TW202400234A - 使用ｆｃｒｎ拮抗劑治療大疱性類天皰瘡之方法 - Google Patents
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Abstract
本文提供使用有效量之人類新生兒Fc受體(FcRn)拮抗劑治療大疱性類天皰瘡之方法。本文亦提供用於治療大疱性類天皰瘡之FcRn拮抗劑及用於製造用於治療大疱性類天皰瘡之藥劑的FcRn拮抗劑。
Description
本發明係有關使用人類新生兒Fc受體(FcRn)之拮抗劑治療大疱性類天皰瘡(BP)之方法，在某些實施例中，其為依伽莫德(efgartigimod)。
大疱性類天皰瘡(Bullus pemphigoid，BP)為最常見的自體免疫水皰皮膚疾病，每年估計每百萬人中發生2.4至23例。然而，在>80歲的人群當中，發生率範圍為每百萬個體190至312例。此疾病的預後不佳，直接歸因於患者群體的晚期年齡，以及此群體中可能存在的合併症(comorbidity)。最近的統合分析計算，一年期BP患者的死亡相對風險比全球整體群體高出2.93倍(根據年齡及性別調整)。Tedbirt B等人，JAMA Dermatol.2021；157(4)：421-430。審查BP一年以上患者所有原因死亡率的研究，在第一年報告中顯示死亡率(20%至27%)高於後續幾年(9%至16%)。主要死因為感染及心血管疾病，可歸因於BP患者較年長的年齡及其等使用皮質類固醇及/或免疫抑制劑。
在BP中，因致病性自體抗體造成的皮膚-表皮交界破壞，會導致皮膚上出現大型的密集大皰，進展成表皮糜爛、硬皮、及蕁麻疹斑塊形成。若不治療，BP最終會惡化為危及生命的併發症，包括(但不限於)嚴重感染、重要器官功能障礙、及醫源性病況。
皮質類固醇(局部或口服)目前為治療BP患者的第一線療法。對於嚴重程度為局部或輕度/中度的BP，醫療主管機關建議施用效力較高的高劑量局部皮質類固醇(諸如20到40g/天劑量的丙酸氯倍他索(clobetasol propionate))。不幸的是，
使用如此高劑量的局部皮質類固醇會導致顯著的全身性吸收及嚴重皮膚萎縮。
針對患有廣泛或中度至重度BP的患者，口服皮質類固醇(OCS)療法為大多數醫師的標準照護。不幸的是，OCS在BP患者中會引起顯著毒性，係因成功管理疾病通常需要高的累積皮質類固醇暴露量。因此，治療BP患者的醫師必須提供最佳的皮質類固醇劑量，以成功管理疾病、達到疾病活動度控制(CDA)、或完全/部分緩解(CR/PR)，以及預防後續復發，同時亦藉由減少對其等患者所開立皮質類固醇的量來減輕其不良作用。
已針對重度BP或表現出皮質類固醇抗藥性的患者評估皮質類固醇的替代輔助治療，包括IVIg、血漿置換、利妥昔單抗(rituximab)、奧瑪珠單抗(omalizumab)、二胺苯碸(dapsone)、及四環黴素。此等治療結果不一致，證實在其等BP患者群體中過於複雜及/或昂貴、引發顯著副作用，或僅產生鼓勵性結果，對治療有反應的患者中有很大一部分最終會在不久後復發。
據此，本領域對提供快速CDA與緩解、減少(或甚至預防)復發，並允許遞減或消除皮質類固醇治療的新穎及改進的BP治療選項，仍存在未滿足的需求。
本發明廣泛地涉及以新生兒Fc受體(FcRn)拮抗劑治療大疱性類天皰瘡(BP)之方法。
在一態樣中，本文提供一種在有需求之受試者中治療BP之方法，本方法包含向受試者投予有效量之人類FcRn拮抗劑。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑包含二、三、或四個FcRn結合區。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑包含或組成自變體Fc區或其FcRn結合片段。在一些實施例中，相較於對應的野生型Fc區，變體Fc區或其FcRn結合片段在pH 6.0下以較高的親和力結合至FcRn。在一些實施例中，相較於對應的野生型Fc區，變體Fc區或其FcRn結合片段在pH 7.4下以較高的親和力結合至FcRn。
在一些實施例中，變體Fc區包含或組成自形成同二聚體或雜二聚體之兩個Fc結構域。在一些實施例中，FcRn拮抗劑包含Fc區，其包含分別在EU位置252、254、256、433、434、及436處的胺基酸Y、T、E、K、F、及Y。
在一些實施例中，變體Fc區包含或組成自形成同二聚體或雜二聚體的第一Fc結構域及第二Fc結構域。在一些實施例中，第一Fc結構域及/或第二Fc結構域包含分別在EU位置252、254、256、433、及434處的胺基酸Y、T、E、K、及F。在一些實施例中，第一Fc結構域及/或第二Fc結構域包含分別在EU位置252、254、256、433、434、及436處的胺基酸Y、T、E、K、F、及Y。
在一些實施例中，Fc結構域之至少一者之胺基酸序列係選自由SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、及SEQ ID NO：3組成之群組。在一些實施例中，Fc結構域之二者之胺基酸序列係獨立地選自由SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、及SEQ ID NO：3組成之群組。在一些實施例中，FcRn拮抗劑為依伽莫德(efgartigimod)。
在一些實施例中，第一Fc結構域及/或第二Fc結構域包含獨立地選自由SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、及SEQ ID NO：3所組成群組之胺基酸序列。在一些實施例中，第一Fc結構域及第二Fc結構域包含獨立地選自由SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、及SEQ ID NO：3所組成群組之胺基酸序列。在一些實施例中，FcRn拮抗劑為依伽莫德。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑為抗FcRn抗體。在一些實施例中，抗FcRn抗體係選自由洛利昔珠單抗(rozanolixizumab)、尼卡利單抗(nipocalimab)、奧諾利單抗(orilanolimab)、及巴托利單抗(batoclimab)組成之群組。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑以20mg至20,000mg之固定劑量或以0.2mg/kg至200mg/kg之劑量向受試者投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以200mg至20,000mg之固定劑量或以2mg/kg至200mg/kg之劑量向受試者投予。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次以20mg至20,000mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每
週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次以200mg至20,000mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次以750mg至3000mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次以1000mg或2000mg之固定劑量皮下投予。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑係首先同一天兩次以約1000mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑在前兩次投予時以約2000mg之固定劑量皮下投予且隨後以約1000mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑在前兩次投予時以2000mg之固定劑量皮下投予且隨後以1000mg之固定劑量皮下投予。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑的前兩次投予為同一天兩次以約1000mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑的前兩次投予為同一天兩次以1000mg之固定劑量皮下投予。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑為依伽莫德。在一些實施例中，依伽莫德係每週一次以800至1200mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，依伽莫德係每週一次以約1000mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，依伽莫德係每週一次以1000mg之固定劑量皮下投予。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑係與玻尿酸酶共同調配且皮下投予。在一些實施例中，玻尿酸酶為重組人類玻尿酸酶PH20(rHuPH20)。在一些實施例中，rHuPH20係每週一次以2000U/mL之劑量投予。在一些實施例中，rHuPH20係每週一次以約11,000U或約22,000U投予。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次或每兩週一次以靜脈內投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次或每兩週一次以0.2mg/kg至200mg/kg之劑量靜脈內投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次或每兩週一次以2mg/kg至200mg/kg之劑量靜脈內投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次或每兩週一次以3mg/kg至60mg/kg之劑量靜脈內投予。在一些實施例中，
FcRn拮抗劑係每週一次或每兩週一次以5mg/kg之劑量靜脈內投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次或每兩週一次以10mg/kg之劑量靜脈內投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次或每兩週一次以25mg/kg之劑量靜脈內投予。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑係首先靜脈內投予且隨後皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係首先靜脈內投予且隨後每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次以20mg至20,000mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係首先靜脈內投予且隨後每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次以200mg至20,000mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係首先靜脈內投予且隨後每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次以1000mg至2000mg之固定劑量皮下投予。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑係投予52週或更少。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係投予36週或更少。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑係投予至少26週。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係投予至少36週。
在一些實施例中，本文揭示之方法進一步包含向受試者投予一劑皮質類固醇。在一些實施例中，在已經達到疾病控制或完全緩解後減少皮質類固醇之劑量。在一些實施例中，在疾病控制已經持續至少兩週後減少皮質類固醇之劑量。
在一些實施例中，在兩週的持續疾病控制之後，皮質類固醇之劑量從0.5mg/kg/天的強體松等效劑量降至0.3mg/kg/天的強體松等效劑量、從0.3mg/kg/天的強體松等效劑量降至0.2mg/kg/天的強體松等效劑量、從0.2mg/kg/天的強體松等效劑量降至0.15mg/kg/天的強體松等效劑量、及從0.15mg/kg/天的強體松等效劑量降至0.1mg/kg/天的強體松等效劑量。
在一些實施例中，在兩週的持續疾病控制之後，皮質類固醇之劑量從0.75mg/kg/天的強體松等效劑量降至0.5mg/kg/天的強體松等效劑量、從0.5mg/kg/天的強體松等效劑量降至0.3mg/kg/天的強體松等效劑量、從0.3mg/kg/天
的強體松等效劑量降至0.2mg/kg/天的強體松等效劑量、從0.2mg/kg/天的強體松等效劑量降至0.15mg/kg/天的強體松等效劑量、及從0.15mg/kg/天的強體松等效劑量降至0.1mg/kg/天的強體松等效劑量。
在一些實施例中，在兩週的持續疾病控制之後，皮質類固醇之劑量從1mg/kg/天的強體松等效劑量降至0.75mg/kg/天的強體松等效劑量、從0.75mg/kg/天的強體松等效劑量降至0.5mg/kg/天的強體松等效劑量、從0.5mg/kg/天的強體松等效劑量降至0.3mg/kg/天的強體松等效劑量、從0.3mg/kg/天的強體松等效劑量降至0.2mg/kg/天的強體松等效劑量、從0.2mg/kg/天的強體松等效劑量降至0.15mg/kg/天的強體松等效劑量、及從0.15mg/kg/天的強體松等效劑量降至0.1mg/kg/天的強體松等效劑量。
在一些實施例中，在進一步減少劑量之前，每劑皮質類固醇維持至少兩週。在一些實施例中，每劑皮質類固醇維持至少兩週，前提為無新病灶出現。
在一些實施例中，一旦受試者接受0.1mg/kg/天之強體松等效劑量，在一或多個兩週之週期內以每兩週2.5mg之強體松等效劑量來減少皮質類固醇的每日劑量。在一些實施例中，在一或多個兩週之週期內以每兩週2.5mg之強體松等效劑量來減少皮質類固醇的每日劑量，直至皮質類固醇的每日劑量為零，從而導致停止皮質類固醇療法。在一些實施例中，每一每日劑量維持兩週，前提為無新病灶出現。
在一些實施例中，一旦受試者接受0.1mg/kg/天之強體松等效劑量，在一或多個一週之週期內以每週1mg之強體松等效劑量來減少皮質類固醇的每日劑量。在一些實施例中，在一或多個一週之週期內以每週1mg之強體松等效劑量來減少皮質類固醇的每日劑量，直至皮質類固醇的每日劑量為零，從而導致停止皮質類固醇療法。在一些實施例中，每一每日劑量維持一週，前提為無新病灶出現。
在一些實施例中，皮質類固醇為強體松。
在一些實施例中，BP係選自由新診斷的BP、復發的BP、及頑抗性BP組成之群組。
在一些實施例中，受試者經診斷患有中度至重度BP、輕度BP、中度BP、或重度BP。
在一些實施例中，受試者具有抗BP180抗體或抗BP230抗體或兩者之可檢測血清水準。在一些實施例中，在投予FcRn拮抗劑之後，受試者顯示抗BP180抗體或抗BP230抗體之血清水準降低。在一些實施例中，在投予FcRn拮抗劑之後，抗BP180抗體或抗BP230抗體之血清水準降低了在投予FcRn拮抗劑前受試者之抗BP180抗體或抗BP230抗體之血清水準的至少10%、至少25%、至少50%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%。在一些實施例中，在投予FcRn拮抗劑後檢測不到抗BP180抗體或抗BP230抗體之血清水準。
在一些實施例中，投予FcRn拮抗劑直至達到疾病控制、部分緩解、或完全緩解。在一些實施例中，受試者達到完全緩解。在一些實施例中，受試者在1個月內、2個月內、3個月內、4個月內、5個月內、6個月內、9個月內、或1年內達到完全緩解。在一些實施例中，受試者在約3至6個月內達到完全緩解。在一些實施例中，在受試者中之完全緩解持續至少2個月。在一些實施例中，在受試者中之完全緩解持續至少6個月。
在一些實施例中，受試者在不存在口服皮質類固醇下保持完全緩解。在一些實施例中，受試者在不存在口服皮質類固醇下保持完全緩解至少八週。在一些實施例中，在36週治療期結束時，受試者在不存在皮質類固醇下保持完全緩解至少八週。
在一些實施例中，在達到BP緩解後BP復發被預防，其中在開始FcRn拮抗劑投予後BP復發被預防至少36週。
在一些實施例中，受試者在投予FcRn拮抗劑後的IGA-BP得分為0或1。在一些實施例中，受試者在不存在口服皮質類固醇下至少八週的IGA-BP得分為0或1。在一些實施例中，在36週治療期結束時，受試者在不存在口服皮質類固醇下至少八週的IGA-BP得分為0或1。
在一些實施例中，受試者在投予FcRn拮抗劑後的IGA-BP得分為0。在一些實施例中，受試者在不存在口服皮質類固醇下至少八週的IGA-BP得分為0。在一些實施例中，在36週治療期結束時，受試者在不存在口服皮質類固醇下至少八週的IGA-BP得分為0。
本文亦提供一種用於治療BP之FcRn拮抗劑，其中該治療係根據本文揭示之任一方法進行。
本文亦提供一種用於製造用於治療BP之藥劑的FcRn拮抗劑，其中該治療係根據本文揭示之任一方法進行。
一種用於在以第一FcRn拮抗劑治療後之受試者中監控BP之治療功效的方法，本方法包含：a)體外測量從受試者採集之血液樣本中抗BP180抗體及/或抗BP230抗體之血清水準；及b)比較抗BP180抗體及/或抗BP230抗體之血清水準與受試者中與BP相關之參考值，其中若樣本中之抗BP180抗體及/或抗BP230抗體之血清水準大於或等於該參考值，則該治療無效，且其中若抗BP180抗體及/或抗BP230抗體之血清水準低於該參考值，則該治療有效。
本文亦提供一種在受試者中治療BP之方法，該受試者已經接受第一FcRn拮抗劑且正在接受皮質類固醇投劑方案，本方法包括：a)向受試者投予有效量之第二FcRn拮抗劑；b)體外測量從受試者採集之血液樣本中抗BP180抗體及/或抗BP230抗體之血清水準；及比較抗BP180抗體及/或抗BP230抗體之血清水準與受試者中與BP相關之參考值，其中若樣本中之抗BP180抗體及/或抗BP230抗體之血清水準大於或等於該參考值，則維持皮質類固醇投劑方案，或其中若抗BP180抗體及/或抗BP230抗體之血清水準低於該參考值，則遞減皮質類固醇投劑方案。
本文亦提供一種用於在受試者中治療BP之方法，其包含：a)向受試者投予一或多個初始劑量的有效量之第一FcRn拮抗劑；及b)若在步驟(a)後受試者中抗BP180抗體及/或抗BP230抗體之血清水準大於或等於與受試者中與BP相關之參考值，則向受試者投予一或多個進一步劑量的有效劑量之第二FcRn拮抗劑，
或若在步驟(a)後受試者中抗BP180抗體及/或抗BP230抗體之血清水準低於與受試者中之活性疾病相關的參考值，則停止以第一FcRn拮抗劑治療。
本文亦提供一種用於在受試者中治療BP之方法，本方法包含：向受試者投予有效量之第二FcRn拮抗劑，其中以第一FcRn拮抗劑之先前療法後BP在受試者中已經復發，且其中受試者之抗BP180抗體及/或抗BP230抗體之血清水準大於或等於與受試者中與BP相關之參考值。
本文亦提供一種用於確定先前已經使用第一FcRn拮抗劑治療BP之受試者是否需要以第二FcRn拮抗劑進一步治療的方法，本方法包含：a)體外測量從受試者採集之血液樣本中抗BP180抗體及/或抗BP230抗體的血清水準；及b)比較抗BP180抗體及/或抗BP230抗體之血清濃度與受試者中與BP相關之參考值，其中若樣本中抗BP180抗體及/或抗BP230抗體之血清水準大於或等於該參考值，則受試者需要進一步以第二FcRn拮抗劑治療。
在一些實施例中，受試者先前以約200mg至約20,000mg之固定劑量或以2mg/kg至200mg/kg之劑量的第一FcRn拮抗劑治療。
在一些實施例中，受試者先前以20mg/kg至100mg/kg之劑量的第一FcRn拮抗劑靜脈內投予治療。
在一些實施例中，受試者先前以3mg/kg至60mg/kg之劑量的第一FcRn拮抗劑靜脈內投予治療。
在一些實施例中，第二FcRn拮抗劑之有效量比該第一FcRn拮抗劑之先前治療的劑量更高。
在一些實施例中，第二FcRn拮抗劑之有效量比第一FcRn拮抗劑之先前治療的劑量更低。
在一些實施例中，第二FcRn拮抗劑之有效量係以約200mg至約20,000mg之固定劑量或以2mg/kg至200mg/kg之劑量投予。
在一些實施例中，第二FcRn拮抗劑之有效量係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次以約750mg至約3000mg之固定劑量皮下投予。
在一些實施例中，第二FcRn拮抗劑之有效量係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次以約1000mg或約2000mg之固定劑量皮下投予。
在一些實施例中，第一FcRn拮抗劑及第二FcRn拮抗劑各為相同的FcRn拮抗劑。在一些實施例中，FcRn拮抗劑包含或組成自變體Fc區或其FcRn結合片段。在一些實施例中，相較於對應的野生型Fc區，變體Fc區或其FcRn結合片段在pH 6.0及/或在pH 7.4下以較高的親和力結合至FcRn。在一些實施例中，變體Fc區包含或組成自形成同二聚體或雜二聚體之兩個Fc結構域。在一些實施例中，FcRn拮抗劑為包含分別在EU位置252、254、256、433、434、及436處之胺基酸Y、T、E、K、F、及Y的Fc區。在一些實施例中，FcRn拮抗劑為依伽莫德。
在一些實施例中，第一FcRn拮抗劑及第二FcRn拮抗劑各為不同的FcRn拮抗劑。在一些實施例中，第一FcRn拮抗劑或第二FcRn拮抗劑包含或組成自變體Fc區或其FcRn結合片段。在一些實施例中，相較於對應的野生型Fc區，變體Fc區或其FcRn結合片段在pH 6.0及/或在pH 7.4下以較高的親和力結合至FcRn。在一些實施例中，變體Fc區包含或組成自形成同二聚體或雜二聚體之兩個Fc結構域。在一些實施例中，第一FcRn拮抗劑或第二FcRn拮抗劑為包含分別在EU位置252、254、256、433、434、及436處之胺基酸Y、T、E、K、F、及Y的Fc區。在一些實施例中，第一FcRn拮抗劑或第二FcRn拮抗劑為依伽莫德。
在一些實施例中，Fc結構域之至少一者之胺基酸序列係選自由SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、及SEQ ID NO：3組成之群組。在一些實施例中，Fc結構域之兩者之胺基酸序列係獨立地選自由SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、及SEQ ID NO：3組成之群組。
在一些實施例中，第一FcRn拮抗劑為抗FcRn抗體且第二FcRn拮抗劑為依伽莫德。
在一些實施例中，第一FcRn拮抗劑為抗FcRn抗體且第二FcRn拮抗劑包含SEQ ID NO：1、2、或3之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗FcRn抗體為洛利昔珠單抗、尼卡利單抗、奧諾利單抗、及巴托利單抗。
在一些實施例中，患者先前未以依伽莫德治療。
在一些實施例中，受試者在以第一FcRn拮抗劑治療後具有一或多種BP之生理症狀。
在一些實施例中，受試者具有與BP復發相關之抗BP180抗體或抗BP230抗體之血清水準。
本文亦提供一種在有需求之受試者中治療BP的方法，本方法包含向受試者投予有效量之人類FcRn拮抗劑及皮質類固醇，其中向受試者投予之皮質類固醇的累積口服劑量不超過100mg/kg、不超過75mg/kg、不超過50mg/kg、或不超過25mg/kg。
本文亦提供一種在有需求之受試者中治療BP的方法，本方法包含向受試者投予有效量之人類FcRn拮抗劑及皮質類固醇，其中向受試者投予之皮質類固醇的口服強體松等效劑量不超過1mg/kg/天、不超過0.75mg/kg/天、不超過0.5mg/kg/天、不超過0.3mg/kg/天、不超過0.25mg/kg/天、不超過0.2mg/kg/天、不超過0.15mg/kg/天、或不超過0.1mg/kg/天。
本文亦提供一種在有需求之受試者中治療BP的方法，本方法包含向受試者投予有效量之人類FcRn拮抗劑及皮質類固醇，其中向受試者投予之皮質類固醇的口服強體松等效劑量不超過12.5mg/天或不超過10mg/天。
圖1A-1B顯示在抗hNC16A IgG誘導的急性預防性BP小鼠模型中臨床疾病活動度的數據。成年hNC16A小鼠以腹腔注射(i.p.)正常人類對照IgG(NHC)或抗hNC16A IgG(250μg/g體重)，隨後以靜脈內(i.v.)注射依伽莫德類似物HEL-ABDEG(60μg/g體重)或PBS對照，並在注射後3天進行臨床檢查。圖1A：注射
抗hNC16A IgG抗體(α-NC16A IgG)會導致出現耳部皮膚損傷，而HEL-ABDEG處理的小鼠皮膚看起來與注射正常人類對照(NHC)IgG的小鼠類似。圖1B顯示疾病活動度得分。*p<0.01，n=8(每一組)。
圖2顯示抗hNC16A IgG誘導的急性預防性BP小鼠模型中皮膚病灶的組織病理學數據。使用H/E染色對小鼠皮膚進行常規組織學檢查的代表性圖像(上圖標記的a-c：200倍放大；下圖標記的d-f：400倍放大)。注射致病性抗hNC16A IgG並處理HEL-ABDEG的小鼠沒有出現真皮-表皮分離(上方中間圖)，且與接受PBS對照的小鼠(左圖)相比，皮膚嗜中性球浸潤顯著減少(下方中間圖)。注射正常人類IgG對照(NHC)且隨後處理PBS的小鼠顯示沒有出現真皮-表皮分離。
圖3顯示急性預防性BP小鼠模型中病灶的間接免疫螢光(IIF)染色顯示經HEL-ABDEG處理的小鼠嗜中性球浸潤減少。相較於PBS處理的對照小鼠(左邊第二行，上圖標記為b)，使用HEL-ABDEG處理的小鼠皮膚表現出浸潤性嗜中性球顯著減少(左邊第二行，中圖標記為f)，如由IIF(200x放大率)所證實。NHC IgG注射的皮膚顯示沒有嗜中性球浸潤(左邊第二行，下圖標記為j)。
圖4A-4B顯示來自抗hNC16A IgG誘導的急性治療性BP小鼠模型的數據。成年hNC16A小鼠以抗hNC16A(250μg/g體重)腹腔注射。在三天後，小鼠以靜脈內注射HEL-ABDEG(60μg/g體重)或PBS對照。小鼠在第10及17天(分別在HEL-ABDEG注射後7天及14天)進行檢查。在第10天(處理後7天)，相較於對照組，使用HEL-ABDEG治療的小鼠表現出臨床疾病活動度的顯著降低(圖4A)及較少的浸潤性嗜中性球，如由IIF所證實(圖4B)。在圖4A中，*p=0.026，PBS對照組的n=8，HEL-ABDEG處理組的n=6。
圖5為一項2部分、第2/3期研究計畫的示意圖，以研究依伽莫德PH20 SC在患有中度至重度BP(BALLAD)之成人參與者中的功效、安全性、耐受性、免疫原性、參與者報告的結果測量值(包括QoL評估)、PK、及PD。BP：大疱性類天皰瘡；CDA：疾病活動度的控制；CR：完全緩解；EFG：依伽莫德；HCP：健康照護提供者；OCS：口服皮質類固醇；PR：部分緩解；SC：皮下。*若參與者復發兩次或出現類固醇毒性，或研究者認為與OCS治療相關的任何嚴重不良事件，
則亦可啟動救援療法。此等參與者將停止依伽莫德療法，但將在接受救援療法的同時繼續參加為期36週治療期間的研究訪視。
圖6為描繪ARGX-113-2010(實例3所述之研究)參與者的處理方案示意圖。8w=8週；BL=基線；BP=大疱性類天皰瘡；CR=完全緩解；EFG PH20 SC=依伽莫德與rHuPH20共同調配以進行皮下注射(投劑調配物)；EoTP=治療期結束(訪視；ARGX-113-2009)；IMP=研究藥品；OCS=口服皮質類固醇；PR=部分緩解；rHuPH20=重組人類玻尿酸酶PH20；TCS=局部皮質類固醇；W36=第36週的ARGX-113-2009(EoTP訪視)。
本發明提供經工程改造之FcRn拮抗劑及其等用於治療大疱性類天皰瘡(BP)之方法。有利地，本發明之方法允許疾病之快速治療，以及在達到臨床緩解後遞減甚至停止使用皮質類固醇的可能性。
如本文所用，術語「FcRn」係指新生兒Fc受體。示例性FcRn分子包括了由如RefSeq NM 004107所示之FCGRT基因編碼的人類FcRn。相應之蛋白質的胺基酸序列如RefSeq NP_004098所示。
如本文所用，術語「FcRn拮抗劑」係指特異性地結合至FcRn並抑制免疫球蛋白與FcRn結合的任何藥劑(例如，人類FcRn)。在一實施例中，FcRn拮抗劑為Fc區(例如，本文揭示之變體Fc區)，其通過Fc區特異性地結合至FcRn並抑制免疫球蛋白與FcRn之結合。在一實施例中，FcRn拮抗劑並非全長IgG抗體。在一實施例中，FcRn拮抗劑包含抗原結合位點，其結合標靶抗原及變體Fc區。在一實施例中，FcRn拮抗劑為Fc片段，其包含或組成自Fc區並缺乏抗原結合位點。在一實施例中，術語「FcRn拮抗劑」係指抗體或其抗原結合片段，其經由其
抗原結合結構域或經由其Fc區特異性地結合至FcRn，並抑制免疫球蛋白(例如，IgG自體抗體)之Fc區與FcRn的結合。
如本文所用，術語「抗體」及「抗體群」包括全長抗體、全長抗體的抗原結合片段、及包含抗體CDR、VH區或VL區的分子。抗體之實例包括單株抗體、重組產生的抗體、單特異性抗體、多特異性抗體(包括雙特異性抗體)、人類抗體、人源化抗體、嵌合抗體、免疫球蛋白、合成抗體、包含兩條重鏈與兩條輕鏈分子的四聚體抗體、抗體輕鏈單體、抗體重鏈單體、抗體輕鏈二聚體、抗體重鏈二聚體、抗體輕鏈-抗體重鏈配對、胞內抗體、異源偶聯抗體、抗體-藥物偶聯物、單結構域抗體(sdAb)、單價抗體、單鏈抗體或單鏈Fv(scFv)、駱駝抗體、親和體分子、人源化抗體、VHH片段、Fab片段、F(ab’)2片段、雙硫鍵連接的Fv(sdFv)、抗獨特型(抗Id)抗體(包括，例如，抗抗Id抗體)、及任何上述之抗原結合片段。抗體可為免疫球蛋白分子的任何類型(例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA、或IgY)、任何類別(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、或IgA2)、或任何子類別(例如，IgG2a或IgG2b)。
如本文所用，術語「Fc結構域」係指開始於鉸鏈區且結束於抗體C端之單一免疫球蛋白重鏈的部分。據此，完整Fc結構域包含鉸鏈(例如，上、中、及/或下鉸鏈區)結構域、CH2結構域、及CH3結構域的至少一部分。在一些實施例中，術語「Fc結構域」係指包含抗體之CH2及CH3結構域兩者的單一免疫球蛋白重鏈的部分。在一些實施例中，Fc結構域包含鉸鏈(例如，上、中、及/或下鉸鏈區)區、CH2結構域、及CH3結構域的至少一部分。在一些實施例中，Fc結構域不包括鉸鏈區。
如本文所用，術語「鉸鏈區」係指將CH1結構域與CH2結構域接合之重鏈分子的部分。在一些實施例中，鉸鏈區的長度為至多70個胺基酸殘基。在一些實施例中，此鉸鏈區包含約11-17個胺基酸殘基，且為可撓性，因此允許兩個N端抗原結合區域獨立地移動。在一些實施例中，鉸鏈區之長度為12個胺基酸殘基。在一些實施例中，鉸鏈區之長度為15個胺基酸殘基。在一些實施例中，鉸鏈區之長度為62個胺基酸殘基。鉸鏈區可細分為三個不同的結構域：上、中、
及下鉸鏈結構域。本發明之FcRn拮抗劑可包括鉸鏈區之全部或任何部分。在一些實施例中，鉸鏈區來自IgG1抗體。在一些實施例中，鉸鏈區包含EPKSCDKTHTCPPCP(SEQ ID NO：12)之胺基酸序列。
如本文所用，術語「Fc區」係指免疫球蛋白的一部分，其由該免疫球蛋白之兩個重鏈的Fc結構域形成。Fc區可為野生型Fc區(原始Fc區)或變體Fc區。原始Fc區為同二聚體。Fc區可衍生自任何原始免疫球蛋白。在一些實施例中，Fc區由IgA、IgD、IgE、或IgG重鏈恆定區形成。在一些實施例中，Fc區由IgG重鏈恆定區形成。在一些實施例中，IgG重鏈恆定區為IgG1、IgG2、IgG3、或IgG4重鏈恆定區。在一些實施例中，Fc區由IgG1重鏈恆定區形成。在一些實施例中，IgG1重鏈恆定區域包含G1m1(a)、G1m2(x)、G1m3(f)、或G1m17(z)同型。參見例如，Jefferis and Lefranc、mAbs；2009；1(4)：332-338、and de Taeye等人，Front Immunol.2020；11：740，在此作為參考數據整體引述。
如本文所用，術語「可變Fc區」係指相對於原始Fc區具有一或多個改變的Fc區。改變可包括胺基酸取代、添加、及/或缺失、額外部分之連接、及/或原始聚醣之改變。該術語涵蓋雜二聚體Fc區，其中組成性Fc結構域之每一者皆不同。該術語亦涵蓋單鏈Fc區，其中組成性Fc結構域由連接子部分連接在一起。
如本文所用，術語「FcRn結合片段」係指足以賦予FcRn結合之Fc區之部分。
如本文所用，術語「EU位置」係指在Fc區之EU編號約定中的胺基酸位置，描述於Edelman,GM等人，Proc.Natl.Acad.USA、1969；63、78-85，以及Rabat等人之“Sequences of Proteins of Immunological Interest,”U.S.Dept.Health and Human Services，第五版，1991。
如本文所用，術語「基線」係指在治療(例如，FcRn拮抗劑)的第一次投予(例如，靜脈內或皮下投予)之前，在患者中(例如，在患者血液中)的測量值(例如，B細胞豐富度、IgG水準)。
如本文所用，術語「自體抗體介導的疾病」係指潛在病理學至少部分由致病性IgG自體抗體引起的任何疾病或病症。
如本文所用，術語「治療」、「處理」及「處置」係指本文所述之治療或預防措施。「治療」之方法利用向患有疾病或病症或易患此類疾病或病症之受試者投予一多胜肽，以預防、治癒、延遲、降低疾病或病症之嚴重性、或改善疾病或病症之一或多種症狀、或該疾病或病症之復發，或為了延長受試者的存活時間而超過在沒有此類治療之情況下預期的存活時間。
如本文所用，在對受試者投予療法的上下文中，術語「有效量」係指達到期望的預防或治功效果的治療量。
如本文所用，術語「劑量」或「投劑」係指在單次投予中投予受試者的藥劑量。
如本文所用，術語「固定劑量」或「均一劑量」兩者係指未基於受試者之特徵(例如，體重，例如，在設定範圍內；性別；年齡，例如，在設定範圍內；等)而變化的劑量。
如本文所用，術語「最小OCS療法」係指口服強體松劑量(或強體松等效劑量)為
0.10mg/kg/天。
如本文所用，術語「強體松等效劑量」係指強體松之劑量或強體松以外之全身性皮質類固醇的等效劑量。全身性皮質類固醇為熟知的，且包括各種效力的化合物及調配物。此等大體上調配成注射劑或藥片。市售全身性皮質類固醇之實例包括(但不限於)倍他米松(betamethasone)、可體松(cortisone)、地塞米松(dexamethasone)、氫化可體松(hydrocortisone)、甲基普賴蘇穠(methylprednisolone)、強體松(prednisone)、普賴蘇穠(prednisolone)、及曲安奈德(triamcinolone)。
如本文所用，術語「疾病活動度之控制」或「CDA」係指新病灶停止形成且已形成的病灶開始癒合，以及瘙癢症狀開始減輕的時間點。
如本文所用，術語「治療失敗」係指在特定時間長度期間投予一或多種治療後缺乏CDA。在一些態樣中，「治療失敗」係指儘管接受至少4次連續的每週一次劑量的依伽莫德PH20 SC且具有或不具有同步BP療法，但缺乏CDA。
在一些態樣中，「治療失敗」係指在投予至少4次連續每週一次劑量的依伽莫德且具有或不具有口服強體松0.75mg/kg/天(或等效OCS)3週之後，缺乏CDA。視情況，在宣布治療失敗之前，可加入第4週的口服強體松0.75mg/kg/天或1mg/kg/天(基於臨床判斷)療法。
如本文所用，術語「短暫性病灶」係指1週內癒合的新病灶或持續不到1週的瘙癢。
如本文所用，術語「非短暫性病灶」可定義為在1週未癒合的新病灶或持續超過1週的搔癢。
如本文所用，術語「緩解」係指完全緩解或部分緩解。
如本文所用，術語「完全緩解」或「CR」係指不存在新病灶、現有病灶完全癒合、及不存在瘙癢。
如本文所用，術語「部分緩解」或「PR」係指僅存在新的短暫性病灶。
如本文所用，術語「復發」或「發作」係指患有BP之患者在BP緩解一段期間後出現身體症狀及/或增加BP標記物。在一些態樣中，術語「復發」或「發作」係指已達到CDA的患者出現以下任一情況：在1個月(4週)內出現3或多種新病灶(諸如水皰、濕疹性病灶、或蕁麻疹斑塊)；出現至少1個在1週內未癒合的大型(>10cm直徑)濕疹病灶；出現1週內未癒合的蕁麻疹斑塊；已建立的病灶的延伸/擴大；及/或新的或強度增加的每日瘙癢症狀。
如本文所用，術語「受試者」或「患者」或「參與者」包括任何人類或非人類動物。在一實施例中，受試者或患者或參與者為人類或非人類哺乳動物。在一實施例中，受試者或患者或參與者為人類。
如本文所用，術語「約」或「大約」在提及可測量的值(諸如劑量)時，涵蓋給定之值或範圍的±20%、±15%、±10%、±5%、±1%、或±0.1%的變化，適用於進行本文揭示之方法。
BP為一種表皮下自體免疫水皰病(AIBD)，主要影響老年人。其為一種慢性疾病，會顯著影響發病率及生活品質(QoL)；此外，即使患者接受目前的護理標準，疾病也會自發性地惡化。BP的發病機制係由對抗半橋粒蛋白BP180及BP230的IgG及IgE自體抗體驅動，BP180及BP230為致病性自體抗體的關鍵抗原。據了解，此等致病性自體抗體會直接干擾自體抗原黏附、補體活化、發炎細胞(例如，嗜酸性球)的招募、及蛋白水解酵素的釋放，從而導致皮膚起皰及瘙癢。已證實，對抗BP180及BP230的IgG自體抗體可在動物模型中誘導類BP症狀，且疾病活動度與抗BP180自體抗體的血清水準相關。Schmidt E等人，Arch Dermatol.2000；136(2)：174-178；Masmoudi W等人，Br J Dermatol.2021；184(6)：1106-1112。抗BP180自體抗體主要辨識分子之細胞外第16個非膠原蛋白結構域(NC16A)。
目前，沒有任何療法被特別許可用於治療BP患者。目前治療BP的標準為使用局部皮質類固醇或OCS進行治療，其之任一者可與常規免疫抑制劑療法結合。不幸的是，BP患者的皮質類固醇療法通常會導致合併症，這可能很嚴重甚至危及生命，尤其是在老年患者中。因此，BP患者的死亡率高於同齡人口，即使其等的疾病正在接受治療。靶向IgG的替代療法(例如，靜脈內注射免疫球蛋白[IVIg]、血漿置換、或蛋白質A免疫吸附)或生物製劑(例如，利妥昔單抗、奧瑪珠單抗)已在少數BP患者中顯示出潛力。然而，此等治療的功效及安全性在已登記研究中尚未被評估。Amagai M等人，J Dermatol Sci.2017；85(2)：77-84；Kasperkiewicz M等人，J Am Acad Dermatol.2014；71(5)：1018-1020；Jafari SMS等人，Front Immunol.2019；10：1919。
在BP中，患者通常僅在接受數週的治療後才能達到疾病活動度控制(CDA)、部分緩解(PR)、或完全緩解(CR)；有時甚至需要幾個月的治療後才能達到CR或PR。此外，BP患者在達到緩解後的幾個月內往往會復發。
BP疾病狀態的評估即BP治療的功效可使用該領域專家建立的經驗證量表來衡量，包括：
(1)大疱性類天皰瘡之研究者全球評估(IGA-BP)─IGA-BP為一種新的評估工具，由AIBD領域的醫學專家於2021年開發，目前正用於(連同BPDAI)其他BP療法的臨床研究。IGA將BP的嚴重程度分類為0分(消除)至4分(嚴重)的等級。IGA-BP得分為0分(消除)表示無活性疾病徵象存在(無水皰、紅斑、或糜爛)。IGA-BP得分為1分(幾乎消除)表示無水皰或糜爛存在，且存在非常有限的紅斑、濕疹、或蕁麻疹病灶。IGA-BP得分為2分(輕度)表示極少(<10)水皰或糜爛存在，及/或極少紅斑、濕疹、或蕁麻疹病灶(佔的體表面積不到10%)存在，且無大的糜爛區域(>5cm)或無大的水皰(>5cm)。IGA-BP得分為3分(中度)表示存在多處(10至29處)水皰或糜爛，及/或出現多處紅斑、濕疹、或蕁麻疹病灶(佔體表面積的10至30%)，及/或出現最多2處大的糜爛區域(>5cm)或大的水皰(>5cm)。IGA-BP得分為4分(重度)表示存在廣泛性(
30)水皰或糜爛，及/或存在大面積的紅斑、濕疹、或蕁麻疹病灶(佔體表面積的>30%)，及/或存在3或多處大的糜爛區域(>5cm)或大的水皰(>5cm)。
(2)大疱性類天皰瘡面積指數(BPDAI)─BPDAI為一種經過國際驗證的客觀測量疾病活動度的工具。BPDAI在數個解剖位置中區分出皮膚(糜爛/水皰及蕁麻疹/紅斑)及黏膜活動度的得分。此外，將單獨的損傷得分(例如，色素沉著)記入癒合病灶。BPDAI將皮膚及黏膜BP的嚴重程度分類為0分(清除)至120分(最嚴重)的分數等級。
(3)瘙癢數值評定量表(Itch NRS)─參與者將在Itch NRS上指出BP的瘙癢症狀，記錄過去24小時內瘙癢的平均得分及最差得分。搔癢NRS得分為0分表示無搔癢；<3分表示輕微搔癢；
3分至<7分表示中度搔癢；
7分至<9分表示重度搔癢；且
9分表示極嚴重搔癢。
(4)EuroQoL 5面向5層級(EQ-5D-5L)─EQ-5D-5L為EuroQoL Group開發的健康狀態標準化指標，用於提供臨床及經濟評估的簡單、一般性健康評估。該描述性系統包含5個面向(行動力、自我照護、日常活動、疼痛/不適、及焦慮/
憂鬱)。每個面向現在皆有5個層級：沒有問題、輕微問題、中度問題、重度問題、及極端問題。
(5)皮膚科生活品質指數(DLQI)─DLQI由10個問題組成，涉及參與者對前一週皮膚病對其健康相關QoL不同方面的影響的看法。將每一方面對QoL評估的影響進行定性評分，範圍從「一點都不」至「非常大」。
(6)自體免疫大皰病生活品質(ABQoL)問卷─ABQoL的開發及驗證是為了確定AIBD及其療法對患者日常生活的影響。其為一系列17個問題，主要為關於參與者對於AIBD如何影響其等日常生活的看法，包括舒適度、衛生、攝食/飲水、外觀、社交互動、性活動、及就業。
可用於本文所提供之方法及用途的FcRn拮抗劑可包括結合並抑制FcRn的任何分子，包括(但不限於)任何抗FcRn抗體、任何抗FcRn結合區、或任何Fc結構域或Fc區。
在一些實施例中，本文揭示之FcRn拮抗劑包含二、三、或四個FcRn結合區，諸如Fc區。在一些實施例中，本文揭示之FcRn拮抗劑包含與一或多個Fab區組合的一或多個Fc區。
可改變任何Fc區以產生用於本文所揭示方法中的變體Fc區。一般而言，Fc區或其FcRn結合片段來自人類免疫球蛋白。然而，據瞭解，Fc區可衍生自任何其他哺乳動物物種的免疫球蛋白，包括(例如)駱駝物種、嚙齒類物種(例如，小鼠、大鼠、兔子、天竺鼠)、或非人類靈長類動物(例如，黑猩猩、獼猴)物種。此外，Fc區或其部分可衍生自任何免疫球蛋白類別，包括IgM、IgG、IgD、IgA、及IgE，以及任何免疫球蛋白同種型，包括IgG1、IgG2、IgG3、及IgG4。在一實施例中，Fc區為IgG Fc區(例如，人類IgG區)。在一實施例中，Fc區為IgG1 Fc區(例如，人類IgG1區)。在一實施例中，Fc區為嵌合Fc區，其包含數個不同Fc區之部分。嵌合Fc區之適宜實例闡述於US 2011/0243966A1中，其在此作為參考
數據整體引述。多種Fc區基因序列(例如，人類恆定區基因序列)係以可公開取得的寄存形式提供。
Fc區可進一步截斷或內部缺失以產生其最小FcRn結合片段。Fc區片段結合至FcRn的能力可使用任何本領域公認的結合研究(例如，ELISA)確定。
為提高本文揭示之FcRn拮抗劑的可製造性，較佳地，組成性Fc區不包含任何非雙硫鍵結之半胱胺酸殘基。據此，在一實施例中，Fc區不包含游離的半胱胺酸殘基。
以增加的親和力及降低的pH依賴性(相對於原始(即野生型)Fc區)特異性地結合至FcRn的任何Fc變體或其FcRn結合片段可用於本文揭示之方法中。在一實施例中，變體Fc區包含賦予所需特徵的胺基酸改變、取代、插入、及/或缺失。在一些實施例中，FcRn拮抗劑包含或組成自變體Fc區或其FcRn結合片段，相較於對應的野生型Fc區，其在pH 5.5下以較高的親和力結合至FcRn。在一些實施例中，FcRn拮抗劑包含或組成自變體Fc區或其FcRn結合片段，相較於對應的野生型Fc區，其在pH 6.0及/或pH 7.4下以較高的親和力結合至FcRn。在一些實施例中，FcRn拮抗劑包含或組成自變體Fc區或其FcRn結合片段，相較於對應的野生型Fc區，其在酸性及中性pH下以較高的親和力結合至FcRn。
在一些實施例中，變體Fc區衍生自任何原始免疫球蛋白之Fc區。在一些實施例中，原始免疫球蛋白為人類免疫球蛋白。在一些實施例中，免疫球蛋白為IgA、IgD、IgE、或IgG。在一些實施例中，免疫球蛋白為IgG。在一些實施例中，免疫球蛋白為人類IgA、人類IgD、人類IgE、或人類IgG。在一些實施例中，免疫球蛋白為人類IgG。在一些實施例中，IgG為IgG1、IgG2、IgG3、或IgG4。在一些實施例中，人類IgG為人類IgG1、人類IgG2、人類IgG3、或人類IgG4。在一些實施例中，變體Fc區與人類IgG1 Fc區不同。在一些實施例中，人類IgG1 Fc區包含G1m1(a)、G1m2(x)、G1m3(f)、或G1m17(z)異型。
在一實施例中，變體Fc區或其FcRn結合片段由兩個Fc結構域組成。在一實施例中，FcRn拮抗劑為Fc區，其包含分別在EU位置252、254、256、433、434、及436處的胺基酸Y、T、E、K、F及Y。
在一實施例中，變體Fc區包含或組成自形成同二聚體或雜二聚體的第一Fc結構域及第二Fc結構域。在一實施例中，第一Fc結構域及/或第二Fc結構域包含分別在EU位置252、254、256、433、及434處的胺基酸Y、T、E、K、及F。在一實施例中，第一Fc結構域及/或第二Fc結構域包含分別在EU位置252、254、256、433、434、及436處的胺基酸Y、T、E、K、F、及Y。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑包含或組成自至少一Fc結構域，其中該至少一Fc結構域的胺基酸序列包含或組成自下表1中提供的SEQ ID NO：13之胺基酸序列。
在一些實施例中，本文揭示之FcRn拮抗劑包含或組成自變體Fc區，其包含或組成自第一Fc結構域及第二Fc結構域之二聚體，其中第一及第二Fc結構域之胺基酸序列包含或組成自SEQ ID NO：13之胺基酸序列。
在一些實施例中，本文揭示之FcRn拮抗劑包含或組成自一胺基酸序列，其與包含或組成自第一Fc結構域及第二Fc結構域之二聚體之變體Fc區的胺基酸序列至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致，其中第一及第二Fc結構域之胺基酸序列包含或組成自獨立地選自由SEQ ID NOs：1-3及14-31所組成群組之胺基酸序列。在一些實施例中，二聚體為雜二聚體或同二聚體。
在一實施例中，第一Fc結構域及/或第二Fc結構域包含獨立地選自由SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、及SEQ ID NO：3所組成群組之胺基酸序列。在一實施例中，第一Fc結構域及第二Fc結構域包含獨立地選自由SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、及SEQ ID NO：3所組成群組之胺基酸序列。
在一實施例中，第一Fc結構域及/或第二Fc結構域包含獨立地選自由SEQ ID NO：SEQ ID NO：1、2、3、及30所組成群組之胺基酸序列。在一實施例中，第一Fc結構域及第二Fc結構域包含獨立地選自由SEQ ID NO：SEQ ID NO：1、2、3、及30所組成群組之胺基酸序列。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑包含FcRn拮抗劑分子之群體。在一些實施例中，包含第一Fc結構域及第二Fc結構域(其包含獨立地選自由SEQ ID NO：SEQ ID NO：1、2、及3所組成群組之胺基酸序列)之FcRn拮抗劑為FcRn拮抗劑分子群體中的主要FcRn拮抗劑分子。在一些實施例中，包含第一Fc結構域及第二Fc結構域(其包含獨立地選自由SEQ ID NO：SEQ ID NO：1、2、3、及30所組成群組之胺基酸序列)之FcRn拮抗劑為FcRn拮抗劑分子群體中的主要FcRn拮抗劑分子。在一些實施例中，主要FcRn拮抗劑分子佔FcRn拮抗劑分子群體之至少50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、或99%。
在一實施例中，變體Fc區之Fc結構域的胺基酸序列包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列。在一實施例中，變體Fc區之Fc結構域的胺基酸序列組成自SEQ ID NO：1之胺基酸序列。在一實施例中，變體Fc區之Fc結構域的胺基酸序
列包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列。在一實施例中，變體Fc區之Fc結構域的胺基酸序列組成自SEQ ID NO：2之胺基酸序列。在一實施例中，變體Fc區之Fc結構域的胺基酸序列包含SEQ ID NO：3之胺基酸序列。在一實施例中，變體Fc區之Fc結構域的胺基酸序列組成自SEQ ID NO：3之胺基酸序列。在一實施例中，變體Fc區之Fc結構域的胺基酸序列包含SEQ ID NO：30之胺基酸序列。在一實施例中，變體Fc區之Fc結構域的胺基酸序列組成自SEQ ID NO：30之胺基酸序列。
在一實施例中，FcRn拮抗劑組成自變體Fc區，其中變體Fc區包含兩個Fc結構域，其中Fc結構域之每一者之胺基酸序列係獨立地選自SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、或SEQ ID NO：3。在一實施例中，FcRn拮抗劑組成自變體Fc區，其中變體Fc區包含兩個Fc結構域，其中Fc結構域之每一者之胺基酸序列係獨立地選自SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、及SEQ ID NO：30。
在某些實施例中，變體Fc區為雜二聚體，其中組成性Fc結構域彼此不同。產生Fc雜二聚體之方法為本技術領域中已知(參見例如，US 8,216,805，其藉由引用整體併入本文)。在一實施例中，FcRn拮抗劑組成自變體Fc區，其中變體Fc區組成自兩個Fc結構域，其形成雜二聚體，其中Fc結構域之每一者之胺基酸序列係獨立地選自SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、或SEQ ID NO：3。在一實施例中，FcRn拮抗劑組成自或包含變體Fc區，其中變體Fc區組成自或包含兩個Fc結構域，其形成雜二聚體，其中第一Fc結構域之胺基酸序列組成自或包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列，且第二Fc結構域之胺基酸序列組成自或包含SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：3之胺基酸序列。在一實施例中，FcRn拮抗劑組成自或包含變體Fc區，其中變體Fc區組成自或包含兩個Fc結構域，其形成雜二聚體，其中第一Fc結構域之胺基酸序列組成自或包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列，且第二Fc結構域之胺基酸序列組成自或包含SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：3之胺基酸序列。在一實施例中，FcRn拮抗劑組成自或包含變體Fc區，其中變體Fc區組成自或包含兩個Fc結構域，其形成雜二聚體，其中第一Fc結構域之胺基酸序列組成自或
包含SEQ ID NO：3之胺基酸序列，且第二Fc結構域之胺基酸序列組成自或包含SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2之胺基酸序列。
在一實施例中，FcRn拮抗劑組成自變體Fc區，其中變體Fc區組成自兩個Fc結構域，其形成雜二聚體，其中Fc結構域之每一者之胺基酸序列係獨立地選自SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、或SEQ ID NO：30。在一實施例中，FcRn拮抗劑組成自或包含變體Fc區，其中變體Fc區組成自或包含兩個Fc結構域，其形成雜二聚體，其中第一Fc結構域之胺基酸序列組成自或包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列，且第二Fc結構域之胺基酸序列組成自或包含SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、或SEQ ID NO：30之胺基酸序列。在一實施例中，FcRn拮抗劑組成自或包含變體Fc區，其中變體Fc區組成自或包含兩個Fc結構域，其形成雜二聚體，其中第一Fc結構域之胺基酸序列組成自或包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列，且第二Fc結構域之胺基酸序列組成自或包含SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：3、或SEQ ID NO：30之胺基酸序列。在一實施例中，FcRn拮抗劑組成自或包含變體Fc區，其中變體Fc區組成自或包含兩個Fc結構域，其形成雜二聚體，其中第一Fc結構域之胺基酸序列組成自或包含SEQ ID NO：3之胺基酸序列，且第二Fc結構域之胺基酸序列組成自或包含SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、或SEQ ID NO：30之胺基酸序列。在一實施例中，FcRn拮抗劑組成自或包含變體Fc區，其中變體Fc區組成自或包含兩個Fc結構域，其形成雜二聚體，其中第一Fc結構域之胺基酸序列組成自或包含SEQ ID NO：30之胺基酸序列，且第二Fc結構域之胺基酸序列組成自或包含SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、或SEQ ID NO：3之胺基酸序列。
在一實施例中，FcRn拮抗劑組成自或包含變體Fc區，其中變體Fc區組成自或包含兩個Fc結構域，其形成同二聚體，其中Fc結構域之每一者之胺基酸序列組成自或包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列。
在一實施例中，FcRn拮抗劑組成自或包含變體Fc區，其中變體Fc區組成自或包含兩個Fc結構域，其形成同二聚體，其中Fc結構域之每一者之胺基酸序列組成自或包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列。
在一實施例中，FcRn拮抗劑組成自或包含變體Fc區，其中變體Fc區組成自或包含兩個Fc結構域，其形成同二聚體，其中Fc結構域之每一者之胺基酸序列組成自或包含SEQ ID NO：3之胺基酸序列。
在一實施例中，FcRn拮抗劑組成自或包含變體Fc區，其中變體Fc區組成自或包含兩個Fc結構域，其形成同二聚體，其中Fc結構域之每一者之胺基酸序列組成自或包含SEQ ID NO：30之胺基酸序列。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑包含在Fc結構域之一或兩者上之聚醣化。在一些實施例中，FcRn拮抗劑分子包含在Fc結構域之一或兩者上之EU位置297處的聚醣化。在一些實施例中，聚醣化包含N-聚醣。在一些實施例中，N-聚醣包含G0F N-聚醣、G1F N-聚醣、G2F N-聚醣、或G0 N-聚醣。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑包含或組成自FcRn拮抗劑之群體，其中FcRn拮抗劑之Fc結構域群體之至少33%、至少34%、至少35%、至少36%、至少37%、至少38%、至少39%、至少40%、至少41%、至少42%、至少43%、至少44%、至少45%、至少46%、至少47%、至少48%、至少49%、至少50%、至少51%、至少52%、至少53%、至少54%、至少55%、至少56%、或至少57%包含半乳糖。在一些實施例中，群體包含或組成自FcRn拮抗劑，其中FcRn拮抗劑之Fc結構域群體之至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%包含岩藻糖。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑在Fc結構域之一或兩者上的EU位置441處缺乏胺基酸。在一些實施例中，FcRn拮抗劑在EU位置440及441處分別包含甘胺酸及離胺酸。在一些實施例中，FcRn拮抗劑在EU位置440及441處缺乏胺基酸。在一些實施例中，FcRn拮抗劑在EU位置439處包含醯胺化脯胺酸。在一些實施例中，FcRn拮抗劑在EU位置440及441處缺乏胺基酸且在EU位置439處包含醯胺化脯胺酸。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑在EU位置221、222、223、224、225、及226處分別包含天冬胺酸、離胺酸、蘇胺酸、組胺酸、蘇胺酸、及半胱胺酸。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑在EU位置221處缺乏胺基酸，且在EU位置222、223、224、225、及226處分別包含離胺酸、蘇胺酸、組胺酸、蘇胺酸、及半胱胺酸。在一些實施例中，FcRn拮抗劑在EU位置221及222處缺乏胺基酸，且在EU位置223、224、225、及226處分別包含蘇胺酸、組胺酸、蘇胺酸、及半胱胺酸。在一些實施例中，FcRn拮抗劑在EU位置221-224處缺乏胺基酸，且在EU位置225及226處分別包含蘇胺酸及半胱胺酸。在一些實施例中，FcRn拮抗劑在EU位置221、222、223、224、225、及226處缺乏胺基酸。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑為FcRn拮抗劑分子之群體。在一些實施例中，FcRn拮抗劑分子之群體包含或組成自多個FcRn拮抗劑分子之子群體。在一些實施例中，FcRn拮抗劑分子之群體包含或組成自2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20個子群體。在一些實施例中，FcRn拮抗劑分子之群體包含或組成自2、3、4、5、6、7、8、9、10、或11個子群體。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑分子之第一子群體包含或組成自變體Fc區，其包含或組成自第一Fc結構域及第二Fc結構域之二聚體，其中第一及第二Fc結構域兩者之胺基酸序列包含或組成自與SEQ ID NO：3之胺基酸序列至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致的胺基酸序列。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑分子之第二子群體包含或組成自變體Fc區，其包含或組成自第一Fc結構域及第二Fc結構域之二聚體，其中第一及第二Fc結構域兩者之胺基酸序列包含或組成自分別與SEQ ID NO：3及22之胺基酸序列至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致的胺基酸序列。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑分子之第三子群體包含或組成自變體Fc區，其包含或組成自第一Fc結構域及第二Fc結構域之二聚體，其中第一及第二Fc結構域兩者之胺基酸序列包含或組成自分別與SEQ ID NO：3及19之胺基酸
序列至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致的胺基酸序列。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑分子之第四子群體包含或組成自變體Fc區，其包含或組成自第一Fc結構域及第二Fc結構域之二聚體，其中第一及第二Fc結構域兩者之胺基酸序列包含或組成自與SEQ ID NO：3之胺基酸序列至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致的胺基酸序列，且其中第四子群體之每一FcRn拮抗劑分子中的兩個天冬醯胺酸殘基係經去胺基化。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑分子之第五子群體包含或組成自變體Fc區，其包含或組成自第一Fc結構域及第二Fc結構域之二聚體，其中第一及第二Fc結構域兩者之胺基酸序列包含或組成自分別與SEQ ID NO：3及19之胺基酸序列至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致的胺基酸序列，且其中第五子群體之每一FcRn拮抗劑分子中的一個天冬醯胺酸殘基係經去胺基化。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑分子之第六子群體包含或組成自變體Fc區，其包含或組成自第一Fc結構域及第二Fc結構域之二聚體，其中第一及第二Fc結構域兩者之胺基酸序列包含或組成自分別與SEQ ID NO：2及3之胺基酸序列至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致的胺基酸序列。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑分子之第七子群體包含或組成自變體Fc區，其包含或組成自第一Fc結構域及第二Fc結構域之二聚體，其中第一及第二Fc結構域兩者之胺基酸序列包含或組成自分別與SEQ ID NO：2及3之胺基酸序列至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致的胺基酸序列，且其中第七子群體之每一FcRn拮抗劑分子中的一個甲硫胺酸殘基或一個色胺酸殘基係經氧化。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑分子之第八子群體包含或組成自變體Fc區，其包含或組成自第一Fc結構域及第二Fc結構域之二聚體，其中第一及第
二Fc結構域兩者之胺基酸序列包含或組成自與SEQ ID NO：2之胺基酸序列至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致的胺基酸序列。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑分子之第九子群體包含或組成自變體Fc區，其包含或組成自第一Fc結構域及第二Fc結構域之二聚體，其中第一及第二Fc結構域兩者之胺基酸序列包含或組成自分別與SEQ ID NO：3及16之胺基酸序列至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致的胺基酸序列。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑分子之第十子群體包含或組成自變體Fc區，其包含或組成自第一Fc結構域及第二Fc結構域之二聚體，其中第一及第二Fc結構域兩者之胺基酸序列包含或組成自分別與SEQ ID NO：2及3之胺基酸序列至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致的胺基酸序列，且其中第十子群體之每一FcRn拮抗劑分子中的一個甲硫胺酸殘基或一個色胺酸殘基係經氧化。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑分子之第十一子群體包含或組成自變體Fc區，其包含或組成自第一Fc結構域及第二Fc結構域之二聚體，其中第一及第二Fc結構域兩者之胺基酸序列包含或組成自與SEQ ID NO：3之胺基酸序列至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致的胺基酸序列，且其中第十一子群體之每一FcRn拮抗劑分子中的一個甲硫胺酸殘基或一個色胺酸殘基係經氧化。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑分子之第一子群體包含或組成自變體Fc區，其包含或組成自第一Fc結構域及第二Fc結構域之二聚體，其中第一及第二Fc結構域兩者之胺基酸序列包含或組成自SEQ ID NO：3之胺基酸序列。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑分子之第二子群體包含或組成自變體Fc區，其包含或組成自第一Fc結構域及第二Fc結構域之二聚體，其中第一及第二Fc結構域之胺基酸序列分別包含或組成自SEQ ID NOs：3及22之胺基酸序列。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑分子之第三子群體包含或組成自變體Fc區，其包含或組成自第一Fc結構域及第二Fc結構域之二聚體，其中第一及第二Fc結構域之胺基酸序列分別包含或組成自SEQ ID NOs：3及19之胺基酸序列。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑分子之第四子群體包含或組成自變體Fc區，其包含或組成自第一Fc結構域及第二Fc結構域之二聚體，其中第一及第二Fc結構域兩者之胺基酸序列包含或組成自SEQ ID NOs：3之胺基酸序列，且其中第四子群體之每一FcRn拮抗劑分子中的一個天冬醯胺酸殘基係經去胺基化。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑分子之第五子群體包含或組成自變體Fc區，其包含或組成自第一Fc結構域及第二Fc結構域之二聚體，其中第一及第二Fc結構域兩者之胺基酸序列分別包含或組成自SEQ ID NOs：3及19之胺基酸序列，且其中第五子群體之每一FcRn拮抗劑分子中的一個天冬醯胺酸殘基係經去胺基化。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑分子之第六子群體包含或組成自變體Fc區，其包含或組成自第一Fc結構域及第二Fc結構域之二聚體，其中第一及第二Fc結構域兩者之胺基酸序列分別包含或組成自SEQ ID NOs：2及3之胺基酸序列。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑分子之第七子群體包含或組成自變體Fc區，其包含或組成自第一Fc結構域及第二Fc結構域之二聚體，其中第一及第二Fc結構域兩者之胺基酸序列分別包含或組成自SEQ ID NOs：2及3之胺基酸序列，且其中第七子群體之每一FcRn拮抗劑分子的一個甲硫胺酸殘基或一個色胺酸殘基係經氧化。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑分子之第八子群體包含或組成自變體Fc區，其包含或組成自第一Fc結構域及第二Fc結構域之二聚體，其中第一及第二Fc結構域兩者之胺基酸序列包含或組成自SEQ ID NO：2之胺基酸序列。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑分子之第九子群體包含或組成自變體Fc區，其包含或組成自第一Fc結構域及第二Fc結構域之二聚體，其中第一及第
二Fc結構域兩者之胺基酸序列分別包含或組成自SEQ ID NOs：3及16之胺基酸序列。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑分子之第十子群體包含或組成自變體Fc區，其包含或組成自第一Fc結構域及第二Fc結構域之二聚體，其中第一及第二Fc結構域兩者之胺基酸序列分別包含或組成自SEQ ID NOs：2及3之胺基酸序列，且其中第十子群體之每一FcRn拮抗劑分子的一個甲硫胺酸殘基或一個色胺酸殘基係經氧化。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑分子之第十一子群體包含或組成自變體Fc區，其包含或組成自第一Fc結構域及第二Fc結構域之二聚體，其中第一及第二Fc結構域兩者之胺基酸序列包含或組成自SEQ ID NO：3之胺基酸序列，且其中第十一子群體之每一FcRn拮抗劑分子的一個甲硫胺酸殘基或一個色胺酸殘基係經氧化。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑分子之群體包含或組成自第一子群體，其與第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、或第十一子群體之一者組合。在一些實施例中，FcRn拮抗劑分子之群體包含或組成自第一子群體，其與第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、或第十一子群體之二者組合。在一些實施例中，FcRn拮抗劑分子之群體包含或組成自第一子群體，其與第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、或第十一子群體之三者組合。在一些實施例中，FcRn拮抗劑分子之群體包含或組成自第一子群體，其與第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、或第十一子群體之四者組合。在一些實施例中，FcRn拮抗劑分子之群體包含或組成自第一子群體，其與第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、或第十一子群體之五者組合。在一些實施例中，FcRn拮抗劑分子之群體包含或組成自第一子群體，其與第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、或第十一子群體之六者組合。在一些實施例中，FcRn拮抗劑分子之群體包含或組成自第一子群體，其與第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、或第十一子群體之七者組合。在一些實施例中，FcRn拮抗劑分子之群
體包含或組成自第一子群體，其與第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、或第十一子群體之八者組合。在一些實施例中，FcRn拮抗劑分子之群體包含或組成自第一子群體，其與第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、或第十一子群體之九者組合。在一些實施例中，FcRn拮抗劑分子之群體包含或組成自第一子群體，其與第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、或第十一子群體之全部組合。
在一些實施例中，群體包含或組成自第一及第二子群體。在一些實施例中，群體包含或組成自第一及第三子群體。。在一些實施例中，群體包含或組成自第一及第四子群體。在一些實施例中，群體包含或組成自第一及第五子群體。在一些實施例中，群體包含或組成自第一及第六子群體。在一些實施例中，群體包含或組成自第一及第七子群體。在一些實施例中，群體包含或組成自第一及第八子群體。在一些實施例中，群體包含或組成自第一及第九子群體。在一些實施例中，群體包含或組成自第一及第十子群體。在一些實施例中，群體包含或組成自第一及第十一子群體。在一些實施例中，上文列舉之群體進一步包含或組成自1、2、3、4、5、6、7、8、或9個額外子群體。在一些實施例中，此等額外子群體為上述該等之一或多者。
在一些實施例中，群體包含或組成自第一及第七、第九、或第十一子群體。在一些實施例中，群體包含或組成自第一、第七、第九、及第十一子群體。
在一些實施例中，第一子群體佔FcRn拮抗劑分子群體之至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、或至少90%。在一些實施例中，第一子群體佔FcRn拮抗劑分子群體之約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、或約90%。在一些實施例中，第一子群體佔FcRn拮抗劑分子群體之40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、或90%。在一些實施例中，第一子群體佔FcRn拮抗劑分子群體之40%-90%、50%-80%、或55%-70%。在一些實施例中，第一子群體佔FcRn拮抗劑分子群體之56.9%-68.3%或59.5%-67.9%。
在一些實施例中，第二子群體佔FcRn拮抗劑分子群體之低於3.0%、低於2.5%、低於2.0%、低於1.5%、低於1%、或低於0.5%的比例。在一些實施例中，第二子群體佔FcRn拮抗劑分子群體之約3.0%、約2.5%、約2.0%、約1.5%、約1%、或約0.5%。在一些實施例中，第二子群體佔FcRn拮抗劑分子群體之3.0%、2.5%、2.0%、1.5%、1%、或0.5%。在一些實施例中，第二子群體佔FcRn拮抗劑分子群體之0.5%-3.0%、1.0%-2.5%、或1.0%-2.0%。在一些實施例中，第二子群體佔FcRn拮抗劑分子群體之0.8%-2.0%或0.8%-2.1%。
在一些實施例中，第三子群體佔FcRn拮抗劑分子群體之低於3.0%、低於2.5%、低於2.0%、低於1.5%、低於1%、或低於0.5%的比例。在一些實施例中，第三子群體佔FcRn拮抗劑分子群體之約3.0%、約2.5%、約2.0%、約1.5%、約1%、或約0.5%。在一些實施例中，第三子群體佔FcRn拮抗劑分子群體之3.0%、2.5%、2.0%、1.5%、1%、或0.5%。在一些實施例中，第三子群體佔FcRn拮抗劑分子群體之0.5%-3.0%、1.0%-2.5%、或1.0%-2.0%。在一些實施例中，第三子群體佔FcRn拮抗劑分子群體之1.1%-2.1%或1.0%-1.9%。
在一些實施例中，第四子群體佔FcRn拮抗劑分子群體之低於5%、低於4%、低於3%、低於2%、或低於1%的比例。在一些實施例中，第四子群體佔FcRn拮抗劑分子群體之約5%、約4%、約3%、約2%、或約1%。在一些實施例中，第四子群體佔FcRn拮抗劑分子群體之5%、4%、3%、2%、或1%。在一些實施例中，第四子群體佔FcRn拮抗劑分子群體之1%-5%、2%-4%、或2%-3%。在一些實施例中，第四子群體佔FcRn拮抗劑分子群體之2.1%-3.2%或2.0%-3.1%。
在一些實施例中，第五子群體佔FcRn拮抗劑分子群體之低於12%、低於11%、低於10%、低於9%、低於8%、低於7%、低於6%、或低於5%的比例。在一些實施例中，第五子群體佔FcRn拮抗劑分子群體之約12%、約11%、約10%、約9%、約8%、約7%、約6%、或約5%。在一些實施例中，第五子群體佔FcRn拮抗劑分子群體之12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、或5%。在一些實施例中，第五子群體佔FcRn拮抗劑分子群體之5%-12%、6%-10%、或
7%-8%。在一些實施例中，第五子群體佔FcRn拮抗劑分子群體之6.8%-9.4%或6.9%-8.7%。
在一些實施例中，第六子群體佔FcRn拮抗劑分子群體之低於17%、低於16%、低於15%、低於14%、低於13%、低於12%、低於11%、低於10%、低於9%、低於8%、低於7%或低於6%的比例。在一些實施例中，第六子群體佔FcRn拮抗劑分子群體之約17%、約16%、約15%、約14%、約13%、約12%、約11%、約10%、約9%、約8%、約7%、或約6%。在一些實施例中，第六子群體佔FcRn拮抗劑分子群體之17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、或6%。在一些實施例中，第六子群體佔FcRn拮抗劑分子群體之7%-17%、10%-15%、或11%-12%。在一些實施例中，第六子群體佔FcRn拮抗劑分子群體之7.0%-14.0%或10.0%-14.4%。
在一些實施例中，第七子群體佔FcRn拮抗劑分子群體之低於6.0%、低於5.5%、低於5.0%、低於4.5%、低於4.0%、低於3.5%、低於3.0%、低於2.5%、低於2.0%、低於1.5%、低於1%、或低於0.5%的比例。在一些實施例中，第七子群體佔FcRn拮抗劑分子群體之約6.0%、約5.5%、約5.0%、約4.5%、約4.0%、約3.5%、約3.0%、約2.5%、約2.0%、約1.5%、約1%、或約0.5%。在一些實施例中，第七子群體佔FcRn拮抗劑分子群體之6.0%、5.5%、5.0%、4.5%、4.0%、3.5%、3.0%、2.5%、2.0%、1.5%、1%、或0.5%。在一些實施例中，第七子群體佔FcRn拮抗劑分子群體之0.5%-5.5%、1.0%-3.0%、或1.5%-2.5%。在一些實施例中，第七子群體佔FcRn拮抗劑分子群體之1.5%-5.5%或1.4%-4.9%。
在一些實施例中，第八子群體佔FcRn拮抗劑分子群體之低於7.5%、低於7.0%、低於6.5%、低於6.0%、低於5.5%、低於5.0%、低於4.5%、低於4.0%、低於3.5%、低於3.0%、或低於2.5%的比例。在一些實施例中，第八子群體佔FcRn拮抗劑分子群體之約7.5%、約7.0%、約6.5%、約6.0%、約5.5%、約5.0%、約4.5%、約4.0%、約3.5%、約3.0%、或約2.5%。在一些實施例中，第八子群體佔FcRn拮抗劑分子群體之7.5%、7.0%、6.5%、6.0%、5.5%、5.0%、4.5%、4.0%、3.5%、3.0%、或2.5%。在一些實施例中，第八子群體佔FcRn拮抗
劑分子群體之2.5%-7.5%、3.0%-5.0%、或3.5%-4.5%。在一些實施例中，第八子群體佔FcRn拮抗劑分子群體之2.9%-7.4%或3.0%-6.3%。
在一些實施例中，第九子群體佔FcRn拮抗劑分子群體之低於3.5%、低於3.0%、低於2.5%、低於2.0%、低於1.5%、低於1%、或低於0.5%的比例。在一些實施例中，第九子群體佔FcRn拮抗劑分子群體之約3.5%、約3.0%、約2.5%、約2.0%、約1.5%、約1%、或約0.5%。在一些實施例中，第九子群體佔FcRn拮抗劑分子群體之3.5%、3.0%、2.5%、2.0%、1.5%、1%、或0.5%。在一些實施例中，第九子群體佔FcRn拮抗劑分子群體之0.5%-3.5%、1.5%-2.0%、或1.0%-1.5%。在一些實施例中，第九子群體佔FcRn拮抗劑分子群體之0.4%-3.2%或0.5%-2.6%。
在一些實施例中，第十子群體佔FcRn拮抗劑分子群體之低於2.0%、低於1.5%、低於1%、或低於0.5%的比例。在一些實施例中，第十子群體佔FcRn拮抗劑分子群體之約2.0%、約1.5%、約1%、或約0.5%。在一些實施例中，第十子群體佔FcRn拮抗劑分子群體之2.0%、1.5%、1%、或0.5%。在一些實施例中，第十子群體佔FcRn拮抗劑分子群體之0.5%-2.0%、0.5%-1.5%、或1.0%-1.5%。
在一些實施例中，第十一子群體佔FcRn拮抗劑分子群體之低於2.0%、低於1.5%、低於1%、或低於0.5%的比例。在一些實施例中，第十一子群體佔FcRn拮抗劑分子群體之約2.0%、約1.5%、約1%、或約0.5%。在一些實施例中，第十一子群體佔FcRn拮抗劑分子群體之2.0%、1.5%、1%、或0.5%。在一些實施例中，第十一子群體佔FcRn拮抗劑分子群體之0.5%-2.0%、0.5%-1.5%、或1.0%-1.5%。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑分子之群體包含本文所述之FcRn拮抗劑之一或多者。在一些實施例中，FcRn拮抗劑為於2022年11月14日提交之美國專利申請案第63/383,599號中所述該等之任一者，在此作為參考數據整體併入本文。在一些實施例中，FcRn拮抗劑為如於2022年11月14日提交之美國專利
申請案第63/383,599號中所述之FcRn拮抗劑群體，在此作為參考數據整體併入本文。
在一實施例中，FcRn拮抗劑為依伽莫德(CAS註冊第1821402-21-4號)。如本文所用，術語「依伽莫德」與「依伽莫德α」可互換。在一些實施例中，依伽莫德為依伽莫德α-fcab。
在一實施例中，抗FcRn抗體為洛利昔珠單抗(UCB7665)、尼卡利單抗(M281)、奧諾利單抗(ALXN1830/SYNT001)、或巴托利單抗(IMVT-1401/RVT1401/HBM9161)。
在一實施例中，特異性地結合至FcRn並抑制免疫球蛋白Fc區與FcRn之結合的抗體為尼卡利單抗，亦稱為M281。尼卡利單抗為一種全長「Fc死亡」IgG1單株抗體。尼卡利單抗已在治療重症肌無力(MG)、熱自體免疫溶血性貧血(WAIHA)、及胎兒與新生兒溶血性疾病(HDFN)的第2期臨床研究中以靜脈內輸液方式投予。尼卡利單抗包含下表3中所闡述之輕鏈(SEQ ID NO：4)及重鏈(SEQ ID NO：5)序列：
在一實施例中，特異性地結合至FcRn並抑制免疫球蛋白Fc區與FcRn之結合的抗體為洛利昔珠單抗，亦稱為UCB 7665。洛利昔珠單抗為一種全長人源化IgG4單株抗體。洛利昔珠單抗已在針對MG、免疫性血小板減少症(ITP)、及慢性發炎性去骨髓性多發性神經病變(CIDP)之進行中的臨床研究中以皮下輸注方式投予。洛利昔珠單抗包含下表4中所闡述之輕鏈(SEQ ID NO：6)及重鏈(SEQ ID NO：7)序列：
在一實施例中，特異性地結合至FcRn並抑制免疫球蛋白Fc區與FcRn之結合的抗體為奧諾利單抗，亦稱為SYNT001。奧諾利單抗為另一種全長人源化IgG4單株抗體。奧諾利單抗已在WAIHA的第2期臨床研究中作為靜脈內輸注投予。奧諾利單抗包含下表5中所闡述之輕鏈(SEQ ID NO：8)及重鏈(SEQ ID NO：9)序列：
在一實施例中，特異性地結合至FcRn並抑制免疫球蛋白Fc區與FcRn之結合的抗體為巴托利單抗，亦稱為IMVT1401/RVT1401/HBM9161。巴托利單抗為另一種全長「Fc死亡」IgG1單株抗體。巴托利單抗已在進行中之第2期臨床研究中以皮下注射方式投予，以治療MG及葛瑞夫茲氏眼病變(Graves' ophthalmopathy)。巴托利單抗包含下表6中所闡述之輕鏈(SEQ ID NO：10)及重鏈(SEQ ID NO：11)序列：
在一態樣中，本發明提供包含FcRn拮抗劑之醫藥組成物，以用於治療大疱性類天皰瘡(BP)之方法中。在某些實施例中，此等組成物包含或組成自變體Fc區或其FcRn結合片段，其特異性地結合至FcRn，特別是人類FcRn，其相對於原始Fc區親和力增加且pH依賴性降低。在其他實施例中，FcRn拮抗劑組成物為抗體或其抗原結合片段，其經由其抗原結合結構域特異性地結合至FcRn，並抑制免疫球蛋白Fc區與FcRn的結合。一般而言，此等FcRn拮抗劑在體內抑制含Fc藥劑(例如，抗體及免疫黏附素)與FcRn的結合，其導致含Fc藥劑的降解速率增加，並伴隨此等藥劑的血清水準降低。
在一實施例中，FcRn拮抗劑為依伽莫德。依伽莫德(ARGX-113)為一種經修飾的人類免疫球蛋白(Ig)γ(IgG)1衍生的za同種型之Fc，其以奈米莫耳親和力結合至人類FcRn。依伽莫德包含IgG1 Fc區(包含SEQ ID NO：2之殘基)，並使用ABDEGTM技術進行工程改造，以增加其在生理及酸性pH值下對FcRn的親和力。Vaccaro C等人，Nat Biotechnol.2005；23(10)：1283。亦參見美國專利 第10,316,073號，在此作為參考數據整體併入本文。在酸性及生理pH條件下，依伽莫德對FcRn的親和力增加導致FcRn介導的IgG回收的阻塞。
依伽莫德的分子量為約54kDa，約為全長IgG分子量的三分之一(MW約150kDa)。因此，10mg依伽莫德為約185nmol，使得10mg依伽莫德/kg體重之劑量相當於約185nmol依伽莫德/kg體重，且25mg依伽莫德/kg之劑量相當於約462.5nmol依伽莫德/kg體重。相比之下，10mg全長IgG抗體/kg體重之劑量相當於約67nmol/kg體重。此外，1000mg固定劑量之依伽莫德相當於約18,500nmol
之依伽莫德的固定劑量，而2000mg固定劑量之依伽莫德相當於約37,000nmol之依伽莫德的固定劑量。
由於FcRn在酸性及中性pH值時的親和力增加，依伽莫德會阻斷FcRn/IgG複合物的形成，其導致內源性IgG(包括引起IgG介導的自體免疫疾病的自體抗體)的降解。依伽莫德對FcRn的阻斷導致自體抗體水準的快速且嚴重降低，其為治療自體免疫適應症的治療策略基礎，其中IgG自體抗體預期在疾病病理學(例如，諸如BP等病況)中具有核心角色。
依伽莫德為一種用於重症肌無力的處方藥，其在美國及歐洲已被核准用於治療患有全身性重症肌無力(gMG)且抗乙醯膽鹼受體(AChR)抗體呈陽性的成人，且在日本則用於治療患有gMG且對類固醇或非類固醇免疫抑制療法(IST)反應不足的成人。依伽莫德正被開發用於多種適應症的靜脈內(IV)及皮下(SC)投予途徑。針對SC投予，在某些實施例中，依伽莫德可單獨投予。或者，針對SC投予，在某些實施例中，依伽莫德可與玻尿酸酶(例如，特別是rHuPH20)共同調配而投予。共同調配材料將允許更高體積的投劑。
rHuPH20為Halozyme商品HYLENEX®重組藥劑(玻尿酸酶人體注射劑)的活性成分，稱為HYLENEX®，於2005年12月經FDA核准在美國上市。HYLENEX®為一種組織滲透性調節劑，在SC流體投予中被指示作為佐劑，用於達到水合、增加其他注射藥物的分散及吸收，以及在SC泌尿攝影術中用於改進放射造影劑的吸收。
rHuPH20為一種由經基因工程改造的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞產生的重組酵素人類玻尿酸酶，該細胞含有編碼人類玻尿酸酶可溶性片段的去氧核糖核酸質體(後腦蛋白20[PH20])。
HZ202 rHuPH20 DS目前登記在HYLENEX®及其他與rHuPH20 DS共同調配的生物藥品中。因此，在某些實施例中，HZ202 rHuPH20 DS係用於針對SC投予的依伽莫德/rHuPH20共同調配產品中(亦即，依伽莫德PH20 SC)。
由於擔心與較大體積相關的注射疼痛，因此SC注射體積通常限制在2.5mL。已證實，rHuPH20提供了與快速SC注射劑相關之體積限制的溶液。
rHuPH20局部且暫時發揮作用，以將玻尿酸(在皮膚之皮下層中發現的凝膠狀物質)解聚合。此導致對液體流動的抗性降低，並可能增加注射藥物及流體的分散及吸收，從而使注射的體積更大，且腫脹或疼痛有限。已表明，rHuPH20在SC投予時允許相當大體積(10mL)的快速吸收。Shpilberg O等人，Br J Cancer.2013；109(6)：1556-1561。在使用2000U/mL的rHuPH20進行10mL IgG溶液的SC投藥時，觀察到極少的注射部位腫脹，而在無rHuPH20下注射10mL IgG溶液時，觀察到大的注射部位腫脹。Shpilberg O等人，Br J Cancer.2013；109(6)：1556-1561。
rHuPH20可暫時發揮作用，且不會被全身性地吸收。其經證實不具有長期局部效果。rHuPH20在皮膚中的半衰期小於30分鐘。由於玻尿酸的快速自然代謝，皮下組織中的玻尿酸水準在24至48小時內恢復正常。
在美國及歐洲，rHuPH20被批准用於與其他活性成分(RITUXAN HYCELATM/MABTHERATM SC[利妥昔單抗]用於治療非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)及慢性淋巴細胞白血病(CLL)，以及HERCEPTIN HYLECTATM/HERCEPTINTM SC[曲妥珠單抗])共同調配以進行SC投予，其中酵素濃度為2000U/mL，且可注射體積範圍為5至13.4mL。
在一些實施例中，醫藥調配物包含約20mg至約20,000mg之量的FcRn拮抗劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約200mg至約20,000mg之量的FcRn拮抗劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約300mg至約6000mg之量的FcRn拮抗劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約750mg至約3000mg之量的FcRn拮抗劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1000mg至約2500mg之量的FcRn拮抗劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1000mg至約2000mg之量的FcRn拮抗劑。
在一些實施例中，醫藥調配物包含20mg至20,000mg之量的FcRn拮抗劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含200mg至20,000mg之量的FcRn拮抗劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含300mg至6000mg之量的FcRn拮抗劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含750mg至3000mg之量的FcRn拮抗劑。在一
些實施例中，醫藥調配物包含1000mg至2500mg之量的FcRn拮抗劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含1000mg至2000mg之量的FcRn拮抗劑。
在一些實施例中，醫藥調配物包含約1000mg或約2000mg的FcRn拮抗劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含1000mg或2000mg的FcRn拮抗劑。在一些實施例中，FcRn拮抗劑為依伽莫德。
在一些實施例中，醫藥調配物包含約800mg至約1200mg之量的依伽莫德。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1000mg的依伽莫德。在一些實施例中，醫藥調配物包含1000mg的依伽莫德。
在一些實施例中，醫藥調配物包含約10mg/mL至約200mg/mL的依伽莫德。在一些實施例中，醫藥調配物包含10mg/mL至200mg/mL的依伽莫德。
在一些實施例中，醫藥調配物包含約20mg/mL的依伽莫德。在一些實施例中，醫藥調配物包含20mg/mL的依伽莫德。
在一些實施例中，醫藥調配物包含約180mg/mL的依伽莫德。在一些實施例中，醫藥調配物包含180mg/mL的依伽莫德。
在一些實施例中，醫藥調配物進一步包含玻尿酸酶。在一些實施例中，玻尿酸酶為重組人類玻尿酸酶PH20(rHuPH20)。
玻尿酸酶可以任何適用之量存在於醫藥調配物中。在一實施例中，玻尿酸酶之量為約1000U/mL至約3000U/mL。在一實施例中，玻尿酸酶之量為約1000U/mL、約1500U/mL、約2000U/mL、約2500U/mL、或約3000U/mL。在一實施例中，玻尿酸酶之量為2000U/mL。
在一些實施例中，rHuPH20以約11,000U或約22,000U之量存在於醫藥調配物中。在一些實施例中，rHuPH20以11,000U或22,000U之量存在於醫藥調配物中。
在上述實施例之任一者中，醫藥調配物可為單位劑型。
在一實施例中，單位劑型包含以FcRn拮抗劑作為溶解用之乾式調配物，諸如凍乾粉末、冷凍乾燥粉末、或無水濃縮物。在一實施例中，乾式調配物包含在緊密地密封的容器(諸如小瓶、安瓿、或藥囊)中。
在一實施例中，單位劑型包含以FcRn拮抗劑作為液體調配物，例如注射或輸注溶液。在一實施例中，液體調配物包含在緊密地密封的容器(諸如小瓶、藥囊、預填充注射器、預填充自動注射器、或可重複使用注射器或塗藥器的藥匣)中。
在一實施例中，每小瓶之單位劑量可含有0.5mL、1mL、2mL、3mL、4mL、5mL、6mL、7mL、8mL、9mL、10mL、15mL、或20mL之FcRn拮抗劑，其範圍為約500至約2500mg或約1000mg至約2000mg。在一實施例中，此等製備物可藉由將無菌稀釋劑添加至各小瓶中而調整至所需濃度。
本文揭示之調配物包括用於製造醫藥組成物(例如，適用於向受試者或患者投予的組成物)的原料藥物組成物，其可用於製備單位劑型。在一實施例中，本發明之組成物為醫藥組成物。此類組成物包含預防性或治療性有效量之一或多種預防劑或治療劑(例如，本發明之FcRn拮抗劑或其他預防劑或治療劑)，及醫藥上可接受之載體。在一實施例中，醫藥組成物係調配成適用於向受試者進行靜脈內投予。在一實施例中，醫藥組成物係調配成適用於向受試者進行皮下投予。
在一態樣中，提供了使用FcRn拮抗劑用於治療大疱性類天皰瘡(BP)之方法。在一態樣中，本文提供一種用於在有需求之受試者中治療BP的方法，本方法包含向受試者投予有效量之人類新生兒Fc受體(FcRn)拮抗劑。
在一些實施例中，BP為輕度BP、中度BP、或重度BP。在一些實施例中，BP為中度BP或重度BP。在一些實施例中，BP為中度至重度BP。在某些實施例中，FcRn拮抗劑為依伽莫德。本文揭示之方法的重要目標及特徵為在BP治療中減少或甚至消除潛在毒性藥劑，諸如皮質類固醇(例如，強體松)的使用。本文揭示之方法的另一重要目標及特徵為疾病控制的快速發生。然而，本文揭示之方法的另一重要目標及特徵為在最小或無治療時達到持久性完全緩解，較佳為不使用潛在毒性藥劑諸如皮質類固醇(例如，強體松)。使用FcRn拮抗劑有效治療
BP可包括由以下組成之群組的至少一項目：皮膚起泡減少、搔癢降低、QoL(生活品質)改進、FcRn拮抗劑的安全性及/或耐受性、及類固醇保留效果。
在某些實施例中，BP嚴重程度可由大疱性類天皰瘡之研究者全球評估(IGA-BP)表徵。在某些實施例中，BP之特徵可為重度BP(例如，IGA-BP得分為4分)。在某些實施例中，BP之特徵可為中度BP(例如，IGA-BP得分為3分)。在某些實施例中，BP之特徵可為輕度BP(例如，IGA-BP得分為2分)。在某些實施例中，BP之特徵可為幾乎清除(例如，IGA-BP得分為1分)。在某些實施例中，BP之特徵可為清除(例如，IGA-BP得分為0分)。在某些實施例中，BP之特徵可為中度至重度BP(例如，IGA-BP得分為3或4分)。在某些實施例中，IGA-BP得分為0或1分表示BP的治療有效。在某些實施例中，IGA-BP得分為0分表示BP的治療有效。
在一些實施例中，BP為新診斷的BP、復發的BP、或頑抗性BP。復發的BP係指已經達到疾病活動度控制(CDA)的患者出現以下任何一種症狀：在1個月(4週)內出現3或多種新病灶(例如，水皰、濕疹性病灶、或蕁麻疹斑塊)；出現至少1處大(直徑>10cm直徑)濕疹性病灶且在1週內未癒合；出現蕁麻疹斑塊且在1週內未癒合；既有病灶的延伸/擴大；及/或新的或增加的日常瘙癢症狀。頑抗性BP係指現有療法無法控制的BP。在一些實施例中，頑抗性BP係指皮質類固醇無法控制的BP。在一些實施例中，頑抗性BP係指免疫抑制劑無法控制的BP。在一些實施例中，頑抗性BP係指皮質類固醇及免疫抑制劑無法控制的BP。在一些實施例中，頑抗性BP係指無法以完整治療劑量的全身性治療(例如，強體松1.5mg/kg/天持續3週)達到疾病控制。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約20mg至約20,000mg之固定劑量投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約200mg至約20,000mg之固定劑量投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約300mg至約6000mg之固定劑量投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約750mg至約3000mg之固定劑量投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約1000mg至約2500mg之固定劑量投予。在一些實施例
中，FcRn拮抗劑以約1000mg至約2000mg之固定劑量投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑為依伽莫德。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑以20mg至20,000mg之固定劑量投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以200mg至20,000mg之固定劑量投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以300mg至6000mg之固定劑量投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以750mg至3000mg之固定劑量投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以1000mg至2500mg之固定劑量投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以1000mg至2000mg之固定劑量投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑為依伽莫德。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約20mg、約50mg、約100mg、約200mg、約250mg、約300mg、約500mg、約750mg、約1000mg、約1500mg、約2000mg、約2500mg、約3000mg、約4000mg、約5000mg、約6000mg、約7000mg、約8000mg、約9000mg、約10,000mg、約11,000mg、約12,000mg、約13,000mg、約14,000mg、約15,000mg、約16,000mg、約17,000mg、約18,000mg、約19,000mg、或約20,000mg之固定劑量投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑為依伽莫德。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑以20mg、50mg、100mg、200mg、250mg、300mg、500mg、750mg、1000mg、1500mg、2000mg、2500mg、3000mg、4000mg、5000mg、6000mg、7000mg、8000mg、9000mg、10,000mg、11,000mg、12,000mg、13,000mg、14,000mg、15,000mg、16,000mg、17,000mg、18,000mg、19,000mg、或20,000mg之固定劑量投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑為依伽莫德。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約0.2mg/kg至約200mg/kg之劑量投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約2mg/kg至約200mg/kg之劑量投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約2mg/kg至約120mg/kg之劑量投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約3mg/kg至約60mg/kg之劑量投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約10mg/kg至約25mg/kg之劑量投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑為依伽莫德。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑以0.2mg/kg至200mg/kg之劑量投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約2mg/kg至約200mg/kg之劑量投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以2mg/kg至120mg/kg之劑量投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以3mg/kg至60mg/kg之劑量投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以10mg/kg至25mg/kg之劑量投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑為依伽莫德。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約0.2mg/kg、約0.5mg/kg、約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約12.5mg/kg、約15mg/kg、約17.5mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約30mg/kg、約35mg/kg、約40mg/kg、約45mg/kg、約50mg/kg、約55mg/kg、約60mg/kg、約65mg/kg、約70mg/kg、約75mg/kg、約80mg/kg、約85mg/kg、約90mg/kg、約95mg/kg、約100mg/kg、約110mg/kg、約120mg/kg、約130mg/kg、約140mg/kg、約150mg/kg、約160mg/kg、約170mg/kg、約180mg/kg、約190mg/kg、或約200mg/kg之劑量投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑為依伽莫德。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑以0.2mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、12.5mg/kg、15mg/kg、17.5mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、60mg/kg、65mg/kg、70mg/kg、75mg/kg、80mg/kg、85mg/kg、90mg/kg、95mg/kg、100mg/kg、110mg/kg、120mg/kg、130mg/kg、140mg/kg、150mg/kg、160mg/kg、170mg/kg、180mg/kg、190mg/kg、或200mg/kg之劑量投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑為依伽莫德。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑係靜脈內投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次靜脈內投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑為依伽莫德。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次或每兩週一次以約0.2mg/kg至約200mg/kg之劑量靜脈內投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週
一次或每兩週一次以約2mg/kg至約200mg/kg之劑量靜脈內投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次或每兩週一次以約2mg/kg至約120mg/kg之劑量靜脈內投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次或每兩週一次以約3mg/kg至約60mg/kg之劑量靜脈內投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次或每兩週一次以約10mg/kg至約25mg/kg之劑量靜脈內投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑為依伽莫德。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次或每兩週一次以約0.2mg/kg、約0.5mg/kg、約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約12.5mg/kg、約15mg/kg、約17.5mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約30mg/kg、約35mg/kg、約40mg/kg、約45mg/kg、約50mg/kg、約55mg/kg、約60mg/kg、約65mg/kg、約70mg/kg、約75mg/kg、約80mg/kg、約85mg/kg、約90mg/kg、約95mg/kg、約100mg/kg、約110mg/kg、約120mg/kg、約130mg/kg、約140mg/kg、約150mg/kg、約160mg/kg、約170mg/kg、約180mg/kg、約190mg/kg、或約200mg/kg之劑量靜脈內投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑為依伽莫德。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次或每兩週一次以0.2mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、12.5mg/kg、15mg/kg、17.5mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、60mg/kg、65mg/kg、70mg/kg、75mg/kg、80mg/kg、85mg/kg、90mg/kg、95mg/kg、100mg/kg、110mg/kg、120mg/kg、130mg/kg、140mg/kg、150mg/kg、160mg/kg、170mg/kg、180mg/kg、190mg/kg、或200mg/kg之劑量靜脈內投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑為依伽莫德。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次或每兩週一次以約10mg/kg至約30mg/kg之劑量靜脈內投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次或每兩週一次以約10mg/kg至約25mg/kg之劑量靜脈內投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次或每兩週一次以約10mg/kg之劑量靜脈內投予。在一些
實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次或每兩週一次以約15mg/kg之劑量靜脈內投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次或每兩週一次以約20mg/kg之劑量靜脈內投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次或每兩週一次以約25mg/kg之劑量靜脈內投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次或每兩週一次以約30mg/kg之劑量靜脈內投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次或每兩週一次以10mg/kg至30mg/kg之劑量靜脈內投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次或每兩週一次以10mg/kg至25mg/kg之劑量靜脈內投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次或每兩週一次以10mg/kg之劑量靜脈內投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次或每兩週一次以15mg/kg之劑量靜脈內投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次或每兩週一次以20mg/kg之劑量靜脈內投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次或每兩週一次以25mg/kg之劑量靜脈內投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次或每兩週一次以30mg/kg之劑量靜脈內投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑為依伽莫德。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑係皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑為依伽莫德。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑係以約20mg至約20,000mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次以約100mg至約10,000mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次以750mg至3000mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次以1000mg至2000mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑為依伽莫德。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次以約20mg、約50mg、約100mg、約250
mg、約500mg、約750mg、約1000mg、約1500mg、約2000mg、約3000mg、約4000mg、約5000mg、約6000mg、約7000mg、約8000mg、約9000mg、約10,000mg、約11,000mg、約12,000mg、約13,000mg、約14,000mg、約15,000mg、約16,000mg、約17,000mg、約18,000mg、約19,000mg、或約20,000mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑為依伽莫德。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次以20mg、50mg、100mg、250mg、500mg、750mg、1000mg、1500mg、2000mg、3000mg、4000mg、5000mg、6000mg、7000mg、8000mg、9000mg、10,000mg、11,000mg、12,000mg、13,000mg、14,000mg、15,000mg、16,000mg、17,000mg、18,000mg、19,000mg、或20,000mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次以1000mg或2000mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑為依伽莫德。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次或每兩週一次以約750mg至約3000mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次或每兩週一次以約1000mg至約2000mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次或每兩週一次以約1000mg或約2000mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑為依伽莫德。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次或每兩週一次以750mg至3000mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次或每兩週一次以1000mg至2000mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次或每兩週一次以1000mg或2000mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑為依伽莫德。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑係首先同一天兩次以約1000mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係首先同一天兩次以1000mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑為依伽莫德。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑在前兩次投予時以約2000mg之固定劑量皮下投予且隨後以約1000mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑在前兩次投予時以2000mg之固定劑量皮下投予且隨後以1000mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑的前兩次投予為同一天兩次以約1000mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑的前兩次投予為同一天兩次以1000mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑為依伽莫德。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次以約750mg至約1750mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次以約800mg至約1200mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次以約750mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次以約800mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次以約1000mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次以約1200mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次以約1250mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次以約1500mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次以約1750mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑為依伽莫德。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次以750mg至1750mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次以800mg至1200mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次以750mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次以800mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次以1000mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次以1200mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次以1250mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次以1500mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次以1750mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑為依伽莫德。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次以約10mg/kg至約25mg/kg之劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次以約10mg/kg之劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次以約15mg/kg之劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次以約20mg/kg之劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次以約25mg/kg之劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑為依伽莫德。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次以10mg/kg至25mg/kg之劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次以10mg/kg之劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次以15mg/kg之劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次以20mg/kg之劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次以25mg/kg之劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑為依伽莫德。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑係首先靜脈內投予且隨後皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係首先靜脈內投予且隨後每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次以100mg至10,000mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係首先靜脈內投予且隨後每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次以1000mg至2000mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑為依伽莫德。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑之一或多個劑量係靜脈內投予且FcRn拮抗劑之後續劑量係皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑之一或多個劑量係靜脈內投予且FcRn拮抗劑之後續劑量係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次以100mg至10,000mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑之一或多個劑量係靜脈內投予且FcRn拮抗劑之後續劑量係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次以1000mg或2000mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑為依伽莫德。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑係投予6、12、26、36、或52週或更少。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係投予36週或更少。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係投予52週或更少。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係投予至少6、12、26、36、或52週。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係投予至少36週。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係投予至少52週。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑係每週一次在疾病控制或完全緩解下投予。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑為洛利昔珠單抗。在一些實施例中，洛利昔珠單抗係皮下或靜脈內投予。在一些實施例中，洛利昔珠單抗係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次以約0.2mg/kg至約200mg/kg之劑量或以約20mg至約20,000mg之固定劑量投予。
在一些實施例中，洛利昔珠單抗係每週一次以約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、約49mg/kg、約50mg/kg、約51mg/kg、約52mg/kg、約53mg/kg、約54mg/kg、約55mg/kg、約56mg/kg、約57mg/kg、約58mg/kg、約59mg/kg、約60mg/kg、約61mg/kg、約62mg/kg、約63mg/kg、約64mg/kg、約65mg/kg、約66mg/kg、約67mg/kg、約68mg/kg、約69mg/kg、約70mg/kg、約71mg/kg、約72mg/kg、約73mg/kg、約74mg/kg、約75mg/kg、約76mg/kg、約77mg/kg、約78mg/kg、約79mg/kg、約80mg/kg、約81mg/kg、約82mg/kg、約83mg/kg、約84mg/kg、約85mg/kg、約86mg/kg、約87mg/kg、約88mg/kg、約89mg/kg、約90mg/kg、約91mg/kg、
約92mg/kg、約93mg/kg、約94mg/kg、約95mg/kg、約96mg/kg、約97mg/kg、約98mg/kg、約99mg/kg、或約100mg/kg之劑量投予。
在一些實施例中，洛利昔珠單抗係每兩週一次以約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、約49mg/kg、約50mg/kg、約51mg/kg、約52mg/kg、約53mg/kg、約54mg/kg、約55mg/kg、約56mg/kg、約57mg/kg、約58mg/kg、約59mg/kg、約60mg/kg、約61mg/kg、約62mg/kg、約63mg/kg、約64mg/kg、約65mg/kg、約66mg/kg、約67mg/kg、約68mg/kg、約69mg/kg、約70mg/kg、約71mg/kg、約72mg/kg、約73mg/kg、約74mg/kg、約75mg/kg、約76mg/kg、約77mg/kg、約78mg/kg、約79mg/kg、約80mg/kg、約81mg/kg、約82mg/kg、約83mg/kg、約84mg/kg、約85mg/kg、約86mg/kg、約87mg/kg、約88mg/kg、約89mg/kg、約90mg/kg、約91mg/kg、約92mg/kg、約93mg/kg、約94mg/kg、約95mg/kg、約96mg/kg、約97mg/kg、約98mg/kg、約99mg/kg、或約100mg/kg之劑量投予。
在一些實施例中，洛利昔珠單抗係每三週一次以約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、
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在一些實施例中，洛利昔珠單抗係每四週一次以約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、約49mg/kg、約50mg/kg、約51mg/kg、約52mg/kg、約53mg/kg、約54mg/kg、約55mg/kg、約56mg/kg、約57mg/kg、約58mg/kg、約59mg/kg、約60mg/kg、約61mg/kg、約62mg/kg、約63mg/kg、約64mg/kg、約65mg/kg、約66mg/kg、約67mg/kg、約68mg/kg、約69mg/kg、約70mg/kg、約71mg/kg、約72mg/kg、約73mg/kg、約74mg/kg、約75mg/kg、約76mg/kg、約77mg/kg、約78mg/kg、約79mg/kg、約80mg/kg、約81mg/kg、約82mg/kg、約83mg/kg、約84mg/kg、約85mg/kg、約86mg/kg、約87mg/kg、約88mg/kg、約89mg/kg、約90mg/kg、
約91mg/kg、約92mg/kg、約93mg/kg、約94mg/kg、約95mg/kg、約96mg/kg、約97mg/kg、約98mg/kg、約99mg/kg、或約100mg/kg之劑量投予。
在一些實施例中，洛利昔珠單抗係每月一次以約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、約49mg/kg、約50mg/kg、約51mg/kg、約52mg/kg、約53mg/kg、約54mg/kg、約55mg/kg、約56mg/kg、約57mg/kg、約58mg/kg、約59mg/kg、約60mg/kg、約61mg/kg、約62mg/kg、約63mg/kg、約64mg/kg、約65mg/kg、約66mg/kg、約67mg/kg、約68mg/kg、約69mg/kg、約70mg/kg、約71mg/kg、約72mg/kg、約73mg/kg、約74mg/kg、約75mg/kg、約76mg/kg、約77mg/kg、約78mg/kg、約79mg/kg、約80mg/kg、約81mg/kg、約82mg/kg、約83mg/kg、約84mg/kg、約85mg/kg、約86mg/kg、約87mg/kg、約88mg/kg、約89mg/kg、約90mg/kg、約91mg/kg、約92mg/kg、約93mg/kg、約94mg/kg、約95mg/kg、約96mg/kg、約97mg/kg、約98mg/kg、約99mg/kg、或約100mg/kg之劑量投予。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑為尼卡利單抗。在一些實施例中，尼卡利單抗係皮下或靜脈內投予。在一些實施例中，尼卡利單抗係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次以約0.2mg/kg至約200mg/kg之劑量或以約20mg至約20,000mg之固定劑量投予。
在一些實施例中，尼卡利單抗係每週一次以約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約
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在一些實施例中，尼卡利單抗係每兩週一次以約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、約49mg/kg、約50mg/kg、約51mg/kg、約52mg/kg、約53mg/kg、約54mg/kg、約55mg/kg、約56mg/kg、約57mg/kg、約58mg/kg、約59mg/kg、約60mg/kg、約61mg/kg、約62mg/kg、約63mg/kg、約64mg/kg、約65mg/kg、約66mg/kg、約67mg/kg、
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在一些實施例中，尼卡利單抗係每三週一次以約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、約49mg/kg、約50mg/kg、約51mg/kg、約52mg/kg、約53mg/kg、約54mg/kg、約55mg/kg、約56mg/kg、約57mg/kg、約58mg/kg、約59mg/kg、約60mg/kg、約61mg/kg、約62mg/kg、約63mg/kg、約64mg/kg、約65mg/kg、約66mg/kg、約67mg/kg、約68mg/kg、約69mg/kg、約70mg/kg、約71mg/kg、約72mg/kg、約73mg/kg、約74mg/kg、約75mg/kg、約76mg/kg、約77mg/kg、約78mg/kg、約79mg/kg、約80mg/kg、約81mg/kg、約82mg/kg、約83mg/kg、約84mg/kg、約85mg/kg、約86mg/kg、約87mg/kg、約88mg/kg、約89mg/kg、約90mg/kg、約91mg/kg、約92mg/kg、約93mg/kg、約94mg/kg、約95mg/kg、約96mg/kg、約97mg/kg、約98mg/kg、約99mg/kg、或約100mg/kg之劑量投予。
在一些實施例中，尼卡利單抗係每四週一次以約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約
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在一些實施例中，尼卡利單抗係每月一次以約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、約49mg/kg、約50mg/kg、約51mg/kg、約52mg/kg、約53mg/kg、約54mg/kg、約55mg/kg、約56mg/kg、約57mg/kg、約58mg/kg、約59mg/kg、約60mg/kg、約61mg/kg、約62mg/kg、約63mg/kg、約64mg/kg、約65mg/kg、約66mg/kg、約67mg/kg、
約68mg/kg、約69mg/kg、約70mg/kg、約71mg/kg、約72mg/kg、約73mg/kg、約74mg/kg、約75mg/kg、約76mg/kg、約77mg/kg、約78mg/kg、約79mg/kg、約80mg/kg、約81mg/kg、約82mg/kg、約83mg/kg、約84mg/kg、約85mg/kg、約86mg/kg、約87mg/kg、約88mg/kg、約89mg/kg、約90mg/kg、約91mg/kg、約92mg/kg、約93mg/kg、約94mg/kg、約95mg/kg、約96mg/kg、約97mg/kg、約98mg/kg、約99mg/kg、或約100mg/kg之劑量投予。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑為奧諾利單抗。在一些實施例中，奧諾利單抗係皮下或靜脈內投予。在一些實施例中，奧諾利單抗係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次以約0.2mg/kg至約200mg/kg之劑量或以約20mg至約20,000mg之固定劑量投予。
在一些實施例中，奧諾利單抗係每週一次以約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、約49mg/kg、約50mg/kg、約51mg/kg、約52mg/kg、約53mg/kg、約54mg/kg、約55mg/kg、約56mg/kg、約57mg/kg、約58mg/kg、約59mg/kg、約60mg/kg、約61mg/kg、約62mg/kg、約63mg/kg、約64mg/kg、約65mg/kg、約66mg/kg、約67mg/kg、約68mg/kg、約69mg/kg、約70mg/kg、約71mg/kg、約72mg/kg、約73mg/kg、約74mg/kg、約75mg/kg、約76mg/kg、約77mg/kg、約78mg/kg、約79mg/kg、約80mg/kg、約81mg/kg、約82mg/kg、約83mg/kg、約84mg/kg、約85mg/kg、約86mg/kg、約87mg/kg、約88mg/kg、約89mg/kg、約90mg/kg、約91mg/kg、
約92mg/kg、約93mg/kg、約94mg/kg、約95mg/kg、約96mg/kg、約97mg/kg、約98mg/kg、約99mg/kg、或約100mg/kg之劑量投予。
在一些實施例中，奧諾利單抗係每兩週一次以約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、約49mg/kg、約50mg/kg、約51mg/kg、約52mg/kg、約53mg/kg、約54mg/kg、約55mg/kg、約56mg/kg、約57mg/kg、約58mg/kg、約59mg/kg、約60mg/kg、約61mg/kg、約62mg/kg、約63mg/kg、約64mg/kg、約65mg/kg、約66mg/kg、約67mg/kg、約68mg/kg、約69mg/kg、約70mg/kg、約71mg/kg、約72mg/kg、約73mg/kg、約74mg/kg、約75mg/kg、約76mg/kg、約77mg/kg、約78mg/kg、約79mg/kg、約80mg/kg、約81mg/kg、約82mg/kg、約83mg/kg、約84mg/kg、約85mg/kg、約86mg/kg、約87mg/kg、約88mg/kg、約89mg/kg、約90mg/kg、約91mg/kg、約92mg/kg、約93mg/kg、約94mg/kg、約95mg/kg、約96mg/kg、約97mg/kg、約98mg/kg、約99mg/kg、或約100mg/kg之劑量投予。
在一些實施例中，奧諾利單抗係每三週一次以約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、
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在一些實施例中，奧諾利單抗係每四週一次以約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、約49mg/kg、約50mg/kg、約51mg/kg、約52mg/kg、約53mg/kg、約54mg/kg、約55mg/kg、約56mg/kg、約57mg/kg、約58mg/kg、約59mg/kg、約60mg/kg、約61mg/kg、約62mg/kg、約63mg/kg、約64mg/kg、約65mg/kg、約66mg/kg、約67mg/kg、約68mg/kg、約69mg/kg、約70mg/kg、約71mg/kg、約72mg/kg、約73mg/kg、約74mg/kg、約75mg/kg、約76mg/kg、約77mg/kg、約78mg/kg、約79mg/kg、約80mg/kg、約81mg/kg、約82mg/kg、約83mg/kg、約84mg/kg、約85mg/kg、約86mg/kg、約87mg/kg、約88mg/kg、約89mg/kg、約90mg/kg、約91mg/kg、
約92mg/kg、約93mg/kg、約94mg/kg、約95mg/kg、約96mg/kg、約97mg/kg、約98mg/kg、約99mg/kg、或約100mg/kg之劑量投予。
在一些實施例中，奧諾利單抗係每月一次以約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、約49mg/kg、約50mg/kg、約51mg/kg、約52mg/kg、約53mg/kg、約54mg/kg、約55mg/kg、約56mg/kg、約57mg/kg、約58mg/kg、約59mg/kg、約60mg/kg、約61mg/kg、約62mg/kg、約63mg/kg、約64mg/kg、約65mg/kg、約66mg/kg、約67mg/kg、約68mg/kg、約69mg/kg、約70mg/kg、約71mg/kg、約72mg/kg、約73mg/kg、約74mg/kg、約75mg/kg、約76mg/kg、約77mg/kg、約78mg/kg、約79mg/kg、約80mg/kg、約81mg/kg、約82mg/kg、約83mg/kg、約84mg/kg、約85mg/kg、約86mg/kg、約87mg/kg、約88mg/kg、約89mg/kg、約90mg/kg、約91mg/kg、約92mg/kg、約93mg/kg、約94mg/kg、約95mg/kg、約96mg/kg、約97mg/kg、約98mg/kg、約99mg/kg、或約100mg/kg之劑量投予。
在一些實施例中，奧諾利單抗係每週一次以約30mg/kg之劑量靜脈內投予三週，隨後每隔一週以10mg/kg之劑量靜脈內投予。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑為巴托利單抗。在一些實施例中，巴托利單抗係皮下或靜脈內投予。在一些實施例中，巴托利單抗係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次以約0.2mg/kg至約200mg/kg之劑量或以約20mg至約20,000mg之固定劑量投予。
在一些實施例中，巴托利單抗係每週一次以約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、約49mg/kg、約50mg/kg、約51mg/kg、約52mg/kg、約53mg/kg、約54mg/kg、約55mg/kg、約56mg/kg、約57mg/kg、約58mg/kg、約59mg/kg、約60mg/kg、約61mg/kg、約62mg/kg、約63mg/kg、約64mg/kg、約65mg/kg、約66mg/kg、約67mg/kg、約68mg/kg、約69mg/kg、約70mg/kg、約71mg/kg、約72mg/kg、約73mg/kg、約74mg/kg、約75mg/kg、約76mg/kg、約77mg/kg、約78mg/kg、約79mg/kg、約80mg/kg、約81mg/kg、約82mg/kg、約83mg/kg、約84mg/kg、約85mg/kg、約86mg/kg、約87mg/kg、約88mg/kg、約89mg/kg、約90mg/kg、約91mg/kg、約92mg/kg、約93mg/kg、約94mg/kg、約95mg/kg、約96mg/kg、約97mg/kg、約98mg/kg、約99mg/kg、或約100mg/kg之劑量投予。
在一些實施例中，巴托利單抗係每兩週一次以約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、約49mg/kg、
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在一些實施例中，巴托利單抗係每三週一次以約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、約49mg/kg、約50mg/kg、約51mg/kg、約52mg/kg、約53mg/kg、約54mg/kg、約55mg/kg、約56mg/kg、約57mg/kg、約58mg/kg、約59mg/kg、約60mg/kg、約61mg/kg、約62mg/kg、約63mg/kg、約64mg/kg、約65mg/kg、約66mg/kg、約67mg/kg、約68mg/kg、約69mg/kg、約70mg/kg、約71mg/kg、約72mg/kg、約73mg/kg、約74mg/kg、約75mg/kg、約76mg/kg、約77mg/kg、約78mg/kg、約79mg/kg、約80mg/kg、約81mg/kg、約82mg/kg、約83mg/kg、約84mg/kg、約85mg/kg、約86mg/kg、約87mg/kg、約88mg/kg、約89mg/kg、約90mg/kg、約91mg/kg、約92mg/kg、約93mg/kg、約94mg/kg、約95mg/kg、約96mg/kg、約97mg/kg、約98mg/kg、約99mg/kg、或約100mg/kg之劑量投予。
在一些實施例中，巴托利單抗係每四週一次以約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、約49mg/kg、約50mg/kg、約51mg/kg、約52mg/kg、約53mg/kg、約54mg/kg、約55mg/kg、約56mg/kg、約57mg/kg、約58mg/kg、約59mg/kg、約60mg/kg、約61mg/kg、約62mg/kg、約63mg/kg、約64mg/kg、約65mg/kg、約66mg/kg、約67mg/kg、約68mg/kg、約69mg/kg、約70mg/kg、約71mg/kg、約72mg/kg、約73mg/kg、約74mg/kg、約75mg/kg、約76mg/kg、約77mg/kg、約78mg/kg、約79mg/kg、約80mg/kg、約81mg/kg、約82mg/kg、約83mg/kg、約84mg/kg、約85mg/kg、約86mg/kg、約87mg/kg、約88mg/kg、約89mg/kg、約90mg/kg、約91mg/kg、約92mg/kg、約93mg/kg、約94mg/kg、約95mg/kg、約96mg/kg、約97mg/kg、約98mg/kg、約99mg/kg、或約100mg/kg之劑量投予。
在一些實施例中，巴托利單抗係每月一次以約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、約49mg/kg、
約50mg/kg、約51mg/kg、約52mg/kg、約53mg/kg、約54mg/kg、約55mg/kg、約56mg/kg、約57mg/kg、約58mg/kg、約59mg/kg、約60mg/kg、約61mg/kg、約62mg/kg、約63mg/kg、約64mg/kg、約65mg/kg、約66mg/kg、約67mg/kg、約68mg/kg、約69mg/kg、約70mg/kg、約71mg/kg、約72mg/kg、約73mg/kg、約74mg/kg、約75mg/kg、約76mg/kg、約77mg/kg、約78mg/kg、約79mg/kg、約80mg/kg、約81mg/kg、約82mg/kg、約83mg/kg、約84mg/kg、約85mg/kg、約86mg/kg、約87mg/kg、約88mg/kg、約89mg/kg、約90mg/kg、約91mg/kg、約92mg/kg、約93mg/kg、約94mg/kg、約95mg/kg、約96mg/kg、約97mg/kg、約98mg/kg、約99mg/kg、或約100mg/kg之劑量投予。
在一實施例中，本方法進一步包含向受試者投予有效量之皮質類固醇及/或免疫抑制劑(諸如胺甲喋呤(methotrexate)、黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil，MMF)、硫唑嘌呤(azathioprine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、去氧羥四環素(doxycycline)、及二胺苯碸)。在一實施例中，係以2.5mg/天至20mg/天之劑量投予有效量之皮質類固醇。在一實施例中，係以5mg/天至20mg/天之劑量投予有效量之皮質類固醇。在一實施例中，係以7.5mg/天至20mg/天之劑量投予有效量之皮質類固醇。在一實施例中，係以8mg/天至15mg/天之劑量投予有效量之皮質類固醇。在一實施例中，係以10mg/天至15mg/天之劑量投予有效量之皮質類固醇。在一實施例中，係以約20mg/天之劑量投予有效量之皮質類固醇。在一實施例中，係以約10mg/天之劑量投予有效量之皮質類固醇。在一實施例中，係以約7.5mg/天之劑量投予有效量之皮質類固醇。在一實施例中，係以約5mg/天之劑量投予有效量之皮質類固醇。在一實施例中，係以約2.5mg/天之劑量投予有效量之皮質類固醇。在一實施例中，係以約1mg/kg/天之劑量投予有效量之皮質類固醇。在一實施例中，係以約0.75mg/kg/天之劑量投予有效量之皮質類固醇。在一實施例中，係以約0.5mg/kg/天之劑量投予有效量之皮質類固醇。在一實施例中，係以約0.4mg/kg/天之劑量投予有效量之皮質類固醇。在一實施例中，係以約0.3mg/kg/天之劑量投予有效量之皮質類固醇。在一實施例中，係以約0.25mg/kg/天之劑量投予有效量之皮質類固醇。在一實施例中，係以約0.2mg/kg/天之劑量投予
有效量之皮質類固醇。在一實施例中，係以約0.15mg/kg/天之劑量投予有效量之皮質類固醇。在一實施例中，係以約0.1mg/kg/天之劑量投予有效量之皮質類固醇。
皮質類固醇可為口服皮質類固醇、局部皮質類固醇、或口服皮質類固醇與局部皮質類固醇兩者。在某些實施例中，皮質類固醇為口服皮質類固醇。口服皮質類固醇之實例包括(但不限於)倍他米松、可體松、地塞米松、氫化可體松、甲基普賴蘇穠、強體松、普賴蘇穠、及曲安奈德。在某些實施例中，皮質類固醇為局部皮質類固醇。局部皮質類固醇為熟知的，且包括各種效力的化合物及調配物。此等大體上調配成軟膏、乳膏、油液、乳液、洗髮精、泡沫劑、及/或凝膠。市售局部皮質類固醇之實例包括阿氯米松二丙酸酯(alclometasone dipropionate)、安西奈德(amcinonide)、倍他米松二丙酸酯(betamethasone dipropionate)、倍他米松戊酸酯(betamethasone valerate)、倍氯松丙酸酯(clobetasol propionate)、可洛貝他松丁酸酯(clobetasone butyrate)、地奈德(desonide)、去氫氧迪皮質醇(desoximetasone)、雙氟可龍戊酸酯(diflucortolone valerate)、雙氟拉松二雙乙酸酯(diflorasone diacetate)、丙酮化氟西穠(fluocinolone acetonide)、氟西奈德(fluocinonide)、氟氫縮松(flurandrenolide)、氟替卡松丙酸酯(fluticasone propionate)、哈西奈德(halcinonide)、鹵倍他索丙酸酯(halobetasol propionate)、氫化可體松(hydrocortisone)、氫化可體松17-戊酸酯(hydrocortisone 17-butyrate)、氫化可體松乙酸酯(hydrocortisone acetate)、氫化可體松戊酸酯(hydrocortisone valerate)、甲基普賴蘇穠醋丙酯(methylprednisolone aceponate)、莫米松糠酸酯(mometasone furoate)、潑尼卡酯(prednicarbate)、及曲安奈德(triamcinolone acetonide)。局部皮質類固醇可方便地局部施用至受影響的區域或需要治療的病灶，從而限制了皮質類固醇治療的不良全身性影響。
在一實施例中，皮質類固醇投劑方案係在以FcRn拮抗劑治療期間或之後在受試者中遞減。在一實施例中，遞減皮質類固醇方案為降低皮質類固醇的劑量或投劑頻率。在一實施例中，在達到CDA或緩解(部分或全部)後減少皮質類固醇的劑量。在一實施例中，在CDA已持續至少兩週之後，減少皮質類固醇的劑量。在一實施例中，皮質類固醇之劑量係藉由遵循遞減的時程來減少。本文提供
了可用於減少皮質類固醇投劑之遞減時程的實例。熟習本領域技術者將瞭解，遞減時程可變且可視多種受試者特定因素而進行調整，諸如初始皮質類固醇劑量、新病灶或其他BP症狀的出現、受試者整體健康狀況等。
在一些實施例中，在兩週的持續CDA之後，強體松(或等效OCS)之每日劑量從0.5mg/kg/天降至0.3mg/kg/天、從0.3mg/kg/天降至0.2mg/kg/天、從0.2mg/kg/天降至0.15mg/kg/天、及從0.15mg/天降至0.1mg/kg/天。在一些實施例中，在劑量進一步降低之前，強體松(或等效OCS)之每一每日劑量係維持至少兩週。在一些實施例中，強體松(或等效OCS)之每日劑量以0.3mg/kg/天維持至少2週，隨後以0.2mg/kg/天維持至少2週，隨後以0.15mg/kg/天維持至少2週，且隨後以0.1mg/kg/天維持至少2週。在一些實施例中，強體松(或等效OCS)之每日劑量以0.3mg/kg/天維持至少2週，隨後以0.2mg/kg/天維持至少2週，隨後以0.15mg/kg/天維持至少2週，且隨後以0.1mg/kg/天維持至少8週。在一些實施例中，每一每日劑量維持兩週，前提為無新病灶出現。
在一些實施例中，在兩週的持續疾病控制之後，強體松(或等效OCS)之每日劑量從0.75mg/kg/天降至0.5mg/kg/天、從0.5mg/kg/天降至0.3mg/kg/天、從0.3mg/kg/天降至0.2mg/kg/天、從0.2mg/kg/天降至0.15mg/kg/天、及從0.15mg/天降至0.1mg/kg/天。在一些實施例中，在劑量進一步降低之前，強體松(或等效OCS)之每一每日劑量係維持至少兩週。在一些實施例中，強體松(或等效OCS)之每日劑量以0.5mg/kg/天維持至少2週，隨後以0.3mg/kg/天維持至少2週，隨後以0.2mg/kg/天維持至少2週，隨後以0.15mg/kg/天維持至少2週，且隨後以0.1mg/kg/天維持至少2週。在一些實施例中，強體松(或等效OCS)之每日劑量以0.5mg/kg/天維持至少2週，隨後以0.3mg/kg/天維持至少2週，隨後以0.2mg/kg/天維持至少2週，隨後以0.15mg/kg/天維持至少2週，且隨後以0.1mg/kg/天維持至少8週。在一些實施例中，每一每日劑量維持兩週，前提為無新病灶出現。
在一些實施例中，在兩週的持續疾病控制之後，強體松(或等效OCS)之每日劑量從1mg/kg/天降至0.75mg/kg/天、從0.75mg/kg/天降至0.5mg/kg/天、從0.5mg/kg/天降至0.3mg/kg/天、從0.3mg/kg/天降至0.2mg/kg/天、從0.2
mg/kg/天降至0.15mg/kg/天、及從0.15mg/天降至0.1mg/kg/天。在一些實施例中，在劑量進一步降低之前，強體松(或等效OCS)之每一每日劑量係維持至少兩週。在一些實施例中，強體松(或等效OCS)之每日劑量以0.75mg/kg/天維持至少2週，隨後以0.5mg/kg/天維持至少2週，隨後以0.3mg/kg/天維持至少2週，隨後以0.2mg/kg/天維持至少2週，隨後以0.15mg/kg/天維持至少2週，且隨後以0.1mg/kg/天維持至少2週。在一些實施例中，強體松(或等效OCS)之每日劑量以0.75mg/kg/天維持至少2週，隨後以0.5mg/kg/天維持至少2週，隨後以0.3mg/kg/天維持至少2週，隨後以0.2mg/kg/天維持至少2週，隨後以0.15mg/kg/天維持至少2週，且隨後以0.1mg/kg/天維持至少8週。在一些實施例中，每一每日劑量維持兩週，前提為無新病灶出現。
在以0.1mg/kg/天維持至少2週之後，強體松(或等效OCS)之每日劑量可視情況進一步在一或多個兩週之週期內每兩週減少2.5mg。在一些實施例中，強體松(或等效OCS)之每日劑量以0.1mg/kg/天維持至少8週，之後進一步在一或多個兩週之週期內每兩週減少2.5mg。在一些實施例中，強體松(或等效OCS)之每日劑量在一或多個兩週之週期內每兩週減少2.5mg，直至強體松(或等效OCS)之每日劑量為零(亦即，皮質類固醇療法終止)。在一些實施例中，每一每日劑量維持兩週，前提為無新病灶出現。
或者，在以0.1mg/kg/天維持至少2週之後，強體松(或等效OCS)之每日劑量可視情況進一步在一或多個一週之週期內每週減少1mg。在一些實施例中，每日劑量的強體松(或等效OCS)維持在0.1mg/kg/天至少8週，之後在一或多個一週期間，該劑量每週將進一步減少1mg。在一些實施例中，強體松(或等效OCS)之每日劑量在一或多個一週之週期內每週減少1mg，直至強體松(或等效OCS)之每日劑量為零(亦即，皮質類固醇療法終止)。在一些實施例中，每一每日劑量維持一週，前提為無新病灶出現。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑係在誘導階段及維持階段中投予。在某些實施例中，在誘導階段期間，FcRn拮抗劑係每週一次或更頻繁地投予，例如每週兩次或每隔一天一次。在某些實施例中，在誘導階段期間，FcRn拮抗劑之投予
頻率為少於每週一次，例如每隔一週一次。在某些實施例中，(i)在誘導階段期間，FcRn拮抗劑與皮質類固醇及/或免疫抑制劑每週一次同步投予；且(ii)在維持階段期間，在有或無皮質類固醇及/或免疫抑制劑時，FcRn拮抗劑劑量降低及/或FcRn拮抗劑投劑間隔延長至例如每兩週一次。在一些實施例中，在維持階段期間，皮質類固醇劑量降低及/或皮質類固醇投劑間隔延長。在一些實施例中，(i)在誘導階段期間，FcRn拮抗劑每週一次以1000mg之劑量投予；且(ii)在維持階段期間，FcRn拮抗劑每兩週一次以1000mg之劑量投予。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑在誘導階段及鞏固階段中投予。在某些實施例中，在誘導階段期間，FcRn拮抗劑係每週一次或更頻繁地投予，例如每週兩次或每隔一天一次。在某些實施例中，在誘導階段期間，FcRn拮抗劑之投予頻率為少於每週一次，例如每隔一週一次。在某些實施例中，(i)在誘導階段期間，FcRn拮抗劑係每週一次投予，並投予皮質類固醇(例如，0.5mg強體松/kg/天或等效OCS)，直至疾病控制，且(ii)在鞏固階段期間，FcRn拮抗劑劑量降低及/或FcRn拮抗劑投劑間隔延長例如至每兩週一次，及/或皮質類固醇劑量降低及/或皮質類固醇投劑間隔延長至可有效預防新病灶出現的鞏固終劑量或投劑間隔。
在某些實施例中，(i)在誘導階段期間，FcRn拮抗劑係每週一次投予，並投予皮質類固醇(例如，0.5mg強體松/kg/天或等效OCS)，直至疾病控制，且(ii)在鞏固階段期間，FcRn拮抗劑劑量降低及/或FcRn拮抗劑投劑間隔延長例如至每兩週一次，至可有效預防新病灶出現的鞏固終劑量或投劑間隔。
在某些實施例中，(i)在誘導階段期間，FcRn拮抗劑係每週一次投予，並投予皮質類固醇(例如，0.5mg強體松/kg/天或等效OCS)，直至疾病控制，且(ii)在鞏固階段期間，皮質類固醇劑量降低及/或皮質類固醇投劑間隔延長至可有效預防新病灶出現的鞏固終劑量或投劑間隔。
在某些實施例中，(i)在誘導階段期間，FcRn拮抗劑係每週一次投予，並投予皮質類固醇(例如，0.5mg強體松/kg/天或等效OCS)，直至疾病控制，且(ii)在鞏固階段期間，FcRn拮抗劑劑量降低及/或FcRn拮抗劑投劑間隔延長例如至每
兩週一次，及/或皮質類固醇劑量降低及/或皮質類固醇投劑間隔延長至可有效預防新病灶出現的鞏固終劑量或投劑間隔。
在一些實施例中，在誘導階段期間，FcRn拮抗劑以約750mg至約3000mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，在誘導階段期間，FcRn拮抗劑以約750mg至約2000mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，在誘導階段期間，FcRn拮抗劑以約750mg2之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，在誘導階段期間，FcRn拮抗劑以約1000mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，在誘導階段期間，FcRn拮抗劑以約1250mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，在誘導階段期間，FcRn拮抗劑以約1500mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，在誘導階段期間，FcRn拮抗劑以約1750mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，在誘導階段期間，FcRn拮抗劑以約2000mg之固定劑量皮下投予。
在一些實施例中，在誘導階段期間，FcRn拮抗劑以750mg至3000mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，在誘導階段期間，FcRn拮抗劑以750mg至2000mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，在誘導階段期間，FcRn拮抗劑以750mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，在誘導階段期間，FcRn拮抗劑以1000mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，在誘導階段期間，FcRn拮抗劑以1250mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，在誘導階段期間，FcRn拮抗劑以1500mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，在誘導階段期間，FcRn拮抗劑以1750mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，在誘導階段期間，FcRn拮抗劑以2000mg之固定劑量皮下投予。
在一些實施例中，在誘導階段期間，FcRn拮抗劑以約10mg/kg至約25mg/kg之劑量皮下注射。在一些實施例中，在誘導階段期間，FcRn拮抗劑以約10mg/kg之劑量皮下投予。在一些實施例中，在誘導階段期間，FcRn拮抗劑以約15mg/kg之劑量皮下投予。在一些實施例中，在誘導階段期間，FcRn拮抗劑以約20mg/kg之劑量皮下投予。在一些實施例中，在誘導階段期間，FcRn拮抗劑以約25mg/kg之劑量皮下投予。
在一些實施例中，在誘導階段期間，FcRn拮抗劑以10mg/kg至25mg/kg之劑量皮下投予。在一些實施例中，在誘導階段期間，FcRn拮抗劑以10mg/kg之劑量皮下投予。在一些實施例中，在誘導階段期間，FcRn拮抗劑以15mg/kg之劑量皮下投予。在一些實施例中，在誘導階段期間，FcRn拮抗劑以20mg/kg之劑量皮下投予。在一些實施例中，在誘導階段期間，FcRn拮抗劑以25mg/kg之劑量皮下投予。
在一些實施例中，在誘導階段期間，FcRn拮抗劑以約10mg/kg至約25mg/kg之劑量靜脈內投予。在一些實施例中，在誘導階段期間，FcRn拮抗劑以約10mg/kg之劑量靜脈內投予。在一些實施例中，在誘導階段期間，FcRn拮抗劑以約15mg/kg之劑量靜脈內投予。在一些實施例中，在誘導階段期間，FcRn拮抗劑以約20mg/kg之劑量靜脈內投予。在一些實施例中，在誘導階段期間，FcRn拮抗劑以約25mg/kg之劑量靜脈內投予。
在一些實施例中，在誘導階段期間，FcRn拮抗劑以10mg/kg至25mg/kg之劑量靜脈內投予。在一些實施例中，在誘導階段期間，FcRn拮抗劑以10mg/kg之劑量靜脈內投予。在一些實施例中，在誘導階段期間，FcRn拮抗劑以15mg/kg之劑量靜脈內投予。在一些實施例中，在誘導階段期間，FcRn拮抗劑以20mg/kg之劑量靜脈內投予。在一些實施例中，在誘導階段期間，FcRn拮抗劑以25mg/kg之劑量靜脈內投予。
在一些實施例中，在鞏固階段期間，FcRn拮抗劑投劑間隔為每週一次或更少次。舉例而言，在某些實施例中，在鞏固階段期間，FcRn拮抗劑投劑間隔為每7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、或21天一次；或每2、3、4、5、或6週一次。在某些實施例中，在鞏固階段期間，FcRn拮抗劑投劑間隔為每7至8、7至9、7至10、7至11、7至12、7至13、7至14、7至15、7至16、7至17、7至18、7至19、7至20、或7至21天一次。在某些實施例中，在鞏固階段期間，FcRn拮抗劑投劑間隔為每8至9、8至10、8至11、8至12、8至13、8至14、8至15、8至16、8至17、8至18、8至19、8至20、或8至21天一次。在某些實施例中，在鞏固階段期間，FcRn拮抗劑投劑間隔為
每9至10、9至11、9至12、9至13、9至14、9至15、9至16、9至17、9至18、9至19、9至20、或9至21天一次。在某些實施例中，在鞏固階段期間，FcRn拮抗劑投劑間隔為每10至11、10至12、10至13、10至14、10至15、10至16、10至17、10至18、10至19、10至20、或10至21天一次。在某些實施例中，在鞏固階段期間，FcRn拮抗劑投劑間隔為每11至12、11至13、11至14、11至15、11至16、11至17、11至18、11至19、11至20、或11至21天一次。在某些實施例中，在鞏固階段期間，FcRn拮抗劑投劑間隔為每12至13、12至14、12至15、12至16、12至17、12至18、12至19、12至20、或12至21天一次。在某些實施例中，在鞏固階段期間，FcRn拮抗劑投劑間隔為每13至14、13至15、13至16、13至17、13至18、13至19、13至20、或13至21天進行一次。在某些實施例中，在鞏固階段期間，FcRn拮抗劑投劑間隔為每14至15、14至16、14至17、14至18、14至19、14至20、或14至21天一次。在某些實施例中，在鞏固階段期間，FcRn拮抗劑投劑間隔為每15至16、15至17、15至18、15至19、15至20、或15至21天一次。在某些實施例中，在鞏固階段期間，FcRn拮抗劑投劑間隔為每16至17、16至18、16至19、16至20、或16至21天一次。在某些實施例中，在鞏固階段期間，FcRn拮抗劑投劑間隔為每17至18、17至19、17至20、或17至21天一次。在某些實施例中，在鞏固階段期間，FcRn拮抗劑投劑間隔為每18至19、18至20、或18至21天一次。在某些實施例中，在鞏固階段期間，FcRn拮抗劑投劑間隔為每19至20天或19至21天一次。
在一些實施例中，在鞏固階段期間，FcRn拮抗劑投劑間隔為每週一次或每2週一次。
在一些實施例中，本方法進一步包含維持階段，其中在維持階段期間，持續FcRn拮抗劑及/或皮質類固醇之鞏固終劑量或投劑間隔直至病灶完全清除。
在一些實施例中，在維持階段期間，FcRn拮抗劑投劑間隔為每週一次或更少次。舉例而言，在某些實施例中，在維持階段期間，FcRn拮抗劑投劑間隔為每7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、或21天一次；或每2、3、4、5、或6週一次。在某些實施例中，在維持階段期間，FcRn拮抗劑
投劑間隔為每7至8、7至9、7至10、7至11、7至12、7至13、7至14、7至15、7至16、7至17、7至18、7至19、7至20、或7至21天一次。在某些實施例中，在維持階段期間，FcRn拮抗劑投劑間隔為每8至9、8至10、8至11、8至12、8至13、8至14、8至15、8至16、8至17、8至18、8至19、8至20、或8至21天一次。在某些實施例中，在維持階段期間，FcRn拮抗劑投劑間隔為每9至10、9至11、9至12、9至13、9至14、9至15、9至16、9至17、9至18、9至19、9至20、或9至21天一次。在某些實施例中，在維持階段期間，FcRn拮抗劑投劑間隔為每10至11、10至12、10至13、10至14、10至15、10至16、10至17、10至18、10至19、10至20、或10至21天一次。在某些實施例中，在維持階段期間，FcRn拮抗劑投劑間隔為每11至12、11至13、11至14、11至15、11至16、11至17、11至18、11至19、11至20、或11至21天一次。在某些實施例中，在維持階段期間，FcRn拮抗劑投劑間隔為每12至13、12至14、12至15、12至16、12至17、12至18、12至19、12至20、或12至21天一次。在某些實施例中，在維持階段期間，FcRn拮抗劑投劑間隔為每13至14、13至15、13至16、13至17、13至18、13至19、13至20、或13至21天一次。在某些實施例中，在維持階段期間，FcRn拮抗劑投劑間隔為每14至15、14至16、14至17、14至18、14至19、14至20、或14至21天一次。在某些實施例中，在維持階段期間，FcRn拮抗劑投劑間隔為每15至16、15至17、15至18、15至19、15至20、或15至21天一次。在某些實施例中，在維持階段期間，FcRn拮抗劑投劑間隔為每16至17、16至18、16至19、16至20、或16至21天一次。在某些實施例中，在維持階段期間，FcRn拮抗劑投劑間隔為每17至18、17至19、17至20、或17至21天一次。在某些實施例中，在維持階段期間，FcRn拮抗劑投劑間隔為每18至19、18至20、或18至21天一次。在某些實施例中，在維持階段期間，FcRn拮抗劑投劑間隔為每19至20天或19至21天一次。
在一些實施例中，在維持階段期間，FcRn拮抗劑投劑間隔為每週一次。在一些實施例中，在維持階段期間，FcRn拮抗劑投劑間隔為每兩週一次。
在一些實施例中，在維持階段期間，皮質類固醇以
0.1mg/kg/天之強體松或等效OCS之劑量投予。
在一些實施例中，在維持階段期間，FcRn拮抗劑每週一次以1000mg之劑量皮下投予，且皮質類固醇以
0.1mg/kg/天之強體松或等效OCS之劑量投予。
在一實施例中，受試者具有與BP相關之致病性IgG自體抗體的血清水準。在一實施例中，致病性IgG自體抗體為抗BP180抗體及/或抗BP230抗體。在一些實施例中，抗BP180抗體為抗NC16A抗體。在一實施例中，致病性IgG自體抗體之水準係藉由ELISA或可定址雷射珠粒免疫分析(ALBIA)來測量。在一實施例中，致病性IgG自體抗體之血清水準係與受試者之基線水準進行比較。
在一實施例中，BP為新診斷的BP、復發的BP、或頑抗性BP。在一些實施例中，受試者經診斷患有中度BP或重度BP。在一些實施例中，受試者經診斷患有中度至重度BP。在一些實施例中，受試者係根據IGA-BP量表進行診斷。在一些實施例中，受試者的IGA-BP得分為3或4分。
在一些實施例中，BP治療之特徵在於自體抗體的減少。在一些實施例中，自體抗體為抗BP180自體抗體。在一些實施例中，在投予本文所述之一或多種治療之後，抗BP180自體抗體之盛行率降低至少10%、至少25%、至少50%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%。在一些實施例中，在投予本文所述之一或多種治療之後，在受試者中檢測不到抗BP180自體抗體。在一些實施例中，治療為投予有效量之FcRn拮抗劑。在一些實施例中，治療為投予有效量之依伽莫德。在一些實施例中，抗BP180自體抗體為抗NC16A自體抗體。
在一些實施例中，自體抗體為抗BP230自體抗體。在一些實施例中，在投予本文所述之一或多種治療之後，抗BP230自體抗體之盛行率降低至少10%、至少25%、至少50%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%。在一些實施例中，在投予本文所述之一或多種治療之後，在受試者中檢測不到抗BP230自體抗體。在一些實施例中，治療為投予有效量之FcRn拮抗劑。在一些實施例中，治療為投予有效量之依伽莫德。
在一些實施例中，BP治療之特徵在於BP疾病狀態的改變。各種術語用於描述BP疾病狀態，且在此另外定義。在一些實施例中，BP疾病狀態改變之特徵為下列一或多者：疾病活動度之控制(CDA)、部分緩解(PR)、完全緩解(CR)、復發、及/或治療失敗。在一些實施例中，CDA、PR、或CR在投予本文所述之一或多種治療後達到。在一些實施例中，在投予本文所述之一或多種治療之後，觀察到CDA、PR、或CR在
36週、
26週、
12週、
6週、或
3週內。在一些實施例中，在不存在皮質類固醇療法下維持CDA、PR、或CR。在一些實施例中，在皮質類固醇療法停止時，CDA、PR、或CR維持至少2週、至少4週、至少8週、至少12週、至少16週、或至少26週。
在一些實施例中，治療可預防BP復發。在一些實施例中，治療可預防BP復發至少2週、至少4週、至少8週、至少12週、至少16週、至少26週、至少36週、至少40週、至少44週、至少48週、或至少52週。在一些實施例中，治療為投予有效量之FcRn拮抗劑。在一些實施例中，治療為投予有效量之依伽莫德。
在一些實施例中，在以FcRn拮抗劑開始治療之後，在達到BP緩解之後，治療可預防BP復發至少2週、至少4週、至少8週、至少12週、至少16週、至少26週、至少36週、至少40週、至少44週、至少48週、或至少52週。在一些實施例中，以FcRn拮抗劑開始治療為首先投予有效量之FcRn拮抗劑。在一些實施例中，以FcRn拮抗劑開始治療為首先投予有效量之依伽莫德。
在一些實施例中，在達到BP緩解之後，治療可在達到BP緩解後預防BP復發至少4週。在一些實施例中，在達到BP緩解之後，治療可在達到BP緩解後預防BP復發至少4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、或52週。
在一些實施例中，以
約5mg之強體松/kg/天或等效OCS之皮質類固醇劑量達到CR。在一些實施例中，以
約3mg之強體松/kg/天或等效OCS之皮質類固醇劑量達到CR。在一些實施例中，以
約2mg之強體松/kg/天或等效OCS之皮質類固醇劑量達到CR。在一些實施例中，以
約1mg之強體松/kg/天或等效
OCS之皮質類固醇劑量達到CR。在一些實施例中，以
約0.5mg之強體松/kg/天或等效OCS之皮質類固醇劑量達到CR。在一些實施例中，以
約0.4mg之強體松/kg/天或等效OCS之皮質類固醇劑量達到CR。在一些實施例中，以
約0.3mg之強體松/kg/天或等效OCS之皮質類固醇劑量達到CR。在一些實施例中，以
約0.2mg之強體松/kg/天或等效OCS之皮質類固醇劑量達到CR。在一些實施例中，以
約0.1mg之強體松/kg/天或等效OCS之皮質類固醇劑量達到CR。
在一些實施例中，以
5mg之強體松/kg/天或等效OCS之皮質類固醇劑量達到CR。在一些實施例中，以
3mg之強體松/kg/天或等效OCS之皮質類固醇劑量達到CR。在一些實施例中，以
2mg之強體松/kg/天或等效OCS之皮質類固醇劑量達到CR。在一些實施例中，以
1mg之強體松/kg/天或等效OCS之皮質類固醇劑量達到CR。在一些實施例中，以
0.5mg之強體松/kg/天或等效OCS之皮質類固醇劑量達到CR。在一些實施例中，以
0.4mg之強體松/kg/天或等效OCS之皮質類固醇劑量達到CR。在一些實施例中，以
0.3mg之強體松/kg/天或等效OCS之皮質類固醇劑量達到CR。在一些實施例中，以
0.2mg之強體松/kg/天或等效OCS之皮質類固醇劑量達到CR。在一些實施例中，以
0.1mg之強體松/kg/天或等效OCS之皮質類固醇劑量達到CR。
在一些實施例中，以
約20mg之強體松/天或等效OCS之皮質類固醇劑量達到CR。在一些實施例中，以
約15mg強體松/天或等效OCS之皮質類固醇劑量達到CR。在一些實施例中，以
約10mg之強體松/天或等效OCS之皮質類固醇劑量達到CR。在一些實施例中，以
約5mg之強體松/天或等效OCS之皮質類固醇劑量達到CR。在一些實施例中，以
約3mg之強體松/天或等效OCS之皮質類固醇劑量達到CR。在一些實施例中，以
約2mg之強體松/天或等效OCS之皮質類固醇劑量達到CR。
在一些實施例中，以
10mg之強體松/天或等效OCS之皮質類固醇劑量達到CR。在一些實施例中，以
5mg之強體松/天或等效OCS之皮質類固醇劑量達到CR。在一些實施例中，以
3mg之強體松/天或等效OCS之皮質類固醇劑
量達到CR。在一些實施例中，以
2mg之強體松/天或等效OCS之皮質類固醇劑量達到CR。
在一些實施例中，不經皮質類固醇達到CR。
在一些實施例中，以
約20mg之強體松/天或等效OCS之皮質類固醇劑量維持CR。在一些實施例中，以
約15mg之強體松/天或等效OCS之皮質類固醇劑量維持CR。在一些實施例中，以
約10mg之強體松/天或等效OCS之皮質類固醇劑量維持CR。在一些實施例中，以
約5mg之強體松/天或等效OCS之皮質類固醇劑量維持CR。在一些實施例中，以
約2mg之強體松/天或等效OCS之皮質類固醇劑量維持CR。在一些實施例中，以
約1mg之強體松/kg/天或等效OCS之皮質類固醇劑量維持CR緩解。在一些實施例中，以
約0.5mg之強體松/kg/天或等效OCS之皮質類固醇劑量維持CR。在一些實施例中，以
約0.4mg之強體松/kg/天或等效OCS之皮質類固醇劑量維持CR。在一些實施例中，以
約0.3mg之強體松/kg/天或等效OCS之皮質類固醇劑量維持CR。在一些實施例中，以
約0.2mg強體松/kg/天或等效OCS之皮質類固醇劑量維持CR。在一些實施例中，以
約0.1mg之強體松/kg/天或等效OCS之皮質類固醇劑量維持CR。
在一些實施例中，以
20mg之強體松/天或等效OCS之皮質類固醇劑量維持CR。在一些實施例中，以
15mg之強體松/天或等效OCS之皮質類固醇劑量維持CR。在一些實施例中，以
10mg之強體松/天或等效OCS之皮質類固醇劑量維持CR。在一些實施例中，以
5mg之強體松/天或等效OCS之皮質類固醇劑量維持CR。在一些實施例中，以
2mg之強體松/天或等效OCS之皮質類固醇劑量維持CR。在一些實施例中，以
1mg之強體松/kg/天或等效OCS之皮質類固醇劑量維持CR。在一些實施例中，以
0.5mg之強體松/kg/天或等效OCS之皮質類固醇劑量維持CR。在一些實施例中，以
0.4mg之強體松/kg/天或等效OCS之皮質類固醇劑量維持CR。在一些實施例中，以
0.3mg之強體松/kg/天或等效OCS之皮質類固醇劑量維持CR。在一些實施例中，以
0.2mg之強體松/kg/天或等效OCS之皮質類固醇劑量維持CR。在一些實施例中，以
0.1mg之強體松/kg/天或等效OCS之皮質類固醇劑量維持CR。
在一些實施例中，在不存在皮質類固醇下維持CR。
在一些實施例中，BP治療之特徵為大疱性類天皰瘡之研究者全球評估(IGA-BP)減少。在一些實施例中，IGA-BP在投予本文所述之一或多種治療後減少1分、2分、3分、或4分。在一些實施例中，IGA-BP在投予本文所述之一或多種治療後從3或4分減至0或1分。在一些實施例中，IGA-BP在投予本文所述之一或多種治療後從3或4分減至0分。在一些實施例中，在最小OCS療法下，IGA-BP得分維持0或1分。在一些實施例中，在最小OCS療法下，IGA-BP得分維持0或1分至少2週、至少4週、至少8週、至少12週、至少16週、或至少26週。在一些實施例中，在不存在皮質類固醇療法下，IGA-BP得分維持0或1分。在一些實施例中，在皮質類固醇療法停止時，IGA-BP得分維持0或1分至少2週、至少4週、至少8週、至少12週、至少16週、或至少26週。在一些實施例中，治療為投予有效量之FcRn拮抗劑。在一些實施例中，治療為投予有效量之依伽莫德。
在一些實施例中，BP治療之特徵為大疱性類天皰瘡面積指數(BPDAI)減少。在一些實施例中，在投予本文所述之一或多種治療之後，BPDAI減小至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%。在一些實施例中，BPDAI減至
36、
24、
18、
12、
8、
4、或0。在一些實施例中，治療為投予有效量之FcRn拮抗劑。在一些實施例中，治療為投予有效量之依伽莫德。
在一些實施例中，BP治療之特徵為瘙癢數值評定量表(Itch NRS)得分減少。在一些實施例中，在投予本文所述之一或多種治療之後，Itch NRS得分減少至少1分、至少2分、至少3分、至少4分、至少5分、至少6分、至少7分、至少8分、至少9分、或至少10分。在一些實施例中，在投予本文所述之一或多種治療之後，Itch NRS得分為<7、<6、<5、<4、<3、<2、或<1分。在一些實施例中，在投予本文所述之一或多種治療之後，Itch NRS得分為0、1或2分。在一些
實施例中，治療為投予有效量之FcRn拮抗劑。在一些實施例中，治療為投予有效量之依伽莫德。
在一些實施例中，BP治療之特徵為生活品質之改善。在一些實施例中，生活品質係藉由下列之一或多者進行評估：EuroQoL 5面向5層級(EQ-5D-5L)、皮膚學生活品質指數(Dermatology Life Quality Index，DLQI)、及/或自體免疫重大疾病生活品質(Autoimmune Bullous Disease Quality of Life，ABQoL)。在一些實施例中，在投予本文所述之一或多種治療之後，生活品質改進至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、或至少95%。在一些實施例中，治療為投予有效量之FcRn拮抗劑。在一些實施例中，治療為投予有效量之依伽莫德。
在一些實施例中，BP治療之特徵為葡萄糖皮質素毒性指數(GTI)之改進。在一些實施例中，在投予本文所述之一或多種治療之後，GTI得分減少至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%。在一些實施例中，治療為投予有效量之FcRn拮抗劑。在一些實施例中，治療為投予有效量之依伽莫德。
在一態樣中，提供一種在有需求之受試者中治療BP的方法，本方法包含向受試者投予有效量之人類FcRn拮抗劑及皮質類固醇，其中向受試者投予之皮質類固醇的累積口服劑量不超過100mg/kg。在一些實施例中，皮質類固醇之累積口服劑量不超過75mg/kg。在一些實施例中，皮質類固醇之累積口服劑量不超過50mg/kg。在一些實施例中，皮質類固醇之累積口服劑量不超過25mg/kg。在一些實施例中，皮質類固醇為強體松。在一些實施例中，皮質類固醇之累積口服劑量為累積口服強體松等效劑量。
在一態樣中，提供一種在有需求之受試者中治療BP的方法，本方法包含向受試者投予有效量之人類FcRn拮抗劑及皮質類固醇，其中向受試者投予之皮質類固醇的口服強體松等效劑量不超過1mg/kg/天。在一些實施例中，向受
試者投予之皮質類固醇的口服強體松等效劑量不超過0.75mg/kg/天。在一些實施例中，向受試者投予之皮質類固醇的口服強體松等效劑量不超過0.5mg/kg/天。在一些實施例中，向受試者投予之皮質類固醇的口服強體松等效劑量不超過0.3mg/kg/天。在一些實施例中，向受試者投予之皮質類固醇的口服強體松等效劑量不超過0.25mg/kg/天。在一些實施例中，向受試者投予之皮質類固醇的口服強體松等效劑量不超過0.2mg/kg/天。在一些實施例中，向受試者投予之皮質類固醇的口服強體松等效劑量不超過0.15mg/kg/天。在一些實施例中，向受試者投予之皮質類固醇的口服強體松等效劑量不超過0.1mg/kg/天。在一些實施例中，皮質類固醇為強體松。
在一態樣中，提供一種在有需求之受試者中治療BP的方法，本方法包含向受試者投予有效量之人類FcRn拮抗劑及皮質類固醇，其中向受試者投予之皮質類固醇的口服強體松等效劑量不超過12.5mg/天。在一些實施例中，向受試者投予之皮質類固醇的口服強體松等效劑量不超過10mg/天。在一些實施例中，皮質類固醇為強體松。
在一態樣中，本文提供一種在以FcRn拮抗劑治療後監控受試者BP治療之方法，本方法包含：a)測量從受試者採集之血液樣本中的自體抗體；及b)比較自體抗體值與受試者中與BP相關之參考值，其中若樣本中的自體抗體低於或等於參考值，則受試者處於BP緩解。
在一態樣中，本文提供一種在以第一FcRn拮抗劑治療後監控受試者BP治療功效之方法，本方法包含：a)在體外測量從受試者採集之血液樣本中BP180抗體及/或BP230抗體的血清水準；及b)比較BP180抗體及/或BP230抗體之血清水準與受試者中與BP相關之參考值，其中若樣本中之BP180抗體及/或BP230抗體的血清水準大於或等於參考值，則治療無效，且其中若樣本中之BP180抗體及/或BP230抗體的血清水準低於參考值，則治療有效。在一些實施例中，BP180抗體為NC16A抗體。
在一態樣中，本文提供一種在已經接受第一FcRn拮抗劑且正在接受皮質類固醇投劑方案之受試者中治療BP的方法，本方法包含：a)向受試者投予有
效量之第二FcRn拮抗劑；b)在體外測量從受試者採集之血液樣本中BP180抗體及/或BP230抗體的血清水準；及c)比較BP180抗體及/或BP230抗體之血清水準與受試者中與BP相關之參考值，其中若樣本中之BP180抗體及/或BP230抗體的血清水準大於或等於參考值，則維持皮質類固醇投劑方案，或其中若BP180抗體及/或BP230抗體之血清水準低於參考值，則遞減皮質類固醇投劑方案。在一些實施例中，BP180抗體為NC16A抗體。
在一態樣中，本文提供一種在已經接受第一FcRn拮抗劑且正在接受皮質類固醇投劑方案之受試者之BP治療方法中使用的第二FcRn拮抗劑，其中：a)向受試者投予有效量之第二FcRn拮抗劑；b)在體外測量從受試者採集之血液樣本中BP180抗體及/或BP230抗體的血清水準；及c)比較BP180抗體及/或BP230抗體之血清水準與受試者中與BP相關之參考值，其中若樣本中之BP180抗體及/或BP230抗體的血清水準大於或等於參考值，則維持皮質類固醇投劑方案，或其中若BP180抗體及/或BP230抗體之血清水準低於參考值，則遞減皮質類固醇投劑方案。在一些實施例中，BP180抗體為NC16A抗體。
在一些實施例中，皮質類固醇劑量方案遞減至較低劑量或較低投劑頻率。在一實施例中，本方法進一步包含若樣本中之BP180抗體及/或BP230抗體的血清水準大於或等於參考值，則向受試者投予有效量之該第二FcRn拮抗劑。在一實施例中，本方法進一步包含若樣本中之BP180抗體及/或BP230抗體的血清水準大於或等於參考值，則向受試者投予有效量之一第二FcRn拮抗劑。在一些實施例中，BP180抗體為NC16A抗體。
在一態樣中，本文提供一種用於在受試者中治療BP之方法，其包含：(a)向受試者投予一或多個初始劑量的有效量之第一FcRn拮抗劑，(b)若在步驟(a)後受試者中BP180抗體及/或BP230抗體之血清水準大於或等於與受試者中與BP相關之參考值，則向受試者投予一或多個進一步劑量的有效劑量之第二FcRn拮抗劑，或若在步驟(a)後受試者中BP180抗體及/或BP230抗體之血清水準低於與受試者中之活性疾病相關的參考值，則停止以第一FcRn拮抗劑治療。在一些實施例中，BP180抗體為NC16A抗體。
在一態樣中，本文提供一種用於受試者之BP治療方法的FcRn拮抗劑，其中(a)向受試者投予一或多個初始劑量的有效量之第一FcRn拮抗劑，及(b)若在步驟(a)後受試者中BP180抗體及/或BP230抗體之血清水準大於或等於與受試者中與BP相關之參考值，則向受試者投予一或多個進一步劑量的有效劑量之第二FcRn拮抗劑，或若在步驟(a)後受試者中BP180抗體及/或BP230抗體之血清水準低於與受試者中與BP相關之參考值，則停用第一FcRn拮抗劑。在一些實施例中，BP180抗體為NC16A抗體。
在一實施例中，第一FcRn拮抗劑之有效量為約10mg/kg至約30mg/kg之靜脈內投予的劑量。
在一實施例中，第一FcRn拮抗劑之有效量為約750mg至約3000mg之皮下投予的劑量。
在一態樣中，本文提供一種用於確定先前已經使用第一FcRn拮抗劑治療BP之受試者是否需要以第二FcRn拮抗劑進一步治療的方法，本方法包含：a)在體外測量從受試者採集之血液樣本中BP180抗體及/或BP230抗體的血清水準；及b)比較BP180抗體及/或BP230抗體之血清濃度與受試者中與BP相關之參考值，其中若樣本中抗BP180抗體及/或抗BP230抗體之血清水準大於或等於參考值，則受試者需要進一步以第二FcRn拮抗劑治療。在一些實施例中，BP180抗體為NC16A抗體。
在一態樣中，本文提供一種用於在受試者中治療BP之方法，其包含：向受試者投予有效量之第二FcRn拮抗劑，其中以第一FcRn拮抗劑之先前療法後BP在受試者中已經復發，且其中受試者之BP180抗體及/或BP230抗體之血清水準大於或等於與受試者中與BP相關之參考值。在一些實施例中，BP180抗體為NC16A抗體。
在一態樣中，本文提供一種用於受試者之BP治療方法的第二FcRn拮抗劑，其中以第一FcRn拮抗劑之先前療法後BP在受試者中已經復發，且其中受試者之BP180抗體及/或BP230抗體之血清水準大於或等於與受試者中與BP相關之參考值。在一些實施例中，BP180抗體為NC16A抗體。
在一態樣中，本文提供一種用於在受試者中治療BP之方法，其包含向受試者投予有效量之第二FcRn拮抗劑，其中以第一FcRn拮抗劑之先前療法後BP在受試者中已經復發，且其中基於從受試者採集之血液樣本中BP180抗體及/或BP230抗的血清水準而確定FcRn拮抗劑之有效量。在一些實施例中，BP180抗體為NC16A抗體。
在一態樣中，本文提供一種用於受試者之BP治療方法中的第二FcRn拮抗劑，其中以第一FcRn拮抗劑之先前療法後BP在受試者中已經復發，本方法包含向受試者投予有效量之第二FcRn拮抗劑，其中基於從受試者採集之血液樣本中BP180抗體及/或BP230抗的血清水準而確定有效量。在一些實施例中，BP180抗體為NC16A抗體。
在一態樣中，本文提供一種在以第一FcRn拮抗劑治療後監控受試者治療功效之方法，其中受試者患有BP，本方法包含：a)在體外測量從受試者採集之血液樣本中BP180抗體及/或BP230抗體的血清水準；及b)比較BP180抗體及/或BP230抗體之血清水準與受試者中與BP相關之參考值，其中若樣本中之BP180抗體及/或BP230抗體的血清水準大於或等於參考值，則治療無效，或其中若BP180抗體及/或BP230抗體的血清水準低於參考值，則治療有效。在一些實施例中，BP180抗體為NC16A抗體。
在一態樣中，本文提供一種在以第一FcRn拮抗劑治療後監控受試者BP緩解之方法，本方法包含：a)在體外測量從受試者採集之血液樣本中BP180抗體及/或BP230抗體的血清水準；及b)比較BP180抗體及/或BP230抗體之血清水準與受試者中與BP相關之參考值，其中若樣本中之BP180抗體及/或BP230抗體的血清水準低於或等於參考值，則受試者處於BP緩解。在一些實施例中，BP180抗體為NC16A抗體。
BP180抗體及BP230抗體典型上不存在於健康個體之血清中(亦即，未罹患BP或其他自體抗體介導之疾病的個體)。因此，在一實施例中，參考值為檢測不到的BP180抗體及/或BP230抗體之血清水準。在一些實施例中，BP180抗體為NC16A抗體。
在一些實施例中，參考值為受試者在接受任何BP治療前所測量的BP180抗體或BP230抗體之最大血清水準的約10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、或90%。在一些實施例中，BP180抗體為NC16A抗體。
在一些實施例中，參考值為受試者在接受任何BP治療前所測量的BP180抗體或BP230抗體之最大血清水準的10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、或90%。在一些實施例中，BP180抗體為NC16A抗體。
在一些實施例中，參考值為受試者在接受任何BP治療前所測量的BP180抗體或BP230抗體之平均血清水準的約10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、或90%。在一些實施例中，BP180抗體為NC16A抗體。
在一實施例中，參考值為受試者在接受任何BP治療前所測量的BP180抗體或BP230抗體之平均血清水準的10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、或90%。在一些實施例中，BP180抗體為NC16A抗體。
在一實施例中，參考值比受試者在以第一FcRn拮抗劑之BP治療後所測量的BP180抗體或BP230抗體之最低血清水準高出約10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、或90%。在一些實施例中，BP180抗體為NC16A抗體。
在一實施例中，參考值比受試者在以第一FcRn拮抗劑之BP治療後所測量的BP180抗體或BP230抗體之最低血清水準高出10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、或90%。在一些實施例中，BP180抗體為NC16A抗體。
在一實施例中，參考值比受試者在以第一FcRn拮抗劑之BP治療後所測量的BP180抗體或BP230抗體之最低血清水準高出約2倍、2.1倍、2.2倍、2.3倍、2.4倍、2.5倍、2.6倍、2.7倍、2.8倍、2.9倍、3倍、3.1倍、3.2倍、3.3倍、3.4倍、3.5倍、3.6倍、3.7倍、3.8倍、3.9倍、4倍、4.1倍、4.2倍、4.3倍、4.4倍、4.5倍、4.6倍、4.7倍、4.8倍、4.9倍、5倍、5.1倍、5.2倍、5.3倍、5.4倍、5.5倍、5.6倍、5.7倍、5.8倍、5.9倍、6倍、6.1倍、6.2倍、6.3倍、6.4倍、6.5倍、6.6倍、6.7倍、6.8倍、或6.9倍。在一些實施例中，BP180抗體為NC16A抗體。
在一實施例中，參考值比受試者在以第一FcRn拮抗劑之BP治療後所測量的BP180抗體或BP230抗體之最低血清水準高出2倍、2.1倍、2.2倍、2.3倍、2.4倍、2.5倍、2.6倍、2.7倍、2.8倍、2.9倍、3倍、3.1倍、3.2倍、3.3倍、3.4倍、3.5倍、3.6倍、3.7倍、3.8倍、3.9倍、4倍、4.1倍、4.2倍、4.3倍、4.4倍、4.5倍、4.6倍、4.7倍、4.8倍、4.9倍、5倍、5.1倍、5.2倍、5.3倍、5.4倍、5.5倍、5.6倍、5.7倍、5.8倍、5.9倍、6倍、6.1倍、6.2倍、6.3倍、6.4倍、6.5倍、6.6倍、6.7倍、6.8倍、或6.9倍。在一些實施例中，BP180抗體為NC16A抗體。
在一實施例中，受試者先前以約10mg/kg至約30mg/kg之劑量的第一FcRn拮抗劑靜脈內投予而治療。在一實施例中，受試者先前以約10mg/kg之劑量的第一FcRn拮抗劑靜脈內投予而治療。在一實施例中，受試者先前以約15mg/kg之劑量的第一FcRn拮抗劑靜脈內投予而治療。在一實施例中，受試者先前以約20mg/kg之劑量的第一FcRn拮抗劑靜脈內投予而治療。在一實施例中，受試者先前以約25mg/kg之劑量的第一FcRn拮抗劑靜脈內投予而治療。在一實施例中，受試者先前以約30mg/kg之劑量的第一FcRn拮抗劑靜脈內投予而治療。
在一實施例中，受試者先前每週一次以約10mg/kg至約30mg/kg之劑量的第一FcRn拮抗劑靜脈內投予而治療。在一實施例中，受試者先前每週一次以約10mg/kg之劑量的第一FcRn拮抗劑靜脈內投予而治療。在一實施例中，受試者先前每週一次以約15mg/kg之劑量的第一FcRn拮抗劑靜脈內投予而治療。
在一實施例中，受試者先前每週一次以約20mg/kg之劑量的第一FcRn拮抗劑靜脈內投予而治療。在一實施例中，受試者先前每週一次以約25mg/kg之劑量的第一FcRn拮抗劑靜脈內投予而治療。在一實施例中，受試者先前每週一次以約30mg/kg之劑量的第一FcRn拮抗劑靜脈內投予而治療。
在一實施例中，受試者先前每兩週一次以約10mg/kg至約30mg/kg之劑量的第一FcRn拮抗劑靜脈內投予而治療。在一實施例中，受試者先前每兩週一次以約10mg/kg之劑量的第一FcRn拮抗劑靜脈內投予而治療。在一實施例中，受試者先前每兩週一次以約15mg/kg之劑量的第一FcRn拮抗劑靜脈內投予而治療。在一實施例中，受試者先前每兩週一次以約20mg/kg之劑量的第一FcRn拮抗劑靜脈內投予而治療。在一實施例中，受試者先前每兩週一次以約25mg/kg之劑量的第一FcRn拮抗劑靜脈內投予而治療。在一實施例中，受試者先前每兩週一次以約30mg/kg之劑量的第一FcRn拮抗劑靜脈內投予而治療。
在一實施例中，受試者先前以約750mg/kg至約3000mg/kg之劑量的第一FcRn拮抗劑皮下投予而治療。在一實施例中，受試者先前以約750mg/kg之劑量的第一FcRn拮抗劑皮下投予而治療。在一實施例中，受試者先前以約1000mg/kg之劑量的第一FcRn拮抗劑皮下投予而治療。在一實施例中，受試者先前以約1250mg/kg之劑量的第一FcRn拮抗劑皮下投予而治療。在一實施例中，受試者先前以約1500mg/kg之劑量的第一FcRn拮抗劑皮下投予而治療。在一實施例中，受試者先前以約1750mg/kg之劑量的第一FcRn拮抗劑皮下投予而治療。在一實施例中，受試者先前以約2000mg/kg之劑量的第一FcRn拮抗劑皮下投予而治療。
在一實施例中，受試者先前每週一次以約750mg/kg至約3000mg/kg之劑量的第一FcRn拮抗劑皮下投予而治療。在一實施例中，受試者先前每週一次以約750mg/kg之劑量的第一FcRn拮抗劑皮下投予而治療。在一實施例中，受試者先前每週一次以約1000mg/kg之劑量的第一FcRn拮抗劑皮下投予而治療。在一實施例中，受試者先前每週一次以約1250mg/kg之劑量的第一FcRn拮抗劑皮下投予而治療。在一實施例中，受試者先前每週一次以約1500mg/kg之劑量的
第一FcRn拮抗劑皮下投予而治療。在一實施例中，受試者先前每週一次以約1750mg/kg之劑量的第一FcRn拮抗劑皮下投予而治療。在一實施例中，受試者先前每週一次以約2000mg/kg之劑量的第一FcRn拮抗劑皮下投予而治療。
在一實施例中，受試者先前每兩週一次以約750mg/kg至約3000mg/kg之劑量的第一FcRn拮抗劑皮下投予而治療。在一實施例中，受試者先前每兩週一次以約750mg/kg之劑量的第一FcRn拮抗劑皮下投予而治療。在一實施例中，受試者先前每兩週一次以約1000mg/kg之劑量的第一FcRn拮抗劑皮下投予而治療。在一實施例中，受試者先前每兩週一次以約1250mg/kg之劑量的第一FcRn拮抗劑皮下投予而治療。在一實施例中，受試者先前每兩週一次以約1500mg/kg之劑量的第一FcRn拮抗劑皮下投予而治療。在一實施例中，受試者先前每兩週一次以約1750mg/kg之劑量的第一FcRn拮抗劑皮下投予而治療。在一實施例中，受試者先前每兩週一次以約2000mg/kg之劑量的第一FcRn拮抗劑皮下投予而治療。
在一實施例中，受試者先前亦以皮質類固醇或免疫抑制劑(諸如二胺苯碸)治療。在一實施例中，受試者先前以強體松治療。
在一實施例中，受試者先前以7.5mg/天至20mg/天之劑量的強體松治療。在一實施例中，受試者先前以8mg/天至15mg/天之劑量的強體松治療。在一實施例中，受試者先前以10mg/天至15mg/天之劑量的強體松治療。
在一實施例中，受試者先前以
5mg/kg/天之劑量的強體松治療。在一實施例中，受試者先前以
3mg/kg/天之劑量的強體松治療。在一實施例中，受試者先前以
2mg/kg/天之劑量的強體松治療。在一實施例中，受試者先前以
1mg/kg/天之劑量的強體松治療。在一實施例中，受試者先前以
0.5mg/kg/天之劑量的強體松治療。在一實施例中，受試者先前以
0.4mg/kg/天之劑量的強體松治療。在一實施例中，受試者先前以
0.3mg/kg/天之劑量的強體松治療。在一實施例中，受試者先前以
0.2mg/kg/天之劑量的強體松治療。在一實施例中，受試者先前以
0.1mg/kg/天之劑量的強體松治療。
在一實施例中，有效量之第二FcRn拮抗劑為比先前以第一FcRn拮抗劑之治療更高的劑量。在一實施例中，有效量之第二FcRn拮抗劑為比先前以第一FcRn拮抗劑之治療更低的劑量。
在一實施例中，相較於先前以第一FcRn拮抗劑之治療，有效量之第二FcRn拮抗劑的投予較頻繁。在一實施例中，相較於先前以第一FcRn拮抗劑之治療，有效量之第二FcRn拮抗劑的投予較不頻繁。
在一實施例中，有效量之第二FcRn拮抗劑係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次以約10mg/kg至約30mg/kg之劑量靜脈內投予。在一實施例中，有效量之第二FcRn拮抗劑係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次以10mg/kg之劑量靜脈內投予。在一實施例中，有效量之第二FcRn拮抗劑係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次以15mg/kg之劑量靜脈內投予。在一實施例中，有效量之第二FcRn拮抗劑係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次以20mg/kg之劑量靜脈內投予。在一實施例中，有效量之第二FcRn拮抗劑係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次以25mg/kg之劑量靜脈內投予。在一實施例中，有效量之第二FcRn拮抗劑係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次以30mg/kg之劑量靜脈內投予。
在一實施例中，有效量之第二FcRn拮抗劑係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次以約10mg/kg之劑量靜脈內投予。在一實施例中，有效量之第二FcRn拮抗劑係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次以約15mg/kg之劑量靜脈內投予。在一實施例中，有效量之第二FcRn拮抗劑係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次以約20mg/kg之劑量靜脈內投予。在一實施例中，有效量之第二FcRn拮抗劑係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次以約25mg/kg之劑量靜脈內投予。在
一實施例中，有效量之第二FcRn拮抗劑係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次以約30mg/kg之劑量靜脈內投予。
在一實施例中，有效量之第二FcRn拮抗劑係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次以約750mg至約3000mg之固定劑量皮下投予。在一實施例中，有效量之第二FcRn拮抗劑係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次以1000mg或2000mg之固定劑量皮下投予。在一實施例中，有效量之第二FcRn拮抗劑係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次以約750mg之固定劑量皮下投予。在一實施例中，有效量之第二FcRn拮抗劑係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次以約1000mg之固定劑量皮下投予。在一實施例中，有效量之第二FcRn拮抗劑係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次以約1250mg之固定劑量皮下投予。在一實施例中，有效量之第二FcRn拮抗劑係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次以約1500mg之固定劑量皮下投予。在一實施例中，有效量之第二FcRn拮抗劑係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次以約1750mg之固定劑量皮下投予。在一實施例中，有效量之第二FcRn拮抗劑係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次以約2000mg之固定劑量皮下投予。
在一實施例中，有效量之第二FcRn拮抗劑係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次以750mg之固定劑量皮下投予。在一實施例中，有效量之第二FcRn拮抗劑係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次以1000mg之固定劑量皮下投予。在一實施例中，有效量之第二FcRn拮抗劑係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次以1250mg之固定劑量皮下投予。在一實施例中，有效量之第二FcRn拮抗劑係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次以1500mg之固定劑量皮下投予。在一實
施例中，有效量之第二FcRn拮抗劑係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次以1750mg之固定劑量皮下投予。在一實施例中，有效量之第二FcRn拮抗劑係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次以2000mg之固定劑量皮下投予。
在一實施例中，本方法進一步包含向受試者投予有效量之皮質類固醇或免疫抑制劑。在一實施例中，係以約2mg/kg/天之劑量投予有效量之皮質類固醇。在一實施例中，係以約1mg/kg/天之劑量投予有效量之皮質類固醇。在一實施例中，係以約0.5mg/kg/天之劑量投予有效量之皮質類固醇。在一實施例中，係以約0.4mg/kg/天之劑量投予有效量之皮質類固醇。在一實施例中，係以約0.3mg/kg/天之劑量投予有效量之皮質類固醇。在一實施例中，係以約0.25mg/kg/天之劑量投予有效量之皮質類固醇。在一實施例中，係以約0.2mg/kg/天之劑量投予有效量之皮質類固醇。在一實施例中，係以約0.1mg/kg/天之劑量投予有效量之皮質類固醇。在一實施例中，係以約0.05mg/kg/天之劑量投予有效量之皮質類固醇。
在一實施例中，係以約20mg/天之劑量投予有效量之皮質類固醇。在一實施例中，係以約15mg/天之劑量投予有效量之皮質類固醇。在一實施例中，係以約10mg/天之劑量投予有效量之皮質類固醇。在一實施例中，係以約7.5mg/天之劑量投予有效量之皮質類固醇。在一實施例中，係以約5mg/天之劑量投予有效量之皮質類固醇。在一實施例中，係以約4mg/天之劑量投予有效量之皮質類固醇。在一實施例中，係以約3mg/天之劑量投予有效量之皮質類固醇。在一實施例中，係以約2mg/天之劑量投予有效量之皮質類固醇。在一實施例中，係以約1mg/天之劑量投予有效量之皮質類固醇。在一實施例中，係以約0.5mg/天之劑量投予有效量之皮質類固醇。
在一實施例中，基於患有BP之受試者中BP180抗體或BP230抗體的血清水準，遞減受試者之皮質類固醇投劑方案。在一些實施例中，BP180抗體為NC16A抗體。在一實施例中，遞減皮質類固醇方案為降低皮質類固醇的劑量或投劑頻率。在一實施例中，遞減的皮質類固醇劑量為
2mg之強體松/kg/天或等效OCS。在一實施例中，遞減的皮質類固醇劑量係小於或等於約1.5、1.0、0.75、
0.5、或0.2mg之強體松/kg/天或等效OCS。在一實施例中，遞減的皮質類固醇劑量為
0.5mg之強體松/kg/天或等效OCS。在一實施例中，遞減的皮質類固醇劑量為
0.1mg之強體松/kg/天或等效OCS。
在一實施例中，BP180抗體或BP230抗體之血清水準係藉由ELISA或可定址雷射珠粒免疫分析(ALBIA)來測量。在一些實施例中，BP180抗體為NC16A抗體。
在一實施例中，第一FcRn拮抗劑及第二FcRn拮抗劑各為相同的FcRn拮抗劑。在一實施例中，第一FcRn拮抗劑及第二FcRn拮抗劑各為不同的FcRn拮抗劑。
在一實施例中，FcRn拮抗劑為Fc區，其包含分別在EU位置252、254、256、433、434、及436處的胺基酸Y、T、E、K、F及Y。在一實施例中，第一FcRn拮抗劑或第二FcRn拮抗劑為包含分別在EU位置252、254、256、433、434、及436處之胺基酸Y、T、E、K、F、及Y的Fc區。
在一實施例中，FcRn拮抗劑為依伽莫德。在一實施例中，第一FcRn拮抗劑或第二FcRn拮抗劑為依伽莫德。
在一實施例中，FcRn拮抗劑包含SEQ ID NO：1、2、或3之胺基酸序列。在一實施例中，第一FcRn拮抗劑或第二FcRn拮抗劑包含SEQ ID NO：1、2、或3之胺基酸序列。
在一實施例中，FcRn拮抗劑為抗FcRn抗體。在一實施例中，第一FcRn拮抗劑為抗FcRn抗體。在一實施例中，第二FcRn拮抗劑為抗FcRn抗體。
在一實施例中，抗FcRn抗體為洛利昔珠單抗(UCB7665)、尼卡利單抗(M281)、奧諾利單抗(ALXN1830/SYNT001)、或巴托利單抗(IMVT-1401/RVT1401/HBM9161)。
在一實施例中，第一FcRn拮抗劑為抗FcRn抗體且第二FcRn拮抗劑為依伽莫德。在一實施例中，第一FcRn拮抗劑為抗FcRn抗體且第二FcRn拮抗劑包含SEQ ID NO：1、2、或3之胺基酸序列。在一實施例中，抗FcRn抗體為洛利昔珠單抗(UCB7665)、尼卡利單抗(M281)、奧諾利單抗(ALXN1830/SYNT001)、
或巴托利單抗(IMVT-1401/RVT1401/HBM9161)。在一實施例中，患者先前尚未以依伽莫德治療。
在一實施例中，第一FcRn拮抗劑係選自由洛利昔珠單抗(UCB7665)、尼卡利單抗(M281)、奧諾利單抗(ALXN1830/SYNT001)、或巴托利單抗(IMVT-1401/RV1401/HBM9161)組成之群組，且第二FcR拮抗劑為包含分別在EU位置252、254、256、433、434、及436處之胺基酸Y、T、E、K、F、及Y的Fc區。在一實施例中，第一FcRn拮抗劑係選自由洛利昔珠單抗(UCB7665)、尼卡利單抗(M281)、奧諾利單抗(ALXN1830/SYNT001)、或巴托利單抗(IMVT-1401/RV1401/HBM9161)組成之群組，且第二FcRn拮抗劑為依伽莫德。
提供下列實例以作為說明，而非作為限制。
大疱性類天皰瘡(BP)為一種自體免疫水皰疾病，最常見於老年人。BP患者具有針對兩種半橋粒蛋白BP180及BP230的自體抗體。抗BP180自體抗體主要辨識分子之細胞外第16個非膠原蛋白結構域(NC16A)。使用人源化NC16A小鼠之動物模型研究已證實，抗BP180 NC16A IgG具有致病性(Liu等人，J Clin Invest.1993；92：2480-2488；Nishie等人，Nat Med.2007；13：378-383；Liu等人，J Autoimmmun.2008；31：331-338)。本研究之目的為研究在急性預防性及治療性BP小鼠模型中用於小鼠模型(HEL-ABDEG)的依伽莫德類似物抑制BP疾病的體內效果。HEL-ABDEG為一種全長人類IgG1分子，其包含重鏈之EU位置252、254、256、433、及434處的Y、T、E、K、及F突變。
從2名患有活性BP(BP1及BP2)之患者收集血清樣本。患者已簽署知情同意書，且樣本在轉移至實驗室前解除身分辨識。此等患者出現全身緊張性水泡及皮膚-表皮分離，伴隨例行組織學的發炎性細胞浸潤。直接免疫螢光顯示IgG
沉積在病灶周圍皮膚的基底膜區(BMZ)。間接免疫螢光(IIF)顯示由IIF所測定的具有IgG效價1：320(BP1)及1：640(BP2)的鹽裂人體皮膚冷凍切片的「頂部染色」，如所述(Liu等人，J Autoimun.2008；31：331-338)。
使用蛋白質G管柱，從BP患者血清中純化hNC16A特異性總IgG，隨後進行hNC16A特異性穀胱甘肽瓊脂糖管柱純化，如所述(Liu等人，J Autoimmmun.2008；31：331-338)。藉由人類IgG特異性ELISA(Invitrogen，目錄編號BMS2091)來量化經純化之IgG的濃度。hNC16A特異性IgG之純度為96%(BP1)及92%(BP2)。藉由超濾法(Millipore)將來自BP1及BP2的經純化之抗hNC16A IgG分液濃縮，冷凍儲存於PBS中，以1：1匯集，並用於體內實驗。
人源化NC16A小鼠係由UNC動物模型核心設施產生，如Liu等人所述(J Autoimmmun.2008；31：331-338)。簡言之，為了產生人源化BP180 NC16A小鼠(hNC16A)，以人類NC16A基因體序列(外顯子18至19)置換編碼NC14A結構域(外顯子17至18)之鼠科BP180基因體區段。將標靶載體電穿孔至129/Ola小鼠ES細胞中。在藉由Flp處理而從靶向基因座切除新基因(neo gene)之後，將新陰性(neo-minus)細胞顯微注射至C57BL/6J小鼠囊胚中，隨後植入假懷孕接受者中。高嵌合體雄性與B6雌性交配，以產生F1雜合子(NC16A+/-)。交聯的F1+/-產生僅表現mhBP180NC16A雜合抗原(NC16A+/+)的F2同型合子。將NC16A+/+小鼠與C57BL/6J回交>10代。C57BL/6J小鼠獲自Jackson Laboratories。
為了測試HEL-ABDEG抗體是否可有效預防BP疾病發作，Liu實驗室(如Liu等人，J Autoimmun.2008；31：331-338中所述)產生的成年(8-10週大；每組n=8)人源化NC16A(hNC16A)小鼠以致病性人類抗hNC16A IgG(250μg/g體重)進行腹腔注射(i.p.)，隨後立即靜脈內注射(i.v.)HEL-ABDEG(60μg/g體重)或PBS對照。第三組小鼠以正常人類對照IgG(250μg/g體重)注射，隨後以PBS注射。在處理3天後檢查小鼠。對耳部皮膚病灶進行臨床疾病活動度評分(如下所述)。在臨床檢查之後，將PBS組中的2隻動物及HEL-ABDEG組中的3隻動物犧牲，並獲得皮膚病灶檢體以進行組織病理學(如下所述)及IFF(如下所述)分析。
為了測試HEL-ABDEG抗體對於治療確立之進行性BP疾病是否有效，成年(8-10週大)hNC16A小鼠以致病性抗hNC16A IgG(250μg/g體重)進行腹腔注射。在三天之後，當小鼠發展出BP的臨床及組織病理學徵象時，小鼠以HEL-ABDEG(60μg/g體重)或PBS對照進行靜脈內處理，且在抗hNC16A IgG注射後第10及17天進行檢查。由於小鼠取得及性別再分配的限制，將7隻小鼠用於HEL-ABDEG組，且將9隻小鼠用於PBS對照組。每組犧牲兩隻小鼠，並獲得皮膚病灶檢體以進行IIF。
耳朵的臨床疾病評分係以耳朵厚度+發紅得分+縮放得分的總和進行測量，如Lin等人所用(J Invest Dermatol.2018；138(5)：1032-1043)。得分為0分=正常(亦即，原始耳朵)；1分=輕度；2分=中度；3分=重度；4分=極重度。
使用皮膚切片以進行藉由光學顯微鏡(H/E染色)進行的例行組織學檢查，以定位病灶部位(真皮-表皮分離)及嗜中性球浸潤。基於藉由組織學的真皮-表皮分離來對成年小鼠的疾病活動度進行評分：(-)=檢測不到真皮-表皮分離；(1+)=輕度發炎反應，且<25%的表皮分離；(2+)=強烈發炎反應，且表皮分離涉及25%至50%的表皮層；及(3+)=強烈發炎反應，伴隨表皮分離涉及>50%的表皮層。
針對IIF，將抗hNC16A IgG(1μg/mL)與hNC16A小鼠的皮膚切片進行培養。藉由AlexaFluor 594結合的山羊抗人類IgG抗體(Life Technologies，目錄編號A11014)來檢測抗hNC16A IgG與BMZ的結合。為了檢測浸潤性嗜中性球，將皮膚切片與Ly6G(Biolegend，目錄編號127602)進行培養，隨後與AlexaFluor 488山羊抗大鼠(Life Technologies，目錄編號A11006)進行培養。Dapi係獲自Sigma Aldrich(目錄編號D9542)。
上述所有測試皆由對治療不知情的實驗人員進行。使用SigmaPlot軟體的Student t檢定分析數據；p值<0.05被視為顯著。
HEL-ABDEG治療在急性預防性BP模型中消除BP疾病
注射致病性抗hNC16A IgG的小鼠發展出典型BP皮膚病灶，而注射致病性抗hNC16A IgG及HEL-ABDEG的小鼠顯著減少皮膚病灶，如臨床上(圖1A-1B)及組織學上(圖2)所示。由HEL-ABDEG治療引起的BP疾病活動度降低與皮膚中嗜中性球浸潤顯著減少有關(圖2及3)。
HEL-ABDEG治療在急性治療性BP模型中消除BP疾病
為了測試HEL-ABDEG對於治療確立之BP疾病是否有效，小鼠首先以致病性抗hNC16A IgG進行腹腔注射。在三天之後，當小鼠發展出大規模BP疾病時，小鼠以HEL-ABDEG(60μg/g體重)或PBS對照進行靜脈內處理。相較於PBS對照小鼠，以HEL-ABDEG治療的小鼠顯示在抗hNC16A IgG注射後第10天皮膚病灶顯著減少，且嗜中性球浸潤較少(圖4A-4B)。
HEL-ABDEG處理小鼠及PBS處理的對照小鼠在第17天皆未觀察到臨床疾病活動度。此可由致病性抗hNC16A IgG被清除及/或由針對HEL-ABDEG的免疫原性(未經測試)等事實來解釋。因此，在第17天不檢查嗜中性球浸潤。
使用兩種急性小鼠模型來研究HEL-ABDEG(一種依伽莫德類似物)的體內功效，以抑制抗hNC16A IgG誘導的BP疾病。在急性預防性BP疾病模型中，相較於以PBS處理的對照小鼠，以HEL-ABDEG處理的小鼠在臨床上(p<0.01)及組織學上皆顯示出較少的皮膚病灶，且嗜中性球皮膚浸潤減少。
在急性治療性BP疾病模型中，小鼠在抗hNC16A IgG投予3天後進行處理。以HEL-ABDEG處理的小鼠在第10天時疾病活動度在統計學上顯著降低(p<0.05，相較於對照)，且相較於對照，皮膚浸潤嗜中性球較少，如由IIF的證明。致病性抗hNC16A IgG抗體之疾病誘導作用在第17天時喪失，其可能歸因於免疫原性或抗hNC16A IgG的清除。實際上，先前報導了人類IgG在小鼠中的半衰期為6-8天。因此，此模型在第17天的結果必須謹慎解讀。儘管如此，在此模型中，使用HEL-ABDEG的治療性治療在第10天時降低疾病嚴重度。
BALLAD(ARGX-113-2009)為一項在運作上無縫的2部分、第2/3期、前瞻性、全球性、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的研究，旨在調查依伽莫德PH20 SC(依伽莫德與重組人類PH20共同調配以用於皮下(SC)注射)在患有中度至重度BP之成年參與者中的功效、安全性、耐受性、免疫原性、參與者報告的結果測量值(包括評估參與者生活品質[QoL]的該等)、PK、及PD。本研究旨在證明依伽莫德為一種有效且安全的BP治療，為參與者提供疾病活動度控制(CDA)，且最終緩解，同時減少其等累積暴露於OCS。
本研究由2個部分組成。A部分為第2期評估，旨在提供依伽莫德PH20 SC對BP參與者之治療活性的概念驗證。B部分為第3期評估，旨在確認從另一更大組的BP參與者中的A部分獲得的結果。
將在A部分(針對所有A部分參與者所獲得的第26週數據)期間進行期中分析，以評估主要評估指標及數個次要評估指標，確認研究的B部分的適當樣本數，並確定A部分在第26週觀察到的功效結果是否能保證繼續研究依伽莫德PH20 SC以用於治療BP參與者(無效分析)。
除主要目標、評估指標、及統計分析的差異以外，A部分與B部分在時程表、結構、評估、及執行方面皆相同。
為了便於SC注射研究藥品(IMP)，參與者將投予依伽莫德PH20 SC(與rHuPH20共同調配的依伽莫德溶液)或具有相同rHuPH20濃度的相匹配的安慰劑。rHuPH20目前與已核准的治療性抗體共同調配使用，以促使SC注射體積>2mL。依伽莫德，如IV調配物(依伽莫德IV)及依伽莫德PH20 SC，皆已在非臨床研究、健康志願者的臨床研究、及患有IgG驅使的自體免疫疾病(全身性重症肌無力[gMG]、原發性免疫性血小板減少症[ITP]、慢性發炎性去骨髓化多發性神經病變[CIPD]、及天疱瘡(pemphigus))之患者的臨床研究中進行調查。
在包括PD評估的臨床研究中，依伽莫德IV及依伽莫德PH20 SC已經有效地減少IgG抗體。現有臨床數據支持了依伽莫德的臨床效益。在一項gMG(ARGX-113-1704)參與者中進行的關鍵第3期研究中證明了功效，且在原發性ITP(ARGX-113-1603)或天疱瘡(ARGX-113-1701)參與者中進行的第2期研究證明了明確的功效徵象。
BALLAD的主要目標為評估依伽莫德PH20 SC在治療BP參與者中達到的持續緩解的功效。
整體設計
在研究的兩個部分期間，參與者將每週一次投予研究藥品(IMP：依伽莫德PH20 SC或安慰劑[PBO PH20 SC])共36週。所有參與者亦將接受OCS同步療法，亦即在基線時以0.5mg/kg/天之起始劑量的強體松，或以等效劑量強度的替代OCS。在整個研究過程中，OCS劑量將根據每名參與者的BP疾病狀態進行調整。
整體研究設計的示意圖顯示於圖5中。ARGX-113-2009的兩個部分的簡要描述如下所示。
A部分-第2期階段
大約40名中度至重度BP成人參與者將被隨機分配至以依伽莫德PH20 SC或PBO PH20 SC的治療。A部分的主要目標為經由評估研究的主要評估指標來確定依伽莫德PH20 SC是否有效治療BP參與者：在第36週時，接受依伽莫德PH20 SC或安慰劑時處於CR且已經停止OCS療法
8週的參與者比例。其他A部分的目標及評估指標如下所述。
將通過從第26週訪視的所有A部分參與者中獲得的數據進行期中分析。將進行期中分析，以評估主要評估指標，評估數項研究的次要評估指標，確認研究的B部分的適當樣本數，並確定在第26週觀察到的功效結果是否能保證繼續研究依伽莫德PH20 SC以用於治療BP參與者(無效分析)。
A部分數據的最終分析將在最後一名參與者完成其最後一次訪視後進行。
B部分-第3期階段
B部分為一項第3期確認研究，其中大約120名中度至重度BP成人參與者將被隨機分配成接受依伽莫德PH20 SC或PBO PH20 SC治療。B部分的主要目標為確認A部分獲得的主要評估指標結果(在第36週時，接受依伽莫德PH20 SC或安慰劑時處於CR且已經停止OCS療法
8週的參與者比例)，但屬於另一更大的BP參與者組別。其他B部分的目標及評估指標如下所述。可基於由A部分期中分析獲得的結果而調整B部分關鍵次要評估指標的建議順序。
A及B部分的執行
研究的A部分及B部分的樣本數不同；此外，兩個部分在時程表、結構、評估、及執行上皆相同。A部分及B部分皆有長達2週的篩選期(由研究人員判定可延長至3週)，隨後為36週的治療期，在此期間參與者將接受依伽莫德PH20 SC或安慰劑(PBO PH20 SC)。最後，在第36週完成治療期結束(EoTP)訪視的所有A部分及B部分參與者將可選擇納入開放式延伸(OLE)研究或完成7週無治療隨訪期(如下文實例3所述)。
為了進入研究，參與者必須具有符合國際BP診斷指南的BP診斷。在參與者被隨機分配至研究介入之前，必須以下列三種方法確認BP的診斷：
- BP的臨床徵象(存在大皰)，伴隨或未伴隨存在蕁麻疹、濕疹、或紅斑斑塊，且伴隨或未伴隨搔癢。
- 皮膚活檢的組織病理學及直接免疫螢光(DIF)的檢查
- 間接免疫螢光法(IIF)、化學發光酵素免疫測分析(CLEIA)、或ELISA的血清學。
在B部分中，研究參與者將依疾病病史(新診斷或復發)及疾病嚴重程度(中度BP[大疱性類天皰瘡之研究者全球評估(IGA-BP)得分為3分]或重度BP[IGA-BP得分為4分])進行分類。參與者將以1：1的比例隨機分配以接受依伽莫德PH20 SC或PBO PH20 SC，如下：
- 依伽莫德PH20 SC將在第1天及第8天以2000mg之劑量藉由SC注射投予(以2次單獨皮下注射投予，每次1000mg)，隨後在第2週至第35週每週單次SC注射1000mg。
- PBO PH20 SC(與2000U/mL的rHuPH20共同調配的注射媒劑)將使用上述相同方案投予。
所有參與者亦將接受OCS同步療法，亦即在基線時以0.5mg/kg/天之起始劑量的強體松，或以等效劑量強度的替代OCS。在整個研究過程中，OCS劑量將根據每名參與者的BP疾病狀態進行調整。BP疾病狀態術語在本文其他處定義，且口服強體松劑量調整程序如下所述。
研究期間所評估的功效及QoL測量(BP疾病狀態評估除外)包括下列各項：
- 大疱性類天皰瘡之研究者全球評估(IGA-BP)
- 大疱性類天皰瘡面積指數(BPDAI)
- 瘙癢數值評定量表(Itch NRS)
- EuroQoL 5面向5層級(EQ-5D-5L)
- 皮膚科生活品質指數(DLQI)
- 自體免疫大皰病生活品質(ABQoL)問卷。此等評估在研究期間的時間點提供在活動時程表(SoA)(表S4)中。
PK測量包括依伽莫德血清濃度的量化。PD測量包括總IgG血清水準、抗BP180及抗BP230抗體、及IgE血清水準的量化。關於研究期間收集PK及PD血液樣本的時間點，請見SoA(表S4)。
免疫原性測量包括測定血清中針對依伽莫德的ADA及血漿中針對rHuPH20的抗體。關於研究期間收集免疫原性血液樣本的時間點，請見SoA(表S4)。
本研究的安全性測量包括下列各項：
- 身體檢查
- 身高、體重、及生命徵象測量
- 心電圖(ECG)
- 記錄病歷、手術史、及疫苗接種史
- 臨床安全性實驗室測試，包括臨床化學、血液學、凝血、尿液分析、及病毒血清學
- 針對生育能力婦女(WOCBP)進行血清及尿液妊娠測試，或以促濾泡素(FSH)測試確認停經後狀態
- 葡萄糖皮質素毒性指數(GTI)，由複合葡萄糖皮質素毒性指數(C-GTI)及葡萄糖皮質素毒性指數特定列表(GTI SL)組成
- 記錄不良事件(AE)、嚴重不良事件(SAE)、及特殊關注不良事件(AESI)。
此外，選定的研究地點將參與下列子研究：
- 攝影子研究：地點人員將由研究人員酌情決定，拍攝參與者各個解剖區域的大疱病灶照片。作為準則，表明了基線、CDA、CR、及復發的時間點；然而，亦可能在中間時間點拍攝照片。
疫苗接種反應子研究：本項子研究將調查依伽莫德PH20 SC治療對提供額外同意參與本子研究的參與者的過往保護性抗體效價及研究期間接受之疫苗的體液及/或細胞反應的影響。
選擇參與者群體的理由
為了確保研究群體與一般BP患者群體(主要發生在
65歲的人群)的人口統計數據一致，ARGX 113-2009研究參與者將包括法定成年的男性及女性，且年齡無上限。
發起人設計了ARGX-113-2009的參與者資格標準，以遵守BP診斷的國際準則，其將確保研究群體代表全球一般BP患者群體。Bernard P等人，Am J Clin Dermatol.2017；389(10079)：1630-1638；Witte M.等人，Front Med.2018；5：296；Di Lernia V等人，Derrm Pract Concept.2020；10(3)：e2020050。
ARGX-113-2009將比較治療組依伽莫德PH20 SC與PBO PH20 SC。所有參與者將接受口服皮質類固醇(OCS)(亦即，強體松)的同步療法，起始劑量為
基線時的0.5mg/kg/天，或等效劑量強度的替代OCS。在整個研究過程中，OCS劑量將根據每名參與者的BP疾病狀態進行調整。
ARGX-113-2009將納入中度至重度BP參與者。選擇此患者子群是因為其代表了一般群體中對新的BP治療方式有最大醫療需求的患者，可減少其等累積的OCS暴露量。Bernard P等人，Am J Clin Dermatol.2017；389(10079)：1630-1638；Bernard P等人，Ann Dermatol Venereol.2011；138(3)：247-251；Feliciani C等人，Br J Dermatol.2015；172(4)：867-877。
IGA-BP將用於評估每名參與者的BP嚴重程度。其為一種新的評估工具，由AIBD專家在2021年開發，目前亦用於BP的其他臨床研究中(連同BPDAI)。IGA-BP以0至4的數字等級將BP的嚴重程度進行分類，其中0分表示無明顯BP徵象，且4分表示重度BP。鑑於本研究旨在調查依伽莫德PH20 SC對中度至重度BP參與者的影響，因此ARGX-113-2009將納入IGA-BP得分為3或4分的參與者。
BP患者可能患有合併症，其可能限制日常生活功能。此外，ARGX-113-2009將不具有參與年齡上限；因此，發起人預期該研究將包括大量的BP老年參與者。此外，發起人希望確保研究參與者將能充分完成患者報告結果(PRO)評估，而不會對其等造成任何不當負擔。因此，ARGX-113-2009的參與者的Karnofsky表現指數得分必須
60%(亦即，偶爾需要協助，但能滿足大多數需求或更好)。
非典型類型的BP及除了BP以外的AIBD可能具有與該等典型BP不同的發病機制及病程。因此，患有其他AIBD或非典型BP的參與者將不得參與研究。
已經以除了皮質類固醇以外的任何全身性療法治療但仍希望參與研究的BP參與者將需要完成一段清除期，之後才能開始參與研究。基於每一此等療法已知的PK性質，選擇此等所需清除期(如下所述)的持續時間。先前的常規免疫抑制劑(包括但不限於硫唑嘌呤、環磷醯胺、胺甲喋呤、及黴酚酸嗎啉乙酯)或二胺苯碸療法無需清除期，然而，此等療法必須在基線之前停止。
選擇口服皮質類固醇投劑方案的理由
0.5mg/kg/天之口服強體松起始劑量(或等效OCS)及後續劑量調整方案(如以下進一步描述述)係基於歐洲及日本指引的建議。Schmidt E等人，J Dtsch Dermatol Ges.2020；18(5)：516-526；Ujiie H等人，J Dermatol.2019；46(12)：1102-1135。在整個研究過程中，將基於每名參與者目前的BP疾病活動度調整口服強體松劑量，其目的為維持CDA並避免復發。
主要評估指標的理由
主要評估指標係基於Murrell等人，J Amer Acad Dermatol.2012；66(3)：479-485中所述之BP疾病狀態術語而選擇，其中術語CR停止療法係定義為「當患者停止所有療法至少2個月時，不存在新的或已確立的病灶或搔癢」。BP患者及治療該疾病之醫師皆認為，達到完全且穩定的BP症狀消失代表具有臨床意義的結果，其導致患者生活品質的顯著改進。除了IMP以外，ARGX-113-2009中唯一被允許進行的同步BP療法為OCS；因此，在本研究的參數中，「停止OCS療法」被視為等同於AIBD專家所定義的「停止療法」。在ARGX-113-2009中，同步OCS療法的遞減將以與治療指引一致的方式進行，而IMP的每週一次投劑將持續至36週治療期結束。
遞減且最終消除同步OCS療法降低了發展成與類固醇療法相關之合併症的風險。避免此類風險對於老年患者(如該等BP患者)尤其重要，此等患者在長期暴露於高劑量的OCS後在病史上發展出嚴重合併症，例如骨質疏鬆症、糖尿病、及青光眼。Joly P等人，N Engl J Med.2002；346(5)：321-327；Hull CM等人，Arch Dermatol.2003；139(2)：225-226；Bernard P等人，Ann Dermatol Venereol.2011；138(3)：173-181。
本研究將評估參與者在接受依伽莫德PH20 SC或安慰劑時及在36週治療期結束時已經停止OCS至少8週後是否仍處於CR。達到持續的治療反應對BP患者尤為重要，係因現有證據顯示，許多達到CR的患者隨後會在幾個月內復
發。Bernard P等人，Arch Dermatol.2009；145(5)：537-542；Wang Y等人，Ann Med.2018；50(3)：234-239。
36週治療期的選擇係基於國際BP治療指引，該指引建議應逐漸遞減全身性類固醇劑量，以便在開始治療後的4-6個月內達到最小OCS療法，且OCS療法可能在患者的CR持續3-6個月後停止。因此，36週(約9個月)的治療期間被視為允許患者達到CR並停止同步OCS療法的適當時間週期。
關鍵次要評估指標的理由
B部分的關鍵次要功效評估指標的選擇理由總結如下。[注意：此等評估指標僅為B部分期間的「關鍵」次要評估指標(表示其等受制於分層測試及α對照)。在研究的A部分期間，其等將被評估為標準次要功效評估指標(無分層測試及α對照)。]
從基線至第36週的OCS累積劑量：目前，中度至重度BP的照護標準為OCS。不幸的是，暴露於高劑量的OCS會導致發展成嚴重合併症的風險增加，尤其是老年人口。因此，BP治療的目標為減少患者的OCS累積暴露。因此，選擇此評估指標是為了確認投予依伽莫德PH20 SC的參與者的OCS累積暴露是否低於投予PBO PH20 SC的參與者。
在第36週時，接受依伽莫德PH20 SC或安慰劑時達到IGA-BP得分為0且已經停止OCS療法
8週的參與者比例：選擇此評估指標是因為IGA-BP得分為0表示完全不存在BP皮膚病灶。在限制長期累積暴露於OCS時保持無臨床疾病活動度的能力對於老年BP患者尤為重要，係因其等容易罹患與長期OCS暴露有關的嚴重合併症(例如，骨質疏鬆症、糖尿病、及青光眼等)。
在第36週時，接受依伽莫德PH20 SC或安慰劑時達到CDA且未復發的參與者比例：選擇此評估指標是為了確認依伽莫德PH20 SC治療是否讓參與者BP延長且持續緩解BP症狀，以及依伽莫德PH20 SC是否有效預防復發。
在第36週時，接受依伽莫德PH20 SC或安慰劑時處於CR且已經接受最小OCS療法
8週的參與者比例：在限制長期累積暴露於OCS時保持無臨床疾
病活動度的能力對於老年BP患者尤為重要，係因其等容易罹患與長期OCS暴露有關的嚴重合併症(例如，骨質疏鬆症、糖尿病、及青光眼等)。
來自Itch NRS的24小時平均瘙癢得分的基線變化：搔癢為BP的徵象/症狀之一；此外，與BP相關的搔癢可能使人衰弱。此評估指標將確定依伽莫德PH20 SC治療是否可緩解搔癢，其被視為臨床上有意義的疾病改進。
選擇研究評估的理由
本研究中應用的BP疾病評估術語及定義係改編自Murrell等人，J Amer Acad Dermatol.2012；66(3)：479-485建立之該等。此等術語及定義在國際上被AIBD醫學專家及治療BP患者的臨床醫師接受。
在整個研究過程中，透過IGA-BP量表、BPDAI、及Itch NRS監控疾病嚴重程度及症狀。IGA-BP由AIBD領域的醫學專家在2021年開發，目前正用於(連同BPDAI)其他BP治療的臨床研究。IGA-BP量表對於皮膚病灶程度等同於疾病嚴重程度有具體的指引，而BPDAI評分亦考量了黏膜病灶的存在。將使用Itch NRS測量搔癢症狀。
BPDAI及Itch NRS皆經驗證，且分別為國際上公認的BP疾病嚴重程度及搔癢強度的測量方式。Masmoudi W等人，Br J Dermatol.2021；184(6)：1106-1112；Phan N等人，Acta Derm Venereol.2012；92(5)：502-507；Verweyen E等人，Acta Derm Venereol.2019；99(7)：657-663；Storck M等人，J Eur Acad Dermatol Venereol.2021；35(5)：1176-1185。
EQ-5D-5L、DLQI、及ABQoL皆經驗證，且為國際上公認的患者QoL測量方式。Finlay AY等人，Clin Exp Dermatol.1994；19(3)210-216；Sebaratnam DF等人，JAMA Dermatol.2013；149(10)：1186-1191。
選擇治療方案及劑量的理由
在ARGX-113-2009中，研究參與者將皮下(SC)接受依伽莫德PH20 SC或PBO PH20。截至目前為止，依伽莫德PH20 SC已經安全地向健康志願者及患有gMG、原發性ITP、CIDP、及天疱瘡的參與者投予。
SC的投予途徑為BP參與者、其照顧者、及醫療服務提供者提供便利性，係因SC注射比IV注射更容易。此外，依伽莫德與rHuPH20的共同調配允許SC投劑體積比典型SC注射的更高，係因rHuPH20減少流體流動阻力，並增加注射藥物及液體的分散及吸收，允許注射更大的體積，且皮膚腫脹或疼痛有限。
在BP中，患者通常僅在接受治療數週後才達到CDA、PR、或CR；有時甚至需要數個月的治療才能達到CR或PR。此外，BP患者在達到緩解後的幾個月內往往會復發。Bernard P等人，Arch Dermatol.2009；145(5)：537-542；Wang Y等人，Ann Med.2018；50(3)：234-239。因此，BP的研究必須有足夠的持續時間，以評估IMP功效的持久性及患者停止OCS療法時緩解的持續性。出於此等理由，ARGX-113-2009選擇了36週的治療期。
最初，依伽莫德的臨床開發係基於IV投劑。來自健康受試者的第1期研究、gMG參與者的第2/3期研究、ITP參與者的第2期研究、及PK/PD建模分析的結果顯示，每週一次投予依伽莫德IV 10mg/kg達到幾乎最大程度減少血清IgG水準。gMG及ITP參與者的研究亦顯示，每週一次投予依伽莫德IV 10mg/kg導致臨床功效加上血清致病性自體抗體水準降低，同時維持有利的安全性/耐受性。
在ARGX-113-2009中，參與者將以固定的劑量(而非每週基於體重而調整的劑量)投予依伽莫德PH20 SC，係因其對研究參與者及工作人員而言更為方便。PK/PD建模分析的結果表明，每週一次投予依伽莫德PH20 SC 1000mg將導致總IgG血清水準降低，相當於每週劑量的依伽莫德IV 10mg/kg。一項比較了健康受試者IV及SC投予依伽莫德的PK及PD性質的第1期研究結果(ARGX-113-1907)證實，每週一次注射4次依伽莫德PH20 SC 1000mg在降低總IgG血清水準方面不劣於每週一次輸注4次的依伽莫德IV 10mg/kg。因此，發起人已經選擇每週一次投予依伽莫德PH20 SC 1000mg，以作為ARGX-113-2009的維持劑量。
然而，鑒於IgG自體免疫活性被視為導致BP的病理生理學，因此任何靶向此活性的療法應被設計，以便盡快且最大程度降低總IgG血清水準。因此，分配至依伽莫德PH20 SC組的ARGX-113-2009參與者將在基線(第0週)及第1週接受2000mg的劑量。開始以2次每週一次的依伽莫德PH20 SC 2000mg之劑量
的治療預期在2週內達到幾乎最大程度降低總IgG血清水準，其與在穩定狀態下每週一次的依伽莫德PH20 SC 1000mg注射類似。
不允許對招募及納入標準的研究方案偏離的預期批准，亦稱為研究方案免除或豁免。
納入條件
僅在下列所有標準皆適用時，參與者才有資格被納入本研究中：- 參與者願意且有能力進行下列事項：a)了解研究的要求；b)提供知情同意書(包括同意使用及揭示研究相關的健康資訊)；c)遵守研究方案程序(包括必要的研究訪視)；- 參與者為男性或女性，且在簽署知情同意書時已達到同意年齡；- 參與者有BP的臨床徵象(亦即存在大皰)，且在篩選及基線訪視時有或無出現蕁麻疹/斑塊/紅斑或搔癢。在隨機治療分配前必須以組織病理學陽性確認BP的診斷，且在篩選時以血清學陽性(藉由IIF、CLEIA、或ELISA，根據當地慣例)確認；- 在篩選及基線時，參與者的IGA-BP得分為3或4分；- 在篩選時參與者的Karnofsky表現狀態為至少60%；- 男性及女性的避孕藥使用應符合當地有關臨床研究參與者避孕方法的規定，且：
a.男性參與者必須同意從簽署知情同意書起，直至其等最後一劑IMP之日，使用可接受的避孕方法。
b.具生育能力的女性在進行研究介入之前，在篩選時的血清妊娠測試必須為陰性，且在基線時尿液妊娠測試為陰性；且必須同意從簽署知情同意書起，直至其等最後一劑IMP之日，使用至少一種避孕方法(女性被視為具生育能力，除非已停經或手術絕育)。
排除標準
參與者若符合下列任何標準，則不得參與研究：
- 其他形式的類天皰瘡(包括但不限於妊娠期類天皰瘡、停藥後消退的藥物誘發性BP、抗p200類天皰瘡、黏膜類天皰瘡、及瘢痕性類天皰瘡)或其他AIBD(包括但不限於後天大皰性表皮鬆解(epidermolysis bullosa acquisita)、尋常型天疱瘡、及鱗片狀脫落性紅皮症(exfoliative erythroderma))；
- 在基線訪視前接受至少4週的已知引起或加重BP的不穩定治療劑量(例如，血管緊張素轉化酵素抑制劑、青黴胺、呋喃苯胺酸(furosemide)、非那西汀(phenacetin)、二肽基肽酶4抑制劑)；
- 使用除了OCS、局部皮質類固醇、常規免疫抑制劑(例如，硫唑嘌呤、環磷醯胺、胺甲喋呤、黴酚酸酯、或嗎啉乙酯(mofetil))、或二胺苯碸以外的BP治療，包括下列各項：○在基線訪視後8週內，柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、IVIg、皮下投予免疫球蛋白(SCIg)、免疫吸附、或血漿置換；○在基線訪視後2週內，在高於建議的每日容許量(RDA)/膳食參考攝取量(DRI)的劑量下，有或無菸鹼醯胺的四環黴素；○在基線訪視後6個月內，任何的單株抗體(包括利妥昔單抗或其他抗CD20生物製劑)；○輔助療法，諸如傳統中藥、草藥、或程序(例如，針灸)，在基線訪視後4週(或5個半衰期)內，若研究人員確定此類療法可能干擾研究功效評估及/或可能危及參與者安全性；
- 已知OCS療法的禁忌；
- 在篩選時有臨床上顯著的不受控活動性或慢性、細菌性、病毒性、或真菌性感染；
- 在篩選時有陽性COVID-19測試結果(根據當地要求進行測試)；
- 任何其他已知的自體免疫疾病，經研究人員認定會干擾對BP臨床症狀的準確評估，或使參與者承受不當風險；
- 有惡性腫瘤病史，除非經適當治療判定為已治癒，且在首次投予IMP前無復發證據
3年。可隨時納入患有下列癌症的參與者，前提為其等在參與研究前已充分治療：a)基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌；b)子宮頸原位癌；c)乳腺原位癌；d)前列腺癌的意外組織學發現(腫瘤-淋巴結轉移[TNM]T1a或T1b期)；
- 其他重大嚴重疾病的臨床證據、近期接受過手術、或患有研究人員認定可能
造成研究結果混淆或使患者承受不當風險的任何其他病症；
- 在第一劑IMP前3個月或5個半衰期(以較長者為準)內使用研究藥品；
- 先前曾參與依伽莫德的臨床研究；
- 已知對所投予治療的任何成分過敏；
- 在篩選時有下列任一病況的主動感染血清測試陽性結果：a)表明有急性或慢性感染的HBV，除非與HbsAg陰性或HBV DNA測試陰性相關；b)基於HCV抗體分析的HCV，除非可獲得RNA測試陰性結果；c)HIV，基於與AIDS定義之病況或CD4計數
200個細胞/mm3相關的測試結果；
- 原發性或繼發性低丙種球蛋白血症，在篩選時總IgG血清水準<4g/L。在篩選時總IgG血清水準為4-6g/L的研究候選者可在研究人員與發起人之間討論並達成協議後被允許參與研究。
- 目前或曾經有酒精、藥物、或藥品濫用歷史(亦即，在篩選後12個月內)；
- 懷孕或哺乳期女性，以及有意在研究期間或在服用最後一劑IMP後90天內懷孕者；
- 在ECG上QTcF間隔延長。
如上所述，已經接受下列任何一項治療的BP參與者將被排除參與研究：a)在基線訪視後8週內，柳氮磺胺吡啶、IVIg、SCIg、免疫吸附、或血漿置換；b)在基線訪視後2週內，四環黴素(有菸鹼醯胺[在高於RDA/DRI的劑量下]或無菸鹼醯胺)；c)在基線訪視後6個月內，任何的單株抗體(包括利妥昔單抗或其他抗CD20生物製劑)。
然而，已經以任何上述療法治療但仍希望參與研究的任何可能的ARGX-113-2009候選者必須完成一段清除期，之後才能隨機分配以進行研究介入。所需清除期的持續時間必須與上述每一類藥物的持續時間相符。注意：局部皮質類固醇及/或常規免疫抑制劑(包括但不限於硫唑嘌呤、環磷醯胺、胺甲喋呤、及黴酚酸嗎啉乙酯)、或二胺苯碸的療法不需要清除期；然而，此等療法必須在基線之前停止。
表S1中列出了研究介入清單(IMP及非研究性藥品)，而表S2中描述了ARGX-113-2009的2個治療組的特徵。固定劑量的依伽莫德PH20 SC或PBO PH20 SC將投予在沒有任何皮膚BP病灶的身體部位，且腹部區域為首選部位。可能使用視情況的部位(諸如大腿及手臂)。PBO PH20 SC將含有與依伽莫德PH20 SC相同的賦形劑，但不含活性成分依伽莫德。將提供盲性小瓶及盲性注射器，以保有研究盲性。
投予研究介入
a係指口服強體松或等效OCS。
b IMP將被投予在無任何皮膚BP病灶的身體部位；腹部為較佳部位。可選擇視情況的部位(諸如大腿或手臂)。
必須記錄參與者在篩選時或研究期間接受的任何藥物或疫苗(包括非處方藥或處方藥、娛樂性藥物、維生素、及/或草藥補充劑)，並包括下列資訊：1)用藥原因；2)投予日期，包括開始及結束日期；3)劑量資訊，包括劑量及頻率；4)品牌名稱(僅針對疫苗)。
所有可得的疫苗接種史皆應記錄為參與者過去所接受的疫苗接種的先前藥物的一部分，或記錄為試驗期間所接受的疫苗接種的伴隨藥物。此外，應記錄參與者、其等照顧者、或其等法定代理人可記得的任何疫苗接種資訊(若有可能，包含疫苗的品牌名稱及疫苗接種日期)。
若有任何關於伴隨或先前療法的問題，應聯繫醫療監控人員。
所有參與者，不論研究IMP分配如何，亦將接受同步OCS療法，亦即在基線(第0週)時以0.5mg/kg/天之起始劑量的強體松，或以等效劑量強度的替代OCS。在整個研究過程中，OCS劑量將根據每名參與者的BP疾病狀態進行調整，目的為快速遞減全身性皮質類固醇暴露量並預防及/或治療復發。口服強體松劑量調整程序如以下之進一步描述。
若研究人員認為有必要，則可在篩選與基線訪視之間的期間向參與者投予
0.3mg/kg/天的口服強體松(或等效OCS)。
表S1總結了口服強體松的調配物、單位劑量強度、來源、包裝、及標籤的資訊。
研究人員、研究地點人員、及參與者必須遵守包裝標籤的指示，以適當儲存及處理口服強體松。
在每次現場訪視期間，研究地點人員將向參與者提供足以持續至參與者下次現場訪視的每日口服強體松劑量(或等效OCS)。參與者將在下次現場訪視時將任何使用過及未使用的劑量歸還研究中心。
參與者將每天按照研究人員指示的劑量口服強體松(或等效OCS)。
將向參與者提供日記，以記錄每一口服強體松劑量的每日攝取量。參與者將在每次現場訪視時攜帶其等完成的日記，以便工作人員可檢視投劑記錄；在居家訪視期間，參與者將與研究地點人員分享其等之日記資訊。
若參與者錯過一或多劑的口服強體松，則其等必須聯繫研究人員。錯過的劑量不得「補上」；而是，參與者將恢復服用研究人員開立的每日口服強體松劑量，除非其等的BP疾病狀態出現變化而需要劑量調整。
研究人員不應偏離建議的同步口服強體松投劑方案(如下所述)，除非參與者的安全性可能受損。在採取適當措施來確保參與者的安全性之後，應在事件發生後24小時內記載此類疑慮並告知發起人的醫療監控人員及指定人員。注意：針對以下列表，「口服強體松」係指強體松或等效劑量強度的替代OCS。
所有參與者將從基線(第0週；第1天)開始，以口服強體松0.5mg/kg/天的方式參與研究。
若參與者在以口服強體松0.5mg/kg/天治療後1-3週內未達到CDA，則劑量可增至0.75mg/kg/天，最多額外增加3週。此時間段可額外延長1週(根據臨床判斷)，以達到CDA，其中口服強體松劑量為0.75mg/kg/天或1mg/kg/天。
若參與者在接受上述強體松投劑方案後未達到CDA，則其等將被視為治療失敗。
治療失敗的參與者將永久停止研究介入，完成ETD訪視(表S4)，可開始救援療法(如下所述)，隨後繼續參與研究，恢復其等排定的治療期訪視。在此等情況下，參與者將被視為無反應者。
當達到CDA時，口服強體松劑量方案的調整如下：
- 在CDA持續了
2週之後，劑量遞減時程將從下一個較低劑量的口服強體松開始，如表S3所列。每一新劑量必須維持至少2週，前提為無新病灶(短暫性或非短暫性)出現。基於臨床判斷，可能縮短遞增劑量(>0.5mg/kg/天)的遞減步驟持續時間。
- 針對口服強體松0.5mg/kg/天達到CDA的參與者，遞減步驟為0.3、0.2、0.15、及0.1mg/kg/天。針對需要增加劑量至0.75或1.0mg/kg/天以達到
CDA的參與者，口服強體松劑量必須先遞減至0.5mg/kg/天，之後再減至0.3、0.2、0.15、及0.1mg/kg/天，如表S3所示。
- 進一步遞減至低於最小OCS療法水準可以2.5mg/天的步驟進行，直至參與者停止口服強體松療法為止(表S3)。每個新劑量步驟必須維持至少2週，前提為無新病灶(短暫性或非短暫性)出現。
- 若參與者出現新病灶，但研究人員判定其並非復發，則強體松的遞減將被延遲。在此等情況下，當至少1週未出現新病灶時，可恢復遞減(表S3)。
若參與者復發：
- 基於研究人員的臨床判斷而增加口服強體松劑量，並建議回到復發前的2個遞減步驟的劑量。在CDA以此種增加的劑量持續至少2週之後，可恢復遞減。
- 若未達到CDA，則參與者應恢復0.5mg/kg/天的初始口服強體松劑量。
- 參與者必須恢復每週一次的現場訪視，直至CDA恢復。
在強制現場訪視之間的居家訪視期間，研究人員將每週一次致電參與者，以檢視參與者的BP疾病狀態及當前的口服強體松投劑方案。
錯誤！找不到參照來源。 體重應四捨五入至最接近的整數。針對未包括在表中的體重(<45kg或>110kg)，OCS等效劑量可基於所表明的每公斤體重的每日OCS劑量。提議的劑量應由醫療監控人員確認。
錯誤！找不到參照來源。 研究人員不應偏離建議的同步口服強體松投劑方案，除非當參與者的安全可能受損時。
錯誤！找不到參照來源。 基於臨床判斷，可能縮短遞增OCS劑量(>0.5mg/kg/天)的遞減步驟持續時間。
禁用藥物
當參與者接受IMP時，不允許使用下列藥物或治療：- 除了OCS以外的任何BP的全身性治療，包括(但不限於)免疫抑制劑、IVIg、SCIg、免疫吸附、抗CD20生物製劑、有或無菸鹼醯胺的四環黴素、二胺苯碸、及胺甲喋呤；- 局部皮質類固醇(必須在基線前停用)；- 任何其他生物製劑或實驗用/研究IMP；- 活疫苗或減毒活疫苗；- 補充療法，包括傳統中藥、草藥、或程序(例如，針灸)，如由研究人員所評估。
如下所述，若參與者停用IMP，則此等治療中有些可作為救援療法投予。
救援療法
若發生下列任何情況，則參與者將停用IMP並開始救援療法：- 參與者無法以IMP治療(「治療失敗」如上文所定義)；- 參與者復發兩次；- 參與者出現類固醇毒性(或研究人員認為與OCS療法相關的任何嚴重AE)。
報告上述任何事件的參與者將停止研究介入並完成ETD訪視所列的評估(表S4)。此等參與者將在36週治療期的剩餘時間內持續參與研究訪視，同時接
受BP的救援療法(定義如下)。在第36週時，此等參與者將完成EoTP訪視(表S4)；若此等參與者符合轉入資格要求，則將受邀立即納入OLE研究ARGX-113-2010。不符合轉入資格要求或選擇不加入OLE研究的參與者將參與7週的無治療後續追蹤期。
救援療法可能包括OCS、局部皮質類固醇、免疫抑制劑、有或無菸鹼醯胺的四環黴素、二胺苯碸、及胺甲喋呤。如上所述，此等治療被允許作為IMP停止後的救援療法。
每名參與者應在指定日期參加每次的研究訪視(參見下方表S4，其中列出整個研究期間將進行的訪視活動時間)。在治療期間有±2天的允許訪視時間區間，且在無治療的後續追蹤期間則有±3天。
a 由於後勤或行政原因(例如，實驗室結果簽收)，篩選期最多可延長7天。
b 治療期包括每週訪視，始於BL訪視，並結束於EoTP訪視。必須按指示進行強制現場訪視。若參與者已達到CDA，則可居家進行未指定為強制現場訪視的每週訪視。在居家訪視期間，將由家庭護理師投予IMP。
c 追蹤訪視僅適用於選擇不轉入OLE研究ARGX-113-2010的參與者。
d ETD訪視必須在EoTP訪視前停用IMP時進行；研究地點應在參與者最後一劑IMP的7天內盡一切努力進行此訪視。參與者將留在研究中(前提為其等未撤回同意)，並將繼續按時程參與研究訪視，但僅未投予IMP。救援療法可在此次訪視時啟動。
e 當參與者撤回同意或永久停止參與研究時，必須進行ESD訪視。研究地點必須盡一切努力在參與者最後一劑IMP的7天內進行此次訪視。
f 若參與者出現(或懷疑其等出現)新的BP病灶、出現新的AE、或出現其他需要地點人員介入的問題，則應進行非排程的訪視。
g 在參與者提供簽署的知情同意書前不可進行研究相關的活動。
h 僅在陽性檢測結果無法作為參與者病史的一部分時才進行組織病理學/DIF。
i 所有在研究前接受的疫苗接種皆應作為參與者先前用藥史的一部分進行記載，而研究期間接受的所有疫苗接種皆應記載為伴隨藥物。
j WOCBP的血清妊娠測試結果必須為陰性，且必須在WOCBP中進行。或者，停經後女性參與者必須接受血清FSH檢測，以確認停經後狀態。
k 尿液妊娠測試將僅針對WOCBP在指定訪視時進行。
l 除了標準臨床化學及血液學參數以外，篩選評估亦包括INR及aPTT。
m 第10天的PK血液樣本將僅在研究的A部分期間收集。樣本收集時間應不得早於第9天，且不得晚於第11天。
n BP疾病評估必須根據本文提供的定義進行。
o 在整個研究過程中將監控參與者的同步強體松(或等效劑量強度的替代OCS)劑量，並將基於本文描述的程序進行調整。
p 針對居家進行的研究訪視(在強制現場訪視之間)，研究人員將每週一次致電參與者，以評估BP疾病狀態，並審視/調整參與者的同步強體松劑量。
q 在BL(第0週[第1天])及第1週(第8天)時，將經由2次SC注射投予2000mg的IMP(EFG PH20 SC或PBO PH20 SC)。在第2至35週，將經由單次SC注射投予1000mg的IMP(EFG PH20 SC或PBO PH20 SC)。為了監控可能的注射相關反應，參與者在BL(第0週[第1天])時接受其等的第一劑IMP後於研究地點停留至少1小時、在第1-4週時接受其等的IMP劑量後於研究地點停留至少30分鐘、及在後續訪視時接受其等的IMP劑量後於研究地點停留至少15分鐘。在完成此等監控期之後，參與者將在地點人員確認穩定臨床狀態後被釋出。
評估
BP疾病狀態及OCS劑量監控
研究人員將在現場訪視時評估治療功效，該研究人員將根據本文所示之定義/標準評估參與者的BP疾病狀態(CDA、PR、CR、復發、治療失敗)。研究人員亦將記錄自上次訪視以來向參與者投予的每日OCS劑量、基於參與者的BP疾病狀態調整每日OCS劑量(遞減、停止、重啟、或增加)、及在現場訪視期間記錄治療失敗結果。針對在強制現場訪視之間進行的居家訪視，研究人員將每週一次致電參與者，以審視當前的BP疾病狀態及OCS投劑方案。
IGA-BP
研究人員將使用IGA-BP評估TBP疾病活動度及嚴重程度。IGA-BP為一種新的評估工具，其由AIBD領域的醫學專家在2021年所開發，且目前正用於(連同BPDAI)其他BP療法的臨床研究中。IGA將BP嚴重程度分為0(清除)至4(重度)的數值等級。
IGA-BP將在所有現場訪視期間投予(表S4)。
BPDAI
除了IGA-BP以外，研究人員亦將使用BPDAI評估BP疾病活動度。BPDAI為一種經國際上驗證的客觀測量疾病活動度的工具。BPDAI在數個解剖位置中區分出皮膚(糜爛/水皰及蕁麻疹/紅斑)及黏膜活動度的得分。此外，將單獨的損傷得分(例如，色素沉著)記入癒合病灶。
BPDAI將在所有現場訪視期間投予(表S4)。
Itch-NRS
參與者將在Itch NRS上指出BP搔癢症狀，記錄過去24小時內遭遇的搔癢的平均值及最差分數。
Itch NRS將在自基線(第0週)開始後的所有強制現場訪視期間投予(表S4)。
生活品質(QoL)評估
參與者將在SoA中所列的時間點完成下列其等QoL的PRO評估(表S4)：
- EuroQoL 5面向5層級量表(EQ-5D 5L)：EQ-5D 5L為EuroQoL Group所開發的健康狀態標準化測量，為臨床及經濟評估提供簡易、通用的健康測量。本描述性系統包含5個面向(行動力、自我照護、日常活動、疼痛/不適、焦慮/憂鬱)。每個面向現在皆有5個層級：沒有問題、輕微問題、中度問題、重度問題、及極端問題。
- 皮膚科生活品質指數(DLQI)：DLQI包括10個問題，主要為關於參與者對於前一週的皮膚疾病對其等健康相關QoL的不同方面的影響的看法。將每一方面對QoL評估的影響進行定性評分，範圍從「一點都不」至「非常大」。
- 自體免疫大皰病生活品質(ABQoL)問卷：ABQoL的開發及驗證旨在確定AIBD及其等療法對於患者日常生活的影響。其為一系列17個問題，主要為關於參與者對於AIBD如何影響其等日常生活的看法，包括舒適度、衛生、攝食/飲水、外觀、社交互動、性活動、及就業。
葡萄糖皮質素毒性指數
作為對葡萄糖皮質素發病率影響的額外評估，將在SoA中所列的訪視中評估GTI v2.0(表S4)。GTI v2.0為介入研究期間由研究人員判定與葡萄糖皮質素相關之AE整體報告的補充評分系統。其亦能監控葡萄糖皮質素在臨床實踐的延長使用期間的長期耐受性。
GTI v2.0包括下列2種量表：
- 複合-GTI(C-GTI)，其作為主要量表，旨在獲取可能由於葡萄糖皮質素暴露引起的毒性。C-GTI具有9個功能領域：BMI、葡萄糖控制、血壓、脂質代謝、骨質密度、肌力、皮膚毒性、神經精神影響、及感染。每一領域包括數個加權項目，其等對應於不同程度的葡萄糖皮質素毒性。注意：本研究將不
使用骨質密度領域，因其通常被排除在持續時間<1年的研究之外，係因骨密度測定法在測量較短持續時間內的變化方面不夠可靠。從加權的C-GTI項目中產生兩個分析得分：累積惡化評分(CWS)及AIS。CWS旨在評估累積的葡萄糖皮質素毒性，而AIS可用於評估新療法是否有效降低葡萄糖皮質素隨時間變化的毒性。CWS及AIS共同提供了有關研究性藥劑降低整體葡萄糖皮質素毒性能力的補充資訊。
- GTI特定列表(GTI-SL)可獲取已知的葡萄糖皮質素相關副作用。此種非加權量表為參與者治療過程期間受葡萄糖皮質素使用影響最大的領域提供了額外資訊。其包含11個領域(其中9個與C-GTI共享)及23個項目。注意：由於上述原因，本研究將不使用涵蓋骨質密度降低的GTI SL項目(骨健康領域的一部分)。
表S5-S6顯示了本研究中改編的修正版GTI的表格部分。
BMI=身體質量指數；GTI=葡萄糖皮質素毒性指數；HbA1c=糖化血色素；LDL=低密度脂蛋白；NP=神經精神性
BMI-身體質量指數；GTI=葡萄糖皮質素毒性指數
a 針對上述原因，在ARGX-113-2009中將不評估骨質密度。因此，骨骼健康參數「骨質密度減少>6%」已經從此列表中移除。
將從每名參與者中收集用於PK分析的血液樣本，如SoA中所述(表S4)。樣本將在IMP投予訪視前(在IMP投予前
2小時內)收集。在非排程訪視期間，僅在進行研究介入時才會收集用於PK的血液樣本。
僅在A部分中，在第10天(±1天；應在第1週投予第二劑IMP後至少2天收集)將從所有參與者中收集1個額外的PK樣本。
將使用經驗證的分析法確定依伽莫德血清濃度。
每一血液樣本的實際收集日期及時間將記載於申請表中。若未採樣，則原因會記錄在eCRF的相關部分中。
將收集血液樣本以確定PD標記(總IgG血清水準、抗BP180抗體、及抗BP230抗體、IgE血清水準)，如SoA中所述(表S4)。
針對基線及所有基線後PD評估時間點(表S4)，將在IMP投予訪視前(在IMP投予前
2小時內)進行樣本收集。將使用經驗證的分析法確定PD標記。
此等血液樣本的實際收集日期及時間將記載於申請表中。若未採樣，則原因會記錄在eCRF的相關部分中。
在篩選訪視時收集的PD血液樣本可能用於方法學驗證及/或用於未來的研究目的。僅在取得參與者同意後方可使用此等樣本。
將收集血液樣本，以評估來自所有參與者取的針對依伽莫德的抗藥物抗體(ADA)血清水準及針對rHuPH20的抗體血漿濃度，如SoA所示(表S4)。樣本將在IMP投予訪視前(在IMP投予前
2小時內)收集。
將使用經驗證的免疫原性方法且以3層方式分析所有樣本。首先，將在篩選試驗(第1層)中評估所有樣本，並評分為陽性或陰性。其次，將在確認試驗中評估經篩選的陽性樣本，以評估免疫原性反應的特異性。樣本將被評分為確認陽性或確認陰性。在第2層中確認為陽性的樣本將在滴定試驗中進一步分析以
表徵抗體反應的幅度，並在中和抗體(Nab)試驗中進一步分析以評估抗體的中和活性。
此等血液樣本的實際收集日期及時間將記載於申請表中。若未採樣，則原因會記錄在eCRF的相關部分中。
在篩選訪視時收集的免疫原性血液樣本可能用於方法學驗證及/或用於未來的研究目的。僅在取得參與者同意後方可使用此等樣本。
在下表中研究的A部分(表S7)及B部分(表S8)中描述研究目標及相關評估指標。
此項開放式延伸(OLE)研究將評估長期投予依伽莫德PH20 SC在BP成人參與者中是否安全且有效。
整體設計
ARGX-113-2010為一項前瞻性、多中心的OLE研究，以在已完成實例2所述之前期研究的成年BP參與者(ARGX-113-2009；亦即，在第36週完成治療期結束(ETP)訪視且隨後選擇加入本研究的BP參與者)中調查依伽莫德PH20 SC的長期安全性、耐受性、功效、參與者結果測量(包括QoL評估)、PK/PD、及免疫原性。此項OLE研究的持續時間將是52週。
治療方案
將根據參與者的BP疾病狀態以開放性方式投予依伽莫德PH20 SC。在ARGX-113-2010開始時，參與者將根據其等在ARGX-113-2009 EoTP訪視時的臨床狀態接受依伽莫德PH20 SC治療，如下(如圖6所示)：
1.在ARGX-113-2009 EoTP訪視時已停用OCS
8週的參與者將不會在ARGX-113-2010開始時接受依伽莫德PH20 SC治療。其等將僅參與ARGX-113-2010觀察評估(參見表S9)(而不接受依伽莫德PH20 SC或同步療法)，直至其等復發或完成研究。
2.在ARGX-113-2009 EoTP訪視時仍服用OCS或在ARGX-113-2009 EoTP訪視時已停用OCS<8週的參與者將開始ARGX-113-2010並接受依伽莫德PH20 SC療法。依伽莫德PH20 SC治療方案將根據參與者在ARGX-113-2009中是否接受依伽莫德PH20 SC或安慰劑PH20 SC而有所不同：
a.在ARGX-113-2009中接受安慰劑PH20 SC的參與者-此等參與者將在第1天(基線)及第8天投予兩次依伽莫德PH20 SC 1000mg注射，在第1天及第8天的依伽莫德PH20 SC總負荷劑量為2000mg。隨後在每週一次
的間隔(從第15天開始)中，其等將投予單次注射的依伽莫德PH20 SC 1000mg。
b.在ARGX-113-2009中接受依伽莫德PH20 SC的參與者-此等參與者將在第1天(基線)及第8天投予一次依伽莫德PH20 SC 1000mg注射及一次安慰劑PH20 SC注射，在第1天及第8天的依伽莫德PH20 SC總劑量為1000mg。隨後在每週一次的間隔(從第15天開始)中，其等將投予單次注射的依伽莫德PH20 SC 1000mg。
使用互動式反應技術(IRT)將參與者分配至治療方案a或b，以維持ARGX-113-2009中治療分配的盲性。OCS遞減可如上文實例2中所述的進行。一旦此等參與者在停用OCS
8週時已處於CR或PR，則隨後將停止依伽莫德PH20 SC療法。
3.在ARGX-113-2009 EoTP訪視時正在接受救援療法且處於CR或PR的已停用IMP的參與者將不會在ARGX-113-2010開始時接受依伽莫德PH20 SC治療。其等將參與ARGX-113-2010觀察評估(參見表S9)直至其等復發；研究人員可酌情決定維持或遞減其等目前的救援療法方案。
4.在ARGX-113-2009 EoTP訪視時正在接受救援療法但未處於CR或PR的已停用IMP的參與者將按照下列治療方案之一開始ARGX-113-2010(由研究人員建議)：
a.開始依伽莫德PH20 SC療法(其中第1天及第8天的負荷劑量為2000mg，隨後每週一次的維持劑量為1000mg)，同時維持其等目前的救援療法方案。一旦參與者的疾病狀態開始改進，則研究人員可酌情決定遞減救援療法。
b.停止其等目前的救援療法方案，開始依伽莫德PH20 SC療法(其中第1天及第8天的負荷劑量為2000mg，隨後每週一次的維持劑量為1000mg)，並開始同步OCS療法(每天一次的強體松[或等效藥物]劑量，由研究人員
基於臨床判斷而確定)。一旦參與者的疾病狀態開始改進，則OCS遞減將如上文實例2所述的進行。
將持續每週一次以依伽莫德PH20 SC 1000mg的治療，直至參與者在停止同步療法
8週時已處於CR或PR。同步療法係定義為除了依伽莫德PH20 SC以外的用於治療BP而投予的任何療法。此時，將停止依伽莫德PH20 SC治療。
若在ARGX-113-2010研究期間出現復發，則可能啟動依伽莫德PH20 SC的新療程(由研究人員酌情決定)─從第1天及第8天的2000mg負荷劑量開始，隨後每週一次的1000mg維持劑量─直至參與者在停止同步療法
8週時已處於CR或PR。
在ARGX-113-2010期間，當參與者在停止同步療法
8週時已處於CR或PR時，可能停止依伽莫德PH20 SC治療。屆時，將停止依伽莫德PH20 SC治療，且參與者將僅參加ARGX-113-2010觀察評估(參見表S9)，只要CR或PR持續。
投劑方案及評估時程表的其他考量
其他BP治療考量包括下列各項：
- 本研究允許進行依伽莫德PH20 SC單一療法(而非同步療法)，由研究人員酌情決定。
- 在復發情況下，可能啟動依伽莫德PH20 SC治療方案(如上所述)，由研究人員酌情決定。若參與者仍在接受同步療法時出現復發，則依伽莫德PH20 SC可能加入目前的治療方案中。此後，可根據臨床實踐而遞減同步療法。
- 研究人員可酌情決定以TCS治療暫時性病灶。
停止所有全身性治療的參與者將僅完成觀察評估(參見表S9)。正在接受依伽莫德PH20 SC治療的參與者將比未接受依伽莫德PH20 SC治療的參與者更頻繁地接受監控。
安排在強制現場訪視之間的依伽莫德PH20 SC注射(表S9)可由家庭護理師投予；或者，可在參與者完成依伽莫德PH20 SC(自行)投予進修培訓並由地點人員認定有能力(自行)投予IMP之後，由其等本身或其等照顧者投予。
a 參見上述「治療方案」部分，以瞭解參與者何時應接受依伽莫德PH20 SC及/或同步BP療法。「同步BP療法」係定義為除了依伽莫德PH20 SC以外的用於治療BP而投予的任何療法。
b 參與者必須在其等的EoTP訪視(或ETD/ESW訪視)後4週及8週時訪視研究地點，以進行追蹤訪視評估。
c 若參與者有(或懷疑其等有)新的BP病灶、新的AE、或任何其他需要地點人員介入的問題，則應進行非排定的訪視。在此等訪視時，研究人員及/或地點人員將確定是否必須開始/恢復依伽莫德PH20 SC療法。
d 基線訪視將與ARGX-113-2009研究的治療結束期(EoTP)訪視在同一天進行。所有基線評估將在投予依伽莫德PH20 SC前進行(若適用)。
e 第X天(DX)係定義為參與者在研究期間開始或恢復接受依伽莫德PH20 SC治療的日程。注意：第X天可發生在基線時，亦可在整個研究過程中的多個時間點發生。
f 在EoTP訪視前永久停止依伽莫德PH20 SC療法(ETD)或在EoTP訪視前永久停止研究(ESW)的參與者必須訪視研究地點以完成第52週(EoTP)評估。
g 參與者在進行任何研究相關活動前必須提供簽署的知情同意書。
h 僅在參與者投予依伽莫德PH20 SC或OCS時進行測量。
i 僅在具有生育能力的女性中進行
j 僅在參與者接受依伽莫德PH20 SC治療時才收集此等藥物動力學及免疫原性樣本。
k 在ARGX-113-2009期間參加該子研究的參加者仍可在ARGX-113-2010中收集疫苗接種後樣本(相對於疫苗接種時間)。此外，若參與者在ARGX-113-2010期間接受疫苗接種，則可依照ARGX-113-2009研究方案中的描述採集疫苗接種前後的樣本。
l 「同步BP療法」係定義為除了依伽莫德PH20 SC以外的用於治療BP而投予的任何療法。
m 依伽莫德PH20 SC將每週一次皮下注射投予。針對在排定的現場訪視之間進行的劑量，參與者可選擇自行投予(若其等已成功完成依伽莫德PH20 SC[自行]投予訓練)、由其等照顧者投予注射(若其等的照顧者已成功完成依伽莫德PH20 SC[自行]投予訓練)、由家庭護理師投予、或訪視研究地點以進行注射。在現場或由家庭護理師投予的治療期間，應在其等第一劑依伽莫德PH20 SC後至少1小時監控參與者的安全性，隨後在所有後續劑量後監控至少15分鐘。第52週為參與者在本研究期間可接受依伽莫德PH20 SC劑量的最後時間點。
n 參與者及/或其等的照顧者將受邀接受至少1次針對依伽莫德PH20 SC(自行)投予的進修培訓課程。可持續或重複進行訓練，直至參與者(或照顧者)被認定有能力(自行)投予依伽莫德PH20 SC。
o 將(由研究人員)評估永久停止依伽莫德PH20 SC療法的參與者，以確定其等是否應開始救援療法。
不允許對招募及納入標準的研究方案偏離的預期批准，亦稱為研究方案免除或豁免。
納入條件
僅在下列所有標準皆適用時，參與者才有資格被納入本研究中：
- 參與者完成了第36週的ARGX-113-2009訪視。
- 參與者願意且有能力進行下列事項：
a.了解研究的要求
b.提供知情同意書(包括同意使用及揭示研究相關的健康資訊)
c.遵守研究方案程序(包括必要的研究訪視)。
- 男性及女性的避孕藥使用應符合當地有關臨床研究參與者避孕方法的規定，且：
a.男性參與者必須同意從簽署知情同意書起，直至其等最後一劑IMP之日，使用可接受的避孕方法。
b.具生育能力的女性在進行研究介入之前，在篩選時的血清妊娠測試必須為陰性，且在基線時尿液妊娠測試為陰性；且必須同意從簽署知情同意書起，直至其等最後一劑IMP之日，使用至少一種避孕方法(女性被視為具生育能力，除非已停經或手術絕育)。
排除標準
參與者若符合下列任何標準，則不得參與研究：
- 有其他重大嚴重疾病的臨床證據、近期接受過手術、或患有研究人員認定可能造成研究結果混淆或使參與者承受不當風險的任何其他病症。
- 懷孕或哺乳期女性，以及從簽署ICF起，直至其等已接受其等最後一劑的IMP為止，有意懷孕的女性。
- 已知對所投予治療的任何成分過敏。
統計方法
將使用總結表格形式的描述性統計結果報告所有的安全性評估指標。在任何適用之處，個別的圖形展示將與摘要表格一起呈現。
所有功效評估指標將以描述性方式評估，並以摘要表格呈現。連續測量的摘要將包括觀察次數(n)、平均值、SE、中位數、最小值、及最大值。針對分類變量，摘要將包括樣本大小、頻率、及百分比。
所有的摘要及圖形將皆由核心研究(ARGX-113-2009)中的治療組單獨產生，並彙集所有的受試者。
在下表S10中描述研究目標及相關評估指標。
***
本發明之範疇不受本文所述之特定實施例的限制。實際上，根據前文描述及圖式，除了所述該等之外，本發明之各種修改對該等本領域技術人員而言將變得顯而易見。此類修改旨在落入所附申請專利範圍之範疇內。
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Claims (111)
- 一種在有需求之受試者中治療大疱性類天皰瘡(BP)之方法，該方法包含向該受試者投予有效量之人類新生兒Fc受體(FcRn)拮抗劑。
- 如請求項1之方法，其中該FcRn拮抗劑包含二、三、或四個FcRn結合區。
- 如請求項1或2之方法，其中該FcRn拮抗劑包含或組成自變體Fc區或其FcRn結合片段。
- 如請求項3之方法，其中相較於對應的野生型Fc區，該變體Fc區或其FcRn結合片段在pH 6.0下以較高的親和力結合至FcRn。
- 如請求項3或4之方法，其中相較於對應的野生型Fc區，該變體Fc區或其FcRn結合片段在pH 7.4下以較高的親和力結合至FcRn。
- 如請求項3至5中任一項之方法，其中該變體Fc區包含或組成自形成同二聚體或雜二聚體的第一Fc結構域及第二Fc結構域。
- 如請求項6之方法，其中該第一Fc結構域及/或該第二Fc結構域包含分別在EU位置252、254、256、433、及434處的胺基酸Y、T、E、K、及F。
- 如請求項6或7之方法，其中該第一Fc結構域及/或該第二Fc結構域包含分別在EU位置252、254、256、433、434、及436處的胺基酸Y、T、E、K、F、及Y。
- 如請求項6至8中任一項之方法，其中該第一Fc結構域及/或該第二Fc結構域包含獨立地選自由SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、及SEQ ID NO：30所組成群組之胺基酸序列。
- 如請求項6至9中任一項之方法，其中該第一Fc結構域及該第二Fc結構域包含獨立地選自由SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、及SEQ ID NO：30所組成群組之胺基酸序列。
- 如請求項1至10中任一項之方法，其中該FcRn拮抗劑為依伽莫德(efgartigimod)。
- 如請求項1之方法，其中該FcRn拮抗劑為抗FcRn抗體。
- 如請求項1至12中任一項之方法，其中該FcRn拮抗劑以200mg至20,000mg之固定劑量或以2mg/kg至200mg/kg之劑量向該受試者投予。
- 如請求項1至13中任一項之方法，其中該FcRn拮抗劑係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次皮下投予。
- 如請求項14之方法，其中該FcRn拮抗劑係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次以200mg至20,000mg之固定劑量皮下投予。
- 如請求項14或15之方法，其中該FcRn拮抗劑係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次以1000mg或2000mg之固定劑量皮下投予。
- 如請求項16之方法，其中該FcRn拮抗劑係首先同一天兩次以約1000mg之固定劑量皮下投予。
- 如請求項1至16中任一項之方法，其中該FcRn拮抗劑在前兩次投予時以約2000mg之固定劑量皮下投予且隨後以約1000mg之固定劑量皮下投予。
- 如請求項18之方法，其中該FcRn拮抗劑在前兩次投予時以2000mg之固定劑量皮下投予且隨後以1000mg之固定劑量皮下投予。
- 如請求項1至19中任一項之方法，其中該FcRn拮抗劑的前兩次投予為同一天兩次以約1000mg之固定劑量皮下投予。
- 如請求項20之方法，其中該FcRn拮抗劑的前兩次投予為同一天兩次以1000mg之固定劑量皮下投予。
- 如請求項11之方法，其中依伽莫德係每週一次以800至1200mg之固定劑量皮下投予。
- 如請求項11之方法，其中依伽莫德係每週一次以約1000mg之固定劑量皮下投予。
- 如請求項11之方法，其中依伽莫德係每週一次以1000mg之固定劑量皮下投予。
- 如請求項1至24中任一項之方法，其中該FcRn拮抗劑係與玻尿酸酶共同調配且皮下投予。
- 如請求項25之方法，其中該玻尿酸酶為重組人類玻尿酸酶PH20(rHuPH20)。
- 如請求項26之方法，其中該rHuPH20係每週一次以2000U/mL之劑量投予。
- 如請求項26之方法，其中該rHuPH20係每週一次以約11,000U或約22,000U投予。
- 如請求項1至13中任一項之方法，其中該FcRn拮抗劑係每週一次或每兩週一次以靜脈內投予。
- 如請求項29之方法，其中該FcRn拮抗劑係每週一次或每兩週一次以2mg/kg至200mg/kg之劑量靜脈內投予。
- 如請求項29或30之方法，其中該FcRn拮抗劑係每週一次或每兩週一次以3mg/kg至60mg/kg之劑量靜脈內投予。
- 如請求項29至31中任一項之方法，其中該FcRn拮抗劑係每週一次或每兩週一次以5mg/kg之劑量靜脈內投予。
- 如請求項29至31中任一項之方法，其中該FcRn拮抗劑係每週一次或每兩週一次以10mg/kg之劑量靜脈內投予。
- 如請求項29至31中任一項之方法，其中該FcRn拮抗劑係每週一次或每兩週一次以25mg/kg之劑量靜脈內投予。
- 如請求項29至34中任一項之方法，其中該FcRn拮抗劑係首先靜脈內投予且隨後皮下投予。
- 如請求項35之方法，其中該FcRn拮抗劑係首先靜脈內投予且隨後每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次以200mg至20,000mg之固定劑量皮下投予。
- 如請求項36之方法，其中該FcRn拮抗劑係首先靜脈內投予且隨後每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次以1000mg或2000mg之固定劑量皮下投予。
- 如請求項1至37中任一項之方法，其中該FcRn拮抗劑係投予52週或更少。
- 如請求項1至38中任一項之方法，其中該FcRn拮抗劑係投予36週或更少。
- 如請求項1至39中任一項之方法，其中該FcRn拮抗劑係投予至少26週。
- 如請求項1至37中任一項之方法，其中該FcRn拮抗劑係投予至少36週。
- 如請求項1至41中任一項之方法，其更包含向該受試者投予一劑皮質類固醇。
- 如請求項42之方法，其中在已經達到疾病控制或完全緩解後減少皮質類固醇之劑量。
- 如請求項43之方法，其中在疾病控制已經持續至少兩週後減少皮質類固醇之劑量。
- 如請求項44之方法，其中在兩週的持續疾病控制之後，皮質類固醇之劑量從0.5mg/kg/天的強體松等效劑量降至0.3mg/kg/天的強體松等效劑量、從0.3mg/kg/天的強體松等效劑量降至0.2mg/kg/天的強體松等效劑量、從0.2mg/kg/天的強體松等效劑量降至0.15mg/kg/天的強體松等效劑量、及從0.15mg/kg/天的強體松等效劑量降至0.1mg/kg/天的強體松等效劑量。
- 如請求項44之方法，其中在兩週的持續疾病控制之後，皮質類固醇之劑量從0.75mg/kg/天的強體松等效劑量降至0.5mg/kg/天的強體松等效劑量、從0.5mg/kg/天的強體松等效劑量降至0.3mg/kg/天的強體松等效劑量、從0.3mg/kg/天的強體松等效劑量降至0.2mg/kg/天的強體松等效劑量、從0.2mg/kg/天的強體松等效劑量降至0.15mg/kg/天的強體松等效劑量、及從0.15mg/kg/天的強體松等效劑量降至0.1mg/kg/天的強體松等效劑量。
- 如請求項44之方法，其中在兩週的持續疾病控制之後，皮質類固醇之劑量從1mg/kg/天的強體松等效劑量降至0.75mg/kg/天的強體松等效劑量、從0.75mg/kg/天的強體松等效劑量降至0.5mg/kg/天的強體松等效劑量、從0.5mg/kg/天的強體松等效劑量降至0.3mg/kg/天的強體松等效劑量、從0.3mg/kg/天的強體松等效劑量降至0.2mg/kg/天的強體松等效劑量、從0.2mg/kg/天的強體松等效劑量降至0.15mg/kg/天的強體松等效劑量、及從0.15mg/kg/天的強體松等效劑量降至0.1mg/kg/天的強體松等效劑量。
- 如請求項45至47中任一項之方法，其中每劑皮質類固醇維持至少兩週。
- 如請求項48之方法，其中每劑皮質類固醇維持至少兩週，前提為無新病灶出現。
- 如請求項45至49中任一項之方法，其更包含在一或多個兩週之週期內以每兩週2.5mg之強體松等效劑量來減少皮質類固醇的每日劑量。
- 如請求項50之方法，其中在一或多個兩週之週期內以每兩週2.5mg之強體松等效劑量來減少皮質類固醇的每日劑量，直至皮質類固醇的每日劑量為零，從而導致停止皮質類固醇療法。
- 如請求項50或51之方法，其中每一每日劑量維持兩週，前提為無新病灶出現。
- 如請求項45至49中任一項之方法，其更包含在一或多個一週之週期內以每週1mg之強體松等效劑量來減少皮質類固醇的每日劑量。
- 如請求項53之方法，其中在一或多個一週之週期內以每週1mg之強體松等效劑量來減少皮質類固醇的每日劑量，直至皮質類固醇的每日劑量為零，從而導致停止皮質類固醇療法。
- 如請求項53或54之方法，其中每一每日劑量維持一週，前提為無新病灶出現。
- 如請求項42至55中任一項之方法，其中該皮質類固醇為強體松。
- 如請求項1至56中任一項之方法，其中該BP係選自由新診斷的BP、復發的BP、及頑抗性BP組成之群組。
- 如請求項1至57中任一項之方法，其中該受試者經診斷患有中度至重度BP、輕度BP、中度BP、或重度BP。
- 如請求項1至58中任一項之方法，其中該受試者具有抗BP180抗體或抗BP230抗體或兩者之可檢測血清水準。
- 如請求項59之方法，其中在投予該FcRn拮抗劑之後，該受試者顯示抗BP180抗體或抗BP230抗體之血清水準降低。
- 如請求項60之方法，其中在投予該FcRn拮抗劑之後，該抗BP180抗體或抗BP230抗體之血清水準降低了在投予該FcRn拮抗劑前該受試者之抗BP180抗體或抗BP230抗體之血清水準的至少10%、至少25%、至少50%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%。
- 如請求項60或61之方法，其中在投予該FcRn拮抗劑後檢測不到該抗BP180抗體或抗BP230抗體之血清水準。
- 如請求項1至62中任一項之方法，其中投予該FcRn拮抗劑直至達到疾病控制、部分緩解、或完全緩解。
- 如請求項1至63中任一項之方法，其中該受試者達到完全緩解。
- 如請求項1至64中任一項之方法，其中在該受試者中之完全緩解持續至少2個月。
- 如請求項65之方法，其中在該受試者中之完全緩解持續至少6個月。
- 如請求項63至66中任一項之方法，其中該受試者在不存在口服皮質類固醇下保持完全緩解。
- 如請求項67之方法，其中該受試者在不存在口服皮質類固醇下保持完全緩解至少八週。
- 如請求項68之方法，其中在36週治療期結束時，該受試者在不存在皮質類固醇下保持完全緩解至少八週。
- 如請求項1至62中任一項之方法，其中在達到BP緩解後BP復發被預防，其中在開始該FcRn拮抗劑投予後BP復發被預防至少36週。
- 如請求項1至70中任一項之方法，其中該受試者在投予FcRn拮抗劑後的IGA-BP得分為0或1。
- 如請求項71之方法，其中該受試者在不存在口服皮質類固醇下至少八週的IGA-BP得分為0或1。
- 如請求項72之方法，其中在36週治療期結束時，該受試者在不存在口服皮質類固醇下至少八週的IGA-BP得分為0或1。
- 如請求項63至70中任一項之方法，其中該受試者在投予該FcRn拮抗劑後的IGA-BP得分為0。
- 如請求項74之方法，其中該受試者在不存在口服皮質類固醇下至少八週的IGA-BP得分為0。
- 如請求項75之方法，其中在36週治療期結束時，該受試者在不存在口服皮質類固醇下至少八週的IGA-BP得分為0。
- 一種用於治療BP之FcRn拮抗劑，其中該治療係根據前述請求項中任一項之方法進行。
- 一種用於製造用於治療BP之藥劑的FcRn拮抗劑，其中該治療係根據前述請求項中任一項之方法進行。
- 一種用於在以第一FcRn拮抗劑治療後之受試者中監控BP之治療功效的方法，該方法包含：a)體外測量從該受試者採集之血液樣本中抗BP180抗體及/或抗BP230抗體之血清水準；及b)比較抗BP180抗體及/或抗BP230抗體之血清水準與該受試者中與BP相關之參考值，其中若該樣本中之抗BP180抗體及/或抗BP230抗體之血清水準大於或等於該參考值，則該治療無效，且其中若該抗BP180抗體及/或抗BP230抗體之血清水準低於該參考值，則該治療有效。
- 一種在受試者中治療BP之方法，該受試者已經接受第一FcRn拮抗劑且正在接受皮質類固醇投劑方案，該方法包括： a)向該受試者投予有效量之第二FcRn拮抗劑；b)體外測量從該受試者採集之血液樣本中抗BP180抗體及/或抗BP230抗體之血清水準；及c)比較抗BP180抗體及/或抗BP230抗體之血清水準與該受試者中與BP相關之參考值，其中若該樣本中之抗BP180抗體及/或抗BP230抗體之血清水準大於或等於該參考值，則維持該皮質類固醇投劑方案，或其中若該抗BP180抗體及/或抗BP230抗體之血清水準低於該參考值，則遞減該皮質類固醇投劑方案。
- 一種用於在受試者中治療BP之方法，其包含：(a)向該受試者投予一或多個初始劑量的有效量之第一FcRn拮抗劑；及(b)若在步驟(a)後該受試者中抗BP180抗體及/或抗BP230抗體之血清水準大於或等於與該受試者之BP相關的參考值，則向該受試者投予一或多個進一步劑量的有效劑量之第二FcRn拮抗劑，或若在步驟(a)後該受試者中抗BP180抗體及/或抗BP230抗體之血清水準低於與該受試者中之活性疾病相關的參考值，則停止以該第一FcRn拮抗劑治療。
- 一種用於在受試者中治療BP之方法，該方法包含：向受試者投予有效量之第二FcRn拮抗劑，其中以第一FcRn拮抗劑之先前療法後該BP在受試者中已經復發，且其中該受試者之抗BP180抗體及/或抗BP230抗體之血清水準大於或等於與該受試者中與BP相關之參考值。
- 一種用於確定先前已經使用第一FcRn拮抗劑治療BP之受試者是否需要以第二FcRn拮抗劑進一步治療的方法，該方法包含：a)體外測量從該受試者採集之血液樣本中抗BP180抗體及/或抗BP230抗體之血清水準；及 b)比較抗BP180抗體及/或抗BP230抗體之血清水準與該受試者中與BP相關之參考值，其中若該樣本中抗BP180抗體及/或抗BP230抗體之血清水準大於或等於該參考值，則該受試者需要進一步以第二FcRn拮抗劑治療。
- 如請求項79至83中任一項之方法，其中該受試者先前以約200mg至約20,000mg之固定劑量或以2mg/kg至200mg/kg之劑量的該第一FcRn拮抗劑治療。
- 如請求項79至83中任一項之方法，其中該受試者先前以20mg/kg至100mg/kg之劑量的該第一FcRn拮抗劑靜脈內投予治療。
- 如請求項84或85之方法，其中該受試者先前以3mg/kg至60mg/kg之劑量的該第一FcRn拮抗劑靜脈內投予治療。
- 如請求項80至83中任一項之方法，其中該第二FcRn拮抗劑之有效量比該第一FcRn拮抗劑之先前治療的劑量更高。
- 如請求項80至83中任一項之方法，其中該第二FcRn拮抗劑之有效量比該第一FcRn拮抗劑之先前治療的劑量更低。
- 如請求項80至83中任一項之方法，其中該第二FcRn拮抗劑之有效量係以約200mg至約20,000mg之固定劑量或以2mg/kg至200mg/kg之劑量投予。
- 如請求項89之方法，其中該第二FcRn拮抗劑之有效量係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次以約750mg至約3000mg之固定劑量皮下投予。
- 如請求項90之方法，其中該第二FcRn拮抗劑之有效量係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、或每六週一次以約1000mg或約2000mg之固定劑量皮下投予。
- 如請求項80至83中任一項之方法，其中該第一FcRn拮抗劑及該第二FcRn拮抗劑各為相同的FcRn拮抗劑。
- 如請求項80至83中任一項之方法，其中該第一FcRn拮抗劑及該第二FcRn拮抗劑各為不同的FcRn拮抗劑。
- 如請求項93之方法，其中該FcRn拮抗劑包含或組成自變體Fc區或其FcRn結合片段。
- 如請求項94之方法，其中該第一FcRn拮抗劑或該第二FcRn拮抗劑包含或組成自變體Fc區或其FcRn結合片段。
- 如請求項94或95之方法，其中相較於對應的野生型Fc區，該變體Fc區或其FcRn結合片段在pH 6.0及/或在pH 7.4下以較高的親和力結合至FcRn。
- 如請求項94或95之方法，其中該變體Fc區包含或組成自形成同二聚體或雜二聚體的兩個Fc結構域。
- 如請求項92、94、96、或97中任一項之方法，其中該FcRn拮抗劑為包含分別在EU位置252、254、256、433、434、及436處之胺基酸Y、T、E、K、F、及Y的Fc區。
- 如請求項93、95、96、或97中任一項之方法，其中該第一FcRn拮抗劑或該第二FcRn拮抗劑為包含分別在EU位置252、254、256、433、434、及436處之胺基酸Y、T、E、K、F、及Y的Fc區。
- 如請求項98之方法，其中該FcRn拮抗劑為依伽莫德。
- 如請求項99之方法，其中該第一FcRn拮抗劑或該第二FcRn拮抗劑為依伽莫德。
- 如請求項92、94、96、或97中任一項之方法，其中該Fc結構域之至少一者之胺基酸序列係選自由SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、及SEQ ID NO：3組成之群組。
- 如請求項93、95、96、或97中任一項之方法，其中該Fc結構域之兩者之胺基酸序列係獨立地選自由SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、及SEQ ID NO：3組成之群組。
- 如請求項102之方法，其中該第一FcRn拮抗劑為抗FcRn抗體且該第二FcRn拮抗劑為依伽莫德。
- 如請求項102之方法，其中該第一FcRn拮抗劑為抗FcRn抗體且該第二FcRn拮抗劑包含SEQ ID NO：1、2、或3之胺基酸序列。
- 如請求項104或105之方法，其中該患者先前未以依伽莫德治療。
- 如請求項79至106中任一項之方法，其中該受試者在以該第一FcRn拮抗劑治療後具有一或多種BP之生理症狀。
- 如請求項79至107中任一項之方法，其中該受試者具有與BP復發相關之抗BP180抗體或抗BP230抗體之血清水準。
- 一種在有需求之受試者中治療BP的方法，該方法包含向該受試者投予有效量之人類FcRn拮抗劑及皮質類固醇，其中向該受試者投予之皮質類固醇的累積口服劑量不超過100mg/kg、不超過75mg/kg、不超過50mg/kg、或不超過25mg/kg。
- 一種在有需求之受試者中治療BP的方法，該方法包含向該受試者投予有效量之人類FcRn拮抗劑及皮質類固醇，其中向該受試者投予之皮質類固醇的口服強體松等效劑量不超過1mg/kg/天、不超過0.75mg/kg/天、不超過0.5mg/kg/天、不超過0.3mg/kg/天、不超過0.25mg/kg/天、不超過0.2mg/kg/天、不超過0.15mg/kg/天、或不超過0.1mg/kg/天。
- 一種在有需求之受試者中治療BP的方法，該方法包含向該受試者投予有效量之人類FcRn拮抗劑及皮質類固醇，其中向該受試者投予之皮質類固醇的口服強體松等效劑量不超過12.5mg/天或不超過10mg/天。
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