CN114096252A

CN114096252A - 包含四氢异喹啉化合物的药物组合物

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Publication number: CN114096252A
Application number: CN202080049413.2A
Authority: CN
Inventors: 迈克尔·安布尔; 埃尔维尔·福尼尔; 阿曼丁·弗赖查德; 塞尔维·弗里德沃克斯; 奥利弗·盖塞勒; 查理斯·赫尔曼; 弗朗西斯·胡伯勒; 马克·马菲; 多特·伦内贝格; 西蒙·斯塔姆; 马库斯·冯劳默尔
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2019-07-09
Filing date: 2020-07-08
Publication date: 2022-02-25
Also published as: HUE066112T2; PL3996682T3; RS65511B1; HRP20240381T1; IL289619A; BR112021024038A2; CL2022000040A1; MX2022000411A; US20220265658A1; EP3996682B1; UA128440C2; MA56330B1; EP3996682A1; ES2974660T3; JP2022540780A; AU2020312183A1; KR20220034821A; CA3146386A1; WO2021005101A1; SG11202113254PA

Abstract

本发明系关于在水性介质中自乳化、自微乳化或自纳米乳化的医药组合物，其包含化合物：2‑(2,2‑二氟‑丙基)‑5‑[1‑(2‑氟‑6‑甲基‑苯基)‑哌啶‑4‑基]‑7‑(2‑三氟甲基‑苯甲基)‑2,4,5,7‑四氢‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑6‑酮

Description

包含四氢异喹啉化合物的药物组合物

【技术领域】

本发明系关于在水性介质中自乳化、自微乳化或自纳米乳化的医药组合物，其包含化合物2-(2,2-二氟-丙基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮作为活性成份，该化合物在下文中亦被称作COMPOUND：

本发明进一步系关于一种结晶形式的呈游离碱形式的COMPOUND及其制备本发明组合物的用途。本发明进一步系关于本发明组合物用于预防/防治或治疗关于与升高的C5a含量及/或C5aR活化相关的病原性事件的疾病及病症的医药用途。

【背景技术】

COMPOUND为BCS II类化合物，其logP为6.9(在辛醇/磷酸盐缓冲液生理盐水-pH7.4中量测)。PCT/EP2019/050372中描述COMPOUND(其为C5a受体调节剂)的制备及其医疗用途，尤其用于预防/防治或治疗关于与升高的C5a含量及/或C5aR活化相关的病原性事件的疾病及病症的医疗用途，所述疾病及病症诸如血管炎疾病或病症、涉及血管内微泡释放的炎症性疾病或病症、免疫复合体(IC)疾病或病症、神经退化性疾病或病症、补体相关的炎症性疾病或病症、大疱性疾病或病症、与缺血及/或缺血性再灌注损伤有关的疾病或病症、炎症性肠疾病或病症及自体免疫疾病或病症；以及由与人工表面接触所引起的接触过敏或发炎；增强的白血球及血小板活化(及其对组织的浸润)；与中毒或诸如外伤的损伤、出血、休克或包括移植的手术相关的病理性后遗症，此类后遗症包括多重器官衰竭(multipleorgan failure；MOF)、败血性休克、中毒所致的休克或急性肺炎症性损伤；与胰岛素依赖型糖尿病相关的病理性后遗症；心肌梗塞或血栓；水肿或增大的毛细管渗透性；减少由心肺绕通及/或心脏麻痹诱导的冠状内皮细胞功能障碍；或癌症。

C5aR1(CD88)为属于视红紫质(rhodopsin)样家族的七跨膜结合G蛋白偶联受体(GPCR)，其基因位于染色体19上。其偶合至百日咳毒素敏感性Gialpha2、Gialpha3或百日咳毒素不敏感性Galpha16且引发若干下游信号传导路径。C5aR1表现于多种免疫细胞类型，包括单核细胞、嗜中性粒细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞及嗜酸性粒细胞上。另外，其表现于多种其他细胞类型，包括肝细胞、肺细胞及内皮细胞、微神经胶质细胞、神经元及肾脏肾小球细胞上。存在多种经描述结合于C5aR的配位体。此等配位体包括C5a、C5adesArg及C5a+1kDa。C5a为补体系统的中心效应分子，该补体系统自身为经进化以重要地补充抵抗入侵病原体的免疫系统的复杂酶级联，然而，大量证据展示无意的补体活化引起许多急性炎症性病症及自体免疫疾病(Ricklin,D.等人(2010)「Complement:a key system for immunesurveillance and homeostasis.」Nat Immunol 11(9):785-797)，且具体地在多种此等炎症性及自体免疫病症中已展示C5a升高。补体系统经由四种路径活化：经典路径，及除识别病原体或抗体复合体的初始识别及活化步骤以外类似于经典路径的甘露糖结合凝集素(mannose binding lectin；MBL)路径。藉由将自发活化的补体C3蛋白(C3b片段)结合至病原体表面来活化替代路径。此等三种路径皆使得最终形成C3转化酶，此为3种路径会合的点(Guo,R.F.及P.A.Ward(2005)Annu Rev Immunol 23:821-852)。随后，C3转化酶连同产生膜攻击复合体所需的其他补体蛋白使得形成过敏毒素C3a及C5a。第四路径(外来路径)涉及血浆蛋白酶(例如，弹性蛋白酶、凝血酶)，其直接作用于C3或C5，使得随后产生C3a及C5a。过敏毒素C5a部分地经由增强细胞黏附分子表现、释放基于颗粒的酶、延迟或增强细胞凋亡、噬菌作用、氧化爆发、组胺分泌及释放以及趋化性而引起先天及适应系统的炎症性细胞的募集及活化。另外，其引发其他促炎性介体，诸如TNF-a、IL-1、IL-6、IL-8、前列腺素及白三烯的释放(N.S.Merle等人(2015)「Complement System Part II:Role in Immunity.」FrontImmunol 6:257)、内皮细胞的活化及可引起最终可能发生血栓性微血管病变的事件的血管渗透性。因此，C5a表示在免疫反应期间产生的最强炎症性分子中的一者，且由于其基础生物学，因此其潜在地与极广泛范围的病理学有关(Janeway's Immunobiology,第8版(2012),Kenneth Murphy,Garland Science,第48-72页)。

C5a为免疫系统的中心且因而在发炎及组织损伤的关键方面中十分重要。另外，文献中相当多的实验证据暗示在多种疾病及病症，具体的自体免疫及炎症性疾病及病症中，C5a的含量增加(Ricklin,D.等人(2010)Nat Immunol 11(9):785-797)。

大量关于C5a及其受体C5aR在促成血管炎疾病方面的证据表明C5a含量升高且引起白血球迁移及后续发炎，此情况接着引起血管壁的最终损坏(Charles J.等人(2013)Semin Nephrol 33(6):557-564；Vasculitis,第2版(2008),Ball及Bridges编,OxfordUniversity Press,第47-53页；Huang,Y.M.等人(2015)Arthritis Rheumatol 67(10):2780-2790；Kallenberg,C.G.及P.Heeringa(2015)Mol Immunol 68(1):53-56)。用C5aR拮抗剂抑制C5aR有效改善小鼠中表现人类C5a受体的抗髓过氧化酶(MPO)诱导的NCGN(Xiao,H.等人(2014)J Am Soc Nephrol 25(2):225-231)且已证实在患有抗嗜中性粒细胞细胞质抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibody；ANCA)相关血管炎的患者的II期试验中有效(ClinicalTrials.gov标识符NCT02222155)。因此，C5a拮抗剂可适用于治疗血管炎疾病，诸如ANCA相关血管炎、白血球破碎性血管炎、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener'sgranulomatosis)、显微性多血管炎、彻奇-斯全司综合征(Churg-Strauss syndrome)、亨偌-丝奇恩赖紫癜(

purpura)、结节性多动脉炎、急进性肾小球肾炎(RPGN)、冷球蛋白血症(cryoglobulinaemia)、巨大细胞动脉炎(giant cell arteritis；GCA)、白塞氏病(Behcet's disease)及高安氏动脉炎(Takayasu's arteritis；TAK)。

当人类血液诸如在心肺绕通及血液透析程序中与人工表面(例如，在与诸如冠状动脉绕道移植或心脏瓣膜置换的血管手术相关的心肺机的人工表面上或在肾脏透析机的表面上)进行接触(Howard,R.J.等人(1988)Arch Surg123(12):1496-1501；Kirklin,J.K.等人(1983)J Thorac Cardiovasc Surg86(6):845-857；Craddock,P.R.等人(1977)J ClinInvest 60(1):260-264；Craddock,P.R.等人(1977)N Engl J Med 296(14):769-774)，或与接触其他人工血管或容器表面(例如，心室辅助装置、人工心脏机、输注管、血液储存袋、血浆清除术(plasmapheresis)、血小板清除术(plateletpheresis)及其类似者)相关时，产生C5a。因此，可证明C5aR拮抗剂适用于预防由与人工表面接触所引起的接触过敏及/或发炎的有害后果。另外，其可适用于治疗涉及血管内微泡释放的炎症性病症，诸如(例如)血栓性微血管病变及镰状细胞疾病(sickle cell disease)(Zecher,D.等人(2014)Arterioscler Thromb Vasc Biol 34(2):313-320)。亦可证明C5aR拮抗剂适用于与凝血及纤维蛋白溶解系统的活化相关的某些血液病、弥散性血管内凝血(DIC)、恶性贫血、温型及冷型自体免疫溶血性贫血(AIHA)、抗磷脂综合征及其相关并发症、动脉及静脉血栓、妊娠并发症(诸如复发性流产及胎儿死亡、子痫前症、胎盘功能不全、胎儿生长受限、宫颈重塑及早产)、特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura；ITP)、非典型溶血性尿毒综合征(aHUS)、阵发性夜间血红素尿症(paroxysmal nocturnalhemoglobinuria；PNH)及过敏性输注反应。C5特异性人类化抗体依库珠单抗(eculizumab)经批准以用于阵发性夜间血红素尿症及非典型溶血性尿毒综合征(aHUS)(Wong EK,Kavanagh D,Transl Res.(2015)165(2):306-20)且已展示在肾脏移植，诸如急性抗体介导的肾脏同种异体移植排斥及冷凝集素病(cold agglutinin disease)方面有效，从而进一步支持了C5aR拮抗剂在此等疾病中的潜在作用。

已描述C5a在心肌缺血-再灌注损伤中具有重要功能。补体缺失减小了小鼠的心肌梗塞大小(Weisman,H.F.,T.等人(1990)Science 249(4965):146-151；De Hoog,V.C.等人(2014)Cardiovasc Res 103(4):521-529)且用抗C5a抗体治疗在后肢缺血-再灌注的大鼠模型中减少了损伤(Bless,N.M.等人(1999)Am JPhysiol 276(1Pt1):L57-63)。在用单株抗C5a IgG再治疗的猪中亦显著减少心肌梗塞期间的再灌注损伤(Amsterdam,E.A.等人(1995)Am J Physiol 268(1 Pt 2):H448-457)。重组人类C5aR拮抗剂在手术血管再形成的猪模型中减小梗塞大小(Riley,R.D.等人(2000)J Thorac Cardiovasc Surg120(2):350-358)，从而提供关于C5aR拮抗剂在此等疾病中的效用的证据。另外，其中已展示C5a起重要作用的与缺血/再灌注损伤有关的疾病(诸如由包括实体器官移植的移植引起的彼等疾病)(Farrar,C.A.及S.H.Sacks(2014)Curr Opin Organ Transplant 19(1):8-13)可得益于C5aR拮抗剂，相关综合征(诸如缺血性再灌注损伤、缺血性结肠炎及心肌缺血(Mueller,M.等人(2013)Immunobiology2 18(9):1131-1138))亦可得益于C5aR拮抗剂。

此外，其中补体起作用的疾病(诸如冠状动脉血栓(Distelmaier,K.等人(2009)Thromb Haemost102(3):564-572)、血管闭塞、手术后血管再闭塞、动脉粥样硬化、创伤性中枢神经系统损伤、心律失常性心肌病变(Mavroidis,M.等人(2015)Basic Res Cardiol 110(3):27)及高歇氏病(Gaucher disease)(Pandey等人(2017)Nature 543:108-112))亦可得益于C5aR拮抗剂。因此，C5aR调节剂可预防地用于处于心肌梗塞或血栓风险下的患者(亦即，具有心肌梗塞或血栓的一或多个经识别风险因子的患者，所述风险因子诸如(但不限于)肥胖、抽烟、高血压、高胆固醇血症、心肌梗塞或血栓的先前史或遗传史)中，以便降低心肌梗塞或血栓的风险。

C5a使毛细管渗透性及水肿、白血球及血小板活化及组织浸润以及支气管收缩增加(Sarma,J.V.及P.A.Ward(2012)Cell Health Cytoskelet 4:73-82；Czermak,B.J.等人(1998)J Leukoc Biol 64(1):40-48)。展示投与抗C5a单株抗体减少心肺绕通及心脏麻痹诱导的冠状内皮细胞功能障碍(Tofukuji,M.等人(1998)J Thorac Cardiovasc Surg 116(6):1060-1068)。

C5a及其受体亦参与以下的发病机制：急性呼吸窘迫综合征(acute respiratorydistress syndrome；ARDS)(Hammerschmidt,D.E.等人(1980)Lancet 1(8175):947-949)、慢性阻塞性肺病(Chronic Obstructive Pulmonary Disorder；COPD)(Marc,M.M.等人(2004)Am J Respir Cell Mol Biol 31(2):216-219)及多重器官衰竭(MOF)(Huber-Lang,M.等人(2001)「Role of C5a in multiorgan failure during sepsis.」J Immunol 166(2):1193-1199；Heideman,M.及T.E.Hugli(1984)J Trauma24(12):1038-1043)。C5a增加促成此等疾病中的病理学的两种重要促炎性细胞介素TNF-α及IL-I的单核细胞产生。亦展示C5a在败血性休克的动物模型中的组织损伤及特定地肺损伤的发展中起重要作用(Smedegard,G.等人(1989)Am J Pathol135(3):489-497；Unnewehr,H.等人(2013)JImmunol 190(8):4215-4225)。在使用大鼠、猪及非人类灵长类动物的败血症模型中，在用内毒素或大肠杆菌(E.coli)处理之前投与至动物的抗C5a抗体使得组织损伤减少以及IL-6的产生降低(Hopken,U.等人(1996)Eur J Immunol 26(5):1103-1109；Stevens,J.H.等人(1986)J Clin Invest77(6):1812-1816)。已展示用抗C5a多株抗体抑制C5a在大鼠败血症的盲肠接合/穿刺模型中显著改良存活率(Czermak,B.J.等人(1999)Nat Med5(7):788-792)。在相同败血症模型中，展示抗C5a抗体抑制胸腺细胞的细胞凋亡(Guo,R.F.等人(2000)J Clin Invest 106(10):1271-1280)。抗C5a抗体亦在大鼠肺损伤的眼镜蛇毒因子模型中且在免疫复合体诱导的肺损伤方面有保护作用(Mulligan,M.S.等人(1996)J ClinInvest 98(2):503-512)。亦在小鼠中展示C5a在免疫复合体介导的肺损伤方面的重要性(Bozic,C.R.等人(1996)Science 273(5282):1722-1725)。因此，C5aR拮抗剂可在许多炎症性病症及相关病况方面具有益处，所述炎症性病症及相关病况包括嗜中性粒细胞减少症(neutropenia)、败血症、败血性休克、中风、与重度烧伤相关的发炎(Hoesel,L.M.等人(2007)J Immunol 178(12):7902-7910)、骨关节炎(Yuan,G.等人(2003)Chin Med J(Engl)116(9):1408-1412)以及急性(成人)呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管哮喘(Pandey,M.K.(2013)Curr Allergy Asthma Rep 13(6):596-606)、全身性发炎反应综合征(systemic inflammatory response syndrome；SIRS)、组织移植排斥、超急性移植器官排斥(hyperacute rejection of transplanted organ)及其类似者以及多器官功能障碍综合征(MODS)。另外，C5aR拮抗剂可有益于治疗与胰岛素依赖型糖尿病相关的病理性后遗症，诸如糖尿病性肾病(Li,L.等人(2015)Metabolism 64(5):597-610)、糖尿病性视网膜病变(Cheng,L.等人(2013).Invest Ophthalmol Vis Sci 54(13):8191-8198)、狼疮性肾病(Bao,L.等人(2005)Eur J Immunol 35(8):2496-2506)、海曼氏肾炎(Heymannephritis)、膜性肾炎及其他形式的肾小球肾炎，诸如包括密度沉积病(dense depositdisease；DDD)的C3肾小球病变(Zhang等人,Clin J Am Soc Nephrol(2014)9:1876-1882)。此外，已展示化合物依库珠单抗对治疗视神经脊髓炎具有潜在效用。

C5aR拮抗剂实质上减少了灌洗流体取样中的卵白蛋白(OVA)诱导的总细胞流入量(60％)、嗜中性粒细胞流入量(66％)及嗜酸性粒细胞流入量(65％)，从而表明C5aR阻断可能代表用于减少哮喘后果的新颖治疗剂(Staab,E.B.等人(2014)Int Immunopharmacol 21(2):293-300)。

补体系统及特定的C5a经由活化包括肥大细胞及嗜中性粒细胞的内生细胞(例如，大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid)、获得性大疱(bullous acquisita)、落叶型天疱疮(pemphigus foliaceus)及寻常型天疱疮(pemphigus vulgaris))而促成许多大疱性疾病以及其他疾病的发展。表皮基底角质细胞自下方基底膜的脱落被认为系由皮肤基底膜处的角质细胞的自体抗体引起的，从而导致水泡且嗜中性粒细胞大量流入于上皮层及水泡腔体两者内。在实验模型中，减少嗜中性粒细胞或缺少补体(全部或C5选择性)可抑制表皮下水泡的形成(Heimbach,L.等人(2011)J Biol Chem286(17):15003-15009；Gammon,W.R.(1989)Immunol Ser 46:509-525)。近期证据表明抑制C5a可证明有益于治疗皮肤病症化脓性汗腺炎，其中展示针对人类C5a的抗体在开放标记II期临床试验中改善患者治疗结果。因此，C5a受体拮抗剂可适用于大疱性疾病。

据信补体在炎症性肠病(IBD)病理学中十分重要，且发现C5aR表现于结肠的上皮细胞中(Cao,Q.等人(2012)Am J Physiol Cell Physiol 302(12):C1731-1740)。另外，PMX205(肽C5aR拮抗剂)对C5a活性的药理学抑制在预防DSS诱导的结肠炎方面有效，从而提供靶向患有IBD激惹性肠道综合征、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病(Crohn's disease)、炎症性肠病(IBD)的患者的CD88(Johswich,K.等人(2009)Inflamm Bowel Dis 15(12):1812-1823)可具有治疗益处的其他证据(Woodruff,T.M.等人(2003)J Immunol 171(10):5514-5520；Jain,U.等人(2013)Br J Pharmacol 168(2):488-501)。

大量证据表明C5a及其受体在CNS病理学中的作用。在发炎的人类中枢神经系统中的反应性星形胶质细胞、微神经胶质细胞及内皮细胞上上调C5aR表现(O'Barr,S.A.,等人(2001)J Immunol 166(6):4154-4162；Gasque,P.,等人(1997)Am J Pathol 150(1):31-41)，且已报导C5a参与许多神经退化性疾病的发病机制，所述神经退化性疾病诸如肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)(Mantovani,S.等人(2014)J Neuroimmunol 276(1-2):213-218；Humayun,S.等人(2009)J Neuroimmunol 210(1-2):52-62；Woodruff,T.M.等人(2008)JImmunol 181(12):8727-8734)、阿兹海默症(Alzheimer disease)(Fonseca,M.I.等人(2013)J Neuroinflammation 10:25；Ager,R.R.等人(2010)J Neurochem 113(2):389-401)、帕金森氏病(Parkinson's disease)(Wang,X.J.等人(2007)Neurochem Int50(1):39-50)及亨廷顿氏病(Huntington's disease)(Singhrao等人(1999)ExperimentalNeurology 159,362-376)。此外，发现C5a在格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)患者的CSF中升高(Hartung,H.P.等人(1987)Neurology 37(6):1006-1009；Wakerley,B.R.及N.Yuki(2015)Expert Rev Neurother15(8):847-849)，且发现抗C5抗体在减少小鼠的神经病变方面有效(Halstead,S.K.等人(2008)Brain 131(Pt5):1197-1208；Basta,M.及D.R.Branch(2014)Clin Exp Immunol 178增刊1:87-88)。此外，抑制C5a受体缓解实验性CNS狼疮(Zwirner,J.等人(1999)Mol Immunol 36(13-14):877-884；Jacob,A.,B.Hack等人(2010)J Neuroimmunol 221(1-2):46-52)。因此，本文中所提供的C5aR拮抗剂可以治疗ALS、阿兹海默症、多发性硬化症、格林-巴利综合征、帕金森氏病、亨廷顿氏病以及除了参与疾病(诸如SLE、休格伦氏综合征(

syndrome)及相关免疫学概况)的中枢神经系统以外的与心肺绕通手术及有关程序相关的认知功能衰退。

在许多自体免疫疾病中发现了含免疫球蛋白G的免疫复合体(IC)沉积。此等沉积促成频繁显现于身体的不同器官(包括肾脏、心脏、肺、肝脏、血管、神经系统及皮肤)中的疾病的病理生理学。存在众多此等IC疾病，且实例为全身性红斑狼疮(SLE)、冷凝球蛋白血症(cryoglobulinemia)、类风湿性关节炎、休格伦氏综合征(Lawley,T.J.等人(1979)JImmunol 123(3):1382-1387)、古巴斯德氏综合征(Goodpasture syndrome)(抗肾小球基底抗体疾病)及过敏。已知免疫复合体诱导C5转化酶，从而引起C5a产生，此随后促成此等疾病(Karsten,C.M.及J.Kohl(2012)Immunobiology 217(11):1067-1079)。在再现补体的IC活化机制的动物模型中，已展示C5aR起重要作用。研究展示使用C5aR缺乏型小鼠及肽C5aR拮抗剂产生保护以免受由IC诱导的组织损伤。(Strachan,A.J.等人(2000)J Immunol 164(12):6560-6565；Kohl,J.及J.E.Gessner(1999)Mol Immunol 36(13-14):893-903；Baumann,U.等人(2000)J Immunol 164(2):1065-1070)。因此，C5aR的抑制剂可适用于治疗IC疾病，包括自体免疫疾病、类风湿性关节炎(Jose,P.J.等人(1990)Ann Rheum Dis 49(10):747-752；Grant,E.P.等人(2002)J Exp Med 196(11):1461-1471；Yuan,G.等人(2003)Chin Med J(Engl)116(9):1408-1412)、骨关节炎、全身性红斑狼疮(Porcel,J.M.等人(1995)Clin Immunol Immunopathol 74(3):283-288；Pawaria,S.等人(2014)J Immunol193(7):3288-3295)、狼疮性肾炎(Bao,L.等人(2005)Eur J Immunol 35(8):2496-2506)、狼疮性肾小球肾炎及IgA肾病(Liu,L.等人(2014)J Clin Immunol 34(2):224-232)、海曼氏肾炎、膜性肾炎及其他形式的肾小球肾炎、血管炎、皮肌炎(Fiebiger,E.等人(1998)JClin Invest 101(1):243-251)、天疱疮、全身性硬化症(硬皮病)(Sprott,H.等人(2000)JRheumatol 27(2):402-404)、支气管哮喘、自体免疫溶血性及血小板减少性病况、古巴斯德氏综合征(及相关肾小球肾炎以及肺出血)(Ma,R.等人(2013)J Clin Immunol 33(1):172-178)、免疫性血管炎及补体介导的血栓性微血管病，包括非典型溶血性尿毒综合征(Song,D.等人(2015)Am J Reprod Immunol 74(4):345-356；Davin,J.C.,N.C.van de Kar(2015)Ther Adv Hematol 6(4):171-185)、混合型冷凝球蛋白血症、异位性皮肤炎(Neuber,K.,R.等人(1991)Immunology 73(1):83-87；Dang,L.等人(2015)Mol Med Rep 11(6):4183-4189)及慢性荨麻疹(Kaplan,A.P.(2004)J Allergy Clin Immunol 114(3):465-474；Yan,S.等人(2014)J Dermatol Sci 76(3):240-245)。此外，已展示化合物依库珠单抗对治疗重症肌无力及抗磷脂综合征具有潜在效用。

C5a存在于牛皮癣斑块中，且亦已在牛皮癣中报导C5aR表现，在牛皮癣中T细胞、嗜中性粒细胞肥大细胞及树突状细胞参与疾病的发病机制且对C5a具有趋化性(Diani,M.,G.Altomare及E.Reali(2015)Autoimmun Rev 14(4):286-292)。在牛皮癣斑块的重度发炎区域中观测到嗜中性粒细胞积聚于角质层下，且牛皮癣病灶(鳞)提取物含有极高的C5a含量且对嗜中性粒细胞展现强趋化活性，亦即可藉由添加C5a抗体来抑制的效应。此外，T细胞及嗜中性粒细胞在某些条件下藉由C5a化学吸引(Nataf,S.等人(1999)J Immunol 162(7):4018-4023；Tsuji,R.F.等人(2000)J Immunol 165(3):1588-1598；Werfel,T.等人(1997)Arch Dermatol Res 289(2):83-86；Mrowietz,U.等人(2001)Exp Dermatol 10(4):238-245)，意谓C5aR拮抗剂可在治疗牛皮癣方面具有益处。此外，补体与青光眼的发病机制有关(Howell等人(2011),J.Clin.Invest.121(4):1429-1444)。另外，实验证据表明C5aR拮抗剂在用检查点阻断剂治疗癌症方面的有益作用。举例而言，已报导针对C5aR受体的抗体(IPH5401)在患有癌症的鼠类模型中有效(网页Innate Pharma-IPH5401,2018；https://www.innate-pharma.com/en/pipeline/iph5401-first-class-anti-c5ar-mab；ZahH.等人(2017)Oncoimmunology 6(10):e1349587；WangY.等人,(2016)Cancer Discovery 6(9)1022-1035)。

因此，需要可适用于抑制与升高的C5a含量及/或与C5aR活化相关的病原性事件的C5a受体(C5aR)的新颖小有机分子调节剂，尤其系C5aR的拮抗剂。

【发明内容】

本发明系关于基于脂质的医药组合物，其在水性介质中为自乳化、自微乳化或自纳米乳化以用于经口投与COMPOUND；因此，形成自乳化药物递送系统(SEDDS)、自微乳化药物递送系统(SMEDDS)或自纳米乳化药物递送系统(SNEDDS)。

基于脂质的递送系统的分类法最初由Pouton等人在2000年提出(参见例如C.W.Pouton,Eur.J.Pharm.Sci.11(2000)S93-S98；Feeney等人；Advanced Drug DeliveryReviews 101(2016)167-194)且可如下概括：

在稀释于水性介质中之后，IIIA型组合物通常展示溶剂容量的一些损失，且尤其对于IIIB型及IV型组合物，可观测到显著相变化及可能的溶剂能力损失。因此，稀释后的溶剂容量可能对于在此等组合物中选择特定赋形剂以用于给定活性成份至关重要。用于不同的基于脂质的递送系统的典型组合物可如下概括：

此等基于脂质的医药组合物通常形成等向性混合物，其中通常将活性成份溶解于液体或半固体赋形剂中。因此，当在胃肠道中投与时，在不沉淀来自赋形剂的活性成份的情况下的良好溶解度概况以及在不沉淀活性成份的情况下的良好分散及/或消化概况可视为至关重要的。可使用熟知的活体外分析来测试此等特性。另外，涵盖COMPOUND的组合物可易受活性成份的氧化降解影响。因此，COMPOUND的适合医药组合物需要化合物在此类调配物中的良好化学稳定性。

已发现，BCSII类化合物2-(2,2-二氟-丙基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮可调配于基于脂质的组合物中，所述组合物为自乳化药物递送系统(SEDDS)、自微乳化药物递送系统(SMEDDS)或自纳米乳化药物递送系统(SMEDDS)，其适合于意欲用于预防/防治或治疗关于与升高的C5a含量及/或C5aR活化相关的病原性事件的疾病及病症的药物产品。此等自乳化、自微乳化或自纳米乳化(SEDDS、SMEDDS或SNEDDS)医药组合物可具有有益的特性，诸如良好生物可用性及/或化学稳定性及/或物理稳定性。另外，此等组合物可适合于相对较高的载药量；且当与替代或标准调配物相比时，可导致活体内快速吸收活性成份从而提供了药用效果的较短发作，及/或活体内较低的个体间吸收变化性。

本发明的特定组合物为SEDDS、SMEDDS或SNEDDS组合物且类似于如由Pouton等人分类的III型系统的特定子集；亦即，此等组合物包含一或多种亲脂性赋形剂、一或多种亲水性表面活性剂及视情况选用的一或多种亲水性共溶剂。某些较佳组合物的特征在于其包含一或多种亲脂性赋形剂(其为疏水性表面活性剂)、一或多种亲水性表面活性剂及较佳的一或多种亲水性共溶剂。

【附图说明】

图1展示如自实例2获得的呈结晶形式1的COMPOUND的X射线粉末衍射图。X射线衍射图展示在所指示折射角2θ下的峰(报导选自范围3-30°2θ的峰)，与图式中的最强峰相比，所述峰具有以下百分比的相对强度(以括号形式给出的相对峰强度)：6.2°(22％)、9.5°(100％)、13.9°(16％)、14.4°(42％)、15.3°(13％)、15.7°(35％)、18.4°(15％)、18.6°(28％)、20.0°(15％)、21.5°(8％)、23.6°(37％)、24.9°(13％)及25.8°(14％)。

为避免任何疑虑，上文所列峰描述图1中展示的X射线粉末衍射的实验结果。应理解，与上文峰清单相比，仅需要选择特征峰以全面且明确地表征本发明的各别结晶形式的COMPOUND。

在图1的X射线衍射图中，在横轴上绘制折射角2θ(2theta)，且在竖轴上绘制计数。

图2展示如自实例1获得的非晶形式的COMPOUND的X射线粉末衍射图。

【具体实施方式】

1)本发明的第一方面系关于医药组合物，其为自乳化药物递送系统(SEDDS)、自微乳化药物递送系统(SMEDDS)或自纳米乳化药物递送系统(SNEDDS)，所述医药组合物包含化合物2-(2,2-二氟-丙基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮(COMPOUND)：

其中COMPOUND系呈游离碱形式或呈医药学上可接受的盐形式(较佳呈游离碱形式)；

其中所述医药组合物包含赋形剂的混合物，该混合物包含

●一或多种亲脂性赋形剂(其尤其为一或多种疏水性表面活性剂及/或一或多种油类赋形剂)；

●一或多种亲水性表面活性剂；及

●视情况选用的一或多种亲水性共溶剂。

2)另一实施方式系关于根据实施方式1)的医药组合物，其中该赋形剂的混合物包含

●总计约20至50ww％的一或多种亲脂性赋形剂(其尤其为一或多种疏水性表面活性剂及/或一或多种油类赋形剂)；

●总计约30至80ww％的一或多种亲水性表面活性剂；及

●总计约0至25ww％的一或多种亲水性共溶剂；

其中该赋形剂的混合物的总ww％为100；

其中较佳地，亲水性表面活性剂的总量比亲脂性赋形剂的总量高至少约10ww％。

实施方式1)或2)的此等医药组合物较佳包含呈约0.05ww％至5ww％的总量，特定地呈约0.075ww％至约3ww％的总量的COMPOUND。该赋形剂的混合物较佳以至少约80ww％，尤其至少约90ww％的总量存在于所述医药组合物中，其中该医药组合物的总ww％为100。所述医药组合物可另外包含常规成份或添加剂，其中所述常规成份或添加剂尤其选自一或多种聚合物(包括聚合结晶抑制剂)、一或多种抗氧化剂、一或多种酸及/或一或多种螯合剂；尤其一或多种抗氧化剂。较佳地，此等医药组合物在某一时间段(诸如尤其1年或更长)内为化学及物理上稳定的。

3)本发明的第二方面系关于医药组合物，尤其系关于根据实施方式1)或2)的医药组合物，其包含

●化合物2-(2,2-二氟-丙基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮：

及

●赋形剂的混合物，其包含：

总计约20至50ww％的一或多种亲脂性赋形剂，其中该亲脂性赋形剂独立地选自

■疏水性表面活性剂，其选自1,2-丙二醇中长链单-脂肪酸酯及甘油中长链单-/二-脂肪酸酯；及/或

■油类赋形剂，其选自中长链三酸甘油酯油及1,2-丙二醇中长链二-脂肪酸酯；

总计约30至80ww％的一或多种亲水性表面活性剂，其中该亲水性表面活性剂独立地选自聚乙二醇衍生的长链脂质及聚乙二醇衍生的甘油中长链单-/二-脂肪酸酯；及

总计约0至25ww％的一或多种亲水性共溶剂；

其中该赋形剂的混合物的总ww％为100；

其中较佳地，亲水性表面活性剂的总量比各别亲脂性赋形剂的总量高，尤其高至少约10ww％(相对于赋形剂的混合物中的各别ww％)。

4)另一实施方式系关于根据实施方式1)至3)中任一项的医药组合物，所述组合物包含

及

●赋形剂的混合物，其包含：

约20至50ww％的亲脂性赋形剂，其中该亲脂性赋形剂独立地选自

■疏水性表面活性剂，其选自1,2-丙二醇中长链单-脂肪酸酯及甘油中长链单-/二-脂肪酸酯；或

约30至80ww％的亲水性表面活性剂，其中该亲水性表面活性剂独立地选自聚乙二醇衍生的长链脂质及聚乙二醇衍生的甘油中长链单-/二-脂肪酸酯；及

总计约0至25ww％的一或多种亲水性共溶剂；

其中该赋形剂的混合物的总ww％为100；

其中较佳地，亲水性表面活性剂的总量比亲脂性赋形剂的总量高，尤其高至少约10ww％(相对于赋形剂的混合物中的各别ww％)。

在复数形式用于化合物、盐、医药组合物、赋形剂、疾病及其类似者的情况下，此亦欲意谓单一化合物、盐或其类似物。

COMPOUND的任何参考在适当且适宜时理解为亦指此等化合物的盐(及特定地医药学上可接受的盐)。较佳地，COMPOUND系指游离碱。

术语「医药学上可接受的盐」系指保持本发明化合物的所需生物活性且展现最小非所需毒理学作用的盐。视本发明化合物中存在的碱性及/或酸性基团而定，此等盐包括无机或有机酸及/或碱加成盐。参见例如「Handbook of Phramaceutical Salts.Properties,Selection and Use.」,P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth(编),Wiley-VCH,2008；及「Pharmaceutical Salts and Co-crystals」,Johan Wouters及Luc Quéré(编),RSCPublishing,2012以供参考。

在本发明的上下文中，术语「包含」意谓各别组合物含有某一类型/家族的成份/赋形剂(例如，中长链三酸甘油酯油)，仅含有呈所指定的相对范围或量的所指定成份/赋形剂(例如，为三-辛酸/癸酸甘油酯的中长链三酸甘油酯油)，且不含相同类型/家族的其他成份/赋形剂。然而，此等组合物可含有额外成份/赋形剂，其中应理解此等额外成份/赋形剂不应以将显著改变各别组合物的特征特性的量存在。因此，例如将涵盖添加另一活性成份或额外的常规成份或添加剂，诸如一或多种聚合物(包括聚合结晶抑制剂)、一或多种抗氧化剂、一或多种酸、一或多种螯合剂等。一般而言，术语「包含」应理解为系指基本上由呈如所指定的量；较佳地(对于术语「包含」)以按该组合物的总重量计至少90％，尤其至少95％的量的所指定成份/赋形剂组成的各别组合物；亦即，按各别组合物的总重量计，额外成份/赋形剂将不超出10％，尤其5％。

根据本发明的医药组合物将较佳地填充至胶囊中。通常用于含有呈液体或半固体形式的医药组合物的任何类型的胶囊可用于本发明中。此等胶囊可为羟丙基甲基纤维素胶囊，或尤其明胶胶囊，诸如(例如)硬明胶胶囊或软明胶胶囊。较佳地，此等胶囊为软明胶胶囊。可在惰性气体氛围(诸如尤其氮气氛围或氩气氛围)下填充胶囊。此类惰性气体氛围可降低活性成份的氧化降解。常规封装方式(诸如铝泡壳)可用于上述胶囊。在一个实施方式中，惰性气体(诸如氮气)用于在起泡步骤期间吹扫氧气。

本发明组合物为等向性混合物，其通常为液体或半固体且其含有较佳呈游离碱形式的COMPOUND。此等等向性混合物尤其为其中将活性成份溶解于赋形剂的混合物中的彼等混合物，其中赋形剂为液体或半固体。COMPOUND或其盐可用于制备呈非晶形式或呈一或多种结晶形式或呈非晶形及结晶的混合物形式的本发明组合物。COMPOUND游离碱、呈盐形式的COMPOUND的结晶形式或COMPOUND游离碱共结晶体可为无水的，或为溶剂合物或水合物形式。此等盐形式及形态形式涵盖于COMPOUND的范畴中。较佳地，COMPOUND系以结晶形式的游离碱，尤其无水结晶形式的游离碱形式使用。本发明组合物涵盖呈基本上纯净形式的COMPOUND。可能需要调整COMPOUND的ww％量，以考虑实际化学纯度或共晶体形成剂、盐形成剂(诸如酸、溶剂合物或水合物)的存在。

在本发明的上下文中，术语「亲脂性赋形剂」系指疏水性表面活性剂及油类赋形剂，包括其任何混合物；适合于构成SEDDS、SMEDDS或SNEDDS组合物。较佳地，术语系指疏水性表面活性剂，尤其系指1,2-丙二醇中长链单-脂肪酸酯。

在本发明的上下文中，术语「疏水性表面活性剂」系指适合于构成SEDDS、SMEDDS或SNEDDS组合物的一或多种疏水性表面活性剂；且可尤其定义为系指1,2-丙二醇中长链单-脂肪酸酯(较佳)、甘油中长链单-/二-脂肪酸酯或脱水山梨糖醇脂肪酸酯。

在本发明的上下文中，术语「油类赋形剂」系指适合于构成SEDDS、SMEDDS或SNEDDS组合物的一或多种水不溶性油/油类赋形剂；且可尤其定义为系指中长链三酸甘油酯油或1,2-丙二醇中长链二-脂肪酸酯。

在本发明的上下文中，术语「亲水性表面活性剂」系指适合于构成SEDDS、SMEDDS或SNEDDS组合物的一或多种亲水性表面活性剂；且可尤其定义为系指聚乙二醇衍生的长链脂质(较佳)、聚乙二醇衍生的甘油中长链单-/二-脂肪酸酯或聚乙二醇衍生的脱水山梨糖醇脂肪酸酯。此等亲水性表面活性剂的较佳实例为聚乙二醇衍生的长链脂质，诸如聚乙二醇衍生的氢化蓖麻油(尤其诸如

RH40)。聚乙二醇衍生的长链脂质的其他实例为聚乙二醇衍生的蓖麻油(尤其诸如Kolliphor^TM EL)、维生素E TPGS(d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯)或聚乙二醇衍生的羟基硬脂酸((尤其诸如

HS15)。

如本发明的范畴内所使用的某些赋形剂可定义为表面活性剂。此等表面活性剂可由其各别亲水性亲脂性平衡(HLB)值进一步定义。HLB值为常用于表征非离子型两性化合物的相对亲水性及疏水性的实验参数。具有较低HLB值(通常等于或低于约8)的表面活性剂为更疏水性的(疏水性表面活性剂)，然而具有较高HLB值(通常等于或大于约12)的表面活性剂为更亲水性的且在水性介质中展示更大溶解度(亲水性表面活性剂)。

特定地，适合于本发明的疏水性表面活性剂，尤其诸如1,2-丙二醇中长链单-脂肪酸酯(例如，丙二醇单-辛酸酯)、甘油中长链单-或二-脂肪酸酯(例如，单-/二-辛酸甘油酯)或脱水山梨糖醇脂肪酸酯具有约8或更低，尤其为约6的HLB值。因此，此等疏水性表面活性剂可定义为亲脂性赋形剂。

同样地，适合于本发明的亲水性表面活性剂，尤其诸如聚乙二醇衍生的长链脂质、聚乙二醇衍生的甘油中长链单-/二-脂肪酸酯或聚乙二醇衍生的脱水山梨糖醇脂肪酸酯通常具有约12或更大的HLB值。

较佳地，对于本发明的组合物，亲水性表面活性剂的总量比各别亲脂性赋形剂的总量更高，尤其高至少约10ww％(相对于赋形剂的混合物中的各别ww％)。

表面活性剂(尤其可商购的表面活性剂产品)通常不为纯化合物，但可为含有一种一级主要表面活性剂组分的化合物的相当复杂的混合物。此等可商购的表面活性剂产品可含有可变量的该一级主要表面活性剂组分及残余量的其他组分，诸如(例如)其各别对应脂肪酸(聚)酯或脂肪酸；以及可变量的溶剂，诸如水或有机溶剂，诸如乙醇或1,2-丙二醇，或在可商购的聚乙二醇衍生的长链脂质的情况下，残余聚乙二醇(其可源于化学品制造方法)。若存在，则视各别商业产品而定，残余量的其他组分的总重量(相对于各别表面活性剂产品的总重量)较佳低于约55ww％，值得注意的系其为约10至30ww％。如本文中所使用，上文提及的残余的其他组分涵盖于术语亲水性表面活性剂、亲脂性赋形剂、疏水性表面活性剂、油、油类赋形剂的范畴中。

若未另外明确陈述，则假定如本发明的范畴内使用的表面活性剂较佳含有该一级主要表面活性剂组分，其量根据各别表面活性剂的总重量大于约45ww％，尤其大于约65ww％，尤其大于约90ww％。特定地，表面活性剂基本上不含游离脂肪酸(亦即，其含有根据各别表面活性剂的总重量小于10ww％的游离脂肪酸，尤其小于5ww％，尤其小于1ww％)且含有根据各别表面活性剂的总重量小于15ww％(尤其小于10ww％，尤其小于5ww％)的乙醇或水。

如本文中所使用的术语「脂肪酸」系指具有6至28个碳原子、较佳地8至20个碳原子的饱和或部分不饱和直链羧酸。

术语「脂肪酸酯」系指由如明确指定的醇组分[亦即，甘油或1,2-丙二醇(丙二醇(propylene glycol))]；及一或多种如先前所定义且明确指定的脂肪酸组分构成的酯。

在脂质的情形下，术语「中长链」系指碳链长度为6至12个碳原子的脂质。在脂肪酸内，中长链脂肪酸可因此定义为具有6至12个碳原子，较佳地8至10个碳原子。实例为辛酸、癸酸或月桂酸，尤其系辛酸及癸酸。

同样地，在脂质的情形下，术语「长链」系指分支链或直链碳链的主链长度为14或更多个碳原子，较佳地14至20个碳原子的脂质。在脂肪酸内，长链脂肪酸可定义为具有14或更多个碳原子，较佳地14至20个碳原子。实例为肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、12-羟基-硬脂酸、蓖麻油酸及花生酸。

长链脂质可定义为包括长链脂肪酸及其内部酯(诸如(例如)12-((12-羟基-硬脂酰基)氧基)-硬脂酸)、单-、二-及三酸甘油酯长链脂肪酸酯、1,2-丙二醇长链单-及二-脂肪酸酯、长链蜡及长链脂溶性维生素(尤其诸如维生素E，包括维生素E丁二酸酯)。

术语「1,2-丙二醇中长链单-脂肪酸酯」系指疏水性表面活性剂(尤其作为可商购产品)，其含有由醇组分1,2-丙二醇(丙二醇)及一个中长链脂肪酸部分构成的单-丙二醇酯(亦即，1,2-丙二醇的第二羟基未经取代)作为一级主要组分。一实例为丙二醇单-辛酸酯[诸如Capryol^TM(尤其Capryol^TM 90)]。为避免疑虑，术语「1,2-丙二醇中长链单-脂肪酸酯」包括包含该一级主要组分及小部分对应二酯作为二级组分的产品。1,2-丙二醇中长链单-脂肪酸酯含有该一级主要组分，其量根据赋形剂的总重量大于约45％，尤其大于约75ww％，尤其大于约90ww％。在本发明中使用如可自商业供货商获得的丙二醇单-辛酸酯，较佳地来自Gattefossé的Capryol^TM(尤其Capryol^TM 90)。替代性商业产品为例如来自Gattefossé的Lauroglycol^TM。

术语「甘油中长链单-/二-脂肪酸酯」系指疏水性表面活性剂(尤其作为可商购产品)，其含有由醇组分甘油(丙-1,2,3-三醇)及一或两个中长链脂肪酸部分构成的单-及/或二-甘油酸酯(亦即，甘油的一或两个羟基未经取代)作为一级主要组分。甘油中长链单-/二-脂肪酸酯的较佳实例为可商购的单-/二-辛酸甘油酯(诸如由Abitec生产的

MCM)。尽管所有等级的

MCM产品线适用于本发明，但可能需要使用欧洲药典(European Pharmacopeia；EP)等级，因为其包括3％甘油，而美国国家处方集(US NationalFormulary；NF)等级包括7％甘油。替代性商业产品为例如由Abitec生产的

MCMC8或

MCM C10；由Sasol Germany GMBH生产的

742或

988。

术语「脱水山梨糖醇脂肪酸酯」系指疏水性表面活性剂(尤其作为可商购产品)，其含有用高碳中长链(例如，C₁₂)或长链脂肪酸酯化(一般而言，单酯化)的脱水山梨糖醇作为一级主要组分。脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯为典型的商业产品，例如由Croda International分别生产为

20、

40、

60及

80产品。

术语「中长链三酸甘油酯油」(MCT油)系指油类赋形剂(尤其作为可商购产品)，其含有甘油中长链三-脂肪酸酯(亦即，用中长链脂肪酸对其三个羟基中的每一者进行酯化的甘油，其中应理解连接至相同甘油分子的中长链脂肪酸可相同或不同；且其中应理解术语涵盖不同的甘油中长链脂肪酸酯的混合物)作为一级主要组分。此等混合物可存在于某些商业产品中。此甘油中长链三-脂肪酸酯的较佳实例为三-辛酸/癸酸甘油酯。如可自商业供货商获得的甘油中长链三-脂肪酸酯较佳为

MCT油(诸如(例如)由Abitec生产的

300、

350、

355)；由Sasol Germany GMBH生产的

810、

812或

8108；由Stepan Company生产的

M5；由Croda Inc生产的

GTC/C；及由GattefosséGroup生产的

Lipophile WL 1349。较佳为

812。

术语「1,2-丙二醇中长链二-脂肪酸酯」系指油类赋形剂(尤其作为可商购产品)，其含有由醇组分1,2-丙二醇(丙二醇)及两个中长链脂肪酸部分构成的二-丙二醇酯(亦即，1,2-丙二醇的两个羟基经中长链脂肪酸酯化，其中应理解连接至相同1,2-丙二醇分子的中长链脂肪酸可相同或不同；且其中应理解术语涵盖不同的1,2-丙二醇中长链脂肪酸酯的混合物)作为一级主要组分。此等混合物可用于某些商业产品中。此1,2-丙二醇中长链二-脂肪酸酯的较佳实例为丙二醇二-辛酸酯/二-癸酸酯。如可自商业供货商获得的1,2-丙二醇中长链二-脂肪酸酯较佳为由Gattefossé Group生产的Labrafac^TM PG及由AbitecCorporation生产的

200。

术语「聚乙二醇衍生的长链脂质」系指亲水性表面活性剂(尤其作为可商购产品)，其含有长链脂质(诸如长链脂肪酸，包括经羟基取代的长链脂肪酸，诸如12-羟基-硬脂酸或12-羟基-硬脂酸及12-((12-羟基-硬脂酰基)氧基)-硬脂酸的混合物、维生素E丁二酸酯、蓖麻油或尤其氢化蓖麻油)作为一级主要组分，其中该长链脂质继而在一或多个游离羟基及/或羧酸基上进行衍生(一般而言，利用与氧化乙烯的化学反应)，视情况可藉由聚乙二醇衍生。实例为聚乙二醇衍生的12-羟基-硬脂酸、聚乙二醇衍生的维生素E丁二酸酯、聚乙二醇衍生的蓖麻油及尤其聚乙二醇衍生的氢化蓖麻油。适合于本发明的聚乙二醇衍生的长链脂质通常具有约12或更大，尤其在约12与15的间的HLB值。所报导HLB值可表征为各别产品且通常在不同商业产品的间变化，即使在含有相同一级主要表面活性剂组分时。聚乙二醇衍生较佳由5至60莫耳PEG/莫耳脂质，尤其10至50莫耳PEG/莫耳各别长链脂质组成。一般而言，可商购的聚乙二醇衍生的长链脂质可含有各种量的游离聚乙二醇。

此等聚乙二醇衍生的长链脂质的较佳实例为「聚乙二醇衍生的氢化蓖麻油」，其术语系指非离子型亲水性表面活性剂(尤其为可商购的表面活性剂产品)，其含有氢化蓖麻油，由醇组分1,2,3-丙三醇及三个蓖麻油酸部分(其继而经氢化且该三酸甘油酯藉由聚乙二醇衍生)构成的1,2,3-丙三醇三-脂肪酸酯(三酸甘油酯)作为一级主要表面活性剂组分。聚乙二醇衍生较佳由5至60莫耳PEG/莫耳三酸甘油酯，尤其20至50，尤其25至45莫耳PEG/莫耳三酸甘油酯组成。此等聚乙二醇衍生的氢化蓖麻油的实例为PEG-20氢化蓖麻油、PEG-25氢化蓖麻油、PEG-30氢化蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-45氢化蓖麻油、PEG-50氢化蓖麻油或PEG-60氢化蓖麻油；可商购为例如

RH(先前命名为

RH变体)，其包含氢化蓖麻油，尤其诸如PEG-40氢化蓖麻油：

RH40或其等效物。聚乙二醇衍生的氢化蓖麻油较佳含有该一级主要表面活性剂组分，其量根据赋形剂的总重量大于约45ww％，尤其大于约75ww％，尤其大于约90ww％。如可自商业供货商获得的PEG衍生的氢化蓖麻油用于本发明；较佳地，PEG-40氢化蓖麻油(诸如来自BASF的

RH40，先前命名为

RH40)用于本发明。

聚乙二醇衍生的长链脂质的另一实例为「聚乙二醇衍生的蓖麻油」(聚乙二醇甘油蓖麻油酸酯或聚乙二醇蓖麻油)，可商购为例如

EL(先前命名为

EL变体)，其包含蓖麻油，尤其诸如PEG-35蓖麻油：

EL或其等效物。

聚乙二醇衍生的长链脂质的另一实例为聚乙二醇衍生的12-羟基-硬脂酸。可商购的聚乙二醇衍生的12-羟基-硬脂酸含有12-羟基-硬脂酸的聚乙二醇酯及12-((12-羟基-硬脂酰基)氧基)-硬脂酸的聚乙二醇酯的混合物作为一级主要表面活性剂组分。另外，此等商业的聚乙二醇衍生的12-羟基-硬脂酸可含有各种量(例如，约30ww％于

HS15中)的游离聚乙二醇。另外，可存在少量的在12-羟基处用聚乙二醇醚化的12-羟基-硬脂酸。较佳为可商购的

HS15(先前为

HS15)，其系藉由使约15莫耳的氧化乙烯与1莫耳的12-羟基-硬脂酸反应而获得。

聚乙二醇衍生的长链脂质的另一实例为维生素E TPGS(d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯)。

术语「聚乙二醇衍生的甘油中长链单-/二-脂肪酸酯」系指亲水性表面活性剂(尤其作为可商购产品)，其含有甘油中长链单-/二-脂肪酸酯脂质(诸如单-/二-辛酸/癸酸甘油酯)作为一级主要组分，其中该中长链单-/二-脂肪酸酯脂质继而在一或多个游离羟基及/或羧酸基上进行衍生(一般而言，利用与氧化乙烯的化学反应)，视情况可藉由聚乙二醇衍生。适合于本发明的聚乙二醇衍生的甘油中长链单-/二-脂肪酸酯通常具有约12或更大，尤其在约12与15的间的HLB值。所报导HLB值可表征为各别产品且通常在不同商业产品的间变化，即使在含有相同一级主要表面活性剂组分时。聚乙二醇衍生较佳由5至20莫耳PEG/莫耳脂质，尤其5至10莫耳PEG/莫耳各别中长链脂质组成。一般而言，可商购的聚乙二醇衍生的甘油中长链单-/二-脂肪酸酯可含有各种量的游离聚乙二醇。聚乙二醇衍生的甘油中长链单-/二-脂肪酸酯较佳含有该一级主要表面活性剂组分，其量根据赋形剂的总重量大于约45ww％，尤其大于约75ww％，尤其大于约90ww％。此等聚乙二醇衍生的甘油中长链单-/二-脂肪酸酯可例如以产品形式商购，所述产品主要由辛酸(C8)及/或癸酸(C10)的PEG-8甘油单酯及二酯以及小部分甘油单酯、甘油二酯及甘油三酯组成，例如来自Gattefossé的

ALF或其等效物。

术语「聚乙二醇衍生的脱水山梨糖醇脂肪酸酯」系指亲水性表面活性剂(尤其作为可商购产品)，其含有聚乙二醇衍生的脱水山梨糖醇作为一级主要组分，其继而用高碳中长链(例如，C₁₂)或长链脂肪酸酯化(一般而言，单酯化)。聚乙二醇衍生较佳由总计约20莫耳聚乙二醇/莫耳脱水山梨糖醇组成，其中聚山梨醇酯20(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯)、聚山梨醇酯40(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)、聚山梨醇酯60(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯)、聚山梨醇酯80(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯)为典型的商业产品，例如由Croda International分别生产为

20、

40、

60及

80产品。

聚乙二醇(PEG)系指氧化乙烯的寡聚物或聚合物，且通常藉由氧化乙烯的聚合来制备。PEG名称中通常包括的数字指示其平均分子量(例如，平均分子量为大约400道尔顿的PEG将标记为PEG 400)。一般而言，PEG包括具有分子量分布的分子(亦即，其为多分散的)。液体或半固体聚乙二醇通常为较低分子量PEG，诸如PEG 400/聚乙二醇400，且可用作亲水性共溶剂。

在约40至50℃的温度下，如本发明的范畴内使用的赋形剂较佳为液体。特定地，在约40至50℃下，实施方式1)的组合物形成液态及澄清的等向性混合物(一般而言，溶液)。在另一实施方式中，在将医药组合物填充至软明胶胶囊中的情况下，在室温与约40℃的间的温度下(尤其在约30℃与约38℃的间，尤其在约35℃下)，实施方式1)的组合物形成液态及澄清的等向性混合物(一般而言，溶液)。

为避免任何疑虑，ww％数量系指对于添加至赋形剂的混合物/医药组合物中的各别(可商购)赋形剂、(可商购)亲水性共溶剂等的总数；且相对于赋形剂的混合物的总重量/医药组合物的总重量进行计算(可视具体情况而定)。因此，应理解，为了计算某一赋形剂的ww％量，此类赋形剂中(例如，亲水性表面活性剂中)可能存在的任何残余聚乙二醇/溶剂/其他化学品(诸如维生素E)被视为该赋形剂的一部分且参与此等赋形剂的ww％。同样地，当添加至组合物的赋形剂/成份的混合物中时，基于亲水性共溶剂的重量来计算亲水性共溶剂的ww％量。

为避免任何疑虑，应充分理解，如实施方式1)至36)中任一项中所定义的医药组合物可另外包含其他常规赋形剂、成份及/或添加剂，其可单独或组合使用(适量，亦即其中可能需要减小所述其他常规成份或添加剂的最大量及/或赋形剂的各别混合物的最大量，以构成总ww％为100)。

可用于本发明医药组合物中的其他赋形剂为常规成份或添加剂(尤其诸如聚合物及/或抗氧化剂及/或螯合剂及/或酸)，其可单独或组合使用。参考关于本文中所提及的此等及其他医药学上可接受的赋形剂及程序的本发明的大量文献，参见例如R.C.Rowe,P.J.Seskey,S.C.Owen,Handbook of Pharmaceutical Excipients,第5版,Pharmaceutical Press 2006；Remington,The Science and Practice of Pharmacy,第21版(2005),第5部分,「Pharmaceutical Manufacturing」[由Lippincott Williams&Wilkins出版]。在本发明的上下文中，此等常规成份或添加剂视为赋形剂，亦即在此等常规成份或添加剂存在的情况下，通常相对于赋形剂的混合物的总重量来考虑其对应ww％。

对于本发明，赋形剂的混合物尤其含有一或多种抗氧化剂。

术语「抗氧化剂」涵盖能够抑制其他分子氧化的所有类型的医药学上可接受的抗氧化剂。适合用于医药组合物中的此等抗氧化剂为此项技术中熟知的。可组合使用此等抗氧化剂中的超过一者。

在使用超过一种抗氧化剂的情况下，较佳地使用一种脱氧剂及一种链终止剂的混合物。一或多种抗氧化剂可与螯合剂组合使用。脱氧剂、链终止剂及/或螯合剂可单独或以任何组合形式使用；且其组合使用可具有互补效果。

抗氧化剂的子群为脱氧剂。适合用于医药组合物中的此等脱氧剂为此项技术中熟知的。实例尤其为抗坏血酸(E300)及/或其酯。较佳实例为棕榈酸抗坏血酸酯(AP)。脱氧剂(若存在)以低于约2ww％(尤其约0.1-1ww％，尤其约0.5至1ww％，特定地约0.1ww％、约0.5ww％或约1ww％)的量包含于组合物中(相对于医药组合物的总重量)。

抗氧化剂的另一子群为(自由基)链终止剂。能够终止基团链反应且适合用于医药组合物中的此等链终止剂为此项技术中熟知的。较佳为与根据本发明的赋形剂的混合物一起(通常：溶于该混合物中)形成等向性混合物的彼等链终止剂。实例为没食子酸丙酯(PG，E310)、第三丁基对苯二酚(TBHQ)、丁基化羟基甲苯，诸如2,6-二-第三丁基-4-甲基苯酚(BHT，E321)；及丁基化羟基茴香醚，诸如2-第三丁基-4-羟基茴香醚及3-第三丁基-4-羟基茴香醚的异构混合物(BHA，E320)。较佳为没食子酸丙酯(PG，E310)。其他较佳实例为维生素E家族/生育酚的化合物，诸如α-生育酚(E306)。在某些个例中，基于维生素E(例如，维生素ETPGS)的赋形剂可含有足够量的游离维生素E，其不需要额外抗氧化剂/脱氧剂。维生素E家族的此等链终止剂的较佳实例为DL-α-生育酚乙酸酯(维生素E乙酸酯)。较佳脱氧剂为与根据本发明的赋形剂的混合物一起(通常：溶于该混合物中)形成等向性混合物的彼等脱氧剂。亦可组合使用此等链终止剂。链终止剂(若存在)以低于约0.3ww％(尤其约0.01至0.2ww％，尤其约0.05至0.1ww％，特定地约0.1ww％(例如，对于PG、BHT或BHA)或约0.05ww％(例如，对于DL-α-生育酚乙酸酯、BHT或BHA))的量包含于组合物中(相对于医药组合物的总重量)。

适合用于医药组合物中的螯合剂为此项技术中熟知的。较佳实例为组胺酸及乙二胺四乙酸(EDTA)或其盐，诸如(例如)EDTA二钠。亦可组合使用此等螯合剂。螯合剂(若存在)以低于约0.1ww％的总量，尤其以低于约0.01ww％的总量包含于组合物中(相对于医药组合物的总重量)。较佳地，不存在螯合剂。

此等常规成份或添加剂的其他实例为聚合物。聚合物可例如作为聚合结晶抑制剂(PCI)用于本发明医药组合物中，以使过饱和状态稳定且延迟药物沉淀过程。PCI在细胞核表面上吸收且禁止形成结晶细胞核/晶格[参见例如：Simonelli,Mehta,Higuchi；「Inhibition of Sulfathiazole Crystal Growth by Polyvinyl Pyrrolidone.」,J.Pharm.Sci.,59,633-638(1970).Umesh S.Kestur,Lynne S.Taylor；「Role of polymerchemistry in influencing crystal growth rates from amorphous felodipine」；CrystEngComm,2010,12,2390-2397]。若存在，则聚合物(尤其诸如PCI)的总量(相对于医药组合物的总重量)低于约15ww％，值得注意地，其为约4至7ww％。常用的聚合结晶抑制剂(PCI)的实例为具有不同分子量及不同取代的纤维素衍生物，诸如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、乙酸丁二酸羟丙基甲基纤维素(HPMC-AS)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙酸乙烯酯(PVA)，或尤其具有不同分子量的聚乙烯吡咯啶酮(PVP)衍生物。较佳地，在本发明组合物中不使用聚合物。

此等常规成份或添加剂的其他实例为酸。酸可用于(部分地)质子化活性成份分子的碱性氮，且因此亦可增强组合物中活性成份的化学稳定性。此等酸的实例为柠檬酸、丙酸及乳酸。若存在，则酸的总重量(相对于赋形剂的混合物的总重量)低于约5ww％，值得注意地，其为约0至2ww％。较佳地，不存在酸。

各医药学上可接受的赋形剂的绝对量及相对于其他医药学上可接受的赋形剂的量视胶囊的所需特性而定且可藉由常规实验选择。

术语「亲水性共溶剂」系指可用于赋形剂的混合物中的一或多种亲水性共溶剂，诸如水，或较佳地亲水性有机溶剂，尤其诸如柠檬酸三乙酯(例如，

AI)、乙醇或二乙二醇单乙醚(例如，

HP)；或另外二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜(DMSO)、三乙酸甘油酯(三醋精)、N-甲基-吡咯啶酮(NMP)、二甲基异山梨醇(DMI)或1,2-丙二醇(丙二醇)。另外，本发明组合物可含有单独使用或与一或多种如先前所定义的其他亲水性共溶剂组合使用的液体或半固体聚乙二醇作为亲水性共溶剂[诸如(例如)PEG300或PEG400]。较佳亲水性共溶剂为柠檬酸三乙酯(例如，

AI)、乙醇及二乙二醇单乙醚(例如，

HP)或其任何混合物。最佳为柠檬酸三乙酯。

对于添加至组合物中的亲水性共溶剂的总量为约0至25ww％。值得注意地，若添加亲水性共溶剂，则添加约10至25ww％(尤其约20ww％)的亲水性共溶剂；其中该亲水性共溶剂为如先前所定义的有机溶剂，尤其柠檬酸三乙酯。

若存在时，加至赋形剂的混合物中的水及/或乙醇的总量低于约20ww％，在此特定情况下，系累计可能含于赋形剂的混合物的表面活性剂部分中的残余水及/或乙醇。为避免任何疑虑，例如在亲水性共溶剂水及/或乙醇以约20ww％的量存在于赋形剂的混合物中的特定情况下，赋形剂的混合物的表面活性剂可能不含有其他残余水及/或乙醇。

医药组合物的总重量百分比(ww％)为100。

除非用在温度上，否则放在数值「X」前的术语「约」在本申请案中系指自X减X的10％延伸至X加X的10％的区间，且较佳地指自X减X的5％延伸至X加X的5％的区间(其中应充分理解，低于0％，或高于100％的值不适用)。若术语「约」放在范围之前的情况下，该各别区间适用于该范围的两个数值。在温度的特定情况中，放在温度「Y」之前的术语「约」在本申请案中系指自温度Y减10℃延伸至Y加10℃的区间；且较佳地，在温度为至少30℃的情况下，系指自Y减5℃延伸至Y加5℃的区间；或在温度为低于30℃的情况下，系指自Y减2℃延伸至Y加2℃的区间。若此温度系与熔点相关的情况下，术语「约」较佳地指自Y减3℃延伸至Y加3℃的区间。室温意谓约25℃的温度。当在本申请案中使用术语n当量时，其中n为数值，意谓且在本申请案的范畴内，n系指约数值n，较佳地n系指精确数值n。

每当采用词语「之间」或「至」描述数值范围时，应理解所指示范围的端点明确包括在该范围内。举例而言：若温度范围描述为在40℃与80℃的间(或40℃至80℃)，则此意谓端点40℃及80℃包括在该范围内；或若变量界定为1与4的间(或1至4)的一个整数，则此意谓该变量为整数1、2、3或4。

在本发明的上下文中，术语「基本上由…组成」应理解为尤其意谓各别组合物的量系由至少90重量％，尤其至少95重量％，尤其至少99重量％，且较佳量为100重量％(亦即，在「由...组成」的含义中)的各别组合物所组成，该各别组合物的量系如各别实施方式中的明确陈述。术语「包含」较佳地理解为术语「基本上由…组成」的含义。

术语「基本上」(例如当用于诸如「基本上纯的」的术语中时)在本发明的上下文中理解为尤其意谓各别组合物/化合物等等的含量构成至少90重量％，尤其至少95重量％，且尤其至少99重量％的各别纯净组合物/化合物，等等。

当于例如X射线粉末衍射图中界定峰的存在时，常见方法系以S/N比值(S＝信号，N＝噪声)表示。根据此定义，当陈述一个一定会出现在X射线粉末衍射图中的峰时，应理解X射线粉末衍射图中的该峰的定义为其具有的S/N比值(S＝信号，N＝噪声)大于x(x为大于1的数值)，通常大于2，尤其大于3。

在分别陈述结晶形式基本上展示如图1所描绘的X射线粉末衍射图的情形下，术语「基本上」意谓所述图中所描绘的图式的至少主要峰(亦即，与在该图式中最强峰相比，相对强度大于10％，尤其大于20％的彼等峰)必须存在。然而，熟习X射线粉末衍射的技术者将认识到X射线粉末衍射图中的相对强度可能由于较佳定向效果而经受较强强度变化。

表述ww％系指与所考虑的组合物的总重量相比的重量百分比。若未另外明确陈述(例如参考赋形剂的混合物的总重量，其为不含活性成份的组合物)，则所考虑总重量为医药组合物的总重量，该医药组合物为包括活性成份的组合物。与比率相关的表述(wt/wt)系指各别组分的重量比。应理解，以某一组合物的「ww％」表示的总量为100。

与比率相关的表述(wt/wt)系指各别组分的重量比。

在某一值给定为值％的情况下，在不存在其他说明的情况下，此类值系指ww％，或若在纯度的情形下，则面积％如藉由HPLC量测。

同样地，表述v/v系指所考虑的两种组分的体积比。表述「体积」表示每重量(以kg为单位，例如反应物的重量)体积(以L为单位，例如溶剂的体积)。举例而言，7体积表示每公斤(例如，反应物)7公升(溶剂)。

术语「固液分离」系指熟习此项技术者所熟知的常规固液分离技术(参见例如，Perry's Chemical Engineers'Handbook,第7版,Perry,R.H.；Green,D.W.McGraw-Hill1997)。特定地，该术语包括诸如过滤、离心及重力沉降的技术；尤其过滤。

本发明的其他实施方式呈现于下文中：

5)另一实施方式系关于根据实施方式1)至4)中任一项的医药组合物，其中

●该亲脂性赋形剂独立地选自疏水性表面活性剂，其选自1,2-丙二醇中长链单-脂肪酸酯；且

该亲水性表面活性剂独立地选自聚乙二醇衍生的长链脂质及聚乙二醇衍生的甘油中长链单-/二-脂肪酸酯；或

●该亲脂性赋形剂独立地选自油类赋形剂，其选自中长链三酸甘油酯油及1,2-丙二醇中长链二-脂肪酸酯；且

该亲水性表面活性剂独立地选自聚乙二醇衍生的长链脂质。

6)另一实施方式系关于根据实施方式1)至4)中任一项的医药组合物，其中

该亲水性表面活性剂独立地选自聚乙二醇衍生的长链脂质；或

●该亲脂性赋形剂独立地选自油类赋形剂，其选自中长链三酸甘油酯油；且

该亲水性表面活性剂独立地选自聚乙二醇衍生的长链脂质；

该亲水性表面活性剂独立地选自聚乙二醇衍生的甘油中长链单-/二-脂肪酸酯；或

●该亲脂性赋形剂独立地选自油类赋形剂，其选自1,2-丙二醇中长链二-脂肪酸酯；且

该亲水性表面活性剂独立地选自聚乙二醇衍生的长链脂质。

7)另一实施方式系关于根据实施方式4)的医药组合物，其中

●该亲脂性赋形剂为疏水性表面活性剂，其为1,2-丙二醇中长链单-脂肪酸酯(尤其为丙二醇单-辛酸酯，特定地Capryol^TM 90)；且

该亲水性表面活性剂为聚乙二醇衍生的氢化蓖麻油(尤其为PEG-40氢化蓖麻油，特定地

RH40)；或

该亲水性表面活性剂为聚乙二醇衍生的蓖麻油(尤其为PEG-35蓖麻油，特定地

EL)；或

该亲水性表面活性剂为聚乙二醇衍生的甘油中长链单-/二-脂肪酸酯(尤其为辛酸及/或癸酸的PEG-8甘油单酯及二酯，特定地

ALF)；或

●该亲脂性赋形剂为油类，其为甘油中长链三-脂肪酸酯(尤其为三-辛酸/癸酸甘油酯，特定地

812)；且

RH40)；

812)；且

EL)；或

●该亲脂性赋形剂为油类，其为1,2-丙二醇中长链二-脂肪酸酯(尤其为丙二醇二-辛酸酯/二-癸酸酯，特定地Labrafac^TM PG)；且

EL)。

8)另一实施方式系关于根据实施方式4)的医药组合物，其中该亲脂性赋形剂为疏水性表面活性剂，其为1,2-丙二醇中长链单-脂肪酸酯(尤其为丙二醇单-辛酸酯，特定地Capryol^TM 90)；且该亲水性表面活性剂为聚乙二醇衍生的氢化蓖麻油(尤其为PEG-40氢化蓖麻油，特定地

RH40)。

9)本发明的第三方面系关于根据实施方式1)至8)中任一项的医药组合物，其包含：

●总量约0.05至5ww％(尤其总量约0.075至4.5ww％，尤其约0.075至3ww％，特定地约0.075ww％、0.15ww％、0.75ww％、1.5ww％或3ww％)(按医药组合物的总重量计)的COMPOUND；其中COMPOUND较佳呈游离碱形式；或呈医药学上可接受的盐形式；及

●总量至少约80ww％(尤其至少约90ww％)[按医药组合物的总重量计]的如实施方式1)至8)中的任一者中所定义的赋形剂的混合物；

其中医药组合物的总ww％为100。

为避免疑虑，对于实施方式9)(且加以必要的变更针对下文实施方式10)至36))的医药组合物所给出的活性成份的ww％尤其对应于每胶囊(例如，大小为5至16，尤其大小为8.5、10或12的明胶胶囊)0.5mg至30mg，较佳地0.5mg至20mg呈游离碱形式的COMPOUND(例如，可使用呈无水结晶或非晶形式的COMPOUND)的载药量(特定地0.5mg、1mg、5mg、10mg或20mg)。在使用呈盐形式或呈溶剂合物或共晶体形式的COMPOUND的情况下，活性成份的ww％应理解为系指实际上所使用的活性成份的各别形式，亦即，系指盐，系指水合物结晶形式，系指共晶体形式。需要达至某一载药量(0.5mg、1mg等)的各别ww％可因此视使用活性成份的形式而变化。较佳地，使用呈(无水)游离碱形式的COMPOUND。

还应理解，若未另外明确陈述，则如本文中所定义的医药组合物可另外包含常规成份或添加剂(适量，亦即，其中可能需要将赋形剂的混合物的量调整至存在于该医药组合物中的常规成份或添加剂的量以构成总计100ww％的医药组合物)。较佳地，此等额外常规成份或添加剂的总量为0ww％至总计最大值约5ww％(尤其为0ww％至总计约2ww％)，或在存在诸如PCI的聚合物的情况下，为0ww％至总计最大值约20ww％。

因此，在实施方式9)[及同样地下文的10)至36)]的此类医药组合物包含总量约0.05至5ww％(尤其总量约0.075至4.5ww％，尤其约0.075至3ww％，特定地约0.075ww％、0.15ww％、0.75ww％、1.5ww％或3ww％)(按医药组合物的总重量计)的COMPOUND的情况下，该赋形剂的混合物及(若存在)额外常规成份或添加剂的总量(以ww％为单位)的较佳总和(以ww％为单位)为100ww％减COMPOUND的各别ww％[特定地约95至99.95ww％(尤其约94.5至99.925ww％，尤其约97至99.925ww％，特定地约99.925ww％、99.85ww％、99.25ww％、98.5ww％或97ww％)；其中医药组合物的总ww％为100]。

在一说明性实例中，本发明的此类医药组合物包含总量约0.75ww％的COMPOUND、呈约1ww％的总量的脱氧剂及呈约0.05ww％的总量的链终止剂(且无其他额外常规成份或添加剂，因此，额外常规成份或添加剂的总量为约1.05ww％)。因此，根据实施方式9)的该赋形剂的混合物的所得总量为约(100-0.75)-1.05))ww％＝98.8ww％。

10)另一实施方式系关于根据实施方式1)的医药组合物，其包含：

●总量至少约80ww％(尤其至少约90ww％)(按医药组合物的总重量计)的赋形剂的混合物，其中该赋形剂的混合物包含：

总计约20至50ww％的亲脂性赋形剂，其中该亲脂性赋形剂为1,2-丙二醇中长链单-脂肪酸酯(尤其为丙二醇单-辛酸酯，特定地Capryol^TM 90)；

总计约30至80ww％的亲水性表面活性剂，其中该亲水性表面活性剂为聚乙二醇衍生的氢化蓖麻油(尤其为PEG-40氢化蓖麻油，特定地

RH40)；及

总计约0至25ww％的一种或两种亲水性共溶剂；

总计约30至80ww％的亲水性表面活性剂，其中该亲水性表面活性剂为聚乙二醇衍生的蓖麻油(尤其为PEG-35蓖麻油，特定地

EL)；及

总计约0至25ww％的一种或两种亲水性共溶剂；

总计约30至80ww％的亲水性表面活性剂，其中该亲水性表面活性剂为聚乙二醇衍生的甘油中长链单-/二-脂肪酸酯(尤其为辛酸及/或癸酸的PEG-8甘油单酯及二酯，特定地

ALF)；及

总计约0至25ww％的一种或两种亲水性共溶剂；

总计约20至50ww％的亲脂性赋形剂，其中该亲脂性赋形剂为甘油中长链三-脂肪酸酯(尤其为三-辛酸/癸酸甘油酯，特定地

812)；

RH40)；及

总计约0至25ww％的一种或两种亲水性共溶剂；

812)；

EL)；及

总计约0至25ww％的一种或两种亲水性共溶剂；或

总计约20至50ww％的亲脂性赋形剂，其中该亲脂性赋形剂为1,2-丙二醇中长链二-脂肪酸酯(尤其为丙二醇二-辛酸酯/二-癸酸酯，特定地Labrafac^TM PG)；

EL)；及

总计约0至25ww％的一种或两种亲水性共溶剂；

其中该赋形剂的混合物的总ww％为100；且

其中医药组合物的总ww％为100。

11)另一实施方式系关于根据实施方式1)的医药组合物，其包含：

●总量约0.075至4.5ww％(尤其总量约0.075至3ww％，特定地约0.075ww％、0.15ww％、0.75ww％、1.5ww％或3ww％)(按医药组合物的总重量计)的COMPOUND；其中COMPOUND较佳呈游离碱形式；或呈医药学上可接受的盐形式；及

总计约20至40ww％的亲脂性赋形剂，其中该亲脂性赋形剂为1,2-丙二醇中长链单-脂肪酸酯(尤其为丙二醇单-辛酸酯，特定地Capryol^TM 90)；

总计约40至70ww％的亲水性表面活性剂，其中该亲水性表面活性剂为聚乙二醇衍生的氢化蓖麻油(尤其为PEG-40氢化蓖麻油，特定地

RH40)；及

无亲水性共溶剂；或较佳地总计约10至20ww％的一种或两种亲水性共溶剂；其尤其选自柠檬酸三乙酯、乙醇及二乙二醇单乙醚；

总计约40至70ww％的亲水性表面活性剂，其中该亲水性表面活性剂为聚乙二醇衍生的蓖麻油(尤其为PEG-35蓖麻油，特定地

EL)；及

总计约40至70ww％的亲水性表面活性剂，其中该亲水性表面活性剂为聚乙二醇衍生的甘油中长链单-/二-脂肪酸酯(尤其为辛酸及/或癸酸的PEG-8甘油单酯及二酯，特定地

ALF)；及

总计约30至50ww％的亲脂性赋形剂，其中该亲脂性赋形剂为甘油中长链三-脂肪酸酯(尤其为三-辛酸/癸酸甘油酯，特定地

812)；

EL)；及

无亲水性共溶剂；或较佳地总计约10至20ww％的一种或两种亲水性共溶剂；其尤其选自柠檬酸三乙酯、乙醇及二乙二醇单乙醚；或

总计约35至45ww％的亲脂性赋形剂，其中该亲脂性赋形剂为1,2-丙二醇中长链二-脂肪酸酯(尤其为丙二醇二-辛酸酯/二-癸酸酯，特定地Labrafac^TM PG)；

总计约40至60ww％的亲水性表面活性剂，其中该亲水性表面活性剂为聚乙二醇衍生的蓖麻油(尤其为PEG-35蓖麻油，特定地

EL)；及

其中该赋形剂的混合物的总ww％为100；且

其中医药组合物的总ww％为100。

12)另一实施方式系关于根据实施方式1)的医药组合物，其包含：

RH40)；及

无亲水性共溶剂；或较佳地总计约10至20ww％的一种或两种亲水性共溶剂，其选自柠檬酸三乙酯、乙醇及二乙二醇单乙醚(尤其10至20ww％的柠檬酸三乙酯或乙醇)；

ALF)；及

812)；

EL)；及

无亲水性共溶剂；或较佳地总计约10至20ww％的一种或两种亲水性共溶剂，其选自柠檬酸三乙酯、乙醇及二乙二醇单乙醚(尤其无亲水性共溶剂或10至20ww％的二乙二醇单乙醚)；或

EL)；及

无亲水性共溶剂；或较佳地总计约10至20ww％的一种或两种亲水性共溶剂，其选自柠檬酸三乙酯、乙醇及二乙二醇单乙醚(尤其无亲水性共溶剂，或10至20ww％的乙醇或二乙二醇单乙醚)；

其中该赋形剂的混合物的总ww％为100；且

其中医药组合物的总ww％为100。

13)另一实施方式系关于根据实施方式1)的医药组合物，其包含：

RH40)；及

无亲水性共溶剂；或较佳地总计约10至20ww％的一种或两种亲水性共溶剂，其选自柠檬酸三乙酯、乙醇及二乙二醇单乙醚(尤其10至20ww％的柠檬酸三乙酯或乙醇)；或

总计约20至40ww％的亲脂性赋形剂，其中该亲脂性赋形剂为1,2-丙二醇中长链单-脂肪酸酯(尤其为丙二醇单-辛酸酯，特定地

90)；

ALF)；及

其中该赋形剂的混合物的总ww％为100；且

其中医药组合物的总ww％为100。

14)另一实施方式系关于根据实施方式1)的医药组合物，其包含：

RH40)；及

其中该赋形剂的混合物的总ww％为100；且

其中医药组合物的总ww％为100。

15)另一实施方式系关于根据实施方式1)至11)中任一项的医药组合物，其中该赋形剂的混合物不包含亲水性共溶剂，或该赋形剂的混合物包含一种或两种亲水性共溶剂，其中该亲水性共溶剂独立地选自柠檬酸三乙酯、乙醇、二乙二醇单乙醚、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜(DMSO)、三乙酸甘油酯(三醋精)、N-甲基-吡咯啶酮(NMP)、二甲基异山梨醇(DMI)、1,2-丙二醇(丙二醇)及液体或半固体聚乙二醇。

16)另一实施方式系关于根据实施方式1)至11)中任一项的医药组合物，其中该赋形剂的混合物不包含亲水性共溶剂，或该赋形剂的混合物包含一种或两种亲水性共溶剂(尤其一种亲水性共溶剂)，其中该亲水性共溶剂独立地选自柠檬酸三乙酯、乙醇及二乙二醇单乙醚。

17)另一实施方式系关于根据实施方式1)至14)中任一项的医药组合物，其中该赋形剂的混合物不包含亲水性共溶剂。

18)另一实施方式系关于根据实施方式1)至14)中任一项的医药组合物，其中该赋形剂的混合物包含一种亲水性共溶剂，其为柠檬酸三乙酯、乙醇或二乙二醇单乙醚；尤其为柠檬酸三乙酯。

19)另一实施方式系关于根据实施方式1)的医药组合物，其基本上由以下组成：

RH40)；及

ALF)；及

其中该赋形剂的混合物的总ww％为100；及

●视情况选用的一或多种额外的常规成份或添加剂，其选自一或多种抗氧化剂、一或多种聚合结晶抑制剂、一或多种酸及/或一或多种螯合剂(尤其一种或两种抗氧化剂、一种聚合结晶抑制剂及/或一种螯合剂，特定地一种或两种抗氧化剂，其为一种脱氧剂及/或一种链终止剂)；

其中医药组合物的总ww％为100；

[其中较佳地，总和(该赋形剂的混合物的总量(以ww％为单位)及(若存在)所述常规成份或添加剂的总量(以ww％为单位))等于(100ww％减COMPOUND的各别ww％)；因此，该赋形剂的混合物的总量及该一种或两种抗氧化剂的总量的总和尤其为约95.5至99.925ww％；尤其为约97至99.925ww％，特定地约99.925ww％、99.85ww％、99.25ww％、98.5ww％或97ww％]。

20)另一实施方式系关于根据实施方式1)的医药组合物，其基本上由以下组成：

RH40)；及

其中该赋形剂的混合物的总ww％为100；及

●视情况选用的一或多种额外的常规成份或添加剂，其选自一或多种抗氧化剂、一或多种聚合结晶抑制剂、一或多种酸及/或一或多种螯合剂(尤其一或多种抗氧化剂、一种聚合结晶抑制剂及/或一种螯合剂，特定地一种或两种抗氧化剂，其为一种脱氧剂及/或一种链终止剂)；

其中医药组合物的总ww％为100；

21)另一实施方式系关于根据实施方式1)的医药组合物，其基本上由以下组成：

●总量至少约90ww％(按医药组合物的总重量计)的赋形剂的混合物，其中该赋形剂的混合物包含：

RH40)；及

其中该赋形剂的混合物的总ww％为100；及

●视情况选用的一种或两种常规成份或选自一种或两种抗氧化剂的添加剂，所述抗氧化剂选自

一种脱氧剂，其量低于约2ww％(按医药组合物的总重量计)(尤其约0.1-1ww％，尤其约0.5至1ww％，特定地约1ww％)，及/或

一种链终止剂，其量低于约0.3ww％(按医药组合物的总重量计)(尤其约0.05-0.2ww％，尤其约0.05至0.1ww％，特定地约0.05ww％或0.1ww％)；

[其中较佳地，总和(该赋形剂的混合物的总量(以ww％为单位)及(若存在)所述常规成份或添加剂的总量(以ww％为单位))等于(100ww％减COMPOUND的各别ww％)；因此，该赋形剂的混合物的总量及该一种或两种抗氧化剂的总量的总和尤其为约95.5至99.925ww％；尤其为约97至99.925ww％，特定地约99.925ww％、99.85ww％、99.25ww％、98.5ww％或97ww％]；

其中医药组合物的总ww％为100。

22)在另一实施方式中，本发明系关于根据实施方式1)至21)中任一项的医药组合物，其中该医药组合物由以下组成

●COMPOUND，

●该赋形剂的混合物(根据实施方式1)至21)中的任一者)，及

●视情况选用的一或多种常规成份或添加剂(根据实施方式1)至21)至中的任一者或根据下文实施方式23)至28)中的任一者)；

其中

COMPOUND的总量为约0.07-0.08ww％；或

COMPOUND的总量为约0.14-0.16ww％；或

COMPOUND的总量为约0.7-0.8ww％；或

COMPOUND的总量为约1.4-1.6ww％；或

COMPOUND的总量为约2.8-3.2ww％；

[其中应理解(因此)，以下的总和(以ww％为单位)：

i.该赋形剂的混合物的总量(以ww％为单位)，及

ii.(若存在)该一或多种常规成份或添加剂的总量

为100ww％减如此实施方式22)中所定义的COMPOUND的各别ww％；因此，该总和分别为约99.92-99.93ww％；或约99.84-99.86ww％；或约99.2-99.3ww％；或约98.4-98.6ww％；或约96.8-97.2ww％]；

其中医药组合物的总ww％为100。

实施方式22)中所给出的量意欲达成分别为0.5m、1mg、5mg、10mg或20mg的呈游离碱形式的COMPOUND的载药量，其中尤其根据下文实施方式37)至42)中任一项的呈结晶游离碱形式的COMPOUND用于制备此等组合物。

在下文中，给出关于实施方式1)至22)中的组合物的其他实施方式。为避免任何疑虑，应充分理解，如实施方式1)至22)中所定义的医药组合物可另外包含常规成份或添加剂，其中除非另外明确陈述，否则所述常规成份或添加剂选自一或多种聚合物(包括聚合结晶抑制剂)、一或多种抗氧化剂、一或多种酸及/或一或多种螯合剂(适量，亦即其中可能需要将赋形剂的混合物的最大量调整至所述聚合物、酸及/或抗氧化剂的量，以构成总计100ww％的医药组合物，类似于实施方式9)中所给出的实例)。

23)另一实施方式系关于根据实施方式1)至22)中任一项的医药组合物，其中该医药组合物进一步包含额外的常规成份或添加剂，其中所述常规成份或添加剂尤其选自一或多种聚合物(其为聚合结晶抑制剂)、一或多种抗氧化剂、一或多种酸及/或一或多种螯合剂。

在一子实施方式中，该医药组合物基本上由COMPOUND、如明确定义的赋形剂的混合物组成(亦即，其不包含任何常规成份或添加剂)。在另一子实施方式中，该医药组合物较佳地基本上由以下组成：COMPOUND、如明确定义的赋形剂的混合物及另外常规成份或添加剂，所述常规成份或添加剂选自一或多种聚合物(其为聚合结晶抑制剂)、一或多种抗氧化剂、一或多种酸及/或一或多种螯合剂(尤其一种或两种抗氧化剂及视情况选用的螯合剂)(亦即，除所述常规成份或添加剂，尤其一种或两种抗氧化剂及视情况选用的螯合剂以外，该医药组合物不包含任何其他常规成份或添加剂)。

24)在另一实施方式中，本发明系关于根据实施方式1)至22)中任一项的医药组合物，其中该医药组合物包含

●无螯合剂；无酸；无聚合物；且无聚合结晶抑制剂(PC I)；及

●无抗氧化剂或一种或两种抗氧化剂。

25)另一实施方式系关于根据实施方式1)至24)中任一项的医药组合物，其中该医药组合物包含最多一种或两种抗氧化剂(尤其一种脱氧剂及/或一种链终止剂)。

在一子实施方式中，该医药组合物由COMPOUND、如明确定义的赋形剂的混合物及另外一种或两种抗氧化剂(尤其一种脱氧剂及/或一种链终止剂)组成；亦即，除所述抗氧化剂以外，其不含有任何其他常规成份或添加剂。

26)在另一实施方式中，本发明系关于根据实施方式1)至25)中任一项的医药组合物，其中该医药组合物包含

●一种脱氧剂；或

●一种脱氧剂及一种链终止剂的混合物。

27)在另一实施方式中，本发明系关于根据实施方式1)至26)中任一项的医药组合物，其中(若存在)该脱氧剂(其较佳为棕榈酸抗坏血酸酯)相对于医药组合物的总重量以低于约2ww％(尤其约0.1-1ww％，尤其约0.5至1ww％，特定地约1ww％)的量存在。

28)在另一实施方式中，本发明系关于根据实施方式1)至27)中任一项的医药组合物，其中(若存在)链终止剂(其较佳地为DL-α-生育酚乙酸酯、没食子酸丙酯、BHT或BHA，尤其为没食子酸丙酯或DL-α-生育酚乙酸酯)相对于医药组合物的总重量以低于约0.3ww％(尤其约0.05-0.2ww％，尤其约0.05至0.1ww％，特定地约0.05ww％或0.1ww％)的量存在。

29)在另一实施方式中，本发明系关于根据实施方式1)至28)中任一项的医药组合物，其填充至胶囊(尤其软明胶胶囊，特定地大小5至16，特定地大小8.5、10或12的软明胶胶囊)中。

30)在另一实施方式中，本发明系关于根据实施方式29)的医药组合物，其中在惰性气体氛围(尤其诸如氮气氛围或氩气氛围)下填充所述胶囊。

31)在另一实施方式中，本发明系关于根据实施方式29)或30)的医药组合物，其中在室温与约50℃之间的温度下(尤其在约30至40℃之间，尤其在约35℃下)，将该医药组合物填充至胶囊中，尤其填充至软明胶胶囊中。

32)在另一实施方式中，本发明系关于根据实施方式1)至28)中任一项的医药组合物，其中在室温与约60℃之间的温度下(尤其在约30至50℃之间，尤其在约35℃下)，该医药组合物为液体。

33)在另一实施方式中，本发明系关于根据实施方式1)至32)中任一项的医药组合物，其中在将该医药组合物填充至软明胶胶囊中的情况下，在室温与约40℃之间的温度下(尤其在约30℃与38℃之间，尤其在约35℃下)，将该医药组合物填充至所述软明胶胶囊中；且在室温与约40℃之间的温度下(尤其在约30℃与38℃之间，尤其在约35℃下)，该医药组合物为液体。

34)在第四方面中，本发明系关于根据实施方式1)至33)中任一项的医药组合物，其中使用呈结晶形式，尤其呈基本上纯净的结晶形式的该COMPOUND，以用于制备该组合物。

应理解，根据实施方式34)使用的结晶形式包含COMPOUND的结晶形式，其可为呈游离碱形式的COMPOUND的结晶形式；呈游离碱形式的COMPOUND的结晶形式，其中该结晶形式为共晶体；或呈医药学上可接受的盐形式的COMPOUND或此等形式中的任一者的溶剂合物的结晶形式。此外，所述结晶形式可包含非配位及/或配位溶剂。配位溶剂在本文中用作结晶溶剂合物的术语。同样地，非配位溶剂在本文中用作物理吸附或物理包覆溶剂的术语(根据Polymorphism in the Pharmaceutical Industry(R.Hilfiker编,VCH,2006),第8章:U.J.Griesser:The Importance of Solvates定义)。此类结晶形式可尤其为无水物，亦即其不包含大量配位水；或水合物(诸如半水合物、单水合物或二水合物)，亦即其包含例如约0.5至2当量的配位水(诸如尤其0.5、1或2当量的水)，且可包含额外的非配位溶剂，诸如异丙醇、乙醇及/或水，尤其水。

35)在另一实施方式中，本发明系关于根据实施方式1)至34)中任一项的医药组合物，其中呈游离碱形式的COMPOUND用于制备该组合物。

36)在另一实施方式中，本发明系关于根据实施方式1)至34)中任一项的医药组合物，其中呈游离碱形式的该COMPOUND系以结晶形式，尤其以基本上纯净结晶形式使用，以用于制备该组合物。

在一较佳子实施方式中，根据实施方式36)的呈游离碱形式的COMPOUND的此类结晶形式为无水物。

在另一子实施方式中，根据实施方式36)的呈游离碱形式的COMPOUND的此类结晶形式为含有约0.5至2当量(尤其约1当量)配位水的水合物。

37)在第四方面中，本发明系关于一种结晶形式的COMPOUND，其特征在于在X射线粉末衍射图中存在以下折射角2θ的峰：6.2°、9.5°及14.4°。

38)另一实施方式系关于根据实施方式37)的结晶形式的COMPOUND，其特征在于在X射线粉末衍射图中存在以下折射角2θ的峰：6.2°、9.5°、14.4°、15.7°及18.6°。

39)另一实施方式系关于根据实施方式37)的结晶形式的COMPOUND，其特征在于在X射线粉末衍射图中存在以下折射角2θ的峰：6.2°、9.5°、13.9°、14.4°、15.3°、15.7°、18.6°、20.0°、21.5°及23.6°。

为避免任何怀疑，只要上文实施方式中的一者提及「以下折射角2θ的X射线粉末衍射图中的峰」，该X射线粉末衍射图藉由使用经组合的Cu Kα1及Kα2辐射(在无Kα2脱附的情况下)来获得；且应理解如本文中所提供的2θ值的精确度在+/-0.1°至0.2°范围内。值得注意地，当在本发明实施方式及申请专利范围中指定峰的折射角2θ(2theta)时，给定的2θ值理解为该值减0.2°至该值加0.2°的区间(2θ+/-0.2°)；且较佳为该值减0.1°至该值加0.1°的区间(2θ+/-0.1°)。

40)另一实施方式系关于根据实施方式37)或39)的结晶形式的COMPOUND，其基本上展示如图1中所描绘的X射线粉末衍射图。

41)另一实施方式系关于根据实施方式37)至40)中任一项的结晶形式的COMPOUND，其具有如藉由差示扫描热量测定，例如使用如本文中所描述的方法测定的约163℃的熔点(其中应理解，术语「熔点」系指如DSC中观测到的峰温度)。

42)另一实施方式系关于根据实施方式37)至41)中任一项的结晶形式的COMPOUND，其中该形式可藉由以下获得：

a)将COMPOUND作为非晶形材料与约7体积乙醇混合；

b)加热至约78℃的IT(以形成澄清溶液)；

c)冷却至约0℃的IT且在0℃下搅拌至少1h(尤其至少约10h)；

d)过滤且用2体积冷乙醇洗涤滤饼；且

e)在减压(尤其约10毫巴)下干燥产物(尤其在约40℃下)。

43)本发明的另一方面系关于根据实施方式37)至42)中任一项的结晶形式的COMPOUND，其用于制造医药组合物，其中该医药组合物包含COMPOUND作为活性成份，及至少一种医药学上可接受的载剂材料。尤其，此实施方式43)系关于根据实施方式37)至42)中任一项的结晶形式的COMPOUND，其用于制造根据实施方式1)至36)中任一项的医药组合物。

为避免任何疑虑，实施方式43)的方面系指根据实施方式37)至42)中任一项的结晶形式，其适合于制造医药组合物/其用作COMPOUND的最终分离步骤(例如，以便满足医药制造的纯度需求)，然而根据实施方式43)的最终医药组合物不含有该结晶形式(此系由于将最初结晶形式的COMPOUND溶解于医药学上可接受的载剂材料中，因此，在最终医药组合物中，COMPOUND以溶解形式存在)。对用于制造某一医药组合物的COMPOUND的结晶形式的任何参考应理解为亦系指在制造该医药组合物中使用该结晶形式，且系指一种制造该医药组合物的方法，其包含使用该结晶形式的COMPOUND。

44)因此，本发明的另一实施方式系关于一种包含COMPOUND作为活性成份的医药组合物[尤其根据实施方式1)至36)中任一项的医药组合物]，其中使用根据实施方式37)至42)中任一项的结晶形式的COMPOUND及至少一种医药学上可接受的载剂材料来制造该医药组合物。

如实施方式1)至36)及44)中的任一者中所定义的医药组合物的总ww％为100。

术语「医药组合物」可与术语「调配物」或「组合物」互换。

若在某一时段期间，至少70％、较佳地至少80％且最佳至少95％初始含量的COMPOUND在该时段内维持在溶解状态下，则本发明的医药组合物视为物理上「稳定的」。另外，外观可被视为判定组合物的物理稳定性的准则。可例如在某一温度及相对湿度下储存所限定时段后以常规方式，例如藉由量测组合物的外观及/或其水含量来测试医药组合物的物理稳定性。

可以常规方式，例如藉由量测COMPOUND及其降解产物来测试医药组合物的化学稳定性。可经由常规HPLC评估COMPOUND及其降解产物的含量。

若在某一时段期间，至少80％、尤其至少95％、尤其至少98％且较佳地至少99％初始含量的COMPOUND在该时段内维持而不发生降解，则医药组合物视为化学「稳定的」。

较佳地，当保存在5℃至50℃的温度及约75％或更低的rH下时，本发明的医药组合物将化学及物理上「稳定」持续至少6个月，较佳地至少12个月。更佳地，当保存在15℃至45℃的温度及约75％或更低的rH下时，其将稳定持续至少6个月或较佳地12个月。最佳地，当保存在25℃至40℃的温度及约75％或更低的rH下，尤其在40℃及75％rH下时，其将稳定持续至少6个月或较佳地12个月。

在一更佳实施方式中，医药组合物在某一时段(诸如1年及较佳地2年)内为化学及物理上稳定的。

医药组合物的化学及物理稳定性可例如在25℃及60％相对湿度(RH)下储存及/或在40℃及75％相对湿度(RH)下储存所限定时段后以常规方式，例如藉由量测COMPOUND及其降解产物；溶解度；崩解时间；外观及/或显微镜检查；且藉由量测调配物维持药物溶解及阻止沉淀分散及消化的能力来进行测试。可经由常规HPLC评估COMPOUND及其降解产物的含量。

可使用常规方法制备根据本发明的医药组合物。用于软凝胶或硬壳包封的方法为此项技术中熟知的。可使用的程序为此项技术中常规且熟知的或基于此等熟知程序，例如彼等描述USP 23,General Information,Pharmaceutical Dosage Forms 1151:1942-1943(1995)；E.T.Cole,「Liquid Filled Hard Gelatin Capsules」,Pharm.Technol.Int.,1989年9月/10月；H.Seager,Soft Gelatin Capsules:a Solution to Many TabletingProblems,Pharm.Tech.9(1985)。

胶囊可在大小上变化且可视所需组合物的靶向载药量及所得量而具有大小2至16的任何大小。较佳为尺寸7.5、8.5、10及尺寸12的胶囊，例如呈椭圆形胶囊形式。本发明的胶囊可经着色及/或标记以便赋予个别外观且使其可即刻辨识出。

根据本发明的医药组合物可用作药剂。

45)因此，本发明的第六方面系关于根据实施方式1)至36)或44)中任一项的医药组合物，其用于预防/防治或治疗关于与升高的C5a含量及/或C5aR活化相关的病原性事件的疾病及病症。

关于与升高的C5a含量及/或C5aR活化相关的病原性事件的此等疾病及病症尤其为：

●血管炎疾病或病症，

●涉及血管内微泡释放的炎症性疾病或病症，

●免疫复合体(IC)疾病或病症，

●神经退化性疾病或病症，

●补体相关的炎症性疾病或病症，

●大疱性疾病或病症，

●与缺血及/或缺血性再灌注损伤有关的疾病或病症，

●炎症性肠疾病或病症，

●自体免疫疾病或病症，或除以上所列以外，

●癌症。

除以上所列疾病及病症以外，关于与升高的C5a含量及/或C5aR活化相关的病原性事件的其他疾病及病症为：

●与升高的C5a含量及/或C5aR活化相关的其他炎症性疾病或病症，尤其诸如嗜中性粒细胞减少症、败血症、败血性休克、中风、与重度烧伤相关的发炎、骨关节炎、急性(成人)呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘(尤其支气管哮喘)、全身性发炎反应综合征(SIRS)、组织移植排斥、超急性移植器官排斥、多器官功能障碍综合征(MODS)、糖尿病性视网膜病变、视神经脊髓炎及肾小球肾炎(包括海曼氏肾炎/膜性肾小球肾炎、博格氏病(Berger's disease)(IgA肾病)及其他形式的肾小球肾炎，诸如C3肾小球病变(包括密度沉积病))；

以及

●与凝血及纤维蛋白溶解系统的活化相关的血液病、弥散性血管内凝血(DIC)、恶性贫血、温型及冷型自体免疫溶血性贫血(AIHA)、抗磷脂综合征及其相关并发症、动脉或静脉血栓、妊娠并发症(诸如复发性流产及胎儿死亡、子痫前症、胎盘功能不全、胎儿生长受限、宫颈重塑及早产)、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、非典型溶血性尿毒综合征(aHUS)、阵发性夜间血红素尿症(PNH)、过敏性输注反应、急性抗体介导的肾脏同种异体移植排斥、冷凝集素病及青光眼。

本发明化合物可另外适用于：

●预防或治疗由与人工表面接触所引起的接触过敏及发炎的有害后果；

●预防或治疗增大的白血球及血小板活化(及其对组织的浸润)；

●预防或治疗与中毒或诸如外伤的损伤、出血、休克或包括移植的手术相关的病理性后遗症(诸如尤其预防或治疗组织损伤，尤其肺组织损伤的发展)，包括多重器官衰竭(MOF)、败血性休克、中毒所致的休克(诸如因蛇毒所致的休克)或急性肺炎症性损伤；

●预防或治疗与胰岛素依赖型糖尿病相关的病理性后遗症；

●预防/降低心肌梗塞或血栓的风险；预防或治疗水肿或增大的毛细管渗透性；

●预防/降低由心肺绕通及/或心脏麻痹诱导的冠状内皮细胞功能障碍。

血管炎疾病或病症尤其包括血管炎、ANCA相关血管炎及与ANCA相关血管炎相关的肾小球肾炎(GN，尤其急进性GN)、白血球破碎性血管炎、肉芽肿性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis；GPA，亦被称作韦格纳氏肉芽肿病)、显微性多血管炎、彻奇-斯全司二氏综合征、亨偌-丝奇恩赖紫癜、结节性多动脉炎、冷球蛋白血症、巨大细胞动脉炎(GCA)、白塞氏病及高安氏动脉炎(TAK)。

涉及血管内微泡释放的炎症性疾病或病症尤其包括血栓性微血管病变及镰状细胞疾病。

免疫复合体(IC)疾病或病症尤其包括冷凝球蛋白血症、休格伦氏综合征(及相关免疫学概况)、古巴斯德氏综合征(抗肾小球基底抗体病)及肾小球肾炎(GN，尤其急进性GN)或与古巴斯德氏综合征相关的肺出血以及过敏。

神经退化性疾病及病症尤其包括肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)、阿兹海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、格林-巴利综合征、神经病变及与心肺绕通手术及有关程序相关的认知功能衰退。

补体相关的炎症性疾病或病症尤其包括冠状动脉血栓、血管闭塞、手术后血管再闭塞、动脉粥样硬化、创伤性中枢神经系统损伤、心律失常性心肌病变、支气管收缩、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)、补体介导的血栓性微血管病变(包括非典型溶血性尿毒综合征)及高歇氏病。

大疱性疾病或病症尤其包括大疱性类天疱疮、获得性大疱、落叶型天疱疮、寻常型天疱疮、表皮下水泡及化脓性汗腺炎。

与缺血及/或缺血性再灌注损伤有关的疾病或病症尤其包括缺血性再灌注损伤(包括心肌缺血-再灌注损伤及由移植(包括实体器官移植)引起的缺血性/再灌注损伤)、缺血性结肠炎及心肌缺血。

炎症性肠疾病或病症尤其包括大肠急躁症、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病及炎症性肠病(IBD)。

自体免疫疾病或病症尤其包括类风湿性关节炎、骨关节炎、全身性红斑狼疮(SLE)及与红斑狼疮相关的肾小球肾炎(GN，尤其急进性GN)(狼疮性肾炎)、中枢神经系统(CNS)狼疮、皮肌炎、天疱疮、全身性硬化症(硬皮病)、自体免疫溶血性及血小板减少性病况、免疫性血管炎、混合型冷凝球蛋白血症、异位性皮肤炎、慢性荨麻疹、牛皮癣、重症肌无力及抗磷脂综合征。

与升高的C5a含量及/或C5aR活化相关的其他炎症性疾病或病症尤其包括嗜中性粒细胞减少症、败血症、败血性休克、中风、与重度烧伤相关的发炎、骨关节炎、急性(成人)呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘(尤其支气管哮喘)、全身性发炎反应综合征(SIRS)、组织移植排斥、超急性移植器官排斥、多器官功能障碍综合征(MODS)、糖尿病性视网膜病变、视神经脊髓炎及肾小球肾炎(包括海曼氏肾炎/膜性肾小球肾炎、博格氏病(IgA肾病)及其他形式的肾小球肾炎，诸如C3肾小球病变(包括密度沉积病))。

术语「癌症」尤其系指皮肤癌，包括：黑素瘤，包括转移性黑素瘤；肺癌，包括非小细胞肺癌；膀胱癌；包括泌尿性膀胱癌、泌尿上皮细胞癌；肾癌，包括肾细胞癌、转移性肾细胞癌、转移性肾脏透明细胞癌；胃肠癌，包括结肠直肠癌、转移性结直肠癌、家族性腺瘤性息肉病(FAP)、食道癌、胃癌、胆囊癌、胆管癌、肝细胞癌及胰脏癌，诸如胰脏腺癌或胰脏管腺癌；子宫内膜癌；卵巢癌；宫颈癌；神经母细胞瘤；前列腺癌，包括去势抵抗性前列腺癌；脑瘤，包括转移性脑瘤、恶性神经胶质瘤、多形性神经胶母细胞瘤、神经管胚细胞瘤、脑膜瘤；乳癌，包括三阴性乳癌；口腔肿瘤；鼻咽肿瘤；胸腺癌；头颈癌；白血病，包括急性骨髓性白血病、成人T细胞白血病；癌瘤；腺癌；甲状腺癌，包括乳头状甲状腺癌；绒膜癌；尤文氏肉瘤(Ewing'ssarcoma)；骨肉瘤；横纹肌肉瘤；卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)；淋巴瘤，包括伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、MALT淋巴瘤；多发性骨髓瘤；或病毒诱导的肿瘤。

当用于预防/防治或治疗癌症时，此类使用包括使用本发明化合物作为单独治疗剂及其与一或多种化学治疗剂及/或放射线疗法及/或靶向疗法组合(尤其与靶向疗法组合)使用。

术语「放射线疗法」或「辐射疗法」或「辐射肿瘤学」系指电离辐射在预防/防治(辅助疗法)及/或治疗癌症中的医疗用途；包括外部及内部放射线疗法。

术语「靶向疗法」系指用一或多种抗肿瘤剂，诸如对特定类型的癌细胞或基质细胞起作用的小分子或抗体来预防/防治(辅助疗法)及/或治疗癌症。一些靶向疗法阻断某些酶、蛋白质或参与癌细胞的生长及扩散的其他分子的活动。其他类型的靶向疗法帮助免疫系统杀死癌细胞(免疫疗法)；或抑制肿瘤中新血管的血管生成、生长及形成；或将有毒物质直接递送至癌细胞且将其杀死。尤其适合于与本发明化合物组合的靶向疗法的一实例为免疫疗法，尤其靶向计划性细胞死亡受体1(PD-1受体)或其配位体PD-L1的免疫疗法。

当与本发明化合物组合使用时，术语「靶向疗法」尤其系指诸如以下的药剂：

a)表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂或阻断抗体(例如，吉非替尼(Gefitinib)、埃罗替尼(Erlotinib)、阿法替尼(Afatinib)、埃克替尼(Icotinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、帕尼单抗(Panitumumab)、扎鲁姆单抗(Zalutumumab)、尼妥珠单抗(Nimotuzumab)、马妥珠单抗(Matuzumab)及西妥昔单抗(Cetuximab))；

b)RAS/RAF/MEK路径抑制剂(例如，维罗非尼(Vemurafenib)、索拉非尼(Sorafenib)、达拉菲尼(Dabrafenib)、GDC-0879、PLX-4720、LGX818、RG7304、曲美替尼(Trametinib)(GSK1120212)、考比替尼(Cobimetinib)(GDC-0973/XL518)、比美替尼(Binimetinib)(MEK162、ARRY-162)、司美替尼(Selumetinib)(AZD6244))；

c)芳香酶抑制剂(例如，依西美坦(Exemestane)、来曲唑(Letrozole)、阿那曲唑(Anastrozole)、伏罗唑(Vorozole)、福美司坦(Formestane)、法屈唑(Fadrozole))；

d)血管生成抑制剂，尤其VEGF信号传导抑制剂，诸如贝伐单抗(Bevacuzimab)(阿瓦斯汀(Avastin))、雷莫芦单抗(Ramucirumab)、索拉非尼(Sorafenib)或阿西替尼(Axitinib)；

e)免疫检查点抑制剂(例如：抗PD1抗体，诸如派立珠单抗(Pembrolizumab)(拉立珠单抗(Lambrolizumab)、MK-3475)、纳武单抗(Nivolumab)、皮立珠单抗(Pidilizumab)(CT-011)、AMP-514/MED10680、PDR001、SHR-1210；REGN2810、BGBA317；靶向PD-1的融合蛋白，诸如AMP-224；小分子抗PD1剂，诸如WO2015/033299、WO2015/044900及WO2015/034820中所揭示的化合物；抗PD1L抗体，诸如BMS-936559、阿特唑单抗(atezolizumab)(MPDL3280A、RG7446)、MEDI4736、阿维鲁单抗(avelumab)(MSB0010718C)、德瓦鲁单抗(durvalumab)(MEDI4736)；抗PDL2抗体，诸如AMP224；抗CTLA-4抗体，诸如伊派利单抗(ipilimumab)、曲米木单抗(tremilmumab)；抗淋巴球活化基因3(LAG-3)抗体，诸如BMS-986016、IMP701、MK-4280、ImmuFact IMP321；抗T细胞免疫球蛋白黏蛋白-3(TIM-3)抗体，诸如MBG453；抗CD137/4-1BB抗体，诸如BMS-663513/乌瑞鲁单抗(urelumab)、PF-05082566；具有Ig及ITIM结构域(TIGIT)抗体的抗T细胞免疫受体，诸如RG6058(抗TIGIT、MTIG7192A)；

f)疫苗接种方法(例如，树突状细胞疫苗接种、肽或蛋白质疫苗接种(例如使用gp100肽或MAGE-A3肽)；

g)再次引入经基因修饰以分泌免疫调节因子的患者来源或同种异体(非自身)癌细胞，诸如颗粒球单核细胞群落刺激因子(granulocyte monocyte colony stimulatingfactor；GMCSF)基因转染的肿瘤细胞疫苗(GVAX)或Fms有关的酪胺酸激酶3(Flt-3)配位体基因转染的肿瘤细胞疫苗(FVAX)或基于Toll样受体增强的GM-CSF肿瘤的疫苗(TEGVAX)；

h)基于T细胞的过继性免疫疗法，包括经嵌合抗原受体(CAR)工程改造的T细胞(例如CTL019)；

i)基于细胞介素或免疫细胞介素的疗法(例如，干扰素α、干扰素β、干扰素γ、介白素2、介白素15)；

j)类铎(Toll-like)受体(TLR)促效剂(例如雷西莫特(resiquimod)、咪喹莫特(imiquimod)、哌喃葡萄糖基脂质A、CpG寡脱氧核苷酸)；

k)沙力度胺(Thalidomide)类似物(例如来那度胺(Lenalidomide)、泊利度胺(Pomalidomide))；

l)吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)及/或色胺酸-2,3-双加氧酶(TDO)抑制剂(例如RG6078/NLG919/GDC-0919；因多莫得(Indoximod)/1MT(1-甲基色胺酸)、INCB024360/艾帕斯塔(Epacadostat)、PF-06840003(EOS200271)、F001287)；

m)T细胞共刺激受体的活化剂(例如抗OX40/CD134(肿瘤坏死因子受体超家族成员4，诸如RG7888(MOXR0916)、9B12；MEDI6469、GSK3174998、MEDI0562)、抗OX40-配位体/CD252；抗糖皮质激素诱导的TNFR家族相关基因(GITR)(诸如TRX518、MEDI1873、MK-4166、BMS-986156)、抗-CD40(TNF受体超家族成员5)抗体(诸如达西珠单抗(Dacetuzumab)(SGN-40)、HCD122、CP-870,893、RG7876、ADC-1013、APX005M、SEA-CD40)；抗CD40-配位体抗体(诸如BG9588)；抗CD27抗体，诸如瓦里木单抗(Varlilumab))；

n)结合肿瘤特异性抗原以及T细胞表面标记物的分子，诸如双特异性抗体(例如，靶向CEA及CD3的RG7802)或抗体片段、抗体模拟蛋白(诸如经设计的锚蛋白重复蛋白(DARPINS))、双特异性T细胞接合子(BITE，例如AMG103、AMG330)；

o)靶向群落刺激因子-1受体(CSF-1R)的抗体或小分子量抑制剂(例如，埃玛图单抗(Emactuzumab)(RG7155)、卡比拉单抗(Cabiralizumab)(FPA-008)、PLX3397)；

p)靶向自然杀手细胞上的免疫细胞检查点的药剂，诸如针对杀手细胞免疫球蛋白样受体(KIR)的抗体，例如利瑞路单抗(Lirilumab)(IPH2102/BMS-986015)；

q)靶向腺苷受体或将ATP转化成腺苷的核酸外切酶CD39及CD73的药剂，诸如MEDI9447(抗CD73抗体)、PBF-509；CPI-444(腺苷A2a受体拮抗剂)。

当与本发明化合物组合使用时，免疫检查点抑制剂及尤其靶向PD-1受体或其配位体PD-L1的彼等为较佳的。

本发明进一步系关于一种调节(尤其下调)有需要的个体[尤其患有关于与升高的C5a含量及/或C5aR活化相关的病原性事件的疾病或病症的个体；特定地，患有血管炎疾病或病症、涉及血管内微泡释放的炎症性疾病或病症、免疫复合体(IC)疾病或病症、神经退化性疾病或病症、补体相关的炎症性疾病或病症、大疱性疾病或病症、与缺血及/或缺血性再灌注损伤有关的疾病或病症、炎症性肠疾病或病症或自体免疫疾病或病症的个体；或患有由与人工表面接触所引起的接触过敏或发炎、增加的白血球及血小板活化(及其对组织的浸润)、与中毒或诸如外伤的损伤、出血、休克或包括移植的手术相关的病理性后遗症(包括多重器官衰竭(MOF)、败血性休克、因中毒所致的休克(诸如因蛇毒所致的休克)或急性肺炎症性损伤)、与胰岛素依赖型糖尿病相关的病理性后遗症、心肌梗塞或血栓、水肿或增大的毛细管渗透性或者减少由心肺绕通及/或心脏麻痹诱导的冠状内皮细胞功能障碍的个体]的补体活化(尤其藉由活化内生细胞)的后果的方法，其包含向该个体投与医药活性量的如实施方式1)至50)中的任一者中所定义的式(I)化合物。为避免疑虑，术语「调节补体活化」应理解为下调/减少免疫反应的扩增且下调/降低细胞杀死攻膜复合体的活化，尤其藉由活化内生细胞。

为避免任何疑虑，若化合物/组合物描述为适用于预防或治疗某些疾病或病症，则此等化合物/组合物同样适用于制备用于预防或治疗所述疾病的药剂；且适用于预防或治疗所述疾病的方法，该方法包含向有需要的个体(尤其哺乳动物，尤其人类)投与医药活性量的该化合物/组合物。

参考疾病所使用的术语「预防(prevent/prevent/preventing)」意谓该疾病不会在患者或动物中出现，或虽然动物或患者受该疾病影响，但减少或不存在该疾病的部分或所有症状。术语「预防」亦可理解为意谓「防治」。

参考疾病所使用的术语「治疗(treat/treatment/treating)」意谓在患者或动物中治愈该疾病，或虽然动物或患者仍受该疾病影响，但减少或消除该疾病的部分或所有症状。

本发明的医药组合物可调配为胶囊。强度为0.5mg至20mg的胶囊(例如(软明胶)胶囊(椭圆形，大小12)，667毫克/胶囊)可如下来制备：

载药量为约5mg的667毫克/胶囊的一特定实例(软明胶)胶囊(椭圆形，大小12)可如下来制备：

载药量为约10mg的667毫克/胶囊的一特定实例(软明胶)胶囊(椭圆形，大小12)可如下来制备：

可针对活性成份的纯度调整赋形剂的量，此可能导致COMPOUND的量增加。用于制备根据本发明的呈胶囊形式的医药组合物的方法可特定地类似于实例来执行。其可包含以下步骤：步骤0(制备)、步骤1(制备主体填充溶液)、步骤2(胶囊填充制程)、步骤3(胶囊密封制程)、步骤4(胶囊重量分类)及步骤5(封装)；且可例如根据以下制程流程图来进行：

提供以下实例以进一步说明本发明。此等实例仅为说明性的且不应视为以任何方式限制本发明。

实例

原材料可购自商业供货商：特定地：PEG 40氢化蓖麻油(

RH 40)可购自BASF。丙二醇单辛酸酯(Capryol^TM 90)、

48/16、Labrafac^TM PG、

ALF、二乙二醇单乙醚

Gattefossé。中长链甘油三酯(

812)：Hanseler AG。丁基化羟基苯甲醚(Butylated Hydroxy Anisol；BHA):Merck。柠檬酸三乙酯：Jungbunzlauer.:Gattefossé。

EL、维生素E TPGS、乙醇、没食子酸丙酯、EDTA(乙二胺四乙酸)、抗坏血酸棕榈酸酯及生育酚乙酸酯：Sigma。

所有温度以℃为单位进行陈述。可商购的起始材料可未经进一步纯化即按原样使用。

化合物的特性

可使用下文所描述的条件藉由LC-MS数据(滞留时间t_R以min为单位给出)及/或NMR来表征本发明中所描述的化合物。

分析型LC-MS：

LC-MS(方法I)：Waters Acquity UPLC I类系统，其具有Waters I类BSM二元泵、Thermo MSQ Plus MS侦测器及Waters Acquity PDA侦测器。

溶离剂(酸性条件)：A：H₂O+0.04％TFA；B：MeCN；梯度：5％B→95％B；运行时间：1.2min；流速：0.8mL/min；侦测：UV/Vis+MS

管柱：Agilent Zorbax RRHD SB-aq，2.1×50mm，1.8μm

LC-MS(方法II)：Dionex Ultimate 3000系统，其具有Dionex HPG-3200RS二元泵、Thermo MSQ Plus MS侦测器及Dionex DAD-3000RS PDA侦测器。

溶离剂(酸性条件)：A：H₂O+0.04％TFA；B：MeCN；梯度：5％B→95％B；运行时间：1.5min；流速：4.5mL/min；侦测：UV/Vis+MS

管柱：Agilent Zorbax SB-aq，4.6×50mm，3.5μm

HPLC1

在不稀释的情况下(期望浓度1000μg/mL)藉由HPLC直接分析样本。将每次处理的样本的HPLC面积与参考样本的HPLC面积进行比较。

HPLC系统：高压混合Shimadzu Prominence(HPLC_08_DAD)；流速：1.5mL/min；管柱温度：50℃；自动取样器温度：25℃；注射体积：3.0μL；管柱：Waters XBridge BEH C18 2.5μm2.1*50mm管柱XP；波长：DAD 260nm

溶剂A：水+0.05％甲酸(v/v) 溶剂B：乙腈+0.05％甲酸(v/v)

梯度：

NMR光谱分析：

配备有500MHz Ultrashield^TM磁体及5mmDCH低温探针的Bruker Avance HD光谱仪或配备有400MHz Ultrashield^TM磁体及BBO 5mm探头的Bruker Avance II光谱仪。相对于由NMR溶剂的不完全氘化引起的质子共振的化学位移(δ)系以百万分的一(ppm)为单位报导，例如对于二甲亚砜，δ(H)为2.49ppm，对于氯仿，δ(H)为7.24ppm。缩写s、d、t、q及m分别系指单峰、二重峰、三重峰、四重峰、多重峰，且br系指宽峰。偶合常数J系以Hz为单位报导。

X射线粉末衍射分析(XRPD)

在配备有用CuKα辐射以反射模式(偶合2θ/θ)操作的Lynxeye侦测器的Bruker D8Advance X射线衍射仪上收集X射线粉末衍射图。通常，在40kV/40mA下操作X射线管。应用0.02°(2θ)的步长及相对于2θ的3至50°扫描范围的76.8秒的步长时间。将发散狭缝设定成固定值0.3°。将粉末略微压入深度0.5mm的硅单晶样本固持器中，且在量测期间使样本在其自身平面中旋转。在不应用Kα2剥离的情况下报导衍射资料。如本文中所提供的2θ值的精确度在+/-0.1至0.2°的范围内，因为其通常为常规记录的X射线粉末衍射图的情形。

重力蒸气吸附(GVS)分析

在25℃下，在以步进模式操作的多样本仪器SPS-100n(ProUmid，Ulm，Germany)上执行量测。在开始预定湿度程序(40-0-95-0-95-40％RH，应用5％△RH且每步骤最大平衡时间为24小时的步骤)之前，使样本在40％RH下平衡。使用约20至30mg的各样本。基于European Pharmacopeia Technical Guide(1999，第86页)进行吸湿分类，例如非吸湿性：质量的增加小于0.2％质量/质量；轻微吸湿：质量的增加小于2％且等于或大于0.2％质量/质量；吸湿：质量的增加小于15％且等于或大于2％质量/质量。考虑第一吸附扫描中40％相对湿度与80％相对湿度之间的质量变化。

差示扫描热量测定(DSC)

在配备有34个位置自动取样器的Mettler Toledo STARe系统(DSC822e模块，利用陶瓷传感器及STAR软件版本13.00量测细胞)上收集DSC数据。使用经认证的铟校准仪器的能量及温度。通常，在自动刺穿40μL Mettler铝盘中，将2mg的各样本以10℃min^-1自-20℃加热至320℃。在样本上维持20ml min^-1的氮气吹扫。

化合物的纯化

可使用下文所描述的条件藉由硅胶管柱层析及/或制备型LC-MS来纯化化合物。

柱层析

可使用来自Biotage的预包装滤筒(SNAP Ultra^TM、SNAP KP-SIL^TM、SNAP KP-NH^TM、Isolute^TM Silica II或Isolute^TM NH₂)来执行管柱层析(CC)。

制备型LC-MS：

Gilson 333/334制备级HPLC泵，其配备有Gilson LH215自动取样器、Dionex SRD-3200脱气器、Dionex ISO-3100A补充泵、Dionex DAD-3000 DAD侦测器及Thermo MSQ PlusSingle Quadrupole MS侦测剂。流速：75mL/min。侦测：UV/Vis及/或MS。

关于纯化的额外信息概括于具有以下定义的下表中：

XBridge：管柱Waters XBridge C18，10μm，30×75mm

Zorbax：管柱Agilent Zorbax SB-aq，5μm，30×75mm

Atlantis：管柱Waters Atlantis T3，10μm，30×75mm

酸性：溶离剂：A＝具有0.5％HCOOH的H₂O，B＝MeCN

碱性：溶离剂：A＝具有0.125％NH₄OH的H₂O，B＝MeCN

极亲脂性梯度：50％B→95％B，历时4min；接着95％B，历时2min

亲脂性梯度：30％B→95％B，历时4min；接着95％B，历时2min

正常梯度：20％B→95％B，历时4min；接着95％B，历时2min

极性梯度：10％B→95％B，历时4min；接着95％B，历时2min

极具极性的梯度：5％B→50％B，历时3min；接着50％B→95％B，历时1min；且最后95％B，历时2min

消化培养基组合物：

缩写(如上文或下文中所使用)：

Ac 乙酰基

AcOH 乙酸

aq. 水性

Boc 叔丁氧基羰基

CC 管柱层析

CDI 羰基二咪唑

CDT 1,1′-羰基-二-(1,2,4-三唑)

DCM 二氯甲烷

dioxane 1,4-二恶烷

DIPEA 二异丙基乙胺

DMA 二甲基乙酰胺

DMF 二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

DSC 差示扫描热量测定

eq 当量

Et 乙基

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

Et₂O 二乙醚

g 克

IT 内部温度

h 小时

Hept 庚烷

HPLC 高效液相层析

io 电离

LC-MS 液相层析-质谱分析

MeCN 乙腈

MeOH 甲醇

mg 毫克

min 分钟

mL 毫升

mmol 毫摩尔

MS 质谱

NaBH(OAc)₃ 三乙酰氧基硼氢化钠

NMR 核磁共振光谱

OAc 乙酸酯

org. 有机

ON 隔夜

prep. 制备型

MPA 巯基苯基胺基官能化聚苯乙烯珠粒

rac 外消旋

RT 室温

rxn 反应

sat. 饱和

SEM 2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基

soln. 溶液

TEA 三乙胺

TFA 三氟乙酸

TFE 三氟乙醇

THF 四氢呋喃

t_R 滞留时间

XRPD X射线粉末衍射

I.化学方法

作为C5a受体调节剂的COMPOUND的合成及其生物活性描述于PCT/EP2019/050372中。

当不可商购时(如例如2-(三氟甲基)苯甲基溴)，根据下文所描述的程序制备建构嵌段。

合成5-硝基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯或3-硝基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯

向3-硝基-1H-吡唑-4-甲酸(1当量)于无水MeOH(4mL/mmo l)中的溶液中添加AcCl(3当量)，且将反应混合物在80℃下搅拌2.5h。蒸发掉MeOH，且将残余物分配于NaHCO₃饱和水溶液与EtOAc之间。将有机相用10％Na₂CO₃水溶液及盐水洗涤，经MgSO₄干燥且在真空中浓缩。

t_R[min](LC/MS方法):0.55(I)；m/z[M+H]⁺未电离。

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:14.34(s,1H),8.60(s,1H),3.79(s,3H)。

合成3-硝基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯

在0℃下，向5-硝基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯或3-硝基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(1当量)及SEM-Cl(1.3当量)于DCM(3.5mL/mmol)中的悬浮液中逐滴添加DIPEA(1.5当量)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5h，且用NaHCO₃饱和水溶液淬灭。其用DCM萃取，将有机相用NaHCO₃饱和水溶液洗涤，经MgSO₄干燥且在真空中浓缩。藉由CC使用Hept/EtOAc来纯化粗物质。

t_R[min](LC/MS方法):1.00(I)；m/z[M+H]⁺302.15。

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.80(s,1H),5.54(s,2H),3.81(s,3H),3.61(m,2H),0.87(m,2H),-0.03(s,9H)。

合成[3-硝基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-甲醇

在0℃下，向3-硝基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(1当量)于THF(6.3mL/mmol)及MeOH(0.8mL/mmol)的混合物中的溶液中逐份添加NaBH₄(4至8当量)。将反应混合物在0℃下搅拌3.5h，倒入NH₄Cl饱和水溶液中且用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥且在真空中浓缩。藉由CC使用Hept/EtOAc来纯化粗物质。

t_R[min](LC/MS方法):0.89(I)；m/z[M+H]⁺未电离。

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.06(s,1H),5.51(s,2H),5.39(t,J＝5.4Hz,1H),4.66(dd,J＝5.4Hz,2H),3.59(m,2H),0.87(m,2H),-0.03--0.01(m,9H)。

合成3-硝基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲醛

在RT下，向[3-硝基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-甲醇(1当量)于无水DCM(10mL/mmol)中的溶液中逐份添加MnO₂(9至10当量)，且将反应混合物在RT下搅拌18h。其经硅藻土垫过滤且在真空中浓缩滤液。

t_R[min](LC/MS方法):1.00(I)；m/z[M+H]⁺未电离。

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.14(s,1H),8.82(s,1H),5.58(s,2H),3.62(m,2H),0.88(m,2H),-0.02(m,9H)。

合成[1-(2-氟-6-甲酰基-苯基)-哌啶-4-基]-胺基甲酸第三丁酯

向4-(Boc-胺基)哌啶(1当量)及2,3-二氟-苯甲醛(1.1当量)于DMSO(0.9至1.5mL/mmol)中的溶液中添加K₂CO₃(2当量)，且将混合物加热至100℃并搅拌18h。其用水淬灭且用DCM萃取。将有机相用水及盐水洗涤，经MgSO₄干燥且在真空中浓缩。藉由CC使用DCM/MeOH来纯化粗物质。

t_R[min](LC/MS方法):0.93(II)；m/z[M+H]⁺323.20。

合成[1-(2-氟-6-羟甲基-苯基)-哌啶-4-基]-胺基甲酸第三丁酯

将[1-(2-氟-6-甲酰基-苯基)-哌啶-4-基]-胺基甲酸第三丁酯(1当量)于无水MeOH(2mL/mmol)中的悬浮液冷却至0℃且在0℃下逐份添加NaBH₄(1.2至1.3当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1h以达成完全反应。其在0℃下藉由逐滴添加水来小心淬灭且用EtOAc萃取。将有机相用水及盐水洗涤，经MgSO₄干燥且在真空中浓缩。

t_R[min](LC/MS方法):0.82(II)；m/z[M+H]⁺325.24。

合成乙酸2-(4-第三丁氧基羰基胺基-哌啶-1-基)-3-氟-苯甲酯

将[1-(2-氟-6-羟甲基-苯基)-哌啶-4-基]-胺基甲酸第三丁酯(1当量)及TEA(1.5当量)于DCM(0.5至5mL/mmol)中的溶液冷却至0℃且在0℃下逐滴添加AcCl(1.5当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1h以达成完全反应。其用DCM稀释且用10％柠檬酸水溶液、NaHCO₃饱和水溶液及盐水洗涤。有机相经MgSO₄干燥且在真空中浓缩。藉由CC使用Hept/EtOAc来纯化粗物质。

t_R[min](LC/MS方法):0.97(II)；m/z[M+H]⁺367.25。

合成[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-胺基甲酸第三丁酯

将乙酸2-(4-第三丁氧基羰基胺基-哌啶-1-基)-3-氟-苯甲酯(1当量)溶解于MeOH(6mL/mmol)及EtOAc(2mL/mmol)的混合物中，且将烧瓶抽空三次并且用氮气再填充。添加湿Pd/C(0.08当量)，且将烧瓶抽空三次并且用氢气再填充。使悬浮液在大气压下氢化3h且经硅藻土垫过滤。用EtOAc及MeOH洗涤滤饼且在真空中浓缩滤液。藉由CC使用Hept/EtOAc来纯化粗物质。

t_R[min](LC/MS方法):1.00(II)；m/z[M+H]⁺309.16。

合成1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基胺

向[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-胺基甲酸第三丁酯(1当量)于DCM(4mL/mmol)中的溶液中逐滴添加TFA(1mL/mmol)且将反应混合物在RT下搅拌1h至18h。其用1MNaOH水溶液碱化直至pH为12至13且用DCM萃取。合并的有机相经MgSO₄干燥且在真空中浓缩。

t_R[min](LC/MS方法):0.62(I)；m/z[M+H]⁺209.21。

合成[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-[3-硝基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-基甲基]-胺

向3-硝基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲醛(1当量)及1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基胺(1至1.15当量)于THF(4至8mL/mmol)中的溶液中添加AcOH(1.5当量)且将反应混合物在RT下搅拌20min。逐份添加NaBH(OAc)₃(1.5当量)且将反应混合物在RT下搅拌2h。当需要达至反应完成时，在RT下添加额外部分的NaBH(OAc)₃(1当量)。将其分配于EtOAc与NaHCO₃饱和水溶液之间。将有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥且在真空中浓缩。藉由CC使用Hept/EtOAc/MeOH来纯化粗物质。

t_R[min](LC/MS方法):0.94(I)；m/z[M+H]⁺464.25。

合成[3-胺基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-基甲基]-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-胺

向[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-[3-硝基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-基甲基]-胺(1当量)于EtOH(3.5至7.4mL/mmol)中的溶液中添加用约50％水湿润的10％Pd/C(0.02当量)且将反应混合物在RT下在大气压下氢化18h。其经硅藻土垫过滤且在真空中浓缩滤液。需要时，藉由CC使用DCM/MeOH纯化粗物质。

t_R[min](LC/MS方法):0.85(I)；m/z[M+H]⁺434.10。

合成5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮

向[3-胺基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-基甲基]-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-胺(1当量)于MeCN(3.7至10mL/mmol)中的溶液中添加CDI(1.2至2当量)且将反应混合物在RT下搅拌1.5h。当需要达至反应完成时，添加额外量的CDI(0.5至1当量)。蒸发掉溶剂，且将残余物分配于EtOAc或DCM与水之间。将有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥且在真空中浓缩。藉由CC使用Hept/EtOAc来纯化粗物质。

t_R[min](LC/MS方法):1.16(I)；m/z[M+H]⁺460.26。

合成5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮

在0℃下，向5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮(1当量)于无水THF(3至7.3mL/mmol)及无水DMF(0至0.7mL/mmol)的混合物中的溶液中添加NaH(1.5至10当量，呈60％于矿物油中的分散液形式)。将悬浮液搅拌10min且在0℃下，添加2-(三氟甲基)苯甲基溴(1.1至1.5当量)。将反应混合物在RT下搅拌24h。当需要达至反应完成时，添加额外量的NaH(0.5当量，呈60％于矿物油中的分散液形式)及/或溴(0.5当量)。将混合物用水或NaHCO₃饱和水溶液淬灭且用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥且在真空中浓缩。藉由CC使用Hept/EtOAc来纯化粗物质。

t_R[min](LC/MS方法):1.31(I)；m/z[M+H]⁺618.38。

合成5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮

步骤A(TFA处理)：

向受SEM保护的中间物5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮(1当量)于DCM(2至4mL/mmol)中的溶液中逐滴添加TFA(4至6mL/mmol)。将溶液在RT下搅拌2.5h，在0℃下用32％或1M NaOH水溶液淬灭直至pH为7至8且用DCM萃取。合并的有机相经MgSO₄干燥且在真空中浓缩。

步骤B(额外处理)：

将粗物质溶解于THF(5至10mL/mmol)中且在60℃下用乙二胺(3当量)处理30min至1h。将反应混合物分配于DCM与水之间，且将有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并且在真空中浓缩。需要时，藉由CC使用Hept/EtOAc纯化粗物质。

t_R[min](LC/MS方法):1.14(I)；m/z[M+H]⁺488.24。

实例1：合成2-(2,2-二氟-丙基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮(呈非晶形式的COMPOUND)

在氩气下，向5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮(1当量)及2,2-二氟丙醇(1.5至2当量)于甲苯(6至12mL/mmol)中的混合物中添加(三丁基亚磷烷基)乙腈于甲苯(2当量)中的1M溶液。将反应混合物加热至110℃且搅拌5h。其用水淬灭且用EtOAc或DCM萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥且在真空中浓缩。藉由CC使用Hept/EtOAc来纯化粗物质。

t_R[min](LC/MS方法):1.24(I)；m/z[M+H]⁺566.14。

XRPD图案：参见图2。

实例2：合成呈结晶形式1的2-(2,2-二氟-丙基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮

将如自实例1获得的呈非晶形式的COMPOUND(20g)悬浮于EtOH(7体积)中且将悬浮液加热至IT＝78℃，以形成澄清溶液。将溶液冷却至IT＝0℃且在IT＝0℃下搅拌11h。产物经过滤，用2体积冷EtOH洗涤，且在40℃下在真空下干燥。以82％产率获得16.5g呈结晶形式1的2-(2,2-二氟-丙基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮。熔点：163℃。

XRPD图案：参见图1。

如由GVS量测的呈结晶形式1的COMPOUND的吸湿性：非吸湿性。

呈结晶形式1的COMPOUND的稳定性测试：

II.生物分析

实例3：活体外分析

将黏附细胞(CHO-K1 C5AR1β-抑制蛋白细胞株，DiscoverX，CA USA)用PBS洗涤，藉由与解离缓冲液(Gibco目录号13151-014，2mL/165cm²培养皿)一起培育3分钟来进行剥离，接着用10mL PBS(无Mg++及Ca++)洗涤且计数。将7'500个细胞/384孔接种于384孔盘(细胞培养盘MTP384白色聚苯乙烯，Corning，目录号3570)的20微升/孔的细胞平板培养基(F12HAMs/10％FCS/1％P/S)中且在37℃/5％CO2下培育24h。

将5μl6倍最终浓度的拮抗剂或DMSO对照添加至分析培养基中，且随后添加5μl 1-10nM 6倍最终浓度的C5a促效剂。将细胞在1000rpm下离心1min且在37℃下培育1.5小时。在添加12微升/孔侦测试剂(PathHunter侦测套组，DiscoverX，目录号93-0001)之前，使盘在室温下平衡若干分钟。在Fluostar Optima,BMG Labtech上量测之前，将盘在1000rpm下离心1min且在RT下培育45分钟。IC₅₀值使用内部软件根据某一连续稀释范围的拮抗剂进行计算且以nmol/l为单位给出。

所计算的IC₅₀值可视日常细胞分析效能而波动。此种类型的波动为熟习此项技术者所已知。来自若干量测的平均IC₅₀值作为几何平均值给出。

在此分析中测试11nM的COMPOUND的拮抗活性。

III.制备医药组合物

呈实例2的结晶形式1的COMPOUND用于以下实例中。

上文胶囊的湿明胶壳可例如构成如下，其中应理解各别量的小变化可能在批料间出现：

处理助剂为中长链甘油三酯及卵磷脂，其用作润滑剂。

对应干明胶壳系例如构成如下：

替代地，上文胶囊的湿明胶壳可例如构成如下：

处理助剂为中长链甘油三酯及卵磷脂，其用作润滑剂。

对应干明胶壳系例如构成如下：

实例4：

667毫克/胶囊的软明胶胶囊(椭圆形，大小12)如下来制备：

实例4a：

替代地，667毫克/胶囊的软明胶胶囊(椭圆形，大小12)如下来制备：

根据以下方法制备实例4或实例4a的胶囊：

称重制备所需的原材料。将各赋形剂称重至一个或若干个单独且经标识的容器中。在称重之前，在55℃下在经加热穿隧中液化在室温下为固体的

RH40直至其总体液化为止。

接着，根据以下步骤在密闭均质混合系统(Becomix RW15)上执行填充制备：

●藉由抽吸将

RH40、柠檬酸三乙酯及Capryol^TM90转移至预热的密闭均质混合系统中。

●在45℃下在真空下混合赋形剂直至目测均相为止。对赋形剂混合均质性执行目测检查。

●在35℃下冷却填充物。

●预混合抗氧化剂/柠檬酸三乙酯制剂。

●将抗氧化剂/柠檬酸三乙酯预混合物真空转移至密闭均质混合系统中。

●在35℃下在真空下混合调配物直至目测均相为止。在搅拌1h后，执行阻断显微镜检查以证实抗氧化剂溶解。

●在保护性设备(绝缘体或等效物)中操纵COMPOUND称重，与一部分Capryol^TM 90等分试样预混合。用一次性刮刀搅拌此混合物，以获得湿粉末的均相混合物。

●藉由抽吸将COMPOUND/Capryol^TM 90预混合物转移至密闭均质混合系统中且预混合接受体用剩余部分的Capryol^TM 90冲洗。为了将COMPOUND完全转移至密闭均质混合系统中，执行目测检查。

●将冲洗Capryol^TM 90转移于密闭均质混合系统中。

●藉由抽吸将Capryol^TM 90转移至密闭均质混合系统中以冲洗可挠性管道。

●混合填充调配物直至COMPOUND完全溶解为止。为了填充材料中不存在晶体执行目测检查，且执行阻断IPC以藉由分析证实COMPOUND溶解。

●在真空下对填充溶液进行除气。为了填充材料中不存在气泡，执行目测检查。

●经由100μm过滤器将填充混合物排放至接收器中。

●用氮气储存容器层，等待包封。

包封步骤

●包封机属于旋转模类型。其提供连续的形成、填充及密封操作。

●由二个接收器馈入该机器。一个接收器含有用于形成壳的熔融凝胶块体，另一接收器含有填充物。使明胶接收器的温度维持在50与65℃之间。

●熔融凝胶块体藉由重力流动穿过经加热试管至两个经加热的散布器盒(经由200μm耐纶过滤器来过滤熔融凝胶块体)。散布器盒将明胶块体同时浇筑于两个用中长链三酸甘油酯润滑(将0.3％大豆卵磷脂添加至MCT以用于润滑带状物的外表面)的带状物中，且递送至旋转模。

●将两(2)个凝胶带状物馈入于两(2)个旋转模之间。模含有配对袋(12个椭圆形)，其形成胶囊的形状且提供密封机构。

●在两个模一半的口袋对齐的精确时刻，经由明胶带状物之间的包封楔注入填充材料(填充材料藉由重力流入料斗至包封泵的输入。藉助于活塞泵的正排量将填充材料递送至填充点)。在完整包封期间使填充物在氮气下维持在容器及料斗中。

●由于模之间的压力及包封楔施加的热，形成密封。

●紧接地在包封之后，在32℃±5℃(干燥空气)下在实体连接至包封机的旋转式干燥器系统中出现第一干燥。将胶囊翻滚干燥持续预定时间长度。

与实例4类似，667毫克/胶囊的软明胶胶囊(椭圆形，大小12)如下来制备：

实例5：

实例6：

实例7：

实例7a：

实例8：

实例9：

实例10：

实例11：

实例12：

实例13：

实例14：

实例15：

IV.实例组合物的物理及化学特征：

挑战测试

关于所有挑战测试，在完整COMPOUND溶解之后，报导初始时间点。

分散研究

执行分散研究以检查调配物在稀释下的行为(不存在COMPOUND沉淀)。在FaSSGF(pH1.6)、FaSSIF(pH6.5)及FeSSIF(pH5.0)中进行具有所选COMPOUND调配物的分散研究。将大约5mL的培养基置放于瓶中且在室温下，将约200mg填充调配物添加至培养基中。在初始时间点使所得混合物涡旋且接着周期性地反向涡旋。历经六(6)小时藉由显微镜观测检查药物沉淀。

温度循环研究

在加速条件下，执行温度循环研究以评估在温度变化下的COMPOUND沉淀及调配物相分离。将大约5g所选的填充COMPOUND调配物在2至8℃及37℃下交替地储存24h，历经至少六(6)天。为了清楚起见，目测观察样本，颗粒物质及相分离。

保持时间研究

执行维持时间研究以检查在室温下调配物方面随着时间推移的任何物理变化。将所选的填充COMPOUND调配物在室温下储存至少七(7)天。为了清楚起见，最少一日一次观测样本，例如药物沉淀、药物结晶及相分离。此测试指示调配物的短期物理稳定性。另外，可目测检查胶囊填充内含物的物理方面。

水挑战

执行水挑战测试，以检查在产物制造及储存期间可能存在于填充调配物中的最大水含量下COMPOUND沉淀的不存在(不将水作为成份添加至调配物中，但胶囊壳可能含有至多8％水，该水中的一些可能潜在地转移至填充调配物中)。视COMPOUND至调配物中的行为而定，藉由将大约6.5％至10％的水添加至调配物中来挑战所选的填充COMPOUND调配物。将大约2.7g填充物称重至瓶中且添加大约0.3g的水以达成含10％水的填充物。使瓶涡旋十(10)秒且在环境条件下静置以在至多10天的时段内沉降。进行目测及显微镜观测(药物沉淀、相分离、物理方面)。

塑化剂挑战

执行塑化剂挑战测试，以检查在由于塑化剂自胶囊壳进入而可能存在于填充调配物中的最差塑化剂含量下COMPOUND沉淀的不存在。藉由将大约3％的塑化剂添加至调配物中来挑战所选的填充COMPOUND调配物。将大约2.9g填充物称重至瓶中且添加大约0.1g塑化剂。分析甘油及Polysorb。使瓶涡旋十(10)秒且在环境条件下静置以在10天的时段内沉降。进行目测及显微镜观测(药物沉淀、相分离、物理方面)。

消化测试

可类似于所描述的文献程序(Cuiné J.等人2008.Evaluation of the impact ofsurfactant digestion on the bioavailability of danazol after oraladministration of lipidic self-emulsifying formulations todogs.J.Pharm.Sci.97(2),995-1012)来执行活体外消化实验。执行消化测试以检查在「活体外」消化调配物后COMPOUND沉淀的不存在。将大约0.5g所选的填充COMPOUND调配物溶解于50mL的SIF溶液中。在3h期间在37℃下磁力搅拌所得混合物。执行显微镜观测以检查COMPOUND沉淀。亦并行地对安慰剂调配物(无COMPOUND)执行消化测试作为参考。可藉由HPLC测定消化实验期间溶解于所采用的消化等分试样的水相中的COMPOUND百分比。

赋形剂溶液的稳定性评估

用于物理及化学稳定性研究追踪的调配物样本可经制备且例如在40℃/75％相对湿度下在琥珀色玻璃瓶中储存1个月、3个月或12个月之后；使用由显微镜检查及HPLC分析控制来对化学及物理稳定性进行测试。

软明胶胶囊的稳定性评估

针对含量及相关物质，藉由HPLC使用以下分析方法来评估含有实例批料的胶囊在25℃/60％RH下及40℃/75％RH下的稳定性：

HPLC系统：Waters UPLC Acquity H类或等效物；流速：1.5mL/min；管柱温度：50℃；自动取样器温度：25℃；注射体积：3.0μL；管柱：Waters Cortecs Shield RP18 1.6μm2.1*150mm；波长：250nm；样本浓度20μg/mL；溶剂A：水+0.05％TFA(v/v)；溶剂B：乙腈+0.05％TFA(v/v)；梯度：

实例7、7a及8的组合物展示在1、3、6、9及12个月的时间点时在25℃/60％RH下小于0.1w/w％的杂质增加。

实例7、7a及8的组合物展示在1、3及6个月的时间点时在40℃/75％RH下小于0.1w/w％的杂质增加。

实例7、7a及8的组合物展示在1、3、6、9及12个月的时间点时在25℃/60％RH下稳定的含量结果。

实例7、7a及8的组合物展示在1、3及6个月的时间点时在40℃/75％RH下稳定的含量结果。

因此，所有探究批料的胶囊可视为在25℃/60％RH下稳定至少12个月且在40℃/75％RH下稳定至少6个月。

Claims

1.一种医药组合物，其为自乳化药物递送系统(SEDDS)、自微乳化药物递送系统(SMEDDS)或自纳米乳化药物递送系统(SNEDDS)；该医药组合物包含化合物2-(2,2-二氟-丙基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮：

其中该化合物呈游离碱形式或呈医药学上可接受的盐形式；

其中该医药组合物包含赋形剂的混合物，所述赋形剂的混合物包含

一或多种亲脂性赋形剂；

一或多种亲水性表面活性剂；及

视情况选用的一或多种亲水性共溶剂。

2.如权利要求1的医药组合物，其包含

化合物2-(2,2-二氟-丙基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮：

其中该化合物呈游离碱形式或呈医药学上可接受的盐形式；

及赋形剂的混合物，其中该赋形剂的混合物包含：

疏水性表面活性剂，其选自1,2-丙二醇中长链单-脂肪酸酯及甘油中长链单-/二-脂肪酸酯；及/或

油类赋形剂，其选自中长链三酸甘油酯油及1,2-丙二醇中长链二-脂肪酸酯；

总计约0至25ww％的一或多种亲水性共溶剂；

其中该赋形剂的混合物的总ww％为100。

3.如权利要求1的医药组合物，其包含

总量约0.05至5ww％的呈游离碱形式的2-(2,2-二氟-丙基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；及

总量至少约80ww％的赋形剂的混合物，其中该赋形剂的混合物包含：

总计约20至50ww％的亲脂性赋形剂，其中该亲脂性赋形剂为1,2-丙二醇中长链单-脂肪酸酯；

总计约30至80ww％的亲水性表面活性剂，其中该亲水性表面活性剂为聚乙二醇衍生的氢化蓖麻油；及

总计约0至25ww％的一种或两种亲水性共溶剂；

总计约30至80ww％的亲水性表面活性剂，其中该亲水性表面活性剂为聚乙二醇衍生的蓖麻油；及

总计约0至25ww％的一种或两种亲水性共溶剂；

总计约30至80ww％的亲水性表面活性剂，其中该亲水性表面活性剂为聚乙二醇衍生的甘油中长链单-/二-脂肪酸酯；及

总计约0至25ww％的一种或两种亲水性共溶剂；

总计约20至50ww％的亲脂性赋形剂，其中该亲脂性赋形剂为甘油中长链三-脂肪酸酯；

总计约0至25ww％的一种或两种亲水性共溶剂；

总计约0至25ww％的一种或两种亲水性共溶剂；或

总计约20至50ww％的亲脂性赋形剂，其中该亲脂性赋形剂为1,2-丙二醇中长链二-脂肪酸酯；

总计约0至25ww％的一种或两种亲水性共溶剂；

其中该赋形剂的混合物的总ww％为100；及

其中该医药组合物的总ww％为100。

4.如权利要求1的医药组合物，其包含

总量约0.075至4.5ww％的呈游离碱形式的2-(2,2-二氟-丙基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；及

总计约20至40ww％的亲脂性赋形剂，其中该亲脂性赋形剂为1,2-丙二醇中长链单-脂肪酸酯；

总计约40至70ww％的亲水性表面活性剂，其中该亲水性表面活性剂为聚乙二醇衍生的氢化蓖麻油；及

无亲水性共溶剂；或总计约10至20ww％的一种或两种亲水性共溶剂，其选自柠檬酸三乙酯、乙醇及二乙二醇单乙醚；

其中该赋形剂的混合物的总ww％为100；及

其中该医药组合物的总ww％为100。

5.如权利要求1的医药组合物，其基本上由以下组成：

按该医药组合物的总重量计，总量至少约90ww％的赋形剂的混合物，其中该赋形剂的混合物包含：

其中该赋形剂的混合物的总ww％为100；及

视情况选用的一种或两种常规成份或选自一种或两种抗氧化剂的添加剂，其选自

一种脱氧剂，其按该医药组合物的总重量计的量低于约2ww％，及/或

一种链终止剂，其按该医药组合物的总重量计的量低于约0.3ww％；

其中该医药组合物的总ww％为100。

6.如权利要求5的医药组合物，其中该脱氧剂相对于该医药组合物的总重量以约0.1至1ww％的量存在。

7.如权利要求5或6的医药组合物，其中该链终止剂相对于该医药组合物的总重量以约0.05至0.2ww％的量存在。

8.如权利要求1至7中任一项的医药组合物，其中将该医药组合物填充至软明胶胶囊中。

9.如权利要求1至8中任一项的医药组合物，其中以呈结晶形式的2-(2,2-二氟-丙基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮用于制备该组合物。

10.一种结晶形式的2-(2,2-二氟-丙基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮，其中在X射线粉末衍射图中存在以下折射角2θ的峰：6.2°、9.5°及14.4°；其中藉由在无Kα2脱附的情况下使用经组合的Cu Kα1及Kα2辐射获得该X射线粉末衍射图；且所述2θ值的精确度在2θ+/-0.2°的范围内。

11.如权利要求10的结晶形式的2-(2,2-二氟-丙基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮，其中在该X射线粉末衍射图中存在以下折射角2θ的峰：6.2°、9.5°、14.4°、15.7°及18.6°；其中藉由在无Kα2脱附的情况下使用经组合的Cu Kα1及Kα2辐射，获得该X射线粉末衍射图；且所述2θ值的精确度在2θ+/-0.2°的范围内。

12.如权利要求11的结晶形式的2-(2,2-二氟-丙基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮，其具有如藉由差示扫描热量计所测定的约163℃的熔点。

13.如权利要求1至9中任一项的医药组合物，其用作药剂。

14.如权利要求1至9中任一项的医药组合物，其用于预防/防治或治疗与升高的C5a含量及/或C5aR活化相关的病原性事件相关的疾病及病症。

15.如权利要求1至9中任一项的医药组合物，其用于预防/防治或治疗疾病及病症，所述疾病及病症选自血管炎疾病或病症、涉及血管内微泡释放的炎症性疾病或病症、免疫复合体(IC)疾病或病症、神经退化性疾病或病症、补体相关的炎症性疾病或病症、大疱性疾病或病症、与缺血及/或缺血性再灌注损伤有关的疾病或病症、炎症性肠疾病或病症、自体免疫疾病或病症、及癌症。