KR20230082659A - 루푸스에서의 발적의 치료 - Google Patents

루푸스에서의 발적의 치료 Download PDF

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라젠드라 툼말라
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안카 아스카나제
에드 바이탈
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카타리나 린드홀름
엠마누엘 마호
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Abstract

본 개시내용은 전신성 홍반성 루푸스(SLE)의 치료를 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 본 개시내용은 특히 여러 기관 도메인에 걸쳐 SLE에서의 발적의 치료에 관한 것이다.

Description

루푸스에서의 발적의 치료
1.1 전신성 홍반성 루푸스(SLE)
전신성 홍반성 루푸스(SLE)는 원인을 알 수 없는 만성, 다체계적, 무력화 자가면역 류마티스 질환이다. 특히 중등증 또는 중증의 질환을 갖는 대상체의 SLE의 치료에서의 충족되지 않은 의학적 요구가 상당하다. 많은 대상체의 경우, 장기 예후는 여전히 좋지 않다.
SLE의 치료와 관련된 중요한 문제는 SLE의 이질적인 임상 징후이다1. 임의의 기관이 SLE에 영향을 받을 수 있는데, 피부, 관절 및 신장이 가장 일반적으로 관련된다2-4. 불완전한 질병 관리는 진행성 기관 손상, 삶의 질 저하, 사망률 증가로 이어지며, 모든 SLE 환자의 약 절반에서 진단 후 10년 이내에 기관 손상이 발생한다5,6. 여러 기관계에 걸쳐 SLE 질환 활성을 개선하는 의학적 개입의 필요성은 여전하다.
SLE의 임상 징후에는 전신 증상, 탈모, 발진, 장막염, 관절염, 신장염, 혈관염, 림프절병증, 비장비대, 용혈성 빈혈, 인지 기능장애 및 기타 신경계 병발이 포함되지만, 이들로 제한되지 않는다. 입원 증가 및 만성 경구 코르티코스테로이드(OCS) 및 기타 면역억제제 치료를 포함한 의약의 부작용은 SLE의 질환 부담을 가중시킨다7-9.
현재 SLE의 치료에 사용되는 모든 요법은 잘 알려진 부작용 프로파일을 가지며, 새로운 표적화된 요법, 특히 코르티코스테로이드 및 세포독성제에 대한 요건을 감소시킬 수 있는 제제를 확인할 의학적 요구가 있다. 하이드록시클로로퀸이 원반형 루푸스와 SLE 용도로 승인된 후 약 50년 동안 미국 식품의약국(FDA)과 유럽의약청(EMA)이 승인한 SLE에 대한 새로운 치료제(벨리무맙)는 단 1건이었다. 그러나 벨리무맙은 전 지역에서 승인되지는 않았으며, 흡수율은 미미했다. 아자티오프린, 사이클로포스파마이드, 마이코페놀레이트 모페틸/마이코페놀산과 같이 현재 SLE를 치료하는 데 사용되는 많은 제제는 질환용으로 승인되지 않았다. 더 나아가, 이러한 약물은 모두 잘 문서화된 안전성 문제가 있으며, 모든 루푸스 징후에 대해 모든 환자에서 효과적인 것은 아니다. 항말라리아제(예를 들어, 하이드록시클로로퀸) 및 코르티코스테로이드를 사용하여 관절통, 관절염 및 발진을 관리할 수 있다. 다른 치료법으로는 비스테로이드성 항염증제(NSAID); 발열, 관절통 및 관절염에 대한 진통제; 광과민성을 최소화하기 위한 국소 자외선 차단제가 있다. 장기간 이환율을 유발하고 조기 심혈관 사망에 기여할 수 있는 코르티코스테로이드를 중등증 또는 중증 질환이 있는 환자에게서 완전히 점감하는(taper) 것은 종종 어렵다8,10. 장기간 사용된 1일 5 내지 10 ㎎의 작은 용량의 프레드니손조차 백내장, 골다공증 및 관상동맥 질환과 같은 부작용의 위험을 증가시킨다8.
1.2 SLE 치료법 발견의 어려움
신약의 임상 개발은 성공 확률이 낮은, 길고 비용이 많이 드는 과정이다. 임상 개발에 들어가는 분자의 경우, 10% 미만이 최종적으로 보건 규제 당국의 승인을 받게 된다11. 더 나아가, 바이오 치료제의 초기 임상 개발은 소분자보다 훨씬 더 오래 걸린다.
II상 시험은 관심의 질환이 있는 소수의 지원자에서 수행된다. 이들은 안전성, 약동학 및 약력학을 시험하도록 설계되었다. II상 시험은 약물 효능의 예비 증거를 제공할 수 있다. 그러나 II상 시험 내에서 적은 수의 참가자와 1차 안전성 문제는 일반적으로 효능을 확립하는 힘을 제한한다. 임상 후보의 효능과 안전성을 입증하기 위해서는 III상 시험이 필요하다. 임상적으로, II상에서 징조를 나타낸 다수의 임상 후보는 III상에 실패한다. I상 시험에 들어가는 신규 치료제의 90% 이상이 임상 개발 중에 주로 효능 또는 안전성의 실패로 인해 실패한다. 성공적인 II상에 이어서 III상에서 성공할 확률은 50% 미만이다12.
약물 개발 과정은 SLE의 경우 특히 어렵다. 이는 SLE가 특히 복잡하고 불량하게 이해되는 질환이기 때문이다. SLE의 유전학에 대한 이해가 기초적일 뿐만 아니라 대부분의 임상 징후의 발병기전에 대한 통찰력도 다른 질환에 비해 여전히 상대적으로 제한적이다.
SLE의 복잡성은 광범위한 비균질성을 가진 환자 모집단의 문제를 갖고 새로운 치료법을 개발하고자 하는 사람들에게 나타난다13. 이는 예를 들어 포함 기준과 1차 및 2차 종점의 선택과 관련하여 SLE의 임상 시험을 위한 프로토콜 설계를 훨씬 더 어렵게 만든다. 각 환자의 질환 경과를 예측하는 것은 더욱 어렵다. 이는 필연적으로 시험의 통계적 검정력을 감소시키는 배경 노이즈를 증가시킨다. 위약 반응률이 높으면 테스트된 신약이 효능 신호를 나타낼 수 있는 범위가 제한되어 임상 시험을 수행하고 해석하기가 훨씬 더 어려워진다.
SLE에 대한 효과적인 치료제 개발의 어려움은 다른 적응증에 대한 치료제와 비교하여 임상 시험에서 이 영역의 치료제의 훨씬 더 높은 실패율로 이어진다. 따라서, SLE의 치료를 위한 신규한 치료제의 개발은 극도로 어려운 것으로 판명되었다. 2상에서 가능성을 보여주었지만 후속 임상 또는 3상 시험에서 효능 및/또는 안전성을 보여주지 못한 임상 후보의 많은 예가 있다:
1.3 타발루맙
타발루맙(LY2127399)은 가용성 및 막 결합 B 세포 활성화 인자(BAFF) 둘 다에 결합하는 인간 IgG4 단일클론 항체이다. 타발루맙의 효능과 안전성은 증등증 내지 중증의 SLE 환자를 대상으로 한 2건의 52주, III상, 다기관 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 시험(ILLUMINATE-1 및 ILLUMINATE-2)에서 평가되었다. 1차 종점은 52주차에 SLE 반응자 지표 5(SRI-5) 반응을 달성한 환자의 비율이었다. ILLUMINATE-1(NCT01196091)에서, 1차 종점이 충족되지 않았다. 타발루맙 생물학적 활성의 약력학적 증거(항-dsDNA, 총 B 세포 및 면역글로불린의 유의미한 감소)에도 불구하고, 주요 2차 효능 종점(OCS 절약, 중증 발적까지의 시간, 지난 24시간 동안 최악의 피로)도 통계적 유의도를 달성하지 못했다14. 1차 종점은 고용량군(2주마다 타발루맙 120 ㎎)의 ILLUMINATE-2(NCT01205438)에서 충족되었다. 그러나 OCS 절약을 포함한 II차 종점은 충족되지 않았다15. ILLUMINATE-1 및 ILLUMINATE-2에 따라, 작은 효과 크기와 다른 중요한 임상 종점을 충족할 수 없음을 고려하여 타발루맙 개발은 중단되었다.
1.4 블리시비모드
블리시비모드는 인간 IgG1 Ig의 N-말단 Fc 단편에 융합된 4개의 BAFF-결합 도메인으로 구성된 융합 단백질이다. SLE 치료를 위한 블리시비모드는 II상 결과가 유망했지만 III상에서는 성공하지 못했다. 2상 이중 맹검, 무작위, 위약 대조 임상 시험(PEARL-SC)에서, 혈청학적 활성 SLE 및 SELENA-SLEDAI 점수가 6점 이상인 환자를 3가지의 상이한 용량의 블리시비모드 또는 위약(NCT01162681)에 무작위 배정했다. 24주차에 최고 용량 그룹(주 1회 200 ㎎)은 위약군보다 유의하게 더 높은 SRI-5 반응률을 보였다16. 그러나 지속적으로 높은 질환 활성이 있는 혈청 양성 SLE 환자(10점 이상의 SELENA-SLEDAI)에 대해 수행된 후속의 위약 대조, 3상 무작위, 이중 맹검 연구(CHABLIS-SC1)에서는 1차 종점(SRI-6)이 충족되지 않았다(NCT01395745). 2차 종점(SRI-4 및 SRI-8) 또한 도달하지 못했다17.
1.5 아타시셉트
아타시셉트(TACI-Ig)는 BAFF와 APRIL을 둘 다 중화시키는 완전 인간 재조합 융합 단백질이다. SLE 치료에 대한 아타시셉트의 효능은 2건의 II/III상 위약 무작위 대조 시험(APRIL-LN 및 APRIL-SLE)에서 평가되었다. APRIL-LN 시험은 SLE 신염 환자에서 아타시셉트에 대한 신장 반응과 위약 + 표준 치료(새로 시작한 MMF 및 글루코코르티코이드)를 비교하였다. 중대한 유해 사례가 보고된 후 시험은 중단되었다. APRIL-SLE에서 BILAG A 또는 BILAG B 도메인 점수에서 새로운 발적을 발생시킨 환자의 유의하게 감소된 비율로 정의되는 1차 종점은 저용량(75 ㎎) 아암에서 충족되지 않았다(NCT00624338). 고용량(150 ㎎) 아암 환자의 치료는 심각한 AE로 인해 중단되었다18.
1.6 아베티무스
아베티무스(LJP 394)는 트리에틸렌글리콜 골격에 부착된 4개의 합성 올리고데옥시뉴클레오티드를 포함하며, 여기서 이러한 올리고뉴클레오티드의 97% 이상이 dsDNA에서 유래된다. 이 약물은 항-dsDNA 항체를 중화하도록 설계되었다. SLE 환자에서의 이중 맹검, 위약 대조 연구에서, DNA 에피토프에 대한 고친화도 항체가 있는 환자에서 LJP 394로 치료하자 신장 발적까지의 시간이 연장되었고 신장 발적 수가 감소했다19. 그러나 신장 발적까지의 시간의 1차 종점과 함께, 더 높은 용량의 아베티무스를 사용한 후속 III상 시험(NCT00089804)에서 중간 분석에서 효능을 나타내지 못했을 때 연구 및 추가 약물 개발이 중단되었다20.
1.7 리툭시맙
리툭시맙은 키메라 항-CD20 단일클론 항체이다. 리툭시맙은 류마티스 관절염 및 ANCA 혈관염을 비롯한 다수의 자가면역 질환에 효과적인 치료제이다. 루푸스 신염에서의 소수의 통제되지 않은 시험은 리툭시맙이 루푸스 신염 환자에서도 잠재적으로 효과적일 수 있음을 시사했다. 리툭시맙의 효능과 안전성은 마이코페놀레이트 모페틸(MMF) 및 코르티코스테로이드(LUNAR)를 동반 치료받은 루푸스 신염 환자에서의 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 III상 시험에서 평가되었다(NCT00282347). 리툭시맙 요법은 1년의 치료 후에도 임상 결과를 개선하지 못했다21. 증등증 내지 중증의 SLE 환자에서의 리툭시맙의 효능 및 안전성은 다기관 위약 무작위 대조 II/III상 시험(EXPLORER)에서 평가되었다. 이 연구는 기준선 활성 SLE(1 이상의 새로운 BILAG A 점수 또는 2 이상의 BILAG B 점수로 정의됨)가 있는 환자를 리툭시맙 또는 위약으로 무작위 배정했다. 1차 종점은 52주차에 완전 임상 반응(CCR), 부분 임상 반응(PCR) 또는 무반응을 달성한 위약 치료 환자 대비 리툭시맙의 비율이었다. 1차 종점은 충족되지 않았고, 52주차에 리툭시맙과 위약 아암에서 완전 반응률과 부분 반응률이 비슷했다. 최초의 중등증 또는 중증 발적까지의 시간 차이와 HRQOL의 변화도 유의하지 않았다22.
1.8 아바타셉트
아바타셉트는 항원 제시 세포 표면의 CD80/86에 결합하고 T 세포 활성화에 필요한 CD-28을 통한 신호전달을 차단하는 CTLA-4 융합 단백질이다. 전임상 연구에서 아바타셉트는 루푸스의 NZB/NZW 뮤린 모델에서 면역조절 활성을 갖는 것으로 입증되었다23. 비신장 SLE 치료를 위한 아바타셉트는 IIb상, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 시험(NCT00119678)에서 평가되었다24. 1차 종점은 스테로이드 점감 시작 후 영국 루푸스 평가 그룹(British Isles Lupus Assessment Group: BILAG) 지표의 A/B 점수에 따른 새로운 발적(판정) 환자의 비율이었다. 1차 및 2차 종점은 충족되지 않았다.
1.9 에프라투주맙
에프라투주맙은 성숙한 B 세포 표면에서 CD22에 결합하여 B 세포 활성을 조절하는 단일클론 항체이다. 에프라투주맙은 초기에 II상 시험에서 SLE 치료에서 효능을 입증했지만, 이는 추적검사 두 번째 IIb 시험 또는 후속 III상 시험에서 확인되지 않았다. 2건의 IIb상 시험에서 중등증 내지 중증의 SLE 환자를 대상으로 BILAG 기반 1차 종점으로 에프라투주맙의 효능을 평가했다(ALLEVIATE 1 및 2). 임상 효능에 대한 경향이 관찰되었으며 1차 종점은 위약보다 에프라투주맙으로 치료받은 더 많은 환자에서 충족되었다. 에프라투주맙 치료는 또한 건강 관련 삶의 질(HRQOL)과 평균 글루코코르티코이드 용량의 개선으로 이어졌다25. 또 다른 IIb상 시험(EMBLEM)에서 중등증 내지 중증의 SLE 환자를 5가지의 에프라투주맙 용량 또는 위약 중 하나로 무작위 배정했다. 1차 종점인 12주차의 BICLA 반응은 위약보다 모든 용량의 에프라투주맙에서 더 높았지만, 효과는 통계적으로 유의하지 않았다. 후속의 다기관 임상 III상 시험인 EMBODY 1 및 EMBODY 2에서 중등증 내지 중증의 SLE 환자에서, 1차 유효성 종점인 48주차의 BICLA 반응이 충족되지 않았다. 총 SLEDAI-2K 점수, PGA 또는 평균 글루코코르티코이드 용량과 같은 2차 종점에서는 유의미한 차이가 나타나지 않았다26.
1.10 PF-04236921
PF-04236921은 SLE 환자에서 상승되는 사이토카인인 가용성 IL-6에 결합하는 단일클론 항체이다. PF-0436921의 효능은 활성 SLE 환자의 II상 RCT에서 평가되었다(BUTTERFLY)(NCT01405196). 환자들은 8주마다 피하 PF-04236921 10 ㎎, 50 ㎎, 또는 200 ㎎, 또는 위약을 투여받도록 무작위 배정되었고; 200 ㎎ 용량 아암은 3명의 사망으로 인해 조기에 중단되었다. 1차 효능 종점은 24주차의 SRI-4 반응이었고, 2차 종점은 BICLA였다. 1차 종점은 충족되지 않았다27.
1.11 I형 IFN 및 아니프롤루맙
아니프롤루맙(MEDI-546)은 I형 인터페론 수용체(IFNAR1)의 서브유닛 1로 향하는 인간 면역글로불린 G1 카파(IgG1κ) 단일클론 항체(mAb)이다. 이는 2개의 동일한 경쇄 및 2개의 동일한 중쇄로 구성되고, 전체 분자량은 대략 148 kDa이다. 아니프롤루맙은 I형 인터페론 수용체(IFNAR)에 대한 I형 IFN의 결합을 저해하고, 모든 I형 IFN의 생물학적 활성을 저해한다.
I형 인터페론(IFN)은 SLE를 갖는 대부분의 환자에서 증가된 IFN-자극 유전자 발현의 결과에 기반하여 SLE 발병과 관련되었음이 나타난 사이토카인이다. 중등증 내지 중증의 SLE를 갖는 환자에서의 아니프롤루맙의 3상 TULIP-2 시험에서, 치료 반응(영국 루푸스 평가 그룹 [BILAG]-기반 복합 루푸스 평가[BICLA]를 이용하여 평가)은 52주차에 위약과 비교할 때 아니프롤루맙을 투여받는 유의미하게 더 많은 환자에 의해 달성되었다28. 이 복합 종점을 갖는 유사한 결과가 2상 MUSE 및 3상 TULIP-1 시험에서 관찰되었다29,30. 중요하게는, SLE 시험, 예컨대, BICLA 및 SLE 반응 지표(SRI)에서 사용되는 복합 종점은 상이한 기관 도메인에 걸친 질환 활성의 변화를 이원 반응자 대 비반응자 결과로 이분화한다. 확실한 효능 입증에는 도움이 되지만, 이 접근법은 SLE를 갖는 환자에 잠재적으로 영향을 미치는 다수 기관 도메인에 걸쳐 치료 효능을 해석하는 능력을 제한한다.
1.12 결론
현재 이용 가능한 요법에 대해 더 나은 효능 및 안전성 프로파일을 갖는 SLE 요법에 대한 충족되지 않은 엄청난 수요가 있다31,32. 전술한 바와 같이 수많은 다양한 생물제제가 제안되어 임상 시험을 거쳤지만 이러한 시험은 중추 연구에서 임상적으로 의미 있는 종점을 충족하지 못했다. 제안된 많은 치료제의 II상의 초기 약속은 후속적인 중추적 III상 임상 시험에서 중요하고 의미 있는 임상 효과로 전환되지 않았다. 더 나아가, 다수 기관 도메인에 걸쳐 효능있는 SLE 요법에 대한 요구가 있다.
따라서, 예를 들어 III상 이중 맹검, 무작위, 위약 대조 시험에서 임상적 이점이 입증된 SLE의 안전하고 효과적인 치료제에 대한 요구가 남아있다33. SLE는 매우 이질적인 질환이며, 근골격계, 점막피부 및 면역학적 영역을 포함하는 여러 기관계에 걸쳐 효과적인 SLE 증상의 치료에 대한 요구가 추가로 남아있다.
본 발명은 상기 언급된 문제들 중 하나 이상을 해결한다.
본 발명은 점막피부, 근골격계 및/또는 신장 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 전신성 홍반성 루푸스(SLE) 환자의 점막피부, 근골격계 및/또는 신장 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 치료적 유효량의 I형 IFN 수용체(IFNAR1) 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 방법은 환자의 점막피부, 근골격계 및/또는 신장 질환을 치료한다.
본 발명은 특히 2상 MUSE 시험 및 3상 TULIP-1 및 TULIP-2 시험(각각 NCT01438489, NCT02446912 및 NCT02446899)의 사후검정을 포함하는 본 명세서에서 처음으로 제시된 데이터에 의해 뒷받침된다. 데이터는, 위약에 비해, 중등증 내지 중증의 SLE를 갖는 환자에서의 I형 IFN 수용체 저해제에 의한 치료가 BILAG-2004 및 SLEDAI-2K 도메인 점수에 의해 측정한 바와 같이 여러 기관계에 걸친 개선과 연관된다는 것을 나타낸다. 또한, 위약에 비해 I형 IFN 수용체 저해제를 받는 더 많은 환자는 피부 질환 및 종창 및 압통 관절 수 감소가 있었다. 또한, I형 IFN 수용체 저해제는 SLE 환자의 발진 및 관절염을 치료하였다. 종합하면, 이들 결과는 활성 SLE를 갖는 환자에서 여러 기관 도메인에 걸쳐 질환 활성의 감소를 위한 아니프롤루맙의 이점의 증거를 제공한다. I형 IFN 수용체 저해제는 특히 환자의 점막피부, 근골격계 및/또는 신장 질환을 치료한다.
본 발명은 또한 SLE 치료를 필요로 하는 SLE 환자의 치료에 관한 것이며, 상기 방법은 치료적 유효량의 I형 IFN 수용체(IFNAR1) 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 대상체는 건강한 대상체에 비해 기준선에서 낮은 보체를 갖고, 상기 방법은 대상체에서 SLE 질환 활성을 감소시킨다. 본 발명은 특히 3상 TULIP-1 및 TULIP-2 시험(각각 NCT02446912 및 NCT02446899)의 사후검정을 포함하는 본 명세서에서 처음으로 제시된 데이터에 의해 뒷받침된다. 이들 데이터는 아니프롤루맙 반응률이 정상 혈청학적 시험법에 의한 환자에 비해 기준선 비정상 혈청학적 시험법에 의한 환자에서 더 높았다는 것을 나타낸다.
본 발명은 또한 SLE 치료를 필요로 하는 SLE 환자의 치료에 관한 것이며, 상기 방법은 치료적 유효량의 I형 IFN 수용체(IFNAR1) 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 대상체는 난치성 SLE를 갖고, 상기 방법은 대상체에서 SLE 질환 활성을 감소시킨다. 본 발명은 특히 3상 TULIP-1 및 TULIP-2 시험(각각 NCT02446912 및 NCT02446899)의 사후검정을 포함하는 본 명세서에서 처음으로 제시된 데이터에 의해 뒷받침된다. 이들 데이터는 난치성 SLE를 갖는 환자를 포함하는 SLE 표준 요법 사용과 상관없이, 위약보다는 아니프롤루맙에 의해 지속적으로 더 높은 BICLA 반응률이 있었다는 것을 나타낸다.
도 1: IFN 전사체 점수의 분포
도 2: MUSE 추적검사
도 2a: 환자는 12주 추적검사 기간을 완료할 필요가 있으며, 최종 연구 용량 후 4주(±7일)마다 방문을 수행하였다. 도 2b: IFNGS 중화 - MUSE 시험의 시작부터 추적검사의 종료(60주)까지 21-유전자 I형 IFNGS34의 중화 비 변화. 52주차부터 60주차까지, IFNGS 발현은 1000 ㎎ 그룹에 비해 아니프롤루맙 300 ㎎ 그룹에서 더 빠르게 증가하였다.
도 3: MUSE 시험에서의 효능
도 3a: MUSE 시험 효능 종점(52주차)에 그리고 추적검사의 종료(60주차) 시 질환 활성 측정. 52주차로부터 추적검사 기간(60주차)의 종료까지, 평균 전반적 SLEDAI-2K 점수는 아니프롤루맙 300 ㎎ 내지 1000 ㎎을 중단한 환자에서는 증가되었지만, 위약군에 대해서는 증가되지 않았다. 위약에 비해 아니프롤루맙 300 ㎎을 중단한 환자에서 평균 전반적 BILAG-2004 점수의 유사한 경향이 관찰되었다. 평균 CLASI 점수는 아니프롤루맙 300 ㎎, 1000 ㎎ 및 위약군에 걸쳐 52주차에서 60주차까지 약간 증가되었다. MDGA 점수(환자 보고 결과)를 이용하여 측정된 질환 활성은 아니프롤루맙 300 ㎎과 1000 ㎎ 그룹 둘 다에서 52주차와 60주차 사이에서 증가되었고; 위약군에서는 변화가 없었다. 활성 관절 수는 아니프롤루맙 300 ㎎, 아니프롤루맙 1000 ㎎ 및 위약군에 걸쳐 52주차에서 60주차까지 약간 증가되었다. 도 3b: MUSE 시험 효능 종점(52주차)에서 추적검사 종료(60주차) 시까지의 발적 수. 아니프롤루맙 300 또는 1000 ㎎의 치료를 중단하는 더 많은 환자는 위약에 비해 52주차에서 60주차까지 1 이상의 BILAG 발적을 가졌다.
도 4: 점막피부 및 근골격계 기관 도메인에서의 효능
MUSE 시험 효능 종점(52주차)에서 추적검사 종료(60주차)시까지의 점막피부 및 근골격계 도메인에서 BILAG-2004 점수 A/B 및 C/D/E를 갖는 환자 백분율의 변화. 점막피부(좌)는 아니프롤루맙을 중단하는 환자에서의 악화와 연관된 가장 빈번한 기관계였고, 환자 백분율의 이동은 BILAG C/D/E 점수 내지 BILAG A/B 점수이고; 근골격계 기관계에서 유사한 경향이 또한 관찰되었다. 악화는 아니프롤루맙을 중단한 환자의 점막피부 도메인에서 가장 빈번하였고, 환자 백분율의 이동은 BILAG-2004 C/D/E 내지 A/B 점수였다
도 5: 기준선 환자 인구 통계, 질환 특징 및 SLE 의약
아니프롤루맙 및 위약 아암에서, 대다수의 환자는 1 이상의 BILAG A 기관 도메인 점수 또는 A 항목 없음 및 2 이상의 B 항목을 가졌다.
도 6: 기준선 기관 도메인 점수
기준선 BILAG-2004(도 6a) 및 SLEDAI-2K 기관 침범(도 6b) 및 BILAG-2004 기관 도메인(도 6c) 점수. Pb = 위약; ANI = 아니프롤루맙. 기준선에서 가장 통상적으로 영향받은 기관 도메인은 점막피부, 근골격계 및 면역계였다. 중추 신경계(CNS)/신경정신 및 신장 병발은 중증의 활성 루푸스 신장염 또는 중증의 활성 CNS 징후를 갖는 환자를 제외하기 때문에 BILAG-2004와 SLEDAI-2K 둘 다에 대해 기준선에서 상대적으로 흔하지 않았다. BILAG-2004 및 SLEDAI-2K에 의해 평가된 기준선 기관 도메인 병발은 치료군 간에 유사했다.
도 7: TULIP-1 및 TULIP-2에서 기관 도메인에 의한 52주차에서의 BILAG-2004 반응자
52주차에, 위약에 비해 아니프롤루맙으로 치료한 보다 다수의 환자는 BILAG-2004 점막피부 및 근골격계 도메인 점수의 개선을 가졌다. 대다수의 덜 빈번하게 영향받은 도메인에서 개선이 또한 관찰되었다.
도 8: TULIP-1 및 TULIP-2에서 10 ㎎ 이상의 기준선 OCS 투약량을 갖는 환자에서 유지된 OCS 투약량 감소에 의한 52주차의 발적.
BILAG, 영국 루푸스 평가 그룹; OCS, 경구 코르티코스테로이드; SLEDAI, SLE 질환 활성 지표. 유지된 OCS 용량 감소는 40주차까지 달성되고 52주차까지 유지되는 7.5 ㎎/일 이상의 OCS 용량으로 정의되었다. OCS는 "프레드니손 또는 등가물"로서 기재된다. 필요할 때 투여되는 OCS는 1일 용량의 계산에서 고려되지 않는다. 발적은 사전 방문에 비한 1 이상의 새로운 BILAG-2004 A 또는 2 이상의 새로운 BILAG-2004 B 도메인 점수로서 정의된다. TULIP-1 및 TULIP-2에서의 무작위화는 OCS 투약량(10 미만 대 10 ㎎/일 이상), SLEDAI-2K 점수(10 미만 대 10 이상), 및 I형 인터페론 유전자 서명(높음 대 낮음)에 의해 계층화되었다.
도 9: 발진 및 관절염에서의 아니프롤루맙의 효능
도 9A: SLEDAI-2K-정의된 해소를 갖는 환자. 전체적으로, 위약에 비해 더 많은 아니프롤루맙-치료 환자가 발진의 SLEDAI-2K-정의된 완전 해소를 달성하였다. 도 9B: 발진에서 BIILAG-정의된 개선을 갖는 환자. 1 등급 이상의 개선이 필요한 더 민감한 척도인 BILAG는 발진에 대해 위약 이상으로 아니프롤루맙의 이점을 나타냈고(차이 15.5%, 명목값 P<0.001); 결과는 IFNGS 검정-높음 서브세트에서 비슷하였다. 도 9C: 기준선에서 52주차까지 mCLASI 점수의 50% 이상의 개선을 갖는 환자(기준선에서 0 초과의 mCLASI). 0 초과의 기준선 mCLASI 활성 점수를 갖는 환자에서 mCLASI에 의해 정의되는 기준선에서 52주차까지의 50% 이상의 개선은 위약에 비해 아니프롤루맙에 의해 더 빈번하였다. 도 9D: 관절염에서 SLEDAI-2K-정의된 해소를 갖는 환자. 전체적으로, 위약에 비해 더 많은 아니프롤루맙-치료 환자가 관절염에서 SLEDAI-2K-정의된 완전 해소를 달성하였다. 도 9E: 관절염에서 BILAG-정의된 개선을 갖는 환자. 전체적으로, 위약에 비해 더 많은 아니프롤루맙-치료 환자가 관절염에서 BILAG-정의된 완전 해소를 달성하였다. 도 9F: 기준선에서 52주차까지 부종 또는 압통 관절 수의 50% 이상의 개선을 갖는 환자(기준선 이상). 아니프롤루맙의 효능은 기준선에서 부종 및 압통 관절 수가 6 이상인 환자에서의 50% 이상의 개선에 의해 추가로 확인되었고; 효과는 IFNGS 검정-높음 및 검정-낮음 환자에서 비슷하였다. TULIP-1 및 TULIP-2 시험으로부터의 합산 데이터. 해소는 다음과 같이 정의된다: SLEDAI-2K 발진 성분 = 0(SLEDAI-2K 발진 성분을 갖는 환자 = 기준선에서 2); SLEDAI-2K 관절염 성분 = 0(SLEDAI-2k 관절염 성분을 갖는 환자 = 기준선에서 4); 개선은 다음과 같이 정의된다: BILAG 발진, 점막피부 기준선 점수 A는 B, C 또는 D로 변하거나, 또는 기준선 점수 B는 C 또는 D로 변하고; BILAG 관절염, 근골격계 기준선 점수 A는 B, C 또는 D로 변하거나, 또는 기준선 B는 C 또는 D로 변한다. mCLASI는 피부 홍반, 척도/비대, 및 두피의 염증을 설명하는 CLASI의 활성 부분으로서 정의된다. BILAG, 영국 루푸스 평가 그룹; IFNGS, 인터페론 유전자 서명; mCLASI, 개정된 피부 홍반성 루푸스 질환 영역 및 중증도 지표(Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index); SLEDAI-2K, 전신성 홍반성 루푸스 질환 활성 지표 2000.
도 10: BILAG-2004 및 SLEDAI-2K를 이용하여 평가된 기준선 기관 도메인 개선
BILAG-2004(도 10a) 및 SLEDAI-2K(도 10b)를 이용하여 평가한 기준선 기관 도메인 병발은 처리군 간에 유사했다. BILAG-2004, 영국 루푸스 평가 그룹(영국 루푸스 평가 그룹)-2004; SLEDAI-2K, 전신성 홍반성 루푸스 질환 활성 지표 2000. BILAG-2004 점수 범위는 수준 A(중증/활성 질환)에서 E(현재 또는 이전 질환 없음)까지이다. BILAG-2004 기관 도메인 병발은 A 또는 B 점수로 정의되었다. SLEDAI-2K 기관 도메인 병발은 임의의 SLEDAI-2K 기관계 점수로 정의되었다. a 발열 제외.
도 11: BILAG 기관 도메인 점수
BILAG 기관 도메인 점수는 처리군에 걸쳐 균형이 있었다. BILAG-2004 점수 범위는 수준 A(중증/활성 질환)에서 E(현재 또는 이전 질환 없음)까지이다. BILAG-2004 기관 도메인 병발은 A 또는 B 점수로 정의되었다. SLEDAI-2K 기관 도메인 병발은 임의의 SLEDAI-2K 기관계 점수로 정의되었다. a 발열 제외.
도 12: 시간에 따른 개개 환자 BILAG-2004 기관 도메인 점수, 근골격계 및 점막피부의 히트맵
기준선 점수(A 또는 B) 및 52주차 점수에 의해 분류되는 기준선에서의 BILAG-2004 기관 도메인 병발을 갖는 환자. 각각의 행은 개개 환자를 나타내고, 각각의 열은 0주차(기준선) 내지 52주차에 4주마다 BILAG-2004 기관 도메인 점수를 나타낸다. 색은 진한 회색(A, 중증의/활성 질환)에서 연한 회색(D, 현재 질환 없음)까지 환자 BILAG-2004 점수를 나타낸다.
도 13: 시간, 신장 및 심호흡계에 따른 개개 환자 BILAG-2004 기관 도메인 점수의 히트맵
기준선 점수(A 또는 B) 및 52주차 점수에 의해 분류되는 기준선에서의 BILAG-2004 기관 도메인 병발을 갖는 환자. 각각의 행은 개개 환자를 나타내고, 각각의 열은 0주차(기준선) 내지 52주차에 4주마다 BILAG-2004 기관 도메인 점수를 나타낸다. 색은 진한 회색(A, 중증의/활성 질환)에서 연한 회색(D, 현재 질환 없음)까지 환자 BILAG-2004 점수를 나타낸다.
도 14: 시간, 전신, 혈액학적, 안과적, 신경정신 및 위장에 걸친 개개 환자 BILAG-2004 기관 도메인 점수의 히트맵
기준선 점수(A 또는 B) 및 52주차 점수에 의해 분류되는 기준선에서의 BILAG-2004 기관 도메인 병발을 갖는 환자. 각각의 행은 개개 환자를 나타내고, 각각의 열은 0주차(기준선) 내지 52주차에 4주마다 BILAG-2004 기관 도메인 점수를 나타낸다. 색은 진한 회색(A, 중증의/활성 질환)에서 연한 회색(D, 현재 질환 없음)까지 환자 BILAG-2004 점수를 나타낸다.
도 15: 점수 이동 수에 따른 52주차에서의 BILAG-2004 반응자
1-점수 이동은 기준선에서의 A 점수에서 52주차에서의 B 점수까지 또는 기준선에서의 B 점수에서 52주차에서의 C 점수까지의 이동이고; 2-점수 이동은 A에서 C 또는 B에서 D까지이며; 3-점수 이동은 A에서 D까지이다. BILAG-2004 기관 도메인 점수의 개선은 기준선에서 A 또는 B 점수를 갖는 환자 중에서 A 또는 B 점수에서 B, C 또는 D 점수까지의 단계 하락으로서 정의되었다. BILAG 반응자는 52주차에 기준선으로부터의 개선을 갖는 환자이다. **P<0.01; ***P<0.001(아니프롤루맙 대 위약에 대한 BILAG-2004 반응자 비율의 비교를 위한 코크란-멘텔-헨젤(Cochran-Mantel-Haenszel) 접근에 기반함).
도 16: 시간 경과에 따른 BILAG-2004 기관 도메인 반응자
4주차 및 32주차에 각각 점막피부 및 근골격계 BILAG-2004 도메인에 대해 아니프롤루맙을 선호하는 개선이 관찰되었다. BILAG-2004, 영국 루푸스 평가 그룹(영국 루푸스 평가 그룹)-2004. BILAG-2004 기관 도메인 반응자는 52주차에서의 기준선 A 또는 B 점수의 감소로 정의된다. BILAG-2004 신경심리, 위장, 혈액학적 및 안과적 도메인은 각 처리군에서 환자가 너무 적기 때문에 플롯팅되지 않는다. 점은 추정치이다. 추정치는 층화된 코크란-멘텔-헨젤 접근을 사용하여 계산되며, 층화 인자는 방법 부문에 열거된 바와 같다. *P<0.05; **P<0.01; ***P<0.001(아니프롤루맙 대 위약 비교를 위한 코크란-멘텔-헨젤 접근 기반).
도 17: 시간 경과에 따른 SLEDAI-2K 기관 도메인 반응자
SLEDAI-2K 기관 도메인 반응자는 기준선 SLEDAI-2K 기관 도메인 점수의 감소로 정의된다. SLEDAI-2K 중추 신경계 도메인은 각 치료군에 환자가 너무 적었기 때문에 플롯팅되지 않았다. 점은 추정치이다. 추정치는 층화된 코크란-멘텔-헨젤 접근을 사용하여 계산되며, 층화 인자는 방법 부문에 열거된 바와 같다. *P<0.05; **P<0.01; ***P<0.001(아니프롤루맙 대 위약 비교를 위한 코크란-멘텔-헨젤 접근 기반).
도 18: 시간에 따라 기준선 CLASI-A로부터 50% 이상의 감소 및 시간에 따라 기준선 부종 관절 수 및 압통 관절 수를 달성한 환자의 백분율
CLASI 반응은 기준선 CLASI-A가 10 이상인 환자에 대해 기준선으로부터 CLASI-A의 50% 이상의 감소로 정의된다. 부종 및 압통 관절 수 반응은 6 이상 또는 8 이상인 기준선 계수를 갖는 환자에서의 부종 또는 압통 관절 수 각각의 50% 이상의 감소로서 정의된다. 점은 추정치이다. 추정치는 층화된 코크란-멘텔-헨젤 접근을 사용하여 계산되며, 층화 인자는 방법 부문에 열거된 바와 같다. *P<0.05; **P<0.01; ***P<0.001(아니프롤루맙 대 위약 비교를 위한 코크란-멘텔-헨젤 접근 기반).
도 19: TULIP-2 및 TULIP-1 시험에서 하위그룹에 의한 52주차에서의 BICLA 반응
TI, TULIP I; TII, TULIP II; BICLA, BILAG-기반 복합 루푸스 평가; C3, 보체의 제3 성분; C4, 보체의 제4 성분; CI, 신뢰구간; CMH, 코크란-멘텔-헨젤; N, 처리군에서의 환자 수; n, 반응자의 수. 반응자 비율(백분율) 및 연관된 95% CI에 가중치를 부여하고, 층화 인자(선별 시 SLEDAI-2K 점수[10점 미만 대 10점 이상], 0주차 경구 글루코코르티코이드 용량[10 ㎎/일 미만 프레드니손 또는 등가물], 및 선별 시 I형 IFN 유전자 서명 검사 결과[높음 대 낮음])에 의한 층화된 CMH 접근을 이용하여 계산한다. 백분율은 하위그룹 내의 전체 분석 세트에서의 모든 대상체에 기반한다. 기준선은 제1일에 무작위화 및 용량 투여 전의 마지막 측정으로서 정의된다.
도 20: TULIP-1 및 TULIP-2에서 SLE를 갖는 환자에서 기준선 표준 요법에 따른 BICLA 반응의 숲 그림(Forest plot)
BICLA, BILAG-기반 복합 루푸스 평가; CI, 신뢰구간; GC, 글루코코르티코이드; IFNGS, 인터페론 유전자 서명; n, 반응자의 수; N, 그룹의 환자 수; PGA, 의사의 전반적 평가. 필요한 BICLA 반응: 모든 기준선 BILAG-2004 A 또는 2 이상의 새로운 BILAG-2004 B0의 감소; 기준선으로부터의 SLEDAI-2K 점수의 증가 없음; 기준선으로부터의 PGA 점수의 0.3점 이상의 증가 없음; 프로토콜-허용 역치 이상으로 제한된 의약의 사용 없음, 및 연구 제품의 중단 없음. 반응률, 반응률의 차이, 및 연관된 95% Ci는 선별 시(10 미만 대 10 이상), 기준선 경구 GC 투약량(10 미만 대 10 ㎎/일 이상의 프레드니손 또는 등가물), IFNGS 상태(높음 대 낮음), 및 연구에서 SLEDAI-2K 점수의 층화 인자를 이용하는 층화된 코크란-멘텔-헨젤 방법을 이용하여 계산되었다. a프레드니손 또는 등가물. b면역억제제는 1 이상임 또는: 아자티오프린, 메토트렉세이트, 마이코페놀레이트 또는 마이코페놀산.
도 21. 전달 장치
아니프롤루맙은 사전 충전형 주사기(도 21a) 또는 자동 주사기(AI)(도 21b)와 같은 주사 장치[1] [9]에 의해 투여된다.
도 22. 자동 주사기
분해도(도 22a), 조립도(도 22b) 및 원료의약품 충전도(도 22c)에서의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체를 투여하기 위한 자동 주사기.
도 23. 부속품이 장착된 사전 충전형 주사기
아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체 용의 부속품이 장착된 사전 충전형 주사기(accessorized pre-filed syringe: APFS). 기본 튜브는 조립된 형태(도 23a)와 분해도(도 23b)로 표시된다. 추가 구성요소가 있는 APFS는 조립된 형태(도 23c)와 분해도(도 23d)로 표시된다.
도 24. 전달 장치용 패키징
본 발명은 치료 또는 예방을 필요로 하는 전신성 홍반성 루푸스(SLE) 환자의 점막피부, 근골격계 및/또는 신장 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 치료적 유효량의 I형 IFN 수용체(IFNAR1) 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 방법은 환자의 점막피부, 근골격계 및/또는 신장 질환을 치료한다. 상기 방법은 환자의 점막피부, 근골격계 및 신장 질환을 치료할 수 있다. 상기 방법은 치료 전 점막피부, 근골격계 및/또는 신장 발적률에 비해 환자의 점막피부, 근골격계 및/또는 신장 발적률을 감소시킬 수 있다. 상기 방법은 환자의 BILAG-2004 점막피부, 신장 및/또는 근골격계 기관 도메인 점수를 개선시킬 수 있다. 상기 방법은 환자의 SLEDAI-2K 점막피부 및/또는 근골격계 기관 도메인 점수를 개선시킬 수 있다. 상기 방법은 환자의 심호흡계 질환을 치료할 수 있되, 선택적으로 상기 방법은 환자의 BILAG-2004 심호흡계 기관 도메인 점수를 개선시킨다. 상기 방법은 환자의 전신성 질환을 치료할 수 있되, 선택적으로 상기 방법은 환자의 BILAG-2004 전신성 기관 도메인 점수를 개선시킨다. 상기 방법은 환자의 혈관, 혈액학적, 신장 및/또는 심호흡계 질환을 치료할 수 있되, 선택적으로 상기 방법은 환자의 SLEDAI-2K 혈관, 혈액학적, 신장 및/또는 심호흡계 질환 기관 도메인 점수를 개선시킨다.
상기 방법은 환자의 발진을 치료할 수 있다. 치료 전 발진 수준으로부터 대상체의 발진의 50% 이상의 개선이 있을 수 있되, 선택적으로 개선은 피부 홍반성 루푸스 질환 영역 및 중증도 지표(CLASI)에 의해 정해진다. 상기 방법은 환자의 발진을 해소할 수 있다. 상기 방법은 환자에서의 SLEDAI-2K-정의된 발진을 완전히 해소할 수 있다.
상기 방법은 환자의 관절염을 치료하거나 예방할 수 있다. 상기 방법은 환자의 관절염을 완전히 해소할 수 있되, 선택적으로 상기 방법은 환자에서 SLEDAI-2K-정의된 관절염을 완전히 해소한다.
상기 방법은 환자에서 치료 전 부종 및 압통 관절 수에 비해 환자에서 부종 및 압통 관절 수의 50% 이상의 개선을 야기할 수 있다. 환자는 치료 전 부종 및 압통 관절 수가 6 이상일 수 있다.
상기 방법은 환자의 신장 질환을 치료하거나 예방하는 단계를 포함할 수 있되, 상기 방법은 환자의 신장 질환을 치료하거나 예방한다. 환자는 치료 전 0.5 ㎎/㎎ 초과의 24시간 UPCR을 가질 수 있고, 상기 방법은 대상체의 24시간 UPCR을 0.5 ㎎/㎎ 이하로 개선시킨다.
본 발명은 또한 SLE 환자에서 SLE를 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 치료적 유효량의 I형 IFN 수용체(IFNAR1) 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 환자는 10 이상의 기준선 CLASI-A를 갖고, 치료는 환자의 CLASI-A를 50% 이상 감소시킨다. 치료는 적어도 치료 12주까지 환자의 CLASI-A를 감소시킬 수 있다. 상기 방법은 적어도 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36 또는 40주 동안 유지된 환자의 CLASI-A의 감소를 야기할 수 있다.
본 발명은 또한 전신성 홍반성 루푸스(SLE) 치료를 필요로 하는 전신성 홍반성 루푸스 환자의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 치료적 유효량의 I형 IFN 수용체(IFNAR1) 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 대상체는 건강한 대상체에 비해 기준선에서 낮은 보체를 갖고, 상기 방법은 환자에서 SLE 질환 활성을 감소시킨다. 낮은 보체는 혈액 중 약 0.1 g/ℓ 미만의 C4 및/또는 혈액 중 약 0.9 g/ℓ 미만의 C3으로서 정의될 수 있다.
대상체는 건강한 대상체에 비해 기준선에서 낮은 C3 및/또는 C4 보체를 가질 수 있다. 낮은 C3은 혈액 중 0.9 g/ℓ 미만으로서 정의될 수 있다. 낮은 C4는 혈액 중 0.1 g/ℓ 미만으로서 정의될 수 있다. 대상체는 6 이상의 SLEDAI-2K 점수, 1 이상의 A 및/또는 2 이상의 B BILAG-2004 기관 도메인 점수, 및/또는 1 이상의 의사의 전반적 평가를 가질 수 있다.
본 발명은 또한 전신성 홍반성 루푸스(SLE) 치료를 필요로 하는 전신성 홍반성 루푸스 환자의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 치료적 유효량의 I형 IFN 수용체(IFNAR1) 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 대상체는 난치성 SLE를 갖고, 상기 방법은 대상체에서 SLE 질환 활성을 감소시킨다. 대상체는 글루코코르티코이드, 항말라리아제 및/또는 면역억제제로 사전 치료를 이미 받은 적이 있을 수 있다. 대상체는 6 이상의 SLEDAI-2K 점수, 1 이상의 A 및/또는 2 이상의 B BILAG-2004 기관 도메인 점수, 및/또는 1 이상의 의사의 전반적 평가를 가질 수 있다. 대상체는 아자티오프린, 미조리빈, 마이코페놀레이트 모페틸, 마이코페놀산 및/또는 메토트렉세이트로 사전 치료를 받은 적이 있을 수 있다.
대상체에서 SLE 질환 활성을 감소시키는 것은 BILAG 기반의 종합 루푸스 평가(BICLA) 반응을 포함할 수 있다.
환자는 중등증 내지 중증의 SLE를 앓는 환자일 수 있다.
본 발명의 방법은 III상 임상 시험에서 입증되었을 수 있다.
I형 IFN 수용체 저해제는 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체일 수 있다. 상기 방법은 고정된 용량의 아니프롤루맙을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 약 300 ㎎ 내지 약 1000 ㎎의 아니프롤루맙을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 약 300 ㎎의 아니프롤루맙을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 4주마다(Q4W) 300 내지 1000 ㎎의 용량으로 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체를 투여하는 단계를 포함할 수 있고, 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체는 정맥내로 투여될 수 있다. 상기 방법은 매주 120 ㎎의 용량으로 환자에게 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체를 투여하는 단계를 포함할 수 있되, 선택적으로 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체는 피하로 투여된다.
상기 방법은 환자에서의 스테로이드 결핍효과(steroid sparing)를 포함할 수 있되, 환자에게 투여되는 스테로이드의 용량은 기준선에서의 결핍 전 용량으로부터 결핍 후 용량까지 점감된다. 결핍 후 용량은 7.5 ㎎/일 이하의 프레드니손 또는 프레드니손 등가물 용량일 수 있다. 결핍 전 용량은 10 ㎎/일 또는 프레드니손 등가물 용량일 수 있다. 스테로이드는 글루코코르티코이드를 포함할 수 있다. 스테로이드는 경구 글루코코르티코이드를 포함할 수 있다. 스테로이드는 하이드로코티손, 모메타손, 플루티카손, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시놀론, 플루란드레놀론 아세토나이드, 시클레소나이드, 부데소나이드, 베클로메타손, 데플라자코르트, 플루니솔라이드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손, 베타메타손 발레레이트, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 프레드니솔론, 코티솔, 트리암시놀론, 클로베타솔, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로베타솔 부티레이트, 코티손, 코르티코스테론, 클로코르톨론, 디하이드록시코티손, 알클로메타손, 암시노나이드, 디플루코르톨론 발레레이트, 플루코르톨론, 플루프레드니덴, 플루안드레놀론, 플루오로메톨론, 할시노나이드, 할로베타솔, 데소나이드, 디플로라손, 플루란드레놀라이드, 플루오시노나이드, 프레드니카르베이트, 데스옥시메타손, 플루프레드니솔론, 프레드니손, 아젤라스틴, 덱사메타손 21-포스페이트, 플루드로코티손, 플루메타손, 플루오시노나이드, 할로프레돈, 하이드로코티손 17-발레레이트, 하이드로코티손 17-부티레이트, 하이드로코티손 21-아세테이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 21-포스페이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
스테로이드는 프레드니손을 포함할 수 있다.
환자는 치료 전 I형 인터페론 자극 유전자 서명(IFNGS)-검정 높음(test high) 환자일 수 있다. 상기 방법은 IFNAR1 저해제의 투여 전 IFNGS-검정 높음 환자로서 환자를 확인하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 임의의 방법에서 사용하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 약제학적 조성물을 포함하는 주사 장치에 관한 것이다. 주사 장치는 사전 충전형 주사기(PFS)일 수 있다. 주사 장치는 부속품이 장착된 사전 충전형 주사기(AFPS)일 수 있다. 주사 장치는 자동 주사기일 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 주사 장치 및 사용 설명서를 포함하는 키트에 관한 것이다. 사용 설명서는 환자에 대한 약제학적 조성물 또는 단위 용량의 피하 투여 설명서를 포함할 수 있다. 사용 설명서는 주사 장치, 단위 용량 및/또는 약제학적 조성물이 SLE의 치료에 사용하기 위한 것임을 명시할 수 있다. 키트는 주사 장치 및 사용 설명서를 보유하는 데 적합한 패키징을 포함할 수 있다. 사용 설명서는 주사 장치에 부착될 수 있다.
사용 설명서는 환자에 대한 약제학적 조성물의 투여가 환자의 점막피부, 근골격계 및/또는 신장 질환을 치료한다는 것을 명시할 수 있다. 사용 설명서는 약제학적 조성물이 환자의 점막피부, 근골격계 및 신장 질환을 치료한다는 것을 명시할 수 있다. 사용 설명서는 약제학적 조성물이 치료 전 점막피부, 근골격계 및/또는 신장 발적률 각각에 비해 환자에서의 점막피부, 근골격계 및/또는 신장 발적률을 감소시킨다는 것을 명시할 수 있다.
사용 설명서는 환자에 대한 약제학적 조성물의 투여가 환자의 BILAG-2004 점막피부, 신장 및/또는 근골격계 기관 도메인 점수를 개선시킨다는 것을 명시할 수 있다.
사용 설명서는 환자에 대한 약제학적 조성물의 투여가 환자의 SLEDAI-2K 점막피부 및/또는 근골격계 기관 도메인 점수를 개선시킨다는 것을 명시할 수 있다.
사용 설명서는 환자에 대한 약제학적 조성물의 투여가 환자에서 심호흡계 질환을 치료한다는 것을 명시할 수 있다. 사용 설명서는 약제학적 조성물이 환자의 BILAG-2004 심호흡계 기관 도메인 점수를 개선시킨다는 것을 명시할 수 있다.
사용 설명서는 환자에 대한 약제학적 조성물의 투여가 환자에서 전신성 질환을 치료한다는 것을 명시할 수 있다. 사용 설명서는 약제학적 조성물이 환자의 BILAG-2004 전신 기관 도메인 점수를 개선시킨다는 것을 명시할 수 있다.
사용 설명서는 약제학적 조성물의 투여가 환자에서 혈관, 혈액학적, 신장 및/또는 심호흡계 질환을 치료한다는 것을 명시할 수 있다. 사용 설명서는 약제학적 조성물이 환자의 SLEDAI-2K 혈관, 혈액학적, 신장 및/또는 심호흡계 질환 기관 도메인 점수를 개선시킨다는 것을 명시할 수 있다.
사용 설명서는 약제학적 조성물의 투여가 환자에서 발진을 치료하며, 선택적으로 치료 전 발진 수준으로부터 대상체에서의 발진의 50% 이상의 개선이 있되, 선택적으로 개선은 피부 홍반성 루푸스 질환 영역 및 중증도 지표(CLASI)에 의해 정해진다는 것을 명시할 수 있다.
사용 설명서는 환자에 대한 약제학적 조성물의 투여가 환자에서 발진을 해소하고, 선택적으로 약제학적 조성물에 의한 투여가 환자에서 SLEDAI-2K-정의된 발진을 완전히 해소한다는 것을 명시할 수 있다.
사용 설명서는 환자에 대한 약제학적 조성물의 투여가 환자의 관절염을 치료하거나 예방한다는 것을 명시할 수 있다.
사용 설명서는 환자에 대한 약제학적 조성물의 투여가 환자의 관절염을 완전히 해소하되, 선택적으로 약제학적 조성물이 환자에서 SLEDAI-2K-정의된 관절염을 완전히 해소한다는 것을 명시할 수 있다.
사용 설명서는 약제학적 조성물의 투여가 환자에서 치료 전 부종 및 압통 관절 수에 비해 환자에서의 부종 및 압통 관절 수의 50% 이상의 개선을 야기하되, 선택적으로 환자는 치료 전 6 이상의 부종 및 압통 관절 수를 갖는다는 것을 명시할 수 있다.
사용 설명서는 환자에 대한 약제학적 조성물의 투여가 환자의 신장 질환을 치료하거나 예방한다는 것을 명시할 수 있다.
사용 설명서는 환자에 대한 약제학적 조성물의 투여가 환자의 CLASI-A를 50% 이상 감소시키되, 선택적으로 환자는 10 이상의 기준선 CLASI-A를 갖는다는 것을 명시할 수 있다. 사용 설명서는 환자에 대한 약제학적 조성물의 투여가 적어도 치료 12주까지 환자의 CLASI-A를 감소시키되, 환자의 CLASI-A의 감소가 적어도 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36 또는 40주 동안 유지된다는 것을 명시할 수 있다.
사용 설명서는 환자가 건강한 대상체에 비해 기준선에서 낮은 보체를 갖는다는 것과, 환자에 대한 약제학적 조성물의 투여가 환자에서 SLE 질환 활성을 감소시킨다는 것을 명시할 수 있다.
사용 설명서는 환자가 건강한 대상체에 비해 기준선에서 낮은 C3 및/또는 C4 보체를 갖는다는 것을 명시할 수 있다.
사용 설명서는 환자가 난치성 SLE를 갖는다는 것과, 환자에 대한 약제학적 조성물의 투여가 환자에서 SLE 질환 활성을 감소시킨다는 것을 명시할 수 있다.
사용 설명서는 환자가 글루코코르티코이드, 항말라리아제 및/또는 면역억제제로 사전 치료를 이전에 받은 적이 있다는 것을 명시할 수 있다.
사용 설명서는 치료 전 환자가 6 이상의 SLEDAI-2K 점수, 1 이상의 A 및/또는 2 이상의 B BILAG-2004 기관 도메인 점수, 및/또는 1 이상의 의사의 전반적 평가를 갖는다는 것을 명시할 수 있다.
사용 설명서는 환자가 아자티오프린, 미조리빈, 마이코페놀레이트 모페틸, 마이코페놀산 및/또는 메토트렉세이트로 사전 치료를 받은 적이 있다는 것을 명시할 수 있다.
5 정의
5.1 I형 IFN 수용체 저해제
"I형 인터페론 수용체 저해제"는 인터페론-α 및 인터페론-β와 같은 I형 인터페론 리간드의 수용체에 대해 길항적인 분자를 의미한다. 이러한 저해제는 환자에게 투여한 후 바람직하게는 IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI27, MX1, IFIT1, HERC5, ISG15, LAMP3, OAS3, OAS1, EPST1, IFIT3, LY6E, OAS2, PLSCR1, SIGLECl, USP18, RTP4, 및 DNAPTP6으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1종(바람직하게는 적어도 4종)의 약력학(PD) 마커 유전자의 발현 감소를 제공한다. 적어도 4종의 유전자는 적합하게는 IFI27, IFI44, IFI44L 및 RSAD2일 수 있다. "I형 인터페론 수용체"는 바람직하게는 인터페론-α/β 수용체(IFNAR)이다.
예를 들어, I형 인터페론 수용체 저해제는 (수용체를 저해함으로써) I형 IFN 활성을 저해하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편일 수 있다. (I형 IFN 활성을 저해하는) 적합한 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 예는 인터페론-α/β 수용체(IFNAR) 길항제이다.
추가로 또는 대안적으로, I형 인터페론 수용체 저해제는 I형 인터페론 수용체의 소분자 저해제(예를 들어, I형 인터페론 수용체 활성의 약리학적 저해를 위함)일 수 있다.
I형 인터페론 수용체 저해제는 I형 IFN 활성을 저해하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편일 수 있다. 특히 바람직한 I형 인터페론 수용체 저해제는 항체 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체이다. 아니프롤루맙은 IFNAR1(α, β 및 ω 인터페론에 대한 수용체)을 표적으로 하는 단일클론 항체이다. 아니프롤루맙과 관련된 개시내용은 미국 특허 제7,662,381호 및 미국 특허 제9,988,459호에서 찾아볼 수 있으며, 이들은 본 명세서에 참조로 포함된다.
아니프롤루맙은 IFNAR에 높은 친화도 및 특이도로 결합하는 단일클론 항체이다. 항체는 IFNAR 차단(길항) 항체로, 수용체의 리간드, 즉, 인터페론-α 및 인터페론-β와 같은 I형 인터페론의 활성을 차단한다. 따라서, 아니프롤루맙은 IFNAR 신호전달의 하향 조절을 제공하여, IFN 유도성 유전자의 억제를 제공한다.
[표 5-1]
Figure pct00001
따라서, "아니프롤루맙"은 각각 서열번호 3, 서열번호 4 및 서열번호 5의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3(또는 이의 기능적 변이체); 각각 서열번호 6, 서열번호 7 및 서열번호 8의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3(또는 이의 기능적 변이체)을 포함하는 항체이다. 보다 상세하게는, 본 명세서에서 지칭되는 아니프롤루맙은 서열번호 1의 VH 및 서열번호 2의 VL(또는 이의 기능적 변이체)을 포함하는 항체이다.
아니프롤루맙의 불변 영역은 변형되지 않은 항체에 비해 아니프롤루맙이 적어도 하나의 Fc 리간드에 대해 감소된 친화도를 나타내도록 변형되었다. 아니프롤루맙은 Fc 영역에 문헌[Kabat (1991, NIH Publication 91-3242, National Technical Information Service, Springfield, Va.)]에 기재된 EU 지표에 의해 넘버링된 L234F의 아미노산 치환을 포함하는 IFNAR1에 특이적인 변형된 IgG 부류 단일클론 항체이다. 아니프롤루맙은 Fc 영역에 문헌[Kabat (1991, NIH Publication 91-3242, National Technical Information Service, Springfield, Va.)]에 제시된 바와 같은 EU 지표에 의해 넘버링된 L234F, L235E 및/또는 P331S의 아미노산 치환을 포함하는 IFNAR1에 특이적인 변형된 IgG 부류 단일클론 항체이다. 아니프롤루맙은 서열번호 9의 경쇄 불변 영역을 포함하는 항체이다. 아니프롤루맙은 서열번호 10의 중쇄 불변 영역을 포함하는 항체이다. 아니프롤루맙은 서열번호 9의 경쇄 불변 영역 및 서열번호 10의 중쇄 불변 영역을 포함하는 항체이다. 아니프롤루맙은 서열번호 11의 중쇄를 포함하는 항체이다. 아니프롤루맙은 서열번호 12의 경쇄를 포함하는 항체이다. 아니프롤루맙은 서열번호 11의 중쇄 및 서열번호 12의 경쇄를 포함하는 항체이다.
본 발명은 열거된 CDR 서열 또는 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열(기준(아니프롤루맙) 항체)을 갖는 본 명세서에 정의된 항체와 이의 기능적 변이체를 포함한다. "기능적 변이체"는 기준(아니프롤루맙) 항체와 동일한 표적 항원에 결합한다. 기능적 변이체는 기준 항체와 비교할 때 표적 항원에 대해 다른 친화도를 가질 수 있으나, 실질적으로 동일한 친화도가 바람직하다. 아니프롤루맙의 기능적 변이체는 아니프롤루맙과 동일한 기능을 수행하는 서열 변이체이다. 아니프롤루맙의 기능적 변이체는 아니프롤루맙과 동일한 표적에 결합하고 아니프롤루맙과 동일한 효과기 기능을 갖는 변이체이다. 기능적 아니프롤루맙 변이체에는 아니프롤루맙의 항원 결합 단편과 아니프롤루맙의 항체 및 면역글로불린 유도체가 포함된다. 기능적 변이체에는 바이오시밀러 및 상호 호환 가능한 제품이 포함된다. 바이오시밀러 및 상호 호환 가능한 제품이라는 용어는 FDA와 EMA에서 정의한다. 바이오시밀러라는 용어는 구조 면에서 승인된(예를 들어, FDA 승인) 생물학적 제품(기준 제품, 예를 들어, 아니프롤루맙)과 매우 유사하고, 기준 제품과 약동학, 안전성 및 유효성 면에서 임상적으로 의미 있는 차이가 없는 생물학적 제품을 의미한다. 바이오시밀러의 임상적으로 의미 있는 차이의 존재는 인간 약동학(노출) 및 약력학(반응) 연구와 임상 면역원성 평가에서 평가될 수 있다. 상호 호환 가능한 제품은 임의의 주어진 환자에서 기준 제품과 동일한 임상 결과를 생성할 것으로 예상되는 바이오시밀러이다.
기준(아니프롤루맙) 항체의 기능적 변이체는 대응하는 기준 CDR 서열과 비교할 때 하나 이상의 CDR에서 서열 변이를 나타낼 수 있다. 따라서, 기능적 항체 변이체는 CDR의 기능적 변이체를 포함할 수 있다. 용어 "기능적 변이체"가 CDR 서열의 맥락에서 사용되는 경우, 이는 CDR이 대응하는 기준 CDR 서열과 비교될 때 최대 2개, 바람직하게는 최대 1개의 아미노산 차이를 가지며, 나머지 5개의 CDR(또는 이의 변이체)과 조합되는 경우 변이체 항체가 기준(아니프롤루맙) 항체와 동일한 표적 항원에 결합할 수 있도록 하고, 바람직하게는 표적 항원에 대해 기준(아니프롤루맙) 항체와 동일한 친화도를 나타낼 수 있도록 한다는 것을 의미한다.
이론에 구속됨을 바라지 않지만, 아니프롤루맙은 IFNAR을 표적화(예를 들어, 차단 또는 길항)하기 때문에, 아니프롤루맙은 I형 인터페론(IFN)에 의해 개시되는 신호전달을 차단함으로써 질환(예컨대, 루푸스 신염)을 치료하는 것으로 여겨진다. I형 IFN은 염증의 중요한 구동자로 알려져 있으며(예를 들어, I형 인터페론 반응을 조정함으로써) 면역계에서 중추적인 역할을 한다. 그러나 I형 IFN 신호전달의 조절 장애는 염증 및 자가면역의 비정상적인(예를 들어, 비정상적으로 높은) 수준으로 이어질 수 있다. I형 IFN 인터페론의 이러한 조절장애는 다수의 자가면역 질환에서 보고되었다.
기준(아니프롤루맙) 항체의 변이체는 서열번호 3과 비교할 때 2개 이하의 아미노산 차이를 갖는 중쇄 CDR1; 서열번호 4와 비교할 때 2개 이하의 아미노산 차이를 갖는 중쇄 CDR2; 서열번호 5와 비교할 때 2개 이하의 아미노산 차이를 갖는 중쇄 CDR3; 서열번호 6과 비교할 때 2개 이하의 아미노산 차이를 갖는 경쇄 CDR1; 서열번호 7과 비교할 때 2개 이하의 아미노산 차이를 갖는 경쇄 CDR2; 및 서열번호 8과 비교할 때 2개 이하의 아미노산 차이를 갖는 경쇄 CDR3을 포함할 수 있되; 변이체 항체는 아니프롤루맙(예를 들어, IFNAR)의 표적에 바람직하게는 동일한 친화도로 결합한다.
기준(아니프롤루맙) 항체의 변이체는 서열번호 3과 비교할 때 1개 이하의 아미노산 차이를 갖는 중쇄 CDR1; 서열번호 4와 비교할 때 1개 이하의 아미노산 차이를 갖는 중쇄 CDR2; 서열번호 5와 비교할 때 1개 이하의 아미노산 차이를 갖는 중쇄 CDR3; 서열번호 6과 비교할 때 1개 이하의 아미노산 차이를 갖는 경쇄 CDR1; 서열번호 7과 비교할 때 1개 이하의 아미노산 차이를 갖는 경쇄 CDR2; 및 서열번호 8과 비교할 때 1개 이하의 아미노산 차이를 갖는 경쇄 CDR3을 포함할 수 있되; 변이체 항체는 아니프롤루맙(예를 들어, IFNAR)의 표적에 선택적으로 동일한 친화도로 결합한다.
변이체 항체는 대응하는 기준(아니프롤루맙) 항체와 비교할 때 이의 CDR에서 총 5, 4 또는 3개 이하의 아미노산 차이를 가질 수 있으며, 단, CDR당 2개 이하(선택적으로, 1개 이하)의 아미노산 차이가 존재한다. 변이체 항체는 대응하는 기준(아니프롤루맙) 항체와 비교할 때 이의 CDR에서 총 2개 이하(선택적으로 1개 이하)의 아미노산 차이를 가질 수 있으며, 단, CDR당 2개 이하의 아미노산 차이가 존재한다. 변이체 항체는 대응하는 기준(아니프롤루맙) 항체와 비교할 때 이의 CDR에서 총 2개 이하(선택적으로 1개 이하)의 아미노산 차이를 가질 수 있으며, 단, CDR당 1개 이하의 아미노산 차이가 존재한다.
아미노산 차이는 아미노산 치환, 삽입 또는 결실일 수 있다. 아미노산 차이는 본 명세서에 기재된 바와 같은 보존적 아미노산 치환일 수 있다.
변이체 항체는 대응하는 기준(아니프롤루맙) 항체와 비교할 때 이의 프레임워크 영역에서 총 5, 4 또는 3개 이하의 아미노산 차이를 가질 수 있으며, 단, 프레임워크 영역당 2개 이하(선택적으로 1개 이하)의 아미노산 차이가 존재한다. 선택적으로 변이체 항체는 대응하는 기준(아니프롤루맙) 항체와 비교할 때 이의 프레임워크 영역에서 총 2개 이하(선택적으로 1개 이하)의 아미노산 차이를 가지며, 단, 프레임워크 영역당 2개 이하의 아미노산 차이가 존재한다. 선택적으로 변이체 항체는 대응하는 기준(아니프롤루맙) 항체와 비교할 때 이의 프레임워크 영역에서 총 2개 이하(선택적으로 1개 이하)의 아미노산 차이를 가지며, 단, 프레임워크 영역당 1개 이하의 아미노산 차이가 존재한다.
따라서, 변이체 항체는 본 명세서에 기재된 바와 같은 가변 중쇄 및 가변 경쇄를 포함할 수 있되, 중쇄는 본 명세서의 중쇄 서열과 비교할 때 14개 이하의 아미노산 차이(각각의 CDR에서 2개 이하의 아미노산 차이 및 각각의 프레임워크 영역에서 2개 이하의 아미노산 차이)를 갖고; 경쇄는 본 명세서의 경쇄 서열과 비교할 때 14개 이하의 아미노산 차이(각각의 CDR에서 2개 이하의 아미노산 차이 및 각각의 프레임워크 영역에서 2개 이하의 아미노산 차이)를 갖되; 변이체 항체는 기준(아니프롤루맙) 항체(예를 들어, IFNAR)와 동일한 표적 항원에 바람직하게는 동일한 친화도로 결합한다.
변이체 중쇄 또는 경쇄는 기준 중쇄 또는 경쇄의 "기능성 등가물"로 지칭될 수 있다. 변이체 항체는 본 명세서에 기재된 바와 같은 가변 중쇄 및 가변 경쇄를 포함할 수 있되, 중쇄는 본 명세서의 중쇄 서열과 비교할 때 7개 이하의 아미노산 차이(각각의 CDR에서 1개 이하의 아미노산 차이 및 각각의 프레임워크 영역에서 1개 이하의 아미노산 차이)를 갖고; 경쇄는 본 명세서의 경쇄 서열과 비교할 때 7개 이하의 아미노산 차이(각각의 CDR에서 1개 이하의 아미노산 차이 및 각각의 프레임워크 영역에서 1개 이하의 아미노산 차이)를 갖되; 변이체 항체는 기준(아니프롤루맙) 항체(예를 들어, IFNAR)와 동일한 표적 항원에 바람직하게는 동일한 친화도로 결합한다.
용어 "아니프롤루맙"은 바람직하게는 이의 항원 결합 단편을 포괄한다. 용어 "항원 결합 단편"은 아니프롤루맙에 대한 항원(IFNAR)에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 아니프롤루맙의 하나 이상의 단편을 지칭한다. 항원 결합 단편의 예는 다음을 포함한다: Fab 단편, F(ab')2 단편, Fd 단편, Fv 단편, dAb 단편 및 scFv.
따라서, 일 실시형태에서 I형 인터페론 수용체 저해제는 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체이다.
5.2 종점
5.2.1 BILAG-2004(영국 루푸스 평가 그룹(영국 루푸스 평가 그룹)-2004)
BILAG-2004는 임상 징후의 변화하는 중증도를 포착할 수 있는 9개의 기관계(일반, 점막피부, 신경정신, 근골격, 심호흡계, 위장관, 안과적, 신장 및 혈액학)을 포함하는 전환 지표이다. 설계에 따른 순위 척도가 있으며 종합 점수가 없고; 오히려 직전의 4주와 이의 이전의 4주를 비교하여 여러 기관계의 질환 활성을 일별하여 기록한다. 이는 의사의 치료 의도의 원칙에 기초하고 질환 활성을 A에서 E까지 5가지 수준으로 분류한다:
Figure pct00002
A 등급은 면역억제제 및/또는 20 ㎎/일 초과 또는 등가의 프레드니손 용량을 필요로 하는 매우 활성의 질환을 나타낸다
Figure pct00003
B 등급은 더 낮은 용량의 코르티코스테로이드, 국소 스테로이드, 국소 면역억제제, 항말라리아제 또는 NSAID를 필요로 하는 중등증의 질환 활성을 나타낸다
Figure pct00004
C 등급은 경미한 안정 질환을 나타낸다
Figure pct00005
D 등급은 질환 활성은 없지만 기관계가 이전에 영향을 받은 적이 있음을 의미한다
Figure pct00006
E 등급은 현재 또는 이전의 질환 활성이 없음을 나타낸다
BILAG-2004는 치료 의도의 원칙에 입각하여 개발되었지만, 치료는 채점 지표와 관련이 없다. 활성 징후의 존재만이 채점에 영향을 미친다.
5.2.2 BICLA(BILAG 기반의 종합 루푸스 평가, BILAG-기반 복합 루푸스 평가)
BICLA는 본래 질환 활성 지표의 전문가 합의에 의해 도출된 종합 지표이다. BICLA 반응은 (1) 참가 시 중등증 또는 중증 질환 활성이 있는 모든 신체계에서 기준선 BILAG 점수의 적어도 한 단계의 개선(예를 들어, 모든 A(중증 질환) 점수가 B(중등증), C(경증), 또는 D(활성 없음)로 떨어지고, 모든 B 점수가 C 또는 D로 떨어짐); (2) 새로운 BILAG A가 없거나 1 초과의 새로운 BILAG B 점수; (3) 기준선으로부터 총 SLEDAI 점수의 악화 없음; (4) 의사의 종합 평가에서 유의미한 악화(10% 이하) 없음; 및 (5) 치료 실패 없음(비 프로토콜 치료 시작)으로 정의된다.
특히, 대상체는 다음 기준이 충족되는 경우 BICLA 반응자이다:
a) 모든 기준선 BILAG-2004 A에서 B/C/D로, 기준선 BILAG-2004 B에서 C/D로의 감소 및 1의 새로운 BILAG-2004 A 또는 1 초과의 새로운 BILAG-2004 B 항목으로 정의된 바와 같이 다른 기관계에서의 BILAG-2004 악화 없음;
b) SLEDAI-2K에서 0점 초과의 기준선으로부터의 증가로 정의되는 SLEDAI-2K에서 기준선으로부터 악화 없음;
c) 3-점 PGA VAS에서 0.30점 이상의 증가로 정의되는 대상체의 루푸스 질환 활성의 기준선으로부터의 악화 없음;
d) 임상시험용 의약품의 중단 또는 평가 전에 프로토콜이 허용하는 임계값을 초과하는 제한된 의약의 사용 없음
5.2.3 CLASI(피부 홍반성 루푸스 질환 영역 및 중증도 지표 염증성 질환 활성)
피부 홍반성 루푸스 질환 영역 및 중증도 지표(CLASI)는 CLE를 갖는 환자에서 특이적으로 추적하는 피부 활성 및 손상의 수단으로서 2005년에 개발되었다35. CLASI는 단순하며, 신체의 각 부분에서 피부 질환 활성 및 손상을 별도로 정량화하는 단순한, 단일-페이지 도구이다36. CLASI는 피부 활성 요약 점수(CLASI-A) 및 손상 요약 점수(CLASI-D)를 특징으로 한다. 이 지표는 높은 평가자간 및 평가자내 신뢰도를 갖고, SLE를 갖는 성인에서 사용될 때 변화에 반응한다. CLASI 활성 점수는 질환의 중증도와 상관관계가 있다: 경증, 중등증 및 중증의 질환은 각각 0 내지 9(민감도 93%, 특이도 78%), 10 내지 20, 및 21 내지 70(민감도 80%, 특이도 95%)의 CLASI 활성 점수 범위와 대응됨(표 5-2).
[표 5-2]
Figure pct00007
피부 홍반성 루푸스 질환 영역 및 중증도 지표(CLASI)는 피부 홍반성 루푸스에서 질환 활성 및 손상을 정량화한다. 치료의 상이한 반응 수준 간을 구별할 수 있으며, 예를 들어, 기준선으로부터 활성 점수의 구체적 백분율 감소를 검출할 수 있거나, 또는 평균/중앙값 점수에 의해 보고될 수 있다. 특히, CLASI는 루푸스의 피부 병변을 평가하기 위해 사용되는 입증된 지표이며, 2개의 별도의 점수로 이루어진다: 첫 번째는 질환의 염증 활성을 요약하고; 두 번째는 질환에 의해 행해진 손상의 척도이다. 활성 점수는 홍반, 인설/비대, 점막 병변, 최근 탈모 및 비흉터성 탈모(nonscarring alopecia)를 고려한다. 손상 점수는 색소 침착, 흉터/위축/지방층염 및 두피의 흉터를 나타낸다. 대상체에게 그들의 색소 침착이 12개월 이상 지속되었는지를 묻고, 이 경우 색소 침착 점수는 두 배가 된다. 위의 각 매개변수는 피부 홍반성 루푸스(CLE)에서 가장 자주 관련되기 때문에 특히 포함된 13개의 다른 해부학적 위치에서 측정된다. 각 부위에서 가장 심한 병변을 측정한다.
개정된 CLASI(mCLASI)는 피부 홍반, 척도/비대, 및 두피의 염증을 설명하는 CLASI의 활성 부분으로서 정의된다. 두피 염증 없이 구내염 및 탈모의 활성은 손상의 모든 척도와 같이 mCLASI 분석으로부터 제외된다. mCLASI를 이용하여 측정되는 바와 같은 발진의 임상적으로 의미있는 개선은 기준선 활성 점수의 50% 이상의 감소에 의해 정의된다.
5.2.4 관절 수
종창 및 압통 관절 수는 상지의 왼쪽 및 오른쪽 어깨, 팔꿈치, 손목, 중수지절(MCP) 1, MCP2, MCP3, MCP4, MCP5, 근위 지절(PIP) 1, PIP2, PIP3, PIP4, PIP5 관절 및 하지의 왼쪽 및 오른쪽 무릎을 기준으로 한다. 관절 수 평가를 위한 활성 관절은 본 명세서에서 압통 및 부종만이 있는 관절로 정의된다. 이어서, 각각의 28개의 관절은 압통(관절을 촉진시킴으로써) 및 부종에 대해 별도로 평가될 것이다.
5.2.5 단백뇨
소변 단백질/크레아티닌 비(UPCR)는 소변으로 통과되는 혈액 단백질 양의 판독을 제공한다. UPCR은 24-시간의 기간(24-시간 UPCR)에 걸쳐 수집한 소변 샘플에서 측정될 수 있다. UPCR은 스팟 UPCR일 수 있으며, 이는 24시간 단백질 배설을 추정하기 위해 무작위로 수집된 소변 샘플에서 측정된 단백질/크레아티닌 비를 제공한다.
5.2.6 SRI(4 이상의 전신성 홍반성 루푸스 반응자 지표)
대상체는 다음 기준이 모두 충족되는 경우 SRI(4)를 달성한다:
Figure pct00008
SLEDAI-2K에서 4점 이상의 기준선으로부터의 감소;
Figure pct00009
BILAG-2004를 사용하여 기준선과 비교한 1 이상의 BILAG-2004 A 또는 2 이상의 BILAG-2004 B 항목에 의해 정의된 바와 같이 영향을 받는 새로운 기관계가 없음;
Figure pct00010
3-점 PGA VAS에서 0.30점 이상의 증가로 정의되는 대상체의 루푸스 질환 활성의 기준선으로부터의 악화 없음.
SRI(X)(X=5, 6, 7 또는 8)는 다음 기준을 충족하는 대상체의 비율로 정의된다:
Figure pct00011
SLEDAI-2K에서 X점 이상의 기준선으로부터의 감소;
Figure pct00012
BILAG-2004를 사용하여 기준선과 비교한 1 이상의 BILAG-2004 A 또는 2 이상의 BILAG-2004 B 항목에 의해 정의된 바와 같은 영향을 받는 새로운 기관계가 없음;
Figure pct00013
3-점 PGA VAS에서 0.30점 이상의 증가로 정의되는 대상체의 루푸스 질환 활성의 기준선으로부터의 악화 없음.
5.2.7 SLEDAI-2K(전신성 홍반성 루푸스 질환 활성 지표 2000)
SLEDAI-2K 질환 활성 지표는 각각 정의가 있는 기관 징후 목록으로 구성된다. 인증된 임상시험자 또는 지정된 의사는 SLEDAI-2K 평가를 완료하고 각 징후가 지난 4주 동안 "존재" 또는 "부재"하는지를 결정한다. 평가에는 SLEDAI-2K의 실험실 범주 평가를 위한 혈액 및 소변 수집도 포함된다.
SLEDAI-2K 평가는 24개의 루푸스 관련 항목으로 구성된다. 이는 기술어에 특정 기관의 "중량"을 곱한 가중치 부여 도구이다. 예를 들어, 신장 기술어에 4를 곱하고 중추 신경 기술어에 8을 곱하고 이러한 가중치 부여된 기관 징후를 합산하여 최종 점수를 얻는다. SLEDAI-2K 점수 범위는 0에서 105점이고, 0은 비활성 질환을 나타낸다. SLEDAI-2K 점수는 루푸스 질환 활성에 대한 유효하고 신뢰할 수 있으며 민감한 임상 평가이다. 임상 및 실험실 값을 위해 방문 전 30일의 기간을 사용하여 계산된 SLEDAI-2K는 10일 창의 SLEDAI-2K와 유사한 것으로 나타났다37.
5.2.8 환자-보고 결과
질환 활성에 대한 의사 종합 평가(PGA 및 MDGA)는 의사가 시각적 아날로그 척도(VAS)를 통해 대상체의 건선성 관절염(PsA) 상태를 평가하는 평가를 지칭한다. 대상체는 현재 관절염 상태에 따라 평가된다. VAS는 "매우 좋음"에서 "매우 나쁨"까지의 구두 설명으로 고정된다.
5.3 임상 시험
5.3.1 2상/II상/중추적 연구
II상 연구는 유효성에 대한 예비 데이터를 수집한다. 2상 연구에서, 연구자는 약물이 개발되고 있는 질환이나 병태를 앓는 환자군에게 약물을 투여한다. 전형적으로 수백 명의 환자를 대상으로 하는 이러한 연구는 약물이 유익한지 여부를 보여주기에 충분히 크지 않다. 대신, 2상 연구는 연구자에게 추가적인 안전성 데이터를 제공한다. 연구자는 이러한 데이터를 사용하여 연구 질문을 개선하고 연구 방법을 개발하며 새로운 3상 연구 프로토콜을 설계한다.
5.3.2 3상/III상/중추적 연구 또는 시험
연구자는 제품이 특정 인구에 치료 이익을 제공하는지를 입증하기 위해 3상 연구를 설계한다. 때때로 중추적 연구로 알려진 이 연구에는 300 내지 3,000명의 참가자가 참여한다. 3상 연구는 대부분의 안전성 데이터를 제공한다. 이전 연구에서는 덜 흔한 부작용이 발견되지 않았을 수 있다. 이러한 연구는 더 규모가 크고 기간이 더 길기 때문에 결과가 장기 부작용 또는 드문 부작용을 나타낼 가능성이 더 높다. EMA 및 FDA와 같은 규제 기관은 일반적으로 새 의약을 승인하기 전에 제품이 안전하고 (더 우수하지 않다면) 적어도 사용 가능한 약물만큼은 효과적임을 입증하는 III상 임상 시험을 요구한다. III상 임상 시험은 성공적인 II상 임상 시험을 따랐더라도 일반적으로 실패한다.
5.4 전달 장치
I형 IFN 저해제는 부속품이 장착된 사전 충전형 주사기(APFS), 자동 주사기(AI) 또는 이들의 조합을 사용하여 피하 투여될 수 있다. 이러한 장치는 내약성이 우수하고 항체의 피하 용량을 투여하는 데 신뢰할 수 있는 것으로 밝혀졌으며, 환자 치료를 최적화하기 위한 추가 옵션을 제공한다. 실제로, 이러한 장치는 환자의 잦은 진료소 방문의 부담을 줄일 수 있다. 적합한 APFS 장치의 예는 문헌[Ferguson et. al.38]에 기재되어 있으며, 이 문헌은 전체가 참조에 의해 본 명세서에 원용된다. 전달 장치는 용량의 수동적인 SC 투여를 가능하게 하도록 설계된 일회용 시스템일 수 있다.
5.5 스테로이드
스테로이드, 특히 경구 코르티코스테로이드(OCS, 글루코코르티코이드)에는 프레드니손, 코르티손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론 및 트리암시놀론이 포함된다. 경구 프레드니손의 등가 용량의 예는 표 4-3에 제시되어 있다.
[표 5-3]
Figure pct00014
5.6 I형 IFN 유전자 서명(IFNGS)
I형 IFN은 SLE 질환의 발병기전에서 중심 역할을 하는 것으로 간주되며, 이 경로의 저해는 아니프롤루맙에 의해 표적화된다. I형 IFN 발현과 항-IFN 요법에 대한 반응 사이의 관계를 이해하기 위하여, 대상체의 질환이 I형 IFN 활성화에 의해 유발되는지 알아야 한다. 그러나 I형 IFN을 직접 측정하는 것은 여전히 어려운 일이다. 따라서, 특이적인 mRNA 마커 세트에 대한 표적 단백질의 과발현 효과를 평가하기 위해 전사체 기반의 마커가 개발되었다. 이들 마커의 발현은 전혈에서 쉽게 검출되며 SLE에서 피부와 같은 병든 조직에서의 발현과의 상관관계를 입증한다. SLE 대상체에 대한 전사체 점수의 이정점 분포는 IFN 테스트의 높은 하위 집단과 낮은 하위 집단을 정의하는 것을 뒷받침한다(도 1). I형 IFN 테스트는 WO 2011028933 A1에 기재되어 있으며, 이는 그 전체가 참조로 본 명세서에 포함된다. I형 IFN 유전자 서명은 대상체가 I형 IFN 유전자 서명(IFNGS)-테스트 높음 환자 또는 IFNGS-테스트 낮음 환자임을 확인하는 데 사용될 수 있다. IFNGS 테스트는 대상체의 전혈에서 3개의 기준 유전자: 18S, ACTB 및 GAPDH와 비교하여 IFI27, IFI44, IFI44L 및 RSAD2 유전자의 발현을 측정한다. 테스트 결과는 환자를 IFN 유도성 유전자 발현 수준이 낮거나 높은 2개의 군으로 분류하는 미리 설정된 컷오프와 비교한 점수이다(도 1).
유전자의 발현은 RT-PCR에 의해 측정할 수 있다. 유전자 검출에 적합한 프라이머 및 프로브는 WO 2011028933에서 찾을 수 있다. IFNGS 테스트를 위한 유전자 발현을 측정하는 데 적합한 키트는 문헌[Brohawn et al.39]에 기재된 QIAGEN therascreen® IFIGx RGQ RT-PCR 키트(IFIGx 키트)이며, 이 문헌은 전체가 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
5.7 제형
대상체에 투여하기에 적합하고 아니프롤루맙을 포함하는 안정적인 제형은 미국 특허 제10125195 B1호에 상세히 기재되어 있으며, 이 문헌은 전체가 본 명세서에 포함된다.
다음의 실시예는 본 개시내용의 구체적인 실시형태 및 이의 다양한 용도의 예시이다. 이것은 단지 설명의 목적을 위해서 언급되며, 어떠한 방식으로도 본 개시내용의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
6 실시예 1: MUSE, ClinicalTrial.gov 식별자: NCT01438489
MUSE는 표준 치료(SOC) SLE에 대한 부적절한 반응을 갖는 만성, 중등증 내지 중증의 활성 SLE를 갖는 성인 참가자에서 2가지 정맥내(IV) 치료 요법의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 2상, 다국적, 다기관, 무작위, 이중맹검, 위약 대조, 병행 그룹 연구였다. 연구 제품(아니프롤루맙 또는 위약)을 총 13회의 용량 동안 4주(28일)마다 고정 용량으로 투여하였다.
MUSE는 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용되는 문헌[Furie et al. 2017 29]에서 더욱 상세하게 기재된다.
7 실시예 2: TULIP I 및 II, ClinicalTrial.gov 식별자: NCT02446912 및 NCT02446899
TULIP I 및 TULIP II는 표준치료(SOC) 치료를 받는 동안 중등증 내지 중증의 활성, 자가항체-양성 전신성 홍반성 루푸스(SLE)를 갖는 대상체에서의 2회 용량의 아니프롤루맙 대 위약의 정맥내(IV) 치료 요법의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 3상, 다기관, 다국적, 무작위, 이중맹검, 위약-대조 연구였다.
7.1.1 제한된 의약
대상체가 다음 중 1가지를 투여받았다면, 대상체를 비-반응자로 간주하였다. 200 ㎎/일 초과 또는 0주차(제1일)보다 더 큰 1일 용량의 설파살라진; 다나졸; 답손; 아자티오프린; 2.0 g/일 초과의 마이코페놀레이트 모페틸 또는 1일에 또는 1.44 g/일 초과; 0주차(제1일)보다 더 큰 용량의 마이코페놀산; 25 ㎎/주 초과 또는 0주차(제1일)보다 더 큰 1일 용량의 경구, SC, 또는 근육내 메토트렉세이트; 150 ㎎/일 초과 또는 0주차(제1일)보다 더 큰 1일 용량의 미조리빈; 경구, SC 또는 근육내 메토트렉세이트 투여 경로의 임의의 변화; 40 ㎎/일 초과이지만, 1 gm/일 이하의 메틸프레드니솔론 또는 등가물인 정맥내 코르티코스테로이드; 80 ㎎/일 초과의 메틸프레드니솔론 또는 등가물인 근육내 코르티코스테로이드; 피하 또는 근육내 코르티코스테로이드 전구체; 40 ㎎/일 초과의 프레드니손 또는 등가물의 OCS에 의한 치료; 14일 초과의 투약 기간 동안 제1일 용량 초과의 OCS에 의한 치료; 긴 생물학적 반감기를 갖는 코르티코스테로이드(예를 들어, 덱사메타손, 베타메타손); 칼시뉴린 저해제(예를 들어, 사이클로스포린, 타크로리무스[국소 포함]) 또는 레플루노마이드를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 다른 면역억제제. 사이클로스포린 점안제는 연구에서의 사용에 대해 허용 가능하였다.
TULIP I는 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용되는 문헌[Furie et al. 2019 30]에서 더욱 상세하게 기재한다. TULIP II의 결과를 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용되는 문헌[Morand et al. 2020 28]에서 더욱 상세하게 기재한다.
8 실시예 3: 2b상 MUSE 시험의 12주 추적검사 기간 동안 아니프롤루맙을 중단한 SLE를 갖는 환자에서의 질환 활성
8.1 도입
MUSE 시험(부문 5 참조)에서, 아니프롤루맙 치료는 중등증 내지 중증의 활성 SLE를 갖는 환자에서 여러 종점에 걸쳐 위약에 비해 질환 활성을 감소시켰다. 본 발명자들은 MUSE에서 12-주(wk) 추적검사 기간 동안 아니프롤루맙을 중단한 환자에서 안전성 및 효능을 처음으로 평가하였다.
8.2 방법
환자를 위약 또는 300 또는 1000 ㎎의 아니프롤루맙을 4주마다 받도록 1:1:1로 무작위화하였고; 최종 연구 용량은 48주차였고, 중요한 효능 종점을 52주차에 평가하였다. 환자는 12주 추적검사 기간을 완료할 필요가 있으며, 최종 연구 용량 후 4주(±7일)마다 방문을 수행하였다(도 2 a). SLEDAI-2K 및 BILAG-2004를 이용하여 질환 활성을 측정하였다. 발적을 1 이상의 새로운 BILAG-2004 A 또는 2 이상의 새로운 BILAG-2004 B 항목으로서 정의하였다. 21-유전자 I형 IFN 유전자 서명(IFNGS)34의 이상반응(AE) 및 변화를 또한 평가하였다. 모든 효능 및 IFNGS 척도를 52주차로부터 추적검사의 종료(60주차)까지 평가하였고; 48주차에 또는 연구 중단 시 최종 연구 용량 후 12주 동안 안전성을 평가하였다. 21-유전자 I형 IFN 유전자 서명(IFNGS)을 8주 내지 60주에 걸쳐 평가하였다. 48주 내지 60주 또는 연구 중단 시까지 12주에 걸쳐 안전성(이상반응[AE])을 평가하였다.
8.3 결과
MUSE에서 무작위화된 305명의 환자 중에서, 229명은 마지막 연구 방문(52주차)을 완료하였다: 각각 300 ㎎, 1000 ㎎의 아니프롤루맙 및 위약군으로부터 86, 75 및 68명. 52주차부터 60주차까지, IFNGS 발현은 아니프롤루맙 300 ㎎ 그룹(평균 중화 비: 55.6% 내지 -81.8%) 대 1000 ㎎ 그룹(71.7% 내지 31.9%)에서 더 빠르게 증가되었고, 위약군(-59.2% 내지 -62.6%)에서 무시할 만한 변화가 있었다(도 2 b)
52주차로부터 추적검사 기간(60주차)의 종료까지, 평균 전반적 SLEDAI-2K 점수는 아니프롤루맙 300 ㎎(4.3 내지 5.0[평균 변화: 0.7]) 내지 1000 ㎎(3.8 내지 4.1[0.3])을 중단한 환자에서는 증가되었지만, 위약군(5.9 내지 5.8[-0.1])에 대해서는 증가되지 않았다(도 3a). 위약(8.3 내지 9.1[0.8])에 비해 아니프롤루맙 300 ㎎(6.0 내지 8.5[2.4])을 중단한 환자에서의 평균 전반적 BILAG-2004 점수에서 유사한 경향이 관찰되었다(도 3a).
점막피부는 아니프롤루맙을 중단하는 환자에서의 악화와 연관된 가장 빈번한 기관계였고, 환자 백분율의 이동은 BILAG C/D/E 점수 내지 BILAG A/B 점수이고; 근골격계 기관계에서 유사한 경향이 또한 관찰되었다. 악화는 아니프롤루맙을 중단한 환자의 점막피부 도메인에서 가장 빈번하였고, 환자 백분율의 이동은 BILAG-2004 C/D/E 내지 A/B 점수였고(도 4); 또한 근골격계 도메인에서 유사한 경향이 관찰되었다. 전반적으로, 위약에 의한 2.0%에 비해 각각 아니프롤루맙 300 또는 1000 ㎎을 중단한 환자의 15.2% 및 6.7%는 추적검사 기간에서 1 이상의 발적을 가졌다.
평균 피부 홍반성 루푸스 질환 영역 및 중증도 지표(CLASI) 점수는 아니프롤루맙 300 ㎎, 1000 ㎎ 및 위약군(각각 1.9 내지 2.4, 1.8 내지 2.2, 및 3.5 내지 4.0)에 걸쳐 52주차에서 60주차까지 약간 증가되었다(도 3a).
52주차부터 60주차까지, IFNGS 발현은 아니프롤루맙 300 ㎎ 그룹(평균 중화 비: 55.6% 내지 -81.8%) 대 1000 ㎎ 그룹(71.7% 내지 31.9%)에서 더 빠르게 증가되었고, 위약군(-59.2% 내지 -62.6%)에서 무시할 만한 변화가 있었다. 12주 추적검사 기간 동안 AE는 아니프롤루맙 300 ㎎ 내지 1000 ㎎ 대 위약군에서 유사하였다(1 이상의 AE: 29.3% 및 26.7% 대 24.8%; 1 이상의 심각한 AE: 3.0% 및 3.8% 대 5.0%). MDGA 점수를 이용하여 측정된 질환 활성은 아니프롤루맙 300 ㎎과 1000 ㎎ 그룹 둘 다에서 52주차와 60주차 사이에서 증가되었고; 위약군에서는 변화가 없었다(도 3a). 활성 관절 수는 아니프롤루맙 300 ㎎, 아니프롤루맙 1000 ㎎ 및 위약군에 걸쳐 52주차에서 60주차까지 약간 증가되었다(도 3a). 전반적으로 아니프롤루맙 300 또는 1000 ㎎의 치료를 중단하는 더 많은 환자는 위약에 비해 52주차에서 60주차까지 1 이상의 BILAG 발적을 가졌다(도 3b).
8.4 결론
SLEDAI-2K 및 BILAG-2004를 이용하여 아니프롤루맙 대 위약을 중단한 환자에서 질환 활성을 악화시키는 것에 대해 주목할 만한 경향이 있었다. 이는 이전에 아니프롤루맙으로 치료한 환자에서 IFNGS의 반등과 연관되며, 효과는 300 대 1000 ㎎에 의해 더 분명하였다.
9 실시예 4: 2가지의 3상 시험에서 아니프롤루맙으로 치료한 활성 SLE를 갖는 환자에서 기관 도메인 및 OCS 점감에 의한 발적 평가
9.1 도입
경구 코르티코스테로이드(OCS)에 의한 SLE 질환 발적 및 SLE 치료는 기관 손상 증가와 연관된다. I형 인터페론 수용체 서브유닛 1에 대한 단일클론 항체인 아니프롤루맙을 투여받은 SLE를 갖는 환자는 더 낮은 발적 비율을 가졌고, 3상 시험, TULIP-1(NCT02446912) 및 TULIP-2(NCT02446899)에서 OCS 투약량 대 위약을 점감시킬 수 있었다. 본 발명자들은 기관 도메인에 의해 발적에 대해 그리고 TULIP 시험에서 OCS 점감에 관해 아니프롤루맙 치료 효과를 평가했다.
9.2 방법
무작위, 이중맹검, 위약-대조 TULIP-1 및 TULIP-2 시험은 표준치료에도 불구하고 중등증 내지 중증의 활성 SLE를 갖는 환자에서 아니프롤루맙(48주 동안 4주마다 300 ㎎ IV, 52주차에 1차 종점)의 효능 및 안전성을 평가했다. 발적은 사전 방문에 비한 1 이상의 새로운 BILAG-2004 A 또는 2 이상의 새로운 BILAG-2004 B 도메인 점수로서 정의된다. 10 ㎎/일 이상의 기준선 OCS를 받는 환자에 대해 8주차 내지 40주차 사이에 7.5 ㎎/일 이하까지의 OCS 점감 시도가 필요하였다. 유지된 OCS 용량 감소는 40주차까지 달성되고 52주차까지 유지되는 7.5 ㎎/일 이상의 OCS 용량으로 정의되었다. TULIP-1 및 TULIP-2는 TULIP-2 프로토콜에 따라 제한된 복약 규칙을 사용하여 별도로 분석되었으며, 두 시험의 데이터를 통합했다. 본 발명자들은 기관 도메인에 의해 그리고 OCS 감소가 유지된 기준선에서 10 ㎎/이상의 OCS에 대한 환자에서의 발적을 기술적으로 분석하였다.
9.3 결과
데이터는 726명의 환자에 대해 통합되었고; 360명은 아니프롤루맙 300 ㎎을 투여받았고(각 시험에서 180명의 환자), 366명은 위약을 투여받았다(각각 TULIP-1 및 TULIP-2에서 184명 및 182명의 환자). 기준선 환자 인구통계 및 치료 특징은 처리 그룹 간에 비슷하였다(도 5). 아니프롤루맙 및 위약 아암에서, 대다수의 환자는 1 이상의 BILAG A 기관 도메인 점수(각각 48.3% 및 48.9%) 또는 A 항목 없음 및 2 이상의 B 항목(47.2% 및 44.3%)을 가졌다(도 5). 평균(SD) SLEDAI-2K 점수는 아니프롤루맙 및 위약군에서 각각 11.4(3.8) 및 11.5(3.7)였다. 기준선에서 가장 통상적으로 영향받은 기관 도메인은 점막피부(BILAG-2004 86.4%, n=627; SLEDAI-2K 96.3%, n=699) 근골격계(BILAG-2004 88.8%, n=645; SLEDAI-2K 94.2%, n=684) 및 면역학(SLEDAI-2K 64.3%, n=467)(도 6a 내지 도 6c)였고; 중추 신경계(CNS)/신경정신 및 신경 병발은 중증의 활성 루푸스 신장염 또는 중증의 활성 CNS 징후를 갖는 환자를 제외하기 때문에 BILAG-2004(<3%, 신경정신; <8%, 신장) 및 SLEDAI-2K(<0.6%, CNS; <10%, 신장) 둘 다에 대해 기준선에서 상대적으로 흔하지 않았다. BILAG-2004 및 SLEDAI-2K에 의해 평가된 기준선 기관 도메인 병발은 치료군 간에 유사했다(도 6a 내지 도 6c).
52주차에, 위약에 비해 아니프롤루맙으로 치료한 보다 다수의 환자는 BILAG-2004 점막피부 및 근골격계 도메인 점수의 개선을 가졌다. 대다수의 덜 빈번하게 영향받은 도메인에서 개선이 또한 관찰되었다(도 7).
전체적으로, 360명의 환자는 아니프롤루맙(TULIP-1, n=180; TULIP-2, n=180)을 받았고, 366명은 위약(TULIP-1, n=184; TULIP-2, n=182)을 받았다. 전반적으로, 보다 소수의 환자가 아니프롤루맙(33.6%, n=121) 대 위약(42.9%, n=157)에 의해 1 이상의 발적을 가졌다. 발적은 처리 그룹 둘 다에서 점막피부, 근골격계 및 신장 도메인에서 가장 빈번하게 발생되었고; 모두 3가지 도메인에 걸쳐, 보다 소수의 환자가 아니프롤루맙(22.8%, 19.4% 및 5.0%) 대 위약(26.8%, 25.4% 및 7.4%)에 의해 1 이상의 발적을 경험하였다(표 9-1).
[표 9-1]
Figure pct00015
OCS 감소가 유지된 보다 소수의 환자는 아니프롤루맙(TULIP-1: 19.6%; TULIP-2: 22.2%) 대 위약(TULIP-1: 41.2%; TULIP-2: 52.0%)에 의해 1 이상의 발적을 경험하였다(도 8). OCS 감소가 유지되지 않은 유사한 백분율의 환자는 아니프롤루맙(TULIP-1: 53.8%; TULIP-2: 45.2%) 대 위약(TULIP-1: 54.4%; TULIP-2: 48.3%)에 의해 1 이상의 발적을 경험하였다.
9.4 결론
3상 TULIP-1 및 TULIP-2 시험에서, 보다 소수의 환자는 아니프롤루맙 대 위약에 의해 3가지의 가장 빈번하게 영향받은 기관 도메인(점막피부, 근골격계 및 신장)에 걸쳐 발적을 경험하였다. 아니프롤루맙은 놀랍게도 OCS 투약량 감소 대 위약을 유지한 환자에서 2배 초과의 발적 감소와 연관되었다. TULIP 데이터는 SLE를 갖는 환자의 장기간 관리에 대한 중요한 속성인 OCS 점감 동안의 SLE 발적을 감소시키는 아니프롤루맙의 능력을 뒷받침한다. 이전에 TULIP-1 및 TULIP-2 시험의 결과는 아니프롤루맙으로 치료받은 환자가 더 높은 BICLA 반응자 비율을 나타냈다는 것을 보여주었다. BILAG와 SLEDAI는 BICLA 지표에 포함된다. 그러나, BILAG를 개선 및 악화를 평가하는 데 사용하였고, 악화에 대해서는 SLEDAI-2K만을 사용하였다. BILAG-2004 및 SLEDAI-2K에 의해 평가되는 바와 같은 개개 기관 도메인의 평가는 위약에 비해 아니프롤루맙 치료가 가장 빈번하게 영향받은 기관 도메인(점막피부, 근골격계)의 개선과 연관되었다는 것을 입증한다.
10 실시예 5: SLE를 갖는 환자에 대한 발진 및 관절염에 대한 아니프롤루맙 효과, 및 3상 시험으로부터의 합산 데이터에서 인터페론 신호의 영향
10.1 배경
아니프롤루맙에 의한 치료는 2상 MUSE 시험(NCT01438489) 및 3상 TULIP 시험에서 SLE를 갖는 환자에서 점막피부 및 근골격계 질환 활성 대 위약에서의 임상적 개선과 연관된다(도 4 및 도 7). 본 발명자들은 바이오마커-정의 서브세트의 증상-표적화된 효과를 시험하였다.
10.2 목적
3상 TULIP 시험으로부터의 합산 데이터에서 상이한 민감성의 질환 척도를 이용하여 SLE를 갖는 환자에서의 발진 및 관절염에 대한 아니프롤루맙의 효과, 및 IFN 유전자 서명(IFNGS) 상태의 영향을 평가하는 것.
10.3 방법
TULIP-1(NCT02446912) 및 TULIP-2(NCT02446899)는 중등증 내지 중증의 SLE를 갖는 환자에서 4주마다 투여한 정맥내 아니프롤루맙의 위약-대조, 52주 시험이었다. 이 사후검정에서, 전신성 홍반성 루푸스 질환 활성 지표 2000(SLEDAI-2K)(엄격한 척도) 및 영국 루푸스 평가 그룹(BILAG) 지표(부분적 개선을 포획하는 더 민감한 척도)의 점막피부 및 근골격계 도메인을 이용하여 발진 및 관절염의 결과를 평가했다. 개정된 피부 홍반성 루푸스 질환 영역 및 중증도 지표(mCLASI) 점수를 이용하여 발진의 개선 및 압통 및 부종 관절 수에 의해 평가되는 관절염의 개선을 또한 평가했다.
10.4 결과
TULIP-1 및 TULIP-2로부터의 합산 데이터에서, 600명의 환자(아니프롤루맙 300 ㎎, n=298; 위약, n=302)를 IFNGS 검정-높음으로서 분류하였고, 126명의 환자(아니프롤루맙, n=62; 위약, n=64)를 IFNGS 검정-낮음으로서 분류하였다. 전체적으로, 위약에 비해 더 많은 아니프롤루맙-치료 환자가 발진의 SLEDAI-2K-정의된 완전 해소를 달성하였다(차이 13.5%, 명목값 P<0.001)(도 9A). 1 등급 이상의 개선이 필요한 더 민감한 척도인 BILAG는 발진에 대해 위약 이상으로 아니프롤루맙의 이점을 나타냈고(차이 15.5%, 명목값 P<0.001); 결과는 IFNGS 검정-높음 서브세트에서 비슷하였다(SLEDAI-2K: 차이 17%, 명목값 P<0.001; BILAG: 차이 16.1%, 명목값 P<0.001)(도 9B). IFNGS 검정-낮음 환자에서, 아니프롤루맙-연관 발진 개선에 대한 경향이 있었다. 0 초과의 기준선 mCLASI 활성 점수를 갖는 환자에서 mCLASI에 의해 정의되는 기준선에서 52주차까지의 50% 이상의 개선은 위약에 비해 아니프롤루맙에 의해 더 빈번하였다(차이 15.6%, 명목값 P<0.001)(도 9C). 전체적으로, 위약에 비해 더 많은 아니프롤루맙-치료 환자가 관절염에서 SLEDAI-2K-정의된 완전 해소를 달성하였다(차이 8.2%, 명목값 P=0.029)(도 9D). 이는 관절염에서 BILAG-정의된 개선을 이용하여 알게 되었다(차이 11.8%, 명목값 P=0.002)(도 9E). IFNGS 검정-높음 서브세트에서 비슷한 결과가 있었지만(SLEDAI-2K: 차이 11.7%, 명목값 P=0.005; BILAG: 차이 12.9%, 명목값 P=0.003) IFNGS 검정-낮음 환자에서는 비슷하지 않았다(도 9D 및 도 9E). 아니프롤루맙의 효능은 기준선에서 부종 및 압통 관절 수가 6 이상인 환자에서의 50% 이상의 개선에 의해 추가로 확인되었고(차이 12.6%, 명목값 P=0.016); 효과는 IFNGS 검정-높음 및 검정-낮음 환자에서 비슷하였다(도 9F).
10.5 결론
TULIP-1 및 TULIP-2로부터의 합산 데이터에서, 상이한 엄격함의 척도를 이용하여 발진 및 관절염에서 아니프롤루맙 치료는 위약에 비한 개선과 연관되었다.
11 실시예 6: SLE를 갖는 환자에서의 신장 질환에 대한 아니프롤루맙의 효과
11.1 배경
I형 인터페론(IFN) 수용체 항체 아니프롤루맙은 중증의 활성 루푸스 신장염(LN)을 갖는 환자를 제외한 3상 TULIP-1 및 TULIP-2 시험에서 전신성 홍반성 루푸스(SLE)를 갖는 환자에서 효능을 나타냈다28,30.
11.2 목적
신장 병발 유무와 상관없이 환자의 기준선 특징을 평가하고, 신장 질환에 대한 아니프롤루맙의 효과를 평가하기 위해 합산된 TULIP 데이터를 사후검정에서 분석하였다.
11.3 방법
TULIP-1(NCT02446912) 및 TULIP-2(NCT02446899)는 표준요법에도 불구하고 중등증 내지 중증의 SLE를 갖는 환자에서의 4주마다 정맥내 아니프룰루맙의 무작위, 위약-대조, 52-주(W) 시험이었다. 기준선에서의 신장 병발은 다음 중 어느 것으로 정의하였다: BILAG-2004 신장 점수 A 내지 C; 0 초과의 SLE 질환 활성 지표 2000(SLEDAI-2K) 신장 점수; 0.5 ㎎/㎎ 초과의 소변 단백질-크레아티닌 비(UPCR). 신장 병발 유무와 상관없이 기준선 특징을 평가하였고, 다음의 종점을 아니프롤루맙 300 ㎎ 및 위약군과 비교하였다: 52주 전체적으로 누적 UPCR(곡선하 면적, AUC); 52주까지 0.5 ㎎/㎎ 이하의 UPCR로 개선된 기준선에서 0.5 ㎎/㎎ 초과의 UPCR을 갖는 환자의 백분율; 52주 전체적으로 누적 글루코코르티코이드(GC) 사용(AUC); 기준선에서 52주까지 보체 C3 및 C4의 변화 백분율; 및 신장 발적을 갖는 환자의 백분율(새로운 BILAG-2004 A/B 신장 점수 대 사전 방문).
11.4 결과
TULIP-1/TULIP-2의 726명의 환자 중에서(아니프롤루맙, n=360; 위약, n=366), 99명은 기준선에서의 신장 병발을 가졌고(아니프롤루맙, n=45; 위약, n=54), 이 중 57명은 0.5 ㎎/㎎ 초과의 UPCR을 가졌다(아니프롤루맙, n=24; 위약, n=33). 신장 병발이 없는 환자와 비교할 때, 신장 병발을 갖는 환자는 평균 37.8세 대 42.4세였고, 남성(14.1% 대 6.1%), 아시아인(16.2% 대 9.6%), IFN 유전자 서명 검정-높음(89.9% 대 81.5%), 항-dsDNA 양성(69.7% 대 40.4%)일 가능성이 더 높았고, 10 이상의 SLEDAI-2K 점수(91.9% 대 68.4%)를 가졌고, 기준선에서 10 ㎎/일 이상의 GC(67.7% 대 49.1%) 또는 마이코페놀레이트(26.3% 대 11.5%)를 받고 있다. 기준선 신장 병발을 갖는 환자 중에서, 아니프롤루맙 치료는 52주 내내 누적 UPCR(AUC)에서 위약에 비해 수치적으로 더 큰 개선과 연관되었다(평균 차이[SE]: -54.1[54.26])(표 11-1). 수치적으로 더 많은 환자는 기준선에서 0.5 ㎎/㎎ 초과의 UPCR로부터 아니프롤루맙 대 위약에 의해 52주에 0.5 ㎎/㎎ 이하까지 개선되었다(차이[SE], 4.9%[13.3]). 52주 내내 누적 GC 사용(AUC)은 기준선 신장 병발을 갖는 환자 중에서 아니프롤루맙 대 위약에 의해 더 낮았다(LS 평균 차이[SE]: -210.3 ㎎ [332.6]). 기준선 신장 질환을 갖는 환자 중에서 아니프롤루맙 대 위약을 사용하여 기준선에서 52주까지 C3 및 C4에서 수치적으로 더 큰 개선이 있었다(표 11-1). 모든 TULIP 환자 중에서, 보다 소수가 아니프롤루맙 대 위약(5.0% 대 7.4%)에 의해 1 이상의 신장 발적을 가졌다.
[표 11-1]
TULIP-1 및 TULIP-2에서의 신장 종점
a 기준선에서 신장 병발을 갖는 환자; 공분산 분석. b 층화된 코크란-멘텔-헨젤 접근. c 기준선에서 신장 병발 및 비정상 C3 또는 C4를 갖는 환자. AUC, 곡선하면적; LS, 최소 제곱; UPCR, 소변 단백질-크레아티닌 비; SE, 표준 오차.
11.5 결론
TULIP 데이터는 안정적/비활성 신장 질환을 갖는 SLE를 갖는 환자에서 아니프롤루맙에 의한 신장 이점을 나타낸다.
12 실시예 7: TULIP-1 및 TULIP-2 시험으로부터의 합산 데이터에서 중등증 내지 중증의 SLE를 갖는 환자에서 기관 도메인에 걸친 아니프롤루맙의 효능
12.1 도입
TULIP-1 및 TULIP-2 시험 설계의 유사성은 개별 시험 단독으로 가능한 것보다 더 큰 통계적 검정력으로 개별 기관계의 평가를 위한 데이터 통합을 용이하게 했다. TULIP-1 및 TULIP-2 시험의 통합 데이터에 대한 이 사후 분석에서, 개별 SLE 기관 도메인 질환 활성에 대한 아니프롤루맙의 효과를 평가했다.
12.2 방법
12.2.1 환자 및 연구 설계
Figure pct00016
이것은 경구 글루코코르티코이드, 항말라리아제 및/또는 면역억제제를 사용한 표준 요법에도 불구하고 중등증 내지 중증의 SLE가 있는 환자를 무작위 배정하여 48주 동안 4주마다 아니프롤루맙 300 ㎎ 또는 위약을 정맥내로 투여받도록 한 52주 TULIP-1 및 TULIP-2 시험의 통합 데이터에 대한 사후 분석이었다.
연구 설계 및 방법은 이전에 자세히 기재되었다28,30. 간단히 말해서, 모든 환자는 18세 내지 70세였으며 SLE에 대한 미국류마티스학회의 분류 기준을 충족했다. 활성 중증 신경정신병적 SLE 또는 중증 루푸스 신염이 있는 환자는 제외되었다. 기준선에서 10 ㎎/일 이상의 프레드니손 또는 등가물을 투여받는 환자의 경우, 8주차에서 40주차 사이에 경구 글루코코르티코이드를 7.5 ㎎/일 이하로 감소시키려는 의무적인 시도가 필요했고; 기준선에서 더 낮은 용량을 투여받는 환자의 경우에도 점감이 허용되었다. 모든 환자에서, 글루코코르티코이드 용량은 40주차부터 52주차까지 안정적이어야 했다.
12.2.2 연구 종점 및 평가
기관 도메인 병발은 BILAG-200417 및 SLEDAI-2K를 사용하여 평가되었다.18 BILAG-2004 반응은 기준선에서 A(중증 질환)에서 B(중등증), C(경증) 또는 D(현재 질환 없음)로의 감소, 또는 기준선에서 B에서 C 또는 D로의 감소로 정의되었다. 기준선으로부터 52주차까지 주어진 기관 도메인에서 1단계(예를 들어, A에서 B로 또는 B에서 C로), 2단계(예를 들어, A에서 C로 또는 B에서 D로) 및 최대 3단계(즉, A에서 D로) 개선된 환자의 비율을 평가하였다. SLEDAI-2K 개선은 기준선 점수가 >0인 환자에서 도메인 점수의 감소로 정의되었다. BILAG-2004와 SLEDAI-2K의 경우, 프로토콜 허용 임계값을 초과하는 제한된 약물로 치료를 받았거나 임상시험용 의약품을 중단한 환자는 비반응자로 분류되었다.
각각 피부 홍반성 루푸스 질환 영역 및 중증도 지표(CLASI) 활성 점수(CLASI-A)35 및 부종 및 28개의 부종 및 압통 관절 수를 이용하여 피부 및 관절 질환을 추가로 평가하였다. CLASI 반응은 기준선 CLASI-A가 10 이상인 환자에서 CLASI-A의 50% 이상의 감소로 정의하였다. 관절 수의 개선은 기준선에서 6 이상의 부종 및 6 이상의 관절 압통을 갖는 환자에서 부종 또는 관절 압통 수의 기준선으로부터의 50% 이상의 감소로서 정의되었고; 두 번째 분석은 기준선에서 8 이상의 부종 및 8 이상의 관절을 갖는 환자를 포함하였다.
평균 혈액학적 및 혈청학적 값의 변화에 추가하여, 52주차에 정상값으로 전환된, 기준선에서 비정상(낮거나 높은) 값을 가진 환자의 백분율을 평가했다. 연구 치료를 중단했거나 52주차 데이터가 누락된 환자는 정상화되지 않은 것으로 가정했다.
12.2.3 통계 분석
유사한 TULIP-1 및 TULIP-2 시험 설계는 결과를 통합할 수 있게 하였다. BILAG-2004 및 SLEDAI-2K 기관 도메인 반응자 비율, 시간 경과에 따른 SLEDAI-2K 기관 도메인 반응자, 시간 경과에 따른 CLASI-A 반응자 및 기준선으로부터 관절 카운트의 50% 이상의 감소를, 선별 시 SLEDAI-2K 점수, 선별 시 I형 IFN 유전자 서명 테스트 상태, 및 제1일 경구 글루코코르티코이드 용량의 층화 인자(TULIP 연구에서와 매치되는 것들)와 함께, 층화된 코크란-멘텔-헨젤 접근법을 사용하여 계산하였다. 보고된 양측 P-값 및 95% 신뢰 구간(CI)은 이 접근법을 기반으로 한다. 보고된 모든 P-값은 명목 값이다. 통합된 TULIP 데이터의 평가를 위해 TULIP-2-수정 제한 의약 분석 규칙에 따라 TULIP-1 데이터를 분석했다. 누락된 데이터는 누락된 데이터가 있는 첫 번째 방문에 대해 이월된 마지막 관찰을 사용하여 대체되었고; 누락된 데이터가 있는 후속 방문은 대체되지 않았다.
12.3 결과
12.3.1 기준선 특성
데이터는 726명의 환자에 대해 통합되었고; 360명은 아니프롤루맙 300 ㎎을 투여받았고(각 시험에서 180명의 환자), 366명은 위약을 투여받았다(각각 TULIP-1 및 TULIP-2에서 184명 및 182명의 환자). SLE에 대한 기준선 인구 통계 및 배경 치료는 그룹 간에 비슷했다(표 12-1).
[표 12-1]
Figure pct00017
등록된 726명의 환자 중 평균 연령은 41.8세였으며; 92.8%가 여성이었고, 66.0%가 백인이었다. 기준선에서, 환자의 82.0%(595/726)가 경구 글루코코르티코이드를 투여받고 있었고, 그 중 아니프롤루맙군의 52.8%(190/360)와 위약군의 50.5%(185/366)가 10 ㎎/일 이상(프레드니손 또는 등가물)을 투여받고 있었다. BILAG 및 SLEDAI-2K로 측정한 기준선 질환 활성 수준은 통합된 치료 아암 간에 유사했으며(표 12-1), 평균 SLEDAI-2K는 약 11이었고 모든 환자의 대략 절반은 적어도 하나의 BILAG A 도메인 점수가 있었다.
BILAG-2004 및 SLEDAI-2K를 사용하여 평가된 기준선 기관 도메인 병발은 치료군 간에 유사했다(도 10a 및 도 10b). 기준선에서 가장 통상적으로 영향받은 기관 도메인은 점막피부(BILAG-2004 86.4%[627/726]; SLEDAI-2K 96.3%[699/726]), 근골격계(BILAG-2004 88.8%[645/726]; SLEDAI-2K 94.2%[684/726]), 및 면역학(SLEDAI-2K 64.3%[467/726])이었고(도 10a 및 도 10b); 면역학적 변수는 BILAG-2004에서 포획하지 않는다. 평가가 BILAG-2004 또는 SLEDAI-2K에 의해 수행되었는지의 여부와는 상관없이, 신장 및 신경정신 병발은 기준선에서 상대적으로 통상적이지 않았다. 가장 일반적으로 영향을 받는 BILAG-2004 도메인인 근골격 및 피부 점막에서, 대부분의 환자는 BILAG A(근골격 31.5%[229/726]; 피부 점막 21.9%[159/726]) 또는 BILAG B(근골격 57.3%[416/726]; 피부 점막 64.5%[468/726]) 점수의 전체 빈도에 의해 제시된 바와 같이 기준선에서 중증 또는 증등증의 질환 활성을 가졌다. BILAG 기관 도메인 점수는 처리군에 걸쳐 균형이 있었고(도 11); SLEDAI-2K는 기관 도메인 내에서 활성의 중증도를 파악할 수 없다.
12.3.2 BILAG-2004 기관 도메인, 전신, 혈액학적, 안과적 효능
전체 시험 기간에 걸쳐 4주마다 얻은 BILAG-2004 환자-수준 기관 도메인 점수는 히트맵을 이용하여 나타낸다(도 12, 도 13 및 도 14). 52주차에, 55.5%(176/317)의 아니프롤루맙-치료 환자는 위약을 받은 43.6%(143/328)의 환자에 비해 BILAG-2004 근골격계 반응을 달성하였고(차이 11.9%; 95% CI 4.2, 19.4; 명목값 P<0.01)(도 15), 아니프롤루맙으로 치료된 53.3%(168/315)의 환자 대 위약을 받은 38.1%(119/312)의 환자는 BILAG-2004 점막피부 반응을 달성하였다(차이 15.5%; 95% CI 7.8, 23.2; 명목값 P<0.001)(도 15). 4주차 및 32주차에 각각 점막피부 및 근골격계 BILAG-2004 도메인에 대해 아니프롤루맙을 선호하는 개선이 관찰되었다(둘 다 P<0.05) 도 16). 심호흡계 및 전신 도메인에서 반응은 또한 아니프롤루맙 대 위약을 받고 있는 환자에서 더 빈번하였다(도 13, 도 14 및 도 15).
도 15는 기준선에 비해 52주차에 1 내지 3-단계 BILAG-2004 개선을 갖는 환자의 비율을 나타내고; 더 많은 수의 단계는 더 큰 개선을 나타낸다. 위장 및 혈액을 제외하고 모든 BILAG-2004 도메인에 대해 위약과 비교할 때 아니프롤루맙을 투여받은 더 많은 환자에 대해 적어도 2 단계(A에서 C 또는 D, 또는 B에서 D)의 개선이 관찰되었고, 기준선에서 수치는 낮았다.
12.3.3 SLEDAI-2K 기관 도메인에서의 효능
52주차에, 기준선에서 더 빈번하게 영향받은 SLEDAI-2K 기관 도메인에서 위약-투여 환자보다 아니프롤루맙-치료에서 유의미하게 더 많은 개선이 있었다: 점막피부(54.7%[190/348] 대 39.4%[138/351]; 명목값 P<0.001), 근골격계(48.8%[164/335] 대 40.4%[141/349]; 명목값 P<0.05), 및 면역(18.6%[44/237] 대 11.3%[26/230]; 명목값 P<0.05)(도 17). 12주차 및 32주차에 각각 점막피부 및 근골격계 SLEDAI-2K 도메인에 대해 아니프롤루맙을 선호하는 개선이 관찰되었다(둘 다 P<0.05). 위약에 비해 아니프롤루맙을 받는 환자의 더 비율이 52주차에 덜 빈번하게 영향받은 SLEDAI-2K 도메인: 혈관, 혈액학적, 신장 및 심호흡계에 대해 개선이 있었다(도 17). 그러나, 혈액학적 도메인(56.2%[23/41] 대 31.2%[10/32]; 명목값 P<0.05) 외에, 아니프롤루맙을 선호하는 차이는 명목값 유의도에 도달되지 않았다. 4주차로부터 혈액학적 및 면역학적 SLEDAI-2K 도메인에 대해 아니프롤루맙을 선호하는 반응의 개선이 관찰되었고, 52주차에 유지되었다(명목값 P<0.05)(도 17).
12.3.4 피부 질환 및 관절염에서의 효능
10 이상의 기준선 CLASI-A를 갖는 환자의 서브세트(n=201)에서, 위약-치료 환자보다 아니프롤루맙-치료 환자의 유의미하게 더 큰 백분율로 12주차에 CLASI-A 반응이 달성되었다(46.0%[49/107] 대 24.9%[24/94]; 명목값 P<0.001)(도 18). 이 치료 효과는 시간에 따라 유지되었다: 각 연구 방문 시 위약보다는 아니프롤루맙으로 치료되는 환자의 더 큰 비율이 CLASI-A 반응을 달성하였다.
기준선에서 부종 관절이 6 이상인 환자 중에서, 아니프롤루맙을 받은 57.0%(99/174)는 위약을 받은 환자의 45.6%(92/200)와 비교할 때 52주차에 부종 관절 수가 50% 이상 감소되었다(명목값 P<0.05)(도 18). 유사하게, 기준선에서 6 이상의 압통 관절을 갖는 환자 중에서, 아니프롤루맙 그룹에서는 위약 그룹에 비해 기준선으로부터의 50% 이상의 감소가 있었다(50.4%[121/241] 대 42.9%[107/251]; 명목값 P=0.10)(도 18). 결과는 기준선에서 8 이상의 부종 또는 8 이상의 압통 관절을 갖는 환자의 서브세트에서 유사하였고, 위약을 투여받은 환자에 비해 아니프롤루맙-치료 환자에서 부종 관절 수(56.1%[69/122] 대 42.8%[66/1251]; 명목값 P<0.05) 및 압통 관절 수(48.5%[99/205] 대 41.5%[90/217]; 명목값 P=0.15)의 더 큰 감소가 있었다(도 18). 6 이상 또는 8 이상의 부종 관절을 갖는 환자에서 부종 관절 수의 50% 초과 감소 달성의 시간에 대한 분석은 36주로부터 아니프롤루맙과 위약 사이의 분리를 입증하였다(명목값 P<0.05)(도 18).
12.3.5 실험실 마커 - 혈액학 및 혈청학
아니프롤루맙군 및 위약군의 환자는 기준선에서 유사한 평균 혈액학적 값을 가졌다(표 12-2).
[표 12-2]
Figure pct00018
52주차에 위약에 비해 아니프롤루맙을 선호하는 치료 효과가 헤모글로빈(0.5[10.59] 대 -2.7[11.33] g/ℓ) 및 혈소판(24.3[58.2] 대 3.2[49.8]×109/ℓ)의 평균(SD) 증가에 대해 나타났다. 아니프롤루맙군에서 기준선에서 백혈구 감소증 환자의 6.4%(23/360)가 정상화를 보인 반면, 위약을 투여받는 환자의 3.0%(11/366)가 정상화되었다.
기준선에서 항-dsDNA 양성인 환자 중 항-dsDNA 항체의 평균(SD) 수준은 위약의 증가와 비교하여 아니프롤루맙 치료에서 감소했다(-25.0[238.4] 대 28.0[498.5] U/㎖; 표 3). 따라서, 아니프롤루맙을 투여받는 환자의 7.8%(13/167) 대 위약을 투여받는 환자의 5.8%(9/155)가 52주차까지 항-dsDNA 음성으로 전환되었다(표 12-3).
52주차에, 평균(SD) 보체 C3 수준에서 기준선으로부터 더 큰 개선이 위약(0.04[0.16] U/㎖)에 비해 아니프롤루맙(0.13[0.18])에서 관찰되었다(표 12-3). 기준선에서 C3가 낮은 환자에서, 아니프롤루맙 치료 환자의 16.2%(21/130)와 위약 치료 환자의 9.5%(13/137)에서 정상화가 관찰되었다. 유사하게, 낮은 기준선 C4의 정상화는 아니프롤루맙을 투여받은 환자에서 위약에 비해 더 많이 발생했다(22.6%[19/84] 대 7.1%[6/85]).
[표 12-3]
Figure pct00019
12.4 논의
TULIP-1 및 TULIP-2 시험의 통합 데이터에 대한 이 사후 분석에서, 위약에 비해, 아니프롤루맙 치료는 증등증 내지 중증의 SLE 환자의 가장 빈번하게 영향받은 기관 도메인(점막피부, 근골격계 및 면역)에서의 더 큰 개선과 관련이 있었다. 아니프롤루맙 치료는 또한 피부 질환 및 부종과 압통 관절 수 둘 다에서 뿐만 아니라 여러 덜 우세한 도메인에서 더 큰 개선을 초래하고, 위약에 비해 혈액학적 및 혈청학적 정규화의 더 빈도를 초래하였다.
이전에 TULIP-1 및 TULIP-2 시험의 결과는 아니프롤루맙으로 치료받은 환자가 위약을 투여받는 환자에 비해 더 높은 BICLA 반응자 비율을 나타냈다는 것을 보여주었다. 본 분석은 또한 놀랍게도 가장 통상적으로 영향받은 개개 기관 도메인에 대해 BILAG-2004와 SLEDAI-2K 활성 평가 사이의 일관성을 보여준다. 점막피부 도메인의 기준선 개선은 BILAG-2004를 이용하여 결정한 바와 같이 85% 초과의 환자 및 SLEDAI-2K를 이용하여 90% 초과에서 존재하였고, 근골격계 도메인에 대해 비슷한 수치는 각각 85% 초과 및 95% 초과였다. BILAG-2004 또는 SLEDAI-2K 기관 도메인 반응자 평가를 이용하여, 위약에 비해 아니프롤루맙에 의해 점막피부 및 근골격계 도메인에서의 더 큰 개선이 관찰되었고, 이들 도메인 내의 개선은 지표 사이에서 비슷하였다.
히트맵은 전체 연구 기간에 걸쳐 코호트-와 환자-수준 반응을 둘 다 시각화하는 것의 이점을 제공하며, 이는 BILAG 도메인 점수와 같은 범주 값에 의해 평가한 SLE과 같은 재발/완화형 질환에서 효용을 갖는다. 이 분석에서 생성된 히트맵은 기준선에서 기관 침범을 갖는 환자의 BILAG-2004 점수가 연구 동안에 변했다는 것을 도시한다. 이는 SLE의 임상 불능때문인 것으로 예상되며, 이는 간헐적 기간의 질환 발적을 특징으로 한다. 이럼에도 불구하고, 여러 도메인에 걸쳐 위약에 비해 아니프롤루맙에 의해 더 빈번하고 더 조기의 반응이 관찰되었다. 실험실 도메인, 예컨대, 면역 및 혈액에 대한 반응에서 매우 조기의 분리는 이들 기관계에서의 질환 활성에서 IFN의 역할 또는 임상의-평가 질환 활성에 비해 실험실 파라미터의 변화에 대한 더 큰 민감도를 반영할 수 있다.
BILAG-2004 및 SLEDAI-2K 점막피부 도메인의 분석에 추가로, 본 발명자들은 SLE를 갖는 환자에서 피부 질환을 평가하기 위해 입증된 피부-특이적 도구인 CLASI를 사용하였다. 본 발명자들은 중등증 내지 중증의 피부 질환을 갖는 환자에 중점을 두기 위해 기준선에서 10 이상의 CLASI-A를 갖는 환자의 서브세트에서 CLASI 반응을 평가하였다. 모두 3가지 피부 질환 척도를 이용하여, 본 발명자들은 위약에 비해 아니프롤루맙-치료 환자에서 피부 병발의 강한 그리고 조기의 개선을 관찰하였다.
SLE를 갖는 환자의 80% 초과가 중등증 내지 중증의 관절통을 보고하였지만, SLE를 갖는 환자에 대해 근골격계 치료 반응을 평가하는 데 엄격하게 입증되거나 널리 허용되는 종점은 없으며, 복합 근골격계 결과 척도는 없다. 본 연구에서, 본 발명자들은 BILAG-2004 및 SLEDAI-2K 근골격계 도메인 반응뿐만 아니라 부종 및 압통 관절 수의 변화를 분석하였고, 이들 각각은 이들의 개선 평가와 상이하다. 근골격계 활성의 모든 척도에 의해, 아니프롤루맙으로 치료된 환자는 위약을 받은 환자에 비해 더 큰 개선을 달성하였다. SLEDAI-2K와 BILAG-2004 근골격계 도메인은 둘 다 관절염 이외의 병태를 포함한다. 관절염에 집중하기 위해, 본 발명자들은 염증성 관절 질환의 다수의 시험에 등록 시 사용되는 컷오프와 유사하게, 6 이상 또는 8 이상의 부종 관절 또는 6 이상 또는 8 이상의 압통 관절로서 정의되는 기준선에서의 적어도 중등증 내지 중증의 관절염을 갖는 환자에서의 부종 및 압통 관절 수에 중점을 두었다. 본 발명자들은 아니프롤루맙으로 치료되는 더 많은 환자가 위약을 받는 환자에 비해 기준선 부종 및 압통 관절 수의 50% 이상의 감소를 달성할 수 있었다는 것을 발견하였다. 치료 효과는 압통 관절에 대해서보다 부종에 대해 더 컸다. SLE를 갖는 환자에서의 관절 부종은 염증으로부터 초래될 가능성이 더 클 수 있으며, 따라서 면역-표적화 치료에 잠재적으로 더 반응성이다.
혈청학적 활성은 면역계 활성화를 나타내며 일반적으로 SLE 질환 활성과 관련이 있다. 더 많은 아니프롤루맙 치료 환자가 위약 치료 환자와 비교하여 항-dsDNA 항체 및 보체 C3 및 C4 수준을 정상화할 수 있었다. 이러한 결과는 혈청학적 마커에 대한 아니프롤루맙의 효과가 SLEDAI-2K 면역학적 도메인에서 위약에 비해 아니프롤루맙으로 치료된 환자에서 관찰된 더 큰 개선과 일치함을 시사한다.
결론적으로, 3상 TULIP-1 및 TULIP-2 시험의 통합 데이터에서, 증등증 내지 중증의 SLE 환자의 아니프롤루맙 치료는 위약과 비교하여 BILAG-2004 및 SLEDAI-2K 도메인 점수에 의해 측정한 바와 같이 기관계에 걸친 개선과 연관되었다. 또한, 위약에 비해 아니프롤루맙을 받는 더 많은 환자는 피부 질환 및 부종 및 압통 관절 수 감소가 있었다. 종합하면, 이들 결과는 활성 SLE를 갖는 환자에서 여러 기관 도메인에 걸쳐 질환 활성의 감소를 위한 아니프롤루맙의 이점의 증거를 제공한다.
13 실시예 8: 2가지의 3상 시험에 참여하는 SLE를 갖는 환자의 혈청학적 하위그룹에서의 아니프롤루맙의 효능
13.1 배경
SLE를 갖는 환자의 TULIP-2 및 TULIP-1 시험에서, I형 IFN 수용체 mAb 아니프롤루맙은 52주차에 위약에 비해 더 높은 BILAG-기반 복합 루푸스 평가(BICLA) 반응률을 초래하였다. 하위그룹 분석은 질환 중증도 및 SLE 요법을 포함하는 임상적으로 별개의 SLE 하위그룹에 걸쳐 조화된 BICLA 반응률을 나타냈다. 본 발명자들은 혈청학적 하위그룹(낮은 보체, 항-dsDNA 항체 양성률, 또는 둘 다)에서 BICLA 반응률을 비교한다.
13.2 방법
TULIP-2(NCT02446899) 및 TULIP-1(NCT02446912)은 SLE에 대한 ACR 기준을 충족하고, 표준요법에도 불구하고 중등증 내지 중증의 SLE를 갖는 자격 있는 환자에서의 48주 동안 4주마다 정맥내 아니프롤루맙의 3상, 무작위, 위약-대조, 52주 시험이었다. 위약군에 비해 아니프롤루맙에 대한 52주차에서의 BICLA 반응률을 기준선 보체 C3/C4 수준(낮음/정상) 및 항-dsDNA 항체 상태(양성/음성)의 환자 하위그룹에 걸쳐 비교하였다.
13.3 결과
TULIP-2 및 TULIP-1에서, 각 시험에서 180명의 환자는 아니프롤루맙 300 ㎎을 투여받았고, 182 및 184명의 환자는 각각 TULIP-2 및 TULIP-1에서 위약을 투여받았다. 전체 아니프롤루맙 그룹에서 BICLA 반응률은 TULIP-2 및 TULIP-1(각각 47.8% 및 47.1%)에서 유사하였고, 치료 차이(Δ)는 아니프롤루맙을 위약보다 선호한다(각각 Δ=16.3% 및 17.0%)(도 19). 아니프롤루맙 반응률은 기준선 비정상적 혈청을 갖는 환자가 정상 혈청을 갖는 환자에 비해 더 높았고(범위, 47.7% 내지 53.0% 대 42.8% 내지 47.9%), 낮은 C3/C4 하위그룹에서 가장 큰 아니프롤루맙 반응률이 보였다(각각 TULIP-2 및 TULIP-1에서 52.9% 및 53.0%). 대조적으로, 위약 반응률은 혈청학적으로 비정상인 하위그룹이 정상 하위 그룹에 비해 더 낮았다(범위, 24.7% 내지 31.6% 대 28.7% 내지 35.8%). 아니프롤루맙 및 위약 하위그룹 반응률은 전체 집단과 ±5% 초과만큼 다르지 않았다. 반응률의 이런 변형은 혈청학적으로 비정상인 하위그룹에서 위약 이상으로 아니프롤루맙을 선호하는 더 큰 치료 차이를 야기하였고(범위, Δ=16.1% 내지 28.4%), 낮은 C3/C4를 갖는 환자에 대해 더 큰 차이가 보였다(TULIP-2 및 TULIP-1에서 각각 Δ=26.9% 및 28.4%). 정상 혈청, 즉, 정상 C3/C4, 항-dsDNA 양성률 없음, 또는 둘 다를 갖는 하위그룹에서, 치료 차이는 7.5% 내지 16.2%의 범위였지만; 그러나, 혈청과 상관없이 치료 차이는 모든 평가 하위그룹에서 위약에 비해 아니프롤루맙을 선호하였다.
13.4 결론
SLE의 임상적으로 별도인 하위그룹에서의 BICLA 반응률은 일반적으로 전체 TULIP-2 및 TULIP-1 집단과 일치되었지만; 그러나, 비정상 혈청을 갖는 환자는 정상 혈청을 갖는 환자보다 더 큰 치료 효과를 가졌다.
14 실시예 9: 2가지의 3상 시험으로부터 전신성 홍반성 루푸스를 갖는 환자에서 기준선 표준 요법에 의한 SLE 치료 이력 및 아니프롤루맙 효능
14.1 배경
3상 TULIP-1 및 TULIP-2 시험에서, I형 IFN 수용체 mAb인 아니프롤루맙은 경구 글루코코르티코이드(GC), 항말라리아제 및/또는 면역억제제에 의한 표준 요법에도 불구하고 중등증 내지 중증의 SLE를 가진 환자에서 위약에 비해 질환 활성을 개선시켰다. 본 발명자들은 사전 표준 요법 사용 및 기준선 표준 요법이 TULIP-1 및 TULIP-2로부터의 합산 데이터에서 아니프롤루맙 효능에 영향을 미쳤는지의 여부를 연구하였다.
14.2 방법
TULIP-1(NCT02446912) 및 TULIP-2(NCT02446899)는 48주 동안 4주마다 정맥내 아니프롤루맙 300 ㎎ 또는 위약의 52주 시험이었고, 이때 자격 있는 환자는 SLE에 대한 ACR 기준을 충족하였다. 선별 시, 모든 환자는 중등증 내지 중증의 SLE(6 이상의 SLEDAI-2K, 1 이상의 A 또는 2 이상의 B BILAG-2004 기관 도메인 점수, 1 이상의 의사의 전반적 평가)를 가졌고, 다음 중 1가지 이상을 받을 필요가 있었다: 경구 GC, 항말라리아제, 면역억제제(아자티오프린, 미조리빈, 마이코페놀레이트 모페틸, 마이코페놀산 및/또는 메토트렉세이트). 환자를 기준선에서 SLE 치료의 하위그룹으로 나누었다. 층화된 코크란-멘텔-헨젤 접근을 이용하여 기준선 SLE 치료 하위그룹에 걸쳐 52주차에 영국 루푸스 평가 그룹-기반 복합 루푸스 평가(BICLA) 반응을 비교하였다.
14.3 결과
전반적으로, 726명의 환자는 TULIP-1 및 TULIP-2에서 아니프롤루맙 300 ㎎(n=360) 또는 위약(n=366)을 투여받았다. 인구통계 및 기준선 질환 특징은 처리군 사이에서 대체로 균형이 잡혀 있었다. SLE 진단으로부터 무작위화(기준선 전)까지의 중앙값 시간은 84.5개월이었고, 이 동안에 환자의 89.5%는 GC를 받았고, 84.3%는 항말라리아제를 받았으며, 68.0%는 면역억제제를 받았다. 기준선 전에, 모든 환자는 1가지 이상의 SLE-관련 요법을 받았고, 34.3%는 2가지의 SLE-관련 요법을 받았고, 환자의 57.3%는 3가지 이상의 SLE-관련 요법을 받았다. 기준선에서, 환자는 GC(82.0%), 항말라리아제(70.2%) 및/또는 면역억제제(48.2%)를 투여 중이었고, 대부분의 환자는 3가지의 조합을 투여 중이었다(표 14-1). 아니프롤루맙 300 ㎎은 모든 평가된 기준선 SLE 표준요법 하위그룹에 걸쳐 위약에 비해 더 높은 BICLA 반응률과 연관되었다, 양성 치료 차이는 6.9%(항말라리아제 + 면역억제제) 내지 50.8%(면역억제제 단독)의 범위에 있지만(도 20); 그러나, 일부 그룹은 작은 샘플 크기를 가졌고, 효능에 대한 투약량의 영향은 연구하지 않았다. 더 나아가, 난치성 질환을 가질 가능성이 있었던 기준선에서 GC + 항말라리아제 + 면역억제제를 받은 환자에서 아니프롤루맙 300 ㎎을 위약에 비해 선호하는 양성 치료 차이가 관찰되었다(53.6% 대 32.2%; Δ=21.4%; 95% CI: 7.4 내지 35.4).
[표 14-1]
Figure pct00020
14.4 결론
2가지의 3상 시험에서, GC, 면역억제제 및 항말라리아제에 의한 치료를 필요로 하는 잠재적으로 더 난치성인 SLE를 갖는 환자를 포함하여, SLE 표준요법 사용과 상관없이, 위약보다 아니프롤루맙 300 ㎎에 의해 지속적으로 더 높은 BICLA 반응률이 있었다.
15 실시예 10: 주사 장치
아니프롤루맙은 사전 충전형 주사기(도 21a) 또는 자동 주사기(AI)(도 21b)와 같은 주사 장치[1] [9]에 의해 투여된다.
15.1 자동 주사기
아니프롤루맙은 자동 주사기[1]에 의해 투여될 수 있다. 자동 주사기를 분해도(도 22a) 및 조립된 형태(도 22b)로 나타낸다. 라벨[4]은 자동 주사기[1]에 감겨 부착된다(도 22c). 자동 주사기에는 자동 주사기 하우징[3], 캡 및 캡 제거기[2], 구동 장치[5]가 있다. 액체 아니프롤루맙 제형 단위 용량[6]은 자동 주사기 하우징[3]에 들어 있다. 단위 용량[6]은 보기 창[7]을 통해 볼 수 있다.
15.2 부속품이 장착된 사전 충전형 주사기
아니프롤루맙은 부속품이 장착된 사전 충전형 주사기(APFS)[8]에 의해 투여될 수 있다. APFS[8]는 도 23a에 조립된 상태로, 그리고 도 23b에 분해도로 표시된 기본 용기[9]에 들어 있는 단위 용량의 아니프롤루맙[6]을 포함한다. 기본 용기[9]는 플런저 스토퍼[16]를 가진다. 기본 용기의 공칭 충전 부피[17]는 0.8 ㎖이지만 0.8 ㎖보다 약간 더 많이 들어있을 수 있다. 기본 용기[9]의 나머지 공간은 기포[18]로 채워진다. 기포[18]는 3 내지 5 ㎜, 선택적으로 4 ㎜의 크기를 가질 수 있다. 기본 용기[9]는 정해진 스토퍼 위치[19]를 갖는다.
부속품이 장착된 사전 충전형 주사기(APFS)의 기본 용기[9]는 니들 가드[12], 핑거 플랜지[11] 및 플런저 로드[13]를 포함하는 PFS 조립체[8]에 제공된다(도 23c, 도 23d). 라벨[14]은 PFS 조립체[8]의 기본 용기[9]와 함께 제공된다. 라벨[14]은 라벨 배치 위치[15]에서 주사기[9] 주위에 감겨 있다.
15.3 패키징
주사 장치[1][8]는 키트[20]에 제공된다(도 24). 라벨[4][14]은 패키징에서 APFS 또는 자동 주사기와 함께 제공된다. 라벨에는 주사 장치[1], [8]의 사용 설명서가 포함되어 있다. 패키징에는 탬퍼 씰이 포함되어 있다.
참고문헌
명세서에 언급된 모든 간행물은 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
SEQUENCE LISTING <110> AstraZeneca AB <120> Flares <130> IFNAR-770-WO-PCT <160> 12 <170> BiSSAP 1.3.6 <210> 1 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH <400> 1 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Trp Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Ser Met 35 40 45 Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Ile Arg Tyr Ser Pro Ser Phe 50 55 60 Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg His Asp Ile Glu Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 2 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VK <400> 2 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Phe Phe Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Leu Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Ser Ala 85 90 95 Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 3 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HCDR1 <400> 3 Asn Tyr Trp Ile Ala 1 5 <210> 4 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HCDR2 <400> 4 Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Ile Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 5 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HCDR3 <400> 5 His Asp Ile Glu Gly Phe Asp Tyr 1 5 <210> 6 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LCDR1 <400> 6 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Phe Phe Ala 1 5 10 <210> 7 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LCDR2 <400> 7 Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr 1 5 <210> 8 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LCDR3 <400> 8 Gln Gln Tyr Asp Ser Ser Ala Ile Thr 1 5 <210> 9 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain constant region <400> 9 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 1 5 10 15 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 20 25 30 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 35 40 45 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 50 55 60 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 65 70 75 80 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 85 90 95 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 100 105 <210> 10 <211> 330 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy chain constant region <400> 10 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 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Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Ser Ala 85 90 95 Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215

Claims (54)

  1. 점막피부, 근골격계 및/또는 신장 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 전신성 홍반성 루푸스(SLE) 환자의 점막피부, 근골격계 및/또는 신장 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 치료적 유효량의 I형 IFN 수용체(IFNAR1) 저해제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 환자의 점막피부, 근골격계 및/또는 신장 질환을 치료하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 방법은 상기 환자의 점막피부, 근골격계 및 신장 질환을 치료하는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 방법은 치료 전 점막피부, 근골격계 및/또는 신장 발적률 각각에 비해 상기 환자의 점막피부, 근골격계 및/또는 신장 발적률을 감소시키는, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 환자의 BILAG-2004 점막피부, 신장 및/또는 근골격계 기관 도메인 점수를 개선시키는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 환자의 SLEDAI-2K 점막피부 및/또는 근골격계 기관 도메인 점수를 개선시키는, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 환자의 심호흡계 질환을 치료할 수 있되, 선택적으로 상기 방법은 상기 환자의 BILAG-2004 심호흡계 기관 도메인 점수를 개선시키는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 환자의 전신성 질환을 치료할 수 있되, 선택적으로 상기 방법은 환자의 BILAG-2004 전신 기관 도메인 점수를 개선시키는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 환자의 혈관, 혈액학적, 신장 및/또는 심호흡계 질환을 치료하되, 선택적으로 상기 방법은 상기 환자의 SLEDAI-2K 혈관, 혈액학적, 신장 및/또는 심호흡계 질환 기관 도메인 점수를 개선시키는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 환자의 발진을 치료하는, 방법.
  10. 제9항에 있어서, 치료 전 발진 수준으로부터 상기 대상체의 발진의 50% 이상의 개선이 있되, 선택적으로 상기 개선은 피부 홍반성 루푸스 질환 영역 및 중증도 지표(Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index: CLASI)에 의해 정해지는, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 방법은 상기 환자의 발진을 해소하되, 선택적으로 상기 방법은 상기 환자의 SLEDAI-2K-정의된 발진을 완전히 해소하는, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 환자의 관절염을 치료하거나 또는 관절염을 예방하는, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 방법은 상기 환자의 관절염을 완전히 해소하되, 선택적으로 상기 방법은 상기 환자의 SLEDAI-2K-정의된 관절염을 완전히 해소하는, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 환자의 치료 전 부종 및 압통 관절 수에 비해 상기 환자의 부종 및 압통 관절 수의 50% 이상의 개선을 야기하되, 선택적으로 상기 환자는 치료 전 부종 및 압통 관절 수가 6 이상이었던, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 환자의 신장 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 포함하되, 상기 방법은 상기 환자의 신장 질환을 치료하거나 예방하는, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 환자는 치료 전 0.5 ㎎/㎎ 초과의 24시간 UPCR을 갖고, 상기 방법은 대상체의 24시간 UPCR을 0.5 ㎎/㎎ 이하로 개선시키는, 방법.
  17. SLE 환자에서 SLE를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 I형 IFN 수용체(IFNAR1) 저해제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 환자는 10 이상의 기준선 CLASI-A를 갖고, 치료는 상기 환자의 CLASI-A를 50% 이상 감소시키는, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 치료는 적어도 치료 12주까지 상기 환자의 CLASI-A를 감소시키는, 방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 환자의 CLASI-A의 감소는 적어도 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36 또는 40주 동안 유지되는, 방법.
  20. 전신성 홍반성 루푸스(SLE) 치료를 필요로 하는 전신성 홍반성 루푸스 환자의 치료 방법으로서, 치료적 유효량의 I형 IFN 수용체(IFNAR1) 저해제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 대상체는 건강한 대상체에 비해 기준선에서 낮은 보체를 갖고, 상기 방법은 상기 환자의 SLE 질환 활성을 감소시키는, 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 환자는 건강한 대상체에 비해 기준선에서 낮은 C3 및/또는 C4 보체를 갖는, 방법.
  22. 전신성 홍반성 루푸스(SLE) 치료를 필요로 하는 전신성 홍반성 루푸스 환자의 치료 방법으로서, 치료적 유효량의 I형 IFN 수용체(IFNAR1) 저해제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 환자는 난치성 SLE를 갖고, 상기 방법은 상기 환자의 SLE 질환 활성을 감소시키는, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 환자는 글루코코르티코이드, 항말라리아제 및/또는 면역억제제로 사전 치료를 이전에 받은 적이 있는, 방법.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 치료 전 상기 환자는 6 이상의 SLEDAI-2K 점수, 1 이상의 A 및/또는 2 이상의 B BILAG-2004 기관 도메인 점수, 및/또는 1 이상의 의사의 전반적 평가를 갖는, 방법.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 아자티오프린, 미조리빈, 마이코페놀레이트 모페틸, 마이코페놀산 및/또는 메토트렉세이트로 사전 치료를 받은 적이 있는, 방법.
  26. 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자의 SLE 질환 활성을 감소시키는 것은 BILAG-기반 복합 루푸스 평가(BICLA) 반응을 포함하는, 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 중등증 내지 중증의 SLE를 갖는, 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 III상 임상 시험에서 입증된, 방법.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 I형 IFN 수용체 저해제는 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체인, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 방법은 고정된 용량의 아니프롤루맙을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 방법은 약 300 ㎎ 내지 약 1000 ㎎의 아니프롤루맙을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  32. 제31항에 있어서, 약 300 ㎎의 아니프롤루맙을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  33. 제31항에 있어서, 4주마다(Q4W) 300 내지 1000 ㎎의 용량으로 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  34. 제33항에 있어서, 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체는 정맥내로 투여되는, 방법.
  35. 제31항에 있어서, 매주 120 ㎎의 용량으로 상기 환자에게 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체를 투여하는 단계를 포함할 수 있되, 선택적으로 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체는 피하로 투여되는, 방법.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 대상체에서의 스테로이드 결핍효과(steroid sparing)를 포함할 수 있되, 상기 대상체에게 투여되는 상기 스테로이드의 용량은 기준선에서의 결핍 전 용량으로부터 결핍 후 용량까지 점감되는(tapered), 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 결핍 후 용량은 7.5 ㎎/일 이하의 프레드니손 또는 프레드니손 등가물 용량인, 방법.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서, 상기 결핍 전 용량은 10 ㎎/일 또는 프레드니손 등가물 용량인, 방법.
  39. 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스테로이드는 글루코코르티코이드를 포함하는, 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 스테로이드는 경구 글루코코르티코이드를 포함하는, 방법.
  41. 제36항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스테로이드는 하이드로코티손, 모메타손, 플루티카손, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시놀론, 플루란드레놀론 아세토나이드, 시클레소나이드, 부데소나이드, 베클로메타손, 데플라자코르트, 플루니솔라이드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손, 베타메타손 발레레이트, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 프레드니솔론, 코티솔, 트리암시놀론, 클로베타솔, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로베타솔 부티레이트, 코티손, 코르티코스테론, 클로코르톨론, 디하이드록시코티손, 알클로메타손, 암시노나이드, 디플루코르톨론 발레레이트, 플루코르톨론, 플루프레드니덴, 플루안드레놀론, 플루오로메톨론, 할시노나이드, 할로베타솔, 데소나이드, 디플로라손, 플루란드레놀라이드, 플루오시노나이드, 프레드니카르베이트, 데스옥시메타손, 플루프레드니솔론, 프레드니손, 아젤라스틴, 덱사메타손 21-포스페이트, 플루드로코티손, 플루메타손, 플루오시노나이드, 할로프레돈, 하이드로코티손 17-발레레이트, 하이드로코티손 17-부티레이트, 하이드로코티손 21-아세테이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 21-포스페이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토나이드 또는 이들의 혼합물인, 방법.
  42. 제36항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스테로이드는 프레드니손을 포함하는, 방법.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 치료 전 I형 인터페론 자극 유전자 서명(IFNGS)-검정 높음(test high) 환자인, 방법.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, IFNAR1 저해제의 투여 전 상기 대상체를 IFNGS-검정 높음 환자로서 확인하는 단계를 포함하는, 방법.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항의 방법에서 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  46. 제45항의 약제학적 조성물을 포함하는 주사 장치.
  47. 제46항에 있어서, 상기 주사 장치는 사전 충전형 주사기(pre-filled syringe: PFS)인, 주사 장치.
  48. 제47항에 있어서, 상기 주사 장치는 부속품이 장착된 사전 충전형 주사기(accessorized pre-filed syringe:AFPS)인, 주사 장치.
  49. 제47항에 있어서, 상기 주사 장치는 자동 주사기인, 주사 장치.
  50. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항의 주사 장치 및 사용 설명서를 포함하는 키트.
  51. 제50항에 있어서, 상기 사용 설명서는 상기 환자에 대한 약제학적 조성물 또는 단위 용량의 피하 투여 설명서를 포함하는, 키트.
  52. 제50항 또는 제51항에 있어서, 상기 사용 설명서는 상기 주사 장치, 단위 용량 및/또는 약제학적 조성물이 SLE의 치료에 사용하기 위한 것임을 명시하는, 키트.
  53. 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 주사 장치 및 상기 사용 설명서를 보유하는 데 적합한 패키징을 포함하는 키트.
  54. 제50항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사용 설명서는 상기 주사 장치에 부착된, 키트.
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