CN117136072A - 使用维汀-特立妥珠单抗治疗非小细胞肺癌的方法 - Google Patents
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Abstract
本公开提供了使用维汀‑特立妥珠单抗治疗NSCLC癌症的改进方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年4月6日提交的美国临时申请序列号63/171,536以及2021年4月6日提交美国临时申请序列号63/171,571的权益，这些申请中的每一者据此全文以引用方式并入。
1.序列表
本申请含有序列表，该序列表已经以ASCII格式电子提交并且据此整体以引用方式并入。所述ASCII副本创建于2022年4月5日，命名为381493_190077_SL.txt并且大小是13,581字节。
2.技术领域
除了其他方面，本申请尤其使用维汀-特立妥珠单抗(Teliso-V；ABBV-399)治疗非小细胞肺癌的改进方法以及选择进行治疗的特定患者群体的方法。
3.背景技术
c-Met是在上皮和内皮细胞表面上表达的信号传导酪氨酸激酶受体。肝细胞生长因子(HGF)(c-Met的唯一已知配体)对c-Met的活化已显示出控制细胞增殖、血管生成、存活和细胞活动力(Ma等人，2003，Cancer Metastasis Rev.，22：309-325；Gherardi等人，2012，Nat Rev Cancer.，12：89-103)。通过受体上调导致的c-Met信号传导的失调牵涉在非小细胞肺癌(NSCLC)的发展中(Ma等人，2005，Cancer Res.，65：1479-1488；Spigel等人，2013，JClin Oncol.，31：4105-4114；The Cancer Genome Atlas Research Network，2014，Nature，511：543-550)。
NSCLC占所有肺癌的85％并且是全世界癌症相关死亡的主要原因(GLOBOCAN，2018；American Cancer Society：Cancer Facts and Figures 2018)。异常的c-Met信号传导在NSCLC中是常见的并且被认为经由多种机制发生。失调的c-Met信号传导与不良预后(Cappuzzo等人，2009，J Clin Oncol.，27(10)：1667-1674；Vuong等人，2018，LungCancer.，123：76-82；Tong等人，2016，Clin Cancer Res.，22(12)：3048-3056)、肿瘤发生、对化疗/放疗的耐药性(Gu等人，2016，J Hematol Oncol.，9：66-68)和对表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的获得性耐药性(Turke等人，2010，Cancer Cell.，17(1)：77-88)相关联。
通过将抗c-Met人源化单克隆抗体ABT-700经由缬氨酸-瓜氨酸接头(ABT-700-vcMMAE)连接到单甲基奥瑞他汀E(MMAE)来产生首创ADC维汀-特立妥珠单抗(Teliso-V)。ABT-700已被证明以高亲和力特异性靶向表达Teliso-V至c-Met的肿瘤细胞(Wang等人，2016，BMC Cancer.，16：105-119；Wang等人，2017，Clin Cancer Res.，23：992-1000)。Teliso-V已在过表达c-Met的细胞中的临床前研究中显示出有前景的抗肿瘤活性，不依赖于MET扩增状态，潜在地将该药物的靶标群体扩展到其肿瘤表达c-Met的患者(Wang等人，2017，Clin Cancer Res.，23：992-1000)。这导致在实体瘤患者中进行的1期/1b剂量递增和扩展研究的设计，最初没有通过c-Met蛋白表达进行预选(NCT02099058)。来自该研究的初步数据用于告知在患有c-Met+局部晚期或转移性NSCLC的患者中的2期多中心、非随机化、单臂、2阶段、适应性富集研究的设计(NCT03539536)。该研究的第一阶段(即，阶段1)被设计成评估Teliso-V单一疗法(1.9mg/kg，每2周一次)在3个NSCLC组群(基于组织病理学和EGFR突变状态)(其为c-Met+)和5个组(通过基于中等与高c-Met表达水平进一步评价非鳞状组群)中的功效，以鉴定最可能受益于用Teliso-V治疗的群体。该研究的第二阶段(阶段2)被设计成如果特定组具有大于25％的客观响应率(ORR)，则进一步评价Teliso-V在特定组中的功效。
4.发明内容
本文提供了用于治疗患有具有已知EGFR状态的NSCLC的受试者的方法，该方法包括如果NSCLC具有如通过免疫组织化学(IHC)确定的阳性、中等或高的c-Met表达水平，则向受试者施用治疗有效量的Teliso-V。Teliso-V的治疗有效量是足以根据RECIST v1.1在受试者中导致稳定疾病、部分响应或确认响应并且/或者增加疾病进展的时间的量。
本文进一步提供了用于治疗受试者中的NSCLC的方法，该方法包括：确定来自受试者的NSCLC样品包含如通过IHC确定的阳性、中等或高的c-Met表达水平，以及向受试者施用有效量的Teliso-V，由此治疗NSCLC。在某些实施方案中，当受试者的NSCLC样品包含如通过IHC确定的阴性c-Met表达水平时，将这些受试者从治疗中排除。
本文提供了治疗NSCLC的方法，该方法包括施用有效量的Teliso-V，其中治疗基于NSCLC样品中的c-Met过表达并且导致大于25％的客观响应率。
本文提供了用于确定NSCLC中c-Met表达的诊断方法，其中当患有所述NSCLC的受试者用Teliso-V治疗时，阳性、中等或高c-Met表达的IHC确定与增加的功效相关联，并且其中如通过IHC确定的阴性c-Met表达的检测将该患者从用Teliso-V的治疗中排除。
5.附图说明
本专利或申请文件包含至少一幅彩色附图。具有彩色附图的该专利或专利申请公布的副本将在请求并支付必要费用后由专利局提供。
图1A至图1D示出c-Met在非鳞状NSCLC上的代表性细胞质染色强度。SP44OptiView IHC细胞质染色强度(20X)的IHC评分为0(图1A)；1+(图1B)；2+(图1C)；以及3+(图1D)。
图2A至图2D示出c-Met在非鳞状NSCLC上的代表性膜染色强度。SP44 OptiViewIHC膜染色强度20X的IHC评分为0(图2A)；1+(图2B)；2+(图2C)；以及3+(图2D)。
图3A1至图3C3、图3B1至图3B3和图3C1至图3C3示出c-Met在非鳞状NSCLC上的代表性膜染色强度。c-Met阴性(图3A1至图3A3)；c-Met阳性(图3B1至图3B3)；以及c-Met高(图3C1至图3C3)的SP44OptiView IHC膜染色强度20X。
图4示出3+强度染色的SP44 UltraView和OptiView IHC在NSCLC的商业组群上的分布。
图5示出SP44 OptiView的≥25％3+截止值选择与SP44 Ultraview相似的患者群体。图5中所示的缩写和表中的值的确定如下：PPA(阳性符合率)：#oV阳性uV阳性/总uV阳性；NPA(阴性符合率)：#oV阴性uV阴性/总uV阴性；OPA(总符合率)：#oV阳性uV阳性+#oV阴性uV阴性/测试样品的总数；PPV(阳性预测值)：oV阳性uV阳性的#/oV阳性的总#；NPV(阴性预测值)：oV阴性uV阴性的#/总oV阴性。％BOR表示最佳总响应的百分比。
图6示出SP44 OptiView的≥50％3+截止值选择与SP44 Ultraview相似的患者群体。图6中所示的缩写和表中的值的确定如下：PPA(阳性符合率)：#oV阳性uV阳性/总uV阳性；NPA(阴性符合率)：#oV阴性uV阴性/总uV阴性；OPA(总符合率)：#oV阳性uV阳性+#oV阴性uV阴性/测试样品的总数：PPV(阳性预测值)：oV阳性uV阳性的#/oV阳性的总#；NPV(阴性预测值)：oV阴性uV阴性的#/总oV阴性。％BOR表示最佳总响应的百分比。
图7示出在患有c-Met+局部晚期或转移性NSCLC的患者中的2期多中心、非随机化、单臂、2阶段、适应性富集研究的设计(NCT03539536)。
图8A至图8B总结了来自患有c-Met+局部晚期或转移性NSCLC的患者中的2期多中心、非随机化、单臂、2阶段、适应性富集研究的患者的总响应率(ORR)和获得25％的ORR的概率(NCT03539536)。图8A呈现根据肿瘤组织学、c-Met表达水平和EGFR状态分组的结果(WT＝野生型，MU＝突变的)。图8B呈现根据肿瘤组织学和EGFR状态分组的结果。
6.具体实施方式
6.1.抗c-Met ADC：维汀-特立妥珠单抗
如整个说明书中所述，维汀-特立妥珠单抗(Teliso-V)是由c-Met靶向抗体ABT-700(PR-1266688，h224G11)组成的ADC，其通过缬氨酸瓜氨酸(vc)接头与强效细胞毒素单甲基奥瑞他汀E(MMAE)缀合。与ABT-700的缀合是经由与ABT-700的半胱氨酸残基的巯基基团形成的硫醚键。ABT-700的生产和生物活性描述于美国专利号8741290中。维汀-特立妥珠单抗的生产和生物活性描述于美国专利号10,603,389中。
如本文所用，维汀-特立妥珠单抗是指具有以下结构式的ADC：
其中n是2或4，Ab是ABT-700，并且药物与抗体的缀合是经由与ABT-700的半胱氨酸残基的巯基基团形成的键。在优选的实施方案中，n的值为2。在优选的实施方案中，n的值为4。n等于2或4的维汀-特立妥珠单抗的纯化和表征描述于美国专利号10,603,389中。
维汀-特立妥珠单抗已经在1期临床试验(参见美国专利号10,603,389的实施例16)中用于药物制剂，其DAR为约2.4至3.6，例如3.1。
维汀-特立妥珠单抗可以以1∶1 E2/E4比率使用，其对应于3.0或约3.0的平均DAR。换句话说，维汀-特立妥珠单抗作为包含1∶1比率的抗体-药物缀合物的E2和E4纯化级分的组合物使用。在其他另选的实施方案中，可使用DAR为2.9的维汀-特立妥珠单抗。
如本文所用，ABT-700是指具有以下重链和轻链序列的任何抗体。ABT-700的重链包含(恒定区为粗体；CDR带有下划线(Kabat编号的CDR序列分别公开为SEQ ID NOS：1-3，按出现的顺序))：
(可变区序列公开为SEQ ID NO：4)
(全长序列公开为SEQ ID NO：5)
并且ABT-700的轻链包含(CDR序列分别公开为SEQ ID NOS：6-8，按出现的顺序)：
(可变区序列公开为SEQ ID NO：9)
(全长序列公开为SEQ ID NO：10)
在一个实施方案中，ABT-700重链由以下核苷酸序列(全长序列公开为SEQ ID NO：11)编码：
分泌信号肽呈粗体大写字母；包括最终终止密码子(TGA)；恒定区为粗体；CDR带有下划线(CDR序列分别公开为SEQ ID NOS：12-14，按出现的顺序)
在一个实施方案中，ABT-700轻链由以下核苷酸序列(全长序列公开为SEQ ID NO：15)编码：
分泌信号肽呈粗体大写字母；包括最终终止密码子(tga)；恒定区为粗体；CDR带有下划线(CDR序列分别公开为SEQ ID NOS：16-18，按出现的顺序)。
6.2.组合物
Teliso-V作为适于经由静脉内输注施用的水性组合物提供。在一些实施方案中，水性组合物包含20mg/mL Teliso-V、10mM组氨酸缓冲液(pH 6.0)、7％(w/v)蔗糖、0.03％(w/v)聚山梨醇酯80。组合物可以是冻干粉末的形式，其在用5.2mL无菌水或其他适于注射或输注的溶液(例如，0.9％盐水、林格氏溶液、乳酸林格氏液等)重构后提供上述水性组合物。
6.3.佳用方法
本文所述的方法涉及用Teliso-V治疗患有非鳞状NSCLC的患者，其中c-Met过表达且EGFR状态已知。NSCLC癌症可以是复发性的、难治性的、或复发性且难治性的、或者是c-Met过表达肿瘤的转移或转移性形式。Teliso-V通常以1.9mg/kg每两周(14天)施用一次。在实施方案中，Teliso-V以1.6mg/kg每两周(14天)施用一次。为了证明功效，用Teliso-V治疗的受试者应当具有大于25％的客观响应率(ORR)和6个月或更长(即，至少6个月、至少8个月和/或至少10个月)的中值响应持续时间(DoR)。其他功效终点包括无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)以及可接受的安全性和耐受性概况。
先前用基于铂的化疗和免疫检查点抑制剂(或既往标准TKI疗法，第二系列和第三系列)治疗的c-Met阳性晚期NSCLC受试者中，来自正在进行的2期研究NCT03539536的阶段1中期3分析的结果证明在非鳞状NSCLC EGFR野生型受试者中Teliso-V的概念的临床证据(参见图8A和图8B)。在患有c-Met阳性NSCLC的EGFR野生型受试者中ORR为35.1％(超过25％ORR的后验概率＝91.9％)(图8B)。在c-Met阳性EGFR组群内，ORR在非鳞状c-Met高EGFR WT组群中是最高的，即53.8％对比c-Met中等EGFR WT组群的25％(图8A)。阶段1中期3结果支持在c-Met阳性EGFR野生型非鳞状NSCLC受试者中开始阶段2研究。尽管非鳞状NSCLC EGFR突变体组群中的ORR为13.3％(图8B)，但阶段1研究将继续直至达到可评价功效的受试者的数量。来自中期分析3的结果不支持使用Teliso-V治疗患有鳞状NSCLC的受试者(图8A和图8B)。
在优选的实施方案中，具有EGFR野生型状态的非鳞状NSCLC受试者的治疗实现大于25％、大于30％、大于35％、大于40％、大于45％、大于50％或大于55％的ORR。在其他实施方案中，用Teliso-V治疗导致至少5个月或更长的无进展生存期(PFS)，或13个月或更长的总生存期(OS)。
用Teliso-V治疗具有EGFR野生型状态的非鳞状NSCLC受试者将表现出有利的安全性概况，具有小于20％、任选地小于15％或小于10％的不良事件，即周围神经病变、嗜中性白细胞减少症、肺炎和眼毒性，从而导致中断用Teliso-V治疗。经历3+或更大的不良事件的受试者将小于20％，任选地小于15％，或小于10％。
在优选的实施方案中，具有EGFR突变体状态的非鳞状NSCLC受试者的治疗实现大于25％、大于30％、大于35％、大于40％、大于45％、大于50％或大于55％的ORR。在其他实施方案中，用Teliso-V治疗导致至少5个月或更长的无进展生存期(PFS)，或13个月或更长的总生存期(OS)。
用Teliso-V治疗具有EGFR突变体状态的非鳞状NSCLC受试者将表现出有利的安全性概况，具有小于20％、任选地小于15％或小于10％的不良事件，即周围神经病变、嗜中性白细胞减少症、肺炎和眼毒性，从而导致中断用Teliso-V治疗。经历3+或更大的不良事件的受试者将小于20％，任选地小于15％，或小于10％。
IHC测定是本领域普通技术人员已知的，用于评估靶蛋白的表达水平(参见Diagnostic Immunohistochemistry：Theranostic and Genomic Applications by DavidDabbs(第5版，2019))以及Companion and Complementary Diagnostics：From BiomarkerDiscovery to Clinical Implementation(2019)，编辑JT Jorgensen)。如在本公开的方法中使用的c-Met IHC测定评估来自患有非鳞状NSCLC的受试者的肿瘤组织中c-Met的过表达水平。用于确定c-Met过表达水平的优选方法是在实施例1中详细描述的c-Met IHC测定，并且在本文中称为“c-Met Teliso-V染色方案”。
在一个实施方案中，治疗方法包括以下步骤：通过对来自受试者的肿瘤组织(即，从活检、切除或细胞学样品中获得；肿瘤组织可以是存档肿瘤组织或新鲜肿瘤组织)进行c-Met免疫组织化学(IHC)来确定非鳞状NSCLC肿瘤中c-Met过表达的水平，并且还包括确定肿瘤是否表现出a)c-Met阴性表达、b)c-Met阳性表达、c)c-Met中等表达和/或d)c-Met高表达的步骤。c-Met阴性表达定义为通过c-Met IHC评估的肿瘤组织中＜25％的肿瘤细胞具有3+膜或膜+细胞质染色，c-Met阳性表达定义为通过c-Met IHC评估的肿瘤组织中≥25％的肿瘤细胞具有3+膜或膜+细胞质染色，c-Met中等表达定义为通过c-Met IHC评估的肿瘤组织中≥25％至＜50％的肿瘤细胞具有3+膜或膜+细胞质染色，并且c-Met高表达定义为通过c-Met IHC评估的肿瘤组织中≥50％的肿瘤细胞具有3+膜或膜+细胞质染色。NSCLC肿瘤的c-Met过表达水平被认为是其取样组织的水平，如通过c-Met IHC确定的。在一些实施方案中，根据c-Met Teliso-V染色方案进行c-Met IHC。
基于如通过c-Met IHC测定确定的肿瘤中c-Met过表达的水平，做出用Teliso-V治疗受试者的决定。在一个实施方案中，每两周一次用Teliso-V以1.9mg/kg的剂量静脉内治疗患有作为EGFR野生型和c-Met阳性表达的肿瘤的受试者。在另一个实施方案中，每两周一次用Teliso-V以1.9mg/kg的剂量静脉内治疗患有作为EGFR野生型和c-Met中等表达的肿瘤的受试者。在另一个实施方案中，每两周一次用Teliso-V以1.9mg/kg的剂量静脉内治疗患有作为EGFR野生型和c-Met高表达的肿瘤的受试者。在另一个实施方案中，将患有作为EGFR野生型和c-Met阴性表达的肿瘤的受试者从每两周一次用Teliso-V以1.9mg/kg的剂量静脉内治疗中排除。在一个实施方案中，每两周一次用Teliso-V以1.6mg/kg的剂量静脉内治疗患有作为EGFR野生型和c-Met阳性表达的肿瘤的受试者。在另一个实施方案中，每两周一次用Teliso-V以1.6mg/kg的剂量静脉内治疗患有作为EGFR野生型和c-Met中等表达的肿瘤的受试者。在另一个实施方案中，每两周一次用Teliso-V以1.6mg/kg的剂量静脉内治疗患有作为EGFR野生型和c-Met高表达的肿瘤的受试者。在另一个实施方案中，将患有作为EGFR野生型和c-Met阴性表达的肿瘤的受试者从每两周一次用Teliso-V以1.6mg/kg的剂量静脉内治疗中排除。
在其他实施方案中，每两周一次用Teliso-V以1.9mg/kg的剂量静脉内治疗患有作为EGFR突变体和c-Met阳性表达的肿瘤的受试者。在另一个实施方案中，每两周一次用Teliso-V以1.9mg/kg的剂量静脉内治疗患有作为EGFR突变体和c-Met中等表达的肿瘤的受试者。在另一个实施方案中，每两周一次用Teliso-V以1.9mg/kg的剂量静脉内治疗患有作为EGFR突变体和c-Met高表达的肿瘤的受试者。在另一个实施方案中，将患有作为EGFR突变体和c-Met阴性表达的肿瘤的受试者从每两周一次用Teliso-V以1.9mg/kg的剂量静脉内治疗中排除。在其他实施方案中，每两周一次用Teliso-V以1.6mg/kg的剂量静脉内治疗患有作为EGFR突变体和c-Met阳性表达的肿瘤的受试者。在另一个实施方案中，每两周一次用Teliso-V以1.6mg/kg的剂量静脉内治疗患有作为EGFR突变体和c-Met中等表达的肿瘤的受试者。在另一个实施方案中，每两周一次用Teliso-V以1.6mg/kg的剂量静脉内治疗患有作为EGFR突变体和c-Met高表达的肿瘤的受试者。在另一个实施方案中，将患有作为EGFR突变体和c-Met阴性表达的肿瘤的受试者从每两周一次用Teliso-V以1.6mg/kg的剂量静脉内治疗中排除。
在一个实施方案中，根据如通过c-Met IHC确定的其肿瘤组织的c-Met过表达水平来治疗患有具有已知EGFR状态的非鳞状NSCLC肿瘤的受试者群体。每两周一次用Teliso-V以1.9mg/kg的剂量静脉内治疗患有作为EGFR野生型或突变体与c-Met阳性表达的肿瘤的每个受试者，而将患有c-Met阴性表达的肿瘤的每个受试者从治疗中排除。在实施方案中，每两周一次用Teliso-V以1.6mg/kg的剂量静脉内治疗患有作为EGFR野生型或突变体与c-Met阳性表达的肿瘤的每个受试者，而将患有c-Met阴性表达的肿瘤的每个受试者从治疗中排除。在另一个实施方案中，每两周一次用Teliso-V以1.9mg/kg的剂量静脉内治疗患有作为EGFR野生型或突变体与c-Met中等表达的肿瘤的群体中的每个受试者，而将患有c-Met阴性表达的肿瘤的每个受试者从治疗中排除。在另一个实施方案中，每两周一次用Teliso-V以1.6mg/kg的剂量静脉内治疗患有作为EGFR野生型或突变体与c-Met中等表达的肿瘤的群体中的每个受试者，而将患有c-Met阴性表达的肿瘤的每个受试者从治疗中排除。在另一个实施方案中，每两周一次用Teliso-V以1.9mg/kg的剂量静脉内治疗患有作为EGFR野生型或突变体与c-Met高表达的肿瘤的群体中的每个受试者，而将患有c-Met阴性表达的肿瘤的每个受试者从治疗中排除。在另一个实施方案中，每两周一次用Teliso-V以1.6mg/kg的剂量静脉内治疗患有作为EGFR野生型或突变体与c-Met高表达的肿瘤的群体中的每个受试者，而将患有c-Met阴性表达的肿瘤的每个受试者从治疗中排除。在另一个实施方案中，每两周一次用Teliso-V以1.9mg/kg的剂量静脉内治疗患有作为EGFR野生型或突变体与c-Met高表达的肿瘤的群体中的每个受试者，而将患有c-Met中等或c-Met阴性表达的肿瘤的每个受试者从治疗中排除。在另一个实施方案中，每两周一次用Teliso-V以1.6mg/kg的剂量静脉内治疗患有作为EGFR野生型或突变体与c-Met高表达的肿瘤的群体中的每个受试者，而将患有c-Met中等或c-Met阴性表达的肿瘤的每个受试者从治疗中排除。
用Teliso-V治疗的受试者应达到以下临床终点中的一个或多个临床终点：大于25％的总响应率(ORR)；至少6个月的中值响应持续时间(DoR)；至少5个月的无进展生存期(PFS)；或至少13个月的总生存期(OS)，并表现出稳定疾病(SD)：部分响应(PR)；或根据RECIST版本1.1的确认响应(CR)。
在实施方案中，Teliso-V以1.2mg/kg至2.4mg/kg的剂量施用。在实施方案中，Teliso-V以1.2mg/kg、1.4mg/kg、1.6mg/kg、1.8mg/kg、2.0mg/kg、2.2mg/kg或2.4mg/kg施用。如本领域技术人员将理解的，可能需要调整Teliso-V的推荐剂量以优化患者响应和最大化治疗益处。例如，Teliso-V的剂量可减少至1.6mg/kg以控制周围神经病变。在一个实施方案中，体重超过100kg的受试者的剂量按体重100kg计算。在该实施方案中，最大剂量为190mg。
6.4.患者选择
用Teliso-V治疗的患者具有非鳞状类型的c-Met过表达NSCLC肿瘤。基于患者的已知EGFR状态、既往治疗状态以及如通过免疫组织化学(c-Met IHC)测定的c-Met过表达水平来选择患者进行Teliso-V治疗。
在实施方案中，表1和表2的下列纳入和排除标准用于确定受试者是否符合治疗条件：
6.4.1.选择标准：NSCLC肿瘤类型
选择进行治疗的患者是患有c-Met过表达非鳞状NSCLC的患者。基于患者的已知EGFR状态、既往治疗状态以及如通过免疫组织化学(IHC)测定的c-Met表达水平来选择患者进行治疗。
在一些实施方案中，选择进行Teliso-V治疗的患者具有复发性和/或难治性的c-Met过表达非鳞状NSCLC肿瘤类型，或复发性、难治性或复发性且难治性NSCLC的转移性形式。在一些实施方案中，c-Met过表达NSCLC肿瘤是局部晚期和/或转移性NSCLC。
在一些实施方案中，从用Teliso-V的治疗中排除的患者患有鳞状NSCLC。
是否选择特定患者进行Teliso-V治疗的决定需要确定患者的NSCLC是否具有携带表皮生长因子受体基因(EGFR)的突变的细胞。
在一些实施方案中，选择进行治疗的患者患有不携带EGFR基因(例如EGFR野生型(WT))的突变的c-Met过表达NSCLC。在一些实施方案中，从治疗中排除的患者患有携带EGFR基因的突变的c-Met过表达NSCLC。EGFR的激酶结构域突变被称为“活化突变”，因为它们导致TK活性的配体非依赖性活化。在一些肿瘤中，部分活化的突变体EGFR可被赋予完全配体非依赖性，并且因此通过第二突变而具有组成型活性(Oncogene，2009Aug；28，增刊1：S24-S31)。在实施方案中，受试者必须具有已知的EGFR活化突变状态。在实施方案中，将具有可作用的EGFR活化突变的受试者从使用Teliso-V的治疗中排除。在实施方案中，在除EGFR以外的基因中具有可作用的改变的受试者有资格进行Teliso-V治疗。
在其他实施方案中，选择进行治疗的患者患有携带至少一个EGFR突变的c-Met过表达NSCLC。在一些实施方案中，至少一个EGFR突变选自外显子19缺失、外显子21 L858R突变和/或T790M突变。在一些实施方案中，通过FDA批准的测试来检测至少一种EGFR突变。
一种此类测试使用实时聚合酶链反应(PCR)来鉴定EGFR基因的外显子18、19、20和21中的至少42个突变(包括T790M抗性突变)。该测试已经在多个临床试验中被临床验证为用于患有晚期NSCLC的患者的第一系列和第二系列EGFR TKI疗法的伴随诊断(CDx)(Heeke等人，(2019)Clinical Lung Cancer，21(1)：56-65)。
在某些实施方案中，基于如通过IHC确定的c-Met表达水平(即，阴性、阳性、中等和高c-Met表达)和EGRF状态(野生型或突变的)将受试者分组。相对于所得组中的每个组做出治疗决定。
6.4.2.选择标准：既往治疗
在一些实施方案中，选择进行治疗的受试者在局部晚期或转移性环境中接受了不超过2个系列的既往全身疗法(包括不超过1个系列的全身细胞毒性化疗)。
在其他实施方案中，选择进行治疗的受试者已经进行了全身细胞毒性化疗(或没资格进行全身细胞毒性化疗)和免疫检查点抑制剂作为单一疗法或与全身细胞毒性化疗组合，或没资格进行用免疫检查点抑制剂的治疗，并且如果适用，已经进行了靶向酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的既往抗癌疗法。
在其他实施方案中，选择进行治疗的患者先前用：1)至少一种细胞毒性化疗剂，以及2)至少一种免疫检查点抑制剂或至少一种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗。在其他实施方案中，如果受试者先前未用1)至少一种细胞毒性化疗剂，以及2)至少一种免疫检查点抑制剂或至少一种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗，则不选择受试者进行治疗。
在一些实施方案中，细胞毒性化疗剂是铂化疗剂，诸如顺铂、奥沙利铂和卡铂，或基于铂的双联体，诸如顺铂/培美曲塞、卡铂/培美曲塞、卡铂/紫杉醇。
在一些实施方案中，至少一种免疫检查点抑制剂选自靶向PD-1(例如，派姆单抗、纳武单抗和匹地利珠单抗)、PD-L1(例如，德瓦鲁单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、MEDI4736、MSB0010718C和MPDL3280A)和CTLA4(细胞毒性淋巴细胞抗原4；例如，易普利姆玛、曲美木单抗)的抗体。
在一些实施方案中，至少一种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)选自奥希替尼、伊马替尼、达沙替尼、尼罗替尼、博舒替尼、普那替尼、阿法替尼、阿西替尼、克唑替尼、埃罗替尼、吉非替尼、拉帕替尼、尼罗替尼、帕唑帕尼、瑞戈非尼、索拉非尼、舒尼替尼、托西尼布、瓦他拉尼或雷多替尼。
在一些实施方案中，选择进行治疗的受试者在局部晚期或转移性环境中未接受既往全身疗法。
6.4.3.选择标准：通过IHC的c-Met表达
基于在非鳞状NSCLC肿瘤组织中观察到的c-Met过表达水平，IHC用于评价选择用Teliso-V治疗的候选患者。在一些实施方案中，c-Met IHC在来自受试者的至少一种非鳞状NSCLC肿瘤组织上进行，其中至少一种肿瘤组织选自存档肿瘤组织和/或新鲜肿瘤组织。
在一个实施方案中，通过以下方式来确定非鳞状NSCLC肿瘤中c-Met过表达的水平：对来自受试者的肿瘤组织的肿瘤细胞进行c-Met免疫组织化学(c-Met IHC)，并基于c-Met IHC测定的结果确定肿瘤细胞是否表现出i)c-Met阴性表达、ii)c-Met阳性表达、iii)c-Met中等表达或iv)c-Met高表达。在一个实施方案中，根据本文所述的c-Met Teliso-V染色方案进行c-Met IHC。
c-Met阴性表达定义为通过c-Met IHC评估的肿瘤组织中＜25％的肿瘤细胞具有3+膜或膜+细胞质染色。
c-Met阳性表达定义为通过c-Met IHC评估的肿瘤组织中≥25％的肿瘤细胞具有3+膜或膜+细胞质染色。
c-Met中等表达定义为通过c-Met IHC评估的肿瘤组织中≥25％至＜50％的肿瘤细胞具有3+膜或膜+细胞质染色。
c-Met高表达定义为通过c-Met IHC评估的肿瘤组织中≥50％的肿瘤细胞具有3+膜或膜+细胞质染色。
在某些实施方案中，将患有表现出c-Met阴性表达的非鳞状NSCLC的受试者从用Teliso-V的治疗中排除。
在一些实施方案中，选择进行Teliso-V治疗的患者患有具有c-Met阳性表达的非鳞状NSCLC。
在一些实施方案中，选择进行Teliso-V治疗的患者患有具有c-Met中等表达的非鳞状NSCLC。
在一些实施方案中，选择进行Teliso-V治疗的患者患有具有c-Met高表达的非鳞状NSCLC。
6.4.3.1.c-Met表达的IHC确定
c-Met特异性免疫组织化学(c-Met IHC)被认为是用于确定在用Teliso-V治疗的候选患者的NSCLC中c-Met过表达的手段。出于该目的，0、1+、2+和3+的IHC评分描述了来自肿瘤组织的单个肿瘤细胞的视觉c-Met染色强度，根据：
0＝无染色
1+＝弱染色
2+＝中度染色
3+＝强染色。
通常，在20x固定视野中存在约100个人NSCLC细胞。如本文所用的IHC评分是指膜c-Met染色的强度或膜+细胞质c-Met染色的强度。
在一些实施方案中，选择用Teliso-V治疗的患有NSCLC的患者具有通过IHC确定的c-Met过表达，其中所述IHC包括以下步骤：
1)用对c-Met特异性的诊断试剂对NSCLC肿瘤细胞的膜或膜+胞质进行染色，以及
2)对膜或膜+细胞质染色的强度进行评分，其中使用经缩放以对应于0分、1+分、2+分和/或3+分的值进行IHC评分，
其中所述0分对应于等于或约等于阴性对照的强度的最小视觉膜或膜+细胞质染色强度，所述3+分对应于等于或约等于阳性对照的强度的最大视觉膜或膜+细胞质染色强度，并且所述1+分和2+分分别对应于等于或约等于阳性对照的最大视觉膜或膜+细胞质染色强度的约1/3或约2/3的视觉膜或膜+细胞质染色强度。
如何显现和确定c-Met过表达水平的细节在下文和实施例1中给出。出于本申请(包括权利要求)的目的，实施例1中使用的特定测定被称为“c-Met Teliso-V染色方案”。简而言之，c-Met过表达的c-Met IHC染色测定使用Ventana c-Met CONFIRM(SP44)试剂盒(目录号790-4430)开发，并且预期用于选择用Teliso-V治疗的患者。在该测定中，组织样品用Ventana抗c-Met抗体染色，并且然后通过确定以从弱/低到强/高(即，0、1+、2+、至3+)的某些强度水平染色的肿瘤组织的肿瘤细胞的百分比来评分。该测定产生细胞质中和细胞膜中c-Met蛋白的染色，其中膜染色或膜+细胞质染色用于IHC评分确定。
如果用不同IHC方法获得不同c-Met IHC评分结果，那么用实施例1中描述的方法确定的c-Met IHC评分结果是用于确定特定实施方案是否落入实施方案的范围内的那些结果。例如，为了评价c-Met蛋白的表达，将使用“c-Met Teliso-V染色方案”。如果在该方案中使用的试剂不再可用，则可以使用用于通过IHC评估c-Met表达水平的另一个FDA批准的方案。
c-Met的IHC检测
c-Met IHC检测是在用一级抗c-Met抗体定位后提供c-Met抗原的可视化的诊断技术。在一些实施方案中，一级抗c-Met抗体选自小鼠IgG、小鼠IgM或兔抗体。在一些实施方案中，IHC检测包括一级抗cMet抗体的直接可视化。在一些实施方案中，IHC检测包括一级抗cMet抗体的间接可视化。在一些实施方案中，间接可视化包括对一级抗cMet抗体种类特异性的二级抗体。在一些实施方案中，间接可视化还包括与二级抗体结合的三级抗体，其中三级抗体与至少一种酶缀合。在一些实施方案中，间接可视化还包括具有对三级抗体的至少一种酶特异性的底物的色原。在一些实施方案中，色原产生可检测的沉淀物，优选地其中沉淀物可通过可视化和/或比色偏移检测。在某些实施方案中，底物是过氧化氢。在某些实施方案中，色原是3，3’-二氨基联苯胺四盐酸盐(DAB)。
在一些实施方案中，使用OptiView DAB IHC检测试剂盒(Ventana目录号760-700)确定c-Met的表达。Optiview试剂盒使用间接方法通过沉积棕色沉淀物来显现与抗原结合的特异性小鼠和兔一级抗体。
用于IHC检测的组织的制备
在一些实施方案中，c-Met表达的IHC检测包括对冷冻、福尔马林固定和/或石蜡包埋的肿瘤组织进行染色的步骤。在一些实施方案中，通过载玻片染色装置进行肿瘤组织染色。如所预期的，这样的载玻片染色装置使载玻片染色步骤自动化，例如，在抗体温育步骤之后洗涤载玻片以移除未结合的材料和/或向载玻片施加盖玻片。在一些实施方案中，载玻片染色装置是载玻片染色装置。在一些实施方案中，载玻片染色装置是BenchMark系列仪器(即，BenchMark ULTRA IHC/ISH系统)。
福尔马林固定、石蜡包埋的组织适于与OptiView DAB IHC检测试剂盒和BenchMark系列仪器一起使用。在一些实施方案中，用于IHC检测的肿瘤组织的制备包括使肿瘤组织与固定剂接触的步骤。在一些实施方案中，使用基于福尔马林的固定剂，例如10％中性缓冲福尔马林(NBF)。
为了使可视化结果的可变性最小化，可以优化肿瘤组织切片厚度、固定类型和持续时间。在一些实施方案中，肿瘤组织切片的厚度为约2μm至约6μm。在一些实施方案中，肿瘤组织切片的厚度为约2μm、约3μm、约4μm、约5μm或约6μm。载玻片加热被考虑用于在载玻片安装后干燥肿瘤组织切片，或者增强组织对玻璃显微镜载玻片的粘附。在一些实施方案中，将含有肿瘤组织切片的载玻片加热，优选地将其烘烤。在一些实施方案中，将载玻片在60℃±5℃下加热持续2小时和24小时之间。避免肿瘤组织的过度加热，因为这可能降低抗原的可用性。在一些实施方案中，使载玻片与冷丙酮(即，4℃-8℃)接触十分钟。在一些实施方案中，在与冷丙酮接触后将载玻片风干至少30分钟，优选地过夜。
对照
考虑用c-Met IHC染色程序运行阳性组织对照。阳性组织对照可以是例如肿瘤组织或非肿瘤胆囊组织。一些或所有阳性组织对照将以强染色为特征。阳性组织对照可以含有阳性染色和阴性染色两者，并且充当阳性对照组织和阴性对照组织两者。不染色的细胞组分应显示不存在特异性染色，这提供了背景染色的指示。在一些实施方案中，用于阳性组织对照的相同组织用作阴性组织对照。在一些实施方案中，以与测试组织相同的方式制备用于阳性对照或阴性对照的组织。
阴性对照有助于解释c-Met IHC评分。在一些实施方案中，使用阴性试剂对照代替一级抗c-Met抗体来评价非特异性染色。在一些实施方案中，阴性对照试剂是单独的稀释剂。在优选的实施方案中，阴性试剂对照的温育周期等于一级抗体的温育周期。
在本文所述的治疗方法中初始使用一级抗cMet抗体之前，必须通过测试在一系列组织上的表现来验证抗体的特异性，该组织具有相对于阳性和阴性组织的c-Met表达的已知免疫组织化学表现特性。
结果的解释
如本发明所预期的OptiView DAB IHC检测试剂盒(Ventana目录号760-700)导致棕色反应产物在由初级抗c-Met抗体定位的c-Met抗原位点处或附近沉淀。
在一些实施方案中，通过IHC检测c-Met表达由在免疫组织化学程序中有经验的合格病理学家进行。在一些实施方案中，c-Met表达的检测发生在评价阳性对照和阴性对照的步骤之后。记录阴性试剂对照的染色，并将这些结果与染色的材料进行比较以验证观察到的可视化不是由于非特异性相互作用。检查阳性组织对照以验证试剂的正常功能。如果阳性组织对照未能展示阳性染色，则出于本文公开的治疗方法的目的，应认为测试样本的结果是无效的。阴性组织对照应在阳性组织对照之后检查，以验证一级抗体对靶抗原的特异性标记。阴性组织对照中不存在特异性染色证实了抗c-Met一级抗体结合的缺失。如果在阴性组织对照中发生特异性染色，则出于本文公开的治疗方法的目的，应认为测试样本的结果是无效的。非特异性染色可具有扩散外观。散发性光染色也可指示细胞的过度福尔马林固定。坏死或退化的细胞可以非特异性地染色。
在用Teliso-V治疗的方法的一些实施方案中，通过IHC测定NSCLC组织的完整细胞的c-Met表达。如本文所述，在对照后检查患者的组织样品活检、切除或细胞学样品，其中在对照(即，阴性组织对照和阴性试剂对照)的任何非特异性背景染色的上下文内评估染色强度。NSCLC组织样品的细胞形态也应由在免疫组织化学程序中有经验的合格病理学家检查。在一些实施方案中，使NSCLC组织样品与苏木精或伊红染料接触。
自动化载玻片染色
在一些实施方案中，选择进行Teliso-V治疗的患有NSCLC的患者具有通过c-MetIHC测定针对肿瘤组织确定的c-Met过表达，其中c-Met IHC测定是c-Met Teliso-V染色方案。在一些实施方案中，c-Met IHC测定在自动化载玻片染色机上进行。在一些实施方案中，c-Met IHC测定包括以下步骤：1)将条形码标签应用于具有肿瘤组织的载玻片，其中条形码对应于将由自动化载玻片染色机执行的一个或多个自动化IHC方案；2)将一级抗c-Met抗体、至少一种阴性试剂对照和/或一种或多种检测试剂装载到自动化载玻片染色机上；3)将具有肿瘤组织的至少一个载玻片装载到自动化载玻片染色机上；4)根据一个或多个自动化IHC方案运行自动化载玻片染色机，从而对载玻片上的c-Met肿瘤组织进行染色；以及5)检测载玻片的c-Met IHC染色并对其进行评分。在一些实施方案中，自动化载玻片染色机是Ventana BenchMark系列仪器，任选地是Ventana Benchmark Ultra自动化染色仪器。在一些实施方案中，条形码对应于SP44 IHC方案。在一些实施方案中，SP44 IHC方案选自脱石蜡方案、细胞调节方案(即，Ventana目录号950-224)、抗体方案(即，对于SP44：Ventana目录号790-4430，或对于兔单克隆阴性对照Ig：Ventana目录号790-4795)、检测方案(即，对于OptiView DAB IHC检测试剂盒：Ventana目录号760-700)、或复染方案(即，对于苏木精II：Ventana目录号790-2208，或对于上蓝试剂：Ventana目录号760-2037)。在一些实施方案中，一级抗-cMet抗体是SP44抗体。在一些实施方案中，一种或多种阴性试剂对照是阴性对照免疫球蛋白。在一些实施方案中，一种或多种检测试剂来自OptiView检测试剂盒，任选地选自反应缓冲液(Ventana目录号950-300)、超液体盖玻片(Ventana目录号650-210)或EZ Prep(Ventana目录号950-102)。
7实施例
以下实施例强调了本文所述抗体和结合片段的示例性实施方案的某些特征和特性，提供这些实施例是为了说明的目的。
7.1.实施例1：c-Met Teliso-V染色方案
开发以下测定以确定患有NSCLC的候选患者选择用Teliso V治疗的适合性。使用Ventana c-Met CONFIRM(SP44)试剂盒和c-Met SP44 OptiView IHC染色测定开发用于确定c-Met过表达的IHC染色测定。
该测定及其方案的各方面适用于预筛选患有NSCLC的患者，以用维汀-特立妥珠单抗治疗，或用与维汀-特立妥珠单抗具有生物相似性的生物产品治疗。
7.1.1.材料和方法
样本制备
将常规处理、福尔马林固定、石蜡包埋的肿瘤组织切成约4微米的薄片，并漂浮在带正电荷的载玻片上。使用10％中性缓冲的福尔马林固定组织。切片后立即将载玻片染色，以避免抗原性的时间依赖性降低。
免疫组织化学程序
c-Met的免疫组织化学(IHC)在Ventana BenchMark Ultra自动染色平台上进行。所用的一级抗体是抗c-Met克隆SP44。OptiView DAB IHC检测试剂盒用于c-Met表达确定的一级抗体的间接可视化。
在Ventana Benchmark仪器上染色的程序包括以下步骤：
1)应用对应于待执行的SP44 IHC方案的滑动条形码标签(表3)；
2)将SP44抗体、兔单克隆阴性对照Ig和OptiView检测试剂盒分配器装载到试剂托盘上；任选地检查散装流体(表4)和空废物；
3)将待检查的载玻片装载到自动化载玻片染色机上；以及
4)开始在Ventana仪器上运行的染色。
在完成Ventana仪器运行时，取出载玻片并浸没在温和的洗涤剂中以移除油盖玻片。用蒸馏水彻底冲洗载玻片，并且然后通过分级系列的醇脱水。在二甲苯中清洁载玻片，并且使用永久安装介质施加盖玻片。
7.1.2.结果和分析
载玻片评价和解释
基于二氨基联苯胺(DAB)信号的强度，视觉评价用c-MET SP44OptiView IHC测定染色的肿瘤细胞的阳性。IHC信号可以均匀地分布在整个肿瘤中或不均匀地分布，其中少数细胞染色为阳性。
NSCLC中的c-MET(SP44)IHC染色显示膜染色通常伴随细胞质染色(即，细胞质和膜两者)。当染色模式呈现为膜状时，其可以是圆周的(主要显示)或部分的(即，腺癌中的基底侧染色)。膜和细胞质染色均显示从无染色(IHC评分为0)到强染色(IHC评分为3+)变化的强度范围。细胞质染色通常在强度上低于膜染色。一些情况显示细胞质染色具有与膜染色类似的强度(即，特别是在具有中度强度或强强度的情况下)，并且需要小心区分膜与细胞质染色。
正常的肺、支气管上皮、肺细胞和肺泡巨噬细胞通常不显示强水平的c-Met过表达。然而，支气管上皮和肺细胞在基底侧模式中以2+至3+的IHC评分染色。正常细胞组分中的染色可适合于该方法的内部对照。细胞质染色和膜染色的代表性染色强度指南分别示于表5和表6中。
评分算法
评价c-Met染色的肿瘤组织IHC载玻片在肿瘤细胞上的膜染色。具有＜25％3+膜染色的非鳞状NSCLC样品被认为是c-Met阴性的。具有≥25％的表现出3+膜染色的活肿瘤细胞的非鳞状NSCLC样品被认为是c-Met阳性的。具有≥25％至＜50％的表现出3+膜染色的活肿瘤细胞的非鳞状NSCLC样品被认为是c-Met中等的。具有≥50％的表现出3+膜染色的活肿瘤细胞的非鳞状NSCLC样品被认为是c-Met高的。表7示出膜染色的不同强度和每个评分算法的阳性/阴性状态。
7.1.3.跨IHC平台的验证
c-Met IHC测定的比较：SP44“Ultraview”与SP44“Optiview”
对大组群商业NSCLC组织进行SP44 Ultraview和SP44 OptiView之间的分析方法比较(图4)。这些结果表明SP44 OptiView IHC测定在≥25％3+膜染色截断值下被选择用于与SP44 Ultraview类似的患者群体。在这两个测定之间在该截止值下的总符合率为93％。第一项人类I期临床试验使用SP44 UltraView测定招募了H评分为150的患者。在载玻片的重新评分时，利用SP44 Ultraview IHC测定的最佳截止值是≥25％3+，具有56％的最佳总响应。通过统计建模利用I期数据的OptiView IHC测定的最佳总响应为52％(图5)。
类似地，SP44 OptiView IHC测定显示在≥50％3+膜染色截止值下与SP44Ultraview IHC测定的99％总符合率(图6)。第一项人类I期临床试验使用SP44 UltraView测定招募了H评分为150的患者。在载玻片的重新评分时，SP44 Ultraview IHC测定在≥50％3+膜染色截止值下显示67％的最佳总响应。通过统计建模利用I期数据的OptiViewIHC测定的最佳总响应为63％(图6)。
7.2.实施例2：在患有先前治疗的c-Met+非小细胞肺癌的受试者中维汀-特方妥珠
单抗(ABBV-399)的2期开放性安全性和功效研究
7.2.1.发明内容
正在进行的2期开放性研究(clinicaltrials.gov Identifier NCT03539536，以引用方式并入)是评价维汀-特立妥珠单抗在患有先前治疗的c-Met+非小细胞肺癌的受试者中的安全性和功效。这是2期多中心、非随机、单臂、适应性研究，其使用预先指定的c-Met阳性截止值，根据指定的IHC实验室测定规范，评价维汀-特立妥珠单抗在患有c-Met+局部晚期或转移性NSCLC(具有c-Met过表达)的受试者中的功效、安全性、药代动力学和药效学。该研究由2个阶段组成，并且被设计成鉴定最适合于第二系列或第三系列环境中维汀-特立妥珠单抗疗法的过表达c-Met的靶标NSCLC群体(阶段1)，并且然后扩展组以进一步评价在所选择的群体中的功效(阶段2)。图7中示出了研究设计。本文呈现的资料对应于阶段1的中期分析3，其显示维汀-特立妥珠单抗在选定患者组群中的经验证临床环境中的有利结果。
如指定的IHC实验室所评估的，要求受试者具有已知的EGFR状态和c-Met+NSCLC。在预筛选周期期间，要求受试者提交存档肿瘤材料或新鲜肿瘤材料以评估c-Met过表达。
在阶段1中，在三个组群中用维汀-特立妥珠单抗单一疗法来治疗高达约150个功效可评价的c-Met+NSCLC受试者。主要功效分析包括根据独立中心审查(ICR)具有可测量疾病的受试者的子集。
·非鳞状EGFR野生型NSCLC(N＝高达约60)
·非鳞状EGFR突变体NSCLC(N＝高达约60)
·鳞状NSCLC(N＝高达约30)
对于非鳞状组群的招募，c-Met+被定义为通过免疫组织化学(IHC)，肿瘤组织中≥25％的肿瘤细胞具有3+强度的膜染色。每个c-Met+非鳞状组群被进一步细分为c-Met中等组(定义为通过IHC，肿瘤中≥25％至＜50％的肿瘤细胞具有3+强度的膜染色)和c-Met高组(定义为通过IHC，肿瘤中≥50％的肿瘤细胞具有3+强度的膜染色)。鳞状组群c-Met+截止值是通过IHC，肿瘤组织中≥75％的肿瘤细胞具有在任何强度(即，1+或更大)的膜染色。
在非鳞状和鳞状组群内的以下5组中用维汀-特立妥珠单抗单一疗法来治疗NSCLC受试者，每组最多30名受试者用于在研究的阶段1中的功效评价：
·非鳞状EGFR野生型NSCLC c-Met高(N＝高达约30)
·非鳞状EGFR野生型NSCLC c-Met中等(N＝高达约30)
·非鳞状EGFR突变体NSCLC c-Met高(N＝高达约30)
·非鳞状EGFR突变体NSCLC c-Met中等(N＝高达约30)
·鳞状NSCLC c-Met+(N＝高达约30)
在阶段2中，维汀-特立妥珠单抗的功效将在阶段1期间显示有前景的结果的特定组中作为单一疗法进行进一步评价，并且在单臂扩展组群中进行进一步评价。
所有受试者将接受维汀-特立妥珠单抗单一疗法直至疾病进展或研究中断标准得到满足。
在阶段1中，在约每附加30个c-Met+功效可评价的根据ICR患有可测量疾病的受试者被招募并在开放招募的组群/组中进行至少12周随访后进行的中期分析中正式评价功效。触发中期分析的受试者的数目可以根据需要调整，因为升级到阶段2的组群/组被终止，或达到组招募上限。
每组的ORR将另外使用贝叶斯分层模型来评估，该模型允许跨组借入信息，其中借入的程度将取决于组间观察到的功效的相似性。该模型将说明疾病组织学和c-Met表达水平的影响。在阶段1停止招募无效组或在第2阶段将组移至扩展组群的决定将基于通过将其与下限和上限决定阈值进行比较而估计的成功的后验概率。成功的后验概率被定义为ORR超过25％的后验概率。下限决定阈值被定义为10％，并且上限决定阈值被定义为70％。上述分析也将以组群水平进行。
对于每个中期分析，决策将从在一个组下招募的至少10个功效可评价的受试者或在一个组群中招募的至少15个功效可评价的受试者(即，非鳞状EGFR野生型、非鳞状EGFR突变体)开始。当超过25％的特定组的成功的后验概率下降到低于0.10时，其被认为是无效的。另一方面，如果相同的后验概率估计高(超过0.70)，则该组可扩展，即，“升级”到阶段2扩展。如果在两者之间，但是该组所属的组群的成功的后验概率满足扩展标准，则该组也可以被允许扩展。对于所有其他场景，组的招募将继续，除非达到约30的样品大小上限。因此，多个组可以在不同的中期时间点从阶段1“升级”，并且被包括在单个阶段2扩展中以确认功效。阶段1中的组的一个可能的情况是当招募达到上限(不确定的和达到上限的)时，证据在无效或扩展方面是不确定的。与其他组相比，还存在第四种可能性，即组保持不确定，并且在合理的时间量(即，合理数量的中期评估)之后尚未达到招募上限。
在阶段2中，维汀-特立妥珠单抗的功效将在阶段1期间显示有前景的结果的特定组中作为单一疗法进行进一步评价，并且在具有高达约160名受试者的总招募的单臂扩展组群中进行进一步评价。
7.2.2.目的
本研究的目的是评价维汀-特立妥珠单抗在患有先前治疗的、局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)和c-Met蛋白过表达(c-Met+)的患者的组群(基于组织病理学和表皮生长因子受体[EGFR]突变)和子组(基于c-Met表达)中的安全性和功效。
主要目的是在具有≥12周随访的患者中根据独立中心审查(ICR)确定患有c-Met+NSCLC的受试者中维汀-特立妥珠单抗的总响应率(ORR)。
次要目的是确定：
·响应持续时间(DoR)
·疾病控制率(DCR)
·无进展生存期(PFS)
·总生存期(OS)
·安全性和耐受性
7.2.3.患者选择：纳入/排除的主要标准
维汀-特立妥珠单抗2期、非随机、单臂、适应性研究的纳入的一些主要标准：
·受试者必须≥18岁
·受试者必须患有局部晚期或转移性NSCLC，其中受试者根据实体瘤的响应评价标准(RECIST)v1.1患有可测量疾病。
·受试者必须患有c-Met+NSCLC，如通过指定的IHC实验室评估的。
·受试者患有组织学上记录的具有已知EGFR状态(野生型或突变体)的非鳞状NSCLC或组织学上记录的鳞状NSCLC。
·在局部晚期或转移性环境中接受≤2种既往系列的全身疗法，包括细胞毒性化疗(1个系列)、免疫疗法和靶向驱动基因改变的疗法(如果符合条件)。
·东部肿瘤协作组(ECOG)表现状态为0或1的受试者。
排除的一些主要标准：
·受试者不得接受既往c-Met靶向抗体疗法或具有对任何含IgG药剂的主要免疫反应史。
·受试者不得具有腺鳞状组织学。
·受试者不得具有需要全身类固醇治疗的间质性肺病或肺炎的病史。
·不受控制的中枢神经系统转移，除非患者在第一剂维汀-特立妥珠单抗之前至少2周已经接受了明确的疗法，是无症状的，并且停用全身类固醇和抗惊厥剂。
·受试者在第一剂ABBV-399前21天内不得进行大手术。
·受试者不得具有既往抗癌疗法导致的等级≥2的未解决的临床显著不良事件，除脱发或贫血症外。
·受试者不得具有肺纤维化或肺炎的任何证据，或在计划的第一剂维汀-特立妥珠单抗的3个月内需要全身类固醇治疗的任何间质性疾病的病史。
·受试者不得在第一剂研究产品的30天内接受任何活疫苗。
·已经进行了全身细胞毒性疗法(或没资格进行全身细胞毒性化疗)和免疫检查点抑制剂(作为单一疗法或与全身细胞毒性化疗组合，或没资格)，以及靶向驱动基因改变的既往抗癌疗法(如果适用的话)的受试者。受试者不得在第一剂维汀-特立妥珠单抗之前＜6个月接受对肺部的放射疗法。
·受试者在局部晚期或转移性环境中必须已接受不超过2个系列的既往全身疗法(包括不超过1个系列的全身细胞毒性化疗)。出于该资格标准的目的，多个系列的TKI靶向与1系列的疗法相同的TK计数。
·在第一剂维汀-特立妥珠单抗之前，在所述时间间隔内用以下疗法中的任一种疗法的治疗被排除：
ο在4周(28天)内：全身细胞毒性化疗；半衰期≥7天的小分子靶向药剂；单克隆抗体、抗体-药物缀合物、放射性免疫缀合物或T细胞或其他基于细胞的疗法。
ο在1周(7天)内：草药疗法或强细胞色素P450 3A4(CYP3A4)抑制剂。
ο在2周(14天)内：半衰期＜7天的小分子靶向药剂；放射不涉及胸腔。
·用以下疗法中的任一种疗法的治疗不需要冲洗期：
ο用于骨、皮肤或皮下转移的姑息性放射疗法，10级分或更少；参见下文的CNS转移。
ο目前用EGFR TKI台疗的受试者。
ο具有向中枢神经系统(CNS)转移的受试者仅在提供明确的疗法(诸如手术或放疗)后才是符合资格的，并且：
■在明确的疗法后至少4周没有CNS转移进展的证据。
■在第一剂维汀-特立妥珠单抗之前至少2周，他们是无症状的，并且停用全身类固醇和抗惊厥剂。
·受试者不得具有其他恶性肿瘤的病史，除以下之外：
ο在第一剂研究药物之前≥2年，以治愈意图治疗且没有已知的活动性疾病，并被研究者认为处于低复发风险的恶性肿瘤。
ο充分治疗的无疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣。
ο充分治疗的目前无疾病证据的原位癌。
·受试者不得具有临床上显著的病症，包括但不限于以下：
ο等级≥2的浮肿或淋巴水肿。
ο等级≥2的腹水或胸腔积液。
ο等级≥2的神经病变或等级≥3的神经病变史。
ο活性不受控制的细菌或病毒感染。
ο纽约心脏协会分级≥III的充血性心力衰竭。
ο不稳定型心绞痛或心律失常。
7.2.4.给药方案
每14天(每周期一次)在30±10分钟周期内经由静脉内(IV)输注以1.9mg/kg的剂量施用维汀-特立妥珠单抗，直至受试者经历疾病进展或满足研究中断标准。
7.2.5.评估
在c-Met的预筛选时审查资格标准、医疗和癌症史。c-Met过表达由中心c-Met IHC测定来确定(Ventana；Tucson，AZ)，对于非鳞状：以3+强度对肿瘤组织中≥25％的肿瘤细胞进行c-Met染色；c-Met中等：3+强度的≥25％至＜50％染色；c-Met高：3+强度的≥50％染色；鳞状：以1+密度对肿瘤组织中≥75％的肿瘤细胞进行c-Met染色(即，如实施例1中所述的c-Met Teliso-V染色方案)。
在预筛选、筛选、第一周期的第1天和第8天以及每个后续周期的第1天时进行研究访视和评价。在所有研究药物给药前和最后一次访视时，评估包括有限的体格检查、血液学、尿液分析和化学测试。在筛选、周期1第1天、周期2第1天和最后一次访视时收集ECG和ECOG表现状态。在整个研究中评估不良事件、实验室数据和生命体征。
在周期1第1天之前不超过28天获得头部、胸部、腹部和骨盆的CT(或MRI)的基线放射摄影肿瘤评估。在疗法开始后约每6周重复CT扫描(或MRI)以评价肿瘤负荷的程度。继续放射摄影肿瘤评估直至通过成像记录疾病进展、开始新的抗癌疗法、或死亡或撤回知情同意书。响应评价基于RECIST 1.1版。在每次访视时评价临床疾病进展的证据。
7.2.6.评价标准
功效和安全性评价的标准和统计方法示于下表8中：
功效
所有功效分析本质上都是探索性的。探索性功效终点包括使用RECIST 1.1版确定的客观响应率(ORR)、总响应持续时间(DOR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。
客观响应率
客观响应率(ORR)定义为基于RECIST，1.1版具有确认的完全响应(CR)或确认的部分响应(PR)的受试者的比例。根据RECIST v1.1在基线和每6周进行肿瘤评估。每个治疗组的ORR是通过合并的所有部位来估计的。
使用贝叶斯分层模型进行中期分析，以评估每组的ORR，进展到阶段2的阈值是真实ORR＞25％的后验概率为至少70％。在第一基线后肿瘤评估之前经历临床进展或死亡的患者被认为是无响应者。
总响应持续时间
对于确认的响应者，DoR被定义为从受试者的初始响应(CR或PR)到通过独立的中心审查确定的首次出现放射摄影进展或任何原因考虑导致的死亡的时间。在最后一次肿瘤评估时，对没有进展或死亡的响应者的DoR时间进行了检查。
疾病控制率
DCR定义为基于RECIST，1.1版，在第一剂维汀-特立妥珠单抗后至少12周(2个计划的肿瘤评估)具有确认的CR、确认的PR或稳定疾病(SD)的最佳总体响应的受试者的百分比。
无进展生存期
PFS被定义为从受试者的第一剂的研究药物直至通过独立的中心审查确定的首次出现放射摄影进展或任何原因导致的死亡的时间。在最后一次肿瘤评估时，对没有进展或死亡的受试者的PFS进行了检查。
总生存期
OS被定义为从受试者的第一剂的研究药物直至任何原因导致的死亡的时间。在已知受试者存活的最后一天检查未死亡的受试者。
生活质量
通过电子PRO(EORTC QLQ-C15-PAL、EORTC QLQ-LC13、EORTC QLQCIPN20、EQ-5D-5L)评估生活质量。
安全性
通过在整个研究持续时间内评估不良事件(AE)以及实验数据和生命体征的变化来评估安全性和耐受性。根据国家癌症研究所不良事件通用术语标准v4.03对AE严重性进行分级。治疗-紧急AE(TEAE)是在治疗期间或在中断维汀-特立妥珠单抗后多达30天发生的那些。
安全性分析包括所有接受≥1剂维汀-特立妥珠单抗的患者。功效分析包括在数据截止日期前≥12周招募的患者，该患者接受≥1剂维汀-特立妥珠单抗和≥1次基线后肿瘤评估(或在基线后评估前具有进展的临床证据或死亡)。
药代动力学和药效学
在访视和评价时获得药代动力学样品。在特定时间点收集用于测定维汀-特立妥珠单抗缀合物和总ABT-700的血清样品，和游离MMAE浓度的血浆样品。在指定时间点收集用于测定抗药物抗体(ADA)和中和抗药物抗体(NaB)的血清样品。当数据得到保证时使用非隔室方法确定维汀-特立妥珠单抗缀合物、总ABT-700和MMAE的PK参数的值，包括最大观察浓度(Cmax)、达到Cmax的时间(峰时间，Tmax)、浓度-时间曲线下面积(AUC)。
使用非线性混合效应建模方法来估计维汀-特立妥珠单抗缀合物和MMAE的群体PK参数，诸如清除率(CL)和体积(V)。
c-Met生物标志物
使用c-Met IHC测定前瞻性地筛选受试者在其存档肿瘤组织或新鲜肿瘤组织上的c-Met蛋白过表达以确定资格(实施例1示出用于预筛选患者的合适IHC测定)。
在整个研究的指定时间点收集生物样本(血浆、肿瘤材料、全血)，以评价循环或瘤组织中已知的和/或新型疾病相关的或维汀-特立妥珠单抗相关的生物标志物。
肿瘤响应的RECIST(1.1版)标准
使用RECIST(1.1版)评估响应标准。使用以下列出的标准评价疗法过程中可测量病变的变化。
a.资格
在基线处具有可测量疾病的受试者可以具有通过RECIST标准评价的客观肿瘤响应。可测量疾病被定义为至少存在一种可测量病变。如果可测量疾病限于单一病变，如果可能，其肿瘤性质应通过细胞学/组织学确认。
b.可测量性
如果进行临床评估，应使用卡尺以公制符号记录所有测量结果。所有基线评价应当尽可能接近治疗的开始，并且在治疗开始前不超过4周进行。
应当使用相同的评估方法和相同的技术来表征基线时和随访期间的每个鉴定和报告的病变。
临床病变仅当它们是表皮的(例如，皮肤结节和可触知的淋巴结)并且如使用卡尺评估的直径≥10mm时才被认为是可测量的。对于皮肤病变的情况，建议通过彩色摄影进行记录，包括标尺以估计病变的大小。
c.测量方法
常规CT应该用切片厚度为5mm或更小的切口连续进行。这适用于胸部和腹部的肿瘤。应将标度并入所有放射摄影测量中。
当在罕见病例中需要时，细胞学和组织学可用于区分部分响应(PR)和完全响应(CR)。
d.“靶”和“非靶”病变的基线记录
将所有可测量病变(每个器官最多2个病变和代表所有累及器官的总共5个病变)鉴定为靶病变并在基线时进行记录和测量。位于先前照射过的区域或经受其他局部区域疗法的区域的肿瘤病变通常不被认为是可测量的，除非已经证明病变进展。
淋巴结值得特别提及，因为它们是即使不被肿瘤累及也可通过成像可见的正常解剖结构。被定义为可测量的并且可以被鉴定为靶病变的病理结节必须满足通过CT扫描≥15mm的短轴标准。仅这些结节的短轴将对基线总和有贡献。结节的短轴是放射科医生通常用来判断结节是否被实体瘤累及的直径。结节大小通常被报告为获得图像的平面中的两个维度(对于CT扫描，这几乎总是轴向平面)。这些量度中的较小者是短轴。例如，报告为20mm×30mm的腹部结节具有20mm的短轴，并且被认定为恶性、可测量的结节。在该示例中，20mm应当被记录为结节测量。所有其他病理性结节(短轴≥10mm但＜15mm的那些)应被认为是非靶病变。短轴＜10mm的结节被认为是非病理性的，并且不应当被记录或跟踪。
计算所有靶病变的直径总和并且将其报告为基线直径总和。如果淋巴结被包括在总和中，则如上所述，仅短轴被添加到总和中。基线总直径用作表征客观肿瘤响应的参考。
包括病理性淋巴结在内的所有其他病变(或疾病部位)应当被鉴定为非靶病变，并且也应当在基线时记录。这些病变的测量不是必需的，但在整个随访中应注意每一种病变的存在(稳定、增加或减少)或不存在。
e.靶病变的评价
完全响应(CR)：
所有靶病变的消失。任何病理性淋巴结(无论靶或非靶)必须具有＜10mm的短轴减小。
部分响应(PR)：
以基线总直径为参考，靶病变的直径总和减少至少30％。
进行性疾病(PD)：
以从治疗开始(基线或之后)或出现一个或多个新病变起记录的最小直径总和作为参考，靶病变直径总和至少增加20％。除了20％的相对增加之外，总和还必须显示至少5mm的绝对增加。
稳定疾病(SD)：
以从处理开始(基线或之后)起的最小直径总和作为参考，既没有足够的收缩以符合PR条件，也没有足够的增加以符合PD条件。
靶病变的评估：
被鉴定为靶病变的淋巴结应当总是具有记录的实际短轴测量(在与基线检查相同的解剖平面中测量)，即使在研究中结节退化到10mm以下。这意味着当淋巴结被包括作为靶病变时，即使满足完全响应标准，病变的“总和”也可能不是零，因为正常淋巴结被定义为具有＜10mm的短轴。对于PR、SD和PD，结节的实际短轴测量将被包括在靶病变的总和中。
在基线时记录的所有病变(结节和非结节)应在每次后续评价时记录其实际测量，即使在病变非常小(＜5mm)时。然而，有时靶病变或淋巴结变得太小而不能测量。如果放射科医生认为病变可能已经消失，则测量值应记录为0mm。如果认为病变存在，但太小而无法测量，则应指定默认值5mm(从5mm CT切片厚度得出)。这些病变的测量可能是不可再现的；因此，提供该默认值将防止基于测量误差的错误响应或进展。
f.非靶病变的评价
完全响应(CR)：
所有非靶病变的消失和肿瘤标志物水平的正常化。所有淋巴结在大小上必须是非病理性的(＜10mm短轴)。
非CR/非PD：
一个或多个非靶病变的持续和/或肿瘤标志物水平维持在正常限度以上。
进行性疾病(PD)：
现有非靶病变的明确进展。
在该环境中，为了在非靶疾病的基础上实现“明确进展”，非靶疾病中必须存在实质性恶化的总体水平，使得即使靶疾病中存在SD或PR的情况下，总体肿瘤负荷也已经充分增加以有利于中断疗法。一个或多个非靶病变大小的适度“增加”通常不足以符合明确进展状态的条件。因此，在面对靶疾病的SD或PR时，仅基于非靶疾病的变化来指定总体进展将是极其罕见的。
注意：如果受试者因症状恶化而中断治疗，则即使在中断治疗之后，也努力记录客观进展。
新病变
新恶性病变的出现表示疾病进展。虽然不存在用于鉴定新的放射摄影病变的具体标准，但是新的病变的发现应该是明确的，即，不能归因于扫描技术、扫描定时、造影剂施用期的差异，成像模态的变化或认为代表除肿瘤以外的某物的发现(例如，一些“新”骨病变可能只是已有病变的愈合或突发)。在基线时未扫描的解剖位置的随访研究中鉴定的病变被认为是新病变并且将指示疾病进展。这样的示例是在基线时患有内脏疾病并且在研究时具有CT或MRI排序的脑的受试者，其显示转移。受试者的脑转移被认为是进行性疾病的证据，即使他/她在基线时没有脑成像。
如果新病变是可疑的(即，太小以而不能测量)，则继续疗法和后续评价应当阐明其是否表示真正的新疾病。如果重复扫描确认存在新病变，则应当使用初始扫描的日期来宣布进展。
7.2.7.结果
截至2020年12月，对841名患者筛选了可评价的c-Met IHC数据(表10)。EGFR WT(25％)与EGFR MU(37％)非鳞状组群中的c-Met+比率通常较低。鳞状组群中39％的患者患有c-Met+肿瘤。图8A至图8B总结了观察到的总响应率(ORR)。图8A呈现根据c-Met表达水平和EGFR状态两者分组的结果(WT＝野生型，MU突变的)，图8B呈现仅在EGFR状态上分组的结果。
在阶段1中招募113名患有c-Met+NSCLC的患者；90名患者满足可评价功效的标准，并且随访≥12周(表11)。基于H评分，与非鳞状组群相比，鳞状组群中c-Met表达通常较低。在非鳞状组群中，更高频率的野生型EGFR患者具有中等c-Met表达，而更高频率的突变EGFR患者具有高的c-Met表达。
非鳞状EGFR突变体组群中的患者具有比其他两个组群更长的既往全身癌症疗法的中值持续时间。
用基于铂的疗法的既往治疗在所有组群中最常见(＞80％)。非鳞状EGFR野生型和鳞状组群中的大部分患者(分别为73％和91％)接受了用免疫检查点抑制剂的既往疗法；非鳞状EGFR突变体组群中的所有患者(100％)都接受了用EGFR TKI的既往疗法。
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功效
ORR在非鳞状EGFR野生型组群中为35.1％(在c-Met高组中为53.8％，并且在c-Met中等组中为25.0％；表12)，但在非鳞状EGFR突变体和鳞状组群中是适度的
在该中期分析时，没有患者实现完全响应，26/88(30％)实现部分响应，并且9/88(10％)经历疾病进展。
中值无进展生存期(PFS)对于非鳞状EGFR WT c-Met高是7.0个月(95％CI：3.0，8.3mos.)；对于非鳞状EGFR WT c-Met中等是3.9个月(95％CI：2.6，5.3mos.)；非鳞状EGFRMU c-Met高是4.1个月(95％CI：2.6，--mos.)；对于非鳞状EGFR MU c-Met中等是3.0个月(95％CI：1.2，--mos.)；并且对于鳞状是3.1个月(95％CI：1.6，5.7mos.)。
安全性
总共96％的患者经历了治疗引发的不良事件(TEAE)，并且72％经历了与TeliSo-v相关的TEAE，如研究者所评估的。表13中总结了≥10％的总患者中出现的TEAE(任何等级)。≥3级TEAE发生在50名(44％)患者中。最常见的是发生在6％患者中的恶性肿瘤进展。最常见的严重TEAE是肺炎(n＝6，5％)、恶性肿瘤进展(n＝4，4％)和肺炎(n＝4，4％)。三名患者死于研究者认为可能与teliso-V相关的TEAE(猝死、呼吸困难、肺炎，各自n＝1)。
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7.3.讨论
每2周1.9mg/kg剂量的Teliso-V在非鳞状EGFR WT NSCLC组群中展示出有前景的ORR和可耐受的安全性概况。基于预先指定的标准，该组群已经扩展到阶段2招募。ORR在c-Met高组中是最高的，但是在c-Met中等组中也是临床上有意义的。
基于预先指定的标准，中断鳞状组中的招募，而在EGFR MU组中的招募将继续直到下一个指定的中期分析。
8.示例性实施方案
虽然已经图示和描述了各种特定实施方案，并且下文作为示范而示出了一些，但是应当理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以进行各种改变。
1.一种治疗表达c-Met的非鳞状非小细胞肺癌(“NSCLC”)肿瘤的方法，该方法包括向患有所述NSCLC肿瘤的人类受试者施用包含Teliso-V、抗c-Met抗体药物缀合物(“ADC”)的药物组合物，其中该药物缀合物是单甲基奥瑞他汀E(“MMAE”)，并且该ADC具有以下结构：
其中Ab是由重链和轻链组成的IgG抗体，该重链各自由SEQ ID NO：5的氨基酸序列组成，该轻链各自由SEQ ID NO：10的氨基酸序列组成，n具有2或4的值，并且与Ab的附接经由与半胱氨酸残基的巯基基团形成的硫醚键，并且
其中当通过c-Met免疫组织化学(IHC)评估时，来自该受试者的表达c-Met的非鳞状NSCLC的肿瘤组织中≥25％的肿瘤细胞具有3+膜或膜+细胞质染色。
2.根据实施方案1所述的方法，其中该非鳞状NSCLC肿瘤不携带突变的EGFR基因。
3.根据实施方案1所述的方法，其中该非鳞状NSCLC肿瘤携带突变的EGFR基因。
4.根据实施方案1至3中任一项所述的方法，其中当通过c-Met IHC评估时，来自该受试者的表达c-Met的非鳞状NSCLC的肿瘤组织中≥25％至＜50％的肿瘤细胞具有3+膜或膜+细胞质染色。
5.根据实施方案1至3中任一项所述的方法，其中当通过c-Met IHC评估时，来自该受试者的表达c-Met的非鳞状NSCLC的肿瘤组织中≥50％的肿瘤细胞具有3+膜或膜+细胞质染色。
6.根据实施方案1至5中任一项所述的方法，其中Teliso-V的施用在该受试者中实现大于25％、大于30％、大于35％、大于40％、大于45％、大于50％或大于55％的客观响应率(ORR)。
7.根据实施方案6所述的方法，其中所述ORR具有至少70％的后验概率。
8.根据实施方案1至7中任一项所述的方法，其中Teliso-V的施用在该受试者中实现至少6个月、至少8个月或至少10个月的中值响应持续时间(DoR)。
9.根据实施方案1至8中任一项所述的方法，其中Teliso-V的施用在该受试者中实现至少5个月或至少5.5个月的无进展生存期(PFS)。
10.根据实施方案1至8中任一项所述的方法，其中Teliso-V的施用在该受试者中实现至少13个月的总生存期(OS)，或至少14个月的OS。
11.根据实施方案1至8中任一项所述的方法，其中Teliso-V的施用在该受试者中实现部分响应(PR)。
12.根据实施方案1至8中任一项所述的方法，其中Teliso-V的施用在该受试者中实现完全响应(CR)。
13.根据实施方案1所述的方法，其中该非鳞状NSCLC肿瘤不携带突变的EGFR基因，并且其中Teliso-V的施用在该受试者中实现大于25％、优选地大于30％、优选地大于35％、优选地大于40％的客观响应率(ORR)，其中该ORR具有至少70％的后验概率，
任选地其中Teliso-V的施用在该受试者中实现至少6个月、至少8个月或至少10个月的中值响应持续时间(DoR)。
14.根据实施方案4所述的方法，其中该非鳞状NSCLC肿瘤不携带突变的EGFR基因，并且其中Teliso-V的施用在该受试者中实现大于25％的客观响应率(ORR)。
15.根据实施方案5所述的方法，其中该非鳞状NSCLC肿瘤不携带突变的EGFR基因，并且其中Teliso-V的施用在该受试者中实现大于25％、优选地大于50％的客观响应率(ORR)，其中该ORR具有至少70％、优选地至少95％的后验概率，
任选地其中Teliso-V的施用在该受试者中实现至少6个月的中值响应持续时间(DoR)。
16.根据实施方案1至15中任一项所述的方法，其中包含Teliso-V的该药物组合物具有约1∶1比率的E2和E4。
17.根据实施方案1至16中任一项所述的方法，其中包含Teliso-V的该药物组合物具有约2.6至约3.4，或约2.9至约3.1的药物抗体比率(“DAR”)。
18.根据实施方案1至17中任一项所述的方法，其中每两周一次静脉内施用1.9mg/kg的Teliso-V。
19.根据实施方案1至18中任一项所述的方法，其中每两周一次将1.9mg/kg的Teliso-V静脉内施用于体重为100kg或更少的受试者，并且将190mg静脉内施用于体重超过100kg的受试者。
20.根据实施方案1至19中任一项所述的方法，其中肿瘤组织在施用第一剂Teliso-V之前取自该受试者。
21.根据实施方案1至20中任一项所述的方法，其中该受试者在局部晚期或转移性环境中已接受既往全身疗法。
22.根据实施方案1至20中任一项所述的方法，其中该受试者在局部晚期或转移性环境中未接受既往全身疗法。
23.根据实施方案1至22中任一项所述的方法，其中根据c-MetTeliso-V染色方案进行c-Met IHC。
24.一种在人类受试者中治疗表达c-Met的非鳞状非小细胞肺癌(“NSCLC”)肿瘤的方法，该方法包括以下步骤：
(a)确定该肿瘤是否表现出i)c-Met阴性表达、ii)c-Met阳性表达、iii)c-Met中等表达，或iv)c-Met高表达，其中
i)c-Met阴性表达定义为当通过IHC评估时非鳞状NSCLC的肿瘤组织中＜25％的肿瘤细胞具有3+膜或膜+细胞质染色；
ii)c-Met阳性表达定义为当通过IHC评估时非鳞状NSCLC的肿瘤组织中≥25％的肿瘤细胞具有3+膜或膜+细胞质染色；
iii)c-Met中等表达定义为当通过IHC评估时非鳞状NSCLC的肿瘤组织中≥25％至＜50％的肿瘤细胞具有3+膜或膜+细胞质染色，并且
iv)c-Met高表达定义为当通过IHC评估时非鳞状NSCLC的肿瘤组织中≥50％的肿瘤细胞具有3+膜或膜+细胞质染色，以及
(b)如果该肿瘤组织表现出c-Met阳性表达，则向患有所述非鳞状NSCLC肿瘤的该受试者施用包含Teliso-V、抗c-Met抗体药物缀合物(“ADC”)的药物组合物，其中该药物缀合物是单甲基奥瑞他汀E(“MMAE”)，并且该ADC具有以下结构：
其中Ab是由重链和轻链组成的IgG抗体，该重链各自由SEQ ID NO：5的氨基酸序列组成，该轻链各自由SEQ ID NO：10的氨基酸序列组成，n具有2或4的值，并且与Ab的附接经由与半胱氨酸残基的巯基基团形成的硫醚键。
25.根据实施方案24所述的方法，其中该非鳞状NSCLC肿瘤不携带突变的EGFR基因。
26.根据实施方案25所述的方法，其中该非鳞状NSCLC肿瘤携带突变的EGFR基因。
27.根据实施方案24至26中任一项所述的方法，其中Teliso-V的施用在该受试者中实现大于25％、大于30％、大于35％、大于40％、大于45％、大于50％或大于55％的客观响应率(ORR)。
28.根据实施方案27所述的方法，其中所述ORR具有至少70％的后验概率。
29.根据实施方案24至28中任一项所述的方法，其中Teliso-V的施用在该受试者中实现至少6个月、至少8个月或至少10个月的中值响应持续时间(DoR)。
30.根据实施方案24至29中任一项所述的方法，其中Teliso-V的施用在该受试者中实现至少5个月或至少5.5个月的无进展生存期(PFS)。
31.根据实施方案24至29中任一项所述的方法，其中Teliso-V的施用在该受试者中实现至少13个月的总生存期(OS)，或至少14个月的OS。
32.根据实施方案24至29中任一项所述的方法，其中Teliso-V的施用在该受试者中实现部分响应(PR)。
33.根据实施方案24至29中任一项所述的方法，其中Teliso-V的施用在该受试者中实现完全响应(CR)。
34.根据实施方案24所述的方法，其中该非鳞状NSCLC肿瘤不携带突变的EGFR基因，并且其中Teliso-V的施用在该受试者中实现大于25％、优选地大于35％的客观响应率(ORR)，其中该ORR具有至少70％的后验概率，
任选地其中Teliso-V的施用在该受试者中实现至少6个月的中值响应持续时间(DoR)。
35.根据实施方案24至34中任一项所述的方法，其中包含Teliso-V的该药物组合物具有约1∶1比率的E2和E4。
36.根据实施方案24至35中任一项所述的方法，其中包含Teliso-V的该药物组合物具有约2.4至约3.6，或约2.9至约3.1的药物抗体比率(“DAR”)。
37.根据实施方案24至36中任一项所述的方法，其中每两周一次静脉内施用1.9mg/kg的Teliso-V。
38.根据实施方案24至37中任一项所述的方法，其中每两周一次将1.9mg/kg的Teliso-V静脉内施用于体重为100kg或更少的受试者，并且将190mg静脉内施用于体重超过100kg的受试者。
39.根据实施方案24至38中任一项所述的方法，其中肿瘤组织在施用第一剂Teliso-V之前取自该受试者。
40.根据实施方案24至39中任一项所述的方法，其中该受试者在局部晚期或转移性环境中已接受既往全身疗法。
41.根据实施方案24至39中任一项所述的方法，其中该受试者在局部晚期或转移性环境中未接受既往全身疗法。
42.根据实施方案24至41中任一项所述的方法，其中根据c-MetTeliso-V染色方案进行c-Met IHC。
43.一种在人类受试者中治疗表达c-Met的非鳞状非小细胞肺癌(“NSCLC”)肿瘤的方法，该方法包括以下步骤：
(a)确定该肿瘤是否表现出：i)c-Met阴性表达、i)c-Met阳性表达、iii)c-Met中等表达，或iv)c-Met高表达，其中
i)c-Met阴性表达定义为当通过IHC评估时非鳞状NSCLC的肿瘤组织中＜25％的肿瘤细胞具有3+膜或膜+细胞质染色；
ii)c-Met阳性表达定义为当通过IHC评估时非鳞状NSCLC的肿瘤组织中≥25％的肿瘤细胞具有3+膜或膜+细胞质染色：
iii)c-Met中等表达定义为当通过IHC评估时非鳞状NSCLC的肿瘤组织中≥25％至＜50％的肿瘤细胞具有3+膜或膜+细胞质染色，并且
iv)c-Met高表达定义为当通过IHC评估时非鳞状NSCLC的肿瘤组织中≥50％的肿瘤细胞具有3+膜或膜+细胞质染色，以及
(b)如果该肿瘤组织表现出c-Met中等表达，则向患有所述非鳞状NSCLC肿瘤的该受试者施用包含Teliso-V、抗c-Met抗体药物缀合物(“ADC”)的药物组合物，其中该药物缀合物是单甲基奥瑞他汀E(“MMAE”)，并且该ADC具有以下结构：
其中Ab是由重链和轻链组成的IgG抗体，该重链各自由SEQ ID NO：5的氨基酸序列组成，该轻链各自由SEQ ID NO：10的氨基酸序列组成，n具有2或4的值，并且与Ab的附接经由与半胱氨酸残基的巯基基团形成的硫醚键。
44.根据实施方案43所述的方法，其中该非鳞状NSCLC肿瘤不携带突变的EGFR基因。
45.根据实施方案43所述的方法，其中该非鳞状NSCLC肿瘤携带突变的EGFR基因。
46.根据实施方案43至45中任一项所述的方法，其中Teliso-V的施用在该受试者中实现大于25％、大于30％、大于35％、大于40％、大于45％、大于50％或大于55％的客观响应率(ORR)。
47.根据实施方案46所述的方法，其中所述ORR具有至少70％的后验概率。
48.根据实施方案43至47中任一项所述的方法，其中Teliso-V的施用在该受试者中实现至少6个月、至少8个月或至少10个月的中值响应持续时间(DoR)。
49.根据实施方案43至48中任一项所述的方法，其中Teliso-V的施用在该受试者中实现至少5个月或至少5.5个月的无进展生存期(PFS)。
50.根据实施方案43至48中任一项所述的方法，其中Teliso-V的施用在该受试者中实现至少13个月的总生存期(OS)，或至少14个月的OS。
51.根据实施方案43至48中任一项所述的方法，其中Teliso-V的施用在该受试者中实现部分响应(PR)。
52.根据实施方案43至48中任一项所述的方法，其中Teliso-V的施用在该受试者中实现完全响应(CR)。
53.根据实施方案43所述的方法，其中该非鳞状NSCLC肿瘤不携带突变的EGFR基因，并且其中Teliso-V的施用在该受试者中实现大于25％的客观响应率(ORR)。
54.根据实施方案43至53中任一项所述的方法，其中包含Teliso-V的该药物组合物具有约1∶1比率的E2和E4。
55.根据实施方案43至54中任一项所述的方法，其中包含Teliso-V的该药物组合物具有约2.4至约3.6，或约2.9至约3.1的药物抗体比率(“DAR”)。
56.根据实施方案43至55中任一项所述的方法，其中每两周一次静脉内施用1.9mg/kg的Teliso-V。
57.根据实施方案43至56中任一项所述的方法，其中每两周一次将1.9mg/kg的Teliso-V静脉内施用于体重为100kg或更少的受试者，并且将190mg静脉内施用于体重超过100kg的受试者。
58.根据实施方案43至57中任一项所述的方法，其中肿瘤组织在施用第一剂Teliso-V之前取自该受试者。
59.根据实施方案43至58中任一项所述的方法，其中该受试者在局部晚期或转移性环境中已接受既往全身疗法。
60.根据实施方案43至58中任一项所述的方法，其中该受试者在局部晚期或转移性环境中未接受既往全身疗法。
61.根据实施方案43至60中任一项所述的方法，其中根据c-MetTeliso-V染色方案进行c-Met IHC。
62.一种在人类受试者中治疗表达c-Met的非鳞状非小细胞肺癌(“NSCLC”)肿瘤的方法，该方法包括以下步骤：
(a)确定该肿瘤是否表现出：i)c-Met阴性表达、ii)c-Met阳性表达、iii)c-Met中等表达，或iv)c-Met高表达，其中
i)c-Met阴性表达定义为当通过IHC评估时非鳞状NSCLC的肿瘤组织中＜25％的肿瘤细胞具有3+膜或膜+细胞质染色；
ii)c-Met阳性表达定义为当通过IHC评估时非鳞状NSCLC的肿瘤组织中≥25％的肿瘤细胞具有3+膜或膜+细胞质染色；
iii)c-Met中等表达定义为当通过IHC评估时非鳞状NSCLC的肿瘤组织中≥25％至＜50％的肿瘤细胞具有3+膜或膜+细胞质染色，并且
iv)c-Met高表达定义为当通过IHC评估时非鳞状NSCLC的肿瘤组织中≥50％的肿瘤细胞具有3+膜或膜+细胞质染色，以及
(b)如果该肿瘤组织表现出c-Met高表达，则向患有所述非鳞状NSCLC肿瘤的该受试者施用包含Teliso-V、抗c-Met抗体药物缀合物(“ADC”)的药物组合物，其中该药物缀合物是单甲基奥瑞他汀E(“MMAE”)，并且该ADC具有以下结构：
其中Ab是由重链和轻链组成的IgG抗体，该重链各自由SEQ ID NO：5的氨基酸序列组成，该轻链各自由SEQ ID NO：10的氨基酸序列组成，n具有2或4的值，并且与Ab的附接经由与半胱氨酸残基的巯基基团形成的硫醚键。
63.根据实施方案62所述的方法，其中该非鳞状NSCLC肿瘤不携带突变的EGFR基因。
64.根据实施方案62所述的方法，其中该非鳞状NSCLC肿瘤携带突变的EGFR基因。
65.根据实施方案62至64中任一项所述的方法，其中Teliso-V的施用在该受试者中实现大于25％、大于30％、大于35％、大于40％、大于45％、大于50％或大于55％的客观响应率(ORR)。
66.根据实施方案65所述的方法，其中所述ORR具有至少70％的后验概率。
67.根据实施方案62至66中任一项所述的方法，其中Teliso-V的施用在该受试者中实现至少6个月、至少8个月或至少10个月的中值响应持续时间(DoR)。
68.根据实施方案62至67中任一项所述的方法，其中Teliso-V的施用在该受试者中实现至少5个月或至少5.5个月的无进展生存期(PFS)。
69.根据实施方案62至68中任一项所述的方法，其中Teliso-V的施用在该受试者中实现至少13个月的总生存期(OS)，或至少14个月的OS。
70.根据实施方案62至69中任一项所述的方法，其中Teliso-V的施用在该受试者中实现部分响应(PR)。
71.根据实施方案62至70中任一项所述的方法，其中Teliso-V的施用在该受试者中实现完全响应(CR)。
72.根据实施方案62所述的方法，其中该NSCLC肿瘤不携带突变的EGFR基因，并且其中Teliso-V的施用在该受试者中实现大于25％、优选地大于50％的客观响应率(ORR)，其中该ORR具有至少70％、优选地至少95％的后验概率，
任选地其中Teliso-V的施用在该受试者中实现至少6个月的中值响应持续时间(DoR)。
73.根据实施方案62至72中任一项所述的方法，其中包含Teliso-V的该药物组合物具有约1∶1比率的E2和E4。
74.根据实施方案62至73中任一项所述的方法，其中包含Teliso-V的该药物组合物具有约2.4至约3.6的药物抗体比率(“DAR”)。
75.根据实施方案62至74中任一项所述的方法，其中每两周一次静脉内施用1.9mg/kg的Teliso-V。
76.根据实施方案62至75中任一项所述的方法，其中每两周一次将1.9mg/kg的Teliso-V静脉内施用于体重为100kg或更少的受试者，并且将190mg静脉内施用于体重超过100kg的受试者。
77.根据实施方案62至76中任一项所述的方法，其中组织样品在施用第一剂Teliso-V之前取自该受试者。
78.根据实施方案62至77中任一项所述的方法，其中该受试者在局部晚期或转移性环境中已接受既往全身疗法。
79.根据实施方案62至78中任一项所述的方法，其中该受试者在局部晚期或转移性环境中未接受既往全身疗法。
80.根据实施方案62至79中任一项所述的方法，其中根据c-MetTeliso-V染色方案进行c-Met IHC。
81.一种在多个人类受试者中治疗表达c-Met的非鳞状非小细胞肺癌(“NSCLC”)肿瘤的方法，该方法包括以下步骤：
(a)确定该肿瘤是否表现出：i)c-Met阴性表达、ii)c-Met阳性表达、iii)c-Met中等表达，或iv)c-Met高表达，其中
i)c-Met阴性表达定义为当通过IHC评估时非鳞状NSCLC的肿瘤组织中＜25％的肿瘤细胞具有3+膜或膜+细胞质染色：
ii)c-Met阳性表达定义为当通过IHC评估时非鳞状NSCLC的肿瘤组织中≥25％的肿瘤细胞具有3+膜或膜+细胞质染色；
iii)c-Met中等表达定义为当通过IHC评估时非鳞状NSCLC的肿瘤组织中≥25％至＜50％的肿瘤细胞具有3+膜或膜+细胞质染色，并且
iv)c-Met高表达定义为当通过IHC评估时非鳞状NSCLC的肿瘤组织中≥50％的肿瘤细胞具有3+膜或膜+细胞质染色，
(b)如果该肿瘤组织表现出c-Met阴性表达，则从治疗中排除患有具有c-Met阴性表达的非鳞状NSCLC肿瘤的受试者；
(c)如果该肿瘤组织表现出c-Met高表达，则选择该受试者进行治疗并且向所选择的受试者施用包含Teliso-V、抗c-Met抗体药物缀合物(“ADC”)的药物组合物，其中该药物缀合物是单甲基奥瑞他汀E(“MMAE”)，并且该ADC具有以下结构：
/>
其中Ab是由重链和轻链组成的IgG抗体，该重链各自由SEQ ID NO：5的氨基酸序列组成，该轻链各自由SEQ ID NO：10的氨基酸序列组成，n具有2或4的值，并且与Ab的附接经由与半胱氨酸残基的巯基基团形成的硫醚键。
82.根据实施方案81所述的方法，其中步骤b)还包括以下步骤：如果该肿瘤组织表现出c-Met阳性表达，则从治疗中排除患有具有c-Met阳性表达的非鳞状NSCLC肿瘤的受试者。
83.根据实施方案81或82所述的方法，其中步骤b)还包括以下步骤：如果该肿瘤组织表现出c-Met中等表达，则从治疗中排除患有具有c-Met中等表达的非鳞状NSCLC肿瘤的受试者。
84.根据实施方案81至83中任一项所述的方法，其中该非鳞状NSCLC肿瘤不携带突变的EGFR基因。
85.根据实施方案81至83中任一项所述的方法，其中该NSCLC肿瘤携带突变的EGFR基因。
86.根据实施方案81至85中任一项所述的方法，其中Teliso-V的施用在所选择的受试者中实现大于25％、大于30％、大于35％、大于40％、大于45％、大于50％或大于55％的客观响应率(ORR)。
87.根据实施方案86所述的方法，其中所述ORR具有至少70％的后验概率。
88.根据实施方案81至87中任一项所述的方法，其中Teliso-V的施用在所选择的受试者中实现至少6个月、至少8个月或至少10个月的中值响应持续时间(DoR)。
89.根据实施方案81至88中任一项所述的方法，其中Teliso-V的施用在该受试者中实现至少5个月或至少5.5个月的无进展生存期(PFS)。
90.根据实施方案81至88中任一项所述的方法，其中Teliso-V的施用在该受试者中实现至少13个月的总生存期(OS)，或至少14个月的OS。
91.根据实施方案81至88中任一项所述的方法，其中Teliso-V的施用在该受试者中实现部分响应(PR)。
92.根据实施方案81至88中任一项所述的方法，其中Teliso-V的施用在该受试者中实现完全响应(CR)。
93.根据实施方案81至83中任一项所述的方法，其中该NSCLC肿瘤不携带突变的EGFR基因，并且其中Teliso-V的施用在所选择的受试者中实现大于25％、优选地大于50％的客观响应率(ORR)，其中该ORR具有至少70％、优选地至少95％的后验概率，
任选地其中Teliso-V的施用在该受试者中实现至少6个月的中值响应持续时间(DoR)。
94.根据实施方案81至93中任一项所述的方法，其中包含Teliso-V的该药物组合物具有约1∶1比率的E2和E4。
95.根据实施方案81至94中任一项所述的方法，其中包含Teliso-V的该药物组合物具有约2.6至约3.4，或约2.9至约3.1的药物抗体比率(“DAR”)。
96.根据实施方案81至95中任一项所述的方法，其中每两周一次静脉内施用1.9mg/kg的Teliso-V。
97.根据实施方案81至96中任一项所述的方法，其中每两周一次将1.9mg/kg的Teliso-V静脉内施用于体重为100kg或更少的受试者，并且将190mg静脉内施用于体重超过100kg的受试者。
98.根据实施方案81至97中任一项所述的方法，其中肿瘤组织在施用第一剂Teliso-V之前取自该受试者。
99.根据实施方案81至98中任一项所述的方法，其中该受试者在局部晚期或转移性环境中已接受既往全身疗法。
100.根据实施方案81至98中任一项所述的方法，其中该受试者在局部晚期或转移性环境中未接受既往全身疗法。
101.根据实施方案81至100中任一项所述的方法，其中根据c-MetTeliso-V染色方案进行c-MetT IHC。
102.根据实施方案1至17、20至36、39至55、58至74、77至95、98至101中任一项所述的方法，其中每两周一次静脉内施用1.6mg/kg的Teliso-V。
103.根据实施方案102所述的方法，其中该受试者实现部分响应或完全响应。
104.根据实施方案18、19、37、38、56、57、75、76、96、97中任一项所述的方法，其中该受试者实现部分响应或完全响应。
105.根据实施方案1至104中任一项所述的方法，其中每两周一次静脉内施用1.2mg/kg至2.4mg/kg的Teliso-V，其中该受试者实现部分响应或完全响应。
序列表
<110> ABBVIE BIOTHERAPEUTICS INC.
<120>
使用维汀-特立妥珠单抗治疗非小细胞肺癌的方法
<130> 381493-190077
<160> 18
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1
Gly Tyr Ile Phe Thr Ala Tyr Thr Met His
1 5 10
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2
Trp Ile Lys Pro Asn Asn Gly Leu Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 3
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 3
Ser Glu Ile Thr Thr Glu Phe Asp Tyr
1 5
<210> 4
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 4
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Ala Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Lys Pro Asn Asn Gly Leu Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Glu Ile Thr Thr Glu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 5
<211> 445
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 5
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Ala Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Lys Pro Asn Asn Gly Leu Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Glu Ile Thr Thr Glu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Cys His
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 6
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 6
Lys Ser Ser Glu Ser Val Asp Ser Tyr Ala Asn Ser Phe Leu His
1 5 10 15
<210> 7
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 7
Arg Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 8
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 8
Gln Gln Ser Lys Glu Asp Pro Leu Thr
1 5
<210> 9
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 9
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Glu Ser Val Asp Ser Tyr
20 25 30
Ala Asn Ser Phe Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Lys
85 90 95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 10
<211> 218
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 10
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Glu Ser Val Asp Ser Tyr
20 25 30
Ala Asn Ser Phe Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Lys
85 90 95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 11
<211> 1395
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 11
atgggatggt cttggatctt tctgctgttt ctgtctggta ctgctggtgt gctgagccag 60
gtccagctgg tgcaatccgg cgcagaggtg aagaagccag gcgcttccgt gaaggtgagc 120
tgtaaggcct ctggctacat cttcacagca tacaccatgc actgggtgag gcaagctcct 180
gggcagggac tggagtggat gggatggatt aaacccaaca atgggctggc caactacgcc 240
cagaaattcc agggtagggt cactatgaca agggatacca gcatcagcac cgcatatatg 300
gagctgagca ggctgaggtc tgacgacact gctgtctatt attgcgccag gagcgaaatt 360
acaacagaat tcgattactg ggggcagggc accctggtga ccgtgtcctc tgccagcacc 420
aagggcccaa gcgtgttccc cctggccccc agcagcaaga gcaccagcgg cggcacagcc 480
gccctgggct gcctggtgaa ggactacttc cccgagcccg tgaccgtgtc ctggaacagc 540
ggagccctca cttctggagt tcataccttc ccagcagtat tgcagagcag tggcctgtat 600
tcactgtctt ccgtcgtaac agttccatcc tccagcctcg ggacacagac ttacatttgt 660
aacgtgaatc acaagcctag caacaccaag gtcgacaaga gagttgaacc aaagagttgt 720
gattgccact gtcctccctg cccagctcct gagctgcttg gcggtcccag tgtcttcttg 780
tttcccccta aacccaaaga caccctgatg atctcaagga ctcccgaggt gacatgcgtg 840
gtggtggatg tgtctcatga ggacccagag gtgaagttca actggtacgt ggacggcgtg 900
gaggtgcaca acgccaagac caagcccaga gaggagcagt acaacagcac ctacagggtg 960
gtgtccgtgc tgaccgtgct gcaccaggac tggctgaacg gcaaggagta caagtgtaag 1020
gtgtccaaca aggccctgcc agccccaatc gaaaagacca tcagcaaggc caagggccag 1080
ccaagagagc cccaggtgta caccctgcca cccagcaggg aggagatgac caagaaccag 1140
gtgtccctga cctgtctggt gaagggcttc tacccaagcg acatcgccgt ggagtgggag 1200
agcaacggcc agcccgagaa caactacaag accacccccc cagtgctgga cagcgacggc 1260
agcttcttcc tgtacagcaa gctgaccgtg gacaagagca gatggcagca gggcaacgtg 1320
ttcagctgct ccgtgatgca cgaggccctg cacaaccact acacccagaa gagcctgagc 1380
ctgtccccag gctga 1395
<210> 12
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 12
ggctacatct tcacagcata caccatgcac 30
<210> 13
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 13
tggattaaac ccaacaatgg gctggccaac tacgcccaga aattccaggg t 51
<210> 14
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 14
agcgaaatta caacagaatt cgattac 27
<210> 15
<211> 508
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 15
gctgatttac agggcttcta ccagggagag cggcgtgccc gataggttca gcggatctgg 60
cagcggcacc gactttacac tgaccatctc cagcctgcag gccgaagatg tggcagtcta 120
ttactgccag cagtccaagg aggaccccct gactttcggg ggtggtacta aagtggagat 180
caagcgtacg gtggccgctc ccagcgtgtt catcttcccc ccaagcgacg agcagctgaa 240
gagcggcacc gccagcgtgg tgtgtctgct gaacaacttc taccccaggg aggccaaggt 300
gcagtggaag gtggacaacg ccctgcagag cggcaacagc caggagagcg tcaccgagca 360
ggacagcaag gactccacct acagcctgag cagcaccctg accctgagca aggccgacta 420
cgagaagcac aaggtgtacg cctgtgaggt gacccaccag ggcctgtcca gccccgtgac 480
caagagcttc aacaggggcg agtgctga 508
<210> 16
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 16
aaaagctccg aatctgtgga ctcttacgca aacagctttc tgcac 45
<210> 17
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 17
agggcttcta ccagggagag c 21
<210> 18
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 18
cagcagtcca aggaggaccc cctgact 27
Claims (37)
1.一种治疗表达c-Met的非鳞状非小细胞肺癌(“NSCLC”)肿瘤的方法，所述方法包括向患有所述NSCLC肿瘤的人类受试者施用包含Teliso-V、抗c-Met抗体药物缀合物(“ADC”)的药物组合物，其中所述药物缀合物是单甲基奥瑞他汀E(“MMAE”)，并且所述ADC具有以下结构：
其中Ab是由重链和轻链组成的IgG抗体，所述重链各自由SEQ ID NO：5的氨基酸序列组成，所述轻链各自由SEQ ID NO：10的氨基酸序列组成，n具有2或4的值，并且与所述Ab的附接经由与半胱氨酸残基的巯基基团形成的硫醚键，并且
其中当通过c-Met免疫组织化学(IHC)评估时，来自所述受试者的表达所述c-Met的非鳞状NSCLC的肿瘤组织中≥25％的肿瘤细胞具有3+膜或膜+细胞质染色。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述非鳞状NSCLC肿瘤不携带突变的EGFR基因。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述非鳞状NSCLC肿瘤携带突变的EGFR基因。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中当通过c-Met IHC评估时，来自所述受试者的表达所述c-Met的非鳞状NSCLC的肿瘤组织中≥25％至<50％的肿瘤细胞具有3+膜或膜+细胞质染色。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中当通过c-Met IHC评估时，来自所述受试者的表达所述c-Met的非鳞状NSCLC的肿瘤组织中≥50％的肿瘤细胞具有3+膜或膜+细胞质染色。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中Teliso-V的施用在所述受试者中实现大于25％、大于30％、大于35％、大于40％、大于45％、大于50％或大于55％的客观响应率(ORR)。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述ORR具有至少70％的后验概率。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中Teliso-V的施用在所述受试者中实现至少6个月、至少8个月或至少10个月的中值响应持续时间(DoR)。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中Teliso-V的施用在所述受试者中实现至少5个月或至少5.5个月的无进展生存期(PFS)。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中Teliso-V的施用在所述受试者中实现至少13个月的总生存期(OS)，或至少14个月的OS。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中Teliso-V的施用在所述受试者中实现部分响应(PR)。
12.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中Teliso-V的施用在所述受试者中实现完全响应(CR)。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述非鳞状NSCLC肿瘤不携带突变的EGFR基因，并且其中Teliso-V的施用在所述受试者中实现大于25％、优选地大于35％的客观响应率(ORR)，其中所述ORR具有至少70％的后验概率，
任选地其中Teliso-V的施用在所述受试者中实现至少6个月的中值响应持续时间(DoR)。
14.根据权利要求4所述的方法，其中所述非鳞状NSCLC肿瘤不携带突变的EGFR基因，并且其中Teliso-V的施用在所述受试者中实现大于25％的客观响应率(ORR)。
15.根据权利要求5所述的方法，其中所述非鳞状NSCLC肿瘤不携带突变的EGFR基因，并且其中Teliso-V的施用在所述受试者中实现大于25％、优选地大于50％的客观响应率(ORR)，其中所述ORR具有至少70％、优选地至少95％的后验概率，
任选地其中Teliso-V的施用在所述受试者中实现至少6个月的中值响应持续时间(DoR)。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中包含Teliso-V的所述药物组合物具有约1∶1比率的E2和E4。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中包含Teliso-V的所述药物组合物具有约2.9至约3.1的药物抗体比率(“DAR”)。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中每两周一次静脉内施用1.9mg/kg的Teliso-V。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中每两周一次将1.9mg/kg的Teliso-V静脉内施用于体重为100kg或更少的受试者，并且将190mg静脉内施用于体重超过100kg的受试者。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述肿瘤组织在施用第一剂Teliso-V之前获取。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述受试者在局部晚期或转移性环境中已接受既往全身疗法。
22.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述受试者在所述局部晚期或转移性环境中未接受既往全身疗法。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述c-Met IHC根据c-Met Teliso-V染色方案进行。
24.一种在人类受试者中治疗表达c-Met的非鳞状非小细胞肺癌(“NSCLC”)肿瘤的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)确定所述肿瘤是否表现出i)c-Met阴性表达、ii)c-Met阳性表达、iii)c-Met中等表达，或iv)c-Met高表达，其中
i)c-Met阴性表达定义为当通过IHC评估时所述非鳞状NSCLC的肿瘤组织中<25％的肿瘤细胞具有3+膜或膜+细胞质染色；
ii)c-Met阳性表达定义为当通过IHC评估时所述非鳞状NSCLC的肿瘤组织中≥25％的所述肿瘤细胞具有3+膜或膜+细胞质染色：
iii)c-Met中等表达定义为当通过IHC评估时所述非鳞状NSCLC的肿瘤组织中≥25％至<50％的所述肿瘤细胞具有3+膜或膜+细胞质染色，并且
iv)c-Met高表达定义为当通过IHC评估时所述非鳞状NSCLC的肿瘤组织中≥50％的所述肿瘤细胞具有3+膜或膜+细胞质染色，以及
(b)如果所述肿瘤组织表现出c-Met阳性表达，则向患有所述NSCLC肿瘤的所述受试者施用包含Teliso-V、抗c-Met抗体药物缀合物(“ADC”)的药物组合物，其中所述药物缀合物是单甲基奥瑞他汀E(“MMAE”)，并且所述ADC具有以下结构：
其中Ab是由重链和轻链组成的IgG抗体，所述重链各自由SEQ ID NO：5的氨基酸序列组成，所述轻链各自由SEQ ID NO：10的氨基酸序列组成，n具有2或4的值，并且与所述Ab的附接经由与半胱氨酸残基的巯基基团形成的硫醚键。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述非鳞状NSCLC肿瘤不携带突变的EGFR基因，并且其中Teliso-V的施用在所述受试者中实现大于25％、优选地大于35％的客观响应率(ORR)，其中所述ORR具有至少70％的后验概率，
任选地其中Teliso-V的施用在所述受试者中实现至少6个月的中值响应持续时间(DoR)。
26.根据权利要求25所述的方法，其中每两周一次静脉内施用1.9mg/kg的Teliso-V，并且包含所述Teliso-V的所述药物组合物具有约2.9至约3.1的药物抗体比率(“DAR”)。
27.一种在人类受试者中治疗表达c-Met的非鳞状非小细胞肺癌(“NSCLC”)肿瘤的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)确定所述肿瘤是否表现出：i)c-Met阴性表达、i)c-Met阳性表达、iii)c-Met中等表达，或iv)c-Met高表达，其中
i)c-Met阴性表达定义为当通过IHC评估时所述非鳞状NSCLC的肿瘤组织中<25％的肿瘤细胞具有3+膜或膜+细胞质染色；
ii)c-Met阳性表达定义为当通过IHC评估时所述非鳞状NSCLC的肿瘤组织中≥25％的所述肿瘤细胞具有3+膜或膜+细胞质染色；
iii)c-Met中等表达定义为当通过IHC评估时所述非鳞状NSCLC的肿瘤组织中≥25％至<50％的所述肿瘤细胞具有3+膜或膜+细胞质染色，并且
iv)c-Met高表达定义为当通过IHC评估时所述非鳞状NSCLC的肿瘤组织中≥50％的所述肿瘤细胞具有3+膜或膜+细胞质染色，以及
(b)如果所述肿瘤组织表现出c-Met中等表达，则向患有所述NSCLC肿瘤的所述受试者施用包含Teliso-V、抗c-Met抗体药物缀合物(“ADC”)的药物组合物，其中所述药物缀合物是单甲基奥瑞他汀E(“MMAE”)，并且所述ADC具有以下结构：
其中Ab是由重链和轻链组成的IgG抗体，所述重链各自由SEQ ID NO：5的氨基酸序列组成，所述轻链各自由SEQ ID NO：10的氨基酸序列组成，n具有2或4的值，并且与所述Ab的附接经由与半胱氨酸残基的巯基基团形成的硫醚键。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述非鳞状NSCLC肿瘤不携带突变的EGFR基因，并且其中Teliso-V的施用在所述受试者中实现大于25％的客观响应率(ORR)。
29.根据权利要求29所述的方法，其中每两周一次静脉内施用1.9mg/kg的Teliso-V，并且包含Teliso-V的所述药物组合物具有约2.9至约3.1的药物抗体比率(“DAR”)。
30.一种在人类受试者中治疗表达c-Met的非鳞状非小细胞肺癌(“NSCLC”)肿瘤的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)确定所述肿瘤是否表现出：i)c-Met阴性表达、ii)c-Met阳性表达、iii)c-Met中等表达，或iv)c-Met高表达，其中
i)c-Met阴性表达定义为当通过IHC评估时所述非鳞状NSCLC的肿瘤组织中<25％的肿瘤细胞具有3+膜或膜+细胞质染色；
ii)c-Met阳性表达定义为当通过IHC评估时所述非鳞状NSCLC的肿瘤组织中≥25％的所述肿瘤细胞具有3+膜或膜+细胞质染色；
iii)c-Met中等表达定义为当通过IHC评估时所述非鳞状NSCLC的肿瘤组织中≥25％至<50％的所述肿瘤细胞具有3+膜或膜+细胞质染色，并且
iv)c-Met高表达定义为当通过IHC评估时所述非鳞状NSCLC的肿瘤组织中≥50％的所述肿瘤细胞具有3+膜或膜+细胞质染色，以及
(b)如果所述肿瘤组织表现出c-Met高表达，则向患有所述NSCLC肿瘤的所述受试者施用包含Teliso-V、抗c-Met抗体药物缀合物(“ADC”)的药物组合物，其中所述药物缀合物是单甲基奥瑞他汀E(“MMAE”)，并且所述ADC具有以下结构：
其中Ab是由重链和轻链组成的IgG抗体，所述重链各自由SEQ ID NO：5的氨基酸序列组成，所述轻链各自由SEQ ID NO：10的氨基酸序列组成，n具有2或4的值，并且与所述Ab的附接经由与半胱氨酸残基的巯基基团形成的硫醚键。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述NSCLC肿瘤不携带突变的EGFR基因，并且其中Teliso-V的施用在所述受试者中实现大于25％、优选地大于50％的客观响应率(ORR)，其中所述ORR具有至少70％、优选地至少95％的后验概率，
任选地其中Teliso-V的施用在所述受试者中实现至少6个月的中值响应持续时间(DoR)。
32.根据权利要求31所述的方法，其中每两周一次静脉内施用1.9mg/kg的Teliso-V，并且包含Teliso-V的所述药物组合物具有约2.9至约3.1的药物抗体比率(“DAR”)。
33.一种在多个人类受试者中治疗表达c-Met的非鳞状非小细胞肺癌(“NSCLC”)肿瘤的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)确定所述肿瘤是否表现出：i)c-Met阴性表达、ii)c-Met阳性表达、iii)c-Met中等表达，或iv)c-Met高表达，其中
i)c-Met阴性表达定义为当通过IHC评估时所述非鳞状NSCLC的肿瘤组织中<25％的肿瘤细胞具有3+膜或膜+细胞质染色；
ii)c-Met阳性表达定义为当通过IHC评估时所述非鳞状NSCLC的肿瘤组织中≥25％的所述肿瘤细胞具有3+膜或膜+细胞质染色；
iii)c-Met中等表达定义为当通过IHC评估时所述非鳞状NSCLC的肿瘤组织中≥25％至<50％的所述肿瘤细胞具有3+膜或膜+细胞质染色，并且
iv)c-Met高表达定义为当通过IHC评估时所述非鳞状NSCLC的肿瘤组织中≥50％的所述肿瘤细胞具有3+膜或膜+细胞质染色，
(b)如果所述肿瘤组织表现出c-Met阴性表达，则从治疗中排除患有具有c-Met阴性表达的肿瘤的所述受试者；
(c)如果所述肿瘤组织表现出c-Met高表达，则选择所述受试者进行治疗并且向所选择的受试者施用包含Teliso-V、抗c-Met抗体药物缀合物(“ADC”)的药物组合物，其中所述药物缀合物是单甲基奥瑞他汀E(“MMAE”)，并且所述ADC具有以下结构：
其中Ab是由重链和轻链组成的IgG抗体，所述重链各自由SEQ ID NO：5的氨基酸序列组成，所述轻链各自由SEQ ID NO：10的氨基酸序列组成，n具有2或4的值，并且与所述Ab的附接经由与半胱氨酸残基的巯基基团形成的硫醚键。
34.根据权利要求33所述的方法，其中步骤b)还包括以下步骤：如果所述肿瘤组织表现出c-Met阳性表达，则从治疗中排除患有具有c-Met阳性表达的所述非鳞状NSCLC肿瘤的所述受试者。
35.根据权利要求33所述的方法，其中步骤b)还包括以下步骤：如果所述肿瘤组织表现出c-Met中等表达，则从治疗中排除患有具有c-Met中等表达的所述非鳞状NSCLC肿瘤的所述受试者。
36.根据权利要求33至35中任一项所述的方法，其中所述非鳞状NSCLC肿瘤不携带突变的EGFR基因，并且其中Teliso-V的施用在所选择的受试者中实现大于25％、优选地大于50％的客观响应率(ORR)，其中所述ORR具有至少70％、优选地至少95％的后验概率，
任选地其中Teliso-V的施用在所述受试者中实现至少6个月的中值响应持续时间(DoR)。
37.根据权利要求33所述的方法，其中每两周一次静脉内施用1.9mg/kg的Teliso-V，并且包含Teliso-V的所述药物组合物具有约2.9至约3.1的药物抗体比率(“DAR”)。
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