ES2958593T3 - Usos de antagonistas de IL-13 para el tratamiento de la dermatitis atópica - Google Patents

Usos de antagonistas de IL-13 para el tratamiento de la dermatitis atópica Download PDF

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Abstract

Se proporcionan usos de antagonistas de IL-13 para tratar la dermatitis atópica. También se proporcionan métodos para tratar la dermatitis atópica y métodos para reducir la gravedad de la dermatitis atópica mediante la administración de antagonistas de IL-13. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Usos de antagonistas de IL-13 para el tratamiento de la dermatitis atópica
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica el beneficio de la prioridad de la solicitud provisional de EE. UU. n.° 62/398713, presentada el 23 de septiembre de 2016, la solicitud provisional de EE. UU. n.° 62/527204, presentada el 30 de junio de 2017, la solicitud provisional de EE. UU. n.° 62/530683, presentada el 10 de julio de 2017, y la solicitud provisional de EE. UU. n.° 62/539037, presentada el 31 de julio de 2017.
Listado de secuencias
La presente solicitud contiene un listado de secuencias que ha sido presentado a través de EFS-Web. Dicha copia ASCII, creada el 30 de agosto de 2017, tiene el nombre de P33854-WO.SL.TXT y tiene un tamaño de 12532 bytes.
Campo
Se proporciona un anticuerpo monoclonal anti-IL-13 para su uso en el tratamiento de la dermatitis atópica. El tratamiento puede reducir la gravedad de la dermatitis atópica.
Antecedentes
La dermatitis atópica (DA) es un trastorno cutáneo inflamatorio crónico recidivante y remitente que afecta a todos los grupos de edad. Desde el punto de vista clínico, la DA se caracteriza por xerosis, erupción eritematosa con costras, liquenificación, alteración de la barrera cutánea y prurito intenso (Bieber T., N. Engl. J. Med., 2008, 358:1483-1494).
Los pacientes con DA tienen una alta carga de enfermedad, y su calidad de vida (CDV) se ve afectada significativamente. En un estudio, se demostró que la DA tenía un efecto negativo mayor en la salud mental del paciente que la diabetes y la hipertensión (Zuberbier T.,et al.,J. Allergy Clin. Immunol., 2006, 118:226-232). Los pacientes con DA de moderada a grave tienen una mayor prevalencia de disfunción social y alteraciones del sueño, lo que está directamente relacionado con la gravedad de la enfermedad (Williams H.,et al.,J. Allergy Clin. Immunol., 2008, 121:947-954.e15). La depresión, la ansiedad y la disfunción social no sólo afectan a los pacientes con DA, sino también a sus cuidadores (Zuberbier T,et al.,J. Allergy Clin. Immunol., 2006, 118:226-232). En comparación con la psoriasis, otra enfermedad cutánea habitual y debilitante, los pacientes con DA presentan puntuaciones más bajas en las subescalas de función física, vitalidad, actividad social, función emocional y salud mental (Kiebert G.,et al.,Int. J. Dermatol., 2002, 41:151-158).
La interleucina (IL)-13 se considera un mediador crucial de la respuesta inflamatoria de linfocitos T cooperadores de tipo 2 ("T-helper type 2", Th2), y los niveles elevados de IL-13 se han asociado no sólo con la dermatitis atópica sino con numerosas otras enfermedades, incluidas, entre otras, el asma, la enfermedad inflamatoria intestinal, la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (Oh C.K.,et al.,Eur. Respir. Rev., 19:46-54 [2010]; Fahy J.V.,et al.,Nat. Rev. Immunol., 15:57-65 [2015]). La IL-13 es producida por muchos tipos de células, incluidos los linfocitos Th2, los basófilos, los eosinófilos y los mastocitos, así como las células epiteliales de las vías respiratorias y las células linfoides innatas de tipo 2. La iL-13 se une a un receptor heterodimérico, IL-4Ra/IL-13Ra1, que comparte con la IL-4 y activa la vía de transducción de señales STAT-6 (Hershey G.K., J. Allergy Clin. Immunol., 111(4):677-690 [2003]). Dado que la respuesta inflamatoria de Th2 implica la actividad de varios tipos celulares además de los linfocitos Th2, incluidas las células linfoides innatas de tipo 2 ("Type 2 innate lymphoid cells", ILC2), la "respuesta inflamatoria de Th2" se ha denominado más recientemente en la bibliografía científica "inflamación de tipo 2" Además de los linfocitos Th2, las ILC2 han sido identificadas como fuentes importantes de citocinas, tales como la IL-5 y la IL-13. En consecuencia, citocinas, tales como la IL-13 y la IL-5, que anteriormente se habían identificado como citocinas Th2, ahora también se denominan citocinas de tipo 2 en la bibliografía científica. Del mismo modo, los estados patológicos asociados a dichas citocinas, incluida la dermatitis atópica, también se denominan en la actualidad enfermedades de tipo 2 o enfermedades asociadas al tipo 2. Véase, por ejemplo, Noonanet al.,J. Allergy Clin. Immunol., 132(3): 567-574 (2013); Hananiaet al.,Thorax, 70(8): 748-756 (2015); y Caiet al.,Bioanalysis, 8(4): 323-332 (2016).
La inflamación eosinofílica se asocia a diversas enfermedades, tanto alérgicas como no alérgicas (Gonlugur (2006), Immunol. Invest., 35(1):29-45). La inflamación es una respuesta reparadora de los tejidos vivos a las lesiones. Una característica de las reacciones inflamatorias es la acumulación de leucocitos en el tejido lesionado debido a determinadas sustancias químicas producidas en el propio tejido. Los leucocitos eosinófilos se acumulan en una amplia diversidad de afecciones, tales como trastornos alérgicos, infecciones por helmintos y enfermedades neoplásicas (Kudlaczet al.(2002), Inflammation, 26: 111-119). Los leucocitos eosinófilos, un componente del sistema inmunitario, son elementos defensivos de las superficies mucosas. No sólo responden a los antígenos, sino también a los parásitos, a las sustancias químicas y a los traumatismos.
La eosinofilia tisular se produce en enfermedades cutáneas, tales como el eccema, el pénfigo, la urticaria aguda y la necrólisis epidérmica tóxica, así como en la dermatitis atópica (Rzanyet al.,Br. J. Dermatol., 135: 6-11 (1996)). Los eosinófilos se acumulan en el tejido y vacían las proteínas de los gránulos en las reacciones alérgicas cutáneas mediadas por IgE (Nielsenet al.,Ann. Allergy Asthma Immunol., 85: 489-494 (2001)). Es probable que los eosinófilos combinados con mastocitos causen inflamación articular (Miossec, J. Clin. Rheumatol., 3: 81-83 (1997)). La inflamación eosinofílica acompaña a veces a los traumatismos articulares. La eosinofilia del líquido sinovial puede asociarse a enfermedades, tales como la artritis reumatoide, las enfermedades parasitarias, el síndrome hipereosinofílico, la enfermedad de Lyme y los procesos alérgicos, así como a la hemartrosis y la artrografía ([Ataneset al.,Scand. J. Reumatol., 25: 183-185 (1996)). La inflamación eosinofílica también puede afectar a los huesos ([Yetiseret al.,Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol., 62: 169-173 (2002)). Algunos ejemplos de enfermedad muscular eosinofílica son la perimiositis eosinofílica, la polimiositis eosinofílica y la miositis eosinofílica focal (Lakhanpalet al.,Semin. Arthritis Rheum., 17: 331-231 (1988)). Las inflamaciones eosinofílicas que afectan a los músculos esqueléticos pueden estar asociadas a infecciones por parásitos o fármacos o a características de algunos trastornos sistémicos de hipereosinofilia (por ejemplo, el síndrome hipereosinofílico idiopático y el síndrome eosinofilia-mialgia. Los eosinófilos participan en la respuesta inflamatoria a los epítopos reconocidos por los anticuerpos autoinmunitarios (Engineeret al.,Cytokine, 13: 32-38 (2001)). Las enfermedades del tejido conjuntivo pueden dar lugar a inflamaciones vasculares neutrófilas, eosinofílicas o linfocíticas (Chenet al.,J. Am. Acad. Dermatol., 35: 173-182 (1996)). La eosinofilia tisular y en sangre periférica puede aparecer en enfermedades reumáticas activas. La elevación de los niveles séricos de ECP en la espondilitis anquilosante, un tipo de enfermedad del tejido conjuntivo, sugiere que los eosinófilos también están implicados en el proceso subyacente (Felteliuset al.,Ann. Reum. Dis., 46: 403-407 (1987)). La granulomatosis de Wegener puede presentarse raramente con nódulos pulmonares, derrame pleural y eosinofilia en sangre periférica (Krupskyet al.,Chest, 104: 1290-1292 (1993)).
La eosinofilia en sangre periférica de al menos 400/mm3 puede darse en el 7 % de los casos de esclerosis sistémica, en el 31 % de los casos de esclerodermia localizada y en el 61 % de los casos de fascitis eosinofílica (Falanga,et al.,J. Am. Acad. Dermatol., 17: 648-656 (1987)). La esclerodermia produce un proceso inflamatorio muy parecido a los plexos de Meissner y de Auerbach y consiste en mastocitos y leucocitos eosinófilos en el sistema gastrointestinal. Las neurotoxinas derivadas de los eosinófilos pueden contribuir a la disfunción motora gastrointestinal, como ocurre en la esclerodermia (DeSchryver-Kecskemeti,et al.,Arch. Pathol. Lab Med., 113: 394-398 (1989)).
Los eosinófilos pueden acompañar a la proliferación del tejido conjuntivo localizada (Varga,et al.,Curr. Opin. Reumatol, 9: 562-570 (1997)) o sistémica (Bouroset al.,Am. J. Respir. Crit. Care Med., 165: 1581-1586 (2002)). Pueden incitar a la fibrosis al inhibir la degradación del proteoglicano en los fibroblastos (Hernnaset al.,Eur. J. Cell Biol., 59: 352-363 (1992)), y los fibroblastos median en la supervivencia de los eosinófilos secretando GM-CSF (Vancheriet al.,Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1: 289-214 (1989)). Los eosinófilos pueden encontrarse en tejidos de pólipos nasales (Bacherctet al.,J. Allergy Clin. Immunol., 107: 607-614 (2001)), bronquiales (Argüelles,et al.,Arch. Intern. Med., 143: 570-571 (1983)) y gastrointestinales (Assarian,et al.,Hum. Pathol., 16: 311-312 (1985)). Asimismo, los eosinófilos pueden localizarse en pseudotumores inflamatorios (tumor miofibroblástico). Los eosinófilos suelen acompañar a los pseudotumores inflamatorios en la región orbitaria, en cuyo caso la afección puede simular un angioedema o una rinoconjuntivitis alérgica (Liet al.,Ann. Allergy, 69: 101-105 (1992)).
La inflamación eosinofílica puede encontrarse en traumatismos tisulares (por ejemplo, como resultado de una cirugía o lesión). La inflamación eosinofílica también puede asociarse a enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, miocarditis eosinofílica, arteritis coronaria eosinofílica, cardiopatía isquémica, infarto agudo de miocardio, rotura cardiaca). Los procesos inflamatorios necróticos también pueden implicar inflamación eosinofílica (polimiositis, disección de arterias coronarias, lesiones necrotizantes de la enfermedad de neuro-Behcet, demencia, infarto cerebral).
Varias series de indicios sugieren que la IL-13 es un componente patogénico crucial en la dermatitis atópica (DA). Se ha descrito sistemáticamente un aumento de la expresión de IL-13 en la piel de la DA (Hamid Q.,et al.,J. Allergy Clin. Immunol., 98:225-231 [1996]; Jeong C.W.,et al.,Clin. Exp. Allergy, 33:1717-1724 [2003]; Tazawa T.,et al.,Arch. Dermatol. Res., 295:459-464 [2004]; Neis M.M.,et al.,J. Allergy Clin. Immunol., 118:930-937 [2006]; Suárez-Fariñas M.,et al.,J. Allergy Clin. Immunol., 132:361-370 [2013]; Choy D.F.,et al.,J. Allergy Clin. Immunol., 130:1335-1343 [2012]) y algunos informes sugieren una relación entre la expresión de IL-13 y la gravedad de la enfermedad (La Grutta S.,et al.,Allergy, 60:391-395 [2005]). También se ha observado un aumento de IL-13 en el suero de pacientes con DA (Novak N.,et al.,J. Invest. Dermatol., 2002, 119:870-875; solicitud de patente internacional n.° PCT/US2016/022481 [publicación n.° WO2016149276]), y varios estudios han notificado un aumento de los linfocitos T que expresan IL-13 en la sangre de pacientes con DA (Akdis M.,et al.,J. Immunol., 1997, 159:4611-4619; Aleksza M.,et al.,Br. J. Dermatol., 2002, 147:1135-1141; La Grutta S.,et al.,Allergy, 2005, 60:391-395). Por ello, la IL-13 y sus receptores se han convertido en dianas terapéuticas para el tratamiento de diversas enfermedades asociadas a la inflamación de tipo 2, tales como el asma, la<f>P<i>y la DA (Corren J.,et al.,N. Eng. J. Med., 365:1088-1098 [2011]; Scheerens H.,et al.,Clin. Exp. Allergy, 44:38-46 [2014]; Beck L.A.,et al.,N. Eng. J. Med., 371:130-139 [2014]; Thaci D.,et al.,Lancet, 2016, 387:40-52). Otras publicaciones que analizan la IL-13 en la dermatitis atópica o el lebrikizumab incluyen Hc J.Q.,et al.,Genes Immun., 2003, 4:385-389; Kim B.E.,et al.,Clin. Immunology, 2008, 126, 332-337; Bhogal R.K. y Bona C.A., Int. Rev. Immunol., 2008, 27:472-496; Kim S.T,et al.,J. Gene Med., 2009, 11:26-37; Bieber T.,et al.,J. Allergy Clin. Immunol., 2014, 133:AB404; Thaci D.,et al.,J. Allergy Clin. Immunol., 2014, 133:AB192; 2. Ultsch M.,et al.,J. Mol. Biol., 2013, 425:1330-1339.
Además, varios estudios clínicos que investigan agentes con actividad antiinflamatoria de acción amplia han demostrado una reducción de la expresión de IL-13 que se asoció con una mejoría de la enfermedad clínica. Por ejemplo, diecinueve pacientes adultos con DA de moderada a grave tratados durante 12 semanas con ciclosporina A mostraron una reducción de la expresión cutánea de IL-13 (Khattri S.,et al.,J. Allergy Clin. Immunol., 2014;133(6):1626-1634), diez pacientes pediátricos tratados con una microemulsión de ciclosporina A mostraron una reducción de los linfocitos T CD3+ que expresan IL-13 en sangre (Bunikowski R.,et al.,Pediatr. Allergy Immunol., 2001, 12:216-223), y doce adultos con D<a>de moderada a grave tratados con ultravioleta B de banda estrecha mostraron una disminución significativa de la expresión cutánea de IL-13 (Tintle S.,et al.,J. Allergy Clin. Immunol., 2011, 128:583-93.e1-4).
Se han descrito y ensayado clínicamente varios antagonistas de la IL-13 en diversas enfermedades asociadas a la inflamación de tipo 2, tales como el asma, la EPOC y la FPI. Entre ellos figuran IMA-026, IMA-638 (también denominado anrukinzumab, DCI n.° 910649-32-0; QAX-576); tralokinumab (también denominado CAT-354, CAS n.° 1044515-88-9); y AER-001, ABT-308 (también denominado anticuerpo humanizado 13C5.5). Además, se han desarrollado determinados antagonistas del receptor alfa de la IL-4 que son antagonistas tanto de la IL-13 como de la IL-4. Algunos ejemplos de antagonistas del receptor alfa de la IL-4 son AMG-317, AIR-645, dupilumab, que se ha ensayado clínicamente en la dermatitis atópica, así como en el asma (véase, por ejemplo, Beck L.A.,et al.,N. Eng. J. Med., 371:130-139 [2014]) y AER-001, trampa IL4/IL-13. Otro antagonista de la IL-13 es el lebrikizumab. El lebrikizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de inmunoglobulina (Ig) G4 (huIgG4) con una mutación en la región bisagra para aumentar su estabilidad. El lebrikizumab se une específicamente a la IL-13 humana soluble con gran afinidad y neutraliza sus actividades funcionales con gran potencia. El lebrikizumab inhibe la transducción de señales de la IL-13 a través del receptor IL-4Ralfa/IL-13Ralfa1. Bloquea la unión de la IL-13 a IL-4Ralfa, pero no bloquea la unión de la IL-13 a IL-13Ralfa1 ni a IL-13Ralfa2. El lebrikizumab se ha descrito en diversas publicaciones y se ha ensayado en varios estudios del asma (véase, por ejemplo, Correnet al.(2011), N. Engl. J. Med., 365: 1088 1098; Scheerenset al.(2012), Am. J. Respir. Crit. Care Med., 185: A3960; Jiaet al.(2012), J. Allergy Clin. Immunol., 130: 647-654 e10; Hananiaet al.,Thorax, 2015;70:748-756; Hananiaet al.,Lancet Respir. Med., 2016, disponible en dx(punto)doi(punto)org(barra)S2213-2600(16)30265-X, publicado en línea el 5 de septiembre de 2016; documento WO 2012/083132).
El enfoque terapéutico de la DA consiste principalmente en evitar los desencadenantes, hidratar la piel con baños y el uso de emolientes y terapias antiinflamatorias que consisten predominantemente en corticoesteroides tópicos ("topical corticosteroids", TCS). En muchos pacientes, el tratamiento con TCS proporciona cierta medida de alivio sintomático, pero no controla adecuadamente su enfermedad. Además, el uso de TCS se asocia a muchas comorbilidades y limitaciones, incluida una elevada carga para el paciente. El análisis de la bibliografía (incluidos PubMed, el análisis sistemático Nankervis, la base de datos Global Resource for Eczema Trials [GREAT]) de ensayos clínicos aleatorizados, controlados y enmascarados de tratamientos inmunosupresores sistémicos y glucocorticoides orales para el tratamiento de la DA de moderada a grave pone de relieve que el uso de tratamientos inmunosupresores sistémicos convencionales suele estar limitado por sus efectos secundarios significativos; además, su uso es principalmente para una indicación no autorizada. Estos hallazgos indican una necesidad sustancial no cubierta y la importancia de desarrollar fármacos dirigidos a las vías específicas subyacentes de la DA, tales como el anticuerpo anti-IL-4Ra dupilumab, recientemente aprobado. La promesa de la terapia biológica en la DA refractaria consiste en proporcionar una terapia más eficaz que reduzca la necesidad de la terapia inmunosupresora sistémica y, en última instancia, reduzca la necesidad de la terapia intensiva con TCS. Aunque el dupilumab es el primer y único producto biológico aprobado para el tratamiento de adultos con DA de moderada a grave, se administra en una dosis inicial de 600 mg (dos inyecciones subcutáneas de 300 mg), seguida de 300 mg cada dos semanas (Simpsonet al.,N. Engl. J. Med., 2016, 375(24): 2335-2348).
En aquellos pacientes que presentan una enfermedad persistente de moderada a grave que no responde adecuadamente a los TCS, las directrices recientes describen una serie de opciones terapéuticas de intensificación (Ring J.,et al.,J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol., 2012, 26:1176-1193; Schneider L.,et al.,J. Allergy Clin. Immunol., 2013, 131:295-299. e1-27). Las opciones de intensificación incluyen los inhibidores tópicos de la calcineurina (ITC), la fototerapia y los agentes inmunosupresores, tales como los corticoesteroides orales, la ciclosporina, la azatioprina, el metotrexato y el micofenolato. Entre estos, sólo la ciclosporina está aprobada para el tratamiento de la DA moderada a grave (autorizada a nivel nacional en muchos países europeos, pero no en EE. UU.), y su uso está limitado a pacientes mayores de 16 años (durante un máximo de 8 semanas [NEORAL®]). Aunque la ciclosporina es el agente sistémico más ampliamente estudiado, la interpretación de los resultados de los ensayos y la aplicabilidad a la práctica clínica se ven limitadas por los diseños de los ensayos (Schmitt J.,et al.,J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol., 2007, 21:606-619). Los estudios de otros agentes inmunosupresores, tales como la azatioprina y el metotrexato, consisten principalmente en informes de casos, con pocos ensayos controlados aleatorizados (Haeck I.M.,et al.,J. Am. Acad. Dermatol., 2011, 64:1074-1084; Schram M.E.,et al.,J. Allergy Clin. Immunol., 2011, 128:353-359). Las recetas prescritas varían considerablemente de un país a otro, como pone de manifiesto una reciente encuesta realizada entre dermatólogos europeos, en la que no se encontró ningún agente claramente preferido: el 43 % utiliza ciclosporina, el 31 % corticoesteroides orales y el 22 % azatioprina (Proudfoot L.E.,et al.,Br. J. Dermatol., 2013, 169:901-909).
Aunque las terapias de intensificación, incluidos los inmunosupresores sistémicos, utilizadas para tratar a pacientes con D<a>moderada a grave muestran indicios de una eficacia de modesta a buena, la tolerabilidad deficiente debida a los efectos secundarios limita su uso prolongado. Incluso en los casos en los que la ciclosporina ha demostrado una eficacia sustancial, aproximadamente el 50%de los pacientes recae en un plazo de 2 semanas, y el 80% recaeen un plazo de 6 semanas tras el cese del tratamiento (Amor K.T.,et al.,J. Am. Acad. Dermatol., 2010, 63:925-946). El uso continuado de estos agentes a pesar de sus efectos secundarios nocivos y sus limitaciones indica una gran necesidad médica no cubierta de terapias más seguras y eficaces.
En los intentos de descubrir terapias nuevas para la DA moderada a grave con un perfil aceptable de beneficios y riesgos, se han ensayado varios agentes biológicos dirigidos específicamente a células y mediadores inflamatorios (Taíeb A.,et al.,J. Dtsch. Dermatol. Ges., 2012, 10:174-178; Guttman-Yassky E.,et al.,Expert Opin. Biol. Ther., 2013, 13:549-561). Sin embargo, varios de estos estudios e informes de casos se realizaron en un número reducido de pacientes (tan sólo uno o dos) y han mostrado señales contradictorias de eficacia y/o seguridad.
También se mencionan los siguientes documentos:
• Howellet al.(2015), Allergy, 70(8): 887-896, que trata del pasado, presente y futuro de la intervención biológica en la dermatitis atópica;
• Hamiltonet al.(2015), Immunotherapy, 7(10): 1043-1058, que trata del análisis de la evaluación de un fármaco, el dupilumab, en la dermatitis atópica;
• ClincalTrials.gov NCT02340234, 16 de enero de 2015, que se refiere a un estudio del lebrikizumab en participantes con dermatitis atópica persistente de moderada a grave; y
• ClincalTrials.gov NCT02465606, 8 de junio de 2015 que se trata de un estudio para evaluar la seguridad del lebrikizumab en comparación con los corticoesteroides tópicos en pacientes adultos con dermatitis atópica.
En consecuencia, existe la necesidad de nuevos tratamientos terapéuticos y pautas posológicas que reduzcan la gravedad de los síntomas de la enfermedad de la dermatitis atópica y maximicen la eficacia. Además, existe la necesidad de nuevos tratamientos terapéuticos y pautas posológicas que proporcionen un perfil de seguridad mejorado con toxicidad limitada en comparación con los tratamientos existentes o que proporcionen una mayor tolerabilidad o comodidad para los pacientes, mejorando así el cumplimiento por parte del paciente del uso de agentes terapéuticos y la adhesión a las pautas posológicas.
La invención descrita en el presente documento satisface algunas de las necesidades descritas anteriormente y proporciona otras ventajas.
Sumario
La invención se basa, al menos en parte, en el descubrimiento sorprendente e inesperado de que un anticuerpo monoclonal antagonista anti-IL-13, el lebrikizumab, proporciona un beneficio terapéutico cuando se administra a pacientes con dermatitis atópica utilizando las pautas posológicas proporcionadas en el presente documento, incluidos los pacientes que utilizan corticoesteroides tópicos concomitantemente, según lo evaluado por varios criterios de valoración de la eficacia. En consecuencia, se proporciona en el presente documento un anticuerpo monoclonal anti-IL-13 para su uso en el tratamiento de la dermatitis atópica en un paciente, en el que se administra al menos una dosis de carga y se administra al menos una dosis de mantenimiento posterior por vía subcutánea en una dosis fija, en el que el anticuerpo anti-IL-13 es lebrikizumab, y en el que (a) la dosis de carga es de 250 mg y la dosis de mantenimiento es de 125 mg, o (b) la dosis de carga es de 500 mg y la dosis de mantenimiento es de 250 mg.
En un aspecto, la gravedad de la enfermedad se reduce en el paciente, y la gravedad de la enfermedad se evalúa mediante un criterio de valoración de la gravedad de la enfermedad de la dermatitis atópica ("Atopic Dermatitis Disease Severity Outcome Measure", ADDSOM). En algunas realizaciones, la dermatitis atópica es de moderada a grave según la puntuación conforme a los criterios de Rajka/Langeland y en las que se determina que la puntuación conforme a los criterios de Rajka/Langeland se encuentra entre 4,5 y 9. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-IL-13 es para un uso que comprende además la administración de uno o más corticoesteroides tópicos. En algunas realizaciones, dichos uno o más corticoesteroides tópicos se administran antes de la administración del anticuerpo monoclonal anti-IL-13, al mismo tiempo que la administración del anticuerpo monoclonal anti-IL-13, o después de la administración del anticuerpo monoclonal anti-IL-13. En algunas realizaciones, dichos uno o más corticoesteroides tópicos se seleccionan entre acetónido de triamcinolona, hidrocortisona y una combinación de acetónido de triamcinolona e hidrocortisona. En algunas realizaciones, el paciente tiene 12 años o más. En algunas realizaciones, el paciente no está adecuadamente controlado con corticoesteroides tópicos. El anticuerpo monoclonal anti-IL-13 empleado en la presente invención es lebrikizumab. El lebrikizumab es un anticuerpo monoclonal anti-IL-13 que comprende un VH formado por HVR-H1, HVR-H2y HVR-H3, en el que las respectivas HVR de VH tienen la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, y SEQ ID NO: 7, y que comprende un VL que comprende HVR-L1, HVR-L2 y HVR-L3, en el que las respectivas HVR de VL tienen la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, y SEQ ID NO: 10. El lebrikizumab es un anticuerpo IgG4. El lebrikizumab es un anticuerpo humanizado. El lebrikizumab es un anticuerpo que comprende un VH que comprende la secuencia de SEQ ID NO: 1, y un VL que comprende una secuencia de SEQ ID NO: 2. SEQ ID NO: 3 y SEQ ID NO: 4 son secuencias alternativas de VL y VH de lebrikizumab, respectivamente. En determinadas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-IL-13 es un anticuerpo de longitud completa o un fragmento del mismo que se une a la IL-13 humana. En una realización, el anticuerpo anti-IL-13 comprende una cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 11 y una cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 12. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-IL-13 se utiliza en el tratamiento de la dermatitis atópica y se administra al paciente mediante un dispositivo de administración subcutánea. En determinadas realizaciones, el dispositivo de administración subcutánea se selecciona entre una jeringa precargada, un dispositivo de inyección de pluma desechable, un dispositivo de microaguja, un dispositivo microinfusor, un dispositivo de inyección sin aguja y un dispositivo autoinyector. En una realización, el lebrikizumab se utiliza en un método en el que se administra al paciente mediante una jeringa precargada. En una realización, el lebrikizumab se utiliza en un método en el que se administra al paciente mediante un dispositivo autoinyector.
En la presente invención, el anticuerpo monoclonal anti-IL-13 es para su uso en el tratamiento de la dermatitis atópica en un paciente, en el que se administra al menos una dosis de carga y se administra al menos una dosis de mantenimiento posterior por vía subcutánea en una dosis fija, en el que el anticuerpo anti-IL-13 es lebrikizumab, y en el que (a) la dosis de carga es de 250 mg y la dosis de mantenimiento es de 125 mg, o (b) la dosis de carga es de 500 mg y la dosis de mantenimiento es de 250 mg. Por lo tanto, en otro aspecto, la composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de la dermatitis atópica comprende 125 mg o 250 mg o 500 mg o aproximadamente 125 mg o aproximadamente 250 mg o aproximadamente 500 mg del anticuerpo monoclonal anti-IL-13. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica que comprende el anticuerpo monoclonal anti-IL-13 se administra durante un periodo de 12 semanas o un periodo de 20 semanas o un periodo de 24 semanas. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se administra durante un período de 24 semanas o más o durante 24 semanas. En algunas realizaciones, la dermatitis atópica es de moderada a grave según la puntuación conforme a los criterios de Rajka/Langeland y en las que se determina que la puntuación conforme a los criterios de Rajka/Langeland se encuentra entre 4,5 y 9. El anticuerpo monoclonal anti-IL-13 empleado es lebrikizumab. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-IL-13 se administra al paciente mediante un dispositivo de administración subcutánea. En determinadas realizaciones, el dispositivo de administración subcutánea se selecciona entre una jeringa precargada, un dispositivo de inyección de pluma desechable, un dispositivo de microaguja, un dispositivo microinfusor, un dispositivo de inyección sin aguja y un dispositivo autoinyector. En una realización, el lebrikizumab se administra al paciente mediante una jeringa precargada. En una realización, el lebrikizumab se administra al paciente mediante un dispositivo autoinyector. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-IL-13 es para su uso en el método de tratamiento de la dermatitis atópica que comprende además la administración de uno o más corticoesteroides tópicos. En algunas realizaciones, dichos uno o más corticoesteroides tópicos se administran antes de la administración del anticuerpo monoclonal anti-IL-13, al mismo tiempo que la administración del anticuerpo monoclonal anti-IL-13, o después de la administración del anticuerpo monoclonal anti-IL-13. En algunas realizaciones, dichos uno o más corticoesteroides tópicos se seleccionan entre acetónido de triamcinolona, hidrocortisona y una combinación de acetónido de triamcinolona e hidrocortisona. En algunas realizaciones, el paciente tiene 12 años o más. En algunas realizaciones, el paciente no está adecuadamente controlado con corticoesteroides tópicos.
En otro aspecto, el anticuerpo monoclonal anti-IL-13 es para su uso en el método de tratamiento de la dermatitis atópica en un paciente, en el que el método reduce la gravedad de la enfermedad en el paciente y en el que la gravedad de la enfermedad se evalúa mediante un criterio de valoración de la gravedad de la enfermedad de la dermatitis atópica (ADDSOM), y en el que el criterio de valoración de la gravedad de la enfermedad de la dermatitis atópica es el índice de superficie y gravedad del eccema ("Eczema Area and Severity Index", EASI), o la puntuación de la gravedad de la dermatitis atópica ("Severity Scoring of Atopic Dermatitis", SCORAD), o la evaluación global del investigador ("Investigator Global Assessment", IGA), o un resultado comunicado por el paciente ("Patient Reported Outcome", PRO). En algunas realizaciones, la dermatitis atópica es de moderada a grave según la puntuación conforme a los criterios de Rajka/Langeland y en las que se determina que la puntuación conforme a los criterios de Rajka/Langeland se encuentra entre 4,5 y 9. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-IL-13 es para su uso en el tratamiento de la dermatitis atópica que comprende además la administración de uno o más corticoesteroides tópicos. En algunas realizaciones, dichos uno o más corticoesteroides tópicos se administran antes de la administración del anticuerpo monoclonal anti-IL-13, al mismo tiempo que la administración del anticuerpo monoclonal anti-IL-13, o después de la administración del anticuerpo monoclonal anti-IL-13. En algunas realizaciones, dichos uno o más corticoesteroides tópicos se seleccionan entre acetónido de triamcinolona, hidrocortisona y una combinación de acetónido de triamcinolona e hidrocortisona. En algunas realizaciones, el paciente tiene 12 años o más. En algunas realizaciones, el paciente no está adecuadamente controlado con corticoesteroides tópicos. En algunas realizaciones, el ADDSOM es EASI y la composición farmacéutica reduce el EASI en un 50 % o un 75 % o un 90 % en comparación con el EASI determinado antes de la administración de una primera dosis de la composición farmacéutica. En algunas realizaciones, el EASI se determina 12 semanas después de la administración de la primera dosis o 20 semanas después de la administración de la primera dosis o 24 semanas después de la administración de la primera dosis. En algunas realizaciones, el ADDSOM es SCORAD y la composición farmacéutica reduce la SCORAD en un 50 % en comparación con la SCORAD determinada antes de la administración de una primera dosis de la composición farmacéutica. En algunas realizaciones, el ADDSOM es SCORAD y la composición farmacéutica reduce la SCORAD en un 75 % en comparación con la SCORAD determinada antes de la administración de una primera dosis de la composición farmacéutica. En algunas realizaciones, la SCORAD se determina 12 semanas después de la administración de la primera dosis. En algunas realizaciones, el ADDSOM es IGA y la composición farmacéutica reduce la IGA a cero o uno. En algunas realizaciones, la IGA se determina 12 semanas después de la administración de una primera dosis de la composición farmacéutica. En algunas realizaciones, el ADDSOM es PRO y el PRO es la escala analógica visual (EAV) del prurito, la EAV de la pérdida de sueño o la puntuación del cuestionario de impacto de la dermatitis atópica ("Atopic Dermatitis Impact Questionnaire", ADIQ). En algunas realizaciones, la PRO se determina 12 semanas después de la administración de una primera dosis de la composición farmacéutica. En algunas realizaciones, el PRO es la EAV del prurito y la composición farmacéutica reduce la EAV del prurito entre un 40 % y un 55 %. En algunas realizaciones, el PRO es la EAV de la pérdida de sueño y la composición farmacéutica reduce la EAV de la pérdida de sueño entre un 53 % y un 61%. En algunas realizaciones, el PRO es ADIQ y la composición farmacéutica reduce la puntuación ADIQ entre un 54 % y un 65 %. El anticuerpo monoclonal anti-IL-13 empleado es el lebrikizumab. En determinadas realizaciones, un anticuerpo anti-IL-13 se administra mediante el uso de un dispositivo de administración subcutánea. En determinadas realizaciones, el dispositivo de administración subcutánea se selecciona entre una jeringa precargada, un dispositivo de inyección de pluma desechable, un dispositivo de microaguja, un dispositivo microinfusor, un dispositivo de inyección sin aguja y un dispositivo autoinyector. En una realización, el lebrikizumab se administra al paciente utilizando una jeringa precargada. En una realización, el lebrikizumab se administran al paciente mediante un dispositivo autoinyector.
La presente invención proporciona un anticuerpo monoclonal anti-IL-13 para su uso en el tratamiento de la dermatitis atópica en un paciente, en el que se administra al menos una dosis de carga y se administra al menos una dosis de mantenimiento posterior por vía subcutánea en una dosis fija, en el que el anticuerpo anti-IL-13 es lebrikizumab, y en el que (a) la dosis de carga es de 250 mg y la dosis de mantenimiento es de 125 mg, o (b) la dosis de carga es de 500 mg y la dosis de mantenimiento es de 250 mg. En otro aspecto, la administración comprende la administración de al menos una dosis de carga y la administración de al menos una dosis de mantenimiento posterior, y en la que cada una de dichas al menos una dosis de carga y cada una de dichas al menos una dosis de mantenimiento se administran por vía subcutánea en una dosis fija. En algunas realizaciones, la dermatitis atópica es de moderada a grave según la puntuación conforme a los criterios de Rajka/Langeland y en las que se determina que la puntuación conforme a los criterios de Rajka/Langeland se encuentra entre 4,5 y 9. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-IL-13 es para su uso en el tratamiento de la dermatitis atópica que comprende además la administración de uno o más corticoesteroides tópicos. En algunas realizaciones, dichos uno o más corticoesteroides tópicos se administran antes de la administración del anticuerpo monoclonal anti-IL-13, al mismo tiempo que la administración del anticuerpo monoclonal anti-IL-13, o después de la administración del anticuerpo monoclonal anti-IL-13. En algunas realizaciones, dichos uno o más corticoesteroides tópicos se seleccionan entre acetónido de triamcinolona, hidrocortisona y una combinación de acetónido de triamcinolona e hidrocortisona. En algunas realizaciones, el paciente tiene 12 años o más. En algunas realizaciones, el paciente no está adecuadamente controlado con corticoesteroides tópicos. El anticuerpo monoclonal anti-IL-13 es el lebrikizumab. En algunas realizaciones, la dosis de carga es de 250 mg y la dosis de mantenimiento es de 125 mg. En algunas realizaciones, la dosis de carga es de 250 mg y la dosis de mantenimiento es de 125 mg. En algunas realizaciones, la dosis de mantenimiento se administra cuatro semanas después de la administración de la dosis de carga, y la dosis de mantenimiento se administra una vez cada cuatro semanas a partir de entonces durante la duración del tratamiento. En algunas realizaciones, la dosis de carga es de 250 mg y la dosis de mantenimiento es de 125 mg, y la dosis de mantenimiento se administra cuatro semanas después de la dosis de carga y una vez cada cuatro semanas a partir de entonces durante la duración del tratamiento. En algunas realizaciones, la dosis de carga es de 250 mg y la dosis de carga se administra seguida de una segunda dosis de carga 15 días después, y la dosis de mantenimiento es de 125 mg. En algunas realizaciones, la dosis de mantenimiento se administra dos semanas después de la administración de la segunda dosis de carga, y la dosis de mantenimiento se administra una vez cada cuatro semanas a partir de entonces durante la duración del tratamiento. En algunas realizaciones, la dosis de carga es de 250 mg y la dosis de carga se administra seguida de una segunda dosis de carga 29 días después, y la dosis de mantenimiento es de 125 mg. En algunas realizaciones, la dosis de mantenimiento se administra cuatro semanas después de la administración de la segunda dosis de carga, y la dosis de mantenimiento se administra una vez cada cuatro semanas a partir de entonces durante la duración del tratamiento. En algunas realizaciones, la dosis de carga es de 500 mg y la dosis de mantenimiento es de 250 mg. En algunas realizaciones, la dosis de mantenimiento se administra cuatro semanas después de la administración de la dosis de carga, y la dosis de mantenimiento se administra una vez cada cuatro semanas a partir de entonces para la duración del tratamiento. En algunas realizaciones, la dosis de mantenimiento se administra cuatro semanas después de la administración de la dosis de carga, y la dosis de mantenimiento se administra una vez cada ocho semanas a partir de entonces durante la duración del tratamiento. En algunas realizaciones, la dosis de carga es de 500 mg y la dosis de mantenimiento es de 250 mg, y la dosis de mantenimiento se administra cuatro semanas después de la dosis de carga y una vez cada cuatro semanas a partir de entonces durante la duración del tratamiento. En algunas realizaciones, la duración del tratamiento es de 24 semanas o más. En algunas realizaciones, la duración del tratamiento es de 24 semanas. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz reduce la gravedad de la enfermedad en el paciente, y la gravedad de la enfermedad se evalúa mediante un criterio de valoración de la gravedad de la enfermedad de la dermatitis atópica (ADDSOM). En algunas realizaciones, el ADDSOM es el índice de superficie y gravedad del eccema (EASI), o la puntuación de gravedad de la dermatitis atópica (SCORAD), o la evaluación global del investigador (IGA), o un resultado comunicado por el paciente (PRO). En algunas realizaciones, el ADDSOM es EASI y la cantidad terapéuticamente eficaz reduce el EASI en un 50 % o un 75 % o un 90 % en comparación con el EASI determinado antes de la administración de una primera dosis del anticuerpo monoclonal anti-IL-13. En algunas realizaciones, el EASI se determina 12 semanas después de la administración de la primera dosis o 20 semanas después de la administración de la primera dosis o 24 semanas después de la administración de la primera dosis. En algunas realizaciones, el ADDSOM es SCORAD y la cantidad terapéuticamente eficaz reduce la SCORAD en un 50%en comparación con la SCORAD determinada antes de la administración de una primera dosis del anticuerpo monoclonal anti-IL-13. En algunas realizaciones, el ADDSOM es SCORAD y la cantidad terapéuticamente eficaz reduce la SCORAD en un 75 % en comparación con la SCORAD determinada antes de la administración de una primera dosis del antagonista de la IL-13. En algunas realizaciones, la SCORAD se determina 12 semanas después de la administración de la primera dosis. En algunas realizaciones, el ADDSOM es IGA y la cantidad terapéuticamente eficaz reduce la IGA a cero o uno. En algunas realizaciones, la IGA se determina 12 semanas después de la administración de una primera dosis del anticuerpo monoclonal anti-IL-13. En algunas realizaciones, el ADDSOM es PRO y el PRO es la escala analógica visual (eAv ) del prurito, la EAV de la pérdida de sueño o la puntuación del cuestionario de impacto de la dermatitis atópica ("Atopic Dermatitis Impact Questionnaire", ADIQ). En algunas realizaciones, la IGA se determina 12 semanas después de la administración de una primera dosis del anticuerpo monoclonal anti-IL-13. En algunas realizaciones, el PRO es la EAV del prurito y la cantidad terapéuticamente eficaz reduce la EAV del prurito entre un 40 % y un 55 %. En algunas realizaciones, el PRO es la EAV de la pérdida de sueño y la cantidad terapéuticamente eficaz reduce la EAV de la pérdida de sueño entre un 53 % y un 61 %. En algunas realizaciones, el PRO es ADIQ y la cantidad terapéuticamente eficaz reduce la puntuación ADIQ entre un 54 % y un 65 %. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-IL-13 se administra al paciente mediante un dispositivo de administración subcutánea. En determinadas realizaciones, el dispositivo de administración subcutánea se selecciona entre una jeringa precargada, un dispositivo de inyección de pluma desechable, un dispositivo de microaguja, un dispositivo microinfusor, un dispositivo de inyección sin aguja y un dispositivo autoinyector. En una realización, el lebrikizumab se administra al paciente utilizando una jeringa precargada. En una realización, el lebrikizumab se administra al paciente mediante un dispositivo autoinyector.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra el esquema del estudio I descrito en el ejemplo 2. Las abreviaturas son las siguientes: D = día; Pbo = placebo; SC = subcutáneo; TCS = corticoesteroide tópico; Sm = semana.
La figura 2A muestra la proporción de pacientes que alcanzaron el EASI-50 a lo largo de 12 semanas, tal como se describe en el ejemplo 2. Línea discontinua con círculos blancos, lebrikizumab 250 mg en dosis única más corticoesteroides tópicos (CTC) dos veces al día (BID); línea discontinua con triángulos negros, lebrikizumab 125 mg en dosis única más CTC dos veces al día; línea continua con cuadrados blancos, lebrikizumab 125 mg una vez cada 4 semanas (Q4W) más CTC dos veces al día; línea continua con el signo más, placebo más CTC dos veces al día.
La figura 2B muestra la proporción de pacientes que alcanzaron la SCORAD-50 a lo largo de 12 semanas, tal como se describe en el ejemplo 2. Línea discontinua con círculos blancos, lebrikizumab 250 mg en dosis única más corticoesteroides tópicos (CTC) dos veces al día (BID); línea discontinua con triángulos negros, lebrikizumab 125 mg en dosis única más CTC dos veces al día; línea continua con cuadrados blancos, lebrikizumab 125 mg una vez cada 4 semanas (Q4W) más CTC dos veces al día; línea continua con el signo más, placebo más CTC dos veces al día.
La figura 2C muestra la proporción de pacientes que alcanzaron la IGA 0/1 a lo largo de 12 semanas, tal como se describe en el ejemplo 2. Línea discontinua con círculos blancos, lebrikizumab 250 mg en dosis única más corticoesteroides tópicos (CTC) dos veces al día (BID); línea discontinua con triángulos negros, lebrikizumab 125 mg en dosis única más CTC dos veces al día; línea continua con cuadrados blancos, lebrikizumab 125 mg una vez cada 4 semanas (Q4W) más CTC dos veces al día; línea continua con el signo más, placebo más CTC dos veces al día.
Las figuras 3A-3C muestran la proporción de pacientes que alcanzaron el EASI-50 (figura 3A), EASI-75 (figura 3B) y EASI-90 (figura 3C) a lo largo de 20 semanas en la población por intención de tratar modificada descrita en el ejemplo 2. Línea discontinua con círculos blancos, lebrikizumab 250 mg en dosis única más corticoesteroides tópicos (CTC) dos veces al día (BID); línea discontinua con triángulos negros, lebrikizumab 125 mg en dosis única más CTC dos veces al día; línea continua con cuadrados blancos, lebrikizumab 125 mg una vez cada 4 semanas (Q4W) más CTC dos veces al día; línea continua con el signo más, placebo más CTC dos veces al día.
La figura 4 muestra el cambio porcentual desde el punto inicial en el EASI a lo largo de 12 semanas en la población por intención de tratar modificada descrita en el ejemplo 2. Línea discontinua con círculos blancos, lebrikizumab 250 mg en dosis única más corticoesteroides tópicos (CTC) dos veces al día (BID); línea discontinua con triángulos negros, lebrikizumab 125 mg en dosis única más CTC dos veces al día; línea continua con cuadrados blancos, lebrikizumab 125 mg una vez cada 4 semanas (Q4W) más CTC dos veces al día; línea continua con el signo más, placebo más CTC dos veces al día. Los puntos de datos mostrados son la media ajustada con barras de error estándar. El asterisco (*) indica que el cambio corregido con placebo es del 17,4 %, P = 0,025.
La figura 5 muestra el modelo de PK-PD longitudinal de dermatitis atópica del lebrikizumab descrito en el ejemplo 3. En la figura 5, R(t) es la puntuación EASI; Kin0es la constante de la tasa de progresión de la enfermedad en el punto inicial; kin es la constante de la tasa de progresión de la enfermedad con lebrikizumab e incluye el efecto placebo/TCS; Efármaco es el efecto del fármaco lebrikizumab sobre la inhibición de la progresión de la enfermedad; Econ es el efecto placebo/TCS (constante a lo largo del tiempo); Emáx es el efecto máximo del fármaco lebrikizumab sobre la inhibición de la progresión de la enfermedad; CE50 es la concentración de lebrikizumab que conduce al 50 % de Emáx; kout es la constante de la tasa de reparación tisular; R(t=0) es la puntuación EASI en el punto inicial; IIV es la variabilidad interindividual; u w e s la variabilidad interindividual para kout; WEcon es la variabilidad interindividual para Econ; PKoutxEcon es la correlación entre kout y Econ; y a es el error residual.
La figura 6 muestra la mediana de respuestas EASI-75 predichas por el modelo a lo largo del tiempo para las pautas posológicas de lebrikizumab del grupo 1 (ver tabla 5) descritos en el ejemplo 3. La línea continua gruesa es la mediana de la respuesta simulada para el tratamiento con placebo (la mejora en el EASI-75 en el tratamiento con placebo representa la probable contribución de los corticoesteroides tópicos a la eficacia global). La línea continua de grosor intermedio es la mediana de respuesta simulada para la pauta posológica de 125 mg de lebrikizumab administrados una vez cada cuatro semanas (Lebri 125 mg q 4w ). La línea de puntos y rayas es la mediana de la respuesta simulada para una dosis de carga de 250 mg administrada el día 1, seguida de una dosis de mantenimiento de 125 mg de lebrikizumab administrada una vez cada cuatro semanas (Lebri 250 mg de carga, 125 mg Q4W) a partir de la semana 4. La línea continua clara es la mediana de la respuesta simulada para una dosis de carga de 500 mg administrada el día 1, seguida de una dosis de mantenimiento de 125 mg de lebrikizumab administrada una vez cada cuatro semanas (Lebri 500 mg de carga, 125 mg Q4W) a partir de la semana 4. La línea discontinua gruesa es la mediana de la respuesta simulada para una dosis de 250 mg de lebrikizumab administrada los días 1 y 29, seguida de una dosis de mantenimiento de 125 mg de lebrikizumab administrada una vez cada cuatro semanas (Lebri 250 mg días 1 y 29, 125 mg Q4W) a partir de la semana 8. La línea discontinua clara es la mediana de la respuesta simulada para una dosis de 250 mg de lebrikizumab administrada los días 1 y 15, seguida de una dosis de mantenimiento de 125 mg de lebrikizumab administrada una vez cada cuatro semanas (Lebri 250 mg días 1 y 15, 125 mg Q4W) a partir de la semana 4 (día 29). Los intervalos de confianza se han eliminado de los gráficos para mayor claridad.
La figura 6 muestra la mediana de respuestas EASI-75 predichas por el modelo a lo largo del tiempo para las pautas posológicas de lebrikizumab del grupo 2 (ver tabla 5) descritos en el ejemplo 3. La línea continua gruesa es la mediana de la respuesta simulada para el tratamiento con placebo (la mejora en el EASI-75 en el tratamiento con placebo representa la probable contribución de los corticoesteroides tópicos a la eficacia global). La línea continua de grosor intermedio es la mediana de respuesta simulada para la pauta posológica de 125 mg de lebrikizumab administrados una vez cada cuatro semanas (Lebri 125 mg Q4W). La línea discontinua clara es la mediana de la respuesta simulada para la pauta posológica de 250 mg de lebrikizumab administrados una vez cada cuatro semanas (Lebri 250 mg Q4W). La línea discontinua gruesa corresponde a una dosis de carga de 500 mg administrada el día 1, seguida de una dosis de mantenimiento de 250 mg de lebrikizumab administrada una vez cada cuatro semanas a partir de la semana 4 (Lebri 500 mg de carga, 250 mg Q4W). Los intervalos de confianza se han eliminado de los gráficos para mayor claridad.
La figura 8 muestra la mediana de respuestas EASI-75 predichas por el modelo a lo largo del tiempo para las pautas posológicas del grupo 3 (ver tabla 5) descritos en el ejemplo 3. La línea continua gruesa es la mediana de la respuesta simulada para el tratamiento con placebo (la mejora en el EASI-75 en el tratamiento con placebo representa la probable contribución de los corticoesteroides tópicos a la eficacia global). La línea continua de grosor intermedio es la mediana de respuesta simulada para la pauta posológica de 125 mg de lebrikizumab administrados una vez cada cuatro semanas (Lebri 125 mg Q4W). La línea discontinua clara es la mediana de respuesta simulada para 250 mg de lebrikizumab administrados una vez cada ocho semanas (Lebri 250 Q8W). La línea discontinua gruesa es la mediana de la respuesta simulada para una dosis de carga de 500 mg, seguida de una dosis de mantenimiento de 250 mg de lebrikizumab administrada una vez cada ocho semanas a partir de la semana 4 (Lebri 500 mg de carga, 250 mg Q8W). Los intervalos de confianza se han eliminado de los gráficos para mayor claridad.
La figura 6 muestra la mediana de respuestas EASI-75 predichas por el modelo a lo largo del tiempo para las pautas posológicas de lebrikizumab del grupo 4 (ver tabla 5) descritos en el ejemplo 3. La línea continua gruesa es la mediana de la respuesta simulada para el tratamiento con placebo (la mejora en el EASI-75 en el tratamiento con placebo representa la probable contribución de los corticoesteroides tópicos a la eficacia global). La línea continua de grosor intermedio es la mediana de respuesta simulada para la pauta posológica de 125 mg de lebrikizumab administrados una vez cada cuatro semanas (Lebri 125 mg Q4W). La línea discontinua gruesa es la mediana de respuesta simulada para 37,5 mg de lebrikizumab administrados una vez cada cuatro semanas (Lebri 37,5 mg Q4W). La línea discontinua clara es la mediana de la respuesta simulada para una dosis de carga de 125 mg, seguida de una dosis de mantenimiento de 37,5 mg de lebrikizumab administrada una vez cada cuatro semanas a partir de la semana 4 (Lebri 125 mg de carga, 37,5 mg Q4W). Los intervalos de confianza se han eliminado de los gráficos para mayor claridad.
La figura 10 muestra el esquema del estudio II descrito en el ejemplo 4. Las abreviaturas son las siguientes: D = día; EASI = índice de superficie y gravedad del eccema; q4wk = cada 4 semanas; TCS = corticoesteroide tópico; Sm = semana.
Las figuras 11A-11D muestran la proporción de pacientes que alcanzan EASI-50 (figura 11A), EASI-75 (figura 11B), IGA 0/1 (figura 11C) y SCORAD-50 (figura 11D) en la semana 12 como se describe en el ejemplo 2, y el cambio en la proporción de pacientes que alcanzan EASI-50, EASI-75, IGA 0/1 y SCORAD-50, respectivamente, en cada grupo del estudio en comparación con placebo se indica mediante la línea de puntos y las flechas adyacentes a cada barra en cada una de las figuras 11A-11D. Las abreviaturas son las siguientes: EASI = índice de superficie y gravedad del eccema; IGA = evaluación global del investigador; Q4W = cada 4 semanas; SCORAD = puntuación de la dermatitis atópica; DU = dosis única. Barra moteada = lebrikizumab 125 mg en dosis única más corticoesteroides tópicos (CTC) dos veces al día (BID); barra rayada = lebrikizumab 250 mg en dosis única más CTC dos veces al día; barra punteada = lebrikizumab 125 mg una vez cada 4 semanas (Q4W) más CTC dos veces al día; barra blanca = placebo más CTC dos veces al día.
Las figuras 12A-12D muestran el cambio desde el punto inicial en la EAV del prurito (figura 12A), ADIQ (figura 12B), EAV de la pérdida de sueño (figura 12C), y DLQI (figura 12D) con el tiempo como se describe en el ejemplo 2. Línea discontinua con círculos blancos, lebrikizumab 250 mg en dosis única más corticoesteroides tópicos (CTC) dos veces al día (BID); línea discontinua con triángulos negros, lebrikizumab 125 mg en dosis única más CTC dos veces al día; línea continua con cuadrados blancos, lebrikizumab 125 mg una vez cada 4 semanas (Q4W) más CTC dos veces al día; línea continua con el signo más, placebo más CTC dos veces al día. Las abreviaturas son las siguientes: EAV = puntuación analógica visual; ADIQ = cuestionario de impacto de la dermatitis atópica; DLQI = índice de calidad de vida dermatológica.
Descripción detallada
A menos que se definan de otro modo, los términos y expresiones técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que suelen entender los expertos en la materia a la que pertenece esta invención. Singletonet al.,Dictionary of Microbiology and Molecular Biology, 2a ed., J. Wiley & Sons (Nueva York, N.Y 1994), y March, Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure, 4a ed., John Wiley & Sons (Nueva York, N.Y 1992), proporcionan a los expertos en la técnica una guía general de muchos de los términos y expresiones utilizados en la presente solicitud.
Definiciones
A efectos de interpretación de la presente memoria descriptiva, se aplicarán las siguientes definiciones y, cuando proceda, los términos y expresiones utilizados en singular incluirán también el plural y viceversa. En caso de que cualquier definición establecida a continuación entre en conflicto con cualquier documento al que se haga referencia en el presente documento, prevalecerá la definición establecida a continuación.
Tal como se utilizan en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un/una" y "el/la" incluyen los referentes plurales a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. De este modo, por ejemplo, la referencia a "una proteína" o un "anticuerpo" incluye una pluralidad de proteínas o anticuerpos, respectivamente; la referencia a "una célula" incluye mezclas de células y similares.
Los intervalos proporcionados en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas incluyen tanto los puntos finales como todos los puntos entre los puntos finales. Así, por ejemplo, un intervalo de 2,0 a 3,0 incluye 2,0, 3,0 y todos los puntos entre 2,0 y 3,0
Los términos "marcador" y "biomarcador" se utilizan indistintamente para referirse a una molécula, incluido un gen, proteína, estructura de carbohidrato o glicolípido, metabolito, ARNm, miARN, proteína, ADN (ADNc o ADN genómico), número de copias de ADN, o un cambio epigenético, por ejemplo, aumento, disminución o alteración de la metilación del ADN (por ejemplo, metilación de la citosina, o metilación de CpG, metilaciones que no se producen en CpG); modificación de las histonas (por ejemplo, (des)acetilación, (des)metilación, (des)fosforilación, ubiquitinación, SUMOilación, ADP-ribosilación); alteración de la ubicación de nucleosomas, cuya expresión o presencia en un tejido o célula de mamífero o sobre los mismos puede detectarse mediante métodos convencionales (o métodos descritos en el presente documento) y que puede ser predictiva, diagnóstica y/o pronóstica de la sensibilidad de una célula o tejido de mamífero a pautas posológicas basadas en la inhibición de la vía de la inflamación de tipo 2 utilizando, por ejemplo, un inhibidor de la vía de la inflamación de tipo 2, tal como un anticuerpo anti-IL-13, tal como se describe en el presente documento. Un biomarcador también puede ser un atributo biológico o clínico que pueda medirse en una muestra biológica obtenida de un sujeto, como por ejemplo, entre otros, el recuento de células sanguíneas.
La expresión "muestra biológica" incluye, entre otras, sangre, suero, plasma, células mononucleares de sangre periférica ("peripheral blood mononuclear cells", PBMC), esputo, biopsias de tejido (por ejemplo, muestras de pulmón) y muestras nasales, incluidos hisopos nasales o pólipos nasales. La muestra puede tomarse antes del tratamiento, durante el tratamiento o después del tratamiento.
La expresión "dermatitis atópica" o "DA" se refiere a un trastorno inflamatorio crónico de la piel, recidivante y remitente, caracterizado por prurito intenso (por ejemplo, picor intenso), xerosis (por ejemplo, piel anormalmente seca), erupción eritematosa con costras, liquenificación, alteración de la barrera cutánea y lesiones eccematosas escamosas y secas. La expresión "dermatitis atópica" incluye, entre otras, la DA causada por la disfunción de la barrera epidérmica o relacionada con ésta, alergia (por ejemplo, alergia a determinados alimentos, polen, moho, ácaros del polvo, animales, etc.), exposición a radiaciones y/o asma. En muchos casos, las lesiones crónicas de la DA incluyen placas cutáneas engrosadas, liquenificación y pápulas fibrosas.
Un agente terapéutico incluye un agente que puede unirse a la citocina diana, la interleucina (IL)-13, tal como un polipéptido (por ejemplo, un anticuerpo, una inmunoadhesina o un pepticuerpo), un aptámero o una molécula pequeña que puede unirse a una proteína o una molécula de ácido nucleico que puede unirse a una molécula de ácido nucleico que codifica una diana identificada en el presente documento (es decir, ARNip). La presente invención emplea un anticuerpo monoclonal anti-IL-13 que es el lebrikizumab.
Un "agente de unión anti-IL-13" se refiere a un agente que se une a la IL-13 humana. Dichos agentes de unión pueden incluir una molécula pequeña, un aptámero o un polipéptido. Dicho polipéptido puede incluir, entre otros, un polipéptido seleccionado del grupo que consiste en una inmunoadhesina, un anticuerpo, un pepticuerpo y un péptido. Según una realización, el agente de unión se une a una secuencia de IL-13 humana con una afinidad entre 1 uM y 1 μM. Algunos ejemplos específicos de agentes de unión anti-IL-13 pueden incluir anticuerpos anti-IL-13, IL-13receptor alfa2 soluble fusionado a un Fc humano, IL4receptor alfa soluble fusionado a un Fc humano, IL-13receptor alfa soluble fusionado a un Fc humano. Los ejemplos de anticuerpos anti-IL-13 incluyen, entre otros, IMA-026, IMA-638 (también denominado anrukinzumab, DCI n.° 910649-32-0; QAX-576), tralokinumab (también denominado CAT-354, CAS n.° 1044515-88 9); AER-001, ABT-308 (también denominado anticuerpo humanizado 13C5.5, y lebrikizumab. Según una realización, el anticuerpo anti-IL-13 comprende un VH que comprende una secuencia seleccionada de SEQ ID NO: 1, 3 y 24, y un VL que comprende una secuencia seleccionada entre SEQ ID NO: 2, 4 y 25. El lebrikizumab es un anticuerpo monoclonal anti-IL-13 que comprende HVRH1, HVRH2, HVRH3, HVRL1, HVRL2 y HVRL3, en el que las respectivas HVR tienen la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO.: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, y SEQ ID NO: 10. La presente invención emplea el anticuerpo monoclonal anti-IL-13 lebrikizumab. El lebrikizumab es un anticuerpo IgG4. Según una realización, el anticuerpo IgG4 comprende una mutación S228P en su dominio constante. En una realización, el anticuerpo anti-IL-13 comprende una mutación Q1E en su región de cadena pesada variable. En una realización, el anticuerpo anti-IL-13 comprende una mutación M4L en su región de cadena ligera variable.
La expresión "molécula pequeña" se refiere a una molécula orgánica que tiene un peso molecular entre 50 daltons y 2500 daltons.
El término "anticuerpo" se utiliza en el sentido más amplio y abarca específicamente, por ejemplo, anticuerpos monoclonales, anticuerpos policlonales, anticuerpos con especificidad poliepitópica, anticuerpos monocatenarios, anticuerpos multiespecíficos, incluidos anticuerpos biespecíficos, y fragmentos de anticuerpos siempre que presenten la actividad de unión al antígeno deseada. Dichos anticuerpos pueden ser quiméricos, humanizados, humanos y sintéticos. La presente invención emplea un anticuerpo monoclonal anti-IL-13 que es el lebrikizumab. El lebrikizumab es un anticuerpo humanizado.
El término "incontrolado" o "incontrolable" se refiere a la incapacidad de una pauta posológica para minimizar un síntoma de una enfermedad. En el presente documento, el término "incontrolado" y la expresión "insuficientemente controlado" pueden utilizarse indistintamente y se refieren al mismo estado. El estado de control de un paciente puede ser determinado por el médico responsable en función de una serie de factores que incluyen la anamnesis del paciente, la capacidad de respuesta al tratamiento y el nivel de tratamiento actual prescrito.
La expresión "agente terapéutico" se refiere a cualquier agente que se utiliza para tratar una enfermedad.
La expresión "ahorro de corticoesteroides" o "CS" ("corticosteroid sparing") se refiere a la disminución de la frecuencia y/o cantidad o la eliminación de los corticoesteroides utilizados para tratar una enfermedad en un paciente que recibe corticoesteroides para el tratamiento de la enfermedad debido a la administración de otro agente terapéutico. Un "agente CS" se refiere a un agente terapéutico que puede causar CS en un paciente que recibe un corticoesteroide.
El término "corticoesteroide" incluye, entre otros, los corticoesteroides tópicos. Algunos ejemplos de corticoesteroides tópicos son el acetónido de triamcinolona, formulado normalmente a una concentración del 0,1 % en crema, y la hidrocortisona, formulada normalmente a una concentración del 1 % o el 2,5 % en crema. Algunos corticoesteroides tópicos se consideran de muy alta potencia, tales como, por ejemplo, el dipropionato de betametasona, el propionato de clobetasol, el diacetato de diflorasona, la fluocinonida y el propionato de halobetasol. Algunos corticoesteroides tópicos se consideran de alta potencia, tales como, por ejemplo, la amcinonida, la desoximetasona, la halcinonida y el acetónido de triamcinolona. Algunos corticoesteroides tópicos se consideran de potencia media, tales como, por ejemplo, el valerato de betametasona, el pivalato de clocortolona, el acetónido de fluocinolona, la flurandrenolida, la fluocinonida, el propionato de fluticasona, el butirato de hidrocortisona, el valerato de hidrocortisona, el furoato de mometasona y el prednicarbato. Algunos corticoesteroides tópicos se consideran de baja potencia, tales como, por ejemplo, el dipropionato de alclometasona, la desonida y la hidrocortisona. Un "corticosteroide inhalable" es un corticoesteroide que puede administrarse por inhalación. Algunos ejemplos de corticoesteroides inhalables son la fluticasona, el dipropionato de beclometasona, la budenosida, el furoato de mometasona, la ciclesonida, la flunisolida, el acetónido de triamcinolona y cualquier otro corticoesteroide disponible en la actualidad o en el futuro. Algunos ejemplos de corticoesteroides que pueden inhalarse y combinarse con un agonista beta2 de acción prolongada son, entre otros, budesonida/formoterol y fluticasona/salmeterol.
La expresión "dosis de carga" significa una dosis de un fármaco administrada al principio de un tratamiento que es más alta que la dosis administrada posteriormente y que cada dosis administrada durante el resto del tratamiento, que se denomina "dosis de mantenimiento". Normalmente, se administra una dosis de carga una o dos veces. Tras la administración de la dosis o dosis de carga, se administra una dosis de mantenimiento, y la dosis de mantenimiento se administra posteriormente, normalmente a intervalos regulares, durante el resto del tratamiento.
La expresión "dosis fija" significa que se utiliza una dosis única para todos los pacientes, independientemente del peso o de cualquier factor específico del paciente relacionado con el peso o la masa corporal. Por ejemplo, la administración de una dosis fija de 100 mg de un anticuerpo significa que cada paciente, independientemente de su peso, recibirá una dosis de 100 mg. Una dosis fija se denomina a veces dosis fijada.
La expresión "dosis basada en el peso" significa una dosis que se calcula en función del peso del paciente. Así pues, la dosis administrada depende del peso del paciente. Por ejemplo, una dosis de 1 mg/kg de un anticuerpo significa que un paciente que pese 50 kg recibirá una dosis de 50 mg, mientras que un paciente que pese 80 kg recibirá una dosis de 80 mg.
La "respuesta del paciente" o "respuesta" (y sus variaciones gramaticales) a un agente terapéutico puede evaluarse utilizando cualquier criterio de valoración que indique un beneficio para el paciente, incluidos, entre otros, (1) la inhibición, hasta cierto punto, de la progresión de la enfermedad, incluida la ralentización y la detención completa; (2) la reducción del número de episodios y/o síntomas de la enfermedad; (3) la reducción del tamaño de las lesiones; (4) la inhibición (es decir, la reducción, la ralentización o la detención completa) de la infiltración de células inmunitarias o inflamatorias hacia órganos y/o tejidos periféricos adyacentes; (5) la inhibición (es decir, la reducción, la ralentización o la detención completa) de la propagación de la enfermedad; (6) la disminución de la respuesta autoinmunitaria, que puede, pero no tiene por qué, dar lugar a la regresión o ablación de la lesión de la enfermedad; (7) el alivio, en cierta medida, de uno o más síntomas asociados con el trastorno; y/o (8) el aumento de la duración del estado sin enfermedad tras el tratamiento.
"Un paciente mantiene la capacidad de respuesta a un tratamiento" significa que la capacidad de respuesta del paciente no disminuye con el tiempo durante el desarrollo de un tratamiento. Un paciente es un "respondedor inadecuado" cuando la capacidad de respuesta del paciente disminuye con el tiempo durante el desarrollo del tratamiento. Por ejemplo, un paciente con dermatitis atópica cuyos síntomas se controlaron con corticoesteroides tópicos (TCS) al inicio del tratamiento, pero cuyos síntomas no se alivian con la administración de TCS en momentos posteriores durante el desarrollo del tratamiento, está perdiendo capacidad de respuesta al tratamiento y se considera un respondedor inadecuado a los TCS.
Un "dispositivo de administración subcutánea" se refiere a un dispositivo que está adaptado o diseñado para administrar un fármaco, por ejemplo, un anticuerpo terapéutico, o una formulación farmacéutica por vía subcutánea. Los ejemplos de dispositivos de administración subcutánea incluyen, entre otros, una jeringa, incluida una jeringa precargada, un dispositivo de inyección, una bomba de infusión, una pluma inyectora, un dispositivo sin aguja y un sistema de administración de parches. Un dispositivo de administración subcutánea administra un volumen determinado de la formulación farmacéutica, por ejemplo, aproximadamente 1,0 ml, aproximadamente 1,25 ml, aproximadamente 1,5 ml, aproximadamente 1,75 ml o aproximadamente 2,0 ml.
La "afinidad" se refiere a la fuerza de la suma total de interacciones no covalentes entre un único sitio de unión de una molécula (por ejemplo, un anticuerpo) y su pareja de unión (por ejemplo, un antígeno). A menos que se indique lo contrario, tal como se utiliza en el presente documento, la "afinidad de unión" se refiere a la afinidad de unión intrínseca que refleja una interacción 1:1 entre los miembros de una pareja de unión (por ejemplo, anticuerpo y brazo de unión al antígeno). La afinidad de una molécula X por su compañera Y puede representarse generalmente por la constante de disociación (Kd). La afinidad puede medirse por métodos habituales conocidos en la técnica, incluidos los descritos en el presente documento. A continuación se describen realizaciones ilustrativas específicas para medir la afinidad de unión.
Un anticuerpo "madurado por afinidad" se refiere a un anticuerpo con una o más alteraciones en una o más regiones hipervariables ("hypervariable regions", HVR), en comparación con un anticuerpo progenitor que no posee tales alteraciones, y tales alteraciones producen una mejora de la afinidad del anticuerpo por el antígeno.
Las expresiones "anticuerpo antidiana" y "un anticuerpo que se une a la diana" se refieren a un anticuerpo que es capaz de unirse a la diana con suficiente afinidad como para que el anticuerpo sea útil como agente diagnóstico y/o terapéutico para dirigirse a la diana. En una realización, el grado de unión de un anticuerpo antidiana a una proteína no diana que no está relacionada es inferior a aproximadamente el 10 % de la unión del anticuerpo a la diana medida, por ejemplo, mediante un radioinmunoensayo (RIA) o un ensayo Biacore. En determinadas realizaciones, un anticuerpo que se une a una diana tiene una constante de disociación (Kd) de ≤1 μM, ≤100 nM, ≤10 nM, ≤1 nM, ≤0,1 nM, ≤0,01 nM o ≤0,001 nM (por ejemplo, 10<-8>M o menos, por ejemplo, de 10<-8>M a 10-13 M, por ejemplo, de 10<-9>M a 10-13 M). En determinadas realizaciones, un anticuerpo antidiana se une a un epítopo de una diana que se conserva entre diferentes especies.
Un "fragmento de anticuerpo" se refiere a una molécula distinta de un anticuerpo intacto que comprende una parte de un anticuerpo intacto que se une al antígeno al que se une el anticuerpo intacto. Los ejemplos de fragmentos de anticuerpos incluyen, entre otros, Fv monocatenarios, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2; diacuerpos; anticuerpos lineales; moléculas de anticuerpos monocatenarios (por ejemplo, scFv); y anticuerpos multiespecíficos formados a partir de fragmentos de anticuerpos.
Un "anticuerpo que se une al mismo epítopo" que un anticuerpo de referencia se refiere a un anticuerpo que bloquea la unión del anticuerpo de referencia a su antígeno en un ensayo de competición en un 50 % o más, y a la inversa, el anticuerpo de referencia bloquea la unión del anticuerpo a su antígeno en un ensayo de competición en un 50 % o más. Diversos métodos para llevar a cabo ensayos de competición son bien conocidos en la técnica.
Un "marco humano aceptor" para los fines del presente documento es un marco que comprende la secuencia de aminoácidos de un marco de dominio variable de cadena ligera (VL) o un marco de dominio variable de cadena pesada (VH) derivado de un marco de inmunoglobulina humana o un marco consenso humano, como se define a continuación. Un marco aceptor humano "derivado de" un marco de inmunoglobulina humana o un marco consenso humano puede comprender la misma secuencia de aminoácidos que éste, o puede contener cambios en la secuencia de aminoácidos. En algunos casos, el número de cambios de aminoácidos es de 10 o menos, 9 o menos, 8 o menos, 7 o menos, 6 o menos, 5 o menos, 4 o menos, 3 o menos, o 2 o menos. En algunos casos, el marco aceptor humano de VL es idéntico en secuencia a la secuencia del marco de inmunoglobulina humana de VL o a la secuencia del marco consenso humano.
El término anticuerpo "quimérico" se refiere a un anticuerpo en el que una parte de la cadena pesada y/o ligera se deriva de una fuente o especie concretas, mientras que el resto de la cadena pesada y/o ligera se deriva de una fuente o especie diferentes.
La "clase" de un anticuerpo se refiere al tipo de dominio constante o región constante que posee su cadena pesada. Existen cinco clases principales de anticuerpos: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, y varias de ellas se pueden dividir a su vez en subclases (isotipos), por ejemplo, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 e IgA2. Los dominios constantes de la cadena pesada que corresponden a las diferentes clases de inmunoglobulinas se denominan a, 8, £,<y>y M, respectivamente.
Las "funciones efectoras" se refieren a aquellas actividades biológicas atribuibles a la región Fc de un anticuerpo, que varían en función del isotipo del anticuerpo. Algunos ejemplos de funciones efectoras de los anticuerpos son la unión a C1q y la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC); la unión al receptor de Fc; la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos ("antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity", ADCC); la fagocitosis; la regulación a la baja de los receptores de la superficie celular (por ejemplo, el receptor de linfocitos B); y la activación de los linfocitos B.
Una "cantidad eficaz" de un agente, por ejemplo, una formulación farmacéutica, se refiere a una cantidad eficaz, en las dosis y durante los periodos de tiempo necesarios, que logra el resultado terapéutico o profiláctico deseado.
La expresión "región Fc" se utiliza en el presente documento para definir una región C-terminal de una cadena pesada de inmunoglobulina que contiene al menos una parte de la región constante. El término incluye regiones Fc de secuencia nativa y regiones Fc variantes. En una realización, una región Fc de cadena pesada de IgG humana se extiende desde Cys226, o desde Pro230, hasta el carboxilo terminal de la cadena pesada. Sin embargo, la lisina C-terminal (Lys447) de la región Fc puede o no estar presente. A menos que se especifique lo contrario en el presente documento, la numeración de los residuos de aminoácidos en la región Fc o en la región constante es conforme al sistema de numeración EU, también denominado índice EU, descrito en Kabatet al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5a ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991.
El "marco" o "FR" ("framework") se refiere a residuos de dominio variable distintos de los residuos de la región hipervariable (HVR). El FR de un dominio variable consta generalmente de cuatro dominios FR: FR1, FR2, FR3 y FR4. En consecuencia, las secuencias HVR y FR aparecen generalmente en la siguiente secuencia en VH (o VL): FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4.
Las expresiones "anticuerpo de longitud completa", "anticuerpo intacto" y "anticuerpo entero" se utilizan indistintamente en el presente documento para referirse a un anticuerpo que tiene una estructura sustancialmente similar a la estructura de un anticuerpo nativo o que tiene cadenas pesadas que contienen una región Fc como se define en el presente documento.
Las expresiones "célula hospedadora", "línea de células hospedadoras" y "cultivo de células hospedadoras" se utilizan indistintamente y se refieren a células en las que se ha introducido un ácido nucleico exógeno, incluida la progenie de dichas células. Las células hospedadoras incluyen los "transformantes" y las "células transformadas", que incluyen la célula transformada primaria y la progenie derivada de ella sin tener en cuenta el número de pases. La progenie puede no ser completamente idéntica con respecto al contenido en ácido nucleico a una célula progenitora, sino que puede contener mutaciones. Se incluye en el presente documento la progenie mutante que tiene la misma función o actividad biológica que la célula transformada originariamente.
Un "anticuerpo humano" es un anticuerpo que posee una secuencia de aminoácidos que corresponde a la de un anticuerpo producido por un humano o una célula humana o derivado de una fuente no humana que utiliza repertorios de anticuerpos humanos u otras secuencias codificantes de anticuerpos humanos. Esta definición de anticuerpo humano excluye específicamente un anticuerpo humanizado que comprende residuos de unión al antígeno procedentes de un animal no humano.
Un "marco consenso humano" es un marco que representa los residuos de aminoácidos que aparecen con más frecuencia en una selección de secuencias marco de VL o VH de inmunoglobulina humana. En general, la selección de secuencias de VL o VH de inmunoglobulina humana se realiza a partir de un subgrupo de secuencias de dominio variable. En general, el subgrupo de secuencias es un subgrupo como en Kabatet al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest, quinta edición, NIH Publicación 91-3242, Bethesda MD (1991), vols. 1-3. En un caso, para el VL, el subgrupo es el subgrupo kappa I como en Kabatet al., supra.En un caso, para el VH, el subgrupo es el subgrupo III como en Kabatet al., supra.
Un anticuerpo "humanizado" se refiere a un anticuerpo quimérico que comprende residuos de aminoácidos de HVR no humanas y residuos de aminoácidos de FR humanos. En determinados casos, un anticuerpo humanizado comprenderá sustancialmente la totalidad de al menos uno y, generalmente, dos dominios variables, en los que todos o sustancialmente todas las HVR (por ejemplo, CDR) corresponden a las de un anticuerpo no humano, y todos o sustancialmente todos los FR corresponden a los de un anticuerpo humano. Un anticuerpo humanizado puede comprender opcionalmente al menos una parte de una región constante de anticuerpo derivada de un anticuerpo humano. Una "forma humanizada" de un anticuerpo, por ejemplo, un anticuerpo no humano, se refiere a un anticuerpo que ha sido humanizado.
El término "región hipervariable" o "HVR", como se utiliza en el presente documento, se refiere a cada una de las regiones de un dominio variable de anticuerpo que son hipervariables en secuencia y/o forman bucles estructuralmente definidos ("bucles hipervariables"). En general, los anticuerpos nativos de cuatro cadenas comprenden seis HVR; tres en VH (HI, H2, H3), y tres en VL (L1, L2, L3). Las HVR suelen comprender residuos de aminoácidos de los bucles hipervariables y/o de las "regiones determinantes de la complementariedad" ("complementarity determining regions", CDR), siendo estas últimas las de mayor variabilidad de secuencia y/o están implicadas en el reconocimiento del antígeno. Una región HVR, tal como se utiliza en el presente documento, comprende cualquier número de residuos situados dentro de las posiciones 24-36 (para HVRL1), 46-56 (para HVRL2), 89-97 (para HVRL3), 26-35B (para HVRH1), 47-65 (para HVRH2) y 93-102 (para HVRH3).
Un "individuo", "sujeto" o "paciente" es un mamífero. Los mamíferos incluyen, entre otros, los animales domésticos (por ejemplo, vacas, ovejas, gatos, perros y caballos), los primates (por ejemplo, humanos y primates no humanos, como los monos), los conejos y los roedores (por ejemplo, ratones y ratas). En determinadas realizaciones, el individuo, paciente o sujeto es un ser humano. En algunas realizaciones, un "individuo", "paciente" o "sujeto" es cualquier sujeto humano individual elegible para el tratamiento que presenta o ha presentado uno o más signos, síntomas u otros indicadores del asma o de una afección respiratoria. Se incluyen como sujetos todos aquellos que participen en ensayos de investigación clínica que no muestren ningún signo clínico de enfermedad, o sujetos que participen en estudios epidemiológicos, o sujetos utilizados en su día como controles. El sujeto puede haber sido tratado previamente con un antagonista de la IL-13 u otro fármaco, o no haber sido tratado. El sujeto puede no haber estado expuesto a un antagonista de la IL-13 cuando se inicia el tratamiento del presente documento, es decir, el sujeto puede no haber sido tratado previamente, por ejemplo, con un antagonista de la IL-13 en el "punto inicial" (es decir, en un punto establecido en el tiempo antes de la administración de una primera dosis de un antagonista de la IL-13 en el método de tratamiento del presente documento, tal como el día de cribado del sujeto antes de iniciar el tratamiento). Estos sujetos "no expuestos" se consideran generalmente candidatos al tratamiento con dicho fármaco o fármacos.
Un individuo, paciente o sujeto "pediátrico" es un ser humano desde su nacimiento hasta los 18 años (o de 0 a 18 años). En algunas realizaciones, un individuo, paciente o sujeto pediátrico tiene de 2 a 6, de 2 a 17, de 6 a 11, de 6 a 18, de 6 a 17, de 8 a 17, de 12 a 17 o de 12 a 18 años.
Un anticuerpo "aislado" es aquel que ha sido separado de un componente de su entorno natural. En algunas realizaciones, un anticuerpo se purifica con una pureza superior al 95 % o 99 % determinada, por ejemplo, por electroforesis (por ejemplo, SDS-PAGE, enfoque isoeléctrico ["isoelectric focusing", IEF], electroforesis capilar) o cromatografía (por ejemplo, de intercambio iónico o HPLC de fase inversa). Para un análisis de los métodos de evaluación de la pureza de los anticuerpos, véase, por ejemplo, Flatmanet al.,J. Chromatogr., B 848:79-87 (2007).
Un ácido nucleico "aislado" se refiere a una molécula de ácido nucleico que ha sido separada de un componente de su entorno natural. Un ácido nucleico aislado incluye una molécula de ácido nucleico contenida en células que normalmente contienen la molécula de ácido nucleico, pero la molécula de ácido nucleico está presente extracromosómicamente o en una posición cromosómica diferente de su posición cromosómica natural.
Un "ácido nucleico aislado que codifica un anticuerpo antidiana" se refiere a una o más moléculas de ácido nucleico que codifican cadenas pesadas y ligeras de anticuerpos (o fragmentos de las mismas), incluidas dichas moléculas de ácido nucleico en un vector individual o en vectores separados, y estando presentes dichas moléculas de ácido nucleico en una o más posiciones en una célula hospedadora.
La expresión "anticuerpo monoclonal" se refiere a un anticuerpo obtenido a partir de una población de anticuerpos sustancialmente homogéneos, es decir, los anticuerpos individuales que comprenden la población son idénticos y/o se unen al mismo epítopo, excepto por posibles anticuerpos variantes, por ejemplo, que contengan mutaciones naturales o que surjan durante la producción de un preparado de anticuerpos monoclonales, estando dichas variantes en general presentes en cantidades pequeñas. A diferencia de los preparados de anticuerpos policlonales, que suelen incluir diferentes anticuerpos dirigidos contra diferentes determinantes (epítopos), cada anticuerpo monoclonal de un preparado de anticuerpos monoclonales está dirigido contra un único determinante de un antígeno. Por tanto, el modificador "monoclonal" indica el carácter del anticuerpo como obtenido a partir de una población sustancialmente homogénea de anticuerpos, y no se debe interpretar como que requiere la producción del anticuerpo por un procedimiento concreto. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales que se van a utilizar según los métodos proporcionados en el presente documento se pueden fabricar mediante una diversidad de técnicas, incluidas, entre otras, el método del hibridoma, métodos de ADN recombinante, métodos de presentación por fagos y métodos que utilizan animales transgénicos que contienen la totalidad o parte de los loci de inmunoglobulina humana, describiéndose en el presente documento dichos métodos y otros métodos ilustrativos para fabricar anticuerpos monoclonales.
Un "anticuerpo desnudo" se refiere a un anticuerpo que no está conjugado con un resto heterólogo (por ejemplo, un resto citotóxico) o radiomarcador. El segundo desnudo puede estar presente en una formulación farmacéutica.
Los "anticuerpos nativos" se refieren a moléculas de inmunoglobulina de origen natural con estructuras variables. Por ejemplo, los anticuerpos IgG nativos son glucoproteínas heterotetraméricas de aproximadamente 150000 daltons, compuestas por dos cadenas ligeras idénticas y dos cadenas pesadas idénticas unidas por disulfuro. Del N- al C-terminal, cada cadena pesada tiene una región variable (VH), también llamada dominio pesado variable o dominio variable de cadena pesada, seguida de tres dominios constantes (CH1, CH2y CH3). Del mismo modo, desde el N- al C-terminal, cada cadena ligera tiene una región variable (VL), también llamada dominio ligero variable o dominio variable de cadena ligera, seguida de un dominio ligero constante (CL). La cadena ligera de un anticuerpo se puede asignar a uno de dos tipos, denominados kappa (κ) y lambda (λ), en función de la secuencia de aminoácidos de su dominio constante.
La expresión "prospecto del envase" se utiliza para referirse a las instrucciones incluidas habitualmente en los envases comerciales de productos terapéuticos, que contienen información sobre las indicaciones, uso, dosis, administración, tratamientos combinados, contraindicaciones y/o advertencias relativas al uso de dichos productos terapéuticos. La expresión "prospecto del envase" también se utiliza para referirse a las instrucciones incluidas habitualmente en los envases comerciales de productos de diagnóstico que contienen información sobre el uso previsto, el principio de la prueba, la preparación y manipulación de reactivos, la recogida y preparación de muestras, la calibración del ensayo y el procedimiento de ensayo, los datos de rendimiento y precisión, tales como la sensibilidad y especificidad del ensayo.
El "porcentaje (%) de identidad de una secuencia de aminoácidos" con respecto a una secuencia polipeptídica de referencia se define como el porcentaje de residuos de aminoácidos en una secuencia candidata que son idénticos a los residuos de aminoácidos en la secuencia polipeptídica de referencia, después de alinear las secuencias e introducir huecos, si es necesario, para alcanzar el porcentaje máximo de identidad de secuencia, y sin considerar ninguna sustitución conservadora como parte de la identidad de secuencia. La alineación para determinar el porcentaje de identidad de secuencias de aminoácidos puede realizarse de diversas maneras que están dentro de la técnica, por ejemplo, utilizando un software informático de acceso público, tal BLAST, BLAST-2, ALIGN o Megalign (DNASTAR). Los expertos en la materia pueden determinar los parámetros adecuados para alinear secuencias, incluidos los algoritmos necesarios para lograr la máxima alineación en toda la longitud de las secuencias comparadas. Sin embargo, a efectos del presente documento, los valores de porcentaje de identidad de secuencias de aminoácidos se generan utilizando el programa informático de comparación de secuencias ALIGN-2. El programa informático de comparación de secuencias ALIGN-2 fue creado por Genentech, Inc. y el código fuente ha sido archivado con la documentación del usuario en U.S. Copyright Office, Washington D.C., 20559, donde está registrado con el número de registro de derechos de autor de EE. UU. TXU510087. El programa ALIGN-2 está disponible para el acceso público en Genentech, Inc., South San Francisco, California, o puede compilarse a partir del código fuente. El programa ALIGN-2 debe compilarse para su uso en un sistema operativo UNIX, incluido digital UNIX V4.0D. Todos los parámetros de comparación de secuencias son establecidos por el programa ALIGN-2 y no varían.
En situaciones en las que ALIGN-2 se emplea para comparaciones de secuencias de aminoácidos, el porcentaje de identidad de secuencia de aminoácidos de una secuencia de aminoácidos dada A con una secuencia de aminoácidos dada B (que puede expresarse también como una secuencia de aminoácidos dada A que tiene o comprende un determinado porcentaje de identidad de secuencia de aminoácidos con una secuencia de aminoácidos dada B) se calcula como sigue:
100 veces la fracción X/Y, en la que X es el número de residuos de aminoácidos marcados como coincidencias idénticas por el programa de alineación de secuencias ALIGN-2 en la alineación de A y B de dicho programa, y en la que Y es el número total de residuos de aminoácidos en B. Se apreciará que cuando la longitud de la secuencia de aminoácidos A no sea igual a la longitud de la secuencia de aminoácidos B, el porcentaje de identidad de secuencia de aminoácidos de A con respecto a B no será igual al porcentaje de identidad de secuencia de aminoácidos de B con respecto a A. A menos que se indique específicamente lo contrario, todos los valores de porcentaje de identidad de secuencia de aminoácidos utilizados en el presente documento se obtienen tal como se describe en el párrafo inmediatamente anterior utilizando el programa informático ALIGN-2.
La expresión "formulación farmacéutica" se refiere a un preparado que tiene una forma tal que permite que la actividad biológica del ingrediente activo sea eficaz, y que no contiene otros componentes que sean inaceptablemente tóxicos para el sujeto al que se le administraría la formulación.
Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un ingrediente de una formulación farmacéutica, distinto de un ingrediente activo, que no es tóxico para un sujeto. Un vehículo farmacéuticamente aceptable incluye, entre otros, un tampón, un excipiente, un estabilizante o un conservante.
El término "diana" se refiere a cualquier molécula nativa de cualquier fuente de vertebrado, incluidos mamíferos, tales como primates (por ejemplo, seres humanos) y roedores (por ejemplo, ratones y ratas), a menos que se indique lo contrario. El término abarca la diana "de longitud completa", sin procesar, así como cualquier forma de diana que se produzca tras el procesamiento en la célula. El término también engloba variantes naturales de las dianas, por ejemplo, variantes de corte y empalme o variantes alélicas.
Tal como se usa en el presente documento, "tratamiento" (y sus variaciones gramaticales, tales como "tratar" o "que trata") se refiere a la intervención clínica en un intento de alterar la evolución natural del individuo o célula que se está tratando, y se puede llevar a cabo con objetivos profiláctico o durante la evolución de la patología clínica. Los efectos deseables del tratamiento incluyen, entre otros, prevenir la aparición o recurrencia de una enfermedad, aliviar los síntomas, disminuir cualquier consecuencia patológica directa o indirecta de la enfermedad, prevenir la metástasis, disminuir la tasa de progresión de la enfermedad, mejorar o paliar el estado de la enfermedad y conseguir la remisión o la mejora del pronóstico. En algunas realizaciones, los anticuerpos se utilizan para retrasar el desarrollo de una enfermedad o ralentizar su progresión.
La expresión "región variable" o "dominio variable" se refiere al dominio de una cadena pesada o ligera de anticuerpo que interviene en la unión del anticuerpo al antígeno. Los dominios variables de la cadena pesada y la cadena ligera (VH y VL, respectivamente) de un anticuerpo nativo suelen tener estructuras similares, y cada dominio comprende cuatro regiones marco conservadas ("framework regions", FR) y tres regiones hipervariables ("hypervariable regions", HVR) (véase, por ejemplo, Kindtet al.,Inmunología Kuby, 6a ed., W.H. Freeman and Co., página 91 (2007).) Un solo dominio VH o VL puede ser suficiente para conferir especificidad de unión al antígeno. Además, los anticuerpos que se unen a un antígeno concreto se pueden aislar mediante el uso de un dominio VH o VL de un anticuerpo que se une al antígeno para cribar un banco de dominios VL o VH complementarios, respectivamente. Véase, por ejemplo, Portolanoet al.,J. Immunol., 150:880-887 (1993); Clarksonet al.,Nature, 352:624-628 (1991).
El término "vector" se refiere a una molécula de ácido nucleico capaz de propagar otro ácido nucleico al que está unida. El término incluye el vector como estructura de ácido nucleico autorreplicante, así como el vector incorporado en el genoma de una célula hospedadora en la que se ha introducido. Determinados vectores son capaces de dirigir la expresión de los ácidos nucleicos a los que están operativamente unidos. Tales vectores se denominan en el presente documento "vectores de expresión"
El término "brote" en un paciente diagnosticado de dermatitis atópica significa un aumento mensurable del grado o gravedad de las lesiones durante un periodo de al menos 3 días, bajo tratamiento continuado y que se corresponde con un aumento clínicamente significativo de la gravedad de la enfermedad (evaluado por el médico responsable y/o por el paciente) que requiere una intensificación del tratamiento (véase, por ejemplo, Darsowet al.,J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol., 2010; 24:317-328).
La dermatitis atópica puede diagnosticarse utilizando los "criterios de Hanifin/Rajka" Los criterios diagnósticos de Hanifin/Rajka se describen en Acta Derm. Venereol. (Stockh), 1980, supl. 92:44-47. Para establecer un diagnóstico de dermatitis atópica, se requiere que el paciente presente al menos 3 "características básicas" y 3 o más características secundarias enumeradas a continuación. Las características básicas incluyen prurito, morfología y distribución típicas, tales como liquenificación flexural o linealidad, dermatitis crónica o con recaídas crónicas, y antecedentes personales o familiares de atopia, tal como asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica. Las características secundarias incluyen xerosis, ictiosis, hiperlinearidad palmar o queratosis pilar, reactividad inmediata (de tipo 1) a las pruebas cutáneas, IgE sérica elevada, edad temprana de aparición, tendencia a las infecciones cutáneas (en especialStaph. aureusyHerpes simplex),alteración de la inmunidad celular, tendencia a dermatitis inespecífica de manos o pies, eccema de pezones, queilitis, conjuntivitis recurrente, pliegue infraorbitario de Dennie-Morgan, queratocono, cataratas subcapsulares anteriores, oscurecimiento orbitario, palidez facial/eritema facial, pitiriasis alba, pliegues anteriores del cuello y picor al sudar. Otros criterios secundarios son la intolerancia a la lana y a los disolventes lipídicos, la acentuación perifolicular, la intolerancia alimentaria, el curso influido por factores ambientales o emocionales y el dermografismo blanco/blanqueamiento retardado.
La gravedad de la dermatitis atópica puede determinarse mediante los "criterios de Rajka/Langeland", descritos en Rajka G. y Langeland T., Acta Derm. Venereol. (Stockh), 1989, 144(suμl.): 13-14. Se puntúan de 1 a 3 tres categorías de evaluación de la gravedad de la enfermedad: I) extensión de la zona del cuerpo afectada, II) curso, por ejemplo, más o menos de 3 meses durante un año o curso continuo, y III) intensidad, que va desde un picor leve a un picor intenso, que suele perturbar el sueño nocturno. Se permiten puntuaciones de 1,5 o 2,5. La gravedad global de la enfermedad se determina mediante la suma de las puntuaciones individuales de las tres categorías de evaluación de la enfermedad y la gravedad se determina mediante la suma de estas puntuaciones, definiéndose leve como una puntuación total de 3-4, moderada como una puntuación de 4,5-7,5 y grave como una puntuación total de 8-9.
La expresión "criterio de valoración de la gravedad de la enfermedad de la dermatitis atópica" o "ADDSOM" significa una determinación de determinados signos, síntomas, características o parámetros que se han asociado con la dermatitis atópica y que pueden evaluarse cuantitativa o cualitativamente. Algunos ejemplos de ADDSOM son, entre otros, el índice de superficie y gravedad del eccema (EASI), la puntuación de la gravedad de la dermatitis atópica (SCORAD), la evaluación global del investigador (IGA), la evaluación global de los signos por el investigador (IGSA), la puntuación de la gravedad de la dermatitis atópica de Rajka/Langeland y los resultados comunicados por los pacientes, entre otros, la escala analógica visual del prurito (un aspecto de la gravedad de la enfermedad evaluado como parte de la SCORAD), la escala analógica visual de la pérdida de sueño (un aspecto de la gravedad de la enfermedad evaluado como parte de la SCORAD), el diario de síntomas de la dermatitis atópica ("Atopic Dermatitis Symptom Diary", ADSD), el cuestionario de impacto de la dermatitis atópica ("Atopic Dermatitis Impact Questionnaire", ADIQ), el índice de calidad de vida dermatológica ("Dermatology Life Quality Index", DLQI) (Finlay y Khan, Clin. Exper. Dermatol., 1994, 19:210), y la escala de picor 5-D (Elmanet al.,Br. J. Dermatol., 2010, 162(3):587-593).
El "índice de superficie y gravedad del eccema" o "EASI" es una medida validada que se utiliza en entornos clínicos para evaluar la gravedad y el grado de la DA, Hanifinet al.,Exp. Dermatol., 2001, 10:11-18. El facultativo u otro profesional médico evalúa cuatro regiones corporales individuales: cabeza y cuello (H&N), miembros superiores (UL; incluye las axilas externas y las manos), tronco (incluye las axilas internas y la ingle) y miembros inferiores (LL; incluye las nalgas y los pies). Para cada región corporal, se evalúa la superficie corporal afectada ("body surface area", (BSA) y se le asigna una puntuación de 0 a 6 (u opcionalmente de 0 a 7, en la que 0 equivale a ausencia de erupción) para el porcentaje de superficie corporal afectada (del 0 % al 100 %); cada región se valora individualmente según el grado promedio de gravedad (de 0 a 3: nula, leve, moderada, grave), permitiéndose escalones intermedios, para cada uno de los cuatro signos clínicos: eritema, induración-papulación, excoriaciones y liquenificación. Se asigna una puntuación sumada de 0 a 12 a cada región corporal; se asigna una puntuación total de la región corporal basada en la suma de la puntuación de los signos clínicos individuales (máximo = 12) * puntuación de la zona afectada (máximo = 6) * el índice de la región corporal (H&N - 0,1, UL - 0,2, tronco - 0,3, LL - 0,4). Se asigna una puntuación total (de 0 a 72) basada en la suma de las puntuaciones totales de cada una de las cuatro regiones corporales.
La "evaluación global del investigador" o "IGA" es una medida de evaluación utilizada en entornos clínicos para determinar la gravedad de la DA y la respuesta clínica al tratamiento basada en una escala de cinco puntos. Una puntuación de 0 (limpio) significa que no hay signos inflamatorios de dermatitis atópica y una puntuación de 1 (casi limpio) significa que sólo hay eritema perceptible e induración papulosa apenas perceptible. Las puntuaciones de 2, 3 o 4 (leve, moderada, grave) se basan en la gravedad del eritema, la induración papulosa, la supuración y la formación de costras. La "evaluación global de los signos por el investigador" o "IGSA" utiliza un grado de evaluación de la lesión que va de limpio a grave basándose en la evaluación del eritema, el edema, las placas o pápulas liquenificadas y las excoriaciones. Además, el grado de la lesión evaluado puede aumentar o disminuir en función del alcance y la ubicación de la lesión cutánea.
La "puntuación de la gravedad de la dermatitis atópica" o "SCORAD" es una evaluación clínica de la gravedad de la DA desarrollada por la European Task Force on Atopic Dermatitis (informe de consenso, Dermatology, 1993, 186:23-31). Se puntúan tres aspectos de la gravedad de la enfermedad: (i) el alcance de la superficie corporal afectada por la inflamación con una puntuación evaluada entre 0-100, designada como "A" en la puntuación total global, (ii) la intensidad de seis signos clínicos, eritema, edema/población, exudado/costras, excoriación, liquenificación y sequedad, a cada uno de los cuales se le asignó una puntuación de 0-3 basada en la gravedad (ausente, leve, moderado, grave) para una puntuación total que oscila entre 0 y 18, designada como "B" en la puntuación total global, y (iii) dos medidas subjetivas que utilizan los resultados comunicados por los pacientes, la puntuación analógica visual del prurito (que va de 0 [sin picor] a 10 [el peor picor imaginable]) y la puntuación analógica visual de la pérdida de sueño (que va de 0 [sin pérdida de sueño] a 10 [la peor pérdida de sueño imaginable]), cada una de ellas promediada para los tres últimos días o noches, designada como "C" en la puntuación total global. La puntuación total global (0 103) se determina según la fórmula:A/5 (7B/2) C.
La expresión "resultado comunicado por el paciente" o "PRO" se refiere a un cuestionario validado o herramienta utilizada en la práctica clínica o en ensayos clínicos para evaluar la calidad de vida desde el punto de vista de un paciente en relación con los síntomas de la enfermedad de la dermatitis atópica del paciente que puede incluir impactos emocionales y funcionales de la enfermedad. Un PRO es un informe del estado de salud de un paciente que procede directamente del paciente, sin interpretación de la respuesta del paciente por parte de un médico ni de ninguna otra persona. El criterio de valoración puede medirse en términos absolutos (por ejemplo, la gravedad de un síntoma, signo o estado de una enfermedad) o como un cambio con respecto a una medida anterior. En los ensayos clínicos, se puede utilizar un instrumento PRO para medir el efecto de una intervención médica sobre uno o más conceptos (es decir, lo que se mide, tal como un síntoma o grupo de síntomas, los efectos sobre una función particular o grupo de funciones, o un grupo de síntomas o funciones que se ha demostrado que pueden medir la gravedad de un estado de salud). Algunos ejemplos de herramientas PRO utilizadas para evaluar la DA incluyen, entre otras, la escala analógica visual del prurito (un aspecto de la gravedad de la enfermedad evaluado como parte de la SCORAD), la escala analógica visual de la pérdida de sueño (un aspecto de la gravedad de la enfermedad evaluado como parte de la SCORAD), el diario de síntomas de la dermatitis atópica (ADSD), el cuestionario de impacto de la dermatitis atópica (ADIQ), el índice de calidad de vida dermatológica (DLQI) (Finlay y Khan, Clin. Exper. Dermatol., 1994 19:210), y la escala de picor 5-D (Elmanet al.,Br. J. Dermatol. 2010, 162(3):587-593).
Composiciones y métodos
La invención se basa, al menos en parte, en el descubrimiento sorprendente e inesperado de que un anticuerpo monoclonal antagonista anti-IL-13, el lebrikizumab, proporciona un beneficio terapéutico cuando se administra a pacientes con dermatitis atópica utilizando las pautas posológicas proporcionadas en el presente documento, incluidos los pacientes que utilizan corticoesteroides tópicos concomitantemente, según lo evaluado por varios criterios de valoración de la eficacia. En consecuencia, se proporciona un anticuerpo monoclonal anti-IL-13 para su uso en el tratamiento de la dermatitis atópica en un paciente, en el que se administra al menos una dosis de carga y se administra al menos una dosis de mantenimiento posterior por vía subcutánea en una dosis fija, en el que el anticuerpo anti-IL-13 es lebrikizumab, y en el que (a) la dosis de carga es de 250 mg y la dosis de mantenimiento es de 125 mg, o (b) la dosis de carga es de 500 mg y la dosis de mantenimiento es de 250 mg.
El lebrikizumab es un anticuerpo monoclonal IgG4 humanizado que se une a la IL-13 con alta afinidad y bloquea la transducción de señales a través del heterodímero IL-4Ralfa/IL-13Ralfa1 activo. El lebrikizumab se ha ensayado clínicamente en el asma a diversas dosis y los resultados se han notificado en la bibliografía como se resume a continuación.
En el estudio MILLY, se administró a adultos con asma mal controlada, a pesar del tratamiento con corticoesteroides inhalados, 250 mg de lebrikizumab o placebo una vez cada cuatro semanas durante un total de seis meses; Correnet al.,N. Engl. J. Med., 2011, 365:1088-1098. Los pacientes tratados con lebrikizumab, en concreto los del subgrupo de biomarcadores elevados (periostina sérica alta), mostraron mayores mejoras de la función pulmonar, medida por FEV1, que los del grupo con placebo; Correnet al., supra.
El estudio MOLLY fue un estudio de intervalo de dosis en el que pacientes con asma que no recibían corticoesteroides inhalados recibieron 125 mg de lebrikizumab o 250 mg de lebrikizumab o 500 mg de lebrikizumab o placebo una vez cada cuatro semanas durante un total de 12 semanas; Noonanet al.,J. Allergy Clin. Immunol., 2013, 132:567-574. Aunque el cambio relativo medio en FEV1 fue numéricamente mayor en todos los grupos de dosis de lebrikizumab en comparación con el grupo con placebo, estas diferencias no fueron estadística ni clínicamente significativas; Noonanet al., supra.Además, el estudio MOLLY no cumplió los objetivos para demostrar una relación de dosis-respuesta; Noonanet al., supra.Una de las conclusiones de los resultados es que el bloqueo de una única citocina, la IL-13, en esa población de pacientes asmáticos del estudio MOLLY, fue insuficiente para mejorar la función pulmonar medida por FEV1 en comparación con los tratamientos existentes; Noonanet al., supra.
En los estudios LUTE y VERSE, se ensayaron tres dosis diferentes de lebrikizumab, 37,5 mg, 125 mg y 250 mg, administradas una vez cada cuatro semanas, en pacientes asmáticos de moderados a graves no controlados con corticoesteroides inhalados; Hananiaet al.,Thorax, 2015, 70:748-756. El tratamiento con lebrikizumab redujo la tasa de exacerbaciones del asma, que fue más pronunciada en los pacientes con biomarcadores elevados (periostina sérica alta) (todas las dosis: un 60 % de reducción) que en los pacientes con biomarcadores bajos (periostina sérica baja) (todas las dosis: un 5 % de reducción); sin embargo, no se observó una clara relación de dosis-respuesta; Hananiaet al.,2015,supra.La función pulmonar también mejoró tras el tratamiento con lebrikizumab, con un mayor aumento de FEV1 en los pacientes con periostina alta en comparación con los pacientes con periostina baja; Hananiaet al.,2015,supra.
Tal como se describe en el presente documento, tanto los pacientes con DA como con asma tienen niveles elevados de biomarcadores asociados con la biología de la IL-13 y la hipersensibilidad mediada por Th-2. En consecuencia, se consideró que los niveles de dosis de lebrikizumab que producen un beneficio clínico en el asma también podrían producir actividad biológica en pacientes con DA. Así pues, las dosis iniciales propuestas para su ensayo en pacientes con DA, tal como se establece en el estudio clínico I y en el estudio clínico II descritos en los ejemplos, se basaron en la experiencia clínica publicada con el asma, tal como se ha descrito anteriormente.
Tras el inicio de los estudios clínicos I y II descritos en el presente documento, se analizaron los resultados de los estudios clínicos de fase 3 de lebrikizumab en el asma (LAVOLTA I y LAVOLTA II) y se publicaron en línea el 5 de septiembre de 2016 en Hananiaet al.,Lancet Respir. Med., 2016, disponible en dx(punto)doi(punto)org(barra)S2213-2600(16)30265-X. LAVOLTA I y II fueron estudios duplicados de fase 3 para evaluar la eficacia y la seguridad del lebrikizumab en pacientes con asma no controlada a pesar de recibir corticoesteroides inhalados y al menos un segundo controlador. Estos estudios de fase 3 se diseñaron con el fin de obtener la autorización de comercialización de las autoridades sanitarias de todo el mundo siempre que se demostrara una eficacia estadísticamente significativa en ambos estudios y un perfil de seguridad aceptable.
En LAVOLTA I y II, los pacientes fueron tratados con 37,5 mg de lebrikizumab o 125 mg de lebrikizumab o placebo, administrados una vez cada cuatro semanas, durante 52 semanas. El criterio principal de valoración de la eficacia fue la reducción de la tasa de exacerbaciones. Los pacientes se estratificaron según biomarcadores elevados (periostina sérica alta o recuento de eosinófilos en sangre alto) o biomarcadores bajos (periostina sérica baja o recuento de eosinófilos en sangre bajo). Tal como se notificó en Hananiaet al.,2016,supra,los resultados de eficacia en ambos estudios fueron contradictorios. El lebrikizumab redujo significativamente la tasa de exacerbaciones en pacientes con biomarcadores elevados en LAVOLTA I, pero no en LAVOLTA II; Hananiaet al.,2016,supra.Ambos estudios no lograron demostrar una clara relación de dosis-respuesta, aunque los resultados farmacocinéticos y farmacodinámicos fueron coherentes con los de los estudios de fase II descritos anteriormente, lo que indica que las exposiciones al fármaco fueron similares y que se inhibió la vía de la IL-13; Hananiaet al.,2016,supra.
En consecuencia, aunque las pautas posológicas del lebrikizumab ensayadas en el estudio clínico I y el estudio clínico II sobre la dermatitis atópica descritos en el presente documento se basaron en la experiencia clínica con el asma, no se sabía con certeza si el lebrikizumab proporcionaría un beneficio clínicamente significativo a los pacientes con dermatitis atópica con las pautas posológicas descritas para el estudio clínico I y el estudio clínico II. Los resultados contradictorios del lebrikizumab en pacientes con asma y la falta de una clara relación de dosis-respuesta a través de múltiples estudios, tal como se ha resumido anteriormente, incluso a la vista de los resultados comunicados para los estudios de fase 3 LAVOLTA I y II, contribuyen a dicha incertidumbre con respecto al beneficio terapéutico del lebrikizumab en pacientes con dermatitis atópica. Antes de la invención descrita en el presente documento, no era posible predecir si el lebrikizumab podría proporcionar un beneficio clínicamente significativo a los pacientes con dermatitis atópica con las pautas posológicas proporcionadas en el presente documento.
Ejemplos de anticuerpos
Anticuerpos anti-IL-13
La presente invención proporciona el lebrikizumab para su uso en el tratamiento de la dermatitis atópica en un paciente, en el que se administra al menos una dosis de carga y se administra al menos una dosis de mantenimiento posterior por vía subcutánea en una dosis fija, en el que el anticuerpo anti-IL-13 es lebrikizumab, y en el que (a) la dosis de carga es de 250 mg y la dosis de mantenimiento es de 125 mg, o (b) la dosis de carga es de 500 mg y la dosis de mantenimiento es de 250 mg.
Se conocen ejemplos de anticuerpos anti-IL-13 e incluyen, por ejemplo, entre otros, lebrikizumab, IMA-026, IMA-638 (también denominado anrukinzumab, DCI n.° 910649-32-0; QAX-576), tralokinumab (también denominado CAT-354, CAS n.° 1044515-88-9); AER-001, ABT-308 (también denominado anticuerpo 13C5.5 humanizado. Se divulgan ejemplos de tales anticuerpos anti-IL-13 y otros inhibidores de IL-13, por ejemplo, en los documentos WO 2005/062967, WO2008/086395, WO2006/085938, US 7615213, US 7 501 121, WO2007/036745, WO2010/073119, WO2007/045477, WO 2014/165771. La presente invención proporciona un anticuerpo monoclonal anti-IL-13 que es un anticuerpo IgG4 humanizado y es lebrikizumab. El lebrikizumab es un anticuerpo monoclonal anti-IL-13 que comprende tres HVR de cadena pesada, HVR-H1 (SEQ ID NO: 5), HVR-H2(SEQ ID NO: 6), y HVR-H3 (SEQ ID NO: 7). El lebrikizumab es un anticuerpo monoclonal anti-IL-13 que comprende tres HVR de cadena ligera, HVR-L1 (SEQ ID NO: 8), HVR-L2 (SEQ ID NO: 9) y HVR-L3 (SEQ ID NO: 10). Por lo tanto, el lebrikizumab tres HVR de cadena pesada y tres HVR de cadena ligera, HVR-H1 (SEQ ID NO: 5), HVR-H2(SEQ ID NO: 6), HVR-H3 (SEQ ID NO: 7), HVR-L1 (SEQ ID NO: 8), HVR-L2 (SEQ ID NO: 9), y HVR-L3 (SEQ ID NO: 10). En una realización, el anticuerpo anti-IL13 comprende una región variable de cadena pesada , VH, que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada de SEQ ID NO: 1, 3 y 24. En una realización, el anticuerpo anti-IL-13 comprende una región variable de cadena ligera que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada de SEQ ID NO: 2, 4 y 25. En una realización, el anticuerpo anti-IL13 comprende una región variable de cadena pesada , VH, que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada de SEQ ID NO: 24 y una región variable de cadena ligera (VL) que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada de SEQ ID NO: 2, 4 y 25.
En otra realización, el anticuerpo comprende las secuencias de región variable SEQ ID NO:1 y SEQ ID NO:2. En otra realización, el anticuerpo comprende las secuencias de región variable SEQ ID NO:1 y SEQ ID NO:4. En otra realización, el anticuerpo comprende las secuencias de región variable SEQ ID NO: 1 y SEQ ID NO:25. En otra realización, el anticuerpo comprende las secuencias de región variable SEQ ID NO:3 y SEQ ID NO:2. En otra realización, el anticuerpo comprende las secuencias de región variable SEQ ID NO:3 y SEQ ID NO:4. En otra realización, el anticuerpo comprende las secuencias de región variable SEQ ID NO:3 y SEQ ID NO:25. En otra realización, el anticuerpo comprende las secuencias de región variable SEQ ID NO:24 y SEQ ID NO:2. En otra realización, el anticuerpo comprende las secuencias de región variable SEQ ID NO:24 y SEQ ID NO:4. En otra realización, el anticuerpo comprende las secuencias de región variable SEQ ID NO:24 y SEQ ID NO:25.
El lebrikizumab es un anticuerpo monoclonal anti-IL-13 que ha sido humanizado.
También se divulga un anticuerpo anti-IL-13 que comprende una secuencia de dominio variable de cadena pesada (VH) que tiene al menos un 90 %, un 91 %, un 92 %, un 93 %, un 94 %, un 95 %, un 96 %, un 97 %, un 98 %, un 99 % o un 100 % de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1. En determinados casos, una secuencia VH que tiene al menos un 90%, un 91 %, un 92 %, un 93 %, un 94 %, un 95 %, un 96 %, un 97 %, un 98 % o un 99 % de identidad contiene sustituciones (por ejemplo, sustituciones conservadoras), inserciones o deleciones en relación con la secuencia de referencia, pero un anticuerpo anti-IL-13 que comprende esa secuencia conserva la capacidad de unirse a la IL-13 humana. En determinados casos, un total de 1 a 10 aminoácidos han sido sustituidos, alterados, insertados y/o delecionados en SEQ ID NO: 1. En determinados casos, las sustituciones, inserciones o supresiones se producen en regiones situadas fuera de las HVR (es decir, en los FR). Opcionalmente, un anticuerpo anti-IL-13 comprende la secuencia VH de SEQ ID NO: 1, incluidas las modificaciones postraduccionales de dicha secuencia. Opcionalmente, un anticuerpo anti-IL-13 comprende la secuencia VH de SEQ ID NO: 3, incluidas las modificaciones postraduccionales de dicha secuencia. Opcionalmente, un anticuerpo anti-IL-13 comprende la secuencia VH de SEQ ID NO: 24, incluidas las modificaciones postraduccionales de dicha secuencia.
También se divulga un anticuerpo anti-IL-13, en el que el anticuerpo comprende un dominio variable de cadena ligera (VL) que tiene al menos un 90 %, un 91 %, un 92 %, un 93 %, un 94 %, un 95 %, un 96 %, un 97 %, un 98 %, un 99 % o un 100 % de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:2. En determinados casos, una secuencia VL que tiene al menos un 90%, un 91 %, un 92 %, un 93 %, un 94 %, un 95 %, un 96 %, un 97 %, un 98 % o un 99 % de identidad contiene sustituciones (por ejemplo, sustituciones conservadoras), inserciones o deleciones en relación con la secuencia de referencia, pero un anticuerpo anti-IL-13 que comprende esa secuencia conserva la capacidad de unirse a IL-13. En determinados casos, un total de 1 a 10 aminoácidos han sido sustituidos, insertados y/o eliminados en SEQ ID NO:2. En determinados casos, las sustituciones, inserciones o supresiones se producen en regiones fuera de las HVR (es decir, en los FR). Opcionalmente, el anticuerpo monoclonal anti-IL-13 comprende la secuencia VL de la SEQ ID NO:2, incluidas las modificaciones postraduccionales de dicha secuencia. Opcionalmente, un anticuerpo monoclonal anti-IL-13 comprende la secuencia VL de SEQ ID NO: 4, incluidas las modificaciones postraduccionales de dicha secuencia. Opcionalmente, un anticuerpo monoclonal anti-IL-13 comprende la secuencia VL de SEQ ID NO: 25, incluidas las modificaciones postraduccionales de dicha secuencia.
También se divulga un anticuerpo anti-IL-13, en el que el anticuerpo comprende un VH como en cualquiera de las realizaciones proporcionadas anteriormente, y un VL como en cualquiera de las realizaciones proporcionadas anteriormente.
También se divulga un anticuerpo que se une al mismo epítopo que el anticuerpo monoclonal anti-IL-13 proporcionado en el presente documento. Por ejemplo, dicho anticuerpo se une al mismo epítopo que un anticuerpo anti-IL-13 que comprende una secuencia VH de SEQ ID NO:1 y una secuencia VL de s Eq ID NO:2, o puede ser inhibido competitivamente por dicho anticuerpo.
El anticuerpo anti-IL-13 empleado según cualquiera de las realizaciones anteriores de la presente invención es el anticuerpo monoclonal humanizado lebrikizumab. En una realización, un anticuerpo anti-IL-13 es un fragmento de anticuerpo, por ejemplo, un fragmento Fv, Fab, Fab', scFv, diacuerpo o F(ab')2. En otra realización, el anticuerpo es un anticuerpo de longitud completa, por ejemplo, un anticuerpo IgG4 intacto. Según otra realización, el anticuerpo es un anticuerpo biespecífico. En una realización, el anticuerpo biespecífico comprende las regiones HVR o comprende las regiones VH y Vl descritas anteriormente.
También se divulga un anticuerpo monoclonal anti-IL-13 que comprende tres HVR de cadena pesada, HVR-H1 (SEQ ID NO.: 13), HVR-H2(SEQ ID NO: 14) y HVR-H3 (SEQ ID NO: 15). En un caso, el anticuerpo monoclonal anti-IL-13 comprende tres HVR de cadena ligera, HVR-L1 (SEQ ID NO: 16), HVR-L2 (SEQ ID NO: 17) y HVR-L3 (SEQ ID NO: 18). En un caso, el anticuerpo monoclonal anti-IL-13 comprende tres HVR de cadena pesada y tres HVR de cadena ligera, HVR-H1 (SEQ ID NO: 13), HVR-H2(SEQ ID NO: 14), HVR-H3 (SEQ ID NO: 15), HVR-L1 (SEQ ID NO: 16), HVR-L2 (SEQ iD NO: 17) y Hv R-L3 (SEQ ID NO: 18). En una realización, el anticuerpo anti-IL-13 comprende una región variable de cadena pesada, VH, que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 12. En una realización, El anticuerpo anti-IL-13 comprende una región variable de cadena ligera, VL, que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11. En una realización, el anticuerpo anti-IL-13 comprende una región variable de cadena pesada, VH, que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 12 y una región variable de cadena ligera (VL) que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11.
En cualquiera de los casos anteriores, un anticuerpo monoclonal anti-IL-13 puede humanizarse. En un caso, un anticuerpo anti-IL-13 comprende HVR como en cualquiera de las realizaciones anteriores, y comprende además un marco aceptor humano, por ejemplo, un marco de inmunoglobulina humana o un marco consenso humano.
También se divulga un anticuerpo monoclonal anti-IL-13 que comprende una secuencia de dominio variable de cadena pesada (VH) que tiene al menos un 90 %, un 91 %, un 92 %, un 93 %, un 94 %, un 95 %, un 96 %, un 97 %, un 98 %, un 99 % o un 100 % de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:12. También se divulga una secuencia VH que tiene al menos un 90%, un 91 %, un 92 %, un 93 %, un 94 %, un 95 %, un 96 %, un 97 %, un 98 % o un 99 % de identidad contiene sustituciones (por ejemplo, sustituciones conservadoras), inserciones o deleciones con relación a la secuencia de referencia, pero un anticuerpo anti-IL-13 que comprende esa secuencia conserva la capacidad de unirse a IL-13 humana. En determinados casos, un total de 1 a 10 aminoácidos han sido sustituidos, alterados, insertados y/o delecionados en SEQ ID NO: 12. En algunos casos, las sustituciones, inserciones o deleciones se producen en regiones situadas fuera de las HVR (es decir, en los FR). Opcionalmente, un anticuerpo anti-IL-13 comprende la secuencia VH de SEQ ID NO: 12, incluidas las modificaciones postraduccionales de dicha secuencia.
También se divulga un anticuerpo anti-IL-13, en el que el anticuerpo comprende un dominio variable de cadena ligera (VL) que tiene al menos un 90 %, un 91 %, un 92 %, un 93 %, un 94 %, un 95 %, un 96 %, un 97 %, un 98 %, un 99 % o un 100 % de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:11. En determinados casos, una secuencia VL que tiene al menos un 90%, un 91 %, un 92 %, un 93 %, un 94 %, un 95 %, un 96 %, un 97 %, un 98 % o un 99 % de identidad contiene sustituciones (por ejemplo, sustituciones conservadoras), inserciones o deleciones en relación con la secuencia de referencia, pero un anticuerpo anti-IL-13 que comprende esa secuencia conserva la capacidad de unirse a IL-13. En determinados casos, un total de 1 a 10 aminoácidos han sido sustituidos, insertados y/o eliminados en SEQ ID NO:11. En determinados casos, las sustituciones, inserciones o supresiones se producen en regiones fuera de las HVR (es decir, en los FR). Opcionalmente, el anticuerpo anti-IL-13 comprende la secuencia VL de la SEQ ID NO:11, incluidas las modificaciones postraduccionales de dicha secuencia.
También se divulga un anticuerpo monoclonal anti-IL-13, en el que el anticuerpo comprende un VH como en cualquiera de las realizaciones proporcionadas anteriormente, y un VL como en cualquiera de las realizaciones proporcionadas anteriormente.
También se divulga un anticuerpo que se une al mismo epítopo que un anticuerpo anti-IL-13 proporcionado en el presente documento. Por ejemplo, también se divulga un anticuerpo que se une al mismo epítopo que un anticuerpo anti-IL-13 que comprende una secuencia VH de SEQ ID NO:12 y una secuencia VL de SEQ ID n O:11 o que puede ser inhibido competitivamente por dicho anticuerpo.
El lebrikizumab es un anticuerpo monoclonal anti-IL-13 que ha sido humanizado. En una realización, un anticuerpo anti-IL-13 es un fragmento de anticuerpo, por ejemplo, un fragmento Fv, Fab, Fab', scFv, diacuerpo o F(ab')2. En otra realización, el anticuerpo es un anticuerpo de longitud completa, por ejemplo, un anticuerpo IgG4 intacto. Según otra realización, el anticuerpo es un anticuerpo biespecífico. En una realización, el anticuerpo biespecífico comprende las regiones HVR o comprende las regiones VH y VL descritas anteriormente.
En otro caso, un anticuerpo anti-IL-13 según cualquiera de lo anterior puede incorporar cualquiera de las características, individualmente o en combinación, según se describe en las secciones 1 a 7 a continuación, siempre que el anticuerpo monoclonal anti-IL-13 proporcionado por la presente invención sea lebrikizumab:
1. Afinidad de anticuerpos
En determinadas realizaciones, un anticuerpo proporcionado en el presente documento tiene una constante de disociación (Kd) de ≤1j M, ≤100 nM, ≤10 nM, ≤1 nM, ≤0,1 nM, ≤0,01 nM, o ≤0,001 nM (por ejemplo, 10<-8>M o menos, por ejemplo, de 10<-8>M a 10-13 M, por ejemplo, de 10<-9>M a 10-13 M).
En una realización, la Kd se mide mediante un ensayo de unión al antígeno radiomarcado (RIA) realizado con la versión Fab de un anticuerpo de interés y su antígeno como se describe en el siguiente ensayo. La afinidad de unión en solución de los Fab por el antígeno se mide equilibrando el Fab con una concentración mínima de antígeno marcado con 125I en presencia de una valoración en serie de antígeno no marcado, capturando después el antígeno unido con una placa recubierta de anticuerpo anti-Fab (véase, por ejemplo, Chenet al.,J. Mol. Biol., 293:865-881 (1999). Para establecer las condiciones del ensayo, se recubren placas de múltiples pocillos MICROTITER® (Thermo Scientific) durante la noche con 5 jg/m l de un anticuerpo anti-Fab de captura (Cappel Labs) en carbonato de sodio 50 mM (pH 9,6), y posteriormente se bloquean con albúmina de suero bovino al 2 % (p/v) en PBS durante dos a cinco horas a temperatura ambiente (aproximadamente 23 °C). En una placa no adsorbente (Nunc n.° 269620), se mezclan 100 μM o 26 μM de [125I]-antígeno con diluciones seriadas de un Fab de interés (por ejemplo, en consonancia con la evaluación del anticuerpo anti-VEGF, Fab-12, en Prestaet al.,Cancer Res., 57:4593-4599 (1997)). A continuación, el Fab de interés se incuba durante toda la noche; sin embargo, la incubación puede continuar durante un período más largo (por ejemplo, aproximadamente 65 horas) para garantizar que se alcanza el equilibrio. A continuación, las mezclas se transfieren a la placa de captura para su incubación a temperatura ambiente (por ejemplo, durante una hora). A continuación, se retira la solución y se lava la placa ocho veces con polisorbato 20 al 0,1% (TWEEN-20®) en PBS. Una vez secas las placas, se añaden 150 jl/pocillo de líquido de centelleo (MICROSCINT-20 TM; Packard) y se cuentan las placas en un contador gamma TOPCOUNT TM (Packard) durante diez minutos. Las concentraciones de cada Fab que producen menos o igual al 20 % de la unión máxima se eligen para su uso en ensayos de unión competitiva.
Según otra realización, la Kd se mide mediante ensayos de resonancia de plasmón de superficie utilizando un BIACORE®-2000 o un BIACORE®-3000 (BIAcore, Inc., Piscataway, NJ) a 25 °C con chips CM5 de antígeno inmovilizado a aproximadamente 10 unidades de respuesta ("response units", RU). Brevemente, los chips biosensores de dextrano carboximetilado (CM5, BIACORE, Inc.) se activan con clorhidrato de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (EDC) y N-hidroxisuccinimida (NHS) según las instrucciones del proveedor. El antígeno se diluye con acetato de sodio 10 mM, pH 4,8, hasta 5 jg/m l (aproximadamente 0,2<j>M) antes de la inyección a un caudal de 5 jl/minuto para conseguir aproximadamente 10 unidades de respuesta (RU) de proteína acoplada. Tras la inyección del antígeno, se inyecta etanolamina 1 M para bloquear los grupos que no reaccionan. Para las mediciones cinéticas, se inyectan diluciones seriadas dobles de Fab (de 0,78 nM a 500 nM) en PBS con tensioactivo de polisorbato 20 al 0,05 % (TWEEN-20TM) (PBST) a 25 °C a un caudal de aproximadamente 25 jl/min. Las constantes de asociación (kon) y de disociación (koff) se calculan utilizando un modelo simple de unión uno a uno de Langmuir (BIACORE® Evaluation Software versión 3.2) ajustando simultáneamente los sensogramas de asociación y disociación. La constante de disociación de equilibrio (Kd) se calcula como la proporción de koff/kon. Véase, por ejemplo, Chenet al.,J. Mol. Biol. 293:865-881 (1999). Si la constante de asociación es superior a 106 M-1 s-1 según el ensayo de resonancia de plasmón de superficie anterior, la constante de activación puede determinarse utilizando una técnica de extinción fluorescente que mide el aumento o la disminución de la intensidad de emisión de fluorescencia (excitación = 295 nm; emisión = 340 nm, paso de banda de 16 nm) a 25 °C de un anticuerpo para un antígeno 20 nM (forma Fab) en PBS, pH 7,2, en presencia de concentraciones crecientes de antígeno medida en un espectrómetro, tal como un espectrofotómetro equipado con flujo de detención (Aviv Instruments) o un espectrofotómetro SLM-AMINCO TM serie 8000 (ThermoSpectronic) con cubeta agitada.
2. Fragmentos de anticuerpos
En determinadas realizaciones, un anticuerpo proporcionado en el presente documento es un fragmento de anticuerpo. Los fragmentos de anticuerpos incluyen, entre otros, fragmentos Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2, Fv y scFv, y otros fragmentos descritos a continuación. Para un análisis de determinados fragmentos de anticuerpos, véase Hudsonet al.,Nat. Med., 9:129-134 (2003). Para un análisis de los fragmentos scFv, véase, por ejemplo, Pluckthün, en The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg y Moore eds., (Springer-Verlag, Nueva York), págs. 269 315 (1994); véanse también el documento WO 93/16185y las patentes de E<e>. UU. n.os 5571 894 y 5587458. Para un análisis de los fragmentos Fab y F(ab')2que comprenden residuos de epítopos de unión a receptores de rescate y que tienen una semividain vivoaumentada, véase la patente de EE. UU. n.° 5869046.
Los diacuerpos son fragmentos de anticuerpos con dos sitios de unión a antígenos que pueden ser bivalentes o biespecíficos. Véanse, por ejemplo, los documentos EP 404.097; WO 1993/01161; Hudsonet al.,Nat. Med., 9:129-134 (2003); y Hollingeret al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 6444-6448 (1993). También se describen triacuerpos y tetracuerpos en Hudsonet al.,Nat. Med., 9:129-134 (2003).
Los anticuerpos de dominio único son fragmentos de anticuerpo que comprenden la totalidad o una parte del dominio variable de cadena pesada o la totalidad o una parte del dominio variable de cadena ligera de un anticuerpo. En determinados casos, un anticuerpo de dominio único es un anticuerpo de dominio único humano (Domantis, Inc., Waltham, MA; véase, por ejemplo, la patente de EE. UU. n.° 6248516 B1).
Los fragmentos de anticuerpo pueden fabricarse mediante diversas técnicas, incluidas, entre otras, la digestión proteolítica de un anticuerpo intacto, así como la producción mediante células hospedadoras recombinantes (por ejemplo,E. colio fago), tal como se describe en el presente documento.
3. Anticuerpos quiméricos y humanizados
En determinados casos, un anticuerpo es un anticuerpo quimérico. Se describen algunos anticuerpos quiméricos, por ejemplo, en la patente de EE. UU. n.° 4 .816 .567y Morrisonet al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984)). En un ejemplo, un anticuerpo quimérico comprende una región variable no humana (por ejemplo, una región variable derivada de un ratón, rata, hámster, conejo o primate no humano, tal como un mono) y una región constante humana. En otro ejemplo, un anticuerpo quimérico es un anticuerpo "de clase cambiada" en el que la clase o subclase se ha modificado con respecto a la del anticuerpo progenitor. Los anticuerpos quiméricos incluyen fragmentos de unión al antígeno de los mismos.
En determinados casos, un anticuerpo quimérico es un anticuerpo humanizado. Generalmente, un anticuerpo no humano se humaniza para reducir la inmunogenicidad para los seres humanos, conservando la especificidad y la afinidad del anticuerpo no humano progenitor. En general, un anticuerpo humanizado comprende uno o más dominios variables en los que las HVR, por ejemplo, CDR (o porciones de las mismas) se derivan de un anticuerpo no humano, y los FR (o porciones de los mismos) se derivan de secuencias de anticuerpos humanos. Opcionalmente, un anticuerpo humanizado también comprenderá al menos una parte de una región constante humana. En algunos casos, algunos residuos de FR en un anticuerpo humanizado se sustituyen por los residuos correspondientes de un anticuerpo no humano (por ejemplo, el anticuerpo del que derivan los residuos de HVR), por ejemplo, para restablecer o mejorar la especificidad o la afinidad del anticuerpo. El lebrikizumab es un anticuerpo humanizado.
Se analizan anticuerpos humanizados y métodos para fabricarlos, por ejemplo, en Almagro y Fransson, Front. Biosci., 13:1619-1633 (2008), y se describen con más detalle, por ejemplo, en Riechmannet al.,Nature, 332:323-329 (1988); Queenet al.,Proc. Nat'l Acad. Sci. USA, 86:10029-10033 (1989); las patentes de EE. UU. n.os 5 821 337, 7527791, 6982321 y 7087409; Kashmiriet al.,Methods, 36:25-34 (2005) (donde se describe el injerto de SDR (a-CDR)); Padlan, Mol. Immunol., 28:489-498 (1991) (donde se describe el "rechapado"); Dall'Acquaet al.,Methods, 36:43-60 (2005) (describe el "reordenamiento de<f>R"); y Osbourn et al., Methods, 36:61-68 (2005) y Klimkaet al.,Br. J. Cáncer, 83:252-260 (2000) (donde se describe el enfoque de "selección guiada" para el reordenamiento de FR).
Las regiones marco humanas que pueden utilizarse para la humanización incluyen, entre otras: regiones marco seleccionadas mediante el método de "mejor ajuste" (véase, por ejemplo, Simset al.,J. Immunol., 151:2296 (1993)); regiones marco derivadas de la secuencia consenso de anticuerpos humanos de un subgrupo concreto de regiones variables de cadena ligera o pesada (véase, por ejemplo, Carteret al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992); y Prestaet al.,J. Immunol., 151:2623 (1993)); regiones marco humanas maduras (somáticamente mutadas) o regiones marco de la línea germinal humana (véase, por ejemplo, Almagro y Fransson, Front. Biosci., 13:1619-1633 (2008)); y regiones marco derivadas del cribado de bancos de FR (véase, por ejemplo, Bacaet al.,J. Biol. Chem., 272:10678-10684 (1997); y Rosoket al.,J. Biol. Chem., 57:22611-4599 (1997)).
4. Anticuerpos humanos
En determinados casos, un anticuerpo es un anticuerpo humano. Los anticuerpos humanos pueden producirse mediante diversas técnicas conocidas en la técnica. Los anticuerpos humanos se describen en general en van Dijk y van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol., 5: 368-74 (2001), y Lonberg, Curr. Opin. Immunol., 20:450-459 (2008).
Los anticuerpos humanos pueden prepararse administrando un inmunógeno a un animal transgénico que ha sido modificado para producir anticuerpos humanos intactos o anticuerpos intactos con regiones variables humanas en respuesta a la exposición a un antígeno. Estos animales suelen contener todos o parte de los loci de inmunoglobulinas humanas, que sustituyen a los loci de las inmunoglobulinas endógenas, o que están presentes de forma extracromosómica o integrados aleatoriamente en los cromosomas del animal. En estos ratones transgénicos, los loci de inmunoglobulinas endógenas suelen estar inactivados. Para un análisis de los métodos de obtención de anticuerpos humanos a partir de animales transgénicos, véase Lonberg, Nat. Biotech., 23:1117-1125 (2005). Véanse también, por ejemplo, las patentes de EE. UU. n.os 6075 181 y 6150584, que describen la tecnología XENOMOUSETM; la patente de EE. UU. n.° 5770429, que describe la tecnología<h>U<m>AB®; la patente de EE. UU. n.° 7041 870, que describe la tecnología K-M MOUSE®, y la solicitud de patente de EE.UU. n.° de publicación US 2007/0061900, que describe la tecnología VELOCIMOUSE®). Las regiones variables humanas de los anticuerpos intactos generados por dichos animales pueden modificarse aún más, por ejemplo, combinándolas con una región constante humana diferente.
Los anticuerpos humanos también pueden fabricarse mediante métodos basados en hibridomas. Se han descrito líneas celulares de mieloma humano y de heteromieloma humano-ratón para la producción de anticuerpos monoclonales humanos (véase, por ejemplo, Kozbor, J. Immunol., 133: 3001 (1984); Brodeuret al.,Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, págs. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., Nueva York, 1987); y Boerneret al.,J. Immunol., 147: 86 (1991).) Los anticuerpos humanos generados mediante la tecnología del hibridoma de linfocitos B humanos también se describen en Liet al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006). Otros métodos incluyen los descritos, por ejemplo, en la patente de EE. UU. n.° 7189826 (que describe la producción de anticuerpos IgM monoclonales humanos a partir de líneas celulares de hibridoma), y Ni, Xiandai Mianyixue, 26(4):265-268 (2006) (que describe hibridomas de humano-humano). La tecnología del hibridoma humano (tecnología Trioma) también se describe en Vollmers y Brandlein, Histology and Histopathology, 20(3):927-937 (2005), yVollmers y Brandlein, Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology, 27(3):185-191 (2005).
Los anticuerpos humanos también pueden generarse aislando secuencias de dominio variable de clones Fv seleccionadas a partir de bancos de presentación por fagos derivados de seres humanos. Estas secuencias de dominio variable pueden combinarse entonces con un dominio constante humano deseado. A continuación se describen las técnicas de selección de anticuerpos humanos a partir de bancos de anticuerpos.
5. Anticuerpos derivados de bancos
Los anticuerpos pueden aislarse mediante el cribado de bancos combinatorios en busca de anticuerpos con la actividad o actividades deseadas. Por ejemplo, se conocen diversos métodos en la técnica para generar bancos de presentación por fagos y cribar dichos bancos en busca de anticuerpos que posean las características de unión deseadas. Estos métodos se analizan, por ejemplo, en Hoogenboomet al.en Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brienet al.,ed., Human Press, Totowa, NJ, 2001) y descrito con más detalle, por ejemplo, en McCaffertyet al.,Nature, 348:552-554; Clacksonet al.,Nature, 352: 624-628 (1991); Markset al.,J. Mol. Biol., 222: 581-597 (1992); Marks y Bradbury, en Methods in Molecular Biology 248:161-175 (Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003); Sidhuet al.,J. Mol. Biol., 338(2): 299-310 (2004); Leeet al.,J. Mol. Biol., 340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 101(34): 12467-12472 (2004); y Leeet al.,J. Immunol., Methods, 284(1-2): 119-132 (2004).
En determinados métodos de presentación por fagos, los repertorios de genes de VH y VL se clonan por separado mediante la reacción en cadena de la polimerasa ("polymerase chain reaction", PCR) y se recombinan aleatoriamente en bancos de fagos, que luego pueden cribarse en busca de fagos de unión a antígenos como se describe en Winteret al.,Ann. Rev. Immunol., 12: 433-455 (1994). Los fagos suelen presentar fragmentos de anticuerpos, ya sea como fragmentos Fv monocatenarios (scFv) o como fragmentos Fab. Los bancos de fuentes inmunizadas proporcionan anticuerpos de alta afinidad contra el inmunógeno sin necesidad de construir hibridomas. Como alternativa, el repertorio sin exposición al antígeno puede clonarse (por ejemplo, a partir de seres humanos) para proporcionar una única fuente de anticuerpos frente a una amplia gama de antígenos no propios y también propios sin inmunización alguna, tal como describen Griffithset al.,EMBO J., 12: 725-734 (1993). Por último, también se pueden preparar bancos sin exposición al antígeno de modo sintético clonando segmentos del gen-V no reordenados a partir de células madre, y utilizando cebadores de PCR que contengan secuencias aleatorias para codificar las regiones CDR3 altamente variables y lograr el reordenamientoin vitro,tal como se describe en Hoogenboom y Winter, J. Mol. Biol., 227: 381-388 (1992). Las publicaciones de patentes que describen bancos de fagos de anticuerpos humanos incluyen, por ejemplo: patente de EE. UU. n.° 5750 373, y publicaciones de patente de EE. UU. n.os 2005/0079574, 2005/0119455, 2005/0266000, 2007/0117126, 2007/0160598, 2007/0237764, 2007/0292936 y 2009/0002360.
Los anticuerpos o fragmentos de anticuerpos aislados de bancos de anticuerpos humanos se consideran anticuerpos humanos o fragmentos de anticuerpos humanos en el presente documento.
6. Anticuerpos multiespecíficos
En determinados casos, un anticuerpo es un anticuerpo multiespecífico, por ejemplo, un anticuerpo biespecífico. Los anticuerpos multiespecíficos son anticuerpos monoclonales que tienen especificidades de unión para al menos dos sitios diferentes. En determinados casos, una de las especificidades de unión es para la IL-13 y la otra para cualquier otro antígeno. En determinados casos, los anticuerpos biespecíficos pueden unirse a dos epítopos diferentes de IL-13. Los anticuerpos biespecíficos también pueden utilizarse para transportar agentes citotóxicos a las células. Los anticuerpos biespecíficos pueden prepararse como anticuerpos de longitud completa o como fragmentos de anticuerpos.
Las técnicas para fabricar anticuerpos multiespecíficos incluyen, entre otras, la coexpresión recombinante de dos parejas de cadena pesada-cadena ligera de inmunoglobulina con diferentes especificidades (véase Milstein y Cuello, Nature, 305: 537 (1983)), documento WO 93/08829 yTrauneckeret al.,EMb O J., 10: 3655 (1991)), y la ingeniería "knob-in-hole" (saliente en hueco) (véase, por ejemplo, la patente de EE. UU. n.° 5731 168). También pueden fabricarse anticuerpos multiespecíficos mediante la modificación de efectos de dirección electrostática para fabricar moléculas heterodiméricas Fc de anticuerpos (documento WO 2009/089004A1); reticulación de dos o más anticuerpos o fragmentos (véase, por ejemplo, la patente de EE. UU. n.° 4676980, y Brennanet al.,Science, 229: 81 (1985)); el uso de cremalleras de leucina para producir anticuerpos biespecíficos (véase, por ejemplo, Kostelnyet al.,J. Immunol., 148(5):1547-1553 (1992)); el uso de la tecnología de "diacuerpos" para preparar fragmentos de anticuerpos biespecíficos (véase, por ejemplo, Hollingeret al.,Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448 (1993)); y utilizando dímeros de Fv monocatenarios (sFv) (véase, por ejemplo, Gruberet al.,J. Immunol., 152:5368 (1994)); y la preparación de anticuerpos triespecíficos tal como se describe, por ejemplo, en Tuttet al.,J. Immunol., 147: 614 (2004).
Los anticuerpos modificados con tres o más sitios funcionales de unión al antígeno, incluidos los "anticuerpos Octopus", también se incluyen en el presente documento (véase, por ejemplo, el documento US 2006/0025576A1).
El anticuerpo o fragmento del presente documento incluye un "FAb de doble acción" o "DAF" que comprende un sitio de unión al antígeno que se une a IL-13 así como a otro antígeno diferente (véase el documento US 2008/0069820, por ejemplo).
7. Variantes de anticuerpos
Se divulgan variantes de los anticuerpos descritos en el presente documento. Por ejemplo, puede ser deseable mejorar la afinidad de unión y/u otras propiedades biológicas del anticuerpo. Las variantes de secuencia de aminoácidos de un anticuerpo pueden prepararse introduciendo las modificaciones apropiadas en la secuencia de nucleótidos que codifica el anticuerpo, o mediante síntesis peptídica. Dichas modificaciones incluyen, por ejemplo, deleciones y/o inserciones y/o sustituciones de residuos dentro de las secuencias de aminoácidos del anticuerpo. Se puede realizar cualquier combinación de deleción, inserción y sustitución para conseguir la construcción final, siempre que la construcción final posea las características deseadas, por ejemplo, la unión al antígeno.
Variantes de sustitución, inserción y deleción
También se divulgan variantes de anticuerpos que tienen una o más sustituciones de aminoácidos. Los sitios de interés para la mutagénesis de sustitución incluyen las HVR y los FR. Las sustituciones conservadoras se muestran en la tabla 1 bajo el epígrafe "sustituciones conservadoras". En la tabla 1, bajo el epígrafe "sustituciones ilustrativas", se incluyen cambios más sustanciales, que se describen más adelante en referencia a las clases de cadenas laterales de aminoácidos. Las sustituciones de aminoácidos pueden introducirse en un anticuerpo de interés y los productos pueden analizarse para determinar una actividad deseada, por ejemplo, una unión al antígeno conservada/mejorada, una inmunogenicidad disminuida o ADCC o CDC mejoradas.
Tabla 1
Los aminoácidos pueden agruparse según las propiedades comunes de las cadenas laterales:
(1) hidrófobos: Norleucina, Met, Ala, Val, Leu, Ile;
(2) hidrófilos neutros: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln;
(3) ácidos: Asp, Glu;
(4) básicos: His, Lys, Arg;
(5) residuos que influyen en la orientación de la cadena: Gly, Pro;
(6) aromáticos: Trp, Tyr, Phe.
Las sustituciones no conservadoras implicarán el intercambio de un miembro de una de estas clases por otra clase.
Un tipo de variante de sustitución la sustitución de uno o más residuos de una región hipervariable de un anticuerpo progenitor (por ejemplo, un anticuerpo humanizado o humano). En general, las variantes resultantes seleccionadas para su posterior estudio tendrán modificaciones (por ejemplo, mejoras) en determinadas propiedades biológicas (por ejemplo, mayor afinidad, menor inmunogenicidad) en relación con el anticuerpo progenitor y/o habrán conservado sustancialmente determinadas propiedades biológicas del anticuerpo progenitor. Un ejemplo de variante de sustitución es un anticuerpo madurado por afinidad, que puede generarse convenientemente, por ejemplo, mediante técnicas de maduración por afinidad basadas en la presentación por fagos, tales como las descritas en el presente documento. Brevemente, se mutan uno o más residuos de HVR y los anticuerpos variantes se presentan sobre fagos y se analizan en busca de una actividad biológica concreta (por ejemplo, afinidad de unión).
Pueden realizarse alteraciones (por ejemplo, sustituciones) en las HVR, por ejemplo, para mejorar la afinidad del anticuerpo. Dichas alteraciones pueden producirse en "puntos calientes" de la h Vr , es decir, residuos codificados por codones que sufren mutaciones con alta frecuencia durante el proceso de maduración somática (véase, por ejemplo, Chowdhury, Methods Mol. Biol., 207:179-196 (2008), y/o s Dr (a-CDR), y ensayándose la afinidad de unión de la variante de VH o VL resultante. La maduración por afinidad mediante la construcción y reselección a partir de bancos secundarios se ha descrito, por ejemplo, en Hoogenboomet al.en Methods in Molecular Biology, 178:1-37 (O'Brienet al.,ed., Human Press, Totowa, NJ (2001).) En algunos casos de maduración por afinidad, la diversidad se introduce en los genes variables elegidos para la maduración mediante cualquiera de una diversidad de métodos (por ejemplo, PCR propensa a errores, reordenamiento de cadenas o mutagénesis dirigida por oligonucleótidos). A continuación, se crea un banco secundario. A continuación, se criba el banco para identificar cualquier variante de anticuerpo con la afinidad deseada. Otro método para introducir diversidad consiste en enfoques dirigidos por HVR, en los que se aleatorizan varios residuos de HVR (por ejemplo, de 4 a 6 residuos a la vez). Los residuos de HVR implicados en la unión al antígeno pueden identificarse específicamente, por ejemplo, mediante mutagénesis de barrido de alanina o modelado molecular. Las CDR-H3 y CDR-L3, en particular, suelen ser el objetivo.
En determinados casos, pueden producirse sustituciones, inserciones o deleciones dentro de una o más HVR siempre que tales alteraciones no reduzcan sustancialmente la capacidad del anticuerpo para unirse al antígeno. Por ejemplo, en las HVR pueden realizarse alteraciones conservadoras (por ejemplo, sustituciones conservadoras como las proporcionadas en el presente documento) que no reduzcan sustancialmente la afinidad de unión. Dichas alteraciones pueden estar fuera de los "puntos calientes" de HVR o SDR. En determinados casos de las secuencias de VH y VL variantes proporcionadas anteriormente, cada HVR está inalterada o no contiene más de una, dos o tres sustituciones de aminoácidos.
Un método útil para la identificación de residuos o regiones de un anticuerpo que pueden ser objeto de mutagénesis se denomina "mutagénesis de barrido de alanina", según lo descrito por Cunningham y Wells (1989) Science, 244:1081-1085. En este método, se identifica un residuo o grupo de residuos diana (por ejemplo, residuos cargados, tales como arg, asp, his, lys y glu) y se sustituyen por un aminoácido neutro o cargado negativamente (por ejemplo, alanina o polialanina) para determinar si se ve afectada la interacción del anticuerpo con el antígeno. Pueden introducirse más sustituciones en las posiciones de aminoácidos que demuestren sensibilidad funcional a las sustituciones iniciales. Como alternativa o además, se puede producir una estructura cristalina de un complejo de antígeno-anticuerpo para identificar los puntos de contacto entre el anticuerpo y el antígeno. Dichos residuos de contacto y residuos vecinos pueden ser seleccionados o eliminados como candidatos a la sustitución. Las variantes pueden cribarse para determinar si contienen las propiedades deseadas.
Las inserciones de secuencias de aminoácidos incluyen fusiones amino y/o carboxilo terminales cuya longitud oscila entre un residuo y polipéptidos que contienen cien o más residuos, así como inserciones intrasecuencia de uno o varios residuos de aminoácidos. Algunos ejemplos de inserciones terminales incluyen un anticuerpo con un residuo metionilo N-terminal. Otras variantes de inserción de la molécula de anticuerpo incluyen la fusión al N- o C-terminal del anticuerpo a una enzima (por ejemplo, para ADEPT) o un polipéptido que aumente la semivida sérica del anticuerpo.
Variantes de glucosilación
En determinados casos, también se divulga un anticuerpo alterado para aumentar o disminuir el grado de glucosilación del anticuerpo. La adición o supresión de sitios de glucosilación a un anticuerpo puede realizarse convenientemente alterando la secuencia de aminoácidos de forma que se creen o supriman uno o más sitios de glucosilación.
Cuando el anticuerpo comprende una región Fc, puede alterarse el carbohidrato unido a la misma. Los anticuerpos nativos producidos por células de mamífero suelen comprender un oligosacárido biantenario ramificado que generalmente está unido por un enlace N a la Asn297 del dominio CH2de la región Fc; véase, por ejemplo, Wrightet al.,TIBTECH, 15:26-32 (1997). El oligosacárido puede incluir diversos carbohidratos, por ejemplo, manosa, N-acetilglucosamina (GlcNAc), galactosa y ácido siálico, así como una fucosa unida a un GlcNAc en el "tallo" de la estructura del oligosacárido biantenario. En algunos casos, pueden realizarse modificaciones del oligosacárido en un anticuerpo descrito en el presente documento para crear variantes de anticuerpos con algunas propiedades mejoradas.
También se divulgan variantes de anticuerpos que tienen una estructura de carbohidratos que carece de fucosa unida (directa o indirectamente) a una región Fc. Por ejemplo, la cantidad de fucosa en dicho anticuerpo puede ser del 1 % al 80 %, del 1 % al 65 %, del 5 % al 65 % o del 20 % al 40 %. La cantidad de fucosa se determina calculando la cantidad promedio de fucosa dentro de la cadena de azúcar en Asn297, en relación con la suma de todas las glucoestructuras unidas a Asn 297 (por ejemplo, estructuras complejas, híbridas y de alto contenido en manosa), medida por espectrometría de masas<m>A<l>DI-TOF, tal como se describe en el documento WO 2008/077546, por ejemplo. La Asn297 se refiere al residuo de asparagina situado aproximadamente en la posición 297 de la región Fc (numeración Eu de los residuos de la región Fc); sin embargo, Asn297 también puede estar situada aproximadamente ± 3 aminoácidos cadena arriba o cadena abajo de la posición 297, es decir, entre las posiciones 294 y 300, debido a pequeñas variaciones de secuencia en los anticuerpos. Estas variantes de fucosilación pueden haber mejorado la función ADCC. Véase, por ejemplo, las publicaciones de patente de EE. UU. n.os US 2003/0157108 (Presta, L.); US 2004/0093621 (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd). Algunos ejemplos de publicaciones relacionadas con variantes de anticuerpos "desfucosilados" o "deficientes en fucosa" son: documentos US 2003/0157108; WO 2000/61739; WO 2001/29246; US 2003/0115614; US 2002/0164328; US 2004/0093621; US 2004/0132140; US 2004/0110704; US 2004/0110282; US 2004/0109865; WO 2003/085119; WO 2003/084570; WO 2005/035586; WO 2005/035778; WO2005/053742; WO2002/031140; Okazakiet al.,J. Mol. Biol. 336:1239-1249 (2004); Yamane-Ohnukiet al.,Biotech. Bioeng., 87: 614 (2004). Entre los ejemplos de líneas celulares capaces de producir anticuerpos desfucosilados se incluyen las células CHO Lec13 deficientes en la fucosilación de proteínas (Ripkaet al.,Arch. Biochem. Biophys., 249:533-545 (1986); solicitud de patente de EE. UU. n.° US 2003/0157108 A1, Presta, L. , y documento WO 2004/056312 A1, Adamset al.,especialmente en el ejemplo 11), y líneas celulares "knockout" (con genes inactivados), tales como las células CHO con el gen alfa-1,6-fucosiltransferasa, FUT8, inactivado (véase, por ejemplo, Yamane-Ohnukiet al.,Biotech. Bioeng., 87: 614 (2004); Kanda, Yet al.,Biotechnol. Bioeng., 94(4):680-688 (2006); y documento WO2003/085107).
Se divulgan además variantes de anticuerpos con oligosacáridos bisecados, por ejemplo, en los que un oligosacárido biantenario unido a la región Fc del anticuerpo es bisecado por GlcNAc. Dichas variantes de anticuerpos pueden tener menor fucosilación y/o una función ADCC mejorada. Se describen ejemplos de tales variantes de anticuerpos, por ejemplo, en el documento WO 2003/011878 (Jean-Mairetet al.);patente de EE. UU. n.° 6602684 (Umanaet al.);y documento US 2005/0123546 (Umanaet al.).También se divulgan variantes de anticuerpos con al menos un residuo de galactosa en el oligosacárido unido a la región Fc. Estas variantes de anticuerpos pueden haber mejorado la función CDC. Tales variantes de anticuerpos se describen, por ejemplo, en los documentos W<o>1997/30087 (Patelet al.);WO 1998/58964 (Raju, S.); y WO 1999/22764 (Raju, S.).
Variantes de la región Fc
También se divulga la introducción de una o más modificaciones de aminoácidos en la región Fc de un anticuerpo descrito en el presente documento, generando así una variante de la región Fc. La variante de la región Fc puede comprender una secuencia de la región Fc humana (región Fc de IgG4) que comprende una modificación de aminoácidos (por ejemplo, una sustitución) en una o más posiciones de aminoácidos.
También se divulga una variante de anticuerpo que posee algunas, pero no todas las funciones efectoras, lo que la convierte en un candidato deseable para aplicaciones en las que la semivida del anticuerpoin vivoes importante, pero determinadas funciones efectoras (tales como el complemento y ADCC) son innecesarias o perjudiciales. Pueden realizarse ensayos de citotoxicidadin vitroy/oin vivopara confirmar la reducción/eliminación de las actividades CDC y/o ADCC. Por ejemplo, pueden realizarse ensayos de unión al receptor de Fc (FcR) para garantizar que el anticuerpo carece de unión al FcyR (por lo que probablemente carezca de actividad ADCC), pero conserva la capacidad de unión al FcRn. Las células principales para la mediación de ADCC, las células NK, solo expresan FcyRIII, mientras que los monocitos expresan FcyRI, FcyRlI y FcyRIII. La expresión de FcR en células hematopoyéticas se resume en la tabla 3 de la página 464 de Ravetch y Kinet, Annu. Rev. Immunol., 9:457-492 (1991). Se describen algunos ejemplos no limitantes de ensayosin vitropara evaluar la actividad ADCC de una molécula de interés en la patente de EE. UU. n.° 5 500362 (véase, por ejemplo, Hellstrom, I.et al.,Proc. Nat'l Acad. Sci. USA, 83:7059-7063 (1986)), y Hellstrom, I.et al.,Proc. Nat'l Acad. Sci. u Sa , 82:1499-1502 (1985); 5821 337 (véase Bruggemann, M.et al.,J. Exp. Med., 57:1351-4599 (1997)). Como alternativa, pueden emplearse métodos de ensayo no radiactivos (véase, por ejemplo, el ensayo de citotoxicidad no radiactivo para la citometría de flujo ACTI™ (CellTechnology, Inc. Mountain View,<c>A; y el ensayo de citotoxicidad no radiactivo CytoTox 96® (Promega, Madison, WI). Entre las células efectoras útiles para tales ensayos se incluyen las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) y los linfocitos citolíticos naturales ("Natural Killers", NK). Como alternativa o además, la actividad ADCC de la molécula de interés puede evaluarsein vivo,por ejemplo, en un modelo animal, tal como el divulgado en Clyneset al.,Proc. Nat'l Acad. Sci. USA, 95:652-656 (1998)). También pueden realizarse ensayos de unión a C1q para confirmar que el anticuerpo es incapaz de unirse a C1q y, por tanto, carece de actividad CDC. Véase, por ejemplo, un ELISA de unión a C1q y C3c en los documentos WO 2006/029879 y WO 2005/100402. Para evaluar la activación del complemento, puede realizarse un ensayo CDC (véase, por ejemplo, Gazzano-Santoroet al.,J. Immunol. Methods, 202:163 (1996); Cragg, M.S.et al.,Blood, 101:1045-1052 (2003); y Cragg, M.S. y M.J. Glennie, Blood, 103:2738-2743 (2004)). Las determinaciones de la unión a FcRn y de la eliminación/semividain vivotambién pueden realizarse utilizando métodos conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Petkova, S.B.et al.,Int'l. Immunol., 18(12):1759-1769 (2006)).
Los anticuerpos con función efectora reducida incluyen aquellos con sustitución de uno o más de los residuos de la región Fc 238, 265, 269, 270, 297, 327 y 329 (patente de EE. UU. n.° 6737056). Tales mutantes de Fc incluyen mutantes de Fc con sustituciones en dos o más de las posiciones de aminoácidos 265, 269, 270, 297 y 327, incluido el denominado mutante de Fc "DANA" con sustitución de los residuos 265 y 297 por alanina (patente de EE. UU. n.° 7 332581).
Se describen determinadas variantes de anticuerpos con unión mejorada o disminuida a FcR (véase, por ejemplo, la patente de EE. UU. n.° 6737056; documento WO 2004/056312; y Shieldset al.,J. Biol. Chem., 9(2): 6591-6604 (2001)).
También se divulga una variante de anticuerpo que comprende una región Fc con una o más sustituciones de aminoácidos que mejoran la ADCC, por ejemplo, sustituciones en las posiciones 298, 333 y/o 334 de la región Fc (numeración EU de residuos).
También se divulgan alteraciones realizadas en la región Fc que dan como resultado una unión a C1q alterada (es decir, mejorada o disminuida) y/o la alteración de la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), por ejemplo, como se describe en la patente de EE. UU. n.° 6 194 551, documento WO 99/51642, e Idusogieet al.,J. Immunol.
164: 4178-4184 (2000).
Se describen anticuerpos con mayor semivida y mejor unión al receptor de Fc neonatal (FcRn), responsable de la transferencia de IgG maternas al feto (Guyeret al.,J. Immunol., 117:587 (1976), y Kimet al.,J. Immunol., 24:249 (1994)), en el documento US2005/0014934A1 (Hintonet al.).Dichos anticuerpos comprenden una región Fc con una o más sustituciones en la misma que mejoran la unión de la región Fc al FcRn. Dichas variantes Fc incluyen aquellas con sustituciones en uno o más residuos de la región Fc: 238, 256, 265, 272, 286, 303, 305, 307, 311, 312, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 382, 413, 424 o 434, por ejemplo, sustitución del residuo 434 de la región Fc (patente de EE. UU. n.° 7371 826).
Véase también Duncan y Winter, Nature, 322:738-740 (1988); patente de EE. UU. n.° 5648260; patente de EE. UU. n.° 5624821; y documento WO 94/29351, relativos a otros ejemplos de variantes de la región Fc.
Variantes de anticuerpos diseñados con cisteína
Puede ser deseable crear anticuerpos diseñados con cisteína, por ejemplo, "THIOMABS", en los que uno o más residuos de un anticuerpo se sustituyen por residuos de cisteína. En determinados casos, los residuos sustituidos se encuentran en lugares accesibles del anticuerpo. Al sustituir estos residuos por cisteína, los grupos tiol reactivos se sitúan en lugares accesibles del anticuerpo y pueden utilizarse para conjugar el anticuerpo con otros restos, tales como restos de fármaco o restos de conector-fármaco, para crear un inmunoconjugado, tal como se describe más adelante. En determinados casos, uno o más de los siguientes residuos pueden sustituirse por cisteína: V205 (numeración Kabat) de la cadena ligera; A118 (numeración EU) de la cadena pesada; y S400 (numeración EU) de la región Fc de la cadena pesada. Los anticuerpos diseñados con cisteína pueden generarse como se describe, por ejemplo, en la patente de EE. UU. n.° 7521 541.
Derivados de anticuerpos
También se divulga un anticuerpo modificado adicionalmente para contener otros restos no proteicos conocidos en la técnica y fácilmente disponibles. Los restos adecuados para la derivatización del anticuerpo incluyen, entre otros, polímeros solubles en agua. Algunos ejemplos no limitantes de polímeros solubles en agua incluyen, entre otros, polietilenglicol (PEG), copolímeros de etilenglicol/propilenglicol, carboximetilcelulosa, dextrano, poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, poli-1,3-dioxolano, poli-1,3,6-trioxano, copolímero de etileno/anhídrido maleico, poliaminoácidos (homopolímeros o copolímeros aleatorios) y dextrano o poli(n-vinilpirrolidona)polietilenglicol, homopolímeros de propilenglicol, copolímeros de óxido de polipropileno/óxido de etileno, polioles polioxietilados (por ejemplo, glicerol), poli(alcohol vinílico) y sus mezclas. El propionaldehído de polietilenglicol puede presentar ventajas en la fabricación debido a su estabilidad en el agua. El polímero puede tener cualquier peso molecular, y puede estar ramificado o no ramificado. El número de polímeros unidos al anticuerpo puede variar, y si se une más de un polímero, pueden ser moléculas iguales o diferentes. En general, el número y/o tipo de polímeros utilizados para la derivatización puede determinarse en función de consideraciones que incluyen, entre otras, las propiedades o funciones concretas del anticuerpo que se desea mejorar, si el derivado de anticuerpo se utilizará en un tratamiento en condiciones definidas, etc.
También se divulgan conjugados de un anticuerpo y un resto no proteico que pueden calentarse selectivamente por exposición a radiación. En un caso, el resto no proteico es un nanotubo de carbono (Kamet al.,Proc. Natl. Acad. Sci. u Sa , 102: 11600-11605 (2005)). La radiación puede ser de cualquier longitud de onda, e incluye, entre otras, longitudes de onda que no dañan las células normales, pero que calientan el resto no proteico hasta una temperatura a la que las células próximas al resto no proteico-anticuerpo mueren.
Métodos y composiciones recombinantes
Los anticuerpos pueden producirse mediante el uso de procedimientos y composiciones recombinantes, por ejemplo, tal como se describe en la patente de EE. UU. n.° 4816567. También se divulga un ácido nucleico aislado que codifica un anticuerpo descrito en el presente documento. Dicho ácido nucleico puede codificar una secuencia de aminoácidos que comprende la VL y/o una secuencia de aminoácidos que comprende un VH del anticuerpo (por ejemplo, las cadenas ligera y/o pesada del anticuerpo). También se describen uno o más vectores (por ejemplo, vectores de expresión) que comprenden dicho ácido nucleico. También se describe una célula hospedadora que comprende dicho ácido nucleico. En uno de estos casos, una célula hospedadora comprende (por ejemplo, ha sido transformada con lo siguiente): (1) un vector que comprende un ácido nucleico que codifica una secuencia de aminoácidos que comprende la VL del anticuerpo y una secuencia de aminoácidos que comprende la VH del anticuerpo, o (2) un primer vector que comprende un ácido nucleico que codifica una secuencia de aminoácidos que comprende la VL del anticuerpo y un segundo vector que comprende un ácido nucleico que codifica una secuencia de aminoácidos que comprende la VH del anticuerpo. En un caso, la célula hospedadora es eucariota, por ejemplo, una célula de ovario de hámster chino ("Chinese Hamster Ovary", CHO) o una célula linfoide (por ejemplo, una célula Y0, NS0 o Sp20). También se divulga un procedimiento de fabricación de un anticuerpo, en el que el método comprende el cultivo de una célula hospedadora que comprende un ácido nucleico que codifica el anticuerpo, tal como se ha descrito anteriormente, en condiciones adecuadas para la expresión del anticuerpo y, opcionalmente, la recuperación del anticuerpo a partir de la célula hospedadora (o medio de cultivo de la célula hospedadora).
Para la producción recombinante de un anticuerpo, el ácido nucleico que codifica un anticuerpo, por ejemplo, como se ha descrito anteriormente, se aísla y se inserta en uno o más vectores para su posterior clonación y/o expresión en una célula hospedadora. Dicho ácido nucleico puede aislarse y secuenciarse con facilidad por medio de procedimientos convencionales (por ejemplo, mediante el uso de sondas de oligonucleótidos capaces de unirse específicamente a los genes que codifican las cadenas pesada y ligera del anticuerpo).
Las células hospedadoras adecuadas para la clonación o expresión de vectores codificantes de anticuerpos incluyen células procariotas o eucariotas descritas en el presente documento. Por ejemplo, los anticuerpos pueden producirse en bacterias, en especial cuando la glucosilación y la función efectora de Fc no son necesarias. Para la expresión de fragmentos de anticuerpos y polipéptidos en bacterias, véanse, por ejemplo, las patentes de EE. UU. n.os 5648237, 5 789 199 y 5840523. (véase también Charlton, Methods in Molecular Biology, vol. 248 (B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ, 2003), págs. 245-254, que describe la expresión de fragmentos de anticuerpos enE. coli).Tras la expresión, el anticuerpo puede aislarse de la pasta celular bacteriana en una fracción soluble y puede purificarse aún más.
Además de los procariotas, los microbios eucariotas, tales como los hongos filamentosos o las levaduras, son hospedadores de clonación o expresión adecuados para los vectores que codifican anticuerpos, incluidas las cepas de hongos y levaduras cuyas vías de glucosilación se han "humanizado", lo que da lugar a la producción de un anticuerpo con un patrón de glucosilación parcial o totalmente humano; véase, Gerngross, Nat. Biotech., 22: 1409 1414 (2004); y Liet al.,Nat. Biotech., 24:210-215 (2006).
Las células hospedadoras adecuadas para la expresión del anticuerpo glicosilado también se derivan de organismos multicelulares (invertebrados y vertebrados). Algunos ejemplos de células de invertebrado son las células de plantas e insectos. Se han identificado numerosas cepas de baculovirus que pueden utilizarse junto con células de insectos, en especial, para la transfección de células deSpodoptera frugiperda.
Los cultivos de células vegetales también pueden utilizarse como hospedadores; véanse, por ejemplo, las patentes de EE. UU. n.os 5 959 177,6 040498,6 420548,7 125978 y 6417429 (que describen la tecnología PLANTIBODIESTM para producir anticuerpos en plantas transgénicas).
Las células de vertebrados también pueden utilizarse como hospedadores. Por ejemplo, pueden ser útiles las líneas celulares de mamíferos adaptadas para crecer en suspensión. Otros ejemplos de líneas celulares hospedadoras de mamífero útiles son la línea CV1 de riñón de mono transformada por SV40 (COS-7); la línea de riñón embrionario humano (células 293 o 293 como se describe, por ejemplo, en Grahamet al.,J. Gen Virol., 36:59 (1977)); células de riñón de cría de hámster (BHK); células de Sertoli de ratón (células TM4 descritas, por ejemplo, en Mather, Biol. Reprod. 23:243-251 (1980)); células de riñón de mono (CV1); células de riñón de mono verde africano (VERO-76); células de carcinoma cervical humano (HELA); células de riñón canino (MDCK; células de hígado de rata búfala (BRL 3A); células de pulmón humano (W138); células de hígado humano (Hep G2); tumor mamario de ratón (MMT 060562); células TRI, tal como se describe, por ejemplo, en Matheret al.,Annals N.Y Acad. Sci., 383:44-68 (1982); células M<r>C 5; y células FS4. Otras líneas de células hospedadoras de mamíferos útiles son las células de ovario de hámster chino (CHO), incluidas las células DHFR-CHO (Urlaubet al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77:4216 (1980)); y líneas celulares de mieloma, tales como Y0, NS0 y Sp2/0. Para un análisis de determinadas líneas de células hospedadoras de mamíferos adecuadas para la producción de anticuerpos, véase, por ejemplo, Yazaki y Wu, Methods in Molecular Biology, vol. 248 (B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ), págs. 255-268 (2003).
Formulaciones farmacéuticas
Las formulaciones farmacéuticas, también denominadas en el presente documento composiciones farmacéuticas, de un anticuerpo monoclonal anti-IL-13 tal como se describe en el presente documento se preparan mezclando dicho anticuerpo o molécula con el grado de pureza deseado con uno o más vehículos opcionales farmacéuticamente aceptables (Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a edición, Osol, A. ed. (1980)), en forma de formulaciones liofilizadas o soluciones acuosas. Los vehículos farmacéuticamente aceptables no suelen ser tóxicos para los receptores en las dosis y las concentraciones empleadas, e incluyen, entre otros: tampones, tales como fosfato, citrato y otros ácidos orgánicos; antioxidantes, tales como ácido ascórbico y metionina; conservantes (tales como cloruro de octadecildimetilbencilamonio; cloruro de hexametonio; cloruro de benzalconio; cloruro de bencetonio; fenol, alcohol butílico o bencílico; alquilparabenos, tales como metil- o propilparabeno; catecol; resorcinol; ciclohexanol; 3-pentanol; y m-cresol); polipéptidos de bajo peso molecular (menos de aproximadamente 10 residuos); proteínas, tales como albúmina sérica, gelatina o inmunoglobulinas; polímeros hidrófilos, tales como polivinilpirrolidona; aminoácidos, tales como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina o lisina; monosacáridos, disacáridos y otros hidratos de carbono, tales como glucosa, manosa o dextrinas; agentes quelantes, tales como EDTA; azúcares, tales como sacarosa, manitol, trehalosa o sorbitol; contraiones formadores de sales, tales como sodio; complejos metálicos (por ejemplo, complejos de Zn-proteína); y/o tensioactivos no iónicos, tales como polietilenglicol (PEG). Algunos ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables del presente documento incluyen además agentes de dispersión de fármacos intersticiales, tales como las glicoproteínas de hialuronidasa solubles activas a pH neutro (sHASEGP), por ejemplo, las glicoproteínas de hialuronidasa solubles humanas PH-20, tales como rHupH20 (HYLENEX®, Baxter International, Inc.). Se describen algunas sHASEGP y métodos de uso, incluido rHuPH20, en las publicaciones de patente de EE. UU. n.os 2005/0260186 y 2006/0104968. En un aspecto, una sHASEGP se combina con una o más glucosaminoglucanasas adicionales, tales como las condroitinasas.
Se describen formulaciones liofilizadas de anticuerpos ejemplares en la patente de EE. UU. n.° 6267958. Las formulaciones acuosas de anticuerpos incluyen las descritas en la patente de EE. UU. n.° 6171 586 y el documento WO2006/044908, y estas últimas formulaciones incluyen un tampón acetato-histidina.
La formulación del presente documento también puede contener más de un ingrediente activo según sea necesario para la indicación concreta que se esté tratando, preferentemente aquellos con actividades complementarias que tengan un afecto adverso para los otros. Por ejemplo, puede ser deseable proporcionar además un controlador con el inhibidor de la vía de Th2. Dichos ingredientes activos están convenientemente presentes en combinación en cantidades que son eficaces para el fin previsto.
Los ingredientes activos pueden quedar atrapados en microcápsulas preparadas, por ejemplo, por medio de técnicas de coacervación o por medio de polimerización interfacial, por ejemplo, microcápsulas de hidroximetilcelulosa o de gelatina y microcápsulas de poli(metacrilato de metilo), respectivamente, en sistemas coloidales de administración de fármacos (por ejemplo, liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones, nanopartículas y nanocápsulas) o en macroemulsiones. Dichas técnicas se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences 16a edición, Osol, A. ed. (1980).
Pueden prepararse preparados de liberación sostenida. Algunos ejemplos adecuados de preparados de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el anticuerpo, que se presentan en forma de artículos moldeados, por ejemplo, películas, o microcápsulas.
Las formulaciones que se utilicen para la administraciónin vivodeben ser estériles. La esterilidad puede lograrse fácilmente, por ejemplo, por filtración a través de membranas de filtración estériles.
Composiciones para su uso en el tratamiento de la dermatitis atópica
La presente invención proporciona un anticuerpo monoclonal anti-IL-13 para su uso en el tratamiento de la dermatitis atópica en un paciente, en el que se administra al menos una dosis de carga y se administra al menos una dosis de mantenimiento posterior por vía subcutánea en una dosis fija, en el que el anticuerpo anti-IL-13 es lebrikizumab, y en el que (a) la dosis de carga es de 250 mg y la dosis de mantenimiento es de 125 mg, o (b) la dosis de carga es de 500 mg y la dosis de mantenimiento es de 250 mg. En determinadas realizaciones, el tratamiento da lugar a una reducción de la gravedad de la enfermedad medida o evaluada mediante un criterio de valoración de la gravedad de la enfermedad de la dermatitis atópica (ADDSOM). En algunas realizaciones, la dermatitis atópica es de moderada a grave según la puntuación conforme a los criterios de Rajka/Langeland. Una puntuación conforme a los criterios de Rajka/Langeland de entre 4,5 y 9 suele considerarse dermatitis atópica de moderada a grave. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-IL-13 es para su uso en el tratamiento de la dermatitis atópica, que comprende además la administración de uno o más corticoesteroides tópicos. Los corticoesteroides tópicos pueden administrarse antes (es decir, con anterioridad) de la administración del anticuerpo anti-IL-13, al mismo tiempo que la administración del anticuerpo anti-IL-13, o después de la administración del anticuerpo anti-IL-13. Algunos ejemplos de corticoesteroides tópicos incluyen, entre otros, acetónido de triamcinolona, hidrocortisona y una combinación de acetónido de triamcinolona e hidrocortisona. El acetónido de triamcinolona suele formularse a una concentración del 0,1 % en una crema, y la hidrocortisona suele formularse a una concentración del 1 % o el 2,5% en una crema. Algunos corticoesteroides tópicos se consideran de muy alta potencia, tales como, por ejemplo, el dipropionato de betametasona, el propionato de clobetasol, el diacetato de diflorasona, la fluocinonida y el propionato de halobetasol. Algunos corticoesteroides tópicos se consideran de alta potencia, tales como, por ejemplo, la amcinonida, la desoximetasona, la halcinonida y el acetónido de triamcinolona. Algunos corticoesteroides tópicos se consideran de potencia media, tales como, por ejemplo, el valerato de betametasona, el pivalato de clocortolona, el acetónido de fluocinolona, la flurandrenolida, la fluocinonida, el propionato de fluticasona, el butirato de hidrocortisona, el valerato de hidrocortisona, el furoato de mometasona y el prednicarbato. Algunos corticoesteroides tópicos se consideran de baja potencia, tales como, por ejemplo, el dipropionato de alclometasona, la desonida y la hidrocortisona. Los TCS puede aplicarse en las zonas afectadas una vez al día, dos veces al día, tres veces al día o según sea necesario. En algunas realizaciones, el paciente no está adecuadamente controlado con corticoesteroides tópicos.
Se conocen diversos ADDSOM en la técnica y se describen en el presente documento, además de un nuevo cuestionario de impacto de la dermatitis atópica (ADIQ). Algunos ejemplos de ADDSOM son, entre otros, el índice de superficie y gravedad del eccema (EASI), la puntuación de la gravedad de la dermatitis atópica (SCORAD), la evaluación global del investigador (IGA), la evaluación global de los signos por el investigador (IGSA), la puntuación de la gravedad de la dermatitis atópica de Rajka/Langeland, y los resultados comunicados por el paciente, entre otros, la escala analógica visual del prurito (un aspecto de la gravedad de la enfermedad evaluado como parte de la SCORAD), la escala analógica visual del prurito (un aspecto de la gravedad de la enfermedad evaluado como parte de la SCORAD), la escala analógica visual de la pérdida de sueño (un aspecto de la gravedad de la enfermedad evaluado como parte de la SCORAD), el diario de síntomas de la dermatitis atópica (ADSD), el cuestionario de impacto de la dermatitis atópica (ADIQ), el índice de calidad de vida dermatológica (DLQI) (Finlay y Khan, Clin. Exper. Dermatol., 1994; 19:210) y la escala de picor 5-D (Elmanet al.,Br. J. Dermatol., 2010, 162(3):587-593).
Un agente terapéutico, tal como se proporciona en el presente documento, puede administrarse por cualquier medio adecuado, incluidos parenteral, subcutáneo, intraperitoneal, intrapulmonar e intranasal. Las infusiones parenterales incluyen la administración intramuscular, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal o subcutánea. En determinadas realizaciones, la dosis se administra mediante inyecciones, por ejemplo, inyecciones intravenosas o subcutáneas. En otra realización, el agente terapéutico se administra utilizando una jeringa (por ejemplo, precargada o no) o un autoinyector. En determinadas realizaciones, el agente terapéutico se aplica por vía tópica. En la presente invención, dicha al menos una dosis de mantenimiento posterior se administra por vía subcutánea en una dosis fija.
En determinadas realizaciones, un anticuerpo monoclonal anti-IL-13 de la invención se administra mediante el uso, por ejemplo, de un dispositivo autoinyectable, un dispositivo autoinyector u otro dispositivo diseñado para la autoadministración. En determinadas realizaciones, un anticuerpo monoclonal anti-IL-13 de la invención se administra mediante el uso de un dispositivo de administración subcutánea. Diversos dispositivos de autoinyección y de administración subcutánea, incluidos los dispositivos autoinyectores, son conocidos en la técnica y están disponibles en el mercado. Algunos ejemplos de dispositivos incluyen, entre otros, jeringas precargadas (tales como BD HYPAK SCF®, READYFILL™ y STERIFILL SCF™ de Becton Dickinson; jeringas precargadas de copolímero CLEARSHOT™ de Baxter; y jeringas precargadas Daikyo Seiko CRYSTAL ZENITH® disponibles en West Pharmaceutical Services); dispositivos de inyección con pluma desechables, tales como BD Pen de Becton Dickinson; dispositivos ultraagudos y de microagujas (tales como INJECT-EASE™ y dispositivos microinfusores de Becton Dickinson; y H-PATCH™ disponible en Valeritas), así como dispositivos de inyección sin aguja (tales como BIOJECTOR® e IJECT® disponibles en Bioject; y SOF-SERTER® y dispositivos de parche disponibles en Medtronic). En determinadas realizaciones, un anticuerpo monoclonal anti-IL-13 de la invención se administra usando un dispositivo autoinyector formado por diversos componentes, por ejemplo, como se describe en las publicaciones de patente de EE. UU. n.os 2014/0114247, 2014/0148763 y 2013/0131590; patentes de EE. UU. n.os7597685, 7896850 y 8617 109. Se prevén coformulaciones o coadministraciones con dichos dispositivos de autoinyección o dispositivos de administración subcutánea de un anticuerpo monoclonal anti-IL-13 con al menos un segundo compuesto terapéutico. En la presente invención, dicha al menos una dosis de mantenimiento posterior se administra por vía subcutánea en una dosis fija
La presente invención proporciona un anticuerpo monoclonal anti-IL-13 para su uso en el tratamiento de la dermatitis atópica en un paciente, en el que se administra al menos una dosis de carga y se administra al menos una dosis de mantenimiento posterior por vía subcutánea en una dosis fija, en el que el anticuerpo anti-IL-13 es lebrikizumab, y en el que (a) la dosis de carga es de 250 mg y la dosis de mantenimiento es de 125 mg, o (b) la dosis de carga es de 500 mg y la dosis de mantenimiento es de 250 mg. El anticuerpo se administra adecuadamente al paciente de una sola vez o a lo largo de una serie de tratamientos. En determinadas realizaciones, el anticuerpo de la invención se administra en una dosis fija (una dosis que no se basa en el peso) de 125 mg o 250 mg o aproximadamente 125 mg o aproximadamente 250 mg. En determinadas realizaciones, la dosis se administra mediante inyección subcutánea una vez cada cuatro semanas o una vez cada ocho semanas durante un periodo de tiempo. En determinadas realizaciones, el periodo de tiempo es de 12 semanas, o 20 semanas, o 24 semanas, o 9 meses, o un año, dos años, cinco años, diez años, 15 años, 20 años, o toda la vida del paciente. El progreso de esta terapia se controla con facilidad mediante técnicas y ensayos convencionales. En determinadas realizaciones, el paciente tiene dermatitis atópica de moderada a grave y el paciente se administra TCS cuando sea necesario mientras está siendo tratado con el anticuerpo de la invención. En determinadas realizaciones, el TCS se administra una vez al día, o dos veces al día, o tres veces al día o más. En determinadas realizaciones, el paciente es capaz de disminuir el uso de TCS con el tiempo mientras se administra el anticuerpo de la invención. Esta disminución del uso de TCS se denomina "disminución progresiva" o "ahorro de TCS" El periodo de tiempo durante el cual puede producirse la disminución del uso es de una, dos, tres o cuatro semanas, o de dos, tres, cuatro, cinco o seis meses.
El anticuerpo monoclonal anti-IL-13 de la invención, según determinadas realizaciones, comprende la administración en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. La expresión "en combinación con" significa que el agente o los agentes terapéuticos adicionales se administran antes, después o simultáneamente con la composición farmacéutica que comprende el anticuerpo monoclonal anti-IL-13. La expresión "en combinación con" también incluye la administración secuencial o concomitante del antagonista de la IL-13 y un segundo agente terapéutico.
Por ejemplo, cuando se administra "antes" de la composición farmacéutica que comprende el antagonista de IL-13, el agente terapéutico adicional puede administrarse aproximadamente 72 horas, aproximadamente 60 horas, aproximadamente 48 horas, aproximadamente 36 horas, aproximadamente 24 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 15 minutos o aproximadamente 10 minutos antes de la administración de la composición farmacéutica que comprende el anticuerpo monoclonal anti-IL-13. Cuando se administra "después" de la composición farmacéutica que comprende el antagonista de la IL-13, el agente terapéutico adicional puede administrarse aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 15 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 24 horas, aproximadamente 36 horas, aproximadamente 48 horas, aproximadamente 60 horas o aproximadamente 72 horas después de la administración de la composición farmacéutica que comprende el antagonista de la IL-13. La administración "concurrente" o con la composición farmacéutica que comprende el anticuerpo monoclonal anti-IL-13 significa que el agente terapéutico adicional se administra al sujeto en una forma farmacéutica distinta en menos de 5 minutos (antes, después o al mismo tiempo) de la administración de la composición farmacéutica que comprende el anticuerpo monoclonal anti-IL-13, o se administra al sujeto como una única forma farmacéutica combinada que comprende tanto el agente terapéutico adicional como el anticuerpo monoclonal anti-IL-13.
El agente terapéutico adicional puede ser, por ejemplo, otro antagonista de IL-13, un antagonista de IL-4R, un antagonista de IL-1, un antagonista de IL-6, un antagonista de IL-6R, un antagonista de TNF, un antagonista de IL-8, un antagonista de IL-9, un antagonista de IL-17, un antagonista de IL-5, un antagonista de IgE, un antagonista de CD48, un antagonista de IL-31, un antagonista de linfopoyetina del estroma tímico ("thymic stromal lymphopoietin", TSLP), gamma interferón (IFN.gamma.), antibióticos, corticoesteroides tópicos, tacrolimus, pimecrolimus, micofenolato, ciclosporina, azatioprina, metotrexato, ácido cromoglícico, inhibidores de la proteinasa o combinaciones de los mismos. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica que comprende un anticuerpo monoclonal anti-IL-13 se administra a un sujeto junto con un inmunosupresor oral, un inhibidor tópico de la calcineurina, tal como, por ejemplo, pimecrolimus o tacrolimus, o un corticoesteroide oral, tal como, por ejemplo, prednisolona. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica que comprende un anticuerpo monoclonal anti-IL-13 se administra a un sujeto junto con una terapia no farmacéutica, tal como una terapia con luz ultravioleta (UV).
Un anticuerpo de la invención es para su uso en el tratamiento de la dermatitis atópica, donde se administra una o más veces como una dosis de carga fija (es decir, que no depende del peso), seguida de la administración una o más veces como una dosis de mantenimiento fija. En la presente invención: (a) la dosis de carga es de 250 mg y la dosis de mantenimiento es de 125 mg, o (b) la dosis de carga es de 500 mg y la dosis de mantenimiento es de 250 mg. En determinadas realizaciones, la dosis de carga es de 250 mg y la de mantenimiento de 125 mg. En determinadas realizaciones, se administran dos dosis de carga de 250 mg con un intervalo de 15 días o 29 días. En determinadas realizaciones, la dosis de mantenimiento se administra dos semanas después de la última dosis de carga o cuatro semanas después de la última dosis de carga y, a partir de entonces, cada cuatro semanas. En determinadas realizaciones, la dosis de carga es de 500 mg y la dosis de mantenimiento es de 250 mg. En determinadas realizaciones, la dosis de mantenimiento de 250 mg se administra cuatro semanas después de la dosis de carga y luego cada cuatro semanas o cada ocho semanas a partir de entonces.
Artículos manufacturados
También se divulga un artículo manufacturado que contiene materiales útiles para el tratamiento, la prevención y/o el diagnóstico de los trastornos descritos anteriormente. El artículo manufacturado comprende un recipiente y una etiqueta o prospecto en el recipiente o asociado a él. Entre los recipientes adecuados se incluyen, por ejemplo, botellas, viales, jeringuillas, bolsas para soluciones intravenosas, autoinyectores, etc. Los recipientes pueden estar fabricados con diversos materiales, tales como vidrio o plástico. El recipiente contiene una composición individual o combinada con otra composición eficaz para tratar, prevenir y/o diagnosticar la afección y puede tener un puerto de acceso estéril (por ejemplo, el recipiente puede ser una bolsa de solución intravenosa o un vial con un tapón perforable por una aguja de inyección hipodérmica). Al menos un agente activo de la composición es un anticuerpo monoclonal anti-IL-13 de la invención. La etiqueta o el prospecto indican que la composición se utiliza para tratar la afección elegida. Además, el artículo manufacturado puede comprender (a) un primer recipiente con una composición contenida en el mismo, en el que la composición comprende un anticuerpo de la invención; y (b) un segundo recipiente con una composición contenida en el mismo, en el que la composición comprende otro agente terapéutico. El artículo manufacturado puede incluir además un prospecto en el que se indique que las composiciones pueden utilizarse para tratar una afección concreta. Como alternativa o además, el artículo manufacturado puede comprender también un segundo (o tercer) recipiente que comprenda un tampón farmacéuticamente aceptable, tal como agua bacteriostática para inyección ("bacteriostatic water for injection", BWFI), solución salina tamponada con fosfato, solución de Ringer y solución de dextrosa. El artículo manufacturado puede incluir además otros materiales deseables desde el punto de vista comercial y del usuario, incluidos otros tampones, diluyentes, filtros, agujas, jeringas y autoinyectores.
Ejemplos
Ejemplo 1: Anticuerpos anti-IL-13
Los anticuerpos anti-IL-13, incluidos los anticuerpos monoclonales humanizados anti-IL-13, se han descrito previamente (véase, por ejemplo, el documento WO2005062967). Un anticuerpo monoclonal humanizado anti-IL-13 descrito en el documento mencionado es el lebrikizumab, un anticuerpo IgG4; véase también la tabla de listado de secuencias. El lebrikizumab se utilizó en los estudios descritos a continuación, formulado a 125 mg/ml en una composición farmacéuticamente aceptable y suministrado en una jeringa precargada.
Ejemplo 2: Estudio clínico I
El estudio clínico I fue un estudio de fase II, aleatorizado, con doble enmascaramiento y controlado con placebo para evaluar la seguridad y la eficacia del lebrikizumab en pacientes (de 18 a 75 años) con dermatitis atópica persistente de moderada a grave que no se controla adecuadamente con corticoesteroides tópicos (TCS). En este estudio, el lebrikizumab se ensayó en combinación con TCS. En la figura 1 se presenta el esquema del estudio.
Cribado.Los pacientes elegibles para participar en el estudio debían padecer DA moderada o grave desde hacía al menos un año y cumplir todos los criterios de elegibilidad. Los pacientes fueron evaluados en el momento del cribado para determinar si cumplían los requisitos para entrar en el periodo de rodaje y, de nuevo, al final de éste, para determinar si cumplían los requisitos para entrar en el periodo de tratamiento y ser asignados aleatoriamente al fármaco del estudio.
Los criterios de inclusión fueron los siguientes: edad de 18 a 75 años; DA diagnosticada según los criterios de Hanifin/Rajka y que había estado presente durante al menos 1 año en el momento del cribado; DA de moderada a grave según los criterios de Rajka/Langeland en el momento del cribado; antecedentes de respuesta inadecuada a una pauta posológica >1 mes (en los 3 meses anteriores a la visita de cribado) de al menos t Cs diario y emoliente habitual para el tratamiento de la DA; puntuación EASI > 14 en el cribado y al final del periodo de rodaje (visita 3), puntuación IGA > 3 (escala de 5 puntos) en el cribado y al final del periodo de rodaje (visita 3); afectación de la DA de > un 10% de la superficie corporal (BSA) en el cribado; y puntuación EAV de prurito (medida como parte de la SCORAD) > 3 en el cribado.
Los criterios de exclusión fueron los siguientes uso anterior y/o actual de cualquier tratamiento anti-IL-13 o anti-IL-4/IL-13, incluido lebrikizumab; uso de un agente en investigación en las 4 semanas anteriores al cribado o en las 5 semividas del agente en investigación, lo que sea más largo; antecedentes de una reacción alérgica grave o reacción anafiláctica a un agente biológico o hipersensibilidad conocida a cualquier componente de la inyección de lebrikizumab; hipersensibilidad al TCS o a cualquier otro ingrediente contenido en el producto de TCS utilizado en el estudio; uso de cualquier medicamento complementario, alternativo u homeopático, incluidos, entre otros, fitoterapias, medicamentos tradicionales o no tradicionales a base de plantas, ácidos grasos esenciales o acupuntura en los 7 días anteriores al periodo de rodaje o necesidad de tales medicamentos durante el estudio; peso corporal < 40 kg o índice de masa corporal > 38 kg/m2; indicios de otras afecciones cutáneas, incluidas, entre otras, linfoma de linfocitos T o dermatitis alérgica de contacto; indicios o tratamiento en curso (incluidos antibióticos tópicos) de infección cutánea activa en el momento del cribado (día - 15); determinadas infecciones; antecedentes de infecciones parasitarias recientes (<1 año), en especial nematodos (por ejemplo,Ascaris, Ancylostoma),platelmintos (por ejemplo,Schistosoma),o antecedentes de infecciones porListeria;tuberculosis activa que requiera tratamiento en los 12 meses anteriores a la visita 1; indicios de hepatitis aguda o crónica o cirrosis hepática conocida; inmunodeficiencia conocida, incluida la infección por VIH; uso de ITC (inhibidor tópico de la calcineurina) en el momento del cribado; uso de una cabina/salón de bronceado en las 4 semanas anteriores a la visita de cribado; inmunoterapia con alérgenos en los 3 meses anteriores al cribado; recepción de una vacuna viva atenuada en las 4 semanas anteriores a la visita inicial (día 1); cirugía programada durante el estudio; anomalía clínicamente significativa en el ECG de cribado o en las pruebas de laboratorio (hematología, química sérica y análisis de orina); elevación de AST, ALT o bilirrubina total > 2,0 x el límite superior de la normalidad ("upper limit of normal", ULN) durante el cribado; neoplasia maligna actual conocida o evaluación actual de una posible neoplasia maligna, incluido carcinoma de células basales o escamosas de la piel o carcinomain situ;antecedentes de neoplasia maligna en los 5 años anteriores al cribado, excepto carcinomain situdel cuello uterino tratado adecuadamente, carcinoma cutáneo no melanoma; cáncer uterino en estadio I; y otra enfermedad médica clínicamente significativa que no esté controlada a pesar del tratamiento.
Período de rodaje.Tras la visita de cribado, los pacientes elegibles entraron en un periodo de rodaje de 2 semanas (días -14 a -1 ) durante el cual se inició una pauta de tratamiento tópico especificada en el protocolo. El primer día del periodo de rodaje (día 14), los pacientes recibieron TCS para su uso durante todo el periodo de rodaje. Los pacientes debían aplicarse diariamente la siguiente pauta posológica tópica a diario: emoliente en todas las superficies cutáneas xeróticas, al menos una vez al día; crema de TCS consistente en TCS de potencia intermedia (acetónido de triamcinolona al 0,1 %), dos veces al día, sólo en todas las lesiones cutáneas activas. Para las lesiones que afectan a la cara o a las zonas intertriginosas, podía utilizarse TCS de baja potencia (crema de hidrocortisona al 2,5 %) en lugar de acetónido de triamcinolona al 0,1 %, a discreción del investigador.
Al final del periodo de rodaje, se realizó una segunda evaluación de la elegibilidad para la aleatorización al fármaco del estudio (lebrikizumab o placebo) y los pacientes debían haber seguido demostrando DA de moderada a grave según la puntuación EASI > 14 y la puntuación IGA > 3.
Período de tratamiento.Al final del periodo de rodaje, se asignaron aleatoriamente los pacientes que habían: 1) demostraron cumplir la pauta posológica de TCS especificada en el protocolo y 2) seguido cumpliendo los criterios de elegibilidad descritos anteriormente. El plan consistía en asignar aleatoriamente aproximadamente 200 pacientes (1:1:1:1) a uno de los cuatro grupos de tratamiento siguientes (véase la figura 1): (1) Grupo 1: lebrikizumab 250 mg administrados por vía subcutánea (SC) en dosis única (día 1), seguida de 2 dosis de placebo (en la semana 4 y en la semana 8) para un total de 3 dosis crema de TCS; (2) Grupo 2: lebrikizumab 125 mg SC en dosis única (día 1), seguida de 2 dosis de placebo (en la semana 4 y en la semana 8) para un total de 3 dosis crema de TCS; (3) Grupo 3: lebrikizumab 125 mg SC cada 4 semanas (Q4W) para un total de 3 dosis crema de TCS; y (4) Grupo 4: placebo SC Q4W para un total de 3 dosis crema de TCS. Se incluyeron tres dosis activas para caracterizar tanto las relaciones exposición-respuesta como los requisitos de frecuencia de dosificación.
Los pacientes asignados aleatoriamente a estos cuatro grupos de tratamiento del estudio recibieron el fármaco del estudio (lebrikizumab o placebo SC) en combinación con TCS. A lo largo del periodo de tratamiento de 12 semanas, estos pacientes siguieron aplicándose emoliente al menos una vez al día y crema de acetónido de triamcinolona al 0,1 % como se describe en el periodo de rodaje (dos veces al día en todas las lesiones cutáneas activas del cuerpo). Para las lesiones que afectan a la cara o a las zonas intertriginosas, se podía utilizar TCS de baja potencia (crema de hidrocortisona al 2,5 %) en lugar de acetónido de triamcinolona al 0,1 %, a discreción del investigador. Los pacientes registraron el uso de cremas tópicas y respondieron a preguntas relacionadas con el PRO utilizando un diario electrónico de mano durante todo el periodo de tratamiento. En cada visita del estudio, el paciente debía llevar sus envases de TCS al lugar del estudio para pesarlos.
Período de seguimiento de seguridad.Todos los pacientes que completaron el tratamiento del estudio durante el periodo de tratamiento controlado con placebo (semanas 1 a 12) fueron sometidos a un seguimiento de seguridad durante 8 semanas adicionales (semanas 13 a 20). Durante este periodo de seguimiento de seguridad, los pacientes ya no tuvieron que aplicarse la pauta de tratamiento tópico especificada durante los periodos de rodaje y de tratamiento. En su lugar, podían aplicarse crema de acetónido de triamcinolona al 0,1 % y/o crema de hidrocortisona al 2,5 %, según lo determinaran el paciente y el investigador del estudio. En cada visita del estudio, el paciente debía llevar sus envases de TCS al lugar del estudio para pesarlos. Se animó a los pacientes a seguir aplicándose emolientes al menos una vez al día sobre la piel xerótica. Se permitió una intensificación del tratamiento de la DA en cualquier momento del estudio si, en opinión del investigador, estaba clínicamente indicado.
Los inhibidores tópicos de la calcineurina (ITC) no fueron permitidos en ningún momento durante este estudio. Los pacientes que habían estado utilizando ITC en el momento del cribado podían participar en el estudio si accedían a dejar de utilizar ITC durante el estudio y si, en opinión del investigador, era seguro dejar de utilizar ITC y utilizar en su lugar la crema DE TCS especificada en el protocolo.
Justificación de la dosis y la pauta del lebrikizumab.La dosis de lebrikizumab para la DA se basó en la experiencia clínica con el programa de asma y las similitudes en la biología de la IL-13 y las características PK esperadas del lebrikizumab en las dos poblaciones de pacientes. Tanto los pacientes con DA como con asma presentan niveles elevados de biomarcadores asociados a la biología de la IL-13 y a la hipersensibilidad mediada por Th-2. En concreto, la IL-13 se encuentra elevada en los pulmones de los pacientes asmáticos y tiene un papel patogénico en el asma, mientras que en la piel de la DA se ha notificado sistemáticamente un aumento de la expresión de IL-13.
Además, dado que el principal mecanismo de eliminación del lebrikizumab es a través de endocitosis no específica y catabolismo, con una contribución mínima de la eliminación mediada por diana, se espera que las características PK del lebrikizumab sean similares entre pacientes con asma y DA. Aunque existe poca información en la bibliografía sobre el reparto de anticuerpos monoclonales en distintos tejidos, los datos disponibles en modelos animales sugieren unos coeficientes de reparto plasma-tejido similares para los anticuerpos monoclonales en el tejido pulmonar y cutáneo (Shah D.K.et al.,mAbs, 2013, 5(2):297-305). Por lo tanto, los niveles de dosis de lebrikizumab que producen beneficio clínico en el asma también pueden producir actividad biológica en pacientes con DA.
Tal como se ha descrito anteriormente, en este estudio de fase II se ensayaron tres pautas posológicas diferentes: (1) la dosis de 125 mg Q4W (grupo 3) se incluyó como dosis potencialmente eficaz. Esta dosis de 125 mg Q4W fue la pauta posológica de dosis más alta (es decir, la exposición total más alta) que se estudió en los estudios fundamentales para el registro de fase III en adultos del lebrikizumab en el asma (LAVOLTA I y II) que estaban en curso en el momento del inicio del estudio. Dada la similitud esperada del papel de la IL-13 y de la farmacocinética entre el asma y la DA, se planteó la hipótesis de que esta dosis podría ser eficaz en pacientes con DA; (2) se propuso una dosis única de 250 mg (grupo 1) como dosis alternativa potencialmente eficaz. Se esperaba que esta dosis produjera una exposición global menor que 125 mg Q4W durante las primeras 12 semanas. Con el criterio principal de valoración en la semana 12, se ensayó una dosis única de 250 mg para explorar el potencial de la dosificación trimestral; y (3) se propuso una dosis única de 125 mg (grupo 2) como dosis que podría ser parcialmente eficaz. Dado que se esperaba que la exposición global a esta dosis fuera de 2 a 3 veces menor que la de las pautas posológicas de dosis única de 125 mg Q4W y 250 mg, los datos de los tres grupos de dosis pueden utilizarse para caracterizar las relaciones exposiciónrespuesta del lebrikizumab en pacientes con DA.
Sin embargo, tal como se ha descrito anteriormente, los resultados de los estudios LAVOLTA I y II fueron contradictorios; Hananiaet al.,Lancet Respir. Med., 2016, disponible en dx(punto)doi(punto)org(barra)S2213-2600(16)30265-X, publicado en línea el 5 de septiembre de 2016. Ambos estudios no lograron demostrar una clara relación de dosis-respuesta, aunque los resultados farmacocinéticos y farmacodinámicos fueron coherentes con los de los estudios de fase II descritos anteriormente, lo que indica que las exposiciones a los fármacos fueron similares y que se inhibió la vía de la IL-13; Hananiaet al.,2016,supra.En consecuencia, no se sabía con certeza si el lebrikizumab proporcionaría un beneficio clínicamente significativo a los pacientes con dermatitis atópica con las pautas posológicas descritas en el presente documento.
El criterio principal de valoración del estudio de fase II se midió en la semana 12. Se esperaba que la concentración sérica media del lebrikizumab en la semana 12 fuera superior al 90% del valor en estado estacionario para los pacientes que recibieron 125 mg Q4W. Además, para la dosis de 125 mg Q4W, las concentraciones mínimas previstas en la semana 12 estarían dentro del intervalo en el que lebrikizumab demostró actividad biológica en los ensayos clínicos de fase II sobre el asma. Para la dosis única de 250 mg, la exposición promedio prevista a lo largo de 12 semanas es superior a la de una pauta posológica de 37,5 mg Q4W, que también demostró actividad biológica en ensayos de fase II sobre el asma; Hananiaet al.,Thorax, 2015c 70:748-756.
Justificación del grupo de control.Los pacientes del grupo 4 de tratamiento recibieron placebo SC crema de TCS y, por tanto, sirvieron como grupo comparativo con tratamiento activo. Este grupo de tratamiento se utilizó como control del lebrikizumab SC para evaluar adecuadamente la eficacia y el efecto de seguridad del lebrikizumab como tratamiento adyuvante con TCS.
Se incluyó el grupo comparativo con tratamiento activo de TCS, ya que el uso de TCS es el tratamiento convencional en la práctica clínica y se continúa mientras se inician los tratamientos escalonados (por ejemplo, agentes sistémicos) (directrices de la European Academy of Dermatology and Venereology [EADV, Academia Europea de Dermatología y Venereología], 2009; Darsowet al.,J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol., 2010, 24:317-328). Además, la interrupción de los TCS en pacientes con enfermedad persistente de moderada a grave puede provocar un empeoramiento significativo de los síntomas de la DA y de la carga de enfermedad.
Criterios de valoración de la eficacia.El criterio principal de valoración de la eficacia fue el porcentaje de pacientes que alcanzaron el EASI-50 (una reducción del 50 % en la puntuación del EASI con respecto al punto inicial) en la semana 12. Los criterios secundarios de valoración de la eficacia de este estudio fueron los siguientes: (i) cambio porcentual y absoluto con respecto al punto inicial en la puntuación EASI en la semana 12; (ii) porcentaje de pacientes que logran una reducción del 75 % con respecto al punto inicial en la puntuación EASI (EASI-75) en la semana 12; (iii) porcentaje de pacientes que logran una puntuación IGA de 0 o 1 en la semana 12; (iv) porcentaje de pacientes con una reducción >2 puntos con respecto al punto inicial en la puntuación IGA en la semana 12; (v) cambio absoluto con respecto al punto inicial en la puntuación IGA en la semana 12; (vi) porcentaje de pacientes que logran una puntuación IGSA de 0 o 1 en la semana 12; (vii) porcentaje de pacientes con una reducción >2 puntos respecto al punto inicial en IGSA en la semana 12; (viii) cambio absoluto respecto al punto inicial en IGSA en la semana 12; (ix) cambio porcentual y absoluto respecto al punto inicial en SCORAD en la semana 12; (x) porcentaje de pacientes con una reducción del 50 % o 75 % respecto al punto inicial en SCORAD-50/75 en la semana 12; (xi) porcentaje de pacientes que alcanzan el EASI-50 en la semana 12 y mantienen el EASI-50 en las semanas 16 y 20; (xii) porcentaje de pacientes que alcanzan una puntuación IGA de 0 o 1 en la semana 12 y mantienen una puntuación IGA de 0 o 1 en las semanas 16 y 20; (xiii) porcentaje de pacientes que alcanzan una puntuación IGSA de 0 o 1 en la semana 12 y que mantienen una puntuación IGSA de 0 o 1 en las semanas 16 y 20; (xiv) porcentaje de pacientes que alcanzan un SCORAD-50 en la semana 12 y que mantienen un SCORAD-50 en las semanas 16 y 20; (xv) cambio porcentual respecto al punto inicial en el porcentaje total de superficie corporal (BSA) afectada en la semana 12; (xvi) cambio absoluto y porcentual con respecto al punto inicial en el prurito medido con la EAV del prurito (evaluada como parte de la SCORAD) en la semana 12; (xvii) cambio absoluto y porcentual con respecto al punto inicial en el prurito medido con la escala 5-D de picor en la semana 12; (xviii) uso total (gramos) de eCt desde el punto inicial hasta la semana 12; (xvix) uso total (gramos) de ECT desde la semana 12 hasta el final del estudio o la finalización anticipada; (xx) número de reagudizaciones de la enfermedad desde el punto inicial hasta la semana 12; (xxi) cambio en los síntomas de la DA desde el punto inicial hasta la semana 12, evaluados por el ADSD; (xxii) cambio en la CDV relacionada con la salud específica de la DA desde el punto inicial hasta la semana 12, evaluada por el ADIQ; y (xxiii) cambio en la CDV relacionada con la salud desde el punto inicial hasta la semana 12, medida por el DLQI.
Criterios de valoración de la seguridad.Los criterios de valoración de la seguridad para este estudio fueron los siguientes: (i) frecuencia y gravedad de acontecimientos adversos emergentes del tratamiento; (ii) incidencia de anticuerpos antiterapéuticos humanos (ATA) en el punto inicial y durante el estudio; (iii) frecuencia y gravedad de infecciones cutáneas y de otros sistemas orgánicos a lo largo del estudio; la definición clínica de infección cutánea fue la siguiente: el diagnóstico de infección se basó en la evaluación clínica del investigador, incluidos, entre otros, la presencia de costras de color miel, secreción serosa, pústulas o dolor en el lugar de la erupción y que pueden estar asociadas con características sistémicas, incluidas fiebre o una reagudización de la enfermedad de DA (definida anteriormente); y (iv) incidencia de rebote de la enfermedad tras la interrupción del fármaco del estudio evaluada por el investigador; la definición clínica de rebote de la enfermedad es un empeoramiento significativo de la gravedad de la enfermedad tras la interrupción del tratamiento hasta un nivel de gravedad mayor que antes de iniciarlo (Hijnenet al.,J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol., 2007, 21(1) 85-89).
Cuestionario de impacto de la dermatitis atópica (ADIQ).Los inventores desarrollaron una herramienta de calidad de vida relacionada con la salud específica para la Da para su uso en pacientes mayores de 12 años siguiendo las directrices de U.S. Food and Drug Administration (Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU.) (disponible en línea en www(punto)fda(punto)gov(barra)downloads(barra)Drugs(barra)Guidances(barra)UCM193282(punto)pdf. En concreto, se llevó a cabo una revisión bibliográfica para evaluar el panorama de los PRO de DA. Se realizaron entrevistas de elicitación de conceptos (EC) con adultos de 18 a 75 años (n = 15) y adolescentes de 12 a 17 años (n = 15) con DA moderada o grave para elicitar los signos y síntomas de la DA que son importantes para los pacientes. Se utilizó un enfoque de teoría fundamentada para analizar cualitativamente las transcripciones de las entrevistas. Se mantuvo una reunión de generación de ítems ("item generation meeting", IGM) para revisar los datos y desarrollar el ADIQ preliminar basándose en los comentarios de los pacientes en las entrevistas de EC.
El borrador del ADIQ se ensayó en entrevistas cognitivas con 34 pacientes adultos y adolescentes que confirmaron la claridad y pertinencia de los conceptos incluidos en el ADIQ, que se muestran en la siguiente tabla 2. No se incluye la validación psicométrica.
Tabla 2. Cuestionario sobre el impacto de la dermatitis atópica (ADIQ).
Resultados
En este estudio se trató a 209 pacientes. En la semana 12, una mayor proporción de pacientes tratados con lebrikizumab (125 mg cada cuatro semanas) más TCS alcanzaron EASI-50 (figura 2A y figura 3A), EASI-75 (figura 3B), EASI-90 (figura 3C) y SCORAD-50 (figura 2B) en comparación con placebo. Además, en la semana 12, el porcentaje de pacientes que alcanzaron el EASI-50, el criterio principal de valoración de la eficacia, fue mayor para todos los grupos con lebrikizumab en comparación con el placebo (62,3 %), pero sólo alcanzó significación estadística en el grupo de dosis múltiples (un 82,4 %[p= 0,026] para el grupo de 125 mg Q4W) como se muestra en la figura 11A. En general, la proporción de pacientes que alcanzaron una respuesta EASI-75, un criterio secundario de valoración de la eficacia, fue mayor en todos los grupos de dosis de lebrikizumab, pero fue significativamente mayor sólo en el grupo de 125 mg Q4W (un 54,9 % [p = 0,036]) en comparación con el placebo (34,0 %) en la semana 12, como se muestra en la figura 11B. El porcentaje de pacientes que alcanzaron IGA 0/1 en la semana 12 fue mayor en todos los grupos con lebrikizumab en comparación con el placebo, pero no alcanzó significación estadística. Sin embargo, al igual que con los otros criterios de valoración, los datos sugieren una relación dosis-respuesta para IGA (figura 11C), y el grupo de 125 mg Q4W mostró mejoras continuadas en las últimas semanas del periodo de tratamiento (figura 2C). Con respecto a SCORAD-50, más pacientes en el grupo de lebrikizumab 125 mg Q4W (51,0 % [p = 0,018]) y 250 mg SD (47,2 % [p = 0,030]) alcanzaron este criterio de valoración en la semana 12 en comparación con el placebo (26,4 %; figura 11D). Todos los grupos de lebrikizumab mostraron mejoras en la BSA afectada (tabla 3). La mayor reducción de la BSA afectada en la semana 12 se observó en el grupo de lebrikizumab 125 mg Q4W (reducción del 57,7 %), aunque también hubo mejoras sustanciales en el grupo con placebo (47,4 %). La eficacia corregida con placebo para la BSA no fue estadísticamente significativa (p = 0,38).
El tratamiento con lebrikizumab produjo mejoras en la EAV del prurito (tabla 3 y tabla7).Las mejoras en la EAV del prurito durante el periodo de rodaje de 2 semanas del TCS fueron cuantitativamente mayores que las mejoras en los criterios de valoración de la gravedad. Hubo una alta tasa de cumplimiento del uso de t Cs entre todos los grupos de tratamiento, y utilizaron el TCS el 86,8 % (125 mg SD), el 86,7 % (250 mg SD), el 91,9 % (125 mg Q4W) y el 88,2 % (placebo) de los días en promedio desde el punto inicial hasta la semana 12.
También hubo mayores mejoras en la EAV de la pérdida de sueño, así como una tendencia a la mejora en la IGA 0/1, la EAV del prurito y la medición de la calidad de vida relacionada con la salud (CDV) específica de la DA, en concreto el cuestionario de impacto de la dermatitis atópica (ADIQ), en pacientes tratados con 125 mg de lebrikizumab cada 4 semanas más TCS en comparación con placebo en la semana 12 (tabla 3, tabla 7, figura 12A, figura 12B y figura 12C). También hubo mejoras dependientes de la dosis en las puntuaciones del DLQI, con reducciones numéricamente mayores desde el punto inicial en todos los grupos de lebrikizumab en comparación con el placebo (tabla 3, tabla 7 y figura 12D).
Los parámetros farmacocinéticos también se evaluaron de la siguiente manera. Las muestras de suero para el análisis de la farmacocinética del lebrikizumab se obtuvieron el día 1 (antes de la dosis) y en las semanas 1, 4 (antes de la dosis), 6, 8 (antes de la dosis), 12, 16 y 20 para todas las pautas posológicas. Las concentraciones séricas del lebrikizumab se resumieron por tratamiento y visita utilizando estadísticas descriptivas para los pacientes que recibieron uno de las pautas posológicas de tratamiento con lebrikizumab. Los parámetros PK notificados incluyen la Cmáx en la semana 1, la Cmín en las semanas 4, 8 y 12, y la semivida de eliminación. Los parámetros PK medios y las respectivas desviaciones estándar para cada uno de las pautas posológicas de lebrikizumab se muestran en la tabla 8. Los resultados demuestran que la farmacocinética del lebrikizumab en pacientes con DA fue coherente con la farmacocinética del lebrikizumab descrita en la bibliografía publicada anteriormente para el asma en adultos (véase, por ejemplo, Hananiaet al.,Thorax, 70(8): 748-756 (2015)), mostrando características lineales y proporcionales a la dosis con una semivida de 19 a 22 días.
Las tasas de acontecimientos adversos fueron en general similares entre los grupos de tratamiento (un 66,7 % en todos los grupos de lebrikizumab frente a un 66,0 % de placebo) y la mayoría fueron de gravedad leve o moderada (tabla 9). En concreto, tres (2 %) pacientes del grupo de lebrikizumab (todas las dosis combinadas) y un (2 %) paciente del grupo con placebo presentaron un AA (infección cutánea en el grupo de 125 mg SD, ansiedad y miopatía en el grupo de 125 mg Q4W y dermatitis atópica en el grupo con placebo) que provocó la retirada del estudio. Un paciente (1 %) del grupo de lebrikizumab presentó un AA (infección vírica gastrointestinal) que obligó a interrumpir la dosis. No se produjeron muertes, casos de anafilaxia, neoplasias malignas ni infecciones parasitarias o intracelulares específicas definidas por el protocolo. Las reacciones en el lugar de la inyección fueron poco frecuentes (un 1,3 % en todos los grupos de lebrikizumab y un 1,9 % en el placebo); todos los acontecimientos no fueron graves, duraron una mediana de 1 a 3 días y no condujeron a la interrupción del tratamiento.
Las infecciones por herpes se produjeron con poca frecuencia y sólo entre los pacientes tratados con lebrikizumab (n = 6 [3,8 %]; herpes simple en n = 4 [2,6 %] y herpes zóster en n = 2 [1,3 %]); todos los acontecimientos no fueron graves y ninguno condujo a la interrupción del tratamiento. Además, no se produjeron casos de eccema herpético. Hubo 14 (9 %) pacientes con infecciones cutáneas entre los grupos tratados con lebrikizumab (todas las dosis combinadas) y nueve (17%) pacientes en el grupo con placebo. Los AA asociados a los eosinófilos también se notificaron con poca frecuencia y sólo se produjeron en cinco pacientes tratados con lebrikizumab (3,2%; 3 eventos de "eosinofilia" y 2 eventos de "aumento del recuento de eosinófilos"); todos los eventos fueron no graves, de intensidad leve a moderada y no dieron lugar a la interrupción del tratamiento. El recuento máximo de eosinófilos en estos cinco pacientes osciló entre 0,91 y 3,2 * 109/l y, de ellos, tres presentaban eosinofilia de grado 2 (1501-5000 células/mm3). En estos cinco pacientes no se observaron síntomas clínicos asociados a los acontecimientos notificados. Además, los aumentos observados estaban en consonancia con lo observado en estudios previos con lebrikizumab (Hananiaet al.,Thorax, 2015, 70(8):748-756; Hananiaet al.,Lancet Respir. Med., 2016, 4(10): 781-796). Se evaluó la conjuntivitis dados los desequilibrios previos notificados en ensayos biológicos en este tipo de enfermedad (Thaciet al.,Lancet, 2016: 387 (10013): 40-52). Un total de 15 (9,6%) pacientes en el grupo de lebrikizumab combinado y cuatro pacientes (7,5 %) en el grupo con placebo tuvieron un AA de conjuntivitis; todos los acontecimientos no fueron graves y ninguno condujo a la interrupción del tratamiento.
Tabla 3. Resultados clave de eficacia en la semana 12.
Tabla 7. Cambio porcentual en EASI, SCORAD, IGA, EAV del prurito y porcentaje de BSA afectada desde el cribado al punto inicial (rodaje)
BSA = superficie corporal afectada; EASI = índice de superficie y gravedad del eccema; IGA = evaluación global del investigador; Q4W = cada 4 semanas; SD = dosis única; SCORAD = puntuación de la gravedad de la dermatitis atópica; EE = error estándar; EAV = escala analógica visual.
Tabla 8. Media de los parámetros farmacocinéticos del lebrikizumab tras la administración subcutánea de un única dosis o de múltiples dosis
Cmáx, sem1 = concentración máxima de lebrikizumab en la semana 1, Cmín, sem4 = concentración mínima observada en la semana 4, Cmín, sem8 = concentración mínima observada en la semana 8, Cmín, sem12 = concentración mínima observada en la semana 12, t1/2 = semivida de eliminación
Tabla 9. Resumen de la información clave de seguridad, semanas 0 a 20
AA = acontecimiento adverso; Q4W = cada 4 semanas, AAG = acontecimiento adverso grave; SD = dosis única. * Se analizaron los datos enmascarados para adjudicar los casos a anafilaxis según el criterio de Sampson. # Las infecciones relacionadas con el fármacio de estudio fueron evaluadas por el investigador.
También se observó una aparente relación dosis-respuesta para los datos mostrados en la figura 2A. La dosis única de 250 mg fue numéricamente mejor en los primeros puntos temporales en comparación con la dosis única de 125 mg. Además, los datos mostrados en la figura 2A sugieren que la dosis de 125 mg una vez cada cuatro semanas noparecía haber alcanzado una meseta de eficacia en la semana 12. Estos datos sugieren el beneficio potencial de una dosis más alta (por ejemplo, 250 mg Q4W) o una dosis de carga.
Además, en la semana 20, en la población por intención de tratar modificada, una mayor proporción de pacientes tratados con 125 mg de lebrikizumab cada 4 semanas más TCS alcanzaron EASI-50 (figura 3A), EASI-75 (figura 3B) y EASI-90 (figura 3C) en comparación con el placebo. Véase también la tabla 9. También se observó una mayor disminución porcentual desde el punto inicial en el EASI a lo largo de 12 semanas en los pacientes tratados con lebrikizumab en comparación con el placebo (figura 4). En concreto, los pacientes que recibieron 125 mg de lebrikizumab una vez cada cuatro semanas durante 12 semanas mostraron un cambio (disminución) del 70,5 % en el EASI en comparación con un cambio (disminución) del 53,1 % en el grupo con placebo. Esa diferencia del 17,4 % entre el tratamiento con lebrikizumab y el placebo fue estadísticamente significativa,p=0,025.
Tabla 9. Resumen de los criterios de valoración clave de eficaca en la semana 20
BSA = superficie corporal afectada; EASI = índice de superficie y gravedad del eccema; IGA = evaluación global del investigador; SCORAd = puntuación de la gravedad de la dermatitis atópica; SD = dosis única; EE = error estándar; EAV = escala analógica visual.
También se midieron los síntomas y la calidad de vida relacionada con la salud de los pacientes mediante la escala analógica visual (EAV) del prurito de SCORAD, la EAV de la pérdida de sueño y el ADIQ. Se demostraron mejoras con respecto al punto inicial en la EAV del prurito, la EAV de la pérdida de sueño y el ADIQ (como se muestra en la tabla 3). El análisisa posterioritambién examinó el cambio desde el cribado. Los pacientes tratados con 125 mg de lebrikizumab administrados una vez cada cuatro semanas mostraron una reducción de la EAV del prurito del 55,2 % (p = 0,03 frente al placebo) desde el cribado en la semana 12, mientras que el placebo dio lugar a reducciones del 39,3 % desde el cribado. También se observaron mejoras en la EAV de la pérdida de sueño desde el cribado hasta la semana 12, con una reducción del 61,5 % (p = 0,04 frente al placebo) con el tratamiento con lebrikizumab y del 39,3 % con el placebo. Hubo una reducción del 64,7 % (p = 0,02 frente a placebo) del ADIQ desde el cribado con el tratamiento con lebrikizumab y una reducción con placebo del 41,8 %. Las diferencias en estos criterios de valoración, en relación con el placebo, para los grupos en los que lebrikizumab sólo se administró como dosis única (125 mg y 250 mg) no fueron estadísticamente significativas en la mayoría de los casos.
En resumen, estos resultados demuestran que dirigirse a la IL-13 en la DA de moderada a grave proporciona mejoras clínicamente significativas corregidas con placebo en una serie de criterios de valoración de gravedad, generalmente de forma dependiente de la dosis. La dosificación mensual mejoró significativamente la proporción de pacientes que alcanzaron EASI-50, EASI-75 y SCORAD-50, con tendencias de mejora en los pacientes que alcanzaron IGA 0/1 y mejoras en la EAV del prurito. Estas mejoras se observaron además de la aplicación intensiva de TCS asociada a respuestas sustanciales en el grupo con placebo. En general, las tasas de acontecimientos adversos fueron similares entre los grupos de tratamiento y la mayoría fueron de gravedad leve o moderada.
Además, los resultados demuestran que lebrikizumab proporciona un beneficio terapéutico además de la aplicación rigurosa de TCS en pacientes con DA de moderada a grave que tenían una respuesta inadecuada al tratamiento de referencia con TCS y características del punto inicial que indicaban una población de pacientes hacia el extremo más grave del espectro. El estudio alcanzó su criterio principal de valoración, el porcentaje de pacientes con EASI-50 en la semana 12, con un número estadísticamente significativo de pacientes en el grupo de lebrikizumab 125 mg Q4W que lograron este nivel de reducción en la puntuación del punto inicial del EASI. Además, las curvas de respuesta con pendiente ascendente durante las últimas semanas del periodo de tratamiento sugieren que la meseta de respuesta podría no haberse alcanzado en la semana 12 para el grupo de lebrikizumab 125 mg Q4W, y una mayor duración del tratamiento podría conducir a una mejora de la eficacia. También parecía haber una relación dosis-respuesta, mostrando la dosis de lebrikizumab 125 mg Q4W unas tasas de respuesta numéricamente más altas en la mayoría de los criterios de valoración, en especial EASI, mostrando el lebrikizumab 125 mg SD el menor beneficio en la semana 12.
En concreto, el grupo de lebrikizumab 250 mg SD mostró respuestas numéricamente más altas en puntos temporales más tempranos para varios criterios de valoración, lo que sugiere el beneficio potencial de una dosis más alta o una dosis de carga. En todos los criterios principales de valoración de la eficacia se observó una mejora continua a lo largo de las 12 semanas de tratamiento. Las diferencias en muchos de los criterios secundarios de valoración de la eficacia en la semana 12 fueron estadísticamente significativas al nivel de significación no ajustado del 5 % para los pacientes del grupo de lebrikizumab 125 mg Q4W en comparación con los pacientes del grupo con placebo. Éstos incluían el porcentaje de pacientes con EASI-75, el porcentaje de pacientes con SCORAD-50, el cambio porcentual desde el punto inicial en la puntuación EASI y el cambio porcentual desde el punto inicial en SCORAD. Las mejoras en IGA y la EAV del prurito fueron numéricamente superiores a las del placebo. El prurito se considera un factor clave en la reducción de la calidad de vida de los pacientes con DA de moderada a grave, y hubo mejoras numéricamente mayores en la calidad de vida (medida por DLQi y ADIQ) y el sueño con la dosis de lebrikizumab 125 mg Q4W, probablemente debido a las mejoras en el prurito. En general, los efectos de lebrikizumab también se mantuvieron durante el periodo de seguimiento de 8 semanas en varios criterios de valoración, incluidas las respuestas de EASI, IGA (0/1) y SCORAD mantenidas hasta la semana 20.
Dadas las relaciones de dosis-respuesta observadas en múltiples criterios de valoración y las tendencias hacia la mejora de la eficacia con el aumento de la dosis y la duración, es razonable plantear la hipótesis de que nuevos aumentos en la dosis (ya sea en forma de una dosis de carga o una dosis más alta, tal como 250 mg Q4W) y/o la duración del tratamiento pueden conducir a una mejora de la eficacia. Además, las diferencias observadas en la relación dosis-respuesta del lebrikizumab entre FEV1 en pacientes asmáticos (Hananiaet al.,Thorax, 2015, 70(8):748-756) y los criterios de valoración EASI/IGA en pacientes con DA sugieren que, de hecho, la DA puede requerir dosis más altas de lebrikizumab para alcanzar una meseta de respuesta. Esto sería coherente con una mayor carga de IL-13 entre los pacientes con dermatitis atópica en relación con los pacientes con asma.
El protocolo de este estudio requería que el paciente cumpliera con el TCS dos veces al día durante el período de rodaje de 2 semanas para ser elegible para la aleatorización. Además, los pacientes sólo podían ser aleatorizados si manifestaban una gravedad suficiente de la DA tras este periodo de rodaje. Aunque los pacientes incluidos en este estudio estaban siendo insuficientemente controlados con TCS, la inclusión de este periodo de rodaje de TCS condujo a una mejora sustancial de la enfermedad. Esta mejoría quedó demostrada por la supresión de las puntuaciones de gravedad de la DA en el punto inicial, especialmente de las medidas de picor, lo que probablemente dificultó la demostración de una mejoría adicional más allá del punto inicial.
Durante el periodo de tratamiento, el protocolo exigía la aplicación continuada de TCS dos veces al día y los pacientes recibían recordatorios diarios mediante diarios electrónicos; los pacientes de este estudio se aplicaron TCS con una alta tasa de cumplimiento del 88 % en todos los grupos de tratamiento. Aunque normalmente se recomienda el uso diario de TCS para lesiones agudas y no de forma continua e indefinida, este estudio de fase 2 demostrativo preliminar pretendía comprender la eficacia potencial del lebrikizumab, además de la aplicación intensiva y rigurosa de TCS (Eichenfieldet al.,J. Am. Acad. Dermatol., 2014, 71(1):116-132) y no evaluar el ahorro de TCS. Se consideró la aplicación menos frecuente de TCS, porque esta pauta posológica de TCS puede no reflejar el tratamiento a largo plazo o la práctica clínica. Sin embargo, esta pauta posológica es coherente con el etiquetado de TCS, y había preocupaciones normativas sobre el uso extraoficial a una frecuencia más baja que la ordenada por el etiquetado del producto. Al mismo tiempo, existía la preocupación de que un diseño alternativo que no permitiera TCS de base, tal como la monoterapia con lebrikizumab, provocara un abandono sustancial de los pacientes y/o el fracaso imputado a los pacientes dentro del grupo de control. De hecho, los estudios de tratamientos biológicos en monoterapia han dado lugar a tasas de abandono/fracaso imputado a pacientes del orden del 50 % aproximadamente en el grupo de control (Simpsonet al.,N. Engl. J. Med., 2016, 375(24):2335-2348) en contraste con la tasa de abandono del 13 % para el grupo con placebo en este estudio. La aplicación rigurosa de TCS durante el periodo de tratamiento de 12 semanas probablemente explica la respuesta sustancial observada en el grupo con placebo. Se ha demostrado que el uso prolongado y frecuente de t Cs produce mejoras progresivas en la DA, pero la mayoría de las directrices sugieren limitar el uso diario para evitar Aa . Véase, por ejemplo, Brunneret al.,J. Allergy Clin. Immunol., 2016, 138(1):169-178; Schneideret al.,J. Allergy Clin. Immunol., 2013, 131(2):295-299.e1-27; y Hanifinet al.,J. Am. Acad. Dermatol., 2005, 50(3):459-466. Además, esta respuesta sustancial en el grupo con placebo podría ser la razón por la que no se observó una mayor diferencia por el tratamiento entre el grupo con placebo y el de lebrikizumab. A pesar de la eficacia relativamente alta del uso prolongado y frecuente de TCS, aún se produjeron mejoras significativas, en especial en los signos de DA (EASI) y las puntuaciones globales (SCORAD), al añadir el tratamiento con lebrikizumab.
El dupilumab, un anticuerpo monoclonal anti-IL-4Ra, demostró ser eficaz en pacientes con DA de moderada a grave y ha sido aprobado recientemente para la DA. Se cree que la IL-4Ra es una subunidad del receptor importante para la transducción de señales tanto de la IL-4 como de la IL-13. Los estudios del dupilumab en pacientes con DA ofrecen una visión del potencial del bloqueo de la IL-13 para tratar la DA, con la advertencia de que no se ha establecido la importancia relativa de la IL-4 en comparación con la IL-13 en la DA. Tanto la IL-13 como la IL-4 comparten biología y funciones efectoras; por ejemplo, ambas desempeñan un papel en el desarrollo de los linfocitos T auxiliares 2, la producción de IgE, el reclutamiento de eosinófilos, la alteración de la integridad de la barrera epitelial a través de la regulación a la baja de los péptidos antimicrobianos, la fibrosis y la disminución de la expresión de filagrina. Véase, por ejemplo, Paternosteret al.,Nat. Genet., 2011,44(2):187-192; Kagamiet al.,Clin. Exp. Immunol., 2005, 141(3):459-466. Debido a este alto solapamiento en la biología, el bloqueo de la IL-13 por sí solo podría proporcionar mejoras comparables en la DA al bloqueo de la IL-13 y la IL-4 en combinación, con una acción dirigida más específica. Además, actuar sobre una citocina soluble, tal como la IL-13, puede ofrecer la ventaja de un perfil PK alineado, con las consiguientes mejoras en la frecuencia de dosificación. Esto explica en parte la capacidad de administrar el lebrikizumab Q4W y puede permitir una dosificación menos frecuente durante el mantenimiento. En contraste, actuar sobre un receptor se asocia con la eliminación del fármaco mediada por la diana que puede conducir a una rápida disminución de la concentración después de la interrupción del fármaco, como es el caso de dupilumab, que se administra Q2W (Kovalenkoet al.,CPT Pharmacometrics Syst. Pharmacol. (2016), noviembre, 5(11):617-624).
Los resultados de este estudio sugieren que las vías de transducción de señales mediadas por la IL-13 desempeñan un papel importante en la patogénesis de la DA, y el bloqueo de esta citocina podría conducir a un beneficio clínico significativo. Los pacientes con DA de moderada a grave mostraron mejoras con el tratamiento con lebrikizumab, incluso con dosis únicas y el uso intensivo de TCS. Futuros estudios de mayor duración, con dosis más frecuentes o más elevadas y en una población más amplia, con diferentes pautas posológicas de base (o ausencia de ellas) ayudarán a aclarar el papel de la acción dirigida únicamente contra la IL-13 en la DA.
Ejemplo 3: Pautas posológicas alternativas
Para evaluar si se podrían desarrollar pautas posológicas alternativas del lebrikizumab y si se podría predecir que demostrarían eficacia, los inventores desarrollaron un modelo PK-PD longitudinal novedoso, basado en el mecanismo, tal como se describe a continuación. El modelo se utilizó para simular la eficacia prevista, por ejemplo, la puntuación EASI-75, de diversas pautas posológicas alternativas, por ejemplo, entre otras, diversas dosis de carga seguidas posteriormente por diversas dosis de mantenimiento, por ejemplo, dosis fijas de lebrikizumab administradas a intervalos de tiempo regulares, o diversas dosis fijas más bajas o dosis fijas más altas, o intervalos de tratamiento mayores con lebrikizumab.
El desarrollo del modelo comenzó con los datos farmacocinéticos y de eficacia brutos que se habían recopilado durante la realización del estudio clínico I de fase II descrito anteriormente. Los datos farmacocinéticos del lebrikizumab en pacientes con dermatitis atópica fueron coherentes con las predicciones realizadas a partir del modelo PK poblacional del lebrikizumab, que se había desarrollado basándose en las concentraciones del fármaco obtenidas en pacientes con asma y voluntarios sanos (datos no mostrados). Esto permitió el uso del modelo PK poblacional del lebrikizumab para facilitar el desarrollo del modelo PK-PD de la dermatitis atópica como se describe a continuación.
El modelo PK-PD de dermatitis atópica del lebrikizumab se desarrolló basándose en las puntuaciones EASI hasta 12 semanas del estudio clínico I y el modelo PK poblacional del lebrikizumab previamente establecido. El efecto de respuesta PD fue la reducción de la puntuación EASI. También se incorporaron al modelo los efectos de la administración de placebo y/o TCS. El análisis de covariables sugirió que la puntuación EASI en el punto inicial era una covariable significativa tanto en Kout, que es la constante de la tasa de reparación tisular, como en Econ, que es el efecto placebo/TCS. El modelo final se muestra en la figura 5 y los parámetros del modelo figuran en la tabla 4.
Tabla 4. Parámetros del modelo de dermatitis atópica con lebrikizumab.
El modelo incluye algunas suposiciones, como la suposición de que la relación exposición-respuesta es similar en todas las concentraciones del fármaco, aunque los inventores descubrieron que describía adecuadamente el cambio en la puntuación EASI bruta observada en el estudio 1. Además, el modelo fue capaz de predecir muy bien las respuestas EASI-50, EASI-75 y EASI-90 hasta la semana 12 del estudio 1 a pesar de no haber sido diseñado para este fin. Este resultado proporcionó una validación adicional del modelo y aumentó la confianza de los inventores en su precisión y solidez.
Se utilizó el modelo final para simular una serie de pautas posológicas y luego se predijeron las puntuaciones EASI en diversos momentos durante el tratamiento. Las pautas posológicas simuladas figuran en la tabla 5. Todas las simulaciones se realizaron durante un periodo de 24 semanas. Se utilizó una pauta posológica de 125 mg administrados una vez cada cuatro semanas como punto de referencia para comparar todos los resultados simulados. Tal como se muestra en la tabla 5, las pautas posológicas simuladas se clasificaron a grandes rasgos en cuatro grupos: Las pautas posológicas del grupo 1 eran permutaciones de dosis de carga y mantenimiento, las del grupo 2 eran permutaciones de 250 mg administrados una vez cada cuatro semanas, las del grupo 3 eran permutaciones de 250 mg administrados una vez cada ocho semanas, y las del grupo 4 eran permutaciones de dosis más bajas basadas en 37,5 mg administrados una vez cada cuatro semanas.
Tabla 5. Pautas posológicas simuladas con el modelo de DA del lebrikizumab.
En la figura 6 se muestran simulaciones de pacientes que alcanzan EASI-75 a lo largo del tiempo con cada una de las pautas posológicas del lebrikizumab del grupo 1. El modelo PK-PD predijo que todas las permutaciones de dosis de carga daban lugar a pequeñas mejoras en la respuesta EASI-75 en comparación con la pauta posológica de 125 mg una vez cada cuatro semanas. Esta mejora fue más evidente en la parte intermedia de la curva (por ejemplo, día 56 84) y se diluyó en su mayor parte en los puntos temporales posteriores (día 140-168).
En la figura 7 se muestran simulaciones de pacientes que alcanzan EASI-75 a lo largo del tiempo con cada una de las pautas posológicas del lebrikizumab del grupo 2. El modelo PK-PD predijo que las pautas posológicas basadas en 250 mg una vez cada cuatro semanas empezaron a mostrar una separación (es decir, una mejora en el EASI-75) de la pauta posológica de 125 mg una vez cada cuatro semanas durante la parte intermedia de la curva, y que la separación se mantuvo en puntos temporales posteriores.
En la figura 8 se muestran simulaciones de pacientes que alcanzan EASI-75 a lo largo del tiempo con cada una de las pautas posológicas del lebrikizumab del grupo 3. El modelo PK-PD predijo que las pautas posológicas de 250 mg administrados una vez cada ocho semanas tenían una eficacia comparable a la de la pauta posológica de 125 mg administrados una vez cada cuatro semanas, con una ligera mejora en las semanas de descanso (por ejemplo, en la semana 12 y en la semana 20), y un resultado ligeramente peor durante una semana antes de la administración de la siguiente dosis (por ejemplo, en la semana 8 y en la semana 16).
En la figura 9 se muestran simulaciones de pacientes que alcanzan EASI-75 a lo largo del tiempo con cada una de las pautas posológicas del lebrikizumab del grupo 4. El modelo PK-PD predijo que las pautas posológicas de 37,5 mg administrados una vez cada cuatro semanas eran menos eficaces que la pauta posológica de 125 mg administrados una vez cada cuatro semanas.
En resumen, el modelo PK-PD de lebrikizumab para la dermatitis atópica predijo que todos las pautas posológicas de lebrikizumab "una vez cada cuatro semanas" proporcionarían puntuaciones EASI-75 equivalentes o mejores en comparación con las puntuaciones EASI-75 logradas con 125 mg administrados una vez cada cuatro semanas (la dosis ensayada clínicamente en el estudio clínico I de fase II descrito anteriormente), con la excepción de las pautas posológicas que incluían una dosis de 37,5 mg de lebrikizumab administrada una vez cada cuatro semanas. Estas simulaciones demostraron que podía predecirse que 37,5 mg de lebrikizumab administrados una vez cada cuatro semanas sería menos eficaz, según las puntuaciones EASI-75, que cualquiera de las otras pautas posológicas simuladas.
El modelo PK-PD del lebrikizumab para la dermatitis atópica también predijo que el mejor resultado EASI-75 se obtenía con 250 mg de lebrikizumab administrados una vez cada cuatro semanas (con o sin una dosis de carga) durante una duración del tratamiento de 16 a 24 semanas. El modelo también predijo que la inclusión de una dosis de carga mejoraba el resultado del EASI-75 en puntos temporales tempranos (por ejemplo, a las 8 o 12 semanas), pero que el impacto de esta mejora en comparación con las pautas posológicas sin dosis de carga disminuía con el tiempo (por ejemplo, a las 20 o 24 semanas). Así pues, la inclusión de una dosis de carga puede proporcionar un mayor beneficio terapéutico a los pacientes al principio del tratamiento. Por último, el modelo predijo que la administración de 250 mg de lebrikizumab una vez cada ocho semanas daba lugar a mejoras en el EASI-75 similares a los resultados del EASI-75 predichos con la administración de 125 mg de lebrikizumab una vez cada cuatro semanas. Se predijo que la mejora global en el EASI-75 para la "pauta posológica de 250 mg q8w" sería algo superior durante las semanas en las que no se administró la dosis de 250 mg (por ejemplo, en la semana 4) y ligeramente inferior a la "pauta posológica de 125 mg q4w" inmediatamente antes de la administración de una dosis de 250 mg (por ejemplo, en la semana 8). Así pues, los resultados de la modelización descritos en el presente documento demuestran que se prevé que varias pautas posológicas de lebrikizumab proporcionen un beneficio terapéutico a los pacientes con dermatitis atópica.
Ejemplo 4: Estudio clínico II
El estudio clínico II fue un estudio de fase II, aleatorizado, abierto, para evaluar la seguridad y la eficacia de la monoterapia con lebrikizumab en pacientes adultos (de 18 a 75 años) con DA persistente de moderada a severa, que fueron insuficientemente controlados por TCS. El esquema del estudio II figura en la figura 10.
Cribado.Los pacientes elegibles para inscribirse en el estudio debían cumplir todos los criterios de elegibilidad descritos a continuación.
Los criterios de inclusión fueron los siguientes: edad de 18 a 75 años; DA diagnosticada según los criterios de Hanifin/Rajka y que había estado presente durante al menos 1 año en el momento del cribado; DA de moderada a grave según los criterios de Rajka/Langeland en el momento del cribado; antecedentes de respuesta inadecuada a una pauta posológica >1 mes (en los 3 meses anteriores a la visita de cribado) de al menos t Cs diario y emoliente habitual para el tratamiento de la DA; puntuación EASI > 14 en el cribado y al final del periodo de rodaje (visita 3), puntuación IGA > 3 (escala de 5 puntos) en el cribado y al final del periodo de rodaje (visita 3); afectación de la DA de > 10 % de la superficie corporal (BSA) en el cribado; y puntuación EAV del prurito (medida como parte de la SCORAD) > 3 en el cribado; cumplimiento de la pauta de TCS especificada en el protocolo para el periodo de rodaje de 2 semanas (al menos 10 de 14 días) en el momento de la entrada en el periodo de tratamiento (día 1).
Los criterios de exclusión fueron los siguientes: uso pasado y/o actual de cualquier tratamiento anti-IL-13 o anti-IL-4/IL-13, incluido lebrikizumab; uso de un agente en investigación en las 4 semanas previas a la selección o en las 5 semividas del agente en investigación, lo que sea más largo; antecedentes de una reacción alérgica grave o reacción anafiláctica a un agente biológico o hipersensibilidad conocida a cualquier componente de la inyección de lebrikizumab; hipersensibilidad al TCS o a cualquier otro ingrediente contenido por el producto TCS utilizado en el estudio; uso de cualquier medicamento complementario, alternativo u homeopático, incluidos, entre otros, fitoterapias, medicamentos tradicionales o no tradicionales a base de plantas, ácidos grasos esenciales o acupuntura en los 7 días anteriores al periodo de rodaje o necesidad de tales medicamentos durante el estudio; peso corporal < 40 kg o índice de masa corporal > 38 kg/m2; indicios de otras afecciones cutáneas, incluidas, entre otras, linfoma de linfocitos T o dermatitis alérgica de contacto; indicios o tratamiento en curso (incluidos antibióticos tópicos) de una infección cutánea activa en el momento del cribado (día 15); determinadas infecciones; antecedentes de infecciones parasitarias recientes o activas (en los 6 meses anteriores), en especial nematodos (por ejemplo,Ascaris, Ancylostoma),platelmintos (por ejemplo,Schistosoma),o antecedentes de infecciones porListeria;tuberculosis activa que requiera tratamiento en los 12 meses anteriores a la visita 1; indicios de hepatitis aguda o crónica o cirrosis hepática conocida; inmunodeficiencia conocida, incluida la infección por VIH; uso de ITC (inhibidor tópico de la calcineurina) en el momento del cribado; uso de una cabina/salón de bronceado en las 4 semanas anteriores a la visita de cribado; inmunoterapia con alérgenos en los 3 meses anteriores al cribado; recepción de una vacuna viva atenuada en las 4 semanas anteriores a la visita inicial (día 1); cirugía programada durante el estudio; anomalía clínicamente significativa en el ECG de cribado o en las pruebas de laboratorio (hematología, química sérica y análisis de orina); elevación de AST, ALT o bilirrubina total > 2,0 * el límite superior de la normalidad (LTLN) durante el cribado; neoplasia maligna actual conocida o evaluación actual de una posible neoplasia maligna, incluido carcinoma de células basales o escamosas de la piel o carcinomain situ;antecedentes de neoplasia maligna en los 5 años anteriores al cribado, excepto carcinomain situdel cuello uterino tratado adecuadamente, carcinoma cutáneo no melanoma; cáncer uterino en estadio I; y otra enfermedad médica clínicamente significativa que no esté controlada a pesar del tratamiento.
Período de rodaje.Tras el cribado, los pacientes elegibles entraron en un periodo de rodaje de 2 semanas (días -14 a - 1). Tras el periodo de rodaje, los pacientes dejaron de utilizar los TCS (y otros medicamentos para la DA) que tomaban antes del estudio y comenzaron una pauta posológica tópica especificada en el protocolo, como se describe a continuación. El primer día del periodo de rodaje (día 14), los pacientes recibieron TCS para su uso durante todo el periodo de rodaje. En concreto, los pacientes recibieron crema de acetónido de triamcinolona al 0,1 % para su uso en el cuerpo y crema de hidrocortisona al 2,5 % para su uso en la cara y las zonas intertriginosas. Se indicó a los pacientes que se aplicaran emoliente en todas las superficies cutáneas xeróticas al menos una vez al día y que se aplicaran crema en las lesiones cutáneas activas dos veces al día y no en las zonas no afectadas.
Al final del período de rodaje, se realizó una evaluación de la gravedad de la enfermedad y los pacientes que continuaron mostrando DA moderada a grave según la evaluación de EASI e IGA (véanse los criterios de inclusión anteriores) fueron elegibles para la aleatorización al fármaco del estudio (lebrikizumab) o TCS solo.
Período de tratamiento (semanas 1-12).Al final del periodo de rodaje, se aleatorizó a los pacientes que habían demostrado adherencia a la pauta posológica de TCS especificada en el protocolo y que seguían cumpliendo los criterios de elegibilidad (véanse los criterios de inclusión anteriores). Un total de aproximadamente 50 pacientes fueron asignados aleatoriamente (1:1) a uno de los dos grupos de tratamiento siguientes (véase la figura 10): Grupo 1: 125 mg de lebrikizumab administrados mediante inyección subcutánea (SC) cada 4 semanas (Q4W) para un total de 3 dosis; y Grupo 2: Crema de TCS solo. Los pacientes asignados aleatoriamente al grupo 1 no recibieron una pauta posológica de TCS especificada en el protocolo y los pacientes asignados aleatoriamente al grupo 2 continuaron aplicándose TCS utilizando la misma pauta posológica de TCS que se aplicó durante el periodo de rodaje (dos veces al día sólo en la piel lesionada).
Periodo de seguimiento de seguridad (semanas 13-20).Todos los pacientes que completaron el tratamiento del estudio durante el periodo de tratamiento (semanas 1 a 12) fueron seguidos en cuanto a seguridad durante 8 semanas más (semanas 13 a 20). Durante este periodo de seguimiento de seguridad, los pacientes del grupo 2 (sólo TCS) ya no tuvieron que aplicarse la pauta posológica de TCS especificada en el protocolo, tal como se especificó durante los periodos de rodaje y de tratamiento. En su lugar, podían aplicarse crema de acetónido de triamcinolona al 0,1 % y/o crema de hidrocortisona al 2,5 % sólo en las lesiones cutáneas activas, según determinaran el paciente y el investigador del estudio. Asimismo, los pacientes del grupo 1 de tratamiento (monoterapia con lebrikizumab) podían utilizar crema de acetónido de triamcinolona al 0,1 % y/o crema de hidrocortisona al 2,5% sólo en las lesiones cutáneas activas, según determinaran el paciente y el investigador del estudio. Se animó a todos los pacientes a seguir aplicándose emolientes al menos una vez al día sobre la piel xerótica.
Los inhibidores tópicos de la calcineurina (ITC) no fueron permitidos en ningún momento durante este estudio. Los pacientes que habían estado utilizando ITC en el momento del cribado podían participar en el estudio si accedían a dejar de utilizar ITC durante el estudio y si, en opinión del investigador, era seguro dejar de utilizar ITC y utilizar en su lugar la crema DE TCS especificada en el protocolo.
Justificación de la dosis y la pauta del lebrikizumab.La justificación de la dosis y la pauta del lebrikizumab para el estudio II fue similar a la justificación descrita anteriormente para el estudio I. En este estudio de fase II se ensayó una pauta posológica de lebrikizumab (125 mg Q4W [grupo 1]). La pauta posológica de 125 mg Q4W se incluyó como una dosis potencialmente eficaz y fue la pauta posológica de dosis más alta que se estaba estudiando en los estudios fundamentales para el registro de fase III en adultos (LAVOLTA I y II) de lebrikizumab en el asma. Dada la similitud esperada del papel de la IL-13 y la farmacocinética entre el asma y la DA, se planteó la hipótesis de que esta dosis podría ser eficaz en pacientes con DA.
Sin embargo, tal como se ha descrito anteriormente, los resultados de los estudios LAVOLTA I y II fueron contradictorios; Hananiaet al.,Lancet Respir. Med., 2016, disponible en dx(punto)doi(punto)org(barra)S2213-2600(16)30265-X, publicado en línea el 5 de septiembre de 2016. Ambos estudios no lograron demostrar una clara relación de dosis-respuesta, aunque los resultados farmacocinéticos y farmacodinámicos fueron coherentes con los de los estudios de fase II descritos anteriormente, lo que indica que las exposiciones a los fármacos fueron similares y que se inhibió la vía de la IL-13; Hananiaet al.,2016,supra.En consecuencia, no se sabía con certeza si el lebrikizumab proporcionaría un beneficio clínicamente significativo a los pacientes con dermatitis atópica con las pautas posológicas descritas en este documento
El criterio principal de valoración del estudio de fase II se midió en la semana 12. Se esperaba que la concentración sérica media del lebrikizumab en la semana 12 fuera superior al 90% del valor en estado estacionario para los pacientes que recibieron 125 mg Q4W. Además, para la dosis de 125 mg Q4W, las concentraciones mínimas previstas en la semana 12 estarían dentro del intervalo en el que lebrikizumab demostró actividad biológica en los ensayos clínicos de fase II sobre el asma.
Justificación del grupo de control.Los pacientes del grupo 2 de tratamiento recibieron crema de TCS sola y, por tanto, sirvieron como grupo comparativo con tratamiento activo. Este grupo de tratamiento se utilizó como control de lebrikizumab SC para evaluar adecuadamente la seguridad y la eficacia del lebrikizumab como monoterapia en comparación con TCS.
Se incluyó el grupo comparativo con tratamiento activo de TCS, ya que el uso de TCS es el tratamiento convencional en la práctica clínica (directrices de la European Academy of Dermatology and Venereology [EADV]; Darsowet al.,J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol., 2010, 24:317-328; directrices de 2014 de American Academy of Dermatology (Academia Americana de Dermatología); Eichenfieldet al.,J. Am. Acad. Dermatol., 2014, 71(1):116-132).
Criterios de valoración de la eficacia. Los criterios de valoración exploratorios de la eficacia de la monoterapia con lebrikizumab en comparación con el TCS solo para este estudio fueron las siguientes, por orden: (i) porcentaje de pacientes con una reducción del 50 % o 75 % (EASI 50/75) con respecto al punto inicial del EASI en la semana 12 (EASI-50 y EASI-75 se definieron como una reducción del 50 % y 75 %, respectivamente, en la puntuación del EASI en la semana 12 en comparación con el punto inicial); (ii) cambio porcentual y absoluto con respecto al punto inicial en la puntuación del EASI en la semana 12; (iii) porcentaje de pacientes que logran una puntuación IGA de 0 o 1 en la semana 12; (iv) porcentaje de pacientes con una reducción > 2 puntos con respecto al punto inicial en la puntuación IGA en la semana 12; (v) cambio absoluto con respecto al punto inicial en la puntuación IGA en la semana 12; (vi) porcentaje de pacientes que logran una puntuación IGSA de 0 o 1 en la semana 12; (vii) porcentaje de pacientes con una reducción > 2 puntos con respecto al punto inicial en la puntuación IGSA en la semana 12; (viii) cambio absoluto con respecto al punto inicial en IGSA en la semana 12; (ix) cambio porcentual y absoluto con respecto al punto inicial en SCORAD en la semana 12; (x) porcentaje de pacientes con una reducción del 50 % o 75 % (SCORAD 50/75) con respecto al punto inicial en la puntuación SCORAD en la semana 12; (xi) cambio porcentual con respecto al punto inicial en el porcentaje total de superficie corporal (BSA) afectada en la semana 12; (xii) cambio absoluto y porcentual con respecto al punto inicial en el prurito medido por la EAV del prurito (evaluada como parte de la SCORAD) en la semana 12; (xiii) número de reagudizaciones de la enfermedad desde el punto inicial hasta la semana 12; y (xiv) porcentaje de pacientes que reciben TCS no especificados en el protocolo antes de la semana 12.
Criterios de valoración de la seguridad.Los criterios de valoración de la seguridad para este estudio fueron los siguientes: (i) incidencia de acontecimientos adversos emergentes del tratamiento en la semana 12 con lebrikizumab utilizado como monoterapia en comparación con TCS solo; (ii) incidencia de anticuerpos antiterapéuticos humanos (ATA) al inicio y durante el estudio; (iii) frecuencia y gravedad de las infecciones de la piel y de otros sistemas orgánicos a lo largo del estudio; la definición clínica de infección de la piel fue la siguiente: el diagnóstico de infección se basó en la evaluación clínica del investigador, incluidas, entre otras, la presencia de costras de color miel, secreción serosa, pústulas o dolor en el lugar de la erupción y que pueden estar asociadas con características sistémicas, incluidas fiebre o una reagudización de la enfermedad de la DA (definida anteriormente); (iv) incidencia de rebote de la enfermedad tras la interrupción del fármaco del estudio según la evaluación del investigador; la definición clínica de rebote de la enfermedad fue la siguiente: un empeoramiento significativo de la gravedad de la enfermedad tras la interrupción del tratamiento hasta un nivel de gravedad mayor que antes de iniciarlo (Hijnenet al.,J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol., 2007, 21(1) 85-89); (v) incidencia de reacciones en el punto de inyección desde el punto inicial hasta la semana 12; y (vi) frecuencia y gravedad de acontecimientos adversos emergentes del tratamiento, incluidos acontecimientos adversos de especial interés desde el punto inicial hasta la semana 12.
Resultados.Los principales resultados de eficacia del estudio clínico II se resumen en la tabla 6. Los datos muestran que la monoterapia con lebrikizumab durante el periodo de estudio de 12 semanas fue eficaz. Los resultados de EASI-75 y EASI-90 fueron similares entre los grupos de tratamiento con lebrikizumab y TCS, mientras que los resultados de IGA, SCORAD y prurito fueron algo inferiores en el grupo de lebrikizumab que en el de TCS.
Tabla 6. Resultados clave de la eficacia en la semana 12.
Secuencias de aminoácidos del anticuerpo anti-IL13 (lebrikizumab)
La siguiente tabla muestra las secuencias de aminoácidos de las regiones CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 y CDR-L3 del lebrikizumab, junto con las secuencias de VH, de VL, de cadena pesada y de cadena ligera. Tal como se indica en la siguiente tabla de secuencias y como se describió anteriormente, VH y la cadena pesada pueden incluir una glutamina N-terminal y la cadena pesada también puede incluir una lisina C-terminal. Como es bien sabido en la técnica, los residuos N-terminales de glutamina pueden formar piroglutamato y los residuos C-terminales de lisina pueden recortarse durante los procesos de fabricación.
Tabla de secuencias

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un anticuerpo monoclonal anti-IL-13 para su uso en el tratamiento de la dermatitis atópica en un paciente, en el que se administra al menos una dosis de carga y se administra al menos una dosis de mantenimiento posterior por vía subcutánea en una dosis fija, en el que el anticuerpo anti-IL-13 es lebrikizumab, y en el que (a) la dosis de carga es de 250 mg y la dosis de mantenimiento es de 125 mg, o (b) la dosis de carga es de 500 mg y la dosis de mantenimiento es de 250 mg.
2. El anticuerpo monoclonal anti-IL-13 para su uso según la reivindicación 1, en el que la dosis de carga es de 250 mg y la dosis de mantenimiento es de 125 mg.
3. El anticuerpo monoclonal anti-IL-13 para su uso según la reivindicación 1, en el que la dosis de carga es de 500 mg y la dosis de mantenimiento es de 250 mg.
4. El anticuerpo monoclonal anti-IL-13 para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la dosis de mantenimiento se administra cuatro semanas después de la dosis de carga y en el que la dosis de mantenimiento se administra una vez cada cuatro semanas a partir de entonces durante la duración del tratamiento.
5. El anticuerpo monoclonal anti-IL-13 para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la duración del tratamiento es de 24 semanas o más.
6. El anticuerpo monoclonal anti-IL-13 para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que lebrikizumab reduce la gravedad de la enfermedad en el paciente y en el que la gravedad de la enfermedad se evalúa mediante un criterio de valoración de la gravedad de la enfermedad de la dermatitis atópica.
7. El anticuerpo monoclonal anti-IL-13 para su uso según la reivindicación 6, en el que el criterio de valoración de la gravedad de la enfermedad de la dermatitis atópica es el índice de superficie y gravedad del eccema (EASI), y en el que el lebrikizumab reduce el EASI en un 50 % o un 75 % o un 90 % en comparación con el EASI se determina antes de la administración de una primera dosis de lebrikizumab; opcionalmente, en el que el EASI se determina 12 semanas después de la administración de la primera dosis, 20 semanas después de la administración de la primera dosis o 24 semanas después de la administración de la primera dosis de lebrikizumab.
8. El anticuerpo monoclonal anti-IL-13 para uso según la reivindicación 6, en el que el criterio de valoración de la gravedad de la enfermedad de la dermatitis atópica es la puntuación de la gravedad de la dermatitis atópica (SCORAD), y en el que el lebrikizumab reduce la SCORAD en un 50 % o 75 % en comparación con la SCORAD que se determina antes de la administración de una primera dosis de lebrikizumab; opcionalmente, en el que la SCORAD se determina 12 semanas después de la administración de la primera dosis de lebrikizumab.
9. El anticuerpo monoclonal anti-IL-13 para su uso según la reivindicación 6, en el que el criterio de valoración de la gravedad de la enfermedad de la dermatitis atópica es la evaluación global del investigador (IGA), y en el que lebrikizumab reduce la IGA a cero o uno; opcionalmente, en el que la IGA se determina 12 semanas después de la administración de una primera dosis de lebrikizumab.
10. El anticuerpo monoclonal anti-IL-13 para su uso según la reivindicación 6, en el que el criterio de valoración de la gravedad de la enfermedad de la dermatitis atópica es el resultado comunicado por el paciente (PRO), en el que el PRO es (1) la escala analógica visual (EAV) del prurito, en el que el lebrikizumab reduce la EAV del prurito entre un 40 % y un 55 %, (2) la EAV de la pérdida de sueño, en el que lebrikizumab reduce la EAV de la pérdida de sueño entre un 53 % y un 61 %, o (3) la puntuación del cuestionario de impacto de la dermatitis atópica (ADIQ), en el que el lebrikizumab reduce la puntuación del ADIQ entre un 54 % y un 65 %; opcionalmente, en el que el PRO se determina 12 semanas después de la administración de una primera dosis de lebrikizumab.
11. El anticuerpo monoclonal anti-IL-13 para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el lebrikizumab se administra al paciente mediante un dispositivo de administración subcutánea, en el que el dispositivo de administración subcutánea se selecciona entre una jeringa precargada, un dispositivo de inyección de pluma desechable, un dispositivo de microaguja, un dispositivo microinfusor, un dispositivo de inyección sin aguja o un dispositivo autoinyector.
12. El anticuerpo monoclonal anti-IL-13 para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que uno o más corticoesteroides tópicos se administran o serán administrados al paciente.
13. El anticuerpo monoclonal anti-IL-13 para su uso según la reivindicación 12, en el que uno o más corticoesteroides tópicos se seleccionan entre acetónido de triamcinolona, hidrocortisona o una combinación de acetónido de triamcinolona e hidrocortisona.
14. El anticuerpo monoclonal anti-IL-13 para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que el paciente tiene 12 años o más y/o en el que el paciente está insuficientemente controlado con corticoesteroides tópicos.
15. El anticuerpo monoclonal anti-IL-13 para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que la dermatitis atópica es de moderada a grave según la puntuación conforme a los criterios de Rajka/Langeland y en el que la puntuación conforme a los criterios de Rajka/Langeland se determina que es entre 4,5 y 9.
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