RS58829B1 - Sastavi koji sadrže anti-cd38 antitela i lenalidomid - Google Patents

Sastavi koji sadrže anti-cd38 antitela i lenalidomid

Info

Publication number
RS58829B1
RS58829B1 RS20190711A RSP20190711A RS58829B1 RS 58829 B1 RS58829 B1 RS 58829B1 RS 20190711 A RS20190711 A RS 20190711A RS P20190711 A RSP20190711 A RS P20190711A RS 58829 B1 RS58829 B1 RS 58829B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
antibody
lenalidomide
seq
optionally
composition
Prior art date
Application number
RS20190711A
Other languages
English (en)
Inventor
Blake Tomkinson
Byron C Hann
Iii Thomas G Martin
Blake T Aftab
Original Assignee
Sanofi Sa
Univ California
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa, Univ California filed Critical Sanofi Sa
Publication of RS58829B1 publication Critical patent/RS58829B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2896—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A61K31/37—Coumarins, e.g. psoralen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/727—Heparin; Heparan
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/32—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency specific for a neo-epitope on a complex, e.g. antibody-antigen or ligand-receptor
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
STANJE TEHNIKE
1. OBLAST PRONALASKA
[0001] Oblast ovog pronalaska se odnosi na anti-CD38 antitela, lenalidomid i tretmane za rak.
2. OPIS POVEZANE TEHNIKE
[0002] Multipli mijelom (MM) je malignitet B ćelija. Kod MM, abnormalne plazma ćelije se akumuliraju u koštanoj srži gde ometaju proizvodnju normalnih ćelija. Trenutna terapija MM uključuje primenu inhibitora proteazoma kao što su bortezomib, imunomodulatorni lekovi kao što su lenalidomid i talidomid, i hemoterapiju kao što je melfalan i prednizon. Iako su ovi agensi poboljšali preživljavanje kod multiplog mijeloma, otpornost koja se uvek javlja postaje problematična i pacijenti podležu bolestima. Tako višestruki mijelom na kraju ostaje fatalan, sa prosečnim preživljavanjem od samo 3 do 5 godina.
[0003] CD38 se eksprimira na malignim ćelijama plazme. CD38 je 45 kD transmembranski glikolprotein tipa II sa dugačkim C-terminalnim ekstracelularnim domenom i kratkim N-terminalnim citoplazmatičnim domenom. Protein CD38 je bifunkcionalni ektoenzim koji može katalizovati konverziju NAD<+>u cikličnu ADP-ribozu (cADPR) i takođe hidrolizuje cADPR u ADP-ribozu. CD38 je regulisan na gore i uključen je u mnoge hematopoetske malignitete.
[0004] Prema tome, neki predloženi MM tretmani uključuju primenu anti-CD38 antitela.
Pogledati, na primer, WO 2012/041800; de Weers i dr. (2011) J Immunol 186:1840-1848; and Van der Veer i dr. (2011) Haematologica 96(2):284-290. Nažalost, kao i različiti lekovi i hemoterapije, nisu sva antitela ista, i ne pokazuju sva antitela protiv istog antigena iste aktivnosti.
[0005] Stoga postoji potreba za novim i efikasnim tretmanima za produženje preživljavanja i poboljšanje ishoda tretmana multiplog mijeloma, i još opštije, raka krvi.
OPIS CRTEŽA
[0006] Prethodni opšti opis i naredni detaljni opis su samo primeri i objašnjenja i namenjeni su da pruže dalje objašnjenje pronalaska kakav je zahtevan. Priloženi crteži su uključeni kako bi se omogućilo dalje razumevanje pronalaska, i uključeni su i čine deo ove specifikacije, ilustruju nekoliko ostvarenja pronalaska, i zajedno sa opisom služe da objasne principe pronalaska.
[0007] Ovaj pronalazak je dalje razumljiv pozivanjem na crteže u kojima:
Slika 1A prikazuje brzinu rasta tumora u modelima ksenografta implantiranim sa H929 ćelijama (H929 modeli).
Slika 1B prikazuje brzinu rasta tumora u modelima ksenografta implantiranim sa RPMI8226 ćelijama (RPMI8226 modeli).
Slika 2A prikazuje zapreminu tumora u RPMI8226 modelima nakon tretmana sa naznačenom dozom hu38SB19 u naznačenim trenucima vremena (strelice).
Slika 2B prikazuje telesnu težinu u RPMI8226 modelima nakon tretmana sa naznačenom dozom hu38SB19 u naznačenim trenucima vremena (strelice).
Slika 3A prikazuje zapreminu tumora u RPMI8226 modelima nakon tretmana sa naznačenom dozom lenalidomida u naznačenim trenucima vremena (strelice).
Slika 3B prikazuje telesnu težinu u RPMI8226 modelima nakon tretmana sa naznačenom dozom lenalidomida u naznačenim trenucima vremena (strelice).
Slika 4A prikazuje zapreminu tumora u RPMI8226 modelima nakon tretmana sa naznačenom dozom hu38SB19 u naznačenim trenucima vremena (strelice gore) i naznačenom dozom lenalidomida u naznačenim trenucima vremena (donje strelice).
Slika 4B prikazuje telesnu težinu u RPMI8226 modelima nakon tretmana sa naznačenom dozom hu38SB19 u naznačenim trenucima vremena (gornje strelice) i naznačenom dozom lenalidomida u naznačenim trenucima vremena (donje strelice).
Slika 5A prikazuje zapreminu tumora u H929 modelima nakon tretmana sa naznačenom dozom hu38SB19 u naznačenim trenucima vremena (strelice).
Slika 5B prikazuje telesnu težinu u H929 modelima nakon tretmana sa naznačenom dozom hu38SB19 u naznačenim trenucima vremena (strelice).
Slika 6A prikazuje zapreminu tumora u H929 modelima nakon tretmana sa naznačenom dozom hu38SB19 u naznačenim trenucima vremena (strelice).
Slika 6B prikazuje telesnu težinu u H929 modelima nakon tretmana sa naznačenom dozom hu38SB19 u naznačenim trenucima vremena (strelice).
Slika 7A prikazuje zapreminu tumora u H929 modelima nakon tretmana sa naznačenom dozom hu38SB19 u naznačenim trenucima vremena (strelice).
Slika 7B prikazuje telesnu težinu u H929 modelima nakon tretmana sa naznačenom dozom hu38SB19 u naznačenim trenucima vremena (strelice).
Slika 8A prikazuje zapreminu tumora u H929 modelima nakon tretmana naznačenom dozom lenalidomida u naznačenim trenucima vremena (strelice).
Slika 8B prikazuje telesnu težinu u H929 modelima nakon tretmana sa naznačenom dozom lenalidomida u naznačenim trenucima vremena (strelice).
Slika 9A je grafikon koji prikazuje srednje vlažne težine tumora u RPMI8226 modelima nakon naznačenog tretmana sa lenalidomidom i/ili hu38SB19 (mAb).
Slika 9B je grafikon koji pokazuje srednje vlažne težine tumora u RPMI8226 modelima nakon naznačenog tretmana sa lenalidomidom i/ili hu38SB19 (mAb).
Slika 10A prikazuje zapreminu tumora u H929 modelima nakon tretmana naznačenom dozom hu38SB19 u naznačenim trenucima vremena (strelice gore) i naznačenom dozom lenalidomida u naznačenim trenucima vremena (strelice na dnu).
Slika 10B prikazuje telesnu težinu u H929 modelima nakon tretmana sa naznačenom dozom hu38SB19 u naznačenim trenucima vremena (gornje strelice) i naznačenom dozom lenalidomida u naznačenim trenucima vremena (donje strelice).
Slika 11A je grafikon koji pokazuje srednje vlažne težine tumora H929 modela posle naznačenog tretmana sa lenalidomidom i/ili hu38SB19 (mAb).
Slika 11B je grafikon koji pokazuje srednje vlažne težine tumora H929 modela nakon naznačenog tretmana sa lenalidomidom i/ili hu38SB19 (mAb).
Slika 12 je grafikon koji pokazuje gustinu ćelijske površine od CD38 u ćelijskim linijama multiplog mijeloma.
Slika 13 je grafikon koji pokazuje da hu38SB19 inhibira rast RPMI-8226 tumora kao pojedinačni agens, tj. kao jedini aktivni sastojak.
Slika 14 je grafikon koji pokazuje da tretman sa hu38SB19 i lenalidomidom inhibira rast RPMI-8226 tumora.
SAŽETAK PRONALASKA
[0008] U nekim otelotvorenjima, predmetna prijava obelodanjuje postupak za tretman raka kod pacijenta, gde se postupak sastoji od primene jednog ili više anti-CD38 antitela i jednog ili više jedinjenja lenalidomida pacijentu. U nekim otelotvorenjima, rak je hematološka malignitet. U nekim otelotvorenjima, rak je multipli mijelom. U nekim otelotvorenjima, rak je recidiv multiple mijeloma ili refraktorni multipli mijelom. U nekim otelotvorenjima, jedno ili više jedinjenja lenalidomida je lenalidomid. U nekim otelotvorenjima, jedno ili više anti-CD38 antitela se primenjuju u efikasnoj količini, poželjno sinergetskoj količini. U nekim otelotvorenjima, jedno ili više anti-CD38 antitela i/ili jedno ili više jedinjenja lenalidomida se primenjuju u terapeutski efikasnoj količini. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedno od jednog ili više anti-CD38 antitela je sposobno da ubije CD38+ ćeliju uz pomoć apoptoze, ćelijski posredovane citotoksičnosti zavisne od antitela (ADCC), i citotoksičnosti zavisne od komplementa (CDC). U nekim otelotvorenjima, antitelo je hu38SB19. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedno od jednog ili više anti-CD38 antitela sadrži jedan ili više region za određivanje komplementarnosti koji ima aminokiselinsku sekvencu izabranu iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NO: 13, 14, 81, 15, 16, 17, 18, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 i 36. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedno od jednog ili više anti-CD38 antitela je izabrano iz grupe koju čine: a) antitelo koje sadrži teški lanac koji sadrži tri sekvencijalna CDR koji imaju aminokiselinske sekvence koje se sastoje od SEQ ID NO: 13, 15,, i bilo SEQ ID NO: 14 ili SEQ ID NO: 81, i laki lanac koji sadrži tri sekvencijalna CDR koji imaju aminokiselinske sekvence koje se sastoje od SEQ ID NO: 16, 17 i 18; b) antitelo koje sadrži teški lanac koji sadrži tri sekvencijalna CDR koji imaju aminokiselinske sekvence koje se sastoje od SEQ ID NO: 25, 26 i 27, i laki lanac koji sadrži tri sekvencijalna CDR koji imaju aminokiselinske sekvence koje se sastoje od SEQ ID NO: 28, 29 i 30; c) antitelo koje sadrži teški lanac koji sadrži tri sekvencijalna CDR sa aminokiselinskim sekvencama koje se sastoje od SEQ ID NO: 1, 2 i 3, i laki lanac koji sadrži tri sekvencijalna CDR koji imaju aminokiselinske sekvence koje se sastoje od SEQ ID NO: 4, 5 i 6; d) antitelo koje sadrži teški lanac koji sadrži tri sekvencijalna CDR koji imaju aminokiselinske sekvence koje se sastoje od SEQ ID NO: 7, 8 i 9, i laki lanac koji sadrži tri sekvencijalna CDR koji imaju aminokiselinske sekvence koje se sastoje od SEQ ID NO: 10, 11 i 12; e) antitelo koje sadrži teški lanac koji sadrži tri sekvencijalna CDR koji imaju aminokiselinske sekvence koje se sastoje od SEQ ID NO: 19, 20 i 21, i laki lanac koji sadrži tri sekvencijalna CDR koji imaju aminokiselinske sekvence koje se sastoje od SEQ ID NO: 22, 23 i 24; i f) antitelo koje sadrži teški lanac koji sadrži tri sekvencijalna CDR sa aminokiselinskim sekvencama koje se sastoje od SEQ ID NO: 31, 32 i 33, i laki lanac koji sadrži tri sekvencijalna CDR koji imaju aminokiselinske sekvence koje se sastoje od SEQ ID NO: 34, 35 i 36. U nekim otelotvorenjima, antitelo sadrži teški lanac koji ima VH varijabilni region predstavljen sa SEQ ID NO: 66, i laki lanac koji ima VL varijabilni region predstavljen sa SEQ ID NO: 62 ili SEQ ID NO: 64. U nekim otelotvorenjima, antitelo sadrži teški lanac koji ima VH varijabilni region predstavljen sa SEQ ID NO: 72, i laki lanac koji ima VL varijabilni region predstavljen sa SEQ ID NO: 68 ili SEQ ID NO: 70. U nekim otelotvorenjima jedno ili više anti-CD38 antitela se primenjuju intravenozno. U nekim otelotvorenjima, jedno ili više jedinjenja lenalidomida se primenjuju oralno. U nekim otelotvorenjima, jedno ili više anti-CD38 antitela i jedno ili više jedinjenja lenalidomida se primenjuju sekvencijalno. U nekim otelotvorenjima, postupak dalje obuhvata primenu pacijentu jedinjenja deksametazona, poželjno deksametazona. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje deksametazona se primenjuje oralno. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje deksametazona se primenjuje pri niskoj dozi. U nekim otelotvorenjima, jedno ili više anti-CD38 antitela, jedno ili više jedinjenja lenalidomida i jedinjenje deksametazona se primenjuju sekvencijalno. U nekim otelotvorenjima, postupak dalje uključuje primenu pacijentu agensa protiv koagulacije. U nekim otelotvorenjima, agens protiv koagulacije je izabran iz grupe koju čine aspirin, varfarin i heparin male molekulske težine. U nekim otelotvorenjima, jedno ili više anti-CD38 antitela, jedno ili više jedinjenja lenalidomida, i agens protiv koagulacije se primenjuju sekvencijalno.
[0009] U nekim otelotvorenjima, predmetna prijava obelodanjuje sastav koji sadrži a) najmanje jedno anti-CD38 antitelo, poželjno je da je antitelo sposobno da ubije CD38+ ćeliju uz pomoć apoptoze, ćelijski posredovane citotoksičnosti zavisne od antitela (ADCC), i citotoksičnosti zavisne od komplementa (CDC); i b) najmanje jedno jedinjenje lenalidomida, poželjno lenalidomid; i opciono c) jedinjenje deksametazona, poželjno deksametazon; i opciono d) agens protiv koagulacije. U nekim otelotvorenjima, predmetna prijava obelodanjuje sastav koji sadrži a) najmanje jedno anti-CD38 antitelo; i b) najmanje jedno jedinjenje lenalidomida; i, opciono i) jedinjenje deksametazona; i/ili ii) agens protiv koagulacije. U nekim otelotvorenjima, antitelo je sposobno da ubije CD38+ ćeliju uz pomoć apoptoze, ćelijski posredovane citotoksičnosti zavisne od antitela (ADCC), i citotoksičnosti zavisne od komplementa (CDC). U nekim otelotvorenjima, antitelo je hu38SB19. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje lenalidomida je lenalidomid. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje deksametazona je deksametazon.
[0010] U nekim otelotvorenjima, prikazana prijava obelodanjuje komplet koji sadrži a) prvi sastav koji sadrži najmanje jedno anti-CD38 antitelo, poželjno je da je antitelo sposobno da ubije CD38+ ćeliju uz pomoć apoptoze, ćelijski posredovane citotoksičnosti zavisne od antitela (ADCC), i citotoksičnosti zavisne od komplementa (CDC); i b) drugi sastav koji sadrži najmanje jedno jedinjenje lenalidomida, poželjno lenalidomid. U nekim otelotvorenjima, sastavi u kompletu su pakovani za sekvencijalnu primenu pacijentu. U nekim otelotvorenjima, antitelo je hu38SB19. U nekim otelotvorenjima, komplet dalje uključuje jedinjenje deksametazona, poželjno deksametazon, i/ili agens protiv koagulacije. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje deksametazona i/ili agens protiv koagulacije su pakovani za sekvencijalnu primenu kod pacijenta.
[0011] U nekim otelotvorenjima, predmetna prijava obelodanjuje komplet koji sadrži najmanje jedno anti-CD38 antitelo sposobno da ubije CD38+ ćeliju uz pomoć apoptoze, ćelijski posredovane citotoksičnosti zavisne od antitela (ADCC), i citotoksičnosti zavisne od komplementa (CDC), upakovano zajedno sa oznakom koja ima jednu ili više poruka da se najmanje jedno anti-CD38 antitelo primenjuje u kombinaciji sa lenalidomidom, i opciono sa deksametazonom i/ili agensom protiv koagulacije. U nekim otelotvorenjima, antitelo je hu38SB19. U nekim otelotvorenjima, komplet dalje uključuje jedinjenje deksametazona, poželjno deksametazon, i/ili agens protiv koagulacije. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje deksametazona i/ili agens protiv koagulacije su pakovani za sekvencijalnu primenu kod pacijenta.
[0012] U nekim otelotvorenjima, predmetna prijava obelodanjuje kombinaciju: (i) najmanje jednog anti-CD38 antitela, poželjno je da je antitelo sposobno da ubije CD38+ ćeliju uz pomoć apoptoze, ćelijski posredovane citotoksičnosti zavisne od antitela (ADCC), i citotoksičnosti zavisne od komplementa (CDC); i (ii) najmanje jednog jedinjenja lenalidomida, poželjno lenalidomid; i, opciono (iii) jedinjenja deksametazona, poželjno deksametazon; i, opciono (iv) agensa protiv koagulacije. U nekim otelotvorenjima, predmetna prijava obelodanjuje kombinaciju koja sadrži a) najmanje jedno anti-CD38 antitelo; i b) najmanje jedno jedinjenje lenalidomida; i, opciono i) jedinjenje deksametazona; i/ili ii) agens protiv koagulacije. U nekim otelotvorenjima, antitelo je sposobno da ubije CD38+ ćeliju uz pomoć apoptoze, ćelijski posredovane citotoksičnosti zavisne od antitela (ADCC), i citotoksičnosti zavisne od komplementa (CDC). U nekim otelotvorenjima, antitelo je hu38SB19. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje lenalidomida je lenalidomid. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje deksametazona je deksametazon. U nekim otelotvorenjima, kombinacija je za sekvencijalnu upotrebu u tretmanu hematoloških maligniteta, poželjno multiplog mijeloma.
[0013] U nekim otelotvorenjima, predmetna prijava obelodanjuje upotrebu (i) najmanje jednog anti-CD38 antitela, poželjno antitelo je sposobno da ubije CD38+ ćeliju uz pomoć apoptoze, ćelijski posredovane citotoksičnosti zavisne od antitela (ADCC), i citotoksičnosti zavisne od komplementa (CDC); i (ii) najmanje jednog jedinjenja lenalidomida, poželjno lenalidomid; i, opciono (iii) jedinjenja deksametazona, poželjno deksametazon; i, opciono (iv) agensa protiv koagulacije za tretman hematoloških maligniteta, poželjno multiplog mijeloma. U nekim otelotvorenjima, predmetna prijava obelodanjuje upotrebu a) najmanje jednog anti-CD38 antitela; i b) najmanje jednog jedinjenja lenalidomida; i, opciono i) jedinjenja deksametazona; i/ili ii) agensa protiv koagulacije za tretman hematoloških maligniteta, poželjno multiplog mijeloma. U nekim otelotvorenjima, antitelo je sposobno da ubije CD38+ ćeliju uz pomoć apoptoze, ćelijski posredovane citotoksičnosti zavisne od antitela (ADCC), i citotoksičnosti zavisne od komplementa (CDC). U nekim otelotvorenjima, antitelo je hu38SB19. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje lenalidomida je lenalidomid. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje deksametazona je deksametazon.
[0014] U nekim od ovde opisanih različitih otelotvorenja, pacijent koji se tretira je sisar. U nekim od ovde opisanih varijanti, pacijent koji se tretira je test životinja kao što je miš. U nekim od ovde opisanih različitih otelotvorenja, pacijent koji se tretira je čovek.
[0015] Pronalazak je definisan patentnim zahtevima.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0016] Predmetna prijava opisuje postupke za tretman raka kod pacijenta koji se sastoji od primene jednog ili više anti-CD38 antitela i jednog ili više jedinjenja lenalidomida pacijentu. Kao što se ovde koristi, „tretman“ ili „tretiranje“ znači ublažavanje simptoma, eliminisanje uzročnosti simptoma bilo privremeno ili trajno, ili sprečavanje ili usporavanje pojave simptoma navedenog poremećaja ili stanja. Kao što je ovde opisano, efikasnost jedinjenja lenalidomida je značajno poboljšana kada se primenjuje zajedno sa jednim ili više anti-CD38 antitela koja su ovde opisana. U stvari, veruje se da primena jednog ili više anti-CD38 antitela koja pokazuju (a) sposobnost ubijanja CD38<+>ćelije uz pomoć apoptoze, (b) ćelijski posredovane citotoksičnosti zavisne od antitela (ADCC), i (c) citotoksičnosti zavisne od komplementa (CDC) značajno poboljšava efikasnost jedinjenja lenalidomida u tretmanu hematoloških maligniteta, uključujući MM, u stepenu koji je neočekivano veći od drugih anti-CD38 antitela koji ne pokazuju sve tri (a)-(c) aktivnosti. Prema tome, u nekim otelotvorenjima, jedno ili više anti-CD38 antitela su sposobna da (a) ubiju CD38<+>ćelije uz pomoć apoptoze, (b) ćelijski posredovane citotoksičnosti zavisne od antitela (ADCC), i (c) citotoksičnosti zavisne od komplementa (CDC). U nekim otelotvorenjima, jedno ili više anti-CD38 antitela i/ili jedno ili više jedinjenja lenalidomida se primenjuju u terapeutski efikasnoj količini. Kao što se ovde koristi, „terapeutski efikasna količina“ supstance odnosi se na količinu te supstance koja rezultuje ublažavanjem jednog ili više simptoma, eliminisanjem uzročnosti simptoma bilo privremeno ili trajno, i/ili sprečavanjem ili smanjenjem pojave simptoma navedenog poremećaja ili stanja kod većine pacijenta pogođenih i slično tretiranih za navedenu bolest ili poremećaj.
[0017] U nekim otelotvorenjima, rak je onaj u kom se CD38 eksprimira malignim ćelijama. U nekim otelotvorenjima, rak je hematološki malignitet krvi, koštane srži i/ili limfnih čvorova. U nekim otelotvorenjima, rak je rak krvi. Rakovi krvi obuhvataju mijelom, limfom i leukemiju. Rak krvi može, na primer, biti izabran iz grupe koja se sastoji od multiplog mijeloma, ne-Hodgkin-ovog limfoma, Hodgkin-ovog limfoma, leukemije dlakavih ćelija, hronične limfocitne leukemije, hronične mijeloične leukemije, akutne mijeloične leukemije i akutne limfocitne leukemije. U nekim otelotvorenjima, rak je multipli mijelom (MM). U nekim otelotvorenjima, rak je recidivirani MM ili refraktoni MM. Kao što se ovde koristi, recidivirani MM se odnosi na klinički aktivan MM posle perioda remisije i refraktorni MM se odnosi na progresivnu ili stabilnu bolest dok se tretira ili na progresivnu bolest u roku od 3 meseca od poslednjeg tretmana. Pogledati Dimopoulos i dr. (2010) Eur J Haematology 88:1-15.
[0018] U nekim otelotvorenjima, pacijent je sisar, poželjno čovek. U nekim otelotvorenjima, pacijent je odrasli čovek, npr., od najmanje 18 godina. U nekim otelotvorenjima, pacijentu je potreban tretman za rak. U nekim otelotvorenjima, pacijentu je dijagnostikovan rak. U nekim otelotvorenjima, rak je u delimičnoj ili potpunoj remisiji, međutim, jedno ili više jedinjenja lenalidomida i jedno ili više anti-CD38 antitela se primenjuje pacijentu tako da se smanji verovatnoća recidiva. U nekim otelotvorenjima, pacijent ima rezultat Karnofsky statusa jednak ili veći od 60%. Karnofsky status se proteže od 100 do 0, gde je 100 „savršeno“ zdravlje, i 0 je smrt (Karnofsky and Burchenal, 1949, “The Clinical Evaluation of Chemotherapeutic Agents in Cancer.” In: MacLeod CM (Ed), Evaluation of Chemotherapeutic Agents. Columbia Univ Press). U nekim otelotvorenjima, pacijent je podvrgnut najmanje jednoj ili dve prethodne terapije za multipli mijelom, indukciona terapija se smatra jednom prethodnom terapijom. U nekim otelotvorenjima, pacijent pokazuje dokaz bilo da je rak napredovao dok je pacijent bio podvrgnut prethodnoj terapiji, ili da je pacijent bio refraktoran prethodnoj terapiji.
[0019] U nekim otelotvorenjima, anti-CD38 antitela specifično vezuju CD38. U nekim otelotvorenjima, anti-CD38 antitela su podignuta protiv CD38 ili njegovog epitopa. U nekim otelotvorenjima, anti-CD38 antitela su monoklonska antitela. U nekim otelotvorenjima, jedno ili više anti-CD38 antitela su monoklonska antitela kao što je opisano u WO 2008/047242. U nekim otelotvorenjima, jedno ili više anti-CD38 antitela su monoklonska antitela 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31 i 38SB39 kao što je opisano u WO 2008/047242. U nekim otelotvorenjima, jedno ili više anti-CD38 antitela su sposobna da ubijaju CD38<+>ćelije pomoću tri različita citotoksična mehanizma: indukcija apoptoze, ćelijski posredovana citotoksičnost zavisna od antitela (ADCC) i citotoksičnost zavisna od komplementa (CDC).
[0020] Izraz „antitelo“ se ovde koristi u najširem smislu i uključuje monoklonska antitela (uključujući monoklonska antitela pune dužine) bilo kog izotipa kao što su IgG, IgM, IgA,
1
IgD i IgE, poliklonska antitela, multispecifična antitela, himerna antitela i fragmenti antitela. Kao što se ovde koristi, prefiks „anti-“ kada je u vezi sa antigenom, ukazuje da je dato antitelo reaktivno sa datim antigenom. Antitelo reaktivno sa specifičnim antigenom može biti generisano pomoću sintetičkih i/ili rekombinantnih postupaka kao što je selekcija biblioteka rekombinantnih antitela u fagima ili sličnim vektorima, ili imunizacijom životinje sa antigenom ili nukleinskom kiselinom koja kodira antigen.
[0021] Tipično IgG antitelo se sastoji od dva identična teška lanca i dva identična laka lanca koja su spojena disulfidnim vezama. Svaki teški i laki lanac sadrži konstantan region i varijabilni region. Svaki varijabilni region sadrži tri segmenta nazvana „regioni koji određuju komplementarnost“ („CDR“) ili „hipervarijabilni regioni“, koji su primarno odgovorni za vezivanje epitopa antigena. Oni se obično nazivaju CDR1, CDR2 i CDR3, numerisani sekvencijalno od N-terminusa. Više konzervisani delovi varijabilnih regiona izvan CDR se nazivaju „okvirni regioni". Kao što se ovde koristi, „VH“ ili „VH“ se odnosi na varijabilni region teškog lanca imunoglobulina antitela, uključujući teški lanac Fv, scFv, dsFv, Fab, Fab' ili F(ab')2fragmenta. Pozivanje na „VL“ ili „VL“ se odnosi na varijabilni region lakog lanca imunoglobulina antitela, uključujući laki lanac Fv, scFv, dsFv, Fab, Fab' ili F(ab')2fragmenta.
[0022] Antitela mogu biti, npr., mišja, himerna i/ili humanizovana antitela. Kao što se ovde koristi, „himerno antitelo“ je antitelo u kom je konstantni region, ili njegov deo, promenjen, zamenjen ili razmenjen, tako da je varijabilni region povezan sa konstantnim regionom različitih vrsta, ili pripadajućom drugom klasom ili potklasom antitela. „Himerno antitelo“ se takođe odnosi na antitelo u kom je varijabilni region, ili njegov deo, promenjen, zamenjen ili razmenjen, tako da je konstantni region povezan sa varijabilnim regionom različitih vrsta, ili pripadaju drugoj klasi ili potklasi antitela. Postupci za proizvodnju himernih antitela su poznati u struci. Pogledati npr. Morrison, 1985, Science, 229: 1202; Oi i dr., 1986, BioTechniques, 4: 214; Gillies i dr., 1989, J. Immunol. Methods, 125: 191-202; U.S. Pat. Nos.
5,807,715; 4,816,567; i 4,816,397. Izraz „humanizovano antitelo“, kao što se ovde koristi, odnosi se na himerno antitelo koje sadrži minimalnu sekvencu izvedenu iz imunoglobulina koji nije ljudski. Cilj humanizacije je smanjenje imunogenosti ksenogenskog antitela, kao što je mišje antitelo, za uvođenje u čoveka, uz održavanje potpunog afiniteta vezivanja antigena i specifičnosti antitela. Humanizovana antitela, ili antitela prilagođena da ne budu odbačena od strane drugih sisara, mogu biti proizvedena korišćenjem nekoliko tehnologija kao što je resurfacing i CDR presađivanje. Kao što se ovde koristi, resurfacing tehnologija koristi kombinaciju molekularnog modeliranja, statističke analize i mutageneze kako bi se promenile ne-CDR površine varijabilnih regiona antitela da podsećaju na površine poznatih antitela ciljanog domaćina. Tehnologija presađivanja CDR uključuje zamenu regiona za određivanje komplementarnosti, na primer, mišjeg antitela, u domen ljudskog okvira, npr. WO 92/22653. Humanizovana himerna antitela poželjno imaju konstantne regione i varijabilne regione koji nisu regioni za određivanje komplementarnosti (CDR) izvedene suštinski ili isključivo iz odgovarajućih regiona ljudskog antitela i CDR izvedene suštinski ili isključivo od sisara koji nije čovek.
[0023] Strategije i postupci za resurfacing antitela, i drugi postupci za smanjenje imunogenosti antitela unutar različitih domaćina, obelodanjeni su u US Pat. No.5,639,641. Antitela se mogu humanizovati korišćenjem raznih drugih tehnika, uključujući CDR-presađivanje (EP 0239 400; WO 91/09967; US Pat. Nos.5,530,101; i 5,585,089), furniranje ili resurfacing (EP 0592106; EP 0519 596; Padlan E. A., 1991, Molecular Immunology 28(4/5): 489-498; Studnicka G. M. i dr., 1994, Protein Engineering, 7(6): 805-814; Roguska M.A. i dr., 1994, PNAS, 91: 969-973), mešanje lanaca (US Pat. No.5,565,332), i identifikacija fleksibilnih ostataka (PCT/US2008/074381). Ljudska antitela mogu biti napravljena različitim postupcima poznatim u struci, uključujući postupke prikazivanja faga. Takođe pogledati US Pat. Nos. 4,444,887, 4,716,111, 5,545,806, i 5,814,318; i međunarodne patentne prijave pod brojevima publikacija WO 98/46645, WO 98/50433, WO 98/24893, WO 98/16654, WO 96/34096, WO 96/33735, i WO 91/10741.
[0024] U nekim otelotvorenjima, jedno ili više anti-CD38 antitela su sposobna da ubiju CD38<+>ćeliju uz pomoć apoptoze, ćelijski posredovane citotoksičnosti zavisne od antitela (ADCC), i citotoksičnosti zavisne od komplementa (CDC). U nekim otelotvorenjima, jedno ili više anti-CD38 antitela su sposobna da ubijaju navedene CD38+ ćelije uz pomoć apoptoze čak i u odsustvu stroma ćelija ili citokina izvedenih iz stroma. Ove aktivnosti se mogu proceniti kao što je opisano u WO 2008/047242.
[0025] U nekim otelotvorenjima, jedno ili više anti-CD38 antitela je izabrano iz grupe koja se sastoji od 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31, 38SB39, i antitela koja se nadmeću sa 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31 ili 38SB39. Hibridomske ćelijske linije koje proizvode 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31 i 38SB39 mišja anti-CD38 antitela su deponovane u American Type Culture Collection (10801 University Bld, Manassas, VA, 20110-2209, USA), 21. juna 2006, pod brojem depozita PTA-7667, PTA-7669, PTA-7670, PTA-7666, PTA-7668, i PTA-7671, respektivno (kao što je opisano u WO 2008/047242.
[0026] Kao što je ovde obelodanjeno, pozivanje na SEQ ID NO se odnose na sekvence navedene u ovde podnetom Spisku sekvenci, i takođe kao što je navedeno WO 2008/047242. U nekim otelotvorenjima, anti-CD38 antitela mogu, na primer, da sadrže teški lanac koji sadrži tri sekvencijalna CDR koji imaju aminokiselinske sekvence predstavljene sa SEQ ID NO: 1, 2 i 3, i laki lanac koji sadrži tri sekvencijalna CDR koji imaju aminokiselinske sekvence predstavljene sa SEQ ID NO: 4, 5 i 6. Primer takvog antitela je 38SB13 antitelo, koje sadrži teški lanac koji ima VHvarijabilni region predstavljenim sa SEQ ID NO: 50, i laki lanac koji ima VLvarijabilni region predstavljen sa SEQ ID NO: 38.
[0027] U nekim otelotvorenjima, anti-CD38 antitela mogu, na primer, da sadrže teški lanac koji sadrži tri sekvencijalna CDR koji imaju aminokiselinske sekvence predstavljene sa SEQ ID NO: 7, 8 i 9, i laki lanac koji sadrži tri sekvencijalna CDR koji imaju aminokiselinske sekvence predstavljene sa SEQ ID NO: 10, 11 i 12. Primer takvog antitela je 38SB18 antitelo, koje sadrži teški lanac koji ima VHvarijabilni region predstavljen sa SEQ ID NO: 52 i laki lanac koji ima VL varijabilni region predstavljen sa SEQ ID NO: 40.
[0028] U nekim otelotvorenjima, anti-CD38 antitela mogu, na primer, da sadrže teški lanac koji sadrži tri sekvencijalna CDR koji imaju aminokiselinske sekvence predstavljene sa SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, i bilo SEQ ID NO: 14 ili SEQ ID NO : 81, i laki lanac koji sadrži tri sekvencijalna CDR koji imaju aminokiselinske sekvence predstavljene sa SEQ ID NO: 16, 17 i 18. Primer takvog antitela je 38SB19 antitelo, koje sadrži teški lanac koji ima VHvarijabilni region predstavljen sa SEQ ID NO: 54 i laki lanac koji ima VLvarijabilni region predstavljen sa SEQ ID NO: 42. Specifični primeri humanizovanih verzija 38SB19 (hu38SB19) obuhvataju antitela koja sadrže teški lanac koji ima VH varijabilni region predstavljen sa SEQ ID NO: 66, i laki lanac koji ima VL varijabilni region predstavljen sa SEQ ID NO: 62 ili SEQ ID NO: 64. Hu38SB19 je humanizovano anti-CD38 antitelo koje se trenutno podvrgava kliničkoj evaluaciji u CD38-pozitivnim hematološkim malignitetima, uključujući multipli mijelom. Prethodne i trenutne studije pokazuju da anti-mijeloma
1
aktivnost povezana sa ovim agensom uključuje mehanizme ADCC i CDC, kao i nove, direktne aktivnosti apoptoze i anti-ADP-ribozil ciklaze. Pogledati Marie-Cécile Wetzel, Céline Nicolazzi, François Vallée, i dr. hu38SB19: characterization of a potent phase I humanized anti-CD38 antibody for the treatment of multiple myeloma and other hematologic malignancies. AACR Annual Meeting 2013, Abstract #4735.
[0029] U nekim otelotvorenjima, anti-CD38 antitela mogu, na primer, da sadrže teški lanac koji sadrži tri sekvencijalna CDR sa aminokiselinskim sekvencama predstavljenim sa SEQ ID NO: 19, 20 i 21, i laki lanac koji sadrži tri sekvencijalna CDR koji imaju aminokiselinske sekvence predstavljene sa SEQ ID NO: 22, 23 i 24. Primer takvog antitela je 38SB30 antitelo, koje sadrži teški lanac koji ima VHvarijabilni region predstavljen sa SEQ ID NO: 56 i laki lanac koji ima VLvarijabilni region predstavljen sa SEQ ID NO: 44.
[0030] U nekim otelotvorenjima, anti-CD38 antitela mogu, na primer, da sadrže teški lanac koji sadrži tri sekvencijalna CDR koji imaju aminokiselinske sekvence predstavljene sa SEQ ID NO: 25, 26 i 27, i laki lanac koji sadrži tri sekvencijalna CDR koji imaju aminokiseline sekvence predstavljene sa SEQ ID NO: 28, 29 i 30. Primer takvog antitela je 38SB31 antitelo, koje sadrži teški lanac koji ima VHvarijabilni region predstavljen sa SEQ ID NO: 58 i laki lanac koji ima VLvarijabilni region predstavljen sa SEQ ID NO: 46. Specifični primeri humanizovanih verzija 38SB31 (hu38SB31) obuhvataju antitela koja sadrže teški lanac koji ima VHvarijabilni region predstavljen sa SEQ ID NO: 72, i laki lanac koji ima VLvarijabilni region predstavljen sa SEQ ID NO: 68 ili SEQ ID NO: 70.
[0031] U nekim otelotvorenjima, anti-CD38 antitela mogu, na primer, da sadrže teški lanac koji sadrži tri sekvencijalna CDR koji imaju aminokiselinske sekvence predstavljene sa SEQ ID NO: 31, 32 i 33, i laki lanac koji sadrži tri sekvencijalna CDR koji imaju aminokiselinske sekvence predstavljeni SEQ ID NO: 34, 35 i 36. Primer takvog antitela je antitelo 38SB39, koje sadrži teški lanac koji ima VH varijabilni region predstavljen sa SEQ ID NO: 60 i laki lanac koji ima VL varijabilni region predstavljen sa SEQ ID NO: 48.
[0032] U nekim otelotvorenjima, anti-CD38 antitela su humanizovana antitela koja se sastoje od dva identična teška lanca i dva identična laka lanca, gde se svaki lanac sastoji od jednog konstantnog regiona i jednog varijabilnog regiona.
[0033] Kao što se ovde koristi, „jedinjenje lenalidomida“ se odnosi na lenalidomid (((RS)-3-(4-amino-1-okso-3H-izoindol-2-il)piperidin-2,6-dion) i derivate lenalidomida. Kao što se ovde koristi, „derivati lenalidomida“ se odnose na jedinjenja koja imaju 4-amino-l-okso-3H-2-izoindolil, tj.
koji može ali ne mora biti zamenjen, kao deo njegove strukturne formule. Na primer, „derivati lenalidomida“ uključuju one koji imaju sledeću formulu:
gde su R1-R8 svaki nezavisno H, halogen, alkil, alkoksi, amino ili alkilamin, i gde R5 može dodatno da bude dvostruki vezani kiseonik. U nekim otelotvorenjima, R5 je H. U nekim otelotvorenjima, R8 je H. U nekim otelotvorenjima, i R5 i R8 su H.
[0034] U nekim otelotvorenjima, jedno ili više anti-CD38 antitela se primenjuju u efikasnoj količini. Kao što se ovde koristi, efikasna količina jednog ili više anti-CD38 antitela je količina koja rezultuje aditivnim ili sinergetskim efektom sa jednim ili više jedinjenja lenalidomida. Kao što se ovde koristi, „sinergetska količina“ je ona koja rezultuje sinergetskim efektom. Kao što se ovde koristi, „sinergetski efekat“ se odnosi na efekat kombinacije jednog ili više anti-CD38 antitela i jednog ili više jedinjenja lenalidomida, koji je viši od očekivanog aditivnog efekta. U nekim otelotvorenjima, jedno ili više anti-CD38 antitela se primenjuju pre, tokom, i/ili nakon primene jednog ili više jedinjenja lenalidomida. U nekim otelotvorenjima, jedno ili više anti-CD38 antitela i jedno ili više jedinjenja lenalidomida se primenjuju zajedno u obliku jednog sastava, npr., kao smeša.
[0035] Prema tome, u nekim otelotvorenjima, predmetna prijava obelodanjuje sastave koji sadrže smešu najmanje jednog anti-CD38 antitela i najmanje jednog jedinjenja lenalidomida. U nekim otelotvorenjima, smeša sadrži najmanje jedno anti-CD38 antitelo u količini koja
1
dovodi do aditivnog ili sinergetskog efekta sa najmanje jednim jedinjenjem lenalidomida kod pacijenta kada se oba primenjuju. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedno anti-CD38 antitelo u smeši je ono koje je sposobno da ubije CD38<+>ćeliju uz pomoć apoptoze, ćelijski posredovane citotoksičnosti zavisne od antitela (ADCC), i citotoksičnosti zavisne od komplementa (CDC); i najmanje jedno jedinjenje lenalidomida.
[0036] Za potrebe predmetnog obelodanjenja, ovde opisani postupci i sastavi nisu ograničeni isključivo na one koji su dobijeni fizičkim dovođenjem u vezu anti-CD38 antitela i jedinjenja lenalidomida, već i na one koje dozvoljavaju odvojenu primenu, koja može biti istovremena ili raspoređena u određenom vremenskom periodu. Prema tome, u nekim otelotvorenjima, predmetna prijava obelodanjuje prvi sastav koji sadrži jedno ili više anti-CD38 antitela, i drugi sastav koji sadrži jedno ili više jedinjenja lenalidomida. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedno anti-CD38 antitelo je ono koje je sposobno da ubije CD38+ ćeliju uz pomoć apoptoze, ćelijski posredovane citotoksičnosti zavisne od antitela (ADCC), i citotoksičnosti zavisne od komplementa (CDC); i najmanje jedno jedinjenje lenalidomida. U nekim otelotvorenjima, količina jednog ili više anti-CD38 antitela pruženih u prvom sastavu je ona koja rezultuje u aditivnom ili sinergetskom efektu sa najmanje jednim jedinjenjem lenalidomida u drugom sastavu kod pacijenta kada se oba primenjuju.
[0037] U nekim otelotvorenjima, prvi i drugi sastav mogu biti upakovani u komplet. Prema tome, u nekim otelotvorenjima, predmetna prijava obelodanjuje komplete koji sadrže prvi sastav koji sadrži jedno ili više anti-CD38 antitela, i drugi sastav koji sadrži jedno ili više jedinjenja lenalidomida. U nekim otelotvorenjima, prvi i drugi sastav mogu biti pomešane zajedno pre primene pacijentu. U nekim otelotvorenjima, prvi i drugi sastav, mogu se primenjivati ili istovremeno ili sekvencijalno (tj., raspoređeni tokom vremenskog perioda) tako da se dobije maksimalna efikasnost, aditivnost, sinergija ili njihova kombinacija. U nekim otelotvorenjima, prijava obelodanjuje komplete koji sadrže najmanje jedno anti-CD38 antitelo upakovano zajedno sa oznakom koja ima jednu ili više poruka koje anti-CD38 antitelo treba ili može biti primenjeno u kombinaciji sa lenalidomidom i opciono sa deksametazonom i/ili agensom protiv koagulacije. Kompleti koji su ovde opisani mogu dalje da sadrže jednu ili više poruka koje antitelo treba ili može biti dato pacijentu koji boluje od raka krvi kao što je multipli mijelom (npr., recidivirani ili refraktorni multipli mijelom). U nekim otelotvorenjima, jedno ili više anti-CD38 antitela u ovde opisanim kompletima su ona
1
koji su sposobni da ubiju CD38<+>ćeliju uz pomoć apoptoze, ćelijski posredovane citotoksičnosti zavisne od antitela (ADCC), i citotoksičnosti zavisne od komplementa (CDC).
[0038] U nekim otelotvorenjima, sastavi predmetnog pronalaska su farmaceutski sastavi. Kao što se ovde koristi, izraz „farmaceutski sastav“ se odnosi na sastav koji sadrži najmanje jedan aktivni princip (npr., anti-CD38 antitelo ili jedinjenje lenalidomida) i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač. Farmaceutski prihvatljivi nosači su dobro poznati prosečnom stručnjaku i obično zavise od izabranog puta primene. Farmaceutski sastavi u skladu sa ovim pronalaskom mogu biti pruženi u bilo kom obliku ili formulaciji koji su pogodni za izabrani put primene, kao što je, na primer, rastvor u slučaju intravenskog puta primene, npr., kapsule, pilule ili tablete u slučaju oralni put primene, itd.
[0039] Režim doziranja aktivnih principa i farmaceutskih sastava koji su ovde opisani mogu biti izabrani od lekara koji propisuju lekove, na osnovu njihovog stručnog znanja, uključujući informacije koje objavljuju regulatorni organi. Na primer, lenalidomid se obično primenjuje oralno. Prema European Medicines Agency (EMA), preporučena doza lenalidomida je 25 mg oralno jednom dnevno na dane 1-21 ponovljenih 28-dnevnih ciklusa. S obzirom da, međutim, zajednička primena jednog ili više anti-CD38 antitela i jednog ili više jedinjenja lenalidomida dovodi do aditivnog ili sinergetskog efekta, doziranje jedinjenja lenalidomida može se prilagoditi u skladu sa tim, npr., doza je promenjena i/ili je modifikovan raspored doziranja. Naravno, lekari koji prepisuju lekove mogu ponovo razmotriti koju dozu i raspored koristiti u zavisnosti od stanja i statusa bolesti pacijenta i na osnovu kliničkih i laboratorijskih nalaza.
[0040] Pošto je lenalidomid odobren za tretman MM u kombinaciji sa deksametazonom, postupci i sastavi mogu dalje da uključuju deksametazon, koji je član glukokortikoidne klase steroidnih lekova, i deluje kao protiv upalni i imunosupresivni lek. Prema tome, u nekim otelotvorenjima, ovde opisani postupci tretmana dalje obuhvataju primenu jedinjenja deksametazona pacijentu koji se tretira sa jednim ili više anti-CD38 antitela i jednim ili više jedinjenja lenalidomida. Slično tome, sastavi i kompleti predmetnog pronalaska koji sadrže jedno ili više anti-CD38 antitela i/ili jedno ili više jedinjenja lenalidomida mogu dalje da sadrže jedinjenje deksametazona. Kao što se ovde koristi, „jedinjenje deksametazona“ se odnosi na deksametazon ((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-Fluoro-11,17-dihidroksi-17-(2-hidroksiacetil)-10,13,16-trimetil-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahidro-3H-
1
ciklopenta[a]fenantren-3-on) i derivate deksametazona. Kao što se ovde koristi, „derivat deksametazona“ se odnosi na jedinjenje koje ima sledeću strukturnu formulu:
gde su R1-R17 svaki nezavisno H, halogen, alkil, alkoksi, amino ili alkilamin. U nekim poželjnim otelotvorenjima, R1-R3 su H. U nekim poželjnim otelotvorenjima, R4-R6 su metil. U nekim poželjnim otelotvorenjima, R7 je halogen, poželjno fluor. U nekim poželjnim otelotvorenjima, R8 je H. U nekim poželjnim otelotvorenjima, R1-R3 su H, R4-R6 su metil, R7 je halogen, poželjno fluor, i R8 je H.
[0041] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje deksametazona može da se primeni oralno. Prema EMA, u kombinaciji sa lenalidomidom, preporučena doza deksametazona je 40 mg oralno jednom dnevno na dane 1-4, 9-12 i 17-20 svakog 28-dnevnog ciklusa tokom prva 4 ciklusa terapije, i zatim 40 mg jednom dnevno na 1-4 dana svakih 28 dana. Lekari koji prepisuju lekove takođe mogu ponovo da procene koja doza deksametazona da koristi nakon kliničkih i laboratorijskih nalaza.
[0042] Međutim, u nekim otelotvorenjima, jedinjenje deksametazona se može primenjivati u nižoj dozi od doze koja se preporučuje za deksametazon od strane EMA. Nedavne studije ukazuju na to da su lenalidomid plus niska doza deksametazona povezani sa boljim kratkotrajnim ukupnim preživljavanjem i sa nižom toksičnošću od lenalidomida plus visoka doza deksametazona kod pacijenata sa skoro dijagnostikovanim mijelomom (Rajkumar i dr. (2010) Lancet Onco.11:29-37). Prema tome, u nekim otelotvorenjima ovog pronalaska, jedinjenje deksametazona se primenjuje u niskoj dozi. Izraz „niska doza“ u ovom kontekstu se odnosi na svaku dozu koja je najmanje 20, 30 ili 40% manja od doze deksametazona koju je preporučila EMA na dan prvog odobrenja za tržište kombinacije lenalidomida i deksametazona. Na primer, primena 40 mg deksametazona na dane 1, 8, 15 i 22 od 28-dnevnog ciklusa smatra se niskom dozom deksametazona.
1
[0043] U nekim otelotvorenjima, postupci i sastavi mogu dalje uključivati agens protiv koagulacije, kao što je npr. Aspirin, varfarin, heparin male molekulske mase ili ekvivalentni anti-trombocitni terapeutik. Na primer, u nekim otelotvorenjima, ovde opisani postupci tretmana dalje obuhvataju primenu pacijentu agensa protiv koagulacije koji se tretira sa jednim ili više anti-CD38 antitela i jednim ili više jedinjenja lenalidomida. Slično tome, sastavi i kompleti ovog pronalaska koji sadrže jedno ili više anti-CD38 antitela i/ili jedno ili više jedinjenja lenalidomida mogu dalje da sadrže agens protiv koagulacije.
[0044] Ovde opisani sastavi mogu se koristiti kao lek i/ili za upotrebu u proizvodnji leka. U nekim otelotvorenjima, sastavi koje su ovde opisane mogu se koristiti kao lek i/ili za upotrebu u proizvodnji leka za upotrebu u tretmanu raka, kao što je hematološki malignitet krvi, koštane srži i/ili limfnih čvorova, poželjno raka krvi.
[0045] Sledeći primeri su namenjeni da ilustruju, ali ne i da ograniče pronalazak.
PRIMERI
[0046] hu38SB19 je dat u rastvoru od 5 mg/ml, čuvan na 4°C. Razblažen je u sterilnom fiziološkom rastvoru u pripremi za doziranje, čuvan na 4°C i korišćen je u roku od 10 dana od razblaživanja.
[0047] Lenolidomid je dobijen od AK Scientific Inc. (Mountain View, CA) i pripremljen kao suspenzija u 1% (w/v) karboksimetil celuloze (Sigma). Priprema je izvršena korišćenjem maltera i tučka kako bi se dobila mutna suspenzija u nosaču, razblažena do odgovarajuće koncentracije, i upotrebljena za doziranje oralnim putem.
Primer 1: Efekat primene i anti-CD38 antitela i lenalidomida u mišjem modelu MM
[0048] Ove studije pod ovim primerom su izvršene uz odobrenje UCSF IACUC.
[0049] Ksenograft mišji modeli za potkožni multipli mijelom (MM) su uspostavljeni korišćenjem H929 i RPMI8226 ćelijskih linija. Specifično, ženski Balb/c Scid miševi stari 5-6 nedelja su dobijeni od Jackson Lab. Miševi su smešteni 7-10 dana pre implantacije. Miševi su smešteni u posebnoj prostoriji u UCSF Mt Zion Animal Barrier Facility. NCI-H929 i RPMI-
1
8226 ćelije su dobijene od Nemačke zbirke mikroorganizama i ćelijskih kultura, DSMZ, (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen), i uzgajane u sterilnoj suspenzijskoj kulturi u T225 bocama kako sledi: NCI-H929: RPMI1640 20 % FBS 4 mM L-glutamina 1 mM natrijum piruvata 50 uM merkaptoetanola. RPMI-8226: RPMI1640 10% FBS 4 mM L-glutamina.
[0050] U vreme implantacije, miševi su obrijani na desnom boku i ramenom području i anestezirani ip avertinom. MM ćelije suspendovane u RPMI 1640 medijumu bez seruma, razblažene 1:1 sa Matrigel (BD) u koncentraciji od 1 x 10<8>ćelija po ml su date sc injekcijom u desni bok pri zapremini od 100 µL (1x10<7>ćelija) koristeći špric od 1 ml i iglu od 25 g. Miševi su praćeni dva puta nedeljno zbog pojave tumora i kada su tumori bili vidljivi, merenja su prikupljana dva puta nedeljno za telesnu težinu i zapreminu tumora. Korišćeni su elektronska vaga i šestar, i podaci su prikupljeni direktno u program upravljanja studijom (Study Director). Kada je srednja zapremina tumora dostigla oko 150-200 mm<3>, miševi su podeljeni u grupe za tretman od 8-10 miševa po grupi, i započeto je doziranje.
[0051] Raspored doziranja je bio hu38SB19 bio 2x/nedeljno x 2 nedelje (iv lateralna repna vena) i lenalidomid je bio qdx7 x 3 nedelje (po) (oralno, jedna doza dnevno, 7 dana u nedelji, 21 dan). Nivoi doza za upotrebu u kombinovanim studijama su sledeći:
[0052] Podaci su prikupljeni korišćenjem elektronske vage i šestara pomoću aplikacije za upravljanje studijom pod nazivom StudyLog (Study Director). Grafikoni se uzimaju direktno iz aplikacije. Eksperimentalni rezultati su dati na Slikama 1A-11B.
[0053] Na osnovu rezultata jednog agensa hu38SB19 i lenalidomida u RPMI-8226 i NCI-H929 ksenograft modelima multiplog mijeloma, NCI-H929 izgleda da je osetljiviji model za oba agensa, dok RPMI-8226 izgleda da je otporniji na tretmane čak i na najviše testirane doze (Slike 1-3, 5-8). Prema tome, u ispitivanjima kombinacija, izabrana je suboptimalna doza za
2
svaki agens za procenu aktivnosti kombinovanog tretmana (lenalidomid hu38SB19) u NCI-H929 modelu, dok su veće doze lenalidomida i hu38SB 19 testirane u RPMI-8226 modelu.
[0054] Antitumorska aktivnost je određena prema NCI standardima na osnovu odnosa srednje promene zapremine tumora tretiranih/srednje promene zapremine tumora kontrole x 100 (%ΔT/ΔC). Niske numeričke vrednosti za ΔT/ΔC opisuju jaču anti-tumorsku aktivnost. Antitumorska aktivnost je definisana kao ΔT/ΔC ≤ 40% pri minimumu. ΔT/ΔC <10% se smatra visokom anti-tumorskom aktivnošću.
[0055] U RPMI-8226 modelu, hu38SB19 sam sa 15 mg/kg/injekcija (dva puta nedeljno tokom 2 nedelje) je bio neaktivan sa %ΔT/ΔC od 44%. Tretman sa lenalidomidom samim pri dozi od 15 mg/kg/dan (doziran dnevno tokom tri nedelje) bio je neaktivan (61% ΔT/ΔC). Kombinacija hu38SB19 (15 mg/kg/injekcija) i lenalidomida (15 mg/kg/dan) imala je veću aktivnost sa% T/C od 13% (Slika 4). Rezultati su sumirani u Tabeli 1.
[0056] U NCI-H929 modelu, hu38SB19 sam sa 0,5 mg/kg/injekcijom (dva puta nedeljno tokom 2 nedelje) je bio aktivan sa %ΔT/ΔC od 10%. Tretman sa lenalidomidom samim u dozi od 1 mg/kg/dan (doziran svakodnevno tokom tri nedelje) bio je aktivan (20% ΔT/C).
Kombinacija hu38SB19 (0,5 mg/kg/injekcija) i lenalidomida (1 mg/kg/dan) imala je veću aktivnost (regresija tumora) sa %ΔT/ΔC od -8% (Slika 10). Rezultati su sumirani u Tabeli 2.
[0057] U oba modela, kombinovana terapija inhibirala je rast tumora u mnogo većoj meri nego samo jedan agens, ukazujući na kombinaciju hu38SB19 i lenalidomida koji su blokirali rast tumorskih ćelija kroz potencijalne sinergetske mehanizme. Iako je molekularni mehanizam delovanja lenalidomida još uvek nepoznat, generalno se veruje da lenalidomid povećava aktivnost prirodnih ćelija ubica, što je važno za ćelijsku citotoksičnost zavisnu od antitela (ADCC) i direktno indukuje apoptozu u tumorskim ćelijama. Hu38SB19 je pokazao snažnu aktivnost ADCC i direktnu indukciju apoptoze na tumorske ćelije i ove aktivnosti su dalje pojačane lenalidomidom, što je dokazano ovde u eksperimentima.
[0058] Prijavljeno je da su neka CD38 antitela, kao što je Daratumumab, u stanju da indukuju apoptozu samo nakon unakrsnog povezivanja sa sekundarnim antitelom bez mnogo direktnog dejstva. Međutim, u pretkliničkim studijama, hu38SB19 je pokazao moćnu direktnu proapoptotičku aktivnost na tumorskim ćelijama bez unakrsnog povezivanja. Prema tome, ovo jedinstveno svojstvo hu38SB19 može takođe dovesti do većeg ubijanja tumorskih ćelija kada su u kombinaciji sa lenalidomidom u poređenju sa drugim CD38 antitelima kombinovanim sa lenalidomidom.
Primer 2: Efekat primene i anti-CD38 antitela i lenalidomida kod ljudi
[0059] Studija Faze 1b za procenu efekata tretmana sa hu38SB19 u kombinaciji sa lenalidomidom i niskom dozom deksametazona kod pacijenata sa recidivnim ili refraktornim multiplim mijelomom je izvedena kao što je opisano u nastavku.
[0060] Glavni ciljevi studije faze 1b uključuju:
• Određivanje efikasnosti i maksimalne tolerisane doze;
• Procena sigurnosti, uključujući imunogenost, hu38SB19 u kombinaciji sa lenalidomidom kod recidiviranog ili refraktornog multiplog mijeloma. Procenjuju se ozbiljnost, frekvencija i učestalost svih toksičnosti;
• Procena farmakokinetike (PK) hu38SB19 kada se primenjuje u kombinaciji sa lenalidomidom i PK lenalidomida u kombinaciji sa HU38SB19 i deksametazonom. • Procena odnosa između kliničkih (neželjeni događaji i/ili reakcija tumora) i farmakoloških parametara (PK/farmakodinamika) i/ili bioloških (korelatornih) rezultata;
• Procena aktivnost (brzina odgovora) koristeći kriterijume odgovora hu38SB19 plus lenalidomid i deksametazon, definisane u International Myeloma Working Group; i • Opisivanje opšteg preživljavanja, preživljavanja bez progresije (PFS) i vremena do progresije bolesti kod pacijenata koji su tretirani ovom kombinacijom.
[0061] Oko 20 do 40 pacijenata mogu biti izabrani na osnovu sledećih kriterijuma: Pacijenti su muški ili ženski, ali moraju im biti dijagnostifikovan multipli mijelom, i imaju najmanje 18 godina. Za svakog pacijenta postoji dokumentacija o najmanje 2 prethodne terapije (indukciona terapija se smatra jednom prethodnom terapijom). Ne postoji maksimalni broj
2
prethodnih režima, i prethodna transplantacija koštane srži je prihvatljiva. Postoji potvrđeni dokaz progresije bolesti od neposredno pre terapije MM ili je refraktoran do neposredno prethodne terapije. Pacijenti su možda ranije primili imunomodulatorne lekove (IMiD) (npr., lenalidomid ili talidomid). Pacijenti su sa merljivom bolesti. Pacijenti imaju Karnofsky status ≥ 60%. Žene roditeljskog potencijala su uključene pod uslovom da imaju negativan serumski ili urinski test trudnoće sa osetljivošću od najmanje 50 mIU/mL u roku od 10 do 4 dana i ponovo u roku od 24 časa pre propisivanja lenalidomida za ciklus 1 (recepti se moraju popuniti unutar 7 dana kako to zahteva RevAssist®) i mora se ili posvetiti kontinuiranoj apstinenciji od heteroseksualnog odnosa ili započeti dva prihvatljiva metoda kontrole rađanja, jedan visoko efikasan metod i jedan dodatni efikasan metod u isto vreme, najmanje 28 dana pre početka uzimanja lenalidomida. Žene koje mogu da rađaju moraju takođe pristati na testiranje trudnoće. Sposobnost razumevanja svrhe i rizika studije i pružanje potpisane i datirane informisane saglasnosti i odobrenja za korišćenje zaštićenih zdravstvenih informacija (u skladu sa nacionalnim i lokalnim propisima o privatnosti). Pacijent mora biti u stanju da uzima aspirin dnevno kao profilaktičku terapiju protiv koagulacije (pacijenti koji ne podnose aspirin mogu koristiti varfarin, heparin male molekularne težine ili ekvivalentnu antitrombocitnu terapiju).
[0062] Osim toga, isključeni su pacijenti koji zadovoljavaju najmanje jedan od sledećih kriterijuma:
• Dijagnostikovan ili tretiran od drugog malignog oboljenja u roku od 3 godine pre početka, sa izuzetkom potpune resekcije raka bazalnih ćelija ili raka skvamoznih ćelija kože, in situ maligniteta ili malog rizika od raka prostate nakon kurativne terapije; • Prethodna terapija protiv raka (hemoterapija, ciljani agensi, radioterapija i imunoterapija) u roku od 21 dana, osim za alkilirajuće agense (npr., melfalan) gde će biti potrebno 28 dana ili će učestvovati u drugom kliničkom ispitivanju tokom proteklih 30 dana;
• Istorija značajnih kardiovaskularnih bolesti u poslednjih 6 meseci, osim ako je bolest dobro kontrolisana. Značajne srčane bolesti uključuju srčani blok drugog/trećeg stepena; značajna ishemijska bolest srca (npr. angina); QTc interval> 450 msek u početnoj liniji (čita lokalni kardiolog); slabo kontrolisana hipertenzija; kongestivna srčana insuficijencija klase II od New York Heart Association (NYHA) (blago ograničenje fizičke aktivnosti; udobno u mirovanju, ali obična fizička aktivnost dovodi do umora, palpitacije ili dispneje) ili gore; fragment izbacivanja leve komore (LVEF) <50%;
• Prethodno presađivanje perifernih matičnih ćelija u roku od 12 nedelja od prve doze studijskog tretmana;
• Dnevna potreba za kortikosteroidima (>10 mg/kg prednizona qd) (osim za inhalacione kortikosteroide);
• Dokazi o mukoznom ili unutrašnjem krvarenju;
• Prethodna radijaciona terapija ili ozbiljna hirurška procedura u roku od 4 nedelje od prve doze studijskog tretmana;
• Poznata aktivna infekcija koja zahteva parenteralni ili oralni antiinfektivni tretman; • Ozbiljne psihijatrijske bolesti, aktivni alkoholizam ili zavisnost od droga koje mogu ometati ili zbuniti naknadnu evaluaciju;
• Bilo koja medicinska stanja koja bi, prema mišljenju istraživača, mogla prouzrokovati preteran rizik za pacijenta. Primeri takvih stanja uključuju bilo koju prethodno postojeću bolest bubrega (akutnu ili hroničnu, osim ako se oseća da je bubrežna insuficijencija sekundarna u odnosu na MM, hipertenziju, aktivni poremećaj napadaja ili plućne bolesti koje bi izazvale prekomeran rizik za pacijenta;
• Preosetljivost na bilo koju komponentu studije koja nije pogodna za premedikaciju sa steroidima i H2 blokatorima;
• Poznati virus ljudske imunodeficijencije (HIV) ili virusna infekcija aktivnim hepatitisom B ili C;
• Neuropatija ≥ 3 stepena ili bolna neuropatija ≥ 2 stepena (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] v 4.0);
• Gastro-intestinalne abnormalnosti, uključujući opstrukciju creva, nemogućnost uzimanja oralnih lekova, potrebu za intravenskom (IV) ishranom, aktivni peptički ulkus ili prethodne hirurške zahvate ili resekciju creva koji utiču na apsorpciju; i • Trudnoća.
[0063] Pacijenti su tretirani sa hu38SB19 u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom. Hu38SB19 se primenjuje intravenozno kao rastvor. Lenalidomid se primenjuje oralno kao kapsule. Deksametazon se primenjuje oralno kao tablete. Trajanje studije za pojedinačnog pacijenta uključuje period skrininga za uključivanje do 21 dana, i najmanje 4 nedelje tretmana u odsustvu ozbiljne neželjene reakcije, toksičnosti koja ograničava dozu ili progresije bolesti
2
više od 60 dana posle tretmana. Ukupno trajanje studije može biti do jedne godine.
[0064] Sledeći parametri se mere tokom i/ili na kraju studije:
• Broj pacijenata sa neželjenim efektima kada su tretirani sa hu38SB19 u kombinaciji sa lenalidomidom
• Procena delimičnog odgovora, potpunog odgovora, preživljavanja bez progresije i preživljavanja;
• Procena sledećih PK parametara: površina ispod krive (AUC), maksimalna koncentracija (Cmax) i polu-život u plazmi (T 1/2)
• Broj CD38 receptora koje zauzima hu38SB19; i
• Broj anti-SAR antitela kao odgovor na hu38SB 19.
Primer 3: Efikasnost anti-CD38 antitela u in vivo tumorskim modelima multiplog mijeloma kao jednog agensa ili u kombinaciji sa i lenalidomidom kod ljudi, standardnoimunomodulatorno agens za ciljanje, Lenalidomid.
A. Materijali i postupci
[0065] CD38 gustina: CD38 gustina je određena korišćenjem anti-CD38-PE Quantibrite (BD Biosciences; Cat.342371) prema proizvođačevim preporučenim protokolima.
[0066] Reagensi i jedinjenja: hu38SB19 je dobijen od Sanofi Oncology u rastvoru od 5 mg/ml i čuvan je na 4°C. Hu38SB19 je razblažen u sterilnom fiziološkom rastvoru u pripremi za doziranje i korišćen je u roku od 10 dana od razblaživanja. Hu38SB19 je primenjivan dva puta nedeljno x 2 nedelje IV. Lenolidomid (TC27682) je dobijen od AK Scientific Inc.
(Mountain View, CA) i pripremljen je kao suspenzija u 1% (w/v) karboksimetil celuloze (Sigma). Priprema je izvršena korišćenjem maltera i tučka kako bi se dobila mutna suspenzija u nosaču, razblažena do odgovarajuće koncentracije, i upotrebljena za doziranje oralnim putem. Lenalidomid je primenjen qdx7 x 3 nedelje PO.
[0067] Test životinje: ženke Balb/c Scid miševa starih 5-6 nedelja su dobijene od Jackson Lab. Miševi su zbrinuti 7-10 dana pre implantacije ćelijskih linija multiplog mijeloma (MM). Miševi su zbrinuti u posebnoj prostoriji u UCSF Mt. Zion Animal Barrier Facility.i.
2
[0068] Kultura ćelija: RPMI-8226 ćelije su dobijene od Nemačke zbirke mikroorganizama i ćelijskih kultura, DSMZ, (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen), i uzgajane u sterilnoj kulturi suspenzije u T225 posudama. RPMI-8226 je kultivisan u RPMI1640 10% FBS 4 mM L-glutamina.
[0069] Model ksenografta: U vreme implantacije, miševi su obrijani na desnom boku i ramenu. MM ćelije su suspendovane u RPMI 1640 medijumu bez seruma, razblažene 1:1 sa Matrigel (BD) u koncentraciji od 1x10<8>ćelija po ml i date su sc injekcijom u desni bok u zapremini od 100 µL (1x10<7>ćelija) koristeći špric od 1 ml i iglu od 25 g. Miševi su praćeni dva puta nedeljno zbog pojave tumora i kada su tumori bili vidljivi, merenja su prikupljana dva puta nedeljno za telesnu težinu i zapreminu tumora. Korišćeni su elektronska vaga i šestar, i podaci su prikupljeni direktno u program upravljanja studijom (Study Director). Kada je srednja zapremina tumora dostigla približno 150-200 mm<3>, miševi su raspoređeni u grupe za tretman od 8-10 miševa po grupi i započeto je doziranje.
B. Sažetak i zaključci
[0070] hu38SB19 je humanizovano anti-CD38 antitelo čiji antimijelomski efekti uključuju mehanizme ADCC, CDC i direktnu apoptozu. Slika 21 prikazuje gustinu ćelijske površine CD38 u ćelijskim linijama sa multiplim mijelomom. Pogledati Kim D, Park CY, Medeiros BC, Weissman IL. CD19-CD45 low/- CD38 high/CD138+ plasma cells enrich for human tumorigenic myeloma cells. Leukemia. 2012 Dec, 26(12):2530-7. CD38-pozitivne plazmatične ćelije multiplog mijeloma pokazuju varijabilnu gustinu CD38 ćelijske površine. Sve ćelijske linije, sa izuzetkom XG-6, su prikazane kao CD38-pozitivne. Pogledati Bataille R, Jégo G, Robillard N, i dr. The phenotype of normal, reactive and malignant plasma cells. Identification of "many and multiple myelomas" and of new targets for myeloma therapy. Haematologica. 2006 Sept, 91(9): 1234-40. Vezivanje hu38SB19 za CD38 takođe utiče na ADPRC enzimsku aktivnost CD38. In vivo, hu38SB19 pokazuje snažne antitumorske efekte u ksenograftima sa multiplim mijelomom, bolest koja se u velikoj meri karakteriše neoplastičnim plazma ćelijama koje eksprimiraju CD38. Slika 13 pokazuje da primena hu38SB19 sa jednim agensom dovodi do dozno-zavisne inhibicije rasta tumora u RPMI-8226 modelu zadnjeg boka. Stepen i značaj inhibicije rasta tumora na kraju studije su se povećali sa
2
povećanim dozama hu38SB19. Slika 14 pokazuje da kombinovani režim hu38SB19 i Lenalidomida dovodi do značajne inhibicije rasta tumora u RPMI-8226 modelu ksenografta koji nije robusno osetljiv na terapiju sa jednim agensom koji je Lenalidomid. Ovi podaci pokazuju da terapija sa jednim agensom koji je hu38SB19 inhibira rast RPMI-8226 tumora i kombinuje se sa sub-efikasnim dozama Lenalidomida kako bi se proizvela značajna inhibicija rasta tumora. Uzeti zajedno, ovi podaci podržavaju dalju procenu hu38SB19, i kao jednog agensa i u kombinaciji sa standardnim režimima tretmana, kao potencijalne terapije za tretman multiplog mijeloma.
[0071] Pošto su iznad opisani primeri otelotvorenja ovog pronalaska, stručnjaci u ovoj oblasti treba da imaju u vidu da su opisi samo primeri i da se u okviru ovog pronalaska mogu načiniti razne druge alternative, adaptacije i modifikacije. Prema tome, ovaj pronalazak nije ograničen na specifične realizacije kao što je ovde ilustrovano, već je ograničen samo sledećim patentnim zahtevima.
2
2
1
2
4
4
4
4
4
4
4
4
1
2
4

Claims (21)

Patentni zahtevi
1. Sastav koji sadrži anti-CD38 antitelo za upotrebu u tretmanu multiplog mijeloma kod čoveka, gde tretman obuhvata primenu terapeutski efikasne količine sastavi u kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom jedinjenja lenalidomida, opciono lenalidomida, gde je pacijent primio najmanje jednu prethodnu terapiju ili najmanje dve prethodne terapije za multipli mijelom, i gde anti-CD38 antitelo sadrži:
teški lanac koji sadrži tri sekvencijalna CDR koji imaju aminokiselinske sekvence koje se sastoje od SEQ ID NO: 13, 81 i 15, i laki lanac koji sadrži tri sekvencijalna CDR koji imaju aminokiselinske sekvence koje se sastoje od SEQ ID NO: 16, 17 i 18,
opciono gde je anti-CD38 antitelo sposobno da ubije CD38+ ćeliju uz pomoć apoptoze, ćelijski posredovane citotoksičnosti zavisne od antitela (ADCC), i citotoksičnosti zavisne od komplementa (CDC).
2. Sastav koji sadrži jedinjenje lenalidomida, opciono lenalidomid, za upotrebu u tretmanu multiplog mijeloma kod čoveka, gde tretman obuhvata primenu terapeutski efikasne količine sastavi u kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom anti-CD38 antitela,
gde je pacijent primio najmanje jednu prethodnu terapiju ili najmanje dve prethodne terapije za multipli mijelom, i
gde anti-CD38 antitelo sadrži teški lanac koji sadrži tri sekvencijalna CDR koji imaju aminokiselinske sekvence koje se sastoje od SEQ ID NO: 13, 81 i 15, i laki lanac koji sadrži tri sekvencijalna CDR koji imaju aminokiselinske sekvence koje se sastoje od SEQ ID NO: 16 , 17 i 18,
opciono gde je anti-CD38 antitelo sposobno da ubije CD38+ ćeliju uz pomoć apoptoze, ćelijski posredovane citotoksičnosti zavisne od antitela (ADCC), i citotoksičnosti zavisne od komplementa (CDC).
3. Sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, gde se anti-CD38 antitelo primenjuje intravenski, gde se jedinjenje lenalidomida primenjuje oralno, ili gde anti-CD38 antitelo i jedinjenje lenalidomida treba da se primenjuju sekvencijalno.
4. Sastav za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, gde pomenuti tretman dalje obuhvata primenu pacijentu jedinjenja deksametazona, opciono deksametazona.
5. Sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 4, gde se jedinjenje deksametazona primenjuje oralno.
6. Sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 4 ili 5, gde anti-CD38 antitelo, jedinjenje lenalidomida i jedinjenje deksametazona treba da se primenjuju sekvencijalno.
7. Sastav za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, gde pomenuti tretman dalje obuhvata primenu pacijentu agensa protiv koagulacije, opciono gde je agens protiv koagulacije izabran iz grupe koju čine aspirin i varfarin.
8. Sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, gde anti-CD38 antitelo, jedinjenje lenalidomida i agens protiv koagulacije treba da se primenjuju sekvencijalno.
9. Sastav za tretman multiplog mijeloma kod čoveka koji je primio najmanje jednu prethodnu terapiju ili najmanje dve prethodne terapije za multipli mijelom, gde sastav sadrži;
a) anti-CD38 antitelo koje sadrži teški lanac koji sadrži tri sekvencijalna CDR koji imaju aminokiselinske sekvence koje se sastoje od SEQ ID NO: 13, 81 i 15, i laki lanac koji sadrži tri sekvencijalna CDR koji imaju aminokiselinske sekvence koje se sastoje od SEQ ID NO: 16, 17 i 18,
opciono gde je anti-CD38 antitelo sposobno da ubije CD38+ ćeliju uz pomoć apoptoze, ćelijski posredovane citotoksičnosti zavisne od antitela (ADCC), i citotoksičnosti zavisne od komplementa (CDC); i
b) jedinjenje lenalidomida, opciono lenalidomid.
10. Sastav prema patentnom zahtevu 9, koji dalje sadrži jedinjenje deksametazona, opciono deksametazon.
11. Komplet koji sadrži:
a) anti-CD38 antitelo koje sadrži teški lanac koji sadrži tri sekvencijalna CDR koji imaju aminokiselinske sekvence koje se sastoje od SEQ ID NO: 13, 81 i 15, i laki lanac koji sadrži tri sekvencijalna CDR koji imaju aminokiselinske sekvence koje se sastoje od SEQ ID NO: 16, 17 i 18,
opciono gde je anti-CD38 antitelo sposobno da ubije CD38+ ćeliju uz pomoć apoptoze,
1
ćelijski posredovane citotoksičnosti zavisne od antitela (ADCC), i citotoksičnosti zavisne od komplementa (CDC); i
b) jedinjenje lenalidomida, opciono lenalidomid.
12. Komplet prema patentnom zahtevu 11, gde su anti-CD38 antitelo i jedinjenje lenalidomida pakovani za sekvencijalnu primenu pacijentu.
13. Komplet prema patentnom zahtevu 11 ili 12, koji dalje sadrži jedinjenje deksametazona, opciono deksametazon i/ili agens protiv koagulacije.
14. Kombinacija za tretman multiplog mijeloma kod čoveka koji je primio najmanje jednu prethodnu terapiju ili najmanje dve prethodne terapije za multipli mijelom, gde kombinacija sadrži:
(i) anti-CD38 antitelo koje sadrži teški lanac koji sadrži tri sekvencijalna CDR sa aminokiselinskim sekvencama koje se sastoje od SEQ ID NO: 13, 81 i 15, i laki lanac koji sadrži tri sekvencijalna CDR koji imaju aminokiselinske sekvence koje se sastoje od SEQ ID NO : 16, 17 i 18,
opciono gde je anti-CD38 antitelo sposobno da ubije CD38+ ćeliju uz pomoć apoptoze, ćelijski posredovane citotoksičnosti zavisne od antitela (ADCC), i citotoksičnosti zavisne od komplementa (CDC); i
(ii) jedinjenje lenalidomida, opciono lenalidomid; i, opciono
(iii) jedinjenje deksametazona, opciono deksametazon; i, opciono
(iv) agens protiv koagulacije, opciono gde je agens protiv koagulacije izabran iz grupe koju čine aspirin i varfarin.
15. Kombinacija prema patentnom zahtevu 14, gde je kombinacija za sekvencijalnu upotrebu.
16. Sastav za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 9-10, ili kombinacija prema bilo kom od patentnih zahteva 14-15, gde anti-CD38 antitelo sadrži varijabilni region teškog lanca (VH) koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prikazanu u SEQ ID NO: 66, i varijabilni region lakog lanca (VL) koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prikazanu u SEQ ID NO: 62.
2
17. Sastav za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 9-10, ili kombinacija prema bilo kom od patentnih zahteva 14-15, gde pacijent pokazuje dokaze da je rak napredovao dok je pacijent bio podvrgnut prethodnoj terapiji.
18. Sastav za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 9-10, ili kombinacija prema bilo kom od patentnih zahteva 14-15, gde je pacijent bio refraktoran prethodnoj terapiji.
19. Anti-CD38 antitelo za upotrebu u tretmanu multiplog mijeloma kod čoveka, u kombinaciji sa jedinjenjem lenalidomida, opciono lenalidomidom, gde je pacijent primio najmanje jednu prethodnu terapiju ili najmanje dve prethodne terapije za multipli mijelom,
gde navedeno antitelo sadrži:
teški lanac koji sadrži tri sekvencijalna CDR koji imaju aminokiselinske sekvence koje se sastoje od SEQ ID NO: 13, 81 i 15, i laki lanac koji sadrži tri sekvencijalna CDR koji imaju aminokiselinske sekvence koje se sastoje od SEQ ID NO: 16, 17 i 18,
opciono gde je anti-CD38 antitelo sposobno da ubije CD38+ ćeliju uz pomoć apoptoze, ćelijski posredovane citotoksičnosti zavisne od antitela (ADCC), i citotoksičnosti zavisne od komplementa (CDC).
20. Anti-CD38 antitelo za upotrebu prema patentnom zahtevu 19, gde navedeno antitelo sadrži varijabilni region teškog lanca (VH) koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prikazanu u SEQ ID NO: 66, i varijabilni region lakog lanca (VL) koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prikazanu u SEQ ID NO: 62.
21. Anti-CD38 antitelo za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 19-20, gde je anti-CD38 antitelo dalje u kombinaciji sa jedinjenjem deksametazona, opciono deksametazonom.
RS20190711A 2012-12-07 2013-12-06 Sastavi koji sadrže anti-cd38 antitela i lenalidomid RS58829B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261734524P 2012-12-07 2012-12-07
US201361769247P 2013-02-26 2013-02-26
US201361808372P 2013-04-04 2013-04-04
EP13861470.6A EP2928495B1 (en) 2012-12-07 2013-12-06 Compositions comprising anti-cd38 antibodies and lenalidomide
PCT/US2013/073540 WO2014089416A1 (en) 2012-12-07 2013-12-06 Compositions comprising anti-cd38 antibodies and lenalidomide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58829B1 true RS58829B1 (sr) 2019-07-31

Family

ID=50884019

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190711A RS58829B1 (sr) 2012-12-07 2013-12-06 Sastavi koji sadrže anti-cd38 antitela i lenalidomid

Country Status (31)

Country Link
EP (2) EP3597191A1 (sr)
JP (2) JP6499971B2 (sr)
KR (2) KR20200143503A (sr)
CN (1) CN105263520B (sr)
AR (1) AR093844A1 (sr)
AU (2) AU2013355064B2 (sr)
BR (1) BR112015012987A2 (sr)
CA (1) CA2893946A1 (sr)
CL (2) CL2015001558A1 (sr)
CY (2) CY1122478T1 (sr)
DK (1) DK2928495T3 (sr)
ES (1) ES2731548T3 (sr)
HR (1) HRP20191034T1 (sr)
HU (3) HUE044142T2 (sr)
IL (2) IL239234B (sr)
LT (2) LT2928495T (sr)
LU (1) LUC00187I2 (sr)
MX (2) MX366296B (sr)
MY (1) MY191601A (sr)
NL (1) NL301079I2 (sr)
NZ (1) NZ709215A (sr)
PH (1) PH12015501263A1 (sr)
PL (1) PL2928495T3 (sr)
PT (1) PT2928495T (sr)
RS (1) RS58829B1 (sr)
RU (1) RU2698911C2 (sr)
SG (3) SG11201504315WA (sr)
SI (1) SI2928495T1 (sr)
TW (2) TWI670062B (sr)
UA (1) UA118255C2 (sr)
WO (1) WO2014089416A1 (sr)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA112170C2 (uk) 2010-12-10 2016-08-10 Санофі Протипухлинна комбінація, що містить антитіло, яке специфічно розпізнає cd38, і бортезоміб
JOP20210044A1 (ar) 2010-12-30 2017-06-16 Takeda Pharmaceuticals Co الأجسام المضادة لـ cd38
US10342869B2 (en) 2012-12-07 2019-07-09 The Regents Of The University Of California Compositions comprising anti-CD38 antibodies and lenalidomide
US9603927B2 (en) 2014-02-28 2017-03-28 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-CD38 antibodies
US9732154B2 (en) 2014-02-28 2017-08-15 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia
WO2015195555A1 (en) * 2014-06-16 2015-12-23 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Blocking cd38 using anti-cd38 antibody conjugated to protein g to protect nk cells
US10617757B2 (en) 2014-08-08 2020-04-14 The Regents Of The University Of California Methods for treating multiple myeloma
JP6802791B2 (ja) 2014-12-04 2020-12-23 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 急性骨髄性白血病の治療のための抗ｃｄ３８抗体
BR112017024877A2 (pt) 2015-05-20 2019-09-17 Janssen Biotech, Inc. anticorpo anti-cd38 e seu uso no tratamento de amiloidose de cadeia leve e outras malignidades hematológicas positivas para cd38
NZ777133A (en) 2015-06-22 2025-05-02 Janssen Biotech Inc Combination therapies for heme malignancies with anti-cd38 antibodies and survivin inhibitors
US20170044265A1 (en) 2015-06-24 2017-02-16 Janssen Biotech, Inc. Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38
US10781261B2 (en) 2015-11-03 2020-09-22 Janssen Biotech, Inc. Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses
MD3827845T2 (ro) 2015-11-03 2022-09-30 Janssen Biotech Inc Formulări subcutanate de anticorpi anti-CD38 și utilizări ale acestora
US20190233533A1 (en) 2016-06-28 2019-08-01 Umc Utrecht Holding B.V. Treatment Of IgE-Mediated Diseases With Antibodies That Specifically Bind CD38
EP3484923A1 (en) 2016-07-15 2019-05-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods and materials for assessing response to plasmablast- and plasma cell-depleting therapies
MA50514A (fr) 2017-10-31 2020-09-09 Janssen Biotech Inc Méthodes de traitement du myélome multiple à haut risque
CN112739715A (zh) 2018-01-12 2021-04-30 武田药品工业株式会社 抗cd38抗体的皮下给药
JP7581052B2 (ja) * 2018-04-13 2024-11-12 サムヤン ホールディングス コーポレイション レナリドミドの経口用コーティング錠剤組成物
KR102286497B1 (ko) * 2018-04-13 2021-08-05 주식회사 삼양홀딩스 다양한 용량의 레날리도마이드의 경구용 정제 조성물
KR102286500B1 (ko) * 2018-04-13 2021-08-05 주식회사 삼양홀딩스 레날리도마이드를 포함하는 경구용 고형제제의 제조방법
WO2019199135A1 (ko) * 2018-04-13 2019-10-17 주식회사 삼양바이오팜 레날리도마이드를 포함하는 경구용 고형제제의 제조방법
JP7585043B2 (ja) * 2018-04-13 2024-11-18 サムヤン ホールディングス コーポレイション レナリドミドを含む医薬組成物
CA3100157A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers and enhancing efficacy of t cell redirecting therapeutics
US11529339B2 (en) * 2018-10-01 2022-12-20 Celgene Corporation Combination therapy for the treatment of cancer
JP7687956B2 (ja) * 2019-03-15 2025-06-03 モルフォシス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 自己抗体介在性自己免疫疾患の処置のための、抗ｃｄ３８抗体及びその医薬組成物
EP3980064A1 (en) * 2019-06-10 2022-04-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Combination therapies using cd-38 antibodies
US11655302B2 (en) 2019-06-10 2023-05-23 Sanofi Anti-CD38 antibodies and formulations
JP7813225B2 (ja) * 2019-10-31 2026-02-12 インサイト・コーポレイション 白血病またはリンパ腫の治療のためのレナリドミドと組み合わせた抗ｃｄ１９療法
TW202133879A (zh) 2019-12-05 2021-09-16 美商賽諾菲阿凡提斯美國有限責任公司 用於皮下投予之抗cd38抗體的調配物
US20250277051A1 (en) * 2021-08-02 2025-09-04 Hangzhou Unogen Biotech, Ltd Anti-cd38 antibodies, anti-cd3 antibodies, and bispecific antibodies, and uses thereof

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4444887A (en) 1979-12-10 1984-04-24 Sloan-Kettering Institute Process for making human antibody producing B-lymphocytes
US4716111A (en) 1982-08-11 1987-12-29 Trustees Of Boston University Process for producing human antibodies
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US5807715A (en) 1984-08-27 1998-09-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and transformed mammalian lymphocyte cells for producing functional antigen-binding protein including chimeric immunoglobulin
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
GB8928874D0 (en) 1989-12-21 1990-02-28 Celltech Ltd Humanised antibodies
ES2087997T3 (es) 1990-01-12 1996-08-01 Cell Genesys Inc Generacion de anticuerpos xenogenicos.
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5814318A (en) 1990-08-29 1998-09-29 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
DE69233482T2 (de) 1991-05-17 2006-01-12 Merck & Co., Inc. Verfahren zur Verminderung der Immunogenität der variablen Antikörperdomänen
EP0940468A1 (en) 1991-06-14 1999-09-08 Genentech, Inc. Humanized antibody variable domain
ES2136092T3 (es) 1991-09-23 1999-11-16 Medical Res Council Procedimientos para la produccion de anticuerpos humanizados.
US5639641A (en) 1992-09-09 1997-06-17 Immunogen Inc. Resurfacing of rodent antibodies
EP0822830B1 (en) 1995-04-27 2008-04-02 Amgen Fremont Inc. Human anti-IL-8 antibodies, derived from immunized xenomice
CA2219486A1 (en) 1995-04-28 1996-10-31 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5916771A (en) 1996-10-11 1999-06-29 Abgenix, Inc. Production of a multimeric protein by cell fusion method
EP2305027B1 (en) 1996-12-03 2014-07-02 Amgen Fremont Inc. Transgenic mammals having human Ig loci including plural VH and Vkappa regions and antibodies produced therefrom
SI0970126T1 (en) 1997-04-14 2001-08-31 Micromet Ag Novel method for the production of antihuman antigen receptors and uses thereof
US6235883B1 (en) 1997-05-05 2001-05-22 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
JP5196625B2 (ja) * 2004-12-21 2013-05-15 日本化薬株式会社 エポキシ樹脂、エポキシ樹脂組成物及びその硬化物
EP3312196B1 (en) * 2005-03-23 2019-07-17 Genmab A/S Antibodies against cd38 for treatment of multiple myeloma
NZ576122A (en) * 2006-09-26 2012-09-28 Genmab As Anti-cd38 plus corticosteroids plus a non-corticosteroid chemotherapeutic for treating tumors
EP1914242A1 (en) 2006-10-19 2008-04-23 Sanofi-Aventis Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer
EP2191843A1 (en) * 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cyclophosphamide
EP2191840A1 (en) * 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and melphalan
CN103118706B (zh) * 2010-09-27 2016-05-18 莫佛塞斯公司 抗cd38抗体与来那度胺或硼替佐米用于治疗多发性骨髓瘤和nhl
JOP20210044A1 (ar) * 2010-12-30 2017-06-16 Takeda Pharmaceuticals Co الأجسام المضادة لـ cd38

Also Published As

Publication number Publication date
CN105263520A (zh) 2016-01-20
JP2019070020A (ja) 2019-05-09
LT2928495T (lt) 2019-07-10
KR20150091165A (ko) 2015-08-07
JP6499971B2 (ja) 2019-04-10
RU2698911C2 (ru) 2019-09-02
CN105263520B (zh) 2020-03-13
SI2928495T1 (sl) 2019-07-31
WO2014089416A1 (en) 2014-06-12
SG10201704536PA (en) 2017-07-28
PL2928495T3 (pl) 2019-09-30
CL2015001558A1 (es) 2015-10-02
CY2020040I2 (el) 2021-05-05
KR102193045B1 (ko) 2020-12-18
EP2928495A4 (en) 2016-05-11
HUS2000051I1 (hu) 2020-12-28
EP2928495B1 (en) 2019-03-27
SG11201504315WA (en) 2015-07-30
LTC2928495I2 (lt) 2024-11-25
LTPA2020537I1 (lt) 2020-12-28
TW201919699A (zh) 2019-06-01
JP2016506388A (ja) 2016-03-03
SG10201913783PA (en) 2020-03-30
CL2018003292A1 (es) 2019-02-01
HUS2000050I1 (hu) 2020-12-28
IL239234A0 (en) 2015-07-30
IL239234B (en) 2021-05-31
AU2013355064B2 (en) 2018-05-24
IL282542A (en) 2021-06-30
AU2018211258A1 (en) 2018-08-16
CY1122478T1 (el) 2021-01-27
NL301079I2 (nl) 2021-03-29
TW201427663A (zh) 2014-07-16
AU2013355064A1 (en) 2015-07-09
HK1215536A1 (en) 2016-09-02
MY191601A (en) 2022-07-01
ES2731548T3 (es) 2019-11-15
UA118255C2 (uk) 2018-12-26
PH12015501263A1 (en) 2015-08-17
HUE044142T2 (hu) 2019-09-30
EP2928495A1 (en) 2015-10-14
TWI670062B (zh) 2019-09-01
CY2020040I1 (el) 2021-03-12
HRP20191034T1 (hr) 2019-08-23
MX2019008065A (es) 2019-09-23
CA2893946A1 (en) 2014-06-12
LUC00187I2 (sr) 2024-07-01
DK2928495T3 (da) 2019-06-24
MX366296B (es) 2019-07-04
RU2015127089A (ru) 2017-01-13
EP3597191A1 (en) 2020-01-22
BR112015012987A2 (pt) 2017-09-12
MX2015007189A (es) 2016-03-21
KR20200143503A (ko) 2020-12-23
NZ709215A (en) 2020-08-28
AR093844A1 (es) 2015-06-24
PT2928495T (pt) 2019-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2928495B1 (en) Compositions comprising anti-cd38 antibodies and lenalidomide
US10342869B2 (en) Compositions comprising anti-CD38 antibodies and lenalidomide
US12533411B2 (en) Compositions comprising anti-CD38 antibodies and carfilzomib
HK1215536B (en) Compositions comprising anti-cd38 antibodies and lenalidomide
HK1219897B (en) Compositions comprising anti-cd38 antibodies and carfilzomib