CN118001389A - 膀胱癌的抗pd-l1抗体治疗 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及膀胱癌的抗PD‑L1抗体治疗。提供了用抗PD‑L1抗体例如度伐鲁单抗，或其抗原结合片段的有效剂量方案治疗患有膀胱癌例如尿路上皮癌，UC的受试者的膀胱癌(例如UC)的方法。还提供了其中将抗PD‑L1抗体与另一种免疫治疗剂例如曲美木单抗组合用于治疗患有膀胱癌的受试者的膀胱癌例如UC的方法。在一些情况下，经历治疗的受试者被鉴定为具有PD‑L1‑低/neg或PD‑L1‑高的膀胱癌或肿瘤。还提供了其中在标准护理或一线疗法后已经进展或在先前治疗方案后已经复发的受试者中在标准护理或一线疗法后使用对膀胱癌的抗PD‑L1抗体治疗的方法。
Description
本申请是申请日为2018年2月16目的中国专利申请201880011428.2“膀胱癌的抗PD-L1抗体治疗”的分案申请。
技术领域
本发明总体上涉及用抗PD-L1抗体(单独或与一种或多种另外的抗癌剂或疗法组合)的有效剂量方案治疗患有膀胱癌的受试者的膀胱癌的方法。
背景技术
膀胱癌是全球第九大常见的癌症诊断，估计每年有429,800例新病例，并且在2012年全球报告了165，100例癌症相关死亡病例。在美国，根据医疗统计，在2016年将诊断出76,690例新病例并且可能发生16,390例死亡病例。最常见的膀胱、输尿管、尿道和脐尿管癌症类型是尿路上皮癌(UC)，也称为移行细胞癌(TCC)，其占原发性泌尿道恶性肿瘤的约90％。超过90％的尿路上皮肿瘤起源于泌尿膀胱，而8％起源于肾盂，且2％起源于输尿管和尿道。
基于固有肌层的浸润，通常将膀胱癌分为肌层浸润性疾病和非肌层浸润性疾病。在膀胱癌的初步诊断中，70％的病例被诊断为非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)，且约30％的病例被诊断为肌层浸润性膀胱癌(MIBC)。高达40％的NMIBC患者在诊断后5年内进展为MIBC。在诊断时呈现MIBC的患者中，约15％的患者将具有局部晚期疾病，且约8％的患者将具有转移性疾病。局部晚期或转移性UC患者的预后不佳，相对5年生存率为约1 5％。
局部晚期或转移性膀胱癌(特别是UC)，是一种威胁生命的疾病，对新的有效治疗选择存在大量未满足的需求，尤其是在具有一线癌症治疗(如标准护理方案)期间或之后进展的癌症的患者中如此。
在本申请的任何部分中的任何参考文献的引用或标识不应被解释为承认这样的参考文献可用作针对本发明的现有技术。
发明内容
如下所述，本发明的特征在于通过向患有膀胱、和/或膀胱相关结构、辅助器官和组织(包括输尿管、尿道和脐尿管)的癌症的受试者以有效剂量方案给予抗PD-L1抗体来治疗这样的癌症的免疫治疗方法。在一个实施例中，膀胱癌是尿路上皮癌(UC)，也称为尿路上皮细胞癌(UCC)、或移行细胞癌(TCC)。在一些实施例中，受试者患有局部晚期UC或转移性UC。在一个特定的实施例中，抗PD-L1抗体是度伐鲁单抗(durvalumab)(本文中也称为MEDI4736)，其是与PD-L1结合并阻断其与PD-1和分化簇(CD)80(CD80)(B7.1)的相互作用的人单克隆抗体(mAb)。在另一个实施例中，可以将抗PD-L1抗体与另一种治疗剂或化学治疗剂(如抗CTLA4抗体(例如，曲美木单抗(tremelimumab))或其抗原结合片段、铂等)结合、或与另一种抗癌疗法(如放射、手术、化学疗法等)结合给予。应当理解，当在本文中提及抗PD-L1抗体(例如，度伐鲁单抗)或提及抗CTLA4抗体(例如，曲美木单抗)时，这样的抗体还包括保留并表现出与其靶标抗原特异性结合的该抗体的抗原结合片段。抗PD-L1抗体以有效量在本发明方法中的使用为患有膀胱癌(如UC)的受试者提供一线(1L)治疗，并且为在用标准护理(SoC)癌症治疗(例如，含有铂药物)的一线疗法后进展、或在另一种治疗方案后复发的患有膀胱癌的受试者提供有效的二线(2L)治疗。
在一个方面，本文所述的方法适合用于治疗患有膀胱癌或肿瘤(如UC)的受试者，其中源自于该膀胱癌的癌症或肿瘤细胞或组织被鉴定为表达低、低至阴性(低/neg)水平、或高水平的PD-L1，例如，分别是PD-L1-低/neg或PD-L1-高癌症或肿瘤。因此，用于表征受试者的膀胱癌的PD-L1表达水平的方法可以有效地将受试者鉴定为具有表达低、阴性至低(低/neg)水平、或高水平的PD-L1的肿瘤，从而指导受试者用抗PD-L1抗体(如度伐鲁单抗)或用度伐鲁单抗与另一种治疗剂(例如，抗CTLA4抗体，如曲美木单抗)和/或另一种抗癌剂或治疗剂组合进行适当且有效的治疗。通过举例的方式，降低的、低的以及低/neg的PD-L1表达是指约或等于5％至约50％、或约或等于5％至约25％、或约25％、或25％的源自于受试者的膀胱癌或肿瘤的癌症或肿瘤细胞或组织被检测为表达PD-L1。在其他实例中，降低或低/neg水平的PD-L1表达是指少于约5％至50％、或少于约5％至25％、或少于约25％、或少于25％的源自于受试者的膀胱癌或肿瘤的细胞或组织被检测为表达PD-L1或被检测为用检测PD-L1的试剂(如抗PD-L1抗体等)表现出染色。在一个特定的实施例中，降低或低/neg水平的PD-L1表达是指少于25％的源自于受试者的膀胱癌、肿瘤或组织的细胞或组织被检测为表达PD-L1。在一个特定的实施例中，高水平的PD-L1表达是指大于25％的源自于受试者的膀胱癌、肿瘤或组织的细胞或组织被检测为表达PD-L1。
在另一个方面，提供了一种治疗的方法，其中将抗PD-L1抗体以治疗膀胱癌的有效量给予至患有膀胱癌的受试者。根据这一方面，抗PD-L1抗体用作一线癌症疗法，例如单一疗法，用于治疗膀胱癌。在一个实施例中，抗PD-L1抗体是度伐鲁单抗。在一个实施例中，受试者的膀胱癌包括包含输尿管、尿道、脐尿管和/或肾盂的膀胱相关结构和组织。在一个实施例中，受试者的膀胱癌是尿路上皮癌(UC)、晚期UC或转移性UC。在一个实施例中，受试者被鉴定为患有具有低/neg的PD-L1表达的膀胱癌(例如，UC)。在另一个实施例中，受试者被鉴定为患有具有高的PD-L1表达的膀胱癌(例如，UC)。在一个实施例中，抗PD-L1抗体与另一种治疗剂或化学治疗剂(如抗CTLA4抗体(例如，曲美木单抗)、铂、含铂的癌症药物等)结合给予。在一个实施例中，将度伐鲁单抗以10mg/kg至30mg/kg、或10mg/kg至20mg/kg、或10mg/kg、或20mg/kg的有效量，每周一次(Q1W)、每两周一次(Q2W)、每三周一次(Q3W)、每四周一次(Q4W)、每五周一次(Q5W)、每六周一次(Q6W)、每七周一次(Q7W)、每八周一次(Q8W)、多至每三个月一次进行给予。在一个实施例中，将度伐鲁单抗作为膀胱癌治疗剂以10mg/kg的有效量Q2W给予至患有膀胱癌如UC的受试者。在另一个实施例中，将度伐鲁单抗作为膀胱癌治疗剂以10mg/kg的有效量Q4W给予至患有膀胱癌如UC的受试者。在另一个实施例中，将度伐鲁单抗作为膀胱癌治疗剂以20mg/kg的有效量Q2W给予至患有膀胱癌如UC的受试者。在另一个实施例中，将度伐鲁单抗作为膀胱癌治疗剂以20mg/kg的有效量Q4W给予至患有膀胱癌如UC的受试者。
在另一个方面，提供了一种治疗方法，其中将抗PD-L1抗体给予至患有膀胱癌(例如，UC)的受试者，其中该受试者在一线(1L)治疗方案(例如，铂或顺铂疗法、或含有铂药物的组合疗法)后进展，或者其中该受试者在接受新辅助或辅助疗法后在给定时间段(例如，一年)内复发，其中将该抗PD-L1抗体以治疗膀胱癌的有效量给予。如本领域技术人员将理解的，辅助疗法是指，例如，对癌症或肿瘤进行手术后帮助降低癌症或肿瘤复发的风险的抗癌症或肿瘤疗法，如化学疗法或放射疗法。新辅助疗法是指在主要或原发性癌症治疗之前给予一种或多种治疗剂。例如，可以在放射疗法之前给予新辅助激素疗法用于治疗给定的癌症或肿瘤。根据这一方面，抗PD-L1抗体可以用作一线治疗(例如，铂药物治疗)后用于治疗膀胱癌的二线癌症疗法。在一个实施例中，抗PD-L1抗体是度伐鲁单抗。在一个实施例中，受试者的膀胱癌是UC，包括晚期UC或转移性UC。在一个实施例中，受试者被鉴定为患有具有可忽略不计的至低/neg的PD-L1表达的膀胱癌(例如，UC)。在另一个实施例中，受试者被鉴定为患有具有高的PD-L1表达的膀胱癌(例如，UC)。在一个实施例中，抗PD-L1抗体与另一种治疗剂或化学治疗剂(如抗CTLA4抗体(例如，曲美木单抗)、铂等)结合给予。在一个实施例中，将度伐鲁单抗以10mg/kg至50mg/kg、或10mg/kg至30mg/kg、或10mg/kg至20mg/kg、或10mg/kg、或20mg/kg的有效量，每周一次、每两周一次(Q2W)、每三周一次(Q3W)、每四周一次(Q4W)、每五周一次(Q5W)、每六周一次(Q6W)、每七周一次(Q7W)、每八周一次(Q8W)、多至每六个月一次、或更长时间一次进行给予。在一个实施例中，将度伐鲁单抗作为膀胱癌治疗剂以10mg/kg的有效量Q2W给予至患有膀胱癌如UC的受试者。在另一个实施例中，将度伐鲁单抗作为膀胱癌治疗剂以10mg/kg的有效量Q4W给予至患有膀胱癌如UC的受试者。在另一个实施例中，将度伐鲁单抗作为膀胱癌治疗剂以20mg/kg的有效量Q2W给予至患有膀胱癌如UC的受试者。在另一个实施例中，将度伐鲁单抗作为膀胱癌治疗剂以20mg/kg的有效量Q4W给予至患有膀胱癌如UC的受试者。
在另一个方面，提供了一种用于治疗患有膀胱癌(例如，UC)和对其有需要的受试者的膀胱癌(例如，UC)的方法，该方法涉及在受试者被鉴定为患有PD-L1表达是低的至阴性的(PD-L1-低/neg)或高的(PD-L1-高)膀胱癌之后向该受试者以对于治疗该膀胱癌有效的量给予度伐鲁单抗。在一个实施例中，将度伐鲁单抗与另一种治疗剂(例如，免疫治疗剂，如抗CTLA4抗体，例如，曲美木单抗或其抗原结合片段)结合给予。在一个实施例中，将度伐鲁单抗作为二线疗法给予至受试者，该受试者在一线(1L)治疗方案(例如，铂或顺铂疗法、或含有铂药物的组合疗法)后进展，或在新辅助或辅助疗法治疗之后在给定的时间段(例如，一年)内已经复发。在一个实施例中，将度伐鲁单抗以量10mg/kg Q2W、10mg/kg Q4W、20mg/kg Q2W、或20mg/kg Q4W进行给予。在一个实施例中，将度伐鲁单抗通过静脉内给药进行给予。
在一个特定的方面，提供了一种治疗方法，该方法涉及将度伐鲁单抗以量10mg/kg每2周一次(Q2W)给予至患有膀胱癌(例如，UC)的受试者。在一个实施例中，将度伐鲁单抗作为静脉内(IV)输注给予。在一个实施例中，IV输注经30至90分钟进行。在一个特定的实施例中，IV输注经60分钟进行。在一个实施例中，受试者患有UC、局部晚期UC、或转移性UC。在一个实施例中，受试者患有局部晚期或转移性UC，其在标准护理(SoC)治疗期间或之后(例如，在一个基于标准铂的治疗方案之后)进展。在一个实施例中，将10mg/kg度伐鲁单抗通过IV输注经60分钟Q2W给予至其膀胱癌(如UC)已局部晚期或转移的受试者，直至在受试者中获得反应(例如，ORR、OS、PFR或CR)，直至疾病进展，或直至达到不可接受的毒性。
在另一个方面，提供了一种治疗方法，该方法涉及向患有膀胱癌(例如，UC)的受试者给予量为约10mg/kg至50mg/kg的度伐鲁单抗或其抗原结合片段与量为约1mg/kg至10mg/kg的曲美木单抗或其抗原结合片段的组合。在一个实施例中，受试者被鉴定为患有PD-L1表达为低/neg的膀胱癌，例如，UC。在一个实施例中，将度伐鲁单抗以10mg/kg的剂量给予至受试者。在一个实施例中，将度伐鲁单抗每2周一次(Q2W)给予至受试者。在一个实施例中，将度伐鲁单抗以10mg/kg的剂量Q2W给予至受试者。在一个实施例中，将度伐鲁单抗以1.5g的剂量给予至受试者。在一个实施例中，将度伐鲁单抗每4周一次(Q4W)给予至受试者。在一个实施例中，将度伐鲁单抗以1.5g的剂量Q4W给予至受试者。在一个实施例中，将度伐鲁单抗经由静脉内输注给予至受试者。在一个实施例中，将度伐鲁单抗经由静脉内输注经60分钟的时间段给予至受试者。
在某些方面，将曲美木单抗或其抗原结合片段以约1mg/kg的剂量、或以约3mg/kg的剂量、或以约10mg/kg的剂量给予至受试者。在一些实施例中，向受试者给予至少两个剂量的曲美木单抗或其抗原结合片段，其中该剂量为约1mg/kg、或约3mg/kg、或约10mg/kg。在一些实施例中，该至少两个剂量间隔约四周或间隔约十二周给予。在其他实施例中，向受试者给予至少三个剂量的曲美木单抗或其抗原结合片段，其中该剂量为约1mg/kg、或约3mg/kg、或约10mg/kg。在一些实施例中，该至少三个剂量间隔约四周或间隔约十二周给予。
进一步提供了一种治疗患有膀胱癌的受试者的膀胱癌的方法，其中将度伐鲁单抗或其抗原结合片段以50mg至2000mg的量每2-4周一次(Q2W至Q4W)给予至该受试者，组合将曲美木单抗或其抗原结合片段以50mg至150mg的量每2至4周一次给予至该受试者，以治疗该膀胱癌。在一个实施例中，将度伐鲁单抗或其抗原结合片段以1500mg的量每4周一次(Q4W)进行给予，并且将曲美木单抗或其抗原结合片段以75mg的量每4周一次(Q4W)进行给予。在一个实施例中，将度伐鲁单抗和曲美木单抗或它们的抗原结合片段每个周期给予多至四个剂量。在某些实施例中，将度伐鲁单抗和曲美木单抗或它们的抗原结合片段在相同时间或在不同时间进行给予。在一个实施例中，受试者被鉴定为患有具有可忽略不计至低的PD-L1表达(PD-L1-低/neg)的膀胱癌。在一个实施例中，受试者被鉴定为患有具有高水平的PD-L1表达(PD-L1-高)的膀胱癌。在实施例中，膀胱癌是尿路上皮癌(UC)和/或包含输尿管、尿道、脐尿管和/或肾盂的膀胱相关结构和组织的癌症。在一个特定的实施例中，膀胱癌是尿路上皮癌、晚期UC、或转移性UC。
在任何上述方面或本文描绘的方法的任何方面的各种实施例中，膀胱癌涵盖膀胱的任何部分(例如，肌肉或上皮，以及诸如输尿管、或尿道、或脐尿管等导管结构)的癌症。通过本文所述的方法进行治疗的膀胱癌还包括尿路上皮(包括泌尿膀胱、输尿管、尿道、和肾盂)的在组织学或细胞学上证实的不能手术的或转移性移行细胞(包括移行细胞和混合移行细胞/非移行细胞组织学)癌。在任何上述方面或本文描绘的方法的任何方面的各种实施例中，抗PD-L1抗体是度伐鲁单抗(MEDI4736)。在其他实施例中，可以与度伐鲁单抗共同给予的抗CTLA4抗体是曲美木单抗。在任何上述方面的各种实施例中，基于固有肌层的癌细胞的浸润，膀胱癌是肌层浸润性或非肌层浸润性的。在任何上述方面的一个特定的实施例中，膀胱癌是尿路上皮癌(UC)。在任何上述方面的各种实施例中，治疗每2周一次、每3周一次、每4周一次、每5周一次、每6周一次、每7周一次或每8周一次进行给予。在任何上述方面的各种实施例中，将度伐鲁单抗以10mg/kg的量每2周一次或每4周一次进行给予；或者以20mg/kg的量每2周一次或每4周一次进行给予，或者以1500mg的量每2周、3周、或4周一次进行给予。在任何上述方面的实施例中，将度伐鲁单抗以10mg/kg的剂量Q2W进行给予或以1500mg的剂量Q4W进行给予。在任何上述方面的一个实施例中，将度伐鲁单抗经由静脉内输注给予。
在任何上述方面的各种实施例中，受试者被鉴定为对用抗PD-L1抗体、或用与抗CTLA4抗体组合的抗PD-L1抗体、或其抗原结合片段的治疗有反应，并且实现如本文所述的疾病控制(DC)。在任何上述方面的各种实施例中，使用免疫组织化学(例如，在经福尔马林固定的和石蜡包埋的癌细胞上)检测在膀胱癌细胞和组织上的PD-L1表达。在任何上述方面的各种实施例中，与标准护理疗法(例如，基于铂的疗法)的给予相比，该方法导致总生存期(OS)的增加(例如，数周、数月或数年的增加)。具体地，生存期的增加大于约4-6周、1-2个月、3-4个月、5-7个月、6-8个月、或9-12个月、或更长时间。在任何上述方面的各种实施例中，将度伐鲁单抗的给予以每2周一次或约每2周一次或以每4周一次或约每4周一次进行重复。
在任何上述方面的各种实施例中，当与度伐鲁单抗组合使用时，将曲美木单抗或其抗原结合片段的给予约每4周一次进行重复。在任何上述方面的各种实施例中，将曲美木单抗或其抗原结合片段的给予约每12周一次进行重复。在任何上述方面的各种实施例中，将曲美木单抗或其抗原结合片段的给予约每4周一次进行给予，持续七次给予，并且然后每12周一次进行给予。在任何上述方面的各种实施例中，向对其有需要的受试者给予度伐鲁单抗和/或曲美木单抗或其抗原结合片段是通过静脉内输注。在任何上述方面的各种实施例中，将度伐鲁单抗和另外的抗癌剂或免疫治疗剂(例如，曲美木单抗)同时地或在不同时间进行给予。在任何上述方面的各种实施例中，将度伐鲁单抗和曲美木单抗间隔12、24、26、48或72小时进行给予；间隔1、2或3周给予，或间隔1、2和3个月进行给予。在任何上述方面的各种实施例中，膀胱癌肿瘤表达低的(降低的)或不可检测的(可忽略不计的或阴性)水平的PD-L1。在任何上述方面的各种实施例中，当癌症或肿瘤细胞群体中少于25％的癌症或肿瘤细胞表达PD-L1，或者在使用PD-L1检测剂(例如，可检测标记的抗PD-L1抗体)时对PD-L1显示阳性染色时，该膀胱癌(例如，UC)的PD-L1表达是低的或低/neg的。在上述方面的各种实施例中，所描述的治疗方法导致受试者的总生存期、客观反应率、无进展生存期、或完全反应的增加。在上述方面的各种实施例中，受试者的至治疗反应的中值时间的范围为从约1个月至8个月。在上述方面的各种实施例中，受试者的反应的持续时间为至少6个月、9个月、12个月或更长时间。在上述方法的实施例中，在超过60％(例如，68％)的在膀胱癌或肿瘤细胞/组织上具有高的PD-L1表达的受试者中在约6个月时检测到治疗反应(例如，总生存期(OS))；并且在超过40％(例如，45％)的在膀胱癌或肿瘤细胞/组织上具有低的/阴性PD-L1表达的受试者中在约6个月时检测到治疗反应(例如，OS)。在上述方法的实施例中，在超过60％(例如，65％)的在膀胱癌或肿瘤细胞/组织上具有高的PD-L1表达的受试者中在约9个月时检测到治疗反应(例如，总生存期(OS))；并且在超过35％(例如，36％)的在膀胱癌或肿瘤细胞/组织上具有低的/阴性PD-L1表达的受试者中在约9个月时检测到治疗反应(例如，OS)。在上述方法的实施例中，在约60％的在膀胱癌或肿瘤细胞/组织上具有高的PD-L1表达的受试者中在约12个月时检测到治疗反应(例如，总生存期(OS))；并且在约35％的在膀胱癌或肿瘤细胞/组织上具有低的/阴性PD-L1表达的受试者中在约12个月时检测到治疗反应(例如，OS)。在上述方法的其他实施例中，约60％的患有UC的受试者在约6个月时具有总生存期(OS)反应；超过55％(例如，56％)的患有UC的受试者在约9个月时具有OS反应；并且超过50％(例如，52％)的患有UC的受试者在约12个月时具有OS反应。
本发明的其他特征和优点将根据具体实施方式和权利要求书变得明显。
具体地，本发明涉及以下技术方案：
1.一种治疗有需要的受试者的膀胱癌的方法，该方法包括：将10mg/kg至20mg/kg量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段每2-4周一次(Q2W-Q4W)给予至该受试者以治疗该膀胱癌。
2.如方案1所述的方法，其中该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段是度伐鲁单抗或其抗原结合片段。
3.如方案1或方案2所述的方法，其中该膀胱癌是尿路上皮癌(UC)和/或包含输尿管、尿道、脐尿管和/或肾盂的膀胱相关结构和组织的癌症。
4.如方案3所述的方法，其中该膀胱癌是尿路上皮癌、晚期UC或转移性UC。
5.如方案1、2或4中任一项所述的方法，其中将该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段以10mg/kg的量每2周一次(Q2W)给予至该受试者。
6.如方案1、2或4中任一项所述的方法，其中将该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段以20mg/kg的量每2周一次(Q2W)给予至该受试者。
7.如方案1、2或4中任一项所述的方法，其中将该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段以10mg/kg的量每3周一次(Q3W)给予至该受试者。
8.如方案1、2或4中任一项所述的方法，其中将该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段以20mg/kg的量每3周一次(Q3W)给予至该受试者。
9.如方案1、2或4中任一项所述的方法，其中将该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段以10mg/kg的量每4周一次(Q4W)给予至该受试者。
10.如方案1、2或4中任一项所述的方法，其中将该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段以20mg/kg的量每4周一次(Q4W)给予至该受试者。
11.如方案5所述的方法，其中将该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段通过静脉内输注给予至该受试者。
12.如方案11所述的方法，其中将该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段经30至90分钟给予至该受试者。
13.如方案12所述的方法，其中将该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段经60分钟给予至该受试者。
14.如方案5所述的方法，其中将该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段给予至该受试者，直至在该受试者中达到总生存期反应、完全反应、疾病进展或不可接受的毒性。
15.如方案1、2或4中任一项所述的方法，其中将抗CTLA4抗体或其抗原结合片段共同给予至该受试者。
16.如方案15所述的方法，其中该抗CTLA4抗体是曲美木单抗。
17.如方案16所述的方法，其中将该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段以1500mg的量Q4W给予；并且其中将该曲美木单抗以约75mg的量Q4W给予。
18.如方案1、2或4中任一项所述的方法，其中该受试者被鉴定为患有具有降低或低水平的PD-L1表达(PD-L1-低)、或具有可忽略不计至低的PD-L1表达(PD-L1-低/neg)的膀胱癌。
19.如方案1、2或4中任一项所述的方法，其中该受试者被鉴定为患有具有高水平的PD-L1表达(PD-L1-高)的膀胱癌。
20.如方案18所述的方法，其中当少于25％的膀胱癌细胞表现出PD-L1染色时，该膀胱癌为PD-L1低或PD-L1-低/neg的。
21.一种治疗有需要的受试者的膀胱癌的方法，该方法包括将度伐鲁单抗或其抗原结合片段以10mg/kg的量Q2W给予至患有膀胱癌的该受试者以治疗该膀胱癌。
22.如方案21所述的方法，其中该受试者的膀胱癌是尿路上皮癌(UC)、晚期UC或转移性UC。
23.如方案22所述的方法，其中将该度伐鲁单抗通过静脉内(IV)输注给予。
24.如方案23所述的方法，其中该IV输注经60分钟进行。
25.如方案22所述的方法，其中至少20％的患有UC的受试者达到总反应率。
26.如方案22所述的方法，其中该受试者在初始治疗后从1个月至12个月达到治疗反应。
27.如方案22所述的方法，其中该受试者的UC被鉴定为PD-L1表达呈PD-L1-低或PD-L1低/neg。
28.如方案22所述的方法，其中该受试者的UC被鉴定为PD-L1表达呈PD-L1-高。
29.如方案27或方案28所述的方法，其中约5％的被鉴定为PD-L1-低/neg或PD-L1-高的患有UC的受试者达到完全反应(CR)。
30.如方案21或方案22所述的方法，其中该受试者对用度伐鲁单抗或其抗原结合片段的治疗的反应持续时间为至少6个月。
31.如方案1、2或4中任一项所述的方法，其中该受试者先前已经历一线癌症疗法，该一线癌症疗法包括铂药物或铂药物与另一种抗癌剂的组合。
32.如方案21或方案22所述的方法，其中该受试者先前已经历一线癌症疗法，该一线癌症疗法包括铂药物或铂药物与另一种抗癌剂的组合。
33.一种治疗患有尿路上皮癌(UC)的受试者的方法，该方法包括：向该受试者每2周一次(Q2W)给予10mg/kg的度伐鲁单抗，从而治疗该受试者的UC。
34.如方案33所述的方法，其中该受试者的UC被鉴定为PD-L1-低或PD-L1-低/neg。
35.如方案33所述的方法，其中该受试者的UC被鉴定为PD-L1-高。
36.如方案33至35中任一项所述的方法，其中该给予是通过静脉内输注。
37.如方案33至35中任一项所述的方法，其中该受试者先前已经用一线癌症疗法进行治疗，该一线癌症疗法包括铂药物或铂药物与另一种抗癌剂的组合。
38.如方案33所述的方法，其进一步包括：在与给予该度伐鲁单抗的或其抗原结合片段的同时或不同时间，向该受试者给予有效量的抗CTLA4抗体或其抗原结合片段。
39.一种治疗患有膀胱癌的受试者的方法，该受试者的癌症在用包含铂药物或铂药物与另一种抗癌剂的组合的一线癌症疗法治疗后已经进展，该方法包括：向先前已经用该一线癌症疗法进行治疗的该受试者以10mg/kg至20mg/kg的量每2-4周一次(Q2W-Q4W)给予抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
40.如方案39所述的方法，其中该一线癌症疗法包括选自以下的疗法：顺铂、顺铂和吉西他滨、顺铂和甲氨蝶呤、长春碱、ADRIAMYCINTM(多柔比星)、或卡铂和吉西他滨双药剂组合。
41.如方案39或方案40所述的方法，其中该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段是度伐鲁单抗或其抗原结合片段。
42.如方案41所述的方法，其中将该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段以10mg/kg的量每2周一次(Q2W)给予至该受试者。
43.如方案41所述的方法，其中将该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段以10mg/kg的量每4周一次(Q4W)给予至该受试者。
44.如方案41所述的方法，其中将该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段以20mg/kg的量每2周一次(Q2W)给予至该受试者。
45.如方案41所述的方法，其中将该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段以20mg/kg的量每4周一次(Q4W)给予至该受试者。
46.如方案42至45中任一项所述的方法，其中将该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段通过静脉内输注给予至该受试者。
47.如方案39至45中任一项所述的方法，其中该膀胱癌是尿路上皮癌(UC)、晚期UC或转移性UC。
48.如方案47所述的方法，其中该受试者的UC被鉴定为PD-L1-低或PD-L1-低/neg。
49.如方案47所述的方法，其中该受试者的UC被鉴定为PD-L1-高。
50.如方案48所述的方法，其中当少于25％的癌细胞表现出PD-L1染色时，该膀胱癌是PD-L1-低或PD-L1-低/neg的。
51.如方案39至45中任一项所述的方法，其中在与给予该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的相同时间或不同时间，向患有膀胱癌的该受试者共同给予有效量的抗CTLA4抗体或其抗原结合片段。
52.如方案51所述的方法，其中该抗CTLA4抗体或其抗原结合片段是曲美木单抗或其抗原结合片段。
53.如方案18至20、27、28、34、35、48或49中任一项所述的方法，其中使用免疫组织化学检测PD-L1。
54.如方案53所述的方法，其中该免疫组织化学是在经福尔马林固定和石蜡包埋的癌细胞上进行。
55.如方案1、21、33或39中任一项所述的方法，其中该治疗导致该受试者的总生存期、无进展生存期或完全反应增加。
56.如方案1、21、33或39中任一项所述的方法，其中至治疗反应的中值时间为从约1个月至8个月。
57.如方案1、21、33或39中任一项所述的方法，其中该受试者保持有反应持续至少6个月至12个月或更长时间。
58.如方案1、21、33或39中任一项所述的方法，其中在约30％的在膀胱癌或肿瘤中具有高PD-L1表达的受试者中检测到治疗反应。
59.如方案1、21、33或39中任一项所述的方法，其中在约8％的在膀胱癌或肿瘤中具有低/阴性PD-L1表达的受试者中检测到治疗反应。
60.一种治疗有需要的受试者的膀胱癌的方法，该方法包括向患有膀胱癌的该受试者以50mg至2000mg的量每2-4周一次(Q2W至Q4W)给予度伐鲁单抗或其抗原结合片段，与向该受试者以50mg至150mg的量每2至4周一次给予曲美木单抗或其抗原结合片段组合，以治疗该膀胱癌。
61.如方案60所述的方法，其中将该度伐鲁单抗或其抗原结合片段以1500mg的量每4周一次(Q4W)进行给予，并且将该曲美木单抗或其抗原结合片段以75mg的量每4周一次(Q4W)进行给予。
62.如方案60或方案61所述的方法，其中给予该度伐鲁单抗和该曲美木单抗或它们的抗原结合片段持续每个周期多至四个剂量。
63.如方案60至62中任一项所述的方法，其中将该度伐鲁单抗和该曲美木单抗或它们的抗原结合片段在相同时间或在不同时间进行给予。
64.如方案60所述的方法，其中该受试者被鉴定为患有具有降低或低水平的PD-L1表达(PD-L1-低)、或具有可忽略不计至低的PD-L1表达(PD-L1-低/neg)的膀胱癌。
65.如方案60所述的方法，其中该受试者被鉴定为患有具有高水平的PD-L1表达(PD-L1-高)的膀胱癌。
66.如方案60至65中任一项所述的方法，其中该膀胱癌是尿路上皮癌(UC)和/或包含输尿管、尿道、脐尿管和/或肾盂的膀胱相关结构和组织的癌症。
67.如方案60至65中任一项所述的方法，其中该膀胱癌是尿路上皮癌、晚期UC或转移性UC。
68.如方案19、28、35、49或65中任一项所述的方法，其中超过65％的患有被鉴定为PD-L1-高的膀胱癌的经治疗受试者在6个月时具有总生存期反应。
69.如方案19、28、35、49或65中任一项所述的方法，其中约65％的患有被鉴定为PD-L1-高的膀胱癌的经治疗受试者在9个月时具有总生存期反应。
70.如方案19、28、35、49或65中任一项所述的方法，其中约60％的患有被鉴定为PD-L1-高的膀胱癌的经治疗受试者在12个月时具有总生存期反应。
71.如方案18、27、34、48或64中任一项所述的方法，其中超过40％的患有被鉴定为PD-L1-低/neg的膀胱癌的经治疗受试者在6个月时具有总生存期反应。
72.如方案18、27、34、48或64中任一项所述的方法，其中超过35％的患有被鉴定为PD-L1-低/neg的膀胱癌的经治疗受试者在9个月时和在12个月时具有总生存期反应。
73.如方案1、21、33或39中任一项所述的方法，其中约60％的经治疗受试者在6个月时具有总生存期反应。
74.如方案1、21、33或39中任一项所述的方法，其中超过55％的经治疗受治疗者在9个月时具有总生存期反应。
75.如方案1、21、33或39中任一项所述的方法，其中超过50％的经治疗受治疗者在12个月时具有总生存期反应。
附图说明
图1是本文所述的临床研究(研究1108)中的患者群体的概述。在图1中，1L＝一线；2L+＝二线或更高线；DCO＝数据截止日期；UC＝尿路上皮癌。非UC患者的DCO日期＝2016年4月29日；UC组群中患者的DCO日期＝2016年7月24日。在基于铂的疗法进行中或之后，2L+铂疗法后患者已经进展，包括在接受新辅助/辅助设置中的疗法的12个月内进展的那些患者。
图2描绘了如本文实例2中所述的如通过研究1108中的UC组群(主要功效群体：具有≥13周随访机会的经治疗的患者)的盲法独立中心评估(blinded independent centralreview，BICR)确定的反应持续时间的Kaplan-Meier分析。在该图中，CI＝置信区间；NR＝未达到；NE＝不可估计；Prob.＝概率；Resp＝反应；UC＝尿路上皮癌。
图3描绘了显示如本文实例2中所述的如基于研究1108的UC组群(主要功效群体：具有≥13周随访机会的经治疗的患者)中患者肿瘤的PD-L1状态通过盲法独立中心评估(BICR)确定的至反应的时间和反应持续时间的条形图。在该图中，Neg＝阴性；PD-L1＝程序性细胞死亡配体-1；UC＝尿路上皮癌。
图4呈现了显示如本文实例2中所述的在研究1108中UC组群(主要功效群体：具有≥13周随访机会的经治疗的患者)中的总生存期(OS)的估计的Kaplan-Meier图。“全部”列(c)包括具有未知PD-L1状态且未包括在(a)PD-L1-高或(b)PD-L1-低/neg亚组中的3名受试者。在该图中，CI＝置信区间；NE＝不可估计；Neg＝阴性；NR＝未达到；OS＝总生存期；UC＝尿路上皮癌。
具体实施方式
定义
除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。以下的参考文献为技术人员提供了本发明所用的多个术语的通用定义：Singleton等人，Dictionary of Microbiology and Molecular Biology[微生物学和分子生物学词典](第2版1994)；The Cambridge Dictionary of Science and Technology[剑桥科技词典](Walker编著，1988)；The Glossary of Genetics[遗传学词汇]，第5版，R.Rieger等人(编著)，斯普林格出版社(Springer Verlag)(1991)；以及Hale和Marham，TheHarper Collins Dictionary of Biology[哈珀科林斯生物学词典](1991)。除非另外指明，否则如本文所使用的以下术语具有以下赋予它们的含意。
“抗PD-L1抗体”意指选择性结合PD-L1多肽的抗体。示例性抗PD-L1抗体描述于例如WO 2011/066389中，将该专利通过引用并入本文。度伐鲁单抗(MEDI4736)是适合用于本文所述的方法的示例性抗PD-L1抗体。在本文的序列表中提供了序列(例如，SEQ ID NO.3-10)。
“对于PD-L1而言低/neg”意指相对于PD-L1阳性细胞或细胞，群体细胞或细胞群体表达显著降低的、低的或不可检测的(例如，阴性或可忽略不计的)的PD-L1水平。在一个实施例中，PD-L1表达是在肿瘤、癌症或免疫细胞的表面上。在一个实施例中，当相对于PD-L1高的细胞或细胞群体，PD-L1水平降低了至少约5％、10％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多时，表达是低的/可忽略不计的。在另一个实施例中，当群体中少于约5％、10％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多的细胞(例如，膀胱癌/肿瘤细胞，如UC细胞)表达可检测水平的PD-L1蛋白或多核苷酸时，表达是低的或可忽略不计的(例如，PD-L1-低/neg)。在一个特定的实施例中，如在免疫组织化学的上下文中，“低的PD-L1”(或PD-L1低)或“低/neg PD-L1”(或PPD-L1-低/neg)意指癌症样品中少于约25％的细胞表现出对PD-L1的染色。在一个特定的实施例中，如在免疫组织化学的上下文中，“低的PD-L1”(或PD-L1-低)或“低/neg PD-L1”(或PD-L1低/neg)意指癌症样品中25％或更少的细胞表现出对PD-L1的染色。在另一个特定的实施例中，降低的、低的或低/neg水平的PD-L1表达是指少于25％的源自于受试者的膀胱癌、肿瘤或组织(如UC肿瘤)的细胞或组织被检测为表达PD-L1。在一个特定的实施例中，高水平的PD-L1表达是指大于25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多的源自于受试者的膀胱癌、肿瘤或组织(例如，UC肿瘤)的细胞或组织被检测为表达PD-L1。技术人员将理解，在膀胱癌或肿瘤细胞和/或组织上的高的和低的、或低/neg水平的PD-L1表达的截止值可以通过在本领域中已知和实施的不同检测和测定程序确定，并且可以根据所采用的检测系统而变化。在一个实施例中，采用免疫组织化学或染色，以及细胞分选分析，例如荧光激活的细胞分选(FACS)。
“PD-L1多肽”意指多肽或其片段与NCBI登录号NP_001254635(下面的SEQ ID NO：1)具有至少约85％或更大的氨基酸同一性且具有PD-1和CD80结合活性。PD-L1可以与术语“B7-H1”互换使用。
PD-L1多肽序列
NCBI登录号NP_001254635
“PD-L1核酸分子”意指编码PD-L1多肽的多核苷酸。将示例性PD-L1核酸分子序列提供在NCBI登录号NM_001267706和在下面的SEQ ID NO：2中。
PD-L1核酸序列
NCBI登录号NM_001267706mRNA
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“抗CTLA4抗体”意指选择性地结合CTLA4多肽的抗体。示例性抗CTLA4抗体描述于例如美国专利号6,682,736；7，109，003；7，123,281；7,411,057；7,824,679；8，143，379；7,807,797；以及8,491，895(在其中，曲美木单抗是11.2.1)中，将这些专利通过引用并入本文。曲关木单抗是示例性抗CTLA4抗体。在下面的序列表中提供了曲美木单抗序列。
如本文所用的术语“抗体”是指免疫球蛋白或其片段或衍生物，并且涵盖包含抗原结合位点的任何多肽，无论其是在体外还是在体内产生。该术语包括但不限于：多克隆、单克隆、单特异性、多特异性、非特异性、人源化、单链、嵌合、合成、重组、杂合、突变、以及接合抗体。除非用术语“完整”另外修饰，如在“完整抗体”中，否则出于本披露的目的，术语“抗体”还包括抗体片段，如抗原结合片段(Fab)、F(ab′)2、F(ab′)、可变结构域片段(Fv)、单链抗体；单链可变片段(scFv)、Fd、dAb、单链抗体、二硫键连接的Fv(sdFv)、胞内抗体(intrabody)和保留抗原结合功能(即，特异性结合PD-L1的能力)的其他抗体片段。典型地，此类片段包含抗原结合结构域，例如，PD-L1结合结构域，或者含有特异性结合抗原(例如，PD-L1多肽抗原)的来自轻链和重链可变区的一个或多个互补决定区(CDR)，例如，CDR1、CDR2、CDR3。
术语“抗原结合结构域”、“抗原结合片段”和“结合片段”是指包含负责抗体和抗原之间特异性结合的氨基酸的抗体分子的一部分。例如，在抗原很大的情况下，抗原结合结构域可只结合抗原的一部分。负责与抗原结合结构域特异性相互作用的抗原分子的一部分被称为“表位”或“抗原决定簇”。抗原结合结构域典型地包含抗体轻链可变区(VL)和抗体重链可变区(VH)；但是，其不一定必须包含两者。例如，所谓的Fd抗体片段仅由VH结构域组成，但是仍然保留完整抗体的一些抗原结合功能。
抗体的结合片段通过重组DNA技术或通过完整抗体的酶促或化学裂解来产生。结合片段包括Fab、Fab′、F(ab′)2、Fv以及单链抗体。除了“双特异性”或“双功能”抗体以外，抗体应理解为其每个结合位点是相同的。使用酶(木瓜蛋白酶)来消化抗体的结果是两个相同的抗原结合片段，又称为“Fab”片段和“Fc”片段，它们不具有抗原结合活性，但具有结晶的能力。用酶(胃蛋白酶)来消化抗体的结果是F(ab′)2片段，其中该抗体分子的两个臂保持连接并且包括两个抗原结合位点。F(ab′)2片段具有交联抗原的能力。当本文使用时，“Fv”是指保留了抗原识别和抗原结合位点两者的抗体的最小片段。当本文使用时，“Fab”是指包含轻链的恒定结构域和重链的CHI结构域的抗体的片段。
术语“mAb”是指单克隆抗体。本发明的抗体包含但不限于全天然抗体、双特异性抗体；嵌合抗体；Fab、Fab′、单链V区片段(scFv)、融合多肽以及非常规抗体。
“生物样品”意指衍生自生物的任何组织、细胞、液体或其他材料。在一个实施例中，生物样品是膀胱癌或UC肿瘤活检样品。
如本文所用的“生物标记”或“标记”通常是指与疾病相关的蛋白质、核酸分子、临床指示物或其他分析物。在一个实施例中，相对于在对照样品或参比中存在的水平，标记差异地存在于从患有疾病(例如，膀胱癌)的受试者获得的生物样品中。
在本披露内容中，“包含(comprises、comprising)”、“含有(containing)”和“具有(having)”等可以具有美国专利法赋予它们的意义并且可以意指“包括(includes、including)”等；“基本上由……组成(consisting essentially of或consistsessentially)”同样具有美国专利法赋予的意义并且该术语是开放性的，允许超出所叙述的存在，只要所叙述的基本或新颖特征不被超过叙述的存在改变，但是排除现有技术实施例。
如本文所用，术语“确定”、“评估”、“测定”、“测量”和“检测”以及“鉴定”是指定量和定性确定两者，并且因此，术语“确定”与“测定”、“测量”等在本文中可互换使用。在定量确定为目的的情况下，使用短语“确定分析物、物质、蛋白质等的量”。在定性和/或定量确定为目的的情况下，使用短语“确定分析物的水平”或“检测”分析物。
“疾病”意指损害、干扰或异常调节细胞、组织或器官的正常功能的任何病症或障碍。在诸如癌症(例如，膀胱癌)等疾病中，细胞组织或器官的正常功能被破坏，使得能够免疫逃避和/或逃逸。如上所述，膀胱癌包括膀胱的任何部分(例如，肌肉或上皮、以及诸如输尿管、尿道或脐尿管等导管结构)的癌症。基于通过固有肌层的癌细胞的侵润，膀胱癌可以是肌层侵润性的或非肌层侵润性的。
术语“分离的”、“纯化的”或“生物学上纯的”是指在不同程度上不含在其天然状态下发现的通常伴随其的组分的材料。“分离”表示与初始来源或环境的分开程度。“纯化”表示高于分离的分开程度。“纯化的”或“生物上纯的”蛋白质充分不含其他材料，这样使得任何杂质不实质上影响蛋白质的生物特性或导致其他不利后果。也就是说，如果核酸或肽当通过重组DNA技术生产时基本上不含细胞材料、病毒材料或培养基，或者当通过化学合成时基本上不含化学前体或其他化学品，则该核酸或该肽是纯化的。纯度和均匀性典型地使用分析化学技术来确定，例如，聚丙烯酰胺凝胶电泳、高效液相色谱法(HPLC)、质谱分析等。术语“纯化的”可以表示核酸或蛋白质在电泳凝胶中基本上产生一条带。对于可经受修饰(例如，磷酸化或糖基化)的蛋白质，不同修饰可以产生不同的分离蛋白质，这些蛋白质可以单独纯化。
“参比”意指用于比较的标准。
“反应”在疗法的上下文中意指易受治疗的影响。
“特异性结合”意指识别并结合一种分子(例如，多肽)，但是基本上不识别和不结合样品(例如，生物样品)中的其他分子的化合物(例如，抗体)。例如，特异性结合的两个分子形成在生理条件下相对稳定的复合物。特异性结合的特征在于高亲和力和区别于非特异性结合的低等至中等容量，非特异性结合通常具有中等至高等容量的低亲和力。典型地，当亲和力常数KA高于106M-1，或更优选地高于108M-1时，结合被认为是特异的。如果需要的话，可以通过改变结合条件来减少非特异性结合，基本上不影响特异性结合。适当的结合条件，如抗体浓度、溶液的离子强度、温度、结合允许的时间、阻断剂(例如，血清白蛋白、乳清酪蛋白)的浓度等，可以由熟练技术人员使用常规技术优化。
“受试者”意指哺乳动物，包括但不限于人类(如人类患者)、非人类灵长类动物、或非人类哺乳动物(如牛、马、犬、绵羊或猫科动物。
本文提供的范围被理解为该范围内的所有值的速记，包括第一个和最后一个陈述的值。例如，一个1到50的范围应当理解为包括来自下组的任何数字、数字的组合或子范围，该组由以下组成：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50。
如本文所用，术语“治疗”(treat、treating、treatment)等是指降低、减少、减轻、缓解、消除或改善障碍和/或与其相关的症状。将被理解的是，尽管不能排除，但是治疗障碍或病症并不要求完全地消除该障碍、病症或与其相关的症状。
除非从其上下文中具体陈述或显而易见，否则如本文所用的术语“或”被理解为包括在内。除非从上下文中具体陈述或显而易见，否则如本文所用的术语“一种”、“一个”和“该”被理解为单数或复数。
除非明确声明或从上下文显而易见，否则如本文所用的术语“约(about)”被理解为在本领域的正常公差范围内，例如，在平均数的2个标准偏差之内。术语“约”被理解为指所陈述的值的5％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％、0.05％或0.01％。除非从上下文显而易见，本文提供的所有数值被该术语约修饰。
在本文中在变量的任何定义中对化学基团清单的引用包括将所述变量定义为任何单个基团或所列基团的组合。在本文中对变量或方面的实施例的详述包括作为任何单个实施例或与任何其他实施例或其部分结合的实施例。
可以将本文提供的任何组合物或方法与本文提供的任何其他组合物和方法中的一种或多种进行组合。
具体实施方式
如下所述，本发明的特征在于用抗PD-L1抗体(具体地，度伐鲁单抗)治疗患有膀胱癌的受试者和/或被鉴定为具有表达不同水平的PD-L1的癌症或肿瘤(如PD-L1低的/可忽略不计的肿瘤、或PD-L1高的肿瘤)的受试者的膀胱癌(例如，尿路上皮癌(UC))的方法。本文所述的膀胱癌治疗方法包括以对治疗受试者的膀胱癌有效的量给予抗PD-L1抗体作为一线癌症疗法。本文所述的治疗方法还可以包括在患有膀胱癌受试者已经用一线癌症疗法(如标准护理(SoC)疗法)，例如，用含铂的药物进行治疗，但在该一线SoC疗法后已经进展或复发之后，向该受试者给予有效量的抗PD-L1抗体。在一个特定的实施例中，抗PD-L1抗体是度伐鲁单抗(MEDI4736)。在实施例中，抗PD-L1抗体与有效量的另一种癌症治疗剂或免疫治疗剂(例如，抗CTLA4抗体，如曲美木单抗，或其抗原结合片段)同时地或依次地共同给予。
PD-L1
免疫系统，特别是T细胞介导的细胞毒性在肿瘤控制中的作用是公认的。有越来越多的证据表明T细胞在癌症患者中控制肿瘤生长和存活，在所述疾病的早期和晚期阶段均如此。然而，肿瘤特异性T细胞反应很难在癌症患者中上升和维持。
通过程序性死亡配体1(PD-L1，也称为B7H-1或CD274)蛋白和细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4，CD152)蛋白在免疫细胞功能信号中两种T细胞调节途径具有重要作用。
PD-L1是涉及控制T细胞活化的免疫调节受体和配体的复杂系统的一部分。PD-L1蛋白是通过与PD-1受体和与CD80结合来抑制T细胞活性的配体的B7家族成员。在正常组织中，PD-L1在T细胞、B细胞、树突细胞、巨噬细胞、间充质干细胞、骨髓衍生肥大细胞上以及在不同非造血细胞上表达。它的正常功能是通过与其两种受体蛋白(‘程序性死亡1’(也称为PD-1或CD279)和CD80(也称为B7-1或B7.1))的相互作用来调节T细胞活化与耐受之间的平衡。
PD-L1还通过肿瘤来表达并且在多个部位上起作用以帮助肿瘤避开由宿主免疫系统进行的检测和消除。PD-L1在宽范围的癌症中高频率地表达。PD-L1在肿瘤细胞(TC)和肿瘤浸润性免疫细胞(IC)两者上的表达由典型地与适应性免疫应答(例如，IFNγ产生)相关的炎症性信号诱导。PD-L1与PD-1在活化的T细胞上的结合向这些T细胞递送抑制性信号，从而保护肿瘤免于免疫消除。PD-L1还可以通过与CD80结合来抑制T细胞活性，但是确切的机制正在研究中。在一些癌症中，PD-L1的表达与存活降低和不良预后相关。阻断PD-L1与它的受体之间的相互作用的抗体能够在体外解除PD-L1依赖性免疫抑制作用并且增强抗肿瘤T细胞的细胞毒性活性。此外，体内研究表明，度伐鲁单抗经由T细胞依赖性机制抑制异种移植模型中的肿瘤生长。不受理论束缚，本发明方法中的度伐鲁单抗通过与PD-L1结合并将平衡转向抗肿瘤反应来刺激膀胱癌受试者的抗肿瘤免疫应答。
CTLA4
与PD-L1相反，细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)由调节性T细胞组成型表达，并在活化的T细胞上被上调。CTLA4充当共抑制剂，以在CD28介导的T细胞活化后阻止T细胞反应。在T细胞受体(TCR)参与后，CTLA4被认为调节幼稚和记忆性T细胞的早期活化的幅度，并且是影响抗肿瘤免疫和自身免疫的中央抑制途径的一部分。CTLA4主要在T细胞中表达，并且其配体CD80(B7.1)和CD86(B7.2)的表达主要限于抗原呈递细胞、T细胞、和其他免疫介导的细胞。CTLA-4与CD80或CD86在肿瘤浸润性免疫细胞(IC)上的结合导致对T细胞活化的抑制。已经报道了阻断CTLA4信号通路的拮抗性抗CTLA4抗体增强T细胞活化。一个这种抗体：伊匹木单抗(ipilimumab)，在2011年被FDA批准用于转移性黑色素瘤的治疗。另一个抗CTLA4抗体曲美木单抗(tremelimumab)，在III期临床试验中测试了对于晚期黑色素瘤的治疗，但与当时的标准治疗(替莫唑胺或达卡巴嗪)相比没有显著增加患者的总体存活。
抗PD-L1抗体
特异性地结合且抑制PD-L1活性(例如，结合到PD-1和/或CD80)的抗体有用于治疗膀胱癌(例如，UC)。
度伐鲁单抗(MEDI4736)(一种示例性抗PD-L1抗体)是人单克隆抗体(mAb)(免疫球蛋白G1(IgG1)κ)，其是基因工程化以减少抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCD)。度伐鲁单抗与PD-L1结合并阻断其与T细胞上的PD-1受体和肿瘤浸润性免疫细胞(IC)上的分化簇(CD80，B7.1)受体的相互作用。度伐鲁单抗可以通过拮抗PD-L1对原代人T细胞的抑制作用来解除在体外对人T细胞活化的PD-L1介导的抑制，从而导致其恢复的增殖和干扰素γ(IFNγ)的释放，并且可以经由T细胞依赖性机制抑制异种移植模型中的肿瘤生长。
关于用于本文提供的方法中的度伐鲁单抗(或其片段)的信息可以见于美国专利号8,779,108，该专利的披露内容通过引用以其全文并入本文。度伐鲁单抗的片段可结晶(Fc)结构域在IgG1重链的恒定结构域中含有三重突变，所述三重突变减少与负责介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)的补体组分C1q和Fcγ受体的结合。
用于本文提供的这些方法中的度伐鲁单抗(MEDI4736)和其抗原结合片段包含重链和轻链或重链可变区和轻链可变区。在具体的方面，用于在此提供的这些方法中的度伐鲁单抗或其抗原结合片段包含轻链可变区和重链可变区，该轻链可变区包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列，该重链可变区包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列。在一个具体的方面，用于本文提供的这些方法中的度伐鲁单抗或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中该重链可变区包含SEQ ID NO：5-7的卡巴特(Kabat)定义的CDR1、CDR2和CDR3序列，并且其中该轻链可变区包含SEQ ID NO：8-10的卡巴特定义的CDR1、CDR2和CDR3序列。本领域的普通技术人员将能够容易地鉴定本领域技术人员已知的Chothia定义的、Abm定义的、Kabat定义的或其他的CDR定义。在一个特定方面中，用于在此所提供的这些方法中的度伐鲁单抗或其抗原结合片段包含如在WO 2011/066389 A1中所披露的2.14H9OPT抗体的可变重链和可变轻链CDR序列，将该专利通过引用以其全文并入本文。
本文所述的膀胱癌治疗方法对患有膀胱癌(即，UC)的受试者尤其有效。这些方法还对用于治疗如下受试者有效，该受试者的膀胱癌或肿瘤细胞或组织已被鉴定为表达低水平的PD-L1(PD-L1-低)或阴性/低水平的PD-L1(PD-L1-低/neg)，包括UC细胞或组织。此外，本文的方法可有效治疗患有表达高水平的PD-L1(例如，PD-L1高的肿瘤)的膀胱癌(例如，UC)肿瘤的受试者的膀胱癌(例如，UC)。
目前可用于晚期或转移性尿路上皮癌(UC)的疗法及其相关缺点用于局部晚期疾病的初始疗法
局部晚期UC通常通过根治性膀胱切除术和新辅助和辅助化学疗法来治疗。使用铂药剂的全身组合化学疗法是新辅助和辅助设置两者中的选择方案。在新辅助或辅助疗法之后超过12个月具有疾病复发的患者可以使用基于铂的疗法作为一线(1L)方案进行再治疗，如下所述。然而，约25％的患者在疗法的1年内具有疾病复发。这些患者没有进行标准的基于铂的疗法的资格，并且治疗选择有限。
用于局部晚期或转移性疾病的一线基于铂的疗法
对于具有局部晚期或转移性UC的患者，近30年前引入的全身性含顺铂的组合化学疗法目前是标准护理(SoC)。一线(1L)化学疗法包括顺铂/吉西他滨或甲氨蝶呤、长春碱、ADRIAMYCINTM(多柔比星)和顺铂(MVAC)。在1L治疗方案中，这些治疗方案产生了46％至60％的客观反应率(ORR)、7至8个月的中值无进展生存期(PFS)、13至15个月的中值总生存期(OS)。然而，由于表现状态不佳、肾功能受损或共同发病，约一半的患者不适合接受含顺铂的化学疗法；通常用基于卡铂的方案或单一药剂紫杉烷或吉西他滨向此类患者给予姑息疗法。这些治疗不如基于顺铂的化学疗法有效，产生约30％至40％的客观反应率(ORR)；约3至6个月的中值PFS；以及很少超过10个月的中值OS。
铂疗法后治疗
尽管在1L设置中具有临床益处，但是在患者停止化学疗法之后，即使在最初对化学疗法有应答的患者中，疾病进展也总是发生。在美国，每年有约6,500名患者进展到用于局部晚期或转移性UC的二线(2L)疗法。
目前，对于在1L疗法后已经进展或在新辅助或辅助疗法后1年内已经复发的患者，在美国没有可用的疗法或标准疗法。在欧洲，基于在1L含铂的化学疗法后进展的UC患者中比较长春氟宁+最佳支持性护理(BSC)与单独的BSC的随机化3期试验，长春氟宁被批准用于2L疗法。但是，该试验未达到其主要OS终点。调整预后因素的事后多变量Cox分析显示，与接受单独的BSC的那些患者相比，已经接受长春氟宁+BSC的患者的死亡风险降低23％(风险比[HR]＝0.77[95％CI：0.61，0.98]；p＝0.036)。在符合资格的群体中，接受长春氟宁+BSC治疗的患者的中值OS比接受BSC治疗的那些患者的中值OS更长(分别为6.9个月与4.3个月；HR＝0.78[95％CI：0.61，0.99]；p＝0.040)。在可评价的患者群体中观察到改善的ORR(8.6％与0％；95％CI：5.0％，＝13.7％；p＝0.006)和中值PFS(3.0个月与1.5个月；p＝0.001)。在该试验中，长春氟宁疗法的中值反应持续时间(DoR)为7.4个月。
在美国，铂疗法后治疗包括紫杉烷(多西紫杉醇、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇)或紫杉醇与吉西他滨的组合的药品核准标示外使用。支持使用这些药剂的证据主要来自小的、不受控制的2期研究，其结果差异很大，这取决于患者的选择。对使用单一药剂细胞毒性化学疗法的常用二线(2L)治疗的分析表明ORR为约10％且OS没有改善。2L单一药剂和双药剂化学疗法(包括顺铂或卡铂)的荟萃分析显示，用双药剂化学疗法时ORR(分别为14.2％与31.9％)得以改善，并且中值PFS(分别为2.7个月与4.1个月)或中值OS(7.0个月与8.5个月)略有差异。来自评价2L化学疗法、生物制剂和化学疗法和生物制剂的组合治疗的10项2期试验的汇总数据显示，在12个月时的OS率为20％(95％CI：17，24)。
这些化学疗法是姑息性的并且具有可能导致对治疗不耐受的显著不良反应。报告的3级或4级毒性包括但不限于嗜中性粒细胞减少症、贫血、疲劳、便秘和血小板减少症。先前已经接受基于铂的疗法的患者的局部晚期或转移性UC是一种严重且危及生命的病症，非常需要新的治疗和治疗性方案。本发明方法为患有UC、晚期UC或转移性UC的患者提供了这种所需的治疗和治疗性方案。
用于膀胱癌(例如，UC)治疗的抗PD-L1(度伐鲁单抗)单一疗法或组合疗法
本文所述的方法提供了与向患有膀胱癌(例如，UC)并且需要治疗的受试者以对治疗该受试者的膀胱癌(例如，UC)有效的量给予抗PD-L1抗体(如度伐鲁单抗)相关的医学和临床益处。抗PD-L1抗体(具体地，度伐鲁单抗)作为用于膀胱癌(如UC)的单一疗法或一线(1L)治疗的治疗益处本文中进行了描述，并在实例中进行了说明。
对于在一线(1L)疗法后已经进展或在新辅助或辅助疗法(例如，涉及用含铂的化学治疗药物或药物方案的治疗)之后1年内已经复发的具有局部晚期或转移性尿路上皮癌(UC)的患者，目前在美国既没有可用的疗法也没有标准的疗法。铂疗法后的化学疗法通常是姑息性的，具有有限的临床有效性和显著的不良反应。局部晚期或转移性UC是危及生命的疾病，在经历涉及含铂的化学治疗药物方案的治疗期间或之后已经进展的患者中存在对新的治疗选择的大量未满足的需求。
因此，为了解决这一需要，本发明方法提供了与使用抗PD-L1抗体(具体地，度伐鲁单抗)用于治疗患有膀胱癌(如UC)的受试者，和用于治疗患有膀胱癌(例如，UC)的其癌症已经进展的或者在一线(1L)抗癌治疗(如用含铂的化学治疗药物或药物方案)之后一年内其已经复发的受试者有关的有效治疗益处。
在本发明的全部所述方法的实施例中，根据本发明方法经历治疗或待治疗的受试者被鉴定为患有具有不同水平的PD-L1表达的膀胱癌(具体地，UC)。在一些实施例中，患有膀胱癌(具体地，UC)的受试者的癌症或肿瘤细胞或组织表达阴性至低水平的PD-L1(PD-L1-低/neg)或高水平的PD-L1(PD-L1-高)。根据本发明，用于治疗膀胱癌(尤其是UC)的涉及抗PD-L1抗体(并且具体地，度伐鲁单抗)的治疗的方法，包括当癌症或肿瘤被鉴定为PD-L1表达为PD-L1-低/neg或PD-L1-高时，向有需要的受试者给予有效量的抗PD-L1抗体(具体地，度伐鲁单抗)，以治疗该受试者的膀胱癌(例如，UC)。在一个实施例中，当相对于合适的对照，PD-L1表达小于25％(例如，如通过免疫组织化学或染色测定测量的)时，癌症或肿瘤细胞或组织被认为是PD-L1低/neg。在一个实施例中，当相对于合适的对照，PD-L1表达大于25％(例如，如通过免疫组织化学或染色测定测量的)时，癌症或肿瘤细胞或组织被认为是PD-L1-高。如技术人员将理解的，关于相对于对照水平以PD-L1-低/neg或PD-L1-高水平表达PD-L1所确定的在癌症或肿瘤细胞和组织上表达PD-L1的截止值取决于用于确定PD-L1表达的一个或多个测定的类型；本领域技术人员能够容易地实施此类测定。
在所有上述方法的实施例中，抗PD-L1抗体是度伐鲁单抗，其以1mg/kg至50mg/kg、或约4mg/kg至5mg/kg、或5mg/kg至10mg/kg、或10mg/kg至50mg/kg、或10mg/kg至30mg/kg、或10mg/kg至20mg/kg、或10mg/kg、或20mg/kg、或1500mg的有效量(或剂量)，每周一次、每两周一次(Q2W)、每三周一次(Q3W)、每四周一次(Q4W)、每五周一次(Q5W)、每六周一次(Q6W)、每七周一次(Q7W)、每八周一次(Q8W)、多至每六个月一次、或更长时间一次进行给予。在一个特定的实施例中，将度伐鲁单抗作为膀胱癌(或UC)治疗剂以10mg/kg的有效量Q2W给予至患有膀胱癌如UC的受试者。在一个特定的实施例中，将度伐鲁单抗作为膀胱癌(或UC)治疗剂以10mg/kg的有效量Q4W给予至患有膀胱癌如UC的受试者。在一个特定的实施例中，将度伐鲁单抗作为膀胱癌(或UC)治疗剂以20mg/kg的有效量Q2W给予至患有膀胱癌如UC的受试者。在一个特定的实施例中，将度伐鲁单抗作为膀胱癌(或UC)治疗剂以20mg/kg的有效量Q4W给予至患有膀胱癌如UC的受试者。在一个特定的实施例中，将度伐鲁单抗作为膀胱癌(或UC)治疗剂以1.5g的有效量Q2W给予至患有膀胱癌如UC的受试者。在一个特定的实施例中，将度伐鲁单抗作为膀胱癌(或UC)治疗剂以1.5g的有效量Q4W给予至患有膀胱癌如UC的受试者。在另一个实施例中，静脉内地(如经由静脉内(IV)输注)给予抗PD-L1抗体，例如，度伐鲁单抗。在一个实施例中，IV输注在预定的时间段内(如在10、20、30、40、50、60、70、80或90分钟内)递送抗PD-L1抗体，例如，度伐鲁单抗。在一个特定的实施例中，IV输注在60分钟内递送抗PD-L1抗体(例如，度伐鲁单抗)的剂量。在相关的实施例中，给予抗PD-L1抗体(例如，度伐鲁单抗)直至受试者达到终点(例如，总体或完全反应、或总生存期)、疾病进展或不可接受的毒性。此类终点能够由熟练的医学从业人员或临床医师确定。
在另一个实施例中，抗PD-L1抗体(例如，度伐鲁单抗)与另一种治疗剂、免疫治疗剂或化学治疗剂(如抗CTLA4抗体(例如，曲美木单抗))结合给予。在一些实施例中，标准护理药物，如铂化学治疗剂、含铂的化学治疗剂等也与抗PD-L1和/或抗CTLA4抗体或其抗原结合片段一起给予。在这样的组合疗法中，可以将抗体单独或一起、在相同时间或在不同时间给予。此外，可以将标准护理药物与抗PD-L1抗体和/或抗CTLA4抗体的给予在相同时间或在不同时间给予。
抗PD-L1和抗CTLA4(曲美木单抗)治疗
患有膀胱癌(例如，UC)的受试者可以在选择治疗方法的过程中对PD-L1多核苷酸或多肽表达进行测试。被鉴定为具有表达可忽略不计的或低的PD-L1的肿瘤(例如，如由Ct或IHC-M得分所定义的)，或被鉴定为相对于参比水平具有降低的(低的)或不可检测的PD-L1水平的受试者，被鉴定为对用抗PD-L1抗体(如度伐鲁单抗)或用抗PD-L1抗体和抗CTLA4抗体(如曲美木单抗)的组合进行的治疗有反应。向此类受试者给予与曲美木单抗组合的抗PD-L1抗体(如度伐鲁单抗)或其抗原结合片段。
关于用于本文提供的方法中的曲美木单抗(或其抗原结合片段)的信息可以发现于美国专利号6,682,736(其中曲美木单抗被称为11.2.1)，将该专利的披露内容通过引用以其全文并入本文。曲美木单抗(也被称为CP-675,206、CP-675、CP-675206、和替西木单抗(ticilimumab))是一种人IgG2单克隆抗体，所述单克隆抗体对于CTLA4有高度选择性并阻断了CTLA4与CD80(B7.1)和CD86(B7.2)的结合。它已被证明导致体外免疫活化，并且用曲美木单抗治疗的一些患者已表现出肿瘤消退。
用于本文提供的这些方法中的曲美木单抗包含重链和轻链或重链可变区和轻链可变区。在具体的方面，用于在此提供的这些方法中的曲美木单抗或其抗原结合片段包含轻链可变区和重链可变区，该轻链可变区包含SEQ ID NO：11的氨基酸序列，该重链可变区包含SEQ ID NO：12的氨基酸序列。在一个具体的方面，用于本文提供的这些方法中的曲美木单抗或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中该重链可变区包含SEQ IDNO：13-15的卡巴特(Kabat)定义的CDR1、CDR2和CDR3序列，并且其中该轻链可变区包含SEQID NO：16-18的卡巴特定义的CDR1、CDR2和CDR3序列。本领域的普通技术人员将能够容易地鉴定本领域技术人员已知的Chothia定义的、Abm定义的、Kabat定义的或其他的CDR定义。在一个具体方的面，用于本文提供的这些方法中的曲美木单抗或其抗原结合片段包含如在美国专利号6,682,736中所披露的11.2.1抗体的可变重链和可变轻链CDR序列，将该专利通过引用以其全文并入本文。
在某些方面，向呈现具有膀胱癌(即，UC)的受试者给予度伐鲁单抗或其抗原结合片段和曲美木单抗或其抗原结合片段。度伐鲁单抗或其抗原结合片段和曲美木单抗或其抗原结合片段可以仅被给予一次或偶尔给予，而仍然为所述患者提供益处。在进一步的方面，向受试者给予另外的后续剂量。可以取决于受试者的年龄、体重、临床评估、肿瘤负荷和/或其他因素(包括主治医师、临床医师或医学从业人员的判断)，在不同时间间隔给予后继剂量。
度伐鲁单抗或其抗原结合片段的剂量之间的间隔可以是每两周一次(Q2W)、每三周一次(Q3W)或每四周一次(Q4W)。曲美木单抗或其抗原结合片段的剂量之间的间隔可以是每四周一次。曲美木单抗或其抗原结合片段的剂量之间的间隔可以是每两周一次、每三周一次、每四周一次等，多至每十二周一次，每个周期多至四个剂量。在某些实施例中，向患有膀胱癌(例如，UC)的受试者以1500mg(1.5g)的剂量每4周一次(1500mg Q4W，IV)给予度伐鲁单抗或其抗原结合片段，与以75mg的剂量每四周一次(75mg Q4W，IV)给予曲美木单抗组合，每种药物每个周期多至四个剂量。在一个实施例中，该组合治疗之后是以1500mg(1.5g)的剂量每四周一次(1500mg Q4W，IV)给予度伐鲁单抗。在一个实施例中，患有膀胱癌(例如，UC)的受试者被鉴定为具有PD-L1表达为PD-L1低/neg；PD-L1低；或PD-L1高的癌症或肿瘤细胞或组织。
在一些实施例中，向该受试者给予至少两个剂量的度伐鲁单抗或其抗原结合片段和曲美木单抗或其抗原结合片段。在一些实施例中，可以向受试者给予抗PD-L1和/或抗CTLA4抗体中的一种或两种的至少三个剂量、至少四个剂量、至少五个剂量、至少六个剂量、至少七个剂量、至少八个剂量、至少九个剂量、至少十个剂量、或至少十五个剂量或更多个剂量。在一些实施例中，在两周治疗期内、在四周治疗期内、在六周治疗期内、在八周治疗期内、在十二周治疗期内、在二十四周治疗期内或在一年或更长时间的治疗期内给予度伐鲁单抗或其抗原结合片段。在一些实施例中，在四周治疗周期内、在八周治疗周期内、在十二周治疗周期内、在十六周治疗周期内、在十二周治疗周期内、在二十四周治疗周期内、在三十六周治疗周期内、在四十八周治疗周期内、或在一年或更长治疗周期内给予曲美木单抗或其抗原结合片段。在一个特定的实施例中，Q2W或Q4W给予度伐鲁单抗直至受试者有应答，直至疾病进展，或直至遇到不可接受的毒性。在另一个特定的实施例中，Q2W或Q4W共同给予度伐鲁单抗与曲美木单抗直至受试者有应答，直至疾病进展，或直至遇到不可接受的毒性。
将向患有膀胱癌(具体地，UC)的受试者给予的度伐鲁单抗或其抗原结合片段的量和曲美木单抗或其抗原结合片段的量将取决于各种参数，如患者的年龄、体重、临床评估、肿瘤负荷和/或其他因素(包括主治医师的判断)。
在某些方面，向患有膀胱癌(具体地，UC)的受试者每2周一次(Q2W)给予1mg/kg至20mg/kg剂量的度伐鲁单抗或其抗原结合片段(具体地，1.5g剂量)，与Q4W给予1mg/kg至5mg/kg剂量(具体地，75mg剂量)的曲美木单抗或其抗原结合片段组合，持续多至4个剂量/周期。在某些方面，向患有膀胱癌(具体地，UC)的受试者每4周一次(Q4W)给予1mg/kg至20mg/kg剂量的度伐鲁单抗或其抗原结合片段(具体地，1.5g剂量)，与Q4W给予1mg/kg至5mg/kg剂量(具体地，75mg剂量)的曲美木单抗或其抗原结合片段组合，持续多至4个剂量/周期。在这些方面的每一个中，在给予曲美木单抗后，向患者Q4W给予1.5g剂量的度伐鲁单抗或其抗原结合片段。在一个实施例中，通过静脉内输注将抗体给予至受试者。
可以在所描述的方法中通过在相关领域中已知并使用的任何可接受的给予途径给予抗PD-L1抗体或其抗原结合片段(如度伐鲁单抗)、和/或抗CTLA4抗体或其抗原结合片段(如曲美木单抗)。非限制性地，一种或多种抗体的给予可以是经由静脉内(例如，静脉内输注)、肠胃外或皮下给予途径。在一个特定的实施例中，给予是通过静脉内(IV)输注。
在某些方面，例如通过静脉内输注，每两周一次(Q2W)向患有膀胱癌(如UC)的受试者给予10mg/kg的度伐鲁单抗或其抗原结合片段，直至该受试者对抗PD-L1抗体治疗有应答(例如，实现ORR、OS、PFS或CR)，直至疾病进展，或直至不可接受的毒性。在一个实施例中，静脉内输注经60分钟进行。在一个实施例中，在相同时间或在不同的预定时间或给予周期中给予度伐鲁单抗与抗CTLA1抗体(如曲美木单抗)的组合。
在某些方面，例如通过静脉内输注，每四周一次(Q4W)向患有膀胱癌(如UC)的受试者给予1.5g的度伐鲁单抗或其抗原结合片段，直至该受试者对抗PD-L1抗体治疗有应答(例如，实现ORR、OS、PFS或CR)，直至疾病进展，或直至不可接受的毒性。在一个实施例中，在相同时间或在不同的预定时间或给予周期中给予度伐鲁单抗与抗CTLA1抗体(如曲美木单抗)的组合。
在某些方面，向患有膀胱癌(如UC)的受试者每四周一次(Q4W)给予1.5g的度伐鲁单抗或其抗原结合片段，与每四周一次(Q4W)给予75mg的曲美木单抗或其抗原结合片段组合，每个给予周期持续多至4个剂量。Q4W给予1.5g度伐鲁单抗之后是Q4W给予75mg曲美木单抗。在一个实施例中，给予是通过静脉内输注。在某些方面，给予度伐鲁单抗或其抗原结合片段和曲美木单抗或其抗原结合片段的组合，直至受试者对治疗有应答(例如，实现ORR、OS、PFS或CR)，直至疾病进展，或直至不可接受的毒性。
本文提供的方法显示减少或延迟膀胱癌肿瘤生长，并且具体地，尿路上皮癌肿瘤生长。在一些方面，肿瘤生长减少或延迟可以是统计学上显著的。膀胱癌(例如，UC)肿瘤生长的减少可以通过将在基线时间的受试者肿瘤生长与预期的肿瘤生长、与基于大的患者群体的预期肿瘤生长、或基于对照群体的肿瘤生长进行比较来测量。此外，与在基线时间的肿瘤生长或大小相比，膀胱癌(例如，UC)肿瘤生长(或大小)的减少可以通过比较在用抗PD-L1抗体(例如，度伐鲁单抗)或其抗原结合片段(单独或与抗CTLA4抗体(例如，曲美木单抗)或其抗原结合片段组合)治疗受试者后在给定时间的受试者肿瘤的生长或大小来测量。
在某些方面，肿瘤反应使用免疫相关反应标准(irRc)来测量。在某些方面，使用实体瘤反应评估标准(RECIST)来测量肿瘤反应。这些反应测量技术是本领域技术人员已知的并由其实施。
在某些方面，受试者对膀胱癌治疗的反应可在约1.5个月至7.5个月检测到。在某些方面，受试者对膀胱癌治疗的反应可在约第4周、第5周、第6周、第7周、第8周、第9周、第10周、第11周、第12周、第13周、第14周、第1 5周、第16周、第17周、第18周、第19周或第20周或其间检测到。在某些方面，受试者对膀胱癌治疗的反应可在第25周、第28周、第30周、第33周、第35周、第40周、第45周或第50周或其间检测到。在某些方面，受试者对膀胱癌治疗的反应可在第60周、第65周、第70周或更长时间检测到。在某些方面，受试者对膀胱癌治疗的反应是持久的，这样使得受试者在根据本发明方法的治疗期间保持反应持续6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、12个月和更长时间。
在某些方面，根据所描述的方法治疗的受试者实现疾病控制(DC)，其也用于指受试者的反应。疾病控制可以是完全反应(CR)、部分反应(PR)或稳定的疾病(SD)。“完全反应”(CR)是指所有病灶(无论是可测量的或不可测量的)消失，并且没有新的病灶。可以使用自第一次记载之日起不小于四周的重复连续评估来获得确认。新的不可测量的病灶排除CR。“部分反应”(PR)是指相对于基线，肿瘤负荷减小≥30％。可使用自第一次记载日期起至少4周的连续重复评定来获得确认。“稳定疾病”(SD)指示无法建立相对于基线小于约30％的肿瘤负荷的减小，并且无法建立与最低点相比20％或更大的增加。
在某些方面，度伐鲁单抗或其抗原结合片段的给予(单独作为单一疗法、或与曲美木单抗或其抗原结合片段组合、或与标准护理疗法方案组合)，可以增加经历治疗的受试者的无进展生存期(PFS)。在某些方面，度伐鲁单抗或其抗原结合片段的给予(单独作为单一疗法、或与曲美木单抗或其抗原结合片段组合、或与标准护理治疗方案组合)，可以增加经历治疗的受试者的总生存期(OS)。
在一些实施例中，受试者先前已经接受了用至少一种化学治疗剂进行的治疗。在一些实施例中，受试者先前已经接受了用至少两种化学治疗剂进行的治疗。该化学治疗剂可以是例如(并且不限于)威罗菲尼、埃罗替尼、阿法替尼、西妥昔单抗、卡铂、贝伐单抗、埃罗替尼、吉非替尼、和/或培美曲塞。在某些实施例中，受试者已经接受标准护理(SoC)治疗，包括例如并且不限于顺铂、卡铂、顺铂+吉西他滨、或卡铂+吉西他滨双药剂组合。(参见例如，R.Nagourney等人，2008，Clin.Breast Cancer[临床乳腺癌]，第8卷，第5期：432-435)。
在一些实施例中，在给予度伐鲁单抗或其抗原结合片段、或给予度伐鲁单抗或其抗原结合片段和曲美木单抗或其抗原结合片段的组合之前，受试者具有0、1或2的东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)(Oken MM等人Am.J.Clin.Oncol.[美国临床肿瘤学杂志]5：649-55(1982))性能状态。
如本文所提供的，度伐鲁单抗或其抗原结合片段还可以降低游离(可溶性)PD-L1水平。游离(可溶性)PD-L1是指没有(例如，通过度伐鲁单抗)结合的PD-L1。在一些实施例中，在给予度伐鲁单抗或其抗原结合片段后、或在给予度伐鲁单抗或其抗原结合片段和曲美木单抗或其抗原结合片段的组合后，sPD-L1水平降低了和/或是不可检测的。在一些实施例中，度伐鲁单抗或其抗原结合片段的给予、或度伐鲁单抗或其抗原结合片段和曲美木单抗或其抗原结合片段的组合的给予降低游离(可溶性)PD-L1水平的增加速率，例如，在与在所描述的给予之前的游离(可溶性)PD-L1水平的增加速率相比时如此。
使用如本文提供的度伐鲁单抗或其抗原结合片段、或度伐鲁单抗或其抗原结合片段和曲美木单抗或其抗原结合片段的组合(即，组合疗法)治疗患有膀胱癌或肿瘤(如UC)的受试者在一些情况下可以产生累加效应和/或协同效应。如本文所用的，术语“协同”是指疗法组合(例如，度伐鲁单抗或其抗原结合片段和曲美木单抗或其抗原结合片段的组合；或度伐鲁单抗或其抗原结合片段和另一种抗癌疗法或SoC疗法的组合)比单独的单一疗法的累加效应更有效。
组合疗法(例如，度伐鲁单抗或其抗原结合片段和曲美木单抗或其抗原结合片段的组合)的协同效应允许向患有膀胱癌或肿瘤(如UC)的受试者使用一种或多种这些治疗剂的更低剂量和/或向患有膀胱癌或肿瘤(如UC)的受试者以更少的频率给予这些治疗剂。利用治疗剂的更低剂量和/或以更少的频率给予此类治疗剂的能力减少与将这些疗法给予至受试者相关的毒性而不降低这些疗法在治疗膀胱癌或肿瘤(如UC)中的功效。此外，协同效应可以导致治疗剂在实体膀胱癌瘤的管理、治疗或改善方面的功效增加。治疗剂的组合的协同效应可以避免或减少与使用例如以较高剂量单独使用的每种疗法(作为单一疗法)相关的不良或不需要的副作用。
在组合疗法中，度伐鲁单抗或其抗原结合片段可以任选地被包括在与曲美木单抗或其抗原结合片段相同的药物组合物中，或者度伐鲁单抗或其抗原结合片段可以被包括在单独的药物组合物中。在后一种情况下，包含度伐鲁单抗或其抗原结合片段的药物组合物适合在给予包含曲美木单抗或其抗原结合片段的药物组合物之前、同时或之后给予。在某些情况下，将一种组合物中的度伐鲁单抗或其抗原结合片段给予至受试者与在单独的组合物中的曲美木单抗或其抗原结合片段的给予时间重叠。
除非另外指明，否则本发明的实施采用很好地处在本领域技术人员的见识范围之内的分子生物学(包含重组技术)、微生物学、细胞生物学、生物化学、免疫组织化学以及免疫学的常规技术。此类技术在文献中被充分解释，如，“Molecular Cloning：A LaboratoryManual[分子克隆：实验室手册]”，第二版(Sambrook，1989)；“Oligonucleotide Synthesis[寡核苷酸合成]”(Gait，1984)；“Animal Cell Culture[动物细胞培养]”(Freshney，1987)；“Methods in Enzymology[酶学方法]”、“Handbook of Experimental Immunology[实验免疫学手册]”(Weir，1996)；“Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells[用于哺乳动物细胞的基因转移载体]”(Miller and Calos，1987)；“Current Protocols inMolecular Biology[[分子生物学现代方法]]”(Ausubel，1987)；“PCR：The PolymeraseChain Reaction[PCR：聚合酶链式反应]”，(Mullis，1994)；“Current Protocols inImmunology[免疫学现代方法]”(Coligan，1991)。这些技术适用于本发明的多核苷酸和多肽的生产，并且因此，可以被考虑用于制备和实施本发明。对某些实施例特别有用的技术将在以下的部分中进行讨论。
提出以下的实例是为了给本领域普通技术人员提供如何制备和使用测定、筛选和本发明的治疗性方法的一个完整的披露内容和说明，而不是旨在限定诸位发明人认为是他们自己的发明的范围。
实例1-基于临床分析的度伐鲁单抗的特性
本实例提供了对度伐鲁单抗的临床药理学的概述，并证明该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段表现出支持其适用于在所描述的在患有膀胱癌(如UC)并且对其有需要的受试者中治疗膀胱癌(如尿路上皮癌(UC))的方法中使用的特性和特征。
A.度伐鲁单抗的药代动力学(PK)
在1,337例实体瘤患者中对度伐鲁单抗的药代动力学(PK)进行了研究，这些患者接受了Q2W给予的从0.1mg/kg至10mg/kg范围内的剂量、或每3周一次(Q3W)给予的15mg/kg剂量或每4周一次(Q4W)给予的20mg/kg剂量的度伐鲁单抗。在以10mg/kg Q2W的度伐鲁单抗治疗后，预计PK在线性范围内并且与典型的单克隆抗体(mAb)一致。PK分析的关键结果证明了以下结果：
·度伐鲁单抗在剂量＜3mg/kg时表现出非线性PK，可能是由于可饱和的靶标介导的清除，并且在剂量≥3mg/kg时表现出线性PK。浓度-时间曲线下面积(AUC；0至14天)在0.1mg/kg至3mg/kg的剂量范围内按超过剂量比例增加，并且在剂量≥3mg/kg时按剂量比例增加。在所检测的剂量范围内，最大浓度(Cmax)按剂量比例的方式增加。
·在重复给药的第16周左右之后达到稳态。在所检测的剂量范围内，Cmax和谷浓度(Ctrough)的全身积累分别为0.64至1.87倍和3.39至4.93倍。
·平均全身线性清除率和中心分布容积分别为226mL/天和3.51L，其中适度的受试者间变异性分别为29.3％和21.2％。在以10mg/kg的剂量Q2W给予度伐鲁单抗后，估计的半衰期为约21天。
·描述非线性清除半最大容量(Km)的度伐鲁单抗浓度为约0.5μg/mL。基于此估计，在约50μg/mL浓度的度伐鲁单抗时预计靶标饱和度＞99％。预计10mg/kg的剂量将在＞95％的患者中实现这一靶标暴露。
·基于患者基线人口统计学或疾病特征，在度伐鲁单抗的建议剂量10mg/kg Q2WIV中未推荐剂量调整。基于群体PK分析，年龄、体重、性别、阳性抗药物抗体(ADA)、状态、白蛋白水平、LDH水平、肌酸酐水平、可溶性PD-L1(sPD-L1)水平、肿瘤类型、种族、轻度至中度肾功能损害、轻度肝功能损害或ECOG状态对度伐鲁单抗的PK没有临床显著的影响。
·群体PK建模支持使用750mg Q2W IV的潜在固定给药方案或1500mg Q4W IV的等效但更少频率的固定给药方案。
B.度伐鲁单抗的免疫原性
总体而言，度伐鲁单抗表现出治疗出现的ADA的低发生率(2.6％；37/1,412)，在10mg/kg Q2W IV剂量后对PK没有临床显著的影响。
在下面实例2中描述的研究1108(ClinicalTrials.gov标识符：NCT01693562)中，在用度伐鲁单抗以0.1mg/kg至20mg/kg范围内的剂量治疗的1,012名患者中的25名(2.5％)检测出治疗出现的ADA呈阳性，并且三名(0.3％)患者有中和抗体。在用10mg/kg Q2W的度伐鲁单抗治疗的970名患者(包括UC组群中的191名患者)中，有21名(2.2％)患者检测出治疗出现的ADA呈阳性，并且仅在1名(0.1％)患者中检测到中和抗体。对于大多数阳性ADA样品，ADA滴度范围为在1与32之间(75％范围，1至4[n＝43]，21％范围，8至32[n＝12])。ADA的存在没有显现对PK有临床显著的影响。
相比之下，在一项涉及患有非小细胞肺癌(NSCLC)患者治疗的研究中，用10mg/kgQ2W的度伐鲁单抗治疗的442名患者中的16名(3.6％)检测出治疗出现的ADA呈阳性，并且2名(0.45％)患者有中和抗体。在该研究中，95％(18/19)的样品的ADA滴度低并且在从1至16的范围内(1个样品的滴度为1,024)。在该研究中，ADA的存在没有功效显现对PK、安全性或有临床显著的影响。
C.药效学和PK-PD关系
靶标参与：在IV给予度伐鲁单抗后，观察到游离可溶性PD-L1(sPD-L1)的剂量依赖性抑制。在给予度伐鲁单抗后，在≥0.3mg/kg的剂量水平附近观察到完全sPD-L1抑制。在以10mg/kg Q2W给予度伐鲁单抗后，＞93％的患者在整个给药间隔期间表现出完全sPD-L1抑制。
药效学生物标记：在给予10mg/kg度伐鲁单抗后，平均增殖的CD8+ T细胞数量显著高于在第10天(平均值±平均值的标准误差[SEM]：110％±27％)和第15天(平均值±SEM：67％±15％)的变异性范围的平均值。在第10天对于增殖CD4+ T细胞观察到类似的趋势(平均值±SEM：64％±18％)，但是增加的幅度没有显著高于变异性范围(RV)。没有其他淋巴细胞群体在试验的前100天期间表现出超过RV的从基线的平均变化。这些数据证明了与所提出的度伐鲁单抗作用机制一致的药效学效应。
暴露对功效的影响：在本文所述的研究(研究1108，实例2)的UC组群中，对于用10mg/kg Q2W IV的度伐鲁单抗治疗的患者，没有鉴定出在个体观察到的PK暴露(在剂量1输注结束时的浓度[Cmax，1]、在剂量1或2时的预输注[Cmin，2]、在稳态时的预输注[Cmin，ss])与临床功效终点(通过BICR评估的ORR和DoR)之间的关联。这些发现与暴露-反应分析一致。
暴露对安全性的影响：在研究1108中，在用10mg/kg Q2W IV的度伐鲁单抗治疗的患者中，没有鉴定出在个体观察到的PK暴露(Cmax，1、Cmin，2、和Cnmin，ss)与不良事件((AE)，治疗相关AE、AESI、治疗相关的AESI(按任何等级进一步细分，≥2级、≥3级)、和导致永久性停用度伐鲁单抗的AE)的发生之间的关联。观察到一些反向(在较高暴露情况下的较低AE)和增加(在较高暴露情况下的较高AE)趋势。这些趋势似乎是随机变化的，并且不被认为具有临床相关性，因为趋势通常是矛盾的，并且在试验、AE类型或PK指标之间不一致。
剂量原理：10mg/kg Q2W度伐鲁单抗的建议剂量方案得到了从临床和非临床试验获得的稳健数据集的支持。一些关键特性包括以下内容：(i)度伐鲁单抗治疗耐受性良好。在10mg/kg Q2W或20mg/kg Q4W的度伐鲁单抗剂量下未观察到剂量限制性毒性；(ii)临床上有意义的功效，如在实例2中关于临床研究(研究1108)的UC组群所讨论的；(iii)基于临床PK/PD的靶标暴露实现：在≥3mg/kg Q2W剂量下度伐鲁单抗PK接近线性(谷浓度为约50μg/mL)，表明完全靶标饱和。群体PK模拟表明，在10mg/kg Q2W的度伐鲁单抗剂量方案后，＞95％的患者将实现≥50μg/mL的靶标谷浓度以达到完全靶标饱和；(iv)基于非临床功效模型的靶标暴露实现：以10mg/kg Q2W的度伐鲁单抗实现了中值谷浓度＞100μg/mL(鉴定为在小鼠模型中产生最大肿瘤生长抑制的度伐鲁单抗的靶标浓度)；(v)PK暴露与功效或安全性无明显关联：在以10mg/kg给予度伐鲁单抗后，在研究1108的UC组群中未鉴定出暴露-功效关系，并且在研究1108(或在涉及NSCLC的抗PD-L1抗体治疗的研究)安全性群体中未鉴定出暴露-安全性关系；以及(vi)在以10mg/kg Q2W给予度伐鲁单抗后观察到2.6％(37/1,412名患者)ADA发生率，对PK没有临床显著的影响。因此，在UC患者中观察到的临床活性加上可管理的安全性特征和支持性平移相关性支持以10mg/kg的剂量Q2W IV给予度伐鲁单抗用于治疗患有UC的受试者。
D.治疗持续时间
虽然抗PD-1/PD-L1疗法的最佳持续时间仍不清楚，但临床试验中抗PD-1/PD-L1治疗的持续时间从多至12个月、24个月或直至疾病进展不等。不希望受理论束缚，因为抗PD-1/PD-L1抗体主要在生物学上阻断PD-L1与PD-1的相互作用而不改变PD-L1在肿瘤细胞(TC)或在肿瘤相关免疫细胞(IC)上的表达，连续阻断可以最佳地防止T细胞耗尽。先前涉及度伐鲁单抗的方案使用具有再治疗选项的有限治疗持续时间。由于对于长期给药证实了可接受的安全性特征，并且在治疗的12个月之前新AE的发生似乎平稳，所有度伐鲁单抗方案都包括持续治疗直至疾病进展。总的来说，根据持续存在的风险，允许从度伐鲁单抗中受益的患者继续治疗超过12个月的潜在益处是合理的。为此，实例2中所描述的研究包括治疗受试者的膀胱癌(例如，UC)直至疾病进展。
实例2-涉及用度伐鲁单抗治疗患有膀胱癌(UC)的受试者的临床试验
A.总体试验设计
与本文所述的方法相关的数据由正在进行的研究1108(一项1/2期单臂开放式标记的多中心临床试验)(ClinicalTrials.gov标识符：NCT01693562)提供。该研究的剂量扩张阶段包括17个不同的肿瘤特异性组群，包括尿路上皮膀胱癌(UC)组群。治疗处于剂量扩张阶段的患者并使其继续用10mg/kg Q2W的度伐鲁单抗治疗。
开始对先前线疗法没有限制的UC扩张组群，其中招募了约60名具有在组织学或细胞学上证实的UC的患者；无论PD-L1表达如何，招募前20名患者，并且随后的40名患者需要≥5％的其肿瘤细胞的PD-L1表达呈阳性。其后，将另外患有在组织学或细胞学上证实的不能手术的或转移性移行细胞(包括移行细胞和混合移行细胞/非移行细胞组织学)的尿路上皮癌(包括膀胱、输尿管、尿道和肾盂)的132名患者招募进来，无论PD-L1表达如何；这些患者接受了1至2次之前的全身性疗法，包括基于铂的方案。具体地，这些患者必须已经接受针对不能手术的或转移性疾病的至少1次但不超过2次的先前线全身性疗法(包括标准的基于铂的方案)并且对其已经进展或者是难治性的。针对局部晚期疾病的最权威的化学放疗、辅助治疗或新辅助治疗被认为是先前线疗法，条件是从治疗的＜12个月(对于化学放疗和辅助治疗)或从手术的＜12个月(对于新辅助治疗)已经发生进展。2个疗法线之间的间隔进展定义了不同线的疗法。
UC组群的主要终点是根据RECIST v1.1确认的客观反应(OR)，如通过盲法独立中心评估(BICR)确定的。关键的次要终点包括DoR、疾病控制率(DCR)、PFS和OS。
B.患者群体
符合资格的患者的年龄≥18岁，具有在组织学或细胞学上证实的局部晚期或转移性UC。基于先前线疗法的资格标准如上面(A)中所述。患者具有0或1的ECOG表现状态得分、足够的器官和血液学功能、以及可用于PD-L1测试的新鲜肿瘤活检和/或存档的肿瘤组织。该试验排除了如下患者，该患者具有免疫缺陷病史；需要全身免疫抑制的医学病症；严重免疫介导的不良反应的病史；未经治疗的中枢神经系统转移瘤；以及人类免疫缺陷病毒、活动性结核病、或乙型或丙型肝炎感染。
C.功效终点和分析
中期功效分析
在103名UC患者用10mg/kg Q2W的度伐鲁单抗治疗并且有机会随访至少13周(即，有机会在第6周和第12周接受至少2次根据RECIST v 1.1评估的随访扫描加上1周的访问窗口)之后，进行了中期功效分析。
用于中期功效分析的分析群体是主要功效群体，被定义为有机会在DCO日期之前被随访≥13周(即，在DCO日期之前≥13周接受了首次剂量的度伐鲁单抗)的经治疗的UC患者。这是所有功效数据的中期+分析的主要分析群体；和支持性功效群体，被定义为有机会在DCO日期之前被随访≥24周(即，在DCO日期之前≥24周接受了首次剂量的度伐鲁单抗)的所有经治疗的UC患者。这是中期功效分析的支持性分析群体。
主要功效分析
主要功效终点是客观反应(OR)，被定义为如通过BICR确定的根据RECIST v1.1的确认的CR或部分反应(PR)的最佳总体反应。计算ORR，被定义为具有OR的患者的比例，并且使用Clopper-Pearson方法估计ORR的95％精确的双侧CI。在基线时；在度伐鲁单抗疗法开始后第6周、第12周和第16周；以及然后在治疗期间每8周一次针对疾病评估扫描患者。在停止治疗后，每2个月一次扫描患者持续1年，并且然后每3个月一次扫描患者，直至确认的客观疾病进展。
对有机会被随访至少13周的所有经治疗的UC患者(上述的主要功效群体)进行ORR的主要中期分析(精确95％CI)。对有机会被随访至少24周的所有经治疗的UC患者(如上所述的支持性功效群体)进行ORR的支持性分析。此外，对于在基于铂的疗法进行期间或之后已经进展的所有经治疗的UC患者(包括在新辅助/辅助设置中接受疗法(2L+铂疗法后)的12个月内已经进展的那些患者)的亚群，进行了类似的ORR分析。
次要功效分析
次要功效终点包括DoR、DCR、至反应的时间、PFS、如通过BICR和研究者评估确定的根据RECIST v1.1的靶标病变大小的变化、和OS。为了评估UC患者中与度伐鲁单抗的抗肿瘤活性有关的PD-L1表达，基于由在经验证的VENTANA PD-L1(SP263)测定的评估方面受过培训的病理学家对肿瘤细胞(TC)中膜性PD-L1染色和肿瘤相关免疫细胞(IC)的总体PD-L1染色评价所确定的PD-L1表达，还按照鉴定的亚组分析了功效数据。当ORR预计在20％至30％范围内时，总共103名UC患者提供了观察到的ORR与其精确双侧95％CI的下限之间的宽度，范围从7％至9％。
D.使用经验证的PD-L1检测测定评估PD-L1表达
诸位发明人开发了一种用于基于PD-L1表达截止值区分应答性和非应答性患者的评分算法。在研究1108的UC组群中，在来自经治疗的患者的肿瘤样品中评价了肿瘤细胞(TC)和免疫细胞(IC)两者上的PD-L1表达水平与对度伐鲁单抗疗法的反应之间的关系。这一分析建立了最佳算法，用于TC和IC的PD-L1染色的组合评估。
为了确定用于分析的主要PD-L1亚组，建立了针对度伐鲁单抗单一疗法的应答者的截止值。使用由招募的受试者(其被随访持续最少12周)的初始群体组成的训练数据集确定该截止值。使用来自这些受试者的由研究者评估的PD-L1表达数据和基于RECIST v1.1的ORR数据来定义最佳区分应答性和非应答性受试者的PD-L1表达阈值。考虑了由研究者评估的其他RECIST v1.1数据(如靶标病变中从基线的百分比变化)和临床数据(如由于PD或早期死亡导致的停药)。最佳算法将患者分类为：具有PD-L1高的肿瘤(当基线PD-L1表达在TC或IC上为≥25％时)；或者PD-L1低的/阴性的肿瘤(当基线PD-L1表达在TC和IC上为＜25％时)。基于该截止值，定义了算法的第一版本(开发算法)。
对于TC的25％截止值的原理是基于：
1.PD-L1的生物学和反应：高膜性肿瘤细胞PD-L1表达已被证明与靶向PD-1/PD-L1途径的药物的更好的临床反应相关
2.UC的患病率：评价商业膀胱癌样品中的PD-L1表达，其中发现PD-L1在一些病例的TC中高度表达，表明PD-L1的先天性或适应性过表达；以及，
3.UC中的临床结果数据：一个具有部分反应(PR)和另一个具有-38.5的最佳变化的受试者的PD-L1在TC中≥25％。
同样，对于IC的25％截止值的原理是基于：
1.PD-L1的生物学和在UC中的反应：已显示IC中高的PD-L1表达与抗PD-L1药物(阿特珠单抗(atezolizumab))的更好的临床反应相关；
2.UC的患病率：在商业性膀胱癌样本中，发现PD-L1在许多病例的IC中高度表达，表明PD-L1的适应性过表达；以及，
3.UC中的临床结果数据：发现所有4名具有PR的受试者的PD-L1在IC中≥25％。
基于来自米迪缪尼公司(MedImmune)和Ventana Medical Systems公司的病理学家的经验，考虑选择TC和IC两者的25％截止值的另一个重要因素是读者间精确度的预期程度(病理学家之间的再现性)。根据RECIST v1.1，在PD-L1高的受试者(在TC或IC中≥25％)中的训练集(Training)的受试者中，由研究者评估的ORR为36.4％(4/11，95％CI：10.9，69.2)，而在PD-L1低的/阴性的受试者中(在TC和IC中＜25％)的ORR为0％。与单独的TC或IC的得分相比，组合算法提供更高的阴性预测值(NPV)和更高的真阳性率(TPR)。
在患者测试之前锁定用于PD-L1染色的测定方案，并且在读出20名患者训练集后锁定算法。在试验后期，并在研究中添加患者(132名)开始时实施，将最终算法(表1)(其包括对开发算法的修改以增强在当在IC上的PD-L1表达为≤1％时的情况下评分的精确度)部署如下：
表1 表1.PD-L1状态的描述
CSP＝临床研究方案；PD-L1＝程序性细胞死亡配体-1。
注意：当免疫细胞面积代表总肿瘤面积的≤1％时，PD-L1表达状态被定义如下：当基线PD-L1表达为TC≥25％或IC＝100％时，为PD-L1高，当基线为TC＜25％且IC＜100％时，为PD-L1低/阴性。
对算法的这种修改增强了在IC侵润的程度低的情况下的评分精确度，同时保持了开发算法与最终算法之间的100％一致性。
基于在病理学家评估PD-L1 TC和IC染色细胞的百分比期间捕获的原始数据，以编程方式执行评分算法的应用以确定PD-L1状态(高与低/阴性)。将最终算法前瞻性地应用于来自主要功效群体中的43名患者的样品，并且回顾性地应用于主要功效群体中的63名患者。虽然不意图进行限制，但PD-L1检测测定(VENTANA PD-L1(SP263)测定)可以用作补充诊断测定，因为它可以提供PD-L1表达的评估和关于在UC群体中对度伐鲁单抗有反应的可能性的有用信息。
PD-L1表达截止值和初始评分算法是基于20名UC受试者的训练集(在研究1108中招募的前20名UC受试者)定义的，并且最初将PD-L1高定义为TC≥25％或IC≥25％的基线PD-L1表达，并且将PD-L1低/阴性定义为TC＜25％和IC＜25％的基线PDL1表达
(开发算法)。在研究后期，部署了最终算法，其包括对开发算法的修改-当IC面积代表≤1％的总肿瘤面积时，PD-L1表达状态被定义如下：当基线PD-L1表达为TC≥25％或IC＝100％时，为PD-L1高，当基线PD-L1表达为TC＜25％且IC＜100％时，为PD-L1低/阴性。在IC含量低的情况下，增加此规则增强了评分的精确度。
E.研究的患者群体
在主要功效群体中的103名UC患者中，94名是在基于铂的疗法进行中或之后已经进展的2L+铂疗法后患者，包括在接受新辅助/辅助设置中的疗法的12个月内进展的那些患者。其他9名患者要么是初始治疗的，要么被指定为在新辅助/辅助设置中接受了基于铂的疗法并且在最后一剂疗法后超过12个月已经进展的1L患者。基于研究中所使用的顺铂资格标准，9名初始治疗的/1L患者中的七名被认为是顺铂不合格的。
在研究1108中治疗的UC患者群体代表了具有高度未满足的临床需求的明确定义的群体，并提供了在临床实践中待治疗的预定群体。纳入标准旨被设计来准确定义预定靶标群体中与当前临床实践有关的研究群体，并排除因安全性原因将不适合参与的患者。患者的中值年龄是在六十多岁；大多数患者为男性，并且大多数患者在进入研究时的ECOG状态为1(表2)。大多数患者在进入研究时已经接受1或2个先前治疗线。除3名患者外，所有患者均已经接受先前基于铂的疗法(要么是基于顺铂的(69.9％)要么是基于卡铂的(27.2％))。基线疾病特征表明研究群体预后不佳(表2)。约95％的主要功效群体患有内脏疾病，其中近50％患有肝脏转移瘤；36.9％已经接受至少2个先前线全身疗法，并且14.6％已经接受3个或更多个先前线疗法。表2.按照PD-L1状态的人口统计学和基线疾病特征-UC组群研究1108(主要功效群体：有机会进行≥13周随访的经治疗的患者)
表2.按照PD-L1状态的人口统计学和基线疾病特征-UC组群研究1108(主要功效群体：有机会进行≥13周随访的经治疗的患者)
2L+＝二线或更高线；DCO＝数据截止值；ECOG＝东部肿瘤协作组；IC＝免疫细胞；max＝最大值；min＝最小值；PD-L1＝程序性细胞死亡配体-1；TC＝肿瘤细胞；UC＝UC＝尿路上皮癌。患者在DCO日期之前至少13周接受其第一剂量的度伐鲁单抗。
aPD-L1高被定义为TC≥25％或IC≥25％；PD-L1低/neg被定义为TC＜25％和IC＜25％。
b在基线时的疾病部位源自于由研究者和盲法独立中心评估的基线疾病评估。内脏转移包括肝脏、肺部、骨骼、或任何非淋巴结或软组织转移。
F.功效
通过BICR的客观反应率(ORR)、反应持续时间(DoR)和疾病控制率
基于可能预测临床益处的终点(ORR、DoR)，度伐鲁单抗单一疗法在患有局部晚期或转移性UC的患者中表现出有意义的益处。在主要功效群体中，度伐鲁单抗单一疗法导致在所有UC患者中根据RECIST v1.1的通过BICR的ORR为20.4％(95％CI：13.1％，29.5％)，在2L+铂疗法后亚组中ORR为20.2％(95％CI：12.6％，29.8％)(表3)。三名另外的患者在DCO的时候具有按照BICR的未确认的反应，可能的确认如下：仍在进行治疗的三名患者中的一名患者具有基于DCO之后的随后扫描按照BICR已经确认的PR；仍在进行治疗的三名患者中的第二名患者在连续2次连续扫描中被评估为PR，但2次扫描之间的间隔为26天(＜4周)；并且仍在进行治疗的三名患者中的第三名患者在第二次扫描(第12周)时具有初始PR，具有被确认的可能性。
患者反应发生在治疗期间的早期并且是持久的。在21名反应者中，至反应的中值时间为1.41个月(范围为1.2个月至7.2个月)。未达到中值DoR(范围为1.4+个月至19.9个月)。总共16名患者保持有反应持续至少6个月；7名患者保持有反应持续至少9个月。在DCO的时候，21名反应者中的十八名(85.7％)具有持续的反应。如按照BICR评估的，在初始反应之后进展的3名患者中，所有3名患者完成了12个月的度伐鲁单抗治疗(剂量为10mg/kgQ2W)，包括由于在第286天(疾病评估6)靶标病变增加导致进展的1名患者。该患者在第392天(疾病评估8)开始具有按照BICR的随后CR，并且将该持续的CR保持至在第650天(疾病评估12)的自DCO起的最后一次随访。2L+铂疗法后UC亚组显示出相似的功效(表3)。
G.PD-L1亚组分析
虽然度伐鲁单抗在PD-L1高和PD-L1低/阴性亚组中都表现出临床活性和反应持久性，但在VENTANA PD-L1(SP263)测定中使用TC/IC的组合算法的确显示出高的TPR(85.7％)和高的NPV(92.3％)。
相反，单独TC或单独IC的算法不具有区别性，如通过较低的TPR和NPV所示。这些数据支持基于TC或IC的组合算法的实用性，以鉴别更可能对度伐鲁单抗有应答的受试者。此外，鉴于该测定的高NPV，它特别有助于告知患者对度伐鲁单抗有反应的可能性，即，用VENTANA PD-L1(SP263)测定被分类为PD-L1高的受试者倾向于比PD-L1低/阴性的受试者具有更高的ORR。组合算法支持测定的实用性以鉴别最可能对度伐鲁单抗有应答的受试者，但不完全排除可能有应答的受试者。申办者认为该测定的高NPV特别有助于告知患者对度伐鲁单抗有反应的可能性，但不应用于将受试者从疗法中排除，因为三(3)名PD-L1低/阴性度伐鲁单抗治疗的受试者具有临床反应(1名PR和2名完全反应)，在DCO的时候反应仍然在持续。
在PD-L1高和PD-L1低/阴性亚组中观察到了临床活性。在PD-L1高亚组中，ORR为29.5％(18/61；95％CI：18.5％，42.6％)，并且在PD-L1低/阴性亚组中，ORR为7.7％(3/39；95％CI：1.6％，20.9％)。在两个亚组(PD-L1高，3名(4.9％)患者，以及PD-L1低/阴性，2名(5.1％)患者)中都观察到CR。在两个亚组中观察到的反应都是持久的。
H.支持性功效分析
在支持性功效群体中，对于所有UC患者，ORR为28.6％(95％CI：17.9％，41.3％)，并且对于2L+铂疗法后患者，ORR为29.6％(95％CI：18.0％，43.6％)(表4)。尚未达到中值反应持续时间。与主要功效群体相似，在PD-L1高和PD-L1低/阴性亚组中观察到了临床活性。在PD-L1高亚组中，ORR为40.0％(16/40；95％CI：24.9％，56.7％)，并且在PD-L1低/阴性亚组中，ORR为8.7％(2/23；95％CI：1.1％，28.0％)。在两个亚组(PD-L1高，2名(5.0％)患者；以及PD-L1低/阴性，2名(8.7％)患者)中都观察到CR。在两个亚组中观察到的反应都是持久的。
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I.通过BICR的无进展生存期
主要功效群体的中值无进展生存期(PFS)为2.2个月(95％CI：1.4，2.7)。在6个月时的PFS率为28.3％(95％CI：19.3％，37.9％)。中值PFS在PD-L1高亚组中为2.5个月，并且在PD-L1低/阴性亚组中为1.5个月。在6个月时的PFS率对于PD-L1高亚组为39.2％(95％CI：26.4％，51.8％)，并且对于PD-L1低/阴性亚组为13.4％(95％CI：4.2％，28.1％)。
J.总生存期
主要功效群体中的中值总生存期(OS)为14.1个月(95％CI：4.5，不可估计)。在6个月、9个月和12个月时的OS率分别为60.3％(95％CI：48.7％，70.1％)、55.7％(95％CI：43.2％，66.4％)和52.4％(95％CI：39.1％，64.1％)(表5)。在PD-L1高组中未达到中值OS，并且在PD-L1低/阴性组中为3.3个月。图4显示了OS的Kaplan-Meier估计。
表5.按照PD-L1状态的总生存期(OS)-UC组群研究1108(主要功效群体：有机会进行≥13周随访的经治疗的患者)
CI＝置信区间；DCO＝数据截止值；IC＝免疫细胞；neg＝阴性；NE＝不可估计；NR＝未达到；OS＝总生存期；PD-L1＝程序性细胞死亡配体-1；TC＝肿瘤细胞；UC＝尿路上皮癌。
aa总计列包括具有未知PD-L1状态且未包括在PD-L1高或PD-L1低/neg亚组中的3名受试者。
bbPD-L1高被定义为TC≥25％或IC≥25％；PD-L1低/neg被定义为TC＜25％和IC＜25％。
K.按照亚组的功效
在基于基线人口统计学或疾病特征的所有亚组(包括预后不佳的子集，如具有内脏转移或肝脏转移的患者)中观察到客观反应(OR)。在主要功效群体中，在内脏转移、肝脏转移和仅淋巴结的亚组中的ORR分别为19.4％(19/98；95％CI：12.1％，28.6％)、10％(5/50；95％CI：3.3％，21.8％)和40％(2/5；95％CI：5.3％，85.3％)。虽然注意到在一些亚组中的点估计值存在数值差异，但对于大多数亚组比较样品大小很小并且95％CI重叠，除了在肿瘤负荷低于中值的患者的情况下的肿瘤负荷具有更高的ORR。对于关键亚组，包括区域、先前线疗法、基线肌酐清除率、原发肿瘤部位和先前铂疗法，观察到可比较的ORR。
来自另一项临床研究(其中将度伐鲁单抗用于治疗NSCLC患者)的数据也支持了与在接受过至少2个先前全身性治疗方案的患有局部晚期或转移性NSCLC的患者中的其他抗PD-1/PD-L1疗法一致的反应和持久性活性。NSCLC患者研究为度伐鲁单抗的临床活性增加了支持价值。例如，NSCLC研究的组群2包括用10mg/kg Q2W的度伐鲁单抗治疗的患有表皮生长因子受体/间变性淋巴瘤激酶野生型NSCLC的265名患者，并且具有随访＞12个月的成熟数据。在具有持久反应的PD-L1高和PD-L1低/阴性亚组中观察到ORR，即，对于PD-L1高亚组，ORR为16.4％(95％CI：10.8，23.5)，并且对于PD-L1低/阴性亚组，ORR为7.5％(95％CI：3.1，14.9)。自DCO起，在PD-L1高亚组中患者的中值DoR为12.3个月，并且在PD-L1低/阴性亚组中未达到中值DoR。在NSCLC研究中，在PD-L1高亚组和PD-L1低/阴性亚组中的中值OS分别为10.9个月和9.3个月。
L.临床研究的结论
客观反应
度伐鲁单抗单一疗法基于客观反应率(ORR)和反应持续时间(DoR)(这些终点可以预测相对于常用疗法的临床益处)在患有局部晚期或转移性UC的患者中表现出有意义的益处。更具体地，在主要功效群体(有机会进行≥13周随访的所有UC患者)中，根据RECISTv1.1通过BICR的ORR为20.4％(21/103；95％CI：13.1％，29.5％)，包括具有CR最佳反应的5名患者(4.9％)。在2L+铂疗法后UC患者中的ORR为20.2％(19/94；95％CI：12.6％，29.8％)。此外，3名患者(其在DCO的时候全部仍然正在进行治疗)在DCO时具有未经证实的反应。在支持性功效群体(有机会进行≥24周随访的UC患者)中，ORR为28.6％(18/63；95％CI：17.9％，41.3％)。在2L+铂疗法后UC患者中的ORR为29.6％(16/54；95％CI：18.0％，43.6％)。
反应持续时间
在用于治疗膀胱癌的研究1108中，反应发生在治疗早期并且是持久的。至反应的中值时间为1.41个月(范围为1.2个月至7.2个月)。尚未达到中值DoR(范围为1.4+个月至19.9+个月)。自DCO起，21名反应者中有18名(85.7％)具有持续的反应；16名患者具有＞6个月的DoR；并且9名患者具有＞9个月的DoR。在根据RECIST v1.1按照BICR进展的3名患者中，所有患者均完成了12个月的度伐鲁单抗治疗。这些患者中的一名由于靶标病变增加而进展，但具有按照BICR的随后CR，将其保持至在第650天的自DCO起的最后一次随访。
无进展生存期(PFS)
主要功效群体中的中值PFS为2.2个月(95％CI：1.4，2.7)。在6个月时的PFS率为28.3％(95％CI：19.3％，37.9％)。
总生存期(OS)
在经过大量预治疗的UC群体中，OS结果令人鼓舞。中值OS为14.1个月(95％CI：4.5，不可估计)；在6个月、9个月和12个月时的OS率分别为60.3％(95％CI：48.7％，70.1％)、55.7％(95％CI：43.2％，66.4％)和52.4％(95％CI：39.1％，64.1％)。
在亚组中的临床活性
在PD-L1高和PD-L1低/阴性亚组中(如使用经验证的VENTANA PD-L1[SP263]测定通过TC或IC 25％PD-L1表达定义的)和在各种基线疾病亚组(包括预后不佳的那些亚组)中观察到在主要功效群体中的临床活性。在PD-L1高亚组中，ORR为29％(18/61；95％CI：18.5％，42.6％)。在PD-L1低/阴性亚组中，ORR为7.7％(3/39；95％CI：1.6％，20.9％)。在两个亚组(PD-L1高，3名(4.9％)，以及PD-L1低/阴性，2名(5.1％))中都观察到CR。在内脏转移、肝脏转移和仅淋巴结亚组中，ORR分别为19.4％(19/98；95％CI：12.1％，28.6％)、10％(5/50；95％CI：3.3％，21.8％)和40％(2/5；95％CI：5.3％，85.3％)。
来自研究1108的UC组群(UC靶标群体)的令人信服的功效和安全性数据支持本文公开的数据，用于将度伐鲁单抗用于治疗患有局部晚期或转移性膀胱癌(例如，UC)的患者，这些患者的疾病在初级标准基于铂的方案期间或之后已经进展。在UC组群中，以10mg/kgQ2W给药的度伐鲁单抗治疗方案导致ORR为20.4％(21/103；95％CI：13.1％，29.5％)，这是超越常用疗法的有意义的改善。反应发生在治疗期间的早期并且是持久的。在21名反应者中，至反应的中值时间为1.41个月(范围为1.2至7.2)。未达到中值DoR(范围为1.4+个月至19.9+个月)；然而，16名患者保持有反应持续至少6个月，并且7名患者保持有反应持续至少9个月。在DCO时，21名反应者中的十八名(85.7％)具有持续的反应。随后根据RECISTv1.1标准进展的3名应答者已经完成整个12个月的度伐鲁单抗疗法过程并保持存活。
在PD-L1高亚组(29.5％；18/61[95％CI：18.5％，42.6％])和PD-L1低/阴性亚组(7.7％；3/39[95％CI：1.6％，20.9％])中都观察到反应，持久性数据与总UC组群相当。在UC组群中的中值OS为14.1个月，在6个月和9个月时的OS率分别为60.3％和55.5％。这些比率总体上超过从铂疗法后化学疗法的生存期益处。在UC组群中，常见的AE(≥10％)与潜在的疾病一致，并且包括疲劳、便秘、食欲减退、恶心、贫血、背痛、发热、尿路感染、腹泻、外周水肿、呼吸困难和呕吐。治疗相关的3级或4级AE(5.2％)和治疗相关的AE导致的死亡(1.0％)或永久停用度伐鲁单抗(3.7％)的发生率低且在患者群体中一致，支持该方案用于治疗膀胱癌如UC的良好耐受的安全性特征。发生了两例治疗相关的死亡，都是由于自身免疫性肝炎和肺炎(imAE)。
与使用度伐鲁单抗相关的重要风险(即，免疫介导的肺炎、肝炎、腹泻或结肠炎、内分泌病(例如，甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、肾上腺功能不全、和垂体功能减退、1型糖尿病)、肾炎、皮炎或皮疹、以及输液相关反应)发生率低，通常严重程度低，并且可通过既定的治疗指南进行管理。在UC组群中，89名(46.6％)患者具有特殊兴趣的不良事件(AESI)，并且15名(7.9％)患者具有被鉴定为imAE的事件。一名患者由于imAE而永久停用度伐鲁单抗。最常见的imAE(＞1％的患者)属于甲状腺功能减退(3.7％)和选择性肝脏事件(1.6％)的类别。三名患者具有3级或4级imAE，包括ALT增加、AST增加、转氨酶增加、斑状丘疹和急性肾损伤(肾小管间质性肾炎)。
根据所描述的方法和在治疗膀胱癌(如UC)中的结果，抗PD-L1抗体度伐鲁单抗已经证明了在PD-L1高和PD-L1低/阴性两个亚组中的临床活性(包括完全反应)和反应持久性，在安全性特征方面没有可评估的差异。因此，PD-L1表达的知识对于安全且有效地使用度伐鲁单抗并不是必不可少的。然而，患者肿瘤的PD-L1状态可以帮助确定患者的治疗选择的益处和风险，并且可以在医师和患者对话期间帮助设定治疗期望。
目前，对于患有局部晚期或转移性UC的患者(其疾病在基于铂的疗法后已经进展)，没有有效或标准的二线(2L)疗法。目前疗法的中流砥柱包括化学疗法，其具有低ORR(约10％)和约6至9个月的OS范围，以及相当大的毒性(如嗜中性粒细胞减少症(7％-83％)、贫血(11％-27％)、血小板减少症(6％-23％)、疼痛(39％)和感染(6％))。用度伐鲁单抗治疗的患者中临床上重要的AE的比率优于常用疗法，并且imAE的性质和频率通常与用阿特珠单抗治疗的患者的比率一致。
用10mg/kg Q2W剂量的度伐鲁单抗治疗患有膀胱癌如UC的受试者被发现在该适应症中具有有利的益处：风险特征。令人信服的ORR和反应持久性两者是从研究中确定的两个替代终点，其支持在没有可用疗法的区域中的临床益处和有利的耐受性特征。鉴于其疾病在一种标准的基于铂的方案期间或之后进展的局部晚期或转移性UC患者的高度未满足的医疗需求，本领域需要使用度伐鲁单抗用于治疗膀胱癌和UC(其是严重的危及生命的疾病，缺乏合理且有益的治疗选择)。因此，涉及将度伐鲁单抗以10-20mg/kg的剂量Q2W或Q4W(特别是以10mg/kg的剂量Q2W)给予至患有膀胱癌的受试者的本发明方法提供了如下治疗方案，该治疗方案提供对需要治疗的膀胱癌患者有效的临床有益结果的。
实例3
用于治疗膀胱癌(例如，UC)的度伐鲁单抗和曲美木单抗组合
验证性临床试验(DANUBE)支持在UC的治疗中的使用度伐鲁单抗的在实例2中所描述的临床研究。支持性临床研究是一项3期随机化开放式标记的对照多中心全球试验，以确定度伐鲁单抗单一疗法的功效和安全性(1.5g IV每4周一次(Q4W))；或度伐鲁单抗(1.5gIV Q4W)与曲美木单抗(75mg IV Q4W)组合，持续多至4个剂量/周期，每一种之后是度伐鲁单抗(1.5g IV Q4W)与标准护理(SoC)：(顺铂+吉西他滨或卡铂+吉西他滨双药剂，基于顺铂资格)1L化学疗法。在这项研究中，患者是初次治疗的，患有在组织学或细胞学上记录的不可切除的IV期的尿路上皮(包括肾盂、输尿管、泌尿膀胱和尿道)移行细胞癌(移行细胞和混合移行/非移行细胞组织学)。将患者随机化(1∶1∶1)以用度伐鲁单抗+曲美木单抗组合疗法、用度伐鲁单抗单一疗法、或用SoC治疗进行治疗。主要目的是评估度伐鲁单抗+曲美木单抗组合治疗与SoC治疗在所有UC患者的PFS和OS方面的功效，并评估度伐鲁单抗单一疗法与SoC治疗在其UC癌症或肿瘤细胞或组织被鉴定为PD-L1高的UC患者(PD-L1-高UC患者)的OS方面的功效。关键的次要目的是评估度伐鲁单抗单一疗法与SoC治疗在PD-L1高UC患者的PFS方面以及在所有UC患者的PFS和OS方面的功效。该研究迄今为止已经将625名患者随机化，并且其招募还在持续。随着研究的进行，对PFS与中期OS进行分析，并在研究结束时进行最终的OS评估。
其他实施例
从前述说明中，将显而易见的是，可以对本文所述的发明作出变更和修改以使其适应于各种用途和状况。此类实施例也在以下权利要求的范围内。
本文中在变量的任何定义中对要素清单的叙述包括将该变量定义为任何单个要素或所列要素的组合(或次组合)。本文的实施例的叙述包括为任何单个实施例的实施例或与任何其他实施例或其部分结合的实施例。
本说明书中提及的全部专利和出版物通过引用以相同的程度并入本文，如同每份单独的专利和出版物具体地且个别地指出通过引用并入。
SEQ ID NO的列表
SEQ ID NO：1-PD-L1多肽序列
SEQ ID NO：2-PD-L1核酸序列
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SEQ ID NO：3 MEDI4736 VL
SEQ ID NO：4 MEDI4736 VH
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SEQ ID NO：9-MEDI4736 VL CDR2
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SEQ ID No：11曲美木单抗
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SEQ ID NO：16-曲美木单抗VL CDR1
SEQ ID NO：17-曲美木单抗VL CDR2
SEQ ID NO：18-曲美木单抗VL CDR3
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Claims (10)
1.一种治疗有需要的受试者的膀胱癌的方法，该方法包括：将10mg/kg至20mg/kg量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段每2-4周一次(Q2W-Q4W)给予至该受试者以治疗该膀胱癌。
2.如权利要求1所述的方法，其中该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段是度伐鲁单抗或其抗原结合片段。
3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中该膀胱癌是尿路上皮癌(UC)和/或包含输尿管、尿道、脐尿管和/或肾盂的膀胱相关结构和组织的癌症。
4.如权利要求3所述的方法，其中该膀胱癌是尿路上皮癌、晚期UC或转移性UC。
5.如权利要求1、2或4中任一项所述的方法，其中将该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段以10mg/kg的量每2周一次(Q2W)给予至该受试者。
6.如权利要求1、2或4中任一项所述的方法，其中将该抗PD-L1抗体或其抗原结合片段以20mg/kg的量每2周一次(Q2W)给予至该受试者。
7.一种治疗有需要的受试者的膀胱癌的方法，该方法包括将度伐鲁单抗或其抗原结合片段以10mg/kg的量Q2W给予至患有膀胱癌的该受试者以治疗该膀胱癌。
8.一种治疗患有尿路上皮癌(UC)的受试者的方法，该方法包括：向该受试者每2周一次(Q2W)给予10mg/kg的度伐鲁单抗，从而治疗该受试者的UC。
9.一种治疗患有膀胱癌的受试者的方法，该受试者的癌症在用包含铂药物或铂药物与另一种抗癌剂的组合的一线癌症疗法治疗后已经进展，该方法包括：向先前已经用该一线癌症疗法进行治疗的该受试者以10mg/kg至20mg/kg的量每2-4周一次(Q2W-Q4W)给予抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
10.一种治疗有需要的受试者的膀胱癌的方法，该方法包括向患有膀胱癌的该受试者以50mg至2000mg的量每2-4周一次(Q2W至Q4W)给予度伐鲁单抗或其抗原结合片段，与向该受试者以50mg至150mg的量每2至4周一次给予曲美木单抗或其抗原结合片段组合，以治疗该膀胱癌。
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