CN104271117A - 利用Lipoplatin治疗癌症的方法 - Google Patents

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Abstract

申请人在本发明中提供一种抑制患者的实体瘤的生长或治疗患者的癌症的方法，所述方法包括以下步骤、或实质上由以下步骤组成、或由以下步骤组成：向所述患者以第一剂量和第二剂量的形式施用有效量的Lipoplatin单一疗法，从而抑制患者的实体瘤的生长或治疗患者的癌症。

Description

利用Lipoplatin治疗癌症的方法
背景
本发明总体上涉及对铂疗法有响应的实体肿瘤领域。
顺铂已应用超过30年，并且已被证明对许多恶性肿瘤是有效的，包括肺癌、卵巢癌、头颈癌、妇科癌症、睾丸癌和尿路上皮癌（2-10）。
虽然顺铂是最显著和有效的抗癌剂之一，但其毒性通常是组织持续的疗程的一个抑制因素。主要的副作用在于肾脏毒性（肾衰）。其他负面作用包括恶心和呕吐、衰弱和神经毒性（11-14）。
在过去15-20年内，人们努力寻找可替代顺铂的其他试剂。主要的替代试剂曾为CDDP类似物（卡铂）。而且，在某些恶性肿瘤中，已测试了其他新的试剂，包括紫衫烷（紫杉醇、多烯紫杉醇）和吉西他滨及长春瑞滨。使用这些试剂没有肾毒性，但发现了其他副作用（包括骨髓毒性）。但是，这些试剂中没有一个比顺铂有效（15-21）。
因此，需要一种相对无毒性的有效治疗。本发明满足了这种需求并提供了相关的优点。
申请人在本文中报道了将Lipoplatin疗法与传统顺铂疗法在毒性和有效性方面进行对比的研究。作为结果，申请人提供了一种抑制患者中实体肿瘤生长或治疗癌症的方法，该方法包括以下步骤，或实质上由以下步骤组成、或由以下步骤组成：向该患者以第一剂量和第二剂量施加有效量的Lipoplatin单一疗法，从而以最小毒性抑制患者的实体肿瘤生长或治疗癌症。
本发明还提供了一种抑制患者中实体肿瘤生长或治疗癌症的方法，该方法包括以下步骤，或实质上由以下步骤组成、或由以下步骤组成：向该患者施加第一剂量的Lipoplatin单一疗法，并在施加第一剂量之后约24小时向该患者施加第二剂量的Lipoplatin单一疗法，其中所述第一剂量包含约200 mg/m2的Lipoplatin单一疗法，所述第二剂量包含约200 mg/m2的Lipoplatin单一疗法，从而抑制该患者的肿瘤生长或治疗该患者。
在另一个方面，本发明提供一种抑制对象中的脑瘤的生长或治疗脑瘤的方法，该方法包括向该对象动脉内施加有效量的Lipoplatin，从而抑制该对象中的脑瘤生长或治疗该对象的脑瘤。
本发明提供一种Lipoplatin药物组合物，其包括以下组分，或实质上由以下组分组成、或由以下组分组成：有效量的Lipoplatin，以提供在药学上可接受的载体中的约100 mg/m2至约300 mg/m2的剂量。该组合物可进一步包含有效量的增强Lipoplatin运输通过血脑屏障的药物。
申请人还提供了一种试剂盒，其提供本发明公开的组合物并且任选地提供进行本发明的方法的说明。
附图说明
图1是体内实验的时间顺序表。
图2显示了所研究的铂药物在施用24小时后的吸收情况。细胞核和细胞质来自肿瘤切片。肿瘤切片经过测量（而非细胞核和细胞质的叠加）。术语对侧大脑是指不含肿瘤的健康大脑的对侧半球。IV=静脉内，IA=动脉内，BBBD=血脑屏障破坏。
图3A至F是F98胶质瘤大鼠的Kaplan-Meier生存曲线。A) 单独IV铂（虚线）或结合辐照（实线）。B) 单独IA铂（虚线）或结合辐照（实线）。C) 单独BBBD铂（虚线）或结合辐照（实线）。经IV、IA和BBBD的卡铂和LipoplatinTM。E) 经IV、IA和BBBD，奥沙利铂与其脂质体制剂LipoxalTM的对比。F) 经IV和IA，顺铂与其脂质体制剂LipoplatinTM的对比。GK=伽马刀（肿瘤体积加2 mm边缘照射15 Gy）。
详细描述
在本申请中，文中涉及本发明的组合物及方法的多种实施方式。所描述的多种实施方式意在提供多个示例性的例子，不应当被解释作为替代性例子的描述。而且，应当注意到的是，所提供的各种实施方式的描述可能在范围上有所重叠。本发明讨论的实施方式仅是说明性的，并不限制本发明的范围。
在本申请中还通过引用或阿拉伯数字提到了很多公开文献、专利和公开的专利说明书，其完整著录项目信息可在说明书最后找到。这些公开文献、专利和公开的专利说明书通过引用以其完整形式全部合并至本申请中，以更完整地描述本发明所属领域的状态。
定义
如说明书和权利要求中所使用的，单数形式的“一个”和“该”，除非另有明确说明，都包括单个和多数引用。例如，术语“细胞”包括单个细胞或多个细胞(包括其混合物)。
如本文所使用的，术语“包括”是指该组合物和方法包括所引述的内容，但不排除其他内容。当用来定义组合物和方法时，“实质上由…组成”意味着排除对于该组合物或方法具有任何实质性意义的其他内容。因此，如本文所定义的，实质上由该元素组成的组合物不会排除由于分离和纯化方法产生的痕量污染物以及药学上可接受的载体，例如磷酸缓冲液、防腐剂等。“由…组成”意味着排除高于痕量的其他组分。由每个这些过渡术语定义的实施方式都在本发明的范围内。
如本领域技术人员将理解的，特别是在提供书面说明时，本文的所有范围值也包括其所有可能的子范围以及子范围的组合。任何所列范围值可被容易地意识到是充分地描述了该范围以及使得该范围被分解为至少相等的两份、三等份、四等份、五等份、十等份等。作为一个非限制性的例子，每个本文所述的范围都可被容易地分为下三分之一、中三分之一和上三分之一等。如本领域技术人员所理解的，像“至多”、“至少”、“大于”、“小于”等语言包括了所引用的数字并且是指可被进一步分解为如上所述的子范围的范围值。
所有数字表示(包括范围值)，例如pH、温度、时间、浓度和分子量，都是近似值，可上(+)下(-)改变0.1或1.0（适当时）。要理解的是，虽然不总是明确表述，但所有数字表示前都有术语“约”，其包括约15%、或约10%、或约5%的标准偏差。还要理解的是，虽然不总是明确表述，但本文所述的试剂仅是示例性的，其等价物在本领域是已知的。
“有效量”是指足以产生有益或期望结果的量。有效量可在一次或多次施用、应用或剂量中施用。这种递送取决于许多变量，包括单个剂量单元的使用时间段、治疗剂的生物利用率、给药途径等。但是，要理解的是，本发明的治疗剂对于任何特定对象的具体剂量水平取决于多种因素，包括具体使用化合物的活性、该化合物的生物利用率、给药途径、动物年龄及体重、总体健康状况、性别、动物的饮食、给药时间、排便频率、药物组合、以及要被治疗的特定疾病的严重程度，以及给药形式。治疗剂量通常可被滴定以优化安全性和有效性。通常，由体外和/或体内测试得到的剂量-有效性关系最初可提供有关患者施用的合适剂量的有用指导。动物模型研究通常可被用来指导用于疾病治疗的有效剂量。通常，人们期望施加的化合物的量为能够有效地达到与体外证明是有效时的浓度相当的血清浓度的量。因此，当发现某个化合物具有体外活性时（例如下文表格中标示的），人们可推断出体内施用的有效剂量。这些考虑事项、以及有效的制药和施用程序在本领域是熟知的，并且在标准教科书中有描述。与此定义一致并且如本文所使用的，术语“治疗有效量”是指足以治疗特定病症或疾病的量，或者是指足以获得治疗恶性胶质瘤的药理学响应的量。
如本文所使用的，患者的疾病的“治疗”是指（1）阻止在已预处理的或尚未表现出疾病症状的动物中出现该症状或疾病；（2）抑制该疾病或阻碍其进展；或（3）减轻或使疾病或疾病症状退化。如本领域所理解的，“治疗”是获得有益或期望结果（包括临床结果）的途径。在本发明中，有益或期望的结果可包括一种或多种（无论是否可检测到），但不限于，一个或多个症状的缓解或减轻、病症（包括疾病）的程度减少、病症（包括疾病）的状态的稳定化（即，不恶化）、病症（包括疾病）的延迟或减慢、病症（包括疾病）的进展、缓解或缓和、状态和缓解（局部或全部）。优选的化合物是有效的且可被局部以非常低的剂量施用，因而使得系统性的副作用最小化。
如本文所使用的，“手术”或“手术切除”是指手术移除目标肿瘤。
本文所用的由美国国家癌症研究所定义的“肿瘤复发”是指通常在癌症无法被检测的时间段后癌症复发(回归)。癌症可能回归至与原始(原发)肿瘤相同的地方或身体的另一个地方。这也称作复发癌。
“出现肿瘤复发的时长”(TTR)被定义为从癌症诊断出的日期到第一次复发、死亡或直到最后一次联系(如果该患者在最后一次联系时没有任何肿瘤复发)的时间。如果该患者没有复发，那么TTR在死亡时或在最后一次跟进时被检查(censor)。
“无病生存期”表示在癌症或肿瘤治疗后（例如手术）患者没有出现任何癌症或肿瘤迹象的时长。
“总生存期”(OS)是指与无病或未治疗个体或患者相比预期寿命的延长。
“进行性疾病”(PD)表示正在进展或恶化的疾病。例如，对于肺癌，进行性疾病科为自治疗开始肿瘤的尺寸或肿瘤扩散增加了20%。
“相对风险”(RR)在统计学和数学流行病学上是指与暴露相关的事件(或患病)的风险。相对风险是发生在被暴露群体与非暴露群体中的事件的可能性比率。
本文使用的“单一疗法”是指独自施用的疗法。
术语“确定”是指将一个患者紧密地关联至或附属至可能经历相同或类似临床响应的一组或一群患者。
如本文所使用的，术语“I期癌症”、“II期癌症” 、“III期癌症”和“IV期”是指癌症的TNM分期。I期癌症通常表明原发性肿瘤限于原始器官。II期癌症是指原发性肿瘤已扩散至紧邻排空肿瘤区域的周围组织和淋巴结。III期是指原发性肿瘤很大，并固定至更深的结构中。IV期是指原发性肿瘤很大，并固定至更深的结构中。参见CANCER BIOLOGY, 2nd Ed., Oxford University Press (1987)第20和21页。
“三阴性乳腺癌”是指测试了以下标记物的表达但对所有三种标记物都呈阴性的肿瘤：雌激素受体（ER）、孕酮受体（PR）和赫塞汀（HER2/neu）。
Lipoplatin™是一种治疗组合物，其制造方法已在美国专利7,393,478号和6,511,676号描述，通过引用将这两篇专利合并至本文中。该组合物被描述为一种含有水形式顺铂的顺铂胶束，其可通过以下方法获得，该方法包括以下步骤、或实质上由以下步骤组成、或由以下步骤组成：a）将合适缓冲溶液、顺铂与有效量的至少30%的乙醇溶液混合以形成顺铂/乙醇溶液；以及b）将该溶液与带负电荷的磷脂酰甘油脂质衍生物混合，其中顺铂与该脂质衍生物的摩尔比为1:1至1:2，从而产生在胶束中的水形式的顺铂混合物。在一个方面，该顺铂胶束可通过以下方法获得，该方法包括以下步骤、或实质上由以下步骤组成、或由以下步骤组成：a）将合适缓冲溶液、顺铂与有效量的至少30%的乙醇溶液混合以形成顺铂/乙醇溶液；以及b）将该顺铂/乙醇溶液与带负电荷的磷脂酰甘油脂质衍生物混合，其中顺铂与该脂质衍生物的摩尔比为1:1至1:2，从而产生在胶束中的水形式的顺铂混合物。在一个方面，该磷脂酰甘油脂质衍生物选自二棕榈酰磷脂酰甘油（DPPG）、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油（DMPG）、二己酰磷脂酰甘油（DCPG）、二硬脂酰磷脂酰甘油（DSPG）和二油酰磷脂酰甘油（DOPG）。在另一个方面，该摩尔比是1:1。在另一个方面，该生产Lipoplatin的方法进一步包括以下步骤、或实质上由以下步骤组成、或进一步由以下步骤组成：将有效量的游离基因融合肽（fusogenic peptide）、基因融合肽-脂质结合物、或基因融合肽-PEG-HSPC结合物混合至步骤a）的混合物中，其中所述基因融合肽在N或C末端被1-6个带负电荷的氨基酸延伸物衍生化，因而能够以静电方式结合至水形式的顺铂混合物。在一个方面，该游离的基因融合肽或基因融合肽脂质结合物包含以下组分、或实质上由以下组分组成、或进一步由以下组分组成：DOPE或DOPE/阳离子脂质。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的载体”包括任何标准的药学载体，例如磷酸缓冲盐溶液、水和乳液（如油/水乳液或水/油乳液）以及各种类型的润湿剂。该组合物还可包括稳定剂和防腐剂。载体、稳定剂和佐剂的例子请参见Martin (1975) Remington’s Pharm. Sci., 15th Ed. (Mack Publ. Co., Easton)。
“对象”、“个体”或“患者”在本文可互换使用，是指脊椎动物，优选是哺乳动物，更优选是人。哺乳动物包括，但不限于，小鼠、大鼠、兔、猴、牛、羊、猪、狗、猫、家畜、竞技动物、宠物、马和灵长类动物（特别是人）。除了用于人治疗外，本发明还可用于陪伴动物、野生动物和驯化动物的兽医学治疗，这些动物包括哺乳动物、啮齿类动物等。
术语“施用”应当包括，但不限于，通过眼睛、口腔、动脉内、肠胃外（例如肌肉内、腹膜内、吸入、经皮、静脉内、ICV、脑池内注射或灌注、皮下注射、或移植）施用、通过吸入、喷雾、鼻腔、阴道、直肠、舌下、尿道（例如尿道栓剂）或局部途径（例如凝胶、油膏、霜、气溶胶、眼药膏等）施用，并且可以合适剂量单元制剂形式单独或组合被配制，该制剂含有适于每种施用途径的药学上可接受的载体、佐剂、赋形剂和媒介物。本发明并不限于所述施用途径、所述制剂或剂量方案。
“病理细胞”是与疾病有关或由疾病产生的细胞。病理细胞可为超增生性细胞。“超增生性细胞”是指当该细胞或组织处于正常或健康状态时以更快速率分裂和生长。其例子包括，但不限于癌细胞。超增生性细胞还包括去分化的细胞、永生细胞、赘生性细胞、恶性细胞、转移性细胞和癌细胞（例如肉瘤细胞、白血病细胞、癌细胞或腺癌细胞。具体的癌症包括，但不限于，肺癌细胞、成胶质瘤细胞和食管癌细胞。
“对照”是在实验中用于比较目的的对象或样品。对照可为“阳性的”或“阴性的”。例如，当实验目的在于确定本发明的组合物治疗特定类型的疾病或癌症的效力的关联性时，通常优选使用阳性对照（已知表现出期望的治疗效果的化合物或组合物）和阴性对照（未接收治疗或接收安慰剂的对象或样品）。
术语“癌症”、“赘生物”和“肿瘤”在本文可互换使用，是指已经历了恶性转变而引起宿主生物疾病的细胞。原发性癌细胞（即，从恶性转变位点附近获得的细胞）可容易地通过成熟的技术（特别是组织学检查）而与非癌细胞区别开。如本文所使用的，癌细胞的定义不仅包括原发性癌细胞，也包括由癌细胞祖细胞衍生的任何细胞。这包括转移癌细胞、体外培养物以及由癌细胞衍生的细胞系。当提到通常表现为实体瘤的癌症类型时，“临床上可检测的”肿瘤是可基于肿瘤质量检测到的肿瘤，例如通过CAT扫描、磁共振成像（MRI）、X光、超声或触诊等程序检测。仅有生化或免疫学发现可能不足以满足该定义。
赘生物是指由组织的相对自主的新生生长产生的异常块体或细胞集落。大多数赘生物是由经历了赘生转变的单个细胞的克隆扩增引起的。正常细胞到赘生细胞的转变可由直接且不可逆地改变细胞基因组的化学、物理或生物学试剂（或事件）引起。赘生细胞的特点在于丧失一些具体功能并获得了新的生物学性质，最主要的是获得了相对自主的（不受控制的）生长的性质。赘生细胞将它们的可遗传生物学特性传递给子代细胞。
赘生物的过去、现在和将来预测的生物学行为或临床病因可进一步分为良性的或恶性的，这是在诊断、治疗和预后中的重要特性。恶性的赘生物表现出更大程度的自主性，能够侵袭并且转移性扩散，可对治疗产生耐性，并且可导致死亡。良性赘生物具有较小程度的自主性，通常不具有侵袭性，不会转移，并且如果治疗充分不会产生大的伤害。癌症是恶性赘生物的通用名称。间变是癌细胞的特有性质，表示缺乏正常的结构和功能特性（未分化）。
肿瘤在文献上是指任何类型的肿胀，例如炎症性肿胀或其他肿胀，但现代的使用通常是指赘生物。后缀“-oma”是指肿瘤，并且通常表示良性赘生物，例如纤维瘤（fibroma）、脂肪瘤（lipoma）等等，但有时是指恶性赘生物，例如所谓的黑色素瘤（melanoma）、 肝细胞瘤（hepatoma）、精原细胞瘤（seminoma），或者是指非赘生性病变，例如血肿（hematoma）、肉芽肿（granuloma）、错构瘤（hamartoma）。后缀“-blastoma”表示胚胎细胞的赘生，例如肾上腺的成神经细胞瘤或眼睛的成视网膜细胞瘤。
组织发生是指组织的发源位置以及基于发源组织细胞分类赘生物的方法。腺瘤是腺上皮的良性赘生物。癌是上皮细胞的恶性肿瘤。肉瘤是间质组织的恶性肿瘤。有一种分类赘生物（无论是良性还是恶性）的系统利用生物学（临床）行为以及由组织学和细胞学检查确定的赘生物的组织或细胞起源。赘生物可起源于几乎任何含有能够有丝分裂的细胞的组织中。赘生物的组织遗传学分类是基于由组织学和细胞学检查确定的组织（或细胞）起源来进行的。
“抑制”肿瘤生长是指与不进行任何疗法的生长相比生长状态被缩减。肿瘤细胞生长可通过本领域已知的任何手段来评估，包括但不限于，测量肿瘤大小、利用3H-胸苷掺入试验来确定肿瘤细胞是否增殖、或对肿瘤细胞进行计数。“压制”肿瘤细胞生长是指任何一种或所有以下状态：减缓、延迟和“压制”肿瘤生长，表示当使肿瘤生长停止时生长状态被缩减，以及肿瘤收缩。
术语“培养”是指在各种类型的培养基之上或之中的细胞或微生物的体外繁殖。要理解的是，在培养基中生长的细胞的后代可能不与亲本细胞完全相同（形态学上、遗传学上或表现型上）。“扩增”是指细胞的任何增殖或分裂。
如本文所使用的，术语“肿瘤热疗”是指受调节的、深度点发热系统，它是一种辅助的互补的肿瘤治疗。该方法利用13,56-MHz的无线电波的电容耦合（类似于冷凝器）原理来转移能量。不受任何理论约束，肿瘤热疗被认为通过利用肿瘤的近膜细胞外液体的特殊吸收率而起作用。肿瘤组织比周围组织具有更低的阻抗，因而大多数能量被传输至癌变部位并被其吸收。
具体实施方式
申请人在本发明中提供一种抑制患者的实体瘤的生长或治疗患者的癌症的方法，该方法包括以下步骤、或实质上由以下步骤组成、或由以下步骤组成：向该患者以第一剂量和第二剂量的形式施用有效量的Lipoplatin单一疗法，从而抑制患者的实体瘤的生长或治疗患者的癌症。
在一个方面，所述第一剂量在第1天施用，而第二剂量在第一剂量完成后12至36个小时施用，或在第一剂量完成后20至28个小时、或23至25个小时施用。
该第一剂量/第二剂量治疗循环可重复两次或更多次，间隔4至40天或期间的任何时间段。间隔的非限制性例子包括，但不限于，4至35天，或6至10天，或8至16天，或约每两周。
有效量是由治疗医师确定的以向患者提供最大治疗效果的量，它会根据患者、癌症、之前的治疗以及治疗持续时间而变化。第一和第二剂量的非限制性例子包括：第一剂量包含以下组分、或实质上由以下组分组成、或由以下组分组成：约100 mg/m2至300 mg/m2 Lipoplatin，第二剂量包含约100 mg/m2至300 mg/m2 或之间的任何含量的Lipoplatin，例如包含约150 mg/m2至250 mg/m2的Lipoplatin，第二剂量包含约150 mg/m2至250 mg/m2的Lipoplatin。在一个方面，第一和第二剂量包含以下组分、或实质上由以下组分组成、或由以下组分组成：约200 mg/m2的Lipoplatin。
该方法可用于抑制实体瘤的生长或治疗癌症，所述癌症选自转移性或非转移性肺癌、非小细胞肺癌（NSCLC）、乳癌、三阴性乳癌、胃癌、头颈癌、结肠癌、结直肠癌、直肠癌、间皮癌、胰腺癌、脑癌（多形性或转移性胶质母细胞瘤）或卵巢癌。
该方法可用作患者的一线、二线或三线疗法。在一个方面，该患者之前进行过手术切除和/或放疗。在另一个方面，该患者之前用奥沙利铂一线疗法治疗过。
任何合适途径的施用都是可接受的，并且可由治疗医师来确定。非限制性的例子包括静脉内施用或吸入疗法。
该方法可被重复不同的循环数，例如两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个或更多个，并且可被用作患者的维持疗法。对于维持疗法，第一次和第二次疗法之间的时间间隔为约21天至35天，或每26天至30天，或约每5至6周。
在另一个方面，该方法进一步包括以下步骤、或实质上由以下步骤组成、或由以下步骤组成：施用有效量的第二化疗剂。非限制性的例子在本文有描述，例如奥沙利铂、紫杉醇、紫杉酚、紫衫烷、5-氟尿嘧啶（5-FU）、长春瑞滨或吉西他滨。
该方法是基于以下信息得到的。Lipoplatin以不同治疗方案被施用。在一个方面，Lipoplatin每周施用一次，并每两周与第二试剂结合施用一次。Lipoplatin没有显示出肾脏毒性，并且与顺铂一样有效。
在本发明的一个方面，第二抗癌药物是DNA烷基化剂，其将烷基连接至DNA。这种试剂在本领域是熟知的，并被用来治疗多种肿瘤。DNA烷基化剂的非限制性例子是氮芥，例如二氯甲基二乙胺、环磷酰胺（异环磷酰胺、曲磷胺）、苯丁酸氮芥（美法仑、泼尼氮芥）、苯达莫司汀、乌拉莫司汀和雌莫司汀；亚硝基脲，例如卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(司莫司汀)、福莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀和链佐星；磺酸烷基酯，例如白消安 (甘露舒凡、苏消安)；氮丙啶类，例如卡波醌、噻替派、三亚胺醌、三乙撑蜜胺；肼类(丙卡巴肼)；三氮烯，例如达卡巴嗪和替莫唑胺；六甲蜜胺和二溴甘露醇。
在本发明的另一个方面，第二抗癌药物是基于铂的化合物，它是DNA烷基化剂的一个子类。该试剂在本领域是熟知的，并且被用来治疗多种癌症，例如肺癌、头颈癌、卵巢癌、结直肠癌和前列腺癌。这种试剂的非限制性例子包括卡铂、顺铂、奈达铂、奥沙利铂、三铂四硝酸酯、赛特铂、Aroplatin、乐巴铂和JM-216 (参见McKeage et al. (1997) J. Clin. Oncol. 201:1232-1237以及CHEMOTHERAPY FOR GYNECOLOGICAL NEOPLASM, CURRENT THERAPY AND NOVEL APPROACHES Series Basic and Clinical Oncology, Angioli et al. Eds., 2004)。
“奥沙利铂”（Eloxatin®）是与顺铂和卡铂同族的基于铂的化疗药物。通常，它与氟二氧嘧啶和亚叶酸以被称为FOLFOX的组合物的形式结合施用，用以治疗结直肠癌。与顺铂相比，两个氨基基团被环己二胺取代以实现改善的抗肿瘤活性。氯配体被衍生自草酸的草酸二配位物取代以改善水溶性。奥沙利铂的等价物在本领域是已知的，并且包括但不限于顺铂、卡铂、aroplatin、乐巴铂、奈达铂和JM-216 (参见McKeage et al. (1997) J. Clin. Oncol. 201:1232-1237 以及CHEMOTHERAPY FOR GYNECOLOGICAL NEOPLASM, CURRENT THERAPY AND NOVEL APPROACHE，Series Basic and Clinical Oncology, Angioli et al. Eds., 2004)。
在本发明的一个方面，第二抗癌药物是拓扑异构酶抑制剂，它是干扰拓扑异构酶（拓扑异构酶I和II）作用的试剂。拓扑异构酶是控制DNA结构变化的酶，它通过催化DNA的磷酸二酯骨架的破坏和重新连接来实现。这种试剂在本领域是熟知的。拓扑异构酶I抑制剂的非限制性例子包括喜树碱衍生物，包括如在Pommier (2006) Nat. Rev. Cancer 6(10):789-802和U.S.专利申请号2005/0250854中所述的CPT-11/伊立替康、SN-38、APC、NPC、喜树碱、拓扑替康、依喜替康甲磺酸盐、9-硝基喜树碱、9-氨基喜树碱、勒托替康、鲁比替康、斯拉替康（silatecan）、吉马替康、二氟替康、依喜替康（extatecan）、BN-80927、DX-8951f以及MAG-CPT；原小檗碱生物碱及其衍生物，包括如在Li et al. (2000) Biochemistry 39(24):7107-7116和Gatto et al. (1996) Cancer Res. 15(12):2795-2800中所描述的小檗红碱和甲氧檗因；菲咯啉衍生物包括如 在Makhey et al. (2003) Bioorg. Med. Chem. 11(8):1809-1820中描述的苯并[i]菲啶、两面针碱和花椒宁碱(fagaronine)；如在Xu (1998) Biochemistry 37(10):3558-3566 中描述的Terbenzimidazole及其衍生物；和蒽环类化合物衍生物，包括如在Foglesong et al. (1992) Cancer Chemother. Pharmacol. 30(2):123-125，Crow et al. (1994) J. Med. Chem. 37(19):3191-3194，和(Crespi et al. (1986) Biochem. Biophys. Res. Commun. 136(2):521-8中描述的阿霉素、柔红霉素和米托蒽醌。
在本发明的一个方面，拓扑异构酶I抑制剂可选自（但不限于）喜树碱衍生物，包括如在Pommier (2006) Nat. Rev. Cancer 6(10):789-802和U.S.专利申请号2005/0250854中所述的CPT-11/伊立替康、SN-38、APC、NPC、喜树碱、拓扑替康、依喜替康甲磺酸盐、9-硝基喜树碱、9-氨基喜树碱、勒托替康、鲁比替康、斯拉替康（silatecan）、吉马替康、二氟替康、依喜替康（extatecan）、BN-80927、DX-8951f以及MAG-CPT；原小檗碱生物碱及其衍生物，包括如在Li et al. (2000) Biochemistry 39(24):7107-7116和Gatto et al. (1996) Cancer Res. 15(12):2795-2800中所描述的小檗红碱和甲氧檗因；菲咯啉衍生物包括如 在Makhey et al. (2003) Bioorg. Med. Chem. 11(8):1809-1820中描述的苯并[i]菲啶、两面针碱和花椒宁碱(fagaronine)；如在Xu (1998) Biochemistry 37(10):3558-3566 中描述的Terbenzimidazole及其衍生物；和蒽环类化合物衍生物，包括如在Foglesong et al. (1992) Cancer Chemother. Pharmacol. 30(2):123-125，Crow et al. (1994) J. Med. Chem. 37(19):3191-3194，和(Crespi et al. (1986) Biochem. Biophys. Res. Commun. 136(2):521-8中描述的阿霉素、柔红霉素和米托蒽醌。它们可与如上所述的基于抗体的化学疗法联合治疗，从而治疗用合适遗传标记物识别的患者。
伊立替康（CPT-11）的商品名是Camptosar®。它是一种生物碱喜树碱的半合成类似物，通过水解成SN-38而被活化并靶定拓扑异构酶I。其化学等价物是那些抑制拓扑异构酶I和DNA相互作用形成具有催化活性的拓扑异构酶I-DNA复合物的物质。这些化学等价物抑制G2-M期细胞周期进展，导致细胞增殖的中断。
在另一个方面，一些第二抗癌剂抑制拓扑异构酶II并且具有DNA嵌入活性，例如，但不限于，蒽环类化合物(阿柔比星、柔红霉素、阿霉素、表柔比星、伊达比星、氨柔比星、批柔比星、戊柔比星、佐柔比星)和蒽二酮类(米托蒽醌和匹杉琼)。
在本发明的一个方面，拓扑异构酶II抑制剂包括，但不限于，依托泊苷和替尼泊苷。
在本发明的另一个方面，所述第二抗癌剂是一种拓扑异构酶I和II双重抑制剂，该双重抑制剂选自，但不限于，如圣特平(Saintopin)和其它萘并萘二酮类(Naphthecenediones)、DACA和其它吖啶-4-羧酸胺(carboxaminde)类、印托利辛和其它苯并吡啶并吲哚类、TAS-103和其它7H-茚并[2,1-c]喹啉-7-酮类、吡唑啉吖啶、XR 11576和其它苯并吩嗪类、XR 5944和其它二聚化合物、以及如在Denny and Baguley (2003) Curr. Top. Med. Chem. 3(3):339-353中所描述的蒽基-氨基酸结合物。在一个方面，它们可与如上所述基于抗体的化学疗法联合治疗，以治疗用合适遗传标记物识别的患者。
“拉帕替尼”（Tykerb®）是溶瘤性EGFR和erbB-2双重抑制剂。拉帕替尼已作为抗癌单一疗法在许多临床试验中被研究，并且也与曲妥珠单抗、卡培他滨、来曲唑、紫杉醇和FOLFIRI(伊立替康、5-氟尿嘧啶和亚叶酸)结合使用。现在，它处于口服治疗转移性乳腺癌、头颈癌、肺癌、胃癌、肾癌和膀胱癌的III期测试中。
拉帕替尼的化学等价物是小分子或化合物，它是一种酪氨酸激酶抑制剂或HER-1抑制剂或HER-2抑制剂。已发现有几种TKI具有有效的抗肿瘤活性，并且已被批准上市或正处于临床试验中。例子包括，但不限于，凡德他尼(ZD6474)、易瑞沙（吉非替尼）和特罗凯（埃罗替尼）、伊马替尼甲磺酸盐(STI571; 格列卫)、埃罗替尼(OSI-1774; 特罗凯)、卡奈替尼（CI 1033）、semaxinib (SU5416)、瓦他拉尼(PTK787/ZK222584)、索拉非尼(BAY 43- 9006)、索坦(SU11248)和来氟米特(SU101)。
拉帕替尼的生物学等价物是其肽、抗体或抗体衍生物，它是一种HER-1抑制剂和/或HER-2抑制剂。例子包括，但不限于，人源化的抗体曲妥珠单抗和赫塞汀。
在本发明的另一个方面，所述第二抗癌剂是一种抗代谢物试剂，其抑制代谢物的利用，即作为正常代谢的一部分的另一种化学物。在癌症治疗中，抗代谢物干扰DNA生成，从而干扰肿瘤的细胞分裂和生长。这些试剂的非限制性例子有基于叶酸的物质，即，二氢叶酸还原剂抑制剂（例如氨基蝶呤、甲氨蝶呤和培美曲塞）、胸苷酸合成酶抑制剂（例如雷替曲塞、培美曲塞）；基于嘌呤的物质，即，腺苷脱氨酶抑制剂（例如喷司他丁）、巯基嘌呤（例如硫鸟嘌呤和巯嘌呤）、卤代/核苷酸还原酶抑制剂（例如克拉屈滨、氯法拉滨、氟达拉滨）或鸟嘌呤/鸟苷：巯基嘌呤（例如硫鸟嘌呤）；或基于嘧啶的物质，即，胞嘧啶/胞苷：低甲基化剂（例如阿扎胞苷和地西他滨）、DNA聚合酶抑制剂（例如阿糖孢苷）、核苷还原酶抑制剂（例如吉西他滨）、或胸腺嘧啶/胸苷：胸苷酸合成酶抑制剂（例如氟尿嘧啶（5-FU））。
氟尿嘧啶（5-FU）属于基于嘧啶的抗代谢物治疗药物家族。5-FU被转化成为不同的细胞毒性代谢物，它们随后被加入到DNA和RNA中，从而诱导细胞周期停滞和细胞凋亡。它是一种嘧啶类似物，被转化成为不同的细胞毒性代谢物，它们随后被加入到DNA和RNA中，从而诱导细胞周期停滞和细胞凋亡。化学等价物是可诱导DNA复制的破坏的嘧啶类似物。化学等价物抑制S期细胞周期进展，导致细胞周期破坏，因而导致凋亡。5-FU的等价物包括前药、类似物及其类似物，例如如在Papamicheal (1999) The Oncologist 4:478-487中所描述的5’-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷（脱氧氟尿苷）、1-四氢呋喃基-5-氟尿嘧啶（替加氟）、卡培他滨（希罗达）、S-1(MBMS-247616，由替加氟和两种调节剂（5-氯-2,4-二氢吡啶和氧嗪酸钾）组成)、雷替曲噻（tomudex）、诺拉曲塞(Thymitaq、AG337)、LY231514和ZD9331。
卡培他滨和替加氟是5-FU的化学等价物的例子。它是5-FU的前药，可被肿瘤特异性酶PynPase经三个酶促步骤途径以及两个中间代谢物5'-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷(5'-DFCR)和5'-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷(5'-DFUR)而 转化成其有效形式。卡培他滨由Roche销售，商品名为Xeloda®。
甲酰四氢叶酸（亚叶酸）是癌症治疗中的一种佐剂。它与5-FU协调使用以改善化疗剂的有效性。不受理论约束，添加亚叶酸被认为通过抑制胸苷酸合成酶来增强5-FU的有效性。它已被用作解毒剂以保护正常细胞不被高剂量抗癌药氨甲蝶呤的损害，并增加氟尿嘧啶（5-FU）和替加氟-尿嘧啶的抗肿瘤作用。它也称作嗜橙菌因子和Wellcovorin。该化合物的化学名称为L-谷氨酸N­[4­[[(2氨基-5-甲酰­1,4,5,6,7,8-六氢-­4-氧-­6-蝶啶基)甲基]氨基] 苯甲酰基]钙盐(1:1)。
Vincalkaloid的例子包括，但不限于，长春花碱、长春新碱、长春氟宁、长春地辛和长春瑞滨。
紫杉烷类的例子包括，但不限于，多西他赛、Larotaxel、奥他赛、紫杉醇和多西他赛。埃博霉素的一个例子是伊沙匹隆(iabepilone)。
酶抑制剂的例子包括，但不限于，法尼基转移酶抑制剂（Tipifarnib）；CDK抑制剂（Alvocidib、Seliciclib）；蛋白酶体抑制剂(Bortezomib)；磷酸二酯酶抑制剂(Anagrelide)；IMP脱氢酶抑制剂(Tiazofurine)；和脂肪氧合酶抑制剂(Masoprocol)。
酪氨酸激酶抑制剂的例子包括，但不限于，ErbB：HER1/EGFR(埃罗替尼、吉非替尼、拉帕替尼、凡德他尼、舒尼替尼、来那替尼)；HER2/neu (拉帕替尼、来那替尼)；III类RTK: C-kit (阿西替尼、舒尼替尼、索拉非尼)；FLT3 (来他替尼)；PDGFR (阿西替尼、舒尼替尼、索拉非尼)和；VEGFR (凡德他尼、Semaxanib、西地尼布、阿西替尼、索拉非尼)；bcr-abl (伊马替尼、尼罗替尼、达沙替尼)；Src (博舒替尼)和Janus激酶2 (来他替尼)。
PTK/ZK是“小”分子酪氨酸激酶抑制剂，其具有广泛的特异性，可靶定所有VEGF受体（VEGFR）、血小板源生长因子（PDGF）受体、c-KIT和c-Fms。Drevs (2003) Idrugs 6(8):787-794。PTK/ZK是一种靶标药物，其通过抑制所有已知的结合VEGF的受体的活性来阻断血管生成和淋巴管生成，所述受体包括VEGFR-1 (Flt-1)、VEGFR-2 (KDR/Flk-1)和VEGFR-3 (Flt-4)。PTK/ZK的化学名为1-[4-氯苯胺基]-4-[4-吡啶基甲基] 酞嗪琥珀酸酯或1 -酞嗪胺, N-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基甲基)-, 丁二酸酯 (1:1)。PTK/ZK的同义词和类似物有瓦他拉尼、CGP79787D、PTK787/ZK 222584、CGP-79787、DE-00268、PTK-787、PTK-787A, VEGFR-TK抑制剂、ZK 222584和ZK。
第二种化疗剂和组合疗法的其他例子包括，但不限于，安吖啶、Trabectedin、类视黄醇类物质（阿利维A酸、维甲酸）、三氧化二砷、天冬酰胺贫化剂（天冬酰胺酶/培门冬酶）、塞来昔布、秋水仙胺、伊利司莫、依沙芦星、依托格鲁、氯尼达明、甲硫蒽酮、米托胍腙、米托坦、奥利默森、替西罗莫司和伏立诺他。
“FOLFOX”是用于治疗结直肠癌的一种联合疗法类型的缩写。它包括5-FU、奥沙利铂和亚叶酸。有关该治疗的信息可从美国国家癌症研究所的网站（cancer.gov）上获得， 2008年1月16日最后一次访问。
“FOLFOX/BV”是用于治疗结直肠癌的一种联合疗法类型的缩写。这种疗法包括5-FU、奥沙利铂、亚叶酸和贝伐单抗。而且，“XELOX/BV”是用于治疗结直肠癌的另一种联合疗法类型的缩写，它包括5-FU的前药、奥沙利铂和贝伐单抗，所述前药也称为Capecitabine (Xeloda)。有关这些治疗的信息可从美国国家癌症研究所的网站（cancer.gov）上获得，或从美国国家综合癌症网网站（nccn.org） 2008年5月27日最后一次访问。
第二种化疗药物或抗癌药物的例子包括治疗抗体，包括但不限于，抗- HER1/EGFR (西妥昔单抗、帕尼单抗)；抗-HER2/neu (erbB2) 受体(曲妥单抗)；抗-EpCAM (卡妥索单抗、依决洛单抗)；抗-VEGF-A (贝伐单抗)；抗-CD20 (利妥昔单抗、托西莫单抗、替伊莫单抗)；抗-CD52 (阿仑单抗)；和抗-CD33 (吉妥珠单抗)、以及它们的生物学等价物。
贝伐单抗由Genentech销售，商品名为Avastin。它是一种人源化的单克隆抗体，可结合并抑制人血管内皮细胞生长因子（VEGF）的生物学活性。生物学等价抗体在本文中被识别为改性的抗体以及结合至该抗原的相同表位、阻止VEGF与其受体（Flt01、KDR a.k.a VEGFR2）相互作用并产生实质上等同的响应（例如阻断内皮细胞增殖和血管生成）的那些抗体。
在一个方面，“化学等价物”是指该化学物选择性地与其靶标蛋白、DNA、RNA或其片段相互作用的能力，这可通过靶标蛋白的失活、该化学物向DNA或RNA中的加入或其他合适方法测量。化学等价物包括，但不限于，具有相同或类似生物学活性的那些试剂，包括但不限于，与参考化学物相同的靶标蛋白、DNA、或RNA相互作用和/或使其失活的药学上可接受的盐或其混合物。
在一个方面，“生物学等价物”是指抗体选择性结合至其表位蛋白或其片段的能力，这可通过ELISA或其他合适方法测定。生物学等价抗体包括，但不限于，结合至与参考抗体相同的表位的那些抗体、肽、抗体片段、抗体变体、抗体衍生物和抗体模拟物。等价物的一个例子是贝伐单抗，它是一种结合并抑制人血管内皮细胞生长因子（VEGF）的生物学活性的抗体。
本发明所公开的方法部分地基于当连续两天施用Lipoplatin并且每两周重复一次时调查毒性和有效性的一项研究而做出的。在该项研究中一共招募了21名经组织学或细胞学确认患有非小细胞肺癌（NSCLC）的患者。仅有两名未接受预处理的患者接受了一个或两个系列的化疗，并且一些患者接受了放疗。Lipoplatin单一疗法在第一天和第二天灌注了8 h，并且每2周重复一次，目标是施用6个循环。每天的剂量为200 mg/m2。21位患者中有8位（38.10%）具有部分响应，9位（42.86%）具有稳定疾病，4位（19.05%）具有进行性疾病。结果显示，除了仅2位经历大量预处理的患者具有1级骨髓毒性，并且4位患者具有1级恶心/呕吐，其余没有显示出肾衰毒性和任何其他负面反应。Lipoplatin脂质体顺铂是一种具有可忽略的毒性和合理高的有效性的试剂，即使当施用给患NSCLC的预处理患者时也是这样。
这种新的试剂，脂质体顺铂（Lipoplatin）在近年已在临床前和临床研究中被调查，目前已有超过16篇报道在同行审阅杂志（1）中公开。该试剂通过顺铂的替代物而产生，而且与顺铂相比，其毒性降低，但效力相等。
脂质体顺铂已在胰腺癌、乳癌和主要是非小细胞肺癌（NSCLC）的患者中测试过。脂质体顺铂的脂质是由大豆磷脂酰胆碱（SPC-3）、胆固醇、二棕榈酰磷脂酰甘油（DPPG）和甲氧基-聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺。该制剂是通过在特殊条件的pH、乙醇、离子强度和其他参数下在顺铂和DPPG之间形成反向胶束而实现的。已证实Lipoplatin在原发性或转移性肿瘤中浓度有很大提高，水平高达邻近该肿瘤的正常组织吸收的10至50倍（22）。虽然有许多关于Lipoplatin的公开文献，但仍需要一项分析研究来评价该试剂相对于毒性和改进的两天治疗的价值。
因此，Lipoplatin的所报道的研究的一个目的（已知其可忽略的毒性）在于将该试剂作为单一疗法每2周在第1天和第2天对患有NSCLC的预处理和未预处理患者进行灌注，并确定这种治疗改进方案的有效性以及是否毒性会增加。
基于该结果，所述方法包括向所述患者施用在药学上可接受的载体（例如5% 右旋糖或盐水）中的Lipoplatin，施用剂量为约100 mg/m2至约300 mg/m2。因此，本发明还提供这种组合物。
所述方法还包括每7天以约120 mg/m2至约250 mg/m2的剂量施用该Lipoplatin组合物，并结合在第2天和第3天、或在第2、3、4和5天向病变部位进行分段式地低剂量放射疗法。
所述方法还包括在每个28天的循环的第1、8和15天以200 mg/m2静脉内（IV）施用该Lipoplatin组合物以治疗局部晚期三阴性乳癌。递送Lipoplatin后，每4周利用200 mg/m2 Lipoplatin进行维持疗法，直至终身或出现进行性疾病（PD），患者可在8周后重分期，如果是部分响应（PR）或完全响应（CR）的情况，则在再多8周后重分期。
本发明还提供一种患者的实体瘤的生长或治疗患者的癌症的方法，该方法包括以下步骤、或实质上由以下步骤组成、或由以下步骤组成：向该患者施用第一剂量的Lipoplatin单一疗法，其中所述第一剂量包含约200 mg/m2的Lipoplatin，并在施用第一剂量后约24小时向该患者施用约200 mg/m2的Lipoplatin单一疗法。在一个实施方式中，所述第一剂量和/或第二剂量被静脉内施用至该患者，并且以包含约2升的5% 右旋糖溶液或盐水的制剂形式施用。在另一个方面，所述方法进一步包括以下步骤、或实质上由以下步骤组成、或由以下步骤组成：在施用第一剂量后进行一个或多个治疗循环，包括约每14天重复第一剂量和第二剂量。在一个实施方式中，该一个或多个治疗循环包括以下步骤、或实质上由以下步骤组成、或由以下步骤组成：至少6个的第一剂量和第二剂量的施用循环。
所述方法可用于抑制实体瘤的生长或治疗癌症，所述癌症选自转移性或非转移性肺癌、非小细胞肺癌（NSCLC）、乳癌、三阴性乳癌、胃癌、头颈癌、结肠癌、结直肠癌、直肠癌、胰腺癌、间皮瘤、脑癌、多形性胶质母细胞瘤或转移性胶质母细胞瘤、由脑外部位的原发性肿瘤转移来的脑癌、或卵巢癌。所述方法可被用作所述患者的一线、二线或三线疗法。在一个方面，所述患者之前经历过手术切除和/或放射疗法。在另一个方面，所述患者之前以一线奥沙利铂疗法治疗过。
任何合适的施用途径都是可接受的，并且可有治疗医师来确定。非限制性的例子包括静脉内或吸入疗法。
为比较所要求保护的疗法（见下表2），申请人注意到了Avastin®单一疗法，其显示出轻微的效力(Ogita et al, (2012) Pilot Phase II Trial of Bevacizumab Monotherapy in Nonmetastatic Castrate-Resistant Prostate Cancer. ISRN Oncol. 2012;2012:242850. Epub 2012 Jun 13)。
此外，一项日本研究显示，在结直肠癌中以奥沙利铂作为二线疗法显示出9%的总响应率，并且具有3级毒性和显著的神经病(Boku et al, (2007) Phase II study of oxaliplatin in japanese patients with metastatic colorectal cancer refractory to fluoropyrimidines. Jpn J Clin Oncol. 2007 Jun;37(6):440-445) 。
在两个小的一线奥沙利铂单一疗法实验中，20%和24%的患者实现了目标响应，在以二线疗法给予奥沙利铂单一疗法中，约10%的患者实现了目标响应(Wiseman et al, (2007) Oxaliplatin: a review of its use in the management of metastatic colorectal cancer. Drugs Aging. 1999 Jun;14(6):459-75)。在转移性结直肠癌患者中，以一线奥沙利铂单一疗法实现了24%的响应率，在6个治疗循环后，10%的患者具有研究的神经毒性，在每3周施用一次130 mg/m2的奥沙利铂剂量9个循环后，50%的患者具有研究的神经毒性。利用SPI-077（Alza的一种脂质体顺铂）单一疗法在NSCLC中获得了4.5%的响应率(White et al, (2006) Phase II study of SPI-77 (sterically stabilised liposomal cisplatin) in advanced non-small-cell lung cancer. Br J Cancer. 2006 Oct 9;95(7):822-8. Epub 2006 Sep 12)。
申请人的数据显示了Lipoplatin单一疗法的优越的治疗用途。因为没有累积毒性，Lipoplatin适于维持疗法，此时响应者可终身受益或受益至疾病进展。因此，至少对于许多响应者而言，人们可以实现将一些致命形式的癌症转化成慢性疾病。
因此，在另一个方面，本发明提供了一种抑制患者的实体瘤的生长或治疗患者的癌症的方法，所述方法包括以下步骤、或实质上由以下步骤组成、或由以下步骤组成：施用第一剂量的Lipoplatin单一疗法，其中所述第一剂量包含约200 mg/m2，以及在施用第一剂量后约4周施用约200 mg/m2的第二剂量的Lipoplatin单一疗法，从而抑制肿瘤的生长或治疗该患者。在一个方面，所述第一剂量和/或第二剂量被静脉内施用至该患者，并且以包含约2升的5% 右旋糖溶液或盐水的制剂形式施用。在另一个方面，所述方法进一步包括以下步骤、或实质上由以下步骤组成、或由以下步骤组成：以维持疗法形式重复第一剂量和第二剂量，脂质患者终身或直至该癌症或实体肿瘤疾病进展。该疗法是可能的，因为Lipoplatin未显示出累积毒性，因而允许多于约30周的每周服用。 对于给予高达6个剂量的顺铂而言，该方案是不可行的。
本发明还提供了上述方法的另外的实施方式。在一个方面，该方法包括向患者施用Lipoplatin单一疗法与有效量的低剂量辐射疗法的有效量的组合，所述辐射疗法用于其他癌症的治疗并且在接下来的约4天中的约2天施用，所述其他癌症为可用化学辐射治疗的癌症，包括但不限于胰腺癌、脑瘤（多形性胶质母细胞瘤）或从其他原发性肿瘤转移至脑中的脑癌、卵巢癌、乳癌。在另一个方面，所述方法包括向癌症患者施用Lipoplatin单一疗法以治疗局部晚期三阴性乳癌，剂量为约200 mg/m2静脉内（IV）施用，在第1、8和15天施用，每28天一个循环。
递送Lipoplatin后，进行维持疗法，患者在8周后重分期，如果是部分响应（PR）或完全响应（CR）的情况，则在再多8周后重分期。
在另一个方面，所述方法包括施用有效量的Lipoplatin和紫杉醇的组合，从而抑制或治疗患者的非鳞状-非小细胞肺癌（ns-NSCLC）（占所有肺癌的50%）。申请人认为该疗法比金标准顺铂-紫杉醇更加优越并且降低了用于肺癌的该可接受组合物的所有副作用。
在另一个方面，所述方法包括施用有效量的Lipoplatin和紫杉醇的组合以抑制患者的NSCLC的生长或治疗患者的NSCLC。该方法比卡铂和紫杉醇更优越，后者在美国以及全球其他国家被认为是治疗NSCLC的金标准。它降低了卡铂-紫杉醇方案的所有副作用，尤其是骨髓毒性。
在另一个方面，所述方法是在NSCLC中施用Lipoplatin与吉西他滨的有效量的组合，其比顺铂和吉西他滨更优越，后者在欧洲和全球其他国家被认为是治疗NSCLC的金标准，并且降低了顺铂-吉西他滨方案的所有副作用，特别是肾毒性、神经毒性、胃肠道毒性、耳毒性和骨髓毒性。
本发明还提供了一种抑制实体瘤的生长或治疗肺癌的方法，所述方法包括以下步骤、或实质上由以下步骤组成、或由以下步骤组成：约每7天以约120 mg/m2至约250 mg/m2的剂量施用Lipoplatin单一疗法，并结合在第2天和第3天、或在第2、3、4和5天向病变部位分段式地进行有效量的低剂量放射疗法。
本发明还提供了一种抑制实体瘤的生长和治疗癌症的方法，所述方法包括以下步骤、或实质上由以下步骤组成、或由以下步骤组成：向非鳞状-非小细胞肺癌（ns-NSCLC）患者施用Lipoplatin和培美曲塞（Alimta, Eli Lily）的有效量的组合。该方法可比金标准顺铂-培美曲塞获得更优越的结果，同时降低了在美国、欧洲和世界上大多数国家中的用于ns-NSCLC的可接受的组合的所有副作用。
本发明还提供了一种抑制实体瘤的生长和治疗癌症的方法，所述方法包括以下步骤、或实质上由以下步骤组成、或由以下步骤组成：向肾功能不全的患者施用有效量的Lipoplatin单一疗法或Lipoplatin与5-氟尿嘧啶及亚叶酸或其他化疗药物的组合。这类患者难以治疗，因为化疗可导致危及生命的肾脏损害。在另一个方面，本发明提供一种抑制患者的实体瘤的生长的方法，该方法包括以下步骤、或实质上由以下步骤组成、或由以下步骤组成：向年长患者（年龄大于75岁）施用Lipoplatin单一疗法或Lipoplatin与其他本领域已知的化疗药物的组合。这类患者难以通过化疗来治疗。
本发明还提供的是，Lipoplatin与顺铂、卡铂和奥沙利铂相比是改善的放射增敏剂。Lipoplatin的静脉内注射实现了人肿瘤的靶定、实现了与周围正常组织内铂水平高至多200倍的浓度。
在另一个方面，本发明提供一种抑制实体瘤的生长或治疗癌症的方法，该方法包括以下步骤、或实质上由以下步骤组成、或由以下步骤组成：施用有效量的Lipoplatin单一疗法或Lipoplatin与吉西他滨的有效量的组合，从而治疗胰腺癌，以实现显著的生存优势（与仅用吉西他滨的17%相比，具有超过30一年生存期）。
本发明还提供了治疗间皮瘤的方法，所述方法包括以下步骤、或实质上由以下步骤组成、或由以下步骤组成：施用有效量的Lipoplatin单一疗法或Lipoplatin与其他细胞毒素物的有效量的组合。
上述方法可用于抑制实体瘤的生长或治疗癌症，所述癌症选自转移性或非转移性肺癌、非小细胞肺癌（NSCLC）、乳癌、三阴性乳癌、胃癌、头颈癌、结肠癌、结直肠癌、直肠癌、胰腺癌、间皮瘤、脑癌、多形性或转移性胶质母细胞瘤或卵巢癌。所述方法可被用于患者的一线、二线或三线疗法。在一个方面，所述患者之前经过手术切除和/或放射疗法。在另一个方面，所述患者之前用一线奥沙利铂疗法治疗过。
任何适合的施用途径都是可接受的，并且可由治疗医师来确定。非限制性的例子包括静脉内施用或吸入疗法。
虽然所述患者通常是人患者，所述方法也可用于合适的动物模型（大鼠、小鼠等）并且可用于将其他治疗方案与所公开的方法和组合物进行比较。
本发明还提供了一种抑制对象中的脑瘤生长或治疗对象中的脑瘤的方法，所述方法包括以下步骤、或实质上由以下步骤组成、或由以下步骤组成：向所述对象动脉内施用有效量的Lipoplatin，从而抑制脑瘤的生长或治疗脑瘤。在一个方面，所述脑瘤是多形性胶质母细胞瘤，或是从脑外部位的原发性肿瘤转移到脑内的肿瘤。在另一个方面，所述方法进一步包括施用有效量的一种或多种第二种治疗剂（如上所述）或增强Lipoplatin穿过和运输通过血脑屏障（BBB）的药物、低剂量辐射或肿瘤热疗。所述增强Lipoplatin穿过和运输的药物的一个非限制性的例子是替莫唑胺。在另一个方面，所述低剂量辐射包含x射线或伽马刀中的一种或多种。Lipoplatin的动脉内施用可与低剂量辐射（x射线、伽马刀、其他放射源）或肿瘤热疗结合，并利用药物（例如替莫唑胺）来破坏或不破坏血脑屏障（BBB），从而治疗脑瘤（多形性胶质母细胞瘤和其他脑瘤）或从其他原发性肿瘤转移至脑内的肿瘤。
本发明还提供了一种Lipoplatin药物组合物，其包含以下组分、或实质上由以下组分组成、或由以下组分组成：有效量的Lipoplatin以向患者提供在药学上可接受的载体内的约100 mg/m2至约300 mg/m2的剂量。在一个方面，所述组合物进一步包含有效量的增强Lipoplatin运输通过血脑屏障的药物，例如替莫唑胺。
本发明还提供了一种试剂盒，其仅包含所述Lipoplatin组合物，或也包含其他治疗剂，并且任选地包含进行本发明所述方法的说明。
实验
实验1
材料和方法
Lipoplatin ™
Lipoplatin™是一种治疗组合物，其制造方法已在美国专利7,393,478中描述，通过引用将该专利合并至本文中。为完整起见，简言之， Lipoplatin可通过（步骤A）将顺铂（粉末状或其他形式）与DPPG（二棕榈酰磷脂酰甘油）或其他带负电的脂质分子以1:1至1:2的摩尔比在至少30%乙醇、0.1 M Tris HCl、pH 7.5的溶液中混合。顺铂与DPPG之间的摩尔比发生变化时得到的组合物对于靶定不同组织也具有治疗价值。在步骤（B）中，该组合物被加热至50℃。在步骤A和B期间，最初的粉末悬浮液（趋向于产生黄色顺铂粉末的沉淀）被转化成凝胶（胶态）形式；在步骤A和B期间，顺铂转化成其水形式（氯原子水解并被结合至铂的水分子取代），后者带正电并且是顺铂的活性形式，其被赋予了抗肿瘤活性；水形式的顺铂同时与带负电的脂质复合并进入在30%的乙醇中的胶束内。该顺铂-DPPG静电复合物在肿瘤根除方面已比游离顺铂具有改善的性质。（步骤C）该复合物（以及步骤D后的最终制剂，见下文）在到达其目标后穿过肿瘤细胞膜方面的性质通过添加肽和其他分子而被改善，所述肽和其他分子赋予了该复合物这种性质。（步骤D）顺铂-DPPG胶束复合物被转化成脂质体，其包封该顺铂-DPPG单层（见图1上方，美国专利7,393,478号），或转化成其他类型的复合物，这通过添加预先制备的脂质体，随后用盐水透析并挤压通过膜以将尺寸缩小至直径100-160 nm而得到（见图1下方，美国专利7,393,478号）。所添加的脂质体的脂质成分决定了我们的最终顺铂制剂的外表面。步骤(A)的改变允许包封阿霉素和其他带正电的抗肿瘤化合物。向中性或带负电的化合物添加带正电的基团使得它们可以类似地被包封到脂质体中。
Lipoplatin施用方法。该试剂灌注8h；该时间段是由其他研究确定的（1, 22）。到目前为止，当Lipoplatin作为单一疗法后与其他试剂结合施用时，未发现严重的毒性（23）。
迄今，Lipoplatin每周施用一次，副作用没有增加，但很少每3周施用一次。它还在第1天和第8天施用，并在第21天重复（24-28）。为在本研究中确定毒性和有效性，该试剂每2周进行连续2天的施用。
合格标准
患者。在本研究中招募了年龄大于18岁并且经组织学或细胞学确认诊断患有IV期NSCLC以及可进行二维测量疾病的患者。两个患者未经历过先期的化疗或放疗，剩余患者进行过一线或二线化疗的预处理。其他合格标志包括世界卫生组织（WHO）体力状态（PS）为0-2、预期寿命至少为3个月、充足的骨髓储量（粒细胞计数， 1500 μl-1；血小板计数，120000/μl- 1）、正常肾功能（血清肌酸酐浓度，<1.5 mg/dl)以及肝功能测试（总血清胆红素，<3 mg/dl；并且血清转氨酶和血清蛋白都正常）和正常心功能，在次研究之前的6个月内没有临床上不稳定的心绞痛或心肌梗塞或充血性心衰的病史。如果没有症状的话，中枢神经系统混乱的患者是合格的。具有活动性感染、营养失调或第二种原发性肿瘤（除非是非黑色素瘤皮肤上皮瘤或原位宫颈癌）的患者被排除在本项研究之外。该研究经我方研究所审核委员会批准，并且所有患者都提供了书面的同意参与的声明。
治疗计划。患者以门诊方式治疗。在第1天和第2天施用Lipoplatin，并且每2周再次施用两天。治疗被设计成最少实施6个疗程（每个疗程设计连续两天的施用）。剂量为每天200 mg/ m2，这是基于之前的I期研究（23）界定出的最大耐受剂量而确定的。Lipoplatin由Regulon Inc. (Mountain View, CA, USA)和Regulon AE (Alimos, Athens, Greece)生产。
Lipoplatin灌注时间为8 h。根据药代动力学，其具有缓慢的肾排泄，40%的药物在3天内排泄（29）。前驱给药包括8 mg的昂丹司琼和8 mg的地塞米松。如果是严重骨髓毒性的情况下，该治疗会被推迟3-7天。毒性根据WHO指南来分级（30）。
患者评价。预处理评价包括完整医疗历史和身体检查、全血计数（包括白细胞分类计数和血小板计数）、标准生化曲线（以及需要时的肌酐清除率）、心电图、胸部X射线、上腹部超声及胸部、上腹部和下腹部计算机断层（CT）扫描。其他成像研究根据临床适应症进行。全血计数每周进行。如果是3级和4级嗜中性白血球减少症或血小板减少症的情况，则每天评价全血细胞计数。
在每个疗程之前完成详细的医学和身体检查。每4周进行一次生化测试、ECG和胸部X射线，在第3个循环结束时进行CT扫描。
响应的定义。为评价响应，使用了基于成像的评价。完全响应（CR）被认为是最早在6周时确认了所有可测量疾病的消失。部分响应（PR）是指30%的肿瘤减少，如果不满足PR，也不满足进行性疾病（PD）的标准，那么就确定为稳定疾病（SD）；PD是指肿瘤负荷增加20%，CR、PR或SD不会出现疾病增加。响应数据基于实体瘤中的响应评价标准（RECIST）(31)。体力状态（PS）的两步退化、预处理体重>10%的减轻或症状增加，不构成疾病的进展。但是，这些疾病的进展之后进行疾病程度的新的评价。所有响应必须维持至少6周，并且由独立的放射科医师小组确认。
数据分析。采用Simon最大最小双阶段设计进行样品尺寸的计算。置信水平设置为5%，概率为90%。低响应可能性设置为20%，有用活性水平位40%。在第一阶段，此研究招募了15位患者。如果观察到至少5个响应，则招募更多的患者。考虑到确定毒性这个主要目的，20位患者被认为是充足的。
该研究的主要目的在于确定毒性（负面反应）和肿瘤响应度。响应的持续时间被计算为从第一次响应显示当天直至PD。总生存期（OS）被计算为从招募当天直至本研究结束或死亡。肿瘤进展耗时被计算为从进入研究当天直至记录的PD。生存分布的预估通过Kaplan-Meier法计算。
结果
患者特性。共21名患者在2011年1月至2011年11月间被招募到此项研究中。根据统计学涉及，这个数量的患者对于该项研究的目的而言被认为是充足的。
该21名患者包括20名男性和1名女性（表I）。在该21名患者中，19名患者患有腺癌，2名患有鳞状上皮细胞癌。大部分患者具有低分化疾病。在3名患者中观察到了肝、骨、肺、肾上腺和脑的转移（后者经历过辐射疗法）。
治疗的依从性。一共实施了75个循环（150个灌注天数）。循环的中间数为4，幅度为1-6。没有一个患者因为骨髓毒性或其他副作用而延迟治疗；仅2名患者因为呼吸道感染（用抗生素治疗）而延迟了一周。因为负面反应而不需要减少药物剂量，并且未施用生长因子。在分析时间，2名患者作为一线疗法接受了该治疗，10名患者作为二线疗法接受了该治疗，9名作为三线疗法接受了该治疗。9名患者在该项研究结束时仍存活并且良好，9名患者命丧该病，2名患者在治疗结束后2个月因心衰死亡，1名患者在随访中失联。
响应率和生存。 生存基于治疗意愿（intention-to-treat）来评价。在21名可评价患者中没有CR。8名（38.10%）患者实现了PR，9名（42.86%）患者具有SD，4名（19.05%）具有PD（表II）。在这些响应者中，2名患者进行了一线治疗，5名进行了二线治疗，1名患者进行了三线治疗。4名具有SD的患者经历了二线治疗，5名具有SD的患者经历了三线治疗。在非响应者（PD）中，1名患者经历了二线治疗，3名患者经历了三线治疗。未在任何在治疗后实现4-6个月的PR的患者中发现PD，具有PR的8名患者的评价生存时间为7个月，幅度为3-10+个月。值得提及的是，在具有很小响应的两名患者中，治疗后的肿瘤活检组织检查发现充满坏死细胞。
毒性。所有21名患者都被评价了毒性。21名患者中有19名未发现骨髓毒性（嗜中性白血球减少症、血小板减少症或贫血症）。两名患者（9.52%）经历了1级骨髓毒性，但这些患者之前经历过大量预处理。在4名患者（19.05%）中观察到了在治疗后的第1天或第2天出现了1级恶心和呕吐。在3名患者（14.29%）中观察到了1级疲劳和外周神经病。没有观察到脱发。药物灌注时间期间，在5名患者中观察到了暂时性肌痛，但其仅持续了5-10分钟。值得注意的是，即使是在第6个疗程之后也没有检测到任何肾脏毒性（血尿素-血清肌酐没有增加）。
讨论
该项研究提供了一种新类型的脂质体施用，在第1天和第2天灌注药物，每2周重复一次。已确定的是，该试剂可容易地连续施用2天，而不导致严重的负面反应，特别是不会导致肾毒性。结果显示，患者能够忍受在2周内进行4次Lipoplatin灌注。这项研究中确定的Lipoplatin的可忽略的毒性显示，它甚至可作为一线疗法而被施用给不能忍受其他试剂导致的严重负面反应的患有NSCLC的患者。
可能具有肾功能不全、心脏问题或其他慢性疾病的肺癌患者可被选择用于这种改进的每2周一次的连续两天治疗法。该项研究的结果以及在2011 ASCO大会上提出的另一项研究的结果可提供有关NSCLC患者的治疗选择的足够数据（32）。如果Lipoplatin与另一种试剂（例如紫杉醇、长春瑞滨或吉西他滨）结合，就没有必要降低Lipoplatin剂量。
脂质体顺铂在临床实践中的价值，主要是在NSCLC患者中的价值，可能逐渐使其成为顺铂的替代品。在该项研究中，Lipoplatin的有效性即使在经预处理的NSCLC患者中也是合理地高。
在该项研究中，调查了脂质体顺铂的两天治疗法，并确定了可忽略的毒性。即使以最大耐受剂量在第1天和第2天施用该药物，也没有观察到肾脏毒性、骨髓毒性（除1级外）和其他副作用。即使在经预处理的NSCLC患者中，有效性仍然很高。
表 I. 该项研究中的 21 名患者的特性
患者数量 %
招募的患者 21 100
可评价的患者 21 100
性别
男性 20 95.24
女性 1 4.76
年龄（岁）
中间值 64
幅度 38-76
疾病分期
IIIA 0 0
IIIB 0 0
IV 21 100
组织学
腺癌 19 90.48
鳞状上皮细胞癌 2 9.52
体力状态
0 6 28.57
1 7 33.33
2 8 38.10
表 II. 响应率
实验 2.
该项研究比较了三种不同实施途径（用于五种铂药物（顺铂、奥沙利铂、卡铂、Lipoplatin TM、Lipoxal TM）的IV、IA施用，并且伴随或不伴随血脑屏障破坏（BBBD））单独进行和与经伽马刀实施的聚焦辐射结合进行。测量了脑部移植了F98神经胶质瘤的Fischer大鼠的肿瘤吸收、毒性以及平均生存期的改善。根据已知的放射敏化能力选择铂化合物，该能力导致DNA单链和双链破坏的增强。为了更好地利用它们的放射敏化作用，同时努力防止负面作用，也测试了顺铂和奥沙利铂的脂质体制剂，它们分别是LipoplatinTM和LipoxalTM。
化学物质
卡铂和奥沙利铂分别获得自Novopharm (Anjou, Qc, Canada)和Sanofi-Avantis (Laval, Qc, Canada)。顺铂购自Sigma-Aldrich (Oakville, ON, Canada)。LipoplatinTM 和LipoxalTM由Regulon Inc (Athens, Greece)慷慨提供。
细胞系和培养条件
选择大鼠F98 Fischer神经胶质瘤模型是因为它已显示出充分重现了人胶质母细胞瘤的特性。F98细胞系获得自American Type Culture Collection (Manassas, VA , USA)并由Charles River Laboratories (Wilmington, MA, USA)测试为MAP试验阴性。细胞制备和维持已由Blanchard et al. (2006) Can J Neurol Sci, 33:86-91描述。
动物试验
对于所有程序（移植、化疗、放疗和安乐死），都以1 mL/kg腹膜内注射氯胺酮/赛拉嗪(87/13 mg/mL)来麻醉雄性Fischer大鼠（Charles River Laboratories, Saint-Constant, Qc, Canada）。试验方案经研究所伦理委员会批准并符合Canadian Council on Animal Care的规定。图1显示了试验测量的整体概况图。
Fischer大鼠脑部的F98神经胶质细胞移植
对于移植程序，将融合的F98细胞以2000个细胞/µL的浓度悬浮于非增补温暖MEM。移植(10 000个细胞，5µL)按Blanchard et al.. (2006) Can J Neurol Sci, 33:86-91描述进行。
药物施用途径
移植F98胶质细胞十天后，施用铂化合物。根据身体表面积（BSA）确立了人用铂化合物的等价剂量，体重250g的大鼠的BSA为0.04 m2。用在该研究中的铂剂量为：卡铂 5 mg，奥沙利铂 3 mg，顺铂 3 mg，LipoplatinTM 3mg (顺铂)和LipoxalTM 3 mg (奥沙利铂)。游离铂稀释于1 mL的5%右旋糖溶液中（Baxter, Toronto, ON, Canada)。LipoplatinTM和LipoxalTM未稀释即使用，浓度为3 mg铂/mL。
IV注射经尾静脉进行，注射2分钟。对于IA注射的动物，如Fortin et al. (2004) Can J Neurol Sci., 31:248-253 and Charest G, et al. (2012) Treatment: Bypassing the Toxicity of Platinum Compounds by Using Liposomal Formulation and Increasing Treatment Efficiency with Concomitant Radiotherapy Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012；印刷前电子公开所述，药物以逆向方式经颈外动脉被灌注到右颈内动脉中。1 mL的铂制剂溶液经20分钟被注射。在于IA程序相同的手术程序后获得了临时的血脑屏障破坏（BBBD）。之前，通过在颈动脉内IA注射打开BBB通过甘露醇溶液被定量和优化。在注射甘露醇后，BBB临时打开，再对动物进行MRI扫描。BBB的渗透性在注射甘露醇早期就增加，并仍打开至少头30分钟。(Blanchette M. et al. (2009) Neurosurgery. 65:344-550)。在该项研究中测试的药物在此时间窗口内被注射。在注射铂之前，如本文所述，以逆向方式经颈外动脉将温暖（37℃）的甘露醇25%溶液以7.20 mL/min的速度灌注30 s到右颈内动脉中。(Blanchette M, (2011) Methods Mol Biol. 686:447-463 and Blanchette M, et al. (2009) Neurosurgery. 65:344-550。在BBBD后3分钟开始时，通过与甘露醇注射所使用的相同导管在20分钟内灌注药物。IA灌注后，颈外动脉被取出并通过手术缝合来闭合动物颈部。
肿瘤和脑组织中的铂吸收
在第0天将F98胶质细胞移植到动物中（每组n=3至4只动物），并在第10天注射铂化合物，24 h后麻醉。通过穿颅术取出脑部并及时切成带有脑基质(WPI, RBMA-300C, Sarasota, FL)的三份。Charest G. et al. (2012) Treatment: Bypassing the Toxicity of Platinum Compounds by Using Liposomal Formulation and Increasing Treatment Efficiency with Concomitant Radiotherapy Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012; 印刷前电子公开。厚度为3.5 mm的肿瘤部分在右半球的脑基质的狭缝2和4之间（从前方位置开始）被标准化，肿瘤移植点被定位在狭缝3的中部。左半球（对侧部分）和健康右半球（邻近组织）也被分离。快速称重新鲜组织样品，并在10%硝酸、30%过氧化氢中溶解，并且超声处理直至均匀化。随后，通过Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometer (ICP-MS) (ELAN DRC-II, PerkinElmer, Woodbridge, ON, Canada)分析样品的铂浓度。
脑肿瘤的伽马刀辐射
化疗治疗（铂化合物和假手术）后24小时，麻醉大鼠（每组n=8-12只动物，顺铂除外，其n=4只动物），并置于自制的立体定向框架上21，其为伽马刀4C而设计，随后被改造22用于伽马刀PERFEXION (Elekta Instruments AB, Norcross, GA, USA)。使用8 mm的瞄准仪在预定的靶定肿瘤的坐标处递送辐射治疗（15 Gy，给药速率为约2.8 Gy/min），肿瘤直径为约4 mm。参见Blanchard J. et al. (2006) Can J Neurol Sci., 33:86-91。以每日辐射2 Gy的剂量分段式进行被认为对于我们的实验来说是不实际的，因为这样的方案需要重复进行动物麻醉，这会累积性地导致严重的毒性作用。因此，脑部肿瘤被单次的15 Gy剂量辐射，该剂量大致相当于25个2 Gy的每日分段剂量的常用方案。
对照动物（假手术组）接受与被治疗动物相同的手术，并且如以铂化合物治疗的动物所进行的一样，灌注1 mL 5%的右旋糖（铂药物的载体）。
平均生存时间的评价
每天进行监控，包括体重测量、活动性、协调性、自我梳理的丧失（眼周分泌累积）和着地能力。遵照伦理委员会规定，当动物丧失最大30%的初始体重时，或当其中一个监控功能达到其1/10分数时，确立生存的实验终点。通常，在终点时观察到动物的准完全昏睡（和无感情）。此时，麻醉动物，通过心内途径灌注4%多聚甲醛（PFA)来固定脑部组织。通过穿颅术取出脑部以证实肿瘤存在以及被保持在PFA中以用于后续分析。
统计数据
脑部组织累积的数据通过Student氏t检验来分析，以共同比较两种治疗，多于两组时通过ANOVA分析。对于生存研究，通过Quartile法在进行Kaplan-Meier生存曲线之前分析数据，后者经Log-Rank检验分析。P值低于0.05被认为是统计学上显著的。
结果
肿瘤细胞的细胞核和细胞质中的药物累积
当使用IV途径施用时，癌细胞的细胞核中的卡铂、LipoplatinTM和LipoxalTM的吸收非常低（~ 4 ng铂/g组织），然而顺铂和奥沙利铂的累积显著地更加实质性(P < 0.03)（分别是67 ± 14和78 ± 8 ng铂/ g组织）。所有这些药物优先分布在细胞质中（实验2，表1和图2）。
表1、实验2：通过三种不同施用途径以五种铂化合物治疗（具有和没有辐射）的胶质母细胞瘤大鼠的吸收、评价存活时间和毒性作用
表1. 铂药物在肿瘤细胞的细胞核和细胞质中的累积
药物 施用 细胞核a 细胞质a
IV 67±14 251±48
顺铂 IA ND ND
IA+BBBDb ND ND
IV 78±8 292±128
奥沙利铂 IA ND ND
IA+BBBD ND ND
IV 0.5±0.8 13±4
卡铂 IA 9±7 84±61
IA+BBBD 160±85 398±191
IV 4±1 46±8
LipoplatinTM IA 613±185 749±99
IA+BBBD 509±332 1584±684
IV 4±1 32±6
LipoxalTM IA 363±78 285±4
IA+BBBD 365±193 799±394
a 值为ng铂/g组织±SD
b BBBD = 血脑屏障破坏
通过IA途径施用大大增加了药物在肿瘤细胞中的浓度。与经IV途径获得的值相比，脂质体制剂LipoplatinTM和LipoxalTM的累积增加了118倍至152倍。值得注意的是，虽然IA施用的卡铂在细胞核和细胞质中的水平比IV注射后测得的值高，但是该药物仍然比IV注射的顺铂和奥沙利铂以更低水平累积。
IA施用随后与BBB的暂时打开结合以进一步使肿瘤细胞暴露于药物。对于LipoplatinTM和LipoxalTM而言，BBB的打开不会进一步增加它们在肿瘤细胞的细胞核中的累积（P分别 = 0.32和0.49）。仅在细胞质中观察到这些药物的2-倍增加。相反，对于卡铂，值得打开BBB，其在肿瘤细胞的细胞核中的浓度增加了18倍，而在细胞质中测得了4.7倍的增加（细胞核IA=9± 7，细胞核BBBD = 160 ± 85，细胞质IA = 84 ± 61，细胞质BBBD = 398 ± 191）。
药物在肿瘤和对侧大脑中的累积
测量了施用途径对这些铂药物在肿瘤和健康对侧大脑之间的分布的影响（表1，图2）。对于所有药物，测量到了在肿瘤区域的优先累积，而无论所使用的施用途径如何。IA途径改善了肿瘤吸收和对卡铂、LipoplatinTM和LipoxalTM（但非顺铂）的特异性。令人惊讶的是，当通过IA注射奥沙利铂时，该药物的肿瘤吸收没有变化。BBB的暂时破坏使得药物在肿瘤中的累积增加了2至5倍，脂质体制剂观察到了最高的改善。关于对侧大脑，经IV或IA的施用，除顺铂外，其他药物都具有相似且适中的药物吸收。但是，BBB的破坏使得卡铂、LipoplatinTM和LipoxalTM在对侧大脑中的分布增加了3.4至10倍。
顺铂和奥沙利铂没有评价IA + BBBD，因为它们施用时被动物具有太大毒性。
铂化合物的抗癌作用和毒性
如根据移植了F98脑瘤的Fischer大鼠的平均存活时间所测定，所有被测试铂药物的经IV的施用没有产生任何治疗效果（实验2，表1和图3）。与假手术组相比（22.6 ± 1.2天），卡铂、奥沙利铂、LipoplatinTM和LipoxalTM没有明显增加动物的平均存活时间。更严重的是，注射顺铂使得平均生存时间缩短至18.1 ± 0.9天（P = 0.012，与IV假手术组相比），表明该药物即使在IV注射时对动物也太具毒性。
当经IA途径施用时，顺铂的毒性作用被放大。该药物在F98肿瘤移植后10天注射，3天后观察到严重的无情感状态，导致平均生存时间为13.3 ± 0.1天，这比假手术组（22.5 ± 0.6 天，P = 0.001）短得多（图3B)。关于奥沙利铂，其经IA施用未导致平均生存时间的任何改善（22.0 ± 4.7天 vs 假手术组的22.5 ± 0.6天，P = 0.98）。
经IA的药物施用对于用卡铂、LipoplatinTM 和 LipoxalTM治疗的动物来说是有益的。使用这些药物的平均生存时间，与假手术组相比，由6.7天改善至8.5天(P < 0.002)。
经IA的药物注射随后与BBB的暂时打开结合以进一步增加脑肿瘤在这些药物中的暴露。考虑到顺铂和奥沙利铂的毒性或对该动物模型缺乏抗癌作用，因而没有进行它们的实验。BBB的打开对于所有其他三种铂药物而言都是没有利益的。对于顺铂的脂质体制剂LipoplatinTM而言，平均生存时间与BBB的打开或不打开类似（IA = 29.2 ± 1.8天；IA + 打开BBB = 29.4 ± 6.1 天，P = 0.74）。BBB的打开对于用LipoxalTM治疗的动物而言是有害的。这些动物的平均生存时间短于（但不显著）IA注射但不打开BBB组（IA = 30.1 ± 2.9天；IA + 打开BBB = 21.1 ± 12.9天，P = 0.99）。值得注意的是，这些以LipoxalTM IA注射并结合打开BBB的动物而言，在治疗后的首个24 h观察到了严重的无情感状态。当动物能够克服该初始急性毒性时，它们的平均生存时间延长至39天（对比于IA的33天）。仅有以卡铂治疗的动物享有了IA注射结合BBB打开的施用程序的益处，但这种改善并不明显（AI = 31.0 ± 3.6 天，IA + 打开BBB = 33.7 ± 2.0，P = 0.35）。
辐射的伴随治疗
在无铂化合物的情况下，F98肿瘤的辐射（IR)使得动物的平均生存时间由22.9 ± 3.2天（假手术组）增至29.7 ± 1.4天（假手术组 + IR)。当经IV施用铂化合物并结合辐射时，仅用LipoxalTM治疗的组显示出平均生存时间从29.7 ± 1.4天到31.4 ± 0.5天（P = 0.045）的适中的明显增加。
IA注射结合肿瘤辐射对于以LipoxalTM和卡铂治疗的动物而言是有益的，但对以LipoplatinTM治疗的动物无益（图3B)。以LipoxalTM治疗的动物，平均生存时间增加了3.9天（假手术组 + IR = 34.0 ± 6.1天 vs LipoxalTM + IR = 37.9 ± 6.7 天，P = 0.40），但仅有卡铂和IR的组合显示出比假手术IR组明显的增加，平均生存时间增加10.7天（44.7 ± 6.1 天，P < 0.004）。
BBB的暂时打开导致注射了LipoxalTM的动物的严重毒性。因此，没有与肿瘤辐射结合。关于用LipoplatinTM治疗，在辐射动物中，没有测量到平均生存时间的任何改进（假手术组 + IR = 34.5 ± 2.2天 vs LipoplatinTM + IR = 33.2 ± 1.8 天，P = 0.14）。仅卡铂测量到了小而不显著的益处（假手术组 + IR = 34.5 ± 2.2天 vs 卡铂+ IR = 38.0 ± 6.4天，P = 0.33）。
当辐射动物组根据施用途径来分析时，肿瘤辐射结合IA途径，与IV途径相比，对每个所测试的药物而言，平均生存时间都增加了(P < 0.012)。对于所测试的药物（LipoplatinTM和卡铂），IA施用联合BBB的打开，与IV注射组相比，动物的平均生存时间增加(P < 0.004)。最后，IA施用与BBB的打开的结合，与IA组相比，并没有显著改善LipoplatinTM和卡铂的抗癌活性(P > 0.077)。
表2. 铂药物在脑瘤和健康对侧大脑中的累积
药物 施用 肿瘤a 对侧大脑a
IV 453±189 39±14
顺铂 IA 1032±173 148±40
IA+BBBDb ND ND
IV 310±180 21±5
奥沙利铂 IA 249±123 39±11
IA+BBBD ND ND
IV 145±27 27±2
卡铂 IA 469±241 70±48
IA+BBBD 987±621 242±59
IV 321±17 62±8
LipoplatinTM IA 473±262 76±9
IA+BBBD 1547±622 762±219
IV 136±29 20±3
LipoxalTM IA 608±337 41±13
IA+BBBD 3061±642 198±129
a 值为ng铂/g组织±SD
b BBBD = 血脑屏障破坏
因此，要理解的是，虽然本发明已通过优选实施方式和任选的特征进行具体公开，但本领域技术人员可想象到对所具体描述的发明做出修改、改进和变化，并且这些修改、改进和变化被认为是在本发明的范围之内。本文提供的材料、方法和实施例是优选实施方式的代表，是示例性的，并且并非意在限制本发明的范围。
本发明已通过本文进行宽泛和概括性地描述。落入所公开的上位概念的较窄的种类和下位群体也构成本发明的一部分。这包括对本发明进行一般性描述，但设定前提或消极限制以从种类物中移除任何主题内容，而不论陪排除的内容是否明确地在本文提及。
此外，当以马库什群组的形式描述本发明的特征或方面时，本领域技术人员会意识到，本发明也据此以该马库什群组的任何单个成员或成员的子群组的形式描述。
所有本文提及的公开文献、专利申请、专利和其他文献都明确地通过引用以其整体合并至本文中，如同每个都单独通过引用合并到本文中一样。如果存在冲突，则以本发明的说明书(包括定义)为准。
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Claims (30)

1.一种抑制患者的实体瘤的生长或治疗患者的癌症的方法，包括向所述患者施用在第一剂量中的有效量的Lipoplatin单一疗法和有效量的Lipoplatin单一疗法第二剂量，从而抑制所述实体瘤的生长或治疗癌症。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一剂量在第1天施用，所述第二剂量在第一剂量完成后12至36个小时施用。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述第一剂量和所述第二剂量被重复两次或更多次，每次间隔4至35天。
4.根据权利要求1-3的任一项所述的方法，其中所述第一剂量包含约100 mg/m2至300 mg/m2的Lipoplatin，所述第二剂量包含约100 mg/m2至300 mg/m2的Lipoplatin。
5.根据权利要求1-3的任一项所述的方法，其中所述第一剂量包含约150 mg/m2至250 mg/m2的Lipoplatin，所述第二剂量包含约150 mg/m2至250 mg/m2的Lipoplatin。
6.根据权利要求1-5的任一项所述的方法，其中所述实体瘤或癌症包括转移性或非转移性肺癌、非小细胞肺癌（NSCLC）、乳癌、三阴性乳癌、胃癌、头颈癌、结肠癌、结直肠癌、胰腺癌、间皮瘤、脑癌（多形性胶质母细胞瘤或转移性胶质母细胞瘤）或卵巢癌。
7.根据权利要求1至6的任一项所述的方法，其中所述方法包括一线、二线或三线疗法。
8.根据权利要求1至6的任一项所述的方法，其中所述患者之前以放疗或奥沙利铂治疗过。
9.根据权利要求1至6的任一项所述的方法，其中所述第一剂量和/或第二剂量经静脉内施用或通过吸入疗法施用。
10.根据权利要求6所述的方法，其中Lipoplatin经静脉内施用。
11.根据前述任一项权利要求所述的方法，其中所述方法以约21天至35天的间隔重复。
12.根据前述任一项权利要求所述的方法，其中所述方法以约26天至30天的间隔重复。
13.根据前述任一项权利要求所述的方法，其中所述方法进一步包括施用有效量的第二化疗剂。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述第二治疗剂是奥沙利铂、紫杉醇、长春瑞滨或吉西他滨中的一种或多种。
15.一种抑制患者的实体瘤的生长或治疗患者的癌症的方法，所述方法包括施用第一剂量的Lipoplatin单一疗法，其中所述第一剂量包含约200 mg/m2的Lipoplatin，并且在施用所述第一剂量之后的约24小时施用约200 mg/m2的第二剂量的Lipoplatin单一疗法，从而抑制肿瘤的生长或治疗所述患者。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述癌症是肺癌。
17.根据权利要求15或16所述的方法，其中所述第一剂量和/或第二剂量以制剂形式静脉内施用给所述患者，所述制剂包含约2升的5%右旋糖溶液或盐水。
18.根据权利要求15至17所述的方法，所述方法进一步包括一个或多个治疗循环，所述一个或多个治疗循环包括重复所述第一剂量以及在施用第一剂量后约每14天施用第二剂量。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述一个或多个治疗循环包括至少6个施用第一剂量和第二剂量的循环。
20.一种抑制患者的实体瘤的生长或治疗患者的癌症的方法，所述方法包括施用第一剂量的Lipoplatin单一疗法，其中所述第一剂量包含约200 mg/m2的Lipoplatin，并且在施用第一剂量后约4周施用约200 mg/m2的第二剂量的Lipoplatin单一疗法，从而抑制肿瘤的生长或治疗所述患者。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述第一剂量和/或第二剂量以制剂形式静脉内施用给所述患者，所述制剂包含约2升的5%右旋糖溶液或盐水。
22.根据权利要求20或21所述的方法，所述方法进一步包括一个或多个治疗循环，所述一个或多个治疗循环包括以所述患者的维持疗法的形式重复所述第一剂量和所述第二剂量终身或直至所述癌症或实体瘤的疾病进展。
23.一种抑制对象的脑瘤的生长或治疗对象的脑瘤的方法，所述方法包括向所述对象动脉内施用有效量的Lipoplatin，从而抑制脑瘤的生长或治疗脑瘤。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述脑瘤是多形性胶质母细胞瘤或从脑外的原发性肿瘤转移至脑内的肿瘤。
25.根据权利要求23或24所述的方法，所述方法进一步包括向所述对象施用有效量的一种或多种药物、低剂量辐射或肿瘤热疗，所述一种或多种药物增强Lipoplatin穿过和运输通过血脑屏障（BBB）。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述增强Lipoplatin穿过和运输的药物是替莫唑胺。
27.根据权利要求25所述的方法，其中所述低剂量辐射包含x射线或伽马刀中的一种或多种。
28.一种Lipoplatin药物组合物，包含有效量的Lipoplatin以向对象提供在药学上可接受的载体中的约100 mg/m2 至300 mg/m2的剂量。
29.根据权利要求28所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含有效量的增强Lipoplatin运输通过血脑屏障的药物。
30.一种试剂盒，包含权利要求28或29所述的组合物，并且任选地包含进行权利要求1至27的任一项所述的方法的说明。
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