CN111372948A - 用il-17拮抗剂治疗化脓性汗腺炎 - Google Patents

Abstract

本披露涉及使用例如苏金单抗等IL‑17拮抗剂治疗化脓性汗腺炎(HS)的方法。本文还披露的是用于治疗HS患者的例如IL‑17抗体、如苏金单抗等IL‑17拮抗剂，以及在所披露的用途和方法中使用的药物、给药方案、药物配制品、剂型、和试剂盒。

Description

用IL-17拮抗剂治疗化脓性汗腺炎

相关申请的交叉引用

本披露要求2017年11月20日提交的美国临时专利申请号62/588687的优先权，将其披露内容通过引用以其全文并入本文。

技术领域

本披露涉及使用IL-17拮抗剂(例如苏金单抗)治疗化脓性汗腺炎的方法。

背景技术

化脓性汗腺炎(HS)(也被称为逆性痤疮(acne inversa)或韦尔讷伊氏病(Verneuil’s disease))是一种慢性、复发性、炎性疾病，其特征在于深部结节，窦道和导致腋窝、腹股沟、乳房皱襞和肛殖区纤维化的脓肿。(Revuz和Jemec(2016)Dermatol Clin[皮肤科诊所]34:1-5；Jemec GB.(2012)N Engl J Med[新英格兰医学杂志]366:158-64)。它与剧烈疼痛和合并症相关，包括代谢障碍、精神障碍和自身免疫性障碍，以及增加的皮肤癌风险。(Revuz(2016)；Shlyankevich等人(2014)J Am Acad Dermatol[美国皮肤病学会杂志]71:1144-50；Kohorst等人(2015)J Am Acad Dermatol[美国皮肤病学会杂志]73:S27-35；Wolkenstein等人(2007)J Am Acad Dermatol[美国皮肤病学会杂志]56:621-3)。

所报告的HS患病率从群体的<1％至4％变化。(Shlyankevich等人(2014)；Cosmatos等人(2013)J Am Acad Dermatol[美国皮肤病学会杂志]68:412-9；Davis等人(2015)Skin Appendage Disord[皮肤附件疾病]1:65-73；Revuz等人(2008)J Am AcadDermatol[美国皮肤病学会杂志]59:596-601；McMillan K.(2014)Am J Epidemiol[美国流行病学杂志]179:1477-83；Garg等人(2017)JAMA Dermatol[美国皮肤病学会杂志]；Jemec等人(1996)J Am Acad Dermatol[美国皮肤病学会杂志]35:191-4)。然而，由于对HS的诊断不足，因此难以确定真实患病率，并且估计值随研究设计、群体和地理位置而波动。(Miller等人(2016)Dermatol Clin[皮肤科诊所]34:7-16)。尽管美国国立卫生研究院(NIH)并未将HS归类为罕见疾病，但专家们普遍认为所述疾病的患病率占美国(US)人群的<1％。(Cosmatos等人(2013)；遗传与罕见病信息中心，美国国立卫生研究院，化脓性汗腺炎。在以下处可获得：//rarediseases.info.nih.gov/diseases/6658/hidradenitis-suppurativa.2017年3月20日可访问；Gulliver等人(2016)Rev Endocr Metab Disord[内分泌与代谢紊乱评论]17:343-51)。

目前针对HS的治疗由以下组成：局部和/或全身性抗生素、激素干预、镇痛药，并且在所选择的情况下，免疫抑制药、肿瘤坏死因子[TNF]抑制剂单克隆抗体阿达木单抗，以及外科手术切除。(Gulliver等人(2016)；Zouboulis等人(2015)J Eur Acad DermatolVenereol[欧洲皮肤病与性病学会杂志]29:619-4414-16；Kimball等人(2016)N Engl JMed[新英格兰医学杂志]375:422-34)。然而，治疗之间的症状控制和病变消退是不一致的。在停用抗生素疗法后复发率很高，并且用类视黄醇长期治疗会导致致畸性。此外，炎性药物(如氨苯砜、富马酸盐和环孢霉素)的有效性是基于小案例研究，其中得出的结果不同。由于这些不一致的结果和HS疾病的严重程度，与患有其他慢性炎性皮肤病症的患者相比，HS患者更频繁地在高成本环境(例如急诊部和住院治疗)中使用医疗保健。(Khalsa等人(2016)JAm Acad Dermatol[美国皮肤病学会杂志]73:609-14；Kirby等人(2014)JAMA Dermatol[美国医学会杂志皮肤病学]150:937-44)。由于没有针对HS的药物治愈，并且所述疾病在生理和心理上都使人衰弱，因此显然存在为HS患者提供安全且有效的长期治疗的未满足的需求。

发明内容

尽管仍然不完全了解HS的发病机理，Van der Zee等人(2011)和Kelly等人(2015)显示IL-17、IL-1β、和TNF-α表达在HS患者的病变皮肤和病灶周围皮肤中增强；并且Matusiak等人(2017)显示与健康志愿者相比，患有HS的患者具有增加的IL-17血清水平，其中存在患有更晚期疾病的患者的IL-17血清浓度更高的趋势。(Van der Zee等人(2011)Br.Ass.Derm.[英国皮肤病理学协会]164:1292-1298和Kelly等人(2015)Br.J.Dermatol.[英国皮肤病学杂志]173(6):1431-9；Matusiak等人(2017)J.Am.Acad.Dermatol.[美国皮肤病学会杂志]76(4):670-675)。相反地，Block等人(2015)发现，HS患者和健康对照的IL-2R、TNF-α、IL-17A和IL-17F的血清浓度没有差异；并且Banjeree等人(2017)发现，HS伤口流出物对比来自慢性伤口患者的试样，促炎性细胞因子(包括例如TNF-α、IL-1β、IL-1α、IL-17A)没有差异。(Block等人(2015)Br.J.Dermatol.[英国皮肤病学杂志]174:839-846；Banjeree等人(2017)Immunological Investigations[免疫学研究]46:149-158)。此外，在开放标签银屑病研究期间，在同一患者中，IL-17拮抗剂艾克司单抗(ixekizumab)触发三种单独的HS红肿块。(Gordon等人(2014)J.Am.Acad.Dermatol.[美国皮肤病学会杂志]71(6):1176-82；Gordon等人,第72届美国皮肤病学会年会(Annu.Meet Am Acad Dermatol，AAD)(3月21日至25日，丹佛)2014，摘要P7617)。因此，尚不清楚IL-17调节异常是否与HS发病机理有因果关系(即疾病驱动因素(driver))，或仅代表由其他触发物引起的炎症和/或伤口的结果(即疾病连带因素(passenger))。

苏金单抗是IgG₁/κ同种型的重组高亲和力的完全人单克隆抗人白细胞介素-17A(IL-17A、IL-17)抗体。苏金单抗(参见，例如，WO 2006/013107和WO 2007/117749)对IL-17具有非常高的亲和力，即K_D为约100-200pM，并且对于约0.67nM人IL-17A的生物学活性的体外中和具有的IC₅₀为约0.4nM。因此，苏金单抗以约1:1的摩尔比抑制抗原。这种高结合亲和力使得苏金单抗抗体特别适合用于治疗应用。此外，苏金单抗具有非常长的半衰期，即约4周，这允许延长施用之间的时间，这是当治疗慢性终生障碍(例如HS)时的特殊特性。

存在用苏金单抗治疗HS患者的两个病例报告。Schuch等人(2017)报告了按300mgSC的剂量使用苏金单抗治疗严重顽固性HS，每周一次，持续1个月(第0、7、14、21和28天)，随后是按4周间隔进行注射(Schuch等人(2017)Acta Derm Venereol.[皮肤性病学报]2018年1月12日；98(1):151-152)。类似地，Thorlacius等人(2017)报告了使用300mg苏金单抗每周SC持续前四个月、然后每4周以300mg SC来治疗具有赫尔利(Hurley)III期病变的HS患者。(Thorlacius等人(2017)Br.J.Dermatol[英国皮肤病学杂志]doi:10.1111/bjd.15769.[电子优先出版(Epub ahead of print)])。然而，在Thorlacius等人(2017)中，患者报告的在疖子数量、疼痛VAS、以及疼痛/效用/残障(pain/utility/handicap)VAS方面的改善没有在医师报告的评分中很好地再现，并且在治疗开始后患者生活质量没有改善，这反映在患者的皮肤病生活质量指数(DLQI)缺乏变化。此外，Schuch等人(2017)或Thorlacius等人(2017)都没有报告使用的治疗是否提供了持续应答，或应答是否随时间的推移而消失。

我们现在已经设计了用对于HS患者显著有效且提供持续应答的苏金单抗(和类似的IL-17拮抗剂，例如类似的IL-17抗体或其抗原结合片段)治疗HS患者的方案。本文披露的是治疗HS的方法，所述方法包括在第0、1、2、和3周期间，每周向有需要的患者皮下(SC)施用剂量约300mg至约450mg的IL-17抗体或其抗原结合片段，并且此后以约300mg至约450mg的剂量进行以下SC施用：

a)每月(每4周)，在第4周期间开始；或

b)每隔一周(每2周)，在第4周期间开始。

在所披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，IL-17拮抗剂是IL-17抗体或其抗原结合片段。在所披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段选自由以下组成的组：a)与人IL-17的表位结合的IL-17抗体或其抗原结合片段，所述表位包含Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129；b)与人IL-17的表位结合的IL-17抗体或其抗原结合片段，所述表位包含Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80；c)与具有两条成熟人IL-17蛋白质链的IL-17同源二聚体的表位结合的IL-17抗体或其抗原结合片段，所述表位包含在一条链上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一条链上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80；d)与具有两条成熟人IL-17蛋白质链的IL-17同源二聚体的表位结合的IL-17抗体或其抗原结合片段，所述表位包含在一条链上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一条链上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中所述IL-17抗体或其抗原结合片段具有的K_D为约100-200pM，并且其中所述IL-17抗体或其抗原结合片段具有的体内半衰期为约23至约35天；e)与具有两条成熟IL-17蛋白质链的IL-17同源二聚体的表位结合的IL-17抗体，所述表位包含在一条链上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一条链上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中如通过生物传感器系统(例如BIACORE)所测量的，所述IL-17抗体具有的K_D为约100-200pM，并且其中所述IL-17抗体具有的体内半衰期为约23至约30天；和f)IL-17抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包括：i)包含SEQ ID NO:8中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变结构域(V_H)；ii)包含SEQ ID NO:10中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变结构域(V_L)；iii)包含SEQ ID NO:8中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白V_H结构域以及包含SEQ ID NO:10中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白V_L结构域；iv)包含SEQ ID NO:1、SEQID NO:2和SEQ ID NO:3中所列出的高变区的免疫球蛋白V_H结构域；v)包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6中所列出的高变区的免疫球蛋白V_L结构域；vi)包含SEQ IDNO:11、SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:13中所列出的高变区的免疫球蛋白V_H结构域；vii)包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3中所列出的高变区的免疫球蛋白V_H结构域以及包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6中所列出的高变区的免疫球蛋白V_L结构域；viii)包含SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:13中所列出的高变区的免疫球蛋白V_H结构域以及包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6中所列出的高变区的免疫球蛋白V_L结构域；ix)包含SEQ ID NO:14中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链；x)包含SEQ ID NO:15中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白重链；或xi)包含SEQ ID NO:14中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链和包含SEQ ID NO:15中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白重链。在所披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段是人抗体或人源化抗体。在所披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段是苏金单抗。

在优选的实施例中，以约300mg至约450mg(例如约300mg或约450mg(例如300mg或450mg))的剂量，皮下(SC)施用IL-17拮抗剂(例如IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)。在一些实施例中，使用诱导方案，随后是维持方案，施用IL-17拮抗剂(例如IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)。在一些实施例中，诱导方案包括每周施用，并且维持方案包括每两周或每四周施用。在一些实施例中，在第0、1、2、3、和4周，并且此后每两周，以约300mg(例如300mg)的剂量，SC施用IL-17拮抗剂(例如IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)。在一些实施例中，在第0、1、2、3、和4周，并且此后每四周，以约300mg(例如300mg)的剂量，SC施用IL-17拮抗剂(例如IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)。在一些实施例中，在第0、1、2、3、和4周，并且此后每四周(每月)，以约450mg(例如450mg)的剂量，SC施用IL-17拮抗剂(例如IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)。

附图说明

图1显示实例1的CJM112试验中通过治疗-1期(PD分析集1；n/N)的HS-PGA应答者比率。N＝PD分析集1中的患者的数目。n＝HS-PGA应答者的数目。在1期中的HS-PGA应答者是基线(第1天，纳入标准)处至少3个初始HS-PGA评分下降至少2分的研究参与者。在中断且并未达到第一治疗期终点的受试者中，如果中断的原因是局部耐受性失败或是研究者认为与测试治疗相关的不良事件，则认为所述受试者是非应答者。没有一例受试者因这些原因而中断。使用末次观察推进程序(LOCF)估算在直到第16周的任何给定时间点的缺失评估导致的缺失基线后值，用于主要功效分析。

图2显示了在具有大于或等于90kg的体重的受试者中，针对不同苏金单抗方案，直到第52周的模拟苏金单抗PASI 90应答者比率。曲线显示了模拟应答者比率的中值，并且周围阴影区域提供了模拟的95％预测区间。

图3A显示了具有相同负荷剂量但是具有不同维持剂量(即每两周(Q2wk)或每四周(Q4wk))的两个苏金单抗给药方案。

图3B显示了两个提出的苏金单抗HS临床试验，一个试验采用伴随抗生素，且另一个试验不采用伴随抗生素。

图4显示了在维持期间，以300mg剂量水平，按2周和4周给药间隔，预测的苏金单抗全身性暴露。

图5显示了基于体重大于或小于90kg的患者，使用300mg Q2W和300mg Q4W实现的苏金单抗的模拟PASI 90应答者比率和对应的谷浓度(mcg/mL)。

具体实施方式

如本文所用，IL-17是指白细胞介素-17A(IL-17A)。

术语“包含”涵盖“包括”以及“由……组成”，例如，“包含”X的组合物可以仅由X组成或可以包括其他物质，例如X+Y。

除非另外特别说明或从上下文中显而易见，否则如本文所用，关于数值的术语“约”应理解为在本领域的正常公差内，例如，在平均值的两个标准偏差内。因此，“约”可以在所述值的+/-10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.1％、0.05％或0.01％内，优选所述值的+/-10％内。当在数字范围或数字列表前使用时，术语“约”适用于系列中的每个数字，例如短语“约1-5”应理解为“约1-约5”，或者，例如短语“约1、2、3、4”应理解为“约1、约2、约3、约4等”。

单词“基本上”不排除“完全”，例如，“基本上不含”Y的组合物可以完全不含Y。必要时，本披露的定义中可以省略单词“基本上”。

本文提及的术语“抗体”包括天然存在的和完整的抗体。天然存在的“抗体”是包含由二硫键互相连接的至少两条重(H)链和两条轻(L)链的糖蛋白。每条重链由重链可变区(在本文缩写为V_H)和重链恒定区构成。重链恒定区包含三个结构域，即CH1、CH2和CH3。每条轻链由轻链可变区(在本文缩写为V_L)和轻链恒定区构成。轻链恒定区包含一个结构域，即CL。V_H和V_L区可进一步细分为被称为高变区或互补决定区(CDR)的高变区，它们散布着被称为框架区(FR)的更保守的区域。每个V_H和V_L由从氨基末端排到羧基末端按以下顺序排列的三个CDR和四个FR构成：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子(包括免疫系统的多种细胞(例如，效应细胞)和经典补体系统的第一成分(C1q))的结合。示例性抗体包括苏金单抗(表1)、抗体XAB4(美国专利号9,193,788)、和艾克司单抗(ixekizumab)(美国专利号7,838,638)，所述抗体的披露内容通过引用以其全文并入本文。

如本文所用，术语抗体的“抗原结合片段”是指保留特异结合抗原(例如，IL-17)的能力的抗体的片段。已经显示，全长抗体的片段可以执行抗体的抗原结合功能。涵盖在术语抗体的“抗原结合部分”内的结合片段的实例包括Fab片段，一种由V_L、V_H、CL和CH1结构域组成的单价片段；F(ab)2片段，包含在铰链区通过二硫桥连接的两个Fab片段的二价片段；Fd片段，其由V_H和CH1结构域组成；Fv片段，其由抗体的单臂的V_L和V_H结构域组成；由V_H结构域组成的dAb片段(Ward等人,1989,Nature[自然]341:544-546)；和分离的CDR。示例性抗原结合片段包括在SEQ ID NO:1-6和11-13(表1)中列出的苏金单抗的CDR，优选重链CDR3。此外，虽然Fv片段的两个结构域V_L和V_H是通过独立的基因编码的，但是这两个结构域可以使用重组方法通过合成接头接合，所述接头能够使其制成其中V_L和V_H区配对以形成单价分子的单蛋白质链(称为单链Fv(scFv)；参见，例如，Bird等人,1988Science[科学]242:423-426；以及Huston等人,1988Proc.Natl.Acad.Sci.[美国国家科学院院刊]85:5879-5883)。这种单链抗体也旨在涵盖于术语“抗体”的范围内。使用本领域技术人员已知的常规技术获得单链抗体和抗原结合部分。

如本文所用，“分离的抗体”是指基本上不含具有不同抗原特异性的其他抗体的抗体(例如，特异性结合IL-17的分离的抗体基本上不含特异性结合除IL-17以外的抗原的抗体)。如本文所用的术语“单克隆抗体”或“单克隆抗体组合物”是指具有单一分子组成的抗体分子的制剂。如本文所用，术语“人抗体”旨在包括具有可变区的抗体，其中框架区和CDR区二者都源自人来源的序列。“人抗体”无需由人、人组织或人细胞产生。本披露的人抗体可以包括不由人序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或位点特异性诱变引入的突变，通过抗体基因重组期间在体内连接处的N-核苷酸添加，或通过体内体细胞突变)。在所披露的程序和组合物的一些实施例中，IL-17抗体是人抗体、分离的抗体和/或单克隆抗体。

术语“IL-17”是指IL-17A，先前被称为CTLA8，并且包括来自不同物种(例如，人、小鼠、和猴)的野生型IL-17A、IL-17A的多态变体和IL-17A的功能等同物。根据本披露的IL-17A的功能等同物与野生型IL-17A(例如，人IL-17A)优选具有至少约65％、75％、85％、95％、96％、97％、98％、或甚至99％总体序列同一性，并且基本上保留了诱导人真皮成纤维细胞产生IL-6的能力。

术语“K_D”旨在指特定抗体-抗原相互作用的解离速率。如本文所用，术语“K_D”旨在指由K_d与K_a的比率(即K_d/K_a)获得并表达为摩尔浓度(M)的解离常数。可以使用本领域建立的方法确定抗体的K_D值。用于确定抗体的K_D的优选的方法是通过使用表面等离子体共振，或使用生物传感器系统(例如

系统)。在一些实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段(例如苏金单抗)结合人IL-17，其中K_D为约100-250pM。

术语“亲和力”是指抗体和抗原在单个抗原位点处的相互作用强度。在每个抗原位点内，抗体“臂”的可变区通过弱非共价力在许多位点处与抗原相互作用；相互作用越多，亲和力越强。用于评估抗体对各种物种的IL-17的结合亲和力的标准测定法是本领域已知的，包括例如ELISA、蛋白质印迹和RIA。抗体的结合动力学(例如，结合亲和力)也可以通过本领域已知的测定法来评估，例如使用

分析。

根据本领域已知的和本文所述的方法确定的“抑制”一种或多种这些IL-17功能特性(例如，生物化学、免疫化学、细胞、生理学或其他生物学活性等)的抗体将被理解为，相对于不存在抗体时(或当存在不相关特异性的对照抗体时)观察到的特定活性，涉及特定活性在统计学上显著的降低。抑制IL-17活性的抗体影响统计学上显著的降低，例如，降低了至少约10％的测量参数，降低了至少50％、80％或90％，并且在所披露的方法和组合物的某些实施例中，使用的IL-17抗体可以抑制大于95％、98％或99％的IL-17功能活性。

如本文所用的“抑制IL-6”是指IL-17抗体或其抗原结合片段(例如，苏金单抗)降低原代人真皮成纤维细胞产生IL-6的能力。原代人(真皮)成纤维细胞中IL-6的产生依赖于IL-17(Hwang等人,(2004)Arthritis Res Ther[关节炎研究与治疗]；6:R120-128)。简言之，在不同浓度的IL-17结合分子或具有Fc部分的人IL-17受体的存在下用重组IL-17刺激人真皮成纤维细胞。可以将嵌合的抗CD25抗体

(巴利昔单抗)方便地用作阴性对照。16h刺激后取上清液并通过ELISA测定IL-6。当如以上测试时，IL-17抗体或其抗原结合片段(例如苏金单抗)典型地具有的抑制IL-6产生(在1nM人IL-17的存在下)的IC₅₀为约50nM或更低(例如，从约0.01nM至约50nM)，即所述抑制活性是对人真皮成纤维细胞中由hu-IL-17诱导的IL-6产生而测量的。在所披露的方法和组合物的一些实施例中，如以上所定义的，IL-17抗体或其抗原结合片段(例如苏金单抗)及其功能衍生物具有的抑制IL-6产生的IC₅₀为约20nM或更低、更优选地约10nM或更低、更优选地约5nM或更低、更优选地约2nM或更低、更优选地约1nM或更低。

除非另有说明，根据本披露，术语“衍生物”用于定义IL-17抗体或其抗原结合片段(例如苏金单抗)的例如特定序列(例如，可变结构域)的氨基酸序列变体和共价修饰(例如，聚乙二醇化、脱酰胺作用、羟基化、磷酸化、甲基化等)。“功能衍生物”包括具有与所披露的IL-17抗体一样的定性的生物学活性的分子。功能衍生物包括如本文披露的IL-17抗体的片段和肽类似物。片段包含根据本披露(例如，指定序列)的多肽序列内的区域。本文披露的IL-17抗体的功能衍生物(例如，苏金单抗的功能衍生物)优选地包含与本文披露的IL-17抗体和其抗原结合片段的V_H和/或V_L序列(例如，表1的V_H和/或V_L序列)具有至少约65％、75％、85％、95％、96％、97％、98％、或甚至99％总体序列同一性的V_H和/或V_L结构域，并且基本上保留与人IL-17结合的能力，或例如抑制IL-17诱导的人真皮成纤维细胞的IL-6产生。

短语“基本上相同”意指与特定参考序列相比，相关氨基酸或核苷酸序列(例如，V_H或V_L结构域)与其相同或具有非实质性差异(例如，通过保守氨基酸取代)。非实质性差异包括微小的氨基酸变化，例如在特定区域(例如，V_H或V_L结构域)的5个氨基酸序列中的1个或2个取代。在抗体的情况下，第二抗体具有相同的特异性并且具有其至少50％的亲和力。与本文披露的序列基本上相同(例如，具有至少约85％序列同一性)的序列也是本申请的一部分。在一些实施例中，相对于所披露的序列，衍生物IL-17抗体(例如，苏金单抗的衍生物，例如苏金单抗生物类似抗体)的序列同一性可以是约90％或更高，例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高。

关于天然多肽与其功能衍生物的“同一性”在本文中定义为，在将序列比对及必要时引入空位以实现最大百分比同一性，且不考虑任何保守性取代为序列同一性部分之后，候选序列中与相应天然多肽的残基相同的氨基酸残基的百分比。N-末端或C-末端延伸与插入均不应解释为降低同一性。用于比对的方法及计算机程序是已知的。百分比同一性可通过标准比对算法来确定，例如Altshul等人描述的基本局部比对搜索工具(BLAST)((1990)J.Mol.Biol.[分子生物学杂志],215:403 410)；Needleman等人的算法((1970)J.Mol.Biol.[分子生物学杂志],48:444453)；或Meyers等人的算法((1988)Comput.Appl.Biosci.[生物科学中的计算机应用],4:11 17)。一组参数可以是具有空位罚分12、空位延伸罚分4、以及移码空位罚分5的Blosum 62评分矩阵。也可使用已经整合到ALIGN程序(版本2.0)中的E.Meyers和W.Miller((1989)CABIOS[生物科学中的计算机应用],4:11-17)的算法，使用PAM120权重残基表、空位长度罚分12和空位罚分4确定两个氨基酸或核苷酸序列之间的百分比同一性。

“一个或多个氨基酸”是指例如所有天然存在的L-α-氨基酸且包括D-氨基酸。短语“氨基酸序列变体”是指当与根据本披露的序列相比时其氨基酸序列具有一些差异的分子。根据本披露的抗体的氨基酸序列变体，例如特定序列的变体仍然具有与人IL-17结合的能力或例如抑制IL-17诱导的人真皮成纤维细胞的IL-6产生的能力。氨基酸序列变体包括取代性变体(去除至少一个氨基酸残基且在根据本披露的多肽中的相同位置插入不同氨基酸的那些变体)、插入性变体(紧邻根据本披露的多肽中的特定位置处的氨基酸插入一个或多个氨基酸的那些变体)以及缺失性变体(在根据本披露的多肽中去除一个或多个氨基酸的那些变体)。

术语“药学上可接受的”意指不干扰一种或多种活性成分的生物活性的有效性的无毒性材料。

关于化合物(例如，IL-17结合分子或另一种试剂)的术语“施用”用于指通过任何途径将所述化合物递送至患者。

如本文所用，“治疗有效量”是指IL-17拮抗剂(例如，IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段))的量，在以单剂量或多剂量向患者(例如，人)施用时，有效地治疗、预防、防止障碍或复发的障碍的发作，治愈、延迟、减少障碍或复发的障碍的严重性，减轻障碍或复发的障碍的至少一种症状，或延长患者的存活使其超过在没有这种治疗下所预期的存活期。当应用于单独施用的单独活性成分(例如，IL-17拮抗剂，例如苏金单抗)时，所述术语仅指所述成分。当应用于组合时，所述术语是指产生治疗作用的活性成分(无论连续还是同时组合施用)的组合量。

术语“治疗(treatment或treat)”在本文中被定义为根据本披露的IL-17抗体(例如，苏金单抗或艾克司单抗)或含有所述抗IL-17抗体的药物组合物向受试者或向来自受试者的分离的组织或细胞系的应用或施用，其中所述受试者患有特定的疾病(例如，HS)，与疾病(例如，HS)相关的症状，或向疾病(例如，HS)发展的倾向(如果适用)，其中的目的是治愈(如果适用)疾病，延迟疾病的发作，降低严重性，减缓、改善疾病的一种或多种症状，改善疾病，减少或改善任何与疾病相关的症状或向疾病发展的倾向。术语“治疗”包括治疗怀疑患有疾病的患者以及患病或已诊断患有疾病或医学病症的患者，并且包括抑制临床复发。

如本文所用，短语“患者群体”用于意指一组患者。在所披露的方法的一些实施例中，IL-17拮抗剂(例如IL-17抗体，例如苏金单抗)用于治疗HS患者群体。

如本文所用，短语“先前尚未用全身性治疗来治疗HS”和“初治的”是指先前尚未用全身性药剂(例如氨甲蝶呤，环孢霉素)，生物制品(例如，优特克单抗、阿达木单抗、或其他TNFα抑制剂等)等治疗HS的HS患者。全身性药剂(即通过口服，注射等给予的药剂)与局部药剂(例如，局部用药和光疗法)的不同之处在于当递送至患者时全身性药剂具有全身性(全身)作用。在所披露的方法、方案、用途、试剂盒和药物组合物的一些实施例中，患者先前尚未针对HS施用全身性治疗。

如本文所用，短语“先前已经用全身性药剂治疗HS”用以意指如下患者，所述患者先前已经经历使用全身性药剂治疗HS。此类患者包括先前用生物制剂(例如优特克单抗或TNFα抑制剂)治疗的那些患者，和先前用非生物制剂(例如环孢霉素)治疗的那些患者。在本披露的一些实施例中，患者先前已经针对HS施用全身性药剂。在一些实施例中，患者先前已经针对HS施用全身性药剂(例如，氨甲蝶呤、环孢霉素)，但所述患者先前尚未针对HS施用全身性生物药(即，由活的生物体产生的药物，例如抗体、受体诱饵等)(例如，优特克单抗、艾克司单抗、布拉得单抗(broadalumab)，TNFα抑制剂(依那西普、阿达木单抗、类克等)、苏金单抗等)。在这种情况下，所述患者被称为是“生物-初治的”。在一些实施例中，患者是生物-初治的。

如本文所用，术语“TNF失败”是指对于用TNFα拮抗剂(例如依那西普，阿达木单抗等)进行预先治疗具有不充分应答或不耐受的患者。对用TNFα拮抗剂(例如，依那西普，阿达木单抗等)的预先治疗充分反应但由于副作用而中止的患者被称为“不耐受”。TNF失败有时也被称为“TNF-IR”患者。在一些实施例中，在施用IL-17拮抗剂之前，患者是TNF失败。

如本文所用，关于患者的“选择(selecting)”和“被选(selected)”用于意指基于(由于)具有预定标准的特定患者，特定患者是从更大的患者组中特别选择的。类似地，“选择性治疗”是指向患有特定疾病的患者提供治疗，其中所述患者是基于具有预定标准的特定患者从较大的患者组中特别选择的。类似地，“选择性施用”是指向患者施用药物，所述患者是基于(由于)具有预定标准的特定患者向从较大的患者组中特别选择的。通过选择、选择性治疗和选择性施用，意味着基于患者的个人病史(例如，先前的治疗干预，例如先前用生物制剂治疗)，生物学特征(例如，特定的遗传标记)，和/或表现(例如，不满足特定的诊断标准)向患者递送个性化疗法，而不是仅仅基于患者在较大组中的成员资格而递送标准治疗方案。参考如本文所用的治疗方法，选择不是指对具有特定标准的患者的偶然治疗，而是指基于具有特定标准的患者对患者进行治疗的有意选择。因此，选择性治疗/施用不同于标准治疗/施用，标准治疗/施用向具有特定疾病的所有患者递送特定药物，而不考虑这些患者的个人病史、疾病表现和/或生物学特征。在一些实施例中，基于患有HS，选择患者进行治疗。在一些实施例中，基于已经诊断患有HS至少一年，选择患者进行治疗。在一些实施例中，基于患有中度至重度HS，选择患者进行治疗。在一些实施例中，基于先前未用全身性HS疗法进行治疗，选择患者进行治疗。在一些实施例中，基于先前已用常规全身性HS疗法进行治疗，选择患者进行治疗。在一些实施例中，基于先前对于常规全身性HS疗法具有不充分应答，选择患者进行治疗。

如本文所用，“常规全身性疗法”是指抗生素、类固醇、类视黄醇、激素疗法、和TNFα抑制剂(例如依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗等)。

IL-17拮抗剂

各种披露的程序、试剂盒、用途和方法利用IL-17拮抗剂，例如IL-17结合分子(例如，可溶性IL-17受体，IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17受体抗体或其抗原结合片段)。在一些实施例中，IL-17拮抗剂是IL-17结合分子，优选IL-17抗体或其抗原结合片段。

在一个实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段包含至少一个含有高变区CDR1、CDR2和CDR3的免疫球蛋白重链可变结构域(V_H)，所述CDR1具有氨基酸序列SEQ ID NO:1，所述CDR2具有氨基酸序列SEQ ID NO:2，并且所述CDR3具有氨基酸序列SEQ ID NO:3。在一个实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段包含至少一个含有高变区CDR1’、CDR2’和CDR3’的免疫球蛋白轻链可变结构域(V_L’)，所述CDR1’具有氨基酸序列SEQ ID NO:4，所述CDR2’具有氨基酸序列SEQ ID NO:5并且所述CDR3’具有氨基酸序列SEQ ID NO:6。在一个实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段包含至少一个含有高变区CDR1-x、CDR2-x和CDR3-x的免疫球蛋白重链可变结构域(V_H)，所述CDR1-x具有氨基酸序列SEQ ID NO:11，所述CDR2-x具有氨基酸序列SEQ ID NO:12，并且所述CDR3-x具有氨基酸序列SEQ ID NO:13。

在一个实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段包含至少一个免疫球蛋白V_H结构域和至少一个免疫球蛋白V_L结构域，其中：a)所述免疫球蛋白V_H结构域包含(例如依次)：i)高变区CDR1、CDR2和CDR3，所述CDR1具有氨基酸序列SEQ ID NO:1，所述CDR2具有氨基酸序列SEQ ID NO:2，并且所述CDR3具有氨基酸序列SEQ ID NO:3；或ii)高变区CDR1-x、CDR2-x和CDR3-x，所述CDR1-x具有氨基酸序列SEQ ID NO:11，所述CDR2-x具有氨基酸序列SEQ IDNO:12，并且所述CDR3-x具有氨基酸序列SEQ ID NO:13；和b)免疫球蛋白V_L结构域包含(例如依次)高变区CDR1’、CDR2’和CDR3’，所述CDR1’具有氨基酸序列SEQ ID NO:4，所述CDR2’具有氨基酸序列SEQ ID NO:5，并且所述CDR3’具有氨基酸序列SEQ ID NO:6。

在一个实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段包含：a)包含SEQ ID NO:8中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变结构域(V_H)；b)包含SEQ ID NO:10中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变结构域(V_L)；c)包含SEQ ID NO:8中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白V_H结构域和包含SEQ ID NO:10中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白V_L结构域；d)包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3中所列出的高变区的免疫球蛋白V_H结构域；e)包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6中所列出的高变区的免疫球蛋白V_L结构域；f)包含SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:13中所列出的高变区的免疫球蛋白V_H结构域；g)包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3中所列出的高变区的免疫球蛋白V_H结构域以及包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6中所列出的高变区的免疫球蛋白V_L结构域；或h)包含SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:13中所列出的高变区的免疫球蛋白V_H结构域以及包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6中所列出的高变区的免疫球蛋白V_L结构域。

为便于参考，基于Kabat定义以及如通过X射线分析且使用Chothia和同事们的方法所确定的，在下表1中提供苏金单抗单克隆抗体的高变区的氨基酸序列。

表1：苏金单抗的高变区的氨基酸序列。

在优选的实施例中，恒定区结构域还包含适合的人恒定区结构域，例如，如“Sequences of Proteins of Immunological Interest[免疫学目的蛋白质序列]”(KabatE.A.等人，美国卫生及公共服务部(US Department of Health and Human Services)，公共卫生署(Public Health Service)，美国国立卫生研究院(National Institute ofHealth))中所述。编码苏金单抗的VL的DNA列出在SEQ ID NO:9中。编码苏金单抗的V_H的DNA列出在SEQ ID NO:7中。

在一些实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段(例如，苏金单抗)包含SEQ ID NO:10的三个CDR。在其他实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:8的三个CDR。在其他实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:10的三个CDR和SEQ ID NO:8的三个CDR。可以在表1中发现SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:10的CDR。可以在SEQ ID NO:6中看到轻链(CysL97)中的游离半胱氨酸。

在一些实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:14的轻链。在其他实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:15的重链。在其他实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:14的轻链和SEQ ID NO:15的重链结构域。在一些实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:14的三个CDR。在其他实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:15的三个CDR。在其他实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:14的三个CDR和SEQ ID NO:15的三个CDR。可以在表1中发现SEQ ID NO:14和SEQ ID NO:15的CDR。

高变区可以与任何类型的框架区相关联，但优选是人源的。适合的框架区描述于Kabat E.A.等人(同上)中。优选的重链框架是人重链框架，例如苏金单抗抗体的框架。所述框架依次由例如FR1(SEQ ID NO:8的氨基酸1至30)、FR2(SEQ ID NO:8的氨基酸36至49)、FR3(SEQ ID NO:8的氨基酸67至98)和FR4(SEQ ID NO:8的氨基酸117至127)区组成。考虑到由X射线分析确定的苏金单抗的高变区，另一个优选的重链框架依次由FR1-x(SEQ ID NO:8的氨基酸1至25)、FR2-x(SEQ ID NO:8的氨基酸36至49)、FR3-x(SEQ ID NO:8的氨基酸61至95)和FR4(SEQ ID NO:8的氨基酸119至127)区组成。以类似的方式，轻链框架依次由FR1’(SEQ ID NO:10的氨基酸1至23)、FR2’(SEQ ID NO:10的氨基酸36至50)、FR3’(SEQ ID NO:10的氨基酸58至89)和FR4’(SEQ ID NO:10的氨基酸99至109)区组成。

在一个实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段(例如，苏金单抗)选自人IL-17抗体，所述抗体至少包含：a)包含可变结构域的免疫球蛋白重链或其片段，所述可变结构域依次包含高变区CDR1’、CDR2’和CDR3’以及人重链的恒定部分或其片段，所述CDR1’具有氨基酸序列SEQ ID NO:1，所述CDR2’具有氨基酸序列SEQ ID NO:2，并且所述CDR3’具有氨基酸序列SEQ ID NO:3；和b)包含可变结构域的免疫球蛋白轻链或其片段，所述可变结构域依次包含高变区CDR1’、CDR2’和CDR3’以及人轻链的恒定部分或其片段，所述CDR1’具有氨基酸序列SEQ ID NO:4，所述CDR2’具有氨基酸序列SEQ ID NO:5，并且所述CDR3’具有氨基酸序列SEQ ID NO:6。

在一个实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段选自包含抗原结合位点的单链抗体或其抗原结合片段，所述抗原结合位点包含：a)依次包含高变区CDR1、CDR2和CDR3的第一结构域，所述CDR1具有氨基酸序列SEQ ID NO:1，所述CDR2具有氨基酸序列SEQ ID NO:2，并且所述CDR3具有氨基酸序列SEQ ID NO:3；和b)依次包含高变区CDR1'、CDR2’和CDR3’的第二结构域，所述CDR1’具有氨基酸序列SEQ ID NO:4，所述CDR2’具有氨基酸序列SEQ ID NO:5，并且所述CDR3’具有氨基酸序列SEQ ID NO:6；和c)肽接头，其与第一结构域的N-末端和第二结构域的C-末端结合或与第一结构域的C-末端和第二结构域的N-末端结合。

可替代地，如在所披露的方法中使用的IL-17抗体或其抗原结合片段可以包含通过序列在本文列出的IL-17抗体的衍生物(例如，聚乙二醇化变体、糖基化变体、亲和力成熟变体等)。可替代地，在所披露的方法中使用的IL-17抗体或其抗原结合片段的V_H或V_L结构域可以具有与本文列出的V_H或V_L结构域(例如，在SEQ ID NO:8和10中列出的那些结构域)基本上相同的V_H或V_L结构域。本文披露的人IL-17抗体可以包含与SEQ ID NO:15中列出的重链基本上相同的重链和/或与SEQ ID NO:14中列出的轻链基本上相同的轻链。本文披露的人IL-17抗体可以包含：含有SEQ ID NO:15的重链和含有SEQ ID NO:14的轻链。本文披露的人IL-17抗体可以包含：a)一条重链，其包含具有与SEQ ID NO:8中所示的氨基酸序列基本上相同的氨基酸序列的可变结构域和人重链的恒定部分；和b)一条轻链，其包含具有与SEQ IDNO:10中所示的氨基酸序列基本上相同的氨基酸序列的可变结构域和人轻链的恒定部分。

可替代地，在所披露的方法中使用的IL-17抗体或其抗原结合片段可以是本文列出的参考IL-17抗体的氨基酸序列变体(只要含有CysL97)。本披露还包括IL-17抗体或其抗原结合片段(例如，苏金单抗)，其中苏金单抗(但不是CysL97)的V_H或V_L结构域的一个或多个氨基酸残基中通常仅几个(例如，1-10个)发生了改变；例如通过突变，例如对应DNA序列的定点诱变。在所有此类衍生物和变体的情况中，IL-17抗体或其抗原结合片段在所述分子的约50nM或更低、约20nM或更低、约10nM或更低、约5nM或更低、约2nM或更低、或更优选地约1nM或更低的浓度下，能够将约1nM(＝30ng/ml)人IL-17的活性抑制50％，如WO 2006/013107的实例1中所述针对人真皮成纤维细胞中由hu-IL-17诱导的IL-6产生来测量所述抑制活性。

在一些实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段(例如苏金单抗)与成熟人IL-17的表位结合，所述表位包含Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129。在一些实施例中，IL-17抗体(例如苏金单抗)与成熟人IL-17的表位结合，所述表位包含Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80。在一些实施例中，IL-17抗体(例如苏金单抗)与具有两条成熟人IL-17链的IL-17同源二聚体的表位结合，所述表位包含在一条链上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一条链上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80。用于定义这些表位的残基编号方案基于是成熟蛋白(即，缺少23个氨基酸的N-末端信号肽且以甘氨酸开始的IL-17A)的第一个氨基酸的残基。不成熟的IL-17A的序列列出在Swiss-Prot条目Q16552中。在一些实施例中，IL-17抗体具有的K_D为约100-200pM(例如，如通过

测定法所确定的)。在一些实施例中，IL-17抗体对于约0.67nM人IL-17A的生物学活性的体外中和具有约0.4nM的IC₅₀。在一些实施例中，皮下(SC)施用IL-17抗体的绝对生物利用度具有约60％至约80％的范围，例如约76％。在一些实施例中，IL-17抗体(如苏金单抗)具有的消除半衰期为约4周(例如，约23至约35天、约23至约30天，例如约30天)。在一些实施例中，IL-17抗体(如苏金单抗)具有的T_max为约7-8天。

在所披露的方法中使用的特别优选的IL-17抗体或其抗原结合片段是人抗体，尤其是如在WO 2006/013107的实例1和2中所述的苏金单抗。用于在所披露的方法、试剂盒和方案中使用的其他优选的IL-17抗体是以下列出的那些：美国专利号：8,057,794；8,003,099；8,110,191；和7,838,638以及美国公开专利申请号：20120034656和20110027290，将其通过引用以其全文并入本文。

IL-17拮抗剂用于HS的治疗方法和用途

所披露的IL-17拮抗剂(例如IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17受体抗体或其抗原结合片段))可以在体外、离体使用，或掺入药物组合物中并在体内施用来治疗HS患者(例如，人类患者)。

HS是一种慢性、炎性、瘢痕形成病症，主要累及人体腋窝、腹股沟、乳房下、生殖器肛门和会阴区的擦烂皮肤。它也被称为逆性痤疮。三种诊断标准可确定HS的诊断：典型的病变(在早期原发性病变中的深部疼痛结节[盲]疖子，或在继发性病变中的脓肿、窦引流、桥连瘢痕和“墓碑”开放性粉刺)；典型的分布(腋窝、腹股沟、生殖器、会阴和肛周区域，臀部以及乳房下和乳房间区域；以及慢性和复发(Margesson和Danby(2014)Best Practices andRes.Clin.Ob.And Gyn[临床妇产科最佳实践与研究]28:1013-1027)。HS的身体范围可以使用赫尔利的临床分期进行分类，如下表2所示：

表2：HS的赫尔利分期。实际上，患赫尔利III期的患者可能具有已耗尽的III期，但仍具有活动性I期或II期病变。

HS由毛囊堵塞、导管破裂和继发性炎症组成。患者首先经历毛囊导管的堵塞，随着时间的推移，这会导致导管泄漏且水平破裂至真皮。当毛囊-毛囊皮脂腺(FPSB)修复失败时，毛囊碎片会刺激三个反应，从而开始HS病程。首先是由先天免疫系统触发的炎性应答，引起化脓和组织破坏，并导致异物反应和广泛瘢痕形成。第二反应导致上皮化的窦，其可能从衍生自FPSB单元的干细胞发展而来，所述干细胞在由炎性应答引起的破坏中幸存下来。第三，在大多数情况下产生侵入性增生性凝胶团，其由含有炎性细胞的凝胶组成，并且据推测是上述上皮化元件的前体。(参见Margesson和Danby(2014))。如本文所用，短语“减缓HS疾病进展”意指降低上述HS疾病病程的任何方面、特别是炎性应答的进展率。在本披露的一些实施例中，用IL-17拮抗剂(例如，苏金单抗)的治疗减缓了HS疾病进展。

患者中HS的复发包括丘疹、脓疱或炎性结节、疼痛和瘙痒、脓肿、引流及其任何组合的发展。如本文所用，“HS红肿块”(等)被定义为脓肿和炎性结节计数(AN)相对于基线至少增加25％，最小增加两个AN。在本披露的一些实施例中，根据所披露的方法用IL-17拮抗剂(例如苏金单抗)的治疗预防HS红肿块、降低HS红肿块的严重程度、和/或降低HS红肿块的频次。在一些实施例中，当根据所披露的方法治疗HS患者群体时，在前16周的治疗期间少于5％、少于10％、少于15％、或少于20％经历红肿块。

如本文所用，短语“降低HS红肿块的严重程度”等意指降低HS红肿块的强度，例如，减少脓肿和/或炎性结节的数量和/或大小；降低特定红肿块组分的强度(例如，减少脓肿和/或炎性结节的数量、大小、厚度等，降低皮肤刺激(瘙痒、疼痛)的程度等)；和/或减少红肿块(或其组分)持续的时间量。

如本文所用，短语“降低HS红肿块的频次”等意指降低HS红肿块的发生率，例如，降低脓肿和/或炎性结节的发生率。通过降低HS红肿块的频次，患者将经历更少的HS复发。可以通过随时间推移监测患者来评估红肿块的发生率，以确定红肿块患病率是否降低。

如本文所用，短语“预防HS红肿块”意指消除将来的HS红肿块和/或红肿块组分。

可以使用各种已知的测量HS疾病状态和/或HS临床应答的方法和工具来评估HS治疗的有效性。一些实例包括，例如，赫尔利分期、Sartorius评分、改良Sartorius评分、HS医师整体评估(HS-PGA)评分、视觉模拟量表(VAS)或数字评定量表(NRS)评估与皮肤相关的疼痛、皮肤病生活质量指数(DLQI)、基于脓肿和炎性结节的总和(HiSCR)的HS临床应答、简化的HiSCR、EuroQuol-5D(EQ5D)、医院焦虑和抑郁量表、医疗保健资源利用率、化脓性汗腺炎严重程度指数(HSSI)、工作生产率指数(WPI)、炎性体表面积(BSA)、逆向性痤疮严重程度指数(AISI)等(例如，参见Deckers和Prens(2016)Drugs[药物]76:215-229；Sartorius等人(2009)Br.J.Dermatol[英国皮肤病学杂志]161:831-39；Chiricozzi等人(2015)Wounds[创伤]27(10):258-264)。在一些实施例中，HS患者应答于HS治疗而实现HiSCR。在一些实施例中，当根据所披露的方法治疗HS患者群体时，在治疗的第16周，至少41％、至少50％、至少51％、至少61％、或至少71％实现HiSCR。

对于治疗应答，优选的评分系统是HiSCR、简化的HiSCR、NRS(尤其是NRS30)、改良Sartorius评分、HS-PGA、炎性病变计数(脓肿、炎性结节和/或引流瘘管的计数)、以及DLQI。

化脓性汗腺炎临床应答(HiSCR)是对HS治疗的临床应答的量度。对治疗的HiSCR应答(与基线相比)如下：1)脓肿和炎性结节减少至少50％，和2)脓肿的数量没有增加，以及3)引流瘘管的数量没有增加。如本文所用，“简化的HiSCR”或“sHiSCR”是指当评估病变进展时不包括脓肿计数(相对于基线)(上述第2项)的改良HiSCR。在优选的实施例中，HS患者应答于HS治疗而实现简化的HiSCR。在一些实施例中，当根据所披露的方法治疗HS患者群体时，在治疗的第16周，至少41％、至少50％、至少51％、至少61％、或至少71％实现简化的HiSCR。

可以使用数字评定量表(NRS)评估疼痛。在一些实施例中，HS患者应答于HS治疗而实现改善的NRS。NRS30定义为基线评分为3或更高的患者在皮肤疼痛的患者整体评估(PGA)中与基线相比疼痛减轻至少30％，并且至少降低1个单位。在一些实施例中，HS患者应答于HS治疗而实现NRS30。在一些实施例中，当根据所披露的方法治疗HS患者群体时，在治疗的第16周，至少30％、至少40％、至少50％、或至少60％实现NRS30。

DLQI是最成熟的皮肤病生活质量检测工具。它由有关在最近一周期间皮肤疾病对感觉和日常生活活动不同方面的影响的问题组成。每个问题的评分为从0(根本没有)至3(非常多)。最高分数总计30分，其中0-1被视为对患者的生活无影响，2-5为影响小，6-10为影响中度，11-20为影响非常大，且21-30为影响极大。(参见Finlay和Khan(1994)Clin ExpDermatol[临床实验皮肤病学]19:210-16)。在一些实施例中，HS患者应答于HS治疗而实现改善的DLQI。

Sartorius HS评分(也称为HS评分或HSS)是通过计数HS患者中的累及区域、结节和窦道而得出的。(Sartorius等人(2003)Br J Dermatol[英国皮肤病学杂志]149:211-13)。改良Sartorius HS评分是通过略微简化HSS原始版本使其更实用的修正版本，例如，评分中包括的具体病变更少，改变针对每个参数给出的分数的数量等(Sartorius等人(2009)Br.J Dermatol.[英国皮肤病学杂志]161:831-839)。在一些实施例中，HS患者应答于HS治疗而实现改善的改良Sartorius HS。

HS医师整体评估(HS-PGA)是基于HS病变(即，脓肿、引流瘘管、炎性结节、和非炎性结节)数量的6级评估量表(评分范围为从0至5)。(Chiricozzi等人(2015)Wounds[伤口]27(10):258-264)。在一些实施例中，HS患者应答于HS治疗而实现改善的HS-PGA。在一些实施例中，HS患者应答于HS治疗而实现HS-PGA评分中的无(clear)、最小或轻度，并且与基线相比有至少2级改善。

在一些实施例中，根据所要求保护的方法治疗HS患者，持续至少36周、至少48周、至少52周、或至少2年。在一些实施例中，当根据所披露的方法治疗HS患者群体时，在第16周时对治疗有应答的患者(例如，在第16周时实现HiSCR或简化的HiSCR的患者)中至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％在治疗1年(52周)后具有持续应答。如本文所用，术语“持续的”意指在给定时间基本上维持结果或目标(例如，疼痛减轻、炎症减轻)。

如本文所用，短语“中度至重度”是指如下HS疾病，其中患者具有≥5个活性炎性病变[即，脓肿和/或炎性结节]，影响至少2个不同解剖区域。在一些实施例中，HS患者患有中度至重度HS疾病。

在一些实施例中，患者已被诊断出患有HS至少一年。

在一些实施例中，患者没有因HS引起的广泛瘢痕形成(即，<20个瘘管，引流或不引流)。

在一些实施例中，患者先前对于常规全身性HS疗法具有不充分应答。

在一些实施例中，患者是患有中度至重度HS的青少年患者(年龄>12岁)。在一些实施例中，患者是患有中度至重度HS的成年患者。

在一些实施例中，应答于根据所要求保护的方法的治疗，所述患者早在初始给药后1周就经历疼痛的快速减轻(如通过VAS或NRS所测量的)。

在一些实施例中，患者是全身性疗法的候选者，即HS疾病严重到(例如，>5％BSA，赫尔利II或II期等)需要全身性干预。

在一些实施例中，患者是患有HS的成人患者。在一些实施例中，患者是患有HS的儿童患者。用于限定儿童患者的年龄上限因专家而异，并且可以包括上至21岁的青少年(参见例如Berhman RE、Kliegman R、Arvin AM、Nelson WE.Nelson Textbook of Pediatrics[纳尔逊儿科学教材],第15版Philadelphia:W.B.Saunders Company[费城：桑德斯出版公司]；1996；2.Rudolph Am等人Rudolph’s Pediatrics[鲁道夫儿科学],第21版New York:McGraw-Hill[纽约：麦格劳-希尔集团]；2002；和Avery MD，First LR.Pediatric Medicine[儿科医学],第2版Baltimore:Williams&Wilkins[巴尔的摩：威廉姆斯和威尔金斯出版社]；1994)。如本文所用，术语“儿童”通常是指>十六岁的人，这是美国FDA使用的对儿童的定义。然而，其他儿童患者的实例包括年龄>14岁和年龄>12岁的那些。

在一些实施例中，不考虑患者的体重，在第0、1、2、3、和4周期间每周向儿童患者施用SC剂量的IL-17抗体(例如苏金单抗)，并且此后以约300mg的剂量每两周进行所述施用。

在一些实施例中，不考虑患者的体重，在第0、1、2、3、和4周期间每周向儿童患者施用SC剂量的IL-17抗体(例如苏金单抗)，并且此后以约300mg的剂量每四周进行所述施用。

在一些实施例中，在第0、1、2、3、和4周期间，每周向儿童患者施用SC剂量的IL-17抗体(例如苏金单抗)，并且然后在患者体重<25kg的情况下以约75mg的剂量，或在患者体重>25kg的情况下以约150mg的剂量，每两周或每四周进行所述施用。在一些实施例中，在第0、1、2、3、和4周期间，每周向儿童患者施用SC剂量的IL-17抗体(例如苏金单抗)，并且然后在患者体重<50kg的情况下以约75mg的剂量，或在患者体重>50kg的情况下以约150mg的剂量，每两周或每四周进行所述施用。

在一些实施例中，在第0、1、2、3、和4周期间，每周向儿童患者施用SC剂量的IL-17抗体(例如苏金单抗)，并且然后在患者体重<25kg的情况下以约150mg的剂量，或在患者体重>25kg的情况下以约300mg的剂量，每两周或每四周进行所述施用。在一些实施例中，在第0、1、2、3、和4周期间，每周向儿童患者施用SC剂量的IL-17抗体(例如苏金单抗)，并且然后在患者体重<50kg的情况下以约150mg的剂量，或在患者体重>50kg的情况下以约300mg的剂量，每两周或每四周进行所述施用。

在一些实施例中，应答于根据所要求保护的方法的治疗，如通过标准CRP测定法或高敏感性CRP(hsCRP)测定法所测量的，患者早在初始给药后1周就经历CRP的快速降低。如本文所用，“C反应蛋白”和“CRP”是指血清C反应蛋白，一种通常用作对炎症的急性期应答的指标的血浆蛋白。血浆中的CRP水平可以按任何浓度给出，例如mg/dl、nmol/L。可以通过多种标准测定法来测量CRP水平，例如放射免疫扩散、电免疫测定法、免疫比浊法、ELISA、比浊法、荧光偏振免疫测定法和激光浊度法。CRP测试可以采用标准CRP测试或高敏感性CRP(hs-CRP)测试(即，使用激光浊度法能够测量样品中低水平的CRP的高敏感性测试)。可以从各种公司购买用于检测CRP水平的试剂盒，例如凯尔生物技术公司(Calbiotech,Inc)、开曼化学公司(Cayman Chemical)、罗氏诊断公司(Roche Diagnostics Corporation)、阿巴酶公司(Abazyme)、贝林公司(DADE Behring)、亚诺法公司(Abnova Corporation)、安尼亚拉公司(Aniara Corporation)、生物定量公司(Bio-Quant Inc.)、西门子医疗诊断公司(SiemensHealthcare Diagnostics)等。

当与药学上可接受的载体组合使用时，IL-17拮抗剂，例如IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段)可以用作药物组合物。除IL-17拮抗剂外，这种组合物还可以包含载体、各种稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂和本领域已知的其他材料。载体的特征将取决于施用途径。用于在所披露的方法中使用的药物组合物还可以含有用于治疗特定靶向障碍的其他治疗剂。例如，药物组合物还可以包括抗炎剂。此类另外的因子和/或药剂可以包括在药物组合物中与IL-17结合分子一起来产生协同效应或使由IL-17拮抗剂(例如IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段))引起的副作用最小化。在优选的实施例中，在所披露的方法中使用的药物组合物包含150mg/ml的苏金单抗。

用于在所披露的方法中使用的药物组合物可以按常规方式制备。在一个实施例中，药物组合物以冻干形式提供。为立即施用，将其溶解于适合的水性载体中，例如无菌注射用水或无菌缓冲生理盐水。如果认为需要通过输注而不是单次快速静脉注射来构成更大体积的溶液用于施用，则在配制时将人血清白蛋白或患者自身的肝素化血液掺入盐水中可能是有利的。过量的这种生理惰性蛋白质的存在防止了通过吸附到容器壁和输注溶液使用的管道上而损失抗体。如果使用白蛋白，适合的浓度是按重量计盐水溶液的从0.5％至4.5％。其他配制品包括即用型液体配制品。

抗体，例如IL-17的抗体，通常以即用型水性形式配制成用于肠胃外施用，或者配制成冻干物，用于在施用前用适合的稀释剂复水。在所披露的方法和用途的优选的实施例中，IL-17拮抗剂(例如IL-17抗体，例如苏金单抗)被配制成即用型(即稳定即用型)液体药物配制品。在所披露的方法和用途的一些实施例中，IL-17拮抗剂(例如IL-17抗体，例如苏金单抗)被配制成冻干物。适合的冻干配制品可以在小的液体体积(例如，2mL或更少，例如2mL、1mL等)中复水以允许皮下施用，并且可以提供具有低水平抗体聚集的溶液。现在抗体作为药物的活性成分被广泛使用，包括产品HERCEPTIN^TM(曲妥珠单抗)、RITUXAN^TM(利妥昔单抗)、SYNAGIS^TM(帕利珠单抗)等。用于将抗体纯化为药物级抗体的技术是本领域已知的。当通过静脉内、经皮或皮下注射施用治疗有效量的IL-17拮抗剂，例如IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段)时，所述IL-17拮抗剂将处于无热原，肠胃外可接受的溶液形式。除IL-17拮抗剂外，用于静脉内、经皮或皮下注射的药物组合物可以含有等渗媒介物，例如氯化钠、林格氏溶液、右旋糖、右旋糖和氯化钠、乳酸林格氏溶液或在本领域中已知的其他媒介物。

在实施本披露的一些治疗方法或用途时，向患者(例如哺乳动物(例如，人))施用治疗有效量的IL-17拮抗剂，例如IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段)。虽然应理解所披露的方法提供了使用IL-17拮抗剂(例如，苏金单抗)治疗HS患者，但这并不排除如果患者有待最终用IL-17拮抗剂治疗，这种IL-17拮抗剂疗法必然是单一疗法。实际上，如果患者被选择用IL-17拮抗剂进行治疗，那么IL-17拮抗剂(例如，苏金单抗)可以根据本披露的方法单独施用或与用于治疗HS患者的其他药剂和疗法组合(例如与至少一种另外的HS药剂组合)施用。当与一种或多种另外的HS药剂共同施用时，可以与其他药剂同时地或顺序地施用IL-17拮抗剂。如果顺序施用，则主治医师决定将IL-17拮抗剂与其他药剂组合施用的适当顺序和用于共同递送的适当剂量。

在HS治疗期间，不同疗法可以有益地与所披露的IL-17抗体(例如苏金单抗)组合。此类常规疗法包括局部治疗(霜剂[非甾体或甾体]、洗剂、抗菌剂)，全身性治疗(例如，使用生物制剂、抗生素、激素、类视黄醇、或化学物质)，抗菌剂，光动力疗法，以及外科手术干预(激光、引流或切开、切除)。另外的组合疗法包括使用JAK抑制剂、IL-23靶向治疗(例如谷瑟库单抗(guselkumab))、微生物组治疗、和硬化疗法。

用于与所披露的IL-17抗体(例如苏金单抗)一起使用的局部HS药剂的非限制性实例包括过氧化苯甲酰，局部类固醇霜剂，氨基糖苷类组中的局部抗生素，如克林霉素、庆大霉素和红霉素，间苯二酚霜剂，碘洗刷液，和氯己定。

用于与所披露的IL-17抗体(例如苏金单抗)一起用于全身性治疗的HS药剂的非限制性实例进一步包括IL-17拮抗剂(艾克司单抗、布洛鲁单抗、CJM112)，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)阻滞剂(例如

(依那西普)、

(阿达木单抗)、

(英夫利昔单抗)和

(戈利木单抗))、白细胞介素12/23阻滞剂(例如

(优特克单抗)、他索西替尼(tasocitinib)、和布瑞吉努单抗(briakinumab))、p19抑制剂、PDE4抑制剂、白三烯A4水解酶抑制剂、补体途径抑制剂、C5a抑制剂、IL-1拮抗剂(卡那吉努单抗(canakinumab)、利那西普(rilonacept)、阿那靳雷(anakinra))、CXCR1/2抑制剂、IL-18拮抗剂、IL-6拮抗剂、CD20拮抗剂、CTLA4拮抗剂、IL-8拮抗剂、B细胞耗竭剂(特别是CD20拮抗剂、以及BAFF-R和CD40拮抗剂)、IL-21拮抗剂、IL-22拮抗剂、VEGF拮抗剂、CXCL拮抗剂、MMP拮抗剂、和防御素拮抗剂(例如受体诱饵、拮抗性抗体等)。

在HS治疗期间，与所披露的IL-17抗体(例如苏金单抗)组合使用的另外的HS药剂包括类视黄醇(例如阿维A(retariatin)(例如

)和异维A酸(isotretinoin))、免疫系统抑制药(例如，雷帕霉素、T细胞阻滞剂[例如

(阿来西普(alefacept))和

[依法利珠单抗(efalizumab)])、环孢霉素、氨甲蝶呤、麦考酚酸吗啉乙酯、霉酚酸、来氟米特(leflunomide)、他克莫司(tacrolimus)等)、羟基脲(例如

)、柳氮磺胺吡啶、6-硫鸟嘌呤、富马酸酯(例如富马酸二甲酯和富马酸酯)、咪唑硫嘌呤、秋水仙碱、阿利维A酸(alitretinoin)、类固醇、皮质类固醇、瑟托利珠单抗(certolizumab)、阿普斯特、莫米松、罗格列酮、吡格列酮、肉毒杆菌毒素、氟羟氢化泼尼松、IFX-1(InflaRx)、比美吉珠单抗(bimekizumab)(UCB)、MaBp1(X生物技术公司(XBiotech))、LY-3041658(礼来公司(Eli Lilly))、TE-2232(免疫功坊股份有限公司(Immunwork))、NSAID、麻醉处方药、酮洛芬、可待因、加巴喷丁、普瑞巴林芬太尼、抗生素(局部、口服、静脉注射(IV))(例如克林霉素、利福平、四环素、沙瑞环素(sarecycline)、多西环素、米诺环素、赖甲四环素、甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲噁唑、红霉素、头孢曲松、莫西沙星、甲硝哒唑，单独或组合使用)、皮质类固醇(可注射或口服)、抗雄激素/激素疗法(口服避孕药、安体舒通、非那雄胺、度他雄胺、孕酮IUD、乙酸赛普龙、乙炔基雌二醇、孕二烯酮、诺孕酯、地索高诺酮、屈螺酮、安体舒通)、丙炎松、MEDI8968、羟氯喹、达普松、二甲双胍、阿达帕林、壬二酸和锌。

用于所披露的试剂盒、方法、和用途的优选的组合包括与TNFα抑制剂(例如阿达木单抗)或IL-1β阻滞剂(例如卡那吉努单抗)组合的IL-17结合分子(例如IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如IL-17受体抗体或其抗原结合片段)。

本领域技术人员将能够辨别上述HS药剂的合适剂量，以与所披露的IL-17抗体(如苏金单抗)共同递送。

IL-17拮抗剂，例如IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17受体抗体或其抗原结合片段)被便利地按胃肠外，例如静脉内(例如，在肘前或其他外周静脉内)、肌内，或皮下施用。使用本披露的药物组合物的静脉内(IV)疗法的持续时间将根据所治疗疾病的严重程度和每个单独患者的病症和个人应答而变化。还考虑使用本披露的药物组合物的皮下(SC)疗法。医疗保健提供者将使用本披露的药物组合物来决定IV或SC疗法的适当持续时间和疗法的施用时间。在优选的实施例中，通过皮下(SC)途径施用IL-17拮抗剂(例如苏金单抗)。

可以将IL-17拮抗剂(例如IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17受体抗体或其抗原结合片段))按以下向患者施用：例如在第0、2和4周期间每隔一周以约10mg/kg静脉内(IV)施用，并且此后例如在第6周期间开始以约300mg至约450mg(例如，约300mg、约450mg)每两周皮下(SC)向患者施用。在此方式，可以将IL-17拮抗剂(例如，苏金单抗)在第0、2、4周期间以约10mg/kg对患者IV给药，并且然后在第6、8、10、12、14周等期间以约300mg至约450mg(例如，约300mg、约450mg)对患者SC给药。

可替代地，可以将IL-17拮抗剂(例如IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17受体抗体或其抗原结合片段))按以下向患者施用：例如在第0、2和4周期间每隔一周以约10mg/kg静脉内(IV)施用，并且此后例如在第8周期间开始以约300mg至约450mg(例如，约300mg、约450mg)每月(每4周)皮下(SC)向患者施用。在此方式，可以将IL-17拮抗剂(例如，苏金单抗)在第0、2、4周期间以约10mg/kg对患者IV给药，并且然后在第8、12、16、20周等期间以约300mg至约450mg(例如，约300mg、约450mg)对患者SC给药。

可替代地，可以将IL-17拮抗剂(例如IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17受体抗体或其抗原结合片段))例如在第0、1、2和3周期间以约300mg至约450mg(例如，约300mg、约450mg)每周向患者SC施用，并且此后例如在第4周期间开始以约300mg至约450mg(例如，约300mg、约450mg)每两周向患者SC施用。以此方式，将IL-17拮抗剂(例如，苏金单抗)以约300mg至约450mg(例如，约300mg、约450mg)在第0、1、2、3、4、6、8、10、12周等的期间对患者SC给药。

优选地，可以将IL-17拮抗剂(例如IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17受体抗体或其抗原结合片段))例如在第0、1、2和3周期间以约300mg至约450mg(例如，约300mg、约450mg)每周向患者SC施用，并且此后例如在第4周期间开始以约300mg至约450mg(例如，约300mg、约450mg)每月(每4周)向患者SC施用。以此方式，将IL-17拮抗剂(例如，苏金单抗)以约300mg至约450mg(例如，约300mg、约450mg)在第0、1、2、3、4、8、12、16、20周等的期间对患者SC给药。

可替代地，在维持方案期间，可以将IL-17拮抗剂(例如IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17受体抗体或其抗原结合片段))按足以提供高于30mcg/mL、高于40mgc/mL、高于60mcg/mL、高于80mcg/mL、或高于100mcg/mL的谷浓度的剂量向患者SC施用。

更优选地，可以将IL-17拮抗剂(例如IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17受体抗体或其抗原结合片段))在无负荷方案的情况下向患者施用，例如可以将所述拮抗剂以约300mg至约450mg(例如，约300mg、约450mg)每两周向患者SC施用。以此方式，在第0、2、4、6、8、12周等期间，向患者SC给药约300mg至约450mg(例如，约300mg、约450mg)的IL-17拮抗剂(例如，苏金单抗)。

可替代地，可以将IL-17拮抗剂(例如IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17受体抗体或其抗原结合片段))在无负荷方案的情况下向患者施用，例如可以将所述拮抗剂以约300mg至约450mg(例如，约300mg、约450mg)每四周向患者SC施用。以此方式，在第0、4、8、12、16、20周等期间，向患者SC给药约300mg至约450mg(例如，约300mg、约450mg)的IL-17拮抗剂(例如，苏金单抗)。

可替代地，可以将IL-17拮抗剂(例如IL-17抗体，例如苏金单抗)使用病灶内注射以及口服进行局部递送(例如，使用Rani Therapeutics公司的技术，例如以下列出的技术递送到肠腔：美国专利号8,734,429；9,492,378；9,456,988；9,415,004；9,6297,99；9,757,548；9,757,514；9,402,806；美国公开申请2017/0189659、2017/0100459)。

应当理解的是，对于某些患者，例如，如通过本文披露的HS评分系统(例如，HiSCR、简化的HiSCR、NRS[尤其是NRS30]、改良Sartorius评分、HS-PGA、炎性病变计数(脓肿、炎性结节和/或引流瘘管的计数)、DLQI等)中任一项所测量的，对于用IL-17拮抗剂(例如IL-17结合分子(例如IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如IL-17受体抗体或其抗原结合片段))进行治疗后在治疗的第12周、第16周、第20周、第24周、第48周或第52周表现出不充分应答的患者，可能需要剂量升级。因此，苏金单抗的SC剂量可以大于约300mg至约450mg SC，例如约350mg、约400mg、约450mg(在原始300mg剂量的情况下)；约500mg、约550mg、约600mg(在原始450mg剂量的情况下)等；类似地，IV剂量可以大于约10mg/kg，例如约11mg/kg、12mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg等。还应当理解的是，对于某些患者，例如对于用IL-17拮抗剂(例如IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)的治疗表现出不良事件或不良应答的HS患者，还可能需要剂量减小。因此，IL-17拮抗剂(例如IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)的剂量可以小于约300mg至约450mg SC，例如约250mg、约200mg、约150mg(在原始300mg剂量的情况下)；约400mg、约350mg、约300mg(在原始450mg剂量的情况下)等。类似地，IV剂量可以小于约10mg/kg，例如约9mg/kg、8mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg、2mg/kg、1mg/kg等。在一些实施例中，如通过医师所确定的，IL-17拮抗剂(例如IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17受体抗体或其抗原结合片段))可以按初始剂量为300mg或450mg SC递送向患者施用，并且然后如果需要，将剂量增加至约450mg(在原始300mg剂量的情况下)或约600mg(在原始450mg剂量的情况下)。

如本文所用，“固定剂量”是指平稳剂量，即不基于患者的特征而改变的剂量。因此，固定剂量与可变剂量，例如基于身体表面积的剂量或基于体重的剂量(通常给定为mg/kg)不同。在所披露的方法、用途、药物组合物、试剂盒等的优选的实施例中，向HS患者施用固定剂量的IL-17抗体，例如固定剂量的苏金单抗，例如固定剂量的约75mg至约450mg苏金单抗，例如约75mg、约150mg、约300mg、约400mg或约450mg苏金单抗。

给药的时间通常从苏金单抗的首次剂量的当天(也称为“基线”)测量。然而，医疗保健提供者通常使用不同的命名规则来确定给药时间表，如表3所示。

表3：用于给药方案的一般命名规则。粗体项是指在此使用的命名规则。

值得注意的是，第0周可以被一些医疗保健提供者称为第一周，而第0天可以被一些医疗保健提供者称为第一天。因此，有可能不同医师将指明剂量例如在第3周/在第21天期间、在第3周/在第22天期间、第4周/在第21天期间、第4周/在第22天期间给予，而指的是相同给药时间表。为了一致性，给药的第一周将在本文中称为第0周，而给药的第一天将被称为第1天。然而，本领域技术人员将理解，所述命名规则仅用于一致性并且不应被解释为限制，即，每周给药是提供每周剂量的IL-17抗体，无论医师是否参考特定的一周为“第1周”或“第2周”。

在一个给药方案中，在第0、1、2、3、4、8、12、16、20周等期间施用抗体。一些提供者可以将此方案称为每周一次，持续五周，并此后在第8周期间开始，每月一次(或每4周一次)；而其他人可以将此方案称为每周一次，持续四周，并此后在第4周期间开始，每月(或每4周)一次。本领域技术人员应当理解的是在第0、1、2和3周对患者施用注射，随后在第4周开始每月给药一次，与以下情况相同：1)在第0、1、2、3和4周对患者施用注射，随后在第8周开始每月给药一次；2)在第0、1、2、3和4周对患者施用注射，随后每4周给药；和3)在第0、1、2、3和4周对患者施用注射，随后每月施用。

在一个给药方案中，在第0、1、2、3、4、6、8、10、12周等期间施用抗体。一些提供者可以将此方案称为每周一次，持续五周，并且此后在第6周期间开始，每隔一周(或每2周)一次；而其他人可以将此方案称为每周一次，持续四周，并且此后在第4周期间开始，每隔一周(或每2周)一次。本领域技术人员应当理解的是在第0、1、2和3周向患者施用注射，随后在第4周开始每隔一周(或每2周)进行施用，与以下情况相同：1)在第0、1、2、3和4周向患者施用注射，随后在第6周开始每隔一周(或每2周)进行给药；2)在第0、1、2、3和4周向患者施用注射，随后每2周进行给药；和3)在第0、1、2、3和4周对患者施用注射，随后每隔一周进行施用。

如本文所用，短语“按以允许[施用途径]递送[指定剂量]的剂量配制”用于表示给定的药物组合物可用于通过指定的施用途径(例如，SC或IV)提供所需剂量的IL-17拮抗剂，例如IL-17抗体，如苏金单抗。作为实例，如果所需的SC剂量是300mg，那么临床医生可能使用具有浓度为150mg/ml的2ml IL-17抗体配制品、具有浓度为300mg/ml的1ml IL-17抗体配制品、具有浓度为600mg/ml的0.5ml IL-17抗体配制品等。在每个这种情况下，这些IL-17抗体配制品处于足够高的浓度以允许皮下递送IL-17抗体。皮下递送典型地需要递送小于或等于约2ml的体积，优选约1ml或更小的体积。优选的配制品是即用型液体药物组合物，所述组合物包含约25mg/mL至约150mg/mL的苏金单抗、约10mM至约30mM组氨酸(pH 5.8)、约200mM至约225mM海藻糖、约0.02％聚山梨醇酯80、和约2.5mM至约20mM甲硫氨酸。

如本文所用，短语“具有足够量的IL-17拮抗剂的容器以允许[指定剂量]的递送”用于表示给定容器(例如，小瓶、笔、注射器)已在其中配置可用于提供所需剂量的一定体积的IL-17拮抗剂(例如，作为药物组合物的一部分)。作为实例，如果所需的剂量是300mg，那么临床医生可能使用来自含有浓度为150mg/mL的IL-17抗体配制品的容器中的2mL、来自含有浓度为300mg/mL的IL-17抗体配制品的容器中的1mL、来自含有浓度为600mg/ml的IL-17抗体配制品的容器中的0.5mL等。在每个这种情况下，这些容器具有足够量的IL-17拮抗剂以允许递送所需的300mg剂量。

在所披露的用途、方法、和试剂盒的一些实施例中，IL-17抗体(例如苏金单抗)或其抗原结合片段的剂量是约300mg，IL-17抗体(例如苏金单抗)或其抗原结合片段按150mg/ml的浓度包含在液体药物配制品中，并且将2ml的药物配制品配置于两个预填充注射器、注射笔、或自动注射器内，每个具有1ml的药物配制品。在这种情况下，在每次施用期间，对于300mg的总剂量，患者接受每次1ml的两次注射。在一些实施例中，IL-17抗体(例如苏金单抗)或其抗原结合片段的剂量是约300mg，IL-17抗体(例如苏金单抗)或其抗原结合片段按150mg/ml的浓度包含在液体药物配制品中，并且将2ml的药物配制品配置于自动注射器或PFS内。在这种情况下，在每次施用期间，对于300mg的总剂量，患者接受2ml的一次注射。在采用2ml的一次注射的方法中(例如，通过单个PFS或自动注射器)(即“单剂量制剂”)，药物暴露(AUC)和最大浓度(C_max)与采用1ml的两次注射的方法(例如通过两个PFS或两个AI)(即“多剂量制剂”)等效(类似，即根据US FDA标准，在可接受的变化范围内)。

本文披露的是治疗化脓性汗腺炎(HS)的方法，所述方法包括在第0、1、2、和3周期间，每周向有需要的患者皮下(SC)施用剂量约300mg至约450mg的IL-17抗体(例如苏金单抗)或其抗原结合片段，并且此后以约300mg至约450mg的剂量进行以下SC施用：a)每月(每4周)，在第4周期间开始；或b)每隔一周(每2周)，在第4周期间开始。本文还披露的是IL-17抗体(例如苏金单抗)或其抗原结合片段，用于在治疗HS中使用，包括在第0、1、2、和3周期间，每周向有需要的患者皮下(SC)施用剂量约300mg至约450mg的IL-17抗体或其抗原结合片段，并且此后以约300mg至约450mg的剂量进行以下SC施用：a)每月(每4周)，在第4周期间开始；或b)每隔一周(每2周)，在第4周期间开始。可替代地，本文披露的是IL-17抗体(例如苏金单抗)或其抗原结合片段，用于在制造用于治疗HS的药物中使用，包括在第0、1、2、和3周期间，每周向有需要的患者皮下(SC)施用剂量约300mg至约450mg的IL-17抗体或其抗原结合片段，并且此后以约300mg至约450mg的剂量进行以下SC施用：a)每月(每4周)，在第4周期间开始；或b)每隔一周(每2周)，在第4周期间开始。

本文披露的是治疗化脓性汗腺炎(HS)的方法，所述方法包括在第0、1、2、和3周期间，每周向有需要的患者皮下(SC)施用剂量约300mg至约450mg的IL-17抗体(例如苏金单抗)或其抗原结合片段，并且此后以约300mg至约450mg的剂量进行以下SC施用：a)每月(每4周)，在第4周期间开始；或b)每隔一周(每2周)，在第4周期间开始，其中IL-17抗体或其抗原结合片段与具有两条成熟IL-17蛋白质链的IL-17同源二聚体的表位结合，所述表位包含在一条链上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一条链上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中如通过生物传感器系统(例如BIACORE)所测量的，所述IL-17抗体具有的K_D为约100-200pM，并且其中所述IL-17抗体具有的体内半衰期为约23至约30天。本文还披露的是IL-17抗体(例如苏金单抗)或其抗原结合片段，用于在治疗HS中使用，包括在第0、1、2、和3周期间，每周向有需要的患者皮下(SC)施用剂量约300mg至约450mg的IL-17抗体或其抗原结合片段，并且此后以约300mg至约450mg的剂量进行以下SC施用：a)每月(每4周)，在第4周期间开始；或b)每隔一周(每2周)，在第4周期间开始，其中IL-17抗体或其抗原结合片段与具有两条成熟IL-17蛋白质链的IL-17同源二聚体的表位结合，所述表位包含在一条链上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一条链上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中如通过生物传感器系统(例如

)所测量的，所述IL-17抗体具有的K_D为约100-200pM，并且其中所述IL-17抗体具有的体内半衰期为约23至约30天。可替代地，本文披露的是IL-17抗体(例如苏金单抗)或其抗原结合片段，用于在制造用于治疗HS的药物中使用，包括在第0、1、2、和3周期间，每周向有需要的患者皮下(SC)施用剂量约300mg至约450mg的IL-17抗体或其抗原结合片段，并且此后以约300mg至约450mg的剂量进行以下SC施用：a)每月(每4周)，在第4周期间开始；或b)每隔一周(每2周)，在第4周期间开始，其中IL-17抗体或其抗原结合片段与具有两条成熟IL-17蛋白质链的IL-17同源二聚体的表位结合，所述表位包含在一条链上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一条链上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中如通过生物传感器系统(例如BIACORE)所测量的，所述IL-17抗体具有的K_D为约100-200pM，并且其中所述IL-17抗体具有的体内半衰期为约23至约30天。

本文披露的是治疗化脓性汗腺炎(HS)的方法，所述方法包括在第0、1、2、和3周期间，每周向有需要的患者皮下(SC)施用剂量约300mg至约450mg的IL-17抗体(例如苏金单抗)或其抗原结合片段，并且此后以约300mg至约450mg的剂量进行以下SC施用：a)每月(每4周)，在第4周期间开始；或b)每隔一周(每2周)，在第4周期间开始，其中所述IL-17抗体或其抗原结合片段包含：i)包含SEQ ID NO:8中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白V_H结构域以及包含SEQ ID NO:10中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白V_L结构域；ii)包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3中所列出的高变区的免疫球蛋白V_H结构域以及包含SEQ IDNO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6中所列出的高变区的免疫球蛋白V_L结构域；或iii)包含SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:13中所列出的高变区的免疫球蛋白V_H结构域以及包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6中所列出的高变区的免疫球蛋白V_L结构域。本文还披露的是IL-17抗体(例如苏金单抗)或其抗原结合片段，用于在治疗HS中使用，包括在第0、1、2、和3周期间，每周向有需要的患者皮下(SC)施用剂量约300mg至约450mg的IL-17抗体或其抗原结合片段，并且此后以约300mg至约450mg的剂量进行以下SC施用：a)每月(每4周)，在第4周期间开始；或b)每隔一周(每2周)，在第4周期间开始，其中所述IL-17抗体或其抗原结合片段包括：i)包含SEQ ID NO:8中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白VH结构域以及包含SEQ ID NO:10中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白VL结构域；ii)包含SEQID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3中所列出的高变区的免疫球蛋白VH结构域以及包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6中所列出的高变区的免疫球蛋白VL结构域；或iii)包含SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:13中所列出的高变区的免疫球蛋白VH结构域以及包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6中所列出的高变区的免疫球蛋白VL结构域。可替代地，本文披露的是IL-17抗体(例如苏金单抗)或其抗原结合片段，用于在制造用于治疗HS的药物中使用，包括在第0、1、2、和3周期间，每周向有需要的患者皮下(SC)施用剂量约300mg至约450mg的IL-17抗体或其抗原结合片段，并且此后以约300mg至约450mg的剂量进行以下SC施用：a)每月(每4周)，在第4周期间开始；或b)每隔一周(每2周)，在第4周期间开始，其中所述IL-17抗体或其抗原结合片段包括：i)包含SEQ ID NO:8中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白VH结构域以及包含SEQ ID NO:10中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白VL结构域；ii)包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3中所列出的高变区的免疫球蛋白VH结构域以及包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6中所列出的高变区的免疫球蛋白VL结构域；或iii)包含SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:13中所列出的高变区的免疫球蛋白VH结构域以及包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ IDNO:6中所列出的高变区的免疫球蛋白VL结构域。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选的实施例中，IL-17抗体或抗原结合片段的剂量是约300mg或约450mg。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选的实施例中，在第0、1、2、和3周期间，以约300mg的剂量，每周SC施用IL-17抗体或其抗原结合片段，并且此后在第4周期间开始、每隔一周(每两周)以约300mg的剂量进行SC施用。

在所披露的方法、用途和试剂盒的其他优选的实施例中，在第0、1、2、和3周期间，以约300mg的剂量，每周SC施用IL-17抗体或其抗原结合片段，并且此后在第4周期间开始、每月(每四周)以约300mg的剂量进行SC施用。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选的实施例中，患者在治疗一年后实现持续应答，如通过(简化的)化脓性汗腺炎临床应答(HiSCR)、数值评定量表(NRS)、改良Sartorius HS评分、化脓性汗腺炎-医师整体评估(HS-PGA)、或皮肤病生活质量指数(DLQI)所测量的。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选的实施例中，在用IL-17抗体或抗原结合片段治疗之前，所述患者先前已用全身性药剂来治疗HS。在所披露的方法、用途和试剂盒的优选的实施例中，所述全身性药剂选自由以下组成的组：局部治疗、抗生素、免疫系统抑制药、TNF-α抑制剂、IL-1拮抗剂及其组合。

在所披露的方法、用途和试剂盒的一些实施例中，在用IL-17抗体或抗原结合片段治疗之前，所述患者先前未用全身性药剂或局部治疗来治疗HS。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选的实施例中，IL-17抗体或抗原结合片段与TNF-α抑制剂、抗生素、IL-1抑制剂、或免疫抑制药中的至少一种组合施用。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选的实施例中，IL-17抗体或抗原结合片段的剂量是约300mg。在所披露的方法、用途和试剂盒的其他优选的实施例中，IL-17抗体或抗原结合片段的剂量是约450mg。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选的实施例中，患者患有中度至重度HS。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选的实施例中，患者是成年人。在所披露的方法、用途和试剂盒的一些实施例中，患者是青少年。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选的实施例中，IL-17抗体或抗原结合片段配置于药物配制品中，其中所述药物配制品进一步包含缓冲剂和稳定剂。在所披露的方法、用途和试剂盒的一些实施例中，药物配制品处于液体形式。在所披露的方法、用途和试剂盒的一些实施例中，药物配制品处于冻干形式。在所披露的方法、用途和试剂盒的一些实施例中，药物配制品配置于预填充注射器、小瓶、注射笔、或自动注射器内。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选的实施例中，IL-17抗体或抗原结合片段的剂量是约300mg，所述药物配制品配置于选自由以下组成的组的用于施用的工具内：预填充注射器、注射笔、和或自动注射器，并且所述工具配置于试剂盒内，并且所述试剂盒进一步包含使用说明书。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选的实施例中，IL-17抗体或抗原结合片段的剂量是约300mg，所述药物配制品配置于自动注射器或预填充注射器内，并且所述自动注射器或预填充注射器配置于试剂盒内，并且所述试剂盒进一步包含使用说明书。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选的实施例中，IL-17抗体或抗原结合片段的剂量是约300mg，所述药物配制品配置于自动注射器或预填充注射器内，所述自动注射器或预填充注射器配置于试剂盒内，并且所述试剂盒进一步包含使用说明书。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选的实施例中，IL-17抗体或抗原结合片段的剂量是约450mg，所述药物配制品配置于自动注射器或预填充注射器内，所述自动注射器或预填充注射器配置于试剂盒内，并且所述试剂盒进一步包含使用说明书。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选的实施例中，剂量是300mg，按单次皮下施用、以来自包含150mg/ml的IL-17抗体或抗原结合片段的配制品的2ml的总体积施用所述剂量，其中患者对于IL-17抗体或抗原结合片段的药物暴露等同于患者对于使用两次单独皮下施用的1ml总体积的IL-17抗体或抗原结合片段的药物暴露，所述两次中每次都是相同配制品。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选的实施例中，剂量是300mg，按两次单独皮下施用、以每次来自包含150mg/ml的IL-17抗体或抗原结合片段的配制品的1ml的体积施用所述剂量。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选的实施例中，在用IL-17抗体或抗原结合片段治疗之前，所述患者具有≥3的HS-PGA评分。在一些实施例中，基于具有≥3的HS-PGA评分选择患者进行治疗。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选的实施例中，在用IL-17抗体或抗原结合片段治疗之前，将所述患者按照赫尔利II期或III期进行分类。在一些实施例中，基于按照赫尔利II或III期的分类，选择患者进行治疗。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选的实施例中，患者在治疗的第16周实现(简化的)HiSCR。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选的实施例中，患者在治疗的第16周实现NRS30。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选的实施例中，患者在治疗的第16周的HS红肿块减少。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选的实施例中，患者在治疗的第16周实现如通过DLQI所测量的≤6的减少。

在优选的实施例中，当所披露的方法、用途或试剂盒用于治疗患有中度至重度HS的患者群体时，至少51％的所述患者应答于所述施用步骤而在治疗的第16周实现简化的HiSCR。

在优选的实施例中，当所披露的方法、用途或试剂盒用于治疗患有中度至重度HS的患者群体时，至少40％的所述患者应答于所述施用步骤而在治疗的第16周实现NRS30响应。

在优选的实施例中，当所披露的方法、用途或试剂盒用于治疗患有中度至重度HS的患者群体时，少于15％的所述患者应答于所述施用步骤而在16周的治疗期间经历HS红肿块。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选的实施例中，在用IL-17抗体或其抗原结合片段治疗之前，患者没有因HS引起的广泛瘢痕形成(<20个瘘管)。在一些实施例中，基于没有因HS引起的广泛瘢痕形成(<20个瘘管)选择患者进行治疗。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选的实施例中，患者另外地用至少一种局部药物和至少一种抗菌剂与IL-17抗体或其抗原结合片段组合来进行治疗。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选的实施例中，患者用IL-17抗体或其抗原结合片段治疗至少一年。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选的实施例中，早在IL-17抗体或其抗原结合片段的首次剂量后一周，患者的疼痛快速减轻(如通过VAS或NRS所测量的)。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选的实施例中，早在IL-17抗体或其抗原结合片段的首次剂量后一周，患者的CRP快速降低，如使用标准CRP测定法所测量的。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选的实施例中，在16周的治疗后，患者的改良Sartorius评分降低。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选的实施例中，在16周的治疗后，患者的DLQI具有改善。

在本披露的优选的实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体。

在本披露的优选的实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段是人抗体或人源化抗体。

在本披露的优选的实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段是人抗体。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选的实施例中，IL-17抗体或抗原结合片段是人单克隆抗体。

在本披露的优选的实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段是IgG₁亚型的人抗体。

在优选的实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段具有κ轻链。

在本披露的优选的实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段是IgG₁κ型的人抗体。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选的实施例中，IL-17抗体或抗原结合片段具有的T_max为约7-8天。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选的实施例中，IL-17抗体或抗原结合片段具有的绝对生物利用度为约60％至约80％。

在本披露的优选的实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段是苏金单抗。

试剂盒

本披露还涵盖用于治疗HS的试剂盒。此类试剂盒包含IL-17拮抗剂，例如IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段)(例如，处于液体或冻干形式)或包含IL-17拮抗剂(如上所述)的药物组合物。另外，此类试剂盒可以包含用于施用IL-17拮抗剂的工具(例如，自动注射器、注射器和小瓶、预填充注射器、预填充笔)以及使用说明书。这些试剂盒可以含有用于治疗HS的另外的HS治疗剂(如上所述)，例如用于与包含的IL-17拮抗剂(例如IL-17结合分子，例如IL-17抗体，如苏金单抗)组合递送。此类试剂盒还可以包含用于施用IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体，如苏金单抗)治疗HS患者的说明书。此类说明书可以提供与包含的IL-17拮抗剂(例如IL-17结合分子，例如IL-17抗体，如苏金单抗)一起使用的剂量(例如，10mg/kg、300mg、450mg)，施用途径(例如，IV、SC)，和给药方案(例如，每周、每月、每周并且然后每月、每周并且然后每隔一周等)。

短语“用于施用的工具”用于指示用于向患者系统地施用药物的任何可用的工具，包括但不限于预填充注射器、小瓶和注射器、注射笔、自动注射器、IV注射槽和注射袋、泵等。使用此类物品，患者可以自我施用药物(即，在没有医师的帮助下施用药物)或医生可以施用药物。在一些实施例中，以配置于两个PFS或自动注射器中的2ml的总体积递送300mg的总剂量，每个PFS或自动注射器含有：具有150mg/ml的IL-17抗体(例如苏金单抗)的1ml的体积。在这种情况下，患者接受两次1ml注射(多剂量制剂)。在优选的实施例中，以配置于单个PFS或自动注射器中的、具有150mg/ml的IL-17抗体(例如苏金单抗)的2ml的总体积递送300mg的总剂量。在这种情况下，患者接受一次2ml注射(单剂量制剂)。

本文披露的是用于在患有HS的患者的治疗中使用的试剂盒，包括IL-17拮抗剂(例如IL-17结合分子，例如IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)，以及用于将IL-17拮抗剂施用至HS患者的工具。在一些实施例中，试剂盒进一步包括用于施用IL-17拮抗剂的说明书，其中所述说明书指示将IL-17拮抗剂(例如，IL-17结合分子，例如IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)向患者进行以下施用：

1)在第0、1、2、和3周期间，每周以约300mg至约450mg(例如，约300mg、或约450mg)SC，并且此后按以下项、以约300mg至约450mg(例如，约300mg、约450mg)SC：

a)每月(每4周)，在第4周期间开始；或

b)每隔一周(每2周)，在第4周期间开始；

2)在第0、2、和4周期间，每隔一周以约3mg/kg至约10mg/kg(例如，约3mg/kg、约10mg/kg)IV，并且此后按以下项、以约300mg至约450mg(例如，约300mg、约450m)SC：

a)每月(每4周)，在第8周期间开始；或

b)每隔一周(每2周)，在第6周期间开始。

综述

在所披露的用途、方法和试剂盒的最优选的实施例中，IL-17拮抗剂是IL-17抗体或其抗原结合片段。在所披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段选自由以下组成的组：a)与人IL-17的表位结合的IL-17抗体或其抗原结合片段，所述表位包含Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129；b)与人IL-17的表位结合的IL-17抗体或其抗原结合片段，所述表位包含Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80；c)与具有两条成熟人IL-17蛋白质链的IL-17同源二聚体的表位结合的IL-17抗体或其抗原结合片段，所述表位包含在一条链上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一条链上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80；d)与具有两条成熟人IL-17蛋白质链的IL-17同源二聚体的表位结合的IL-17抗体或其抗原结合片段，所述表位包含在一条链上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一条链上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中所述IL-17抗体或其抗原结合片段具有的K_D为约100-200pM，并且其中所述IL-17抗体或其抗原结合片段具有的体内半衰期为约23至约35天；e)与具有两条成熟IL-17蛋白质链的IL-17同源二聚体的表位结合的IL-17抗体，所述表位包含在一条链上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一条链上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中如通过生物传感器系统(例如

)所测量的，所述IL-17抗体具有的K_D为约100-200pM，并且其中所述IL-17抗体具有的体内半衰期为约23至约30天；和f)IL-17抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包括：i)包含SEQ ID NO:8中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变结构域(V_H)；ii)包含SEQ ID NO:10中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变结构域(V_L)；iii)包含SEQ ID NO:8中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白V_H结构域以及包含SEQ ID NO:10中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白V_L结构域；iv)包含SEQ ID NO:1、SEQID NO:2和SEQ ID NO:3中所列出的高变区的免疫球蛋白V_H结构域；v)包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6中所列出的高变区的免疫球蛋白V_L结构域；vi)包含SEQ IDNO:11、SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:13中所列出的高变区的免疫球蛋白V_H结构域；vii)包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3中所列出的高变区的免疫球蛋白V_H结构域以及包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6中所列出的高变区的免疫球蛋白V_L结构域；viii)包含SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:13中所列出的高变区的免疫球蛋白V_H结构域以及包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6中所列出的高变区的免疫球蛋白V_L结构域；ix)包含SEQ ID NO:14中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链；x)包含SEQ ID NO:15中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白重链；或xi)包含SEQ ID NO:14中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链和包含SEQ ID NO:15中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白重链。

在所披露的方法、试剂盒或用途的最优选的实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体。在所披露的方法、试剂盒或用途的最优选的实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段是人抗体或人源化抗体(优选人抗体)。在所披露的方法、试剂盒或用途的最优选的实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段是IgG₁同种型的人抗体。在所披露的方法、试剂盒或用途的最优选的实施例中，抗体或其抗原结合片段是苏金单抗。

在所披露的方法、试剂盒或用途的最优选的实施例中，抗体或其抗原结合片段是苏金单抗，剂量大小是平稳的(也称为“固定”剂量，这与基于体重的或基于身体表面积的给药不同)，剂量是300mg，施用途径是SC，并且方案是在第0、1、2、3、4、6、8、10、12周等进行施用(在第0、1、2、和3周期间每周一次，并且然后在第6周期间开始每隔一周一次)。

本披露的一个或多个实施例的细节陈述于上文所附的说明书中。现在描述优选方法和材料，但类似或等效于本文所述的任何方法和材料也可以用于本披露的实践或测试。根据说明书并且根据权利要求书，本披露的其他特征、目标和优点将是清楚的。在本说明书和随附权利要求书中，单数形式包括复数指代物，除非上下文另外明确地说明。除非另外定义，否则本文所用的全部技术和科学术语具有与本披露所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的意义。在本说明书中引证的所有专利以及公开文件通过引用并入。提供以下实例以便更充分地说明本披露的优选实施例。这些实例决不应被解释为限制如由所附权利要求书限定的披露的主题的范围。

实例

实例1：抗IL-17抗体治疗HS的早期研究。

抗IL-17抗体(CJM112)效果的早期临床证据支持了抗IL-17抗体作为用于患有HS的患者的有效疗法的潜力。CJM112(像苏金单抗)是IgG1/κ同种型的重组完全人抗白细胞介素-17A单克隆抗体，开发用于自身免疫病症和炎性病症的潜在治疗。与苏金单抗相比，CJM112以更高亲和力结合人同源二聚体IL-17A(6pM)，并且中和IL-17A的体外生物活性。

此2期研究(CCJM112X2202)是具有两个期的随机、安慰剂对照、双盲、多中心研究，在平行组中的患有中度至重度慢性HS的患者中，在美国、丹麦、瑞士、德国和荷兰进行。此研究由以下组成：大约4周的筛选期、16周的两个连续治疗期(1期和延长2期)，和大约12周的无治疗的随访。按2:1:1比率将患者随机化至以下三个治疗序列之一中：

·治疗序列1：1期中的CJM112 300mg s.c.；延长2期中的安慰剂s.c.

·治疗序列2：1期中的安慰剂s.c.；延长2期中的CJM112 50mg s.c.

·治疗序列3：1期中的安慰剂s.c.；延长2期中的CJM112 300mg s.c.

在每个治疗期期间，总计向患者给药10次。在临床中心，皮下(s.c.)施用研究药物。试验药物CJM112 150mg/ml和匹配的安慰剂提供在玻璃小瓶中，所述玻璃小瓶各自含有为液体的150mg CJM112或安慰剂。在每个治疗期，前五个剂量是每周施用，随后五个剂量是每两周施用。

选择的主要终点是临床应答率(基于定义为化脓性汗腺炎-医师整体评估(HS-PGA)评分与基线相比降低2分的应答者)。HS-PGA评分是静态整体严重程度6分制量表，其描述于Kimball等人2012Ann Intern Med[内科学年鉴]157:846-855中。

研究群体由以下成年男性和女性患者组成：临床诊断患有慢性HS至少1年(在筛选前)，先前已经历抗生素疗法，在基线处具有至少中等严重程度的HS-PGA评分(6分制量中评分为3分或更高)、在至少两个不同解剖区域中存在至少4个炎性脓肿和/或炎性结节(AN)、并且至少一个区域必须最少达到赫尔利II期(中度)。在基线处不多于25个引流瘘管被认为是合格的。

此外，体重需要在50kg和150kg之间。

排除标准包括：先前用阻断IL-17或IL-17R的生物制剂(包括苏金单抗、艾克司单抗和布洛鲁单抗)进行治疗，最近使用其他生物制剂(例如，最近3个月内使用过阿达木单抗)，在随机化之前的最近4周中使用针对HS的任何全身性治疗(例如，类视黄醇或其他免疫调节剂)，或在随机化/第一次治疗之前的最近一周中使用针对HS的任何全身性抗生素。如果使用安体舒通或其他抗雄激素药(例如非那雄胺、乙酸赛普龙等)(针对HS)，则只有在最近3个月内剂量稳定且计划在研究期间继续的患者才有资格。需要排除以下患者：具有严重的全身念珠菌感染史或在纳入之前的最近两周中有念珠菌病证据的患者，以及在随机化/第一次治疗之前两周期间具有活动性全身感染或皮肤感染(除普通感冒或HS相关的以外)的患者。另外的排除标准也适用。

整个研究中，允许局部抗生素和抗菌剂，以及标准伤口护理。在皮肤感染的情况下，可以使用口服抗生素作为补救治疗，但是使用时间不应超过2周。

招募总计66名患者并且随机分到1期(CJM112 300mg组中33名，和安慰剂组中33名)，其中60名(90.9％)患者(CJM112 300mg组中29名，和安慰剂组中31名)完成了1期的第16周。总计六名患者在第16周之前中断了研究。研究中断的原因是“失访”、“不良事件”(在CJM112组中的膀胱炎)和“患者/监护人决定”。

主要终点是通过使用在第16周(1期结束)时的临床应答者比率来确定CJM112300mg与安慰剂相比在HS患者中的功效。为此目的，使用HS-PGA(化脓性汗腺炎-医师整体评估，参见Kimball 2012)应答者比率，定义为与基线相比降低至少2分(6分制量表)。

HS-PGA应答者比率示于图1中，并且将贝叶斯(Bayesian)统计用于比较第16周的治疗(表4)。

表4在第16周-1期时HS-PGA应答者比率的治疗比较(贝叶斯模型)(PD分析集1)

在第16周达到此终点的患者比例(HS-PGA应答者比率)为用抗IL17治疗中32.3％应答者(或31名中有10名)，对比用安慰剂中的12.5％(32名中有4名)。支持CJM112的后验概率高达0.97，指示这可能反映真实效果。

此研究的主要终点与先前使用HUMIRA进行的2期研究的主要终点略有不同(Kimball等人2012Ann Intern Med[内科学年鉴]157:846-855)。尽管使用了相同的6分制HS-PGA评分，但是不同研究中对应答者的定义也不同。Kimball使用更严格和综合的定义，其中需要在第16周与基线相比降低2分且具有无/最小/轻度的阶段而达到应答者状态。

出于比较目的，我们计算了具有“Kimball 2012”定义的应答者比率评分。在CJM112组中31名患者中六名应答(19.4％)，以及在安慰剂治疗组中32名患者中仅2名应答(6.3％)。这与2期研究中阿达木单抗实现的结果相当(表5)。

表5使用治疗性抗体在中度至重度HS中进行的2期研究之间的比较：阿达木单抗(HUMIRA)和CJM112

*在第12周的HUMIRA 2b期的事后分析(HUMIRA EPAR)

除了主要终点(HS-PGA)，在两个治疗臂，CJM112和安慰剂中都观察到炎性病变(主要是炎性结节)的数值下降，其中在CJM112组中下降幅度更大。治疗效果的幅度与用阿达木单抗观察到的相似(CJM112中的炎性病变相对于安慰剂为-2.6，对比阿达木单抗中相对于安慰剂为-2.4至-3.0)。然而，在此小2期研究中，减少炎性病变的治疗效果在统计学上并不显著。

为了更好地理解在CJM112 2期研究中观察到的对炎性病变计数的影响的临床相关性，已经将数据与来自阿达木单抗的可公开获得的数据进行比较(表6)。绝对病变计数结果仅可从3期研究公开获得。与PIONEER 2相比，PIONEER 1招募了更严重的群体，更接近CJM112 2期研究，并且因此将PIONEER 1用于以下比较。

表6与HUMIRA 3期PIONEER 1研究(无抗生素)相比，按病变类型的炎性病变数量从基线到第12周的变化

虽然与PIONEER 1期研究相比，CJM112 2期研究的群体具有基线处更高数量的炎性病变，但是两个研究的安慰剂组在研究期间、在炎性病变计数方面观察到的变化幅度类似，这支持了进入CJM112 2期的群体代表在研究期间的表现处于预期可变性内的中度至重度HS群体。

主要在炎性病变计数方面观察到阿达木单抗和CJM112的治疗效果，并且用CJM112与用阿达木单抗相比具有略微更大的幅度。在两个研究中，仅在脓肿和引流瘘管方面观察到小的治疗效果。还在PIONEER 2中观察到一致的结果(Kimball等人2016a N Engl J Med[新英格兰医学杂志]；375(5):422-434)。

没有检测到显著的临床安全性信号，尽管使用了相对高剂量的IL-17阻断(前五个CJM112 300mg剂量是每周施用，随后五个剂量是每两周施用)。大部分AE在严重程度方面是轻度的或中度的。活性组与安慰剂治疗组相比，总体感染处于相同频次，尽管一些感染(例如鼻咽炎、上呼吸道感染、膀胱炎)在CJM112治疗的患者中更常出现。然而，各组之间的不良事件在频次方面具有差异，但患者人数少使得无法在这一相当小的群体中得出结论。仅在安慰剂治疗期中观察到严重的不良事件，并且认为是不相关的(心绞痛和脓肿)。后者在最近一次剂量的CJM112后大约二十三周出现，并且进行住院治疗而去除HS脓肿。

在用高亲和力抗IL-17A抗体，即CJM112治疗后，在HS群体中未检测到新的或意外的安全性信号。

实例2：

实例2A：在更高剂量(450mg)以及更高频次给药(Q2w)苏金单抗的重受试者中的应答者比率预测

此实例中建模和模拟(M&S)工作的目的是研究按照上述两种更高剂量方案(450Q4W和300Q2W)，苏金单抗在重受试者中的模拟功效。我们在此报告了与使用更高剂量方案(即450mg Q4W或300mg Q2W)的预测应答相比，使用银屑病中苏金单抗的标准方案(即300mg Q4W)，在体重≥90kg的患者中，研究PASI 75和PASI 90的应答者比率的建模和模拟(M&S)工作。所述工作的主要目的是使用模型预测的(即模拟的)应答率，来估计在更重的患者中用更高剂量的改善幅度。

将来自研究CAIN457A2302和CAIN457A2303(直到第52周)的PASI数据用于此分析。在模型建立中仅使用≥90kg的受试者(n＝641)。除了初始用安慰剂治疗直到第12周并且随后随机分到150mg或300mg的患者以外，数据还包括来自150mg和300mg两个方案的应答。应答变量PASI 75或PASI 90，即二元结果，被建模为血清苏金单抗浓度的函数。由于应答和浓度之间的滞后时间，使用间接应答模型。在所述模型中，使用直到第52周的所有测量。使用在PASI测量时的预测浓度，所述浓度从先前建立的苏金单抗群体药代动力学(PK)模型的事后估计值计算。

简而言之，所述模型是二室模型，具有一阶吸收，以及关于中心清除率(CL)、中心和外周室体积(V2和V3)、和室间清除率(Q)的协变量。将A2302和A2303中患者的PK模型参数的事后估计值用作进入药效动力学(PD)建模的输入。对于银屑病中苏金单抗的先前建模工作还包括用于连续PASI评分的群体PK/PD模型。然而，此模型在描述PASI 75应答者比率方面具有一些限制(例如，在诱导期期间的略微过度预测)，并且在更极端的应答阈值(像PASI90)方面更明显。先前也研究协变量搜索(例如基线PASI或体重)，并且发现未改善模型拟合，因此本文未实施协变量搜索。

群体模型的两个组分是：结构模型，其说明了数据中的系统化趋势，并且在可能的范围内说明了产生那些趋势的机制；以及随机效应模型，其说明了关于那些趋势的受试者间和受试者内的可变性。在此分析中，基于先验知识、用苏金单抗的PASI应答的建模经验、以及由统计和启发式规则指导的数据驱动的决策的组合，选择模型组分。使用NONMEM软件系统，NONMEM版本7.3.0(Icon Development Solutions公司，埃利科特城，马里兰州，美国)，利用从GPSII存取的MODESIM高性能计算环境，进行分析。Perl-speaks-NONMEM 4.2.0用于运行自动化。使用拉普拉斯方法进行所有模型构建。进行分析以估计群体参数(平均值和受试者间可变性)。

在模型诊断的检查后，基于可能性和贝叶斯信息标准(BIC)，选择最终(最佳)模型。使用最佳模型、模拟来预测PASI 75或PASI 90应答者比率。对于每个方案(即300mgQ4W、300mg Q2W、和450mg Q4W)，使用NONMEM的ONLYSIMULATION选项，产生1000个重复。使用固定效应参数(即emax、ec50、kout、γ、和α)的最终估计值并且对个体间可变性进行取样，产生模拟。通过从具有由模型确定的概率的二元分布进行取样，模拟PASI 75或PASI 90二元应答。用于模拟的源数据集与用于建立模型的数据集相同，即使用体重≥90kg的受试者，并且包括受试者的事后PK估计值。300mg Q4W、300mg Q2W和450mg Q4W的规则的给药时间表(一周一次直到第4周；并且然后是每四周(Q4W)或每两周(Q2W)，直到第52周)，与规则的取样时间表(即每周一次直到第12周，并且此后是每四周)一起包括在模拟数据集中。对于每个模拟重复并且在每个时间点，计算预测的应答者比率。从1000次运行，确定应答者比率的中值和95％预测区间。

图2显示了在体重大于或等于90kg的受试者中，不同方案的模拟的PASI 90应答者比率。表7含有在第12、16和52周，不同方案中PASI 75和PASI 90的预测的应答者比率。

体重(kg)	PASI	时间(周)	300Q4W	450Q4W	300Q2W
						≥90	75	12	80(77，83)	87(84，89)	85(82，87)
≥90	75	16	84(81，87)	91(88，93)	91(88，93)
						≥90	75	52	90(88，92)	96(95，98)	99(98，99)
≥90	90	12	57(53，61)	70(67，74)	66(62，69)
						≥90	90	16	63(59，66)	76(73，80)	76(73，79)
≥90	90	52	73(69，76)	87(84，89)	93(91，95)

表7显示了体重大于或等于90kg的受试者中，PASI 75和PASI 90预测的应答者比率(％)。显示为中值(95％PI)。

模拟预测，与标准300mg Q4W方案相比，按照更高剂量方案(300mg Q2W或450mgQ4W中任一项)可能在重受试者中具有更高的应答者比率(对于PASI 75或PASI 90)。所述模拟表明，在第16周的应答者比率将与更高给药方案中任一项类似(对于PASI 75是91％，并且对于PASI 90是76％，参见表7)。然而，与450mg Q4W相比，预测300mg Q2W方案从第20周开始给出了更高应答率。在第52周，预测按照300mg Q2W对比450mg Q4W的中值应答者比率，对于PASI 75是99％对比96％，并且对于PASI 90是93％对比87％(参见表7)。

基于此信息，预期HS患者(倾向于更重的患者以及具有深部组织疾病的患者)可以受益于苏金单抗的更高频次施用或更高剂量的苏金单抗。

实例2B：对重患者的苏金单抗剂量应答建模和模拟

在此实例中的建模和模拟由来自苏金单抗OPTIMIZE研究的第52周数据组成。OPTIMIZE(NCT02409667)是具有盲评估的52周的对比、随机、多中心、开放标签试验，用来评估在患有中度至重度慢性斑块型银屑病的患者中、在长期治疗优化中的苏金单抗300mg SC的功效、安全性和耐受性。在此研究中，将在第24周时的次优应答者(即在苏金单抗300mgq4w下，在24周后达到PASI75(即在PASI评分中，相比于基线降低75％)但并未达到PASI90的患者)随后随机分到苏金单抗300mg q4w或苏金单抗300mg q2w，直至第52周。

图5的上小图显示了在此部分亚组中，按治疗组(q2w或q4w)和体重类别(<90或>90kg)的应答者(在第52周时实现PASI90，即在PASI评分中相比于基线降低90％的患者)百分比。下小图代表在同一亚组中，在第52周时的苏金单抗谷浓度(以mcg/mL给出)。

模拟显示，更重的患者(>90kg)受益于给药300mg Q2W，不仅在暴露方面，而且也在功效方面。PASI％应答显示，更高抗体浓度改善了在>90kg的患者中的功效。然而，相同情况未见于小于90kg的患者中。数据表明，高于约30mcg/mL，在银屑病患者中的功效被最大化(PASI 90约60％)。基于此信息，预期HS患者(倾向于更重的患者以及具有深部组织疾病的患者)可以受益于苏金单抗的更高频次施用。

实例3：苏金单抗在患有中度至重度HS的成年患者中的功效和安全性。

下表8列出了临床试验设计的细节，以通过评估在16周的治疗后实现HiSCR的受试者的比例，来证明两个苏金单抗剂量方案与安慰剂相比的功效。

除了利用每周诱导给药、随后每4周(Q4W)维持给药的方案，出于以下原因，还采用Q2W维持方案以实现与用通常治疗斑块型银屑病的治疗方案相比更高的暴露：

·预期患有HS的患者群体与典型的银屑病群体相比，体重更高(HS群体的体重大约高10kg(Kimball等人(2016)N Engl J Med[新英格兰医学杂志]；375(5):422-434))，因此可能需要更高剂量以实现充分暴露。全身性暴露以异速生长关系随体重变化。对于苏金单抗清除率，估计异速生长指数接近1；换言之，体重增加一倍可能导致清除率增加近2倍，并且因此减少血清暴露(Bruin等人(2017)J Clin Pharmacol[临床药理学杂志]57(7):876-885)。因此，在HS患者群体中，苏金单抗给药方案与银屑病方案相比具有更高暴露的评估是适当的。

·对于具有深部炎性皮肤病变的此疾病，可能需要比银屑病更高的局部皮肤暴露。

·在HS中用阿达木单抗

的临床经验支持在HS中用与银屑病相比更高暴露的给药方案。

·至关重要的是，如从图4中可见，已经确定，在第一个月期间的相同诱导期后，与用4周维持间隔可以达到的相比，使用缩短的维持剂量间隔(每2周)可以实现远远更高的并且更一致的对苏金单抗的全身性暴露。图5进一步支持剂量探索策略，所述图显示在高于约30mcg/mL苏金单抗谷浓度时，在银屑病患者中的功效最大化(PASI 90约60％)。

Claims (46)

1.一种治疗化脓性汗腺炎(HS)的方法，所述方法包括在第0、1、2、和3周期间，每周向有需要的患者皮下(SC)施用剂量约300mg至约450mg的IL-17抗体或其抗原结合片段，并且此后以约300mg至约450mg的剂量进行以下SC施用：

a)每月(每4周)，在第4周期间开始；或

b)每隔一周(每2周)，在第4周期间开始；

其中所述IL-17抗体或其抗原结合片段包含：

i)包含SEQ ID NO:8中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白V_H结构域以及包含SEQ IDNO:10中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白V_L结构域；

ii)包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3中所列出的高变区的免疫球蛋白V_H结构域以及包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6中所列出的高变区的免疫球蛋白V_L结构域；或

iii)包含SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:13中所列出的高变区的免疫球蛋白V_H结构域以及包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6中所列出的高变区的免疫球蛋白V_L结构域；

并且其中所述IL-17抗体或其抗原结合片段与具有两条成熟IL-17蛋白质链的IL-17同源二聚体的表位结合，所述表位包含在一条链上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一条链上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中如通过生物传感器系统所测量的，所述IL-17抗体具有的K_D为约100-200pM，并且其中所述IL-17抗体具有的体内半衰期为约23至约30天。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述IL-17抗体或抗原结合片段的剂量是约300mg或约450mg。

3.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括在第0、1、2、和3周期间，以约300mg的剂量，每周SC施用所述IL-17抗体或其抗原结合片段，并且此后在第4周期间开始、每隔一周(每两周)以约300mg的剂量SC施用所述IL-17抗体或其抗原结合片段。

4.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括在第0、1、2、和3周期间，以约300mg的剂量，每周SC施用所述IL-17抗体或其抗原结合片段，并且此后在第4周期间开始、每月(每四周)以约300mg的剂量SC施用所述IL-17抗体或其抗原结合片段。

5.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者在一年的治疗后实现持续应答，如通过炎性病变计数、化脓性汗腺炎临床应答(HiSCR)、数值评定量表(NRS)、改良Sartorius HS评分、化脓性汗腺炎-医师整体评估(HS-PGA)或皮肤病生活质量指数(DLQI)所测量的。

6.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者在一年的治疗后实现持续应答，如通过简化的HiSCR(sHiSCR)所测量的。

7.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中在用所述IL-17抗体或抗原结合片段治疗之前，所述患者先前已用全身性药剂来治疗HS。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述全身性药剂选自由以下组成的组：局部治疗、抗生素、免疫系统抑制药、TNF-α抑制剂、IL-1拮抗剂及其组合。

9.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中在用所述IL-17抗体或抗原结合片段治疗之前，所述患者先前未用全身性药剂或局部治疗来治疗HS。

10.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述IL-17抗体或抗原结合片段与TNF-α抑制剂、抗生素、IL-1抑制剂、或免疫抑制药中的至少一种组合施用。

11.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述IL-17抗体或抗原结合片段的剂量是约300mg。

12.根据权利要求1-2或5-10中任一项所述的方法，其中所述IL-17抗体或抗原结合片段的剂量是约450mg。

13.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者患有中度至重度HS。

14.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者是成年人。

15.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者是青少年。

16.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述IL-17抗体或抗原结合片段配置于药物配制品中，其中所述药物配制品进一步包含缓冲剂和稳定剂。

17.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物配制品处于液体形式。

18.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物配制品处于冻干形式。

19.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物配制品配置于预填充注射器、小瓶、注射笔、或自动注射器内。

20.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述IL-17抗体或抗原结合片段的剂量是约300mg，其中所述药物配制品配置于选自由以下组成的组的用于施用的工具内：预填充注射器、注射笔、和或自动注射器，其中所述工具配置于试剂盒内，并且其中所述试剂盒进一步包含使用说明书。

21.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述IL-17抗体或抗原结合片段的剂量是约300mg，其中所述药物配制品配置于自动注射器或预填充注射器内，其中所述自动注射器或预填充注射器配置于试剂盒内，并且其中所述试剂盒进一步包含使用说明书。

22.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述IL-17抗体或抗原结合片段的剂量是约300mg，其中所述药物配制品配置于自动注射器或预填充注射器内，其中所述自动注射器或预填充注射器配置于试剂盒内，并且其中所述试剂盒进一步包含使用说明书。

23.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述IL-17抗体或抗原结合片段的剂量是约450mg，其中所述药物配制品配置于自动注射器或预填充注射器内，其中所述自动注射器或预填充注射器配置于试剂盒内，并且其中所述试剂盒进一步包含使用说明书。

24.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述剂量是300mg，按单次皮下施用、以来自包含150mg/ml的所述IL-17抗体或抗原结合片段的配制品的2ml的总体积施用所述剂量，其中所述患者对于所述IL-17抗体或抗原结合片段的药物暴露等同于所述患者对于使用两次单独皮下施用的1ml总体积的所述IL-17抗体或抗原结合片段的药物暴露，所述两次中每次都是相同配制品。

25.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述剂量是300mg，按两次单独皮下施用、以每次来自包含150mg/ml的所述IL-17抗体或抗原结合片段的配制品的1ml的体积施用所述剂量。

26.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述IL-17抗体或抗原结合片段具有的T_max为约7至8天。

27.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述IL-17抗体或抗原结合片段具有的绝对生物利用度为约60％至约80％。

28.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述IL-17抗体或抗原结合片段是人单克隆抗体。

29.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述IL-17抗体或抗原结合片段是IgG₁/κ同种型。

30.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中在用所述IL-17抗体或抗原结合片段治疗之前，所述患者具有≥3的HS-PGA评分。

31.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中在用所述IL-17抗体或抗原结合片段治疗之前，将所述患者按照赫尔利II期或III期进行分类。

32.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者在治疗的第16周实现简化的HiSCR。

33.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者在治疗的第16周实现NRS30。

34.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者在治疗的第16周的HS红肿块减少。

35.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者在治疗的第16周实现如通过所述DLQI所测量的≤6的减少。

36.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中当所述方法用于治疗患有中度至重度HS的患者群体时，至少51％的所述患者应答于所述施用步骤而在治疗的第16周实现简化的HiSCR。

37.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中当所述方法用于治疗患有中度至重度HS的患者群体时，至少40％的所述患者应答于所述施用步骤而在治疗的第16周实现NRS30响应。

38.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中当所述方法用于治疗患有中度至重度HS的患者群体时，小于15％的所述患者应答于所述施用步骤而在16周的治疗期间经历HS红肿块。

39.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中在用所述IL-17抗体或其抗原结合片段治疗之前，所述患者没有因HS引起的广泛瘢痕形成(<20个瘘管)。

40.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者另外地用至少一种局部药物和至少一种抗菌剂与所述IL-17抗体或其抗原结合片段组合来治疗。

41.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中用所述IL-17抗体或其抗原结合片段治疗所述患者持续至少一年。

42.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中早在所述IL-17抗体或其抗原结合片段的首次剂量后一周，所述患者的疼痛快速减轻，如通过VAS或NRS所测量的。

43.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中早在所述IL-17抗体或其抗原结合片段的首次剂量后一周，所述患者的CRP快速降低，如使用标准CRP测定法所测量的。

44.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中在16周的治疗后，所述患者的改良Sartorius评分降低。

45.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中在16周的治疗后，所述患者的DLQI具有改善。

46.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述IL-17抗体或抗原结合片段是苏金单抗。

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