TW201713359A - 用於鑑別對抗pd-l1及/或抗ctla4抗體療法有反應之病患的標記 - Google Patents
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Abstract
本發明提供在使用本發明之聚核苷酸標記(例如IFNγ)鑑別之病患中用抗PD-L1抗體單獨或與抗CTLA4抗體組合治療肺癌(例如非小細胞肺癌)之方法。
Description
肺癌為癌症最常見之形式之一且為男性及女性中癌症死亡之主要原因。每年因肺癌致死的人數大於因結腸癌、乳房癌及前列腺癌致死的人數之總和。非小細胞肺癌為肺癌之最常見形式。儘管具有吸菸史之病患罹患肺癌的風險較高,但肺癌同樣影響非吸菸者。儘管醫學療法已得到改良,但仍難以改善肺癌病患之存活期。受限於療法選擇,大多數肺癌僅在晚期才偵測到。人們已逐漸認識到,肺癌及其他惡性疾病由多種致病機理產生。在分子水準上表徵此等惡性疾病之方法適用於將病患分級,藉此將病患快速引導至有效療法。迫切需要經改良的用於預測患有肺癌(包括NSCLC)之個體之反應的方法。
本發明提供在藉由偵測病患之腫瘤或血液樣本中之IFNγ聚核苷酸表現進行鑑別之病患中用抗PD-L1抗體或抗PD-L1抗體與抗CTLA4抗體之組合治療肺癌(例如,非鱗狀細胞或鱗狀細胞非小細胞肺癌)之方法。
在一個態樣中,本發明提供一種治療方法,其涉及向鑑別為患有表現IFNγ基因之鱗狀細胞癌或非鱗狀細胞癌非小細胞肺癌腫瘤之病患投與抗PD-L1抗體或其抗原結合片段。
在另一態樣中,本發明提供一種治療方法,其涉及向鑑別為患有表現IFNγ mRNA之鱗狀細胞癌或非鱗狀細胞癌非小細胞肺癌腫瘤之病患投與MEDI4736或其抗原結合片段。
在另一態樣中,本發明提供一種鑑別患有對抗PD-L1療法有反應之鱗狀細胞癌或非鱗狀細胞癌非小細胞肺癌之個體的方法,該方法涉及在該個體之非小細胞肺癌腫瘤中偵測IFNγ基因表現量相對於參考物的增加,藉此將非小細胞肺癌鑑別為對抗PD-L1療法有反應。在一個實施例中,IFNγ基因表現係藉由即時PCR偵測。
在另一態樣中,本發明提供一種治療方法,其涉及向鑑別為患有表現IFNγ之鱗狀細胞癌或非鱗狀細胞癌非小細胞肺癌腫瘤之病患投與抗PD-L1抗體與抗CTLA4抗體之組合或其抗原結合片段。在一個實施例中,抗PD-L1抗體為MEDI4736且抗CTLA4抗體為曲美單抗(Tremelimumab)。
在另一態樣中,本發明提供一種治療方法,其涉及向鑑別為患有表現IFNγ之鱗狀細胞癌或非鱗狀細胞癌非小細胞肺癌腫瘤之病患投與MEDI4736與曲美單抗之組合或其抗原結合片段。
在另一態樣中,本發明提供一種鑑別患有對抗PD-L1療法與抗CTLA4療法之組合有反應之鱗狀細胞癌或非鱗狀細胞癌非小細胞肺癌之個體的方法,該方法涉及在個體之非小細胞肺癌腫瘤中偵測IFNγ基因表現量相對於參考物的增加,藉此將非小細胞肺癌鑑別為對抗PD-L1療法及抗CTLA4療法有反應。
在以上態樣或本文所述之本發明之任何態樣的各種實施例中,抗PD-L1抗體為MEDI4736。在以上態樣或本文所述之本發明之任何態樣的其他實施例中,腫瘤表現IFNγ mRNA。在以上態樣或本文所述之本發明之任何態樣的其他實施例中,病患鑑別為對MEDI4736有反應。在以上態樣或本文所述之本發明之任何態樣的其他實施例中,干
擾素γ基因表現係在即時PCR分析中進行偵測。在以上態樣或本文所述之本發明之任何態樣的其他實施例中,IFNγ mRNA係在血液樣本中偵測到。在以上態樣或本文所述之本發明之任何態樣的其他實施例中,投與至少約0.1mg/kg、約0.3mg/kg、約1mg/kg、約3mg/kg、約10mg/kg、約15mg/kg或約20mg/kg MEDI4736或其抗原結合片段。在以上態樣或本文所述之本發明之任何態樣的其他實施例中,投與約1mg/kg MEDI4736或其抗原結合片段;投與約3mg/kg MEDI4736或其抗原結台片段;投與約10mg/kg MEDI4736或其抗原結合片段;投與約15mg/kg MEDI4736或其抗原結合片段;或投與約20mg/kg MEDI4736或其抗原結合片段。在以上態樣或本文所述之本發明之任何態樣的其他實施例中,約每14天、21天或28天進行重複投藥。在以上態樣或本文所述之本發明之任何態樣的其他實施例中,投與至少2個劑量;投與至少3個劑量或投與至少5個劑量。
在以上態樣或本文所述之本發明之任何態樣的其他實施例中,病患鑑別為對MEDI4736及曲美單抗有反應。在以上態樣或本文所述之本發明之任何態樣的其他實施例中,標記存在於腫瘤或血液樣本中。在以上態樣或本文所述之本發明之任何態樣的其他實施例中,投與至少1mg/kg、至少約3mg/kg或約10mg/kg曲美單抗或其抗原結合片段。在以上態樣或本文所述之本發明之任何態樣的其他實施例中,投與約1mg/kg曲美單抗或其抗原結合片段;投與約3mg/kg曲美單抗或其抗原結合片段;或投與約10mg/kg曲美單抗或其抗原結合片段。在以上態樣或本文所述之本發明之任何態樣的其他實施例中,投與約1mg/kg曲美單抗與約20mg/kg MEDI4736或其抗原結合片段。在以上態樣或本文所述之本發明之任何態樣的其他實施例中,投與約3mg/kg曲美單抗與約15mg/kg MEDI4736或其抗原結合片段。在以上態樣或本文所述之本發明之任何態樣的其他實施例中,投與約10
mg/kg曲美單抗與約15mg/kg MEDI4736或其抗原結合片段。在以上態樣或本文所述之本發明之任何態樣的其他實施例中,投與約3mg/kg曲美單抗與約10mg/kg MEDI4736或其抗原結合片段。在以上態樣或本文所述之本發明之任何態樣的其他實施例中,約每14天、21天或28天進行重複投藥。在以上態樣或本文所述之本發明之任何態樣的其他實施例中,投與至少2個、3個或5個劑量。
本發明之其他特徵及優勢將自以下【實施方式】及申請專利範圍顯而易見。
除非另外定義,否則本文所使用之所有技術及科學術語均具有熟習本發明所屬領域者通常理解的意義。以下參考文獻為熟練的技術人員提供本發明所使用多種術語之一般定義:Singleton等人,Dictionary of Microbiology and Molecular Biology(第2版1994);The Cambridge Dictionary of Science and Technology(Walker編,1988);The Glossary of Genetics,第5版,R.Rieger等人(編),Springer Verlag(1991);及Hale及Marham,The Harper Collins Dictionary of Biology(1991)。如本文所用,除非另外規定,否則以下術語具有下文歸屬於其之意義。
「干擾素γ(IFNγ)蛋白」意謂具有免疫調節活性之多肽或其片段。例示性IFNγ胺基酸序列(Uniprot寄存編號P01579)提供如下:>sp|P01579|IFNG_人類 干擾素γ OS=智人 GN=IFNG PE=1 SV=1
(SEQ ID NO:9)
「IFNγ聚核苷酸」意謂編碼IFNγ之核酸分子。以NCBI寄存編號NM_000619提供例示性IFNγ聚核苷酸之序列,其再現如下:
(SEQ ID NO:10)
「抗PD-L1抗體」意謂選擇性結合PD-L1多肽之抗體或其抗原結合片段。例示性抗PD-L1抗體描述於例如WO 2011/066389,其以引用之方式併入本文中。MEDI4736為例示性PD-L1抗體。使用MEDI4736治療後,病患達成疾病控制(DC)。疾病控制可為完全反應(CR)、部分反應(PR)或穩定疾病(SD)。MEDI4736序列提供於下文序列表中。
「CTLA4核酸分子」意謂編碼CTLA4多肽之聚核苷酸。以GenBank寄存編號AAL07473提供例示性CTLA4核酸分子序列。
「CTLA4多肽」意謂具有與GenBank寄存編號AAL07473.1至少85%胺基酸序列一致性之多肽或其具有T細胞抑制活性之片段。AAL07473.1之序列提供如下:gi|15778586|gb|AAL07473.1|AF414120_1 CTLA4[智人]
(SEQ ID NO:11)
「抗CTLA4抗體」意謂選擇性結合CTLA4多肽之抗體。例示性抗CTLA4抗體描述於例如美國專利第6,682,736號、第7,109,003號、第7,123,281號、第7,411,057號、第7,824,679號、第8,143,379號、第7,807,797號及第8,491,895號(其中曲美單抗為11.2.1),其以引用之方
式併入本文中。曲美單抗為例示性抗CTLA4抗體。曲美單抗序列提供如下。
曲美單抗 美國專利第6,682,736號
(SEQ ID NO:12)
曲美單抗VH (SEQ ID NO:13)
曲美單抗VH CDR1 GFTFSSYGMH(SEQ ID NO:14)
曲美單抗VH CDR2 VIWYDGSNKYYADSV(SEQ ID NO:15)
曲美單抗VH CDR3 DPRGATLYYYYYGMDV(SEQ ID NO:16)
曲美單抗VL CDR1 RASQSINSYLD(SEQ ID NO:17)
曲美單抗VL CDR2 AASSLQS(SEQ ID NO:18)
曲美單抗VL CDR3 QQYYSTPFT(SEQ ID NO:19)
「完全反應」(CR)係指所有病變消失,無論是否可量測,且無新病變。可使用距首次記錄之日不少於四週的重複、連續評定得到確認。新不可量測病變排除CR。
「部分反應」(PR)係指腫瘤負荷相對於基線降低50%。可使用距首次記錄之日至少4週的連續重複評定得到確認。
「穩定疾病」(SD)指示無法確定腫瘤負荷相對於基線降低50%,
且無法確定腫瘤負荷相較於最低點增加25%。
「PD-L1多肽」意謂具有與NCBI寄存編號NP_001254635至少約85%、95%或100%胺基酸一致性且具有PD-1及CD80結合活性之多肽或其片段。
NCBI寄存編號NP_001254635
(SEQ ID NO:20)
「PD-L1核酸分子」意謂編碼PD-L1多肽之聚核苷酸。以NCBI寄存編號NM_001267706提供例示性PD-L1核酸分子序列。
NCBI寄存編號NM_001267706 mRNA
(SEQ ID NO:21)
如本發明所用,術語「抗體」係指免疫球蛋白或其片段或衍生物且涵蓋包含抗原結合位點之任何多肽,無論其產生於活體外或活體內。該術語包括(但不限於)多株抗體、單株抗體、單特異性抗體、多特異性抗體、非特異性抗體、人類化抗體、單鏈抗體、嵌合抗體、合成抗體、重組抗體、雜交抗體、突變抗體及移植抗體。除非出於本發明之目的另外經術語「完整」修飾(如「完整抗體」),否則術語「抗體」亦包括抗體片段,諸如Fab、F(ab')2、Fv、scFv、Fd、dAb及保留抗原結合功能,亦即能夠特異性結合PD-L1或CTLA4之其他抗體片段。該等片段通常將包含抗原結合域。
術語「抗原結合域」、「抗原結合片段」及「結合片段」係指抗體分子中包含負責抗體與抗原之間特異性結合之胺基酸的一部分。在抗原很大之情況下,抗原結合域可能僅與一部分抗原結合。抗原分子中負責與抗原結合域特異性相互作用的一部分稱為「抗原決定基」或
「抗原決定子」。抗原結合域通常包含抗體輕鏈可變區(VL)及抗體重鏈可變區(VH),然而,其未必必須包含二者。舉例而言,所謂的Fd抗體片段僅由VH域組成,但仍保留完整抗體之一些抗原結合功能。
抗體之結合片段係藉由重組DNA技術或藉由完整抗體之酶裂解或化學裂解產生。結合片段包括Fab、Fab'、F(ab')2、Fv及單鏈抗體。應理解,除「雙特異性」或「雙官能性」抗體以外,抗體之各結合位點一致。用木瓜酶消化抗體產生兩個相同的抗原結合片段,亦稱為「Fab」片段,及「Fc」片段,其無抗原結合活性但具有結晶能力。用胃蛋白酶消化抗體產生F(ab')2片段,其中抗體分子之兩個臂保持連接且包含兩個抗原結合位點。F(ab')2片段能夠與抗原交聯。當在本文中使用時,「Fv」係指抗體中保留抗原識別位點及抗原結合位點之最小片段。當在本文中使用時,「Fab」係指抗體中之包含輕鏈之恆定域及重鏈之CHI域的片段。
術語「mAb」係指單株抗體。本發明之抗體包含(但不限於)全部天然抗體、雙特異性抗體;嵌合抗體;Fab、Fab'、單鏈V區片段(scFv)、融合多肽及非習知抗體。
「生物樣本」意謂源自生物體之任何組織、細胞、液體或其他物質。在一個實施例中,生物樣本為腫瘤生檢樣本。
如本文所用,「生物標記」或「標記」一般係指與疾病相關之蛋白質、核酸分子、臨床指標或其他分析物。在一個實施例中,相對於存在於對照樣本或參考物中之量,存在於自患有疾病(例如肺癌)之個體獲得之生物樣本中之標記有所差異。
在本發明中,「包含(comprises)」、「包含(comprising)」、「含有」及「具有」及其類似術語可具有美國專利法中歸屬於其之意義且可意謂「包括(includes)」、「包括(including)」及其類似術語;「主要由……組成(consisting essentially of)」或「主要由……組成(consists
essentially)」同樣具有美國專利法中所歸屬之意義且該術語為開放的,允許存在多於所列舉者,只要所列舉者之基本或新穎特徵不因存在多於所列舉者而改變即可,但不包括先前技術實施例。
「偵測」係指鑑別有待於偵測之分析物的存在、缺乏或含量。
「疾病」意謂損害或干擾細胞、組織或器官之正常功能的任何病狀或病症。肺癌包括小細胞肺癌(SCLC)及非小細胞肺癌(NSCLC)。存在NSCLC之三種主要次型:鱗狀細胞癌、腺癌及大細胞(未分化型)癌瘤。其他次型包括腺鱗癌瘤及肉瘤樣癌瘤。
術語「分離」、「純化」或「生物純」係指如下物質:在不同程度上不含如其天然狀態可見正常伴隨其之組分。「分離(isolate)」指示與原始來源或周圍環境之分離(separation)程度。「純化」指示高於分離(isolate)之分離(separation)程度。「純化」或「生物純」蛋白質不含其他物質之程度足以使得任何雜質不會本質上影響蛋白質之生物特性或造成其他不良後果。亦即,若本發明之核酸或肽在藉由重組DNA技術產生時基本上不含細胞物質、病毒物質或培養基,或在化學合成時基本上不含化學前驅體或其他化學品,則其為純化的。通常使用分析性化學技術(例如聚丙烯醯胺凝膠電泳或高效液相層析)測定純度及均質性。術語「純化」可指示核酸或蛋白質在電泳凝膠中主要產生一個條帶。對於可進行修飾(例如磷酸化或糖基化)之蛋白質,不同修飾可產生不同分離的蛋白質,可分別對其進行純化。
「參考物」意謂比較之標準物。在一個實施例中,將來自對本發明之療法有部分反應之病患的樣本中所存在之干擾素γ之水準與由具有進行性疾病之病患所獲得之相應樣本中所存在之水準進行比較。
「有反應」在療法之情形下意謂對治療有敏感性。
「特異性地結合」意謂化合物(例如抗體)識別及結合一種分子(例如多肽),但其基本上不會識別及未結合樣本(例如生物樣本)中之
其他分子。舉例而言,兩個特異性結合之分子形成在生理條件下相對穩定之複合物。特異性結合之特徵在於高親和力及低等至中等容量,以區別於通常具有低親和力及中等至高容量之非特異性結合。通常,當親和力常數KA高於106 M-1,或更佳高於108 M-1時,認為結合具有特異性。若需要,可經由改變結合條件減少非特異性結合而不實質影響特異性結合。諸如抗體之濃度、溶液之離子強度、溫度、允許結合之時間、阻斷劑(例如血清白蛋白、牛奶酪蛋白)之濃度等適當的結合條件可藉由熟習此項技術者使用常規技術達到最佳。
「個體」意謂哺乳動物,包括(但不限於)人類或非人類哺乳動物,諸如牛、馬、犬、羊或貓。
本文所提供之範圍應理解為範圍內所有值之簡寫。舉例而言,1至50之範圍應理解為包括來自由1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50組成之群的任何數目、數目之組合或子範圍。
如本文所用,術語「治療(treat)」、「治療(treating)」、「治療(treatment)」及其類似術語係指減少或改善病症及/或與其相關之症狀。應瞭解,雖然不排除,但治療病症或病狀並不需要完全消除該病症、病狀或與其相關之症狀。
除非明確陳述或自上下文顯而易見,否則如本文所用,術語「或」應理解為包括性的。除非明確陳述或自上下文顯而易見,否則如本文中所用,術語「一(a)」、「一(an)」及「該」應理解為單數或複數。
除非明確陳述或為自上下文顯而易見,否則如本文所用,術語「約」應理解為在此項技術中之正常公差範圍內,例如在平均值之2
個標準差內。約可理解為在陳述值之10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%、0.05%或0.01%內。除非另外自上下文為清楚的,否則本文中所提供之所有數值均由術語約修飾。
本文中之變數的任何定義下的化學基團列表之列舉包括呈任何單一基團或所列基團組合的該變數之定義。本文中之變數或態樣的實施例之列舉包括呈任何單一實施例或與任何其他實施例或其部分組合的該實施例。
本文中所提供之任何組合物或方法可與本文中所提供之任何其他組合物及方法中之一者或多者組合。
MEDI4736輕鏈可變區胺基酸序列:SEQ ID NO:1。
MEDI4736重鏈可變區胺基酸序列:SEQ ID NO:2。
CDR1、CDR2及CDR3之MEDI4736重鏈可變區胺基酸序列:SEQ ID NO:3-5。
CDR1、CDR2及CDR3之MEDI4736輕鏈可變區胺基酸序列:SEQ ID NO:6-8。
圖1為顯示在由患有鱗狀細胞癌(SCC)非小細胞肺癌(NSCLC)之病患所獲得之腫瘤及血液樣本中基線處之干擾素γ基因表現的柱狀圖。隨後用抗PD-L1抗體治療病患。個體表徵為患有確認或未確認為對抗PD-L1治療具有部分反應(PR)之SCC NSCLC、患有穩定疾病(SD)、患有進行性疾病(PD)或無法評估(NE)。
圖2提供顯示在隨後用抗PD-L1抗體治療之病患中基線腫瘤及血液干擾素γ(IFGN mRNA)表現之兩個散佈圖。dCT指示干擾素γ表現在抗PD-L1抗體療法之前及之後的差異。Sens=敏感度;Spec=特異性;PPV=陽性預測值;NPV=陰性預測值;PR=部分反應;PD=進行性疾病;NE=無法評估。
圖3提供顯示在隨後用抗PD-L1抗體治療之病患中基線腫瘤干擾素γ mRNA表現與血液干擾素γ mRNA表現之間的相關性之一個散佈圖及兩個柱狀圖。
圖4提供顯示在用抗CTLA4與抗PD-L1抗體之組合治療的患有非鱗狀細胞癌非小細胞肺癌(SCC NSCLC)之部分反應(PR)病患中的腫瘤尺寸變化及dCT IFNγ mRNA之兩個散佈圖。MEDI4736及曲美單抗
(「Treme」)之劑量顯示於底部圖中:Treme 1mg/kg、MEDI4736 20mg/kg Q4W;Treme 3mg/kg、MEDI4736 15mg/kg Q4W;Treme 10mg/kg、MEDI4736 15mg/kg Q4W;Treme 3mg/kg、MEDI4736 10mg/kg Q2W。
圖5包括顯示用抗CTLA4與抗PD-L1抗體之組合治療的干擾素γ mRNA陽性及陰性病患之臨床反應情況的兩個餅狀圖。
本發明提供在藉由偵測病患之腫瘤或血液樣本中之IFNγ聚核苷酸表現進行鑑別之病患中用抗PD-L1抗體或抗PD-L1抗體與抗CTLA4抗體之組台治療肺癌(例如,非鱗狀細胞或鱗狀細胞非小細胞肺癌)之方法。
本發明至少部分基於以下發現:可藉由偵測腫瘤或血液樣本中之干擾素γ mRNA之水準有所增加來鑑別患有對用抗PD-L1抗體或抗PD-L1抗體與抗CTLA4抗體之組合進行之治療有反應的肺癌(例如,非鱗狀細胞或鱗狀細胞非小細胞肺癌)之病患。因此,本發明基於個體腫瘤或血液樣本中之IFNγ mRNA的存在或水準,提供用於鑑別患有可能對抗PD-L1抗體治療單獨或與抗CTLA4抗體之組合有反應的肺癌之個體的方法。
B7-H1,亦稱為PD-L1,為尺寸大約為53kDa之I型跨膜蛋白。在人類中,B7-H1表現在多個免疫細胞類型(包括經活化且能力缺失/衰竭之T細胞)上,在原始且經活化之B細胞上,以及在骨髓樹突狀細胞(DC)、單核細胞及肥大細胞上。其亦表現在非免疫細胞上,包括胰腺之胰島、肝臟之庫弗氏細胞(Kupffer cell)、血管內皮及選定之上皮(例如呼吸道上皮及腎小管上皮),其中在炎症發作期間其表現增強。亦在多個腫瘤上發現B7-H1表現量增加,該等多個腫瘤包括(但不限於)乳房腫瘤、結腸腫瘤、結腸直腸腫瘤、肺腫瘤、腎腫瘤(包括腎細胞癌)、胃腫瘤、膀胱腫瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、肝細胞癌(HCC)及胰臟癌,以及黑素瘤。
已知B7-H1結合兩個替代性配位體,此等配位體之第一者PD-1為50-55kDa I型跨膜受體,其最初在經受由活化誘發的細胞凋亡之T細胞線中得以鑑別。PD-1表現在經活化之T細胞、B細胞及單核細胞以及免疫系統之其他細胞上,且結合B7-H1(PD-L1)及相關B7-DC(PD-L2)。第二者為B7族成員B7-1,其表現在經活化之T細胞、B細胞、單核細胞及抗原呈遞細胞上。
咸信經由PD-1/B7-H1軸線之信號傳導藉由負調節T細胞反應在免疫系統內提供重要的非冗餘功能。咸信B7-H1在腫瘤細胞上之表現有助於腫瘤逃避免疫系統之偵測及消除。就此而言,B7-H1經由若干替代性機理起作用,包括驅使腫瘤浸潤性T淋巴細胞衰竭及能力缺失,刺激免疫抑制細胞激素分泌至腫瘤微環境中,刺激抑制調節T細胞功能及保護B7-H1表現腫瘤細胞免遭腫瘤細胞特異細胞毒素T細胞溶解。
特異性結合及抑制PD-L1活性(例如與PD-1及/或CD80結合)之抗體可用於治療肺癌(例如非小細胞肺癌)。
MEDI4736為例示性抗PD-L1抗體,其對B7-H1具有選擇性且阻斷B7-H1與PD-1及CD80受體結合。MEDI4736可在活體外減輕B7-H1介導之對人類T細胞活化之抑制且經由T細胞依賴性機制抑制異種移植模型中之腫瘤生長。其他可使用之試劑包括抑制PD-L1及/或PD-1之試劑(AB或其他)。
關於用於本文所提供之方法中的MEDI4736(或其片段)之資訊可見於國際申請公開案第WO 2011/066389 A1號中,該公開案之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。MEDI4736之片段可結晶(Fc)域在IgG1重鏈之恆定域中含有三重突變,其減少與補體組分C1q及負責抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)之Fcγ受體的結合。
用於本文所提供之方法中的MEDI4736及其抗原結合片段包含重鏈及輕鏈或重鏈可變區及輕鏈可變區。在一特定態樣中,用於本文所提供之方法中的MEDI4736或其抗原結合片段包含含胺基酸序列SEQ ID NO:1之輕鏈可變區及含胺基酸序列SEQ ID NO:2之重鏈可變區。在一特定態樣中,用於本文所提供之方法中的MEDI4736或其抗原結合片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區,其中該重鏈可變區包含Kabat定義之CDR1、CDR2及CDR3序列SEQ ID NO:3-5,且其中該輕鏈可變區包含Kabat定義之CDR1、CDR2及CDR3序列SEQ ID NO:6-8。一般技術者應能容易地鑑別Chothia定義、Abm定義之CDR定義或一般技術者已知的其他CDR定義。在一特定態樣中,用於本文所提供之方法中的MEDI4736或其抗原結合片段包含如揭示於WO 2011/066389 A1中之2.14H9OPT抗體之可變重鏈及可變輕鏈CDR序列,其以全文引用之方式併入本文中。
因此,在一個實施例中,本發明之治療組合包含CTLA4阻斷抗體(例如,曲美單抗)及/或減小PD1/PD-L1相互作用之抗體。迄今為止
得到大量關注之兩種T細胞調節路徑經由細胞毒性T淋巴細胞抗原-4(CTLA4、CD152)及程式化死亡配位體1(PD-L1,亦稱為B7H-1或CD274)傳導信號。
CTLA4表現在活化T細胞上且充當共抑制劑以在CD28介導之T細胞活化後使T細胞反應處於控制中。咸信CTLA4在TCR接合後調節初始及記憶T細胞之早期活化幅度且為影響抗腫瘤免疫性及自體免疫性之中樞抑制路徑之一部分。CTLA4基本上表現在T細胞上,且其配位體CD80(B7.1)及CD86(B7.2)之表現很大程度上受限於抗原呈遞細胞、T細胞及其他免疫介導細胞。已報導阻斷CTLA4信號傳導路徑之拮抗性抗CTLA4抗體促進T細胞活化。一種該抗體(伊匹單抗(ipilimumab))於2011年經FDA批准用於治療轉移性黑素瘤。另一抗CTLA4抗體(曲美單抗)在用於治療晚期黑素瘤之階段III試驗中進行測試,但與當時標準照護療法(替莫唑胺(temozolomide)或達卡巴嗪(dacarbazine))相比,其未顯著增加病患之總存活期。
關於用於本文所提供之方法中的曲美單抗(或其抗原結合片段)之資訊可見於US 6,682,736中(其中其稱為11.2.1),其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。曲美單抗(亦稱為CP-675,206、CP-675、CP-675206及替西單抗(ticilimumab))為人類IgG2單株抗體,其對CTLA4具有高度選擇性且阻斷CTLA4與CD80(B7.1)及CD86(B7.2)結合。已顯示,其引起活體外免疫活化,且經曲美單抗治療之一些病患已顯示腫瘤消退。
用於本文所提供之方法中的曲美單抗包含重鏈及輕鏈或重鏈可變區及輕鏈可變區。在一特定態樣中,用於本文所提供之方法中的曲美單抗或其抗原結合片段包含輕鏈可變區及重鏈可變區。在一特定態樣中,用於本文所提供之方法中的曲美單抗或其抗原結合片段包含本文中所鑑別之重鏈可變區及輕鏈可變區。一般技術者應能容易地鑑別
Chothia定義、Abm定義之CDR定義或一般技術者已知的其他CDR定義。在一特定態樣中,用於本文所提供之方法中的曲美單抗或其抗原結合片段包含如US 6,682,736中所揭示之11.2.1抗體之可變重鏈及可變輕鏈CDR序列,其以全文引用之方式併入本文中。
在表徵個體中之肺癌對單獨或與抗CTLA4抗體治療組合之抗PD-L1抗體治療的反應性中,在不同類型之生物樣本(例如,腫瘤或血液樣本)中量測IFNγ表現量。
由對抗PD-L1抗體治療或使用包含抗PD-L1抗體及抗CTLA4抗體之本發明組合的治療有反應之個體所獲得之腫瘤或血液樣本中的IFNγ聚核苷酸表現高於非反應性個體(例如,患有進行性疾病之個體)中之表現水準。在一個實施例中,使用-△Ct計算表現之變化,其中Ct表示循環閾值。舉例而言,獲得IFNγ基因之-△Ct值,且由該值自IFNγ基因之平均Ct值減去參考基因(例如B2M、ACTB、GAPDH)之Ct值以獲得△Ct值。隨後將此值乘以-1以保持定向性。在其他實施例中,相對於非反應性個體(例如,患有進行性疾病之個體)中之水準,本發明之標記在反應性病患中之表現增加至少約2、3、4、5或10倍。使用此項技術中已知之任何方法測定IFNγ聚核苷酸倍數變化值,該方法包括(但不限於)定量PCR、RT-PCR、Northern墨點法、原位雜交、螢光原位雜交(FISH)及/或RNA定序。
在特定實施例中,藉由偵測IFNγ表現(例如mRNA表現)來分析個體中之肺癌對抗PD-L1抗體治療或使用包含抗PD-L1抗體及抗CTLA4抗體之本發明組合的治療之反應性。
在選擇治療方法的過程中,可測試患有肺癌(例如,鱗狀或非鱗狀細胞癌非小細胞肺癌)之個體的IFNγ聚核苷酸表現。將表徵為具有
高表現(例如,如由Ct分值所定義)或相對於參考水準增加之表現的病患鑑別為對抗PD-L1治療或使用包含抗PD-L1抗體及抗CTLA4抗體之本發明組合的治療有反應。
鑑別為具有尤其以高水準表現IFNγ之腫瘤或血液樣本的病患很可能對抗PD-L1抗體療法或使用包含抗PD-L1抗體及抗CTLA4抗體之本發明組合的治療有反應。單獨或與曲美單抗組合,向該等病患投與諸如MEDI4736之抗PD-L1抗體或其抗原結合片段。單獨MEDI4736或與曲美單抗之組合或其抗原結合片段可僅投與一次或偶爾投與,同時仍為病患提供益處。在其他態樣中,向病患投與額外追加劑量。可視病患之年齡、體重、臨床評定、腫瘤負荷及/或其他因素(包括主治醫師之判斷)而定,以各種時間間隔投與追加劑量。
在一些實施例中,向病患投與至少兩個劑量的單獨MEDI4736或與曲美單抗之組合或其抗原結合片段。在一些實施例中,可向病患投與至少3個劑量、至少4個劑量、至少5個劑量、至少6個劑量、至少7個劑量、至少8個劑量、至少9個劑量、至少10個劑量或至少15個劑量或15個劑量以上。在一些實施例中,投與單獨MEDI4736或與曲美單抗之組合或其抗原結合片段歷時2週治療期、歷時4週治療期、歷時6週治療期、歷時8週治療期、歷時12週治療期、歷時24週治療期或歷時1年或1年以上治療期。在一些實施例中,投與單獨MEDI4736或與曲美單抗之組合或其抗原結合片段歷時3週治療期、歷時6週治療期、歷時9週治療期、歷時12週治療期、歷時24週治療期或歷時1年或1年以上治療期。在一些實施例中,投與單獨MEDI4736或與曲美單抗之組合或其抗原結合片段歷時2個月治療期、歷時4個月治療期或歷時6個月或6個月以上治療期(例如,在維持階段期間)。
待向病患投與的單獨MEDI4736或與曲美單抗之組合或其抗原結
合片段的量將視各種參數而定,諸如病患之年齡、體重、臨床評定、腫瘤負荷及/或其他因素(包括主治醫師之診斷)。
在某些態樣中,向病患投與一或多個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段,其中劑量為約0.1mg/kg。在某些態樣中,向病患投與一或多個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段,其中劑量為約0.3mg/kg。在某些態樣中,向病患投與一或多個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段,其中劑量為約1mg/kg。在某些態樣中,向病患投與一或多個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段,其中劑量為約3mg/kg。在某些態樣中,向病患投與一或多個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段,其中劑量為約10mg/kg。在某些態樣中,向病患投與一或多個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段,其中劑量為約15mg/kg。在某些態樣中,向病患投與一或多個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段,其中劑量為約20mg/kg MEDI4736或其抗原結合片段。
在某些態樣中,向病患投與至少兩個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段,其中劑量為約0.1mg/kg。在某些態樣中,向病患投與至少兩個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段,其中劑量為約0.3mg/kg。在某些態樣中,向病患投與至少兩個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段,其中劑量為約1mg/kg。在某些態樣中,向病患投與至少兩個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段,其中劑量為約3mg/kg。在某些態樣中,向病患投與至少兩個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段,其中劑量為約10mg/kg。在某些態樣中,向病患投與至少兩個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段,其中劑量為約15mg/kg。在某些態樣中,向病患投與至少兩個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段,其中劑量為約20mg/kg。在一些實施例中,至少兩個劑量相隔約兩週投與。在一些實施例中,至少兩個劑量相隔約3週投與。在一些實施例中,至少兩個劑量相隔約4週投與。
在某些態樣中,向病患投與至少三個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段,其中劑量為約0.1mg/kg。在某些態樣中,向病患投與至少三個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段,其中劑量為約0.3mg/kg。在某些態樣中,向病患投與至少三個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段,其中劑量為約1mg/kg。在某些態樣中,向病患投與至少三個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段,其中劑量為約3mg/kg。在某些態樣中,向病患投與至少三個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段,其中劑量為約10mg/kg。在某些態樣中,向病患投與至少三個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段,其中劑量為約15mg/kg。在某些態樣中,向病患投與至少兩個劑量之MEDI4736或其抗原結合片段,其中劑量為約20mg/kg。在一些實施例中,至少三個劑量相隔約兩週投與。在一些實施例中,至少三個劑量相隔約3週投與。在一些實施例中,至少三個劑量約4投與。
在某些態樣中,單獨MEDI4736或與曲美單抗之組合或其抗原結合片段根據本文所提供之方法之投與係經由非經腸投與。舉例而言,單獨MEDI4736或與曲美單抗之組合或其抗原結合片段可藉由靜脈內輸注或藉由皮下注射投與。在一些實施例中,投與藉由靜脈內輸注進行。在某些態樣中,向病患投與一或多個劑量之曲美單抗或其抗原結合片段,其中劑量為約1mg/kg。在某些態樣中,向病患投與一或多個劑量之曲美單抗或其抗原結合片段,其中劑量為約3mg/kg。在某些態樣中,向病患投與一或多個劑量之曲美單抗或其抗原結合片段,其中劑量為約10mg/kg。
在某些態樣中,根據本文所提供之方法與其他癌症療法組合或結合投與單獨MEDI4736或與曲美單抗之組合或其抗原結合片段。該等療法包括(但不限於)化學治療劑,諸如維羅非尼(Vemurafenib)、埃羅替尼(Erlotinib)、阿法替尼(Afatinib)、西妥昔單抗(Cetuximab)、卡
鉑(Carboplatin)、貝伐單抗(Bevacizumab)、埃羅替尼(Erlotinib)或培美曲塞(Pemetrexed),或其他化學治療劑以及放射或任何其他抗癌治療。
本文所提供之方法可減小腫瘤尺寸、延緩腫瘤生長或維持穩定狀態。在某些態樣中,基於適當統計分析,腫瘤尺寸可顯著縮小。腫瘤尺寸縮小可藉由與病患基線腫瘤尺寸、預期腫瘤尺寸、基於大型病患群之預期腫瘤尺寸或對照群之腫瘤尺寸比較來量測。在本文所提供之某些態樣中,投與單獨MEDI4736或與曲美單抗之組合可使腫瘤尺寸縮小至少25%。在本文所提供之某些態樣中,投與單獨MEDI4736或與曲美單抗之組合可使腫瘤尺寸在第一次治療之約6週內縮小至少25%。在本文所提供之某些態樣中,投與單獨MEDI4736或與曲美單抗之組合可使腫瘤尺寸縮小至少50%。在本文所提供之某些態樣中,投與單獨MEDI4736或與曲美單抗之組合可使腫瘤尺寸在第一次治療之約10週內縮小至少50%。在本文所提供之某些態樣中,投與單獨MEDI4736或與曲美單抗之組合可使腫瘤尺寸縮小至少75%。在本文所提供之某些態樣中,投與單獨MEDI4736或與曲美單抗之組合可使腫瘤尺寸在第一次治療之約10週內縮小至少75%。
在某些態樣中,使用本文所提供之方法,亦即,投與單獨MEDI4736或與曲美單抗之組合或其抗原結合片段可使腫瘤尺寸在第一次治療之6週內、7週內、8週內、9週內、10週內、12週內、16週內、20週內、24週內、28週內、32週內、36週內、40週內、44週內、48週內或52週內有所縮小。
在一些實施例中,投與1mg/kg單獨MEDI4736或與曲美單抗之組合或其抗原結合片段(例如,每兩週或每三週至少1個劑量、至少2個劑量、至少3個劑量、至少4個劑量、至少5個劑量、至少6個劑量、至少7個劑量、至少8個劑量、至少9個劑量、至少10個劑量或10個劑量
以上)可足以縮小腫瘤尺寸。然而,如本文所提供,舉例而言,亦可投與較大劑量以使功效、所需劑量之數目或某些藥物動力學參數最佳化。
本文所提供之方法可降低或延緩腫瘤生長。在一些態樣中,降低或延緩可為統計學上顯著的。腫瘤生長降低可藉由與病患基線腫瘤之生長、預期腫瘤生長、基於大型病患群之預期腫瘤生長或對照群之腫瘤生長比較來量測。
在某些態樣中,病患達成疾病控制(DC)。疾病控制可為完全反應(CR)、部分反應(PR)或穩定疾病(SD)。
「完全反應」(CR)係指所有病變消失,無論是否可量測,且無新病變。可使用距首次記錄之日不少於四週的重複、連續評定得到確認。新不可量測病變排除CR。
「部分反應」(PR)係指腫瘤負荷相對於基線降低50%。可使用距首次記錄之日至少4週的連續重複評定得到確認。
「進行性疾病」(PD)係指腫瘤負荷相對於所記錄之最小值(最低點)增加25%。可藉由距首次記錄之日至少4週的連續重複評定得到確認。新不可量測病變不能定義PD。
「穩定疾病」(SD)係指不滿足CR、PR或PD之標準。
在某些態樣中,投與單獨MEDI4736或與曲美單抗之組合或其抗原結合片段可增加無進展存活期(PFS)。
在某些態樣中,投與單獨MEDI4736或與曲美單抗之組合或其抗原結合片段可增加總存活期(OS)。
根據本文所提供之方法,投與單獨MEDI4736或與曲美單抗之組合或其抗原結合片段可產生所需藥物動力學參數。總藥物暴露可使用「曲線下面積」(AUC)估算。「AUC(τ)」係指直至給藥期結束為止之AUC,而「AUC(∞)」係指直至無窮大時間之AUC。投藥可產生約
100至約2,500d.μg/mL之AUC(τ)。投藥可產生約15至約350μg/mL之最大觀測濃度(C最大)。MEDI4736或其抗原結合片段之半衰期可為約5至約25天。此外,MEDI4736或其抗原結合片段之清除率可為約1-10毫升/天/公斤。
如本文所提供,MEDI4736或其抗原結合片段亦可降低游離B7-H1水準。游離B7-H1係指未結合(例如,與MEDI4736結合)之B7-H1。在一些實施例中,B7-H1水準降低至少80%。在一些實施例中,B7-H1水準降低至少90%。在一些實施例中,B7-H1水準降低至少95%。在一些實施例中,B7-H1水準降低至少99%。在一些實施例中,在投與MEDI4736或其抗原結合片段之後,B7-H1水準消除。在一些實施例中,與例如在投與MEDI4736或其抗原結合片段之前B7-H1水準之增加速率相比,投與MEDI4736或其抗原結合片段降低B7-H1水準之增加速率。
本發明提供用於表徵個體對抗PD-L1抗體治療或使用包含抗PD-L1抗體及抗CTLA4抗體之本發明組合的治療之反應性的套組。在一個實施例中,套組包括治療組合物,該治療組合物在單位劑型中含有單獨或與抗CTLA4抗體組合之有效量的特異性結合PD-L1多肽之抗體。
本發明之診斷套組提供用於量測IFNγ聚核苷酸之相對表現的試劑(例如,針對IFNγ聚核苷酸及管家參考基因之TaqMan引子/探針)。
在一些實施例中,套組包含無菌容器,其含有治療性及/或診斷性組合物;該等容器可為盒、安瓿、瓶、小瓶、管、袋、小袋、泡殼包裝或此項技術中已知的其他適合之容器形式。該等容器可由塑膠、玻璃、層壓紙、金屬箔片或適用於保存藥劑之其他材料製成。
在一個實施例中,本發明之套組包含用於量測IFNγ聚核苷酸表
現之試劑及治療性抗PD-L1抗體或抗PD-L1抗體與抗CTLA4抗體之組合。若需要,套組進一步包含用於量測IFNγ聚核苷酸表現之說明書及/或用於向患有肺癌(例如,鱗狀細胞或非鱗狀細胞癌非小細胞肺癌)之個體投與抗PD-L1抗體或抗PD-L1抗體與抗CTLA4抗體之組合的說明書,該個體選定為對抗PD-L1抗體治療或使用包含抗PD-L1抗體及抗CTLA4抗體之本發明組合的治療有反應。在特定實施例中,該等說明書包括以下至少一者:治療劑之描述;用於治療或預防肺癌(例如,非小細胞肺癌、小細胞肺癌)或其症狀之給藥時程及投藥;注意事項;警告;適應症;禁忌症;藥物過量資訊;不良反應;動物藥理學;臨床研究及/或參考資料。該等說明書可直接印刷在容器(若存在)上或作為施加於容器上之標籤,或作為供應於容器中或與容器一起供應之獨立紙片、小冊子、卡片或資料夾。
除非另外指明,否則本發明之實踐採用分子生物學(包括重組技術)、微生物學、細胞生物學、生物化學及免疫學之習知技術,其完全處於熟習此項技術者之範圍內。該等技術在諸如以下之文獻中充分解釋:「Molecular Cloning:A Laboratory Manual」,第二版(Sambrook,1989);「Oligonucleotide Synthesis」(Gait,1984);「Animal Cell Culture」(Freshney,1987);「Methods in Enzymology」「Handbook of Experimental Immunology」(Weir,1996);「Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells」(Miller and Calos,1987);「Current Protocols in Molecular Biology」(Ausubel,1987);「PCR:The Polymerase Chain Reaction」,(Mullis,1994);「Current Protocols in Immunology)」(Coligan,1991)。此等技術可適用於產生本發明之聚核苷酸及多肽,且同樣可在進行及實踐本發明時加以考慮。就特定實施例而言,特別適用之技術將在以下章節中論述。
提出以下實例以便為一般技術者提供如何製得及使用本發明之
分析、篩選及治療方法之全部揭示內容及描述,且並不意欲限制本發明人視作其發明之範疇。
實例1:血液中之干擾素γ mRNA預測鱗狀細胞癌非小細胞肺癌(SCC NSCLC)中對抗PD-L1抗體治療之臨床反應。
血液中之干擾素γ(IFNγ)mRNA顯示出正趨勢,其表明干擾素γ mRNA有可能預測出鱗狀細胞癌非小細胞肺癌(SCC NSCLC)中對抗PD-L1抗體治療之臨床反應。血液及腫瘤中的干擾素γ表現之基線水準顯示於圖1及圖2中。血液及腫瘤中之干擾素γ mRNA之水準相關聯,其表明二者均可用於評估對抗PD-L1抗體治療之臨床反應性。與對抗PD-L1療法無反應之SCC NSCLC病患相比,對抗PD-L1療法有反應之病患在血液及腫瘤中均具有較高干擾素γ表現。腫瘤縮小趨勢在血液及腫瘤中均具有較高干擾素γ表現之彼等病患中亦為普遍的。圖3顯示腫瘤中及血液中的干擾素γ mRNA之水準具有適度相關性。總而言之,血液中之IFNγ mRNA對SCC NSCLC中抗PD-L1抗體(MEDI4736)臨床反應顯示正預測值。
實例2:IFNγ mRNA預測非SCC NSCLC中對抗PD-L1及抗CTLA4組合療法之臨床反應。
19名病患具有用以評估預測值之基線高品質IFNγ mRNA。18名病患患有非鱗狀細胞癌非小細胞肺癌(NSCC NSCLC,圖4)。其餘病患沒有可用組織學資訊。在非SCC NSCLC中觀測到干擾素γ mRNA之相似雙峰式分佈,其與在用抗PD-L1對具有相同組織學之NSCLC進行治療之病患中所觀測到之干擾素γ mRNA雙峰式分佈相似。在具有高干擾素γ mRNA之9名非鱗狀細胞非小細胞肺癌病患中,5名具有可評估臨床結果且3名呈部分反應(PR)。將1mg/kg、3mg/kg或10mg/kg(mpk)抗CTLA4抗體(曲美單抗「treme」)與10mg/kg、15mg/kg或20
mg/kg抗PD-L1抗體(MEDI4736)組合投與(底部圖)。間隔兩週或四週投與劑量。有趣的是,3/5部分反應性病患在基線之干擾素γ為陽性,而僅1/9部分反應性病患干擾素γ為陰性(圖5)。總而言之,IFNγ mRNA預測到SCC NSCLC中對抗PD-L1及抗CTLA4組合療法之臨床反應。
自前述說明,顯而易見的是,可對本文中所描述之發明作出變化及修飾以根據不同用途及條件對其進行調整。該等實施例亦在以下申請專利範圍之範疇內。
在本文中之變量之任何定義中列舉要素清單之包括將彼變量定義為所列要素之任何單個要素或組合(或次組合)。列舉本文中之實施例包括將彼實施例作為任何單個實施例或與任何其他實施例或其部分組合。
本說明書中所提及之所有專利及公開案均以引用之方式併入本文中,其引用之程度如同將各獨立的專利或公開案特定且單獨指示為以引用之方式併入一般。
說明性實例抗PDL1抗體,MEDI4736之序列
>PCT/US2010/058007_77 PCT/US2010/058007之序列77 生物體:智人EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQRVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSLPWTFGQGTKVEIK(SEQ ID NO:1)
>PCT/US2010/058007_72 PCT/US2010/058007之序列72 生物體:智人EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGWFGELAFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:2)
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MEDI4736 VL CDR3 QQYGSLPWT(SEQ ID NO:8)
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Claims (45)
- 一種抗PD-L1抗體或其抗原結合片段之用途,其用於製造用以治療鑑別為患有表現IFNγ基因之鱗狀細胞癌或非鱗狀細胞癌非小細胞肺癌腫瘤之病患的藥劑。
- 如請求項1之用途,其中該抗PD-L1抗體為MEDI4736。
- 如請求項1或2之用途,其中該腫瘤表現IFNγ mRNA。
- 一種MEDI4736或其抗原結合片段之用途,其用於製造用以治療鑑別為患有表現IFNγ mRNA之鱗狀細胞癌或非鱗狀細胞癌非小細胞肺癌腫瘤之病患的藥劑。
- 如請求項1、2及4中任一項之用途,其中該病患鑑別為對MEDI4736有反應。
- 如請求項1、2及4中任一項之用途,其中干擾素γ基因表現係在即時PCR分析中偵測。
- 如請求項1、2及4中任一項之用途,其中該IFNγ mRNA係在血液樣本中偵測到。
- 如請求項1、2及4中任一項之用途,其中該藥劑用於投與至少約0.1mg/kg、約0.3mg/kg、約1mg/kg、約3mg/kg、約10mg/kg、約15mg/kg或約20mg/kg MEDI4736或其抗原結合片段。
- 如請求項8之用途,其中該藥劑用於投與約1mg/kg MEDI4736或其抗原結合片段。
- 如請求項8之用途,其中該藥劑用於投與約3mg/kg MEDI4736或其抗原結合片段。
- 如請求項8之用途,其中該藥劑用於投與約10mg/kg MEDI4736或其抗原結合片段。
- 如請求項8之用途,其中該藥劑用於投與約15mg/kg MEDI4736 或其抗原結合片段。
- 如請求項8之用途,其中該藥劑用於投與約20mg/kg MEDI4736或抗原結合片段。
- 如請求項1、2及4中任一項之用途,其中該藥劑用於約每14天、21天或28天重複投與。
- 如請求項1、2及4中任一項之用途,其中該藥劑用於投與至少兩個劑量。
- 如請求項1、2及4中任一項之用途,其中該藥劑用於投與至少3個劑量。
- 如請求項1、2及4中任一項之用途,其中該藥劑用於投與至少5個劑量。
- 一種鑑別患有對抗PD-L1療法有反應之鱗狀細胞癌或非鱗狀細胞癌非小細胞肺癌之個體的活體外方法,該方法包含在該個體之非小細胞肺癌腫瘤中偵測IFNγ基因表現量相對於參考物增加,藉此將該非小細胞肺癌鑑別為對抗PD-L1療法有反應。
- 如請求項18之方法,其中該IFNγ基因表現係藉由即時PCR偵測。
- 一種抗PD-L1抗體與抗CTLA4抗體或其抗原結合片段組合之用途,其用於製造用以治療鑑別為患有表現IFNγ之鱗狀細胞癌或非鱗狀細胞癌非小細胞肺癌腫瘤之病患的藥劑。
- 如請求項20之用途,其中該抗PD-L1抗體為MEDI4736且該抗CTLA4抗體為曲美單抗(Tremelimumab)。
- 一種MEDI4736與曲美單抗或其抗原結合片段組合之用途,其用於製造用以治療鑑別為患有表現IFNγ之鱗狀細胞癌或非鱗狀細胞癌非小細胞肺癌腫瘤之病患的藥劑。
- 如請求項20至22中任一項之用途,其中該病患鑑別為對MEDI4736及曲美單抗有反應。
- 如請求項20至22中任一項之用途,其中干擾素γ基因表現係在即時PCR分析中偵測。
- 如請求項20至22中任一項之用途,其中干擾素γ mRNA存在於腫瘤或血液樣本中。
- 如請求項20至22中任一項之用途,其中該藥劑用於投與至少約0.1mg/kg、約0.3mg/kg、約1mg/kg、約3mg/kg、約10mg/kg、約15mg/kg或約20mg/kg MEDI4736或其抗原結合片段。
- 如請求項26之用途,其中該藥劑用於投與約1mg/kg MEDI4736或其抗原結合片段。
- 如請求項26之用途,其中該藥劑用於投與約3mg/kg MEDI4736或其抗原結合片段。
- 如請求項26之用途,其中該藥劑用於投與約10mg/kg MEDI4736或其抗原結合片段。
- 如請求項26之用途,其中該藥劑用於投與約15mg/kg MEDI4736或抗原結合片段。
- 如請求項26之用途,其中該藥劑用於投與約20mg/kg MEDI4736或抗原結合片段。
- 如請求項20至22中任一項之用途,其中該藥劑用於投與至少1mg/kg、至少約3mg/kg或約10mg/kg曲美單抗或其抗原結合片段。
- 如請求項32之用途,其中該藥劑用於投與約1mg/kg曲美單抗或抗原結合片段。
- 如請求項32之用途,其中該藥劑用於投與約3mg/kg曲美單抗或抗原結合片段。
- 如請求項32之用途,其中該藥劑用於投與約10mg/kg曲美單抗或抗原結合片段。
- 如請求項32之用途,其中該藥劑用於投與約1mg/kg曲美單抗及約20mg/kg MEDI4736或其抗原結合片段。
- 如請求項32之用途,其中該藥劑用於投與約3mg/kg曲美單抗及約15mg/kg MEDI4736或其抗原結合片段。
- 如請求項32之用途,其中該藥劑用於投與約10mg/kg曲美單抗及約15mg/kg MEDI4736或其抗原結合片段。
- 如請求項32之用途,其中該藥劑用於投與約3mg/kg曲美單抗及約10mg/kg MEDI4736或其抗原結合片段。
- 如請求項20至22中任一項之用途,其中該藥劑用於約每14天、21天或28天重複投與。
- 如請求項32之用途,其中該藥劑用於投與至少兩個劑量。
- 如請求項32之用途,其中該藥劑用於投與至少3個劑量。
- 如請求項32之用途,其中該藥劑用於投與至少5個劑量。
- 一種鑑別患有對抗PD-L1療法與抗CTLA4療法之組合有反應之鱗狀細胞癌或非鱗狀細胞癌非小細胞肺癌之個體的活體外方法,該方法包含在該個體之非小細胞肺癌腫瘤中偵測IFNγ基因表現量相對於參考物增加,藉此將該非小細胞肺癌鑑別為對抗PD-L1療法及抗CTLA4療法有反應。
- 如請求項44之方法,其中該等標記係藉由即時PCR偵測。
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