KR20150088237A - 신장 독성이 감소된 개선된 암 치료방법 - Google Patents

Abstract

본 방법은 신부전(renal insufficiency)이 있는 암 환자의 종양 성장을 억제하거나 암 환자를 치료하는 방법이다. 상기 방법은 리포플라틴(Lipoplatin)의 유효량을 투여하는 단계가 필수적이다. 또한, 상기 방법은 제2 화학요법제(chemotherapeutic drug)를 상기 환자에게 투여할 수 있다. 상기 제2 화학요법제는 리포플라틴 치료 전후 또는 동시에 투여될 수 있다.

Description

신장 독성이 감소된 개선된 암 치료방법{IMPROVED METHODS FOR TREATING CANCER WITH REDUCED RENAL TOXICITY}

본 발명은 일반적으로 백금 요법에 반응성인 고형 종양의 분야에 관한 것이다.

시스플라틴은 30년 넘도록 사용되어 왔으며 폐암, 난소암, 두경부암, 부인과암, 고환암 및 요로상피암을 포함하는 수많은 악성 종양에 효과적인 것으로 입증되었다. 시스플라틴이 가장 중요하고 효과적인 항암제 중 하나이지만, 이의 독성은 흔히 치료 과정의 지속을 방해하는 억제 인자이다. 주된 부작용은 신장 독성(신부전증)이다. 다른 유해 반응은 오심 및 구토, 무력증 및 신경독성이다.

지난 15년 내지 20년에 걸쳐서, 시스플라틴의 대체제로서 다른 제제를 생산하기 위한 광범위한 노력이 있었다. 주요 대체 제제는 CDDP 유사체인 카보플라틴이었다. 또한, 특정 악성종양에서는, 탁산(파클리탁셀, 도세탁셀) 및 젬시타빈 및 비노렐빈을 포함하는 기타 신규 제제가 시험되었다. 이들 제제를 사용함으로써 신장 독성은 회피되었지만, 골수독성을 포함하는 다른 부작용이 관찰되었다. 그러나, 이들 제제 중 어떠한 것도 시스플라틴과 비교하여 더 효과적이지 않았다.

따라서, 상대적으로 비독성인 효과적 치료의 요구가 존재한다. 본 발명은 이러한 요구를 충족시키며 뿐만 아니라 관련된 이점들을 제공한다.

본 발명은 신부전(renal insufficiency)이 있는 암 환자의 종양 성장을 억제하거나 암 환자를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 리포플라틴(Lipoplatin)의 유효량을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하거나, 또는 대안적으로 필수적으로 이루어지거나, 또는 추가적으로 이루어지고, 이에 의해 종양의 성장을 억제하거나 또는 암을 치료한다. 일 양태에서, 본 방법은 제2 화학요법제(chemotherapeutic drug)의 유효량의 투여를 추가적으로 포함하거나, 또는 대안적으로 필수적으로 이루어지거나, 또는 추가적으로 이루어진다. 상기 제2 화학요법제는 리포플라틴 치료 전후 또는 동시에 투여될 수 있다.

또한, 리포플라틴 단독 또는 제2 또는 기타 화학치료제 또는 항암제와의 조합 및 선택적으로 본 방법의 실시를 위한 지시서를 포함하는 키트가 제공된다.

본 출원 전반에 걸쳐서, 본 명세서은 본 발명의 조성물 및 방법의 다양한 구현예들을 참조로 한다. 기술된 다양한 구현예들은 각종 예시를 제공하기 위함이며 대안적 종류의 설명으로서 해석되지 않아야 한다. 더 정확히 말하면, 본 명세서에 제공된 다양한 구현예들의 설명은 중복된 범주의 것일 수 있음이 주지되어야 한다. 본 명세서에 논의된 구현예들은 단지 예시이며 본 발명의 범주를 제한하기 위함이 아니다.

또한, 본 명세서 전반에 걸쳐서, 다양한 간행물, 특허 및 공개특허 명세서는 식별에 의해 참조 표시가 되어 있으며, 이들의 완전한 문헌 인용은 특허청구범위 바로 앞에 기재되어 있다. 이들 간행물, 특허 및 공개특허 명세서는 본 발명과 관련된 분야의 기술을 보다 충분히 설명하기 위해서 그 전문이 본 명세서에서 참조로 인용된다.

정의

본 명세서 및 특허청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수형("a", "an" 및 "the")은 문맥에서 명확히 명시하지 않는 한 복수형을 포함한다. 예를 들면, "세포"는 이의 혼합물을 포함하여 복수의 세포를 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "포함하는"은 조성물 및 방법이 언급된 요소들을 포함하지만, 그 밖의 요소들은 배제하지 않음을 의미한다. "필수적으로 이루어진"은 조성물 및 방법을 정의하기 위해 사용되는 경우 배합에 중요한 임의의 필수적 요소에서 다른 요소들을 배제함을 의미한다. 따라서, 본 명세서에서 정의된 요소들로 필수적으로 이루어진 조성물은 분리 및 정제 방법으로부터의 미량의 오염물 및 인산염 완충 식염수, 보존제 등과 같은 약제학적으로 허용되는 담체를 배제하지 않는다. "이루어진"은 보다 많은 다른 성분들의 미량 요소들을 배제함을 의미한다. 이들 각각의 연결 용어에 의해 정의된 구현예는 본 발명의 범주 내에 있다.

당업자가 이해하는 바와 같이, 임의의 모든 목적, 특히, 명세서 기재 요건을 제공함에 있어서, 본 명세서에 기술된 모든 범위는 임의의 및 모든 가능한 부분범위 및 이의 부분범위의 조합을 또한 포괄한다. 기재된 임의의 범위는 동일한 범위를 충분히 기술하고 동일한 범위가 적어도 동일한 1/2, 1/3, 1/4, 1/5, 1/10 등으로 세분될 수 있는 것으로 용이하게 인지될 수 있다. 비제한적 예로서, 본 명세서에 논의된 각각의 범위는 하위 1/3, 중앙 1/3 및 상위 1/3 등으로 용이하게 세분될 수 있다. 또한 당업자에게 의해 이해될 수 있는 바와 같이, "이하", "적어도", "초과", "미만" 등과 같은 용어는 언급된 수를 포함하며, 상기 논의된 바와 같이 이후에 부분범위로 세분될 수 있는 범위를 지칭한다.

범위를 포함하는 모든 수치 표현, 예를 들면, pH, 온도, 시간, 농도 및 분자량은 경우에 따라 0.1 또는 1.0의 증가량만큼 (　+　) 또는 (　-　)로 달라지는 근사치이다. 항상 명백히 명시되는 것은 아니나, 모든 수치 표현 앞에는 약 15% 또는 약 10% 또는 약 5%의 표준편차를 포함하는 "약"이란 용어가 있음이 이해될 것이다. 또한, 항상 명백히 명시되는 것은 아니나, 본 명세서에 기술된 시약은 단지 예시적이며 이의 등가물이 당업계에 공지되어 있음이 이해될 것이다.

"유효량"은 이로운 또는 목적하는 결과를 초래하기에 충분한 양이다. 유효량은 하나 이상의 투여, 적용 또는 투여량으로 투여될 수 있다. 이러한 전달은 개별적 투여량 단위가 사용되는 기간, 치료제의 생체이용율, 투여 경로 등을 포함하는 수많은 변수들에 의존적이다. 그러나, 임의의 특정 피험자에 대한 본 발명의 치료제의 구체적 투여량 수준은 사용되는 특정 화합물의 활성, 화합물의 생체이용율, 투여 경로, 동물의 연령 및 이의 체중, 전반적 건강, 성별, 동물의 식이, 투여 시간, 배출속도, 약물 병용 및 치료될 특정한 장애의 중증도 및 투여 형태에 따라 좌우되는 것으로 이해된다. 치료 투여량은 일반적으로 안전 및 효능을 최적화하도록 적정될 수 있다. 전형적으로, 시험관내 및/또는 생체내 시험으로부터의 투여량-효과 관계는 초기에 환자 투여에 적절한 투여량에 관한 유용한 지침을 제공할 수 있다. 동물 모델에서의 연구가 일반적으로 질환 치료를 위한 효과적 투여량에 관한 지침을 위해 사용될 수 있다. 일반적으로, 시험관내에서 효과적인 것으로 발견된 농도와 상응하는 혈청 수준을 달성하기에 효과적인 화합물의 양을 투여하기를 원할 것이다. 따라서, 화합물이 시험관내 활성을 나타내는 것으로 발견된 경우, 예를 들면, 하기 논의된 표에서 주지된 바와 같이, 생체내 투여에 효과적인 투여량을 조사할 수 있다. 이러한 고려사항 뿐만 아니라 효과적 제형 및 투여 과정은 당업계에 익히 공지되어 있으며 표준 교과서에 기술되어 있다. 상기 정의와 일치하고 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "치료학적 유효량"은 특정된 장애 또는 질환을 치료하거나 또는 아교모세포종을 치료하는 약리학적 반응을 수득하기에 충분한 양이다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 환자에서 질환을 "치료하는" 또는 "치료"는 (1) 질환의 증상 소인이 있거나 질환을 증상을 아직 나타내지 않는 동물에서 증상 또는 질환이 발생하지 않도록 예방하거나; (2) 질환을 억제하거나 이의 발병을 정지하거나; (3) 질환 또는 질환의 증상을 경감시키거나 이의 퇴행을 유발함을 의미한다. 당업계에서 이해되는 바와 같이, "치료"는 임상 결과를 포함하는 이로운 또는 목적하는 결과를 수득하기 위한 접근법이다. 본 발명의 목적상, 이로운 또는 목적하는 결과는, 검출가능하든 검출 불가능하든, 하나 이상의 증상의 완화 또는 경감, 질병(질환을 포함) 정도의 감소, 질병(질환을 포함)의 안정화된(즉, 악화되지 않은) 상태. 질병(질환을 포함)의 지연 또는 둔화, 질병(질환을 포함)의 진행, 경감 또는 완화, 상태 및 관해(부분적이든 전체적이든) 중 하나 이상을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "외과수술" 또는 "외과수술적 절제"는 해당 종양의 외과수술적 제거를 의미한다.

본 명세서에서 사용되고 미국 국립암연구소(National Cancer Institute)에 의해 정의된 바와 같은 "종양 재발(Tumor Recurrence)"은 통상적으로 암이 검출되지 않은 기간 후에 재발된(다시 발생된) 암이다. 암은 본래(1차) 종양과 동일한 위치에 또는 체내의 다른 위치에 다시 발생할 수 있다. 이 또한 재발 암으로서 지칭된다.

"종양 재발까지의 시간(Time to Tumor Recurrence, TTR)"은 암 진단 날짜로부터 첫번째 재발 또는 사망 날짜까지 또는 환자가 마지막 접촉시에 어떠한 종양 재발도 없었던 경우에는 마지막 접촉까지의 시간으로서 정의된다. 환자에서 재발되지 않는 경우, TTR은 사망시 또는 마지막 추적시에 검열되었다.

"무병 생존(Disease free survival)"은 환자가 암 또는 종양의 징후 없이 생존하는, 외과수술과 같은 암 또는 종양 치료 후의 기간을 나타낸다.

"전체 생존(Overall Survival, OS)"은 비투여 또는 치료되지 않은 개체 또는 환자와 비교해서 기대수명의 연장을 의미한다.

"진행성 질환(Progressive Disease, PD)"은 진행성 또는 악화성인 질환을 의미한다. 예를 들면, 폐암의 경우, 진행성 질환은 치료 시작 이후로 종양의 크기 또는 종양의 확산의 20% 증가일 수 있다.

"상대 위험도(Relative Risk, RR)"는 통계학 및 수학 역학에서 노출에 대한 사건(또는 질병 발생)의 위험도를 의미한다. 상대 위험도는 비-노출된 그룹에 대한 노출된 그룹에서 사건이 발생할 확률의 비이다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이 "단일요법제(Monotherapy)"는 그 자체만으로 투여되는 요법제를 의미한다.

"결정하다" 또는 "결정하는"이란 용어는 환자를 동일하거나 유사한 임상 반응을 경험할 수 있는 환자 그룹 또는 집단에 밀접하게 연관짓거나 연계시키는 것이다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "I기 암", "II기 암", "III기 암" 및 "IV 암"은 암에 대한 TNM 병기 결정 분류를 지칭한다. I기 암은 전형적으로 원발성 종양이 본래 발생 장기로 제한됨을 나타낸다. II기는 원발성 종양이 주변 조직 및 종양 영역을 바로 흐르는 림프절로 확산되었음을 의미한다. III기는 원발성 종양이 보다 심부 구조에 고착된 상태로 큰 것을 의미한다. IV기는 원발성 종양이 보다 심부 구조에 고착된 상태로 큰 것을 의미한다. 문헌[CANCER BIOLOGY, 2^nd Ed., Oxford University Press (1987)]의 20면 및 21면 참조을 참조한다.

"삼중 음성 유방암"은 마커: 에스트로겐 수용체(ER), 프로게스테론 수용체(PR) 및 허셉틴(HER2/neu)의 발현에 대해 시험되고 모든 세 마커에 대해 음성인 종양을 의미한다.

리포플라틴^TM은 치료학적 조성물이며, 이의 제조방법은 미국 특허 제7,393,478호 및 제6,511,676호에 기술되어 있으며, 이들 각각은 본 명세서에서 참조로 인용된다. 상기 조성물은 시스플라틴을 수성 형태로 함유하는 시스플라틴 미셀(micelle)로서 기술되어 있으며, a) 적합한 완충 용액, 시스플라틴과 적어도 30% 에탄올 용액의 유효량을 배합하여 시스플라틴/에탄올 용액을 형성시키는 단계, b) 상기 용액과 음으로 하전된 포스파티딜 글리세롤 지질 유도체를, 시스플라틴과 지질 유도체의 몰비가 1:1 내지 1:2이 되도록 배합함으로써 미셀 중의 수성 형태의 시스플라틴 혼합물을 제조하는 단계를 포함하거나, 또는 대안적으로 필수적으로 이루어지거나, 또는 추가적으로 이루어지는 방법에 의해 수득될 수 있다. 일 양태에서, 시스플라틴 미셀은 a) 적합한 완충 용액, 시스플라틴과 적어도 30% 에탄올 용액의 유효량을 배합하여 시스플라틴/에탄올 용액을 형성시키는 단계, b) 시스플라틴/에탄올 용액과 음으로 하전된 포스파티딜 글리세롤 지질 유도체를, 시스플라틴과 지질 유도체의 몰비가 1:1 내지 1:2이 되도록 배합함으로써 미셀 중의 수성 형태의 시스플라틴 혼합물을 제조하는 단계를 포함하거나, 또는 대안적으로 필수적으로 이루어지거나, 또는 추가적으로 이루어지는 방법에 의해 수득될 수 있다. 일 양태에서, 포스파티딜 글리세롤 지질 유도체는 디팔미토일 포스파티딜 글리세롤(DPPG), 디미리스토일 포스파티딜 글리세롤(DMPG), 디카프로일 포스파티딜 글리세롤(DCPG), 디스테아로일 포스파티딜 글리세롤(DSPG) 및 디올레일 포스파티딜 글리세롤(DOPG)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 다른 양태에서, 몰비는 1:1이다. 또 다른 양태에서, 리포플라틴의 제조방법은 유효량의 유리 융합성 펩타이드(fusogenic peptide), 융합성 펩타이드-지질 접합체 또는 융합성 펩타이드--PEG-HSPC 접합체를 단계 a)의 혼합물로 배합하는 것을 포함하거나, 또는 대안적으로 필수적으로 이루어지거나, 또는 추가적으로 이루어지고, 이때 융합성 펩타이드는 N 또는 C 말단에서 1 내지 6개의 음으로 하전된 아미노산 신장부로 유도체화됨에 따라 수성 형태의 시스플라틴 혼합물에 정전기적으로 결합할 수 있다. 일 양태에서, 유리 융합성 펩타이드 또는 융합성 펩타이드 지질 접합체는 DOPE 또는 DOPE/양이온성 지질을 포함하거나, 또는 대안적으로 필수적으로 이루어지거나, 또는 추가적으로 이루어진다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 인산염 완충 식염수, 물, 및 오일/물 또는 물/오일 에멀젼과 같은 에멀젼 및 다양한 종류의 습윤제와 같은 임의의 표준 약제학적 담체를 포괄한다. 조성물은 또한 안정화제 및 보존제를 포함할 수 있다. 담체, 안정화제 및 어쥬번트의 예에 대해서는 문헌[Martin (1975) Remington's Pharm. Sci., 15th Ed. (Mack Publ. Co., Easton )]을 참조한다.

"피험자", "개체" 또는 "환자"는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되며, 척추동물, 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 사람을 지칭한다. 포유동물은 쥐, 랫트, 토끼, 원숭이, 소, 양, 돼지, 개, 고양이, 가축, 경주용 동물, 애완동물, 말 및 영장류, 특히 사람을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 사람 치료에 유용한 것 이외에도, 본 발명은 포유동물, 설치류 등을 포함하는 반려 포유동물, 외래 동물 및 가축화 동물의 수의학적 치료에도 유용하다.

투여란 용어는 제한없이, 안구, 경구, 동맥내, 비경구 투여(예, 근육내, 복강내, 흡입, 경피 정맥내, ICV, 뇌수조내 주사 또는 주입, 피하 주사 또는 이식), 흡입 분무 비강, 질, 직장, 설하, 요도 투여(예, 요도 좌제) 또는 국소 투여 경로(예, 겔, 연고, 크림, 에어로졸, 안구 등)를 포함하고, 각각의 투여 경로에 적절한 통상의 비독성 약제학적으로 허용되는 담체, 어쥬번트, 부형제 및 비히클을 함유하는 적합한 투여 단위 제형으로 단독으로 또는 함께 제형화될 수 있다. 본 발명은 투여 경로, 제형 또는 투약 일정에 의하여 제한되지 않는다.

"병리학적 세포"는 질환과 관련되거나 이로부터 발생한 세포이다. 병리학적 세포는 과증식성일 수 있다. "과증식성 세포"는 세포 또는 조직이 이러한 세포 또는 조직이 정상 또는 건강한 상태에 있을 때보다 빠른 속도로 분열 및 성장하는 것을 의미한다. 과증식성 세포는 또한 육종 세포, 백혈병 세포, 암종 세포 또는 선암종 세포와 같은 탈분화된, 불멸화된, 신생물성, 악성, 전이성 및 암 세포를 포함한다. 명시된 암에는 폐암 세포, 아교모세포종 세포 및 식도 암종 세포가 포함되나 이에 제한되지는 않는다.

"대조군"은 비교 목적으로 실험에서 사용되는 대안적 피험자 또는 샘플이다. 대조군은 "양성" 또는 "음성"일 수 있다. 예를 들면, 실험의 목적이 특정한 유형의 질환 또는 암의 치료에 대한 본 발명의 조성물의 효능의 상관관계를 측정하기 위한 것인 경우, 일반적으로 양성 대조군(목적하는 치료 효과를 나타내는 것으로 공지된 화합물 또는 조성물) 및 음성 대조군(요법을 받지않거나 위약을 투여받은 피험자 또는 샘플)을 사용하는 것이 바람직하다.

"암", "신생물" 및 "종양"이란 용어는 상호교환적으로 그리고 단수형 또는 복수형으로 사용되며, 세포가 숙주 유기체에 대해 병적이 되도록 만드는 악성 변환을 겪은 세포를 지칭한다. 원발성 암 세포(즉, 악성 변환 부위의 근처로부터 수득된 세포)는 익히 확립된 기술, 특히 조직학적 검사에 의해 비암성 세포와 용이하게 구별될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 암 세포의 정의는 원발성 암 세포 뿐만 아니라 선조 암 세포로부터 유래된 임의의 세포를 포함한다. 이는 전이된 암 세포 및 암 세포로부터 유래된 시험관내 배양물 및 세포주를 포함한다. 일반적으로 고형 종양으로서 발현되는 암의 유형을 언급하는 경우, "임상적으로 검출가능한" 종양은 예를 들면 CAT 스캔, 자기공명 영상화(MRI), X-선, 초음파 또는 촉진과 같은 방법에 의해 종괴를 기준으로 검출가능한 종양이다.

신생물은 조직의 비교적 자율적인 새로운 성장에 의해 생성되는 비정상적인 세포 종괴 또는 콜로니이다. 대부분의 신생물은 신생물 변환을 겪은 단일 세포의 클론 확장으로부터 발생한다. 정상 세포에서 신생물 세포로의 변환은 세포 게놈을 직접적이고 비가역적으로 변경시키는 화학적, 물리적 또는 생물학적 제제(또는 사건)에 의해 초래될 수 있다. 신생물 세포는 일부 특수화된 기능의 상실과 새로운 생물학적 특성, 가장 중요한 것으로 비교적 자율적인(비조절된) 성장 특성의 획득을 특징으로 한다. 신생물 세포는 이의 유전가능한 생물학적 특징을 자손 세포에게 넘겨준다.

신생물의 과거, 현재 및 미래의 예측되는 생물학적 성향 또는 임상 과정은 양성 또는 악성으로 추가 분류되며, 이는 진단, 치료 및 예후에서 가장 중요한 구별법이다. 악성 신생물은 보다 많은 자율성을 나타내며, 침습 및 전이성 확장을 할 수 있으며, 치료에 대해 내성일 수 있고, 사망을 초래할 수 있다. 양성 신생물은 보다 적은 자율성을 가지며, 통상 침습성이 아니고, 전이되지 않으며, 일반적으로 적절하게 치료된다면 큰 피해를 야기하지 않는다.

암은 악성 신생물에 대한 총칭이다. 역형성은 암 세포의 특징적 성질이며 정상적인 구조적 및 기능적 특징의 상실(미분화)을 지칭한다.

종양은 문자 그대로 염증 또는 기타 팽창과 같은 임의의 유형의 팽창이지만, 최근의 용법은 일반적으로 신생물을 지칭한다. 접미사 "-종(-oma)"은 종양을 의미하며 통상 섬유종, 지방종 등에서와 같은 양성 신생물을 지칭하지만, 때때로 소위 흑색종, 간암 및 정상피종에서와 같이 악성 신생물 또는 심지어 혈종, 육아종 또는 과오종과 같은 비신생물성 병변을 내포한다. 접미사 "-아세포종(-blastoma)"은 부신의 신경아세포종 또는 안구의 망막아세포종과 같은 배아 세포의 신생물을 지칭한다.

조직발생은 조직의 기원이며, 기원의 조직 세포를 기준으로 신생물을 분류하는 방법이다. 선종은 선 상피의 양성 신생물이다. 암종은 상피의 악성 종양이다. 육종은 중간엽 조직의 악성 종양이다. 신생물을 분류하는 한가지 시스템은 생물학적(임상적) 성향, 양성인지 악성인지 및 조직발생, 및 조직학 및 세포학 검사로 측정된 신생물 기원의 조직 또는 세포를 이용한다. 신생물은 대부분 유사세포분열할 수 있는 세포를 함유하는 어떠한 조직에서도 발생할 수 있다. 신생물의 조직발생적 분류는 조직학 및 세포학 검사로 측정된 기원의 조직(또는 세포)에 기초한다.

종양 성장을 "억제하는(Inhibiting)"은 성장 상태가 어떠한 요법도 받지않은 성장 상태와 비교해서 축소되는 것을 의미한다. 종양 세포 성장은 종양 크기의 측정, ³H-티미딘 혼입 검정을 이용하여 종양 세포가 증식 중인가의 측정 또는 종양 세포의 계수를 포함하나 이에 제한되지 않는 당업계에 공지된 임의의 수단으로 평가할 수 있다.

종양 세포 성장을 "억제하다(Suppressing)"는 다음 상태 중 어느 것 또는 모두를 의미한다: 종양 성장의 둔화, 지연 및 "억제"는 종양 성장을 중단시켰을 때 성장 상태가 축소되는 것 뿐만 아니라 종양 수축을 나타낸다.

"배양"이란 용어는 다양한 종류의 배지 상에서 또는 배지 중에서의 세포 또는 유기체의 시험관내 증식을 지칭한다. 배양물 중에서 성장한 세포의 자손은 모(母) 세포와 완전히 (형태학적으로, 유전학적으로 또는 표현형적으로) 동일하지 않을 수 있는 것으로 이해된다. "확장된"이란, 세포의 임의의 증식 또는 분열을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "신부전(renal insufficiency)"(또한, 일부 양태에서, 신장부전증(renal failure)으로 지칭)은 신장 기능이 불충분한 채로 건강의 정상 상태를 유지하는 경우를 의미한다.

구현예의 설명

본 발명은 신부전(renal insufficiency)이 있는 암 환자의 종양 성장을 억제하거나 암 환자를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 리포플라틴(Lipoplatin)의 유효량을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하거나, 또는 대안적으로 필수적으로 이루어지거나, 또는 추가적으로 이루어지고, 이에 의해 종양의 성장을 억제하거나 또는 암을 치료한다. 일 양태에서, 본 방법은 제2 화학요법제(chemotherapeutic)의 유효량의 투여를 추가적으로 포함하거나, 또는 대안적으로 필수적으로 이루어지거나, 또는 추가적으로 이루어진다. 상기 제2 화학요법제는 리포플라틴 치료 전후 또는 동시에 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "화학요법제"는 저분자 및 고분자(생물-기반, 예컨대, 항체 기반) 치료제를 의미한다.

유효량은 환자에게 가장 큰 치료 이점을 제공하는 것으로 치료 의사에 의해 측정된 용량으로 투여되며 환자, 암 및 선행 치료 및 요법의 기간에 따라 달라질 수 있다.

본 방법은 고형 종양의 성장을 억제하거나, 전이성 또는 비전이성 폐암, 위장암, 방광암, 비소세포 폐암(NSCLC), 유방암, 삼중 음성 유방암, 위암, 두경부암, 결장암, 결장직장암, 직장암, 중피종, 췌장암, 뇌암 (다형성 아교모세포종 또는 전이) 또는 난소암의 그룹으로부터의 암을 치료하는데 유용하다.

다른 양태에서, 본 방법은 유효량의 제2 화학요법제의 유효량을 투여하는 단계를 추가적으로 포함하거나, 또는 대안적으로 필수적으로 이루어지거나, 또는 추가적으로 이루어진다. 본 명세서에서 비제한적 예로서 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 탁솔, 탁산, 5-플루오로피리미딘(5-FU), 비노렐빈 또는 젬시타빈 및 이들 각각의 등가물 중 하나 이상이 기술된다.

상기 방법은 환자를 위한 1차, 2차 또는 3차 요법으로서 사용될 수 있다. 일 양태에서, 환자는 이전에 외과수술적 절제 및/또는 방사선요법을 받았다. 다른 양태에서, 환자는 이전에 1차 옥살리플라틴 요법으로 치료되었다.

일 양태에서, 리포플라틴은 파클리탁셀 또는 이의 등가물과 함께 투여된다. 다른 양태에서, 리포플라틴은 5-FU 또는 이의 등가물과 함께 투여된다. 또 다른 양태에서, 리포플라틴은 젬시타빈 또는 이의 등가물과 함께 투여된다. 일 양태에서, 상기 치료는 1차 또는 2차 요법으로 투여된다. 다른 양태에서, 상기 치료는 2차 또는 3차 요법으로 투여된다.

어떠한 적합한 투여 경로라도 허용될 수 있으며, 치료 의사에 의해 결정될 수 있다. 비제한적 예는 정맥내 투여 또는 흡입 요법에 의한 투여를 포함한다.

본 발명의 일 양태에서, 제2 화학요법제는 알킬 그룹을 DNA에 부착시키는 DNA 알킬화제이다. 이러한 제제는 당업계에 널리 공지되어 있으며 각종 종양을 치료하기 위해 사용된다. DNA 알킬화제의 비제한적 예는 메클로에타민, 사이클로포스파미드(이포스파미드, 트로포스파미드), 클로람부실(멜팔란, 프레드니무스틴), 벤다무스틴, 우라무스틴 및 에스트라무스틴과 같은 질소 머스타드; 카르무스틴(BCNU), 로무스틴(세무스틴), 포테무스틴, 니무스틴, 라니무스틴 및 스트렙토조신과 같은 질소우레아; 부설판(만노설판, 트레오설판)과 같은 알킬 설포네이트; 카보쿠온, 티오TEPA, 트리아지쿠온, 트리에틸렌멜라민과 같은 아지리딘; 히드라진(프로카바진); 다카르바진 및 테모졸로미드와 같은 트리아젠; 알트레타민 및 미토브로니톨이 있다.

본 발명의 다른 양태에서, 제2 화학요법제는 DNA 알킬화제의 하위부류인 백금계 화합물이다. 이러한 제제는 당업계에 익히 공지되어 있으며 폐암, 두경부암, 난소암, 결장직장암 및 전립선암과 같은 각종 암을 치료하기 위해 사용된다. 이러한 제제의 비제한적 예에는 카보플라틴, 시스플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 트리플라틴 사질산염, 사트라플라틴, 아로플라틴, 로바플라틴 및 JM-216이 포함된다[McKeage et al. (1997) J. Clin. Oncol. 201:1232-1237 및 일반적으로, CHEMOTHERAPY FOR GYNECOLOGICAL NEOPLASM, CURRENT THERAPY AND NOVEL APPROACHES, in the Series Basic and Clinical Oncology, Angioli et al. Eds., 2004].

"옥살리플라틴(엘록사틴^®(Eloxatin^®))은 시스플라틴 및 카보플라틴과 동일한 계열의 백금계 화학요법 약물이다. 이는 전형적으로 결장직장암 치료용 FOLFOX로서 공지된 배합물로서 플루오로우라실 및 류코보린과 병용 투여된다. 시스플라틴과 비교하여, 항종양 활성을 개선시키기 위해 2개의 아민 그룹은 사이클로헥실디아민으로 치환된다. 염소 리간드는 수용해도를 개선시키기 위해서 옥살산으로부터 유도된 수산염 이좌배위자(bidentate)로 치환된다. 옥살리플라틴의 등가물은 당업계에 공지되어 있으며, 제한없이 시스플라틴, 카보플라틴, 아로플라틴, 로바플라틴, 네다플라틴 및 JM-216을 포함한다[McKeage et al. (1997) J. Clin. Oncol. 201:1232-1237 및 일반적으로 CHEMOTHERAPY FOR GYNECOLOGICAL NEOPLASM, CURRENT THERAPY AND NOVEL APPROACHES, in the Series Basic and Clinical Oncology, Angioli et al. Eds., 2004].

본 발명의 일 양태에서, 제2 화학요법제는 토포이소머라제 효소(토포이소머라제 I 및 II)의 작용을 간섭하는 제제인 토포이소머라제 억제제이다. 토포이소머라제는 DNA의 포스포디에스테르 골격의 파괴 및 재결합을 촉매함으로써 DNA 구조의 변화를 조절하는 효소이다. 이러한 제제는 당업계에 익히 공지되어 있다. 토포이소머라제 I 억제제의 비제한적 예에는 문헌[Pommier (2006) Nat. Rev. Cancer 6(10):789-802] 및 미국 특허출원 제2005/0250854호에 기술된 바와 같은 CPT-11/이리노테칸을 포함하는 캄포테신 유도체, SN-38, APC, NPC, 캄프토테신, 토포테칸, 엑사테칸 메실레이트, 9-니트로캄프토테신, 9-아미노캄프토테신, 루르토테칸, 루비테칸, 실라테칸, 지마테칸, 디플로모테칸, 엑스타테칸, BN-80927, DX-8951f 및 MAG-CPT; 문헌[Li et al. (2000) Biochemistry 39(24):7107-7116 및 Gatto et al. (1996) Cancer Res. 15(12):2795-2800]에 기술된 바와 같은 베르베루빈 및 코랄린을 포함하는 프로토베르베린 알칼로이드 및 이의 유도체; 문헌[Makhey et al. (2003) Bioorg. Med. Chem. 11(8):1809-1820]에 기술된 바와 같은 벤조[i]페난트리딘, 니티딘 및 파가로닌을 포함하는 페난트롤린 유도체; 문헌[Xu (1998) Biochemistry 37(10):3558-3566]에 기술된 바와 같은 테르벤즈이미다졸 및 이의 유도체; 및 문헌[Foglesong et al. (1992) Cancer Chemother. Pharmacol. 30(2):123-125, Crow et al. (1994) J. Med. Chem. 37(19):3191-3194, and (Crespi et al. (1986) Biochem. Biophys. Res. Commun. 136(2):521-8]에 기술된 바와 같은 독소루비신, 다우노루비신 및 미톡산트론을 포함하는 안트라사이클린 유도체가 포함된다.

본 발명의 일 양태에서, 토포이소머라제 I 억제제는 문헌[Pommier (2006) Nat. Rev. Cancer 6(10):789-802 및 미국 특허출원 제2005/0250854호]에 기재된 CPT-11/이리노테칸, SN-38, APC, NPC, 캄프토테신, 토포테칸, 엑사테칸 메실레이트, 9-니트로캄프토테신, 9-아미노캄프토테신, 루르토테칸, 루비테칸, 실라테칸, 지마테칸, 디플로모테칸, 엑스타테칸, BN-80927, DX-8951f 및 MAG-CPT을 포함하는 캄포테신 유도체; 문헌[Li et al. (2000) Biochemistry 39(24):7107-7116 및 Gatto et al. (1996) Cancer Res. 15(12):2795-2800]에 기재된 베르베루빈 및 코랄린을 포함하는 프로토베르베린 알칼로이드 및 이의 유도체; 문헌[Makhey et al. (2003) Bioorg. Med. Chem. 11(8):1809-1820]에 기재된 벤조[i]페난트리딘, 니티딘 및 파가로닌을 포함하는 페난트롤린 유도체; 문헌[Xu (1998) Biochemistry 37(10):3558-3566]에 기재된 테르벤즈이미다졸 및 이의 유도체; 및 문헌[Foglesong et al. (1992) Cancer Chemother. Pharmacol. 30(2):123-125, Crow et al. (1994) J. Med. Chem. 37(19):3191-3194 및 (Crespi et al. (1986) Biochem. Biophys. Res. Commun. 136(2):521-8]에 기재된 독소루비신, 다우노루비신 및 미톡산트론을 포함하는 안트라사이클린 유도체를 포함하나 이에 제한되지 않는 그룹으로부터 선택될 수 있으며, 적절한 유전자 마커로 동정된 환자를 치료하기 위한 상기 기술한 항체 기반 화학요법과의 병용 요법으로서 사용될 것이다.

이리노테칸(CPT-11)은 캄프토사르^®(Camptosar^®)란 상표명으로 시판되고 있다. 이는 알칼로이드 캄프토테신의 반합성 유사체로서, 가수분해에 의해 SN-38로 활성화되고 토포이소머라제 I를 표적화한다. 화학적 등가물은 토포이소머라제 I과 DNA의 상호작용을 억제하여 촉매적 활성 토포이소머라제 I-DNA 복합체를 형성하는 것들이다. 화학적 등가물은 G2-M기에서 세포주기 진행을 억제하여 세포 증식을 중단시킨다.

다른 양태에서, 일부 제2 화학요법제는 토포이소머라제 II를 억제하고 DNA 개재(intercalation) 활성을 갖고, 예를 들면, 안트라사이클린(아클라루비신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 암루비신, 피라루비신, 발루비신, 조루비신) 및 안트라센디온(미톡산트론 및 픽산트론)이 있으나 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 일 양태에서, 토포이소머라제 II 억제제는 에토포시드 및 테니포시드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 다른 양태에서, 제2 화학요법제는 문헌[Denny and Baguley (2003) Curr. Top. Med. Chem. 3(3):339-353]에 기술된 바와 같은, 사인토핀 및 기타 나프테센디온, DACA 및 아크리딘-4-카복사민, 인토플리신 및 기타 벤조피리도인돌, TAS-103 및 기타 7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온, 피라졸로아크리딘, XR 11576 및 기타 벤조페나진, XR 5944 및 기타 이량체 화합물, 및 안트라세닐-아미노산 접합체를 포함하나 이에 제한되지 않는 그룹으로부터 선택되는 이중 토포이소머라제 I 및 II 억제제이다. 일 양태에서, 제2 항암 약물은 적절한 유전자 마커로 동정된 환자를 치료하기 위해 상기 기술한 항체 기반 화학요법과의 병용 요법으로서 사용될 수 있다.

"라파티닙"(타이케르브^®(Tykerb^®))는 종양용해성(oncolytic) 이중 EGFR 및 erbB-2 억제제이다. 라파티닙은 수많은 임상 시험에서 항암 단일요법제로서 뿐만 아니라 트라스추투주맙, 카페시타빈, 레트로졸, 파클리탁셀 및 FOLFIRI(이리노테칸, 5-플루오로우라실 및 류코보린)과의 병용물로서 조사되었다. 이는 현재 전이성 유방암, 두경부암, 폐암, 위암, 신장암 및 방광암의 경구 치료에 대해 III기 시험 중에 있다. 라파티닙의 화학적 등가물은 티로신 키나제 억제제, 또는 HER-1 억제제 또는 HER-2 억제제인 소형 분자 또는 화합물이다. 몇가지 TKI는 효과적 항종양 활성을 갖는 것으로 확인되었으며 승인되었거나 임상 시험중에 있다. 이의 예에는 자크티마(ZD6474), 이레사(제피티닙) 및 타르세바(에를로티닙), 이마티닙 메실레이트(STI571; 글리벡), 에를로티닙(OSI-1774; 타세바), 카네르티닙(CI 1033), 세막시닙(SU5416), 바탈라닙(PTK787/ZK222584), 소라페닙(BAY 43- 9006), 수텐트(SU11248) 및 레플루노미드(SU101)가 포함되나 이에 제한되지 않는다.

라파티닙의 생물학적 등가물은 HER-1 억제제 및/또는 HER-2 억제제인 펩타이드, 항체 또는 항체 유도체이다. 이의 예에는 사람화 항체 트라스투주맙 및 허셉틴이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 다른 양태에서, 제2 화학요법제는 대사물질의 사용을 억제하는 항대사물질 제제, 즉 정상 대사작용의 일부분인 다른 화학물질이다. 암 치료에서, 항대사물질은 DNA 생산을 간섭함으로써 세포 분열 및 종양의 성장을 간섭한다. 이들 제제의 비제한적 예에는 엽산계, 즉 아미노프테린, 메토트렉세이트 및 페메트렉세드와 같은 디하이드로폴레이트 리덕타제 억제제; 랄티트렉세드, 페메트렉세드와 같은 티미딜레이트 신타제 억제제; 푸린계, 즉 펜토스타틴과 같은 아데노신 데아미나제 억제제, 티오구아닌 및 머캅토푸린과 같은 티오푸린, 클라드리빈, 클로파라빈, 플루다라빈과 같은 할로겐화/리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제제 또는 구아닌/구아노신: 티오구아닌과 같은 티오푸린; 또는 피리미딘계, 즉 사이토신/사이티딘: 아자시티딘 및 데시타빈과 같은 저메틸화제, 시타라빈과 같은 DNA 폴리머라제 억제제, 젬시타빈과 같은 리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제제 또는 티민/티미딘: 플루오로우라실(5-FU)과 같은 티미딜레이트 신타제 억제제가 있다.

플루오로우라실(5-FU)은 피리미딘계 항-대사물질로 지칭되는 요법 약물의 계열에 속한다. 5-FU는 상이한 세포독성 대사물질로 전환되고, 이는 이어서 세포 주기 정지 및 아폽토시스(apoptosis)를 유도함으로써 DNA 및 RNA 내로 혼입된다. 이것은 상이한 세포독성 대사물질로 전환되는 피리미딘 유사체로서, 이는 이어서 세포 주기 정지 및 아폽토시스를 유도함으로써 DNA 및 RNA 내로 혼입된다. 화학적 등가물은 DNA 복제를 중단시키는 피리미딘 유사체이다. 화학적 등가물은 S기에서 세포 주기 진행을 억제하여 세포 주기의 중단을 야기하고 그 결과 아폽토시스를 야기한다. 5-FU의 등가물은 예를 들면, 문헌[Papamicheal (1999) The Oncologist 4:478-487]에 기술된, 5'-데옥시-5-플루오로우리딘(독시플루로이딘), 1-테트라하이드로푸라닐-5-플루오로우라실(프토라푸르), 카페시타빈(젤로다), S-1(테가푸르와 두 조절제, 5-클로로-2,4-디하이드록시피리딘 및 옥손산칼륨으로 이루어진 MBMS-247616), 랄리티트렉세드(토무덱스), 놀라트렉세드(티미타크, AG337), LY231514 및 ZD9331과 같은 이의 프로드럭, 유사체 및 유도체를 포함한다.

카페시타빈 및 테가푸르는 5-FU의 화학적 등가물의 예이다. 이는 3회의 효소적 단계 및 두 중간 대사물질, 5'-데옥시-5-플루오로시티딘(5'-DFCR) 및 5'-데옥시-5-플루오로우리딘(5'-DFUR)의 경로 후에 종양-특이적 효소 PynPase에 의해 활성 형태로 전환되는 (5-FU)의 프로드럭이다. 카페시타빈은 로쉐(Roche)에 의해 상표명 젤로다^®(Xeloda^®)로 시판되고 있다.

류코보린(폴린산)은 암 요법에서 사용되는 어쥬번트이다. 이는 5-FU과의 상승작용 병용물로서 사용되어 화학치료제의 효능을 개선시킨다. 이론으로 국한됨이 없이, 류코보린의 첨가는 티미딜레이트 신타제를 억제함으로써 5-FU의 효능을 향상시키는 것으로 사료된다. 이는 고 용량의 항암 약물 메토트렉세이트로부터 정상 세포를 보호하고 플루오로우라실(5-FU) 및 테가푸르-우라실의 항종양 효과를 증가시키기 위한 해독제로서 사용되었다. 이는 또한 시트로보룸 인자 및 웰코보린으로서 공지되어 있다. 상기 화합물의 화학적 명칭은 L-글루탐산 N-[4-[[(2-아미노-5-포르밀-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-4-옥소-6-프테리디닐)메틸]아미노]벤조일], 칼슘 염(1:1)이다.

빈카알칼로이드의 예에는 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈플루닌, 빈데신 및 비노렐빈이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.

탁산의 예에는 도세탁셀, 라로탁셀, 오르타탁셀, 파클리탁셀 및 테세탁셀이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 에포틸론의 예는 이아베필론이다.

효소 억제제의 예에는 파르네실트랜스퍼라제 억제제(티피파르닙); CDK 억제제(알보시디브, 셀리시클리브); 프로테아좀 억제제(보르테조미브); 포스포디에스터라제 억제제(아나그렐리드); IMP 데하이드로게나제 억제제(티아조푸린); 및 리폭시게나제 억제제(마소프로콜)가 포함되나 이에 제한되지 않는다.

티로신 키나제 억제제의 예에는 ErbB: HER1/EGFR(에를로티닙, 제피티닙, 라파티닙, 반데타닙, 수니티닙, 네라티닙); HER2/neu(라파티닙, 네라티닙); RTK 계열 III: C-kit(악시티닙, 수니티닙, 소라페닙); FLT3 (레스타우르티닙); PDGFR(악시티닙, 수니티닙, 소라페닙); 및 VEGFR(반데타닙, 세막사닙, 세디라닙, 악시티닙, 소라페닙); bcr-abl(이마티닙, 닐로티닙, 다사티닙); Src(보수티닙) 및 야누스 키나제 2(레스타우르티닙)가 포함되나 이에 제한되지 않는다.

PTK/ZK는 모든 VEGF 수용체(VEGFR), 혈소판 유래의 성장 인자(PDGF) 수용체, c-KIT 및 c-Fms를 표적으로 하는 광범위한 특이성을 갖는 "저" 분자 티로신 키나제 억제제이다[Drevs (2003) Idrugs 6(8):787-794]. PTK/ZK는 VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2(KDR/Flk-1) 및 VEGFR-3(Flt-4)를 포함하는 VEGF에 결합하는 모든 공지된 수용체의 활성을 억제함으로써 혈관신생 및 림프관신생(lymphangiogenesis)을 차단하는 표적화 약물이다. PTK/ZK의 화학명은 1-[4-클로로아닐리노]-4-[4-피리딜메틸]프탈라진 석시네이트 또는 1-프탈라진아민, N-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐메틸)-, 부탄디오에이트(1:1)이다. PTK/ZK의 동의어 및 유사체는 바탈라닙, CGP79787D, PTK787/ZK 222584, CGP-79787, DE-00268, PTK-787, PTK-787A, VEGFR-TK 억제제, ZK 222584 및 ZK로서 공지되어 있다.

제2 화학요법제 및 병용 요법의 추가적 예에는 암사크린, 트라벡테딘, 레티노이드(알리트레티노인, 트레티노인), 삼산화비소, 아스파라긴 고갈제(아스파라기나제/페가스파르가제), 셀레콕시브, 데메콜신, 엘레스클로몰, 엘사미트루신, 에토글루시드, 로니다민, 루칸톤, 미토구아존, 미토탄, 오블리메르센, 템시롤리무스 및 보리노스타트가 포함되나 이에 제한되지 않는다.

"FOLFOX"는 결장직장암을 치료하기 위해 사용되는 한가지 병용 요법 유형에 대한 약어이다. 이는 5-FU, 옥살리플라틴 및 류코보린을 포함한다. 이러한 치료에 관한 정보는 미국 국립암연구소의 웹사이트, cancer.gov(2008년 1월 16일에 마지막으로 접속됨)에서 입수할 수 있다.

"FOLFOX/BV"는 결장직장암을 치료하기 위해 사용되는 한가지 병용 요법 유형에 대한 약어이다. 상기 요법은 5-FU, 옥살리플라틴, 류코보린 및 베바시주맙을 포함한다. 또한, "XELOX/BV"는 결장직장암을 치료하기 위해 사용되는 다른 병용 요법으로서, 옥살리플라틴과 베바시주맙와 병용된, 카페시타빈(젤로다)으로서 공지된 5-FU에 대한 프로드럭을 포함한다. 이들 치료에 관한 정보는 미국 국립암연구소의 웹사이트, cancer.gov 또는 미국 종합 암네트워크의 웹 사이트, nccn.org(2008년 5월 27일에 마지막으로 접속됨)으로부터 입수할 수 있다.

제2 화학요법제 또는 항암 약물의 예에는 항-HER1/EGFR(세툭시맙, 파니투무맙); 항-HER2/neu (erbB2) 수용체(트라스투주맙); 항-EpCAM(카투막소맙, 에드레콜로맙) 항-VEGF-A(베바시주맙); 항-CD20(리툭시맙, 토시투모맙, 이브리투모맙); 항-CD52(알렘투주맙); 및 항-CD33(젬투주맙) 뿐만 아니라 이들의 생물학적 등가물을 포함하나 이에 제한되지 않은 치료학적 항체가 포함된다.

베바시주맙은 제넨텍(Genentech)에 의해 상표명 아바스틴으로(Avastin)으로 시판되고 있다. 이는 사람 혈관 내피 성장 인자(VEGF)에 결합하여 이의 생물학적 활성을 억제하는 사람화 모노클로날 항체이다. 생물학적 등가 항체는 본 명세서에서 변형된 항체 및 항원의 동일한 에피토프에 결합하고 VEGF와 이의 수용체(Flt01, KDR a.k.a. VEGFR2)와의 상호작용을 방지하고 실질적으로 등가인 반응, 예를 들면, 내피 세포 증식 및 혈관신생(angiogenesis)의 차단을 초래하는 항체이다.

일 양태에서, "화학적 등가물"은 표적 단백질의 불활성화, 화학물질의 DNA 또는 RNA 내로의 혼입 또는 기타 적합한 방법으로 측정되는, 화학물질이 이의 표적 단백질, DNA, RNA 또는 이들의 단편과 선택적으로 상호작용하는 능력을 의미한다. 화학적 등가물에는 동일하거나 유사한 생물학적 활성을 갖는 제제들이 포함되나 이에 제한되지 않으며, 제한없이 기준 화학물질과 동일한 표적 단백질, DNA 또는 RNA와 상호작용하고/하거나 이들을 불활성화시키는 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 혼합물이 포함된다.

일 양태에서, "생물학적 등가물"은 ELISA 또는 기타 적합한 방법으로 측정되는, 항체가 에피토프 단백질 또는 이의 단편에 선택적으로 결합하는 능력을 의미한다. 생물학적 등가 항체에는 기준 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항체, 펩타이드, 항체 단편, 항체 변이체, 항체 유도체 및 항체 유사체(antibody mimetics)가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 등가 베바시주맙 항체의 한 예는 사람 혈관 내피 성장 인자(VEGF)에 결합하여 이의 생물학적 활성을 억제하는 항체이다.

또한, 리포플라틴 단독의 또는 제2 또는 기타 화학요법제 또는 항암제(상술한)와 배합된 조성물 및 임의로 본 명세서에 기술된 방법의 실시를 위한 지시서를 포함하는 키트가 제공된다.

실험

실험 1

재료 및 방법

리포플라틴 ^TM

리포플라틴^TM은 치료 조성물이며, 이의 제조방법은 미국 특허 제7,393,478호(본 명세서에서 참조로 인용된다)에 기재되어 있다. 간략하게, 완벽을 기하기 위해, 리포플라틴은 (단계 A) 시스플라틴(분말 또는 기타 형태)과 DPPG(디팔미토일 포스파티딜 글리세롤) 또는 기타 음 하전된 지질 분자를 적어도 30% 에탄올, 0.1 M Tris HCl, pH 7.5 용액 중에서 1:1 내지 1:2 몰비로 혼합하여 제조할 수 있다. 시스플라틴과 DPPG 간의 몰비의 변화도 또한 상이한 조직을 표적화하는데 있어 치료학적 가치가 있다. 단계(B)에서는, 조성물을 50℃로 가열한다. 단계 A 및 B 동안, 황색 시스플라틴 분말로 침전되는 경향이 있는 초기 분말 현탁액은 겔(콜로이드) 형태로 전환된다; 단계 A 및 B 동안, 시스플라틴은 항신생물 활성을 갖는 시스플라틴의 활성 형태인 양으로 하전된 수성 형태(클로라이드 원자의 가수분해 및 플라틴에 결합한 물 원자로의 치환에 의해)로 전환된다; 수성 시스플라틴은 30% 에탄올 중에서 음으로 하전된 지질과 함께 동시에 미셀로 복합체화된다. 이러한 시스플라틴-DPPG 정전기적 복합체는 이미 종양 박멸에 있어 유리 시스플라틴보다 개선된 특성을 갖는다. (단계 C) 표적에 도달한 후에 종양 세포 막을 통과하는데 있어서의 상기 복합체(및 단계 D 후의 최종 제형, 하기 참조)의 특성은 복합체에 이러한 특성을 부여하는 펩타이드 및 기타 분자를 첨가하여 개선된다. (단계 D) 시스플라틴-DPPG 미셀 복합체를 시스플라틴-DPPG 단일층을 포획하는(encapsulating) 리포좀(미국 특허 제7,393,478호의 도 1 참조)으로 전환시키거나, 사전 제조된 리포좀을 직접 첨가한 다음, 식염수에 대해 투석하고 막을 통해 압출시켜 이를 직경 100 내지 160 nm까지 축소시킴으로써 다른 유형의 복합체(미국 특허 제7,393,478호의 도 1 하단)로 전환시킨다. 이것이 본 명세서 발명의 최종 시스플라틴 제형의 외부 표면의 조성을 결정하는 첨가된 리포좀의 지질 조성물이다. 단계 (A)를 변경하여 독소루비신과 기타 양으로 하전된 항신생물 화합물을 포획할 수 있다. 양으로 하전된 그룹을 중성 또는 음으로 하전된 화합물에 첨가함으로써 마찬가지로 이를 리포좀 내로 포획할 수 있다.

16 명의 폐암 환자, 10 명의 위장암 환자 및 16 명의 방광암 환자를 대상으로 모집하였다. 모든 16명의 방광암 환자는 신부전(크레아티닌 수치 1.6 내지 4.0 ㎎/dl)이 있었다. 폐암 환자는 리포플라틴에 파클리탁셀(2차 또는 3차 치료)을 처방받고, 위장암 환자는 리포플라틴과 5-FU(2차 또는 3차 치료)을 처방받은 반면, 모든 16명의 방광암 환자는 리포플라틴과 젬시타빈(1차 또는 2차 치료)을 처방받았다.

시스플라틴을 포함한 화학 요법은 신장 독성때문에 혈청 크레아티닌을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 반면, 본 연구에서 리포플라틴을 처리한 환자에서도 크레아티닌 수치의 증가가 유발되지 않았다. 보다 중요한 것은, 신부전이 있는 방광암 환자 16 명 중 10 명의 환자에서, 혈중 요소 및 혈청 크레아티닌 수치가 정상 수준으로 감소하였으며; 이러한 감소는 배뇨 장애가 있던 환자에서 관찰되었고 치료 후 정상으로 돌아왔다.

리포플라틴-함유 요법에 반응하는 크레아티닌 상승의 부재는 모든 42 명 환자에 대한 투석의 부재에서 발생하였다. 따라서, 본 연구의 결과는 이전의 임상 시험에서 보고된 리포플라틴의 매우 낮은 신독성(nephrotoxicity) 프로파일과 일치한다. 또한, 상기 결과는 환자에서의 리포플라틴의 가장 유리한 신독성 프로파일을 연장하고, 이는 상기 환자 집단에서 리포플라틴을 시스플라틴 대신 선택할 수 있음을 시사한다.

예상한 바와 같이, 본 연구에서 일부 독성, 즉, 1 급 및 2 골수 독성이 관찰되었다; 그러나, 이는 가벼운 정도이고, 성장 인자의 사용을 필요로 하지 않았다. 효능에 있어서, 완전 반응(Complete Response)은 방광암 환자 5 명에서, 부분 반응(Partial Response)은 15 명(방광암 환자 8 명, 비소 세포 폐암 환자 2 명 및 위장관암 환자 5 명)에서, 안정 질환(Stable Disease)은 14 명(방광암 환자 3명, 비소 세포 폐암 환자 6 명 및 위장관암 환자 5 명)에서 관찰되었다. 42 명 중 8 명의 환자는 진행성 질환을 가지고 있었다.

따라서, 비록 본 명세서가 바람직한 구현예 및 선택적 특징에 따라서 구체적으로 기술되었지만, 당업자라면 본 명세서에 구체화된 기재내용을 변형, 개선 및 변경시킬 수 있으며, 이러한 변형, 개선 및 변경이 본 명세서의 범주내에 있는 것으로 고려된다는 것이 이해되어야 한다. 본 명세서에 제공된 재료, 방법 및 예는 바람직한 구현예의 대표적인 것이며, 예시적이고 본 명세서의 범주를 제한하지 않는다.

본 명세서는 광범위하고 포괄적으로 기술되었다. 포괄적 기술내용의 범위에 포함되는 각각의 보다 협의적인 종 및 하위속의 그룹화도 또한 본 기술내용의 일부를 구성한다. 이는 제거된 물질이 구체적으로 언급되는지 아닌지에 상관없이 조건부로 또는 속으로부터 임의의 주제대상을 제거하는 부정적 제한으로 본 명세서의 포괄적 설명을 포함한다.

또한, 본 명세서의 특징 또는 측면이 마쿠쉬 그룹으로서 기술되는 경우, 당업자는 본 명세서가 임의의 개별적 구성원 또는 마쿠쉬 그룹의 구성원의 하위그룹의 측면에서도 기술됨을 인지할 것이다.

본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허출원, 특허 및 기타 참조문헌은 각각이 개별적으로 참조 인용되는 바와 동일한 정도로 그 전문이 본 명세서에서 명백히 참조로 인용된다. 상충되는 경우, 정의를 포함하는 본 명세서는 이를 규제할 수 있다.

Claims (6)

1. 신부전(renal insufficiency)이 있는 암 환자의 종양 성장을 억제하거나 암 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 리포플라틴(Lipoplatin)의 유효량을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 이에 의해 종양의 성장을 억제하거나 또는 암을 치료하는 방법.
2. 제1항에 있어서, 상기 방법은 제2 화학요법제(chemotherapeutic)의 유효량을 투여하는 단계를 추가적으로 포함하는 것인 방법.
3. 제2항에 있어서, 상기 제2 화학요법제는 리포플라틴 치료 전후 또는 리포플라틴 치료와 동시에 투여되는 것인 방법.
4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 종양 또는 상기 암은 전이성 또는 비전이성 폐암, 위장암, 방광암, 비소세포 폐암(NSCLC), 유방암, 삼중 음성 유방암, 위암, 두경부암, 결장암, 결장직장암, 직장암, 중피종, 췌장암, 뇌암 (다형성 아교모세포종 또는 전이) 또는 난소암을 포함하는 것인 방법.
5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 방법을 위한 리포플라틴(Lipoplatin) 및 지시서를 포함하는 키트.
6. 제5항에 있어서, 상기 키트는 추가적으로 제2 화학요법제(chemotherapeutic agent)를 포함하는 것인 키트.