CN104736143A - 具有降低的肾脏毒性的用于癌症治疗的改善方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种抑制癌症患者中肿瘤的生长或治疗癌症患者的方法,其中该癌症患者具有肾功能不全。该方法要求施用有效量的Lipolatin。第二化疗药物也可被施用至患者。第二化疗剂可在Lipoplatin疗法之前或之后施用,或同时施用。

Description

具有降低的肾脏毒性的用于癌症治疗的改善方法
背景
本发明大体上涉及对铂疗法有响应的实体瘤领域。
顺铂已应用超过30年,且已被证实对许多恶性肿瘤有效,包括肺癌、卵巢癌、头颈癌、妇科癌症、睾丸癌和尿路上皮癌。虽然顺铂是最重要和有效的抗癌剂之一,但其毒性通常成为阻止连续疗程的抑制因素。主要的副作用在于肾脏毒性(肾衰竭)。其他副反应包括恶心和呕吐、虚弱和神经毒性。
在过去15-20年内,人们努力寻找可替代顺铂的其他试剂。主要的替代试剂曾为CDDP类似物(卡铂)。而且,在某些恶性肿瘤中,已测试了其他新的试剂,包括紫衫烷(紫杉醇、多烯紫杉醇)和吉西他滨及长春瑞滨。使用这些试剂没有肾毒性,但发现了其他副作用(包括骨髓毒性)。但是,这些试剂中没有一个比顺铂有效。
因此,需要一种相对无毒性的有效治疗。本发明满足了这种需求并提供了相关的优点。
本发明提供了一种抑制癌症患者中肿瘤生长或治疗癌症患者的方法,该方法包括以下步骤,或实质上由以下步骤组成、或由以下步骤组成:向该患者施用有效量的Lipoplatin,从而抑制所述肿瘤的生长或治疗所述癌症。在一个方面,所述方法进一步包括以下步骤,或实质上由以下步骤组成、或进一步由以下步骤组成:施用有效量的第二化疗药物。该第二化疗剂可在Lipoplatin疗法之前、之后或同时施用。
申请人还提供一种试剂盒,该试剂盒仅提供Lipoplatin或与第二种或其他化疗药物或抗癌剂一起提供Lipoplatin,并且任选地,还提供用于执行本发明所述方法的说明。
发明详述
在本申请中,文中涉及本发明的组合物及方法的多种实施方式。所描述的多种实施方式意在提供多个示例性的例子,不应当被解释作为替代性例子的描述。而且,应当注意到的是,所提供的各种实施方式的描述可能在范围上有所重叠。本发明讨论的实施方式仅是说明性的,并不限制本发明的范围。
在本申请中还通过引用或阿拉伯数字提到了很多公开文献、专利和公开的专利说明书,其完整著录项目信息可在说明书最后找到。这些公开文献、专利和公开的专利说明书通过引用以其完整形式全部合并至本申请中,以更完整地描述本发明所属领域的状态。
定义
如说明书和权利要求中所使用的,单数形式的“一个”和“该”,除非另有明确说明,都包括单个和多数引用。例如,术语“细胞”包括单个细胞或多个细胞(包括其混合物)。
如本文所使用的,术语“包括”是指该组合物和方法包括所引述的内容,但不排除其他内容。当用来定义组合物和方法时,“实质上由…组成”意味着排除对于该组合物或方法具有任何实质性意义的其他内容。因此,如本文所定义的,实质上由该元素组成的组合物不会排除由于分离和纯化方法产生的痕量污染物以及药学上可接受的载体,例如磷酸缓冲液、防腐剂等。“由…组成”意味着排除高于痕量的其他组分。由每个这些过渡术语定义的实施方式都在本发明的范围内。
如本领域技术人员将理解的,特别是在提供书面说明时,本文的所有范围值也包括其所有可能的子范围以及子范围的组合。任何所列范围值可被容易地意识到是充分地描述了该范围以及使得该范围被分解为至少相等的两份、三等份、四等份、五等份、十等份等。作为一个非限制性的例子,每个本文所述的范围都可被容易地分为下三分之一、中三分之一和上三分之一等。如本领域技术人员所理解的,像“至多”、“至少”、“大于”、“小于”等语言包括了所引用的数字并且是指可被进一步分解为如上所述的子范围的范围值。
所有数字表示(包括范围值),例如pH、温度、时间、浓度和分子量,都是近似值,可上(+)下(-)改变0.1或1.0(适当时)。要理解的是,虽然不总是明确表述,但所有数字表示前都有术语“约”,其包括约15%、或约10%、或约5%的标准偏差。还要理解的是,虽然不总是明确表述,但本文所述的试剂仅是示例性的,其等价物在本领域是已知的。
“有效量”是指足以产生有益或期望结果的量。有效量可在一次或多次施用、应用或剂量中施用。这种递送取决于许多变量,包括单个剂量单元的使用时间段、治疗剂的生物利用率、给药途径等。但是,要理解的是,本发明的治疗剂对于任何特定对象的具体剂量水平取决于多种因素,包括具体使用化合物的活性、该化合物的生物利用率、给药途径、动物年龄及体重、总体健康状况、性别、动物的饮食、给药时间、排便频率、药物组合、以及要被治疗的特定疾病的严重程度,以及给药形式。治疗剂量通常可被滴定以优化安全性和有效性。通常,由体外和/或体内测试得到的剂量-有效性关系最初可提供有关患者施用的合适剂量的有用指导。动物模型研究通常可被用来指导用于疾病治疗的有效剂量。通常,人们期望施加的化合物的量为能够有效地达到与体外证明是有效时的浓度相当的血清浓度的量。因此,当发现某个化合物具有体外活性时(例如下文表格中标示的),人们可推断出体内施用的有效剂量。这些考虑事项、以及有效的制药和施用程序在本领域是熟知的,并且在标准教科书中有描述。与此定义一致并且如本文所使用的,术语“治疗有效量”是指足以治疗特定病症或疾病的量,或者是指足以获得治疗恶性胶质瘤的药理学响应的量。
如本文所使用的,患者的疾病的“治疗”是指(1)阻止在已预处理的或尚未表现出疾病症状的动物中出现该症状或疾病;(2)抑制该疾病或阻碍其进展;或(3)减轻或使疾病或疾病症状退化。如本领域所理解的,“治疗”是获得有益或期望结果(包括临床结果)的途径。在本发明中,有益或期望的结果可包括一种或多种(无论是否可检测到),但不限于,一个或多个症状的缓解或减轻、病症(包括疾病)的程度减少、病症(包括疾病)的状态的稳定化(即,不恶化)、病症(包括疾病)的延迟或减慢、病症(包括疾病)的进展、缓解或缓和、状态和缓解(局部或全部)。优选的化合物是有效的且可被局部以非常低的剂量施用,因而使得系统性的副作用最小化。
如本文所使用的,“手术”或“手术切除”是指手术移除目标肿瘤。
本文所用的由美国国家癌症研究所定义的“肿瘤复发”是指通常在癌症无法被检测的时间段后癌症复发(回归)。癌症可能回归至与原始(原发)肿瘤相同的地方或身体的另一个地方。这也称作复发癌。
“出现肿瘤复发的时长”(TTR)被定义为从癌症诊断出的日期到第一次复发、死亡或直到最后一次联系(如果该患者在最后一次联系时没有任何肿瘤复发)的时间。如果该患者没有复发,那么TTR在死亡时或在最后一次跟进时被检查(censor)。
“无病生存期”表示在癌症或肿瘤治疗后(例如手术)患者没有出现任何癌症或肿瘤迹象的时长。
“总生存期”(OS)是指与无病或未治疗个体或患者相比预期寿命的延长。
“进行性疾病”(PD)表示正在进展或恶化的疾病。例如,对于肺癌,进行性疾病科为自治疗开始肿瘤的尺寸或肿瘤扩散增加了20%。
“相对风险”(RR)在统计学和数学流行病学上是指与暴露相关的事件(或患病)的风险。相对风险是发生在被暴露群体与非暴露群体中的事件的可能性比率。
本文使用的“单一疗法”是指独自施用的疗法。
术语“确定”是指将一个患者紧密地关联至或附属至可能经历相同或类似临床响应的一组或一群患者。
如本文所使用的,术语“I期癌症”、“II期癌症” 、“III期癌症”和“IV期”是指癌症的TNM分期。I期癌症通常表明原发性肿瘤限于原始器官。II期癌症是指原发性肿瘤已扩散至紧邻排空肿瘤区域的周围组织和淋巴结。III期是指原发性肿瘤很大,并固定至更深的结构中。IV期是指原发性肿瘤很大,并固定至更深的结构中。参见CANCER BIOLOGY, 2nd Ed., Oxford University Press (1987)第20和21页。
“三阴性乳腺癌”是指测试了以下标记物的表达但对所有三种标记物都呈阴性的肿瘤:雌激素受体(ER)、孕酮受体(PR)和赫塞汀(HER2/neu)。
Lipoplatin™是一种治疗组合物,其制造方法已在美国专利7,393,478号和6,511,676号描述,通过引用将这两篇专利合并至本文中。该组合物被描述为一种含有水形式顺铂的顺铂胶束,其可通过以下方法获得,该方法包括以下步骤、或实质上由以下步骤组成、或由以下步骤组成:a)将合适缓冲溶液、顺铂与有效量的至少30%的乙醇溶液混合以形成顺铂/乙醇溶液;以及b)将该溶液与带负电荷的磷脂酰甘油脂质衍生物混合,其中顺铂与该脂质衍生物的摩尔比为1:1至1:2,从而产生在胶束中的水形式的顺铂混合物。在一个方面,该顺铂胶束可通过以下方法获得,该方法包括以下步骤、或实质上由以下步骤组成、或由以下步骤组成:a)将合适缓冲溶液、顺铂与有效量的至少30%的乙醇溶液混合以形成顺铂/乙醇溶液;以及b)将该顺铂/乙醇溶液与带负电荷的磷脂酰甘油脂质衍生物混合,其中顺铂与该脂质衍生物的摩尔比为1:1至1:2,从而产生在胶束中的水形式的顺铂混合物。在一个方面,该磷脂酰甘油脂质衍生物选自二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、二己酰磷脂酰甘油(DCPG)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)和二油酰磷脂酰甘油(DOPG)。在另一个方面,该摩尔比是1:1。在另一个方面,该生产Lipoplatin的方法进一步包括以下步骤、或实质上由以下步骤组成、或进一步由以下步骤组成:将有效量的游离基因融合肽(fusogenic peptide)、基因融合肽-脂质结合物、或基因融合肽-PEG-HSPC结合物混合至步骤a)的混合物中,其中所述基因融合肽在N或C末端被1-6个带负电荷的氨基酸延伸物衍生化,因而能够以静电方式结合至水形式的顺铂混合物。在一个方面,该游离的基因融合肽或基因融合肽脂质结合物包含以下组分、或实质上由以下组分组成、或进一步由以下组分组成:DOPE或DOPE/阳离子脂质。
如本文所使用的,术语“药学上可接受的载体”包括任何标准的药学载体,例如磷酸缓冲盐溶液、水和乳液(如油/水乳液或水/油乳液)以及各种类型的润湿剂。该组合物还可包括稳定剂和防腐剂。载体、稳定剂和佐剂的例子请参见Martin (1975) Remington’s Pharm. Sci., 15th Ed. (Mack Publ. Co., Easton)。
“对象”、“个体”或“患者”在本文可互换使用,是指脊椎动物,优选是哺乳动物,更优选是人。哺乳动物包括,但不限于,小鼠、大鼠、兔、猴、牛、羊、猪、狗、猫、家畜、竞技动物、宠物、马和灵长类动物(特别是人)。除了用于人治疗外,本发明还可用于陪伴动物、野生动物和驯化动物的兽医学治疗,这些动物包括哺乳动物、啮齿类动物等。
术语“施用”应当包括,但不限于,通过眼睛、口腔、动脉内、肠胃外(例如肌肉内、腹膜内、吸入、经皮、静脉内、ICV、脑池内注射或灌注、皮下注射、或移植)施用、通过吸入、喷雾、鼻腔、阴道、直肠、舌下、尿道(例如尿道栓剂)或局部途径(例如凝胶、油膏、霜、气溶胶、眼药膏等)施用,并且可以合适剂量单元制剂形式单独或组合被配制,该制剂含有适于每种施用途径的药学上可接受的载体、佐剂、赋形剂和媒介物。本发明并不限于所述施用途径、所述制剂或剂量方案。
“病理细胞”是与疾病有关或由疾病产生的细胞。病理细胞可为超增生性细胞。“超增生性细胞”是指当该细胞或组织处于正常或健康状态时以更快速率分裂和生长。其例子包括,但不限于癌细胞。超增生性细胞还包括去分化的细胞、永生细胞、赘生性细胞、恶性细胞、转移性细胞和癌细胞(例如肉瘤细胞、白血病细胞、癌细胞或腺癌细胞。具体的癌症包括,但不限于,肺癌细胞、成胶质瘤细胞和食管癌细胞。
“对照”是在实验中用于比较目的的对象或样品。对照可为“阳性的”或“阴性的”。例如,当实验目的在于确定本发明的组合物治疗特定类型的疾病或癌症的效力的关联性时,通常优选使用阳性对照(已知表现出期望的治疗效果的化合物或组合物)和阴性对照(未接收治疗或接收安慰剂的对象或样品)。
术语“癌症”、“赘生物”和“肿瘤”在本文可互换使用,是指已经历了恶性转变而引起宿主生物疾病的细胞。原发性癌细胞(即,从恶性转变位点附近获得的细胞)可容易地通过成熟的技术(特别是组织学检查)而与非癌细胞区别开。如本文所使用的,癌细胞的定义不仅包括原发性癌细胞,也包括由癌细胞祖细胞衍生的任何细胞。这包括转移癌细胞、体外培养物以及由癌细胞衍生的细胞系。当提到通常表现为实体瘤的癌症类型时,“临床上可检测的”肿瘤是可基于肿瘤质量检测到的肿瘤,例如通过CAT扫描、磁共振成像(MRI)、X光、超声或触诊等程序检测。仅有生化或免疫学发现可能不足以满足该定义。
赘生物是指由组织的相对自主的新生生长产生的异常块体或细胞集落。大多数赘生物是由经历了赘生转变的单个细胞的克隆扩增引起的。正常细胞到赘生细胞的转变可由直接且不可逆地改变细胞基因组的化学、物理或生物学试剂(或事件)引起。赘生细胞的特点在于丧失一些具体功能并获得了新的生物学性质,最主要的是获得了相对自主的(不受控制的)生长的性质。赘生细胞将它们的可遗传生物学特性传递给子代细胞。
赘生物的过去、现在和将来预测的生物学行为或临床病因可进一步分为良性的或恶性的,这是在诊断、治疗和预后中的重要特性。恶性的赘生物表现出更大程度的自主性,能够侵袭并且转移性扩散,可对治疗产生耐性,并且可导致死亡。良性赘生物具有较小程度的自主性,通常不具有侵袭性,不会转移,并且如果治疗充分不会产生大的伤害。
癌症是恶性赘生物的通用名称。间变是癌细胞的特有性质,表示缺乏正常的结构和功能特性(未分化)。
肿瘤在文献上是指任何类型的肿胀,例如炎症性肿胀或其他肿胀,但现代的使用通常是指赘生物。后缀“-oma”是指肿瘤,并且通常表示良性赘生物,例如纤维瘤(fibroma)、脂肪瘤(lipoma)等等,但有时是指恶性赘生物,例如所谓的黑色素瘤(melanoma)、 肝细胞瘤(hepatoma)、精原细胞瘤(seminoma),或者是指非赘生性病变,例如血肿(hematoma)、肉芽肿(granuloma)、错构瘤(hamartoma)。后缀“-blastoma”表示胚胎细胞的赘生,例如肾上腺的成神经细胞瘤或眼睛的成视网膜细胞瘤。
组织发生是指组织的发源位置以及基于发源组织细胞分类赘生物的方法。腺瘤是腺上皮的良性赘生物。癌是上皮细胞的恶性肿瘤。肉瘤是间质组织的恶性肿瘤。有一种分类赘生物(无论是良性还是恶性)的系统利用生物学(临床)行为以及由组织学和细胞学检查确定的赘生物的组织或细胞起源。赘生物可起源于几乎任何含有能够有丝分裂的细胞的组织中。赘生物的组织遗传学分类是基于由组织学和细胞学检查确定的组织(或细胞)起源来进行的。
“抑制”肿瘤生长是指与不进行任何疗法的生长相比生长状态被缩减。肿瘤细胞生长可通过本领域已知的任何手段来评估,包括但不限于,测量肿瘤大小、利用3H-胸苷掺入试验来确定肿瘤细胞是否增殖、或对肿瘤细胞进行计数。“压制”肿瘤细胞生长是指任何一种或所有以下状态:减缓、延迟和“压制”肿瘤生长,表示当使肿瘤生长停止时生长状态被缩减,以及肿瘤收缩。
术语“培养”是指在各种类型的培养基之上或之中的细胞或微生物的体外繁殖。要理解的是,在培养基中生长的细胞的后代可能不与亲本细胞完全相同(形态学上、遗传学上或表现型上)。“扩增”是指细胞的任何增殖或分裂。
如本文所使用的,术语“肾功能不全”(在某些方面也称作肾衰竭)是指肾脏功能不足以维持正常健康状态。
描述性实施方式
本发明提供了一种抑制癌症患者中肿瘤生长或治疗癌症患者的方法,其中所述癌症患者具有肾功能不全,所述方法包括以下步骤,或实质上由以下步骤组成、或由以下步骤组成:向该患者施用有效量的Lipoplatin,从而抑制所述肿瘤的生长或治疗所述癌症。在一个方面,所述方法进一步包括以下步骤,或实质上由以下步骤组成、或进一步由以下步骤组成:施用有效量的第二化疗剂。所述第二化疗剂可在Lipoplatin疗法之前、之后或同时施用。如本文所使用的,术语“化疗剂”是指小分子治疗级和大分子(生物学分子,例如基于抗体的分子)治疗剂。
有效量是由治疗医师确定的以向患者提供最大治疗效果的量,它会根据患者、癌症、之前的治疗以及治疗持续时间而变化。
所述方法可用于抑制实体瘤的生长或治疗癌症,所述实体瘤或癌症选自转移性或非转移性肺癌、胃肠癌、膀胱癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、乳癌、三阴性乳癌、胃癌、头颈癌、结肠癌、结直肠癌、直肠癌、间皮瘤、胰腺癌、脑癌(多形性或转移性胶质母细胞瘤)或卵巢癌。
在另一个方面,所述方法进一步包括以下步骤、或实质上由以下步骤组成、或由以下步骤组成:施用有效量的第二化疗剂。非限制性的例子在本文有描述,例如奥沙利铂、紫杉醇、紫杉酚、紫衫烷、5-氟尿嘧啶(5-FU)、长春瑞滨或吉西他滨以及它们每一种的等价物。
在一个方面,Lipoplatin与紫杉醇或其等价物一起施用。在另一个方面,Lipoplatin与5-FU或其等价物一起施用。在另一个方面,Lipoplatin与吉西他滨或其等价物一起施用。在一个方面,所述治疗作为一线或二线疗法被施用。在另一个方面,所述治疗作为二线或三线疗法被施用。
任何适合的施用途径都是可接受的,并且可由治疗医师来确定。非限制性的例子包括静脉内施用或吸入疗法。
在本发明的一个方面,第二抗癌药物是DNA烷基化剂,其将烷基连接至DNA。这种试剂在本领域是熟知的,并被用来治疗多种肿瘤。DNA烷基化剂的非限制性例子是氮芥,例如二氯甲基二乙胺、环磷酰胺(异环磷酰胺、曲磷胺)、苯丁酸氮芥(美法仑、泼尼氮芥)、苯达莫司汀、乌拉莫司汀和雌莫司汀;亚硝基脲,例如卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(司莫司汀)、福莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀和链佐星;磺酸烷基酯,例如白消安 (甘露舒凡、苏消安);氮丙啶类,例如卡波醌、噻替派、三亚胺醌、三乙撑蜜胺;肼类(丙卡巴肼);三氮烯,例如达卡巴嗪和替莫唑胺;六甲蜜胺和二溴甘露醇。
在本发明的另一个方面,第二抗癌药物是基于铂的化合物,它是DNA烷基化剂的一个子类。该试剂在本领域是熟知的,并且被用来治疗多种癌症,例如肺癌、头颈癌、卵巢癌、结直肠癌和前列腺癌。这种试剂的非限制性例子包括卡铂、顺铂、奈达铂、奥沙利铂、三铂四硝酸酯、赛特铂、Aroplatin、乐巴铂和JM-216 (参见McKeage et al. (1997) J. Clin. Oncol. 201:1232-1237以及CHEMOTHERAPY FOR GYNECOLOGICAL NEOPLASM, CURRENT THERAPY AND NOVEL APPROACHES Series Basic and Clinical Oncology, Angioli et al. Eds., 2004)。
“奥沙利铂”(Eloxatin®)是与顺铂和卡铂同族的基于铂的化疗药物。通常,它与氟二氧嘧啶和亚叶酸以被称为FOLFOX的组合物的形式结合施用,用以治疗结直肠癌。与顺铂相比,两个氨基基团被环己二胺取代以实现改善的抗肿瘤活性。氯配体被衍生自草酸的草酸二配位物取代以改善水溶性。奥沙利铂的等价物在本领域是已知的,并且包括但不限于顺铂、卡铂、aroplatin、乐巴铂、奈达铂和JM-216 (参见McKeage et al. (1997) J. Clin. Oncol. 201:1232-1237 以及CHEMOTHERAPY FOR GYNECOLOGICAL NEOPLASM, CURRENT THERAPY AND NOVEL APPROACHE,Series Basic and Clinical Oncology, Angioli et al. Eds., 2004)。
在本发明的一个方面,第二抗癌药物是拓扑异构酶抑制剂,它是干扰拓扑异构酶(拓扑异构酶I和II)作用的试剂。拓扑异构酶是控制DNA结构变化的酶,它通过催化DNA的磷酸二酯骨架的破坏和重新连接来实现。这种试剂在本领域是熟知的。拓扑异构酶I抑制剂的非限制性例子包括喜树碱衍生物,包括如在Pommier (2006) Nat. Rev. Cancer 6(10):789-802和U.S.专利申请号2005/0250854中所述的CPT-11/伊立替康、SN-38、APC、NPC、喜树碱、拓扑替康、依喜替康甲磺酸盐、9-硝基喜树碱、9-氨基喜树碱、勒托替康、鲁比替康、斯拉替康(silatecan)、吉马替康、二氟替康、依喜替康(extatecan)、BN-80927、DX-8951f以及MAG-CPT;原小檗碱生物碱及其衍生物,包括如在Li et al. (2000) Biochemistry 39(24):7107-7116和Gatto et al. (1996) Cancer Res. 15(12):2795-2800中所描述的小檗红碱和甲氧檗因;菲咯啉衍生物包括如 在Makhey et al. (2003) Bioorg. Med. Chem. 11(8):1809-1820中描述的苯并[i]菲啶、两面针碱和花椒宁碱(fagaronine);如在Xu (1998) Biochemistry 37(10):3558-3566 中描述的Terbenzimidazole及其衍生物;和蒽环类化合物衍生物,包括如在Foglesong et al. (1992) Cancer Chemother. Pharmacol. 30(2):123-125,Crow et al. (1994) J. Med. Chem. 37(19):3191-3194,和(Crespi et al. (1986) Biochem. Biophys. Res. Commun. 136(2):521-8中描述的阿霉素、柔红霉素和米托蒽醌。
在本发明的一个方面,拓扑异构酶I抑制剂可选自(但不限于)喜树碱衍生物,包括如在Pommier (2006) Nat. Rev. Cancer 6(10):789-802和U.S.专利申请号2005/0250854中所述的CPT-11/伊立替康、SN-38、APC、NPC、喜树碱、拓扑替康、依喜替康甲磺酸盐、9-硝基喜树碱、9-氨基喜树碱、勒托替康、鲁比替康、斯拉替康(silatecan)、吉马替康、二氟替康、依喜替康(extatecan)、BN-80927、DX-8951f以及MAG-CPT;原小檗碱生物碱及其衍生物,包括如在Li et al. (2000) Biochemistry 39(24):7107-7116和Gatto et al. (1996) Cancer Res. 15(12):2795-2800中所描述的小檗红碱和甲氧檗因;菲咯啉衍生物包括如 在Makhey et al. (2003) Bioorg. Med. Chem. 11(8):1809-1820中描述的苯并[i]菲啶、两面针碱和花椒宁碱(fagaronine);如在Xu (1998) Biochemistry 37(10):3558-3566 中描述的Terbenzimidazole及其衍生物;和蒽环类化合物衍生物,包括如在Foglesong et al. (1992) Cancer Chemother. Pharmacol. 30(2):123-125,Crow et al. (1994) J. Med. Chem. 37(19):3191-3194,和(Crespi et al. (1986) Biochem. Biophys. Res. Commun. 136(2):521-8中描述的阿霉素、柔红霉素和米托蒽醌。它们可与如上所述的基于抗体的化学疗法联合治疗,从而治疗用合适遗传标记物识别的患者。
伊立替康(CPT-11)的商品名是Camptosar®。它是一种生物碱喜树碱的半合成类似物,通过水解成SN-38而被活化并靶定拓扑异构酶I。其化学等价物是那些抑制拓扑异构酶I和DNA相互作用形成具有催化活性的拓扑异构酶I-DNA复合物的物质。这些化学等价物抑制G2-M期细胞周期进展,导致细胞增殖的中断。
在另一个方面,一些第二抗癌剂抑制拓扑异构酶II并且具有DNA嵌入活性,例如,但不限于,蒽环类化合物(阿柔比星、柔红霉素、阿霉素、表柔比星、伊达比星、氨柔比星、批柔比星、戊柔比星、佐柔比星)和蒽二酮类(米托蒽醌和匹杉琼)。
在本发明的一个方面,拓扑异构酶II抑制剂包括,但不限于,依托泊苷和替尼泊苷。
在本发明的另一个方面,所述第二抗癌剂是一种拓扑异构酶I和II双重抑制剂,该双重抑制剂选自,但不限于,如圣特平(Saintopin)和其它萘并萘二酮类(Naphthecenediones)、DACA和其它吖啶-4-羧酸胺(carboxaminde)类、印托利辛和其它苯并吡啶并吲哚类、TAS-103和其它7H-茚并[2,1-c]喹啉-7-酮类、吡唑啉吖啶、XR 11576和其它苯并吩嗪类、XR 5944和其它二聚化合物、以及如在Denny and Baguley (2003) Curr. Top. Med. Chem. 3(3):339-353中所描述的蒽基-氨基酸结合物。在一个方面,它们可与如上所述基于抗体的化学疗法联合治疗,以治疗用合适遗传标记物识别的患者。
“拉帕替尼”(Tykerb®)是溶瘤性EGFR和erbB-2双重抑制剂。拉帕替尼已作为抗癌单一疗法在许多临床试验中被研究,并且也与曲妥珠单抗、卡培他滨、来曲唑、紫杉醇和FOLFIRI(伊立替康、5-氟尿嘧啶和亚叶酸)结合使用。现在,它处于口服治疗转移性乳腺癌、头颈癌、肺癌、胃癌、肾癌和膀胱癌的III期测试中。
拉帕替尼的化学等价物是小分子或化合物,它是一种酪氨酸激酶抑制剂或HER-1抑制剂或HER-2抑制剂。已发现有几种TKI具有有效的抗肿瘤活性,并且已被批准上市或正处于临床试验中。例子包括,但不限于,凡德他尼(ZD6474)、易瑞沙(吉非替尼)和特罗凯(埃罗替尼)、伊马替尼甲磺酸盐(STI571; 格列卫)、埃罗替尼(OSI-1774; 特罗凯)、卡奈替尼(CI 1033)、semaxinib (SU5416)、瓦他拉尼(PTK787/ZK222584)、索拉非尼(BAY 43- 9006)、索坦(SU11248)和来氟米特(SU101)。
拉帕替尼的生物学等价物是其肽、抗体或抗体衍生物,它是一种HER-1抑制剂和/或HER-2抑制剂。例子包括,但不限于,人源化的抗体曲妥珠单抗和赫塞汀。
在本发明的另一个方面,所述第二抗癌剂是一种抗代谢物试剂,其抑制代谢物的利用,即作为正常代谢的一部分的另一种化学物。在癌症治疗中,抗代谢物干扰DNA生成,从而干扰肿瘤的细胞分裂和生长。这些试剂的非限制性例子有基于叶酸的物质,即,二氢叶酸还原剂抑制剂(例如氨基蝶呤、甲氨蝶呤和培美曲塞)、胸苷酸合成酶抑制剂(例如雷替曲塞、培美曲塞);基于嘌呤的物质,即,腺苷脱氨酶抑制剂(例如喷司他丁)、巯基嘌呤(例如硫鸟嘌呤和巯嘌呤)、卤代/核苷酸还原酶抑制剂(例如克拉屈滨、氯法拉滨、氟达拉滨)或鸟嘌呤/鸟苷:巯基嘌呤(例如硫鸟嘌呤);或基于嘧啶的物质,即,胞嘧啶/胞苷:低甲基化剂(例如阿扎胞苷和地西他滨)、DNA聚合酶抑制剂(例如阿糖孢苷)、核苷还原酶抑制剂(例如吉西他滨)、或胸腺嘧啶/胸苷:胸苷酸合成酶抑制剂(例如氟尿嘧啶(5-FU))。
氟尿嘧啶(5-FU)属于基于嘧啶的抗代谢物治疗药物家族。5-FU被转化成为不同的细胞毒性代谢物,它们随后被加入到DNA和RNA中,从而诱导细胞周期停滞和细胞凋亡。它是一种嘧啶类似物,被转化成为不同的细胞毒性代谢物,它们随后被加入到DNA和RNA中,从而诱导细胞周期停滞和细胞凋亡。化学等价物是可诱导DNA复制的破坏的嘧啶类似物。化学等价物抑制S期细胞周期进展,导致细胞周期破坏,因而导致凋亡。5-FU的等价物包括前药、类似物及其类似物,例如如在Papamicheal (1999) The Oncologist 4:478-487中所描述的5’-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷(脱氧氟尿苷)、1-四氢呋喃基-5-氟尿嘧啶(替加氟)、卡培他滨(希罗达)、S-1(MBMS-247616,由替加氟和两种调节剂(5-氯-2,4-二氢吡啶和氧嗪酸钾)组成)、雷替曲噻(tomudex)、诺拉曲塞(Thymitaq、AG337)、LY231514和ZD9331。
卡培他滨和替加氟是5-FU的化学等价物的例子。它是5-FU的前药,可被肿瘤特异性酶PynPase经三个酶促步骤途径以及两个中间代谢物5'-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷(5'-DFCR)和5'-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷(5'-DFUR)而 转化成其有效形式。卡培他滨由Roche销售,商品名为Xeloda®。
甲酰四氢叶酸(亚叶酸)是癌症治疗中的一种佐剂。它与5-FU协调使用以改善化疗剂的有效性。不受理论约束,添加亚叶酸被认为通过抑制胸苷酸合成酶来增强5-FU的有效性。它已被用作解毒剂以保护正常细胞不被高剂量抗癌药氨甲蝶呤的损害,并增加氟尿嘧啶(5-FU)和替加氟-尿嘧啶的抗肿瘤作用。它也称作嗜橙菌因子和Wellcovorin。该化合物的化学名称为L-谷氨酸N­[4­[[(2氨基-5-甲酰­1,4,5,6,7,8-六氢-­4-氧-­6-蝶啶基)甲基]氨基] 苯甲酰基]钙盐(1:1)。
Vincalkaloid的例子包括,但不限于,长春花碱、长春新碱、长春氟宁、长春地辛和长春瑞滨。
紫杉烷类的例子包括,但不限于,多西他赛、Larotaxel、奥他赛、紫杉醇和多西他赛。埃博霉素的一个例子是伊沙匹隆(iabepilone)。
酶抑制剂的例子包括,但不限于,法尼基转移酶抑制剂(Tipifarnib);CDK抑制剂(Alvocidib、Seliciclib);蛋白酶体抑制剂(Bortezomib);磷酸二酯酶抑制剂(Anagrelide);IMP脱氢酶抑制剂(Tiazofurine);和脂肪氧合酶抑制剂(Masoprocol)。
酪氨酸激酶抑制剂的例子包括,但不限于,ErbB:HER1/EGFR(埃罗替尼、吉非替尼、拉帕替尼、凡德他尼、舒尼替尼、来那替尼);HER2/neu (拉帕替尼、来那替尼);III类RTK: C-kit (阿西替尼、舒尼替尼、索拉非尼);FLT3 (来他替尼);PDGFR (阿西替尼、舒尼替尼、索拉非尼)和;VEGFR (凡德他尼、Semaxanib、西地尼布、阿西替尼、索拉非尼);bcr-abl (伊马替尼、尼罗替尼、达沙替尼);Src (博舒替尼)和Janus激酶2 (来他替尼)。
PTK/ZK是“小”分子酪氨酸激酶抑制剂,其具有广泛的特异性,可靶定所有VEGF受体(VEGFR)、血小板源生长因子(PDGF)受体、c-KIT和c-Fms。Drevs (2003) Idrugs 6(8):787-794。PTK/ZK是一种靶标药物,其通过抑制所有已知的结合VEGF的受体的活性来阻断血管生成和淋巴管生成,所述受体包括VEGFR-1 (Flt-1)、VEGFR-2 (KDR/Flk-1)和VEGFR-3 (Flt-4)。PTK/ZK的化学名为1-[4-氯苯胺基]-4-[4-吡啶基甲基] 酞嗪琥珀酸酯或1 -酞嗪胺, N-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基甲基)-, 丁二酸酯 (1:1)。PTK/ZK的同义词和类似物有瓦他拉尼、CGP79787D、PTK787/ZK 222584、CGP-79787、DE-00268、PTK-787、PTK-787A, VEGFR-TK抑制剂、ZK 222584和ZK。
第二种化疗剂和组合疗法的其他例子包括,但不限于,安吖啶、Trabectedin、类视黄醇类物质(阿利维A酸、维甲酸)、三氧化二砷、天冬酰胺贫化剂(天冬酰胺酶/培门冬酶)、塞来昔布、秋水仙胺、伊利司莫、依沙芦星、依托格鲁、氯尼达明、甲硫蒽酮、米托胍腙、米托坦、奥利默森、替西罗莫司和伏立诺他。
“FOLFOX”是用于治疗结直肠癌的一种联合疗法类型的缩写。它包括5-FU、奥沙利铂和亚叶酸。有关该治疗的信息可从美国国家癌症研究所的网站(cancer.gov)上获得, 2008年1月16日最后一次访问。
“FOLFOX/BV”是用于治疗结直肠癌的一种联合疗法类型的缩写。这种疗法包括5-FU、奥沙利铂、亚叶酸和贝伐单抗。而且,“XELOX/BV”是用于治疗结直肠癌的另一种联合疗法类型的缩写,它包括5-FU的前药、奥沙利铂和贝伐单抗,所述前药也称为Capecitabine (Xeloda)。有关这些治疗的信息可从美国国家癌症研究所的网站(cancer.gov)上获得,或从美国国家综合癌症网网站(nccn.org) 2008年5月27日最后一次访问。
第二种化疗药物或抗癌药物的例子包括治疗抗体,包括但不限于,抗- HER1/EGFR (西妥昔单抗、帕尼单抗);抗-HER2/neu (erbB2) 受体(曲妥单抗);抗-EpCAM (卡妥索单抗、依决洛单抗);抗-VEGF-A (贝伐单抗);抗-CD20 (利妥昔单抗、托西莫单抗、替伊莫单抗);抗-CD52 (阿仑单抗);和抗-CD33 (吉妥珠单抗)、以及它们的生物学等价物。
贝伐单抗由Genentech销售,商品名为Avastin。它是一种人源化的单克隆抗体,可结合并抑制人血管内皮细胞生长因子(VEGF)的生物学活性。生物学等价抗体在本文中被识别为改性的抗体以及结合至该抗原的相同表位、阻止VEGF与其受体(Flt01、KDR a.k.a VEGFR2)相互作用并产生实质上等同的响应(例如阻断内皮细胞增殖和血管生成)的那些抗体。
在一个方面,“化学等价物”是指该化学物选择性地与其靶标蛋白、DNA、RNA或其片段相互作用的能力,这可通过靶标蛋白的失活、该化学物向DNA或RNA中的加入或其他合适方法测量。化学等价物包括,但不限于,具有相同或类似生物学活性的那些试剂,包括但不限于,与参考化学物相同的靶标蛋白、DNA、或RNA相互作用和/或使其失活的药学上可接受的盐或其混合物。
在一个方面,“生物学等价物”是指抗体选择性结合至其表位蛋白或其片段的能力,这可通过ELISA或其他合适方法测定。生物学等价抗体包括,但不限于,结合至与参考抗体相同的表位的那些抗体、肽、抗体片段、抗体变体、抗体衍生物和抗体模拟物。等价物的一个例子是贝伐单抗,它是一种结合并抑制人血管内皮细胞生长因子(VEGF)的生物学活性的抗体。
申请人还提供了一种试剂盒,该试剂盒只提供Lipoplatin或与第二或其他化疗药物或抗癌剂(如上所述)联合提供Lipoplatin,并且任选地,该试剂盒提供进行本发明所述方法的说明。
实验
材料和方法
Lipoplatin
Lipoplatin™是一种治疗组合物,其制造方法已在美国专利7,393,478号中描述,通过引用将该专利合并至本文中。为完整起见,简言之, Lipoplatin可通过(步骤A)将顺铂(粉末状或其他形式)与DPPG(二棕榈酰磷脂酰甘油)或其他带负电的脂质分子以1:1至1:2的摩尔比在至少30%乙醇、0.1 M Tris HCl、pH 7.5的溶液中混合。顺铂与DPPG之间的摩尔比发生变化时得到的组合物对于靶定不同组织也具有治疗价值。在步骤(B)中,该组合物被加热至50℃。在步骤A和B期间,最初的粉末悬浮液(趋向于产生黄色顺铂粉末的沉淀)被转化成凝胶(胶态)形式;在步骤A和B期间,顺铂转化成其水形式(氯原子水解并被结合至铂的水分子取代),后者带正电并且是顺铂的活性形式,其被赋予了抗肿瘤活性;水形式的顺铂同时与带负电的脂质复合并进入在30%的乙醇中的胶束内。该顺铂-DPPG静电复合物在肿瘤根除方面已比游离顺铂具有改善的性质。(步骤C)该复合物(以及步骤D后的最终制剂,见下文)在到达其目标后穿过肿瘤细胞膜方面的性质通过添加肽和其他分子而被改善,所述肽和其他分子赋予了该复合物这种性质。(步骤D)顺铂-DPPG胶束复合物被转化成脂质体,其包封该顺铂-DPPG单层(见图1上方,美国专利7,393,478号),或转化成其他类型的复合物,这通过添加预先制备的脂质体,随后用盐水透析并挤压通过膜以将尺寸缩小至直径100-160 nm而得到(见图1下方,美国专利7,393,478号)。所添加的脂质体的脂质成分决定了我们的最终顺铂制剂的外表面。步骤(A)的改变允许包封阿霉素和其他带正电的抗肿瘤化合物。向中性或带负电的化合物添加带正电的基团使得它们可以类似地被包封到脂质体中。
在该项研究中招募了16名肺癌患者,10名胃肠癌患者和16名膀胱癌患者。所有16名膀胱癌患者都具有肾功能不全(肌酸酐水平为1.6至4.0 mg/dl)。肺癌患者接受Lipoplatin+紫杉醇(作为2线或3线治疗),胃肠癌患者接受Lipoplatin和5-FU(作为2线或3线治疗),而所有16名膀胱癌患者接受Lipoplatin和吉西他滨(作为1线或2线治疗)。
含有顺铂的化疗方案已知可增加血清肌酸酐浓度(因为肾脏毒性)。相反,在所有该项研究中治疗的患者中,Lipoplatin没有导致肌酸酐水平的任何升高。更重要的是,在16名肾功能不全的膀胱癌患者中有10名的血尿素水平和血清肌酸酐水平朝正常水平降低了;这种减少在之前患有排尿梗阻的这些患者中发现,在治疗之后,这些患者恢复至正常状态。
在所有42名患者中,在没有进行透析的情况下,含Lipoplatin的方案没有出现肌酸酐水平上升。因此,该研究的结果与之前在临床试验中记载的Lipoplatin的极低肾毒性是一致的。而且,这些结果使得Lipoplatin的有利的肾毒性曲线扩展至肾功能不全的患者,表明Lipoplatin可作为这类患者类群中的特选的顺铂。
如所预期的,在该研究中观察到了一些毒性,即1&2级骨髓毒性;但是,这种毒性是温和的,不需要使用生长因子。关于效力,在5名膀胱癌患者中观察到了完全响应,在15名患者中观察到了部分响应(8名膀胱癌患者,2名NSCLC患者,和5名GI道癌患者),并在14名患者中观察到了稳定疾病(3名膀胱癌患者,6名NSCLC患者,和5名GI道癌患者)。42名患者中,只有8名具有进行性疾病。
因此,要理解的是,虽然本发明已通过优选实施方式和任选的特征进行具体公开,但本领域技术人员可想象到对所具体描述的发明做出修改、改进和变化,并且这些修改、改进和变化被认为是在本发明的范围之内。本文提供的材料、方法和实施例是优选实施方式的代表,是示例性的,并且并非意在限制本发明的范围。
本发明已通过本文进行宽泛和概括性地描述。落入所公开的上位概念的较窄的种类和下位群体也构成本发明的一部分。这包括对本发明进行一般性描述,但设定前提或消极限制以从种类物中移除任何主题内容,而不论陪排除的内容是否明确地在本文提及。
此外,当以马库什群组的形式描述本发明的特征或方面时,本领域技术人员会意识到,本发明也据此以该马库什群组的任何单个成员或成员的子群组的形式描述。
所有本文提及的公开文献、专利申请、专利和其他文献都明确地通过引用以其整体合并至本文中,如同每个都单独通过引用合并到本文中一样。如果存在冲突,则以本发明的说明书(包括定义)为准。

Claims (6)

1.一种抑制癌症患者中肿瘤的生长或治疗癌症患者的方法,其中所述癌症患者具有肾功能不全,所述方法包括向所述患者施用有效量的Lipoplatin,从而抑制所述肿瘤的生长或治疗所述癌症。
2.根据权利要求1所述的方法,所述方法进一步包括施用有效量的第二化疗剂。
3.根据权利要求2所述的方法,其中所述第二化疗剂在Lipoplatin疗法之前或之后施用,或者与Lipoplatin疗法同时施用。
4.根据前述任一权利要求所述的方法,其中所述肿瘤或癌症选自:转移性或非转移性肺癌、胃肠癌、膀胱癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、乳癌、三阴性乳癌、胃癌、头颈癌、结肠癌、结直肠癌、直肠癌、间皮瘤、胰腺癌、脑癌(多形性或转移性胶质母细胞瘤)或卵巢癌。
5.一种试剂盒,包含Lipoplatin和用于权利要求1至4的任何一项所述的方法的说明。
6.根据权利要求5所述的试剂盒,所述试剂盒进一步包含第二化疗剂。
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