KR20240006549A

KR20240006549A - 전신 홍반성 루푸스 환자에서 1형 인터페론 수용체 스테로이드 절약의 억제제

Info

Publication number: KR20240006549A
Application number: KR1020237038761A
Authority: KR
Inventors: 가브리엘 아브레우; 라젠드라 툼말라
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2021-05-12
Filing date: 2022-05-11
Publication date: 2024-01-15
Also published as: IL308128A; AU2022274306A1; JP2024516886A; TW202313103A; AU2022274306A9; EP4337696A1; CA3219401A1; BR112023023391A2; WO2022238479A1

Abstract

본 개시내용은 전신 홍반성 루푸스(SLE)의 치료를 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.

Description

전신 홍반성 루푸스 환자에서 1형 인터페론 수용체 스테로이드 절약의 억제제

1 배경기술

1.1 전신 홍반성 루푸스(SLE)

전신 홍반성 루푸스(Systemic lupus erythematosus, SLE)는 병인이 알려지지 않은 만성 다중체계 불능화 자가면역 류마티스 질환이다. 특히 중등도 또는 중증 질환을 앓고 있는 대상체에서 SLE 치료의 미충족된 의학적 요구가 상당하다. 많은 대상체에 대한 장기적인 예후는 여전히 좋지 않다.

SLE 치료와 연관된 유의한 문제는 SLE의 이질적인 임상 징후이다¹. 임의의 기관은 SLE의 영향을 받을 수 있으며, 피부, 관절, 및 신장이 가장 흔히 연루되어 있다^2-4. 불완전한 질환 제어는 점진적인 기관 손상, 삶의 질 저하, 및 사망률 증가로 이어지며, 진단 10년 이내에 모든 SLE 환자의 대략 절반에서 기관 손상이 발생한다^5,6. 다중 시스템에 걸쳐 SLE 질환 활성도를 개선하는 의학적 개입에 대한 요구가 남아있다.

SLE의 임상 징후는 전신증상(constitutional symptom), 탈모, 발진, 장막염(serositis), 관절염, 신염(nephritis), 혈관염, 림프절장애(lymphadenopathy), 비장비대증(splenomegaly), 용혈성 빈혈(haemolytic anaemia), 인지 기능장애 및 다른 신경계 침범을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 입원 증가 및 만성 경구 코르티코스테로이드(OCS) 및 다른 면역억제 치료제를 포함한 약물의 부작용은 SLE의 질환 부담을 가중시킨다^7-9.

현재 SLE 치료에 사용되는 모든 요법은 부작용 프로필이 잘 알려져 있고 새로운 표적 요법, 특히 코르티코스테로이드(corticosteroid) 및 세포독성제에 대한 필요조건을 감소시킬 수 있는 제제를 식별하려는 의학적 필요성이 있다. 하이드록시클로로퀸(hydroxychloroquine)이 원판성 루푸스(discoid lupus) 및 SLE에 사용하기 위해 승인된 이후로 대략 50년 내에 미국 식품의약국(FDA) 및 유럽 의약청(EMA)에 의해 승인된 SLE에 대한 새로운 치료제(벨리무맙(belimumab))는 단 1개뿐이었다. 그러나, 벨리무맙은 모든 곳에서 승인되지 않았고, 활용은 대단하지 않았다. 아자티오프린(azathioprine), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 및 마이코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil)/마이코페놀산과 같은 SLE를 치료하는 데 현재 사용되는 많은 제제는 질환에 대해 승인되지 않았다. 또한, 이들 약물은 모두 안전성 문제가 잘 문서화되어 있고 루푸스의 모든 징후에 대해 모든 환자에서 효과적이지 않다. 항말라리아제(예를 들어 하이드록시클로로퀸) 및 코르티코스테로이드는 관절통, 관절염, 및 발진을 제어하는 데 사용될 수 있다. 다른 치료제는 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID); 발열, 관절통, 및 관절염에 대한 진통제; 및 광감수성을 최소화하기 위한 국소 자외선차단제를 포함한다. 중등도 또는 중증 질환이 있는 대상체에서 코르티코스테로이드를 완전히 감량하는 것을 종종 어려우며, 이는 장기적인 질병률을 유발하고 조기 심혈관 사망률에 기여할 수 있다^8,10. 5 내지 10 mg으로 매일 소량의 프레드니손(prednisone)을 장기간 사용해도 백내장(cataract), 골다공증(osteoporosis), 및 관상동맥질환(coronary artery disease)과 같은 부작용 위험 증가가 따른다⁸.

1.2 스테로이드

글루코코르티코이드는 질환 징후의 중증도에 따라 용량이 달라지는 SLE에 대한 중심 치료제로 남아있다. 백내장, 골다공증 및 관상동맥질환과 같은 글루코코르티코이드-유발 손상의 발생 위험과 관련하여 경구 글루코코르티코이드의 "안전한" 용량은 없는 반면, 더 많은 글루코코르티코이드 노출은 전반적인 손상 발생 증가와 연관된 것으로 나타났으며, 상당히 낮은 용량 내지 중간 정도의 용량이 또한 손상 증가와 관련될 수 있다.

글루코코르티코이드는 질환 활성도를 감소시키고 발적(flare)을 예방하는 면역억제제 및 항염증 특정으로 인해 SLE 환자에 대한 가장 흔히 사용되는 요법이다. SLE 환자의 최대 80%가 글루코코르티코이드에 노출되어 있으며, 대다수는 장기간 치료를 받고 있다. 이는 단기적인 효능을 제공할 수 있지만, 경구 글루코코르티코이드 요법의 사용이 빈번하거나 유지되면 독립적으로 질병률 및 사망률에 기여할 수 있고 건강 관련한 삶의 질에 부정적인 영향을 미칠 수 있는 상당한 독성 부담이 따른다. 따라서, 전반적인 질환 활성도 및 글루코코르티코이드 사용을 모두 줄이기 위해 SLE에 대한 새롭고 효과적이며 장기적인 치료제가 필요하다.

1.3 SLE에 대한 치료법 찾기의 어려움

신약의 임상 개발은 성공할 확률이 낮은 시간이 걸리고 비용이 드는 과정이다. 임상 개발에 들어가는 분자의 경우, 10% 미만이 결국 보건 규제 당국의 승인을 받을 것이다¹¹. 또한, 바이오치료제(biotherapeutics)의 초기 임상 개발은 소분자보다 훨씬 더 오래 걸린다.

II상 시험은 관심 질환을 앓고 있는 소수의 지원자에서 수행된다. 시험은 안전성, 약동학, 및 약력학을 테스트하도록 설계된다. II상 시험은 약물 효능의 예비 증거를 제공할 수 있다. 그러나, II상 시험 내에서 소수의 참가자 및 주요 안전성 문제는 일반적으로 효능을 확립하려는 힘 제한한다. III상 시험은 임상 후보의 효능 및 안정성을 입증하는 데 필요하다. 비판적으로, II상에서 가능성을 제시한 많은 임상 후보가 III상에서 실패한다. I상 시험에 들어가는 새로운 치료제의 90% 초과가 주로 효능 또는 안전성의 실패로 인해 임상 개발 도중에 실패한다. II상에서의 성공에 이어 III상에서 성공할 확률은 50% 미만이다¹².

SLE의 경우 약물 개발 과정이 특히 어렵다. 이것은 SLE가 특히 복잡하고 잘 이해되지 않은 질환이기 때문이다. SLE의 유전학에 대한 우리의 이해는 가장 기초적일 뿐만 아니라, 대부분의 임상 징후의 발병기전에 대한 우리의 통찰력은 다른 질환과 비교하여 여전히 상대적으로 제한된다.

SLE의 복잡성은 새로운 치료제를 개발하고자 하는 사람들에게 광범위한 불균질성을 갖는 환자 집단의 문제로 나타난다¹³. 이것은 예를 들어, 포함 기준 및 1차 및 2차 평가변수(endpoint)의 선택과 관련하여 SLE에서 임상 시험을 위한 프로토콜 설계를 훨씬 더 어렵게 만든다. 추가로 각 환자에서 질환 과정을 예측하는 것은 어렵다. 이것은 필연적으로 시험의 통계적 검증력을 감소시키는 배경 잡음을 증가시킨다. 높은 위약 반응률은 테스트된 신약이 효능 신호를 나타낼 수 있는 범위를 제한하여, 임상 시험을 수행하고 해석하는 것을 훨씬 더 어렵게 만든다.

SLE에 대한 효과적인 치료제를 개발하는 데 어려움은 다른 적응증에 대한 치료제와 비교하여 임상 시험에서 이 분야의 치료제에 대한 훨씬 더 높은 실패율로 이어진다. 따라서 SLE 치료를 위한 새로운 치료제의 개발은 매우 어려운 것으로 입증되었다. II상에서 가능성을 보여주지만 후속 단계 또는 III상 시험에서 효능 및/또는 안정성을 보여주지 못한 임상 후보의 많은 예가 있다.

1.4 타발루맙

타발루맙(Tabalumab)(LY2127399)은 가용성 및 막-결합된 B-세포 활성화 인자(BAFF) 모두에 결합하는 인간 IgG4 단클론 항체이다. 타발루맙의 효능 및 안전성은 중등도 내지 중증 SLE 환자에서 2가지 52-주 III상 다기관 무작위 배정 이중 맹검 위약 대조 시험(ILLUMINATE-1 및 ILLUMINATE-2)에서 평가되었다. 1차 평가변수는 52 주차에 SLE 반응자 지수 5(SRI-5) 반응을 달성하는 환자의 비율이었다. ILLUMINATE-1(NCT01196091)에서,　1차 평가변수는 충족되지 않았다. 타발루맙 생물학적 활성의 약력학적 증거(항-dsDNA, 총 B-세포, 및 면역글로불린의 유의한 감소)에도 불구하고¹⁴, 주요 2차 효능 평가변수(OCS 절약, 중증 발적까지의 시간, 지난 24시간에 최악의 피로)가 또한 통계적 유의성을 달성하지 않았다. 1차 평가변수는 고용량 그룹(2주마다 타발루맙 120mg)의 ILLUMINATE-2(NCT01205438)에서 충족되었다. 그러나, OCS 절약을 포함한 2차 평가변수는 충족되지 않았다¹⁵. ILLUMINATE-1 및 ILLUMINATE-2에 따라, 타발루맙 개발은 효과 크기가 작고 다른 중요한 임상 평가변수를 충족할 수 없다는 점을 고려하여 중단되었다.

1.5 블리시비모드

블리시비모드(Blisibimod)는 인간 IgG1 Ig의 N-말단 Fc 단편에 융합된 4개의 BAFF-결합 도메인으로 구성된 융합 단백질이다. SLE 치료를 위한 블리시비모드는 유망한 II상 결과를 가졌지만 III상에서 성공하지 못했다. 2상 이중 맹검 무작위 배정 위약 대조 임상 시험(PEARL-SC)에서, 혈청학적 활성 SLE 및 ≥6점의 SELENA-SLEDAI 점수를 갖는 환자는 3가지 상이한 용량의 블리시비모드 또는 위약으로 무작위 배정되었다(NCT01162681). 24주차에, 최고 용량 그룹(200 mg 주 1 회)은 위약 그룹보다 유의하게 더 높은 SRI-5 반응률을 가졌다¹⁶. 그러나, 지속적으로 높은 질환 활성도(SELENA-SLEDAI ≥10점)을 갖는 혈청양성 SLE 환자에서 수행된 후속 위약 대조 III상 무작위 배정 이중 맹검 연구(CHABLIS-SC1)에서 1차 평가변수(SRI-6)는 충족되지 않았다(NCT01395745). 2차 평가변수(SRI-4 및 SRI-8)도 도달하지 못했다¹⁷.

1.6 아타시셉트

아타시셉트(Atacicept)(TACI-Ig)는 BAFF 및 APRIL을 모두 중화하는 완전 인간 재조합 융합 단백질이다. SLE 치료에 대한 아타시셉트의 효능은 2가지 II/III 상 위약 무작위 배정 대조 시험(APRIL-LN 및 APRIL-SLE)에서 평가하였다. APRIL-LN 시험은 SLE 신염 환자에서 위약 대비 아타시셉트에 + 표준 치료법(standard of care)(새로 시작된 MMF 및 글루코코르티코이드)에 대한 신장 반응을 비교하였다. 시험은 중대한 이상 사례가 보고된 후 중단되었다. APRIL-SLE에서 BILAG A 또는 BILAG B 도메인 점수로부터 새로운 발적이 발생한 환자의 유의하게 감소된 비율로서 정의된 1차 평가변수는 더 낮은 용량(75mg) 군에서 충족되지 않았다(NCT00624338). 더 높은 용량(150mg) 군으로 환자의 치료는 중대한 AE로 인해 중단되었다¹⁸.

1.7 아베티무스

아베티무스(Abetimus)(LJP 394)는 트리에틸렌글리콜 백본에 부착된 4개의 합성 올리고데옥시뉴클레오티드를 포함하며, 여기서 이들 올리고뉴클레오티드의 97% 초과는 dsDNA로부터 유래된다. 약물은 항-dsDNA 항체를 중화하도록 설계되었다. SLE 환자의 이중 맹검 위약 대조 연구에서, DNA 에피토프에 대한 고친화성 항체가 있는 환자에서 LJP 394로 치료하면 신장 발적까지의 시간이 연장되고, 신장 발적 수가 감소되었다¹⁹. 그러나, 더 높은 용량의 아베티무스를 사용한 후속 III상 시험(NCT00089804)에서, 신장 발적까지의 시간을 1차 평가변수에 따르면, 중간 분석이 효능을 나타내지 못한 경우 연구 및 추가 약물 개발이 중단되었다²⁰.

1.8 리툭시맙

리툭시맙(Rituximab)은 키메라 항-CD20 단클론 항체이다. 리툭시맙은 류마티스 관절염 및 ANCA 혈관염을 포함한 다수의 자가면역 질환에서 효과적인 치료제이다. 루푸스 신염에서 소수의 비대조 시험은 리툭시맙이 또한 루푸스 신염 환자에서 잠재적으로 효과적일 수 있음을 시사하였다. 리툭시맙의 효능 및 안전성은 마이코페놀레이트 모페틸(MMF) 및 코르티코스테로이드(LUNAR)로 동시에 치료된 루푸스 신염 환자에서 무작위 배정 이중 맹검 위약 대조 III상 시험으로 평가되었다(NCT00282347). 리툭시맙 요법은 치료 1년 후 임상 결과를 개선하지 않았다²¹. 중등도 내지 중증 SLE 환자에서 리툭시맙의 효능 및 안전성은 다기관 위약 무작위 배정 대조 II/III 상 시험(EXPLORER)에서 평가되었다. 연구는 기준선 활성 SLE(≥1의 새로운 BILAG A 점수 또는 ≥2의 BILAG B 점수로 정의됨) 환자를 리툭시맙 또는 위약에 무작위 배정하였다. 1차 평가변수는 52주차에 완전 임상 반응(CCR), 부분 임상 반응(PCR), 또는 반응 없음을 달성한 위약 대비 리툭시맙 치료 환자의 비율이었다. 1차 평가변수는 충족되지 않았으며, 52주차에 리툭시맙 및 위약 군에서 완전 및 부분 반응의 비율을 유사하였다. 첫번째 중등도 또는 중증 발적까지의 시간 차이 및 HRQOL의 변화도 유의하지 않았다²².

1.9 아바타셉트

아바타셉트(Abatacept)는 항원 제시 세포의 표면 상에서 CD80/86에 결합하고 T-세포 활성화에 필요한 CD-28을 통해 신호전달을 차단하는 CTLA-4 융합 단백질이다. 전임상 연구에서 아바타셉트는 루푸스의 NZB/NZW 뮤린 모델에서 면역조절 활성을 갖는 것으로 입증되었다²³. 비-신장 SLE 치료를 위한 아바타셉트는 IIb상 무작위 배정 이중 맹검 위약 대조 시험²⁴(NCT00119678)에서 평가되었다. 1차 평가변수는 스테로이드 감량 시작 후 영국 제도 루푸스 평가 그룹(British Isles Lupus Assessment Group, BILAG) 지수에서 A/B 점수에 따라 (판정된) 새로운 발적 환자 비율이었다. 1차 및 2차 평가변수는 충족되지 않았다.

1.10 에프라투주맙

에프라투주맙(Epratuzumab)은 성숙 B-세포 표면 상에서 CD22에 결합함으로써 B-세포 활성도를 조절하는 단클론 항체이다. 에프라투주맙은 처음에 II상 시험에서 SLE를 치료하는 데 효능을 입증하였지만 이는 추적 2차 IIb상 시험 또는 후속 III상 시험에서 확인되지 않았다. 2가지 IIb상 시험은 중등도 내지 중증 SLE 환자에서 BILAG-기반 1차 평가변수에 따라 에프라투주맙의 효능을 평가하였다(ALLEVIATE 1 및 2). 임상 효능에 대한 추세가 관찰되었고 위약보다 에프라투주맙으로 치료된 더 많은 환자에 의해 1차 평가변수가 충족되었다. 에프라투주맙 치료는 또한 건강 관련 삶의 질(HRQOL) 및 평균 글루코코르티코이드 용량의 개선을 야기하였다²⁵. 또 다른 IIb상 시험(EMBLEM)에서, 중등도 내지 중증 SLE 환자를 5가지 에프라투주맙 용량 중 하나 또는 위약으로 무작위 배정하였다. 1차 평가변수인 12주차에 BICLA 반응은 위약보다 에프라투주맙의 모든 용량에서 더 컸지만, 효과는 통계적으로 유의하지 않았다. 중등도 내지 중증 SLE 환자의 후속 다기관 III상 시험 EMBODY 1 및 EMBODY 2에서, 1차 효능 평가변수인 48주차에 BICLA 반응은 충족되지 않았다. 총 SLEDAI-2K 점수, PGA, 또는 평균 글루코코르티코이드 용량과 같은 2차 평가변수에서 유의미한 차이는 보이지 않았다²⁶.

1.11 PF-04236921

PF-04236921은 SLE 환자에서 상승된 사이토카인인 가용성 IL-6에 결합하는 단클론 항체이다. PF-0436921의 효능은 활성 SLE(BUTTERFLY) 환자의 II상 RCT에서 평가되었다(NCT01405196). 환자는 8주마다 피하 PF-04236921 10mg, 50mg, 또는 200mg 또는 위약을 투여받도록 무작위 배정되었으며; 200mg 용량군은 3명의 사망으로 인해 조기 중단되었다. 1차 효능 평가변수는 24주차에 SRI-4 반응이었으며, BICLA는 2차 평가변수였다. 1차 평가변수는 충족되지 않았다²⁷.

1.12 벨리무맙

벨리무맙(Belimumab)은 SLE 환자의 치료를 위해 승인된 항-BAFF 항체이다. 벨리무맙은 대략 60년 동안 미국 식품의약국(FDA) 및 유럽 의약청(EMA)의 승인을 받은 SLE에 대한 유일한 새로운 치료제로 남아있다. 벨리무맙은 또한 SLE 치료를 위해 승인된 유일한 생물제제이다. 그러나, 벨리무맙은 활성 SLE 성인 환자에서 3가지 3상 다기관 이중 맹검 52-주 연구(BLISS-52, BLISS-76 및 BLISS-SC)에 의해 평가된 바와 같이, 스테로이드 절약을 허용하지 않는다^28-30. 이들 시험에서, 벨리무맙(IV 또는 SC)을 투여받은 환자에서 지속적인 스테로이드 절약은 통계적 유의성을 달성하지 못했다^28-30. 예를 들어, 기준선에서 > 7.5 mg/일의 프레드니손을 투여받은 환자에서, 벨리무맙 10 mg/kg 수용자 중 18-19%만이 위약 수용자의 12-13%와 비교하여, 12주 동안 ≤ 7.5 mg/일로 ≥25%만큼 프레드리손 용량을 줄일 수 있다²⁸. BLISS-52 및 BLISS-76 데이터 세트에 대한 사후(post-hoc) 분석에서 모든 코르티코스테로이드에 대한 전반적인 노출은 실제로 벨리무맙 및 위약 치료 그룹 모두에 대해 평균적으로 증가하였다³¹.

1.13 I형 IFN 및 아니프롤루맙

아니프롤루맙(Anifrolumab)(MEDI-546)은 I형 인터페론 수용체의 서브유닛 1(IFNAR1)에 대해 지시된 인간 면역글로불린 G1 카파(IgG1κ) 단클론 항체(mAb)이다. 이는 2개의 동일한 경쇄 및 2개의 동일한 중쇄로 구성되며, 전반적인 분자량은 대략 148 kDa이다. 아니프롤루맙은 I형 IFN과 I형 인터페론 수용체(IFNAR)의 결합을 억제하고 모든 I형 IFN의 생물학적 활성을 억제한다.

I형 인터페론(IFN)은 대부분의 SLE 환자에서 증가된 IFN-자극 유전자 발현의 발견에 기반하여 SLE 발병기전에 연루된 사이토카인이다. 중등도 내지 중증 SLE 환자에서 아니프롤루맙의 3상 TULIP-2 시험에서, 치료 반응(영국 제도 루푸스 평가 그룹 [BILAG]-기반 복합 루푸스 평가 [BICLA]를 사용하여 평가됨)은 52주차에 위약과 비교하여 아니프롤루맙을 투여받은 상당히 더 많은 환자에 의해 달성되었다³². 이 복합 평가변수와 유사한 결과가 2상 MUSE 및 3상 TULIP-1 시험에서 관찰되었다^33,34. 중요하게는, BICLA 및 SLE 반응자 지수(SRI)와 같은 SLE 시험에서 사용된 복합 평가변수는 상이한 기관 도메인에 걸쳐 질환 활성도의 변화를 두성분 반응자 대 무반응자 결과로 둘로 나눈다. 효능의 결정적인 입증에 도움이 되지만, 이 접근법은 SLE 환자에게 잠재적으로 영향을 미치는 많은 기관 도메인에 걸쳐 치료 효능을 해석하는 능력을 제한한다.

1.14 결론

현재 이용가능한 요법보다 더 나은 효능 및 안전성 프로필을 갖는 SLE 요법에 대한 엄청난 미충족된 필요성이 있다^35,36. 위에 기재된 바와 같이, 다수의 광범위한 상이한 생물제제가 제안되었고 임상 시험에 적용되었지만, 이들 시험은 중추적 연구에서 임상적으로 의미있는 평가변수를 충족하지 못했다. 제안된 많은 치료제의 II상에서 초기 약속은 후속 중추 III상 임상 시험에서 유의하고 의미있는 임상 효과로 해석되지 않았다. 또한, 다중 기관 도메인에 걸쳐 효과적인 SLE 요법에 대한 필요성이 있다. 또한, SLE에 대해 승인된 치료법조차도 많은 환자에서 스테로이드 감량을 허용하지 않는다.

따라서, 예를 들어 III상 이중 맹검 무작위 배정 위약 대조 시험에서 임상적 이익이 입증된 SLE의 안전하고 효과적인 치료에 대한 필요성이 남아있다³⁷. SLE는 매우 이질적인 질환이며 근골격계, 점막피부 및 면역학적 도메인을 포함한 다중 기관 시스템에 걸쳐 효과적인 SLE 징후의 치료에 대한 필요성이 추가로 남아있다.

본 발명은 위에 언급된 문제 중 하나 이상을 해결한다.

2 요약

본 발명은 치료적 유효량의 I형 IFN 수용체(IFNAR1) 억제제 및 스테로이드를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 스테로이드 절약을 필요로 하는 대상체에서 스테로이드를 절약하는 방법에 관한 것이며, 여기서 대상체에게 투여되는 스테로이드의 용량은 기준선에서의 절약전 용량으로부터 절약후 용량까지 감량되며, 여기서 대상체는 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 앓고 있다.

본 발명은 또한 치료적 유효량의 IFNAR1 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, SLE 치료를 필요로 하는 대상체에서 SLE를 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 치료는 대상체에게 스테로이드의 증가된 투여를 감소시키거나 예방한다. 본 발명은 또한 치료적 유효량의 IFNAR1 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, SLE 치료를 필요로 하는 대상체에서 SLE를 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 치료는 대상체에게 스테로이드의 증가된 투여를 감소시키거나 예방한다.

본 발명은 또한 치료적 유효량의 I형 IFN 수용체(IFNAR1) 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, SLE 치료를 필요로 하는 대상체에서 SLE를 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 방법은 대상체에게 스테로이드를 투여하는 것을 포함하지 않는다.

본 발명은 특히 2상 MUSE 시험 및 3상 TULIP-1 및 TULIP-2 시험(각각 NCT01438489, NCT02446912 및 NCT02446899)의 사후 분석을 포함하여 본원에 처음으로 제시된 데이터에 의해 뒷받침된다. 데이터는 위약과 비교하여, SLE 환자에서 IFNAR1 억제제를 사용한 치료가 환자에게 주어진 스테로이드 용량의 절약을 허용하면서, 동시에 SLE 연관 질환을 치료한다는 것을 보여준다. 데이터는 IFNAR1 억제제를 사용한 치료가 위약과 비교하여 SLE 환자에게 주어진 스테로이드 용량 증가를 방지한다는 것을 추가로 보여준다. 또한, IFNAR1 억제제는 스테로이드 연관 기관 손상을 감소시키고 저체중 SLE 환자의 체중을 증가시키는 것으로 나타났다.

3 도면의 간단한 설명
도 1: IFN 전사체 점수 분포
도 2: TULIP-1 및 TULIP-2(통합 데이터)에서 지속적인 글루코코르티코이드 감량 반응에 의한 글루코코르티코이드 용량 변화
지속적인 글루코코르티코이드 감량 반응자 및 무반응자에 대한 52주차까지 글루코코르티코이드 AUC. 치료 52주 동안 글루코코르티코이드의 평균 누적 용량은 글루코코르티코이드 감량 부반응자 대비 반응자인 환자 사이에서 44% 더 낮았다. 오차 막대는 SE를 나타낸다. 지속적인 글루코코르티코이드 감량 반응자는 기준선 글루코코르티코이드 투여량 ≥10 mg/일인 환자에서 40주차 내지 52주차 사이에 투여량 증가 없이 40주차까지 ≤7.5 mg/일로 글루코코르티코이드 투여량 감소로 정의된다. AUC, 곡선하 면적; SE, 표준 오차.
도 3: TULIP-1 및 TULIP-2(통합 데이터)에서 지속적인 글루코코르티코이드 감량 반응에 의한 52주차에 PRO 반응
지속적인 글루코코르티코이드 감량 반응자 그룹은 무반응자와 비교하여 FACIT-F, SF-36 PCS, 및 SF-36 MCS 점수(모두 P<0.001)에서 임상적으로 의미있는 개선이 있는 환자가 더 많았다. (도 3a) 기준선에서 52주차까지 개선 >3으로 정의된, FACIT-F; (도 3b) PCS 도메인에서 기준선에서 52주차까지 증가 >3.4로 정의된, SF-36 PCS; 및 (도 3c) MCS 도메인에서 기준선에서 52주차까지 증가 >4.6으로 정의된, SF-36 MCS에서 반응을 갖는 환자. 도 3a-c, 오차 막대는 95% CI를 나타낸다. 반응률, 95% CI, 및 명목 P-값은 계층화된 코크란-멘텔-헨젤(Cochran-Mantel-Haenszel) 접근법을 사용하여 계산하였다.
CI, 신뢰 구간; FACIT-F, 만성 질병 요법 기능 평가 - 피로도; MCS, 정신 요약 지표; PCS, 신체 요약 지표; PRO, 환자 보고 결과; SF-36, 약식 36 건강 설문. ^a지속적인 글루코코르티코이드 감량 반응자는 기준선 글루코코르티코이드 투여량 ≥10 mg/일인 환자에서 40주차 내지 52주차 사이에 투여량 증가 없이 40주차까지 ≤7.5 mg/일로 글루코코르티코이드 투여량 감소로 정의된다.
도 4: TULIP-1 및 TULIP-2(통합 데이터)에서 기준선에서 글루코코르티코이드 ≥10 mg/일을 투여받은 환자의 글루코코르티코이드 반응 및 투여량 변화
글루코코르티코이드 감소의 더 엄격한 임계치를 ≤5 mg/일로 사용하여, 더 많은 환자가 또한 위약과 비교하여 아니프롤루맙을 사용하여 40주차에서 52주차까지 지속적인 글루코코르티코이드 감소를 ≤5 mg/일로 달성하였다. 환자는 52주차에 지속적인 경구 글루코코르티코이드 투여량 감소를 ≤7.5 mg/일(도 4a) 및 ≤5 mg/일(도 4b)로 달성한다. 오차 막대는 95% CI를 나타낸다.
치료 52주 동안 글루코코르티코이드의 평균 누적 용량은 위약 그룹 대비 아니프롤루맙 그룹에서 8% 더 낮았고 글루코코르티코이드 무반응자 대비 반응자인 환자 사이에서 44% 더 낮았다. 도 4c: 치료 그룹 당 52주차까지 경구 글루코코르티코이드 AUC. 오차 막대는 SE를 나타낸다. 도 4d: 글루코코르티코이드 반응자 및 무반응자에 대한 52주차까지 경구 글루코코르티코이드 AUC. 오차 막대는 SE를 나타낸다. 글루코코르티코이드 반응자는 기준선 글루코코르티코이드 투여량 ≥10 mg/일인 환자에서 40주차 내지 52주차 사이에 투여량 증가 없이 40주차까지 ≤7.5 mg/일로 글루코코르티코이드 투여량 감소로 정의된다.
AUC, 곡선하 면적; CI, 신뢰 구간; LS, 최소 제곱; SE, 표준 오차.
도 5: TULIP-1 및 TULIP-2(통합 데이터)에서 기준선에서 글루코코르티코이드 ≥10 mg/일을 투여받은 환자에서 52주차에 BICLA 반응에 의해 분류된 환자의 지속적인 글루코코르티코이드 감량 반응
플라셉(placeb)을 투여받은 환자의 31.4%(58/185)에 비해, 아니프롤루맙으로 치료되고 기준선 글루코코르티코이드 ≥10 mg/일을 투여받은 환자의 총 46.8%(89/190)가 52주차에 BICLA 반응을 달성하였다.
BICLA, 영국 제도 루푸스 평가 그룹-기반 복합 루푸스 평가; BILAG-2004, 영국 제도 루푸스 평가 그룹 2004; PtGA, 환자의 종합 평가; SLEDAI-2K, 전신 홍반성 루푸스 질환 활성도 지수 2000; VAS, 시각적 아날로그 척도. ^a지속적인 글루코코르티코이드 감량 반응자는 기준선 글루코코르티코이드 투여량 ≥10 mg/일인 환자에서 40주차 내지 52주차 사이에 투여량 증가 없이 40주차까지 ≤7.5 mg/일로 글루코코르티코이드 투여량 감소로 정의된다.^bBICLA 반응은 모든 기준선 BILAG-2004 A 및 B 점수의 감소 및 다른 기관 시스템에서 악화 없음, SLEDAI-2K에서 기준선 대비 악화 없음, 및 3-점 PtGA VAS에서 기준선 대비 ≥0.3 점 증가 없음으로 정의된다.
도 6: TULIP-1 및 TULIP-2(통합 데이터)에서 기준선에서 글루코코르티코이드 ≥10 mg/일을 투여받은 환자에서 52주차에 PRO 반응
위약과 비교하여 아니프롤루맙을 사용한 치료는 SF-36 MCS 점수(P=0.03)에서 명목상으로 유의한 개선을 갖는 환자가 더 많았지만, SF-36 PCS 또는 FACIT-F에서는 그렇지 않았다. 글루코코르티코이드 반응자 그룹은 무반응자와 비교하여 모든 PRO(모두 P<0.001)에서 명목상으로 유의한 개선을 갖는 환자가 더 많았다. 기준선에서 52주차까지 개선 >3으로 정의된, FACIT-F(도 6a, 도 6d); PCS 도메인에서 기준선에서 52주차까지 증가 >3.4로 정의된, SF-36 PCS(도 6b, 도 6e); 및 MCS 도메인에서 기준선에서 52주차까지 증가 >4.6으로 정의된, SF-36 MCS(도 6c, 도 6f)에서 반응을 갖는 환자. 도 6a-f, 오차 막대는 95% CI를 나타낸다. 반응률, CI, 및 명목 P-값은 계층화된 코크란-멘텔-헨젤 접근법을 사용하여 계산하였다.
CI, 신뢰 구간; FACIT-F, 만성 질병 요법 기능 평가 - 피로도; MCS, 정신 요약 지표; PCS, 신체 요약 지표; PRO, 환자 보고 결과; SF-36, 약식 36 건강 설문. 글루코코르티코이드 반응자는 기준선 글루코코르티코이드 투여량 ≥10 mg/일인 환자에서 40주차 내지 52주차 사이에 투여량 증가 없이 40주차까지 ≤7.5 mg/일로 글루코코르티코이드 투여량 감소로 정의된다.
도 7: TULIP-1 및 TULIP-2(통합 데이터)에서 기준선에서 글루코코르티코이드 ≥10 mg/일을 투여받은 환자에서 52주차에 BICLA 반응에 의해 분류된 환자에서 지속적인 글루코코르티코이드 감량 반응
BICLA, 영국 제도 루푸스 평가 그룹-기반 복합 루푸스 평가; BILAG-2004, 영국 제도 루푸스 평가 그룹 2004; PtGA, 환자의 종합 평가; SLEDAI-2K, 전신 홍반성 루푸스 질환 활성도 지수 2000; VAS, 시각적 아날로그 척도. 글루코코르티코이드 반응자는 기준선 글루코코르티코이드 투여량 ≥10 mg/일인 환자에서 40주차 내지 52주차 사이에 투여량 증가 없이 40주차까지 ≤7.5 mg/일로 글루코코르티코이드 투여량 감소로 정의된다. BICLA 반응은 모든 기준선 BILAG-2004 A 및 B 점수의 감소 및 다른 기관 시스템에서 악화 없음, SLEDAI-2K에서 기준선 대비 악화 없음, 및 3-점 PtGA VAS에서 기준선 대비 ≥0.30 점 증가 없음으로 정의된다.
도 8: MUSE, TULIP-1, 및 TULIP-2 시험에서 SLE 환자에서 52주차에 조합된 BICLA 및 SIR(4) 반응 및 엄격한 BICLA 반응 정의
비율, 차이, 95% Ci 및 명목 P 값은 계층화된 코크란-멘텔-헨젤 접근법을 사용하여 계산하였다(스크리닝 시 계층화 인자 SLEDAI-2K 점수, 1일차 GC 용량, 및 스크리닝 시 IFNGS 테스트 상태). 모든 평가변수에 대한 반응은 시험 치료 중단 없음 및 프로토콜-제한된 약물 사용 없음을 요구하였다. BICLA 반응, v 기준선: 모든 BILAG-2004 기관 도메인의 개선(각각 B/C/D 및 C/D에 대한 A 및 B 점수, BILAG-2004 도메인 악화 없음, SRI(4) 반응 악화; PGA 악화 없음(≥0.3 점).
도 9: SLE 환자에서 crBICLA 반응(모든 BILAG-2004 A/B 점수의 완전 관해 요구)
crBICLA 반응 기준은 표 9-1에 정의되어 있다. 오차 막대는 평균의 표준 오차를 나타낸다. *명목 P<0.05; **명목 P<0.01; ***명목 P<0.001.
도 10: 전달 장치
아니프롤루맙은 사전 충전형 주사기(PFS)(도 10a) 또는 자동주사기(AI)(도 10b)와 같은 주사 장치[1] [9]로 투여된다.
도 11. 자동주사기
이의 기능적 변이체의 아니프롤루맙을 투여하기 위한 자동주사기의 분해도(도 11a), 조립 형태(도 11b) 및 약물 물질 충전(도 11c).
도 12. 소모품 장착된 사전 충전형 주사기
이의 기능적 변이체의 아니프롤루맙을 위한 소모품 장착된(accessorized) 사전 충전형 주사기(APFS). 1차 튜브는 조립된 형태(도 12a) 및 분해도(도 12b)로 제시되어 있다. 추가 성분을 함유하는 APFS는 조립된 형태(도 12c) 및 분해도 도 12d)로 제시되어 있다.
도 13. 전달 장치용 포장

4 상세한 설명

4.1 스테로이드 감량 방법

방법은 대상체에서 SLE 질환 활성도를 악화시키지 않을 수 있다. 절약후 용량은 절약전 용량의 ≤75%일 수 있다. 절약후 용량은 절약전 용량의 ≤50%일 수 있다. 절약후 용량은 절약전 용량의 ≤25%일 수 있다. 절약후 용량은 절약전 용량의 ≤10%일 수 있다. 절약후 용량은 절약전 용량의 약 60%일 수 있다.

절약전 스테로이드 용량 및 절약후 스테로이드 용량은 일일 용량일 수 있다. 절약전 스테로이드 용량은 약 ≥10 mg/일 프레드니손 또는 프레드니손-등가 용량일 수 있다. 절약후 스테로이드 용량은 약 ≤7 mg/일 프레드니손 또는 프레드니손-등가 용량일 수 있다. 절약후 스테로이드 용량은 약 ≤5 mg/일 프레드니손 또는 프레드니손-등가 용량일 수 있다. 절약후 용량은 ≥12주 동안 유지될 수 있다. 절약후 용량은 ≥12주 동안 유지될 수 있으며, 여기서 절약후 용량은 ≤7.5 mg/일 프레드니손 또는 프레드니손-등가 용량이다. 절약후 용량은 ≥12주 동안 유지될 수 있으며, 여기서 절약후 용량은 ≤5 mg/일 프레드니손 또는 프레드니손-등가 용량이다. 절약후 용량은 적어도 1주 동안 지속될 수 있다.

본 발명은 또한 치료적 유효량의 IFNAR1 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, SLE 치료를 필요로 하는 대상체에서 SLE를 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 치료는 대상체에게 스테로이드의 증가된 투여의 필요성을 감소시키거나 예방한다.

방법은 III상 임상 시험에서 입증되었을 수 있다.

4.2 기관 손상 예방

본 발명의 방법은 대상체에서 SLE 질환 활성도를 악화시키지 않을 수 있다. 방법은 대상체에서 스테로이드 연관 부작용을 감소 및/또는 예방할 수 있다. 방법은 대상체의 혈압을 감소시킬 수 있다. 방법은 스테로이드 연관 기관 손상을 감소 및/또는 예방할 수 있다. 방법은 대상체의 확장기 혈압을 감소시킬 수 있다. 방법은 대상체의 수축기 혈압을 감소시킬 수 있다. 방법은 대상체의 안정시 심박수를 감소시킬 수 있다. 방법은 대상체의 혈압에서 증가를 예방할 수 있다. 방법은 대상체의 확장기 혈압에서 증가를 예방할 수 있다. 방법은 대상체의 수축기 혈압에서 증가를 예방할 수 있다.

4.3 스테로이드

스테로이드는 글루코코르티코이드(GC)일 수 있다. 스테로이드는 경구 글루코코르티코이드를 포함할 수 있다. 임의의 전술한 청구항의 방법으로, 여기서 스테로이드는 하이드로코르티손(hydrocortisone), 모메타손(mometasone), 플루티카손(fluticasone), 플루오시놀론 아세토나이드(fluocinolone acetonide), 플루오시놀론(fluocinolone), 플루란드레놀론 아세토나이드(flurandrenolone acetonide), 시클레소나이드(ciclesonide), 부데소나이드(budesonide), 베클로메타손(beclomethasone), 데플라자코트(deflazacort), 플루니솔라이드(flunisolide), 베클로메타손 디프로피오네이트(beclomethasone dipropionate), 베타메타손(betamethasone), 베타메타손 발레레이트(betamethasone valerate), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 덱사메타손(dexamethasone), 프레드니솔론(prednisolone), 코르티솔, 트리암시놀론(triamcinolone), 클로베타솔(clobetasol), 클로베타솔 프로피오네이트(clobetasol propionate), 클로베타솔 부티레이트(clobetasol butyrate), 코르티손(cortisone), 코르티코스테론(corticosterone), 클로코르톨론(clocortolone), 디하이드록시코르티손(dihydroxycortisone), 알클로메타손(alclometasone), 암시노나이드(amcinonide), 디플루코르톨론 발레레이트(diflucortolone valerate), 플루코르톨론(flucortolone), 플루프레드니덴(fluprednidene), 플루안드레놀론(fluandrenolone), 플루오로메톨론(fluorometholone), 할시노나이드(halcinonide), 할로베타솔(halobetasol), 데소나이드(desonide), 디플로라손(diflorasone), 플루란드레놀라이드(flurandrenolide), 플루오시노나이드(fluocinonide), 프레드니카르베이트(prednicarbate), 데속시메타손(desoximetasone), 플루프레드니솔론(fluprednisolone), 프레드니손, 아젤라스틴(azelastine), 덱사메타손 21-포스페이트, 플루드로코르티손(fludrocortisone), 플루메타손(flumethasone), 플루오시노나이드, 할로프레돈(halopredone), 하이드로코르티손 17-발레레이트, 하이드로코르티손 17-부티레이트, 하이드로코르티손 21-아세테이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 21-포스페이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토나이드(triamcinolone acetonide), 또는 이들의 혼합물을 포함한다.

스테로이드는 프레드니손을 포함할 수 있다.

4.4 SLE 질환 활성도 감소

방법은 대상체에서 SLE 질환 활성도를 감소시킬 수 있다. SLE 질환 활성도의 감소는 대상체의 SF-36 MCS 점수의 개선을 포함할 수 있다. SLE 질환 활성도의 감소는 BICLA 반응을 포함할 수 있다. SLE 질환 활성도의 감소는 BICLA 및 SRI(4) 반응을 모두 포함할 수 있다. SLE 질환 활성도의 감소는 BICLA 반응을 포함할 수 있으며, 여기서 절약후 용량은 ≥12주 동안 유지된다. SLE 질환 활성도의 감소는 완전 BICLA(crBICLA) 반응을 포함할 수 있다. crBICLA 반응은 치료 32주차까지 달성될 수 있다. SLE 질환 활성도의 감소는 SLE 발적의 감소를 포함할 수 있다. 방법은 대상체의 체질량 지수(BMI)를 증가시킬 수 있다. 방법은 대상체의 체중을 증가시킬 수 있다. 대상체는 치료전에 저체중일 수 있으며, 여기서 저체중은 BMI에 의해 정의된다.

대상체에서 SLE 질환 활성도를 감소시키는 IFNAR1 억제제의 능력은 III상 임상 시험에서 입증되었을 수 있다.

임의의 전술한 청구항의 방법으로, 여기서 대상체는 중등도 내지 중증 SLE를 앓고 있다.

4.5 IFNAR1 억제제

"I형 인터페론 수용체 억제제"는 인터페론-α 및 인터페론-β와 같은 I형 인터페론 리간드의 수용체에 길항작용하는 분자를 지칭한다. 이러한 억제제는 환자에게 투여한 다음에, 바람직하게는 IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI27, MX1, IFIT1, HERC5, ISG15, LAMP3, OAS3, OAS1, EPST1, IFIT3, LY6E, OAS2, PLSCR1, SIGLECl, USP18, RTP4, 및 DNAPTP6으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개(바람직하게는 적어도 4개)의 약력학(PD) 마커 유전자의 발현 감소를 제공한다. 적어도 4개의 유전자는 적합하게는 IFI27, IFI44, IFI44L, 및 RSAD2일 수 있다. "I형 인터페론 수용체"는 바람직하게는 인터페론-α/β 수용체(IFNAR)이다.

예를 들어, I형 인터페론 수용체 억제제는 (수용체를 억제함으로써) I형 IFN 활성을 억제하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편일 수 있다. (I형 IFN 활성을 억제하는) 적합한 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 예는 인터페론-α/β 수용체(IFNAR) 길항제이다. I형 인터페론 수용체 억제제는 I형 IFN 활성을 억제하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편일 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, I형 인터페론 수용체 억제제는 (예를 들어 I형 인터페론 수용체 활성의 약리학적 억제를 위한) I형 인터페론 수용체의 소분자 억제제일 수 있다.

IFNAR1 억제제는 IFNAR1에 특이적인 인간 단클론 항체일 수 있다. IFNAR1 억제제는 IFNAR1에 특이적인 변형된 IgG1 클래스 인간 단클론 항체일 수 있다.

항체는 서열번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 1(HCDR1)을 포함할 수 있다. 항체는 서열번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 2(HCDR2)를 포함할 수 있다. 항체는 서열번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 3(HCDR3)을 포함할 수 있다. 항체는 서열번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 1(LCDR1)을 포함할 수 있다. 항체는 서열번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 2(LCDR2)를 포함할 수 있다. 항체는 서열번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 3(LCDR3)을 포함할 수 있다.

항체는 서열번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 인간 중쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 항체는 서열번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 인간 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 항체는 서열번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 인간 경쇄 불변 영역을 포함할 수 있다. 항체는 서열번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 인간 중쇄 불변 영역을 포함할 수 있다. 항체는 Kabat에 제시된 바와 같은 EU 지수에 의해 번호가 매겨진 L234F의 아미노산 치환을 Fc 영역에 포함할 수 있으며 여기서 상기 항체는 비변형된 항체와 비교하여 적어도 하나의 Fc 리간드에 대한 감소된 친화도를 나타낸다. 항체는 서열번호: 11의 아미노산 서열을 포함하는 인간 중쇄를 포함할 수 있다. 항체는 서열번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 인간 경쇄를 포함할 수 있다.

항체는 (a) 서열번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 1(HCDR1); (b) 서열번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 2(HCDR2); c) 서열번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 3(HCDR3); (d) 서열번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 1(LCDR1); (b) 서열번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 2(LCDR2); c) 서열번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 3(LCDR3)을 포함할 수 있다.

항체는 (a) 서열번호: 11의 아미노산 서열을 포함하는 인간 중쇄; 및 (b) 서열번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 인간 경쇄를 포함할 수 있다.

IFNAR1 억제제는 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체일 수 있다.

4.6 투여 용량 및 방법

방법은 정맥내 용량의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체를 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 정맥내 용량은 ≥300 mg 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체일 수 있다. 정맥내 용량은 ≤1000mg일 수 있다. 정맥내 용량은 약 300 mg, 약 900 mg 또는 약 1000 mg일 수 있다. 정맥내 용량은 4주마다(Q4W) 투여될 수 있다.

방법은 피하 용량의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 피하 용량은 >105 mg 및 <150 mg 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체일 수 있다. 피하 용량은 ≤135 mg 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체일 수 있다. 피하 용량은 약 120 mg일 수 있다. 피하 용량은 단일 투여 단계로 투여될 수 있다. 피하 용량은 6-8일 간격으로 투여될 수 있다. 피하 용량은 주 1회 투여될 수 있다. 피하 용량은 약 0.5 내지 약 1 m의 부피를 가질 수 있다. 피하 용량은 약 0.8 ml의 부피를 가질 수 있다.

대상체는 치료전에 중등도 내지 중증 SLE를 앓고 있을 수 있다. 대상체는 경증 SLE를 앓고 있을 수 있다. 중등도 내지 중증 SLE는 CLASI 점수 ≥10으로 정의될 수 있다.

대상체는 치료전에 I형 인터페론 자극 유전자 서명(IFNGS)-테스트 높음 환자일 수 있다. 방법은 치료전에 IFNGS-테스트 높음 환자로서 대상체를 식별하는 것을 포함할 수 있다.

많은 SLE 환자는 코르티코스테로이드(글루코코르티코이드, 경구 코르티코스테로이드, OCS)를 투여받는다. 그러나, 코르티코스테로이드는 기관 손상과 연관된다. 아니프롤루맙은 SLE 환자에서 코르티코스테로이드(글루코코르티코이드)의 감량을 허용한다(스테로이드 절약). 치료 방법 또는 방법은 코르티코스테로이드를 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있으며, 선택적으로 여기서 코르티코스테로이드는 경구 코르티코스테로이드이다. 방법은 대상체에게 투여된 코르티코스테로이드의 용량을 감량하는 것을 포함할 수 있다(스테로이드 절약). 방법은 코르티코스테로이드의 제1 용량을 투여하고 후속적으로 코르티코스테로이드의 제2 용량을 투여하는 것을 포함할 수 있으며, 여기서 코르티코스테로이드의 제2 용량은 코르티코스테로이드의 제1 용량보다 낮다. 코르티코스테로이드의 제2 용량은 약 7.5 mg 프레드니손-등가 용량 이하일 수 있다. 코르티코스테로이드의 제2 용량은 5 mg 프레드니손-등가 용량 이하일 수 있다. 방법 또는 치료 방법은 코르티코스테로이드의 제2 용량을 1일 1회 투여하는 것을 포함할 수 있다. 코르티코스테로이드의 제1 용량은 약 10 mg 프레드니손-등가 용량일 수 있다. 방법은 환자에게 투여된 코르티코스테로이드의 용량을 1일 10 mg 이상에서 1일 10 mg 미만으로 감량하는 것을 포함할 수 있다. 방법 또는 치료 방법은 코르티코스테로이드의 제2 용량을 1일 1회 투여하는 것으로 포함할 수 있다. 방법은 몇 주 동안 지속되는 감소된 용량의 코르티코스테로이드의 투여를 허용할 수 있다. 코르티코스테로이드의 제2 용량은 적어도 24주 동안 투여될 수 있다. 코르티코스테로이드의 제2 용량은 적어도 28주 동안 투여될 수 있다.

방법은 대상체에서 스테로이드 절약을 포함할 수 있으며, 여기서 대상체에게 투여되는 스테로이드의 용량은 기준선에서의 절약전 용량으로부터 절약후 용량까지 감량된다. 절약후 용량은 ≤7.5 mg/일 프레드니손 또는 프레드니손 등가 용량일 수 있다. 절약전 용량은 20 mg/일 프레드니손 또는 프레드니손 등가 용량일 수 있다. 스테로이드는 글루코코르티코이드를 포함할 수 있다. 스테로이드는 경구 글루코코르티코이드를 포함할 수 있다. 스테로이드는 하이드로코르티손, 모메타손, 플루티카손, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시놀론, 플루란드레놀론 아세토나이드, 시클레소나이드, 부데소나이드, 베클로메타손, 데플라자코트, 플루니솔라이드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손, 베타메타손 발레레이트, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 프레드니솔론, 코르티솔, 트리암시놀론, 클로베타솔, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로베타솔 부티레이트, 코르티손, 코르티코스테론, 클로코르톨론, 디하이드록시코르티손, 알클로메타손, 암시노나이드, 디플루코르톨론 발레레이트, 플루코르톨론, 플루프레드니덴, 플루안드레놀론, 플루오로메톨론, 할시노나이드, 할로베타솔, 데소나이드, 디플로라손, 플루란드레놀라이드, 플루오시노나이드, 프레드니카르베이트, 데속시메타손, 플루프레드니솔론, 프레드니손, 아젤라스틴, 덱사메타손 21-포스페이트, 플루드로코르티손, 플루메타손, 플루오시노나이드, 할로프레돈, 하이드로코르티손 17-발레레이트, 하이드로코르티손 17-부티레이트, 하이드로코르티손 21-아세테이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 21-포스페이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 스테로이드는 프레드니손일 수 있다.

본 발명은 또한 본 발명의 방법에서 사용하기 위한 단위 용량에 관한 것이며, 여기서 단위 용량은 >105 mg 및 ≤150 mg 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체를 포함한다.

단위 용량은 ≤135 mg(즉 135 mg 이하) 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체를 포함할 수 있다. 단위 용량은 약 120 mg 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체를 포함할 수 있다. 단위 용량은 120 mg 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체를 포함할 수 있다. 단위 용량은 >105 mg 및 <150 mg 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체로 본질적으로 이루어질 수 있다. 단위 용량은 ≤135 mg 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체로 본질적으로 이루어질 수 있다. 단위 용량은 약 120 mg 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체로 본질적으로 이루어질 수 있다. 단위 용량에서 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 농도는 약 150 mg/ml일 수 있다. 단위 용량의 부피는 1ml 미만일 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 약 0.5 내지 약 1 ml의 부피를 가질 수 있다. 단위 용량의 농도는 약 0.8 ml일 수 있다. 단위 용량의 부피는 0.8 ml일 수 있다. 단위 용량은 약 150 내지 200 mg/ml 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체, 약 25 내지 150 mM의 리신염 및 비하전된 부형제의 제형을 포함할 수 있다. 단위 용량은 150 내지 200 mg/ml 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체, 25 내지 150 mM의 리신염 및 비하전된 부형제의 제형을 포함할 수 있다. 단위 용량은 25 mM 히스티딘-HCL, 130 mM 트레할로스, 및 0.05% w/v 폴리소르베이트 80의 제형을 포함한다. 제형은 약 5.9의 pH를 가질 수 있다.

또 다른 측면에서 본 발명은 대상체에서 SLE를 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 용량을 피하로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 매주 용량을 투여하는 것은 4주마다 300 mg의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 정맥내 투여에 의해 제공되는 혈장 농도와 적어도 동등한 대상체에서의 혈장 농도를 제공한다. 매주 용량을 투여하는 것은 4주마다 300 mg의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 정맥내 투여에 의해 제공되는 혈장 농도보다 높은 대상체에서의 혈장 농도를 제공할 수 있다. 매주 용량을 투여하는 것은 4주마다 400 mg의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 정맥내 투여에 의해 제공되는 혈장 농도와 적어도 동등한 대상체에서의 혈장 농도를 제공할 수 있다. 용량은 단일-투여 단계로 투여될 수 있다. 대상체에게 투여되는 용량은 <150 mg(즉 150 mg 미만) 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체일 수 있다. 대상체에게 투여되는 용량은 >105 mg(즉 105 mg 초과) 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체일 수 있다. 대상체에게 투여되는 용량은 ≤135 mg(즉 135 mg 이하) 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체일 수 있다. 대상체에게 투여되는 용량은 약 120 mg 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체일 수 있다.

용량 또는 단위 용량의 투여는 혈장 ml 당 ≥10 μg(즉 10 μg 이상) 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 환자에서 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 혈장 농도(즉 혈장 농도 ≥ 10 μg/ml)를 제공할 수 있다. 용량 또는 단위 용량의 투여는 약 10-100 μg/ml의 대상체에서 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 혈장 농도를 제공할 수 있다. 용량 또는 단위 용량의 투여는 약 20-80 μg/ml의 대상체에서 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 혈장 농도를 제공할 수 있다. 용량 또는 단위 용량의 투여는 약 30-70 μg/ml의 대상체에서 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 혈장 농도를 제공할 수 있다. 용량 또는 단위 용량의 투여는 ≥ 20 μg/ml(즉 20 μg/ml 이상)의 대상체에서 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 최저 농도를 제공할 수 있다. 용량 또는 단위 용량의 투여는 ≥30 μg/ml(즉 30 μg/ml 이상)의 대상체에서 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 최저 농도를 제공할 수 있다. 용량 또는 단위 용량의 투여는 ≥ 40 μg/ml(즉 40 μg/ml 이상)의 대상체에서 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 최저 농도를 제공할 수 있다. 용량 또는 단위 용량의 투여는 약 20-100 μg/ml의 대상체에서 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 최저 농도를 제공할 수 있다. 용량 또는 단위 용량의 투여는 약 30-80 μg/ml의 대상체에서 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 최저 농도를 제공할 수 있다. 용량 또는 단위 용량의 투여는 약 40-70 μg/ml의 대상체에서 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 최저 농도를 제공할 수 있다.

4.7 대상체

대상체는 인간 대상체일 수 있다. 대상체는 성인일 수 있다. 대상체는 상승된 I형 IFN 유전자 서명이 있는 환자일 수 있다. 대상체는 용량 또는 단위 용량으로 투여전에 I형 인터페론 자극 유전자 서명(IFNGS)-테스트 높음 환자일 수 있다. 대상체는 전혈에서 유전자 IFI27, IFI44, IFI44L, 및 RSAD2가 상승될 수 있다. 방법은 용량 또는 단위 용량으로 치료전에 IFNGS-테스트 높음 환자로서 대상체를 식별하는 것을 포함할 수 있다. 방법은 대상체의 전혈에서 유전자 IFI27, IFI44, IFI44L, 및 RSAD2의 발현을 측정하는 것을 포함할 수 있다. 방법은 RT-PCR에 의해 대상체의 전혈에서 유전자 IFI27, IFI44, IFI44L, 및 RSAD2의 발현을 측정하는 것을 포함할 수 있다.

대상체는 중등도 내지 중증 SLE를 앓고 있을 수 있다.

4.8 투여 용량 및 방법

대상체는 치료전에 중등도 내지 중증 SLE를 앓고 있을 수 있다. 대상체는 경증 SLE를 앓고 있을 수 있다.

많은 SLE 환자는 코르티코스테로이드(글루코코르티코이드, 경구 코르티코스테로이드, OCS)를 투여받는다. 그러나, 코르티코스테로이드는 기관 손상과 연관된다. 아니프롤루맙은 SLE 환자에서 코르티코스테로이드(글루코코르티코이드)의 감량을 허용한다(스테로이드 절약). 치료 방법 또는 방법은 코르티코스테로이드를 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있으며, 선택적으로 여기서 코르티코스테로이드는 경구 코르티코스테로이드이다. 방법은 대상체에게 투여된 코르티코스테로이드의 용량을 감량하는 것을 포함할 수 있다(스테로이드 절약). 방법은 코르티코스테로이드의 제1 용량을 투여하고 후속적으로 코르티코스테로이드의 제2 용량을 투여하는 것을 포함할 수 있으며, 여기서 코르티코스테로이드의 제2 용량은 코르티코스테로이드의 제1 용량보다 낮다. 코르티코스테로이드의 제2 용량은 약 7.5 mg 프레드니손-등가 용량 이하일 수 있다. 코르티코스테로이드의 제2 용량은 5 mg 프레드니손-등가 용량 이하일 수 있다. 방법 또는 치료 방법은 코르티코스테로이드의 제2 용량을 1일 1회 투여하는 것을 포함할 수 있다. 코르티코스테로이드의 제1 용량은 약 10 mg 프레드니손-등가 용량일 수 있다. 방법은 환자에게 투여된 코르티코스테로이드의 용량을 1일 10 mg 이상에서 1일 10 mg 미만으로 감량하는 것을 포함할 수 있다. 방법 또는 치료 방법은 코르티코스테로이드의 제2 용량을 1일 1회 투여하는 것을 포함할 수 있다. 방법은 몇 주 동안 지속되는 감소된 용량의 코르티코스테로이드의 투여를 허용할 수 있다. 코르티코스테로이드의 제2 용량은 적어도 24주 동안 투여될 수 있다. 코르티코스테로이드의 제2 용량은 적어도 28주 동안 투여될 수 있다.

방법은 대상체에서 스테로이드를 절약하는 것을 포함할 수 있으며, 여기서 대상체에게 투여되는 스테로이드의 용량은 기준선에서의 절약전 용량으로부터 절약후 용량까지 감량된다. 절약후 용량은 ≤7.5 mg/일 프레드니손 또는 프레드니손 등가 용량일 수 있다. 절약전 용량은 20 mg/일 프레드니손 또는 프레드니손 등가 용량일 수 있다. 스테로이드는 글루코코르티코이드를 포함할 수 있다. 스테로이드는 경구 글루코코르티코이드를 포함할 수 있다. 스테로이드는 하이드로코르티손, 모메타손, 플루티카손, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시놀론, 플루란드레놀론 아세토나이드, 시클레소나이드, 부데소나이드, 베클로메타손, 데플라자코트, 플루니솔라이드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손, 베타메타손 발레레이트, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 프레드니솔론, 코르티솔, 트리암시놀론, 클로베타솔, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로베타솔 부티레이트, 코르티손, 코르티코스테론, 클로코르톨론, 디하이드록시코르티손, 알클로메타손, 암시노나이드, 디플루코르톨론 발레레이트, 플루코르톨론, 플루프레드니덴, 플루안드레놀론, 플루오로메톨론, 할시노나이드, 할로베타솔, 데소나이드, 디플로라손, 플루란드레놀라이드, 플루오시노나이드, 프레드니카르베이트, 데속시메타손, 플루프레드니솔론, 프레드니손, 아젤라스틴, 덱사메타손 21-포스페이트, 플루드로코르티손, 플루메타손, 플루오시노나이드, 할로프레돈, 하이드로코르티손 17-발레레이트, 하이드로코르티손 17-부티레이트, 하이드로코르티손 21-아세테이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 21-포스페이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 스테로이드는 프레드니손일 수 있다.

또 다른 측면에서 본 발명은 SLE를 앓고 있는 대상체에서 스테로이드를 절약하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 용량을 피하로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 매주 용량을 투여하는 것은 4주마다 300 mg의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 정맥내 투여에 의해 제공되는 혈장 농도와 적어도 동등한 대상체에서의 혈장 농도를 제공한다. 매주 용량을 투여하는 것은 4주마다 300 mg의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 정맥내 투여에 의해 제공되는 혈장 농도보다 높은 대상체에서의 혈장 농도를 제공할 수 있다. 매주 용량을 투여하는 것은 4주마다 400 mg의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 정맥내 투여에 의해 제공되는 혈장 농도와 적어도 동등한 대상체에서의 혈장 농도를 제공할 수 있다. 용량은 단일-투여 단계로 투여될 수 있다. 대상체에게 투여되는 용량은 <150 mg(즉 150 mg 미만) 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체일 수 있다. 대상체에게 투여되는 용량은 >105 mg(즉 105 mg 초과) 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체일 수 있다. 대상체에게 투여되는 용량은 ≤135 mg(즉 135 mg 이하) 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체일 수 있다. 대상체에게 투여되는 용량은 약 120 mg 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체일 수 있다.

용량 또는 단위 용량의 투여는 혈장 ml 당 ≥ 10 μg(즉 10 μg 이상) 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 환자에서 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 혈장 농도(즉 혈장 농도 ≥ 10 μg/ml)를 제공할 수 있다. 용량 또는 단위 용량의 투여는 약 10-100 μg/ml의 대상체에서 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 혈장 농도를 제공할 수 있다. 용량 또는 단위 용량의 투여는 약 20-80 μg/ml의 대상체에서 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 혈장 농도를 제공할 수 있다. 용량 또는 단위 용량의 투여는 약 30-70 μg/ml의 대상체에서 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 혈장 농도를 제공할 수 있다. 용량 또는 단위 용량의 투여는 ≥ 20 μg/ml(즉 20 μg/ml 이상)의 대상체에서 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 최저 농도를 제공할 수 있다. 용량 또는 단위 용량의 투여는 ≥ 30 μg/ml(즉 30 μg/ml 이상)의 대상체에서 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 최저 농도를 제공할 수 있다. 용량 또는 단위 용량의 투여는 ≥ 40 μg/ml(즉 40 μg/ml 이상)의 대상체에서 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 최저 농도를 제공할 수 있다. 용량 또는 단위 용량의 투여는 약 20-100 μg/ml의 대상체에서 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 최저 농도를 제공할 수 있다. 용량 또는 단위 용량의 투여는 약 30-80 μg/ml의 대상체에서 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 최저 농도를 제공할 수 있다. 용량 또는 단위 용량의 투여는 약 40-70 μg/ml의 대상체에서 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 최저 농도를 제공할 수 있다.

용량 또는 단위 용량은 매 1회(Q4W) 투여되는 300 mg 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 정맥내 용량의 투여에 의해 제공되는 치료 효과와 적어도 동등한 대상체에서의 치료 효과를 제공할 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 4주마다 1회(Q4W) 300 mg 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 정맥내 용량의 투여에 의해 제공되는 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 최저 농도보다 더 큰 대상체에서 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체를 제공할 수 있다. 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체는 약제학적 조성물 내에 포함되어 있을 수 있다. 약제학적 조성물은 약 150 내지 200 mg/ml 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체, 약 25 내지 150 mM의 리신염 및 비하전된 부형제를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 150 mg/mL 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 50 mM 리신 HCl을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 130 mM 트레할로스 이수화물을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 0.05% 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 25 mM 히스티딘/히스티딘 HCl을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 150 mg/mL 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체, 50 mM 리신 HCl, 130 mM 트레할로스 이수화물, 0.05% 폴리소르베이트 80 및 25 mM 히스티딘/히스티딘 HCl을 포함할 수 있다.

본 발명의 방법은 용량 또는 단위 용량을 6-8일 간격으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 주 1회(QW) 투여될 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 120 mg 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체일 수 있으며, 여기서 방법은 용량을 주 1회(QW) 단일 투여 단계로 투여하는 것을 포함한다. 다시 말해서, 방법은 120 mg QW의 이의 기능적 변이체의 아니프롤루맙을 투여하는 것을 포함한다. 용량 또는 단위 용량은 적어도 약 4주 동안 주 1회 투여될 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 적어도 약 8주 동안 주 1회 투여될 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 적어도 약 12주 동안 주 1회 투여될 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 적어도 약 16주 동안 주 1회 투여될 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 적어도 약 20주 동안 주 1회 투여될 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 적어도 약 24주 동안 주 1회 투여될 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 적어도 약 28주 동안 주 1회 투여될 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 적어도 약 32주 동안 주 1회 투여될 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 약 8주 동안 주 1회 투여될 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 단일 피하 투여 단계에서 적합한 전달이 허용되는 부피를 가질 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 약 0.5 내지 약 1 ml의 부피를 가질 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 1 ml 미만의 부피를 가질 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 약 0.8 ml의 부피를 가질 수 있다.

4.9 약제학적 조성물

본 발명은 또한 대상체에서 SLE를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이며, 상기 방법은 약제학적 조성물을 대상체에게 피하로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 약제학적 조성물은 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 용량을 포함하고, 여기서 용량은 >105 mg 및 <150 mg이다. 이의 기능적 변이체의 아니프롤루맙의 용량은 단위 용량(단위 용량 형태, 약제학적 단위 용량 형태, 약제학적 단위 용량)일 수 있다. 기능적 아니프롤루맙 변이체는 아니프롤루맙의 항원 결합 단편 및 아니프롤루맙의 항체 및 면역글로불린 유도체를 포함한다.

또 다른 측면에서 본 발명은 본 발명의 방법에서 사용하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이며, 상기 방법은 약제학적 조성물을 대상체에게 피하로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 약제학적 조성물은 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 용량을 포함하고, 여기서 매주 약제학적 조성물을 투여하는 것은 4주마다 300 mg의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 정맥내 투여에 의해 제공되는 혈장 농도와 적어도 동등한 대상체에서 혈장 농도를 제공한다. 매주 용량을 투여하는 것은 4주마다 400 mg의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 정맥내 투여에 의해 제공되는 혈장 농도와 거의 동등한 대상체에서 혈장 농도를 제공할 수 있다. 용량은 <150 mg(즉 150 mg 미만) 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체일 수 있다. 용량은 >105 mg(즉 105 mg 초과) 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체일 수 있다. 용량은 ≤135 mg(즉 135 mg 이하) 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체일 수 있다. 용량은 약 120 mg 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체일 수 있다. 용량은 120 mg 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체일 수 있다.

약제학적 조성물은 6-8일 간격으로 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 주 1회(QW) 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 단일 투여 단계로 투여될 수 있다. 용량은 120 mg 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체일 수 있고, 치료 방법은 용량을 단일 투여 단계로 주 1회(QW) 투여하는 것을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 적어도 약 4주 동안 주 1회 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 적어도 약 8주 동안 주 1회 투여될 수 있다. 용량 또는 단위 용량은 적어도 약 12주 동안 주 1회 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 적어도 약 16주 동안 주 1회 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 적어도 약 20주 동안 주 1회 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 적어도 약 24주 동안 주 1회 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 적어도 약 28주 동안 주 1회 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 적어도 약 32주 동안 주 1회 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 약 8주 동안 주 1회 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 단일 피하 투여 단계에서 적합한 전달이 허용되는 부피를 가질 수 있다. 약제학적 조성물은 약 0.5 내지 약 1 ml의 부피를 가질 수 있다. 약제학적 조성물은 1 ml 미만의 부피를 가질 수 있다. 약제학적 조성물은 약 0.8 ml의 부피를 가질 수 있다.

약제학적 조성물의 투여는 혈장 ml 당 ≥ 10 μg(즉 10 μg 이상) 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 환자에서 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 혈장 농도(즉 혈장 농도 ≥ 10 μg/ml)를 제공할 수 있다. 약제학적 조성물의 투여는 약 10-100 μg/ml의 대상체에서 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 혈장 농도를 제공할 수 있다. 약제학적 조성물의 투여는 약 20-80 μg/ml의 대상체에서 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 혈장 농도를 제공할 수 있다. 약제학적 조성물의 투여는 약 30-70 μg/ml의 대상체에서 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 혈장 농도를 제공할 수 있다. 약제학적 조성물의 투여는 ≥ 20 μg/ml(즉 20 μg/ml 이상)의 대상체에서 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 최저 농도를 제공할 수 있다. 약제학적 조성물의 투여는 ≥ 30 μg/ml(즉 30 μg/ml 이상)의 대상체에서 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 최저 농도를 제공할 수 있다. 약제학적 조성물의 투여는 ≥ 40 μg/ml(즉 40 μg/ml 이상)의 대상체에서 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 최저 농도를 제공할 수 있다. 약제학적 조성물의 투여는 약 20-100 μg/ml의 대상체에서 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 최저 농도를 제공할 수 있다. 약제학적 조성물의 투여는 약 30-80 μg/ml의 대상체에서 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 최저 농도를 제공할 수 있다. 약제학적 조성물의 투여는 약 40-70 μg/ml의 대상체에서 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 최저 농도를 제공할 수 있다.

약제학적 조성물은 매 1회(Q4W) 투여되는 300 mg 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 정맥내 용량의 투여에 의해 제공되는 치료 효과와 적어도 동등한 대상체에서 치료 효과를 제공할 수 있다. 약제학적 조성물은 4주마다 1회(Q4W) 300 mg 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 정맥내 용량의 투여에 의해 제공되는 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 최저 농도보다 더 큰 대상체에서 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 최저 농도를 제공할 수 있다. 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체는 약제학적 조성물 내에 포함되어 있을 수 있다. 약제학적 조성물은 약 150 내지 200 mg/ml 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체, 약 25 내지 150 mM의 리신염 및 비하전된 부형제를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 150 mg/mL 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 50 mM 리신 HCl을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 130 mM 트레할로스 이수화물을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 0.05% 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 25 mM 히스티딘/히스티딘 HCl을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 150 mg/mL 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체, 50 mM 리신 HCl, 130 mM 트레할로스 이수화물, 0.05% 폴리소르베이트 80 및 25 mM 히스티딘/히스티딘 HCl을 포함할 수 있다.

약제학적 조성물은 약 150 내지 200 mg/ml 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체, 약 25 내지 150 mM의 리신염 및 비하전된 부형제를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 150 mg/mL 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 50 mM 리신 HCl을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 130 mM 트레할로스 이수화물을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 약 150 내지 200 mg/ml 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체, 약 25 내지 150 mM의 리신염 및 비하전된 부형제를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 150 mg/mL 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 50 mM 리신 HCl을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 130 mM 트레할로스 이수화물을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 0.05% 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 25 mM 히스티딘/히스티딘 HCl을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 150 mg/mL 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체, 50 mM 리신 HCl, 130 mM 트레할로스 이수화물, 0.05% 폴리소르베이트 80 및 25 mM 히스티딘/히스티딘 HCl을 포함할 수 있다.

4.10 장치

본 발명은 또한 본 발명의 단위 용량을 포함하는 주사 장치, 또는 본 발명의 임의의 것의 사용을 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.

주사 장치 내의 약제는 >105 mg(즉 105 mg 초과) 및 <150 mg(즉 150 mg 미만) 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체를 포함할 수 있다. 주사 장치 내의 약제학적 조성물은 약 120 mg 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체를 포함할 수 있다. 주사 장치 내의 약제학적 조성물은 120 mg 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체를 포함할 수 있다. 주사 장치 내의 약제학적 조성물 중 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 농도는 150 mg/ml일 수 있다. 주사 장치 내의 약제학적 조성물의 부피는 적어도 약 0.8ml일 수 있다. 약제학적 조성물의 부피는 약 0.8ml일 수 있다.

주사 장치 내의 약제학적 조성물은 약 150 내지 200 mg/ml 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체, 약 25 내지 150 mM의 리신염 및 비하전된 부형제를 포함할 수 있다. 주사 장치 내의 약제학적 조성물은 150 mg/mL 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체를 포함할 수 있다. 주사 장치 내의 약제학적 조성물은 50 mM 리신 HCl을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 130 mM 트레할로스 이수화물을 포함할 수 있다. 주사 장치 내의 약제학적 조성물은 약 150 내지 200 mg/ml 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체, 약 25 내지 150 mM의 리신염 및 비하전된 부형제를 포함할 수 있다. 주사 장치 내의 약제학적 조성물은 150 mg/mL 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 50 mM 리신 HCl을 포함할 수 있다. 주사 장치 내의 약제학적 조성물은 130 mM 트레할로스 이수화물을 포함할 수 있다. 주사 장치 내의 약제학적 조성물은 0.05% 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있다. 주사 장치 내의 약제학적 조성물은 25 mM 히스티딘/히스티딘 HCl을 포함할 수 있다. 주사 장치 내의 약제학적 조성물은 150 mg/mL 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체, 50 mM 리신 HCl, 130 mM 트레할로스 이수화물, 0.05% 폴리소르베이트 80 및 25 mM 히스티딘/히스티딘 HCl을 포함할 수 있다.

또 다른 측면에서 본 발명은 단위 용량을 포함하는 주사 장치에 관한 것이다. 단위 용량은 >105 mg(즉 적어도 105 mg) 및 <150 mg(즉 150 mg 미만) 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체를 포함할 수 있다. 단위 용량은 ≤135 mg(즉 135 mg 이하) 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체를 포함할 수 있다. 단위 용량은 약 120 mg 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체를 포함할 수 있다. 주사 장치 내의 단위 용량은 120 mg 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체를 포함할 수 있다. 주사 장치 내의 단위 용량은 >105 mg 및 <150 mg 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체로 본질적으로 이루어질 수 있다. 주사 장치 내의 단위 용량은 ≤135 mg 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체로 본질적으로 이루어질 수 있다. 주사 장치 내의 단위 용량은 약 120 mg 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체로 본질적으로 이루어질 수 있다. 주사 장치 내의 단위 용량 중 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 농도는 약 150 mg/ml일 수 있다. 주사 장치 내의 단위 용량의 부피는 1ml 미만일 수 있다. 주사 장치 내의 단위 용량은 약 0.5 내지 약 1 ml의 부피를 가질 수 있다. 단위 용량의 농도는 약 0.8 ml일 수 있다. 단위 용량의 부피는 0.8 ml일 수 있다. 주사 장치 내의 단위 용량은 약 150 내지 200 mg/ml 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체, 약 25 내지 150 mM의 리신염 및 비하전된 부형제의 제형을 포함할 수 있다. 주사 장치 내의 단위 용량은 150 내지 200 mg/ml 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체, 25 내지 150 mM의 리신염 및 비하전된 부형제의 제형을 포함할 수 있다. 단위 용량은 25 mM 히스티딘-HCL, 130 mM 트레할로스, 및 0.05% w/v 폴리소르베이트 80의 제형을 포함한다. 제형은 약 5.9의 pH를 가질 수 있다.

주사 장치는 사전 충전형 주사기(PFS)일 수 있다. 주사 장치는 소모품 장착된 사전 충전형 주사기(AFPS)일 수 있다. 주사 장치는 자동주사기(AI)일 수 있다.

4.11 키트

또 다른 측면에서 본 발명은 본 발명의 단위 용량 및 사용 지침을 포함하는 키트에 관한 것이며, 여기서 사용 지침은 단위 용량을 대상체에게 피하 투여하기 위한 지침을 포함한다. 또 다른 측면에서 본 발명은 본 발명의 용도를 위한 약제학적 조성물을 포함하는 키트에 관한 것이며, 여기서 사용 지침은 약제학적 조성물을 대상체에게 피하 투여하기 위한 지침을 포함한다. 또 다른 측면에서 본 발명은 본 발명 중 임의의 것의 주사 장치, 및 사용 지침을 포함하는 키트에 관한 것이며, 여기서 사용 지침은 단위 용량 또는 약제학적 조성물을 대상체에게 피하로 투여하기 위한 주사 장치의 사용 지침을 포함한다.

본 발명의 키트는 포장을 포함할 수 있으며, 여기서 포장은 주사 장치 및 사용 지침을 담기에 적합하다. 사용 지침은 주사 장치에 부착될 수 있다. 사용 지침은 >105 mg 및 <150 mg 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 투여를 위한 지침을 포함할 수 있다. 사용 지침은 ≤135 mg 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 투여를 위한 지침을 포함할 수 있다. 사용 지침은 120 mg 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 투여를 위한 지침을 포함할 수 있다. 사용 지침은 4주마다 120 mg 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 투여를 위한 지침을 포함할 수 있다. 사용 지침은 대상체가 I형 IFN 매개 질환을 앓는 것으로 정의할 수 있다. 지침은 대상체가 SLE를 앓는 것으로 정의할 수 있다. 지침은 대상체가 중등도 내지 중증 SLE를 앓는 것으로 정의할 수 있다. 사용 지침은 서면 지침일 수 있다.

사용 지침은 주사 장치, 단위 용량 및/또는 약제학적 조성물이 SLE 치료에 사용하기 위한 것임을 명시할 수 있다. 사용 지침은 매주 120 mg 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체의 투여를 위한 지침을 포함한다.

사용 지침은 대상체에게 IFNAR1 억제제의 투여가 스테로이드 감량을 허용함을 명시할 수 있다. 사용 지침은 대상체가 중등도 내지 중증 SLE를 앓고 있음을 명시할 수 있다. 사용 지침은 대상체가 활성 SLE를 앓고 있음을 명시할 수 있다. 사용 지침은 대상체가 스테로이드 연관 기관 손상을 가지고 있음을 명시할 수 있다. 사용 지침은 대상체에게 투여되는 스테로이드 용량을 감량하는 것을 명시할 수 있다.

사용 지침은 대상체에게 IFNAR1 억제제의 투여가 기준선에서의 절약전 스테로이드 용량으로부터 절약후 스테로이드 용량까지 스테로이드 감량을 허용할 수 있음을 명시할 수 있다. 절약후 용량은 절약전 용량의 ≤75%, ≤50%, ≤25% 또는 ≤10%일 수 있다. 사용 지침은 스테로이드가 하이드로코르티손, 모메타손, 플루티카손, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시놀론, 플루란드레놀론 아세토나이드, 시클레소나이드, 부데소나이드, 베클로메타손, 데플라자코트, 플루니솔라이드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손, 베타메타손 발레레이트, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 프레드니솔론, 코르티솔, 트리암시놀론, 클로베타솔, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로베타솔 부티레이트, 코르티손, 코르티코스테론, 클로코르톨론, 디하이드록시코르티손, 알클로메타손, 암시노나이드, 디플루코르톨론 발레레이트, 플루코르톨론, 플루프레드니덴, 플루안드레놀론, 플루오로메톨론, 할시노나이드, 할로베타솔, 데소나이드, 디플로라손, 플루란드레놀라이드, 플루오시노나이드, 프레드니카르베이트, 데속시메타손, 플루프레드니솔론, 프레드니손, 아젤라스틴, 덱사메타손 21-포스페이트, 플루드로코르티손, 플루메타손, 플루오시노나이드, 할로프레돈, 하이드로코르티손 17-발레레이트, 하이드로코르티손 17-부티레이트, 하이드로코르티손 21-아세테이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 21-포스페이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 또는 이들의 혼합물을 포함함을 명시할 수 있다.

사용 지침은 대상체에게 IFNAR1 억제제의 투여가 대상체에서 스테로이드 연관 부작용을 감소 및/또는 예방할 수 있음을 명시할 수 있다. 사용 지침은 대상체에게 IFNAR1 억제제의 투여가 대상체에서 SLE 질환 활성도를 감소시킬 수 있음을 명시할 수 있다. SLE 질환 활성도의 감소는 대상체의 SF-36 MCS 점수의 개선을 포함할 수 있다. 사용 지침은 SLE 질환 활성도의 감소가 BICLA 반응을 포함할 수 있음을 명시할 수 있다. 사용 지침은 SLE 질환 활성도의 감소가 BICLA 및 SRI(4) 반응을 모두 포함할 수 있음을 명시할 수 있다. 사용 지침은 SLE 질환 활성도의 감소가 BICLA 반응을 포함할 수 있음을 명시할 수 있으며, 여기서 사용 지침은 절약후 용량이 ≥12주 동안 유지되어야 함을 명시한다. 사용 지침은 SLE 질환 활성도의 감소가 완전 BICLA(crBICLA) 반응을 포함함을 명시할 수 있다. 사용 지침은 crBICLA 반응이 치료 32주차까지 달성될 수 있음을 명시할 수 있다. 사용 지침은 SLE 질환 활성도의 감소가 SLE 발적의 감소를 포함할 수 있음을 명시할 수 있다.

사용 지침은 IFNAR1 억제제의 투여가 대상체의 체질량 지수(BMI)를 증가시킬 수 있음을 명시할 수 있다. 사용 지침은 IFNAR1의 투여가 대상체의 체중을 증가시킬 수 있음을 명시할 수 있다.

사용 지침은 대상체에서 SLE 질환 활성도를 감소시키는 IFNAR1 억제제의 능력이 III상 임상 시험에서 입증되었음을 명시할 수 있다.

사용 지침은 IFNAR1 억제제가 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체임을 명시할 수 있다.

사용 지침은 치료적 유효량의 I형 IFN 수용체(IFNAR1) 억제제 및 스테로이드를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 명시할 수 있으며, 여기서 대상체에게 투여되는 스테로이드의 용량은 기준선에서의 절약전 용량으로부터 절약후 용량까지 감량되며, 여기서 대상체는 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 앓고 있다. 지침은 방법이 SLE 질환 활성도를 악화시키지 않음을 명시할 수 있다. 지침은 절약후 용량이 절약전 용량의 ≤75%임을 명시할 수 있다. 지침은 절약후 용량이 절약전 용량의 ≤50%임을 명시할 수 있다. 지침은 절약후 용량이 절약전 용량의 ≤25%임을 명시할 수 있다. 지침은 절약후 용량이 절약전 용량의 ≤10%임을 명시할 수 있다. 지침은 절약후 용량이 절약전 용량의 약 60%임을 명시할 수 있으며. 여기서 절약전 스테로이드 용량 및 절약후 스테로이드 용량은 일일 용량이다.

사용 지침은 본 발명의 방법 중 임의의 것을 수행하는 것을 명시할 수 있다.

지침은 절약전 스테로이드 용량이 약 ≥10 mg/일 프레드니손 또는 프레드니손-등가 용량임을 명시할 수 있다. 지침은 절약후 스테로이드 용량이 약 ≤7 mg/일 프레드니손 또는 프레드니손-등가 용량임을 명시할 수 있다. 지침은 절약후 스테로이드 용량이 약 ≤5 mg/일 프레드니손 또는 프레드니손-등가 용량임을 명시할 수 있다. 지침은 절약후 용량이 ≥12주 동안 유지되어야 함을 명시할 수 있다. 지침은 절약후 용량이 ≥12주 동안 유지되어야 하고 절약후 용량이 ≤7.5 mg/일 프레드니손 또는 프레드니손-등가 용량이어야 함을 명시할 수 있다. 지침은 절약후 용량이 ≥12주 동안 유지되어야 하고 절약후 용량이 ≤5 mg/일 프레드니손 또는 프레드니손-등가 용량이어야 함을 명시할 수 있다. 지침은 절약후 용량이 약 0 mg/일. 프레드니손 또는 프레드니손-등가 용량일 수 있음을 명시할 수 있다. 지침은 절약후 용량이 적어도 1주 동안 지속되어야 함을 명시할 수 있다.

4.12 제형

아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체는 약제학적 조성물 내에 포함될 수 있다. 약제학적 조성물은 약 150 내지 200 mg/ml 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체, 약 25 내지 150 mM의 리신염 및 비하전된 부형제를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 150 mg/mL 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 50 mM 리신 HCl을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 130 mM 트레할로스 이수화물을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 0.05% 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 25 mM 히스티딘/히스티딘 HCl을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 150 mg/mL 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체, 50 mM 리신 HCl, 130 mM 트레할로스 이수화물, 0.05% 폴리소르베이트 80 및 25 mM 히스티딘/히스티딘 HCl을 포함할 수 있다.

대상체에게 투여하기에 적합하고 아니프롤루맙을 포함하는 안정한 제형은 미국 특허 10125195 B1에 상세하게 기재되어 있으며, 그 전문이 본원에 포함된다.

5 정의

5.1 I형 IFN 수용체 억제제

"I형 인터페론 수용체 억제제"는 인터페론-α 및 인터페론-β와 같은 I형 인터페론 리간드의 수용체에 대해 길항작용하는 분자를 지칭한다. 이러한 억제제는 환자에게 투여 후에, 바람직하게는 IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI27, MX1, IFIT1, HERC5, ISG15, LAMP3, OAS3, OAS1, EPST1, IFIT3, LY6E, OAS2, PLSCR1, SIGLECl, USP18, RTP4, 및 DNAPTP6으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개(바람직하게는 적어도 4개)의 약력학(PD) 마커 유전자의 발현 감소를 제공한다. 적어도 4개의 유전자는 적합하게는 IFI27, IFI44, IFI44L, 및 RSAD2일 수 있다. "I형 인터페론 수용체"는 바람직하게는 인터페론-α/β 수용체(IFNAR)이다.

예를 들어, I형 인터페론 수용체 억제제는 (수용체를 억제함으로써) I형 IFN 활성을 억제하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편일 수 있다. (I형 IFN 활성을 억제하는) 적합한 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 예는 인터페론-α/β 수용체(IFNAR) 길항제이다.

추가적으로 또는 대안적으로, I형 인터페론 수용체 억제제는 (예를 들어 I형 인터페론 수용체 활성의 약리학적 억제를 위한) I형 인터페론 수용체의 소분자 억제제일 수 있다.

I형 인터페론 수용체 억제제는 I형 IFN 활성을 억제하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편일 수 있다. 특히 바람직한 I형 인터페론 수용체 억제제는 항체 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체이다. 아니프롤루맙은 IFNAR1(α, β, 및 ω 인터페론에 대한 수용체)을 표적화하는 단클론 항체이다. 아니프롤루맙에 관한 개시내용은 미국 특허 번호 7,662,381 및 미국 특허 번호 9,988,459에서 찾을 수 있으며, 이는 본원에 참조로 포함된다.

5.1.1 아니프롤루맙

아니프롤루맙(MEDI-546, anifro, ANI)은 I형 인터페론 수용체의 서브유닛 1(IFNAR1)에 대해 지시된 인간 면역글로불린 G1 카파(IgG1κ) 단클론 항체(mAb)이다. 아니프롤루맙은 IFNAR 신호전달을 하향조절하고 IFN-유도성 유전자의 발현을 억제한다. 아니프롤루맙에 관한 개시내용은 미국 특허 번호 7662381 및 미국 특허 번호 9988459에서 찾을 수 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 아니프롤루맙에 대한 서열 정보는 표 5-1: 서열에 제공되어 있다.

표 5-1: 서열

아니프롤루맙은 각각 서열번호: 3, 서열번호: 4, 및 서열번호: 5의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3(또는 이의 기능적 변이체); 및 각각 서열번호: 6, 서열번호: 7, 및 서열번호: 8의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3(또는 이의 기능적 변이체)을 포함하는 면역글로불린이다. 아니프롤루맙은 서열번호: 1의 VH 및 서열번호: 2의 VL을 포함하는 면역글로불린이다.

아니프롤루맙의 불변 영역은 아니프롤루맙이 비변형된 항체와 비교하여 적어도 하나의 Fc 리간드에 대한 감소된 친화도를 나타내도록 변형되었다. 아니프롤루맙은 Kabat(1991, NIH Publication 91-3242, National Technical Information Service, 버지니아주 스프링필드)에 제시된 바와 같은 EU 지수에 의해 번호가 매겨진 L234F의 아미노산 치환을 Fc 영역에 포함하는 IFNAR1에 특이적인 변형된 IgG 클래스 단클론 항체이다. 아니프롤루맙은 Kabat(1991, NIH Publication 91-3242, National Technical Information Service, 버지니아주 스프링필드)에 제시된 바와 같은 EU 지수에 의해 번호가 매겨진 L234F, L235E 및/또는 P331S의 아미노산 치환을 Fc 영역에 포함하는 IFNAR1에 특이적인 변형된 IgG 클래스 단클론 항체이다. 아니프롤루맙은 서열번호: 9의 경쇄 불변 영역을 포함하는 항체이다. 아니프롤루맙은 서열번호: 10의 중쇄 불변 영역을 포함하는 항체이다. 아니프롤루맙은 서열번호: 9의 경쇄 불변 영역 및 서열번호: 10의 중쇄 불변 영역을 포함하는 항체이다. 아니프롤루맙은 서열번호: 11의 중쇄를 포함하는 항체이다. 아니프롤루맙은 서열번호: 12의 경쇄를 포함하는 항체이다. 아니프롤루맙은 서열번호: 11의 중쇄 및 서열번호: 12의 경쇄를 포함하는 항체이다.

아니프롤루맙의 기능적 변이체는 아니프롤루맙과 동일한 기능을 수행하는 서열 변이체이다. 아니프롤루맙의 기능적 변이체는 아니프롤루맙과 동일한 표적에 결합하고 아니프롤루맙과 동일한 효과기 기능을 갖는 변이체이다. 기능적 아니프롤루맙 변이체는 아니프롤루맙의 항원 결합 단편 및 아니프롤루맙의 항체 및 면역글로불린 유도체를 포함한다. 기능적 변이체는 바이오시밀러 및 상호교환가능한 제품을 포함한다. 용어 바이오시밀러 및 상호교환가능한 제품은 FDA 및 EMA에 의해 정의된다. 용어 바이오시밀러는 구조 면에서 승인된(예를 들어 FDA 승인된) 생물학적 제품(참조 제품, 예를 들어 아니프롤루맙)과 매우 유사하고 참조 제품으로부터 약동학, 안전성 및 효능 면에서 임상적으로 의미있는 차이가 없는 생물학적 제품을 지칭한다. 바이오시밀러의 임상적으로 의미있는 차이의 존재는 인간 약동학(노출) 및 약력학(반응) 연구 및 임상 면역원성 평가에서 평가될 수 있다. 상호교환가능한 제품은 임의의 주어진 환자에서 참조 제품과 동일한 임상 결과를 생성할 것으로 예상되는 바이오시밀러이다.

예를 들어, 참조(아니프롤루맙) 항체의 변이체는 서열번호: 3과 비교할 때 최대 2개 아미노산 차이를 갖는 중쇄 CDR1; 서열번호: 4와 비교할 때 최대 2개 아미노산 차이를 갖는 중쇄 CDR2; 서열번호: 5와 비교할 때 최대 2개 아미노산 차이를 갖는 중쇄 CDR3; 서열번호: 6과 비교할 때 최대 2개 아미노산 차이를 갖는 경쇄 CDR1; 서열번호: 7과 비교할 때 최대 2개 아미노산 차이를 갖는 경쇄 CDR2; 및 서열번호: 8과 비교할 때 최대 2개 아미노산 차이를 갖는 경쇄 CDR3을 포함할 수 있으며; 여기서 변이체 항체는 아니프롤루맙(예를 들어 IFNAR)의 표적에 바람직하게는 동일한 친화도로 결합한다.

참조(아니프롤루맙) 항체의 변이체는 서열번호: 3과 비교할 때 최대 1개 아미노산 차이를 갖는 중쇄 CDR1; 서열번호: 4와 비교할 때 최대 1개 아미노산 차이를 갖는 중쇄 CDR2; 서열번호: 5와 비교할 때 최대 1개 아미노산 차이를 갖는 중쇄 CDR3; 서열번호: 6과 비교할 때 최대 1개 아미노산 차이를 갖는 경쇄 CDR1; 서열번호: 7과 비교할 때 최대 1개 아미노산 차이를 갖는 경쇄 CDR2; 및 서열번호: 8과 비교할 때 최대 1개 아미노산 차이를 갖는 경쇄 CDR3을 포함할 수 있으며; 여기서 변이체 항체는 아니프롤루맙(예를 들어 IFNAR)의 표적에 선택적으로 동일한 친화도로 결합한다.

변이체 항체는 상응하는 참조(아니프롤루맙) 항체와 비교할 때 이의 CDR에서 총 최대 5개, 4개 또는 3개 아미노산 차이를 가질 수 있으며, 단, CDR 당 최대 2개(선택적으로 최대 1개) 아미노산 차이가 있다. 변이체 항체는 상응하는 참조(아니프롤루맙) 항체와 비교할 때 이의 CDR에서 총 최대 2개(선택적으로 최대 1개) 아미노산 차이를 가질 수 있으며, 단, CDR 당 최대 2개 아미노산 차이가 있다. 변이체 항체는 상응하는 참조(아니프롤루맙) 항체와 비교할 때 이의 CDR에서 총 최대 2개(선택적으로 최대 1개) 아미노산 차이를 가질 수 있으며, 단, CDR 당 최대 1개 아미노산 차이가 있다.

변이체 항체는 상응하는 참조(아니프롤루맙) 항체와 비교할 때 이의 프레임워크 영역에서 총 최대 5개, 4개 또는 3개 아미노산 차이를 가질 수 있으며, 단, 프레임워크 영역 당 최대 2개(선택적으로 최대 1개) 아미노산 차이가 있다. 선택적으로 변이체 항체는 상응하는 참조(아니프롤루맙) 항체와 비교할 때 이의 프레임워크 영역에서 최대 2개(선택적으로 최대 1개) 아미노산 차이를 가지며, 단, 프레임워크 영역 당 최대 2개 아미노산 차이가 있다. 선택적으로 변이체 항체는 상응하는 참조(아니프롤루맙) 항체와 비교할 때 이의 프레임워크 영역에서 총 최대 2개(선택적으로 최대 1개) 아미노산 차이를 가지며, 단, 프레임워크 영역 당 최대 1개 아미노산 차이가 있다.

변이체 항체는 본원에 기재된 바와 같은 가변 중쇄 및 가변 경쇄를 포함할 수 있으며, 여기서 중쇄는 본원의 중쇄 서열과 비교할 때 최대 14개 아미노산 차이(각 CDR에서 최대 2개 아미노산 차이 및 각 프레임워크 영역에서 최대 2개 아미노산 차이)를 갖고; 경쇄는 본원의 경쇄 서열과 비교할 때 최대 14개 아미노산 차이(각 CDR에서 최대 2개 아미노산 차이 및 각 프레임워크 영역에서 최대 2개 아미노산 차이)를 가지며; 여기서 변이체 항체는 참조(아니프롤루맙) 항체(예를 들어 IFNAR)와 동일한 표적 항원에 바람직하게는 동일한 친화도로 결합한다.

변이체 중쇄 또는 경쇄는 참조 중쇄 또는 경쇄의 "기능적 등가물"로 언급될 수 있다. 변이체 항체는 본원에 기재된 바와 같은 가변 중쇄 및 가변 경쇄를 포함할 수 있으며, 여기서 중쇄는 본원의 중쇄 서열과 비교할 때 최대 7개 아미노산 차이(각 CDR에서 최대 1개 아미노산 차이 및 각 프레임워크 영역에서 최대 1개 아미노산 차이)를 갖고; 경쇄는 본원의 경쇄 서열과 비교할 때 최대 7개 아미노산 차이(각 CDR에서 최대 1개 아미노산 차이 및 각 프레임워크 영역에서 최대 1개 아미노산 차이)를 가지며; 여기서 변이체 항체는 참조(아니프롤루맙) 항체(예를 들어 IFNAR)와 동일한 표적 항원에 바람직하게는 동일한 친화도로 결합한다.

아니프롤루맙의 기능적 변이체는 본원에 참조로 포함된 WO 2018/023976 A1에 기재된 항체를 포함한다(표 5-2).

표 5-2: 항-IFNAR 항체 서열

기능적 변이체는 VH 아미노산 서열 서열번호: 13을 포함하는 항체를 포함한다. 기능적 변이체는 VH 아미노산 서열 서열번호: 16을 포함하는 항체를 포함한다. 기능적 변이체는 VL 아미노산 서열 서열번호: 14를 포함하는 항체를 포함한다. 기능적 변이체는 VL 아미노산 서열 서열번호: 15를 포함하는 항체를 포함한다. 기능적 변이체는 VH 아미노산 서열 서열번호: 16을 포함하는 항체를 포함한다. 기능적 변이체는 VH 서열 서열번호: 13 및 VL 아미노산 서열 서열번호: 16을 포함하는 항체를 포함한다. 기능적 변이체는 VH 서열 서열번호: 13 및 VL 아미노산 서열 서열번호: 15를 포함하는 항체를 포함한다. 기능적 변이체는 VH 서열 서열번호: 16 및 VL 아미노산 서열 서열번호: 15를 포함하는 항체를 포함한다. 기능적 변이체는 VH 서열 서열번호: 16 및 VL 아미노산 서열 서열번호: 14를 포함하는 항체를 포함한다.

IFNAR 억제제는 VH 아미노산 서열 서열번호: 13을 포함하는 단클론 항체일 수 있다. 항-IFNAR 항체는 VH 아미노산 서열 서열번호: 16을 포함할 수 있다. 항-IFNAR 항체는 VL 아미노산 서열 서열번호: 14를 포함할 수 있다. 항-IFNAR 항체는 VL 아미노산 서열 서열번호: 15를 포함할 수 있다. 항-IFNAR 항체는 VL 아미노산 서열 서열번호: 16을 포함할 수 있다. 항-IFNAR 항체는 VH 서열 서열번호: 13 및 VL 아미노산 서열 서열번호: 16을 포함할 수 있다. 항-IFNAR 항체는 VH 서열 서열번호: 13 및 VL 아미노산 서열 서열번호: 15를 포함할 수 있다. 항-IFNAR 항체는 VH 서열 서열번호: 16 및 VL 아미노산 서열 서열번호: 15를 포함할 수 있다. 항-IFNAR 항체는 VH 서열 서열번호: 16 및 VL 아미노산 서열 서열번호: 14를 포함할 수 있다.

아니프롤루맙 및 항-IFNAR 항체의 기능적 변이체는 본원에 참조로 포함된 CN 11327807에 기재된 QX006N 항체를 포함한다.

표 3: QX006N 항체 서열

IFNAR 억제제는 VH 아미노산 서열 서열번호: 17을 포함하는 단클론 항체일 수 있다. 항-IFNAR 항체는 VL 아미노산 서열 서열번호: 18을 포함할 수 있다.

QX006N은 각각 서열번호: 19, 서열번호: 20, 및 서열번호: 21의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3(또는 이의 기능적 변이체); 및 각각 서열번호: 22, 서열번호: 23, 및 서열번호: 23의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3(또는 이의 기능적 변이체)을 포함하는 면역글로불린이다. QX006N은 VH 아미노산 서열 서열번호: 17 VL 아미노산 서열 서열번호: 18을 포함하는 면역글로불린이다.

5.2 스테로이드

경구 코르티코스테로이드(OCS, 글루코코르티코이드)는 프레드니손, 코르티손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론 및 트리암시놀론을 포함한다. 등가 용량의 경구 프레드니손의 예는 표 5-4에 제시되어 있다.

표 5-4: 등가 용량의 경구 프레드니손의 예

5.3 임상 시험

5.3.1 2상/II상/중추적 연구

II상 연구는 유효성에 대한 예비 데이터를 수집한다. 2상 연구에서, 연구자들은 약물이 개발되고 있는 질환 또는 병태를 앓고 있는 환자 그룹에 약물을 투여한다. 전형적으로 몇 백명의 환자를 수반하는, 이러한 연구는 약물이 유익할 것인지 여부를 보여주기에 충분히 크지 않다. 대신에, 2상 연구는 연구자들에게 추가적인 안전성 데이터를 제공한다. 연구자들은 이러한 데이터를 사용하여 연구 질문을 개선하고, 연구 방법을 개발하고, 새로운 3상 연구 프로토콜을 설계한다.

5.3.2 3상/III상/중추적 연구 또는 시험

연구자들은 제품이 특이적 집단에 치료 이익을 제공하는지 여부를 입증하기 위해 3상 연구를 설계한다. 때때로 중추적 연구로도 알려진, 이러한 연구는 300 명 내지 3,000 명의 참가자를 수반한다. 3상 연구는 대부분의 안전성 데이터를 제공한다. 이전 연구에서, 덜 흔한 부작용이 검출되지 않았을 수 있음이 가능하다. 이러한 연구는 더 크고 더 오래 지속되기 때문에, 결과는 장기적이거나 드문 부작용을 보일 가능성이 더 높다. EMA 및 FDA와 같은 규제 기관은 일반적으로 새로운 약물을 승인하기 전에, 제품이 안전하고 적어도 입수가능한 약물보다 (더 좋지 않더라도) 효과적임을 입증하는 III상 임상 시험을 요구한다. III상 임상 시험은 성공적인 II상 임상 시험이 따르더라도 일반적으로 실패한다.

5.4 투여 형태

단위 용량(단위 용량 형태, 약제학적 단위 용량 또는 약제학적 단위 용량 형태로도 언급됨)은 단일 단위로 형성된 용량이다. 단위 용량(단위 용량 형태)은 단일 투여 단계로 대상체에게 투여하기에 적합하다. 단위 용량(단위 용량 형태)은 단일 단위 용기, 예를 들어 일회용 사전 충전형 주사기 또는 자동주사기에 포장될 수 있다. 단위 용량은 미리 결정된 양의 약물을 함유하는 단일 용량 단위로 주문, 포장, 취급 및 투여될 수 있는 이점을 제공한다. 단위 용량은 투여 오차를 감소시키고 낭비를 줄인다.

5.5 PK/PD

SC 투여 및 IV 투여에 의해 수득가능한 혈장 수준은 약물 용량 투여 후 항체에 대한 신체 노출을 반영하는 혈장 약물 농도-시간 곡선(AUC)을 기준으로 비교할 수 있다. 예를 들어, 임상 연구 동안, 환자의 혈장 약물 농도-시간 프로필은 여러 시점에서 혈장 농도를 측정함으로써 표시할 수 있다. 인 실리코(in silico) 모델링 접근법을 이용하는 경우, 임의의 주어진 용량에 대한 혈장 약물 농도-시간을 예측할 수 있다. 그런 다음 혈장 약물 농도-시간 곡선을 통합하여 AUC(곡선하 면적)를 계산할 수 있다. 적합한 방법론은 Tummala 등⁴¹에 기재되어 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 본원에 기재된 실시예에서, PK 매개변수는 Phoenix WinNonlin V/6.2(Certara, Inc., 미국 뉴저지주 프린스톤)를 사용한 비구획 분석에 의해 계산되었고 혈청 농도-시간 곡선하 면적(AUC), 제거율(CL, CL/F), 최대 혈청 농도(C_max) 및 최대 혈청 농도에 도달하는 시간(t_max)이 포함되었다. 모든 데이터는 SAS System V.9.2(SAS Institute, Inc., 미국 노스캐롤라이나주 캐리)를 사용하여 분석되었다.

편리하게는, SC 투여로 수득가능한 AUC 대 IV 투여로 수득가능한 AUC의 비율(AUC_SC / AUC_IV)이 계산될 수 있으며, 투여량 경로에 의해 제공되는 생체이용률의 수치 비교를 제공할 수 있다. 본원에서 "AUC 비율"에 대한 언급은 AUC_SC / AUC_IV 비율을 의미한다. 통계적 견고성을 제공하기 위해, AUC 비율은 바람직하게는 복수의 반복 실험(또는 컴퓨터 시뮬레이션)으로부터 계산된 평균, 중앙값 또는 모드(예를 들어, 평균) 값이다. 이 접근법은 실시예를 참조하여 입증된다. 평균, 중앙값 또는 모드(바람직하게는 평균)는 다수의 환자(또는 다수의 컴퓨터 시뮬레이션)로부터 수득된 데이터를 통합함으로써 파생될 수 있다. 따라서, AUC 비율은 다수의 환자의 평균, 중앙값 또는 모드(바람직하게는 평균) AUC를 반영할 수 있다.

5.6 약동학 용어집

곡선하 면적(AUC): 약물 노출의 척도로서 작용하는 혈장 약물 농도 대 시간 곡선하 면적.

C _ave : 정상 상태 평균 농도.

C _max : 혈장 내 약물의 최대(또는 절정) 농도.

C _min : 최소 혈장 약물 농도.

C _trough : 다음 용량의 투여 직전 정상 상태에서 혈장 내 약물의 농도. 최저 혈장 농도(정상 상태에서 투약 간격의 종료 시 측정된 농도 [다음 투여 직전에 측정]).

LLOQ: 정량 하한, 적합한 정밀도 및 정확도로 정량적으로 결정될 수 있는 샘플 내 분해물의 최저량.

선형 약동학: 혈액 또는 혈장 내 약물의 농도가 용량 증가에 비례하여 증가하고, 제거 속도가 농도에 비례하는 경우, 약물은 선형 약동학을 나타낸다고 한다. 이들 약물의 제거율 및 분포 용적은 용량 독립적이다.

비선형 약동학: 선형 약동학과 대조적으로, 혈액 또는 혈장 내 약물의 농도는 용량 증가에 비례하여 증가하지 않는다. 이들의 제거율 및 분포 용적은 투여된 용량에 따라 달라질 수 있다. 비선형성은 흡수, 분포, 및/또는 제거 과정의 임의의 성분과 연관될 수 있다.

5.7 전달 장치

항체의 피하 투여를 제공할 뿐만 아니라, 자기 투여 능력(예를 들어 가정용)은 소모품 장착된 사전 충전형 주사기(APFS), 자동주사기(AI), 또는 이의 조합을 통해 피하 투여에 의해 추가로 향상될 수 있다. 이러한 장치는 피하 용량의 항체를 투여하기 위해 내약성이 좋고 신뢰할 수 있고 환자 치유를 최적화하기 위한 추가 옵션을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 실제로, 이러한 장치는 환자의 빈번한 임상 방문 부담을 줄일 수 있다. 적합한 APFS 장치의 예는 Ferguson 등⁴²에 기재되어 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

발명자들에 의해 설명되는 용량은 APFS-투여 맥락에서 여전히 이점을 제공하는 데, APFS 장치가 전형적으로 1 ml의 최대 부피를 투여하기 때문이다. >105 mg 내지 < 155 mg 범위의 용량은 ~0.8 ml의 부피로 용이하게 수용될 수 있으므로, 본 발명의 용량(들)이 APFS 및 AI 투여에 고유하게 적합하도록 한다. 비교를 위해, 아니프롤루맙의 점도로 인해, 더 많은 용량(특히 >150 mg의 용량)이 > 1ml의 부피 내에서 투여될 필요가 있으며, 적어도 2개의 SC 주사가 필요하며, 이는 환자에게 불편하고, 복수의 사전 충전형 장치가 필요할 것이다.

전달 장치는 용량의 수동 SC 투여를 가능하게 하도록 설계된 단일 사용, 일회용 시스템일 수 있다.

5.8 평가변수

5.8.1 BILAG-2004(영국 제도 루푸스 평가 그룹-2004)

BILAG-2004는 임상 징후의 중증도 변화를 포착할 수 있는 9개 기관 시스템(일반, 점막피부, 신경정신계, 근골격계, 심폐, 위장관, 안과, 신장 및 혈액학)에 대한 해석 지수이다. 이것은 설계상 순서 척도를 갖고 종합 점수는 갖지 않으며; 오히려 직전 4주와 그 이전 4주를 비교함으로써 상이한 기관 시스템에 걸친 질환 활성도를 한눈에 기록한다. 이것은 의사의 치료 의도 원칙에 기초하고 질환 활성도를 A에서 E까지 5가지 상이한 수준으로 분류한다:

등급 A는 면역억제 약물 및/또는 >20 mg/일 또는 등가의 프레드니손 용량을 요구하는 매우 활성인 질환을 나타낸다

등급 B는 더 낮은 용량의 코르티코스테로이드, 국소 스테로이드, 국소 면역억제제, 항말라리아제, 또는 NSAID가 필요한 중등도의 질환 활성도를 나타낸다

등급 C는 경증의 안정한 질환을 나타낸다

등급 D는 질환 활성도가 없지만 시스템이 이전에 영향을 받은 바 있음을 의미한다

등급 E는 현재 또는 이전에 질환 활성도가 없음을 나타낸다

BILAG-2004는 치료 의도 원칙에 기초하여 개발되었지만, 치료는 점수 지수와 관련이 없다. 활성 징후의 존재만이 점수에 영향을 미친다.

점막피부 또는 근골격계 기관 시스템에서 BILAG-정의된 개선은 각각 발진 또는 관절염을 대표하였다.

5.8.2 BICLA(BILAG-기반 복합 루푸스 평가)

BICLA는 원래 질환 활성도 지수의 전문가 합의에 의해 파생된 복합 지수이다. BICLA 반응은 (1) 진입 시 중등도 또는 중증 질환 활성도가 있는 모든 신체 시스템에서 기준선 BILAG 점수 개선의 적어도 하나의 단계적 변화(예를 들어, 모든 A(중증 질환) 점수는 B(중등도), C(경증), 또는 D(활성 없음)로 떨어지고 모든 B 점수는 C 또는 D로 떨어짐); (2) 새로운 BILAG A 또는 하나 초과의 새로운 BILAG B 점수 없음; (3) 기준선에서 총 SLEDAI 점수의 악화 없음; (4) 의사 종합 평가에서 유의한 악화 없음(≤10%); 및 (5) 치료 실패 없음(비프로토콜 치료 개시)으로 정의된다.

특히, 대상체는 다음 기준을 충족하는 경우 BICLA 반응자이다:

a) 1의 새로운 BILAG-2004 A 또는 1 초과의 새로운 BILAG-2004 B 항목에 의해 정의된 바와 같이, 모든 기준선 BILAG-2004 A의 B/C/D로 감소 및 기준선 BILAG-2004 B의 C/D로 감소고, 및 다른 기관 시스템에서 BILAG-2004 악화 없음;

b) SLEDAI-2K에서 기준선 대비 >0 점 증가로 정의된 바와 같이 SLEDAI-2K에서 기준선 대비 악화 없음;

c) 3-점 PGA VAS에서 ≥0.30 점 증가에 의해 정의된 대상체의 루푸스 질환 활성도에서 기준선 대비 악화 없음;

d) 평가 전에 조사 제품의 중단 또는 프로토콜 허용된 임계치를 넘는 제한된 약물의 사용 없음

완전 관해(crBICLA, 변형된 BICLA(mBICLA)로도 언급됨) 반응은 모든 기준선 BILAG-2004 활성도의 완전 관해를 요구한다(모든 기준선 A/B 점수를 D로; C 또는 D 점수의 악화 없음).

5.8.3 CLASI(피부 홍반 루푸스 질환 영역 및 심각도 지수 염증성 질환 활성도)

피부 홍반 루푸스 질환 영역 및 심각도 지수(CLASI)는 CLE 환자의 피부 활성도 및 손상을 구체적으로 추적하는 수단으로 2005년에 개발되었다⁴³. CLASI는 피부 질환 활성도 및 신체 각 부위의 손상을 개별적으로 정량화하는 간단한 단일 페이지 도구이다⁴⁴. CLASI는 피부 활성도 요약 점수(CLASI-A) 및 손상 요약 점수(CLASI-D)를 특징으로 한다.

피부 홍반 루푸스 질환 영역 및 심각도 지수(CLASI)는 피부 홍반 루푸스(cutaneous lupus erythematosus)에서 질환 활성도 및 손상을 정량화한다. 이는 상이한 치료 반응 수준을 구별할 수 있으며, 예를 들어, 기준선 대비 활성도 점수의 특이적 백분율 감소를 검출할 수 있거나, 평균/중앙값 점수로 보고할 수 있다. 특히, CLASI는 루푸스의 피부 병변을 평가하는 데 사용되는 검증된 지수이며 다음 2개의 별개의 점수로 이루어진다: 첫번째는 질환의 염증 활성도를 요약하고; 두번째는 질환으로 인한 손상을 측정한다. 활성도 점수는 홍반, 확대/비대, 점막 병변, 최근 탈모, 및 비반흔성 탈모를 고려한다. 손상 점수는 색소침착이상, 반흔/위축/지방층염, 및 두피 반흔을 나타낸다. 대상체에게 색소침착이상이 12개월 이상 지속되는지 물어보고, 이 경우 색소침착이상 점수는 2배가 된다. 위의 매개변수 각각은 13개의 상이한 해부상 위치에서 측정되며, 구체적으로 피부 홍반 루푸스(CLE)에 가장 종종 수반되기 때문에 포함된다. 각 영역에서 가장 심한 병변이 측정된다.

변형된 CLASI(mCLASI)는 피부 홍반, 확대/비대, 및 두피 염증을 설명하는 CLASI의 활성 부분으로 정의된다. 두피 염증이 없는 구강 궤양 및 탈모의 활성도는 모든 손상 측정과 마찬가지로 mCLASI 분석에서 제외된다. mCLASI를 사용하여 측정된 바와 같이 발진에서 임상적으로 의미있는 개선은 기준선 활성도 점수의 ≥50% 감소로 정의된다.

5.8.4 SRI(≥4의 전신 홍반성 루푸스 반응자 지수)

대상체는 다음 기준을 모두 충족하는 경우 SRI(4)를 달성한다:

SLEDAI-2K에서 기준선 대비 ≥4 점 감소;

BILAG-2004를 사용한 기준선과 비교하여 1 이상의 BILAG-2004 A 또는 2 이상의 BILAG-2004 B 항목으로 정의된 바와 같이 영향을 받은 새로운 기관 시스템 없음;

3-점 PGA VAS에서 ≥0.30 점의 증가로 정의된 대상체의 루푸스 질환 활성도에서 기준선 대비 악화 없음.

SRI(X)(X=5, 6, 7, 또는 8)는 다음 기준을 충족하는 대상체의 비율로 정의된다:

SLEDAI-2K에서 기준선 대비 ≥X 점 감소;

5.8.5 SLEDAI-2K(전신 홍반성 루푸스 질환 활성도 지수 2000)

SLEDAI-2K 질환 활성도 지수는 각각 정의가 있는 기관 징후 목록으로 이루어진다. 인증된 조사자 또는 지정된 의사는 SLEDAI-2K 평가를 완료하고 각 징후가 지난 4주 내에 "존재" 또는 "부재"하는지 여부를 결정할 것이다. 평가는 또한 SLEDAI-2K의 실험실 범주 평가를 위한 혈액 및 소변 수집을 포함한다.

SLEDAI-2K 평가는 24개의 루푸스 관련 항목으로 이루어진다. 기술어는 특정 기관의 "무게"를 곱한 가중치 기구이다. 예를 들어, 신장 기술어는 4를 곱하고 중추신경 기술어는 8을 곱하고 이러한 가중 기관 징후를 최종 점수로 합한다. SLEDAI-2K 점수 범위는 0 내지 105 점이며 0은 비활성도 질환을 나타낸다. SLEDAI-2K 점수는 루푸스 질환 활성도의 유효하고 신뢰할 수 있고 민감한 임상 평가이다. 임상 및 실험실 값에 대한 방문 전 30일의 기간을 사용하여 계산된 SLEDAI-2K는 10-일 창을 갖는 SLEDAI-2K와 유사한 것으로 나타났다⁴⁵.

발진의 SLEDAI-2K-정의된 관해는 기준선에서 발진에 대한 점수 ≥2인 것에 대해 52주차에 점수 0으로 정의된다.

5.9 I형 IFN 유전자 서명(IFNGS)

I형 IFN은 SLE 질환 발병기전에서 중추 역할을 하는 것으로 간주되고 이 경로의 억제는 아니프롤루맙에 의해 표적된다. I형 IFN 발현과 항-IFN 요법에 대한 반응 사이의 관계를 이해하기 위해, 대상체의 질환이 I형 IFN 활성화에 의해 구동되는지를 아는 것이 필요하다. 그러나, I형 IFN의 직접 측정은 과제로 남아있다. 이와 같이, 특이적 mRNA 마커 세트에 대한 표적 단백질의 과발현의 효과를 평가하기 위해 전사체-기반 마커가 개발되었다. 이러한 마커의 발현은 전혈에서 용이하게 검출되며 SLE에서 피부와 같은 병든 조직에서의 발현과 상관관계를 입증한다. SLE 대상체에 대한 전사체 점수의 양봉 분포는 IFN 테스트 높음 및 낮음 하위집단을 정의하는 것을 뒷받침한다(도 1). I형 IFN 테스트는 WO2011028933 A1에 기재되어 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. I형 IFN 유전자 서명은 대상체가 I형 IFN 유전자 서명(IFNGS)-테스트 높음 환자 또는 IFNGS-테스트 낮음 환자를 갖는지를 식별하기 위해 사용될 수 있다. IFNGS 테스트는 대상체의 전혈에서 3개의 참조 유전자, 즉, 18S, ACTB 및 GAPDH와 비교하여 유전자 IFI27, IFI44, IFI44L, 및 RSAD2의 발현을 측정한다. 테스트 결과는 환자를 IFN 유도성 유전자 발현 수준이 낮거나 높은 2개 그룹으로 분류하는 사전 확립된 컷오프(cut-off)와 비교되는 점수이다(도 1).

유전자의 발현은 RT-PCR에 의해 측정될 수 있다. 유전자 검출에 적합한 프라이머 및 프로브는 WO2011028933에서 찾을 수 있다. IFNGS 테스트를 위한 유전자 발현을 측정하기에 적합한 키트는 Brohawn 등⁴⁶에 기재된 바와 같은 QIAGEN therascreen ^®　IFIGx RGQ RT-PCR 키트(IFIGx 키트)이며, 상기 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

5.10 I형 IFN 유전자 서명(IFNGS)

인터페론 유전자 서명(IFNGS)은 IFN 수용체(IFNAR1)가 I형 IFN 리간드(IFN-α, IFN-β 및 IFN-ω)의 결합에 의해 활성화되면 발현이 증가하는 특이적 유전자 전사체 세트로 정의된다. 2개의 인터페론 유전자 서명은 상이한 판독값을 제공하기 위해 사프넬로(Saphnelo) 및 시팔리무맙(sifalimumab) 시험의 일부로서 사용된다: 4-유전자 인터페론 유전자 서명은 게놈-전체 유전자 발현 연구로부터 파생되고 정량적 PCT 테스트(4개 유전자에 기반하여 IFN 유전자 발현을 특이적으로 측정하기 위해 개발됨)에 의해 추가로 검증된 말초 혈액 서명이다. 이것은 질환 또는 특정 환자의 질환이 I형 IFN으로 구동되는지 여부를 이해하기 위해 기준선에서 추가로 사용된다. 21 인터페론 유전자 서명은 게놈 전체 유전자 발현 연구로부터 파생된 말초 혈액 서명이다. 이것은 치료 후에 1형 인터페론 신호전달 억제에 대한 척도를 제공함으로써 사프넬로의 약력학 효과를 연구하는 데 사용된다.

IFN 21-유전자 서명(IFNGS)은 SLE, 루푸스 신염, 근염, 쇼그렌병(Sjogren's) 및 경피증을 포함한 I형 IFN-매개 질환 환자에서 상승되는 I형 IFN 신호전달의 검증된 약력학 마커이다.

4-유전자 IFNGS 점수는 IFI27, IFI44, IFI44L, 및 RSAD2 발현을 측정하여 계산된다. 5-유전자 IFNGS 점수는 IFI27, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI6 발현을 측정하여 계산된다. 21-유전자 IFNGS 점수는 표 5에 제시된 유전자를 측정하여 계산된다. 유전자 발현은 대상체의 전혈 또는 조직에서 mRNA를 검출함으로써 측정될 수 있다. IFNGS(4-유전자, 5-유전자 또는 21-유전자) 점수는 대상체의 혈액 또는 조직에서 IFNGS 유전자 발현(예를 들어 mRNA)을 측정하고 유전자 발현 수준을 혈액 또는 조직에서 하우스 키핑 또는 대조군 유전자, 예를 들어 ACTB, GAPDH, 및 18S rRNA의 발현과 비교함으로써 대상체에서 검출될 수 있다.

표 5: 21-유전자 IFNGS

6 실시예 1: MUSE, ClinicalTrial.gov 식별자: NCT01438489

MUSE는 표준 치료법(SOC) SLE에 대한 반응이 불충분한 만성 중등도 내지 중증 활성 SLE를 앓고 있는 성인 참가자에서 2가지 정맥내(IV) 치료 레지멘의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 2상 다국적 다기관 무작위 배정 이중 맹검 위약 대조 병행 집단 연구였다. 임상시험용 의약품(아니프롤루맙 또는 위약)을 총 13회 용량에 대해 4주마다(28일) 고정 용량으로 투여하였다.

MUSE는 Furie 등 2017 ³³ 에 더 상세하게 기재되어 있으며, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

7 실시예 2: TULIP I 및 II, ClinicalTrial.gov 식별자: NCT02446912 및 NCT02446899

TULIP I 및 TULIP II는 표준 치료법(SOC) 치료를 받고 있는 중등도 내지 중증 활성, 자가항체-양성 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 앓고 있는 대상체에서 위약 대비 아니프롤루맙 2회 용량의 정맥내(IV) 치료 레지멘의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 3상 다기관 다국적 무작위 배정 이중 맹검 위약 대조 연구였다.

7.1.1 제한된 약물

대상체가 다음 중 1개를 투여받는 경우, 대상체는 비반응자로 간주하였다. 설파살라진(Sulfasalazine); 다나졸(Danazol); 댑손(Dapsone); 아자티오프린 >200 mg/일 또는 0주차(1일차)의 일일 용량보다 더 많은 용량; 마이코페놀레이트 모페틸 >2.0 g/일 또는 마이코페놀산 >1.44 g/일 또는 0주차(1일차)의 일일 용량보다 더 많은 용량; 경구, SC, 또는 근육내 메토트렉세이트(methotrexate) >25 mg/주 또는 0주차(1일차)의 일일 용량보다 더 많은 용량; 미조리빈(Mizoribine) >150 mg/일 또는 0주차(1일차)의 일일 용량보다 더 많은 용량; 경구, SC, 또는 근육내 메토트렉세이트의 투여 경로의 임의의 변화; 정맥내 코르티코스테로이드 >40 mg/일 그러나 ≤1 gm/일 메틸프레드니솔론 또는 등가물; 근육내 코르티코스테로이드 >80 mg/일 메틸프레드니솔론 또는 등가물; 피하 또는 근육내 코르티코스테로이드 전구체; OCS >40 mg/일 프레드니손 또는 등가물로 치료; 투약 기간 >14일 동안 1일차 용량 이상의 OCS로 치료; 생물학적 반감기가 긴 코르티코스테로이드(예를 들어, 덱사메타손, 베타메타손); 칼시뉴린 억제제(예를 들어, 사이클로스포린(cyclosporine), 타크롤리무스(tacrolimus)[국소 포함]) 또는 레플루노마이드(leflunomide)를 포함하나 이에 제한되지 않는 다른 면역억제제. 사이클로스포린 점안액은 연구에 사용하기에 적합하였다.

TULIP I은 Furie 등 2019 ³⁴ 에 보다 상세하게 기재되어 있으며, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. TULIP II의 결과는 Morand 등 2020 ³² 에 제시되어 있으며, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

8 실시예 3: 스테로이드 감량

8.1 요약

8.1.1 배경 및 목적

글루코코르티코이드는 상당한 독성과의 연관성에도 불구하고 전신 홍반성 루푸스(SLE) 치료의 중심이다. 따라서, 우선적인 SLE 치료 목적은 글루코코르티코이드 사용을 줄이는 것이다. 글루코코르티코이드 절약은 전신 홍반성 루푸스(SLE) 관리의 핵심 우선사항이다. 본 발명자들은 글루코코르티코이드 감량에 대한 아니프롤루맙의 효과를 평가하기 위해 중등도 내지 중증 SLE 환자의 TULIP-1 및 TULIP-2 3상 시험으로부터의 통합 데이터를 분석하였다.

8.1.2 방법

TULIP-1 및 TULIP-2는 정맥내 아니프롤루맙(48주 동안 4주마다 300 mg)의 무작위 배정 위약 대조 52-주 시험이었다. 본 발명자들은 글루코코르티코이드 투여량의 변화, 임상 및 실험실 평가, 환자 보고 결과(PRO), 및 치료 그룹에 관계 없이 치료 그룹별 및 글루코코르티코이드 감량 반응에 의해 기준선에서 ≥10 mg/일 글루코코르티코이드를 투여받은 환자에서의 안전성을 평가하였다. 기준선에서 ≥10 mg/일 글루코코르티코이드를 투여받은 환자의 통합 코호트에서, 본 발명자들은 글루코코르티코이드 투여량의 변화, 환자 보고 결과(PRO), 및 40주차까지 ≤7.5 mg/일을 달성하고 52주차까지 지속되는 것으로 정의된 지속적인 글루코코르티코이드 감량 반응을 달성한 환자에서의 안전성을 평가하였다.

8.1.3 결과

기준선에서 ≥10 mg/일 글루코코르티코이드를 투여받고 아니프롤루맙으로 치료된 총 50.5%(96/190) 환자는 위약을 투여받은 31.8%(59/185)에 비해 지속적인 글루코코르티코이드 감소(≤7.5 mg /일, 40-52주차; 글루코코르티코이드 반응자)를 달성하였다(명목 P<0.001). 평균 누적 글루코코르티코이드 용량은 위약 대비 아니프롤루맙에서 8% 감소하였고 무반응자 대비 글루코코르티코이드 반응자에서 44% 감소하였다. 아니프롤루맙-치료 반응자로 분류된 대부분의 환자(영국 제도 루푸스 평가 그룹-기반 복합 루푸스 평가에 의해)는 또한 글루코코르티코이드 반응자였다(80% [72/89]). 안전성은 그룹별로 유사하였다. 그러나, 글루코코르티코이드 무반응자는 더 중대한 이상 사례를 보고하였다.

8.1.4 결론

아니프롤루맙은 글루코코르티코이드 투여량을 줄이면서 질환 활성도를 개선하였다. 글루코코르티코이드 감량은 또한 추가적인 건강 이점과 연관성이 있었다. 중등도 내지 중증 SLE 환자에서, 지속적인 글루코코르티코이드 감량은 PRO, 혈압, 및 더 적은 SAE의 개선과 연관된다. 아니프롤루맙으로 치료받은 환자에서 더 높은 글루코코르티코이드 감량율과 함께, 이러한 결과는 SLE 관리의 핵심 목표인 글루코코르티코이드-연관 부작용을 줄이는 아니프롤루맙의 능력을 예시한다.

8.2 도입

글루코코르티코이드는 SLE 환자의 최대 80%에서 사용되며; 대다수는 장기간 치료받는다. 단기적인 이익에도 불구하고, 글루코코르티코이드는 상당한 독성 부담과 연관된다. 글루코코르티코이드를 복용하지 않은 환자와 비교하여, 4년 기간 동안 평균 프레드니손 투여량 >7.5 mg/일을 복용한 SLE 환자는 백내장, 골다공증 골절, 진성 당뇨병, 및 심혈관 질환을 포함한 기관 손상 위험이 거의 10-배 증가하였다. 대조적으로, 일일 용량 ≤7.5 mg/일은 더 적은 부작용과 연관된다.

SLE 환자에서 글루코코르티코이드를 사용하지 않은 것과 비교하여, 4년 기간 동안 평균 프레드니손 투여량 >7.5 mg/일은 백내장, 골다공증 골절, 진성 당뇨병, 및 심혈관 질환을 포함한 기관 손상 위험의 거의 10-배 증가와 연관된다. 대조적으로, 일일 용량 ≤7.5 mg은 더 적은 부작용과 연관성이 있고, 이 프레드니손 용량 임계치는 더 낮은 부작용 위험과 연관된 루푸스 낮은 질환 활성도 상태의 정의에 사용되며, 프레드니손으로 치료되는 낮은 루푸스 질환 활성도 환자를 통해 낮은 용량에서도 여전히 나쁜 정서적 건강을 경험할 수 있다. 따라서, 전반적인 질환 활성도 및 글루코코르티코이드 사용을 모두 줄이기 위해 SLE에 대한 새롭고 효과적이고 장기적인 치료법이 필요하다.

TULIP-1 및 TULIP-2 시험의 통합 데이터에 대한 이러한 분석에서, 본 발명자들은 글루코코르티코이드 용량 감소에 대해 위약과 비교한 아니프롤루맙 치료 효과를 추가로 조사하였다. 게다가, 본 발명자들은 환자 보고 결과(PRO), 임상 및 실험실 값, 중대한 이상 사례(SAE), 및 심혈관 이상 사례(AE)와 관련하여 글루코코르티코이드 감소와 연관된 임의의 변화가 있었는지 여부를 탐구하였다. 분석은 글루코코르티코이드 용량 감량의 잠재적인 건간 이익을 더 잘 정의하기 위해 치료 그룹 및 치료 불가지론 그룹(글루코코르티코이드 ≤7.5 mg/일로 감량할 수 있는 환자; 글루코코르티코이드 반응자) 모두에 의해 수행하였다.

8.3 방법

8.3.1 환자 및 연구 설계

이것은 글루코코르티코이드, 항말라리아제, 및/또는 면역억제제를 사용한 표준 요법에도 불구하고 중등도 내지 중증 SLE 환자가 48주 동안 4주마다 아니프롤루맙 300 mg 또는 위약의 정맥내 주입을 투여받도록 무작위 배정된 아니프롤루맙의 52-주 TULIP-1 및 TULIP-2 시험의 통합 데이터의 사후 분석이었다. 연구 설계 및 방법은 이전에 상세하게 기재되었다^32,34. 간단히 말해서, 적격한 환자는 18 내지 70세였으며 SLE에 대한 미국류마티스학회(American College of Rheumatology) 1997 분류 기준을 충족하였다. 기준선에서 경구 글루코코르티코이드 ≥10 mg/일(프레드니손 또는 등가물)을 투여받은 환자의 경우, ≤7.5 mg/일로 감량하려는 프로토콜에 따른 시도가 8주차 내지 40주차 사이에 요구되었으며; 기준선에서 경구 글루코코르티코이드 <10 mg/일을 투여받은 환자의 경우에도 감량이 허용되었다. 안정한 경구 글루코코르티코이드 용량은 40주차 내지 52주차 사이에 모든 환자에게 요구되었다.

8.3.2 연구 평가변수 및 평가

이 분석에서, 본 발명자들은 기준선 글루코코르티코이드 ≥10 mg/일을 투여받은 환자에 대한 TULIP-1 및 TULIP-2의 통합 데이터에서 52주차에 지속적인 글루코코르티코이드 투여량 감소의 사전 명시된 2차 평가변수를 평가하였다. 분석은 아니프롤루맙 300 mg 또는 위약을 투여받도록 무작위 배정된 기준선 글루코코르티코이드 ≥10 mg/일을 투여받은 환자만 포함하였으며; TULIP-1에서 아니프롤루맙 150 mg 그룹은 이들 분석에서 제외되었다. 통합 환자 데이터는 치료 그룹 배정에 관계 없이 두 치료 그룹 및/또는 글루코코르티코이드 감량 반응에 의해 평가하였다. 글루코코르티코이드 반응자는 40주차까지 경구 글루코코르티코이드 투여량 ≤7.5 mg/일을 달성하고, 40주차에서 52주차까지 안정한 글루코코르티코이드 투여량을 가지며, 임상시험용 의약품을 영구적으로 조기 중단하거나 프로토콜에 따른 임계치를 넘는 제한된 약물을 사용하지 않는 것으로 정의되었다. 52주차에 임의의 조건이 평가될 수 없는 경우(예를 들어, 값의 누락으로 인해), 환자는 무반응자로 정의되었다.

8.3.3 아니프롤루맙 및 위약 치료 그룹의 결과 평가

지속적인 경구 글루코코르티코이드 용량 감소를 달성한 환자의 백분율, 기준선 글루코코르티코이드 일일 용량에 대한 최소 제곱(LS) 평균 변화, 및 평균 곡선하 면적(AUC)에 의해 측정된 글루코코르티코이드의 누적 투여량을 포함한 결과 척도를 아니프롤루맙 300 mg 및 위약을 투여받도록 무작위 배정된 환자 사이에서 비교하였다. 만성 질병 요법 기능 평가 - 피로도 [FACIT-F]의 반응(>3-점 개선으로 정의됨), 약식 36 건강 설문 버전 2 [SF-36-v2] [급성] 신체 요약 지표 [PCS] 및 정신 요약 지표 [MCS]의 반응(PCS에서 >3.4 및 MCS에서 >4.6의 개선으로 정의됨)을 포함한 PRO 변화를 기준선에서 52주차까지 평가하였다. LS 평균 변화를 체중, 체질량 지수(BMI), 공복 혈당, 콜레스테롤, 혈액학적 수치(헤마토크릿, 적혈구, 백혈구, 림프구, 호중구, 및 혈소판), 뿐만 아니라 심혈관 척도(확장기 및 수축기 혈압 및 심박수)에서 기준선에서 24주차 및 52주차까지 평가하였다. 중대한 이상 사례(SAE) 및 심혈관 이상 사례(AE)를 또한 평가하였다.

8.3.4 아니프롤루맙 300 mg 및 위약 치료 그룹에서 평가된 결과

지속적인 글루코코르티코이드 감량 반응을 달성한 환자의 백분율, 기준선 글루코코르티코이드 일일 용량으로부터 LS 평균 변화, 글루코코르티코이드의 누적 용량, PRO의 개선 반응, 및 안전성을 포함한 결과 척도를 또한 아니프롤루맙 300 mg 및 위약을 투여받도록 무작위 배정된 기준선 글루코코르티코이드 ≥10 mg/일을 투여받은 환자 사이에서 비교하였다. TULIP 시험에서 정의된 바와 같은 지속적인 글루코코르티코이드 감량 반응자 및 영국 제도 루푸스 평가 그룹(BILAG)-기반 복합 루푸스 평가(BICLA) 반응자의 백분율에 대한 추가적인 분석을 치료 그룹 간에 비교하였다.

8.3.5 글루코코르티코이드 반응자 및 무반응자에서 결과 평가

글루코코르티코이드의 누적 투여량, PRO, 임상 및 실험실 값, 및 안전성을 또한 치료 그룹 배정에 관계 없이 52주차에 글루코코르티코이드 반응자와 무반응자 사이에서 비교하였다. 추가적으로, 글루코코르티코이드 반응자 및 영국 제도 루푸스 평가 그룹(BILAG)-기반 복합 루푸스 평가(BICLA) 반응자의 백분율을 치료 그룹 간에 비교하였다. BICLA 반응은 모든 기준선 BILAG-2004 A 및 B 점수의 감소 및 다른 기관 시스템에서 악화 없음, SLEDAI-2K에서 기준선 대비 악화 없음, 및 3-점 환자의 종합 평가 시각적 아날로그 척도에서 기준선 대비 ≥0.30 점 증가 없음으로 정의되었다.

8.3.6 통계 분석

TULIP-1 및 TULIP-2 연구의 유사한 설계는 결과가 통합되는 것을 허용하였다. 샘플 크기는 1차 및 핵심 2차 평가변수의 검정력을 기준으로 TULIP-1 및 TULIP-2에 대해 선택하여 충분한 안전성 데이터베이스를 보장하였다. TULIP-1 및 TULIP-2에서, 180 명 환자/군은 0.05인 양측 알파를 사용하여 가설(1차 평가변수에서 차이 없음)을 거부하는 검정력을 각각 >99% 및 88% 산출하였다. 기준선 대비 변화는 반복된 척도가 포함된 혼합 모델(MMRM)을 사용하여 평가하였고, 반응자 대 무반응자 비율은 계층화된 코크란-멘텔-헨젤 접근법을 사용하여 계산하였고, 글루코코르티코이드 AUC는 공분산 모델의 분석으로 분석하였다. 모델은 경구 글루코코르티코이드 투여량(<10 mg/일 또는 ≥10 mg/일), 치료 그룹, 방문(통합 분석을 위한 연구 포함), 치료 방문 상호작용 및 계층화 인자(스크리닝 시 SLEDAI-2K 점수 [<10 점 대 ≥10 점] 및 스크리닝 시 1형 IFN 유전자 서명 테스트 결과 [높음 대 낮음])를 포함하여, 기준선 값에 대한 고정 효과 및 계층화 인자를 포함하였다. 모든 P-값, 95% CI, 및 표준 오차는 이러한 모델을 기반으로 한다. 이러한 분석은 공식적인 테스트 전략의 일부가 아니었으므로, 모든 P-값은 명목상이다. 누락 데이터는 누락 데이터가 있는 첫번째 방문에 대해 차기 이월된 마지막 관찰을 사용하여 전가하였으며; 누락 데이터가 있는 후속 방문은 전가하지 않았다.

8.4 결과

8.4.1 환자 인구 통계 및 임상 특성

2가지 TULIP 연구에 걸쳐, 726 명의 환자를 아니프롤루맙 300 mg(n=360 [각 시험에서 180 명의 환자]) 또는 위약(n=366 [각각 TULIP-1 및 TULIP-2에서 184 명 및 182 명의 환자])을 투여받도록 무작위 배정하였다. 595/726(82%)의 대부분의 환자는 기준선에서 경구 글루코코르티코이드(프레드니손 또는 등가물)를 투여받았으며, 이 중 375 명은 ≥10 mg/일을 투여받았고(n=190, 아니프롤루맙; n=185 위약), 두 치료 그룹에 대한 평균 일일 용량은 15.2 mg이었다. 환자 인구 통계 및 기준선 임상 특성은 통합 TULIP 시험에서 기준선 글루코코르티코이드 ≥10 mg/일을 투여받은 환자의 치료 그룹 간에 필적할만하였다(표 8-1).

표 8-1: 투여받은 환자의 환자 인구 통계 및 기준선 임상 특성

치료 그룹 배정에 관계 없이, 기준선 글루코코르티코이드 ≥10 mg/일을 투여받은 환자 중에서 52주차에 글루코코르티코이드 반응자로 분류된 환자는 155 명, 글루코코르티코이드 무반응자로 분류된 환자는 220 명이었다. 더 큰 비율의 흑인/아프리카계 미국인 환자가 글루코코르티코이드 무반응자였고 글루코코르티코이드 무반응자가 반응자와 비교하여 더 높은 기준선 평균 일일 글루코코르티코이드 용량을 가졌지만, 환자 인구 통계 및 임상 특성은 또한 글루코코르티코이드 반응자와 무반응자 그룹 사이에 유사하였다(표 8-1).

8.4.2 지속적인 글루코코르티코이드 감량 반응자 대 무반응자에 대한 결과

치료 52주 동안 글루코코르티코이드의 평균 누적 용량은 글루코코르티코이드 감량 무반응자 대비 반응자인 환자 중에서 44% 더 낮았다(52주차에 평균 [SE] AUC: 2808.2 [76.0] mg 대 5025.9 [231.7] mg)(도 2). 지속적인 글루코코르티코이드 감량 반응자 그룹은 무반응자와 비교하여 FACIT-F, SF-36 PCS, 및 SF-36 MCS 점수(모두 P<0.001)에서 임상적으로 의미있는 개선이 있는 환자가 더 많았다(도 3a-c).

52-주 시험 동안, ≥1 AE인 환자의 백분율은 지속적인 글루코코르티코이드 감량 반응자에서 90.3%(140/155), 무반응자에서 83.2%(183/220)였다. 중대한 AE의 발생률은 지속적인 글루코코르티코이드 감량 반응자에서 16.8%(26/155), 무반응자에서 28.2%(62/220)였다(표 8-2). 중대한 AE 중, 폐렴을 포함한 심각한 감염이 가장 흔히 보고되었으며, 글루코코르티코이드 반응자의 5.8%(9/155) 및 무반응자의 13.2%(29/220)에서 발생하였고, SLE 악화는 글루코코르티코이드 감량 반응자의 2.6%(4/155) 및 무반응자의 5%(11/220)에서 보고되었다(표 8-2). 심혈관 AE는 각각 글루코코르티코이드 감량 반응자 및 무반응자의 12.3%(19/155) 및 11.4%(25/220)에서 보고되었다(표 8-3). 고혈압은 반응자 및 무반응자 모두에서 보고된 가장 흔한 심혈관 AE였다.

표 8-2: TULIP-1 및 TULIP-2(통합 데이터)에서 지속적인 글루코코르티코이드 감량 반응에 의한 치료 동안 SAE

40주차에, 글루코코르티코이드 투여량이 안정한 것으로 요구된 시점부터, 지속적인 글루코코르티코이드 감량 반응자는 무반응자와 비교하여 수축기 및 확장기 좌위 혈압이 더 낮았으며(각각 P=0.023 및 P<0.001); 수축기(P=0.381) 좌위 혈압이 아니라 확장기(P=0.010)의 차이는 52주차에 유지되었다(표 8-4). 52-주 시험 동안, 무반응자와 비교하여 더 적은 지속적인 글루코코르티코이드 감량 반응자가 새로운 혈압 보조제를 시작하였다(7.5% [11/155] 대 15.9% [35/220])(P=0.029).

표 8-3: TULIP-1 및 TULIP-2(통합 데이터)에서 지속적인 글루코코르티코이드 감량 반응에 의한 치료 동안 심혈관 AE

체중, BMI, 공복 혈당, 콜레스테롤, 및 실험실 혈액학적 값의 평균 변화는 표 8-5에 제시되어 있다. 52주차에, 평균 변화는 일반적으로 글루코코르티코이드 반응자와 무반응자 사이에 유사하였다. 두 그룹은 체중 및 BMI가 기준선에서 52주차까지 중간 정도 증가하였다. 글루코코르티코이드 반응자는 또한 변화가 없는 무반응자와 비교하여 52주차에 트리글리세라이드가 중간 정도 감소하였다(표 8-5).

표 8-4: TULIP-1 및 TULIP-2(통합 데이터)에서 지속적인 글루코코르티코이드 감량 반응에 의한 40주차 및 52주차에 혈압 및 맥박수의 변화

표 8-5: TULIP-1 및 TULIP-2(통합 데이터)에서 지속적인 글루코코르티코이드 감량 반응에 의한 52주차에 실험실 값의 기준선 대비 변화

8.4.3 글루코코르티코이드 감량

환자 인구 통계 및 기준선 임상 특성은 통합 코호트로부터 기준선 글루코코르티코이드 ≥10 mg/일을 투여받은 환자의 치료 그룹 간에 필적할만하였다(표 8-6).

표 8-6: TULIP-1 및 TULIP-2(통합 데이터)에서 기준선에서 글루코코르티코이드 ≥10 mg/일을 투여받은 환자의 치료 그룹별 환자 인구 통계 및 기준선 임상 특성

기준선에서 ≥10 mg/일을 투여받은 환자에서 ≤7.5 mg/일로 글루코코르티코이드 지속적인 감소의 사전 명시된 TULIP-1 및 TULIP-2 시험 2차 평가변수에서, 위약과 비교하여 아니프롤루맙을 투여받은 통합 데이터 세트에서 더 많은 환자가 글루코코르티코이드 반응을 달성하였다(50.5% [96/185] 대 31.8% [59/185])(P<0.001). ≤5 mg/일로 글루코코르티코이드 감소의 더 엄격한 임계치를 사용하면, 더 많은 환자가 또한 위약과 비교하여 아니프롤루맙을 사용하여 40주차에서 52주차까지 ≤5 mg/일로 지속적인 글루코코르티코이드 감소를 달성하였다(P=0.003)(도 4a; 도 4b)

8.4.4 연구 동안 글루코코르티코이드 투여량 변화

일일 글루코코르티코이드 용량에서 기준선 대비 LS 평균(SD) 백분율 감소는 위약 그룹의 환자에서 -27.7%(4.6)와 비교하여 아니프롤루맙 그룹의 환자에서 -42.5%(4.5) 였다(LS 평균 차이 -14.8%, 95% CI -27.17% 내지 -2.42%, 명목 P<0.019). 위약 그룹에서보다 아니프롤루맙 그룹에서 더 많은 환자가 또한 ≥25%(P<0.001), ≥50%(P=0.001), ≥75%(P=0.06), 및 ≥90%(P=0.09)의 지속적인 글루코코르티코이드 감소를 포함하여, 40주차 내지 52주차 사이에 기준선 대비 더 엄격한 지속적인 글루코코르티코이드 감소를 가졌다(표 8-7). 40주차에 경구 글루코코르티코이드 투여량 ≤7.5 mg/일에 도달한 아니프롤루맙 그룹에서 6 명의 환자 및 위약 그룹에서 5 명의 환자는 그들의 투여량을 40주차 후 >7.5 mg/일로 증가시켰다.

표 8-7: TULIP-1 및 TULIP-2(통합 데이터)에서 기준선에서 글루코코르티코이드 ≥10 mg/일을 투여받은 환자의 기준선 대비 글루코코르티코이드 투여량 변화

치료 52주 동안 글루코코르티코이드의 평균 누적 용량은 위약 그룹에 비해 아니프롤루맙 그룹에서 8% 더 낮았고(52주차에 평균 [SD] AUC: 3947.1 [3655.5] mg 대 4275.8 [1859.0] mg) 무반응자에 비해 글루코코르티코이드 반응자 환자에서 44% 더 낮았다(52주차에 평균 [SD] AUC: 2808.2 [945.9] mg 대 5025.9 [3436.6] mg)(도 4c, 도 4d).

일일 글루코코르티코이드 투여량에서 52주차에 기준선 대비 LS 평균(SE) 백분율 감소는 위약 그룹 환자에서 -27.7%(4.7)와 비교하여 아니프롤루맙 그룹 환자에서 -42.5%(4.5)였다(LS 평균 차이 -14.8%, 95% CI -27.17%, -2.42%, P=0.021). 위약 그룹에서보다 아니프롤루맙 그룹에서 더 많은 환자가 또한 ≥25%(P<0.001), ≥50%(P=0.001), ≥75%(P=0.057), 및 ≥90%(P=0.086)의 지속적인 글루코코르티코이드 감소를 포함하여, 40주차 내지 52주차 사이에 기준선 대비 더 엄격한 지속적인 글루코코르티코이드 투여량 감소를 가졌다(표 8-8).

표 8-8: TULIP-1 및 TULIP-2(통합 데이터)에서 기준선에서 글루코코르티코이드 ≥10 mg/일을 투여받은 환자의 치료 그룹별 40주차 내지 52주차 사이에 기준선 대비 지속적인 글루코코르티코이드 투여량 감소

8.4.5 PRO

FACIT-F, SF-36 PCS, 및 SF-36 MCS 점수는 치료 그룹 및 기준선에서 글루코코르티코이드 반응자 및 무반응자에 대해 유사하였다(표 8-9). 위약과 비교하여 아니프롤루맙으로 치료는 SF-36 MCS 점수(P=0.03)에서 명목상으로 유의한 개선이 있는 환자가 더 많았지만, SF-36 PCS 또는 FACIT-F에서는 그렇지 않았다(도 6a-c). 글루코코르티코이드 반응자 그룹은 무반응자와 비교하여 모든 PRO(모두 P<0.001)에서 명목상으로 유의한 개선이 있는 환자가 더 많았다(도 62d-f).

표 8-9: TULIP-1 및 TULIP-2(통합 데이터)에서 기준선에서 글루코코르티코이드 ≥10 mg/일을 투여받은 환자의 기준선에서의 PRO 점수

8.4.6 글루코코르티코이드 반응자와 BICLA 반응자 사이의 연관성

BICLA 반응을 달성한 아니프롤루맙 그룹의 환자 중 80.1%(72/89)가 BICLA 반응을 달성한 위약 그룹의 환자 중 74.1%(43/58)와 비교하여 지속적인 글루코코르티코이드 감소 반응(글루코코르티코이드 반응자)을 가졌다. 따라서, 아니프롤루맙 치료를 받은 환자의 37.8%(72/190)가 위약으로 치료된 환자의 23.2%(43/185)와 비교하여 52주차에 BICLA 반응 및 글루코코르티코이드 반응을 모두 달성하였다.

아니프롤루맙으로 치료되고 기준선 글루코코르티코이드 ≥10 mg/일을 투여받은 환자의 총 46.8%(89/190)가 위약을 투여받은 환자의 31.4%(58/185)에 비해 52주차에 BICLA 반응을 달성하였다(도 5, 도 7). BICLA 반응자에서, 높은 비율이 또한 지속적인 글루코코르티코이드 감량 반응을 달성하였다(아니프롤루맙을 투여받은 80.9% [72/89] 및 위약을 투여받은 74.1% [43/58]). 따라서, 아니프롤루맙 치료를 사용하면, 환자의 37.8%(72/190)가 위약을 투여받은 환자의 23.3%(43/185)와 비교하여 52주차에 BICLA 반응 및 지속적인 글루코코르티코이드 감량 반응의 조합을 달성하였다(차이 14.6%, 95% CI 5.3%, 23.9%, P=0.002)(도 5, 도 7).

8.4.7 임상 및 실험실 값의 변화

8.4.7.1 활력 징후

평균 기준선 수축기 및 확장기 좌위 혈압 및 심박수는 글루코코르티코이드 투여량이 안정된 것으로 요구된 시점부터 위약과 비교하여 아니프롤루맙 치료를 사용하여 40주차에 더 낮았으며(모두 명목 P<0.05); 52주차에, 그룹간 치료 차이는 52주차에 유의하게 상이하지 않았다(표 8-10). 유사하게, 40주차에, 글루코코르티코이드 반응자는 무반응자와 비교하여 수축기 및 확장기 좌위 혈압이 더 낮았으며(각각 P=0.02 및 P<0.001); 수축기(P=0.38) 좌위 혈압이 아니라 확장기(P=0.01)의 차이는 52주차에 유지되었다. 글루코코르티코이드 반응자와 무반응자 사이의 심박수 차이는 40주차 또는 52주차에 명목 유의성에 도달하지 못하였다(표 8-10). 아니프롤루맙 그룹에서 환자의 치료 동안 시작된 혈압 보조제의 사용은 위약 그룹에서 6.3%(12/190) 및 18.4%(34/185)였으며; 연구 동안 새로운 혈압 약물을 시작한 글루코코르티코이드 반응자에서 7.1%(11/155), 무반응자에서 15.9%(35/220)였다(표 8-11).

표 8-10: TULIP-1 및 TULIP-2(통합 데이터)에서 기준선에서 글루코코르티코이드 ≥10 mg/일을 투여받은 환자에서 40주차 및 52주차에 혈압 및 심박수의 변화

표 8-11 - 치료 동안 시작하는 혈압 약물

8.4.7.1.1 실험실 값

체중, BMI, 공복 혈당, 콜레스테롤, 및 실험실 혈액 값의 LS 평균 변화는 표 8-12에 제공되어 있다. 24주차 및 52주차에 LS 평균 변화는 일반적으로 치료 그룹 사이 및 글루코코르티코이드 반응자와 무반응자 사이에 유사하였다. 중요한 점은, 아니프롤루맙 치료 및 글루코코르티코이드 반응으로 24주차 및 52주차에 기준선 대비 체중 및 BMI가 증가하였다. BMI에 대한 이동 표는 표 8-13에 제시되어 있다. 추가적으로, 아니프롤루맙 치료는 위약과 비교하여 실험실 혈액 값(적혈구, 백혈구, 림프구, 호중구, 및 혈소판)이 증가한 반면, 위약 그룹의 환자는 기준선 대비 평균 감소하거나 안정한 값을 가졌다.

표 8-12: TULIP-1 및 TULIP-2(통합 데이터)에서 기준선에서 글루코코르티코이드 ≥10 mg/일을 투여받은 환자의 24주차 및 52주차에 기준선 대비 실험실 값의 변화

표 8-13: TULIP-1 및 TULIP-2(통합 데이터)에서 기준선에서 글루코코르티코이드 ≥10 mg/일을 투여받은 환자에서 기준선에서 24주차 및 52주차까지의 변화에 대한 BMI 이동 표

8.4.8 안전성

중대한 AE의 발생률은 아니프롤루맙 그룹에서 21.1%(40/190), 위약 그룹에서 25.9%(48/185)였으며; 글루코코르티코이드 반응자의 16.8%(26/155) 및 무반응자의 28.2%(62/220)가 중대한 AE를 보고하였다(표 8-14). 심혈관 AE는 각각 아니프롤루맙 및 위약 그룹에서 환자의 10.0% 및 13.5%에서 보고되었고, 각각 글루코코르티코이드 반응자 및 무반응자의 11.4% 및 12.3%에서 보고되었다(표 8-15). 고혈압은 모든 그룹에 대해 보고된 가장 흔한 심혈관 AE였다.

표 8-14. TULIP-1 및 TULIP-2(통합 데이터)에서 기준선에서 글루코코르티코이드 ≥10 mg/일을 투여받은 환자에서 치료 동안 SAE

표 8-15. TULIP-1 및 TULIP-2(통합 데이터)에서 기준선에서 글루코코르티코이드 ≥10 mg/일을 투여받은 환자에서 치료 동안 심혈관 AE

8.5 논의

질환 활성도를 제어하고 글루코코르티코이드 사용으로부터 약물 독성을 피하는 것은 SLE 질환 관리 지침에서 강조된 가장 중요한 치료 목표 중 2가지이다. 중등도 내지 중증 SLE 환자에서 아니프롤루맙의 TULIP-1 및 TULIP-2 시험으로부터의 통합 데이터의 이러한 분석에서, 본 발명자들은 치료 배정에 관계 없이 지속적인 글루코코르티코이드 감량의 하류 효과를 평가하였다. 지속적인 글루코코르티코이드 감량은 52주 동안 사용된 평균 누적 글루코코르티코이드 용량의 44% 감소와 연관되었다. 지속적인 글루코코르티코이드 감량한 환자는 글루코코르티코이드 무반응자와 비교하여 피로, 신체적 및 정신적 건강, 및 혈압 감소의 의미있는 개선을 가질 가능성이 더 높았다. 지속적인 감량은 또한 감염을 포함한 보다 적은 SAE와 연관성이 있었다.

아니프롤루맙 치료는 위약과 비교하여 더 많은 글루코코르티코이드 감량을 용이하게 하였으며, 아니프롤루맙으로 치료된 환자는 지속적인 글루코코르티코이드 감량 및 감소된 질환 활성도의 조합을 달성할 가능성이 더 높았다.

TULIP-1 및 TULIP-2 시험의 통합 데이터에 대한 이러한 사후 분석에서, ≥10 mg/일의 기준선 글루코코르티코이드 용량을 투여받은 환자 중에서, 아니프롤루맙을 투여받은 환자는 위약을 투여받은 환자보다 글루코코르티코이드 용량이 감소할 가능성이 더 높았다. 글루코코르티코이드 감량을 용이하게 하면서, 아니프롤루맙 치료는 또한 질환 활성도, 혈압, 실험실 혈액 값, 및 건강 관련 삶의 질에 대한 유익한 효과를 가졌다. 치료 그룹에 관계 없이, 글루코코르티코이드를 감량할 수 있었던 환자는 아니프롤루맙 치료를 사용하여 관찰된 것과 유사하거나 더 큰 개선을 가졌다.

SLE 환자에서, 지속적인 질환 활성도 및 장기간에 걸친 글루코코르티코이드 치료는 기관 손상의 주요 예측인자이다. 따라서, 질환 활성도를 개선하면서 글루코코르티코이드 사용을 감소시키는 것은 임상의 및 환자 모두를 위한 SLE 관리의 가장 중요한 치료 목표 중 하나이다. 그러나, 일부 환자, 특히 장기간 글루코코르티코이드 요법을 받은 환자의 경우 완전하고 스테로이드가 없는 임상 관해에 도달하고 유지하는 것은 어렵다⁴⁷. 그럼에도 불구하고, 글루코코르티코이드 노출을 줄이는 것이 유익하며 환자가 낮은 투여량(≤7.5 mg/일)에 도달하는지 여부에 관계 없이, 글루코코르티코이드의 부정적인 부작용을 제한하는 것으로 보고되었는 데, 평균 프레드니손 투여량이 1 mg/일 감소될 때마다 향후 기관 손상의 추정된 3%-6% 감소된 위험과 연관되는 것으로 추정되기 때문이다. 본 발명의 분석에서, 지속적인 투여량 감소 외에도, 아니프롤루맙으로 치료된 환자는 위약을 투여받은 환자보다 일일 글루코코르티코이드 용량 감소, 52주 동안 누적 용량 감소, 더 큰 임계치 감소, 및 더 적은 투여량 증가를 가졌으며, 이들 모두 SLE 환자를 위한 장기적인 건강 이점을 제공할 수 있다. 지속적인 글루코코르티코이드 감량은 적은 피로 및 개선된 신체적 및 정신적 건강을 포함한 PRO의 개선과 연관되었다. 이러한 개선의 이면에 있는 메커니즘은 부분적으로 수면 장애, 기분 장애, 및 근육에 대한 이화 작용이 모두 더 높은 글루코코르티코이드 투여량의 부작용으로 인식됨에 따라 감소된 글루코코르티코이드 투여량과 직접적으로 관련될 가능성이 있다.

글루코코르티코이드 사용은 SLE 질환 활성도과 관계 없이 SLE 환자에서 관상동맥성 심장 질환(coronary heart disease)의 위험 인자인 것으로 보고되고 있다. 많은 보고서에서 프레드니손 용량은 총 혈청 콜레스테롤, 혈압, 혈당, 트리글리세라이드, 및 체중의 증가과 연관성이 있다⁴⁸. 본 발명자들은 수축기 및 확장기 혈압, 심박수, 치료 동안 새로운 혈압 약물, 및 심혈관 AE를 포함한 심혈관 건강의 여러 영역에처 치료 차이를 조사하였다. 수축기 및 확장기 혈압의 유의한 저하가 아니프롤루맙으로 치료된 환자에서 40주차에 나타났다. 아니프롤루맙에 무작위 배정된 환자에게 혈압 보조제의 사용은 위약에 무작위 배정된 환자에 대한 것을 일관되게 초과하였으며, 이는 52주차에 치료 차이를 혼란시킬 수 있다. 연구 동안 새로운 혈압 약물을 시작하는 글루코코르티코이드 반응자 및 무반응자의 비율에는 차이가 없었다. SLE 환자의 최대 74%에서 고혈압이 보고된 것과 일치하게, 고혈압은 치료 그룹 및 반응자 그룹에 걸쳐 환자의 2%-6%에서 보고된 가장 흔한 심혈관 AE였다.

본 발명자들은 글루코코르티코이드 감량이 수축기 및 확장기 혈압의 측정된 감소와 연관되었다는 것을 밝혀내었다. 게다가, 시험 동안 새로운 항고혈압성 약물을 시작한 글루코코르티코이드가 감량된 환자는 더 적었다. 이 개입은 관찰된 혈압에서 절대적 차이를 최소화하는 경향이 있으므로, 혈압을 낮추는 것은 이 집단에서 글루코코르티코이드 감량의 실제 이점이다. 혈압에서 이러한 변화는 이 집단에서 향후 심혈관 질환의 장기적인 위험을 낮추는 데 기여할 수 있다.

예기치 않게, 체중 및 BMI의 평균 변화는 아니프롤루맙으로 치료받은 환자 및 글루코코르티코이드 반응자로 분류된 환자에 대해 체중이 다소 증가한 것으로 나타났다. 이 결과는 체중 증가가 건강 상태 개선에 대한 반응이었으므로, TULIP 시험 동안 환자에서 질환 활성도 개선으로 인한 것일 수 있다.

결론적으로, TULIP-1 및 TULIP-2 시험에서 중등도 내지 중증 SLE 환자의 통합 데이터에서, 아니프롤루맙 치료는 경구 글루코코르티코이드 요법의 감소를 가능하게 하면서 동시에 전반적인 SLE 질환 활성도를 개선시켰다. 이러한 결과는 아니프롤루맙이 누적 글루코코르티코이드 투여량을 감소시키고 그 결과로 장기적인 SLE 치료의 목표인 글루코코르티코이드 연관 부작용 위험을 감소시킬 가능성을 뒷받침한다.

9 실시예 4: 2상 및 3상 아니프롤루맙 시험에 적용된 새로운의 엄격한 결과 척도

9.1 배경

전신 홍반성 루푸스(SLE) 환자의 치료는 질환 활성도를 낮추고 발적을 예방하는 것을 목표로 해야 하며, 가능한 최저 용량의 글루코코르티코이드(GC)를 유지해야 한다. 영국 제도 루푸스 평가 그룹(BILAG)-기반 복합 루푸스 평가(BICLA)는 SLE 임상 시험에서 빈번하게 평가되는 종합 질환 활성도에 대한 평가이다. BICLA 반응은 BILAG-2004, 다른 BILAG-2004 도메인의 악화 없음, 및 SLE 질환 활성도 지수 2000(SLEDAI-2K) 및 의사의 종합 평가(PGA) 둘 다의 기준선 대비 악화 없음으로 평가된, 기준선에서 영향을 받은 모든 도메인에서 개선을 요구한다.

I형 인터페론 수용체 항체인 아니프롤루맙을 투여받은 전신 홍반성 루푸스(SLE) 환자는 2상 MUSE 및 3상 TULIP-1 및 TULIP-2 시험에서 52주차(W)에 위약에 비해 더 큰 BILAG-기반 복합 루푸스 평가(BICLA) 반응률을 가졌다. 아니프롤루맙을 투여받는 환자는 또한 발적이 더 적었고, 더 많은 환자가 위약에 비해 글루코코르티코이드(GC)를 감량할 수 있었다.

9.2 목적

더 엄격한 BICLA 정의, 뿐만 아니라 이중 BICLA 및 SLE 반응자 지수(SRI[4]) 반응을 요구하는 새로운 평가변수를 사용하여 TULIP-2, TULIP-1, 및 MUSE의 SLE 환자에서 위약 대비 아니프롤루맙 치료 반응을 평가하기 위함.

9.3 방법

MUSE, TULIP-1, 및 TULIP-2는 표준 요법에도 불구하고 중등도 내지 중증 SLE 환자에서 정맥내 아니프롤루맙(48주 동안 4주마다)의 무작위 배정 위약 대조 52-주 시험이었다 기준선에서 GC ≥10 mg/일을 투여받는 환자의 경우, ≤7.5 mg/일로 감량하는 것은 W40까지 달성되고 W52까지 지속되는 경우 지속되는 것으로 간주되었다. 기준선에서 GC <10 mg/일을 투여받는 환자의 경우, GC 감량은 W40가 기준선 용량 이하인 경우 지속적이었으며, W40-W52에 증가하지 않았다. 이 사후 분석에서, 5가지 새로운 평가변수에 대한 반응률을 다음 환자에 대해 위약 대비 아니프롤루맙 300 mg 그룹 사이에서 비교하였다: 1) BICLA 및 SRI(4) 반응 기준을 모두 충족하는 환자; 2) 지속적인 GC 감량으로 W52 BICLA 반응을 획득한 환자; 3) W52 BICLA 반응을 획득하고 W12 후 발적이 없는 환자(발적은 이전 방문 대비 ≥1의 새로운 BILAG-2004 A 또는 ≥2의 새로운 BILAG-2004 B 점수로 정의됨); 4) 지속적인 GC 감량으로 W52 BICLA 반응을 획득하고 W12 후 발적이 없는 환자; 및 5) 모든 기준선 BILAG-2004 활성도의 완전 관해가 요구되는 W52에 변형된 BICLA(mBICLA, crBICLA) 반응을 획득한 환자(모든 기준선 A/B 점수에서 D로; C 또는 D 점수의 악화 없음).

9.3.1 새로운 엄격한 결과 척도

이 사후 분석에서, 5가지 새로운 평가변수에 대한 반응률을 다음 환자에 대해 위약 대비 아니프롤루맙 300 mg 그룹 사이에서 비교하였다: 1) BICLA 및 SRI(4) 반응 기준을 모두 충족하는 환자; 2) 지속적인 GC 감량으로 W52 BICLA 반응을 획득한 환자; 3) W52 BICLA 반응을 획득하고 W12 후 발적이 없는 환자(발적은 이전 방문 대비 ≥1의 새로운 BILAG-2004 A 또는 ≥2의 새로운 BILAG-2004 B 점수로 정의됨); 4) 지속적인 GC 감량으로 W52 BICLA 반응을 획득하고 W12 후 발적이 없는 환자; 및 5) 모든 기준선 BILAG-2004 활성도의 완전 관해가 요구되는 W52에 변형된 BICLA(crBICLA) 반응을 획득한 환자(모든 기준선 A/B 점수에서 D로; C 또는 D 점수의 악화 없음)(표 9-1).

표 9-1: TULIP-2, TULIP-1, 및 MUSE 시험의 데이터에 적용된 새로운 엄격한 결과 척도

9.3.2 통계 분석

반응률, 치료 차이, 95% 신뢰 구간(CI), 승산비(odds ratio), 표준 오차, 및 명목 P 값은 계층화된 코크란-멘텔-헨젤 접근법6(계층화 인자: 스크리닝 시 SLEDAI-2K 점수, 1일차 GC 투여량, 및 스크리닝 시 인터페론 유전자 서명 [IFNGS] 상태)을 사용하여 계산하였다.

9.4 결과

평가된 환자는 아니프롤루맙 300 mg(MUSE, n=99; TULIP-1 및 TULIP-2, n=180) 또는 위약(MUSE, n=102; TULIP-1, n=184; TULIP-2, n=182)을 투여받았다. 인구 통계 및 기준선 질환 특성은 일반적으로 균형을 이루었다(표 9-2).

위약에 비해 아니프롤루맙 300 mg을 선호하는 반응률 차이를 MUSE, TULIP-1, 및 TULIP-2에 걸쳐 5가지 모든 엄격한 BICLA 평가변수에 대해 관찰하였다(도 8). 더 많은 환자가 위약에 비해 아니프롤루맙을 사용하여 W52에 BICLA 및 SRI(4) 둘 다에 대한 반응 기준을 충족하였다(치료 차이, 14.3%-28.6%; 명목 P≤0.004). 더 큰 환자 비율이 위약에 비해 아니프롤루맙을 사용한 지속적인 GC 감량으로 W52에 BICLA 반응을 보였다. 더 많은 환자가 위약에 비해 아니프롤루맙을 사용하여 W52에 BICLA 반응과 W12 후 발적 없음을 보였다. 더 많은 환자가 위약에 비해 아니프롤루맙을 사용하여 지속적인 GC 감량으로 W52에 BICLA 반응 및 W12 후 발적 없음을 보였다(치료 차이, 15.3%-19.3%; 명목 P≤0.006). 더 많은 환자가 위약에 비해 아니프롤루맙을 사용하여 W52에 crBICLA 반응(기준선 질환 활성도의 완전 관해 요구)을 획득하였다(치료 차이, 11.1%-14.1%; 명목 P≤0.017).

위약에 비해 아니프롤루맙 300 mg을 선호하는 승산비는 52주차에 5가지 평가변수 모두에 대해 관찰되었다(도 8)

━ BICLA 반응 + 지속적인 GC 감량, 범위: 1.72-3.97

━ BICLA 반응 + 12주차 후 발적 없음, 범위: 2.30-3.47

━ BICLA 반응 + 12주차 후 발적 없음 + 지속적인 GC 감량, 범위: 2.65-4.16

━ 완전 관해 BICLA(crBICLA) 반응(BILAG-2004 A/B 점수의 완전 관해 요구), 범위: 2.45-2.74

━ BICLA + SRI(4) 반응, 범위: 1.89-3.76

crBICLA 반응에 대해 위약에 비해 아니프롤루맙을 선호하는 긍정적인 치료 차이는 대략 32주차(TULIP-1에서 28주차)부터 관찰되었고 TULIP-2, TULIP-1, 및 MUSE에서 52주차까지 지속되었다(도 9)

표 9-2: 환자 인구 통계 및 기준선 임상 특성

9.5 결론

SLE 환자의 2상 및 3상 시험에서, 아니프롤루맙 치료는 지속적인 GC 감량으로 BICLA 반응 및 발적 없음, 기준선 질환 활성도의 완전 관해를 요구하는 BICLA 반응, 및 이중 BICLA 및 SRI(4) 반응을 포함한, 5가지 새로운 엄격한 BICLA 기반 평가변수 정의를 사용하여 위약 대비 개선된 질환 제어와 지속적으로 연관되었다. 모든 기준선 BILAG-2004 A/B 점수의 완전 관해를 요구하는 crBICLA 반응은 이르면 28주차에서 52주차까지 지속되었다. 이러한 결과는 SLE 환자에서 핵심 치료 목표인 종합 질환 활성도를 줄이고, 발적을 제어하고, GC 사용을 최소화하는 아니프롤루맙의 능력을 뒷받침한다.

10 실시예 5: 주사 장치

아니프롤루맙은 사전 충전형 주사기(PFS)(도 10a) 또는 자동주사기(AI)(도 10b)와 같은 주사 장치[1] [9]로 투여한다.

10.1 자동주사기

아니프롤루맙은 자동주사기[1]로 투여할 수 있다. 자동주사기는 분해도(도 11a) 및 조립 형태(도 11b)로 제시되어 있다. 라벨[4]로 주위에 감겨 있어 자동주사기[1]에 부착된다(도 11c). 자동주사기는 자동주사기 하우징[3], 캡 및 캡 제거기[2] 및 구동 장치[5]가 있다. 액체 아니프롤루맙 제형 단위 용량[6]은 자동주사기 하우징[3]에 함유되어 있다. 단위 용량[6]은 보기 창[7]을 통해 볼 수 있다.

10.2 소모품 장착된 사전 충전형 주사기

아니프롤루맙은 소모품 장착된 사전 충전형 주사기(APFS)[8]로 투여할 수 있다. APFS[8]는 도 12a의 조립 상태 및 도 12b의 분해도에 제시된 1차 용기[9]에 함유된 아니프롤루맙의 단위 용량[6]을 포함한다. 1차 용기[9]는 플런저 마개[16]가 있다. 1차 용기는 0.8 ml의 명목 충전 부피[17]를 갖지만 0.8 ml보다 약간 더 많이 함유할 수 있다. 1차 용기[9]의 나머지 공간은 기포[18]로 채워진다. 기포[18]는 3-5mm, 선택적으로, 4 mm 크기를 가질 수 있다. 1차 용기[9]는 정의된 마개 위치[19]를 갖는다.

소모품 장착된 사전 충전형 주사기(APFS) 1차 용기[9]는 바늘 가드[12], 손가락 플랜지[11] 및 플런저 막대[13]를 포함하는 PFS 조립체[8]에 제공되어 있다(도 12c, 도 12d). 라벨[14]은 PFS 조립체[8]의 1차 용기[9]와 함께 제공된다. 라벨[14]은 라벨 배치 위치[15]에서 주사기[9] 주위에 감겨 있다.

10.3 포장

주사 장치[1] [8]는 키트 [20]에 제공되어 있다(도 13). 라벨[4] [14]은 APFS 또는 자동주사기와 함께 포장에 제공되어 있다. 라벨은 주사 장치[1], [8]의 사용에 대한 지침을 포함한다. 포장은 변조 방지 씰(tamper seal)을 포함한다.

참고문헌

본 명세서에 언급된 모든 간행물은 본원에 참조로 포함된다.

SEQUENCE LISTING <110> AstraZeneca AB <120> Steroid Sparing <130> IFNAR-790 <150> PCT/US63/230,113 <151> 2021-08-06 <150> PCT/US63/187,485 <151> 2021-05-12 <160> 24 <170> BiSSAP 1.3.6 <210> 1 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Anifrolumab VH <400> 1 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Trp Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Ser Met 35 40 45 Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Ile Arg Tyr Ser Pro Ser Phe 50 55 60 Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg His Asp Ile Glu Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 2 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Anifrolumab VL <400> 2 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Phe Phe Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Leu Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Ser Ala 85 90 95 Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 3 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HCDR1 <400> 3 Asn Tyr Trp Ile Ala 1 5 <210> 4 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HCDR2 <400> 4 Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Ile Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 5 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HCDR3 <400> 5 His Asp Ile Glu Gly Phe Asp Tyr 1 5 <210> 6 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LCDR1 <400> 6 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Phe Phe Ala 1 5 10 <210> 7 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LCDR2 <400> 7 Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr 1 5 <210> 8 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LCDR3 <400> 8 Gln Gln Tyr Asp Ser Ser Ala Ile Thr 1 5 <210> 9 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain constant region <400> 9 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 1 5 10 15 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 20 25 30 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 35 40 45 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 50 55 60 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 65 70 75 80 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 85 90 95 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 100 105 <210> 10 <211> 330 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy chain constant region <400> 10 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80 Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 100 105 110 Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 115 120 125 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 130 135 140 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165 170 175 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 180 185 190 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 195 200 205 Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 210 215 220 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240 Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 245 250 255 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 260 265 270 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 275 280 285 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 290 295 300 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 305 310 315 320 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325 330 <210> 11 <211> 440 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy chain <400> 11 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Trp Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Ser Met 35 40 45 Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Ile Arg Tyr Ser Pro Ser Phe 50 55 60 Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg His Asp Ile Glu Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys 130 135 140 Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 145 150 155 160 Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 165 170 175 Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 180 185 190 Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn 195 200 205 Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His 210 215 220 Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 435 440 <210> 12 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain <400> 12 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Phe Phe Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Leu Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Ser Ala 85 90 95 Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 13 <211> 80 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> H15D10 (VH) <400> 13 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Trp Val Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Ser Met 35 40 45 Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe 50 55 60 Gln Gly His Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 <210> 14 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> L8C3 (VL) <400> 14 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Gly Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Met Glu His Ala Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 15 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> L16C11 (VL) <400> 15 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ile Gly Tyr 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Ser Val Ser Thr Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Arg Phe Pro 85 90 95 Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 16 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> H19B7 (VH) <400> 16 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Trp Met Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Ser Met 35 40 45 Gly Ile Ile Tyr Pro Ser Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe 50 55 60 Gln Gly His Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg His Asp Val Glu Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 17 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> QX006N (VH) <400> 17 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Asn Val Tyr Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Asp Val Ala Val Tyr Met Ala Ile Asp Leu Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 18 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> QX006N (VL) <400> 18 Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Gln 20 25 30 Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Arg Ser Gly Thr Lys Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Ile Tyr Gly Asp Gly Ala 85 90 95 Asp Asp Gly Ile Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 19 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> QX006N (HCDR1) <400> 19 Ser Tyr Tyr Met Thr 1 5 <210> 20 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> QX006N (HCDR2) <400> 20 Val Ile Asn Val Tyr Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly 1 5 10 15 <210> 21 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> QX006N (HCDR3) <400> 21 Glu Asp Val Ala Val Tyr Met Ala Ile Asp Leu 1 5 10 <210> 22 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> QX006N (LCDR1) <400> 22 Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Gln Leu Ser 1 5 10 <210> 23 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> QX006N (LCDR2) <400> 23 Asp Ala Ser Ser Leu Ala Ser 1 5 <210> 24 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> QX006N (LCDR3) <400> 24 Leu Gly Ile Tyr Gly Asp Gly Ala Asp Asp Gly Ile Ala 1 5 10

Claims

치료적 유효량의 I형 IFN 수용체(IFNAR1) 억제제 및 스테로이드를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 스테로이드 절약을 필요로 하는 대상체에서 스테로이드를 절약하는 방법으로서, 상기 대상체에게 투여되는 스테로이드의 용량은 기준선에서의 절약전 용량으로부터 절약후 용량까지 감량되며, 상기 대상체는 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 앓고 있는 것인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 방법은 대상체에서 SLE 질환 활성도를 악화시키지 않는 것인, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 절약후 용량은 절약전 용량의 ≤75%인, 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 절약후 용량은 절약전 용량의 ≤50%인, 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 절약후 용량은 절약전 용량의 ≤25%인, 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 절약후 용량은 절약전 용량의 ≤10%인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 절약후 용량은 절약전 용량의 약 60%인, 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 절약전 스테로이드 용량 및 절약후 스테로이드 용량은 일일 용량인, 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 절약전 스테로이드 용량은 약 ≥10 mg/일 프레드니손 또는 프레드니손-등가 용량인, 방법.
제8항에 있어서, 상기 절약후 스테로이드 용량은 약 ≤7 mg/일 프레드니손 또는 프레드니손-등가 용량인, 방법.
제9항에 있어서, 상기 절약후 스테로이드 용량은 약 ≤5 mg/일 프레드니손 또는 프레드니손-등가 용량인, 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 절약후 용량은 ≥12주 동안 유지되는 것인, 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 절약후 용량은 ≥12주 동안 유지되고 절약후 용량은 ≤7.5 mg/일 프레드니손 또는 프레드니손-등가 용량인, 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 절약후 용량은 ≥12주 동안 유지되고 절약후 용량은 ≤5 mg/일 프레드니손 또는 프레드니손-등가 용량인, 방법.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 절약후 용량은 약 0 mg/일 프레드니손 또는 프레드니손-등가 용량인, 방법.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 절약후 용량은 적어도 1주 동안 지속되는 것인, 방법.
치료적 유효량의 IFNAR1 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, SLE 치료를 필요로 하는 대상체에서 SLE를 치료하는 방법으로서, 치료는 대상체에게 스테로이드의 증가된 투여의 필요성을 감소시키거나 예방하는 것인, 방법.
제17항에 있어서, 상기 방법은 대상체에서 SLE 질환 활성도를 악화시키지 않는 것인, 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체에서 스테로이드 연관 부작용을 줄이고/거나 예방하며, 선택적으로 상기 방법은 대상체에서 스테로이드 연관 기관 손상을 줄이고/거나 예방하는 것인, 방법.
치료적 유효량의 I형 IFN 수용체(IFNAR1) 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, SLE 치료를 필요로 하는 대상체에서 SLE를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 대상체에게 스테로이드를 투여하는 것을 포함하지 않는 것인, 방법.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체의 혈압을 감소시키는 것인, 방법.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체의 확장기 혈압을 감소시키는 것인, 방법.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체의 수축기 혈압을 감소시키는 것인, 방법.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체의 안정시 심박수를 감소시키는 것인, 방법.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체의 혈압 증가를 예방하는 것인, 방법.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체의 확장기 혈압 증가를 예방하는 것인, 방법.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체의 수축기 혈압 증가를 예방하는 것인, 방법.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스테로이드는 글루코코르티코이드를 포함하며, 선택적으로 상기 스테로이드는 경구 글루코코르티코이드를 포함하는 것인, 방법.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스테로이드는 하이드로코르티손(hydrocortisone), 모메타손(mometasone), 플루티카손(fluticasone), 플루오시놀론 아세토나이드(fluocinolone acetonide), 플루오시놀론(fluocinolone), 플루란드레놀론 아세토나이드(flurandrenolone acetonide), 시클레소나이드(ciclesonide), 부데소나이드(budesonide), 베클로메타손(beclomethasone), 데플라자코트(deflazacort), 플루니솔라이드(flunisolide), 베클로메타손 디프로피오네이트(beclomethasone dipropionate), 베타메타손(betamethasone), 베타메타손 발레레이트(betamethasone valerate), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 덱사메타손(dexamethasone), 프레드니솔론(prednisolone), 코르티솔, 트리암시놀론(triamcinolone), 클로베타솔(clobetasol), 클로베타솔 프로피오네이트(clobetasol propionate), 클로베타솔 부티레이트(clobetasol butyrate), 코르티손(cortisone), 코르티코스테론(corticosterone), 클로코르톨론(clocortolone), 디하이드록시코르티손(dihydroxycortisone), 알클로메타손(alclometasone), 암시노나이드(amcinonide), 디플루코르톨론 발레레이트(diflucortolone valerate), 플루코르톨론(flucortolone), 플루프레드니덴(fluprednidene), 플루안드레놀론(fluandrenolone), 플루오로메톨론(fluorometholone), 할시노나이드(halcinonide), 할로베타솔(halobetasol), 데소나이드(desonide), 디플로라손(diflorasone), 플루란드레놀라이드(flurandrenolide), 플루오시노나이드(fluocinonide), 프레드니카르베이트(prednicarbate), 데속시메타손(desoximetasone), 플루프레드니솔론(fluprednisolone), 프레드니손, 아젤라스틴(azelastine), 덱사메타손 21-포스페이트, 플루드로코르티손(fludrocortisone), 플루메타손(flumethasone), 플루오시노나이드, 할로프레돈(halopredone), 하이드로코르티손 17-발레레이트, 하이드로코르티손 17-부티레이트, 하이드로코르티손 21-아세테이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 21-포스페이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토나이드(triamcinolone acetonide), 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인, 방법.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스테로이드는 프레드니손을 포함하는 것인, 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 글루코코르티코이드 반응자인, 방법.
제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체에서 SLE 질환 활성도를 감소시키는 것인, 방법.
제32항에 있어서, 상기 SLE 질환 활성도의 감소는 대상체의 SF-36 MCS 점수의 개선을 포함하는 것인, 방법.
제32항 또는 제33항에 있어서, 상기 SLE 질환 활성도의 감소는 BICLA 반응을 포함하는 것인, 방법.
제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SLE 질환 활성도의 감소는 BICLA 및 SRI(4) 반응을 둘 다 포함하는 것인, 방법.
제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SLE 질환 활성도의 감소는 BICLA 반응을 포함하며, 상기 절약후 용량은 ≥12주 동안 유지되는 것인, 방법.
제32항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SLE 질환 활성도의 감소는 완전 BICLA(crBICLA) 반응을 포함하는 것인, 방법.
제37항에 있어서, 상기 crBICLA 반응은 치료 32주차까지 달성되는 것인, 방법.
제32항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SLE 질환 활성도의 감소는 SLE 발적의 감소를 포함하는 것인, 방법.
제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체의 체질량 지수(BMI)를 증가시키는 것인, 방법.
제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체의 체중을 증가시키는 것인, 방법.
제40항 또는 제41항에 있어서, 상기 대상체는 치료전에 저체중이며, 저체중은 체질량 지수(BMI)로 정의되는 것인, 방법.
제32항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 SLE 질환 활성도를 감소시키는 IFNAR1 억제제의 능력은 III상 임상 시험에서 입증된 바 있는 것인, 방법.
제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 중등도 내지 중증 SLE를 앓고 있는 것인, 방법.
제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 III상 임상 시험에서 입증된 바 있는 것인, 방법.
제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IFNAR1 억제제는 IFNAR1에 특이적인 인간 단클론 항체, 선택적으로 변형된 IgG1 클래스 인간 단클론 항체인, 방법.
제46항에 있어서, 상기 항체는 다음을 포함하는 것인, 방법:
a) 서열번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 1(HCDR1);
b) 서열번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 2(HCDR2);
c) 서열번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 3(HCDR3);
d) 서열번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 1(LCDR1);
e) 서열번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 2(LCDR2); 및
f) 서열번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 3(LCDR3).
제46항 또는 제47항에 있어서, 상기 항체는 Kabat에 제시된 바와 같은 EU 지수에 의해 번호가 매겨진 L234F의 아미노산 치환을 Fc 영역에 포함하고 상기 항체는 비변형된 항체와 비교하여 적어도 하나의 Fc 리간드에 대한 감소된 친화도를 나타내는 것인, 방법.
제46항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 다음을 포함하는 것인, 방법:
a) 서열번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 인간 중쇄 가변 영역;
b) 서열번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 인간 경쇄 가변 영역.
제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 다음을 포함하는 것인, 방법:
a) 서열번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 인간 경쇄 불변 영역; 및
b) 서열번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 인간 중쇄 불변 영역.
제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IFNAR1 억제제는 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체인, 방법.
제51항에 있어서, 상기 방법은 고정 용량의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체를 투여하는 것을 포함하는 것인, 방법.
제52항에 있어서, 상기 방법은 약 300 mg 내지 약 1000 mg의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체를 투여하는 것을 포함하는 것인, 방법.
제52항에 있어서, 약 300 mg의 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체를 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제52항에 있어서, 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체를 4주마다(Q4W) 300-1000 mg의 용량으로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제51항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체는 정맥내로 투여되는 것인, 방법.
제52항에 있어서, 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체를 매주 120 mg의 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 선택적으로 아니프롤루맙 또는 이의 기능적 변이체는 피하로 투여되는 것인, 방법.
제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 치료전에 I형 인터페론 자극 유전자 서명(IFNGS)-테스트 높음 환자인, 방법.
제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, IFNAR1 억제제의 투여 전에 IFNGS-테스트 높음 환자로서 대상체를 식별하는 것을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제59항 중 어느 한 항의 방법에서 사용하기 위한 약제학적 조성물.
제60항의 약제학적 조성물을 포함하는 주사 장치.
제61항에 있어서, 상기 주사 장치는 사전 충전형 주사기(PFS)인, 주사 장치.
제62항에 있어서, 상기 주사 장치는 소모품 장착된 사전 충전형 주사기(APFS)인, 주사 장치.
제61항에 있어서, 상기 주사 장치는 자동주사기인, 주사 장치.
제60항 내지 제64항 중 어느 한 항의 주사 장치, 및 사용 지침을 포함하는 키트.
제65항에 있어서, 상기 사용 지침은 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항의 방법을 수행하는 것을 명시하는 것인, 키트.
제65항 또는 제66항에 있어서, 포장을 포함하는 키트로서, 상기 포장은 주사 장치 및 사용 지침을 담기에 적합한 것인, 키트.