KR20150044838A - 리포플라틴을 이용한 암 치료방법 - Google Patents

리포플라틴을 이용한 암 치료방법 Download PDF

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테니 불리카스
조지 스태토파울로스
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레귤론, 인코퍼레이티드.
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Abstract

본 출원인은 유효량의 리포플라틴 단일요법제를 제1 투여량 및 제2 투여량으로 환자에게 투여함으로써 환자에서 고형 종양의 성장을 억제하거나 암을 치료하는 것을 포함하거나, 또는 이러한 것으로 필수적으로 이루어지거나, 이러한 것으로 이루어지는, 환자에서 고형 종양의 성장을 억제하거나 암을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

리포플라틴을 이용한 암 치료방법{METHODS FOR TREATMENT OF CANCER USING LIPOPLATIN}
본 발명은 일반적으로 백금 요법에 반응성인 고형 종양의 분야에 관한 것이다.
시스플라틴은 30년 넘도록 사용되어 왔으며 폐암, 난소암, 두경부암, 부인과암, 고환암 및 요로상피암을 포함하는 수많은 악성 종양에 효과적인 것으로 입증되었다[참조: 2 내지 10].
시스플라틴이 가장 중요하고 효과적인 항암제 중 하나이지만, 이의 독성은 흔히 치료 과정의 지속을 방해하는 억제 인자가 된다. 주된 부작용은 신장 독성(신부전증)이다. 다른 유해 반응은 오심 및 구토, 무력증 및 신경독성이다[참조: 11-14].
지난 15년 내지 20년에 걸쳐서, 시스플라틴의 대체제로서 다른 제제를 생산하기 위한 광범위한 노력이 있었다. 주요 대체 제제는 CDDP 유사체인 카보플라틴이었다. 또한, 특정 악성종양에서는, 탄산(파클리탁셀, 도세탁셀) 및 젬시타빈 및 비노렐빈을 포함하는 다른 신규 제제가 시험되었다. 이들 제제를 사용하였을 때 신장 독성은 회피되었지만, 골수독성을 포함하는 다른 부작용이 관찰되었다. 그러나, 이들 제제 중 어떠한 것도 시스플라틴과 비교하여 보다 효과적이지 않았다[참조: 15-21].
따라서, 상대적으로 비독성인 효과적 치료가 요구된다. 본 발명은 이러한 요구를 충족시키며 뿐만 아니라 관련된 이점들을 제공한다.
본 출원인은 리포플라틴(Lipoplatin) 요법을 독성 및 효능에 대하여 통상의 시스플라틴 요법과 비교한 연구를 보고한다. 그 결과, 본 출원인은 유효량의 리포플라틴 단일요법제를 제1 투여량 및 제2 투여량으로 환자에게 투여함으로써 환자에서 최소한의 독성으로 고형 종양의 성장을 억제하거나 암을 치료하는 것을 포함하거나, 또는 이러한 것으로 필수적으로 이루어지거나, 이러한 것으로 이루어지는, 환자에서 고형 종양의 성장을 억제하거나 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 약 200 mg/m2을 포함하는 제1 투여량의 리포플라틴 단일요법제를 환자에게 투여하고, 제1 투여량을 투여한지 약 24시간 후에 약 200 mg/m2의 제2 투여량의 리포플라틴 단일요법제를 투여함으로써 종양 성장을 억제하거나 환자를 치료하는 것을 포함하거나, 또는 이러한 것으로 필수적으로 이루어지거나, 이러한 것으로 이루어지는, 환자에서 고형 종양의 성장을 억제하거나 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서는, 유효량의 리포플라틴을 피험자에게 동맥내 투여함으로써 피험자에서 뇌 종양의 성장을 억제하거나 뇌 종양을 치료함을 포함하는, 피험자에서 뇌 종양의 성장을 억제하거나 뇌 종양을 치료하는 방법이 제공된다.
약제학적으로 허용되는 담체중에 약 100 mg/m2 내지 약 300 mg/m2의 투여량을 제공하는 유효량의 리포플라틴을 포함하거나, 또는 이것으로 필수적으로 이루어지거나, 이것으로 이루어지는 약제학적 리포플라틴 조성물이 제공된다. 당해 조성물은 혈뇌 장벽을 가로지르는 리포플라틴의 수송을 향상시키는 유효량의 약물을 추가로 함유할 수 있다.
본원에서 기술된 바와 같은 조성물 및 임의로 본원의 방법의 실시를 위한 지시서를 포함하는 키트도 또한 본 출원인에 의해 제공된다.
도 1은 생체내 실험에 대한 시간 순서 도식이다.
도 2는 투여 24시간 후의 연구된 백금 약물의 흡수를 도시한 것이다. 핵과 세포질은 종양 절편으로부터 유래한다. 종양 절편을 측정하였다(핵 및 세포질의 추가 없이). 반대쪽(Contra lat)이란 용어는 종양을 함유하지 않는 건강한 반대쪽 뇌 반구이다. IV= 정맥내, IA= 동맥내, BBBD = 혈뇌 장벽 붕괴.
도 3A 내지 3F는 F98 신경아교종 보유 랫트의 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 생존 그래프이다. A) IV 백금 단독(파선) 또는 방사선과의 병용(실선), B) IA 백금 단독(파선) 또는 방사선과의 병용(실선). C) BBBD 백금 단독(파선) 또는 방사선과의 병용(실선). D) IV, IA 및 BBBD에 의한 카보플라틴 및 리포플라틴TM. E) IV, IA 및 BBBD에 의한, 옥살리플라틴과 이의 리포좀 제형인 리폭살TM의 비교. F) IV 및 IA에 의한, 시스플라틴과 이의 리포좀 제형인 리포플라틴TM의 비교. GK= 감마 나이프(종양 용적과 2 mm의 여분에 대해 15 Gy).
본 출원 전반에 걸쳐서, 본원은 본 발명의 조성물 및 발명의 다양한 구현예들을 참조로 한다. 기술된 다양한 구현예들은 각종 예시를 제공하기 위함이며 대안적 종류의 설명으로서 해석되지 않아야 한다. 더 정확히 말하면, 본원에 제공된 다양한 구현예들의 설명은 중복된 범주의 것일 수 있음이 주지되어야 한다. 본원에 논의된 구현예들은 단지 예시이며 본 발명의 범주를 제한하기 위함이 아니다.
또한, 본 명세서 전반에 걸쳐서, 다양한 간행물, 특허 및 공개특허 명세서는 식별 인용문헌 또는 아라비아 숫자에 의해 참조 표시가 되어 있으며, 이들의 완전한 문헌 인용은 특허청구범위 바로 앞에 기재되어 있다. 이들 간행물, 특허 및 공개특허 명세서는 본 발명과 관련된 분야의 기술을 보다 충분히 설명하기 위해서 그 전문이 본 명세서에서 참조로 인용된다.
정의
본 명세서 및 특허청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수형("a", "an" 및 "the")은 문맥에서 명확히 명시하지 않는 한 복수형을 포함한다. 예를 들면, "세포"는 이의 혼합물을 포함하여 복수의 세포를 포함한다.
본 명세서 및 특허청구범위에서 사용되는 바와 같이, "포함하는"이란 용어는 조성물 및 방법이 언급된 요소들을 포함하지만, 그 밖의 요소들은 배제하지 않음을 의미한다. "필수적으로 이루어진"은 조성물 및 방법을 정의하기 위해 사용되는 경우 배합에 중요한 임의의 필수적 요소에서 다른 요소들을 배제함을 의미한다. 따라서, 본원에서 정의된 요소들로 필수적으로 이루어진 조성물은 분리 및 정제 방법으로부터의 미량의 오염물 및 인산염 완충 식염수, 보존제 등과 같은 약제학적으로 허용되는 담체를 배제하지 않는다. "이루어진"은 보다 많은 다른 성분들의 미량 요소들을 배제함을 의미한다. 이들 각각의 연결 용어에 의해 정의된 구현예는 본 발명의 범주 내에 있다.
당업자가 이해하는 바와 같이, 특히 상세한 설명을 제공하기 위한 측면에서 임의의 모든 목적상, 본원에 기술된 모든 범위는 임의의 및 모든 가능한 부분범위 및 이의 부분범위의 조합을 또한 포괄한다. 기재된 임의의 범위는 동일한 범위를 충분히 기술하고 동일한 범위가 적어도 동일한 1/2, 1/3, 1/4, 1/5, 1/10 등으로 세분될 수 있는 것으로 용이하게 인지될 수 있다. 비제한적 예로서, 본원에 논의된 각각의 범위는 하위 1/3, 중앙 1/3 및 상위 1/3 등으로 용이하게 세분될 수 있다. 또한 당업자에게 의해 이해될 수 있는 바와 같이, "이하", "적어도", "초과", "미만" 등과 같은 용어는 언급된 수를 포함하며, 상기 논의된 바와 같이 이후에 부분범위로 세분될 수 있는 범위를 지칭한다.
범위를 포함하는 모든 수치 표현, 예를 들면, pH, 온도, 시간, 농도 및 분자량은 경우에 따라 0.1 또는 1.0의 증가량만큼 (　+　) 또는 (　-　)로 달라지는 근사치이다. 항상 명백히 명시되는 것은 아니나, 모든 수치 표현 앞에는 약 15% 또는 약 10% 또는 약 5%의 표준편차를 포함하는 "약"이란 용어가 있음이 이해될 것이다. 또한, 항상 명백히 명시되는 것은 아니나, 본원에 기술된 시약은 단지 예시적이며 이의 등가물이 당업계에 공지되어 있음이 이해될 것이다.
"유효량"은 이로운 또는 목적하는 결과를 초래하기에 충분한 양이다. 유효량은 하나 이상의 투여, 적용 또는 투여량으로 투여될 수 있다. 이러한 전달은 개별적 투여량 단위가 사용되는 기간, 치료제의 생체이용율, 투여 경로 등을 포함하는 수많은 변수들에 의존적이다. 그러나, 임의의 특정 피험자에 대한 본 발명의 치료제의 구체적 투여량 수준은 사용되는 특정 화합물의 활성, 화합물의 생체이용율, 투여 경로, 동물의 연령 및 이의 체중, 전반적 건강, 성별, 동물의 식이, 투여 시간, 배출속도, 약물 병용 및 치료될 특정한 장애의 중증도 및 투여 형태에 따라 좌우되는 것으로 이해된다. 치료 투여량은 일반적으로 안전 및 효능을 최적화하도록 적정될 수 있다. 전형적으로, 시험관내 및/또는 생체내 시험으로부터의 투여량-효과 관계는 초기에 환자 투여에 적절한 투여량에 관한 유용한 지침을 제공할 수 있다. 동물 모델에서의 연구가 일반적으로 질환 치료를 위한 효과적 투여량에 관한 지침을 위해 사용될 수 있다. 일반적으로, 시험관내에서 효과적인 것으로 발견된 농도와 상응하는 혈청 수준을 달성하기에 효과적인 화합물의 양을 투여하기를 원할 것이다. 따라서, 화합물이 시험관내 활성을 나타내는 것으로 발견된 경우, 예를 들면, 하기 논의된 표에서 주지된 바와 같이, 생체내 투여에 효과적인 투여량을 조사할 수 있다. 이러한 고려사항 뿐만 아니라 효과적 제형 및 투여 과정은 당업계에 익히 공지되어 있으며 표준 교과서에 기술되어 있다. 상기 정의와 일치하고 본원에서 사용되는 바와 같이, "치료학적 유효량"은 특정된 장애 또는 질환을 치료하거나 또는 아교모세포종을 치료하는 약리학적 반응을 수득하기에 충분한 양이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 환자에서 질환을 "치료하다" 또는 "치료"는 (1) 질환의 증상 소인이 있거나 질환을 증상을 아직 나타내지 않는 동물에서 증상 또는 질환이 발생하지 않도록 예방하거나; (2) 질환을 억제하거나 이의 발병을 정지하거나; (3) 질환 또는 질환의 증상을 경감시키거나 이의 퇴행을 유발함을 의미한다.
당업계에서 이해되는 바와 같이, "치료"는 임상 결과를 포함하는 이로운 또는 목적하는 결과를 수득하기 위한 접근법이다. 본 발명의 목적상, 이로운 또는 목적하는 결과는, 검출가능하든 검출 불가능하든, 하나 이상의 증상의 완화 또는 경감, 질병(질환을 포함) 정도의 감소, 질병(질환을 포함)의 안정화된(즉, 악화되지 않은) 상태. 질병(질환을 포함)의 지연 또는 둔화, 질병(질환을 포함)의 진행, 경감 또는 완화, 상태 및 관해(부분적이든 전체적이든) 중 하나 이상을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "외과수술" 또는 "외과수술적 절제"는 해당 종양의 외과수술적 제거를 의미한다.
본원에서 사용되고 미국 국립암연구소(National Cancer Institute)에 의해 정의된 바와 같은 "종양 재발"은 통상적으로 암이 검출되지 않은 기간 후에 재발된(다시 발생된) 암이다. 암은 본래(1차) 종양과 동일한 위치에 또는 체내의 다른 위치에 다시 발생할 수 있다. 이 또한 재발 암으로서 지칭된다.
"암 재발까지의 시간"(TTR)은 암 진단 날짜로부터 첫번째 재발 또는 사망 날짜까지 또는 환자가 마지막 접촉시에 어떠한 종양 재발도 없었던 경우에는 마지막 접촉까지의 시간으로서 정의된다. 환자에서 재발되지 않는 경우, TTR은 사망시 또는 마지막 추적시에 검열되었다.
"무병 생존"은 환자가 암 또는 종양의 징후 없이 생존하는, 외과수술과 같은 암 또는 종양 치료 후의 기간을 나타낸다.
"전체 생존"(OS)은 비투여 또는 치료되지 않은 개체 또는 환자와 비교해서 기대수명의 연장을 의미한다.
"진행성 질환"(PD)은 진행성 또는 악화성인 질환을 의미한다. 예를 들면, 폐암의 경우, 진행성 질환은 치료 시작 이후로 종양의 크기 또는 종양의 확산의 20% 증가일 수 있다.
"상대 위험도"(RR)는 통계학 및 수학 역학에서 노출에 대한 사건(또는 질병 발생)의 위험도를 의미한다. 상대 위험도는 비-노출된 그룹에 대한 노출된 그룹에서 사건이 발생할 확률의 비이다.
본원에서 사용되는 바와 같이 "단일요법제"는 그 자체만으로 투여되는 요법제를 의미한다.
"결정하다" 또는 "결정하는"이란 용어는 환자를 동일하거나 유사한 임상 반응을 경험할 수 있는 환자 그룹 또는 집단에 밀접하게 연관짓거나 연계시키는 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "I기 암", "II기 암", "III기 암" 및 "IV 암"은 암에 대한 TNM 병기 결정 분류를 지칭한다. I기 암은 전형적으로 원발성 종양이 본래 발생 장기로 제한됨을 나타낸다. II기는 원발성 종양이 주변 조직 및 종양 영역을 바로 흐르는 림프절로 확산되었음을 의미한다. III기는 원발성 종양이 보다 심부 구조에 고착된 상태로 큰 것을 의미한다. IV기는 원발성 종양이 보다 심부 구조에 고착된 상태로 큰 것을 의미한다. 문헌[CANCER BIOLOGY, 2nd Ed., Oxford University Press (1987)]의 20면 및 21면 참조.
"삼중 음성 유방암"은 마커: 에스트로겐 수용체(ER), 프로게스테론 수용체(PR) 및 허셉틴(HER2/neu)의 발현에 대해 시험되고 모든 세 마커에 대해 음성인 종양을 의미한다.
리포플라틴TM은 치료학적 조성물이며, 이의 제조방법은 미국 특허 제7,393,478호 및 제6,511,676호에 기재되어 있으며, 이들 각각은 본원에서 참조로 인용된다. 당해 조성물은 시스플라틴을 수성 형태로 함유하는 시스플라틴 미셀(micelle)로서 기술되어 있으며, a) 적합한 완충 용액, 시스플라틴과 적어도 30% 에탄올 용액의 유효량을 배합하여 시스플라틴/에탄올 용액을 형성시키고, b) 상기 용액과 음으로 하전된 포스파티딜 글리세롤 지질 유도체를, 시스플라틴과 지질 유도체의 몰비가 1:1 내지 1:2이 되도록 배합함으로써 미셀 중의 수성 형태의 시스플라틴 혼합물을 제조하는 것을 포함하거나, 또는 이러한 것으로 필수적으로 이루어지거나, 이러한 것으로 이루어지는 방법에 의해 수득될 수 있다. 한 측면에서, 시스플라틴 미셀은 a) 적합한 완충 용액, 시스플라틴과 적어도 30% 에탄올 용액의 유효량을 배합하여 시스플라틴/에탄올 용액을 형성시키고, b) 시스플라틴/에탄올 용액과 음으로 하전된 포스파티딜 글리세롤 지질 유도체를, 시스플라틴과 지질 유도체의 몰비가 1:1 내지 1:2이 되도록 배합함으로써 미셀 중의 수성 형태의 시스플라틴 혼합물을 제조하는 것을 포함하거나, 또는 이러한 것으로 필수적으로 이루어지거나, 이러한 것으로 이루어지는 방법에 의해 수득될 수 있다. 하나의 측면에서, 포스파티딜 글리세롤 지질 유도체는 디팔미토일 포스파티딜 글리세롤(DPPG), 디미리스토일 포스파티딜 글리세롤(DMPG), 디카프로일 포스파티딜 글리세롤(DCPG), 디스테아로일 포스파티딜 글리세롤(DSPG) 및 디올레일 포스파티딜 글리세롤(DOPG)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 다른 측면에서, 몰비는 1:1이다. 다른 추가 측면에서, 리포플라틴의 제조방법은 유효량의 유리 융합성 펩타이드(fusogenic peptide), 융합성 펩타이드-지질 접합체 또는 융합성 펩타이드--PEG-HSPC 접합체를 단계 a)의 혼합물로 배합하는 것을 포함하거나, 또는 이러한 것으로 필수적으로 이루어지거나, 이러한 것으로 이루어지고, 이때 융합성 펩타이드는 N 또는 C 말단에서 1 내지 6개의 음으로 하전된 아미노산 신장부로 유도체화됨으로써 수성 형태의 시스플라틴 혼합물에 정전기적으로 결합할 수 있다. 하나의 측면에서, 유리 융합성 펩타이드 또는 융합성 펩타이드 지질 접합체는 DOPE 또는 DOPE/양이온성 지질을 포함하거나, 또는 이러한 것으로 필수적으로 이루어지거나, 이러한 것으로 이루어진다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용되는 담체"란 용어는 인산염 완충 식염수, 물, 및 오일/물 또는 물/오일 에멀젼과 같은 에멀젼 및 다양한 종류의 습윤제와 같은 임의의 표준 약제학적 담체를 포괄한다. 조성물은 또한 안정화제 및 보존제를 포함할 수 있다. 담체, 안정화제 및 어쥬번트의 예에 대해서는 문헌[Martin (1975) Remington's Pharm. Sci., 15th Ed. (Mack Publ. Co., Easton )]을 참조.
"피험자", "개체" 또는 "환자"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 척추동물, 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 사람을 지칭한다. 포유동물은 쥐, 랫트, 토끼, 원숭이, 소, 양, 돼지, 개, 고양이, 가축, 경주용 동물, 애완동물, 말 및 영장류, 특히 사람을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 사람 치료에 유용한 것 이외에도, 본 발명은 포유동물, 설치류 등을 포함하는 반려 포유동물, 외래 동물 및 가축화 동물의 수의학적 치료에도 유용하다.
투여란 용어는 제한없이, 안구, 경구, 동맥내, 비경구 투여(예: 근육내, 복강내, 흡입, 경피 정맥내, ICV, 뇌수조내 주사 또는 주입, 피하 주사 또는 이식), 흡입 분무 비강, 질, 직장, 설하, 요도 투여(예: 요도 좌제) 또는 국소 투여 경로(예: 겔, 연고, 크림, 에어로졸, 안구 등)를 포함하고, 각각의 투여 경로에 적절한 통상의 비독성 약제학적으로 허용되는 담체, 어쥬번트, 부형제 및 비히클을 함유하는 적합한 투여 단위 제형으로 단독으로 또는 함께 제형화될 수 있다.
"병리학적 세포"는 질환과 관련되거나 이로부터 발생한 세포이다. 병리학적 세포는 과증식성일 수 있다. "과증식성 세포"는 세포 또는 조직이 이러한 세포 또는 조직이 정상 또는 건강한 상태에 있을 때보다 빠른 속도로 분열 및 성장하는 것을 의미한다. 과증식성 세포는 또한 육종 세포, 백혈병 세포, 암종 세포 또는 선암종 세포와 같은 탈분화된, 불멸화된, 신생물성, 악성, 전이성 및 암 세포를 포함한다. 명시된 암에는 폐암 세포, 아교모세포종 세포 및 식도 암종 세포가 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
"대조군"은 비교 목적으로 실험에서 사용되는 대안적 피험자 또는 샘플이다. 대조군은 "양성" 또는 "음성"일 수 있다. 예를 들면, 실험의 목적이 특정한 유형의 질환 또는 암의 치료에 대한 본 발명의 조성물의 효능의 상관관계를 측정하기 위한 것인 경우, 일반적으로 양성 대조군(목적하는 치료 효과를 나타내는 것으로 공지된 화합물 또는 조성물) 및 음성 대조군(요법을 받지않거나 위약을 투여받은 피험자 또는 샘플)을 사용하는 것이 바람직하다.
"암", "신생물" 및 "종양"이란 용어는 상호교환적으로 그리고 단수형 또는 복수형으로 사용되며, 세포가 숙주 유기체에 대해 병적이 되도록 만드는 악성 변환을 겪지않은 세포를 지칭한다. 원발성 암 세포(즉, 악성 변환 부위의 근처로부터 수득된 세포)는 익히 확립된 기술, 특히 조직학적 검사에 의해 비암성 세포와 용이하게 구별될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 암 세포의 정의는 원발성 암 세포 뿐만 아니라 선조 암 세포로부터 유래된 임의의 세포를 포함한다. 이는 전이된 암 세포 및 암 세포로부터 유래된 시험관내 배양물 및 세포주를 포함한다. 일반적으로 고형 종양으로서 발현되는 암의 유형을 언급하는 경우, "임상적으로 검출가능한" 종양은 예를 들면 CAT 스캔, 자기공명 영상화(MRI), X-선, 초음파 또는 촉진과 같은 방법에 의해 종양 종괴를 기준으로 검출가능한 종양이다.
신생물은 조직의 비교적 자율적인 새로운 성장에 의해 생성되는 비정상적인 세포 종괴 또는 콜로니이다. 대부분의 신생물은 신생물 변환을 겪지않은 단일 세포의 클론 확장으로부터 발생한다. 정상 세포에서 신생물 세포로의 변환은 세포 게놈을 직접적이고 비가역적으로 변경시키는 화학적, 물리적 또는 생물학적 제제(또는 사건)에 의해 초래될 수 있다. 신생물 세포는 일부 특수화된 기능의 상실과 새로운 생물학적 특성, 가장 중요한 것으로 비교적 자율적인(비조절된) 성장 특성의 획득을 특징으로 한다. 신생물 세포는 이의 유전가능한 생물학적 특징을 자손 세포에게 넘겨준다.
신생물의 과거, 현재 및 미래의 예측되는 생물학적 성향 또는 임상 과정은 양성 또는 악성으로 추가 분류되며, 이는 진단, 치료 및 예후에서 가장 중요한 구별법이다. 악성 신생물은 보다 많은 자율성을 나타내며, 침습 및 전이성 확장을 할 수 있으며, 치료에 대해 내성일 수 있고, 사망을 초래할 수 있다. 양성 신생물은 보다 적은 자율성을 가지며, 통상 침습성이 아니고, 전이되지 않으며, 일반적으로 적절하게 치료된다면 큰 피해를 야기하지 않는다.
암은 악성 신생물에 대한 총칭이다. 역형성은 암 세포의 특징적 성질이며 정상적인 구조적 및 기능적 특징의 상실(미분화)을 지칭한다.
종양은 문자 그대로 염증 또는 기타 팽창과 같은 임의의 유형의 팽창이지만, 최근의 용법은 일반적으로 신생물을 지칭한다. 접미사 "-종(-oma)"은 종양을 의미하며 통상 섬유종, 지방종 등에서와 같은 양성 신생물을 지칭하지만, 때때로 소위 흑색종, 간암 및 정상피종에서와 같이 악성 신생물 또는 심지어 혈종, 육아종 또는 과오종과 같은 비신생물성 병변을 내포한다. 접미사 "-아세포종(-blastoma)"은 부신의 신경아세포종 또는 안구의 망막아세포종과 같은 배아 세포의 신생물을 지칭한다.
조직발생은 조직의 기원이며 신생물을 기원의 조직 세포를 기준으로 분류하는 방법이 된다. 선종은 선 상피의 양성 신생물이다. 암종은 상피의 악성 종양이다. 육종은 중간엽 조직의 악성 종양이다. 신생물을 분류하는 한가지 시스템은 생물학적(임상적) 성향, 양성인지 악성인지 및 조직발생, 조직학 및 세포학 검사로 측정된 신생물 기원의 조직 또는 세포를 이용한다. 신생물은 대부분 유사세포분열할 수 있는 세포를 함유하는 어떠한 조직에서도 발생할 수 있다. 신생물의 조직발생적 분류는 조직학 및 세포학 검사로 측정된 기원의 조직(또는 세포)에 기초한다.
종양 성장을 "억제하다"는 성장 상태가 어떠한 요법도 받지않은 성장 상태와 비교해서 축소되는 것을 의미한다. 종양 세포 성장은 종양 크기의 측정, 3H-티미딘 혼입 검정을 이용하여 종양 세포가 증식 중인가의 측정 또는 종양 세포의 계수를 포함하나 이에 제한되지 않는 당업계에 공지된 임의의 수단으로 평가할 수 있다.
종양 세포 성장을 "억제하다"는 다음 상태 중 어느 하나 또는 모두를 의미한다: 종양 성장의 둔화, 지연 및 "억제"는 종양 성장을 중단시켰을 때 성장 상태가 축소되는 것 뿐만 아니라 종양 수축을 나타낸다.
"배양"이란 용어는 다양한 종류의 배지 상에서 또는 배지 중에서의 세포 또는 유기체의 시험관내 증식을 지칭한다. 배양물 중에서 성장한 세포의 자손은 모(母) 세포와 완전히 (형태학적으로, 유전학적으로 또는 표현형적으로) 동일하지 않을 수 있는 것으로 이해된다. "확장된"이란, 세포의 임의의 증식 또는 분열을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "고주파온열암치료기(oncothermia)"란 용어는 종양 치료를 위한 보완적 지지 요법인 조절된 심부 전자-온열요법을 의미한다. 당해 방법은 13,56-MHz의 라디오파의 용량 결합(콘덴서와 같이)의 원리를 이용하여 에너지를 수송한다. 이론으로 국한됨이 없이, 고주파온열암치료기는 종양의 막 근처 세포외 체액의 특이적 흡수율을 이용함으로써 작동하는 것으로 사료된다. 종양 조직은 주위 조직에 비해서 임피던스가 낮고, 따라서 에너지의 대부분이 전달되어 암 병변에 의해 흡수된다.
구현예의 설명
본 출원인은 본원에서 유효량의 리포플라틴 단일요법제를 제1 투여량 및 제2 투여량으로 환자에게 투여함으로써 환자에서 고형 종양의 성장을 억제하거나 암을 치료하는 것을 포함하거나, 또는 이러한 것으로 필수적으로 이루어지거나, 이러한 것으로 이루어지는, 환자에서 고형 종양의 성장을 억제하거나 암을 치료하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 제1 투여량은 1일째에 투여되고, 제2 투여량은 제1 투여를 완료한지 12시간 내지 36시간 후 또는 20시간 내지 28시간 후 또는 23시간 내지 제25시간 후에 투여된다.
제1 투여/제2 투여 요법 주기는 4일 내지 40일 및 그 사이의 임의의 간격을 포함하는 간격으로 2회 이상 반복할 수 있다. 간격의 비제한적 예에는, 제한없이, 4일 내지 35일 또는 6일 내지 10일, 또는 8일 내지 16일, 또는 약 2주마다가 포함된다.
유효량은 환자에게 가장 큰 치료 이점을 제공하는 것으로 치료 의사에 의해 측정된 용량으로 투여되며 환자, 암 및 선행 치료 및 요법의 기간에 따라 달라질 수 있다. 제1 및 제2 투여량의 비제한적 예는 약 100 mg/m2 내지 300 mg/m2 리포플라틴을 포함하거나, 또는 이것으로 필수적으로 이루어지거나, 이것으로 이루어지는 제1 투여량을 포함하고, 제2 투여량은 약 100 mg/m2 내지 300 mg/m2 리포플라틴 및 예를 들면 약 150 mg/m2 내지 250 mg/m2 리포플라틴의 임의의 양을 포함하고, 제2 투여량은 약 150 mg/m2 내지 250 mg/m2 리포플라틴을 포함한다. 한 측면에서, 제1 및 제2 투여량은 약 200 mg/m2 리포플라틴을 포함하거나, 또는 이것으로 필수적으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진다.
당해 방법은 고형 종양의 성장을 억제하거나, 전이성 또는 비전이성 폐암, 비소세포 폐암(NSCLC), 유방암, 삼중 음성 유방암, 위암, 두경부암, 결장암, 결장직장암, 직장암, 중피종, 췌장암, 뇌암, (다형성 아교모세포종 또는 전이) 또는 난소암의 그룹으로부터의 암을 치료하는데 유용하다.
당해 방법은 환자를 위한 1차, 2차 또는 3차 요법으로서 사용될 수 있다. 한 측면에서, 환자는 이전에 외과수술적 절제 및/또는 방사선요법을 받았다. 추가 측면에서, 환자는 이전에 1차 옥살리플라틴 요법으로 치료되었다.
어떠한 적합한 투여 경로라도 허용될 수 있으며, 치료 의사에 의해 결정될 수 있다. 비제한적 예는 정맥내 투여 또는 흡입 요법에 의한 투여를 포함한다.
당해 방법은 다양한 주기로, 예를 들면, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회 이상 반복할 수 있으며, 환자를 위한 유지 요법으로서 사용될 수 있다. 유지 요법의 경우, 1차 및 2차 요법 간의 시간은 약 21일 내지 35일이거나, 또는 26일 내지 30일마다 또는 약 5주 내지 6주마다이다.
추가의 측면에서, 당해 방법은 유효량의 제2 화학치료제를 투여하는 것을 포함하거나, 또는 이러한 것으로 필수적으로 이루어지거나, 이러한 것으로 이루어진다. 본원에서 제2 치료제의 비제한적 예로서 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 탁솔, 탁산, 5-플루오로피리미딘(5-FU), 비노렐빈 또는 젬시타빈 중 하나 이상이 기술된다.
당해 방법은 다음 정보에 근거한다. 리보플라틴은 다양한 치료 방식에 따라서 투여되었다. 한 측면에서, 리보플라틴은 주 1회 투여되었고 2주에 1회 제2 제제와 병용되었다. 리포플라틴은 신장 독성을 나타내지 않았으며 시스플라틴과 동일하게 효과적이었다.
본 발명의 한 측면에서, 제2 항암 약물은 알킬 그룹을 DNA에 부착시키는 DNA 알킬화제이다. 이러한 제제는 당업계에 널리 공지되어 있으며 각종 종양을 치료하기 위해 사용된다. DNA 알킬화제의 비제한적 예에는 메클로에타민, 사이클로포스파미드(이포스파미드, 트로포스파미드), 클로람부실(멜팔란, 프레드니무스틴), 벤다무스틴, 우라무스틴 및 에스트라무스틴과 같은 질소 머스타드; 카르무스틴(BCNU), 로무스틴(세무스틴), 포테무스틴, 니무스틴, 라니무스틴 및 스트렙토조신과 같은 질소우레아; 부설판(만노설판, 트레오설판)과 같은 알킬 설포네이트; 카보쿠온, 티오TEPA, 트리아지쿠온, 트리에틸렌멜라민과 같은 아지리딘; 히드라진(프로카바진); 다카르바진 및 테모졸로미드와 같은 트리아젠; 알트레타민 및 미토브로니톨이 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 제2 항암 약물은 DNA 알킬화제의 하위부류인 백금계 화합물이다. 이러한 제제는 당업계에 익히 공지되어 있으며 폐암, 두경부암, 난소암, 결장직장암 및 전립선암과 같은 각종 암을 치료하기 위해 사용된다. 이러한 제제의 비제한적 예에는 카보플라틴, 시스플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 트리플라틴 사질산염, 사트라플라틴, 아로플라틴, 로바플라틴 및 JM-216이 포함된다[참조: McKeage et al. (1997) J. Clin. Oncol. 201:1232-1237 및 일반적으로, CHEMOTHERAPY FOR GYNECOLOGICAL NEOPLASM, CURRENT THERAPY AND NOVEL APPROACHES, in the Series Basic and Clinical Oncology, Angioli et al. Eds., 2004].
"옥살리플라틴(엘록사틴®(Eloxatin®))은 시스플라틴 및 카보플라틴과 동일한 계열의 백금계 화학요법 약물이다. 이는 전형적으로 결장직장암 치료용 FOLFOX로서 공지된 배합물로서 플루오로우라실 및 류코보린과 병용 투여된다. 시스플라틴과 비교하여, 항종양 활성을 개선시키기 위해 2개의 아민 그룹은 사이클로헥실디아민으로 치환된다. 염소 리간드는 수용해도를 개선시키기 위해서 옥살산으로부터 유도된 수산염 이좌배위자(bidentate)로 치환된다. 옥살리플라틴의 등가물은 당업계에 공지되어 있으며, 제한없이 시스플라틴, 카보플라틴, 아로플라틴, 로바플라틴, 네다플라틴 및 JM-216을 포함한다[참조: McKeage et al. (1997) J. Clin. Oncol. 201:1232-1237 및 일반적으로 CHEMOTHERAPY FOR GYNECOLOGICAL NEOPLASM, CURRENT THERAPY AND NOVEL APPROACHES, in the Series Basic and Clinical Oncology, Angioli et al. Eds., 2004].
본 발명의 한 측면에서, 제2 항암 약물은 토포이소머라제 효소(토포이소머라제 I 및 II)의 작용을 간섭하는 제제인 토포이소머라제 억제제이다. 토포이소머라제는 DNA의 포스포디에스테르 골격의 파괴 및 재결합을 촉매함으로써 DNA 구조의 변화를 조절하는 효소이다. 이러한 제제는 당업계에 익히 공지되어 있다. 토포이소머라제 I 억제제의 비제한적 예에는 문헌[참조: Pommier (2006) Nat. Rev. Cancer 6(10):789-802] 및 미국 특허출원 제2005/0250854호에 기술된 바와 같은 CPT-11/이리노테칸을 포함하는 캄포테신 유도체, SN-38, APC, NPC, 캄프토테신, 토포테칸, 엑사테칸 메실레이트, 9-니트로캄프토테신, 9-아미노캄프토테신, 루르토테칸, 루비테칸, 실라테칸, 지마테칸, 디플로모테칸, 엑스타테칸, BN-80927, DX-8951f 및 MAG-CPT; 문헌[참조: Li et al. (2000) Biochemistry 39(24):7107-7116 및 Gatto et al. (1996) Cancer Res. 15(12):2795-2800]에 기술된 바와 같은 베르베루빈 및 코랄린을 포함하는 프로토베르베린 알칼로이드 및 이의 유도체; 문헌[참조: Makhey et al. (2003) Bioorg. Med. Chem. 11(8):1809-1820]에 기술된 바와 같은 벤조[i]페난트리딘, 니티딘 및 파가로닌을 포함하는 페난트롤린 유도체; 문헌[Xu (1998) Biochemistry 37(10):3558-3566]에 기술된 바와 같은 테르벤즈이미다졸 및 이의 유도체; 및 문헌[참조: Foglesong et al. (1992) Cancer Chemother. Pharmacol. 30(2):123-125, Crow et al. (1994) J. Med. Chem. 37(19):3191-3194, and (Crespi et al. (1986) Biochem. Biophys. Res. Commun. 136(2):521-8]에 기술된 바와 같은 독소루비신, 다우노루비신 및 미톡산트론을 포함하는 안트라사이클린 유도체가 포함된다.
본 발명의 한 측면에서, 토포이소머라제 I 억제제는 문헌[참조: Pommier (2006) Nat. Rev. Cancer 6(10):789-802 및 미국 특허출원 제2005/0250854호]에 기재된 CPT-11/이리노테칸, SN-38, APC, NPC, 캄프토테신, 토포테칸, 엑사테칸 메실레이트, 9-니트로캄프토테신, 9-아미노캄프토테신, 루르토테칸, 루비테칸, 실라테칸, 지마테칸, 디플로모테칸, 엑스타테칸, BN-80927, DX-8951f 및 MAG-CPT을 포함하는 캄포테신 유도체; 문헌[참조: Li et al. (2000) Biochemistry 39(24):7107-7116 및 Gatto et al. (1996) Cancer Res. 15(12):2795-2800]에 기재된 베르베루빈 및 코랄린을 포함하는 프로토베르베린 알칼로이드 및 이의 유도체; 문헌[참조: Makhey et al. (2003) Bioorg. Med. Chem. 11(8):1809-1820]에 기재된 벤조[i]페난트리딘, 니티딘 및 파가로닌을 포함하는 페난트롤린 유도체; 문헌[참조: Xu (1998) Biochemistry 37(10):3558-3566]에 기재된 테르벤즈이미다졸 및 이의 유도체; 및 문헌[참조: Foglesong et al. (1992) Cancer Chemother. Pharmacol. 30(2):123-125, Crow et al. (1994) J. Med. Chem. 37(19):3191-3194 및 (Crespi et al. (1986) Biochem. Biophys. Res. Commun. 136(2):521-8]에 기재된 독소루비신, 다우노루비신 및 미톡산트론을 포함하는 안트라사이클린 유도체를 포함하나 이에 제한되지 않는 그룹으로부터 선택될 수 있으며, 적절한 유전자 마커로 동정된 환자를 치료하기 위한 상기 기술한 항체 기반 화학요법과의 병용 요법으로서 사용될 것이다.
이리노테칸(CPT-11)은 캄프토사르®(Camptosar®)란 상표명으로 시판되고 있다. 이는 알칼로이드 캄프토테신의 반합성 유사체로서, 가수분해에 의해 SN-38로 활성화되고 토포이소머라제 I를 표적화한다. 화학적 등가물은 토포이소머라제 I과 DNA의 상호작용을 억제하여 촉매적 활성 토포이소머라제 I-DNA 복합체를 형성하는 것들이다. 화학적 등가물은 G2-M기에서 세포주기 진행을 억제하여 세포 증식을 중단시킨다.
다른 측면에서, 일부 제2 항암제는 토포이소머라제 II를 억제하고 DNA 개재(intercalation) 활성을 갖고, 예를 들면, 안트라사이클린(아클라루비신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 암루비신, 피라루비신, 발루비신, 조루비신) 및 안트라센디온(미톡산트론 및 픽산트론)이 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 한 측면에서, 토포이소머라제 II 억제제는 에토포시드 및 테니포시드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 다른 측면에서, 제2 항암 약물은 문헌[참조: Denny and Baguley (2003) Curr. Top. Med. Chem. 3(3):339-353]에 기술된 바와 같은, 사인토핀 및 기타 나프테센디온, DACA 및 아크리딘-4-카복사민, 인토플리신 및 기타 벤조피리도인돌, TAS-103 및 기타 7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온, 피라졸로아크리딘, XR 11576 및 기타 벤조페나진, XR 5944 및 기타 이량체 화합물, 및 안트라세닐-아미노산 접합체를 포함하나 이에 제한되지 않는 그룹으로부터 선택되는 이중 토포이소머라제 I 및 II 억제제이다. 한 측면에서, 제2 항암 약물은 적절한 유전자 마커로 동정된 환자를 치료하기 위해 상기 기술한 항체 기반 화학요법과의 병용 요법으로서 사용될 수 있다.
"라파티니브"(타이케르브®(Tykerb®))는 종양용해성(oncolytic) 이중 EGFR 및 erbB-2 억제제이다. 라파티니브는 수많은 임상 시험에서 항암 단일요법제로서 뿐만 아니라 트라스추투주마브, 카페시타빈, 레트로졸, 파클리탁셀 및 FOLFIRI(이리노테칸, 5-플루오로우라실 및 류코보린)과의 병용물로서 조사되었다. 이는 현재 전이성 유방암, 두경부암, 폐암, 위암, 신장암 및 방광암의 경구 치료에 대해 III기 시험 중에 있다.
라파티니브의 화학적 등가물은 티로신 키나제 억제제, 또는 HER-1 억제제 또는 HER-2 억제제인 소형 분자 또는 화합물이다. 몇가지 TKI는 효과적 항종양 활성을 갖는 것으로 확인되었으며 승인되었거나 임상 시험중에 있다. 이의 예에는 자크티마(ZD6474), 이레사(제피티니브) 및 타르세바(에를로티니브), 이마티니브 메실레이트(STI571; 글리벡), 에를로티니브(OSI-1774; 타세바), 카네르티니브(CI 1033), 세막시니브(SU5416), 바탈라니브(PTK787/ZK222584), 소라페니브(BAY 43- 9006), 수텐트(SU11248) 및 레플루노미드(SU101)가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
라파티니브의 생물학적 등가물은 HER-1 억제제 및/또는 HER-2 억제제인 펩타이드, 항체 또는 항체 유도체이다. 이의 예에는 사람화 항체 트라스투주마브 및 허셉틴이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 다른 측면에서, 제2 항암 약물은 대사물질의 사용을 억제하는 항대사물질 제제, 즉 정상 대사작용의 일부분인 다른 화학물질이다. 암 치료에서, 항대사물질은 DNA 생산을 간섭함으로써 세포 분열 및 종양의 성장을 간섭한다. 이들 제제의 비제한적 예에는 엽산계, 즉 아미노프테린, 메토트렉세이트 및 페메트렉세드와 같은 디하이드로폴레이트 리덕타제 억제제; 랄티트렉세드, 페메트렉세드와 같은 티미딜레이트 신타제 억제제; 푸린계, 즉 펜토스타틴과 같은 아데노신 데아미나제 억제제, 티오구아닌 및 머캅토푸린과 같은 티오푸린, 클라드리빈, 클로파라빈, 플루다라빈과 같은 할로겐화/리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제제 또는 구아닌/구아노신: 티오구아닌과 같은 티오푸린; 또는 피리미딘계, 즉 사이토신/사이티딘: 아자시티딘 및 데시타빈과 같은 저메틸화제, 시타라빈과 같은 DNA 폴리머라제 억제제, 젬시타빈과 같은 리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제제 또는 티민/티미딘: 플루오로우라실(5-FU)과 같은 티미딜레이트 신타제 억제제가 있다.
플루오로우라실(5-FU)은 피리미딘계 항-대사물질로 지칭되는 요법 약물의 계열에 속한다. 5-FU는 상이한 세포독성 대사물질로 전환되고, 이는 이어서 세포 주기 정지 및 아폽토시스(apoptosis)를 유도함으로써 DNA 및 RNA 내로 혼입된다. 이것은 상이한 세포독성 대사물질로 전환되는 피리미딘 유사체로서, 이는 이어서 세포 주기 정지 및 아폽토시스를 유도함으로써 DNA 및 RNA 내로 혼입된다. 화학적 등가물은 DNA 복제를 중단시키는 피리미딘 유사체이다. 화학적 등가물은 S기에서 세포 주기 진행을 억제하여 세포 주기의 중단을 야기하고 그 결과 아폽토시스를 야기한다. 5-FU의 등가물은 예를 들면, 문헌[참조: Papamicheal (1999) The Oncologist 4:478-487]에 기술된, 5'-데옥시-5-플루오로우리딘(독시플루로이딘), 1-테트라하이드로푸라닐-5-플루오로우라실(프토라푸르), 카페시타빈(젤로다), S-1(테가푸르와 두 조절제, 5-클로로-2,4-디하이드록시피리딘 및 옥손산칼륨으로 이루어진 MBMS-247616), 랄리티트렉세드(토무덱스), 놀라트렉세드(티미타크, AG337), LY231514 및 ZD9331과 같은 이의 프로드럭, 유사체 및 유도체를 포함한다.
카페시타빈 및 테가푸르는 5-FU의 화학적 등가물의 예이다. 이는 3회의 효소적 단계 및 두 중간 대사물질, 5'-데옥시-5-플루오로시티딘(5'-DFCR) 및 5'-데옥시-5-플루오로우리딘(5'-DFUR)의 경로 후에 종양-특이적 효소 PynPase에 의해 활성 형태로 전환되는 (5-FU)의 프로드럭이다. 카페시타빈은 로쉐(Roche)에 의해 상표명 젤로다®(Xeloda®)로 시판되고 있다.
류코보린(폴린산)은 암 요법에서 사용되는 어쥬번트이다. 이는 5-FU과의 상승작용 병용물로서 사용되어 화학치료제의 효능을 개선시킨다. 이론으로 국한됨이 없이, 류코보린의 첨가는 티미딜레이트 신타제를 억제함으로써 5-FU의 효능을 향상시키는 것으로 사료된다. 이는 고 용량의 항암 약물 메토트렉세이트로부터 정상 세포를 보호하고 플루오로우라실(5-FU) 및 테가푸르-우라실의 항종양 효과를 증가시키기 위한 해독제로서 사용되었다. 이는 또한 시트로보룸 인자 및 웰코보린으로서 공지되어 있다. 상기 화합물의 화학적 명칭은 L-글루탐산 N-[4-[[(2-아미노-5-포르밀-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-4-옥소-6-프테리디닐)메틸]아미노]벤조일], 칼슘 염(1:1)이다.
빈카알칼로이드의 예에는 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈플루닌, 빈데신 및 비노렐빈이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
탁산의 예에는 도세탁셀, 라로탁셀, 오르타탁셀, 파클리탁셀 및 테세탁셀이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 에포틸론의 예는 이아베필론이다.
효소 억제제의 예에는 파르네실트랜스퍼라제 억제제(티피파르니브); CDK 억제제(알보시디브, 셀리시클리브); 프로테아좀 억제제(보르테조미브); 포스포디에스터라제 억제제(아나그렐리드); IMP 데하이드로게나제 억제제(티아조푸린); 및 리폭시게나제 억제제(마소프로콜)가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
티로신 키나제 억제제의 예에는 ErbB: HER1/EGFR(에를로티니브, 제피티니브, 라파티니브, 반데타니브, 수니티니브, 네라티니브); HER2/neu(라파티니브, 네라티니브); RTK 계열 III: C-kit(악시티니브, 수니티니브, 소라페니브); FLT3 (레스타우르티니브); PDGFR(악시티니브, 수니티니브, 소라페니브); 및 VEGFR(반데타니브, 세막사니브, 세디라니브, 악시티니브, 소라페니브); bcr-abl(이마티니브, 닐로티니브, 다사티니브); Src(보수티니브) 및 야누스 키나제 2(레스타우르티니브)가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
PTK/ZK는 모든 VEGF 수용체(VEGFR), 혈소판 유래의 성장 인자(PDGF) 수용체, c-KIT 및 c-Fms를 표적으로 하는 광범위한 특이성을 갖는 "소형" 분자 티로신 키나제 억제제이다[참조: Drevs (2003) Idrugs 6(8):787-794]. PTK/ZK는 VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2(KDR/Flk-1) 및 VEGFR-3(Flt-4)를 포함하는 VEGF에 결합하는 모든 공지된 수용체의 활성을 억제함으로써 혈관신생 및 림프관신생(lymphangiogenesis)을 차단하는 표적화 약물이다. PTK/ZK의 화학명은 1-[4-클로로아닐리노]-4-[4-피리딜메틸]프탈라진 석시네이트 또는 1-프탈라진아민, N-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐메틸)-, 부탄디오에이트(1:1)이다. PTK/ZK의 동의어 및 유사체는 바탈라니브, CGP79787D, PTK787/ZK 222584, CGP-79787, DE-00268, PTK-787, PTK-787A, VEGFR-TK 억제제, ZK 222584 및 ZK로서 공지되어 있다.
제2 화학치료제 및 병용 요법의 추가적 예에는 암사크린, 트라벡테딘, 레티노이드(알리트레티노인, 트레티노인), 삼산화비소, 아스파라긴 고갈제(아스파라기나제/페가스파르가제), 셀레콕시브, 데메콜신, 엘레스클로몰, 엘사미트루신, 에토글루시드, 로니다민, 루칸톤, 미토구아존, 미토탄, 오블리메르센, 템시롤리무스 및 보리노스타트가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
"FOLFOX"는 결장직장암을 치료하기 위해 사용되는 한가지 병용 요법 유형에 대한 약어이다. 이는 5-FU, 옥살리플라틴 및 류코보린을 포함한다. 이러한 치료에 관한 정보는 미국 국립암연구소의 웹사이트, cancer.gov(2008년 1월 16일에 마지막으로 수정됨)에서 입수할 수 있다.
"FOLFOX/BV"는 결장직장암을 치료하기 위해 사용되는 한가지 병용 요법 유형에 대한 약어이다. 상기 요법은 5-FU, 옥살리플라틴, 류코보린 및 베바시주마브를 포함한다. 또한, "XELOX/BV"는 결장직장암을 치료하기 위해 사용되는 다른 병용 요법으로서, 옥살리플라틴과 베바시주마브와 병용된, 카페시타빈(젤로다)으로서 공지된 5-FU에 대한 프로드럭을 포함한다. 이들 치료에 관한 정보는 미국 국립암연구소의 웹사이트, cancer.gov 또는 미국 종합 암네트워크의 웹 사이트, nccn.org(2008년 5월 27일에 마지막으로 수정됨)으로부터 입수할 수 있다.
제2 화학치료제 또는 항암 약물의 예에는 항-HER1/EGFR(세툭시마브, 파니투무마브); 항-HER2/neu (erbB2) 수용체(트라스투주마브); 항-EpCAM(카투막소마브, 에드레콜로마브) 항-VEGF-A(베바시주마브); 항-CD20(리툭시마브, 토시투모마브, 이브리투모마브); 항-CD52(알렘투주마브); 및 항-CD33(젬투주마브) 뿐만 아니라 이들의 생물학적 등가물을 포함하나 이에 제한되지 않은 치료학적 항체가 포함된다.
베바시주마브는 제넨텍(Genentech)에 의해 상표명 아바스틴으로(Avastin)으로 시판되고 있다. 이는 사람 혈관 내피 성장 인자(VEGF)에 결합하여 이의 생물학적 활성을 억제하는 사람화 모노클로날 항체이다. 생물학적 등가 항체는 본원에서 변형된 항체 및 항원의 동일한 에피토프에 결합하고 VEGF와 이의 수용체(Flt01, KDR a.k.a. VEGFR2)와의 상호작용을 방지하고 실질적으로 등가인 반응, 예를 들면, 내피 세포 증식 및 혈관신생(angiogenesis)의 차단을 초래하는 항체이다.
한 측면에서, "화학적 등가물"은 표적 단백질의 불활성화, 화학물질의 DNA 또는 RNA 내로의 혼입 또는 기타 적합한 방법으로 측정되는, 화학물질이 이의 표적 단백질, DNA, RNA 또는 이들의 단편과 선택적으로 상호작용하는 능력을 의미한다. 화학적 등가물에는 동일하거나 유사한 생물학적 활성을 갖는 제제들이 포함되나 이에 제한되지 않으며, 제한없이 기준 화학물질과 동일한 표적 단백질, DNA 또는 RNA와 상호작용하고/하거나 이들을 불활성화시키는 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 혼합물이 포함된다.
한 측면에서, "생물학적 등가물"은 ELISA 또는 기타 적합한 방법으로 측정되는, 항체가 에피토프 단백질 또는 이의 단편에 선택적으로 결합하는 능력을 의미한다. 생물학적 등가 항체에는 기준 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항체, 펩타이드, 항체 단편, 항체 변이체, 항체 유도체 및 항체 유사체(antibody mimetics)가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 등가 베바시주마브 항체의 한 예는 사람 혈관 내피 성장 인자(VEGF)에 결합하여 이의 생물학적 활성을 억제하는 항체이다.
본원에 기재된 방법은 부분적으로 리포플라틴이 2주마다 반복하여 2일 연속으로 투여될 때의 독성 및 효능을 조사한 연구에 기초한다. 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 비소세포 폐암(NSCLC)을 앓는 총 21명의 환자를 본 연구에 등록시켰다. 사전처리되지 않은, 2명을 제외한 모든 환자는 1회 또는 2회 시리즈의 화학요법을 받았고 일부는 방사선요법을 받았다. 리포플라틴 단일요법제는 첫째날 및 둘째날에 8시간 동안 주입하였고 6회 주기를 투여하는 것을 목적으로 하여 2주마다 반복하였다. 1일당 투여량은 200 mg/m2이었다. 21명 중 8명(38.10%)의 환자는 부분 반응을 나타냈고, 9명(42.86%)은 안정 질환(stable disease)을 나타냈고, 4명(19.05%)은 진행성 질환을 나타냈다. 결과는 고강도로 사전처리된 오직 2명의 환자에서의 1급 골수독성 및 4명 환자에서의 1급 오심/구토를 제외하고는 신부전 독성 및 다른 부작용이 없었음을 보여주었다. 리포플라틴 리포좀 시스플라틴은 사전처리된 NSCLC 환자에게 투여되는 때에도 무시해도 될 정도의 독성 및 상당히 높은 효능을 갖는 제제이다.
신규 제제, 리포좀 시스플라틴(리포플라틴)은 최근에 전임상 및 임상 연구에서 조사되었으며, 아직까지 관련 분야의 전문가 검토된 논문(peer-reviewed journals)에 공개된 16개가 넘는 보고서가 있다[참조: 1]. 상기 제제는 시스플라틴의 대체물로서 제조되었으며 시스플라틴과 비교해 독성이 감소되었지만 동일한 효능을 갖는다.
리포좀 시스플라틴은 췌장암, 유방암 및 주로 비소세포 폐암(NSCLC) 환자에서 시험되었다. 리포플라틴의 지질은 대두 포스파티딜 콜린(SPC-3), 콜레스테롤, 디팔미토일 포스파티딜 글리세롤(DPPG) 및 메톡시-폴리에틸렌 글리콜-디스테로일 포스파티딜 에탄올아민으로 이루어진다. 제형은 pH, 에탄올, 이온 강도 및 기타 매개변수의 특정한 조건하에 시스플라틴과 DPPG 간에 역 미셀을 형성시킴으로써 달성하였다. 리포플라틴은 종양에 인접한 정상 조직의 흡수보다 최대 10배 내지 50배 높은 수준으로 원발성 또는 전이성 종양 내에서 높은 농도 증가를 나타냈다[참조: 22]. 리포플라틴에 관한 문헌의 수에도 불구하고, 이러한 제제의 가치를 독성 및 변형된 2일 치료와 관련해서 평가하는 분석 연구가 요구된다.
따라서, 리포플라틴의 무시해도 될 정도의 독성을 알고 있는 보고된 리포플라틴 연구의 한가지 목적은 사전처리된 및 사전처리되지 않은 NSCLC 환자에서 상기 제제를 단일요법제로서 1일째 및 2일째에 2주마다 주입하고, 이러한 치료 변형의 효능을 측정하고 독성이 증가되는가를 측정하는 것이였다.
결과에 기초하여, 당해 방법은 리포플라틴을 5% 덱스트로즈 또는 식염수와 같은 약제학적으로 허용되는 담체 중에서 약 100 mg/m2 내지 약 300 mg/m2의 투여량으로 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 따라서, 본 명세서는 상기 조성물을 또한 제공한다.
당해 방법은 또한 리포플라틴 조성물을 2일째 및 3일째에 또는 2일, 3일, 4일 및 5일째에 저선량 방사선 요법을 병변에 분할하여 실시하는 것과 병용하여 약 120 mg/m2 내지 약 250 mg/m2의 투여량으로 7일마다 투여하는 것을 포함한다.
당해 방법은 또한 리포플라틴 조성물을 각 28일 주기중 1일, 8일 및 15일째에 200 mg/m2 정맥내(IV) 주사를 사용하여 투여하여 국소 진행된 삼중 음성 유방암을 치료하는 것을 포함한다. 환자는 8주 후에 재병기결정(restage)될 수 있으며 부분 반응(PR) 또는 완전 반응(CR)의 경우에 8주 더 리포플라틴이 전달된 다음, 평생 동안 또는 진행성 질환(PD)의 개시까지 200 mg/m2 리포플라틴을 사용하는 유지 요법이 4주마다 실시될 수 있다.
본 명세서는 또한 약 200 mg/m2를 포함하는 제1 투여량의 리포플라틴 단일요법제를 투여하고, 제1 투여한지 약 24시간 후에 리포플라틴 단일요법제 약 200 mg/m2의 제2 투여량을 환자에게 투여하는 것을 포함하거나, 또는 이러한 것으로 필수적으로 이루어지거나, 이러한 것으로 이루어지는, 환자에서 고형 종양의 성장을 억제하거나 암을 치료하는 방법을 제공한다. 하나의 구현예에서, 제1 투여량 및/또는 제2 투여량은 약 2리터의 5% 덱스트로즈 용액 또는 식염수를 포함하는 제형으로서 환자에게 정맥내 투여된다. 추가의 측면에서, 당해 방법은 추가로, 제1 투여 및 제1 투여량의 투여 후 약 14일마다의 제2 투여의 반복을 포함하는 하나 이상의 치료 주기를 포함하거나, 또는 이러한 것으로 필수적으로 이루어지거나, 이러한 것으로 이루어진다. 하나의 구현예에서, 하나 이상의 치료 주기는 제1 투여량 및 제2 투여량의 적어도 6회 투여 주기를 포함하거나, 또는 이러한 것으로 필수적으로 이루어지거나, 이러한 것으로 이루어진다.
당해 방법은 고형 종양의 성장을 억제하거나, 전이성 또는 비전이성 폐암, 비소세포 폐암(NSCLC), 유방암, 삼중 음성 유방암, 위암, 두경부암, 결장암, 결장직장암, 직장암, 췌장암, 중피종, 뇌암, (다형성 아교모세포종 또는 전이), 뇌 외부의 원발성 종양으로부터 전이된 뇌암 또는 난소암의 그룹으로부터의 암을 치료하는데 유용하다. 당해 방법은 환자를 위한 1차, 2차 또는 3차 요법으로서 사용될 수 있다. 한 측면에서, 환자는 이전에 외과수술적 절제 및/또는 방사선요법을 받았다. 추가의 측면에서, 환자는 이전에 1차 옥살리플라틴 요법으로 치료되었다.
어떠한 적합한 투여 경로라도 허용되며 치료 의사에 의해 결정될 수 있다. 비제한적 예에는 정맥내 투여 또는 흡입 요법에 의한 투여가 포함된다.
청구된 요법(하기 표 2 참조)의 비교를 위해, 본 출원인은 미미한 효능을 나타낸 아바스틴® 단일요법제를 주목하고 있다[참조: Ogita et al, (2012) Pilot Phase II Trial of Bevacizumab Monotherapy in Nonmetastatic Castrate-Resistant 전립선암. ISRN Oncol. 2012;2012:242850. Epub 2012 Jun 13].
또한, 일본 연구는 결장직장암에서 2차 요법으로서 옥살리플라틴 단일요법제를 사용한 경우에 9%의 전체 반응율을 보여주었고 이와 연관된 3급 독성, 특히 신경병증이 있었음을 보여주었다[참조: Boku et al, (2007) Phase II study of oxaliplatin in japanese patients with metastatic colorectal refractory to fluoropyrimidines. Jpn J Clin Oncol. 2007 Jun;37(6):440-445]. 타각적 반응은 1차 옥살리플라틴 단일요법의 2회 소형 시험에서 20 내지 24%의 환자 및 2차 선택으로서 옥살리플라틴 단일요법을 받은 약 10%의 환자에서 달성되었다[참조: Wiseman et al, (2007) oxaliplatin: a review of its use in the management of metastatic colorectal. Drugs Aging. 1999 Jun;14(6):459-75]. 24%의 반응율은 전이성 결장직장암 환자에서 1차 옥살리플라틴 단일요법제로서 달성되었으며, 이들중 6회의 치료 주기 후 10%의 환자 및 3주마다 1회의 옥살리플라틴 투여량 130 mg/m2의 9회 주기 후 50%의 환자에서 중증 신경독성이 나타났다. 4.5%의 반응율은 NSCLC에서 SPI-077(리포좀 시스플라틴, 제조원: Alza)을 이용한 단일요법을 사용하였을 때 달성되었다[참조: White et al, (2006) Phase II study of SPI-77 (sterically stabilised liposomal cisplatin) in advanced non-small-cell lung cancer. Br J Cancer. 2006 Oct 9;95(7):822-8. Epub 2006 Sep 12].
본 출원인의 데이타는 리포플라틴 단일요법제의 우수한 치료학적 사용을 보여준다. 누적 독성이 없기 때문에, 리포플라틴은 반응자가 평생 동안 또는 질환 진행까지 이득을 얻을 수 있는 경우에 유지 요법으로서 적합하다. 따라서, 적어도 반응자 그룹의 경우에 일부 치명적 형태의 암으로부터 만성 질환으로 전환시킬 수 있다.
따라서, 다른 측면에서, 본 명세서는 약 200 mg/m2를 포함하는 제1 투여량의 리포플라틴 단일요법제를 투여하고, 제1 투여한지 약 4주 후에 리포플라틴 단일요법제 약 200 mg/m2의 제2 투여량을 투여함으로써 고형 종양의 성장을 억제하거나 환자를 치료함을 포함하거나, 또는 이러한 것으로 필수적으로 이루어지거나, 이러한 것으로 이루어지는, 환자에서 고형 종양의 성장을 억제하거나 암을 치료하는 방법을 제공한다. 한 측면에서, 제1 투여량 및/또는 제2 투여량은 약 2리터의 5% 덱스트로즈 용액 또는 식염수를 포함하는 제형으로서 환자에게 정맥내 투여된다. 다른 측면에서, 당해 방법은 추가로, 평생 동안 또는 암 또는 고형 종양의 질환 진행까지 환자에 대한 유지 요법으로서 제1 투여량 및 제2 투여량을 반복함을 포함하거나, 또는 이것으로 필수적으로 이루어지거나, 이것으로 이루어지는 하나 이상의 치료 주기를 포함하거나, 또는 이러한 것으로 필수적으로 이루어지거나, 이러한 것으로 이루어진다. 이러한 요법은 리포플라틴이 누적 독성을 나타내지 않고 따라서 약 30주 초과 동안 주 1회 투여될 수 있기 때문에 가능하다. 이는 시스플라틴이 최대 6회 투여되는 경우에는 가능하지 않다.
상기 주지된 방법의 추가 구현예가 본원에 제공된다. 한 측면에서, 당해 방법은 췌장암, 뇌 종양(다형성 아교모세포종) 또는 다른 원발성 뇌 종양으로부터의 전이, 난소암, 유방암을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 화학 방사선으로 치료될 수 없는 기타 암에 대해 약 4일 중 약 2일 동안 실시되는 유효량의 저선량 방사선 요법과 유효량의 리포플라틴 단일요법제의 병용을 환자에게 실시함을 포함한다. 다른 측면에서, 당해 방법은 국소 진행된 삼중 음성 유방암에 대하여 리포플라틴 단일요법제를 약 200 mg/m2의 정맥내(IV) 투여량으로 각 28일 주기중 1일, 8일 및 15일째에 암 환자에게 투여함을 포함한다. 환자는 약 8주 후에 재병기결정(restage)되며 부분 반응(PR) 또는 완전 반응(CR)의 경우에 8주 더 리포플라틴이 전달된 다음, 유지 요법이 실시된다.
다른 측면에서, 당해 방법은 환자에서 비편평세포-비소세포 폐암(ns-NSCLC)(모든 폐암의 50%)을 억제하거나 치료하기 위해 리포플라틴과 파클리탁셀의 병용물의 유효량을 투여함을 포함한다. 본 출원인은 이러한 요법이 절대표준 시스플라틴-파클리탁셀보다 우수하고 폐암에 대해 허용되는 병용물의 부작용을 감소시킴을 제기한다.
다른 측면에서, 당해 방법은 환자에서 NSCLC의 성장을 억제하거나 치료하기 위해 리포플라틴과 파클리탁셀의 병용물의 유효량을 투여함을 포함한다. 이러한 방법은 미국과 세계 다른 국가에서 NSCLC 치료의 절대표준으로 고려되는 시스플라틴-파클리탁셀보다 우수하다. 이는 시스플라틴-파클리탁셀 방식의 모든 부작용, 특히 골수독성을 저하시킨다.
다른 측면에서, 당해 방법은 NSCLC에서 리포플라틴과 젬시타빈의 유효량 병용물의 투여이며, 이는 유럽과 세계 다른 국가에서 NSCLC 치료의 절대표준으로서 간주되는 시스플라틴-젬시타빈보다 우수하고 시스플라틴-젬시타빈 방식의 모든 부작용, 특히 신장독성, 신경독성, 위장 독성, 내이독성 및 골수독성을 저하시킨다.
또한, 2일째 및 3일째에 또는 2일, 3일, 4일 및 5일째에 저선량 방사선 요법의 유효량을 병변에 분할하여 실시하는 것과 병용된 약 120 mg/m2 내지 약 250 mg/m2 투여량의 리포플라틴 단일요법제의 투여를 포함하거나, 또는 이러한 것으로 필수적으로 이루어지거나, 이러한 것으로 이루어지는, 고형 종양의 성장을 억제하거나 폐암을 치료하는 방법이 제공된다.
추가로, 리포플라틴과 페메트렉세드(Alimta, Eli Lily)의 병용물의 유효량을 비편평세포-비소세포 폐암(ns-NSCLC) 환자에게 투여하는 것을 포함하거나, 또는 이러한 것으로 필수적으로 이루어지거나, 추가로 이러한 것으로 이루어지는, 고형 종양의 성장을 억제하거나 암을 치료하는 방법이 제공된다. 당해 방법은 절대표준 시스플라틴-페메트렉세드보다 우사한 결과를 달성할 수 있는 한편, 미국, 유럽 및 세계 대부분의 국가에서 ns-NSCLC용으로 허용되는 병용물의 모든 부작용을 저하시킬 수 있다.
추가로, 유효량의 리포플라틴 단일요법제 또는 리포플라틴과 5-플루오로우라실 및 류코보린 또는 기타 화학요법 약물의 병용물의 유효량을 신부전증 환자에게 투여하는 것을 포함하거나, 또는 이러한 것으로 필수적으로 이루어지거나, 이러한 것으로 이루어지는, 고형 종양의 성장을 억제하거나 암을 치료하는 방법이 제공된다. 이러한 환자 그룹은 화학요법이 생명을 위협하는 신장 손상을 초래할 수 있기 때문에 치료되기 어렵다. 추가의 측면에서, 리포플라틴 단일요법제 또는 리포플라틴과 당업계에 공지된 다른 화학요법 약물의 병용물을 고령 환자(75세 이상)에게 투여하는 것을 포함하거나, 또는 이러한 것으로 필수적으로 이루어지거나, 이러한 것으로 이루어지는, 환자에서 고형 종양의 성장을 억제하는 방법이 제공된다. 이러한 환자 그룹은 화학요법으로 치료되기 어렵다.
또한, 리포플라틴은 시스플라틴, 카보플라틴 및 옥살리플라틴과 비교해 개선된 방사선감작제이다. 리포플라틴의 정맥내 주사는 인접 정상 조직에서의 백금 수준보다 최대 200배 높은 농도를 달성하면서 사람 종양을 표적화한다.
추가의 측면에서, 유효량의 리포플라틴 단일요법제 또는 유효량의 리포플라틴과 젬시타빈의 병용물을 투여하여, 현저한 생존율(젬시타빈 단독의 경우 17%인 것과 비교해 30%가 넘는 1년 생존율)을 달성하면서 췌장암을 치료하는 것을 포함하거나, 또는 이러한 것으로 필수적으로 이루어지거나, 이러한 것으로 이루어지는, 고형 종양의 성장을 억제하거나 암을 치료하는 방법이 제공된다.
또한, 유효량의 리포플라틴 단일요법제 또는 유효량의 리포플라틴과 다른 세포독성제의 병용물의 투여를 포함하거나, 또는 이것으로 필수적으로 이루어지거나, 이것으로 이루어지는, 중피종의 치료 방법이 제공된다.
상기 방법들은 고형 종양의 성장을 억제하거나 전이성 또는 비전이성 폐암, 비소세포 폐암(NSCLC), 유방암, 삼중 음성 유방암, 위암, 두경부암, 결장암, 결장직장암, 직장암, 췌장암, 중피종, 뇌암, (다형성 아교모세포종 또는 전이) 또는 난소암의 그룹으로부터의 암을 치료하는데 유용하다. 당해 방법은 환자를 위한 1차, 2차 또는 3차 요법으로서 사용될 수 있다. 한 측면에서, 환자는 이전에 외과수술적 절제 및/또는 방사선요법을 받았다. 추가 측면에서, 환자는 이전에 1차 옥살리플라틴 요법으로 치료되었다.
어떠한 적합한 투여 경로라도 허용될 수 있으며, 치료 의사에 의해 결정될 수 있다. 비제한적 예는 정맥내 투여 또는 흡입 요법에 의한 투여를 포함한다.
환자는 전형적으로 사람 환자이지만, 당해 방법은 적합한 동물 모델(랫트, 마우스 등)에서도 실시할 수 있으며 기타 치료 방식과 본원에 기술된 방법 및 조성물을 비교하기 위해 사용할 수 있다.
유효량의 리포플라틴을 피험자에게 동맥내 투여함으로써 뇌 종양의 성장을 억제하거나 뇌 종양을 치료하는 것을 포함하거나, 또는 이러한 것으로 필수적으로 이루어지거나, 이러한 것으로 이루어지는, 피험자에서 뇌 종양의 성장을 억제하거나 뇌 종양을 치료하는 방법이 또한 제공된다. 한 측면에서, 뇌 종양은 다형성 아교모세포종 종양 또는 뇌 외부의 원발성 종양으로부터 뇌로 전이된 종양이다. 다른 측면에서, 당해 방법은 제2 치료제(상기 기술한 바와 같은) 또는 혈뇌 장벽(BBB)을 가로지르는 리포플라틴의 침투 또는 수송을 향상시키는 약물, 저선량 방사선 또는 고주파온열암치료기 중 하나 이상의 유효량을 실시함을 추가로 포함한다. 리포플라틴의 침투 또는 수송을 향상시키는 약물의 비제한적 예는 테모졸로미드이다. 다른 측면에서, 저선량 방사선은 x-선 또는 감마 나이프 중 하나 이상을 포함한다. 리포플라틴의 동맥내 투여는 뇌 종양(다형성 아교모세포종 및 기타) 또는 다른 원발성 종양으로부터 뇌로의 전이를 치료하기 위해 테모졸로미드와 같은 약물을 이용하여 혈뇌 장벽(BBB)을 붕괴시키거나 붕괴시키지 않으면서 저선량 방사선(x-선, 감마 나이프, 기타 공급원) 또는 고주파온열암치료기와 병용될 수 있다.
본 명세서는 또한 약제학적으로 허용되는 담체 중에서 약 100 mg/m2 내지 약 300 mg/m2의 투여량을 제공하는 유효량의 리포플라틴을 포함하거나, 또는 이러한 리포플라틴으로 필수적으로 이루어지거나, 이러한 리포플라틴으로 이루어지는 약제학적 리포플라틴 조성물을 제공한다. 한 측면에서, 당해 조성물은 혈뇌 장벽을 가로지르는 리포플라틴의 수송을 향상시키는 약물, 예를 들면 테모졸로미드의 유효량을 추가로 함유할 수 있다.
단독의 또는 기타 치료제와 배합된 상기 리포플라틴 조성물 및 임의로 본원에 기술된 방법의 실시를 위한 지시서를 포함하는 키트가 또한 제공된다.
실험
실험 1
재료 및 방법
리포플라틴 TM
리포플라틴TM은 치료 조성물이며, 이의 제조방법은 미국 특허 제7,393,478호(본원에서 참조로 인용된다)에 기재되어 있다. 간략하게, 완벽을 기하기 위해, 리포플라틴은 (단계 A) 시스플라틴(분말 또는 기타 형태)과 DPPG(디팔미토일 포스파티딜 글리세롤) 또는 기타 음 하전된 지질 분자를 적어도 30% 에탄올, 0.1 M Tris HCl, pH 7.5 용액 중에서 1:1 내지 1:2 몰비로 혼합하여 제조할 수 있다. 시스플라틴과 DPPG 간의 몰비의 변화도 또한 상이한 조직을 표적화하는데 있어 치료학적 가치가 있다. 단계(B)에서는, 조성물을 50℃로 가열한다. 단계 A 및 B 동안, 황색 시스플라틴 분말로 침전되는 경향이 있는 초기 분말 현탁액은 겔(콜로이드) 형태로 전환된다; 단계 A 및 B 동안, 시스플라틴은 항신생물 활성을 갖는 시스플라틴의 활성 형태인 양으로 하전된 수성 형태(클로라이드 원자의 가수분해 및 플라틴에 결합한 물 원자로의 치환에 의해)로 전환된다; 수성 시스플라틴은 30% 에탄올 중에서 음으로 하전된 지질과 함께 동시에 미셀로 복합체화된다. 이러한 시스플라틴-DPPG 정전기적 복합체는 이미 종양 박멸에 있어 유리 시스플라틴보다 개선된 특성을 갖는다. (단계 C) 표적에 도달한 후에 종양 세포 막을 통과하는데 있어서의 상기 복합체(및 단계 D 후의 최종 제형, 하기 참조)의 특성은 복합체에 이러한 특성을 부여하는 펩타이드 및 기타 분자를 첨가하여 개선된다. (단계 D) 시스플라틴-DPPG 미셀 복합체를 시스플라틴-DPPG 단일층을 포획하는(encapsulating) 리포좀(미국 특허 제7,393,478호의 도 1 참조)으로 전환시키거나, 사전 제조된 리포좀을 직접 첨가한 다음, 식염수에 대해 투석하고 막을 통해 압출시켜 이를 직경 100 내지 160 nm까지 축소시킴으로써 다른 유형의 복합체(미국 특허 제7,393,478호의 도 1 하단)로 전환시킨다. 이것이 본원 발명의 최종 시스플라틴 제형의 외부 표면의 조성을 결정하는 첨가된 리포좀의 지질 조성물이다. 단계 (A)를 변경하여 독소루비신과 기타 양으로 하전된 항신생물 화합물을 포획할 수 있다. 양으로 하전된 그룹을 중성 또는 음으로 하전된 화합물에 첨가함으로써 마찬가지로 이를 리포좀 내로 포획할 수 있다.
리포플라틴 투여방법. 당해 제제를 8시간 동안 주입하였으며, 이 기간은 다른 연구에 의해 확립되었다[참조: 1,22]. 리포플라틴을 단일요법제로서 또는 다른 제제와 병용하여 투여한 경우에 아직까지 심각한 독성은 측정되지 않았다[참조: 23].
지금까지 리포플라틴은 부작용의 증가 없이 주 1회 투여되었고, 드물게는 3주에 1회 투여된다. 또한 리포플라틴은 1일째 및 8일째에 투여되었고 21일째에 반복되었다(24-28). 본 연구에서는 독성 및 효능을 측정하기 위해 당해 제제를 2주마다 2일 연속 투여하였다.
적격성 기준
환자. 양차원적으로 측정가능한 질환을 갖는 조직학적으로 또는 세포학적으로 NSCLC IV기로 진단된 18세 이상의 환자를 본 연구에 등록시켰다. 2명의 환자는 사전 화학요법 또는 방사선요법을 받지 않았으며, 나머지 환자는 1차 또는 2차 화학요법으로 사전 치료되었다. 다른 적격성 기준에는 0 내지 2의 세계보건기구(WHO) 전신 수행능력 상태(performance status)(PS), 적어도 3개월의 기대수명, 적절한 골수 예비력(reserve)(과립구 계수, 1500㎕-1; 혈소판 계수, 120000/㎕-1), 정상 신장 기능(혈청 크레아티닌 농도, <1.5 mg/dl) 및 간 기능 시험(총 혈청 빌리루빈, <3 mg/dl; 단, 혈청 트랜스아미나제 및 혈청 단백질은 정상이었다), 및 연구 전 6개월 이내에 임상적으로 불안정성 협심증 또는 심근경색증 또는 울혈성 심부전증의 병력이 없는 정상 심장 기능이 포함되었다. 중추신경계 병발이 있는 환자는 증상이 없는 경우라면 적격하였다. 활동성 감염, 영양실조 또는 제2의 원발성 종양을 앓는 환자(비-흑색종 피부 상피종 또는 제자리(in situ) 자궁경부 암종은 제외)는 본 연구에서 제외되었다. 본 연구는 본사의 임상시험심사위원회에 의해 승인되었으며 모든 환자들은 참여 서면동의서를 제출하였다.
치료 계획. 환자는 외래환자 기준으로 치료하였다. 리포플라틴은 1일 및 2일째에 투여하였으며 2주마다 2일 동안 반복하였다. 치료는 최소 6개 과정으로 투여되도록 디자인되었다(각 과정은 2일 연속 투여를 포함하였다). 투여량은 이전의 I기 연구에 의해 정의된 최대 허용 투여량을 기준으로 1일당 200 mg/m2이었다[참조: 23]. 리포플라틴은 레귤론사(Regulon Inc.)(Mountain View, CA, USA) 및 레귤론 에이이(Regulon AE)(Alimos, Athens, Greece)에 의해 제조되었다.
리포플라틴 주입 시간은 8시간이었다. 약동학에 따르면, 약물의 40%가 3일 내에 배출되게 하는 느린 신장 배설이 있다[참조: 29]. 예비투약은 온단스테론 8 mg 및 덱사메타손 8 mg를 포함하였다. 중증 골수독성의 경우, 치료는 3 내지 7일 동안 연기되었다. 독성은 WHO 지침에 따라서 등급화하였다[참조: 30].
환자 평가. 사전처리 평가는 완전한 과거병력 및 신체검사, 감별 백혈구 및 혈소판 계수를 포함하는 전체 혈구 계수, 표준 생화학 프로파일(및 필요에 따라 크레아티닌 제거율), 심전도, 흉부 X-선, 상복부의 초음파 및 흉부, 상복부 및 하복부의 컴퓨터단층촬영(CT) 스캔을 포함한다. 임상적 조짐이 있는 경우 추가의 영상화 연구를 실시하였다. 전체 혈구 계수는 매주 실시하였다. 3급 및 4급 호중구감소증 또는 혈소판감소증의 경우, 전체 혈구 계수는 매일 평가하였다.
상세한 의학 및 신체 검사는 각 과정 전에 완료하였다. 생화학 시험, ECG 및 흉부 X-선은 4주마다 실시하고, CT 스캔은 3번째 주기의 종료시에 실시하였다.
반응의 정의. 반응의 평가를 위해, 영상화 기반 평가를 사용하였다. 완전 반응(CR)은 빨라도 6주째에 확인된 모든 측정가능한 질환의 소멸인 것으로 고려되었다. 부분 반응(PR)은 30% 종양 감소였으며, PR이나 진행성 질환(PD) 요건 어느 것도 충족되지 않는다면 안정 질환(stable disease)(SD)으로 결정되었으며, 이는 PD에서 종양 총량(tumor burden)이 20% 증가되었으며, 질환 증가 전에 기록된 CR, PR 또는 SD에는 해당되지 않음을 나타낸다. 반응 데이타는 고형 종양의 반응 평가 기준(RECIST)에 기초하였다[참조: 31]. 전신 수행능력 상태(PS)의 2단계 악화, 처리전 체중의 10% 초과 감소 또는 증상의 증가는 질환의 진행으로 여겨지지 않았다. 그러나, 이러한 호소증상들이 계속되면 질환의 정도에 대해 새로운 평가를 실시하였다. 모든 반응은 적어도 6주 동안 지속되어야 했으며 독립적 방사선과의사 패널에 의해 확인되었다.
통계 분석. 시몬 2단계 미니맥스 디자인(Simon's two-stage minimax design)을 샘플 크기를 계산하기 위해 사용하였다. 유의수준은 5%에서 설정하고 검정력은 90%에서 설정하였다. 낮은 반응 확률은 20%에서 설정하고, 유용 활성 수준은 40%에서 설정하였다. 첫번째 단계에서, 15명의 환자를 본 연구에 등록시켰다. 적어도 5가지 반응이 관찰된 경우, 보다 많은 환자를 모집하였다. 독성을 측정한다는 주요 목적상 20명의 환자는 충분한 것으로 고려되었다.
본 연구의 주요 목적은 독성(유해 반응) 및 종양 반응성을 측정하는 것이었다. 반응 기간은 처음 반응이 입증된 날로부터 PD까지로 계산하였다. 전체 생존(OS)은 등록일로부터 연구 종료 또는 사망까지로 계산하였다. 종양 진행까지의 시간은 연구 시작일로부터 기록된 PD까지로 계산하였다. 생존 분포의 추정은 카플란-마이어(Kaplan-Meier)방법으로 계산하였다.
결과
환자 특징. 총 21명의 환자가 2011년 1월과 2011년 11월에 본 연구에 모집되었다. 통계학적 디자인에 따라서, 이러한 환자 수는 본 연구의 목적에 따라 적절한 것으로 고려되었다.
21명의 환자는 20명의 남성과 1명의 여성을 포함하였다(표 I). 21명의 환자중, 19명의 환자는 선암종을 앓고 있었으며 2명은 편평세포암종을 앓고 있었다. 대다수의 환자는 적은 분화 질환을 앓고 있었다. 전이는 3명의 환자(이들은 방사선 요법을 받았다)의 간, 뼈, 기타 폐, 부신 및 뇌에서 관찰되었다.
치료에 대한 순응도. 총 75회의 주기로 투여되었다(주입 일수 150일). 주기의 중간값은 4였으며, 범위는 1 내지 6이었다. 골수독성 또는 기타 부작용으로 인해 치료가 연기된 환자는 없었다; 오직 2명의 환자가 호흡기 감염으로 인해 1주 연기되었으며, 이는 항생제로 치료되었다. 유해 반응으로 인한 약물 투여량 감소는 요구되지 않았으며, 성장 인자는 투여되지 않았다. 분석시, 2명의 환자는 1차로서, 2차로서 10회 및 3차로서 9회 처리를 받았다. 9명의 환자는 연구 종료시에 생존해서 건재하였으며, 9명의 환자는 질환에 걸렸으며, 2명의 환자는 치료 종료 2개월 후에 심장마비에 걸렸고, 1명의 환자는 추적조사를 하지 못하였다.
반응율 및 생존. 생존은 치료의향(intention-to-treat)을 기준으로 평가하였다. 21명의 평가가능한 환자에서 CR은 없었다. 8명(38.10%)의 환자는 PR을 달성하였으며, 9명(42.86%)은 SD를 나타냈고, 4명(19.05%)은 PD를 나타냈다(표 II). 이러한 반응자 중에서, 2명의 환자는 1차 치료를 받았고, 5명은 2차 치료를 받았고, 1명은 3차 치료를 받았다. 4명의 SD 환자는 2차 치료를 받았고 5명은 3차 치료를 받았다. 비반응자(PD) 중에서, 1명의 환자는 2차 치료를 받았고 3명의 환자는 3차 치료를 받았다. 치료 후 4 내지 6개월 동안 PR을 달성한 어떠한 환자에서도 PD는 관찰되지 않았고, 8명의 PR 환자의 생존 중간값은 7개월이였고, 범위는 3 내지 10+개월이었다. 약한 반응(minor response)을 나타낸 2명의 환자에서 처리 후의 종양 생검 검사는 많은 괴사성 세포를 나타냈다고 언급할 수 있다.
독성. 모든 21명의 환자를 독성에 대해 평가할 수 있었다. 21명중 19명에서 골수독성(호중구감소증, 혈소판감소증 또는 빈혈)이 없었다. 2명(9.52%)의 환자는 1급 골수독성을 경험하였지만, 이들 환자는 고강도로 사전처리되었다. 치료 후 첫째날 또는 둘째날에 4명(19.05%)의 환자에서 1급 오심 및 구토가 관찰되었다. 1급 피로 및 말초신경병증이 3명(14.29%)이 환자에서 관찰되었다. 탈모증은 관찰되지 않았다. 약물 주입 동안, 5명의 환자에서 일시적 근육통이 관찰되었지만, 오직 5분 내지 10분 동안만 지속되었다. 주목할만한 것은, 6번째 치료 과정 후에도 신장 독성(혈중 요소-혈청 크레아티닌은 증가하지 않았다)이 검출되지 않았다는 점이다.
논의
본 연구는 1일 및 2일째에 약물을 주입하고 2주마다 반복하는 신규한 리포좀 투여 유형을 제안한다. 당해 제제는 심각한 유해 반응을 유발하지 않으면서, 특히 신장 독성을 유발하지 않으면서 2일 연속 용이하게 투여될 수 있는 것으로 측정되었다. 본 결과는 환자가 2주 동안 4회의 리포플라틴 주입을 허용할 수 있었음을 보여주었다. 본 연구에서 리포플라틴의 독성이 무시할 정도라는 측정 결과는 리포플라틴이 심지어 기타 제제에 의해 유발된 중증 유해 반응을 견딜 수 없었던 NSCLC 환자에 대한 1차 치료로서도 투여될 수 있음을 나타낸다. 신부전증, 심장 장애 또는 기타 만성 질환을 앓을 수 있는 폐암 환자가 이러한 변형된, 2주마다의 2일 연속 치료를 위해 선택될 수 있다. 본 연구의 결과 및 2011 ASCO 학회에서 제시된 다른 연구의 결과는 NSCLC 환자를 위한 치료 선택에 관한 충분한 데이타를 제공할 수 있다[참조: 32]. 리포플라틴이 파클리탁셀, 비노렐빈 또는 젬시타빈과 같은 다른 제제와 병용되는 경우, 리포플라틴 투여량을 감소시킬 필요가 없다.
주로 NSCLC 환자의 임상 실습에서의 리포좀 시스플라틴의 가치는 리포좀 시스플라틴이 점차 시스플라틴의 확고한 대안이 될 수 있도록 한다. 본 연구에서, 리포플라틴의 효능은 사전치료된 NSCLC 환자에서도 상당히 높았다.
본 연구에서는, 리포좀 시스플라틴의 2일 치료를 조사하였고 무시해도 될 정도의 독성이 측정되었다. 약물을 첫째날 및 둘째날에 최대 허용 투여량으로 투여하더라도 신장, 골수독성(1급 이외의) 및 기타 부작용은 관찰되지 않았다. 효능은 사전치료된 NSCLC 환자에서도 높게 유지되었다.
. 본 연구에 포함된 21명 환자의 특징
환자의 수 %
등록된 환자 21 100
평가가능한 환자 21 100
성별
남성 20 95.24
여성 1 4.76
연령(세)
중간 64
범위 38-76
질환 병기
IIIA기 0 0
IIIB기 0 0
IV기 21 100
병력
선암종 19 90.48
편평세포 암종 2 9.52
수행능력 상태
0 6 28.57
1 7 33.33
2 8 38.10
반응율
2주마다의 리포플라틴의 2일 치료 환자의 수 %
CR 0 0
PR 1차 2 38.10
2차 5
3차 1
SD 2차 4 42.86
3차 5
PD 2차 1 19.05
3차 3
CR: 완전 반응; PR: 부분 반응; SD: 안정 질환; PD: 진행성 질환
실험 2
본 연구는 단독의 및 감마 나이프에 의해 전달되는 초점식 방사선과 병용된 5가지 백금 약물(시스플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴, 리포플라틴TM, LipoxalTM)에 대해 3가지 상이한 투여 경로를 비교한다. 뇌에 F98 신경아교종 종양이 이식된 피셔(Fischer) 랫트의 종양 흡수, 독성 및 평균 생존의 개선을 측정하였다. 백금 화합물은 DNA 단일가닥 및 이중가닥 파괴의 증대에 기여하는 이의 공지된 방사선감작 활성으로 선택하였다. 유해 효과를 방지하면서 백금 화합물의 방사선감작 효과를 보다 잘 조사하기 위해서, 각각 리포플라틴TM 및 리폭살TM인 시스플라틴 및 옥살리플라틴의 리포좀 제형을 또한 시험하였다.
화학물질
카보플라틴 및 옥살리플라틴은 각각 노보팜(Novopharm)(Anjou, Qc, Canada) 및 사노피-아벤티스(Sanofi-Avantis)(Laval, Qc, Canada)로부터 입수하였다. 시스플라틴은 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)(Oakville, ON, Canada)로부터 구입하였다. 리포플라틴TM 및 리폭살TM은 레귤론사(Regulon Inc)(Athens, Greece)로부터 충분히 공급되었다.
세포주 및 배양 조건
랫트 F98 피셔 신경아교종 모델은 사람 아교모세포종의 성향을 적절히 재현하는 것으로 나타났기 때문에 선택되었다. F98 세포주는 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection)(Manassas, VA , USA)로부터 입수하였으며 찰스 리버 래보래토리즈(Charles River Laboratories)(Wilmington, MA, USA)에 의해 MAP 검정에 대해 음성으로 시험되었다. 세포 준비 및 유지는 문헌[참조: Blanchard et al. (2006) Can J Neurol Sci, 33:86-91]에 기재되어 있다.
동물 실험
모든 과정(이식, 화학요법, 방사선요법 및 안락사)을 위해, 수컷 피셔 랫트(Charles River Laboratories, Saint-Constant, Qc, Canada)에게 케타민/크실라진 (87/13 mg/mL)를 1 mL/kg으로 복강내 주사하여 마취시켰다. 실험 계획안은 윤리위원회기관에 의해 승인되었으며 동물 관리에 관한 캐나다 의회(Canadian Council on Animal Care)의 규정을 따랐다. 개략적 실험 전략의 도식은 도 1에 도시되어 있다.
피셔 랫트 뇌에 F98 아교세포 이식
이식 과정을 위해, 합류성(confluent) F98 세포를 비보충 가온된 MEM에 2000 세포/㎕의 농도로 현탁시켰다. 이식(5㎕ 중 10000개 세포)을 문헌[참조; Blanchard et al.. (2006) Can J Neurol Sci, 33:86-91]에 기술된 바와 같이 수행하였다.
약물 투여 경로
F98 신경아교종 세포를 이식한지 10일 후에 백금 화합물을 투여하였다. 사람에서 사용되는 투여량과 등가인 백금 화합물의 투여량은 체중이 250g인 랫트에 대해 0.04 m2으로서 측정되는 체표면적(BSA)에 대해서 확립시켰다. 본 연구에서 사용되는 백금 투여량은 카보플라틴 5 mg, 옥살리플라틴 3 mg, 시스플라틴 3 mg, 리포플라틴TM 3mg (시스플라틴) 및 리폭살TM 3 mg(옥살리플라틴)이었다. 유리 백금을 5% 덱스트로즈 용액(Baxter, Toronto, ON, Canada) 1 mL에 희석시켰다. 리포플라틴TM 및 리폭살TM은 희석하지 않고 3 mg 백금/mL의 농도로 사용하였다.
IV 주사를 2분에 걸쳐서 꼬리 정맥을 통해서 수행하였다. IA 주사된 동물 그룹의 경우, 약물을 문헌[참조: Fortin et al. (2004) Can J Neurol Sci., 31:248-253 및 Charest G, et al. (2012) Treatment: Bypassing the Toxicity of Platinum Compounds by Using Liposomal Formulation and Increasing Treatment Efficiency with Concomitant Radiotherapy IntJ Radiat Oncol Biol Phys. 2012;Epub ahead of print]에 기술된 바와 같이 외부 경동맥을 통해서 역방향으로 우측 내부 경동맥에 주입하였다. 백금 제형 1 mL의 용액을 20분에 걸쳐 주사하였다. IA 과정과 동일한 외과수술 과정 후 혈뇌장벽(BBBD)이 일시적으로 붕괴되었다. 사전에, 경동맥에 IA 주사하여 BBB의 개방을 정량하고 만니톨 용액으로 최적화하였다. 동물용 MRI 스캐너를 사용하여 만니톨 주사 후의 BBB의 일시적 개방을 추적하였다. BBB의 투과성은 만니톨 주사 직후에 증가되었으며 적어도 처음 30분 동안 개방 상태가 유지되었다[참조: Blanchette M. et al. (2009) Neurosurgery. 65:344-550]. 본 연구에서 시험된 약물은 이러한 시간 프레임 동안 주사하였다. 백금 주사 전에, 가온된(37℃) 만니톨 25% 용액을 다른 곳에 기술된 바와 같이 30초 동안 7.20 mL/분의 속도로 외부 경동맥을 통해서 역방향으로 우측 내부 경동맥에 주입하였다[참조: Blanchette M, (2011) Methods Mol Biol. 686:447-463 and Blanchette M, et al. (2009) Neurosurgery. 65:344-550]. BBBD 초반 3분 후에, 약물을 만니톨 주입에 사용된 것과 동일한 카테터를 사용하여 20분에 걸쳐서 주입하였다. IA 주입 후, 외부 경동맥을 희생시키고 동물의 목을 봉합하여 폐쇄하였다.
종양 및 뇌 조직에서의 백금 흡수
동물(n = 그룹 당 3 내지 4마리 동물)에게 0일에 F98 신경아교종 세포를 이식하고, 10일째에 백금 화합물을 주사하고 24시간 후에 안락사시켰다. 뇌를 개두술로 꺼내고, 다른 곳에 기술된 바와 같이 뇌 매트릭스(brain matrix)(WPI, RBMA-300C, Sarasota, FL)를 사용하여 세 부분으로 즉시 절단한다[참조: Charest G. et al. (2012) Treatment: Bypassing the Toxicity of Platinum Compound by Using Liposomal Formulation and Increasing Treatment Efficiency with Concomitant Radiotherapy Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012; Epub ahead of print]. 두께 3.5 mm의 종양 절편을 뇌 매트릭스(전면 지점에서 출발)의 슬롯 2와 4 사이에서 우측 반구에서 표준화시켰다. 종양 이식 지점은 슬롯 3의 중앙에 위치한다. 좌측 반구(반대쪽 절편) 및 건강한 우측 반구(인접 조직)을 또한 분리하였다. 신선한 조직 샘플을 신속하게 칭량하고 10% 니트르산, 30% 과산화수소에 가용화시키고 균질해질 때까지 초음파 처리하였다. 이어서, 샘플을 유도결합 플라스마 질량분석기(Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometer)(ICP-MS)(ELAN DRC-II, PerkinElmer, Woodbridge, ON, Canada)을 사용하여 백금 농도에 대해 분석하였다.
뇌 종양의 감마 나이프 방사선조사
화학치료제로 처리(백금 화합물 및 모의(sham))한지 24시간 후에, 랫트(n = 그룹당 8 내지 12마리 동물, 시스플라틴의 경우 n= 4마리 동물)를 마취시키고 감마 나이프 4C용으로 디자인되고 이후에 감마 나이프 퍼펙션(Gamma Knife PERFEXION)(Elekta Instruments AB, Norcross, GA, USA)용으로 개조된22 본사에서 제조된 정위기구21에 위치시켰다. 8 mm 콜리메이트를 사용하여, 직경이 약 4 mm인 종양을 표적화하도록 예정된 좌표에서 방사선 처리(약 2.8 Gy/분의 선량률에서 15 Gy)를 실시하였다[참조: Blanchard J. et al. (2006) Can J Neurol Sci., 33:86-91]. 2 Gy의 1일 방사선 선량의 분할 사용은 이러한 프로토콜이 중요한 독성 효과를 점증적으로 유도하는 반복적 동물 마취를 요하기 때문에 본 발명자의 실험용으로 실행불가능한 것으로 간주되었다. 따라서, 뇌 종양에 2 Gy의 25회 1일 분할 선량의 전형적 프로토콜과 거의 동일한 15 Gy의 단일 선량을 방사선 조사하였다.
대조군 동물(모의)은 처리군 동물과 동일한 외과수술 과정을 받았고, 5% 덱스트로즈(백금 약물용 비히클) 1 mL를 백금 화합물로 처리된 동물에 대해 수행한 바와 같이 주입하였다.
평균 생존시간의 평가
체중 측정, 이동성, 셀프 그루밍(self-grooming)의 감소(안구주위 분비물 축적) 및 착지 능력을 포함하는 모니터링을 매일 실시하였다. 윤리위원회 규정에 따라서, 생존을 위한 실험 종료점은 동물이 이의 초기 체중을 최대 30% 손실했을 때로서 또는 모니터링된 기능 중 하나가 1/10의 스코어에 도달했을 때로서 확립되었다. 통상, 동물의 반완전 기면(및 무관심)이 종료시에 관찰되었다. 이 시점에서, 동물을 마취시키고 4% 파라포름알데히드(PFA)를 심장내 경로를 통해 주입하여 뇌 조직을 고정시켰다. 뇌를 개두술로 꺼내어 종양의 존재를 확증하고 추후 분석을 위해 PFA 중에 보관하였다.
통계학
뇌 조직 누적 데이타는 두 처리군을 함께 비교하기 위해서 스튜던트 t-검정으로 분석하고, 2개보다 많은 그룹에 대해서는 ANOVA로 분석하였다. 생존 연구를 위해, 로그-순위 검정(Log-Rank test)으로 분석한 카플란-마이어 생존 곡선을 작성하기 전에 데이타를 4분위 방법으로 분석하였다. 0.05 아래의 F값을 통계학적으로 유의적인 것으로 고려하였다.
결과
종양 세포의 핵 및 세포질 내 약물 축적
IV 투여 경로가 사용되는 경우, 암 세포의 핵 내 카보플라틴, 리포플라틴TM 및 리폭살TM의 흡수는 매우 낮은 반면(~4 ng 백금/조직 g), 시스플라틴과 옥살리플라틴의 축적은 각각 67±14 및 78±8 ng 백금/조직 g으로 유의적으로 보다 상당하였다(P < 0.03). 모든 이들 약물은 또한 세포질에 우선적으로 분포되었다(실시예 2, 표 3 및 도 2).
표 3, 실시예 2: 방사선과 함께 및 방사선 없이 3가지 상이한 투여 경로로 주사된 5가지 백금 화합물로 처리된 아교모세포종 보유 랫트의 흡수, 평균 생존시간 및 독성에 대한 효과.
종양 세포의 핵 및 세포질 내 백금 약물의 축적
약물 투여 핵a 세포질a
시스플라틴
옥살리플라틴
카보플라틴
리포플라틴TM
리폭살TM
a 백금 ng/조직 g ±SD의 값
b BBBD= 혈뇌 장벽 붕괴
IA 경로를 통한 투여는 종양 세포 내 약물의 농도를 크게 증가시켰다. 리포좀 제형 리포플라틴TM 및 리폭살TM의 축적은 IV 경로로 수득된 값과 비교해 118배 내지 152배 증가되었다. IA에 의해 투여된 카보플라틴이 핵 및 세포질 내에서 IV 주사 후에 측정된 수준보다 보다 높은 수준에 도달하였다 해도, 당해 약물이 IV 주사된 시스플라틴 및 옥살리플라틴보다 낮은 수준으로 축적되었다는 점이 주목할 만하다.
이어서, IA 투여는 BBB의 일시적 개방과 결합되어 종양 세포를 약물에 추가 노출시켰다. 리포플라틴TM 및 리폭살TM의 경우, BBB의 개방은 종양 세포의 핵 내의 이들의 축적을 더욱 증가시키지 않았다(각가 P = 0.32 및 0.49). 이들 약물에 있어서 2배 증가는 오직 세포질 내에서만 관찰되었다. 반대로, 종양 세포의 핵 내 농도는 18배 상승된 반면에 세포질 내에서는 4.7배 증가가 측정된 카보플라틴의 경우 BBB를 개방시키는 것은 가치있는 일이었다(핵 IA = 9 = 7, 핵 BBBD = 160±85, 세포질 IA = 84±61, 세포질 BBBD = 398±191).
종양 및 반대쪽 뇌 내의 약물 축적
종양과 건강한 반대쪽 뇌 간의 이들 백금 약물의 분포에 미치는 투여 경로의 영향을 측정하였다(표 3, 도 2). 모든 약물에 있어서, 어떤 투여 경로가 사용되었든 종양 영역 내의 우선적 축적을 측정하였다. IA 경로는 카보플라틴, 리포플라틴TM 및 리폭살TM의 경우 종양 흡수 및 특이성 둘다를 개선시켰지만, 시스플라틴의 경우는 그렇지 않았다. 놀랍게도, 옥살리플라틴의 종양 흡수는 이 약물이 IA로 주사된 경우에 변경되지 않았다. BBB의 일시적 붕괴는 종양 내 약물 축적을 2배 내지 5배 증가시켰으며, 가장 높은 개선은 리포좀 제형을 사용하였을 때 관찰되었다. 반대쪽 뇌와 관련하여, IV 또는 IA를 통한 투여는 시스플라틴을 제외환 모든 약물에 대해 유사한 약간의 약물 흡수를 야기하였다. 그러나, BBB의 붕괴는 반대쪽 뇌 내의 카보플라틴, 리포플라틴TM 및 리폭살TM의 분포를 3.4배 내지 10배 상승시켰다.
시스플라틴과 옥살리플라틴은 이들이 투여되었을 때 동물에 너무 독성이였기 때문에 IA + BBBD에 대해서는 평가하지 않았다.
백금 화합물의 항암 효과 및 독성
시험된 모든 백금 약물에 대한 IV 투여는 F98 뇌 종양이 이식된 피셔 랫트의 평균 생존시간으로 측정된 바와 같이 어떠한 치료 효과도 유도하지 않았다(실시예 2, 표 3 및 도 3). 카보플라틴, 옥살리플라틴, 리포플라틴TM 및 리폭살TM은 모의 그룹과 비교해서 동물의 평균 생존시간을 유의적으로 증가시키지 않았다(22.6±1.2일). 더 나쁜 점은, 시스플라틴의 주사가 평균 생존시간을 18.1±0.9일(IV 모의 그룹과 비교해 P = 0.012)까지 단축시켰다는 것이며, 이는 이러한 약물이 IV 주사되었을 때 동물에 너무 독성임을 시사한다.
시스플라틴의 독성 효과는 IA 경로로 투여되었을 때 증폭되었다. 상기 약물은 F98 종양을 이식한지 10일 후에 주사하였으며, 3일 후에 중증 무관심이 관찰되었고, 모의 그룹(22.5±0.6일, P = 0.001)보다 훨씬 짧은 13.3±0.1일의 평균 생존시간을 초래하였다(도 3B). 옥살리플라틴과 관련하여, IA를 통한 이의 투여는 평균 생존시간의 어떠한 개선도 야기하지 않았다(모의 그룹의 경우 22.0±4.7일 대 22.5±0.6일, P = 0.98).
IA에 의한 약물 투여는 카보플라틴, 리포플라틴TM 및 리폭살TM로 처리된 동물에 대해서는 유익하였다. 이들 약물을 사용하였을 때의 평균 생존시간은 모의 그룹과 비교하여 6.7일에서 8.5일로 개선되었다(P < 0.002).
이어서, IA에 의한 약물 주사는 BBB의 일시적 개방과 병행되어 이들 약물에 대한 뇌 종양의 노출을 더욱 증가시켰다. 시스플라틴 및 옥살리플라틴은 이러한 동물 모델에 대한 이들의 독성 또는 항암 효과의 결여를 고려하여 검사를 실시하지 않았다. BBB의 개방은 모든 3가지 나머지 백금 약물의 경우에는 유익하지 않았다. 시스플라틴의 리포좀 제형, 리포플라틴TM의 경우, 평균 생존시간은 BBB의 개방이 존재하거나 존재하지 않거나 유사하였다(IA = 29.2±1.8일; IA + BBB의 개방 = 29.4±6.1일, P = 0.74). BBB의 개방은 리폭살TM로 처리된 동물에 대해서는 유해하였다. 이들 동물의 평균 생존시간은 BBB의 개방 없이 IA 주사된 그룹보다 짧았지만 유의적이지 않았다(IA = 30.1±2.9일; IA + BBB의 개방 = 21.1±12.9일, P = 0.99). BBB의 개방과 병행되어 리폭살TM이 IA 주사된 동물의 경우 중요 무관심은 처리 후 처음 24시간 이내에 관찰되었다. 동물이 이러한 초기 급성 독성을 극복할 수 있었을 때, 이의 평균 생존시간은 IA의 경우 33일인 것과 비교해 39일까지 연장되었다. 오직 카보플라틴으로 처리된 동물만이 IA 주사와 BBB의 개방을 병행한 투여 과정으로부터 이득을 얻었으나, 이러한 개선은 유의적이지는 않았다(AI = 31.0±3.6일; IA + BBB의 개방 = 33.7±2.0, P = 0.35).
방사선과의 동시 치료
백금 화합물이 없이 F98 종양에 방사선을 조사하는 것은 동물의 평균 생존시간을 22.9±3.2일(모의 그룹)에서 29.7±1.4일 (모의 그룹 + IR)로 증가시켰다. 백금 화합물을 IV 투여하고 방사선과 병행한 경우, 오직 리폭살TM 처리된 그룹만이 29.7±1.4일에서 31.4±0.5일(P = 0.045)로의 평균 생존시간의 약간의 유의적 증가를 나타냈다.
종양 방사선 조사와 병행된 IA 주사는 리폭살TM 및 카보플라틴으로 처리된 동물의 경우 유리하였지만, 리포플라틴TM으로 처리된 동물에서는 그렇지 않았다(도 3B). 평균 생존시간은 리폭살TM을 이용하였을 때 3.9일 증가하였지만(모의 그룹 + IR = 34.0±6.1일 대 리폭살TM + IR = 37.9±6.7일, P = 0.40 ), 카보플라틴과 IR을 병용한 경우만 평균 생존시간이 10.7일 증가됨으로써(44.7±6.1일, P < 0.004) 모의 IR 그룹과 비교해 유의적 증가를 나타냈다.
BBB의 일시적 개방은 리폭살TM이 주사된 동물의 경우에만 중요 독성을 야기하였다. 따라서, 종양 방사선 조사와의 병용은 실시하지 않았다. 리포플라틴TM 처리와 관련하여, 방사선 조사된 동물에서 평균 생존시간의 개선은 측정되지 않았다(모의 그룹 + IR = 34.5±2.2일 대 리포플라틴TM + IR = 33.2±1.8일, P = 0.14). 카보플라틴을 이용한 경우에만 작지만 유의적인 이득이 측정되었다(모의 그룹 + IR = 34.5±2.2일 대 카보플라틴 + IR = 38.0±6.4일, P = 0.33).
방사선 조사된 동물 그룹을 투여 경로에 따라서 분석하였을 때, IA 경로와 병행된 종양 방사선 조사는 시험된 각각의 약물에 대해 IV 경로와 비교해 평균 생존시간을 증가시켰다(P < 0.012). 시험된 약물(리포플라틴TM 및 카보플라틴)에 있어서, BBB의 개방과 결부된 IA 투여는 IV 주사된 그룹과 비교하여 동물의 평균 생존시간을 증가시켰다(P< 0.004). 마지막으로, IA 투여와 BBB 개방의 병용은 IA 그룹과 비교하여 리포플라틴TM과 카보플라틴의 항암 활성을 유의적으로 개선시키지 않았다(P > 0.077).
뇌 종양 및 건강한 반대쪽 뇌 내의 백금 약물의 축적
약물 투여 종양a 반대쪽 뇌a
시스플라틴
옥살리플라틴
카보플라틴
리포플라틴TM
리폭살TM
a 백금 ng/조직 g ±SD의 값
b BBBD= 혈뇌 장벽 붕괴
따라서, 비록 본 명세서가 바람직한 구현예 및 선택적 특징에 따라서 구체적으로 기술되었지만, 당업자라면 본 명세서에 구체화된 기재내용을 변형, 개선 및 변경시킬 수 있으며, 이러한 변형, 개선 및 변경이 본 명세서의 범주내에 있는 것으로 고려된다는 것이 이해되어야 한다. 본원에 제공된 재료, 방법 및 예는 바람직한 구현예의 대표적인 것이며, 예시적이고 본 명세서의 범주를 제한하지 않는다.
본 명세서는 광범위하고 포괄적으로 기술되었다. 포괄적 기술내용의 범위에 포함되는 각각의 보다 협의적인 종 및 하위속의 그룹화도 또한 본 기술내용의 일부를 구성한다. 이는 제거된 물질이 구체적으로 언급되는지 아닌지에 상관없이 조건부로 또는 속으로부터 임의의 주제대상을 제거하는 부정적 제한으로 본 명세서의 포괄적 설명을 포함한다.
또한, 본 명세서의 특징 또는 측면이 마쿠쉬 그룹으로서 기술되는 경우, 당업자는 본 명세서가 임의의 개별적 구성원 또는 마쿠쉬 그룹의 구성원의 하위그룹의 측면에서도 기술됨을 인지할 것이다.
본원에 언급된 모든 간행물, 특허출원, 특허 및 기타 참조문헌은 각각이 개별적으로 참조 인용되는 바와 동일한 정도로 그 전문이 본원에서 명백히 참조로 인용된다. 상충되는 경우, 정의를 포함하는 본 명세서는 이를 규제할 수 있다.
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Claims (30)

  1. 제1 투여량의 유효량의 리포플라틴 단일요법제 및 제2 투여량의 유효량의 리포플라틴 단일요법제를 환자에게 투여함으로써 고형 종양의 성장을 억제하거나 암을 치료함을 포함하는, 환자에서 고향 종양의 성장을 억제하거나 암을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 제1 투여량이 1일째에 투여되고, 제2 투여량이 제1 투여를 완료한지 12시간 내지 36시간 후에 투여되는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제1 투여 및 제2 투여가 4일 내지 35일을 포함하는 간격으로 2회 이상 반복되는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 제1 투여량이 약 100 mg/m2 내지 300 mg/m2 리포플라틴을 포함하고, 제2 투여량이 약 100 mg/m2 내지 300 mg/m2 리포플라틴을 포함하는 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 제1 투여량이 약 150 mg/m2 내지 250 mg/m2 리포플라틴을 포함하고, 제2 투여량이 약 150 mg/m2 내지 250 mg/m2 리포플라틴을 포함하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 고형 종양 또는 암이 전이성 또는 비전이성 폐암, 비소세포 폐암(NSCLC), 유방암, 삼중 음성 유방암, 위암, 두경부암, 결장암, 결장직장암, 직장암, 췌장암, 중피종, 뇌암, (다형성 아교모세포종 또는 전이) 또는 난소암을 포함하는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 1차, 2차 또는 3차 요법을 포함하는 방법.
  8. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 환자가 이전에 방사선요법 또는 옥살리플라틴으로 치료받은 방법.
  9. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 제1 투여량 및/또는 제2 투여량이 정맥내 투여되거나 흡입 요법에 의해 투여되는 방법.
  10. 제6항에 있어서, 리포플라틴이 정맥내 투여되는 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 약 21일 내지 35일 간격으로 반복되는 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 약 26일 내지 30일 간격으로 반복되는 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 유효량의 제2 화학치료제를 추가로 투여함을 포함하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 제2 치료제가 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 비노렐빈 또는 젬시타빈 중 하나 이상인 방법.
  15. 약 200 mg/m2를 포함하는 제1 투여량의 리포플라틴 단일요법제를 투여하고, 제1 투여량을 투여한지 약 24시간 후에 리포플라틴 단일요법제 약 200 mg/m2의 제2 투여량을 투여함으로써 고형 종양의 성장을 억제하거나 환자를 치료함을 포함하여, 환자에서 고형 종양의 성장을 억제하거나 암을 치료하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 암이 폐암인 방법.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 제1 투여량 및/또는 제2 투여량이 약 2리터의 5% 덱스트로즈 용액 또는 식염수를 포함하는 제형으로서 환자에게 정맥내 투여되는 방법.
  18. 제15항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 제1 투여량 및 제1 투여량의 투여 후 약 14일마다의 제2 투여량을 반복함을 포함하는 하나 이상의 치료 주기를 추가로 포함하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 하나 이상의 치료 주기가 제1 투여량 및 제2 투여량의 적어도 6회의 투여 주기를 포함하는 방법.
  20. 약 200 mg/m2를 포함하는 제1 투여량의 리포플라틴 단일요법제를 투여하고, 제1 투여량을 투여한지 약 4주 후에 리포플라틴 단일요법제 약 200 mg/m2의 제2 투여량을 투여함으로써 고형 종양의 성장을 억제하거나 환자를 치료함을 포함하여, 환자에서 고형 종양의 성장을 억제하거나 암을 치료하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 제1 투여량 및/또는 제2 투여량이 약 2리터의 5% 덱스트로즈 용액 또는 식염수를 포함하는 제형으로서 환자에게 정맥내 투여되는 방법.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 제1 투여 및 제2 투여를 환자에 대한 유지 요법으로서 평생 동안 또는 암 또는 고형 종양의 질환 진행 때까지 반복함을 포함하는 하나 이상의 치료 주기를 추가로 포함하는 방법.
  23. 유효량의 리포플라틴을 피험자에게 동맥내 투여함으로써 뇌 종양의 성장을 억제하거나 뇌 종양을 치료함을 포함하여, 피험자에서 뇌 종양의 성장을 억제하거나 뇌 종양을 치료하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 뇌 종양이 다형성 아교모세포종 종양 또는 뇌 외부의 원발성 종양으로부터 뇌로 전이된 종양인 방법.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 혈뇌 장벽(BBB)을 가로지르는 리포플라틴의 침투 또는 수송을 향상시키는 약물, 저선량 방사선 또는 고주파온열암치료기(oncothermia) 중 하나 이상의 유효량을 환자에게 실시함을 추가로 포함하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 리포플라틴의 침투 또는 수송을 향상시키는 약물이 테모졸로미드인 방법.
  27. 제25항에 있어서, 저선량 방사선이 x-선 또는 감마 나이프 중 하나 이상을 포함하는 방법.
  28. 피험자에게 약 100 mg/m2 내지 약 300 mg/m2의 투여량을 제공하는 유효량의 리포플라틴을 약제학적으로 허용되는 담체 중에 포함하는 약제학적 리포플라틴 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 혈뇌 장벽을 가로지르는 리포플라틴의 수송을 향상시키는 약물의 유효량을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  30. 제28항 또는 제29항에 따르는 조성물 및 임의로 제1항 내지 제27항 중의 어느 한 항에 따르는 방법을 실시하기 위한 지시서를 포함하는 키트.
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