TW202323291A - 用於治療異位性皮膚炎之il-13抗體 - Google Patents
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Abstract
本發明提供結合人類IL-13之抗體(「抗IL-13抗體」)用於治療異位性皮膚炎之方法、用途及醫藥組合物。本發明亦提供抗IL-13抗體用於治療異位性皮膚炎之方法及用途的給藥方案。
Description
本發明係關於結合人類IL-13之抗體(「抗IL-13抗體」)用於治療異位性皮膚炎之方法、用途及醫藥組合物。本發明亦係關於抗IL-13抗體用於治療異位性皮膚炎之方法及用途的給藥方案。
異位性皮膚炎(AD)為影響所有年齡之群體之慢性復發性及緩解性發炎性皮膚病症。在臨床上，AD之特徵為乾燥症、紅斑性結痂皮疹、苔蘚化、皮膚屏障受損及重度搔癢病(Bieber T., N Engl J Med 2008;358:1483-94)。患有AD之患者具有較高之疾病負擔，且其生活品質受顯著影響。在一項研究中，證實AD對患者精神健康之負面影響大於糖尿病及高血壓(Zuberbier T等人, J Allergy Clin Immunol 2006;118:226-32)。患有中度至重度AD之患者具有更高之社會功能障礙及睡眠障礙之發生率，其與疾病嚴重程度直接相關(Williams H等人, J Allergy Clin Immunol 2008;121:947-54.e15)。抑鬱、焦慮及社會功能障礙不僅影響AD患者，且亦影響其照護者(Zuberbier T等人, J Allergy Clin Immunol 2006;118:226-32)。
介白素(IL)-13為2型T-輔助細胞(Th2)炎症之關鍵介體，且藉由異二聚受體IL-4Rα/IL-13Rα1進行傳訊。若干條證據表明IL-13為AD中之關鍵致病成分。始終報告在AD皮膚中存在增加之IL-13之表現(Hamid Q等人, J Allergy Clin Immunol 98:225-31 [1996]；Jeong CW等人, Clin Exp Allergy 33:1717-24 [2003]；Tazawa T等人, Arch Dermatol Res 295:459-64 [2004]；Neis MM等人, J Allergy Clin Immunol 118:930-7 [2006]；Suárez-Fariñas M等人, J Allergy Clin Immunol 132:361-70 [2013]；Choy DF等人, J Allergy Clin Immunol.130:1335-43 [2012])且一些報告表明IL-13表現與疾病嚴重程度之間的關係(La Grutta S等人, Allergy 60:391-5 [2005])。亦已報告在AD患者之血清中存在增加之IL-13 (Novak N等人, J Invest Dermatol 2002;119:870-5; WO2016149276)，且若干研究已報告AD患者血液中之表現IL-13之T細胞之增加(Akdis M等人, J Immunol 1997;159:4611-9；Aleksza M等人, Br J Dermatol 2002;147:1135-41；La Grutta S等人, Allergy 2005;60:391-5)。
AD之治療方法主要包括避免引發、沐浴時之皮膚水合以及使用潤膚劑及諸如局部皮質類固醇(TCS)之消炎療法。在許多患者中，用TCS治療提供一些症狀緩解措施，但無法充分控制其病症。此外，TCS之使用與許多併發症及限制(包括較高的患者負擔)相關。由於皮膚萎縮、色素沉著異常、痤瘡樣皮疹之風險以及與全身吸收相關之風險(例如，下丘腦垂體軸效應、庫欣氏症(Cushing's disease))，不建議長期施用TCS。局部鈣調神經磷酸酶抑制劑(TCI)作為短期治療通常為有效及安全的，但皮膚惡性腫瘤及增加之淋巴瘤風險的問題促使監管機構要求在局部他克莫司(tacrolimus)及吡美莫司(pimecrolimus)之處方資訊中具有關於長期安全性的警告。歷經長時段或在較大表面區域上重複施用任何局部療法亦致使患者順應性降低。
對於患有持久性中度至重度AD且對TCS反應不足之患者，存在多種步升式治療選項(Ring J等人, J Eur Acad Dermatol Venereol 2012;26:1176-93；Schneider L等人, J Allergy Clin Immunol 2013;131:295-9. e1-27)。經口免疫抑制劑(Schmitt等人, 2007, JEADV 21: 606-619)及糖皮質激素為有效的，但有時與嚴重毒性及副作用相關，因此其用途侷限於短期及/或間歇性療法。環孢靈(Cyclosporine)在許多歐洲國家被批准用於治療中度至重度AD，但在美國並未被批准，且其用途侷限於16歲及以上之患者(持續至多8週[NEORAL
®])。即使在環孢靈已顯示出顯著療效之情況下，約50%之患者在2週內復發，且80%之患者在療法停止後6週內復發(Amor KT等人, J Am Acad Dermatol 2010;63:925-46)。環孢靈A (CsA)為一種影響體液及細胞免疫反應之強效免疫抑制劑，其可引起感染易感性提高及癌症免疫監視下降。CsA之其他通常公認之毒性包括高血壓以及腎功能及肝功能受損。此外，CsA與其他常用藥物相互作用，從而可能影響其代謝及作用。
仍然存在未滿足之對用於中度至重度AD之更安全且更有效之療法及治療方案之醫療需求。亦需要向患者提供較高耐受性及便利性以及較低風險，藉此改善患者順應性及滿意度之治療性治療及給藥方案。
本文提供抗IL-13抗體(例如來瑞組單抗(lebrikizumab))用於治療異位性皮膚炎之方法、用途及醫藥組合物。本文亦提供抗IL-13抗體(例如，來瑞組單抗)用於治療異位性皮膚炎之方法及用途的給藥方案。本文所提供之方法及給藥方案具有以下優點中之一或多者：經最佳化及改良之給藥頻率，其可在維持所需療效的同時達成較高患者順應性及較高患者滿意度；較低的注射部位反應之風險；及/或較低的製造成本。
在一個態樣中，本文提供治療有需要之患者中之中度至重度異位性皮膚炎之方法，該方法包含：向患者投與抗IL-13抗體持續至多16週(例如4至16週)之誘導期(或第一週期)，其中在誘導期(或第一週期)期間，抗IL-13抗體係在基線(第0週)及第2週以500 mg投與，接著每兩週一次投與250 mg持續2至14週；及每四週一次向患者投與250 mg抗IL-13抗體持續至多36週(例如，8至36週)之維持期(或第二週期)。在一些實施例中，誘導期(或第一週期)為16週。在誘導期(或第一週期)期間，抗IL-13抗體係在基線(第0週)及第2週以500 mg投與，接著每兩週一次投與250 mg持續14週。在一些實施例中，維持期(或第二週期)為36週。在一些實施例中，抗IL-13抗體係皮下投與患者。
在一些實施例中，本文提供治療有需要之患者中之中度至重度異位性皮膚炎之方法，且此類方法包含：向患者投與抗IL-13抗體持續至多16週(例如，4至16週)之誘導期(或第一週期)，其中在誘導期(或第一週期)期間，抗IL-13抗體係在基線(第0週)及第2週以500 mg投與，接著每兩週一次投與250 mg持續2至14週；及每兩週一次向患者投與250 mg抗IL-13抗體持續至多36週(例如，8至36週)之維持期(或第二週期)。在一些實施例中，誘導期(或第一週期)為16週。在誘導期(或第一週期)期間，抗IL-13抗體係在基線(第0週)及第2週以500 mg投與，接著每兩週一次投與250 mg持續14週。在一些實施例中，維持期(或第二週期)為36週。在一些實施例中，抗IL-13抗體係皮下投與患者。
本文亦提供治療有需要之患者中之中度至重度異位性皮膚炎之方法，該方法包含：向患者投與抗IL-13抗體持續至多16週(例如，4至16週)之誘導期(或第一週期)，其中在誘導期(或第一週期)期間，抗IL-13抗體係在基線(第0週)及第2週以500 mg投與，接著每兩週一次投與250 mg持續2至14週；在誘導期(或第一週期)之後確定患者是否對抗IL-13抗體起反應；及若患者為起反應者，則每兩週一次或每四週一次或每八週一次向患者投與250 mg抗IL-13抗體持續至多36週(例如，8至36週)之維持期(或第二週期)；若患者為無反應者，則每兩週一次向患者投與250 mg抗IL-13抗體持續至多36週(例如，8至36週)之維持期(或第二週期)。在一些實施例中，誘導期(或第一週期)為16週。在誘導期(或第一週期)期間，抗IL-13抗體係在基線(第0週)及第2週以500 mg投與，接著每兩週一次投與250 mg持續14週。在一些實施例中，維持期(或第二週期)為36週。確定患者是否對抗IL-13抗體起反應可藉由評估患者之皮膚清除率、皮膚改善及/或瘙癢、睡眠或生活品質之改善來評定。舉例而言，皮膚清除率及皮膚改善可藉由研究者整體評定(Investigator Global Assessment；IGA)或濕疹面積及嚴重程度指數(Eczema Area and Severity Index；EASI)評分來量測。瘙癢、失眠及生活品質可分別藉由搔癢病數值評級量表(Numerical Rating Scale；NRS)、失眠評分及皮膚病生活品質指數(Dermatology Life Quality Index；DLQI)或兒童皮膚病生活品質指數(Children Dermatology Life Quality Index；CDLQI)量表來量測。在一些實施例中，當相較於在基線時的患者之EASI評分，在誘導期(或第一週期)之後測定之患者的EASI評分減少75%或更多時，該患者為起反應者。在一些實施例中，當在誘導期(或第一週期)之後患者之IGA評分為0或1時，該患者為起反應者。在一些實施例中，當在誘導期(或第一週期)之後患者之IGA評分為0或1且在誘導期(或第一週期)之後測定之患者的IGA評分與基線時的患者之IGA評分相比減少2分或更多時，該患者為起反應者。在一些實施例中，若患者為起反應者，則在維持期(或第二週期)內每四週一次投與250 mg抗IL-13抗體。在一些實施例中，抗IL-13抗體係皮下投與患者。
在一些實施例中，本文提供治療有需要之患者中之中度至重度異位性皮膚炎之方法，該方法包含：向患者投與抗IL-13抗體持續4至16週之第一週期，其中在第一週期期間，抗IL-13抗體係在基線(第0週)及第2週以500 mg投與，接著每兩週一次投與250 mg持續2至14週；及每四週一次或每八週一次向患者投與250 mg抗IL-13抗體持續8至36週之第二週期，其中抗IL-13抗體包含重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)，其中VH包含：包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 2之HCDR2及包含SEQ ID NO: 3之HCDR3，且VL包含：包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、包含SEQ ID NO: 5之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6 之LCDR3。
在一些實施例中，本文提供治療有需要之患者中之中度至重度異位性皮膚炎之方法，該方法包含：向患者投與抗IL-13抗體持續4至16週之第一週期，其中在第一週期期間，抗IL-13抗體係在基線(第0週)及第2週以500 mg投與，接著每兩週一次投與250 mg持續2至14週；在第一週期之後確定患者是否對抗IL-13抗體起反應；及若患者為起反應者，則每四週一次或每八週一次向患者投與250 mg抗IL-13抗體持續8至36週之第二週期；若患者為無反應者，則每兩週一次向患者投與250 mg抗IL-13抗體持續8至36週之第二週期，其中抗IL-13抗體包含重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)，其中VH包含：包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 2之HCDR2及包含SEQ ID NO: 3之HCDR3，且VL包含：包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、包含SEQ ID NO: 5之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6 之LCDR3。
在一些實施例中，患者在基線已患有中度至重度異位性皮膚炎持續至少一年。中度至重度異位性皮膚炎可藉由此項技術中已知之標準測定，例如美國皮膚病學會慢性異位性皮膚炎共識標準(American Academy of Dermatology Consensus Criteria for Chronic Atopic Dermatitis)。在一些實施例中，在基線時，患者之EASI評分為16或更高，IGA評分為3或更高，且超過10%之體表面積(BSA)受異位性皮膚炎影響。在一些實施例中，患者對局部皮質類固醇、局部鈣調神經磷酸酶抑制劑或克立硼羅(crisaborole)反應不足；或局部皮質類固醇、局部鈣調神經磷酸酶抑制劑或克立硼羅在醫學上對患者而言係不適用的。在一些實施例中，患者之年齡為12歲及以上。
在一些實施例中，本文所述之方法進一步包含在基線以及在誘導期(或第一週期)期間及之後測定患者之以下特徵中之一或多者：EASI評分；IGA評分；受異位性皮膚炎影響之BSA之百分比；搔癢病NRS評分；異位性皮膚炎評分(Scoring of Atopic Dermatitis；SCORAD)；失眠評分；患者定向濕疹量測(Patient-Oriented Eczema Measure；POEM)總評分；皮膚病生活品質指數(DLQI)或兒童皮膚病生活品質指數(CDLQI)評分；歐洲生活品質-5維(EQ-5D)；哮喘控制問卷-5 (ACQ-5)；患者報告結果量測資訊系統(PROMIS)焦慮及抑鬱症狀。
在一些實施例中，本文所述之方法進一步包含在維持期(或第二週期)期間及之後測定患者之以下特徵中之一或多者：EASI評分；IGA評分；受異位性皮膚炎影響之BSA之百分比；搔癢病NRS評分；SCORAD評分；失眠評分；POEM總評分；DLQI或CDLQI評分；EQ-5D；ACQ-5；PROMIS焦慮及抑鬱症狀。
在另一態樣中，本文提供減輕患有中度至重度異位性皮膚炎之患者中之失眠之方法；此類方法包含在基線(第0週)及第2週以500 mg之起始劑量向患者投與抗IL-13抗體(例如，來瑞組單抗)，接著每兩週一次投與250 mg之後續劑量。在一些實施例中，向患者投與抗IL-13抗體持續4至52週之週期。在一些實施例中，向患者投與抗IL-13抗體持續4至16週之週期。在一些實施例中，失眠係藉由患者之失眠評分測定。在一些實施例中，相較於在基線時的患者之失眠評分，在抗IL-13抗體治療後患者之失眠評分減少兩分或更多。
本文亦提供減輕患有中度至重度異位性皮膚炎之患者中之失眠之方法；此類方法包含向患者投與抗IL-13抗體(例如，來瑞組單抗)持續4至16週之誘導期(或第一週期)，其中在誘導期(或第一週期)期間，在基線(第0週)及第2週投與500 mg抗IL-13抗體，接著每兩週一次投與250 mg持續2至14週；及每兩週一次或每四週一次或每八週一次向患者投與250 mg抗IL-13抗體持續8至36週之維持期(或第二週期)。在一些實施例中，失眠係藉由患者之失眠評分測定。在一些實施例中，相較於在基線時的患者之失眠評分，在抗IL-13抗體治療後患者之失眠評分減少兩分或更多。
本文亦提供減輕患有中度至重度異位性皮膚炎之患者中之失眠之方法；此類方法包含向患者投與抗IL-13抗體(例如，來瑞組單抗)持續4至16週之誘導期(或第一週期)，其中在誘導期(或第一週期)期間，在基線(第0週)及第2週投與500 mg抗IL-13抗體，接著每兩週一次投與250 mg持續2至14週；在誘導期(或第一週期)之後測定患者是否對抗IL-13抗體起反應；及若患者為起反應者，則每兩週一次或每四週一次或每八週一次向患者投與250 mg抗IL-13抗體持續8至36週之維持期(或第二週期)；若患者為無反應者，則每兩週一次向患者投與250 mg抗IL-13抗體持續8至36週之維持期(或第二週期)。在一些實施例中，失眠係藉由患者之失眠評分測定。在一些實施例中，相較於在基線時的患者之失眠評分，在抗IL-13抗體治療後患者之失眠評分減少兩分或更多。
在一些實施例中，本文所述之方法進一步包含測定患者之以下特徵中之一或多者：EASI評分；IGA評分；受異位性皮膚炎影響之BSA之百分比；搔癢病NRS評分；SCORAD評分；失眠評分；POEM總評分；DLQI或CDLQI評分；EQ-5D；ACQ-5；PROMIS焦慮及抑鬱症狀。
在一些實施例中，抗IL-13抗體以高親和力結合IL-13且阻斷藉由活性IL-4Rα/IL-13Rα1異二聚體進行之傳訊。在一些實施例中，抗IL-13抗體包含重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)，其中VH包含：包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 2之HCDR2及包含SEQ ID NO: 3之HCDR3，且VL包含：包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、包含SEQ ID NO: 5之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6 之LCDR3。在一些實施例中，抗IL-13抗體包含有包含SEQ ID NO: 7之VH及包含SEQ ID NO: 8之VL。在一些實施例中，抗IL-13抗體包含有包含SEQ ID NO: 9之重鏈及包含SEQ ID NO: 10之輕鏈。在一些實施例中，抗IL-13抗體為來瑞組單抗。
在另一態樣中，本文提供抗IL-13抗體或包含抗IL-13抗體之醫藥組合物，其係用於治療患者中之中度至重度異位性皮膚炎。
在另一態樣中，本文提供抗IL-13抗體或包含抗IL-13抗體之醫藥組合物，其係用於減輕患有中度至重度異位性皮膚炎之患者中之失眠之方法。在另一態樣中，本文提供抗IL-13抗體或包含抗IL-13抗體之醫藥組合物，其係用於減輕患有中度至重度異位性皮膚炎之患者中之失眠。
在一些實施例中，本文提供抗IL-13抗體或包含抗IL-13抗體之醫藥組合物，其係用於減輕患有中度至重度異位性皮膚炎之患者中之失眠，其中抗IL-13抗體包含重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)，其中VH包含：包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 2之HCDR2及包含SEQ ID NO: 3之HCDR3，且VL包含：包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、包含SEQ ID NO: 5之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6 之LCDR3，且其中抗IL-13抗體或醫藥組合物係在基線(第0週)及第2週以500 mg之起始劑量投與，接著每兩週一次投與250 mg之後續劑量。
在一些實施例中，本文提供抗IL-13抗體或包含抗IL-13抗體之醫藥組合物，其係用於減輕患有中度至重度異位性皮膚炎之患者中之失眠，其中抗IL-13抗體包含重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)，其中VH包含：包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 2之HCDR2及包含SEQ ID NO: 3之HCDR3，且VL包含：包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、包含SEQ ID NO: 5之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6 之LCDR3，及其中投與抗IL-13抗體或醫藥組合物持續4至16週之誘導期(或第一週期)，且在誘導期(或第一週期)期間，在基線(第0)及第2週投與500 mg抗IL-13抗體，接著每兩週一次投與250 mg持續2至14週；及其中每四週一次投與250 mg抗IL-13抗體持續8至36週之維持期(或第二週期)。
在另一態樣中，本文提供抗IL-13抗體用於製造用以治療患者中之中度至重度異位性皮膚炎之藥物的用途。本文亦提供抗IL-13抗體用於製造用以減輕患有中度至重度異位性皮膚炎患者中之失眠之藥物的用途。
在一些實施例中，本文所述之方法、用途及醫藥組合物進一步包含向患者投與一或多種局部皮質類固醇。在一些實施例中，局部皮質類固醇為曲安奈德(triamcinolone acetonide)、皮質醇(hydrocortisone)或曲安奈德與皮質醇之組合。在一些實施例中，局部皮質類固醇係與抗IL-13抗體同時投與。
本專利申請案主張2021年8月13日申請之美國臨時申請案第63/232,977號；2021年8月16日申請之美國臨時申請案第63/233,544號；2021年9月24日申請之美國臨時申請案第63/247,821號；2022年4月5日申請之美國臨時申請案第63/327,539號；2022年5月18日申請之美國臨時申請案第63/343,315號在35 U.S.C. §119(e)下之權利，其揭示內容皆以引用之方式併入本文中。
序列表
本申請案係與ST.26 XML格式之序列表一起提交。該序列表以2022年8月3日創建之名稱為「X23063_SequenceListing」之檔案形式提供且大小為15千位元組。ST.26 XML格式之序列表資訊以全文引用之方式併入本文中。
本文提供抗IL-13抗體用於治療異位性皮膚炎之方法、用途及醫藥組合物。本文亦提供抗IL-13抗體用於治療異位性皮膚炎之方法及用途的給藥方案。本文所提供之方法及給藥方案具有以下優點中之一或多者：經最佳化及改良之給藥頻率，其可在維持所需療效的同時達成較高患者順應性及較高患者滿意度；較低之注射部位反應風險；較低製造成本。
在一個態樣中，本文提供治療有需要之患者中之中度至重度異位性皮膚炎之方法，該方法包含：向患者投與抗IL-13抗體持續至多16週(例如4至16週)之誘導期(或第一週期)，其中在誘導期(或第一週期)期間，抗IL-13抗體係在基線(第0週)及第2週以500 mg投與，接著每兩週一次投與250 mg持續2至14週；及每四週一次向患者投與250 mg抗IL-13抗體持續至多36週(例如，8至36週)之維持期(或第二週期)。在一些實施例中，誘導期(或第一週期)為16週。在16週之誘導期(或第一週期)期間，抗IL-13抗體係在基線(第0週)及第2週以500 mg投與，接著每兩週一次投與250 mg持續14週。在一些實施例中，維持期(或第二週期)為36週。在一些實施例中，抗IL-13抗體係皮下投與患者。
在一個態樣中，本文提供治療有需要之患者中之中度至重度異位性皮膚炎之方法，該方法包含：向患者投與抗IL-13抗體持續至多16週(例如4至16週)之誘導期(或第一週期)，其中在誘導期(或第一週期)期間，抗IL-13抗體係在基線(第0週)及第2週以500 mg投與，接著每兩週一次投與250 mg持續2至14週；及每八週一次向患者投與250 mg抗IL-13抗體持續至多36週(例如，8至36週)之維持期(或第二週期)。在一些實施例中，誘導期(或第一週期)為16週。在16週之誘導期(或第一週期)期間，抗IL-13抗體係在基線(第0週)及第2週以500 mg投與，接著每兩週一次投與250 mg持續14週。在一些實施例中，維持期(或第二週期)為36週。在一些實施例中，抗IL-13抗體係皮下投與患者。
在一些實施例中，本文提供治療有需要之患者中之中度至重度異位性皮膚炎之方法，且此類方法包含：向患者投與抗IL-13抗體持續至多16週(例如4至16週)之誘導期(或第一週期)，其中在誘導期(或第一週期)期間，抗IL-13抗體係在基線(第0週)及第2週以500 mg投與，接著每兩週一次投與250 mg持續2至14週；及每兩週一次向患者投與250 mg抗IL-13抗體持續至多36週(例如，8至36週)之維持期(或第二週期)。在一些實施例中，誘導期(或第一週期)為16週；且在誘導期(或第一週期)期間，抗IL-13抗體係在基線(第0週)及第2週以500 mg投與，接著每兩週一次投與250 mg持續14週。在一些實施例中，維持期(或第二週期)為36週。在一些實施例中，抗IL-13抗體係皮下投與患者。
本文亦提供治療有需要之患者中之中度至重度異位性皮膚炎之方法，該方法包含：向患者投與抗IL-13抗體持續至多16週(例如，4至16週)之誘導期(或第一週期)，其中在誘導期(或第一週期)期間，抗IL-13抗體係在基線(第0週)及第2週以500 mg投與，接著每兩週一次投與250 mg持續2至14週；在誘導期(或第一週期)之後確定患者是否對抗IL-13抗體起反應；及若患者為起反應者，則每兩週一次或每四週一次向患者投與250 mg抗IL-13抗體持續至多36週(例如，8至36週)之維持期(或第二週期)；若患者為無反應者，則每兩週一次向患者投與250 mg抗IL-13抗體持續至多36週(例如，8至36週)之維持期(或第二週期)。在一些實施例中，誘導期(或第一週期)為16週。在誘導期(或第一週期)期間，抗IL-13抗體係在基線(第0週)及第2週以500 mg投與，接著每兩週一次投與250 mg持續14週。在一些實施例中，維持期(或第二週期)為36週。在一些實施例中，抗IL-13抗體係皮下投與患者。
本文亦提供治療有需要之患者中之中度至重度異位性皮膚炎之方法，該方法包含：向患者投與抗IL-13抗體持續至多16週(例如，4至16週)之誘導期(或第一週期)，其中在誘導期(或第一週期)期間，抗IL-13抗體係在基線(第0週)及第2週以500 mg投與，接著每兩週一次投與250 mg持續2至14週；在誘導期(或第一週期)之後確定患者是否對抗IL-13抗體起反應；及若患者為起反應者，則每兩週一次或每八週一次向患者投與250 mg抗IL-13抗體持續至多36週(例如，8至36週)之維持期(或第二週期)；若患者為無反應者，則每兩週一次向患者投與250 mg抗IL-13抗體持續至多36週(例如，8至36週)之維持期(或第二週期)。在一些實施例中，誘導期(或第一週期)為16週。在誘導期(或第一週期)期間，抗IL-13抗體係在基線(第0週)及第2週以500 mg投與，接著每兩週一次投與250 mg持續14週。在一些實施例中，維持期(或第二週期)為36週。在一些實施例中，抗IL-13抗體係皮下投與患者。
確定患者是否對抗IL-13抗體起反應可藉由評估患者之皮膚清除率、皮膚改善及/或瘙癢、睡眠或生活品質之改善來評定。舉例而言，皮膚清除率及皮膚改善可藉由IGA或EASI評分來量測。瘙癢、失眠及生活品質可分別藉由搔癢病NRS、失眠評分及DLQI或CDLQI量表來量測。在一些實施例中，當相較於在基線時的患者之EASI評分，在誘導期(或第一週期)之後測定之患者的EASI評分減少75%或更多時，該患者為起反應者。在一些實施例中，當在誘導期(或第一週期)之後患者之IGA評分為0或1時，該患者為起反應者。在一些實施例中，當在誘導期(或第一週期)之後患者之IGA評分為0或1且在誘導期(或第一週期)之後測定之患者的IGA評分與基線時的患者之IGA評分相比減少2分或更多時，該患者為起反應者。在一些實施例中，若患者為起反應者，則在維持期(或第二週期)內每四週一次投與250 mg抗IL-13抗體。在一些實施例中，若患者為起反應者，則在維持期(或第二週期)內每八週一次投與250 mg抗IL-13抗體。
在另一態樣中，本文提供減輕患有中度至重度異位性皮膚炎之患者中之失眠之方法；此類方法包含在基線(第0週)及第2週向患者投與500 mg之起始劑量之抗IL-13抗體(例如，來瑞組單抗)，接著每兩週一次投與250 mg之後續劑量。在一些實施例中，向患者投與抗IL-13抗體持續4至52週(例如，約4週、約6週、約8週、約10週、約12週、約14週、約16週、約18週、約20週、約22週、約24週、約26週、約28週、約30週、約32週、約34週、約36週、約38週、約40週、約42週、約44週、約46週、約48週、約50週、約52週)之週期。在一些實施例中，向患者投與抗IL-13抗體持續4至16週(例如，約4週、約6週、約8週、約10週、約12週、約14週、約16週)之週期。在一些實施例中，例如本文所述，失眠係藉由患者之失眠評分測定。在一些實施例中，相較於在基線時的患者之失眠評分，在抗IL-13抗體治療後患者之失眠評分減少兩分或更多。
本文亦提供減輕患有中度至重度異位性皮膚炎之患者中之失眠之方法；此類方法包含向患者投與抗IL-13抗體(例如，來瑞組單抗)持續4至16週之誘導期(或第一週期)，其中在誘導期(或該第一週期)期間，抗IL-13抗體係在基線(第0週)及第2週以500 mg投與，接著每兩週一次投與250 mg持續2至14週；及每兩週一次或每四週一次向患者投與250 mg抗IL-13抗體持續8至36週之維持期(或第二週期)。在一些實施例中，失眠係藉由患者之失眠評分測定。在一些實施例中，相較於在基線時的患者之失眠評分，在抗IL-13抗體治療後患者之失眠評分減少兩分或更多。在一些實施例中，誘導期(或第一週期)為16週，且在誘導期(或第一週期)期間，抗IL-13抗體係在基線(第0週)及第2週以500 mg投與，接著每兩週一次投與250 mg持續14週。在一些實施例中，維持期(或第二週期)為36週。在一些實施例中，抗IL-13抗體係皮下投與患者。
本文亦提供減輕患有中度至重度異位性皮膚炎之患者中之失眠之方法；此類方法包含向患者投與抗IL-13抗體(例如，來瑞組單抗)持續4至16週之誘導期(或第一週期)，其中在誘導期(或第一週期)期間，抗IL-13抗體係在基線(第0週)及第2週以500 mg投與，接著每兩週一次投與250 mg持續2至14週；及每八週一次向患者投與250 mg抗IL-13抗體持續8至36週之維持期(或第二週期)。在一些實施例中，失眠係藉由患者之失眠評分測定。在一些實施例中，相較於在基線時的患者之失眠評分，在抗IL-13抗體治療後患者之失眠評分減少兩分或更多。在一些實施例中，誘導期(或第一週期)為16週，且在誘導期(或第一週期)期間，抗IL-13抗體係在基線(第0週)及第2週以500 mg投與，接著每兩週一次投與250 mg持續14週。在一些實施例中，維持期(或第二週期)為36週。在一些實施例中，抗IL-13抗體係皮下投與患者。
本文亦提供減輕患有中度至重度異位性皮膚炎之患者中之失眠之方法；此類方法包含：向患者投與抗IL-13抗體持續4至16週之誘導期(或第一週期)，其中在誘導期(或第一週期)期間，抗IL-13抗體係在基線(第0週)及第2週以500 mg投與，接著每兩週一次投與250 mg持續2至14週；在誘導期(或第一週期)之後確定患者是否對抗IL-13抗體起反應；及若患者為起反應者，則每兩週一次或每四週一次向患者投與250 mg抗IL-13抗體持續8至36週之維持期(或第二週期)；若患者為無反應者，則每兩週一次向患者投與250 mg抗IL-13抗體持續8至36週之維持期(或第二週期)。在一些實施例中，失眠係藉由患者之失眠評分測定。在一些實施例中，相較於在基線時的患者之失眠評分，在抗IL-13抗體治療後患者之失眠評分減少兩分或更多。在一些實施例中，誘導期(或第一週期)為16週，且在誘導期(或第一週期)期間，抗IL-13抗體係在基線(第0週)及第2週以500 mg投與，接著每兩週一次投與250 mg持續14週。在一些實施例中，維持期(或第二週期)為36週。在一些實施例中，抗IL-13抗體係皮下投與患者。
本文亦提供減輕患有中度至重度異位性皮膚炎之患者中之失眠之方法；此類方法包含：向患者投與抗IL-13抗體持續4至16週之誘導期(或第一週期)，其中在誘導期(或第一週期)期間，抗IL-13抗體係在基線(第0週)及第2週以500 mg投與，接著每兩週一次投與250 mg持續2至14週；在誘導期(或第一週期)之後確定患者是否對抗IL-13抗體起反應；及若患者為起反應者，則每八週一次向患者投與250 mg抗IL-13抗體持續8至36週之維持期(或第二週期)；若患者為無反應者，則每兩週一次向患者投與250 mg抗IL-13抗體持續8至36週之維持期(或第二週期)。在一些實施例中，失眠係藉由患者之失眠評分測定。在一些實施例中，相較於在基線時的患者之失眠評分，在抗IL-13抗體治療後患者之失眠評分減少兩分或更多。在一些實施例中，誘導期(或第一週期)為16週，且在誘導期(或第一週期)期間，抗IL-13抗體係在基線(第0週)及第2週以500 mg投與，接著每兩週一次投與250 mg持續14週。在一些實施例中，維持期(或第二週期)為36週。在一些實施例中，抗IL-13抗體係皮下投與患者。
在一些實施例中，患者在基線已患有中度至重度異位性皮膚炎持續至少一年。在一些實施例中，在基線時，患者之EASI評分為16或更高，IGA評分為3或更高，且超過10%之BSA受異位性皮膚炎影響。在一些實施例中，患者對局部皮質類固醇、局部鈣調神經磷酸酶抑制劑或克立硼羅反應不足；或局部皮質類固醇、局部鈣調神經磷酸酶抑制劑或克立硼羅在醫學上對該患者而言係不適用的。在一些實施例中，患者之年齡為12歲及以上。在一些實施例中，患者之年齡為18歲及以上。
在一些實施例中，中度至重度異位性皮膚炎可藉由此項技術中已知之標準測定，例如Hanifin及Rajka標準(
Acta Derm Venereol ( Stockh )1980; 增刊92:44-7)；Rajka及Langeland標準(Rajka G及Langeland T,
Acta Derm Venereol ( Stockh )1989; 144(增刊):13-4)；或美國皮膚病學會慢性異位性皮膚炎共識標準(Eichenfield LF等人,
J Am Acad Dermatol .2014;70(2):338-351)。在一些實施例中，中度至重度異位性皮膚炎係藉由美國皮膚病學會慢性異位性皮膚炎共識標準測定。根據該標準，異位性皮膚炎之基本特徵包括搔癢病；濕疹(急性、亞急性、慢性)；典型形態及年齡特定模式；慢性或復發性病史。典型形態及年齡特定模式包括嬰兒及兒童中之面部、頸部及伸肌受累；任何年齡組中之當前或既往撓曲病變；腹股溝及腋窩區域之保留。為診斷提供支持之其他重要特徵包括發病年齡較小；特異性；個人及/或家族病史；免疫球蛋白E反應性；乾燥症。可有助於提出異位性皮膚炎之診斷，但對於在研究及流行病學調查中用於定義或偵測異位性皮膚炎而言不具有特異性之相關特徵：非典型血管反應(例如，面部蒼白、白色皮膚劃痕症、遲發型蒼白反應)；毛髮角化病/白糠疹/掌紋增多/魚鱗病；眼部/眶周變化；毛囊周突顯/苔蘚化/癢疹病變。有時，皮膚活檢標本或其他測試(諸如血清免疫球蛋白E、氫氧化鉀製劑、貼片測試及/或基因測試)可有助於排除其他或相關皮膚病症。排除之病症包括疥瘡；脂溢性皮膚炎；接觸性皮膚炎(刺激性或過敏性)；魚鱗病；皮膚T細胞淋巴瘤；牛皮癬；光敏性皮膚病；免疫缺陷疾病；其他原因之紅皮病。
先前已描述適用於本文所提供之方法及用途之抗IL-13抗體，例如WO2005062967。在一些實施例中，抗IL-13抗體以高親和力結合IL-13且阻斷藉由活性IL-4Rα/IL-13Rα1異二聚體進行之傳訊。在一些實施例中，抗IL-13抗體包含重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)，其中VH包含：包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 2之HCDR2及包含SEQ ID NO: 3之HCDR3，且VL包含：包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、包含SEQ ID NO: 5之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3。在一些實施例中，抗IL-13抗體包含有包含SEQ ID NO: 7之VH及包含SEQ ID NO: 8之VL。在一些實施例中，抗IL-13抗體包含有包含SEQ ID NO: 9之重鏈及包含SEQ ID NO: 10之輕鏈。在一些實施例中，抗IL-13抗體為來瑞組單抗。來瑞組單抗之胺基酸序列提供於表1中。IgG抗體之C端截割可在自IgG抗體之重鏈移除一或兩個C端胺基酸之情況下發生。舉例而言，若存在C端離胺酸(K)，則其可自重鏈截斷或截割。倒數第二個甘胺酸(G)亦可自重鏈截斷或截割。亦可對IgG之N端胺基酸進行修飾。舉例而言，N端麩醯胺酸(Q)或麩胺酸(E)可自發地環化成焦麩胺酸(pE)。SEQ ID NO: 9反映來瑞組單抗重鏈之此等潛在修飾。
表
1
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來瑞組單抗序列
| 序列號： | 描述 | 序列 |
| 1 | 來瑞組單抗HCDR1 | AYSVN |
| 2 | 來瑞組單抗HCDR2 | MIWGDGKIVYNSALKS |
| 3 | 來瑞組單抗HCDR3 | DGYYPYAMDN |
| 4 | 來瑞組單抗LCDR1 | RASKSVDSYGNSFMH |
| 5 | 來瑞組單抗LCDR2 | LASNLES |
| 6 | 來瑞組單抗LCDR3 | QQNNEDPRT |
| 7 | 來瑞組單抗重鏈可變域(VH) | VTLRESGPALVKPTQTLTLTCTVSGFSLSAYSVNWIRQPPGKALEWLAMIWGDGKIVYNSALKSRLTISKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYYCAGDGYYPYAMDNWGQGSLVTVSS |
| 8 | 來瑞組單抗輕鏈可變域(VL) | DIVMTQSPDSLSVSLGERATINCRASKSVDSYGNSFMHWYQQKPGQPPKLLIYLASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQNNEDPRTFGGGTKVEIK |
| 9 | 來瑞組單抗重鏈(HC) | Xaa1VTLRESGPALVKPTQTLTLTCTVSGFSLSAYSVNWIRQPPGKALEWLAMIWGDGKIVYNSALKSRLTISKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYYCAGDGYYPYAMDNWGQGSLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLXaa2Xaa3 其中Xaa1為Q、pE或不存在；Xaa2為G或不存在；Xaa3為K或不存在。 |
| 10 | 來瑞組單抗輕鏈(LC) | DIVMTQSPDSLSVSLGERATINCRASKSVDSYGNSFMHWYQQKPGQPPKLLIYLASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQNNEDPRTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
抗IL-13抗體(例如，來瑞組單抗)可與適合的載劑或賦形劑一起調配成適合投與患者之醫藥組合物。舉例而言，抗IL-13抗體(例如，來瑞組單抗)可調配於WO 2013/066866中所述之醫藥組合物中。醫藥組合物可包含100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg或500 mg抗IL-13抗體。在一些實施例中，醫藥組合物包含250 mg或500 mg抗IL-13抗體。在一些實施例中，在醫藥組合物中之抗IL-13抗體濃度係在100 mg/mL與150 mg/mL之間，例如125 mg/mL。醫藥組合物亦可包含5 mM至40 mM之pH為5.4至6.0之乙酸組胺酸緩衝劑。在一些實施例中，醫藥組合物進一步包含濃度在100 mM與200 mM之間之多元醇(例如，糖)及/或濃度為0.01%至0.1%之界面活性劑(例如，聚山梨醇酯20)。在一個實施例中，醫藥組合物包含125 mg/mL之抗IL-13抗體(例如，來瑞組單抗)、20 mM之pH為5.7之乙酸組胺酸緩衝劑、175 mM蔗糖及0.03%聚山梨醇酯20。
在一些實施例中，抗IL-13抗體或包含抗IL-13抗體之醫藥組合物係皮下投與患者。在一些實施例中，抗IL-13抗體或包含抗IL-13抗體之醫藥組合物係每兩週一次或每四週一次投與患者。在一些實施例中，抗IL-13抗體或包含抗IL-13抗體之醫藥組合物係每兩週一次或每四週一次以250 mg投與患者。在一些實施例中，抗IL-13抗體或包含抗IL-13抗體之醫藥組合物係每兩週一次以250 mg皮下投與患者。在一些實施例中，抗IL-13抗體或包含抗IL-13抗體之醫藥組合物係每四週一次以250 mg皮下投與患者。
在一些實施例中，抗IL-13抗體或包含抗IL-13抗體之醫藥組合物係使用皮下投藥裝置投與患者。皮下投藥裝置可選自預填充注射器、可拋棄式筆式注射裝置、微針裝置、微輸注裝置、無針注射裝置或自動注射器裝置。各種皮下投藥裝置(包括自動注射器裝置)為此項技術中已知且市售的。例示性裝置包括(但不限於)預填充注射器(諸如來自Becton DickinsonBD HYPAK SCF®、READYFILL
TM及STERIFILL SCF
TM；來自Baxter之CLEARSHOT
TM共聚物預填充注射器；及可購自West Pharmaceutical Services之Daikyo Seiko CRYSTAL ZENITH®預填充注射器)；可拋棄式筆式注射裝置(諸如來自Becton Dickinson之BD Pen)；超鋒利及微針裝置(諸如來自Becton Dickinson之INJECT-EASE
TM及微輸注裝置；以及可購自Valeritas之H-PATCH
TM)以及無針注射裝置(諸如可購自Bioject之BIOJECTOR®及IJECT®；及可購自Medtronic之SOF-SERTER®及貼片裝置)。在一些實施例中，皮下投藥裝置為WO 2008/112472、WO 2011/109205、WO 2014/062488及/或WO 2016/089864中所描述之自動注射器裝置。
在一些實施例中，患者可用抗IL-13抗體或包含抗IL-13抗體之醫藥組合物治療持續至多52週，例如約4至52週、約4週、約6週、約8週、約10週、約12週、約14週、約16週、約18週、約20週、約22週、約24週、約26週、約28週、約30週、約32週、約34週、約36週、約38週、約40週、約42週、約44週、約46週、約48週、約50週、約52週之週期。
在一些實施例中，患者係用抗IL-13抗體或包含抗IL-13抗體之醫藥組合物治療持續至多16週(例如，約4至16週、約6至16週、約8至16週、約10至16週、約12至16週、約4至12週、約6至12週、約8至12週、約4至8週、約4至10週、約4週、6週、8週、10週、12週、14週、16週)之誘導期(或第一週期)。在誘導期(或第一週期)期間，抗IL-13抗體係在基線(第0週)及第2週以500 mg之起始劑量投與，接著每兩週一次投與250 mg之後續劑量持續2至14週(例如，約4至14週、約6至14週、約8至14週、約10至14週、約12至14週、約4至12週、約6至12週、約8至12週、約10至12週、約4至6週、約4至8週、約4至10週、約6至10週、約8至10週、約2週、4週、6週、8週、10週、12週、14週)。在一些實施例中，誘導期(或第一週期)為4至16週。在一些實施例中，誘導期(或第一週期)為16週。在此類實施例中，在誘導期(或第一週期)期間，抗IL-13抗體係在基線(第0週)及第2週以500 mg之起始劑量投與，接著每兩週一次投與250 mg之後續劑量持續14週。
在抗IL-13抗體治療之前、期間及之後，可評定患者之異位性皮膚炎疾病嚴重程度量度(Atopic Dermatitis Disease Severity Measures，ADDSM)之一或多個特徵，其測定與異位性皮膚炎相關且可定量或定性評定之某些跡象、症狀、特徵或參數。例示性ADDSM包括(但不限於)濕疹面積及嚴重程度指數(EASI)、研究者整體評定(IGA)、體表面積(BSA)、異位性皮膚炎評分(SCORAD)、搔癢病數值評級量表(NRS)、失眠量表、皮膚疼痛NRS評分、患者定向濕疹量測(POEM)總評分、皮膚病生活品質指數(DLQI)或兒童皮膚病生活品質指數(CDLQI)、DLQI相關(DLQI-R)評分、患者報告結果量測資訊系統(PROMIS)焦慮及抑鬱症狀、歐洲生活品質-5維(EQ-5D)、哮喘控制問卷-5 (ACQ-5)、世界衛生組織-五項身心健康指標(WHO-5)評分、異位性濕疹(RECAP)評分之扼要重述、藥物治療滿意度問卷-9項(TSQM-9)評分。ADDSM可在基線及投與抗IL-13抗體或包含抗IL-13抗體之醫藥組合物之後的一或多個時間點量測。在治療開始之後的特定時間點的ADDSM之值與在基線時的ADDSM之值之間的差用於確定是否存在ADDSM之改善(例如，減少)。
在一些實施例中，本文所描述之方法及治療性用途進一步包含在基線以及在誘導期(或第一週期)期間及之後測定患者之以下特徵中之一或多者：EASI評分、IGA評分、受異位性皮膚炎影響之BSA之百分比；搔癢病NRS評分；SCORAD評分；失眠評分；POEM總評分；DLQI或CDLQI評分；EQ-5D；ACQ-5；PROMIS焦慮及抑鬱症狀。
在一些實施例中，患者之EASI評分係在誘導期(或第一週期)之後測定。在一些實施例中，相較於在基線時的患者之EASI評分，在誘導期(或第一週期)之後測定之患者之EASI評分減少50%或更多，其意謂該患者已達成「EASI-50」。在一些實施例中，相較於在基線時的患者之EASI評分，在誘導期(或第一週期)之後測定之患者之EASI評分減少75%或更多，其意謂該患者已達成「EASI-75」。在一些實施例中，相較於在基線時的患者之EASI評分，在誘導期(或第一週期)之後測定之患者之EASI評分減少90%或更多，其意謂該患者已達成「EASI-90」。當患者在誘導期(或第一週期)之後達到EASI-75時，該患者被視為對抗IL-13抗體起反應者。
在一些實施例中，患者之IGA評分係在誘導期(或第一週期)之後測定。當在誘導期(或第一週期)之後患者之IGA評分為0或1時，該患者被視為對抗IL-13抗體起反應者。在一些實施例中，當在誘導期(或第一週期)之後患者之IGA評分為0或1且在誘導期(或第一週期)之後患者的IGA評分與基線時測定的患者之IGA評分相比減少2分或更多時，該患者被視為對抗IL-13抗體起反應者。
在誘導週期(或第一週期)結束後，患者進入維持期(或第二週期)。在維持期(或第二週期)期間，患者進一步用抗IL-13抗體或包含抗IL-13抗體之醫藥組合物治療。可基於患者之ADDSM評定及在誘導週期(或第一週期)之後對IL-13抗體之反應，例如在誘導週期(或第一週期)之後患者之IGA或EASI評分及/或患者之自身特徵(例如，體重、年齡、人種)來選擇維持期(或第二週期)之給藥方案。
維持期(或第二週期)可為至多36週(例如，約4至36週、約8至36週、約12至36週、約16至36週、約20至36週、約24至36週、約28至36週、約4至32週、約8至32週、約12至32週、約16至32週、約20至32週、約24至32週、約28至32週、約4至24週、約8至24週、約12至24週、約16至24週、約20至24週、約4至20週、約8至20週、約12至20週、約16至20週、約4至16週、約8至16週、約12至16週、約4至12週、約8至12週、約4週、約8週、約12週、約16週、約20週、約24週、約28週、約32週、約36週)。在一些實施例中，維持期(或第二週期)為8至36週。在一些實施例中，維持期(或第二週期)為36週。
在一些實施例中，本文所描述之方法及治療性用途進一步包含在維持期(或第二週期)期間及之後測定患者之以下特徵中之一或多者：EASI評分、IGA評分、受異位性皮膚炎影響之BSA之百分比；搔癢病NRS評分；SCORAD評分；失眠評分；POEM總評分；DLQI或CDLQI評分；EQ-5D；ACQ-5；PROMIS焦慮及抑鬱症狀。類似地，可評估患者在維持期(或第二週期)期間及之後的EASI評分以觀察患者是否已達到EASI-50、EASI-75或EASI-90。可評估患者在維持期(或第二週期)期間及之後的IGA評分以觀察患者之IGA評分是否為0或1及患者之IGA評分是否減少2分或更多。
「研究者整體評定」或「IGA」為在全球用於對患者之AD嚴重程度進行評級之評定措施(Simpson E等人,
J Am Acad Dermatol .2020;83(3):839-846)。其係基於0 (輕微)至4 (重度)範圍內之5分量表且使用在既定時間點最佳描述病變之總體外觀的描述符來選擇評分(參見表2)。無需呈現在形態描述下之所有特徵。IGA可在進行EASI及BSA評定之前進行。
表 2 . 研究者整體評定 ( IGA )
| 評分 | 級別 | 定義 |
| 0 | 輕微 | 輕微之殘留褪色；無紅斑或硬結/丘疹；無滲液/結痂；無水腫。 |
| 1 | 幾乎輕微 | 微量淡粉色紅斑伴有幾乎不可察覺之硬結/丘疹且無滲液/結痂；無水腫。 |
| 2 | 輕度 | 淡粉色紅斑伴有丘疹且觸診時可見水腫，且無滲液/結痂；極小的硬結。 |
| 3 | 中度 | 粉紅色紅斑伴有明確的皮膚丘疹及斑塊之水腫；可能有一些滲液/結痂；可觸知之硬結。 |
| 4 | 重度 | 深/亮紅色紅斑伴有顯著腫脹以及丘疹及斑塊邊界明顯凸起，且存在滲液/結痂；明顯硬結。 |
「濕疹面積及嚴重程度指數」或「EASI」為在臨床環境中用於評定AD之嚴重程度及範圍之量度(Hanifin等人,
Exp Dermatol .2001; 10:11-18)。EASI係評分在0至72範圍內之複合指數，其中較高值指示更嚴重及/或廣泛之疾病。紅斑、硬結/丘疹、表皮脫落及苔蘚化之嚴重程度可藉由臨床醫師或其他醫學專業人員以0 (不存在)至3 (重度)之等級對以下4個身體區域中之各者進行評估：頭部及頸部、軀幹、上肢及下肢，允許存在半分。此外，在4個身體區域中之各者之AD受累面積可按頭部、軀幹、上肢及下肢之體表面積百分比評定，且轉換為0至6分。基於四個身體區域評分中之各者之總分數的總和指定總分數(0至72)。
體表面積(BSA)評定評估與AD相關之疾病或皮膚受累之程度且表示為總體表之百分比。BSA係由臨床醫師或其他醫療專業人士使用患者手掌為約1% BSA之規則來測定。
「異位性皮膚炎之評分」或「SCORAD」為由歐洲異位性皮膚炎工作小組研發之用於評定AD之程度及強度的有效臨床工具(Consensus report of the European Task Force on Atopic Dermatitis.
Dermatology. 1993;186(1):23-31)。評定3個分量：(i) AD之程度評定為各定義之身體面積之百分比且報告為所有面積之總和，其評分範圍為0至100 (在整體SCORAD計算中指定為「A」)；(ii) AD之6種症狀的嚴重程度：發紅、腫脹、滲液/結痂、表皮脫落、皮膚增厚/苔蘚化、乾燥。各項評級如下：無(0)，輕度(1)，中度(2)或重度(3) (總計至多18分，在整體SCORAD計算中指定為「B」)；(iii)使用視覺類比量表(VAS)記錄各症狀之瘙癢及失眠的主觀評定，其中0為無瘙癢(或失眠)且10為可想像之最嚴重瘙癢(或失眠)，其最大可能評分為20(在整體SCORAD計算中指定為「C」)。SCORAD指數公式為：A/5 + 7B/2 + C。SCORAD指數之最大評分為103。
搔癢病數值評級量表(NRS)為供患者(且若適用，視需要在雙親/照護者之幫助下)使用之11分量表，以對其在過去24小時內之最嚴重瘙癢嚴重程度評級，其中0表示「無瘙癢」且10表示「可想像之最嚴重瘙癢」(Phan NQ等人,
Acta Derm Venereol2012; 92: 502-507)。患者每日使用電子日記來記錄評定。基線搔癢病NRS係基於在基線之前的最近的7天期間之每日搔癢病NRS之平均值測定。此計算需要在基線之前的最近的7天中之至少4個每日評分。
失眠量表根據5分李克特量表(Likert scale) (其評分範圍為0 [完全不存在]、1 [略微]、2 [中度]、3 [明顯]至4 [完全不能入眠])對患者之由搔癢病引起之失眠進行評級。患者將每日使用電子日記來記錄評定。
皮膚疼痛NRS為由患者(且若適用，視需要在雙親/照護者之幫助下)完成之11分量表，以對其在過去24小時內之最嚴重皮膚疼痛(例如不適或酸痛)之嚴重程度進行評級，其中0表示「無疼痛」且10表示「可想像之最嚴重疼痛」(Newton L等人,
J Patient Rep Outcomes .2019年7月16日; 3:42)。患者每日記錄評定直至第16週且自第16週起每週使用電子日記。基線皮膚疼痛NRS係基於在基線之前的最近的7天期間之每日皮膚疼痛NRS之平均值測定。此計算需要在基線之前的最近的7天中之至少4個每日評分。
患者定向濕疹量度(POEM)為由患者(且若適用，視需要在雙親/照護者之幫助下)完成之7項有效問卷，以評定在過去的一週內之疾病症狀(Centre of Evidence Based Dermatology. POEM - Patient Oriented Eczema Measure.可在https://www.nottingham.ac.uk/research/groups/cebd/ resources/poem.aspx獲取)。要求患者回答關於皮膚乾燥、瘙癢、掉皮、開裂、失眠、出血及滲液之7個問題。所有7個答案與0至28之總可能得分具有相等權重(答案評分為：無=0；1-2天=1；3-4天=2；5-6天=3；每日=4)。評分愈高表明生活品質愈差。每週使用電子日記擷取POEM答案。
皮膚病生活品質指數為由患者或照護者完成之10項有效問卷，用於評定皮膚病對患者之生活品質的影響(Finlay, A. Y.及Khan, G. K. 1994.
Clinical and Experimental Dermatology1993年9月23日; 19:210-216)。10個問題涵蓋以下主題：在過去的一週內之症狀、窘境、購物及居家照護、服裝、社交及休閒、運動、工作或研究、密切關係、性行為及治療。對各問題進行0至3評分(「完全不存在」、「略微」、「許多」及「非常多」)，得出0至30範圍內之總評分。評分愈高表明生活品質愈差。
對於16歲以下之青少年，採用兒童DLQI (CDLQI)，其係基於與DLQI之問題不同之一組10個問題(Lewis-Jones MS, Finlay AY.
British Journal of Dermatology, 1995; 132:942-949)。
DLQI-相關性(DLQI-R)為最近開發之評分，其針對由患者指示之無相關性反應(NRR)之數目來調整DLQI問卷之總評分(Rencz F等人,
Br J Dermatol .2020;182(5):1167-1175)。
患者報告結果量測資訊系統(PROMIS)為評估及監測成年人及兒童之生理、精神及社會健康之一組個性化量度。此研究中所使用之PROMIS®量度包括焦慮及抑鬱短表，其評定患者在過去的一週內之症狀。≤17歲之患者將在研究持續時間內完成兒科版。
PROMIS焦慮短表v1.0-焦慮8a為向參與者投與之問卷，其在成年人中評定以下項目：自我報告之恐懼(恐懼感、恐慌)；焦慮痛苦(憂慮、畏懼)；過度覺醒(緊張、神經過敏、坐立不安)及與覺醒相關之軀體症狀(心跳加速、眩暈) (PROMIS Anxiety 2019, 2019年3月1日出版. 2021年3月8日訪問. 可在https://www.healthmeasures.net/images/PROMIS/ manuals/PROMIS_Anxiety_Scoring_Manual.pdf獲取)。各問題具有5個回答選項，其評分在1至5範圍內。其總分範圍為8至40，其中較高評分表明較高程度之焦慮。成年人自我報告評定「在過去的7天中」之焦慮。
PROMIS抑鬱短表v1.0-抑鬱8a為向參與者投與之問卷，其在成年人中評定以下項目：自我報告之負面情緒(悲傷、內疚)；自我檢視(自我批評、無價值感)；社會認知(孤獨、人際關係疏遠)以及正面情緒及參與度下降(喪失興趣、意義及目標) (PROMIS Depression 2019, 2019年2月28日出版. 2021年3月8日訪問. 可在https://www.healthmeasures.net/ images/PROMIS/manuals/PROMIS_Depression_Scoring_Manual.pdf獲取)。不包括軀體症狀(諸如食慾或睡覺模式之變化)。此有助於在評定具有併發性生理病狀之參與者時消除此等項目之潛在混雜效應。各問題具有5個回答選項，其評分在1至5範圍內。總分範圍為8至40，其中較高評分表明較高程度之抑鬱。成年人自我報告評定「在過去7天中」之抑鬱。
歐洲生活品質-5維(EQ-5D)包含五個維度：活動能力、自我護理、常見活動、疼痛/不適及焦慮/抑鬱。EQ VAS根據垂直視覺類比量表記錄患者之自我健康評級。關於此五個維度之評分可呈現為健康概況或可轉換為反映相較於其他健康概況之可取性之單一概要指數(效用)。EQ-5D係由患者在研究診所完成。
歐洲生活品質-5維-5級別(EuroQol-5D-5L或EQ-5D-5L)為向參與者投與之成人健康狀況之5個問題加1個視覺類比量表(VAS)標準化量度，其為臨床及經濟評估提供簡單、通用之健康量度。EQ-5D-5L係由2個分量組成：答卷者之健康之描述系統及使用0至100 mm VAS (20 cm)之當前健康狀態之等級。描述系統包含以下5個維度：活動能力、自我護理、日常活動、疼痛/不適及焦慮/抑鬱。各維度具有5個級別：無問題、輕微問題、中度問題、重度問題及極端問題。要求答卷者藉由在與5個維度中之各者之最合適的表述相關的框中做標記(或畫叉)來指示其健康狀況。應注意，編號1至5不具有算術屬性且不應用作排序評分。由EQ-5D-5L描述系統定義之EQ-5D-5L健康狀況可藉由應用基本上將值(亦稱為加權)分配至各維度中之各級別的公式而轉換為單一概要指數。VAS根據垂直VAS記錄答卷者之自我健康評級，其中終點標記為「可想像之最佳健康狀況」及「可想像之最差健康狀況」。此資訊可用作健康結果之定量量度(Herdman等人,
Qual Life Res. 2011;20(10):1727-1736; EuroQol Group, EQ-5D-5L User Guide. 第2.1版.2015年4月.訪問: 2021年1月14日.可在https://euroqol.org/wp-content/uploads/2016/09/EQ-5D-5L_UserGuide_2015.pdf獲取)。由EQ-5D-5L擷取之自我評級之健康狀況係關於在完成時參與者之情況。未嘗試回憶在前幾天或幾週內之健康狀況(EuroQol Group 2015)。
ACQ-5為哮喘控制問卷。除了此試驗中報告結果之其他患者外，在登記之前報告併發性哮喘之患者亦將完成哮喘控制問卷(ACQ-5)。已證實ACQ-5能夠可靠地量測哮喘控制且將患有良好控制之哮喘的患者(評分≤0.75分)與患有不受控哮喘之患者(評分≥1.5分)區分開。其由5個問題組成，該等問題根據7分李克特量表在1週之回憶期下評分。總ACQ-5評分為所有問題之平均評分；較低評分表示較好之哮喘控制。ACQ-5係由患者在研究診所完成。
在另一態樣中，本文提供抗IL-13抗體或包含抗IL-13抗體之醫藥組合物，其係用於治療患者中之中度至重度異位性皮膚炎。
在另一態樣中，本文提供抗IL-13抗體用於製造用以治療患者中之中度至重度異位性皮膚炎之藥物的用途。
在一些實施例中，本文所述之方法及用途進一步包含向患者投與一或多種局部皮質類固醇。例示性局部皮質類固醇包括(但不限於)曲安奈德、皮質醇或曲安奈德及皮質醇之組合。曲安奈德通常在乳膏中以0.1%之濃度調配，且皮質醇通常在乳膏中以1%或2.5%之濃度調配。認為某些局部皮質類固醇具有極高效能，例如二丙酸倍他米松(betamethasone dipropionate)、丙酸氯倍他索(clobetasol propionate)、二乙酸二氟拉松(diflorasone diacetate)、氟西奈德(fluocinonide)及丙酸鹵倍他索(halobetasol propionate)。認為某些局部皮質類固醇具有高效能，例如安西奈德(amcinonide)、去氧米松(desoximetasone)、哈西奈德(halcinonide)及曲安奈德。認為某些局部皮質類固醇具有中等效能，例如戊酸倍他米松(betamethasone valerate)、特戊酸氯可托龍(clocortolone pivalate)、丙酮氟洛皮質醇(fluocinolone acetonide)、氟氫縮松(flurandrenolide)、氟西奈德、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、丁酸皮質醇(hydrocortisone butyrate)、戊酸皮質醇(hydrocortisone valerate)、糠酸莫米松(mometasone furoate)及潑尼卡酯(prednicarbate)。認為某些局部皮質類固醇具有低效能，例如二丙酸阿氯米松(alclometasone dipropionate)、地奈德(desonide)及皮質醇。TCS可每日一次、每日兩次或每日三次或按需要施用於受影響區域。在一些實施例中，局部皮質類固醇無法有效控制患者之疾病。在一些實施例中，局部皮質類固醇為曲安奈德、皮質醇或曲安奈德與皮質醇之組合。在一些實施例中，局部皮質類固醇係與抗IL-13抗體同時或依序投與。在一些實施例中，局部皮質類固醇係與抗IL-13抗體同時投與。
如本文所用，除非本文中另外指示或與上下文明顯矛盾，否則本發明之上下文中(尤其在申請專利範圍之情形中)所用的術語「一(a/an)」、「該」及類似術語應解釋為涵蓋單數及複數兩者。
如本文所用之術語「約」意謂在所述數值之合理近似範圍內，諸如加上或減去所述數值之10%。
如本文所用，術語「抗體」係指結合抗原之免疫球蛋白分子。抗體之實施例包括單株抗體、多株抗體、人類抗體、人類化抗體、嵌合抗體或結合抗體。該等抗體可為任何類別(例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA)及任何子類別(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)。
例示性抗體為包含四條多肽鏈(經由鏈間雙硫鍵交聯之兩條重鏈(HC)及兩條輕鏈(LC))之免疫球蛋白G (IgG)型抗體。四條多肽鏈中之各者之胺基端部分包括具有約100至125個或更多個胺基酸之主要負責抗原識別的可變區。四條多肽鏈中之各者之羧基端部分含有主要負責效應功能的恆定區。各重鏈包含重鏈可變區(VH)及重鏈恆定區。各輕鏈包含輕鏈可變區(VL)及輕鏈恆定區。IgG同型可進一步分為子類別(例如，IgG1、IgG2、IgG3及IgG4)。
VH及VL區可進一步細分為高變區，稱為互補決定區(CDR)，其間穿插有稱為構架區(FR)之保守性更高之區域。CDR暴露於蛋白質表面上且為抗體之抗原結合特異性之重要區域。各VH及VL由自胺基端至羧基端依以下次序排列之三個CDR及四個FR構成：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在本文中，重鏈之三個CDR稱為「HCDR1、HCDR2及HCDR3」且輕鏈之三個CDR稱為「LCDR1、LCDR2及LCDR3」。CDR含有與抗原形成特異性相互作用之大部分殘基。將胺基酸殘基分配至CDR可根據熟知方案進行，包括描述於以下中之方案：Kabat (Kabat等人, 「Sequences of Proteins of Immunological Interest,」 National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991))、Chothia (Chothia等人, 「Canonical structures for the hypervariable regions of immunoglobulins」, Journal of Molecular Biology, 196, 901-917 (1987)；Al-Lazikani等人, 「Standard conformations for the canonical structures of immunoglobulins」, Journal of Molecular Biology, 273, 927-948 (1997))、North (North等人, 「A New Clustering of Antibody CDR Loop Conformations」, Journal of Molecular Biology, 406, 228-256 (2011))，或IMGT (可在www.imgt.org獲取之國際ImMunoGeneTics資料庫；參見Lefranc等人, Nucleic Acids Res. 1999; 27:209-212)。
本發明之抗體之例示性實施例亦包括抗體片段或抗原結合片段，其至少包含抗體中之保留與抗原特異性相互作用之能力之部分，諸如Fab、Fab'、F(ab')
2、Fv片段、scFv、scFab、二硫鍵聯Fv (sdFv)、Fd片段及線性抗體。
如本文所用，術語「基線」意謂抗IL-13抗體或包含抗IL-13抗體之醫藥組合物的第一劑量之投與前或投與時(第0週)。舉例而言，將抗IL-13抗體或包含抗IL-13抗體之醫藥組合物之第一劑量之投與前或投與時的異位性皮膚炎疾病嚴重程度(ADDSM)之數值視為ADDSM之基線值。
除非另外指明，否則如本文所用之術語「結合(bind/binds)」欲意謂蛋白質或分子與另一蛋白質或分子形成化學鍵或吸引相互作用之能力，藉由此項技術中已知之常用方法所測定，其引起兩種蛋白質或分子接近。
如本文所用之術語「發作」係指引起療法增加之病徵及/或症狀之增加，該療法增加可為劑量增加、變換成更高效能類別之藥物或開始使用另一種藥物。
如本文所用之術語「高親和力」係指抗體以小於約10
-8M，例如10
- 15M至10
- 8M，或10
- 12M至10
- 9M之平衡解離常數(K
D)之強度與人類IL-13之結合。
術語「人類IL-13」係指人類介白素13 (亦稱為P600)，其為主要由經活化之Th2細胞產生之免疫調節細胞介素。存在兩種已知的人類IL-13同功異型物：同功異型物a及同功異型物b。如本文所用之術語「人類IL-13」統指所有人類IL-13同功異型物。人類IL-13同功異型物a之胺基酸序列可參見NCBI寄存編號NP_002179.2。人類IL-13同功異型物b之胺基酸序列可參見NCBI寄存編號NP_001341922.1。
如本文所用之術語「反應不足」係指在依產品處方資訊建議之持續時間使用該治療之後未能達成異位性皮膚炎之良好疾病控制(例如，未能達成IGA ≤2或EASI 75)，或在治療時發生異位性皮膚炎之發作。
如本文所用之術語「不耐性」或「不耐受」係指不可接受之毒性(例如，肌酐升高、肝功能檢驗升高、不受控之高血壓、下身麻木、頭痛、噁心、多毛症)或對藥物的劑量或持續時間之需求超過處方資訊中指定之劑量或持續時間。
如本文所用之術語「患者」係指人類患者。
如本文所用，術語「局部皮質類固醇」或「TCS」包括第I組、第II組、第III組及第IV組局部皮質類固醇。根據世界衛生組織之解剖學治療化學(ATC)分類系統(Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) Classification System of World Health Organization)，皮質類固醇基於其與皮質醇相比之活性而歸類為弱(第I組)、中等效能(第II組)以及強效(第III組)及極強效(第IV組)。第IV組TCS (極強效)之效能為皮質醇之高達600倍且包括氯倍他索及哈西奈德。第III組TCS (強效)之效能為皮質醇之50至100倍且包括(但不限於)戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、戊酸二氟可龍、皮質醇-17-丁酸酯、糠酸莫米松及乙丙酸甲基普賴蘇穠(methylprednisolone aceponate)。第II組TCS (中等效能)之效能為皮質醇之2至25倍且包括(但不限於)丁酸氯倍他松(clobetasone butyrate)及曲安奈德。第I組TCS (弱或輕度)包括皮質醇、普賴蘇穠(prednisolone)及甲基普賴蘇穠(methylprednisolone)。
如本文所用，術語「局部鈣調神經磷酸酶抑制劑」或「TCI」包括吡美莫司、他克莫司及其他抑制鈣調磷酸酶活性且可局部施用於患者皮膚之抑制劑。
如本文所使用之術語「治療(treat/treatment/treating)」係指其中可減緩、控制、延遲或停止本文所揭示之病症或疾病之進展，或改善病症或疾病症狀，但未必指示完全消除所有病症或疾病之所有方法。治療包括投與用於治療患者(尤其人類)中之疾病或病狀之蛋白質或核酸或載體或組合物。
實例 實例 1 . 在患有中度至重度異位性皮膚炎之患者中評估來瑞組單抗之療效及安全性的兩種隨機分配、雙盲、安慰劑對照試驗。
進行兩項相同之3期、隨機分配、雙盲、安慰劑對照、平行組研究以評估來瑞組單抗作為中度至重度異位性皮膚炎之單一療法之安全性及療效(ADvocate試驗1及ADvocate試驗2，亦即NCT04146363及NCT04178967)。各試驗之持續時間為52週，包括16週誘導期(或第一週期)及36週維持期(或第二週期)。
患者群體
招募符合條件之成年及青少年(≥12至＜18歲且體重≥40 kg)患者，根據美國皮膚病學會共識標準定義，其患有中度至重度異位性皮膚炎持續至少一年，濕疹面積及嚴重程度指數評分(EASI)≥16、研究者整體評定(IGA)評分≥3且體表面積(BSA)≥10%。
納入標準：患者必須滿足所有以下符合研究之標準：
1. 成年人及青少年(年齡為≥12至＜18歲且體重≥40 kg)。
2. 在篩檢問診之前已存在≥1年之慢性AD (根據美國皮膚病學會慢性異位性皮膚炎共識標準)。
3. 在基線問診時濕疹面積及嚴重程度指數(EASI)評分≥16。
4. 在基線問診時研究者整體評定(IGA)評分≥3(0至4之量表)。
5. 在基線問診時AD受累之體表面積(BSA)≥10%。
6. 具有對局部藥物治療之反應不足之歷史；或以其他方式確定局部治療在醫學上為不適用的。
7. 在基線問診之前每日施用穩定劑量之無藥物的局部保濕劑至少兩次持續≥7天。
8. 在隨機分配之前的7天中之至少4天完成針對搔癢病及失眠之電子日記條目。
9. 願意且能夠遵守臨床問診以及研究相關程序及問卷。
10. 對於具有生育能力之婦女：同意在治療期間及在來瑞組單抗或安慰劑之最後一次給藥後至少18週內保持禁慾或使用高效避孕方法。
11. 若與具有生育潛力之女性發生性行為，則男性患者必須同意在研究期間及在研究藥物之最後一次給藥之後至少18週內使用有效之避孕方法。
12. 提供已簽署之知情同意書/贊成書。
排除標準：將自研究排除滿足以下標準中之任一者之患者：
1. 參與先前來瑞組單抗臨床研究。
2. 由Sampson標準所定義之全身性過敏反應病史(Sampson等人,
J Allergy Clin Immunol. 2006;117(2):391-397)。
3. 在基線問診之前的1週內用局部皮質類固醇、鈣調神經磷酸酶抑制劑或磷酸二酯酶-4抑制劑(諸如克立硼羅)治療。
4. 先前用度匹魯單抗(dupilumab)或曲羅蘆單抗(tralokinumab)進行治療。
5. 在基線問診之前的4週內用以下藥劑中之任一者進行治療：
a. 免疫抑制/免疫調節藥物(例如，全身性皮質類固醇、環孢靈、黴酚酸酯(mycophenolate-mofetil)、IFN-γ、Janus激酶抑制劑、硫唑嘌呤、甲胺喋呤)；
b. 用於AD之光電療法及光化學療法(PUVA)。
6. 在基線問診之前進行以下治療：
a. 在8週或5個半衰期(若已知)內(以較長者為準)使用任何研究性藥物。
b. 在6個月內使用B細胞耗乏生物製劑，包括利妥昔單抗(rituximab)。
c. 在5個半衰期(若已知)或16週內(以較長者為準)使用其他生物製劑。
7. 在基線問診之7天內使用處方保濕劑。
8. 在篩檢問診之4週內常規使用曬黑房/曬黑室(每週使用超過2次)。
9. 在基線問診之12週內或計劃在研究期間用活(減毒)疫苗進行治療。
10. 可能突然需要使用口服皮質類固醇之不受控慢性疾病，例如，併發性嚴重不受控哮喘(由ACQ-5評分≥1.5或在過去的12個月內發生≥2次的需要全身性[經口及/或非經腸]皮質類固醇治療或住院＞24小時的哮喘惡化之病史定義)。
11. 在基線問診之前2週內之需要用全身性抗生素、抗病毒劑、抗寄生蟲劑、抗原蟲劑或抗真菌劑治療之活性慢性或急性感染，或在基線問診之前1週內之淺表皮膚感染。
12. 活性急性或慢性肝炎之跡象(如由衛生及人類服務部疾病控制與預防中心(Department of Health & Human Services Centers for Disease Control and Prevention)所定義)或已知之肝硬化。
13. 確診的活性寄生蟲感染或具有較高的此等感染之風險。
14. 已知或疑似的免疫抑制病史，包括侵襲性機會性感染病史(例如，結核病[TB]、組織漿菌病、李斯特菌病(listeriosis)、球黴菌病、肺孢子蟲病及麴黴病)，與感染解決方案無關；或根據研究者之判斷，異常頻繁、復發或長期之感染。
15. 在篩檢時具有人類免疫缺乏病毒(HIV)感染或陽性HIV血清學病史。
16. 在研究者看來，在篩檢問診時獲得之化學、血液學或尿液分析測試之任何臨床上顯著之實驗室結果。
17. 存在可能干擾研究評定之皮膚併發症。
18. 除完全治癒之子宮頸原位癌、完全治癒且消退之非轉移性皮膚鱗狀或基底細胞癌以外，在篩檢問診之前5年內之惡性病(包括蕈樣黴菌病)之病史。
19. 根據研究者之判斷會對患者參與研究造成不良影響之嚴重伴隨疾病。在研究者看來可能暗示新的及/或未充分瞭解之疾病、可能因參與此臨床試驗而對研究患者造成不合理之風險、可能使患者之參與變得不可靠或可能干擾研究評定之任何其他醫學或心理學病狀。
20. 懷孕或哺乳之女性，或計劃在研究期間懷孕或哺乳之女性。
研究藥物 ：
含有125 mg/mL之來瑞組單抗或安慰劑之醫藥組合物以用於皮下投藥之無菌的具有預組裝之針安全裝置之預填充注射器(PFS-NSD)形式提供給患者。來瑞組單抗序列提供於表1中。安慰劑溶液在外觀及體積方面與活性溶液相同，不同之處在於其不含有來瑞組單抗。
研究設計：
研究設計展示於圖1中。
在各試驗中，在16週誘導週期(或第一週期)期間，將大約400名患者分層且以2:1隨機分配為每2週(Q2W)藉由皮下(SC)注射投與250 mg來瑞組單抗(在基線(第0週)及第2週提供500 mg之起始劑量)或安慰劑。所有研究藥物注射均在診所投與。
在第16週問診完成之後，已對治療起反應之患者[定義為具有0或1之IGA，或自基線至第16週之EASI減少75% (EASI-75)]進入維持期(或第二週期)且以2:2:1再隨機分配至以下治療組中之一者：每兩週(Q2W)一次250 mg來瑞組單抗、每四週(Q4W)一次250 mg來瑞組單抗或安慰劑Q2W。指示患者在家自行投與研究藥物。
在研究中之前16週期間接受安慰劑且隨機分配至來瑞組單抗組之起反應者基於維持中指定之活性治療組接受在第16週投與之500 mg或在第16週及第18週投與之500 mg之起始劑量的來瑞組單抗。
將在第16週未達成0或1之IGA或EASI-75之患者及在第24、32、40或48週未維持再隨機分配後之EASI-50反應之患者分配至逃脫組且接受250 mg來瑞組單抗Q2W作為長期治療直至第52週。逃脫組中之在8週治療之後未達成EASI-50反應之患者終止研究。
藉由IGA、EASI、BSA、SCORAD、搔癢病及失眠評分來量測療效。
藉由監測不良事件、血清化學、血液學及尿液分析實驗室測試、體檢、脈搏及血壓來評定安全性。獨立之資料安全性監測委員會(DSMB)在整個試驗期間藉由定期進行累積安全性資料之正式審查來監測患者安全性。此外，監測青少年之激素。
使用POEM、DLQI/CDLQI、EQ-5D及PROMIS®焦慮及抑鬱量度來評定生活品質及疾病之影響。在研究開始時報告併發性哮喘之患者完成ACQ-5。
收集血清樣品以用於藥物動力學分析及免疫原性。
向完成此52週研究之患者提供在獨立長期擴展研究中繼續治療之選項。提前終止或選擇不進入長期擴展研究之患者在最後一次研究藥物注射之後約12週進行安全性隨訪。
目標及終點
此研究之主要目標為評估在患有中度至重度異位性皮膚炎之患者中，來瑞組單抗與安慰劑相比之安全性及療效。
在美國，主要療效終點為IGA評分為0或1且自基線至第16週之減少≥2分之患者的百分比。次要目標包括：(1)在第16週達成EASI-75 (與基線相比EASI評分減少≥75%)之患者的百分比；(2)在第16週達成EASI-90 (與基線相比EASI評分減少≥90%)之患者的百分比；(3)自基線至第16週之搔癢病數值評級量表(NRS)評分之百分比變化；(4)自基線至第16週達成減少≥4分之在基線時具有≥4分之搔癢病NRS之患者的百分比；(5)自基線至第16週之EASI評分之百分比變化；(6) BSA百分比之自基線至第16週之變化；(7)在第4週達成EASI-90之患者的百分比；(8)自基線至第16週之失眠評分之百分比變化；(9)在第16週時失眠評分之自基線之變化；(10)自基線至第4週達成減少≥4分之在基線時具有≥4分之搔癢病NRS之患者的百分比：(11)自基線至第2週達成減少≥4分之在基線時具有≥4分之搔癢病NRS之患者的百分比；(12)自基線至第1週達成減少≥4分之在基線時患有≥4分之搔癢病NRS之患者的百分比。對於維持期，次要目標包括：(1)在第16週已達成EASI-75且在第52週繼續展現EASI-75 (相對於基線EASI評分計算之EASI-75)之來自再隨機分配之患者的百分比；(2)在第16週已達成IGA為0或1且自基線之改善≥2分且在第52週繼續展現IGA為0或1及自基線之改善≥2分之來自再隨機分配之患者的百分比。
在歐洲，共同主要終點為：(1) IGA評分為0或1且自基線至第16週之減少≥2之患者的百分比；及(2)在第16週達成EASI-75 (與基線相比EASI評分減少≥75%)之患者的百分比。次要目標包括：(1)在第16週達成EASI-90 (與基線相比EASI評分減少≥90%)之患者的百分比；(2)自基線至第16週之搔癢病數值評級量表(NRS)評分之百分比變化；(3)自基線至第16週達成減少≥4分之在基線時具有≥5分之搔癢病NRS之患者的百分比；(4)自基線至第16週達成減少≥4分之在基線時具有≥4分之搔癢病NRS之患者的百分比；(5)自基線至第16週之EASI評分中之百分比變化；(6)在第4週達成EASI-90之患者之百分比；(7)在第16週DLQI之自基線之變化；(8)自基線至第16週在DLQI中達成≥4分改善之患者的百分比；(9)自基線至第16週之失眠評分之百分比變化；(10)在第16週失眠評分之自基線之變化：(11)自基線至第1、2及4週達成減少≥4分之在基線時具有≥5分之搔癢病NRS之患者的百分比；(12)自基線至第1、2及4週達成減少≥4分之在基線時具有≥4分之搔癢病NRS之患者的百分比。對於維持期，次要目標包括：(1)在第16週已達成EASI-75且在第52週繼續展現EASI-75 (相對於基線EASI評分計算之EASI-75)之來自再隨機分配之患者的百分比；(2)至第16週已達成IGA為0或1且自基線之改善≥2分且在第52週繼續展現IGA為0或1及自基線之改善≥2分之來自再隨機分配之患者的百分比；(3)自基線至第16週已達成減少≥4分且在第52週繼續展現自基線之減少≥4分之在基線時具有≥4分之搔癢病NRS之來自再隨機分配之患者的百分比；(4)自基線至第16週已達成減少≥4分且在第52週繼續展現自基線之減少≥4分之在基線時具有≥5分之搔癢病NRS之來自再隨機分配之患者的百分比；(5)在第52週SCORAD (在第16週已達成EASI-75)之自基線之百分比變化。
為評估來瑞組單抗之藥物動力學，量測平均血清來瑞組單抗濃度。
其他次要終點包括：在問診時達成EASI-75、EASI-90及EASI-50之患者的比例；在問診時IGA評分為0或1且自基線之減少≥2分之患者的比例；在問診時EASI評分之自基線之百分比變化；在問診時搔癢病NRS之自基線之百分比變化；在問診時搔癢病NRS之自基線之變化≥4之患者的百分比；在問診時達成自基線之減少≥4分之在基線時具有≥4分之搔癢病NRS評分之患者的百分比；在問診時失眠評分之自基線之變化；在問診時DLQI/CDLQI之自基線之變化；在問診時EQ-5D之自基線之變化；在問診時POEM之自基線之變化；在問診時PROMIS焦慮量度之自基線之變化；在問診時PROMIS抑鬱量度之自基線之變化；患有自我報告之併發性哮喘之患者中自基線至第16週之ACQ-5評分之變化；SCORAD之自基線至第16週之百分比變化。
對主要及次要終點進行統計分析。估計量及缺失資料插補方法包括馬可夫鏈蒙地卡羅多重插補(Markov Chain Monte Carlo Multiple Imputation；MCMC-MI)及非反應者插補(non-responder imputation；NRI)。
結果
在ADvocate試驗1中，在第16週實現所有主要終點及關鍵次要終點，包括皮膚及瘙癢改善(圖4A至圖4G及圖5A至圖5F)。
圖2A至圖2C展示在ADvocate試驗1中參與者之基線人口統計資料及基線疾病特徵。圖3A至圖3C展示直至第16週之不良事件。圖3D展示直至第16週之注射部位反應。
相較於安慰劑組，藉由IGA 0/1、EASI-75及EASI-90量測，在來瑞組單抗治療組中，統計學上顯著更高百分比之參與者早在第4週便已達成皮膚清除及皮膚改善(參見圖4D至圖4G)。藉由搔癢病NRS量測，在來瑞組單抗治療組中，統計學上顯著更高百分比之參與者早在第2週便已達成瘙癢改善(圖5A至圖5B)。分別藉由失眠評分及DLQI量表量測，在來瑞組單抗治療組中，統計學上顯著更高百分比之參與者已經歷睡眠及生活品質之改善(圖5C至圖5F)。
在第16週評估中，來瑞組單抗保持良好耐受性且具有與安慰劑組類似之不良事件發生率，包括注射部位反應之較低發生率。SAE及歸因於AE之停止的總發生率較低，無死亡病例。
在ADvocate試驗2中發現類似結果，在第16週實現所有主要終點及關鍵次要終點(包括皮膚及瘙癢改善)。
因此，來瑞組單抗治療在兩項關鍵3期臨床試驗中在第16週達成主要及所有關鍵次要終點(包括瘙癢、瘙癢對睡眠及生活品質之干擾)。
基於第16週之中期分析資料，在ADvocate試驗1中，在第16週達成IGA 0/1之用250 mg來瑞組單抗(N=283)及安慰劑(N=141)治療之患者的比例分別為43.0%及12.8% (p＜0.001)；EASI-75反應分別為59.3%及16.4% (p＜0.001)；搔癢病NRS之自基線之改善≥4分(P≥4)的比例分別為46.3%及12.7% (p＜0.001)。在用250 mg來瑞組單抗(N=283)及安慰劑(N=141)治療之患者中，在基線時之平均DLQI評分分別為15.3及15.7。EQ-5D VAS評分之相應基線平均值為68.2及67.0；對於EQ-5D-5L，美國健康狀況指數分別為0.7及0.7。在第16週，在基線DLQI評分≥4之患者中，來瑞組單抗及安慰劑組中的在第16週DLQI評分之自基線之改善≥4分之患者的比例分別為71.2%及29.3%。在基線DLQI ＞1之患者中，接受來瑞組單抗及安慰劑之具有DLQI (0，1)反應之患者的比例分別為26.3%及4.2%。第16週之DLQI總分平均值CFB改善-10.0 (用來瑞組單抗治療之患者)及-4.4 (用安慰劑治療之患者)。早在第4週(基線後之第一次評估)便已達成所有DLQI分析之統計顯著性，且持續至第16週。對於分配至來瑞組單抗及安慰劑之患者，在第16週EQ-5D VAS評分平均值CFB (分別為10.5及2.2)與EQ-5D-5L美國健康狀況指數CFB (分別為0.13及0.03)之間亦存在顯著差異。
基於第16週之中期分析資料，在ADvocate試驗2 (來瑞組單抗，N=281，安慰劑，N=146)中，相應的IGA 0/1之比例分別為33.1%及10.9% (p＜0.001)；EASI-75反應分別為50.8%及18.2% (p＜0.001)；搔癢病NRS之自基線之≥4分之改善(P≥4)的比例分別為38.3%及11.3% (p＜0.001)。DLQI評分之基線平均值分別為15.4及15.9；EQ-5D VAS評分分別為66.7及68.6；EQ-5D-5L美國健康狀況指數分別為0.8及0.7。在第16週，在基線DLQI ≥4之患者中，來瑞組單抗及安慰劑組中之在第16週DLQI評分之自基線之改善≥4分之患者的比例分別為60.5%及31.3%。在基線DLQI ＞1之患者中，達成DLQI (0，1)反應之分配至來瑞組單抗及安慰劑之患者的比例分別為16.1%及7.7%。在第16週，DLQI總分平均值CFB改善-9.3 (用來瑞組單抗治療之患者)及-4.9 (用安慰劑治療之患者)。早在第4週(基線後之第一次評估)便已達成DLQI ≥4分改善及總分CFB之統計顯著性，且持續至第16週。對於接受來瑞組單抗及安慰劑之患者，在第16週亦觀測到EQ-5D VAS評分平均值CFB (分別為9.0及5.2)與EQ-5D-5L美國健康狀況指數CFB (分別為0.08及0.03)之間的顯著差異。
ADvocate試驗1 (來瑞組單抗，45.4%；安慰劑，51.1%)及ADvocate試驗2 (來瑞組單抗，53.0%；安慰劑，66.2%)中報告≥1 TEAE之患者之百分比係類似的。
在最終資料庫鎖定之後，關於療效及安全性終點，考慮關於使用伴隨藥品(例如，急救藥品)之若干更新。在ADvocate試驗1 (43.1%對比12.7% [p＜0.001])及ADvocate試驗2 (33.2%對比10.8% [p＜0.001])中，在第16週，與安慰劑相比，統計學上之更高百分比之接受250 mg來瑞組單抗之患者達成IGA (0，1)且自基線之改善≥2分。在ADvocate試驗1 (58.8%對比16.2% [p＜0.001])及ADvocate試驗2 (52.1%對比18.1% [p＜0.001])中，在第16週，與安慰劑組相比，來瑞組單抗組中亦存在更高百分比之患者達成EASI-75反應；在第16週EASI-90之相應比例為ADvocate試驗1中之38.3%對比9.0% (p＜0.001)及ADvocate試驗2中之30.7%對比9.5% (p＜0.001)。相較於安慰劑治療之患者(ADvocate試驗1，-26.0；ADvocate試驗2，-28.0；p＜0.001)，在來瑞組單抗治療之患者中之EASI評分之自基線至第16週之最小二乘均值(LSM)百分比變化顯著更高(ADvocate試驗1，-64.3；ADvocate試驗2，-61.5；p＜0.001)。與安慰劑相比，顯著更高(p＜0.001)比例之接受250 mg來瑞組單抗之患者在第16週達成搔癢病NRS評分之自基線之至少4分之改善(ADvocate試驗1：45.9%對比13%及ADvocate試驗2：39.8%對比11.5%)；失眠量表中之≥2分之改善(ADvocate試驗1：39%對比4.7%及ADvocate試驗2：28%對比8.2%)；及DLQI中之≥4分之改善。另外，相對於安慰劑組，來瑞組單抗顯示搔癢病NRS評分之自基線之LSM百分比變化及失眠量表之自基線之LSM變化及第16週之DLQI之臨床顯著改善。
250 mg來瑞組單抗顯示快速起效。在兩項研究中，在第4週開始達成相對於安慰劑之IGA (0，1)之統計顯著性以及≥2分之改善、EASI-90及搔癢病NRS ≥4分之改善，其皆針對多重性來進行控制。
ADvocate試驗1及ADvocate試驗2中之經安慰劑治療之患者之急救藥品之使用分別比經來瑞組單抗治療之患者高約3倍及2倍。分配至安慰劑治療之患者比接受來瑞組單抗治療之患者更早需要急救療法。早在第2週便需要局部及/或全身性急救療法之經安慰劑治療之患者的百分比在ADvocate試驗1中為5.0% (對比1.4%經來瑞組單抗治療之患者)且在ADvocate試驗2中為10.3% (對比3.9%經來瑞組單抗治療之患者)。相較於全身性療法，急救患者主要接受局部治療。
在ADvocate試驗1及ADvocate試驗2中，分別有51.8% (N=73)及66.2% (N=96)之安慰劑患者報告治療引發之不良事件(TEAE)，相比之下，在接受250 mg來瑞組單抗的患者中為45.7% (N=129)及53.4% (N=150)。大部分TEAE之嚴重程度為輕度至中度且所引起的治療停止之發生率較低。在兩項研究中，用250 mg來瑞組單抗治療之患者中報告的注射部位反應(ADvocate試驗1，1.1%；ADvocate試驗2，2.1%)、嚴重不良事件(ADvocate試驗1，2.1%；ADvocate試驗2，0.7%)及引起研究停止之TEAE (ADvocate試驗1，1.1%；ADvocate試驗2，3.2%)之發生率較低，其與安慰劑組中之患者的比例類似。在ADvocate試驗2中之安慰劑組中發生一例死亡。在ADvocate試驗1 (7.4%)及ADvocate試驗2 (7.5%)中，最常見的TEAE (在來瑞組單抗組中之出現率為5%且始終以比安慰劑組更高之發生率報告)為結膜炎。所有結膜炎相關TEAE之嚴重程度皆為輕度至中度。
在ADvocate試驗1及ADvocate試驗2中，使用用於成年人中之焦慮及抑鬱之患者報告結果量測資訊系統(PROMIS)量表來量測焦慮及抑鬱之改善。藉由末次觀測值結轉(LOCF)來插補缺失資料。在ADvocate試驗1中，接受250 mg來瑞組單抗(N=246)或安慰劑(N=123)之患者的基線焦慮評分分別為52.9及54.3；基線抑鬱評分分別為49.8及50.0。在第16週，250 mg來瑞組單抗組之焦慮之自基線之變化(CFB)為-3.99，相比之下，安慰劑組為-0.62 (p＜0.001)；抑鬱CFB分別為-3.16及-0.40 (p=0.002)。在ADvocate試驗2中，250 mg來瑞組單抗組(N=251)及安慰劑組(N=129)之基線焦慮評分分別為54.4及55.0且抑鬱評分分別為51.3及51.2。在第16週，250 mg來瑞組單抗組之焦慮CFB為-3.00，相比之下，安慰劑組為-0.43 (p＜0.001)；抑鬱CFB分別為-2.38及-0.19 (p=0.13)。
對於維持期，在誘導週期(或第一週期)期間接受來瑞組單抗治療且在第16週時被視為起反應者之患者中，出人意料地，藉由IGA、EASI-75、搔癢病NRS所量測，在第52週時，來瑞組單抗Q4W及Q2W維持給藥皆以類似比率且在臨床上有意義之百分比之患者中保持反應(參見圖6A至圖6F)。在ADvocate試驗1中，79%之接受來瑞組單抗Q4W之患者及79%之接受來瑞組單抗Q2W之患者在第52週時維持EASI-75 (參見圖6C)；74%之接受來瑞組單抗Q4W之患者及76%之接受來瑞組單抗Q2W之患者在第52週時維持IGA為0或1且具有≥2分之改善。另外，在ADvocate試驗2中，85%之接受來瑞組單抗Q4W之患者及77%之接受來瑞組單抗Q2W之患者在第52週時維持EASI-75反應(參見圖6D)；81%之接受來瑞組單抗Q4W之患者及65%之接受來瑞組單抗Q2W之患者在第52週時維持IGA為0或1且具有≥2分之改善。在ADvocate試驗1及ADvocate試驗2中，直至第52週仍維持搔癢病數值評級量表之自基線之≥4分之改善的使用來瑞組單抗Q2W之患者分別為81.2%及90.3%，相比之下，使用來瑞組單抗Q4W之患者分別為80.4%及88.1%。總體而言，在ADvocate試驗1及2中，約80%之第16週時的來瑞組單抗起反應者在第52週維持皮膚清除率及疾病嚴重程度之改善；在用來瑞組單抗治療之患者中在第52週時亦觀測到瘙癢之持續改善。出乎意料地，在停用來瑞組單抗之後的反應減少相對緩慢，其中約一半的在維持期期間再隨機分配至安慰劑組之患者(「來瑞組單抗停用組」)在第52週時仍具有反應(參見圖6A至圖6F)。在ADvocate試驗1及ADvocate試驗2中，來瑞組單抗停用組中分別有61%及72%之患者在第52週繼續滿足EASI-75。來瑞組單抗停用組中之維持搔癢病NRS反應之患者的比例為65.4% (ADvocate試驗1)及67.6% (ADvocate試驗2)。在所有治療組中，使用任何急救療法之患者的比例為14.0% (ADvocate試驗1)及16.4% (ADvocate試驗2)。
來瑞組單抗Q2W及Q4W之總體安全性概況係類似的，在維持期中未發現新的安全性結果(參見圖7)。引起停止之SAE及AE之發生率較低，未報告死亡。大部分所報告之不良事件之嚴重程度為輕度至中度。整個研究中來瑞組單抗治療組之結膜炎為14.5%。僅報告一例注射部位反應。
在使用來瑞組單抗Q2W之16週誘導之後，來瑞組單抗Q2W及來瑞組單抗Q4W兩者皆維持中度至重度異位性皮膚炎之病徵及症狀之改善以及良好的安全性概況。
實例 2 . 暴露 - 反應模型化及模擬
在AD患者中之5項隨機、雙盲、安慰劑對照研究之組合PK-PD分析中評估來瑞組單抗之暴露-反應關係(在自ADvocate試驗1及ADvocate試驗2、NCT04250337、NCT03443024、NCT02340234之誘導期資料(第16週))。基於來自此等雙盲、安慰劑對照2期及3期AD研究之資料來評估來瑞組單抗暴露與濕疹面積及嚴重程度指數(EASI)反應之間的關係。由於EASI為連續變數，所有選擇其用於模型化。在來瑞組單抗3期資料中，EASI 90與IGA (0，1)之間存在88%之高一致性，藉此進一步證實EASI終點用於此類型之模型化的適當性及效用。
藉由包括來瑞組單抗藥物效應、安慰劑效應及時變TCS效應之間接-效應模型充分描述對來瑞組單抗之縱向EASI反應。在E-R模型中未鑑別到以下共變量之顯著作用：年齡、性別、體重(連續及分類)、人種及基線IGA (中度對比重度)。圖8A中展示模型圖，且圖8B中展示模型參數。
在研發最終E-R模型之後，使用模型探究來瑞組單抗之暴露-反應及劑量-反應之不同態樣。進行使用E-R模型之模擬以探究藉由誘導給藥方案(在第0週及第2週時500 mg起始劑量，隨後250 mg Q2W直至第14週)在第16週時已達成EASI-75之參與者的維持給藥選項。在n=125名患者之組中模擬各給藥方案，且重複模擬500次。在3期研究中，基於各治療組之典型樣品尺寸選擇n=125。在模擬中，將在第16週滿足EASI-75反應之患者分為起反應者或無反應者類別，且針對各種給藥方案分別概述起反應者及無反應者之資料。
基於模擬，預期接受250 mg Q2W (每兩週一次)或250 mg Q4W(每四週一次)維持方案之第16週時的起反應者在第16週至第52週具有高EASI反應水準。EASI-75及EASI-90模擬展示於圖9至圖12中。此等模擬與來自3期之所觀測之資料一致(未展示比較資料)。
基於模擬，預測在第16週時投與安慰劑之起反應者具有持久的EASI反應(圖9及圖11)。所觀測之安慰劑(來瑞組單抗停用組)之療效資料與使用E-R模型之模擬(資料未展出)一致。持久效應係歸因於來瑞組單抗之長PK半衰期及間接E-R關係。
探究未在3期中研究之額外給藥方案選項，包括在第16週之後的250 mg Q8W(每八週一次)維持方案。預測繼續接受250 mg Q8W維持方案之第16週時的起反應者具有高療效水準。EASI-75及EASI-90模擬展示於圖9至圖12中。Q8W給藥之EASI-75及EASI-90之模擬相較於Q4W略微減少，但Q8W仍展示高反應水準(圖9至圖12)。Q4W與Q8W之間存在95%置信區間之部分重疊(圖10及圖12)，其亦表明此兩種給藥方案將產生高療效水準且彼此類似。
圖1為實例1中所描述之3期研究設計之示意圖。
圖2A及圖2B展示在ADvocate試驗1中參與者之基線人口統計資料；且圖2C展示在ADvocate試驗1中參與者之基線疾病特徵。AD=異位性皮膚炎；ITT=意向治療；LEB=來瑞組單抗；Q2W=每2週；PBO=安慰劑；SD=標準偏差；BMI=身體質量指數；BSA=體表面積；DLQI=皮膚病生活品質指數；EASI=濕疹面積及嚴重程度指數；IGA=研究者整體評定；IQR=四分位數間距；NRS=數值評定量表；POEM=患者定向濕疹量測；SCORAD=異位性皮膚炎評分(Scoring Atopic Dermatitis)。
圖3A展示在ADvocate試驗1中直至第16週之不良事件之概述。圖3B展示在ADvocate試驗1中直至第16週之嚴重不良事件。圖3C展示在ADvocate試驗1中直至第16週之具體安全主題內之TEAE。圖3D展示在ADvocate試驗1中直至第16週之注射部位反應。AE=不良事件；LEB=來瑞組單抗；Q2W=每2週；PBO=安慰劑；TEAE=治療引發之不良事件(Treatment-Emergent Adverse Event)。
圖4A展示在ADvocate試驗1中達成關鍵療效終點之概述。圖4B展示ADvocate試驗1中在第16週時之IGA反應率，該試驗量測在第16週時具有與基線相比≥2分之改善之IGA (0，1)的百分比。圖4C展示在ADvocate試驗1中在第16週時之EASI-75反應率。圖4D展示在ADvocate試驗1中隨時間推移直至第16週之IGA反應率。圖4E展示在ADvocate試驗1中隨時間推移直至第16週之EASI-75反應率。圖4F展示在ADvocate試驗1中隨時間推移直至第16週之EASI-90反應率。圖4G展示在ADvocate試驗1中自基線隨時間推移直至第16週之EASI百分比變化。
圖5A展示在ADvocate試驗1中自基線隨時間推移直至第16週之搔癢病NRS≥4分之改善。圖5B展示在ADvocate試驗1中自基線隨時間推移直至第16週之搔癢病NRS百分比變化。圖5C展示在ADvocate試驗1中自基線隨時間推移直至第16週之失眠評分≥2分之改善。圖5D展示在ADvocate試驗1中自基線隨時間推移直至第16週之失眠評分變化。圖5E展示自基線隨時間推移直至第16週之DLQI≥4分之改善。圖5F展示在ADvocate試驗1中自基線隨時間推移直至第16週之DLQ變化。
圖6A及圖6B展示在ADvocate試驗1 (6A)及ADvocate試驗2 (6B)中第52週時之IGA反應率，該等試驗量測達成IGA (0，1)之患者的百分比。圖6C及圖6D展示在ADvocate試驗1 (6C)及ADvocate試驗2 (6D)中第52週時之EASI-75反應率，該等試驗量測達成EASI-75之患者的百分比。圖6E及圖6F展示在ADvocate試驗1 (6E)及ADvocate試驗2 (6F)中第52週時之瘙癢反應率，該等試驗量測在基線具有搔癢病NRS≥4且達成≥4分之改善之患者的百分比。
圖7展示在ADvocate試驗1及ADvocate試驗2中第16週至第52週之不良事件之概述。
圖8A為實例2中最終PK-PD模型之圖示說明。圖8B展示最終PK-PD模型之模型參數估計值。
圖9展示接受各種給藥維持方案的第16週時之起反應者的自第16週至第52週之模擬EASI-75反應率。線條展示500次模擬之中位數。
圖10展示接受250 mg Q4W或250 mg Q8W來瑞組單抗維持方案的第16週時之起反應者的自第16週至第52週之模擬EASI-75反應率。線條展示500次模擬之中位數且陰影區展示95%置信區間。
圖11展示接受各種給藥方案的第16週時之起反應者的自第16週至第52週之模擬EASI-90反應率。線條展示500次模擬之中位數。
圖12展示接受250 mgQ4W或250 mg Q8W來瑞組單抗維持方案的第16週時之起反應者的自第16週至第52週之模擬EASI-90反應率。線條展示500次模擬之中位數且陰影區展示95%置信區間。
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Claims (44)
- 一種抗IL-13抗體之用途，其用於製造用以治療有需要之患者中之中度至重度異位性皮膚炎之藥物，其中投與該抗IL-13抗體持續4至16週之誘導期，其中在該誘導期期間，該抗IL-13抗體係在基線(第0週)及第2週以500 mg投與，接著每兩週一次投與250 mg持續2至14週；及隨後 每四週一次投與250 mg該抗IL-13抗體持續8至36週之維持期， 其中該抗IL-13抗體包含重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)，其中該VH包含：包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 2之HCDR2及包含SEQ ID NO: 3之HCDR3，且該VL包含：包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、包含SEQ ID NO: 5之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3。
- 一種抗IL-13抗體之用途，其用於製造用以治療有需要之患者中之中度至重度異位性皮膚炎之藥物，其中投與該抗IL-13抗體持續4至16週之誘導期，其中在該誘導期期間，該抗IL-13抗體係在基線(第0週)及第2週以500 mg投與，接著每兩週一次投與250 mg持續2至14週；及隨後 每兩週一次投與250 mg該抗IL-13抗體持續8至36週之維持期， 其中該抗IL-13抗體包含重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)，其中該VH包含：包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 2之HCDR2及包含SEQ ID NO: 3之HCDR3，且該VL包含：包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、包含SEQ ID NO: 5之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3。
- 一種抗IL-13抗體之用途，其用於製造用以治療有需要之患者中之中度至重度異位性皮膚炎之藥物，其中投與該抗IL-13抗體持續4至16週之誘導期，其中在該誘導期期間，該抗IL-13抗體係在基線(第0週)及第2週以500 mg投與，接著每兩週一次投與250 mg持續2至14週； 在該誘導期之後確定該患者是否對該抗IL-13抗體反應；及 若該患者為起反應者，則每四週一次投與250 mg該抗IL-13抗體持續8至36週之維持期； 若該患者為無反應者，則每兩週一次投與250 mg該抗IL-13抗體持續8至36週之維持期， 其中該抗IL-13抗體包含重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)，其中該VH包含：包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 2之HCDR2及包含SEQ ID NO: 3之HCDR3，且該VL包含：包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、包含SEQ ID NO: 5之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3。
- 一種抗IL-13抗體之用途，其用於製造用以減輕患有中度至重度異位性皮膚炎之患者中之失眠之藥物，其中該抗IL-13抗體係在基線(第0週)及第2週以500 mg之起始劑量投與，接著每兩週一次投與250 mg之後續劑量； 其中該抗IL-13抗體包含重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)，其中該VH包含：包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 2之HCDR2及包含SEQ ID NO: 3之HCDR3，且該VL包含：包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、包含SEQ ID NO: 5之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3。
- 一種抗IL-13抗體之用途，其用於製造用以減輕患有中度至重度異位性皮膚炎之患者中之失眠之藥物，其中投與該抗IL-13抗體持續4至16週之誘導期，其中在該誘導期期間，該抗IL-13抗體係在基線(第0週)及第2週以500 mg投與，接著每兩週一次投與250 mg持續2至14週；及隨後 每四週一次投與250 mg該抗IL-13抗體持續8至36週之維持期， 其中該抗IL-13抗體包含重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)，其中該VH包含：包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 2之HCDR2及包含SEQ ID NO: 3之HCDR3，且該VL包含：包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、包含SEQ ID NO: 5之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3。
- 一種抗IL-13抗體之用途，其用於製造用以減輕患有中度至重度異位性皮膚炎之患者中之失眠之藥物，其中投與該抗IL-13抗體持續4至16週之誘導期，其中在該誘導期期間，該抗IL-13抗體係在基線(第0週)及第2週以500 mg投與，接著每兩週一次投與250 mg持續2至14週； 在該誘導期之後確定該患者是否對該抗IL-13抗體起反應；及 若該患者為起反應者，則每四週一次投與250 mg該抗IL-13抗體持續8至36週之維持期； 若該患者為無反應者，則每兩週一次投與250 mg該抗IL-13抗體持續8至36週之維持期， 其中該抗IL-13抗體包含重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)，其中該VH包含：包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 2之HCDR2及包含SEQ ID NO: 3之HCDR3，且該VL包含：包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、包含SEQ ID NO: 5之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3。
- 一種抗IL-13抗體之用途，其用於製造用以治療有需要之患者中之中度至重度異位性皮膚炎之藥物，其中投與該抗IL-13抗體持續4至16週之誘導期，其中在該誘導期期間，該抗IL-13抗體係在基線(第0週)及第2週以500 mg投與，接著每兩週一次投與250 mg持續2至14週；及隨後 每八週一次投與250 mg該抗IL-13抗體持續8至36週之維持期， 其中該抗IL-13抗體包含重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)，其中該VH包含：包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 2之HCDR2及包含SEQ ID NO: 3之HCDR3，且該VL包含：包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、包含SEQ ID NO: 5之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3。
- 一種抗IL-13抗體之用途，其用於製造用以治療有需要之患者中之中度至重度異位性皮膚炎之藥物，其中投與該抗IL-13抗體持續4至16週之誘導期，其中在該誘導期期間，該抗IL-13抗體係在基線(第0週)及第2週以500 mg投與，接著每兩週一次投與250 mg持續2至14週； 在該誘導期之後確定該患者是否對該抗IL-13抗體起反應；及 若該患者為起反應者，則每八週一次投與250 mg該抗IL-13抗體持續8至36週之維持期； 若該患者為無反應者，則每兩週一次投與250 mg該抗IL-13抗體持續8至36週之維持期， 其中該抗IL-13抗體包含重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)，其中該VH包含：包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 2之HCDR2及包含SEQ ID NO: 3之HCDR3，且該VL包含：包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、包含SEQ ID NO: 5之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3。
- 一種抗IL-13抗體之用途，其用於製造用以減輕患有中度至重度異位性皮膚炎之患者中之失眠之藥物，其中投與該抗IL-13抗體持續4至16週之誘導期，其中在該誘導期期間，該抗IL-13抗體係在基線(第0週)及第2週以500 mg投與，接著每兩週一次投與250 mg持續2至14週；及隨後 每八週一次投與250 mg該抗IL-13抗體持續8至36週之維持期， 其中該抗IL-13抗體包含重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)，其中該VH包含：包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 2之HCDR2及包含SEQ ID NO: 3之HCDR3，且該VL包含：包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、包含SEQ ID NO: 5之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3。
- 一種抗IL-13抗體之用途，其用於製造用以減輕患有中度至重度異位性皮膚炎之患者中之失眠之藥物，其中投與該抗IL-13抗體持續4至16週之誘導期，其中在該誘導期期間，該抗IL-13抗體係在基線(第0週)及第2週以500 mg投與，接著每兩週一次投與250 mg持續2至14週； 在該誘導期之後確定該患者是否對該抗IL-13抗體起反應；及 若該患者為起反應者，則每八週一次投與250 mg該抗IL-13抗體持續8至36週之維持期； 若該患者為無反應者，則每兩週一次投與250 mg該抗IL-13抗體持續8至36週之維持期， 其中該抗IL-13抗體包含重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)，其中該VH包含：包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 2之HCDR2及包含SEQ ID NO: 3之HCDR3，且該VL包含：包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、包含SEQ ID NO: 5之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3。
- 如請求項1至10中任一項之用途，其中該患者在該基線已患有中度至重度異位性皮膚炎持續至少一年。
- 如請求項1至10中任一項之用途，其中該中度至重度異位性皮膚炎係藉由美國皮膚病學會慢性異位性皮膚炎共識標準(American Academy of Dermatology Consensus Criteria for Chronic Atopic Dermatitis)測定。
- 如請求項1至10中任一項之用途，其中在該基線，該患者之EASI評分為16或更高，IGA評分為3或更高，且超過10%之體表面積(BSA)受異位性皮膚炎影響。
- 如請求項1至10中任一項之用途，其中該患者對局部皮質類固醇、局部鈣調神經磷酸酶抑制劑(topical calcineurin inhibitors)或克立硼羅(crisaborole)反應不足；或局部皮質類固醇、局部鈣調神經磷酸酶抑制劑或克立硼羅在醫學上對該患者而言係不適用。
- 如請求項1至10中任一項之用途，其中該患者之年齡為12歲及以上。
- 如請求項1至3、5至10中任一項之用途，其中該患者之EASI評分係在基線時以及在該誘導期期間及之後測定。
- 如請求項1至3、5至10中任一項之用途，其中該患者之IGA評分係在基線時以及在該誘導期期間及之後測定。
- 如請求項1至3、5至10中任一項之用途，在基線時以及在該誘導期期間及之後測定該患者之以下特徵中之一或多者：受異位性皮膚炎影響之BSA之百分比；搔癢病NRS評分；SCORAD評分；失眠評分；POEM總評分；DLQI或CDLQI評分；EQ-5D；ACQ-5；PROMIS焦慮及抑鬱症狀。
- 如請求項3、6、8、10中任一項之用途，其中當相較於該基線時的該患者之EASI評分，在該誘導期之後測定之該患者的EASI評分減少75%或更多時，該患者為起反應者。
- 如請求項3、6、8、10中任一項之用途，其中當在該誘導期之後該患者之IGA評分為0或1時，該患者為起反應者。
- 如請求項20之用途，其中相較於該基線時的該患者之IGA評分，在該誘導期之後測定之該患者的IGA評分減少2分或更多。
- 如請求項1至3、5至10中任一項之用途，其中該誘導期為16週。
- 如請求項22之用途，其中在該誘導期期間，該抗IL-13抗體係在基線(第0週)及第2週以500 mg投與，接著每兩週一次投與250 mg持續14週。
- 如請求項1至3、5至10中任一項之用途，其中該維持期為36週。
- 如請求項1至3、5至10中任一項之用途，其中該患者之EASI評分係在該維持期期間及之後測定。
- 如請求項1至3、5至10中任一項之用途，其中該患者之IGA評分係在該維持期期間及之後測定。
- 如請求項1至3、5至10中任一項之用途，其中在該維持期期間及之後測定該患者之以下特徵中之一或多者：受異位性皮膚炎影響之BSA之百分比；搔癢病NRS評分；SCORAD評分；失眠評分；POEM總評分；DLQI或CDLQI評分；EQ-5D；ACQ-5；PROMIS焦慮及抑鬱症狀。
- 如請求項4之用途，其中測定該患者之EASI評分。
- 如請求項4之用途，其中測定該患者之IGA評分。
- 如請求項4之用途，其中測定該患者之以下特徵中之一或多者：受異位性皮膚炎影響之BSA之百分比；搔癢病NRS評分；SCORAD評分；失眠評分；POEM總評分；DLQI或CDLQI評分；EQ-5D；ACQ-5；PROMIS焦慮及抑鬱症狀。
- 如請求項4之用途，其中向該患者投與該抗IL-13抗體持續4至52週之週期。
- 如請求項4之用途，其中向該患者投與該抗IL-13抗體持續4至16週之週期。
- 如請求項4至6、9、10中任一項之用途，其中該失眠係藉由該患者之失眠評分測定。
- 如請求項33之用途，其中相較於在基線時的該患者之失眠評分，在該抗IL-13抗體治療之後該患者之失眠評分減少兩分或更多。
- 如請求項16之用途，其中相較於在該基線時的該患者之EASI評分，在該誘導期之後該患者之EASI評分減少50%、75%、90%或更多。
- 如請求項17之用途，其中相較於在該基線時的該患者之IGA評分，在該誘導期之後該患者之IGA評分為0或1且減少2分或更多。
- 如請求項1至10中任一項之用途，其中該抗體包含有包含SEQ ID NO: 7之VH及包含SEQ ID NO: 8之VL。
- 如請求項1至10中任一項之用途，其中該抗體包含有包含SEQ ID NO: 9之重鏈及包含SEQ ID NO: 10之輕鏈。
- 如請求項1至10中任一項之用途，其中該抗體為來瑞組單抗(lebrikizumab)。
- 如請求項1至10中任一項之用途，其中該抗IL-13抗體係皮下投與該患者。
- 如請求項1至10中任一項之用途，其中該抗IL-13抗體係使用皮下投藥裝置投與該患者。
- 如請求項41之用途，其中該皮下投藥裝置係選自：預填充注射器、可拋棄式筆式注射裝置、微針裝置、微輸注裝置、無針注射裝置或自動注射器裝置。
- 如請求項1至10中任一項之用途，其中亦向該患者投與一或多種局部皮質類固醇。
- 如請求項43之用途，其中該一或多種局部皮質類固醇為曲安奈德(triamcinolone acetonide)、皮質醇(hydrocortisone)或曲安奈德與皮質醇之組合。
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