TW201620547A

TW201620547A - Ｐｄ－ｌ１陰性腫瘤之組合療法

Info

Publication number: TW201620547A
Application number: TW104128521A
Authority: TW
Inventors: 拉傑許納沃爾; 馬隆Ｃ瑞比拉圖; 凱斯史迪爾; 保羅Ｂ羅賓斯; 羅斯安東尼史都華特; 漢斯金約翰Ａ布雷克; 喬伊森Ｊ卡拉庫諾爾; 瑞米伊布漢; 艾曼夏拉比; 皮爾多艾力山卓迪; 麗施; 勝彥洪; 保羅史達克曼; 馬可巴拉斯; 穆漢德Ｍ達爾
Original assignee: 梅迪繆思有限公司
Priority date: 2014-08-28
Filing date: 2015-08-28
Publication date: 2016-06-16
Also published as: WO2016030455A1; US20160060344A1

Abstract

本發明特徵在鑑定為患有PD-L1陰性腫瘤之個體中用抗PD-L1抗體及曲美單抗(tremelimumab)治療肺癌(例如NSCLC)之方法。

Description

PD-L1陰性腫瘤之組合療法

肺癌係癌症最常見之形式且係男性及女性中癌症死亡之主要原因。與合併之死於結腸癌、乳腺癌及前列腺癌之人相比，每年更多人死於肺癌。非小細胞肺癌(NSCLC)係肺癌之最常見形式。儘管具有吸菸史之患者中患肺癌的風險較高，但肺癌亦影響非吸菸者。儘管已改良醫學療法，但仍難以改善肺癌患者之存活期。當療法選擇受限時，大多數肺癌僅在晚期得到偵測。逐漸認識到肺癌及其他惡性疾病由多種致病機理產生。在分子水準上表徵此等惡性疾病之方法適用於將患者分級，藉此快速對其指引有效療法。迫切需要用於預測患有肺癌(包括NSCLC)個體之反應性的改良方法。

如下文所述，本發明特徵在鑑定為患有PD-L1陰性腫瘤之個體中用抗PD-L1抗體及曲美單抗治療肺癌(例如小細胞肺癌、非小細胞肺癌)之方法。

具體而言，本發明一般提供以PD-L1表現表徵個體中肺癌之方法，藉此快速對鑑定為患有PD-L1陰性腫瘤之個體指引作為有效療法之抗PD-L1抗體及曲美單抗。

在一態樣中，本發明提供一種治療方法，其涉及向鑑定為患有PD-L1陰性肺癌患者投與抗PD-L1抗體及抗CTLA4抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，肺癌為小細胞肺癌或非小細胞肺癌(例如鱗狀細胞癌、腺癌、大細胞癌、腺鱗癌及肉瘤樣癌)。在一個實施例中，抗PD-L1抗體為MEDI4736。在另一實施例中，抗CTLA4抗體為曲美單抗。

在另一態樣中，本發明提供一種治療方法，其涉及向鑑定為患有PD-L1陰性非小細胞肺癌患者投與MEDI4736及曲美單抗或其抗原結合片段。

在另一態樣中，本發明提供一種治療方法，其涉及向鑑定為患有陰性PD-L1肺癌患者投與約1mg/kg與20mg/kg之間的MEDI4736及約1mg/kg與10mg/kg之間的曲美單抗或其抗原結合片段。

在另一態樣中，本發明提供一種治療肺癌(例如非小細胞肺癌)之套組，該套組含有曲美單抗、MEDI4736或其抗原結合片段及適用於免疫組織化學中之抗PD-L1抗體。在一個實施例中，套組進一步含有免疫組織化學試劑。

在任何以上態樣或本文中所描繪之本發明之任何態樣之各種實施例中，肺癌為小細胞肺癌或非小細胞肺癌。在任何以上態樣或本文中所描繪之本發明的任何態樣之各種實施例中，抗PD-L1抗體為MEDI4736。在其他實施例中，抗CTLA4抗體為曲美單抗。在任何以上態樣之各種實施例中，非小細胞肺癌為鱗狀細胞癌、腺癌、大細胞癌、腺鱗癌或肉瘤樣癌。在任何以上態樣之各種實施例中，每2週、3週或4週施以治療。在任何以上態樣之各種實施例中，投與約1mg/kg MEDI4736及約1mg/kg曲美單抗；投與約3mg/kg MEDI4736及約1mg/kg曲美單抗；投與約10mg/kg MEDI4736及約1mg/kg曲美單抗；投與約15mg/kg MEDI4736及約1mg/kg曲美單抗；投與約1mg/kg MEDI4736及約3mg/kg曲美單抗；投與約3mg/kg MEDI4736及約3mg/kg曲美單抗；投與約10mg/kg MEDI4736及約3mg/kg曲美單抗；投與約15mg/kg MEDI4736及約3mg/kg曲美單抗；投與約1mg/kg MEDI4736及約10mg/kg曲美單抗；投與約3mg/kg MEDI4736及約10mg/kg曲美單抗；投與約10mg/kg MEDI4736及約10mg/kg曲美單抗；或投與約15mg/kg MEDI4736及約10mg/kg曲美單抗。在任何以上態樣之各種實施例中，患者鑑定為對用抗PD-L1抗體及抗CTLA4抗體或其抗原結合片段進行之治療有反應性。在任何以上態樣之各種實施例中，利用免疫組織化學(例如在福馬林固定且石蠟包埋之癌細胞上)偵測PD-L1。在任何以上態樣之各種實施例中，相比於單獨投與MEDI4736或其抗原結合片段或曲美單抗或其抗原結合片段，該方法使得總體存活期增加(例如增加數週、數月或數年)。具體而言，增加的存活期為大於約4-6週、1-2個月、3-4個月、5-7個月、6-8個月或9-12個月。在任何以上態樣之各種實施例中，約每4週重複投與MEDI4736或其抗原結合片段。在任何以上態樣之各種實施例中，約每4週重複投與曲美單抗或其抗原結合片段。在任何以上態樣之各種實施例中，約每12週重複投與曲美單抗或其抗原結合片段。在任何以上態樣之各種實施例中，約每4週投與曲美單抗或其抗原結合片段歷時七次投藥且隨後每12週進行投與。在任何以上態樣之各種實施例中，藉由靜脈內輸注投與MEDI4736或其抗原結合片段。在任何以上態樣之各種實施例中，藉由靜脈內輸注投與曲美單抗或其抗原結合片段。在任何以上態樣之各種實施例中，同時或在不同時間投與曲美單抗及MEDI4736。在任何以上態樣之各種實施例中，相隔24、48或72小時，相隔1、2或3週或相隔1、2與3個月之間投與曲美單抗及MEDI4736。在任何以上態樣之各種實施例中，非小細胞肺癌表現較少或不可偵測量之PD-L1。在任何以上態樣之各種實施例中，當低於25%之癌細胞顯示PD-L1染色時，非小細胞肺癌為PD-L1陰性。

本發明之其他特徵及優勢將自以下實施方式及申請專利範圍顯而易見。

圖1為顯示結合曲美單抗之MEDI4736療法相較於MEDI4736單一療法的臨床活性之圖表。

圖2為顯示在接受MEDI4736及曲美單抗之患有PD-L1陰性NSCLC之所選患者群體內的腫瘤尺寸自基線之變化(左圖)相較於單獨接受MEDI4736(10mg/kg；CP1108)之變化(右圖)的蛛網圖。

圖3為顯示在接受MEDI4736及曲美單抗之患有PD-L1陽性NSCLC之所選患者群體內的腫瘤尺寸自基線之變化(左圖)相較於單獨接受MEDI4736(10mg/kg；CP1108)之變化(右圖)的蛛網圖。

圖4為經曲美單抗劑量：1mg/kg(左圖)、3mg/kg(中圖)及10mg/kg(右圖)錨定顯示在接受MEDI4736及曲美單抗之患有PD-L1陰性NSCLC之所選患者群體內的腫瘤尺寸自基線之變化的蛛網圖。

圖5為經MEDI4736劑量：10mg/kg Q4W(左上圖)、15mg/kg(右上圖)及20mg/kg(左下圖)錨定顯示在接受MEDI4736及曲美單抗之患有PD-L1陰性NSCLC之所選患者群體內的腫瘤尺寸自基線之變化的蛛網圖。

圖6A-6D為顯示在接受圖29中之MEDI4736及曲美單抗的NSCLC患者體內腫瘤尺寸自基線之變化的蛛網圖，根據NSCLC PD-L1狀態將該等患者分組：所有NSCLC患者(6A)；鑑定為患有PD-L1-NSCLC之患者(6B)；鑑定為患有PD-L1⁺ NSCLC之患者(6C)；及未獲得NSCLC PD-L1狀態之患者(6D)。

圖7為顯示在接受MEDI4736及曲美單抗之NSCLC患者體內腫瘤尺寸自基線之最佳變化的瀑布圖。

圖8為顯示在接受圖6中MEDI4736及曲美單抗之NSCLC患者體內腫瘤尺寸自基線之最佳變化的瀑布圖，該等患者根據NSCLC之PD-L1狀態標識。

定義

除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語具有熟習本發明所屬領域者通常理解的意義。以下參考文獻提供熟練的技術人員之一本發明所使用多種術語之一般定義：Singleton等人，Dictionary of Microbiology and Molecular Biology(第2版1994)；The Cambridge Dictionary of Science and Technology(Walker編，1988)；The Glossary of Genetics，第5版，R.Rieger等人(編)，Springer Verlag(1991)；及Hale & Marham,The Harper Collins Dictionary of Biology(1991)。如本文所使用，除非另外規定，否則以下術語具有歸屬於其之意義。

「抗PD-L1抗體」意謂選擇性結合PD-L1多肽之抗體。例示性抗PD-L1抗體描述於例如WO 2011/066389，其以引用的方式併入本文中。MEDI4736為例示性抗PD-L1抗體。下文序列表中提供序列(例如SEQ ID NOs.1-8)。

「PD-L1陰性」意謂，細胞或細胞群相對於PD-L1陽性細胞或細胞群表現不可偵測或顯著較少量之PD-L1。在一個實施例中，當PD-L1量減少至少約10%、25%、30%或更多時，表現顯著降低。在另一實施例中，當低於約10%、25%、30%或更多之細胞群(例如肺癌腫瘤)表現可偵測量之PD-L1蛋白或多核苷酸時，表現顯著降低。在免疫組織化學之情形下，「PD-L1陰性」意謂癌症樣本中低於約25%之細胞展現PD-L1染色。

「PD-L1多肽」意謂具有與NCBI寄存編號NP_001254635至少約85%胺基酸一致性及具有PD-1及CD80結合活性之多肽或其片段。PD-L1可與術語「B7-H1」互換使用。

PD-L1多肽序列

NCBI寄存編號NP_001254635(SEQ ID NO：17)

「PD-L1核酸分子」意謂編碼PD-L1多肽之多核苷酸。以NCBI寄存編號NM_001267706提供例示性PD-L1核酸分子序列。

PD-L1多肽序列

NCBI寄存編號NM_001267706 mRNA(SEQ ID NO：18)

「抗CTLA4抗體」意謂選擇性結合CTLA4多肽之抗體。例示性抗CTLA4抗體描述於例如美國專利第6,682,736號、第7,109,003號、第7,123,281號、第7,411,057號、第7,824,679號、第8,143,379號、第7,807,797號及第8,491,895號(其中曲美單抗描述於11.2.1)，其以引用的方式併入本文。曲美單抗為例示性抗CTLA4抗體。下文序列表中提供曲美單抗序列。

如本發明所用，術語「抗體」係指免疫球蛋白或其片段或衍生物且涵蓋包含抗原結合位點之任何多肽，無論其產生於活體外或活體內。該術語包括(但不限於)多株抗體、單株抗體、單特異性抗體、多特異性抗體、非特異性抗體、人類化抗體、單鏈抗體、嵌合抗體、合成抗體、重組抗體、雜交抗體、突變抗體及移植抗體。除非出於本發明之目的另外經術語「完整」修飾(如「完整抗體」)，術語「抗體」亦包括抗體片段，諸如Fab、F(ab')₂、Fv、scFv、Fd、dAb及保留抗原結合功能，亦即能夠特異性結合PD-L1之其他抗體片段。該等片段通常將包含抗原結合域。

術語「抗原結合域」、「抗原結合片段」及「結合片段」係指包含引起抗體與抗原之間特異性結合之氨基酸的一部分抗體分子。在抗原較大之情況下，抗原結合域可能僅與一部分抗原結合。引起與抗原結合域特異性相互作用的一部分抗原分子稱為「抗原決定基」或「抗原決定子」。抗原結合域通常包含抗體輕鏈可變區(V_L)及抗體重鏈可變區(V_H)，然而，其未必必須包含兩者。舉例而言，所謂的Fd抗體片段僅由V_H域組成，但仍保留完整抗體之某些抗原結合功能。

抗體之結合片段可藉由重組DNA技術或藉由完整抗體之酶促裂解或化學裂解而產生。結合片段包括Fab、Fab'、F(ab')₂、Fv及單鏈抗體。應理解，除「雙特異性」或「雙功能性」抗體以外的抗體各結合位點相同。用木瓜酶酵素分解抗體，產生兩個相同的抗原結合片段(亦稱為「Fab」片段)及一個「Fc」片段，其沒有抗原結合活性但具有結晶能力。用胃蛋白酶酵素分解抗體，產生F(ab')₂片段，其中抗體分子中之兩個臂保持連接且包含兩個抗原結合位點。F(ab')₂片段具有與抗原交聯的能力。「Fv」當用於本文中時係指抗體中之保留抗原識別位點及抗原結合位點的最小片段。「Fab」當用於本文中時係指抗體中之包含輕鏈之恆定域及重鏈之CHI域的片段。

術語「mAb」係指單株抗體。本發明抗體包含(不限於)全部天然抗體，雙特異性抗體；嵌合抗體；Fab、Fab'、單鏈V區片段(scFv)、融合多肽及非習知抗體。

「生物樣本」意謂由源自生物體之任何組織、細胞、體液或其他物質。在一個實施例中，生物樣本為肺癌腫瘤生檢樣本。

如本文所用之「生物標記物」或「標記物」一般係指與疾病相關之蛋白質、核酸分子、臨床指標或其他分析物。在一個實施例中，來自患有疾病(例如肺癌)之個體獲得之生物樣本中所存在之標記物相對於對照樣本或參考物中之存在量有所差異。

在本發明中，「包含(comprises)」、「包含(comprising)」、「含有」及「具有」及其類似術語可具有美國專利法中歸屬於其之意義且可意謂「包括(includes)」、「包括(including)」及其類似術語；「主要由……組成(consisting essentially of)」或「主要由……組成(consists essentially)」同樣具有美國專利法中所歸屬之意義且該術語為開放的，允許存在多於所列舉者，只要所列舉者之基本或新穎特徵不因存在多於所列舉者而改變即可，但不包括先前技術實施例。

如本文所用，術語「測定」、「評定」、「分析」、「量測」及「偵測」係指定量及定性測定，且因此術語「測定」在本文中與「分析」、「量測」及其類似術語互換使用。當計畫定量測定時，使用短語「測定分析物之量(determining an amount)」及其類似短語。當計畫定性及/或定量測定時，使用短語「測定分析物之量(determining a level)」或「偵測」分析物。

「疾病」意謂損害、干擾細胞、組織或器官或使細胞、組織或器官之正常功能失調的任何病狀或病症。在諸如癌症(例如肺癌)之疾病中，細胞組織或器官之正常功能受到破壞致使免疫逃避及/或免疫逃逸。肺癌包括小細胞肺癌(SCLC)及非小細胞肺癌(NSCLC)。存在NSCLC之三種主要次型：鱗狀細胞癌、腺癌及大細胞(未分化型)癌。其他次型包括腺鱗癌及肉瘤樣癌。

術語「分離」、「純化」或「生物純」係指如下物質：在不同程度上不含如其天然狀態可見正常伴隨其之成份。「分離(isolate)」指示與原始來源或周圍環境之分離程度。「純化」指示高於分離之分離程度。「純化」或「生物純」蛋白質充分不含其他物質使得任何雜質不會本質上影響蛋白質之生物特性或造成其他不良後果。亦即，若本發明之核酸或肽實質上不含藉由重組DNA技術所產生時之細胞物質、病毒性物質或培養基或化學合成時之化學前驅體或其他化學品，則其為純化的。通常利用分析性化學技術(例如聚丙烯醯胺凝膠電泳或高效液相層析)測定純度及均質性。術語「純化」可指示核酸或蛋白質在電泳凝膠中主要產生一個條帶。對於可進行修飾(例如磷酸化或糖基化)之蛋白質，不同修飾可產生不同分離的蛋白質，可分別對其進行純化。

「參考物」意謂比較之標準物。

「反應性」在療法之情形下意謂對治療有敏感性。

「特異性結合」意謂識別且結合分子(例如多肽)之化合物(例如抗體)，但其實質上未識別且未結合樣本(例如生物樣本)中之其他分子。舉例而言，兩個特異性結合之分子形成在生理條件下相對穩定之錯合物。特異性結合藉由高親和力及低等至中等容量表徵，以區別於通常具有低親和力及中等至高容量之非特異性結合。通常，當親和力常數K_A高於10⁶M^-1，或更佳高於10⁸M^-1時，認為結合具有特異性。若需要，可在未實質影響特異性結合的情況下經由改變結合條件降低非特異性結合。諸如抗體之濃度、溶液之離子強度、溫度、允許結合之時間、阻斷劑(例如血清白蛋白、牛奶酪蛋白)之濃度等適當的結合條件可藉由熟習此項技術者利用常規技術達到最佳。

「個體」意謂哺乳動物，包括(但不限於)人類或非人類哺乳動物，諸如牛、馬、犬、羊或貓。

本文所提供之範圍應理解為範圍內所有值之簡寫。舉例而言，1至50之範圍應理解為包括來自由1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50組成之群的任何數目、數目之組合或子範圍。

如本文中所使用之術語「治療(treat)」、「治療(treating)」、「治療(treatment)」及其類似術語係指減少或改善與其相關的病症及/或症狀。應瞭解，雖然不排除，但治療病症或病狀並不需要完全消除與其相關的病症、病狀或症狀。

除非明確陳述或為自上下文顯而易見，否則如本文中所使用之術語「或」應理解為包括性的。除非明確陳述或為自上下文顯而易見，否則如本文中所使用之術語「一(a)」、「一(an)」及「該」應理解為單數或複數。

除非明確陳述或為自上下文顯而易見，否則如本文中所使用之術語「約」應理解為在此項技術中之正常公差範圍內，例如在平均值之2個標準差內。約可理解為在陳述值的10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%、0.05%或0.01%內。除非另外自上下文為清楚的，否則本文所提供之所有數值均藉由術語約修飾。

本文中之變數的任何定義下的化學基團列表之列舉包括呈任何單一基團或所列基團組合的該變數之定義。本文中之變數或態樣的實施例的列舉包括呈任何單一實施例或與任何其他實施例或其部分組合的該實施例。

本文所提供之任何組合物或方法可與本文所提供之其他組合物及方法中之任一者或多者組合。

如下文所述，本發明特徵在鑑定為患有PD-L1陰性腫瘤之個體中用抗PD-L1抗體及曲美單抗治療肺癌(例如非小細胞肺癌)之方法。

CTLA4及PD-L1

公認腫瘤對照中免疫系統之作用，尤其T細胞介導性細胞毒性。存在越來越多證據表明，T細胞在疾病之早期及晚期中控制腫瘤生長及癌症患者之存活期。然而，腫瘤特異性T細胞反應難以在癌症患者體內發起且維持。

迄今為止得到顯著關注之兩種T細胞調節路徑經由細胞毒性T淋巴細胞抗原-4(CTLA-4、CD152)及程式化死亡配位體1(PD-L1，亦稱為B7H-1或CD274)傳導信號。

CTLA4表現在活化T細胞上且充當共抑制劑以在CD28介導性T細胞活化後使T細胞反應處於控制中。咸信CTLA4在TCR接合後調節初始及記憶T細胞之早期活化幅度且為影響抗腫瘤免疫性及自體免疫性之中樞抑制路徑之一部分。CTLA4基本上在T細胞上表現，且其配位體CD80(B7.1)及CD86(B7.2)之表現很大程度上受限於抗原呈遞細胞、T細胞及其他免疫介導細胞。已報導阻斷CTLA4信號傳導路徑之拮抗性抗CTLA4抗體促進T細胞活化。一種該抗體--伊匹單抗(ipilimumab)於2011年經FDA批准用於治療轉移性黑素瘤。另一抗CTLA4抗體--曲美單抗在階段III試驗中經測試用於治療晚期黑素瘤，但當時與標準照護療法(替莫唑胺(temozolomide)或達卡巴嗪 (dacarbazine))相比，其未顯著增加患者之總存活期。

PD-L1亦為涉及控制T細胞活化之受體及配位體之錯合物系統之一部分。在正常組織中，PD-L1在T細胞、B細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞、間葉幹細胞、骨髓源性肥大細胞以及各種非造血細胞上表現。其正常功能為經由與其兩種受體：程式化死亡1(亦稱為PD-1或CD279)及CD80(亦稱為B7-1或B7.1)相互作用調節T細胞活化與耐受度之間的平衡。PD-L1亦由腫瘤表現且作用於多個位點以幫助腫瘤逃避宿主免疫系統之偵測及消除。PD-L1以高頻率表現在大量癌症中。在一些癌症中，PD-L1之表現與降低之存活期及不利預後有關。阻斷PD-L1及其受體之間相互作用的抗體能夠減輕PD-L1依賴性免疫抑制效應且提高活體外抗腫瘤T細胞之細胞毒活性。

抗PD-L1抗體

特異性結合且抑制PD-L1活性(例如與PD-1及/或CD80結合)之抗體適用於治療肺癌(例如非小細胞肺癌)。

MEDI4736為例示性抗PD-L1抗體，其對PD-L1多肽具有選擇性且阻斷PD-L1與PD-1及CD80受體結合。MEDI4736在活體外可解除PD-L1介導之抑制人類T細胞活化且在異種移植模型中經由T細胞依賴性機制抑制腫瘤生長。

可在美國專利第8,779,108號中發現關於用於本文所提供方法中的MEDI4736(或其片段)之資訊，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。MEDI4736之片段可結晶(Fc)域在該IgG1重鏈的恆定域中含有三重突變，其降低與補體組分C1q及負責介導抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)之Fcγ受體的結合。

用於本文所提供方法中的MEDI4736及其抗原結合片段包含重鏈及輕鏈或重鏈可變區及輕鏈可變區。在一特定態樣中，用於本文所提供方法中的MEDI4736或其抗原結合片段包含含胺基酸序列SEQ ID NO：1之輕鏈可變區及含胺基酸序列SEQ ID NO：2之重鏈可變區。在一特定態樣中，用於本文所提供方法中的MEDI4736或其抗原結合片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中重鏈可變區包含卡貝特(Kabat)定義之CDR1、CDR2及CDR3序列SEQ ID NO：3-5，且其中輕鏈可變區包含卡貝特定義之CDR1、CDR2及CDR3序列SEQ ID NO：6-8。一般技術者應能容易地鑑別科西亞(Chothia)定義、Abm定義之CDR定義或一般技術者已知的其他CDR定義。在一特定態樣中，用於本文所提供方法中的MEDI4736或其抗原結合片段包含如WO 2011/066389 A1中所揭示之2.14H9OPT抗體之可變重鏈及可變輕鏈CDR序列，其以全文引用的方式併入本文中。

曲美單抗及抗PD-L1治療之選擇

在選擇治療方法的過程中，可針對PD-L1多核苷酸或多肽表現對患有肺癌(例如非小細胞肺癌)之個體進行測試。鑑定為患有PD-L1陰性腫瘤(例如，如藉由Ct或IHC-M分值所定義)或具有相對於參考量之降低或不可偵測量之PD-L1的患者鑑定為對用抗PD-L1抗體及曲美單抗之組合進行之治療有反應性。結合曲美單抗，向該等患者投與抗PD-L1抗體，諸如MEDI4736或其抗原結合片段。

可在US 6,682,736(其中其稱為11.2.1)中發現關於用於本文所提供之方法中的曲美單抗(或其抗原結合片段)之資訊，其發明內容以全文引用之方式併入本文中。曲美單抗(亦稱為CP-675,206、CP-675、CP-675206及替西單抗(ticilimumab))係對CTLA4具有高度選擇性之人類IgG₂單株抗體，且阻斷CTLA4與CD80(B7.1)及CD86(B7.2)結合。已顯示，其引起活體外免疫活化，且經曲美單抗治療之一些患者已顯示腫瘤消退。

用於本文所提供之方法中的曲美單抗包含重鏈及輕鏈或重鏈可變區及輕鏈可變區。在一特定態樣中，用於本文所提供之方法中的曲美單抗或其抗原結合片段包含含胺基酸序列SEQ ID NO：9之輕鏈可變區及含胺基酸序列SEQ ID NO：10之重鏈可變區。在一特定態樣中，用於本文所提供之方法中的曲美單抗或其抗原結合片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中重鏈可變區包含卡貝特(Kabat)定義之CDR1、CDR2及CDR3序列SEQ ID NO：11-13，且其中輕鏈可變區包含卡貝特定義之CDR1、CDR2及CDR3序列SEQ ID NO：14-16。一般技術者應能容易地鑑別Chothia定義、Abm定義之CDR定義或一般技術者已知的其他CDR定義。在一特定態樣中，用於本文所提供之方法中的曲美單抗或其抗原結合片段包含如US 6,682,736中所揭示之11.2.1抗體之可變重鏈及可變輕鏈CDR序列，其以全文引用的方式併入本文中。

在某些態樣中，向患有實體肺癌腫瘤之患者投與MEDI4736或其抗原結合片段及曲美單抗或其抗原結合片段。MEDI4736或其抗原結合片段及曲美單抗或其抗原結合片段可僅投與一次或偶爾投與，同時仍為患者提供益處。在其他態樣中，向患者投與額外追加劑量。可視患者之年齡、體重、臨床評估、腫瘤負荷及/或其他因素(包括主治醫師之判斷)而定以各種時間間隔投與追加劑量。

MEDI4736或其抗原結合片段之劑量之間的間隔可為每2週或3週。曲美單抗或其抗原結合片段之劑量之間的間隔可為每4週。曲美單抗或其抗原結合片段之劑量之間的間隔可為每12週。曲美單抗或其抗原結合片段之劑量之間的間隔可為每4週歷時6個週期且隨後為每12週。在某些態樣中，MEDI4736或其抗原結合片段之投與次數約兩倍頻繁於曲美單抗或其抗原結合片段。在某些態樣中，MEDI4736或其抗原結合片段之投與次數約6倍頻繁於曲美單抗或其抗原結合片段。

在某些實施例中，向患者投與至少兩種劑量之MEDI4736或其抗原結合片段及曲美單抗或其抗原結合片段。在某些實施例中，可向患者投與至少3種劑量、至少4種劑量、至少5種劑量、至少6種劑量、至少7種劑量、至少8種劑量、至少9種劑量、至少10種劑量或至少15種劑量或更多。在某些實施例中，投與MEDI4736或其抗原結合片段歷時兩週治療期、歷時4週治療期、歷時6週治療期、歷時8週治療期、歷時12週治療期、歷時24週治療期或歷時1年或更長治療期。在某些實施例中，投與曲美單抗或其抗原結合片段歷時4週治療期、歷時8週治療期、歷時12週治療期、歷時16週治療期、歷時20週治療期、歷時24週治療期、歷時36週治療期、歷時48週治療期、或歷時1年或更長治療期。

待投與患者之MEDI4736或其抗原結合片段之量及曲美單抗或其抗原結合片段之量將視諸如患者年齡、體重、臨床評估、腫瘤負荷及/或其他因素(包括主治醫師之判斷)之各種參數而定。

在某些態樣中，向患者投與一或多種劑量之MEDI4736或其抗原結合片段，其中劑量為約0.3mg/kg。在某些態樣中，向患者投與一或多種劑量之MEDI4736或其抗原結合片段，其中劑量為約1mg/kg。在某些態樣中，向患者投與一或多種劑量之MEDI4736或其抗原結合片段，其中劑量為約3mg/kg。在某些態樣中，向患者投與一或多種劑量之MEDI4736或其抗原結合片段，其中劑量為約10mg/kg。

在某些態樣中，向患者投與至少兩種劑量之MEDI4736或其抗原結合片段，其中劑量為約0.3mg/kg。在某些態樣中，向患者投與至少兩種劑量之MEDI4736或其抗原結合片段，其中劑量為約1mg/kg。在某些態樣中，向患者投與至少兩種劑量之MEDI4736或其抗原結合片段，其中劑量為約3mg/kg。在某些態樣中，向患者投與至少兩種劑量之MEDI4736或其抗原結合片段，其中劑量為約10mg/kg。在一些實施例中，至少兩種劑量相隔約兩週投與。

在某些態樣中，向患者投與至少三種劑量之MEDI4736或其抗原結合片段，其中劑量為約0.3mg/kg。在某些態樣中，向患者投與至少三種劑量之MEDI4736或其抗原結合片段，其中劑量為約1mg/kg。在某些態樣中，向患者投與至少三種劑量之MEDI4736或其抗原結合片段，其中劑量為約3mg/kg。在某些態樣中，向患者投與至少三種劑量之MEDI4736或其抗原結合片段，其中劑量為約10mg/kg。在一些實施例中，至少三種劑量相隔約兩週投與。

在某些態樣中，向患者投與一或多種劑量之曲美單抗或其抗原結合片段，其中劑量為約1mg/kg。在某些態樣中，向患者投與一或多種劑量之曲美單抗或其抗原結合片段，其中劑量為約3mg/kg。在某些態樣中，向患者投與一或多種劑量之曲美單抗或其抗原結合片段，其中劑量為約10mg/kg。

在某些態樣中，向患者投與至少兩種劑量之曲美單抗或其抗原結合片段，其中劑量為約1mg/kg。在某些態樣中，向患者投與至少兩種劑量之曲美單抗或其抗原結合片段，其中劑量為約3mg/kg。在某些態樣中，向患者投與至少兩種劑量之曲美單抗或其抗原結合片段，其中劑量為約10mg/kg。在一些實施例中，至少兩種劑量相隔約4週投與。在一些實施例中，至少兩種劑量相隔約12週投與。

在某些態樣中，向患者投與至少三種劑量之曲美單抗或其抗原結合片段，其中劑量為約1mg/kg。在某些態樣中，向患者投與至少三種劑量之曲美單抗或其抗原結合片段，其中劑量為約3mg/kg。在某些態樣中，向患者投與至少三種劑量之曲美單抗或其抗原結合片段，其中劑量為約10mg/kg。在一些實施例中，至少三種劑量相隔約4週投與。在一些實施例中，至少三種劑量相隔約12週投與。

在某些態樣中，MEDI4736或其抗原結合片段及/或曲美單抗或抗原結合片段根據本文所提供之方法之投與係經由不經腸投與。舉例而言，MEDI4736或其抗原結合片段及/或曲美單抗或抗原結合片段可藉由靜脈內輸注或藉由皮下注射投與。在一些實施例中，投與藉由靜脈內輸注進行。

在某些態樣中，向患者投與0.3mg/kg MEDI4736或其抗原結合片段及1mg/kg曲美單抗或其抗原結合片段。在某些態樣中，向患者投與0.3mg/kg MEDI4736或其抗原結合片段及3mg/kg曲美單抗或其抗原結合片段。在某些態樣中，向患者投與0.3mg/kg MEDI4736或其抗原結合片段及10mg/kg曲美單抗或其抗原結合片段。

在某些態樣中，向患者投與1mg/kg MEDI4736或其抗原結合片段及1mg/kg曲美單抗或其抗原結合片段。在某些態樣中，向患者投與1mg/kg MEDI4736或其抗原結合片段及3mg/kg曲美單抗或其抗原結合片段。在某些態樣中，向患者投與1mg/kg MEDI4736或其抗原結合片段及10mg/kg曲美單抗或其抗原結合片段。

在某些態樣中，向患者投與3mg/kg MEDI4736或其抗原結合片段及1mg/kg曲美單抗或其抗原結合片段。在某些態樣中，向患者投與3mg/kg MEDI4736或其抗原結合片段及3mg/kg曲美單抗或其抗原結合片段。在某些態樣中，向患者投與3mg/kg MEDI4736或其抗原結合片段及10mg/kg曲美單抗或其抗原結合片段。

在某些態樣中，向患者投與10mg/kg MEDI4736或其抗原結合片段及1mg/kg曲美單抗或其抗原結合片段。在某些態樣中，向患者投與10mg/kg MEDI4736或其抗原結合片段及3mg/kg曲美單抗或其抗原結合片段。在某些態樣中，向患者投與10mg/kg MEDI4736或其抗原結合片段及10mg/kg曲美單抗或其抗原結合片段。

本文所提供之方法可降低或延緩肺癌腫瘤生長。在一些態樣中，降低或延緩可為統計學上顯著的。肺癌腫瘤生長之降低可藉由與患者基線腫瘤之生長、預期腫瘤生長、基於大型患者群之預期腫瘤生長或對照群之腫瘤生長比較來量測。

在某些態樣中，利用免疫相關反應標準(irRc)量測腫瘤反應。在某些態樣中，利用實體腫瘤反應評價標準(RECIST)量測腫瘤反應。

在某些態樣中，可在7週時偵測腫瘤反應。在某些態樣中，可在13週時偵測腫瘤反應。在某些態樣中，可在17週時偵測腫瘤反應。在某些態樣中，可在25週時偵測腫瘤反應。在某些態樣中，可在33週時偵測腫瘤反應。在某些態樣中，可在41週時偵測腫瘤反應。在某些態樣中，可在49週時偵測腫瘤反應。在某些態樣中，可在64週時偵測腫瘤反應。

在某些態樣中，可在投與3種劑量之MEDI4736或其抗原結合片段及兩種劑量之曲美單抗或其抗原結合片段後偵測到腫瘤反應。在某些態樣中，可在投與6種劑量之MEDI4736或其抗原結合片段及3種劑量之曲美單抗或其抗原結合片段後偵測到腫瘤反應。在某些態樣中，可在投與8種劑量之MEDI4736或其抗原結合片段及4種劑量之曲美單抗或其抗原結合片段後偵測到腫瘤反應。在某些態樣中，可在投與12種劑量之MEDI4736或其抗原結合片段及6種劑量之曲美單抗或其抗原結合片段後偵測到腫瘤反應。在某些態樣中，可在投與16種劑量之MEDI4736或其抗原結合片段及7種劑量之曲美單抗或其抗原結合片段後偵測到腫瘤反應。在某些態樣中，可在投與20種劑量之MEDI4736或其抗原結合片段及8種劑量之曲美單抗或其抗原結合片段後偵測到腫瘤反應。在某些態樣中，可在投與24種劑量之MEDI4736或其抗原結合片段及8種劑量之曲美單抗或其抗原結合片段後偵測到腫瘤反應。在某些態樣中，可在投與26種劑量之MEDI4736或其抗原結合片段及9種劑量之曲美單抗或其抗原結合片段後偵測到腫瘤反應。

在某些態樣中，患者實現疾病控制(DC)。疾病控制可為完全反應(CR)、部分反應(PR)或穩定疾病(SD)。

「完全反應」(CR)係指所有病變消失，無論是否可量測，且無新病變。可利用在距首次記錄之日不少於四週的重複、連續評估得到確認。新不可量測病變排除CR。

「部分反應」(PR)係指腫瘤負荷相對於基線降低30%。可利用在距首次記錄之日起至少4週的連續重複評估得到確認。

「穩定疾病」(SD)指示無法確定腫瘤負荷相對於基線降低小於約30%，且無法確定腫瘤負荷相較於最低點增加20%或以上。

在某些態樣中，投與MEDI4736或其抗原結合片段及曲美單抗或其抗原結合片段可增加無惡化存活期(PFS)。

在某些態樣中，投與MEDI4736或其抗原結合片段及曲美單抗或其抗原結合片段可增加總存活期(OS)。

在一些實施例中，患者過去曾使用至少一種化學治療劑治療。在一些實施例中，患者過去曾使用至少兩種化學治療劑治療。化學治療劑可為例如且不限於維羅非尼(Vemurafenib)、埃羅替尼(Erlotinib)、阿法替尼(Afatinib)、西妥昔單抗(Cetuximab)、卡鉑(Carboplatin)、貝伐單抗(Bevacizumab)、埃羅替尼(Erlotinib)、吉非替尼(Gefitinib)及/或培美曲塞(Pemetrexed)。

在某些實施例中，肺癌腫瘤為至少一種化學治療劑難治癒的或對其具有抗性。在一些實施例中，腫瘤為至少兩種化學治療劑難治癒的或對其具有抗性。腫瘤可為以下藥劑中之一或多者難治癒的或對其具有抗性，例如且不限於維羅非尼、埃羅替尼、阿法替尼、西妥昔單抗、卡鉑、貝伐單抗、埃羅替尼、吉非替尼及/或培美曲塞。

在某些實施例中，患者在投與MEDI4736或其抗原結合片段及曲美單抗或其抗原結合片段之前之東部腫瘤學協作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)(Oken MM等人.Am.J.Clin.Oncol.5：649-55(1982))效能狀態為0、1或2。

如本文所提供，MEDI4736或其抗原結合片段亦可降低游離(可溶性)PD-L1量。游離(可溶性)PD-L1係指未(例如被MEDI4736)結合之 PD-L1。在某些實施例中，sPD-L1量在投與MEDI4736或其抗原結合片段及曲美單抗或其抗原結合片段後降低及/或不可偵測。在某些實施例中，與例如投藥前之游離(可溶性)PD-L1量之增加速率相比，投與MEDI4736或其抗原結合片段及曲美單抗或其抗原結合片段會降低游離(可溶性)PD-L1量之增加速率。

利用如本文所提供之MEDI4736或其抗原結合片段及曲美單抗或其抗原結合片段(亦即共療法)治療患有實體肺癌腫瘤之患者可引起相加效應及/或協同效應。如本文所用，術語「協同」係指療法之組合(例如MEDI4736或其抗原結合片段及曲美單抗或其抗原結合片段之組合)，其與單一療法之相加效應相比更有效。

療法之組合(例如MEDI4736或其抗原結合片段及曲美單抗或其抗原結合片段之組合)之協同效應准許使用較低劑量之一或多種治療劑及/或不太頻繁地向患有實體肺癌腫瘤之患者投與該等治療劑。在不降低治療實體肺癌腫瘤中該等療法功效的情況下，利用較低劑量之治療劑及/或以不太頻繁施以該等療法之能力將降低與向個體施以該等療法相關之毒性。此外，協同效應可產生治療劑在實體肺癌腫瘤之處理、治療或改善中之改良功效。治療劑之組合之協同效應可避免或降低與使用任一單一療法相關的不良或非吾人所樂見之副作用。

在共療法中，MEDI4736或其抗原結合片段可視情況包括於與曲美單抗或其抗原結合片段相同的醫藥組合物中，或可包括於獨立的醫藥組合物中。在此後一狀況中，包含MEDI4736或其抗原結合片段之醫藥組合物適於在投與包含曲美單抗或其抗原結合片段之醫藥組合物之前，與其同時或在其之後投與。在某些情況下，以與獨立組合物中曲美單抗或其抗原結合片段重疊之時間投與MEDI4736或其抗原結合片段。

套組

本發明提供結合治療性組合物用於針對PD-L1表徵肺癌腫瘤樣本的套組，該治療性組合物包含抗PD-L1抗體，諸如MEDI4736或其抗原結合片段及曲美單抗。在一個實施例中，套組包括包含各呈單位劑型之MEDI4736及曲美單抗的治療性組合物。

本發明之診斷性套組提供用於量測PD-L1多肽之相對表現及/或定位之試劑(例如選擇性結合PD-L1多肽之抗體或其抗原結合片段)。在其他實施例中，套組進一步包括適用於PD-L1免疫組織化學之試劑。

在某些實施例中，套組包含無菌容器，其含有治療性及/或診斷性組合物；該等容器可為盒、安瓿、瓶、小瓶、管、袋、小袋、泡殼包裝或此項技術中已知的其他適合之容器形式。該等容器可由塑膠、玻璃、層壓紙、金屬箔片或適用於保存藥劑之其他材料製成。

若需要，套組進一步包含用於量測PD-L1多肽表現之說明書及/或用於向患有所選擇之呈PD-L1陰性的肺癌(例如非小細胞肺癌)個體投與抗PD-L1抗體及曲美單抗之說明書。在特定實施例中，該等說明書包括以下中之至少一者：治療劑之描述；給藥時程及用於治療或預防肺癌(例如非小細胞肺癌)或其症狀之投藥；注意事項；警告；指示；反向指示；藥物過量資訊；不良反應；動物藥理學；臨床研究及/或參考資料。該等說明書可直接印刷在容器(若存在)上或作為施加於容器上之標籤，或作為供應於容器中或與容器一起供應之獨立紙片、小冊子、卡片或資料夾。

除非另外指示，否則本發明之操作採用分子生物學(包括重組技術)、微生物學、細胞生物學、生物化學免疫組織化學及免疫學之習知技術，其正好在熟習此項技術者之範圍內。該等技術在諸如以下之文獻中充分解釋：「Molecular Cloning：A Laboratory Manual」，第二版(Sambrook,1989)、「Oligonucleotide Synthesis」(Gait,1984)、「Animal Cell Culture」(Freshney,1987)、「Methods in Enzymology」「Handbook of Experimental Immunology」(Weir,1996)、「Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells」(Miller and Calos,1987)、「Current Protocols in Molecular Biology」(Ausubel,1987)、「PCR：The Polymerase Chain Reaction」,(Mullis,1994)、「Current Protocols in Immunology)」(Coligan,1991)。此等技術可適用於產生本發明之聚核苷酸及多肽，且同樣可在進行及實踐本發明時加以考慮。就特定實施例而言，特別適用之技術將在以下章節中論述。

提出以下實例以便為一般熟習此項技術者提供如何進行及使用本發明之分析、篩選及治療性方法之全部披露及描述，且並不意欲限制本發明人視作其發明之範疇。

實例 實例1：非小細胞肺癌試驗

此研究中之個體需為18歲或更年長者，且具有組織學上或細胞學上證實之非小細胞肺癌(NSCLC；鱗狀及非鱗狀)，帶有根據實體腫瘤反應評價標準(RECIST)準則v1.1之至少一種可量測之病變，其以全文引用的方式併入本文中。

亦需要個體未能對標準治療起反應、在標準治療後復發、拒絕標準治療或尚未符合標準治療之條件。個體將具有0-1之東部腫瘤學協作組(ECOG)效能狀態。

亦需要個體具有足夠器官(肝及腎)功能及骨髓功能。足夠的器官功能及骨髓功能定義為：血紅蛋白9g/dL；絕對嗜中性白血球計數1,500/mm³；血小板計數100,000/mm³；除非與吉爾伯特氏症候群(Gilbert's syndrome)或肝癌轉移相關(對於此等個體，否則基線總膽紅素必須為3.0mg/dL)，總膽紅素1.5×正常值上限(ULN)；除非與肝癌轉移相關(對於此等個體，丙胺酸轉胺酶(ALT)及天冬胺酸轉胺酶 (AST)必須為5×ULN)，否則ALT及AST必須為2.5×ULN；且血清肌酐2.0mg/dL。

若個體處於癌症治療之任何同時化學療法、免疫療法、生物療法或激素療法，則其不能參與。若個體在MEDI4736及曲美單抗之第一次給藥之前的28天內已採用任何研究性抗癌療法，則其不能參與。若個體接受免疫療法(包括抗CTLA-4治療)時具有任何先前級別3之免疫相關不良事件(irAE)，或具有>級別1之任何未解決(unresolved)之irAE，則其不能參與。若個體在MEDI4736及曲美單抗之第一次給藥之前的28天內已經歷大手術程序(如研究者所定義)，或若其仍處於先前手術之恢復中，則其亦不能參與。若個體具有先前抗癌療法之未解決(unresolved)毒性，定義為未解決國家癌症研究所(National Cancer Institute)不良事件常用術語標準(NCI CTCAE)v4.03級別0或1(除禿頭症外)及依據包涵標準所列之實驗值，則其亦不能參與。具有不能合理預期由MEDI4736及曲美單抗加劇之不可逆毒性的個體可包括在內。若個體當前利用免疫抑制性藥療或在MEDI4736及曲美單抗之第一次給藥前的14天內已利用免疫抑制性藥療，除經鼻內及吸入皮質類固醇或全身性皮質類固醇於生理劑量不超過10毫克/天之強的松(prednisone)或等效物以外，則其亦排除。

若個體在過去3年內患有活動性或先前自體免疫疾病，包括發炎性腸病、憩室炎、大腸激躁疾病、乳糜瀉、韋格納症候群(Wegener syndrome)及橋本氏症候群(Hashimoto syndrome)，除無需全身性治療之白斑病、禿頭症、格雷弗氏疾病(Grave's disease)或牛皮癬(在過去3年內)以外，則其不能參與。若個體具有原發性免疫缺陷(primary immunodeficiency)或肺結核史，若其患有已知的活動性或慢性病毒性A、B或C型肝炎；若其具有人類免疫缺乏病毒(HIV)；其他活動性嚴重疾病或不受控制的間發疾病(inter-current illnesses)；在MEDI4736 及曲美單抗之第一次給藥之前的28天內已接受減毒活疫苗；在5年內患有其他侵襲性惡性疾病；或已知對研究藥物調配物過敏或過敏反應，則其亦不能參與。

實例2：研究設計

該研究為抗PD-L1抗體(MEDI4736)及曲美單抗之組合的開放標記階段1b研究。

治療群組1a(1mg/kg曲美單抗及3mg/kg MEDI4736)、群組2a(1mg/kg曲美單抗及10mg/kg MEDI4736)、群組3a(1mg/kg曲美單抗及15mg/kg MEDI4736)及群組3b(3mg/kg曲美單抗及10mg/kg MEDI4736)中之12個個體，各組3個個體。完成對群組1a中之兩個個體(一個個體在兩種藥劑之兩種劑量後撤回同意)大約115天之追蹤；完成對群組2a個體大約56天之追蹤；且完成對群組3a及3b中之個體28天之追蹤。

表1中提供研究中7個個體PDL-1腫瘤表現資料之基線水準(見下方)。其他資訊提供於表2。

藉由福馬林固定及石蠟包埋組織樣本中之免疫組織化學，針對PDL1表現表徵NSCLC患者之個體組織。若樣本含有25%或更多帶有PDL1膜染色之腫瘤細胞，則測定樣本為「PD-L1陽性」。此表示為免疫組織化學膜(M)-評分。對於PDL-1表現，全部樣本經評分呈「陰性」。可在7個患者中之6個獲得腫瘤評估。3個患者用曲美單抗及MEDI4736之組合治療。

與用MEDI4736單一療法(10mg/kg Q2W(每二週一次))進行之治療相比，用MEDI4736及曲美單抗(全部劑量)進行之治療觀察到NSCLC的臨床活性顯示總反應率增加(圖1)。可評估在基線+1追蹤掃描具有可量測之疾病的(包括第一追蹤掃描前因疾病進展或死亡所致之中斷)治療患者之反應。對於MEDI4736 NSCLC(CP1108)，僅包括追蹤12週之患者。總反應率(ORR)包括確認的及未確認的完全反應(CR)或部分反應(PR)。對於MEDI4736 NSCLC單一療法(CP1108，10mg/kg Q2W)，呈現最少持續12週之穩定疾病(SD)之最佳總反應(BOR)。對於MEDI4736及曲美單抗之組合，呈現最少持續7週之SD之BOR。

與MEDI4736單一療法(CP1108，10mg/kg Q2W)相比，當投與MEDI4736及曲美單抗時，患有PD-L1陰性NSCLC之大多數患者對組合療法有反應，且顯示腫瘤尺寸減小或穩定化(圖2)。與MEDI4736單一療法相比，患有PD-L1陽性NSCLC之患者亦對MEDI4736及曲美單抗之組合有反應，且顯示腫瘤尺寸之減小或穩定化(圖3)。當藉由曲美單抗之劑量對患有PD-L1陰性NSCLC患者之結果進行分組時，1mg/kg曲美單抗或3mg/kg曲美單抗與10mg/kg Q4W或15mg/kg Q4W之MEDI4736結合投與可有效控制或減輕疾病(圖4)。當藉由MEDI4736之劑量對結果進行分組時，結果亦顯示1mg/kg至3mg/kg曲美單抗與10mg/kg Q4W至15mg/kg Q4W之MEDI4736結合投與可有效控制或減輕疾病(圖5)。接受MEDI4736及曲美單抗之所有NSCLC患者的分析顯示PD-L1-及PD-L1+ NSCLC患者對治療有反應(圖6A-6D、圖7及圖8)。

其他實施例

自以上描述，顯而易見的是，可對本文中所述之發明作出變化及修飾以根據應用於各種用途及條件。該等實施例亦在以下申請專利範圍之範疇內。

對本文中之變數之任何定義中的要素列表之列舉包括將彼變數定義為所列要素之任何單一要素或組合(或次組合)。本文中實施例之列舉包括作為任何單一實施例或與任何其他實施例或其部分結合之實施例。

本說明書中所提及之所有專利及公開案均以引用的方式併入本文中，其引用的程度如各獨立的專利或公開案經特定且單獨指示以引用的方式併入一樣。

SEQ ID NO：1 MEDI4736 VL

>PCT/US2010/058007_77 PCT/US2010/058007之序列77生物體：智人

EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQRVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSLPWTFGQGTKVEIK

SEQ ID NO：2 MEDI4736 VH

>PCT/US2010/058007_72 PCT/US2010/058007之序列72生物體：智人

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGWFGELAFDYWGQGTLVTVSS

SEQ ID NO：3-MEDI4736 VH CDR1

>PCT/US2010/058007_73 PCT/US2010/058007之序列73生物體：智人

SEQ ID NO：4-MEDI4736 VH CDR2

>PCT/US2010/058007_74 PCT/US2010/058007之序列74生物體：智人

NIKQDGSEKYYVDSVKG

SEQ ID NO：5-MEDI4736 VH CDR3

>PCT/US2010/058007_75 PCT/US2010/058007之序列75生物體：智人

EGGWFGELAFDY

SEQ ID NO：6-MEDI4736 VL CDR1

>PCT/US2010/058007_78 PCT/US2010/058007之序列78生物體：智人

RASQRVSSSYLA

SEQ ID NO：7-MEDI4736 VL CDR2

>PCT/US2010/058007_79 PCT/US2010/058007之序列79生物體：智人

DASSRAT

SEQ ID NO：8-MEDI4736 VL CDR3

>PCT/US2010/058007_80 PCT/US2010/058007之序列80生物體：智人

QQYGSLPWT

SEQ ID NO：9曲美單抗

>SEQ ID NO：22 US 6,682,736

PSSLSASVGDRVTITCRASQSINSYLDWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSTPFTFGPGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKV

SEQ ID NO：10曲美單抗VH

>SEQ ID NO：9US 6,682,736

SEQ ID NO：11-曲美單抗VH CDR1

GFTFSSYGMH

SEQ ID NO：12-曲美單抗VH CDR2

VIWYDGSNKYYADSV

SEQ ID NO：13-曲美單抗VH CDR3

DPRGATLYYYYYGMDV

SEQ ID NO：14-曲美單抗VL CDR1

RASQSINSYLD

SEQ ID NO：15-曲美單抗VL CDR2

AASSLQS

SEQ ID NO：16-曲美單抗VL CDR3

QQYYSTPFT

<110> 英商梅迪繆思有限公司

<120> PD-L1陰性腫瘤之組合療法

<130> TRB7-110TW1

<140>

<141>

<150> PCT/EP2015/060523

<151> 2015-05-12

<150> 62/114,336

<151> 2015-02-10

<150> 62/105,992

<151> 2015-01-21

<150> 62/043,148

<151> 2014-08-28

<160> 18

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 108

<212> PRT

<213> 智人

<400> 1

<210> 2

<211> 121

<212> PRT

<213> 智人

<400> 2

<210> 3

<211> 5

<212> PRT

<213> 智人

<400> 3

<210> 4

<211> 17

<212> PRT

<213> 智人

<400> 4

<210> 5

<211> 12

<212> PRT

<213> 智人

<400> 5

<210> 6

<211> 12

<212> PRT

<213> 智人

<400> 6

<210> 7

<211> 7

<212> PRT

<213> 智人

<400> 7

<210> 8

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人

<400> 8

<210> 9

<211> 139

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成多肽

<400> 9

<210> 10

<211> 167

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成多肽

<400> 10

<210> 11

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成肽

<400> 11

<210> 12

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成肽

<400> 12

<210> 13

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成肽

<400> 13

<210> 14

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成肽

<400> 14

<210> 15

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成肽

<400> 15

<210> 16

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成肽

<400> 16

<210> 17

<211> 176

<212> PRT

<213> 智人

<400> 17

<210> 18

<211> 3349

<212> DNA

<213> 智人

<400> 18

Claims

一種抗PD-L1抗體及抗CTLA4抗體或其抗原結合片段之組合之用途，其用於製造用以治療鑑定為患有PD-L1陰性肺癌之患者之藥劑。
如請求項1之用途，其中該抗PD-L1抗體為MEDI4736。
如請求項1之用途，其中該抗CTLA4抗體為曲美單抗(tremeli-mumab)。
如請求項1之用途，其中該肺癌為選自由以下組成之群的非小細胞肺癌：鱗狀細胞癌、腺癌、大細胞癌、腺鱗癌及肉瘤樣癌。
一種MEDI4736及曲美單抗或其抗原結合片段之組合之用途，其用於製造用以治療鑑定為患有PD-L1陰性非小細胞肺癌之患者的藥劑。
一種MEDI4736及曲美單抗或其抗原結合片段之組合之用途，其用於製造用以治療鑑定為患有PD-L1陰性肺癌之患者的藥劑，其中該藥劑用於投與在約1mg/kg與20mg/kg之間的MEDI4736及在約1mg/kg與10mg/kg之間的曲美單抗或其抗原結合片段。
如請求項6之用途，其中該藥劑係每2週、3週或4週投與。
如請求項6之用途，其中該肺癌為選自由以下組成之群的非小細胞肺癌：鱗狀細胞癌、腺癌、大細胞癌、腺鱗癌及肉瘤樣癌。
如請求項1至8中任一項之用途，其中該藥劑用於投與約1mg/kg MEDI4736及約1mg/kg曲美單抗。
如請求項1至7中任一項之用途，其中該藥劑用於投與約3mg/kg MEDI4736及約1mg/kg曲美單抗。
如請求項1至6中任一項之用途，其中該藥劑用於投與約10mg/kg MEDI4736及約1mg/kg曲美單抗。
如請求項1至6中任一項之用途，其中該藥劑用於投與約15mg/kg MEDI4736及約1mg/kg曲美單抗。
如請求項1至7中任一項之用途，其中該藥劑用於投與約1mg/kg MEDI4736及約3mg/kg曲美單抗。
如請求項1至7中任一項之用途，其中該藥劑用於投與約3mg/kg MEDI4736及約3mg/kg曲美單抗。
如請求項1至6中任一項之用途，其中該藥劑用於投與約10mg/kg MEDI4736及約3mg/kg曲美單抗。
如請求項1至6中任一項之用途，其中該藥劑用於投與約15mg/kg MEDI4736及約3mg/kg曲美單抗。
如請求項1至7中任一項之用途，其中該藥劑用於投與約1mg/kg MEDI4736及約10mg/kg曲美單抗。
如請求項1至7中任一項之用途，其中該藥劑用於投與約3mg/kg MEDI4736及約10mg/kg曲美單抗。
如請求項1至6中任一項之用途，其中該藥劑用於投與約10mg/kg MEDI4736及約10mg/kg曲美單抗。
如請求項1至6中任一項之用途，其中該藥劑用於投與約15mg/kg MEDI4736及約10mg/kg曲美單抗。
如請求項1至8中任一項之用途，其中該患者鑑定為對於用抗PD-L1抗體及抗CTLA4抗體或其抗原結合片段之治療有反應性。
如請求項1至8中任一項之用途，其中利用免疫組織化學偵測PD-L1。
如請求項22之用途，其中該免疫組織化學係在福馬林固定及石蠟包埋之癌細胞上進行。
如請求項1至8中任一項之用途，其中與該MEDI4736或其抗原結合片段或該曲美單抗或其抗原結合片段之單獨投與相比，該藥劑之投與造成總存活期(survival)增加。
如請求項1至8中任一項之用途，其中約每4週重複投與MEDI4736或其抗原結合片段。
如請求項1至8中任一項之用途，其中約每4週重複投與曲美單抗或其抗原結合片段。
如請求項1至8中任一項之用途，其中約每12週重複投與曲美單抗或其抗原結合片段。
如請求項1至8中任一項之用途，其中約每4週投與曲美單抗或其抗原結合片段歷經7次投藥且隨後每12週投與。
如請求項1至8中任一項之用途，其中藉由靜脈內輸注投與MEDI4736或其抗原結合片段。
如請求項1至8中任一項之用途，其中藉由靜脈內輸注投與曲美單抗或其抗原結合片段。
如請求項1至8中任一項之用途，其中同時或在不同時間投與曲美單抗及MEDI4736。
如請求項31之用途，其中相隔24、48或72小時，相隔1、2或3週或相隔1、2與3個月之間投與曲美單抗及MEDI4736。
如請求項1至8中任一項之用途，其中該非小細胞肺癌表現降低或不可偵測量之PD-L1。
如請求項1至8中任一項之用途，其中當小於25%之癌細胞顯示PD-L1染色時，該非小細胞肺癌為PD-L1陰性。
一種用於治療非小細胞肺癌之套組，該套組包含曲美單抗、MEDI4736或其抗原結合片段及適用於免疫組織化學之抗PD-L1抗體。
如請求項35之套組，其中該套組進一步包含免疫組織化學試劑。