JP6743320B1 - 抗cd137抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
配列番号14に示される重鎖ポリヌクレオチド配列および配列番号17に示される軽鎖ポリヌクレオチド配列を使用した哺乳動物細胞における抗体産生は、2つの抗体産物関連種、(a)配列番号10に示される重鎖アミノ酸配列および配列番号11の軽鎖アミノ酸配列を有する完全長抗体(以下「抗体A1」と呼ぶ)、ならびに(b)軽鎖のn末端アラニンのクリッピングから生じる抗体の単一アミノ酸短縮型(以下「抗体A2」と呼ぶ)の産生をもたらし、抗体A2は、配列番号10に示される重鎖アミノ酸配列、および配列番号13に示される軽鎖アミノ酸配列を有する。本明細書で使用されるとき、「抗体A1/2」は、配列番号17に示される軽鎖ポリヌクレオチド配列の使用から生じる抗体産物を指し、抗体A1(約6%)と抗体A2(約94%)とを含む。配列番号14に示される重鎖ポリヌクレオチド配列および配列番号15に示される軽鎖ポリヌクレオチド配列を使用して、顕著な量の抗体A2を伴わずに抗体A1を合成することができる。配列番号14に示される重鎖ポリヌクレオチド配列および配列番号16に示される軽鎖ポリヌクレオチド配列を使用して、顕著な量の抗体A1を伴わずに抗体A2を合成することができる。
本明細書に開示される抗体がヒトCD137に結合する能力は、ELISAにより測定することができる。ヒトCD137への結合を測定するために、96ウェルプレート(Nunc)を4℃で一晩、ヒトCD137−Fc(R&D Systems)でコーティングする。ウェルをブロッキング緩衝液(0.2%ウシ血清アルブミンと0.05%Tween−20とを含有するPBS)で2時間ブロッキングする。ウェルを、0.05%Tween−20を含有するPBSで3回洗浄する。次に、抗体A1/2または対照IgG(100マイクロリットル)を異なる濃度で添加し、室温で1時間インキュベートする。洗浄後、プレートを100マイクロリットルのヤギ抗ヒトIgG F(ab´)2−HRPコンジュゲート(Jackson Immuno Research Laboratories)とともに室温で45分間インキュベートする。プレートを洗浄し、次いで100マイクロリットルの3,3´,5,5´−テトラメチルベンジジンとともにインキュベートする。650nmにおける吸光度をSpectraMax(登録商標)マイクロプレートリーダーで読み取る。半数効果濃度(EC50)をGraphPad Prism7ソフトウェアを用いて計算する。
本明細書に開示される抗体が細胞表面カニクイザルCD137に結合する能力は、フローサイトメトリーアッセイを使用して測定することができる。カニクイザルCD137を発現する安定細胞は、製造元のプロトコールに従ってLipofectamine(商標)2000試薬(Invitrogen(商標))を使用してCyno−CD137受容体プラスミドDNAをヒト293細胞(ATCC)にトランスフェクトすることにより生成される。安定細胞は、10%ウシ胎仔血清と1%GlutaMAX(商標)を含むダルベッコ改変イーグル培地において、0.5マイクログラム/mLピューロマイシンを使用して選択される。フローサイトメトリーでは、Gibco(登録商標)Cell Dissociation Buffer(Life Technologies)を使用してコンフルエントな接着細胞を剥離し、FACS緩衝液(3%ウシ胎仔血清を含むリン酸緩衝生理食塩水)中、4℃で1時間ブロッキングし、1×105細胞/ウェルの密度で、96−ウェル丸底プレートに移す。抗体A1/2、BMS20H4.9、PF83、または対照ヒトIgG1(0.5マイクログラム/mLで開始するFACS緩衝液に1:4で希釈)を添加し(100マイクロリットル)、細胞を4℃で1時間染色する。
本明細書に開示される抗体のヒトCD137細胞表面レベルを調節する能力は、以下のように決定することができる。ヒトCD137を発現する安定細胞は、製造元のプロトコールに従ってLipofectamine(商標)2000試薬(Invitrogen(商標))を使用してヒトCD137プラスミドDNAをヒト293細胞(ATCC)にトランスフェクトすることにより生成される。安定細胞は、10%ウシ胎仔血清と1%GlutaMAX(商標)を含むダルベッコ改変イーグル培地において、0.5マイクログラム/mLのピューロマイシンを使用して選択される。培地中の300ナノモル濃度で開始するCD137抗体を37℃で24時間細胞とともにインキュベートする。細胞をPBSで洗浄し、Gibco(登録商標)Cell Dissociation Bufferを使用して剥離し、冷緩衝液(1×PBS、1%BSA、0.09%アジ化ナトリウム)中の同一のCD137抗体で2時間染色する。洗浄後、細胞をAlexa Fluor 647コンジュゲートヤギ抗ヒトIgG検出抗体(Jackson ImmunoResearch Laboratories)で30分間染色する。細胞を洗浄し、製造元のプロトコールに従ってZombie Green Live/Dead(BioLegend)で差異的に標識する。全ての細胞はFortessa X−20で処理される。FlowJo(登録商標)ソフトウェアを使用して分析を実施し、Alexa Fluor 647の中央蛍光強度(MFI)を生成し、同等の可溶性蛍光色素(MESF)標準曲線(Bangs Laboratories)のAlexa Fluor 647分子に対して較正する。MESF値は、未処理の染色対照(100%)および未処理のアイソタイプ染色対照(0%)に対して標準化される。
本明細書に開示される抗体がNF−カッパBを活性化する能力は、以下のように測定することができる。二重安定NF−カッパBルシフェラーゼレポーター/ヒトCD137−293細胞は、製造元のプロトコールに従って、Lipofectamine(商標)2000試薬(Life Technologie)を使用してpGL4.32[luc2P/NF−kappaB−RE/Hygro]プラスミドDNA(Promega)をヒトCD137発現293細胞にトランスフェクトすることにより生成される。安定細胞は、10%ウシ胎仔血清と1%GlutaMAX(商標)を含むダルベッコ改変イーグル培地において、100マイクログラム/mLハイグロマイシンおよび0.5マイクログラム/mLピューロマイシンを使用して選択される。Thermo MultiDrop Combi Reagent Dispenser(Thermo Fisher Scientific)を使用して、細胞を384ウェルプレートに5×103細胞/ウェルの密度で播種し、37℃で一晩培養する。抗体A1/2、BMS20H4.9、PF83、または対照ヒトIgG1は、9マイクロモル濃度または1.33マイクロモル濃度で開始するプレート内の10点の2倍希釈で、Hamilton STAR(商標)(Hamilton Company)を使用してリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で希釈され、細胞に移される。次いで、細胞を抗体とともに5%CO2において37℃で5.5時間インキュベートし、次いで、ONE−Glo(商標)ルシフェラーゼアッセイシステム(Promega(商標))およびThermo(商標)Scientifi MultiDrop(商標)Combi試薬ディスペンサーを使用して処理する。発光はSpectraMax(登録商標)マイクロプレートリーダー(Molecular Devices)を使用して測定され、データ分析はGenedata Screener(登録商標)(Genedata)を使用して実施される。次のようにデータが標準化される:
本明細書に開示される抗体のT細胞由来インターフェロン−ガンマ(IFN−ガンマ)産生を促進する能力は、以下のように測定することができる。ヒト末梢血単核細胞(PBMC)は、Ficoll密度勾配遠心分離(Ficoll(登録商標)Paque PLUS;GE Healthcare)により全血または白血球から分離され、10%ウシ胎仔血清(HyClone)を含むロズウェルパーク記念研究所培地(RPMI)(Life Technologies)中で増殖する。PBS中の抗ヒトCD3抗体クローンHIT3a(BD Biosciences)を96ウェルプレートにコーティングし(一般的な範囲:2〜15ナノグラム/ウェル)、4℃で一晩インキュベートする。吸引後、ウェルをPBSですすぎ、ヒトPBMCを96ウェルプレートに1.5×105細胞/ウェルの密度で移す。抗体A1/2、BMS20H4.9、PF83、または対照ヒトIgG1は、80マイクログラム/mLの開始濃度で10%ウシ胎仔血清を含むRPMIで1:4に希釈して調製する。抗ヒトCD28抗体クローンCD28.2(BioLegend)をプレートに添加し(0.2〜2マイクログラム/mLの一般的な範囲)、試験抗体を添加し、加湿5%CO2インキュベーターで、37℃で96時間インキュベートする。上清を収集し、R&D Systems(登録商標)ヒトIFN−ガンマDuoSet ELISAキットを使用してヒトIFN−ガンマレベルを測定する。簡潔に述べると、IFN−ガンマ捕捉抗体を室温で一晩プレートにコーティングする(4マイクログラム/mL)。吸引および洗浄後、プレートを室温で1時間ブロッキングする。サンプルの上清とIFN−ガンマ標準を添加し、室温で2時間インキュベートする。洗浄後、100マイクロリットルのIFN−ガンマ検出抗体を添加し、室温で2時間インキュベートし、洗浄する。ストレプトアビジン−HRP(1:40希釈の100マイクロリットル)を室温で20分間添加する。洗浄後、100マイクロリットルの基質溶液を添加することによって20分間プレートを発色させ、50マイクロリットルの停止液を添加し、SpectraMax(登録商標)マイクロプレートリーダーによって450nmでシグナルを測定する。データ分析は、SoftMax ProソフトウェアとGraphPad Prism(GraphPad Software)を使用して実施される。誘導倍率は、試料平均IFN−ガンマ(pg/mL)/対照hIgG1平均IFN−ガンマ(pg/mL)として計算される。
抗体A1/2のヒトC1qへの結合は、ELISAアッセイを使用して測定できる。抗体A1/2と対照抗体(陰性対照IgG1)をPBSで連続希釈し、4℃で一晩ELISAプレートにコーティングする。カゼイン緩衝液中のヒトC1qを10ミリグラム/mLの濃度で添加し、2時間インキュベートする。プレートを抗ヒトC1q−HRP(AbD Serotec Inc.、1:200希釈)とともに1時間インキュベートすることでヒトC1qを検出し、TMB(KPL,Inc.)を使用してプレートを発色させる。Synergy Neo2ハイブリッドマルチモードリーダー(BioTek(登録商標))を使用して、450nmで吸光度を測定する。
HCC827ヒト非小細胞肺癌(ATCC)腫瘍細胞株は、それぞれの培地で維持され、移植のために採取される。腫瘍細胞(マウス当たり1×107個の細胞)を、7週齢のメスNOD/SCIDガンマ(NSG)マウス(Jackson Laboratories)の右側腹部に皮下注射する。腫瘍の大きさが約350mm3〜450mm3に達するとき、マウスは5〜8の群に無作為化される。ナイーブヒトPBMCをDynabeads(登録商標)Human T−expander CD3/CD28ビーズ(Thermo Fisher Scientific)で9〜10日間刺激して、ヒト増殖T細胞を生成し、保管する。ヒトPBMC(NY Blood Center)は、SepMateチューブ(STEMCELL Technologies)のFicoll(登録商標)Paque PLUSで遠心分離して調製し、保管する。増殖したT細胞を解凍し、1×106個の細胞をマウスに注射する。対照として、一部のマウスでは腫瘍細胞のみを、T細胞もPBMCも伴わずに移植する。処理は0日目または1日目から開始する。処理群には、対照IgG、BMS20H4.9、PF83、および抗体A1/2が含まれる。動物に腹腔内注射で10mg/kgの抗体を週に1回、4週間投与する。体重(BW)は週2回記録され、BWの変化率は次の式、(観測日のBW−初日のBW)/初日のBW×100%を使用して計算される。腫瘍体積は、電子ノギスを使用して週に2回測定される。腫瘍体積は、式、
Biacore T200機器を使用して、抗体A1、抗体A2、および抗体A1/2に結合する固定化ヒトCD137−Fcの動力学を測定できる。組換えヒト細胞外CD137−Fcタンパク質(R&D Systems)は、アミンカップリング(GE Healthcare)を介してCM5センサーチップに共有結合で固定化されている。CD137抗体試験は、HBS−EP+緩衝液で30マイクロリットル/分の流速で実施される。試料はさまざまな濃度で注入され、25℃で測定される。30ミリリットル/分の流速で10ミリモル濃度のグリシン−HCl pH2.0とともに24秒間、各試料を注入した後、表面を再生し、その後緩衝液で10秒間安定化させる。0.123ナノモル濃度〜30ナノモル濃度の範囲の濃度のセンサーグラムは、Biacore T200ソフトウェアを使用して評価される。結合(Ka)および解離(Kd)の速度定数の計算は、1:1ラングミュア結合モデルの近似に基づいている。動力学速度定数Kd/Kaの比から、平衡解離定数(KD)または結合親和定数が計算される。
本明細書に開示される抗体のNF−カッパBを活性化する能力は、抗体希釈液をPBSで調製し、9マイクロモル濃度で開始して、プレート内で10点の2倍希釈を行うという変更を加えて、本明細書に上述したように測定できる。
本明細書に開示される抗体のT細胞由来インターフェロン−ガンマ(IFN−ガンマ)産生を促進する能力は、本明細書に上述したように測定することができる。本質的に本明細書に記載されるように実施された実験において、抗体A1、抗体A2、および抗体A1/2は、IFN−ガンマサイトカイン産生により測定されるCD3/CD28共刺激によるヒトPBMCの準最適な活性化を増強する。この点で、5マイクログラム/mlの抗体A1/2で処理すると、抗体A1(3.5倍の増加)および抗体A2(3.5倍の増加)に匹敵した、IFN−ガンマの産生の3.1倍の増加がもたらされる。
本明細書に開示される抗体のマウスの腫瘍増殖を阻害する能力は、本明細書に上述したように測定することができる。
抗体A1−Fabは、12mLのCaptureSelect IgG−CH1 Affinity Matrixを使用して293HEK細胞上清から精製される。SDS−PAGEおよび分析サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)は、精製された抗体A1−Fabの純度と品質に対処するために利用される。このマトリックスの溶離物質は、1×Tris緩衝生理食塩水(TBS)と交換された緩衝液である。hCD137*(*(ヒトCD137アミノ酸22−161、ΔC121S)−AAA−6His)は、Ni Sepharose(登録商標)Excelカラム、Ni−NTAカラム、およびSECカラムを利用する3つのステップで293HEK上清から精製される。簡潔に述べると、2リットルの上清を、緩衝液交換をすることなく、Ni Sepharose Excelカラムに直接ロードする。このステップの溶離液は、PBSで緩衝液交換され、Ni−NTA重力流カラムを使用してさらに精製される。このステップの溶離液をさらに精製し、分取SECカラムを使用して1×TBSと緩衝液交換をする。最初のNi Sepharose Excelステップからのフロースルーには、大量のhCD137*が含まれている。次いで、Ni Sepharose Excelカラムに再びロードされ、その後Ni−NTAおよび分取SECカラムに再びロードされる。SDS−PAGEは、純度に基づいてhCD137*画分をプールするために使用される。hCD137*の濃度は14.5ミリグラム/mLで、抗体A1−Fabの濃度は7.5ミリグラム/mLである。
本明細書に開示される抗体のヒトCD137とCD137−リガンド(以下、CD137L)の相互作用を遮断する能力は、ELISAアッセイで測定することができる。まず、ELISAアッセイを使用して、hCD137**(ヒトCD137アミノ酸22−164、ΔC121S)−AAA−FLAGのhCD137L*ならびに抗体A1/2、BMS20H4.9、およびPF83への結合EC50を定量化する。96ウェルImmulon(登録商標)4HBX ELISAプレートのウェルを、100ナノリットルのPBS、pH7.2中の50ナノグラムのhCD137**で、4℃で穏やかに攪拌しながら一晩コーティングする。PBST中の5%BSAでブロッキングし、洗浄した後、5倍希釈系列(392ナノモル濃度−0.005ナノモル濃度)のHisタグ付き組換えヒトCD137L(以下hCD137L*と呼ぶ)(R&D Systems)、(53−0.00068ナノモル濃度)のBMS20H4.9、(107−0.0014ナノモル濃度)のPF83、または(53−0.00068ナノモル濃度)の抗体A1/2を、各希釈液について二重で添加し、室温で1時間穏やかに撹拌しながらインキュベートする。次いで、抗CD137抗体で処理したウェルを洗浄し、HRPコンジュゲートヤギ抗Fab抗体(Jackson ImmunoResearch Laboratories)の1:10000希釈液を添加し、標準プロトコールに従って室温でインキュベートする。次いで、hCD137L*で処理したウェルを洗浄し、HRPコンジュゲートマウス抗His抗体(Sigma−Aldrich(登録商標))の1:5000希釈液を添加し、標準プロトコールに従ってプレートを室温でインキュベートする。TMBペルオキシダーゼ発色基質と停止液は、シグナルの視覚化と検出に関する製造元の取扱説明書に従って使用される。吸光度の読み取り値は、GraphPad Prismソフトウェアバージョン6にプロットされる。EC50値は、ソフトウェアのOne Site−Specific Binding関数の非線形回帰曲線適合分析によって計算される。上述のように実施された実験では、hCD137**に対する結合親和性(EC50)は、hCD137Lで0.6ナノモル濃度、抗体1/2で1.4ナノモル濃度、BMS20H4.9で0.43ナノモル濃度、PF83で10ナノモル濃度以上と決定される。
抗体A1/2、BMS20H4.9、およびPF83がヒトCD137に結合するアミノ酸残基を決定するために、ヒトCD137点変異が導入されている。CD137−Fc変異体は、市販の部位特異的変異導入キット(Quickchange IIキット、Qiagen)の標準プロトコールを使用して生成される。野生型および変異型CD137−Fcタンパク質が発現および精製される。ここで報告された全ての変異体は、野生型CD137−Fcと同様のサイズ排除プロファイルを有する(すなわち、導入された変異はタンパク質の構造的完全性を損なわない)。抗体の結合に対する変異の影響を決定するために、CD137−Fc野生型および変異体に対するポイントELISAアッセイが利用される。96ウェルImmulon 4HBX ELISAプレートのウェルを、100ナノリットルのPBS、pH7.2中の50ナノグラムのヒトCD137−ECD−C121S−Fcまたはその変異体で4℃で穏やかに攪拌しながら一晩コーティングする。ブロッキング(PBST中5%BSAによる)および洗浄後、指定抗体の8点の5倍希釈系列(100−0.00128ナノモル濃度)を添加し、室温で1時間穏やかに攪拌しながらインキュベートする。ウェルを洗浄し、HRPコンジュゲート二次抗体(HRPコンジュゲートヤギ抗Fab抗体の1:10000希釈液(Jackson ImmunoResearch Laboratories)を添加し、標準プロトコールに従って室温でインキュベートする。TMBペルオキシダーゼ発色基質と停止液は、シグナルの視覚化と検出に関する製造元の取扱説明書に従って使用される。各濃度点の吸光度の読み取り値は、野生型相互作用の吸光度によって標準化される。各変異体について、8つの濃度の標準化された比率の平均が決定される。
ヒト腫瘍免疫浸潤物におけるCD137遺伝子発現プロファイルは、Cancer Genome Atlas(TCGA)データベースと計算方法論を使用して分析できる。簡潔に述べると、CD137/CD3eの発現比は、OmicsoftがキュレートしたTCGA RNASeqの結果から生成される。腫瘍試料と同一組織の隣接する正常部におけるCD137/CD3eの発現比を比較するために、t検定が実施され、各腫瘍タイプについてCohenのdが計算される。腫瘍対正常部の発現比のt検定でP値<0.05を有し、Cohenのd>0.8の大きな効果サイズを有する腫瘍タイプは、統計的に有意である。腫瘍対正常組織におけるCD137/CD3eの発現比の差は、log倍率変化(logFC)として計算される。
本明細書に開示される抗体がヒト化マウスモデルにおけるT細胞腫瘍浸潤を変化させる能力は、免疫組織化学(IHC)により決定することができる。簡潔に述べると、L55ヒト非小細胞肺癌細胞(L55−CBG−2A−GFP、University of Pennsylvania)をNSGマウスに移植する。腫瘍のサイズが250〜300mm3に達するとき、ヒトPBMC(8×106細胞)を注射し、抗体を10ミリグラム/kgで週1回4週間投与する。研究の終わりに、腫瘍はホルマリンで収集され、パラフィンに処理され、切片にされ、抗CD3抗体(Cell Signaling Technology)で染色される。画像は、Aperio XT ScanScope(登録商標)を使用して200倍の倍率で取得され、半定量的に分析される。総腫瘍細胞に対するCD3陽性細胞のパーセンテージは、Aperio ImageScopeソフトウェアを使用して計算される。結果は、一元配置分散分析で比較され、続いて多重比較のためにHolm−Sidak法(Sigma Plot 12.5、Systat Software)で比較される。
配列番号1(ヒトCD137)
MGNSCYNIVATLLLVLNFERTRSLQDPCSNCPAGTFCDNNRNQICSPCPPNSFSSAGGQRTCDICRQCKGVFRTRKECSSTSNAECDCTPGFHCLGAGCSMCEQDCKQGQELTKKGCKDCCFGTFNDQKRGICRPWTNCSLDGKSVLVNGTKERDVVCGPSPADLSPGASSVTPPAPAREPGHSPQIISFFLALTSTALLFLLFFLTLRFSVVKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL
配列番号2(HCDR1)
KASGGTFSSYAIS
配列番号3(HCDR2)
GIIPIFGTANYAQKFQG
配列番号4(HCDR3)
ARDLMTTAPGTYFDL
配列番号5(LCDR1)
QASQDIGNSLG
配列番号6(LCDR2)
FDASDLET
配列番号7(LCDR3)
QQGNSFPLT
配列番号8(HCVR)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDLMTTAPGTYFDLWGRGTLVTV
配列番号9(抗体A1のLCVR)
AIRMTQSPPSLSASVGDRVTITCQASQDIGNSLGWYQQKPGKAPKLVIFDASDLETGVPSRFSGSGSGTDFSLTISSLQPEDFATYYCQQGNSFPLTFGQGTRLEIK
配列番号10(HC)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDLMTTAPGTYFDLWGRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号11(抗体A1のLC)
AIRMTQSPPSLSASVGDRVTITCQASQDIGNSLGWYQQKPGKAPKLVIFDASDLETGVPSRFSGSGSGTDFSLTISSLQPEDFATYYCQQGNSFPLTFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号12(抗体A2のLCVR)
IRMTQSPPSLSASVGDRVTITCQASQDIGNSLGWYQQKPGKAPKLVIFDASDLETGVPSRFSGSGSGTDFSLTISSLQPEDFATYYCQQGNSFPLTFGQGTRLEIK
配列番号13(抗体A2のLC)
IRMTQSPPSLSASVGDRVTITCQASQDIGNSLGWYQQKPGKAPKLVIFDASDLETGVPSRFSGSGSGTDFSLTISSLQPEDFATYYCQQGNSFPLTFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号14(HCのDNA)
CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGAGGCACCTTCAGCAGCTATGCTATCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGGGATCATCCCTATCTTTGGTACAGCAAACTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACGATTACCGCGGACGAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGATCTGATGACTACGGCCCCTGGGACGTACTTCGATCTCTGGGGCCGTGGCACCCTGGTCACTGTCTCCTCAGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCACTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGAGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAAGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCATCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAAGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATTCCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAATGA
配列番号15(抗体A1のLCのDNA)
ATGAGGCTGCTGCCTCTGCTGGCCCTCCTGGCCCTGTGGGGCCCAGACCCAGCCAGAGCCGCCATCCGGATGACCCAGTCTCCACCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCGAGTCAGGACATTGGCAACTCTTTAGGTTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAACTCGTGATCTTCGATGCATCAGATCTGGAAACAGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGCACAGATTTCAGTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAGGATTTTGCAACTTACTATTGTCAACAGGGTAACAGTTTCCCGCTCACCTTCGGCCAAGGGACACGACTGGAGATTAAACGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
配列番号16(抗体A2のLCのDNA)
ATGGAGACAGACACACTCCTGCTATGGGTACTGCTGCTCTGGGTTCCAGGCTCCACCGGCATCCGGATGACCCAGTCTCCACCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCGAGTCAGGACATTGGCAACTCTTTAGGTTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAACTCGTGATCTTCGATGCATCAGATCTGGAAACAGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGCACAGATTTCAGTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAGGATTTTGCAACTTACTATTGTCAACAGGGTAACAGTTTCCCGCTCACCTTCGGCCAAGGGACACGACTGGAGATTAAACGAACTGTGGCCGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
配列番号17(抗体A1/2のLCのDNA)
ATGGAGACAGACACACTCCTGCTATGGGTACTGCTGCTCTGGGTTCCAGGCTCCACCGGCGCCATCCGGATGACCCAGTCTCCACCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCGAGTCAGGACATTGGCAACTCTTTAGGTTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAACTCGTGATCTTCGATGCATCAGATCTGGAAACAGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGCACAGATTTCAGTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAGGATTTTGCAACTTACTATTGTCAACAGGGTAACAGTTTCCCGCTCACCTTCGGCCAAGGGACACGACTGGAGATTAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
配列番号18(BMS20H4.9のHC)
QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSGYYWSWIRQSPEKGLEWIGEINHGGYVTYNPSLESRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDYGPGNYDWYFDLWGRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
配列番号19(BMS20H4.9のLC)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPALTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号20(PF83のHC)
EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYSFSTYWISWVRQMPGKGLEWMGKIYPGDSYTNYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARGYGIFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPE METDTLLLWVLLLWVPGSTGAIRMTQSPPSLSASVGDRVTITCQASQDIGNSLGWYQQKPGKAPKLVIFDASDLETGVPSRFSGSGSGTDFSLTISSLQPEDFATYYCQQGNSFPLTFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECNNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号21(PF83のLC)
SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDNIGDQYAHWYQQKPGQSPVLVIYQDKNRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCATYTGFGSLAVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
Claims (7)
- 配列番号2のアミノ酸配列を有するHCDR1、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR2、配列番号4のアミノ酸配列を有するHCDR3、配列番号5のアミノ酸配列を有するLCDR1、配列番号6のアミノ酸配列を有するLCDR2、および配列番号7のアミノ酸配列を有するLCDR3を含む抗ヒトCD137(配列番号1)抗体であって、配列番号10のアミノ酸配列を有する重鎖および配列番号11のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、抗体。
- 配列番号2のアミノ酸配列を有するHCDR1、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR2、配列番号4のアミノ酸配列を有するHCDR3、配列番号5のアミノ酸配列を有するLCDR1、配列番号6のアミノ酸配列を有するLCDR2、および配列番号7のアミノ酸配列を有するLCDR3を含む抗ヒトCD137(配列番号1)抗体であって、配列番号10のアミノ酸配列を有する重鎖および配列番号13のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、抗体。
- 配列番号8のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域および配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 配列番号8のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域および配列番号12のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 配列番号10のアミノ酸配列を有する重鎖および配列番号11のアミノ酸配列または配列番号13のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体を発現可能な、哺乳動物細胞。
- 抗体を産生するための方法であって、前記抗体を発現可能な哺乳動物細胞を培養し、次いで前記抗体を回収することを含み、前記抗体が、配列番号10のアミノ酸配列を有する重鎖および配列番号11のアミノ酸配列または配列番号13のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、方法。
- 配列番号14の配列および配列番号15、配列番号16または配列番号17のうちの1つを有するポリヌクレオチドを含む、DNA分子。
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