CN117157099A - 用于皮下注射的抗ifnar1给药方案 - Google Patents

用于皮下注射的抗ifnar1给药方案 Download PDF

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CN117157099A CN202280029635.7A CN202280029635A CN117157099A CN 117157099 A CN117157099 A CN 117157099A CN 202280029635 A CN202280029635 A CN 202280029635A CN 117157099 A CN117157099 A CN 117157099A
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C·林德霍尔姆
Y·L·谢
R·图玛拉
L·罗斯科斯
J·阿尔姆奎斯特
T·劳斯
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Abstract

本披露涉及用于治疗I型IFN介导的疾病的方法和组合物。特定地，本披露涉及皮下剂量的I型IFN受体抑制剂。

Description

用于皮下注射的抗IFNAR1给药方案
1.背景技术
迄今为止，I型IFN受体(IFNAR1)抑制剂阿尼鲁单抗的临床研究主要集中于通过静脉内(IV)施用抗体治疗1型干扰素介导的疾病如系统性红斑狼疮(SLE)。然而，静脉内施用要求患者访问医院或诊所，以便可通过医疗专业人员进行该程序。因此，静脉内施用对患者不方便，并且对患者和医疗保健系统造成负担。
1.1.系统性红斑狼疮(SLE)
系统性红斑狼疮(SLE)是病因未明的慢性多系统性致残性自身免疫性风湿性疾病。在治疗特别是患有中度或重度疾病的患者的SLE方面存在大量未满足的医学需求。许多患者的长期预后仍然不够。自从羟氯喹被批准用于盘状狼疮和SLE以来，在大约60年中只有一种针对SLE的新治疗(贝利单抗)已经得到了美国(US)食品药品管理局(US Food andDrug Administration，FDA)和欧洲药品管理局(European Medicines Agency，EMA)的批准。当前用于治疗SLE的许多药剂(如硫唑嘌呤、环磷酰胺和霉酚酸酯/霉酚酸)尚未被批准用于该疾病。此外，这些药物全部都存在证据充分的安全性问题，并且对于狼疮的所有表现，并不是在所有患者中都有效。糖皮质激素仍然是主要的治疗方法，其剂量取决于疾病表现的严重度。口服糖皮质激素的“安全”剂量与发展到糖皮质激素引起的损害(如白内障、骨质疏松症和冠状动脉疾病)的风险无关，尽管糖皮质激素暴露增加与整体损害累积增加有关，但相当低至中等剂量也可能与损害增加有关。
SLE的临床表现包括但不限于全身症状如疲劳和发烧、脱发、皮疹、浆膜炎、关节炎、肾炎、血管炎、淋巴结病、脾肿大、溶血性贫血、认知功能障碍和其他神经系统受累。这些疾病表现导致显著的疾病负担，并且可导致永久性器官损害、身体功能降低、失业和更大的健康相关生活质量(QoL)损害。包括大剂量慢性糖皮质激素和其他免疫抑制治疗在内的药物的住院率和副作用的增加严重增加了SLE的疾病负担。当前用于治疗SLE的所有疗法均具有众所周知的不良作用谱，因此存在鉴定新的靶向疗法、特别是可降低对糖皮质激素和细胞毒性剂需求的药剂的医学需要。
1.2.皮下施用
与静脉内途径相比，皮下施用的优点是可以在家施用，从而减少患者的医院访视的频率。因此，在如SARS-Cov2大流行这样的全球大流行期间，皮下(SC)施用尤其有利，因为它避免了潜在免疫脆弱的患者需要去医院，使自己处于SARS-Cov2感染的风险中。
尽管皮下施用与静脉内注射相比具有优势，但从静脉内施用切换到皮下施用并非易事。转化为皮下给药有时可能需要开发新的配制品，并且需要考虑各种因素，如皮下施用相对于静脉内施用的生物利用度、药代动力学特性和免疫原性的差异[1]。
皮下和静脉内配制品的药代动力学谱不同。将单克隆抗体直接输注到血液中通常导致立即最大血清浓度(C最大)。相比之下，皮下注射治疗性蛋白的药代动力学(PK)特征通常是吸收率延迟以及C最大水平低于静脉内给药所实现的[2]。此外，皮下施用导致注射分子的生物利用度不完全，对于mAb而言，其生物利用度的范围可以从50％到80％变化很大[2]。不完全生物利用度通常导致皮下施用比静脉内输注需要更高的剂量。因此，预测治疗施用的SC的PK是具有挑战性的[2]。
在狼疮(例如SLE)等异质性自身免疫性疾病中，基于静脉内剂量预测安全和治疗有效的皮下剂量特别复杂。利用静脉内施用生物制剂的数据预测治疗SLE的安全有效皮下剂量的困难已被之前的失败尝试所证明。例如，在一项SLE I期研究中，共有5名SLE患者静脉施用了单一剂量的抗BAFF单克隆抗体他贝芦单抗[3]。在随后的III期ILLUMINATE试验(NCT01205438和NCT01196091)中，选择皮下给药或静脉内途径[4,5]。在I期试验中，SLE患者接受单剂量的静脉内他贝芦单抗，0.125mg/kg或2.0mg/kg[3]。在III期ILLUMINATE试验中，受试者的初始皮下负载剂量为240mg，随后是每两周或每月皮下120mg。两个剂量组均未实现主要终点SRI-5反应。研究人员评论说，试验失败的一个可能原因是选择了不适当的SC剂量[4]，并且即使在试验之后，最佳SC剂量仍然未知[5]。
1.3.阿尼鲁单抗
阿尼鲁单抗是针对I型干扰素受体(IFNAR1)的亚基1的人免疫球蛋白G1κ(IgG1κ)单克隆抗体(mAb)。尽管皮下施用相对于静脉内施用具有优势，但在SLE患者中安全有效的皮下剂量的阿尼鲁单抗之前尚未确定。
本发明通过提供一定剂量的IFNAR1抑制剂(例如阿尼鲁单抗)用于皮下施用，解决了上述一个或多个问题。
2.发明内容
本发明涉及一种皮下剂量的I型IFN受体(IFNAR1，也称为IFNAR)抑制剂。本发明还涉及一种在治疗受试者的I型IFN介导的疾病如狼疮(例如SLE)的方法中使用的皮下剂量的IFNAR1抑制剂。本发明得到显示了以下的数据的支持，即在患有I型IFN介导的疾病(包括狼疮、肌炎、硬皮病和干燥综合征)的受试者中，一种常见I型IFN基因标记(IFNGS)升高，该IFNGS与疾病的严重度以及中和IFNGS的安全和有效剂量的IFNAR1抑制剂的鉴定有关。
除其他外，本发明得到了来自SLE患者(NCT02446899和NCT02962960)的2项3期、多中心、多国、随机化、双盲、安慰剂对照临床试验，SLE患者(NCT02962960)的2期、多国、多中心、随机化、双盲、安慰剂对照、平行组临床试验，健康受试者(NCT02601625)的I期、随机化、安慰剂对照、双盲临床试验，用以表征成人I型干扰素测试高的SLE受试者(NCT02962960)中的阿尼鲁单抗的药代动力学、药效学和安全性的II期研究的IFNAR1抑制剂(阿尼鲁单抗)相关疗效、安全性和PK数据的支持，其数据分析首次在本文提出。诸位发明人使用创新的数据建模来鉴定该IFNAR1抑制剂的最佳皮下剂量，该剂量将提供与静脉内剂量等效的安全性和有效性。
3.附图说明
图1：TULIP-1和TULIP-2研究设计
ACR：美国风湿病学院；ANA：抗核抗体；抗dsDNA：抗双链DNA；抗Sm：抗Smith抗体；BICLA：基于BILAG的综合狼疮评估；BILAG：大不列颠群岛狼疮评估组；IFNGS：干扰素基因标记；IV：静脉内；OCS：口服皮质类固醇；PGA：医师全局评估；Q4W：每4周；SLE：系统性红斑狼疮；SLEDAI-2K：SLE疾病活动性指数2000；SRI(4)：SLE反应者指数。a符合条件的患者满足SLE的ACR分类；b根据IFNGS状态、SLEDAI-2K评分和OCS剂量对患者进行分层；c对于泼尼松基线OCS≥10mg/天或等效物的患者。
图2：TULIP-1和TULIP-2疗效结果
TULIP-1、TULIP-2和MUSE的整体疗效结果。BICLA：基于BILAG的综合狼疮评估；BILAG：大不列颠群岛狼疮评估组；CI：置信区间；CLASI：皮肤红斑狼疮病面积和严重度指数；IFNGS：干扰素基因标记；OCS：口服皮质类固醇；SRI(4)：SLE反应者指数。分析方法和定义在试验中不同。a表示为优势率的已公布数据；b之前未公布的数据。
图3：研究05，随着时间的推移的BICLA反应和达到第一次复发的时间
图3A显示了有大不列颠群岛狼疮评估组(BILAG)的综合狼疮评估(BICLA)反应的患者的百分比；垂直条指示95％置信区间(CI)。图3B显示了达到第一次复发的时间，复发定义为与之前访视相比至少一个新的BILAG 2004指数(BILAG-2004)A项目或至少两个新的BILAG-2004B项目。BILAG-2004是对97个临床和实验室变量的评估，涵盖九个器官系统，每个器官系统的评分从A(严重)到E(从未涉及)不等。此面板中的空心黑色圆圈指示删失数据。达到第一次复发的时间使用Cox比例风险模型进行评价，但未针对多重比较进行调整，因此无法从该结果中得出任何推论。
图4：阿尼鲁单抗平均浓度相对于带状疱疹发病率的关系
研究1013中接受安慰剂、300mg IV阿尼鲁单抗或1000mg IV阿尼鲁单抗的患者中的带状疱疹发病率(％)。
图5：平均阿尼鲁单抗血清浓度-时间曲线
图5A：在SSc中进行的研究MI-CP180-在单个IV剂量后的平均阿尼鲁单抗血清浓度-时间曲线。数据代表+/-SD。未绘制LLOQ以下的平均数据。IV，静脉内；LLOQ，定量下限；MEDI 546，阿尼鲁单抗；n，亚组中的患者数量；SSc，系统性硬化病。图5B：在健康志愿者中进行的研究06-在单个SC和IV剂量后的平均阿尼鲁单抗血清浓度-时间曲线。实际采集时间与标称采集时间偏差>10％的样本被排除在平均值之外。IV，静脉内；N，受试者数量；SC，皮下。
图6：研究08研究设计和结果
图6A：SLE患者中的SC阿尼鲁单抗II期的研究设计。研究08(NCT02962960)每隔一周评价了两种阿尼鲁单抗剂量的作用。图6B：随着时间的推移的阿尼鲁单抗的平均血清浓度。图6C：I型IFN基因标记的阿尼鲁单抗中和。
图7：计算的中位AUC比率(SC/IV)
图7A：针对不同SC剂量在0周-52周之间计算的中位AUC比率(SC/IV)。根据在第0-52周之间的研究06中的估计生物利用度计算的中位AUC比率(SC/IV)，其中该皮下剂量为75mg(+符号)、90mg(空心方块)、105mg(圆圈)、120mg(三角形)、或135mg(实心方块)。每7天一次(QW)施用这里的皮下剂量；每4周一次(Q4W)以300mg的剂量施用该IV剂量。基于AUC，90mg和105mg SC QW均显现出类似于300mg IV。图7B：90mg和105mg SC QW的计算中位AUC比率(SC/IV)。根据比由在第0周-52周期之间的研究06计算的生物利用度低约7％的估计生物利用度计算的中位AUC比率(SC/IV)，其中该皮下剂量为90mg SC QW或105mg SC。
图8：在不同剂量下随着时间的推移的阿尼鲁单抗浓度
图8A：显示施用以下项的患者中血浆阿尼鲁单抗的(计算的)谷浓度的图(直线)：(i)皮下105mg阿尼鲁单抗，每7天一次；(ii)静脉内300mg阿尼鲁单抗，每4周一次(下虚线)；(ii)静脉内1000mg阿尼鲁单抗，每4周一次(上虚线)。阴影区域代表300mg IV Q4W剂量的第5和第95百分位数之间的区域。图8B：IFNGS高SLE受试者中的阿尼鲁单抗谷浓度。在施用后IFNGS高患者血浆中的阿尼鲁单抗的计算的谷浓度如下：(i)300mg IV Q4W；(ii)90mg SCQW；(iii)105mg SC QW；(iv)135mg SC QW；(v)1000mg IV Q4W。SC＝皮下。基于谷值，预计90mg和105mg SC QW均具有比300mg IV更高的PD抑制。
图9：在IFNGS高患者的TULIP 1&TULIP 2中观察到的暴露与BICLA呈正相关
图9A：TULIP I，针对安慰剂、150mg和300mg阿尼鲁单抗。图9B：TULIP II，针对安慰剂和300mg。
图10：BICLA剂量反应
图10A：剂量反应曲线，针对在52周内符合相对于阿尼鲁单抗C平均的BICLA反应标准(在IFNGS高患者中)的概率，显示预测平均值(灰色线)和95％置信区间(CI)(虚线区域)。将患者通过剂量分组(150mg，n＝62；300mg，n＝242；和1000mg)。图10B：不同SC剂量的预测的PK和疗效。从105mg开始最高可达150mg的每周皮下注射剂量的符合BICLA(在IFNGS高患者中)的概率。生成数据的假设不包括剂量延迟/中断。
图11：与腹部注射相比在大腿注射后的C谷
与腹部注射相比，大腿注射后的C谷呈下降趋势。图11A：150mg SC Q2W。图11B：300mg SC Q2W。
图12：根据81％-87％生物利用度和初步PK模型的暴露预测
根据PK初步建模和生物利用度假设，针对90mg-150mg SC QW至300mg Q4W预测的阿尼鲁单抗C平均中位比率。如果假设生物利用度(F1)为81％-87％，则最初预计105mg可提供与300mg IV相当的C平均。
图13：在IFNGS高剂量患者中在52周内针对不同SC和IV剂量的阿尼鲁单抗C平均
当估计的生物利用度降低到约70％或更低时，105mg QW皮下剂量的中位C平均降至1以下。图13A：105mg SC QW。图13B：120mg SC QW。图13C：与1000mg IV Q4W重叠。
图14：SC QW至300mgIVQ4W的C平均中位比率
选择高于105mg(优选120mg或更高)的剂量通过最小化狼疮(例如SLE)患者的反应开始和生物利用度的变异性的影响，优化暴露反应。图14A：假设81％的生物利用度。图14B：假设70％的生物利用度。
图15：阿尼鲁单抗平均浓度相对于带状疱疹发病率的关系
研究1013中接受安慰剂、300mg IV阿尼鲁单抗或1000mg IV阿尼鲁单抗的患者中的带状疱疹发病率(％)。低于150mg QW的SC剂量也有希望降低带状疱疹感染的风险。
图16：PK/PD模型的示意图
非线性混合效应模型。Ab，中央室中的阿尼鲁单抗；Abp，外周组织室中的阿尼鲁单抗；Ab.R，阿尼鲁单抗-IFNAR1复合物；CLRES，网状内皮系统清除率；GSIFN,wb，全血中的I型IFNPD标记；IC50效力，对应于对PD标记产生半最大抑制的阿尼鲁单抗浓度；IFN，干扰素；I最大，阿尼鲁单抗对PD标记产生的抑制的最大分级程度；kdeg，IFN-αR1的降解速率常数；kin,wb，全血中IFN基因的产生速率常数；kint，内化速率常数；koff，解离速率常数；kon结合速率常数；kout，IFN基因消除速率常数；PD，药效学；PK，药代动力学；Q，房室间清除率；wb，全血。
图17：在从TULIP-1和TULIP-2试验汇总的数据中筛查时4-基因IFNGS状态(高或低)和基线时21-基因IFNGS之间的关联
21-IFNGS，21-基因药效动力学干扰素基因标记；IFNGS，干扰素基因标记；SLE，系统性红斑狼疮。数据点显示为在TULIP-1和TULIP-2试验中SLE患者的21-IFNGS相对于30个汇总的健康对照的倍数变化。显示的数字表示每个组的中位值。在TULIP-1和TULIP-2试验中，819名患者接受至少一剂阿尼鲁单抗300mg、阿尼鲁单抗150mg或安慰剂，其中25名患者(18名IFNGS高和6名IFNGS低患者)缺失基线21-IFNGS评分，因此只有794名患者被纳入该分析中。
图18：从TULIP-1和TULIP-2汇总的数据中，按年龄组划分的筛查时IFNGS状态和基线时21-IFNGS评分
对于筛查时的二分法IFNGS测试和基线时的中位21-IFNGS评分，观察到年龄和IFNGS表达之间的负关联。21-IFNGS，21-基因药效动力学干扰素基因标记；IFNGS，干扰素基因标记。
图19：在TULIP-1和TULIP-2中，IFNGS高患者相对于IFNGS低患者的21-IFNGS评分(相对于健康对照的倍数变化)
21-IFNGS，21-基因药效动力学干扰素基因标记；IFNGS，干扰素基因标记；SLE，系统性红斑狼疮。y轴代表SLE患者的21-IFNGS相对于30个汇总的健康对照的中位倍数变化。误差条代表中位绝对偏差。该分析纳入TULIP-1中439名患者和TULIP-2中355名患者，他们至少进行了一次基线或基线后21-IFNGS测量。
图20：在TULIP-1和TULIP-2中，在来自用300mg阿尼鲁单抗治疗的IFNGS高患者的汇总数据中根据基线21-IFNGS四分位数得到的中位21-基因IFNGS中和
处于最低基线21-IFNGS四分位数的患者(具有最接近IFNGS低患者中观察到的基线21-IFNGS的患者)具有比处于较高基线21-IFNGS四分位数的患者更低的PD中和与更大的变异性。21-IFNGS，21-基因药效动力学干扰素基因标记；IFNGS，干扰素基因标记；MAD，中位绝对偏差；PD，药效学；Q，四分位数。该分析纳入进行了基线21-IFNGS测量的291名IFNGS高患者，这些患者用来自TULIP-1和TULIP-2的阿尼鲁单抗300mg治疗。基线21-IFNGS四分位数是基于794名患者(IFNGS高或IFNGS低)计算的，这些患者在TULIP-1和TULIP-2试验中接受了至少一剂阿尼鲁单抗300mg、阿尼鲁单抗150mg或安慰剂，他们进行了基线21-IFNGS测量；由于该图仅包括IFNGS高患者，因此每个四分位数中的数量不相等。
图21：在TULIP-2和TULIP-1中52周的治疗持续时间内，根据C平均亚组观察到的21-基因I型IFNGS的PD中和
图21A：TULIP-2。图21A：TULIP-1。C平均，治疗期内的平均阿尼鲁单抗浓度；IFNGS，干扰素基因标记；MAD，中位绝对偏差；PD，药效学；PK，药代动力学。图包括中止前进行了≥1次可定量血清PK观察和≥1次PD测量的IFNGS高患者；不纳入中止后收集的PD测量。
图22：根据基线疾病特征，用阿尼鲁单抗300mg治疗的IFNGS高患者中的21-IFNGS药效动力学中和
在基线疾病活动性亚组(包括基于SLEDAI-2K评分(<10相对于≥10)、口服糖皮质激素剂量(<10相对于≥10mg天-1)和狼疮血清学(抗dsDNA抗体，C3和C4)的亚组)中，用阿尼鲁单抗300mg一致地观察到大量和持续的PD中和。21-IFNGS，21-基因药效动力学干扰素基因标记；抗dsDNA，抗双链DNA；C3，补体3；C4，补体4；GC，糖皮质激素；IFNGS，干扰素基因标记；MAD，中位绝对偏差；SLEDAI-2K，系统性红斑狼疮疾病活动性指数2000。
图23：用于阿尼鲁单抗150mg和300mg的PK/PD模型的视觉预测检查
该PK/PD模型分析纳入来自汇总的TULIP-1和TULIP-2试验的646名IFNGS高患者，他们接受安慰剂(n＝289)、阿尼鲁单抗150mg(n＝70)、或阿尼鲁单抗300mg(n＝287)。如视觉预测检查所证明的，PK/PD间接反应模型通过95％预测区间充分捕获了观察数据。21-IFNGS，21-基因药效动力学干扰素基因标记；Obs，观察数据；Obs-Med，观察中位数；PD，药效学；PK，药代动力学；PI，预测区间。暗线显示了21-IFNGS表达的预测中位百分比中和。分析基于PK/PD分析集中的646名IFNGS高水平患者(安慰剂组289名，150mg组70名，以及300mg组287名)。
图24：用于阿尼鲁单抗150mg和300mg的PK/PD模型预测的第24周阿尼鲁单抗浓度谷值
由于非线性，阿尼鲁单抗300mg的估计中位第24周C谷高于阿尼鲁单抗150mg(15.6μg mL-1相对于0.2μg mL-1)。21-IFNGS，21-基因I型干扰素基因标记；PD，药效学；PK，药代动力学。IC80是产生21-IFNGS表达的最大抑制的80％所需的近似阿尼鲁单抗浓度。基于非线性混合效应PK/PD模型的5000次模拟的预测值实现到软件NONMEM(7.3版本或更高版本)中。
图25：PK/PD模型的诊断图
CWRES，条件加权残差；IFN，干扰素；PD，药效学；PK，药代动力学。绿色线代表图25A和图25B中的标识线，以及图25C和图25D中的LOESS(局部加权平滑)线。
图26：根据I型IFNGS高患者的中位I型21-IFNGSPD中和四分位数，第52周的BICLA和SRI(4)反应率
图26A：BICLA；图26B：SRI(4)。BILAG，基于大不列颠群岛狼疮评估组(BICLA)的综合狼疮评估；IFNGS，干扰素基因标记；PD，药效学；SRI(4)，系统性红斑狼疮反应者指数≥4。分析纳入在中止前进行了基线和至少一次基线后PD评估的IFNGS高患者，他们在TULIP-1和TULIP-2试验中接受了阿尼鲁单抗150mg或300mg(n＝341)或安慰剂(n＝280)。排除了中止后收集的PD测量。
图27：根据TULIP-1和TULIP-2中的基线21-IFNGS四分位数，所有想参与者的BICLA反应率
在TULIP-1和TULIP-2中的所有基线21-IFNGS评分四分位数中，阿尼鲁单抗300mg的BICLA反应相对于安慰剂更高。21-IFNGS，21-基因药效动力学干扰素基因标记；BILAG，基于大不列颠群岛狼疮评估组(BICLA)的综合狼疮评估。在TULIP-1和TULIP-2试验中，819名患者接受至少一剂阿尼鲁单抗300mg、阿尼鲁单抗150mg或安慰剂，其中25名患者(18名IFNGS高和7名IFNGS低患者)缺失基线21-IFNGS评分，因此只有794名患者被纳入该分析中。基于相同的群体计算基线21-IFNGS四分位数。
图28：构成21-基因药效动力学干扰素基因标记的21个干扰素-α/β诱导基因
图29：干扰素基因标记(IFNGS)
在SLE中诊断测试阳性和阴性患者之间有明确的界限。图29A：倍数变化(RQ)标记。图29B：每个SLE患者的转录物评分分布。该测试结果是与预先确定的截止值进行比较的评分，该截止值将患者分为具有低水平或高水平IFN诱导基因表达的2组。图29C：高I型IFN基因标记与SLE中增加的疾病活动性和类固醇使用有关。
图30：IFNGS中和
图30A：SLE患者中西法木单抗治疗的研究CP152。图30B：高基线IFNGS患者中I型IFNGS的变化。IFNGS：干扰素基因标记；MAD，中位绝对偏差。
图31：I型IFN介导的疾病中IFNGS的分布
图31A：SLE、LN和干燥综合征患者中IFNGS的分布。LN：狼疮性肾炎；SLE：系统性红斑狼疮；HD：健康供体。图31B：研究MI-CP180中患者的全血和皮肤微阵列分析。IFN评分被定义为5种I型IFN诱导基因的中位倍数变化(FC)，与健康对照相比，这些基因是硬皮病患者中差异调节最高的基因之一。基线(第0天)评分用于确定患者是否是IFN标记阳性或阴性。这5种基因是用于测量SLE患者中的PD的21基因集的子集。
图32：使用5-基因IFNGS的基线基因标记
图32A：在全血(WB)中的I型IFN诱导基因标记评分。图32B：在皮肤中的I型IFN诱导型基因标记评分。5-基因评分：(IFI27、RSAD2、IFI44L、IFI44、IFI6)。
图33：SSc中的阿尼鲁单抗：I期研究设计
多中心开放标签剂量升级研究；来自7个美国站点的34名患者(NCT00930683)。
图34：基线I型IFN评分与硬皮病患者疾病活动性相关
图34A：基线时SSc和SLE中5种基因标记的分布的比较。图34B：外周中的IFNGS与疾病组织中的IFNGS相关。在基线时，从WB和皮肤中分离RNA，并且通过计算5种IFN诱导型基因(IFI27、IFI6、IFI44、IFI44L和RSAD2)的中位倍数变化(FC)来确定IFN评分。评价外周与疾病组织之间的相关性。图34C：基线IFNGS与疾病活动性评分(mRTSS评分)相关。从基线时WB和皮肤分离RNA并且测量IFN评分。改良Rodnan皮肤总评分(mRTSS)，一种对SSc疾病活动性的评估，由临床医生确定。(A)显示所有患者中IFN评分与mRTSS之间的相关性。(B)IFN(+)相对于IFN(-)患者中的mRTSS评分揭示了IFN标记(+)患者中疾病活动性的显著增加。基于WB中IFN评分≥3和皮肤中IFN评分≥2的截止值，患者被确定为标记(+)。
图35：标记阳性硬皮病患者WB和皮肤中(5-基因)IFN评分的剂量依赖性中和。
向患者以多剂量水平给予单次阿尼鲁单抗施用。相对于基线IFN评分计算％中和。
图36：SSc患者中阿尼鲁单抗的治疗效果。
向患者以多剂量水平给予单次阿尼鲁单抗施用。
图37：DM和PM患者中西法木单抗(一种抗IFN-α单克隆抗体)的Ib期试验
研究MI-CP151的方案概述。DM，皮肌炎；IFN，干扰素；IFNGS，干扰素基因标记；IV，静脉内；PM，多发性肌炎；Q2W，每2周；R，随机化。a根据Bohan和Peter 1975标准2进行评价。b代表在进行药效动力学IFNGS测量时。
图38：肌炎患者中的IFNGS(研究MI-CP151)
确定了DM和PM患者肌肉和血液中的基线I型IFN基因标记(13基因评分)值，显示BM和PM患者的全血和肌肉中的IFNGS评分升高。
图39：肌炎患者中的IFNGS的中和(研究MI-CP151)
在研究MI-CP151中，西法木单抗对DM(图39A)或PM(图39A)患者血液和肌肉中I型IFN基因标记的靶向调节。
图40：血液中I型IFN基因标记的靶向调节显示DM和PM患者中疾病活动性的相关趋势(研究MI-CP151)
图40A：分层靶向中和曲线代表在第98天，在x轴上提供的阈值下，证明其I型IFN基因标记受到抑制的使用西法木单抗治疗的DM或PM患者的比例。在第98天(与第0天相比)，展现MMT8评分中至少15％改善的患者用橙色线表示，而没有改善的患者用蓝色线表示。所有I型IFN标记阳性患者(27)给药前用西法木单抗治疗。图40B：I型IFN基因标记的靶向抑制与肌肉组织中重要信号传导事件的抑制相关。
图41：IFNα抑制将免疫细胞向肌炎肌肉(DM和PM)中的浸润降低(研究
西法木单抗降低了DM和PM患者的肌炎肌肉组织中的免疫细胞浸润。
图42：西法木单抗在药理活性剂量下改善肌力
剂量包括1mg/kg、3mg/kg和10mg/kg。西法木单抗组：6个月有14剂(Q2W)。安慰剂组：给药3个月，然后切换到西法木单抗持续3个月。
图43：阿尼鲁单抗和西法木单抗对IFNGS中和的作用的比较
西法木单抗和阿尼鲁单抗均在SLE中的II期临床试验中进行了测试(分别为NCT01283139和研究1013，表6-1：临床研究)。两种疗法都具有阳性结果并且中和I型IFNGS，对阿尼鲁单抗的影响更大。
图44：输送装置
III期研究方案(图44A)。通过注射装置[1][9]如预填充式注射器(PFS)(图44B)或自动注射器(图44C)施用阿尼鲁单抗。
图45：自动注射器
分解图(图45A)、组装图(图45B)和填充有药物物质(图45C)的用于施用阿尼鲁单抗或其功能变体的自动注射器。
图46：带附件的预填充式注射器
用于阿尼鲁单抗或其功能变体的带附件的预填充式注射器(APFS)。初级管(primary tube)以组装形式(图46A)和分解图(图46B)示出。具有其附加组件的APFS以组装形式(图46C)和分解图(图46D)示出。
图47：用于输送装置的包装
图48.阿尼鲁单抗重链对齐
图49.阿尼鲁单抗轻链对齐
4.具体实施方式
4.1.皮下单位剂量
本发明涉及用于皮下施用的单位剂量(药物单位剂量、单位剂量形式或药物单位剂量形式)，其包含>105mg(即大于105mg)并且<150mg(即小于150mg)阿尼鲁单抗或其功能变体。该单位剂量可以包装或配制为单位剂量，即在单个施用步骤中施用给受试者。
本发明涉及用于皮下施用的单位剂量(药物单位剂量、单位剂量形式或药物单位剂量形式)，其包含>105mg(即大于105mg)并且<150mg(即小于150mg)的IFNAR1抑制剂。该单位剂量可以包装或配制为单位剂量，即在单个施用步骤中施用给受试者。
该单位剂量可包含≤135mg(即135mg或更少)的该IFNAR1抑制剂。该单位剂量可包含约120mg的IFNAR1抑制剂。该单位剂量可包含120mg的IFNAR1抑制剂。该单位剂量可基本上由>105mg并且<150mg的该IFNAR1抑制剂组成。该单位剂量可基本上由≤135mg的IFNAR1抑制剂组成。该单位剂量可基本上由约120mg的该IFNAR1抑制剂组成。该单位剂量中的该IFNAR1抑制剂的浓度可以是约150mg/ml。该单位剂量的体积可以小于1ml。该剂量或单位剂量的体积可以是0.5ml至1ml。该单位剂量的浓度可以是约0.8ml。该单位剂量的体积可以是0.8ml。该单位剂量可包含150mg/ml至200mg/ml阿尼鲁单抗或其功能变体、25mM至150mM赖氨酸盐和无负载的赋形剂的配制品。该单位剂量可基本上由150mg/ml至200mg/ml的该IFNAR1抑制剂、25mM至150mM赖氨酸盐和无负载的赋形剂的配制品组成。该单位剂量包含25mM组氨酸-HCL、130mM海藻糖和0.05％w/v聚山梨酯80的配制品。该配制品的pH可以是约5.9。
该单位剂量可包含≤135mg(即135mg或更少)阿尼鲁单抗或其功能变体。该单位剂量可包含约120mg阿尼鲁单抗或其功能变体。该单位剂量可包含120mg阿尼鲁单抗或其功能变体。该单位剂量可基本上由>105mg并且<150mg阿尼鲁单抗或其功能变体组成。该单位剂量可基本上由≤135mg阿尼鲁单抗或其功能变体组成。该单位剂量可基本上由约120mg阿尼鲁单抗或其功能变体组成。该单位剂量中阿尼鲁单抗或其功能变体的浓度可以是约150mg/ml。该单位剂量的体积可以小于1ml。该剂量或单位剂量的体积可以是0.5ml至1ml。该单位剂量的浓度可以是约0.8ml。该单位剂量的体积可以是0.8ml。该单位剂量可包含150mg/ml至200mg/ml阿尼鲁单抗或其功能变体、25mM至150mM赖氨酸盐和无负载的赋形剂的配制品。该单位剂量可包含150mg/ml至200mg/ml阿尼鲁单抗或其功能变体、25mM至150mM赖氨酸盐和无负载的赋形剂的配制品。该单位剂量包含25mM组氨酸-HCL、130mM海藻糖和0.05％w/v聚山梨酯80的配制品。该配制品的pH可以是约5.9。
4.2.治疗I型IFN介导的疾病的方法
本发明还涉及一种治疗受试者的I型干扰素(IFN)介导的疾病的方法，该治疗方法包括向患有I型干扰素(IFN)介导的疾病的受试者皮下施用本发明的单位剂量。本发明还涉及一种治疗受试者的I型IFN介导的疾病的方法，该方法包括皮下施用一定剂量的IFNAR1抑制剂，其中该剂量>105mg并且<150mg。本发明还涉及一种治疗受试者的I型IFN介导的疾病的方法，该方法包括皮下施用一定剂量的阿尼鲁单抗或其功能变体，其中该剂量>105mg并且<150mg。
本发明还涉及一种治疗受试者的I型IFN介导的疾病的方法，该方法包括皮下施用一定剂量的IFNAR1抑制剂，其中每周施用该剂量在受试者中提供如下的血浆浓度，其至少等效于每4周静脉内施用300mg IFNAR1抑制剂所提供的血浆浓度。每周施用该剂量可在受试者中提供如下的血浆浓度，其至少大于每4周静脉内施用300mg IFNAR1抑制剂所提供的血浆浓度。每周施用该剂量可在受试者中提供如下的血浆浓度，其至少等效于每4周静脉内施用400mg IFNAR1抑制剂所提供的血浆浓度。可以以单个施用步骤施用该剂量。施用给该受试者的剂量可以是<150mg(即小于150mg)的该IFNAR1抑制剂。施用给该受试者的剂量可以是>105mg(即大于105mg)的该IFNAR1抑制剂。施用给该受试者的剂量可以是≤135mg(即135mg或更少)的该IFNAR1抑制剂。施用给该受试者的剂量可以是约120mg的该IFNAR1抑制剂。
本发明还涉及一种治疗受试者的I型IFN介导的疾病的方法，该方法包括皮下施用一定剂量的阿尼鲁单抗或其功能变体，其中每周施用该剂量在受试者中提供如下的血浆浓度，其至少等效于每4周静脉内施用300mg阿尼鲁单抗或其功能变体所提供的血浆浓度。每周施用该剂量可在受试者中提供如下的血浆浓度，其大于每4周静脉内施用300mg阿尼鲁单抗或其功能变体所提供的血浆浓度。每周施用该剂量可在受试者中提供如下的血浆浓度，其至少等效于每4周静脉内施用400mg的阿尼鲁单抗或其功能变体所提供的血浆浓度。可以以单个施用步骤施用该剂量。施用给该受试者的剂量可以是<150mg(即小于150mg)阿尼鲁单抗或其功能变体。施用给该受试者的剂量可以是>105mg(即大于105mg)阿尼鲁单抗或其功能变体。施用给该受试者的剂量可以是≤135mg(即135mgl或更少)阿尼鲁单抗或其功能变体。施用给该受试者的剂量可以是约120mg阿尼鲁单抗或其功能变体。
该I型IFN介导的疾病可以是狼疮。该I型IFN介导的疾病可以是系统性红斑狼疮(SLE)。该剂量或单位剂量的施用可提供患者的基于BILAG的综合狼疮评估(BICLA)(BICLA)反应率自基线的改善。施用该剂量或单位剂量可以导致该受试者出现BICLA反应，其中BICLA反应被定义为(1)在参加时具有中度或重度疾病活动性的所有身体系统中的基线BILAG得分的至少一个等级改善(例如，所有A(重度疾病)得分降至B(中度)、C(轻度)或D(无活动性)和所有B得分降至C或D)；(2)无新BILAG A或多于一个新BILAG B评分；(3)总SLEDAI评分自基线无恶化；(4)在医生全局评估中无显著退化(≤10％)；以及(5)无治疗失败(开始非方案治疗)。该剂量或单位剂量的施用可提供患者的系统性红斑狼疮反应者指数(SRI)4评分自基线的改善。如果满足以下所有标准，则受试者实现SRI(4)：1.SLEDAI-2K自基线的降低≥4分；2.使用BILAG-2004，与基线相比无新器官系统受累，如由1个或多个BILAG-2004A或者2个或更多个3.BILAG-2004B项所定义的；4.根据3分PGA VAS，由增加≥0.30分所定义的，受试者的狼疮疾病活动性自基线无恶化。狼疮包括SLE、狼疮性肾炎和皮肤红斑狼疮(CLE)。
该治疗方法可以降低该受试者中的SLE疾病活动性。降低该受试者中的SLE疾病活动性可包括a)在该受试者中的基于BILAG的综合狼疮评估(BICLA)反应，b)在该受试者中的SRI(4)反应，和/或与该受试者在治疗前的皮肤红斑狼疮病面积和严重度指数(CLASI)评分相比，降低该受试者的CLASI评分。
该I型IFN介导的疾病可以是自身免疫疾病。该I型IFN介导的疾病可以是肌炎。该I型IFN介导的疾病可以是干燥综合征。该I型IFN介导的疾病可以是硬皮病。
I型IFN介导的疾病可以定义为其中患者与健康供体相比具有升高的IFNGS的疾病。该升高的IFNGS可以在患者的全血和/或患病组织(例如肌肉和/或皮肤)中。该升高的IFNGS可以测量为4-基因、5-基因或21-基因评分。
4.3.剂量
单位剂量(也称为单位剂量形式、药物单位剂量或药物单位剂量形式)是由单个单位形成的剂量。单位剂量(单位剂量形式)适用于在单个施用向受试者施用。单位剂量(单位剂量形式)可包装在单个单位容器中，例如一次性预填充式注射器或自动注射器。单位剂量的优点是，它们可以作为包含预定量的药物的单一剂量单位订购、包装、处理和施用。单位剂量可以减少施用错误并且降低浪费。
在另一方面，本发明涉及用于皮下施用的单位剂量(药物单位剂量、单位剂量形式或药物单位剂量形式)，其包含>105mg(即大于105mg)并且<150mg(即小于150mg)的IFNAR1抑制剂。该单位剂量可包含105mg至149mg的IFNAR抑制剂。
在另一方面，本发明涉及用于皮下施用的单位剂量(药物单位剂量、单位剂量形式或药物单位剂量形式)，其包含>105mg(即大于105mg)并且<150mg(即小于150mg)阿尼鲁单抗或其功能变体。
该单位剂量可包含≤135mg(即135mg或更少)的该IFNAR1抑制剂。该单位剂量可包含105mg至135mg的IFNAR抑制剂。该单位剂量可包含约120mg的IFNAR1抑制剂。该单位剂量可包含120mg的IFNAR1抑制剂。该单位剂量可基本上由>105mg并且<150mg的该IFNAR1抑制剂组成。该单位剂量可基本上由≤135mg的IFNAR1抑制剂组成。该单位剂量可基本上由约120mg阿尼鲁单抗或其功能变体组成。该单位剂量中的该IFNAR1抑制剂的浓度可以是约150mg/ml。该单位剂量的体积可以是1ml或更少。该剂量或单位剂量的体积可以是0.5ml至1ml。该单位剂量的浓度可以是约0.8ml。该单位剂量的体积可以是0.8ml。该单位剂量可包含150mg/ml至200mg/ml该IFNAR1抑制剂、25mM至150mM赖氨酸盐和无负载的赋形剂的配制品。该单位剂量可包含150mg/ml至200mg/ml该IFNAR1抑制剂、25mM至150mM赖氨酸盐和无负载的赋形剂的配制品。该单位剂量包含25mM组氨酸-HCL、130mM海藻糖和0.05％w/v聚山梨酯80的配制品。该配制品的pH可以是约5.9。
在另一方面，本发明涉及一种治疗受试者的狼疮(例如SLE)的方法，该治疗方法包括对患有狼疮(例如SLE)的受试者皮下施用本发明的单位剂量。在另一方面，本发明涉及一种治疗受试者的狼疮(例如SLE)的方法，该方法包括皮下施用一定剂量的阿尼鲁单抗或其功能变体，其中该剂量>105mg并且<150mg。在另一方面，本发明涉及一种治疗受试者的狼疮(例如SLE)的方法，该方法包括皮下施用一定剂量的阿尼鲁单抗或其功能变体，其中该剂量为105mg至149mg。
在另一方面，本发明涉及一种治疗受试者的狼疮(例如SLE)的方法，该方法包括皮下施用一定剂量的IFNAR1抑制剂，其中每周施用该剂量在受试者中提供如下的血浆浓度，其至少等效于每4周静脉内施用300mg IFNAR1抑制剂所提供的血浆浓度。每周施用该剂量可在受试者中提供如下的血浆浓度，其大于每4周静脉内施用300mg阿尼鲁单抗或其功能变体所提供的血浆浓度。每周施用该剂量可在受试者中提供如下的血浆浓度，其至少等效于每4周静脉内施用400mg IFNAR1抑制剂所提供的血浆浓度。可以以单个施用步骤施用该剂量。施用给该受试者的剂量可以是<150mg(即小于150mg)IFNAR1抑制剂。施用给该受试者的剂量可以是>105mg(即大于105mg)IFNAR1抑制剂。施用给该受试者的剂量可以是≤135mg(即135mg或更少)该IFNAR1抑制剂。施用给该受试者的剂量可以是105mg至135mg的该IFNAR1抑制剂。施用给该受试者的剂量可以是约120mg该IFNAR1抑制剂。
在另一方面，本发明涉及一种治疗受试者的狼疮(例如SLE)的方法，该方法包括皮下施用一定剂量的阿尼鲁单抗或其功能变体，其中每周施用该剂量在受试者中提供如下的血浆浓度，其至少等效于每4周静脉内施用300mg阿尼鲁单抗或其功能变体所提供的血浆浓度。每周施用该剂量可在受试者中提供如下的血浆浓度，其大于每4周静脉内施用300mg阿尼鲁单抗或其功能变体所提供的血浆浓度。每周施用该剂量可在受试者中提供如下的血浆浓度，其至少等效于每4周静脉内施用400mg的阿尼鲁单抗或其功能变体所提供的血浆浓度。可以以单个施用步骤施用该剂量。施用给该受试者的剂量可以是<150mg(即小于150mg)阿尼鲁单抗或其功能变体。施用给该受试者的剂量可以是>105mg(即大于105mg)阿尼鲁单抗或其功能变体。施用给该受试者的剂量可以是105mg至149mg阿尼鲁单抗或其功能变体。施用给该受试者的剂量可以是105mg至135mg阿尼鲁单抗或其功能变体。施用给该受试者的剂量可以是约120mg阿尼鲁单抗或其功能变体。
本发明的方法可包括以6天-8天的间隔施用该剂量或单位剂量。可以每周一次(QW)施用该剂量或单位剂量。该剂量或单位剂量可为120mg阿尼鲁单抗或其功能变体，其中该方法包括在单个施用步骤中每周一次(QW)施用该剂量。换言之，该方法包括施用120mgQW的阿尼鲁单抗或其功能变体。可以每周一次施用该剂量或单位剂量，持续至少约4周。可以每周一次施用该剂量或单位剂量，持续至少约8周。可以每周一次施用该剂量或单位剂量，持续至少约12周。可以每周一次施用该剂量或单位剂量，持续至少约16周。可以每周一次施用该剂量或单位剂量，持续至少约20周。可以每周一次施用该剂量或单位剂量，持续至少约24周。可以每周一次施用该剂量或单位剂量，持续至少约28周。可以每周一次施用该剂量或单位剂量，持续至少约32周。可以每周一次施用该剂量或单位剂量，持续约8周。该剂量或单位剂量可以在单一皮下施用步骤中具有允许其适于输送的体积。该剂量或单位剂量的体积可以是0.5ml至1ml。该剂量或单位剂量的体积可以是小于1ml。该剂量或单位剂量的体积可以是约0.8ml。
该剂量或单位剂量的施用可以以每ml血浆≥10μg(即10μg或更多)阿尼鲁单抗或其功能变体(即血浆浓度≥10μg/ml)在患者中提供阿尼鲁单抗或其功能变体的血浆浓度。施用该剂量或单位剂量可以在该受试者中提供约10μg/ml-100μg/ml血浆浓度的阿尼鲁单抗或其功能变体。施用该剂量或单位剂量可以在该受试者中提供20μg/ml-80μg/ml血浆浓度的阿尼鲁单抗或其功能变体。施用该剂量或单位剂量可以在该受试者中提供30μg/ml-70μg/ml血浆浓度的阿尼鲁单抗或其功能变体。施用该剂量或单位剂量可以在该受试者中提供≥20μg/ml(即20μg/ml或更高)谷浓度的阿尼鲁单抗或其功能变体。施用该剂量或单位剂量可以在该受试者中提供≥30μg/ml(即30μg/ml或更高)谷浓度的阿尼鲁单抗或其功能变体。施用该剂量或单位剂量可以在该受试者中提供≥40μg/ml(即40μg/ml或更高)谷浓度的阿尼鲁单抗或其功能变体。施用该剂量或单位剂量可以在该受试者中提供20μg/ml-100μg/ml谷浓度的阿尼鲁单抗或其功能变体。施用该剂量或单位剂量可以在该受试者中提供约30μg/ml-80μg/ml谷浓度的阿尼鲁单抗或其功能变体。施用该剂量或单位剂量可以在该受试者中提供40μg/ml-70μg/ml谷浓度的阿尼鲁单抗或其功能变体。
该剂量或单位剂量可以在该受试者中提供如下的治疗效果，其至少等效于通过施用每4周一次(Q4W)施用的300mg阿尼鲁单抗或其功能变体的静脉内剂量提供的治疗效果。该剂量或单位剂量可在受试者体内提供如下的阿尼鲁单抗或其功能变体的谷浓度，其大于通过每4周一次(Q4W)施用300mg阿尼鲁单抗或其功能变体的静脉内剂量所提供的阿尼鲁单抗或其功能变体的谷浓度。
本发明的方法可包括以6天-8天的间隔施用该剂量或单位剂量。可以每周一次(QW)施用该剂量或单位剂量。该剂量或单位剂量可为120mg阿尼鲁单抗或其功能变体，其中该方法包括在单个施用步骤中每周一次(QW)施用该剂量。换言之，该方法包括施用120mgQW的阿尼鲁单抗或其功能变体。可以每周一次施用该剂量或单位剂量，持续至少4周。可以每周一次施用该剂量或单位剂量，持续至少8周。可以每周一次施用该剂量或单位剂量，持续至少12周。可以每周一次施用该剂量或单位剂量，持续至少16周。可以每周一次施用该剂量或单位剂量，持续至少20周。可以每周一次施用该剂量或单位剂量，持续至少24周。可以每周一次施用该剂量或单位剂量，持续至少28周。可以每周一次施用该剂量或单位剂量，持续至少32周。可以每周一次施用该剂量或单位剂量，持续约8周。该剂量或单位剂量可以在单一皮下施用步骤中具有允许其适于输送的体积。该剂量或单位剂量的体积可以是0.5ml至1ml。该剂量或单位剂量的体积可以是小于1ml。该剂量或单位剂量的体积可以是约0.8ml。
该剂量或单位剂量的施用可以以每ml血浆≥10μg(即10μg或更多)阿尼鲁单抗或其功能变体(即血浆浓度≥10μg/ml)在患者中提供阿尼鲁单抗或其功能变体的血浆浓度。施用该剂量或单位剂量可以在该受试者中提供10μg/ml-100μg/ml血浆浓度的阿尼鲁单抗或其功能变体。施用该剂量或单位剂量可以在该受试者中提供20μg/ml-80μg/ml血浆浓度的阿尼鲁单抗或其功能变体。施用该剂量或单位剂量可以在该受试者中提供30μg/ml-70μg/ml血浆浓度的阿尼鲁单抗或其功能变体。施用该剂量或单位剂量可以在该受试者中提供≥20μg/ml(即20μg/ml或更高)谷浓度的阿尼鲁单抗或其功能变体。施用该剂量或单位剂量可以在该受试者中提供≥30μg/ml(即30μg/ml或更高)谷浓度的阿尼鲁单抗或其功能变体。施用该剂量或单位剂量可以在该受试者中提供≥40μg/ml(即40μg/ml或更高)谷浓度的阿尼鲁单抗或其功能变体。施用该剂量或单位剂量可以在该受试者中提供20μg/ml-100μg/ml谷浓度的阿尼鲁单抗或其功能变体。施用该剂量或单位剂量可以在该受试者中提供约30μg/ml-80μg/ml谷浓度的阿尼鲁单抗或其功能变体。施用该剂量或单位剂量可以在该受试者中提供40μg/ml-70μg/ml谷浓度的阿尼鲁单抗或其功能变体。
该剂量或单位剂量可以在该受试者中提供如下的治疗效果，其至少等效于通过施用每4周一次(Q4W)施用的300mg阿尼鲁单抗或其功能变体的静脉内剂量提供的治疗效果。该剂量或单位剂量可在受试者体内提供如下的阿尼鲁单抗或其功能变体的谷浓度，其大于通过每4周一次(Q4W)施用300mg阿尼鲁单抗或其功能变体的静脉内剂量所提供的阿尼鲁单抗或其功能变体的谷浓度。
该剂量或单位剂量可以是105mg、106mg、107mg、108mg、109mg、110mg、111mg、112mg、113mg、114mg、115mg、116mg、117mg、118mg、119mg、120mg、121mg、122mg、123mg、124mg或125mg、126mg、127mg、128mg、129mg、130mg、131mg、132mg、133mg、134mg、135mg、136mg、137mg、138mg、139mg、140mg、141mg、142mg、143mg、144mg、145mg、146mg、147mg、148mg、或149mg。
4.4.受试者
该受试者可以是人受试者。该受试者可以是成体。该受试者可能患有狼疮。该受试者可能患有SLE。该受试者可能患有活动性SLE。该受试者可能患有中度至重度SLE。该受试者可能患有狼疮性肾炎(LN)。该受试者可能患有CLE。受试者可能患有肌炎。受试者可能患有硬皮病。该受试者可能患有干燥综合征。
该受试者可能是I型IFN基因标记升高的患者。该受试者可以是用该剂量或单位剂量施用前I型干扰素刺激的基因标记(IFNGS)测试高的患者。该IFNGS可以是21-基因标记。该IFNGS可以是4-基因标记。该IFNGS可以是5-基因标记。该受试者可以在全血中具有升高的基因IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2的表达水平。该受试者可以在全血中具有升高的基因IFI27、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI6的表达水平。该方法可包括将该受试者鉴定为用该剂量或单位剂量治疗前IFNGS测试高的患者。该方法可包括测量该受试者的全血中的基因IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2的表达。该方法可包括测量该受试者的全血中的基因IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2的表达。该方法可包括通过RT-PCR测量该受试者的全血中的基因IFI27、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI6的表达。可在该受试者的分离样品中测量基因表达。测量可包括物理测量步骤。
该受试者在基线时(即使用该剂量进行治疗前)的21-IFNGS评分可以为约13。该受试者在基线时(时使用该剂量进行治疗前)的21-IFNGS评分可以为约10、11、12、13、14、15或16。该受试者在基线时(即使用该剂量进行治疗前)的21-IFNGS评分可以为约13.1。
4.5.药物组合物
在另一方面，本发明涉及一种用于在有需要的受试者中治疗SLE的药物组合物，该方法包括向受试者皮下施用该药物组合物，其中该药物组合物包含本发明的单位剂量。
在另一方面，本发明涉及一种用于在治疗受试者的I型IFN介导的疾病的方法中使用的药物组合物，该方法包括向受试者皮下施用该药物组合物，其中该药物组合物包含本发明的单位剂量。
在另一方面，本发明涉及一种用于在治疗受试者的功能变体I型IFN介导的疾病的方法中使用的药物组合物，该方法包括向受试者皮下施用该药物组合物，其中该药物组合物包含一定剂量的阿尼鲁单抗或其功能变体，其中该剂量>105mg并且<150mg。阿尼鲁单抗或其功能变体的剂量可以是单位剂量(单位剂量形式、药物单位剂量形式、药物单位剂量)。功能阿尼鲁单抗变体包括阿尼鲁单抗的抗原结合片段以及阿尼鲁单抗的抗体和免疫球蛋白衍生物。
在另一方面，本发明涉及一种用于在治疗受试者的I型IFN介导的疾病的方法中使用的药物组合物，该方法包括向该受试者皮下施用该药物组合物，其中该药物组合物包含一定剂量的阿尼鲁单抗或其功能变体，其中每周施用该药物组合物在该受试者中提供如下的血浆浓度，其至少等效于每4周静脉内施用300mg阿尼鲁单抗或其功能变体所提供的血浆浓度。每周施用该剂量可在受试者中提供如下的血浆浓度，其约等效于每4周静脉内施用400mg的阿尼鲁单抗或其功能变体所提供的血浆浓度。该剂量可以是<150mg(即小于150mg)阿尼鲁单抗或其功能变体。该剂量可以是>105mg(即大于105mg)阿尼鲁单抗或其功能变体。该剂量可以是≤135mg(即135mg或更少)阿尼鲁单抗或其功能变体。该剂量可以是约120mg阿尼鲁单抗或其功能变体。该剂量可以是120mg阿尼鲁单抗或其功能变体。
该药物组合物的施用可以以每ml血浆≥10μg(即10μg或更多)阿尼鲁单抗或其功能变体(即血浆浓度≥10μg/ml)在患者中提供阿尼鲁单抗或其功能变体的血浆浓度。施用该药物组合物可以在该受试者中提供10μg/ml-100μg/ml血浆浓度的阿尼鲁单抗或其功能变体。施用该药物组合物可以在该受试者中提供20μg/ml-80μg/ml血浆浓度的阿尼鲁单抗或其功能变体。施用该药物组合物可以在该受试者中提供30μg/ml-70μg/ml血浆浓度的阿尼鲁单抗或其功能变体。施用该药物组合物可以在该受试者中提供≥20μg/ml(即20μg/ml或更高)谷浓度的阿尼鲁单抗或其功能变体。施用该药物组合物可以在该受试者中提供≥30μg/ml(即30μg/ml或更高)谷浓度的阿尼鲁单抗或其功能变体。施用该药物组合物可以在该受试者中提供≥40μg/ml(即40μg/ml或更高)谷浓度的阿尼鲁单抗或其功能变体。施用该药物组合物可以在该受试者中提供20μg/ml-100μg/ml谷浓度的阿尼鲁单抗或其功能变体。施用该药物组合物可以在该受试者中提供30μg/ml-80μg/ml谷浓度的阿尼鲁单抗或其功能变体。施用该药物组合物可以在该受试者中提供40μg/ml-70μg/ml谷浓度的阿尼鲁单抗或其功能变体。
该药物组合物可以在该受试者中提供如下的治疗效果，其至少等效于通过施用每4周一次(Q4W)施用的300mg阿尼鲁单抗或其功能变体的静脉内剂量提供的治疗效果。该药物组合物可在受试者体内提供如下的阿尼鲁单抗或其功能变体的谷浓度，其大于通过每4周一次(Q4W)施用300mg阿尼鲁单抗或其功能变体的静脉内剂量所提供的阿尼鲁单抗或其功能变体的谷浓度。该阿尼鲁单抗或其功能变体可以包含在药物组合物中。该药物组合物可包含约150mg/ml至200mg/ml阿尼鲁单抗或其功能变体、约25mM至150mM赖氨酸盐和无负载的赋形剂。该药物组合物可包含150mg/mL阿尼鲁单抗或其功能变体。该药物组合物可包含50mM赖氨酸HCl。该药物组合物可包含130mM海藻糖二水合物。该药物组合物可包含0.05％聚山梨酯80。该药物组合物可以包含25mM组氨酸/组氨酸HCl。该药物组合物可包含150mg/mL阿尼鲁单抗或其功能变体、50mM赖氨酸HCl、130mM海藻糖二水合物、0.05％聚山梨酯80和25mM组氨酸/组氨酸HCl。
4.6.配制品
该IFNAR1抑制剂可包含在药物组合物中。该药物组合物可包含约150mg/ml至200mg/ml该IFNAR1抑制剂、约25mM至150mM赖氨酸盐和无负载的赋形剂。该药物组合物可包含150mg/mL阿尼鲁单抗或其功能变体。该药物组合物可包含50mM赖氨酸HCl。该药物组合物可包含130mM海藻糖二水合物。该药物组合物可包含0.05％聚山梨酯80。该药物组合物可以包含25mM组氨酸/组氨酸HCl。该药物组合物可包含150mg/mL该IFNAR1抑制剂、50mM赖氨酸HCl、130mM海藻糖二水合物、0.05％聚山梨酯80和25mM组氨酸/组氨酸HCl。
该阿尼鲁单抗或其功能变体可以包含在药物组合物中。该药物组合物可包含约150mg/ml至200mg/ml阿尼鲁单抗或其功能变体、约25mM至150mM赖氨酸盐和无负载的赋形剂。该药物组合物可包含150mg/mL阿尼鲁单抗或其功能变体。该药物组合物可包含50mM赖氨酸HCl。该药物组合物可包含130mM海藻糖二水合物。该药物组合物可包含0.05％聚山梨酯80。该药物组合物可以包含25mM组氨酸/组氨酸HCl。该药物组合物可包含150mg/mL阿尼鲁单抗或其功能变体、50mM赖氨酸HCl、130mM海藻糖二水合物、0.05％聚山梨酯80和25mM组氨酸/组氨酸HCl。
该单位剂量可包含约150mg/ml至200mg/ml阿尼鲁单抗或其功能变体、约25mM至150mM赖氨酸盐和无负载的赋形剂。该单位剂量可包含150mg/mL阿尼鲁单抗或其功能变体。该单位剂量可包含50mM赖氨酸HCl。该单位剂量可包含130mM海藻糖二水合物。该单位剂量可包含约150mg/ml至200mg/ml阿尼鲁单抗或其功能变体、约25mM至150mM赖氨酸盐和无负载的赋形剂。该单位剂量可包含150mg/mL阿尼鲁单抗或其功能变体。该单位剂量可包含50mM赖氨酸HCl。该单位剂量可包含130mM海藻糖二水合物。该单位剂量可包含0.05％聚山梨酯80。该单位剂量可包含25mM组氨酸/组氨酸HCl。该单位剂量可包含150mg/mL阿尼鲁单抗或其功能变体、50mM赖氨酸HCl、130mM海藻糖二水合物、0.05％聚山梨酯80和25mM组氨酸/组氨酸HCl。
该药物组合物可包含约150mg/ml至200mg/ml阿尼鲁单抗或其功能变体、约25mM至150mM赖氨酸盐和无负载的赋形剂。该药物组合物可包含150mg/mL阿尼鲁单抗或其功能变体。该药物组合物可包含50mM赖氨酸HCl。该药物组合物可包含130mM海藻糖二水合物。该药物组合物可包含约150mg/ml至200mg/ml阿尼鲁单抗或其功能变体、约25mM至150mM赖氨酸盐和无负载的赋形剂。该药物组合物可包含150mg/mL阿尼鲁单抗或其功能变体。该药物组合物可包含50mM赖氨酸HCl。该药物组合物可包含130mM海藻糖二水合物。该药物组合物可包含0.05％聚山梨酯80。该药物组合物可以包含25mM组氨酸/组氨酸HCl。该药物组合物可包含150mg/mL阿尼鲁单抗或其功能变体、50mM赖氨酸HCl、130mM海藻糖二水合物、0.05％聚山梨酯80和25mM组氨酸/组氨酸HCl。
在美国专利10125195B1中详细描述了适于向受试者施用并包含阿尼鲁单抗的稳定配制品，将该专利以其全文并入本文。
4.7.甾体类
许多狼疮(例如SLE)患者接受皮质类固醇(糖皮质激素、口腔皮质类固醇、OCS)。然而，皮质类固醇与器官损害有关。阿尼鲁单抗允许狼疮(例如SLE)患者中的皮质类固醇(糖皮质激素)逐渐减量(类固醇节制)。该治疗方法或方法可包括向该受试者施用皮质类固醇，任选地其中该皮质类固醇为口服皮质类固醇。该方法可包括逐渐减量施用给该受试者的皮质类固醇的剂量(类固醇节制)。该方法可包括施用第一剂量的该皮质类固醇并且随后施用第二剂量的该皮质类固醇，其中第二剂量的该皮质类固醇低于第一剂量的该皮质类固醇。该第二剂量的皮质类固醇可以是约7.5mg泼尼松等效剂量或更小(参见表5-4)。该第二剂量的皮质类固醇可以是5mg泼尼松等效剂量或更小。该方法或治疗方法可包括每天一次施用该第二剂量的皮质类固醇。该皮质类固醇的第一剂量可以是约10mg泼尼松等效剂量。该方法可包括将施用给该患者的皮质类固醇的剂量从每天10mg或更多逐渐减量至每天小于10mg。该方法或治疗方法可包括每天一次施用该第二剂量的皮质类固醇。该方法可以允许施用持续数周的降低的剂量的皮质类固醇。可以施用皮质类固醇的第二剂量至少24周。可以施用皮质类固醇的第二剂量至少28周。
本发明的一种或多种方法可包括向该受试者施用护理标准(SOC)。本发明的一种或多种方法可包括向该受试者施用类固醇。该方法或本发明的方法可包括在受试者中进行类固醇节制，其中施用给受试者的类固醇的剂量从基线时节制前剂量逐渐减量到节制后剂量。
该方法可包括在受试者中进行类固醇节制，其中施用给受试者的类固醇的剂量从基线时节制前剂量逐渐减量到节制后剂量。该节制后剂量可以是≤7.5mg/天泼尼松或泼尼松等效剂量。该节制前剂量可以是20mg/天泼尼松或泼尼松等效剂量。类固醇可包括糖皮质激素。类固醇可包括口服糖皮质激素。该类固醇可以选自由以下组成的组：氢化可的松、莫米松、氟替卡松、醋酸氟轻松、氟轻松、丙酮缩氟氢羟龙、环索奈德、布地奈德、倍氯米松、地夫可特、氟尼缩松、二丙酸倍氯米松、倍他米松、戊酸倍他米松、甲基泼尼松龙、地塞米松、泼尼松龙、皮质醇、曲安西龙、氯倍他索、丙酸氯倍他索、丁酸氯倍他索、可的松、皮质酮、氯可托龙、二羟基可的松、阿氯米松、安西奈德、戊酸二氟可龙、氟可龙、氟泼尼定、氟雄诺龙(fluandrenolone)、氟米龙、哈西奈德、乌倍他索、地索奈德、双氟拉松、氟氢缩松、氟轻松醋酸酯、泼尼卡酯、去羟米松、氟泼尼松龙、泼尼松、氮卓斯丁、地塞米松21-磷酸盐、氟氢可的松、氟米松、氟轻松醋酸酯、卤泼尼松、氢化可的松17-戊酸酯、氢化可的松17-丁酸酯、氢化可的松21-乙酸酯、泼尼松龙、泼尼松龙21-磷酸盐、丙酸氯倍他索、醋酸曲安奈德、或其混合物。该类固醇可以是泼尼松。
4.8.装置
本发明还涉及一种注射装置，该注射装置包含本发明的单位剂量或用于本发明的任何用途的药物组合物。该注射装置中的药物可包含>105mg(即大于105mg)并且<150mg(即小于150mg)阿尼鲁单抗或其功能变体。该注射装置中的药物组合物可包含约120mg阿尼鲁单抗或其功能变体。该注射装置中的药物组合物可包含120mg阿尼鲁单抗或其功能变体。该注射装置中的药物组合物中的阿尼鲁单抗或其功能变体的浓度可以是约150mg/ml。该注射装置中的药物组合物的体积可以是至少约0.8ml。该药物组合物的体积可以是约0.8ml。
该注射装置中的药物组合物可包含约150mg/ml至200mg/ml阿尼鲁单抗或其功能变体、约25mM至150mM赖氨酸盐和无负载的赋形剂。该注射装置中的药物组合物可包含150mg/mL阿尼鲁单抗或其功能变体。该注射装置中的药物组合物可包含50mM赖氨酸HCl。该药物组合物可包含130mM海藻糖二水合物。该注射装置中的药物组合物可包含约150mg/ml至200mg/ml阿尼鲁单抗或其功能变体、约25mM至150mM赖氨酸盐和无负载的赋形剂。该注射装置中的药物组合物可包含150mg/mL阿尼鲁单抗或其功能变体。该药物组合物可包含50mM赖氨酸HCl。该注射装置中的药物组合物可包含130mM海藻糖二水合物。该注射装置中的药物组合物可包含0.05％聚山梨酯80。该注射装置中的药物组合物可包含25mM组氨酸/组氨酸HCl。该注射装置中的药物组合物可包含150mg/mL阿尼鲁单抗或其功能变体、50mM赖氨酸HCl、130mM海藻糖二水合物、0.05％聚山梨酯80和25mM组氨酸/组氨酸HCl。
除了提供抗体的皮下施用，还可以通过带附件的预填充式注射器(APFS)、自动注射器(AI)或其组合进行皮下施用来进一步增强自我施用(例如家用)的能力。已经发现此类装置对于施用皮下剂量的抗体具有良好耐受性和可靠性，并且为优化患者照护提供了进一步的选择。实际上，此类装置可降低患者频繁访视的负担。适合的APFS装置的实例描述于Ferguson等人[6]中，将该文献通过引用以其全文并入本文。
诸位发明人阐明的剂量在APFS施用方面提供了优势，因为APFS装置通常施用的最大体积为1ml。在>105mg至<155mg范围内的剂量可由约0.8ml的体积容易容纳，使得本发明的一种或多种剂量特别适合于APFS和AI施用。为了进行比较，由于阿尼鲁单抗的粘度，需要在>1ml的体积内施用更大剂量(特别是>150mg的剂量)，需要至少两次SC注射，这对患者不方便，并且需要多个预填充装置。
输送装置可以是单次使用的一次性系统，其被设计成能够手动地皮下(SC)施用剂量。
本发明还涉及一种包含单位剂量的注射装置。该单位剂量可包含>105mg(即至少105mg)并且<150mg(即小于150mg)的阿尼鲁单抗或其功能变体。该单位剂量可包含≤135mg(即135mg或更少)阿尼鲁单抗或其功能变体。该单位剂量可包含约120mg阿尼鲁单抗或其功能变体。该注射装置中的单位剂量可包含120mg阿尼鲁单抗或其功能变体。该注射装置中的单位剂量可基本上由>105mg并且<150mg阿尼鲁单抗或其功能变体组成。该注射装置中的单位剂量可基本上由≤135mg阿尼鲁单抗或其功能变体组成。该注射装置中的单位剂量可基本上由约120mg的阿尼鲁单抗或其功能变体组成。该注射装置中的单位剂量中的阿尼鲁单抗或其功能变体的浓度可以是约150mg/ml。该注射装置中的单位剂量的体积可以小于1ml。该注射装置中的单位剂量的体积可以是0.5ml至1ml。该单位剂量的浓度可以是约0.8ml。该单位剂量的体积可以是0.8ml。该注射装置中的单位剂量可包含约150mg/ml至200mg/ml阿尼鲁单抗或其功能变体、约25mM至150mM赖氨酸盐和无负载的赋形剂的配制品。该注射装置中的单位剂量可包含150mg/ml至200mg/ml阿尼鲁单抗或其功能变体、25mM至150mM赖氨酸盐和无负载的赋形剂的配制品。该单位剂量包含25mM组氨酸-HCL、130mM海藻糖和0.05％w/v聚山梨酯80的配制品。该配制品的pH可以是约5.9。
注射装置可以是预填充式注射器(PFS)。注射装置可以是带附件的预填充式注射器(AFPS)。注射装置可以是自动注射器(AI)。
4.9.试剂盒
本发明还涉及一种包含本发明的单位剂量和使用说明书的试剂盒，其中该使用说明书包含用于向受试者皮下施用该单位剂量的说明书。本发明还涉及一种包含用于本发明的用途的药物组合物的试剂盒，其中该使用说明书包含用于向受试者皮下施用该药物组合物的说明书。
本发明还涉及一种包含本发明中任一项的注射装置和使用说明书的试剂盒，其中该使用说明书包含用于向该受试者皮下施用该单位剂量或药物组合物的注射装置的使用说明书。
该使用说明书可指定该注射装置、单位剂量和/或药物组合物用于在治疗SLE中使用。本发明的试剂盒可包含包装，其中该包装适配于容纳注射装置和使用说明书。使用说明书可附在注射装置上。该使用说明书可包含施用>105mg并且<150mg阿尼鲁单抗或其功能变体的说明书。该使用说明书可包含施用≤135mg阿尼鲁单抗或其功能变体的说明书。该使用说明书可包含施用120mg阿尼鲁单抗或其功能变体的说明书。该使用说明书可包含每4周施用120mg阿尼鲁单抗或其功能变体的说明书。该使用说明书可以将该受试者定义为患有I型IFN介导的疾病。该说明书可以将该受试者定义为具有狼疮(例如SLE)。该使用说明书可以是书面说明书。使用说明书可规定I型IFN抑制剂用于皮下施用。
使用说明书可规定注射装置、单位剂量和/或药物组合物用于本发明的任何方法中。
本发明还涉及制造本发明的试剂盒、本发明的药物组合物或本发明的单位剂量的方法。
4.10.I型IFN介导的信号传导的抑制剂
I型IFN介导的信号传导的抑制剂可以是IFNAR1抑制剂。该IFNAR1抑制剂可以是对IFNAR1具有特异性的人单克隆抗体。该IFNAR1抑制剂可以是对IFNAR1具有特异性的经修饰的IgG1类人单克隆抗体。
该抗体可包含含有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链可变区互补决定区1(HCDR1)。该抗体可包含含有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区互补决定区2(HCDR2)。该抗体可包含含有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的重链可变区互补决定区3(HCDR3)。该抗体可包含含有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的轻链可变区互补决定区1(LCDR1)。该抗体可包含含有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的轻链可变区互补决定区2(LCDR2)。该抗体可包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:8的轻链可变区互补决定区3(LCDR3)。
该抗体可包含含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的人重链可变区。该抗体可包含含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的人轻链可变区。该抗体可包含含有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的人轻链恒定区。该抗体可包含含有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的人重链恒定区。该抗体可以在Fc区包含L234F的氨基酸取代，如由Kabat中所示的EU索引进行编号，并且其中与未经修饰的抗体相比所述抗体对至少一种Fc配体表现出降低的亲和力。该抗体可包含含有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的人重链。该抗体可包含含有SEQ ID NO:12的氨基酸序列的人轻链。
该抗体可包含:(a)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链可变区互补决定区1(HCDR1)；(b)包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区互补决定区2(HCDR2)；c)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的重链可变区互补决定区3(HCDR3)；(d)包含氨基酸序列SEQ IDNO:6的轻链可变区互补决定区1(LCDR1)；(b)包含氨基酸序列SEQ ID NO:7的轻链可变区互补决定区2(LCDR2)；c)包含氨基酸序列SEQ ID NO:8的轻链可变区互补决定区3(LCDR3)。
该抗体可包含(a)含有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的人重链；和(b)包含SEQ IDNO:12的氨基酸序列的人轻链。
该IFNAR1抑制剂可以是阿尼鲁单抗或其功能变体。
该IFNAR1抑制剂的IC80可以是约3.88μg mL-1，其中该IC80被定义为产生相对于基线的21-IFNGS表达的最大抑制的80％所需的近似浓度。该IFNAR1抑制剂的IC50可以为约6。该IFNAR1抑制剂的IC50可以为约6.56nM。
5.定义
5.1.I型IFN信号传导的抑制剂
5.1.1.阿尼鲁单抗
阿尼鲁单抗(MEDI-546，anifro，ANI)是针对I型干扰素受体(IFNAR1)的亚基1的人免疫球蛋白G1κ(IgG1κ)单克隆抗体(mAb)。阿尼鲁单抗下调IFNAR信号传导并且抑制IFN诱导型基因的表达。与阿尼鲁单抗有关的披露可以发现于美国专利号7662381和美国专利号9988459中，将这些专利通过引用以其全文并入本文。阿尼鲁单抗的序列信息提供在表5-1中：序列，图48和图49。
表5-1：序列
阿尼鲁单抗是具有高特异性和亲和力的结合I型干扰素受体(IFNAR1)的亚基1的人免疫球蛋白G1κ单克隆抗体。该结合抑制I型IFN信号传导，从而阻止I型IFN的生物活性。阿尼鲁单抗还诱导IFNAR1的内化，从而降低可用于受体组装的细胞表面IFNAR1的水平。阻断受体介导的I型IFN信号传导抑制IFN反应基因表达以及下游炎症和免疫过程。抑制I型IFN阻断了浆细胞分化并且使外周T细胞子集标准化，恢复在SLE中失调的适应性免疫和先天性免疫之间的平衡。
在患有SLE的成年患者中，按剂量≥300mg通过每4周静脉内输注施用阿尼鲁单抗，证明血液中21基因I型干扰素药效动力学(PD)标记的持续的中和作用(≥80％)。这种抑制早期发生在后期4周，并且在52周治疗期内维持或进一步抑制。在SLE临床试验的52周治疗期结束时停用阿尼鲁单抗后，血液样品中的I型IFN PD标记在8周至12周内恢复到基线水平。阿尼鲁单抗150mg IV在早期时间点显示出<20％的基因标记抑制，在治疗期结束时达到最大<60％。
“阿尼鲁单抗”是如下免疫球蛋白，其包含分别为SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4和SEQID NO:5的HCDR1、HCDR2和HCDR3(或其功能变体)；以及分别为SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:8的LCDR1、LCDR2和LCDR3(或其功能变体)。阿尼鲁单抗是包含SEQ ID NO:1的VH和SEQ ID NO:2的VL的免疫球蛋白。
阿尼鲁单抗的恒定区已经修饰，使得与未经修饰的抗体相比，阿尼鲁单抗对至少一种Fc配体表现出降低的亲和力。阿尼鲁单抗是对IFNAR1具有特异性的经修饰的IgG类单克隆抗体，其在Fc区中包含L234F的氨基酸取代，如Kabat(1991,NIH出版91-3242,NationalTechnical Information Service[国家技术信息服务局],斯普林菲尔德,弗吉尼亚州)中所示的EU索引所编号的。阿尼鲁单抗是对IFNAR1具有特异性的经修饰的IgG类单克隆抗体，其在Fc区中包含L234F、L235E和/或P331S的氨基酸取代，如Kabat(1991,NIH出版91-3242,National Technical Information Service[国家技术信息服务局],斯普林菲尔德,弗吉尼亚州)中所示的EU索引所编号的。阿尼鲁单抗是包含SEQ ID NO:9的轻链恒定区的抗体。阿尼鲁单抗是包含SEQ ID NO:10的重链恒定区的抗体。阿尼鲁单抗是包含SEQ ID NO:9的轻链恒定区和SEQ ID NO:10的重链恒定区的抗体。阿尼鲁单抗是包含SEQ ID NO:11的重链的抗体。阿尼鲁单抗是包含SEQ ID NO:12的轻链的抗体。阿尼鲁单抗是包含SEQ ID NO:11的重链和SEQ ID NO:12的轻链的抗体。
阿尼鲁单抗的功能变体是执行与阿尼鲁单抗相同功能的序列变体。阿尼鲁单抗的功能变体是与阿尼鲁单抗结合相同靶标并具有与阿尼鲁单抗相同的效应子功能的变体。功能阿尼鲁单抗变体包括阿尼鲁单抗的抗原结合片段以及阿尼鲁单抗的抗体和免疫球蛋白衍生物。功能变体包括生物仿制药和可互换产品。术语生物仿制药和可互换产品由FDA和EMA定义。术语生物仿制药是指在结构方面与批准的(例如经FDA批准的)生物产品(参考产品，例如阿尼鲁单抗)高度相似，并且在药代动力学、安全性和疗效方面与参考产品没有临床上有意义的差异的生物产品。可以在人药代动力学(暴露)和药效动力学(反应)研究以及临床免疫原性的评估中评估生物仿制药是否存在临床上有意义的差异。可互换产品是一种生物仿制药，其预期在任何给定患者中产生与参考产品相同的临床结果。
例如，参考(阿尼鲁单抗)抗体的变体可包含：当与SEQ ID NO:3相比时具有最多2个氨基酸差异的重链CDR1；当与SEQ ID NO:4相比时具有最多2个氨基酸差异的重链CDR2；当与SEQ ID NO:5相比时具有最多2个氨基酸差异的重链CDR3；当与SEQ ID NO:6相比时具有最多2个氨基酸差异的轻链CDR1；当与SEQ ID NO:7相比时具有最多2个氨基酸差异的轻链CDR2；以及当与SEQ ID NO:8相比时具有最多2个氨基酸差异的轻链CDR3；其中该变体抗体与阿尼鲁单抗的靶标(例如IFNAR)结合，并且优选以相同亲和力结合。
参考(阿尼鲁单抗)抗体的变体可包含：当与SEQ ID NO:3相比时具有最多1个氨基酸差异的重链CDR1；当与SEQ ID NO:4相比时具有最多1个氨基酸差异的重链CDR2；当与SEQID NO:5相比时具有最多1个氨基酸差异的重链CDR3；当与SEQ ID NO:6相比时具有最多1个氨基酸差异的轻链CDR1；当与SEQ ID NO:7相比时具有最多1个氨基酸差异的轻链CDR2；以及当与SEQ ID NO:8相比时具有最多1个氨基酸差异的轻链CDR3；其中该变体抗体与阿尼鲁单抗的靶标(例如IFNAR)结合，任选地以相同亲和力结合。
当与相应的参考(阿尼鲁单抗)抗体相比时，变体抗体可以在其CDR中具有总计最多5、4或3个氨基酸差异，条件是每个CDR存在最多2个(任选地最多1个)氨基酸差异。当与相应的参考(阿尼鲁单抗)抗体相比时，变体抗体可以在其CDR中具有总计最多2个(任选地最多1个)氨基酸差异，条件是每个CDR存在最多2个氨基酸差异。当与相应的参考(阿尼鲁单抗)抗体相比时，变体抗体可以在其CDR中具有总计最多2个(任选地最多1个)氨基酸差异，条件是每个CDR存在最多1个氨基酸差异。
当与相应的参考(阿尼鲁单抗)抗体相比时，变体抗体可以在其框架区中具有总计最多5、4或3个氨基酸差异，条件是每个框架区存在最多2个(任选地最多1个)氨基酸差异。任选地，当与相应的参考(阿尼鲁单抗)抗体相比时，变体抗体在其框架区中具有总计最多2个(任选地最多1个)氨基酸差异，条件是每个框架区存在最多2个氨基酸差异。任选地，当与相应的参考(阿尼鲁单抗)抗体相比时，变体抗体在其框架区中具有总计最多2个(任选地最多1个)氨基酸差异，条件是每个框架区存在最多1个氨基酸差异。
变体抗体可包含如本文所述的可变重链和可变轻链，其中：当与本文的重链序列相比时，该重链具有最多14个氨基酸差异(每个CDR中最多2个氨基酸差异，并且每个框架区中最多2个氨基酸差异)；并且当与本文的轻链序列相比时，该轻链具有最多14个氨基酸差异(每个CDR中最多2个氨基酸差异，并且每个框架区中最多2个氨基酸差异)；其中该变体抗体与参考(阿尼鲁单抗)抗体结合相同的靶抗原(例如IFNAR)，并且优选以相同亲和力结合。
这些变体重链或轻链可以被称为参考重链或轻链的“功能等效物”。变体抗体可包含如本文所述的可变重链和可变轻链，其中：当与本文的重链序列相比时，该重链具有最多7个氨基酸差异(每个CDR中最多1个氨基酸差异，并且每个框架区中最多1个氨基酸差异)；并且当与本文的轻链序列相比时，该轻链具有最多7个氨基酸差异(每个CDR中最多1个氨基酸差异，并且每个框架区中最多1个氨基酸差异)；其中该变体抗体与参考(阿尼鲁单抗)抗体结合相同的靶抗原(例如IFNAR)，并且优选以相同亲和力结合。
阿尼鲁单抗的功能变体包括WO 2018/023976 A1中描述的抗体，将其通过引用并入本文(表5-2)。
表5-2：抗IFNAR抗体序列
功能变体包含含有VH氨基酸序列SEQ ID NO:13的抗体。功能变体包含含有VH氨基酸序列SEQ ID NO:16的抗体。功能变体包含含有VL氨基酸序列SEQ ID NO:14的抗体。功能变体包含含有VL氨基酸序列SEQ ID NO:15的抗体。功能变体包含含有VH氨基酸序列SEQ IDNO:16的抗体。功能变体包含含有VH序列SEQ ID NO:13和VL氨基酸序列SEQ ID NO:16的抗体。功能变体包含含有VH序列SEQ ID NO:13和VL氨基酸序列SEQ ID NO:15的抗体。功能变体包含含有VH序列SEQ ID NO:16和VL氨基酸序列SEQ ID NO:15的抗体。功能变体包含含有VH序列SEQ ID NO:16和VL氨基酸序列SEQ ID NO:14的抗体。
IFNAR抑制剂可以是包含VH氨基酸序列SEQ ID NO:13的单克隆抗体。抗IFNAR抗体可包含VH氨基酸序列SEQ ID NO:16。抗IFNAR抗体可包含VL氨基酸序列SEQ ID NO:14。抗IFNAR抗体可包含VL氨基酸序列SEQ ID NO:15。抗IFNAR抗体可包含VL氨基酸序列SEQ IDNO:16。抗IFNAR抗体可包含VH序列SEQ ID NO:13和VL氨基酸序列SEQ ID NO:16。抗IFNAR抗体可包含VH序列SEQ ID NO:13和VL氨基酸序列SEQ ID NO:15。抗IFNAR抗体可包含VH序列SEQ ID NO:16和VL氨基酸序列SEQ ID NO:15。抗IFNAR抗体可包含VH序列SEQ ID NO:16和VL氨基酸序列SEQ ID NO:14。
阿尼鲁单抗和抗IFNAR抗体的功能变体包括通过引用并入本文的CN 11327807中描述的QX006N抗体。
表3：QX006N抗体序列
IFNAR抑制剂可以是包含VH氨基酸序列SEQ ID NO:17的单克隆抗体。抗IFNAR抗体可包含VL氨基酸序列SEQ ID NO:18。
QX006N是如下免疫球蛋白，其包含分别为SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20和SEQ IDNO:21的HCDR1、HCDR2和HCDR3(或其功能变体)；以及分别为SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:23的LCDR1、LCDR2和LCDR3(或其功能变体)。QX006N是一种包含VH氨基酸序列SEQ ID NO:17、VL氨基酸序列SEQ ID NO:18的免疫球蛋白。
5.1.2.西法木单抗
西法木单抗(MEDI-545)是一种结合并且中和大多数IFN-α亚型的完全人源的免疫球蛋白G1κ单克隆抗体[7]。西法木单抗描述于美国专利7,741,449中，将其通过援引以其全文并入本文。在一项针对患有中度至重度活动性系统性红斑狼疮(SLE)的成人的IIb期、随机、双盲、安慰剂对照的研究(NCT01283139)中，评估了西法木单抗的疗效和安全性。431名患者被随机分配，并且除了护理标准药物之外，每月还接受静脉内西法木单抗(200mg、600mg或1200mg)或安慰剂。主要疗效终点是在第52周时实现SLE反应者指数反应的患者的百分比。与安慰剂相比，接受西法木单抗(所有剂量)的患者中有更大百分比的患者达到主要终点(安慰剂：45.4％；200mg：58.3％；600mg：56.5％；1200mg 59.8％)。
5.2.甾体类
口服皮质类固醇(OCS，糖皮质激素)包括泼尼松、可的松、氢化可的松、甲基泼尼松龙、泼尼松龙和曲安西龙。口服泼尼松的等效剂量的实例示于(表5-4)中。
表5-4：口服泼尼松的等效剂量的实例
5.3.终点
5.3.1.SRI(系统性红斑狼疮反应者指数≥4)
如果满足以下所有标准，则受试者实现SRI(4)：
·SLEDAI-2K相对于基线的降低≥4分；
·使用BILAG-2004，与基线相比无新器官系统受累，如由1个或多个BILAG-2004A或者2个或更多个
·BILAG-2004B项所定义的；
·根据3分PGA VAS，受试者的狼疮疾病活动性相对于基线无恶化，由增加≥0.30分所定义的。
SRI(X)(X＝5、6、7或8)是由满足以下标准的受试者的比例定义的：
·SLEDAI-2K相对于基线的降低≥X分；
·使用BILAG-2004，与基线相比无新器官系统受累，如由1个或多个BILAG-2004A或者2个或
·更多个BILAG-2004B项所定义的；
·根据3分PGA VAS，受试者的狼疮疾病活动性相对于基线无恶化，由
·增加≥0.30分所定义的5.3.2.SLEDAI-2K(系统性红斑狼疮疾病活动性指数2000)
SLEDAI-2K疾病活动性指数由一系列各自具有定义的器官表现组成。经认证的研究者或指定医生将完成SLEDAI-2K评估，并且决定在过去4周内每种表现是“存在”还是“不存在”。该评估还包括收集血液和尿液以评估SLEDAI-2K的实验室类别。
SLEDAI-2K评估由24个狼疮相关的项目组成。它是一种加权工具，其中将描述符乘以特定器官的“权重”。例如，将肾脏描述符乘以4，并且将中枢神经描述符乘以8，并且将这些加权的器官表现总计为最终评分。SLEDAI-2K评分范围为0分至105分，0表示无活动性疾病。SLEDAI-2K评分是对狼疮疾病活动性的有效、可靠和灵敏的临床评估。
5.3.3.BILAG-2004(大不列颠群岛狼疮评估组-2004)
BILAG-2004是关于9个器官系统(一般状况、粘膜皮肤、神经精神系统、肌肉骨骼、心和肺、胃肠道、眼睛、肾脏和血液)的转化指数，其能够捕获SLE患者中临床表现的变化的严重度。根据设计它具有顺序级别，并且没有全局评分；准确地说，它通过比较最近的4周与其之前的4周，一目了然地记录了跨不同器官系统的疾病活动性。它是基于医生的意向治疗的原则并且将疾病活动性从A到E分为5种不同水平：
·A级表示疾病非常具活动性，需要免疫抑制药物和/或>20mg/天的泼尼松剂量或等效物
·B级表示中度疾病活动性，需要较低剂量的皮质类固醇、外用类固醇、外用免疫抑制剂、抗疟疾药或NSAID
·C级指示疾病轻度稳定
·D级意味着无疾病活动性，但系统先前已受累
·E级指示无当前或既往疾病活动性
尽管BILAG-2004是基于意向治疗的原则开发的，但治疗与评分指数无关。只有活动性表现的存在会影响评分。
5.3.4.BICLA(基于BILAG的综合狼疮评估)
BICLA是最初通过疾病活动性指数的专家共识得出的综合指数。BICLA反应被定义为(1)在参加时具有中度或重度疾病活动性的所有身体系统中的基线BILAG评分的至少一个等级改善(例如，所有A(重度疾病)评分降至B(中度)、C(轻度)或D(无活动性)和所有B评分降至C或D)；(2)无新BILAG A或多于一个新BILAG B评分；(3)总SLEDAI评分自基线无恶化；(4)在医生全局评估中无显著退化(≤10％)；以及(5)无治疗失败(开始非方案治疗)。
特别地，如果满足以下标准，则受试者是BICLA反应者：
·所有基线BILAG-2004A降低至B/C/D和所有基线BILAG-2004B降低至C/D，并且在其他器官系统中无BILAG-2004恶化，如由1个新BILAG-2004A或多于1个新BILAG-2004B项所定义的；
·SLEDAI-2K相对于基线无恶化，如定义为SLEDAI-2K相对于基线增加>0分；
·根据3分PGA VAS，受试者的狼疮疾病活动性相对于基线无恶化，由增加≥0.30分所定义的；
BICLA反应是一个复合终点，需要改善所有基线BILAG-2004A和B评分，根据SLEDAI-2K和PGA评估无恶化，没有IP中止，也没有使用方案允许的阈值以外的限制性药物。BILAG捕捉到器官系统的相对改善(与SLEDAI-2K形成对照，SLEDAI-2K用于显示SRI的改善，并且需要器官系统的完全消退)；用于测量BICLA的改善的BILAG-2004可以检测器官系统的临床上有意义的相对改善。
5.3.5.CLASI(皮肤红斑狼疮病面积和严重度指数)
CLASI是用于评估SLE的皮肤病变的经验证的指数，并且由2个单独的评分组成：第一个评分总结了该疾病的炎性活动性；第二个评分是该疾病造成的损害的衡量指标。活动性评分考虑到了红斑、鳞屑/肥大、粘膜病变、近期脱发和非瘢痕性脱发。损害评分代表色素沉着异常、瘢痕化/萎缩/脂膜炎和头皮瘢痕化。询问受试者其色素沉着异常是否持续12个月或更长时间，在这种情况下色素沉着异常评分加倍。以上每个参数都是在特别包括在内的13个不同的解剖位置中测量的，因为这些解剖位置最常在皮肤红斑狼疮(CLE)中受累。测量每个区域中最严重的病变。
5.3.6.压痛和肿胀关节
肿胀和压痛关节计数可以是基于上肢的左肩和右肩、肘、腕，掌指(MCP)1、MCP2、MCP3、MCP4、MCP5，近端指间(PIP)1、PIP2、PIP3、PIP4、PIP5关节，以及下肢的左膝和右膝。用于关节计数评估的活动性关节可以被定义为具有压痛和肿胀的关节。
5.4.药代动力学词汇表
曲线下面积(AUC)：血浆药物浓度-时间曲线下面积，其用作药物暴露的衡量指标。
C平均：稳态平均浓度。
C最大：血浆中药物的最大(或峰)浓度。
C最小：最小血浆药物浓度。
C谷：临施用下一剂量之前在血浆中处于稳态的药物浓度。谷血浆浓度(稳态时给药间隔结束时测得的浓度[在下次施用前直接获得])。
LLOQ：定量下限，可通过合适的精度和准确度进行定量确定的样品中分析物的最低量。
线性药代动力学：当血液或血浆中药物的浓度随渐增剂量成比例地增加时，并且消除速率与浓度成比例，该药物被认为表现出线性药代动力学。这些药物的清除率和分布体积是非剂量依赖性的。
非线性药代动力学：与线性药代动力学相反，血液或血浆中药物的浓度不会随渐增剂量成比例地增加。这些的清除率和分布体积可能因施用剂量而变化。非线性可能与吸收、分布和/或消除过程的任何组成部分有关。
5.5.PK/PD
可根据血浆药物浓度-时间曲线(AUC)对能够通过SC施用和IV施用获得的血浆水平进行比较，AUC反映了施用药物剂量后机体暴露于抗体的情况。例如，在临床研究期间，可以通过测量几个时间点的血浆浓度来绘制患者的血浆药物浓度-时间曲线。如果采用计算机模拟建模方法，可以预测任何给定剂量的血浆药物浓度-时间。然后可以通过整合血浆药物浓度-时间曲线来计算AUC(曲线下面积)。适合的方法描述于Tummala等人[8]中，将该文献通过引用以其全文并入本文。在本文描述的实例中，PK参数通过用Phoenix WinNonlinV/6.2(Certara公司，普林斯顿，新泽西州，美国)的非房室分析计算，并且包括血清浓度-时间曲线下的面积(AUC)、清除率(CL，CL/F)、最大血清浓度(C最大)和达到最大血清浓度的时间(t最大)。所有数据均使用SAS系统V.9.2(SAS软件研究所公司(SAS Institute Inc.)，卡里市，北卡罗来纳州，美国)进行分析。
方便地，可以计算通过SC施用获得的AUC与通过IV施用获得的AUC的比率(AUCSC/AUCIV)，从而提供由剂量途径提供的生物利用度的数值比较。此处提及的“AUC比率”是指AUCSC/AUCIV比率。为了提供统计学稳健性，AUC比率优选为从多个重复实验(或计算机模拟)计算的平均值、中位数或模式(例如，平均值)。参考实例证明了这种方法。可通过汇总从多个患者(或多个计算机模拟)获得的数据来得出平均值、中位数或模式(优选平均值)。因此，AUC比率可以反映多个患者的平均值、中位数或模式(优选平均值)AUC。
当清除率不恒定时，会发生非线性PK。换句话说，当清除率随剂量变化时，出现非线性PK。
5.6.I型IFN介导的疾病
I型IFN介导的疾病可以被定义为一种疾病，其特征是I型IFN的失调[9]。该I型IFN疾病可以是I型IFN介导的自身免疫疾病。该I型IFN疾病可以是I型IFN介导的系统性自身免疫疾病。I型IFN介导的疾病包括狼疮(包括SLE、LN和CLE)。I型IFN介导的疾病可以是狼疮性肾炎。I型IFN介导的疾病包括皮肤红斑狼疮。I型IFN介导的疾病包括肌炎。I型IFN介导的疾病包括硬皮病。I型IFN介导的疾病包括干燥综合征。
I型IFN介导的疾病包括干扰素病。与健康受试者相比，该I型IFN介导的疾病的特征可以是与高21-基因IFNGS的关联。与健康受试者相比，该I型IFN介导的疾病的特征可以是与高4基因-IFNGS的关联。与健康受试者相比，该I型IFN介导的疾病的特征可以是与高5基因-IFNGS的关联。
5.6.1.肌炎
与SLE一样，肌炎(也称为特发性炎症性肌病(IMM))也是一种1型IFN严重受累的结缔组织疾病。肌炎是一种罕见的、进行性的、使人衰弱的疾病。肌炎是I型IFN介导的疾病。特别是，肌炎患者的全血和肌肉中I型IFN诱导型基因过表达[10,11]。I型IFN基因表达与肌炎疾病活动性相关[10,11]。此外，肌炎患者的靶组织中存在分泌I型IFN的浆细胞样DC(pDC)[12,13]。此外，肌炎是因IFN治疗从头诱发或恶化的[13,14]。最后，在DM和PM中，抗IFN-α单克隆抗体西法木单抗中和肌肉中的IFN基因表达，这与改善的肌肉功能有关(参见实例，第11.4节)。疲劳、皮疹、光敏性和关节疼痛的临床表现在狼疮和肌炎中都很常见。
5.6.2.硬皮病
与SLE一样，系统性硬化病(硬皮病，SSc)也是一种结缔组织疾病，有1型IFN严重受累。系统性硬化病是一种多系统自身免疫性疾病，其特征是小血管的功能和结构异常以及皮肤和内脏的纤维化。1型IFN途径是SSc的致病驱动因素。I型IFN在SSc(炎症和纤维化过程)发病机制中的中心作用的证据包括多个有关的遗传多态性，这些多态性与SSc中的1型IFN途径有关[15]。此外，已发现SSc自身抗体可直接放大1型IFN反应[16]，并且有证据表明1型IFN对SSc患者肺和皮肤中TGF-β依赖性和非依赖性纤维化有贡献[17]。此外，SSc小血管血管病变导致的指端溃疡与高IFN标记有关[18]。
5.7.I型IFN基因标记(IFNGS)
该干扰素基因标记(IFNGS)被定义为一组特定的基因转录物，一旦该IFN受体(IFNAR1)通过I型IFN配体(IFN-α、IFN-β和IFN-ω)的结合被激活，其表达就会增加。作为Saphnelo和西法木单抗试验的部分使用了两种干扰素基因标记，以提供不同的读出：4-基因干扰素基因标记是一种外周血标记，来源于全基因组基因表达研究，并且通过定量PCT测试(开发用于基于4种基因专门测量IFN基因表达)进一步验证。在基线时进一步使用它，以了解疾病或特定患者的疾病是否由I型IFN驱动。21干扰素基因标记是一种外周血标记，来源于全基因组基因表达研究。通过提供治疗后1型干扰素信号传导抑制的衡量指标，它被用于研究Saphnelo的药效动力学效应。
IFN 21-基因标记(IFNGS)是经验证的I型IFN信号传导的药效动力学标记物[10](图28)，其在患有I型IFN介导的疾病(包括SLE、狼疮性肾炎、肌炎、舍格伦病(Sjogren)和硬皮病)的患者中升高(图31A和图31B)。
通过测量IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2表达来计算4-基因IFNGS评分。通过测量IFI27、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI6表达来计算5-基因IFNGS评分。通过对图28中所示的基因的测量来计算21-基因IFNGS评分。基因表达可通过检测受试者全血或组织中的mRNA来测量。可通过测量受试者血液或组织中的IFNGS基因表达(例如，mRNA)，并且将这些基因表达水平与血液或组织中的看家(house-keeping)基因或对照基因(例如，ACTB、GAPDH和18SrRNA)的表达进行比较来检测IFNGS(4-基因、5-基因或21-基因)评分。
6.实例1：诊所中的阿尼鲁单抗
在8个盲或开放标签静脉内(IV)和皮下(SC)研究中，已经评价了阿尼鲁单抗的安全性：6项针对SLE患者的研究(研究05、研究04、研究1013、研究1145和研究08)、1项针对系统性硬化病(SSc)患者的研究(研究MI-CP180)、以及1项针对健康志愿者的研究(研究06)(表6-1)。在这些研究中，两个(研究08和06)采用SC阿尼鲁单抗施用。两项研究在进行中：1项针对SLE患者的研究(研究09)和1项针对狼疮性肾炎(LN)患者的研究(研究07)。
表6-1：临床研究
研究MI-CP151在Higgs等人2013[10]中有更详细的描述。在Furie等人2017中更详细地描述研究1013[19]，将该文献通过引用以其全文并入本文。在Furie等人2019中更详细地描述研究04[20]，将该文献通过引用以其全文并入本文。在Morand等人2020[21]中给出了研究05的结果，将该文献通过引用以其全文并入本文。Tanaka等人,2020[22]中提供了SLE中静脉内阿尼鲁单抗临床疗效的证据的完整概述，将该文献通过引用以其全文并入本文。
7.实例2：静脉内阿尼鲁单抗的安全性和疗效
7.1.疗效
阿尼鲁单抗疗效的主要评价基于3项全球、随机化、双盲、安慰剂对照研究(3期研究04和05，以及2期研究1013)的数据。这些研究在设计上非常相似，包括52周的治疗期，并且具有相似的患者特征和一致的纳入/排除标准。所有3个研究的主要目的都是评价阿尼鲁单抗与安慰剂相比对整体疾病活动性的影响。选择次要目标进一步描述阿尼鲁单抗与安慰剂相比的疗效，例如降低糖皮质激素使用的能力，对器官特异性终点(皮肤SLE活动性和关节)的影响，以及复发率。
在3项双盲、全球2/3期研究(研究04、05和1013)中，在一系列重要的临床终点上观察阿尼鲁单抗300mg IV Q4W对中度至重度SLE患者的疗效。阿尼鲁单抗对整体疾病活动性有早期和持续的影响，能够将类固醇的使用逐渐减量至临床有益的水平(≤7.5mg/天)，并且将该水平保持到第52周，这对皮肤活动性有早期和持续的益处，并且导致临床上有意义的复发率降低。
2.1.1：研究1013(MUSE，NCT01438489)
研究1013(MUSE，NCT01438489)是一项在进行了标准护理(SOC)疗法的中度至重度活动性SLE成年患者中阿尼鲁单抗300mg和1000mg与安慰剂相比的2b期、多中心、双盲、随机化、安慰剂对照、52周研究。在试验期间，OCS逐渐减量受到鼓励，但由研究人员自行决定。主要疗效终点根据SRI(4)测量的SLE疾病活动性的降低进行评价，治疗24周后OCS使用持续降低。
在第24周，接受阿尼鲁单抗治疗的患者(对于接受300mg[n＝99]和1000mg[n＝104]的患者分别为34.3％和28.8％)相比安慰剂(17.6％[n＝102]；300mg和1000mg相对于安慰剂分别为p＝.014和p＝.063)更多达到了SRI(4)反应伴有持续的OCS降低的复合体的主要终点。在基线时IFNGS高的患者中观察到更大的效应，分别地36.0％(p＝.004)和28.2％(p＝.029)的用阿尼鲁单抗300mg和1000mg治疗的患者实现主要终点，而接受安慰剂的患者为13.2％。在基线时低IFNGS的患者中，对于阿尼鲁单抗300mg、阿尼鲁单抗1000mg和安慰剂，实现主要终点的患者的相应反应率为29.2％、30.8％和30.8％。
在Furie等人2017中更详细地描述研究1013[19]，将该文献通过引用以其全文并入本文。
7.1.1.研究04和05(TULIPI和TULIPII)
关键的TULIP(通过IFN途径治疗未控制的狼疮)项目包括两项3期、多国、随机化、双盲、安慰剂对照、平行组临床试验、TULIP-1(研究04)和TULIP-2(研究05)。研究04和研究05的设计几乎相同(图1)。这两项研究均由52周的治疗期组成，从第0周到第48周使用阿尼鲁单抗或安慰剂IV Q4W，共13剂。在第52周时评价主要终点。在这两项研究中，接受基线口服泼尼松≥10mg/天或等效物的患者在第8周至第40周期间都强制要求进行OCS逐渐减量试验，直至实现剂量≤7.5mg/天，必须持续到第52周。这两项研究均采用了检测SLE疾病活动性的临床意义改善的复合终点：SRI(4)(TULIP-1的主要终点)和BICLA(TULIP-2的主要终点)。
在这些研究中，每4周(Q4W)选择300mg阿尼鲁单抗的剂量是基于2b期1013研究中期分析的安全性和有效性结果，其中相对于安慰剂以及剂量反应建模和模拟(如美国专利9493570中所述，对应于PCT出版物WO 2013188494，通过引用以其全文并入本文)，对2剂阿尼鲁单抗(300mg和1000mg)进行评价。在2b期研究的中期分析中，观察到300mg剂量具有临床意义的益处，而1000mg剂量没有增加益处。此外，与300mg相比，1000mg的受试者报告带状疱疹复发的比例更高。考虑到300mg和1000mg阿尼鲁单抗剂量之间的可比疗效，以及1000mg剂量组与300mg剂量组相比带状疱疹事件发生率的增加，益处：风险曲线似乎有利于300mg剂量。
在TULIP-1和TULIP-2中，进行了标准疗法的患有中度至重度SLE的患者被随机化分为：接受阿尼鲁单抗300mg(TULIP-1和TULIP-2)、阿尼鲁单抗150mg(仅TULIP-1)或安慰剂静脉内Q4W，共48周，伴随标准疗法。根据筛查时系统性红斑狼疮疾病活动性指数2000(SLEDAI-2K)评分(<10相对于≥10)和4-基因IFNGS状态(高相对于低)以及基线时口服糖皮质激素剂量(<10相对于≥10mg天-1泼尼松或等效物)进行随机分层。TULIP-1和TULIP-2试验具有一致的疗效变量、安全性变量、评估频率和纳入/排除标准(图1)。
7.1.2.研究04(TULIPI，NCT02446912)
研究04在进行了SOC治疗的患有中度至重度活动性SLE的成年患者中比较了阿尼鲁单抗150mg和300mg与安慰剂。根据SRI(4)反应测定的SLE疾病活动性的降低来评价疗效。
在研究04中，第52周实现SRI(4)反应主要结果的患者比例在阿尼鲁单抗300-mg(84/180[47％])和安慰剂组(79/184[43％]；差异-3.9；95％CI-6.3，14.1；p＝.45)之间具有可比性(图2)。类似地，在预先指定的分析(未修订的限制性用药规则)中，52周时有SRI(4)反应的患者比例为用阿尼鲁单抗300mg治疗的180名中的65名(36％)和安慰剂组中184名的74名(40％)(差异-4.2；95％CI-14.2，5.8；p＝.41)。
在Furie等人2019中更详细地描述研究04[20]，将该文献通过引用以其全文并入本文。
7.1.3.研究05(TULIPII，NCT02446899)
在研究05(TULIP-2)中，一项方案修正案将主要终点从SRI(4)更改为试验数据揭盲前和TULIP-1完成后的BICLA反应。这一变化是由MUSE和TULIP-1分析得出的。
研究05在进行了SOC治疗的患有中度至重度活动性SLE的成年患者中比较了阿尼鲁单抗300mg与安慰剂。通过基于BILAG的综合狼疮评估(BICLA)反应测量SLE疾病活动性的降低，评价本试验的疗效。
在研究05中，阿尼鲁单抗组(47.8％)与安慰剂组(31.5％；调整后差异16.3％；95％CI 6.3，26.3；p＝.001)相比在第52周时实现BICLA反应主要结果的患者百分比更高(图2、图3A和图3B)。在IFNGS测试高亚组中，在第52周时阿尼鲁单抗组出现BICLA反应的患者百分比为48.0％(72/150)，并且安慰剂组为30.7％(46/151)(调整后差异为17.3％；95％CI 6.5，28.2；调整后p＝.002)。IFNGS测试低亚组的相应结果分别为阿尼鲁单抗组和安慰剂组中患者的46.7％(14/30)和35.5％(11/31)(调整后差异11.2；95％CI-13.5，35.8)。在基线疾病严重度、种族、族群、年龄、性别、发病年龄和抗药物抗体状态的其他方案定义的患者亚组中，BICLA反应一致，有利于阿尼鲁单抗。与安慰剂(HR 1.55；95％CI 1.11，2.18)相比，总体组在52周内达到持续BICLA反应的时间HR更有利于阿尼鲁单抗300-mg组。
阿尼鲁单抗对持续OCS降低和降低皮肤病严重度(降低CLASI评分)也有显著益处(图2)。在基线时接受泼尼松≥10mg/天或等效物的患者中，51.7％(45/87)的经阿尼鲁单抗治疗的患者和30.1％(25/83)接受安慰剂的患者实现持续降低至≤7.5mg/天(调整后差异21.2％；95％CI 6.8，35.7；调整后p＝.01)。在基线时至少患有中度活动性皮肤病的患者(CLASI评分≥10)，第12周时49.0％(24/49)接受阿尼鲁单抗的患者和25.0％(10/40)接受安慰剂的患者的CLASI评分降低≥50％(调整后差异24.0％；95％CI 4.3，43.6；调整后p＝.04)。虽然皮肤和关节以外器官的治疗反应不属于预先指定的分析的一部分，但BICLA反应定义要求基线时受影响的所有器官系统中的改善(将所有基线BILAG-2004A和B区域评分分别降低至B/C/D和C/D)，并且在其余BILAG-2004器官系统中没有新复发。在基线时，登记的患者受影响最大的器官区域是粘膜皮肤和肌肉骨骼(BILAG-2004A或B受累者>80％)。基线BILAG-2004A或B评分在心肺、体质、肾脏、神经精神、胃肠、血液和眼科区域出现的频率较低。因此，根据定义，在实现BICLA反应的患者中，所有这些受影响的BILAG-2004器官系统中都出现反应。在阿尼鲁单抗组中，基于BILAG-2004的年度复发率为0.43，而安慰剂组为0.64(调整后比率0.67；95％CI 0.48，0.94；调整后p＝.08)[37]。在基线时有≥6肿胀和≥6个压痛关节的患者中，阿尼鲁单抗组的42.2％(30/71)和安慰剂组的37.5％(34/90)在第52周时的肿胀和压痛关节计数降低≥50％(调整后差异4.7％；95％CI-10.6，20.0；调整的p＝.55)。
在Morand等人2020[21]中给出了研究05的结果，将该文献通过引用以其全文并入本文。
7.1.4.疗效结论
根据预先指定的BICLA主要终点，研究05为阿尼鲁单抗治疗进行了SOC治疗的中度至重度活动性SLE患者的疗效提供了强有力的证据。所有三项临床试验的组合数据进一步支持了在一系列具有临床意义的终点中，在这些患者中阿尼鲁单抗300的疗效。重要的是，对于第52周时的BICLA反应率，所有研究中阿尼鲁单抗300mg具有一致的益处；在所有三项研究的BICLA反应率中，观察到与安慰剂相比，治疗差异>16％。此外，在TULIP-2和MUSE中，阿尼鲁单抗均表明SRI(4)反应的治疗益处。在许多关键次要终点中，阿尼鲁单抗300的一致、支持性疗效证据(例如OCS降低、CLASI评分改善、复发降低)与阿尼鲁单抗治疗效果的完整程度有关，特别是考虑到SLE表现的异质性。
阿尼鲁单抗显示出降低复发的疗效，并且早在治疗开始后的8周-12周，当观察到BICLA反应率的数值分离>10％(有利于阿尼鲁单抗300mg)时，降低疾病活动性的治疗效果开始出现，并且在52周的治疗过程中保持。此外，阿尼鲁单抗的类固醇节制作用降低了与SLE相关的长期器官损害的累积风险。阿尼鲁单抗治疗在皮肤表现(CLASI活动性评分)方面的改善也特别重要，因为它们很普遍，而且面部、头部和颈部经常出现可见的病变。
Tanaka等人,2020[22]中提供了SLE中静脉内阿尼鲁单抗临床疗效的证据的完整概述，将该文献通过引用以其全文并入本文。
7.2.安全性
在所有三项疗效研究中，阿尼鲁单抗的安全性和耐受性是一致的，并且大体相似。在所有研究中，阿尼鲁单抗治疗组出现任何不良事件(AE)的患者百分比为85％至89％，并且安慰剂组为77％至84％。最常见的AE包括上呼吸道感染、鼻咽炎和输液相关反应。阿尼鲁单抗输注通常耐受性良好，并且有一份报告称，TULIP-1中接受阿尼鲁单抗150mg的患者出现过敏反应。少数患者出现过敏反应，并且大多数与输液相关的AE并不严重，并且强度为轻度或中度。在阿尼鲁单抗治疗的患者中，有8％-16％的患者出现严重AE(SAE)，并且在接受安慰剂的患者中，有16-19％的患者出现严重AE。在TULIP-1和TULIP-2的治疗期各有一例死亡，均发生在阿尼鲁单抗治疗臂，均由肺炎引起。在接受1剂阿尼鲁单抗1000mg并患有急性结肠炎的患者的MUSE中也有一例死亡。在TULIP-2和MUSE中接受阿尼鲁单抗的患者中，相对于安慰剂，有导致中止的AE的患者的百分比较小，但在TULIP-1中阿尼鲁单抗治疗的患者中，有导致中止的AE的患者的百分比较大(6％相对于安慰剂的3％)。
与安慰剂组(1％-2％)相比，阿尼鲁单抗治疗组(5％-7％)的带状疱疹发病率增加；出现的大多数是皮肤性的，并不严重，并且没有导致中止。所有患者均对SOC治疗有反应，并且通常消退而无后遗症。对于其他特别感兴趣的AE，各治疗组的发病率较低且相似。
Tanaka等人,2020[22]中提供了阿尼鲁单抗安全性和耐受性证据的完整概述，将该文献通过引用以其全文并入本文。
7.3.结论
阿尼鲁单抗在用SOC治疗的中度至重度SLE受试者中证明临床相关益处。该疗效得到了广泛的全局(不同水平的SRI反应，BICLA)和器官特异性疾病活动性(CLASI，关节计数)临床测量的支持。与安慰剂相比，还观察到300mg组中实现预先指定的皮质类固醇降低的受试者的比例出现了临床相关的增加，而将1000mg组和安慰剂相比，未观察到明显差异。
阿尼鲁单抗总体耐受性良好。与安慰剂相比，在接受阿尼鲁单抗的受试者中观察到无并发症带状疱疹感染的受试者的数量的剂量相关增加。
在所有三项研究中，与安慰剂相比，接受阿尼鲁单抗的患者的数量更多，从而一致地实现BICLA反应，持续的OCS降低和CLASI改善也是如此。在MUSE和TULIP-2中，相对于安慰剂，使用阿尼鲁单抗也有更高百分比的患者实现SRI(4)反应。在疗效研究中，阿尼鲁单抗的安全性曲线相似，8％-16％的阿尼鲁单抗治疗患者和16％-19％的接受安慰剂的患者出现SAE。在所有三项研究中，与安慰剂组相比，阿尼鲁单抗治疗组的带状疱疹发病率都有所增加，但大多数出现在皮肤上，并且对SOC治疗有反应。所讨论的临床试验证据表明，在活动性SLE患者中，IV Q4W施用的阿尼鲁单抗300mg在实现疾病活动性反应的复合终点，以及降低OCS剂量、皮肤病严重度和复发率方面优于安慰剂。因此，从IV阿尼鲁单抗施用的临床研究得出结论，与150mg Q4W相比，300mg IV Q4W是最佳剂量。发现将剂量增加到1000mg Q4W只会带来增量效益，并且观察到带状疱疹感染的剂量相关增加(图4)。
8.实例3：阿尼鲁单抗的皮下施用
8.1.SSc患者中IV阿尼鲁单抗的I期研究MI-CP180
基于体重的单剂量施用后，平均阿尼鲁单抗血清浓度如图5A所示。单剂量施用后，在IFNGS高剂量和IFNGS低剂量患者中，阿尼鲁单抗在较低剂量水平(<10.0mg/kg)下表现出非线性-线性PK。观察到C最大的剂量成比例增加，但AUC的增加超过了0.1mg/kg和10.0mg/kg之间的剂量比例。在高剂量队列中，阿尼鲁单抗t1/2延长更久。在研究的最高剂量水平(20.0mg/kg)下，终末t1/2为约12天。
8.2.健康志愿者中IV和SC阿尼鲁单抗的I期(研究06)
在该I期随机安慰剂对照研究中，30名健康成年人被分配到三个治疗队列(阿尼鲁单抗300mg SC(n＝6)，阿尼鲁单抗300mg静脉内(n＝6)，阿尼鲁单抗600mg SC(n＝6))和安慰剂(n＝4/队列)。SC施用后，基于血清浓度-时间曲线下的面积，暴露于阿尼鲁单抗将剂量按比例从300mg增加至600mg。单次IV和SC施用后的算术平均血清阿尼鲁单抗浓度-时间曲线如图5B所示。如Tummala等人2018[8]所报道，将其通过引用以其整体并入本文，该研究估计，健康志愿者对阿尼鲁单抗的生物利用度为静脉内暴露的87％。
8.3.SLE患者中SC阿尼鲁单抗的II期(研究08)
本研究旨在描述皮下施用的阿尼鲁单抗的药代动力学和药效学(图6A)。
本研究探讨了皮下阿尼鲁单抗的临床药理学、安全性和探索性疗效。研究08中的药代动力学与研究06(健康志愿者)中的高生物利用度和IFNGS高SLE患者中的高CL一致。每2周向SLE和中度至重度皮肤表现患者皮下施用的阿尼鲁单抗具有超过剂量比例的非线性药代动力学，并且以剂量依赖性方式中和I型干扰素基因标记(图6B和图6C)。特别是，每2周皮下施用150mg或300mg阿尼鲁单抗持续50周具有非线性药代动力学，借此C谷浓度超过剂量比例。皮下阿尼鲁单抗的不良事件数量与在对SLE患者进行的大型研究中静脉内施用后观察到的数量相似。
在Bruce等人[23]中完全描述了研究08的结果，将其通过引用以其全文并入本文。
研究08受到小样本量的限制，无法得出关于研究药物(例如，补体C3或C4浓度)的生物学作用或其临床疗效的结论。仅包括高I型干扰素基因标记和活动性皮肤病的患者也限制了该研究向具有类似疾病特征的患者的推广。随着时间的推移缺失值的频率越来越高，该研究进一步受到限制。
8.4.结论
阿尼鲁单抗的PK始终表现出目标介导的药物处置，在较低剂量水平下，浓度或暴露减少超过剂量比例。在研究06(健康志愿者)中观察到通过SC注射施用的阿尼鲁单抗的高生物利用度；300mg下的阿尼鲁单抗SC与阿尼鲁单抗IV的AUC的比率为约87％。
9.实例4：确定最佳皮下单位剂量
9.1.目标
为了检测皮下施用阿尼鲁单抗的最佳剂量方案，诸位发明人开发了群体PK和PK/PD模型，旨在利用现有的人临床试验。使用III期研究04和05以及II期研究1013的PK数据来协助群体PK模型的开发。
诸位发明人的初始目标是检测皮下剂量，其提供与标准300mg IV(Q4W)剂量等效的暴露，同时允许以较低的剂量提供更常规的给药。这是基于这样一种理解，300mg IV Q4W提供最佳临床PK曲线和临床疗效(例如，实现BICLA反应)，其报道于Furie等人2017[19]中，将该文献通过引用以其全文并入本文。
9.2.结果
9.2.1.阿尼鲁单抗皮下剂量的初始选择
在初始分析中，诸位发明人确定了特定剂量方案，该方案预测提供与300mg Q4WIV可实现的等效暴露。最初发现，每周(QW)皮下105mg的剂量方案可提供接近(或略大于)1的AUC比率(图7A)，即使与Tummal等人报告的相比，预计生物利用度降低了约7％。2018[8](将其通过引用以其整体并入本文)，以说明生物利用度的个体间变异性(图7B)。105mg皮下QW显现出提供了与对比的300Q4W mg IV剂量相当或改善的中位谷浓度和IFNGS抑制(图8A和图8B)。从这些初始分析来看，显现应选择SC 105mg QW剂量的阿尼鲁单抗，等效于300mgQ4W，从而具有治疗SLE患者的最佳疗效/风险曲线。重要的是，这些分析假设300mg IV剂量处于或接近阿尼鲁单抗的剂量反应曲线的平台，即增加剂量超过300mg IV Q4W不会给患者带来任何有意义的益处，特别是考虑到高剂量带状疱疹感染风险增加。
9.2.2.阿尼鲁单抗皮下剂量的修正选择
因此，根据可由MUSE研究、研究06和研究08提供的数据，诸位发明人首先认为105mg QW是治疗I型IFN介导的疾病的最佳SC阿尼鲁单抗剂量。然而，为了确认105mg SC剂量的选择，诸位发明人对TULIP I(研究04)和TULIP II(研究05)临床试验的数据进行了进一步分析。
使用额外的数据证明了IFNGS高水平患者中的暴露与BICLA呈正相关。令人惊讶的是，即使在300mg IV Q4W组内也观察到了这种关系(图9A和图9B)。因此，300mg IV Q4W患者组内的BICLA反应是可变的。对患者第52周BILCA反应进行的逻辑回归证实PK暴露是TULIPI和TULIP II中的一个显著协变量。发现C平均在所有想参与者的分析中都具有统计学显著性，并且IFNGS高完成了独立的TULIP I和TULIP II两者中的治疗以及TULIP I和TULIP II的汇总分析。在TULIP I和TULIP II研究的汇总数据中，暴露反应证明较高的C平均与较高的BICLA和SRI(4)相关。换言之，施用300mg Q4W IV的狼疮患者对阿尼鲁单抗的反应存在暴露依赖性变异性(图9A和图9B)。
令人惊讶的是，300mg IV Q4W剂量因此被发现驻留于暴露反应平台的开始，而次优的150mg IV剂量驻留于暴露反应曲线的步进区域(图10A)。作为这些分析的结果，诸位发明人确定105mg QW皮下剂量(之前认为等效于300mg IV Q4W剂量)不会为狼疮患者提供疗效和安全性的最佳平衡。因此，诸位发明人决定选择另一剂量的SC施用，这将减轻狼疮患者群体反应变异性的影响。
总之，从初始分析来看，显现施用105mg QW阿尼鲁单抗的皮下剂量将至少实现与300mg IV Q4W相似的疗效。然而，令人惊讶的是，在诸位发明人对来自进一步研究的新可用数据进行进一步分析后，发现该每周(QW)剂量的浓度可能会增加，但不会达到生物利用度和疗效方面的最大阈值。换言之，QW剂量可以增加到105mg以上，以提供更高的血浆浓度和IFNGS抑制，并且减轻对SLE患者观察到的反应变异性。因此，105mg的剂量是次优的。
通过证明每周皮下施用高于105mg剂量的浓度，达到相关BICLA反应(在IFNGS高患者中)的概率增加，进一步验证了令人惊讶的额外剂量-反应曲线数据(表9-1)。这些数据证明剂量-反应平台的意外位置(例如皮下施用)，当剂量增加到105mg以上时，平台向右移动(图10B)，表明在剂量超过105mg时，实际上可以实现最大的BICLA反应，并且更高的剂量是优选的(表9-1)。
表9-1：假设没有剂量延迟/中断的SC疗效预计。
9.2.3.阿尼鲁单抗的生物利用度高度可变
在进一步研究阿尼鲁单抗的生物利用度后，诸位发明人阐明，在不同患者中继皮下施用后，阿尼鲁单抗的生物利用度可能存在令人惊讶的高水平变异性。在先前报告皮下施用的生物利用度>80％的研究中，阿尼鲁单抗生物利用度的高水平变异性未得到重视(参见实例3)[8]。在研究08(SLE患者，SC)中，使用群体PK模型发现健康志愿者中阿尼鲁单抗的生物利用度(F1)为81％(表9-2)。
表9-2：基于健康志愿者的阿尼鲁单抗生物利用度
诸位发明人使用PPK模型对研究08(SLE中的Ph2 SC)进行了外部验证，该模型根据健康志愿者和IV研究中的SLE患者开发，以确定狼疮群体的生物利用度。
对研究08数据的深入分析表明，SC施用部位影响生物利用度。特别是，当估计腹部300mg的生物利用度相对于IV的关系时，生物利用度(F1)估计为85.4％，而在不考虑注射部位时为81％。因此，与腹部注射相比，大腿注射后的C谷呈下降趋势(图11A和图11B)。因此，考虑到归因于注射部位的变异性以及狼疮(SLE)患者与健康志愿者相比生物利用度的更高变异性，得出了令人惊讶的结论，即生物利用度实际上可能低至70％。重要的是，如果假设生物利用度(F1)为81％-87％，则最初预计105mg可提供与300mg IV相当的C平均(图12)。相比之下，当估计的生物利用度降低到约70％或更低时，105mg QW皮下剂量的中位C平均降至1以下(图13A、图13B和表9-3)。
表9-3：阿尼鲁单抗生物利用度
值＝300mg IV的中位C平均；SC＝皮下
此外，在105mg SC QW和次优的IV剂量150mg Q4W之间，C平均中存在不希望出现的30％的重叠，而当生物利用度假定为81％时，仅观察到16％的重叠(图13A)。然而，当使用SC120mg剂量时，与150mg IV剂量的C平均重叠小于与300mg IV的最佳IV剂量的重叠，即使假设低生物利用度为70％(图13B)。此外，120mg SC QW剂量与不希望出现的1000mg IV剂量(13C)重叠最小，在该剂量下带状疱疹感染的风险增加(图15)。150mg SC QW剂量与1000mgIV Q4W剂量存在不希望出现的重叠。甚至更令人惊讶的是，预计120mg或以上的SC剂量比假设的最佳300mg IV剂量(表9-5)具有更好的PD抑制(表9-4)。
因此，选择高于105mg(优选120mg或更高)的剂量，通过最小化狼疮(例如SLE)患者的反应开始和生物利用度的变异性的影响，而优化暴露反应(表9-4，图14A，图14B)。低于150mg QW的SC剂量也有助于降低带状疱疹感染的风险(图15)。
表9-4：第24周时计算的％PD抑制，SC剂量
表9-5：第24周时计算的％PD抑制，IV剂量
120mg和135mg QW的剂量特别地提供合理的获益风险曲线。在150mg QW或以上的剂量下，安全性风险会增加，例如患者患带状疱疹的风险会增加，因为150mg QW的SC剂量等效于1000mg IV Q4W(图13C，图15A)。因此，皮下剂量小于150mg QW并且大于105mg QW被确定为优选的剂量。皮下剂量小于150mg QW并且小于或等于135mg被确定为更优选的剂量。将120mg的皮下剂量确定为最佳剂量。
总而言之，诸位发明人发现，考虑到先前可用的初步数据，阿尼鲁单抗的最佳皮下剂量可能首先为105mg QW(图15)。然而，进一步的数据和分析意外地显示，105mg QW或更低的剂量会使很大一部分患者剂量不足(图10B，表9-3)。因此，诸位发明人证明的一种特别有利的给药方案是高于105mg QW的剂量。根据估计的生物利用度，一个特别理想的剂量被确定为120mg皮下QW，等效于约400mg IV Q4W。因此，最佳SC剂量比仅基于300mg IV Q4W和之前了解的阿尼鲁单抗生物利用度的比较而认为的最佳剂量令人惊讶地高出>30％。换言之，研究06的数据(300mg IV相对于300mg和600mg SC(腹部))表明阿尼鲁单抗的生物利用度为约86％(300mg SC与300mg IV相比)。然而，令人惊讶的是，对研究08(150mg和300mg SC，Q2W)的进一步分析发现，与腹部注射相比，大腿处注射后的C谷呈下降趋势。因此，当根据模型和模拟不考虑注射部位时，生物利用度估计为约81％，但可能低至70％，证明选择高于105mg QW的SC剂量是合理的(图14)。
因此，诸位发明人令人惊讶地证明，大于105mg SC QW和小于150mg SC QW的剂量，尤其是120mg QW的剂量(a)在维持可接受的安全性曲线的同时最大限度地提高疗效，(b)减轻生物利用度变异性的影响，以及(c)减轻反应开始时变异性的影响。因此，大于105mg QW的剂量有利于考虑生物利用度的变异，从而改善治疗结果。小于150mg QW的剂量减轻带状疱疹感染的风险。
还汇总了健康志愿者(研究06[仅IV臂])和SLE患者(研究1013、02、04和05)的药代动力学数据，以评价人口统计学和肾/肝功能测试等协变量对PK暴露的影响。高体重和I型IFN测试高的患者被发现具有显著更高的清除率(CL)和更低的浓度。然而，令人惊讶的是，这些协变量对疗效和安全性没有临床相关影响。令人惊讶的是，在群体PK模型中评价的与特定群体相关的其他协变量不显著，包括种族/族群/地区、年龄、性别、肾/肝功能测试、护理疗法标准(例如，OCS、抗疟疾、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、霉酚酸、咪唑立宾和NSAID)、以及SLE患者常用的药物(ACE抑制剂和HMG-CoA还原酶抑制剂)。
9.3.结论
诸位发明人已经证明<150mg Q并且>105mg QW的阿尼鲁单抗剂量在52周内将提供与300mg IV Q4W至少相似或甚至更高的C平均。在狼疮患者中，120mg SC QW剂量将特别提供至少等效于300mg IV Q4W剂量的功效。进一步似合理地证明，120mg SC QW剂量将提供大于300mg IV Q4W剂量证明的疗效。
根据本文所展示的数据，已选择皮下剂量的阿尼鲁单抗用于一项多中心、随机化、双盲、安慰剂对照的3期研究，以评估皮下阿尼鲁单抗在成人SLE患者中的疗效和安全性。综上所述，在有I型IFN测试高结果和活动性皮肤病的SLE患者的完成的2期SC研究中，评价了两种剂量的SC阿尼鲁单抗(每2周150mg和300mg[Q2W])(研究06)。在第12周分析2期SC研究的主要药代动力学(PK)/药效动力学(PD)终点和安全性，并在第52周评估阿尼鲁单抗SC施用的耐受性。根据2期SC研究的PK/PD数据以及阿尼鲁单抗IV研究的数据，目前的3期SC研究选择了120mg QW的剂量，以在单次注射中提供与300mg IV相当且非劣于300mg IV的平均浓度(C平均)，因此120mg SC QW预计至少提供与300mg IV Q4W相似的疗效。
考虑到给药间隔从Q4W到QW的变化，并且通过提供至少类似的C平均，预计120mg SCQW的谷浓度将高于300mg IV Q4W的谷浓度，因此预计其将提供非劣于300mg IV的PD抑制。此外，在52周内，120mg SC QW的C平均与1000mg IV(在2b期研究1013中评价)的C平均重叠最小，后者被证明是安全和可耐受的，因此，任何低于1000mg IV Q4W的剂量都被认为是安全的。
使用AI的APFS开发给阿尼鲁单抗的SC施用途径有望为患者和/或护理人员提供更大的便利性和给药灵活性，并且减少与临床访视给药(包括但不限于流感或COVID-19)相关的感染风险，并且改善治疗可及性和依从性。
10.实例5：中度至重度系统性红斑狼疮患者的阿尼鲁单抗药代动力学、药效学和疗效之间的关系
10.1.摘要
这项研究旨在阐明在中度至重度系统性红斑狼疮(SLE)患者中I型干扰素受体抗体阿尼鲁单抗的药代动力学/药效动力学和药效动力学/疗效关系。从静脉内阿尼鲁单抗(150mg/300mg，每4周[Q4W]，持续48周)的随机化、52周、安慰剂对照TULIP-1和TULIP-2试验汇总数据。在IFNGS高的患者中，使用21-基因I型干扰素基因标记(21-IFNGS)测量药效动力学中和。以图形方式分析药代动力学/药效动力学关系，并且用非线性混合效应模型建模。在21-IFNGS中和四分位数中，比较了基于大不列颠群岛狼疮评估组的综合狼疮评估(BICLA)反应率。总的来说，819名患者接受了≥1剂阿尼鲁单抗或安慰剂，其中676名IFNGS高。在52周内，更高的平均阿尼鲁单抗血清浓度与中位21IFNGS中和的增加有关，使用阿尼鲁单抗300mg(>80％，第12-52周)时快速且持续，使用阿尼鲁单抗150mg(>50％，第52周)时降低和延迟，并且使用安慰剂时最小。有超过IC80(3.88μg/mL)的第24周阿尼鲁单抗谷浓度(C谷)的患者的比例在阿尼鲁单抗300mg中相对于阿尼鲁单抗150mg中更大(约83％相对于约27％)，这是因为估计中位C谷更高(15.6μg/mL相对于0.2μg/mL)。BICLA反应率随21IFNGS中和增加；在第52周时，越来越多的患者在最高和最低的中和四分位数(58.1％相对于37.6％)中具有BICLA反应。总之，阿尼鲁单抗IV 300mg Q4W迅速、大量并且持续地中和21IFNGS，并且与临床疗效相关，支持SLE患者的300mg IV给药方案和相应的120mg SC剂量。
10.2.介绍
系统性红斑狼疮(SLE)是一种慢性自身免疫性疾病，其特征是组织中的先天和适应性免疫途径失调、高炎性信号传导级联和免疫沉积，这可能对重要器官造成不可逆性损害。I型干扰素(IFN)信号传导途径在SLE发病机制中起工具性作用。所有5类I型IFN(α、β、ε、κ、ω)均激活I型IFN-α受体(IFNAR)，该受体介导下游信号传导以刺激IFN调节的基因转录，使用IFN基因标记(IFNGS)进行测量。在50％-80％的SLE患者中，血液或组织中发生I型IFNGS升高，并且这与疾病活动性增加有关。10-13相对于IFNGS低患者，IFNGS高患者具有有更高水平的抗双链DNA(抗dsDNA)抗体的更活跃SLE疾病。
阿尼鲁单抗是一种人免疫球蛋白G1κ(IgG1κ)单克隆抗体，其以高亲和力和特异性结合I型IFNAR亚基1(IFNAR1)，在空间上抑制功能性IFNAR复合物的形成。随后的抗体-受体复合物迅速内化，阻止IFNAR1介导的信号传导对所有I型IFN的反应。
在对进行了标准疗法的中度至重度SLE患者进行的随机化、安慰剂对照、52周3期TULIP-1和TULIP-2试验中，在一系列临床终点(包括大不列颠群岛狼疮评估组(BILAG)的综合狼疮评估(BICLA)反应、皮肤反应、口服糖皮质激素剂量降低和复发率)中，每4周静脉内阿尼鲁单抗300mg(Q4W)持续48周的耐受性良好，并且比安慰剂更有效。根据提议的作用机制，300mg阿尼鲁单抗在IFNGS高的患者中引起21-基因I型IFNGS(21-IFNGS)的大量(中位>数85％)药效动力学(PD)中和，该中和早在第4周就达到，并持续到第52周。
在对5个临床试验中阿尼鲁单抗药代动力学(PK)暴露进行的分析中，在整个52周的治疗期(试验间和每次试验内)，阿尼鲁单抗300mg Q4W的中位阿尼鲁单抗血清浓度是一致的，很少有患者的谷浓度(C谷)低于定量限值。高IFNGS表达与较低的系统性阿尼鲁单抗暴露有关，因为IFNGS高患者的达到消除的中位时间比IFNGS低患者短(57天相对于67天)。阿尼鲁单抗PK浓度也与体重呈负相关，但不受其他协变量(种族、年龄、性别、肾和肝功能、免疫原性以及常见SLE药物的使用)的影响。
较高的阿尼鲁单抗剂量与系统性硬化病和SLE患者中较高的PD中和有关；然而，PK/PD关系和PD/疗效关系，以及这些是否受到疾病特征的影响，仍有待于充分表征。在这里，我们的目的是确认静脉内300mg阿尼鲁单抗Q4W给药方案，即建议的推荐剂量，在IFNGS高SLE患者中提供足够的PK暴露和PD中和。PD中和被量化为自基线的21-IFNGS评分变化；因此，我们的分析中没有包括IFNGS低的患者，因为他们的基线21-IFNGS表达不足以观察到有意义的PD中和。为了研究IFNGS高患者的PK和PD，我们使用从TULIP-1和TULIP-2试验汇总的数据，评价了不同的血清阿尼鲁单抗暴露如何影响21-IFNGS的PD中和以及21-IFNGS中和如何反过来与临床疗效有关。
10.3.方法
10.3.1.研究设计
对于该分析，从随机化、双盲、平行组、安慰剂对照、52周3期TULIP-1(NCT02446912)和TULIP-2(NCT02446899)试验汇总数据(图1)。
10.3.2.患者
TULIP-1和TULIP-2试验登记了符合美国风湿病学会(American CollegeofRheumatology)SLE分类标准的成年人(18岁-70岁)。所有患者均有中度至重度SLE，定义为SLEDAI-2K评分≥6(排除了归因于发烧、狼疮相关头痛或器质性脑综合征的分数)和临床(不包括实验室结果)SLEDAI-2K评分≥4。筛查时，患者的抗核抗体、抗dsDNA抗体和/或抗Smith抗体呈血清阳性，并且接受了至少一次稳定的标准疗法治疗。筛查时，中心实验室使用经分析验证的基于4-基因(IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2)定量聚合酶链反应(qPCR)的患者全血测试，将患者分为4-基因I型IFNGS高或低。
10.3.3.疗效终点
TULIP-1和TULIP-2试验均评估了阿尼鲁单抗300mg组相对于安慰剂组在第52周出现BICLA反应(TULIP-2的主要终点，TULIP-1的次要终点)或在第52周出现SLE反应者指数≥4(SRI[4])(TULIP-1的主要终点，TULIP-2的次要终点)的患者比例。使用Cochran-Mantel-Haenszel方法，对分类为BICLA或SRI(4)反应者的患者的百分比、阿尼鲁单抗组和安慰剂组之间的差异以及相关的95％置信区间(CI)进行分层因素调整。
BICLA反应被定义为所有以下项：所有基线BILAG-2004A和B区域评分分别降低至B/C/D和C/D，并且在其他BILAG-2004器官系统中无恶化；SLEDAI-2K评分无增加(自基线)；医师全局评估(PGA)评分无增加(自基线≥0.3分)；没有研究治疗中止；并且没有使用限制性药物。
SRI(4)反应被定义为所有以下项：SLEDAI-2K的≥4分降低；<1个新的BILAG-2004A或<2个新的BILAG-2004B器官区域评分；PGA评分无增加(自基线≥0.3分)；没有研究治疗中止；并且没有使用限制性药物。
10.3.4.PK衡量指标和模型
PK分析数据集纳入所有接受阿尼鲁单抗150mg或阿尼鲁单抗300mg的患者，这些患者在第一次剂量后进行了至少一次可量化的血清PK观察。在剂量前第0周、第12周、第24周、第36周和第48周，在剂量后第0周和第48周输注结束后15±5分钟进行PK测量，在第52周进行最终的阿尼鲁单抗PK测量。使用Meso Scale Discovery平台(中尺度诊断公司(MesoScale Diagnostics)，洛克维尔，马里兰州，美国)上的电化学发光分析法测定阿尼鲁单抗浓度。对于1:10稀释的人血清，测定测量范围为20ng mL-1至1280ng mL-1，定量下限为20ngmL-1。如前所述，为SLE开发的群体PK模型用于估计特定时间点的预测阿尼鲁单抗浓度(例如，第24周阿尼鲁单抗谷浓度[C谷])，以及治疗持续时间内的预测平均阿尼鲁单抗浓度(C平均)。
10.3.5.PD衡量指标
如前所述[24,25]，使用由21种I型IFN-α/β诱导型基因组成的21-IFNGS测定测量PD(图28)，其纳入二分法IFNGS测试中的4种基因。基线时进行的PD测量表示为相对于来自30名健康志愿者的汇总的健康对照样品的21-IFNGS评分中位倍数变化。在第12、24、36和52周也测量了PD，其中中位PD中和表示为21-IFNGS+/-中位绝对偏差(MAD)自基线的中位百分比变化。所有PD分析都排除了25名缺失基线PD测量的患者。
10.3.6.PK/PD分析
IFNGS低患者的基线21-IFNGS评分与健康受试者相似，这不足以观察到有意义的PD中和；因此，IFNGS低患者未被纳入PK/PD或PD/疗效分析中。
10.3.6.1.图形PK/PD分析
图形PK/PD分析纳入所有治疗组中在中止前进行至少一次PD测量以及150mg和300mg阿尼鲁单抗组中进行至少一次可量化的血清PK观察的IFNGS高患者。根据150mg或阿尼鲁单抗300mg的治疗持续时间内个体预测的平均阿尼鲁单抗浓度(C平均)中位数或三分位数(根据样本量)分别对用阿尼鲁单抗治疗的患者进行分类。比较C平均亚组中在52周治疗期内的中位21-IFNGS PD中和。
10.3.6.2.PK/PD模型
PK/PD模型分析群体纳入所有组中在中止前进行基线和至少一次基线后PD测量以及阿尼鲁单抗组中进行至少一次可量化的血清PK观察的IFNGS高患者。阿尼鲁单抗暴露(PK)与21-IFNGS的PD中和之间的关系由间接反应模型描述，在该模型中，阿尼鲁单抗抑制I型IFN诱导型基因的产生。该模型是最初开发的非线性混合效应模型，以描述系统性硬化病患者中阿尼鲁单抗的PK/PD关系。模型示意图如图16所示。PK/PD模型在软件NONMEM(7.3或更高版本，ICON开发解决方案(ICON Development Solutions)，埃利科特市，马里兰州；2006)中实现，以提供PK/PD参数估计值。进行了视觉预测检查，以确保通过95％预测区间充分捕获观察到的数据，该区间是基于5000次模型模拟生成的。
10.3.7.PD/疗效分析
该PD/疗效分析纳入在中止前进行基线和至少一次基线后PD评估的IFNGS高患者。在第12周、第24周、第36周和第52周内，根据从阿尼鲁单抗150mg和300mg治疗组汇总的观察数据，计算自基线水平到稳态水平的个体中位21-IFNGS中和，排除了中止后收集的PD测量。根据中位百分比21-IFNGS中和四分位数，将汇总的阿尼鲁单抗150mg和300mg治疗组中的患者分为亚组。计算第52周四分位数亚组和安慰剂治疗组整体的BICLA和SRI(4)反应率。
10.4.结果
10.4.1.IFNGS的人口统计特征和基线特征
在TULIP-1和TULIP-2试验中，819名患者接受了至少一剂阿尼鲁单抗300mg、阿尼鲁单抗150mg或安慰剂；676名(82.5％)和143名(17.5％)分别为4-基因I型IFNGS高和IFNGS低。由于二分法4-基因IFNGS测试的4种基因是连续21-IFNGS的子集，19,274-基因IFNGS状态(高相对于低)与中位21-IFNGS评分密切相关，其在IFNGS高患者中为15.1，在IFNGS低患者中为1.1(表10-1，图17)。表10-1：在基线和整个TULIP-1和TULIP-2试验中IFNGS高和IFNGS低患者的汇总特征
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抗dsDNA，抗双链DNA；BILAG-2004，大不列颠群岛狼疮评估组-2004；C3，补体3；C4，补体4；CLASI，皮肤红斑狼疮病面积和严重度指数；IFNGS，干扰素基因标记；IQR，四分位范围；SD，标准偏差；SLEDAI-2K，系统性红斑狼疮疾病活动性指数2000。
表包括在TULIP-1和TULIP-2试验中接受至少一剂阿尼鲁单抗300mg、阿尼鲁单抗150mg或安慰剂的所有患者。
a21-IFNGS评分计算为相对于30个汇总的健康对照样品的表达。有25名患者(18名IFNGS高和7名IFNGS低)缺失基线21-IFNGS评分。
b显示的百分比是每个地理区域或种族组IFNGS高或低的患者百分比，包括TULIP-1和TULIP-2中用150mg阿尼鲁单抗、300mg阿尼鲁单抗或安慰剂治疗的患者。
c抗dsDNA抗体水平被分类为阳性(>15U mL-1)或阴性(≤15U mL-1)并且在中心实验室使用自动荧光免疫测定进行测量。
d补体水平被分类为异常(C3<0.9g L-1；C4<0.1g L-1)或正常(C3≥0.9g L-1；C4≥0.1g L-1)并且在中心实验室进行测量。
e中止率显示为中止的患者的数量(n)相对于每个治疗亚组的患者的数量(N)。
f限制性药物使用率显示为使用超过方案允许限额的任何药物的患者的数量(n)相对于每个治疗亚组的患者的数量(N)。
表10-1显示了I型IFNGS高和IFNGS低患者的基线特征。IFNGS高患者比IFNGS低患者年轻(中位年龄40岁相对于46岁)。对于筛查时的二分法IFNGS测试和基线时的中位21-IFNGS评分，观察到年龄和IFNGS表达之间的负关联(图18)。与其他地理区域相比，北美患者年龄稍大(中位年龄44岁相对于40岁-41岁)并且可能略低于IFNGS高(72.6％相对于88.5％-90.9％)。黑色人种/非裔美国患者(86.1％)和亚裔患者(95.2％)IFNGS高患者比例高于北美主导的白色人种患者(78.3％)。
IFNGS高患者比IFNGS低患者疾病更严重；在基线时有更高比率的抗dsDNA血清阳性(48.7％相对于25.9％)、异常C3(41.7％相对于13.3％)和异常C4(26.9％相对于5.6％)，SLEDAI-2K评分≥10患者更多(71.9％相对于62.9％)(表10-1)。在安慰剂组中也反映出了疾病严重度与IFNGS之间的关联，IFNGS高患者使用受TULIP-1和TULIP-2方案16,17限制的药物的比例高于IFNGS低患者(34.1％相对于18.8％)；相比之下，在第52周(约21％)时接受阿尼鲁单抗300mg的IFNGS高患者与IFNGS低患者的限制性用药情况相似。
10.4.2.PK/PD分析
IFNGS低亚组的基线21-IFNGS评分与健康受试者相似，其不足以观察到有意义的PD中和；因此，在IFNGS低患者中，使用阿尼鲁单抗300mg和安慰剂时，21-IFNGS随时间的中位中和百分比最小(图19)。因此，IFNGS低患者未被纳入PK/PD或PD/疗效分析中。
表10-2：用于图形PK/PD分析的阿尼鲁单抗C平均亚组阈值
C平均，治疗持续时间内的平均阿尼鲁单抗浓度；M，中位数；PD，药效学；PK，药代动力学；T，三分位数。
相比之下，在用阿尼鲁单抗300mg治疗的IFNGS高患者中，21-IFNGS的PD中和发生在所有基线21-IFNGS组中。然而，处于最低基线21-IFNGS四分位数的患者(具有最接近IFNGS低患者中观察到的基线21-IFNGS的患者)具有比处于较高基线21-IFNGS四分位数的患者更低的PD中和与更大的变异性(图20)。
10.4.2.1.PK/PD图形分析
PK/PD图形分析纳入来自TULIP-1的357名IFNGS高患者，他们接受安慰剂(n＝144)、阿尼鲁单抗150mg(n＝72)或阿尼鲁单抗300mg(n＝141)，以及来自TULIP-2的297名IFNGS高患者，他们接受安慰剂(n＝149)或阿尼鲁单抗300mg(n＝148)(图21)。
用阿尼鲁单抗300mg治疗的患者按C平均三分位数进行分类，这在TULIP-1和TULIP-2中通常是一致的。由于样本量较小，根据C平均值高于或低于中位数(11.5μg mL-1)，使用阿尼鲁单抗150mg治疗的患者被分为亚组。如前所报告，由于PK暴露的非线性，用阿尼鲁单抗300mg治疗的患者通常比用阿尼鲁单抗150mg治疗的患者具有更高的C平均值，并且组间观察到的C平均值重叠最小(表10-2)。
所有阿尼鲁单抗300mg C平均三分位数均达到/80％中位PD中和，从第12周持续到第52周；然而，在两个试验中，最低C平均三分位数的变异性大于两个较高C平均三分位数的变异性(图21A、图21B)。两个最高的C平均三分位数的中位PD中和稳定在约90％。在基线疾病活动性亚组(包括基于SLEDAI-2K评分(<10相对于≥10)、口服糖皮质激素剂量(<10相对于≥10mg天-1)和狼疮血清学(抗dsDNA抗体，C3和C4)的亚组)中，用阿尼鲁单抗300mg一致地观察到大量和持续的PD中和(图22)。相比之下，在用阿尼鲁单抗150mg治疗的C平均值低于中位数的患者亚组中，PD中和变化很大(MAD值较大)，尽管其在数值上大于安慰剂观察到的轻微PD中和。
10.4.2.2.PK/PD模型分析
该PK/PD模型分析纳入来自汇总的TULIP-1和TULIP-2试验的646名IFNGS高患者，他们接受安慰剂(n＝289)、阿尼鲁单抗150mg(n＝70)、或阿尼鲁单抗300mg(n＝287)。如视觉预测检查所证明的，PK/PD间接反应模型通过95％预测区间充分捕获了观察数据(图23)。NONMEM输出诊断图如图25A-D所示。PK/PD模型参数估计值如表10-3所示。
IC80被定义为相对于基线产生21-IFNGS表达的最大抑制的80％所需的近似阿尼鲁单抗浓度。该模型给出了3.88μg mL-1的IC80估计值，其基于6.56nM的IC50估计值和148kDa的阿尼鲁单抗分子量。由于非线性，阿尼鲁单抗300mg的估计中位第24周C谷高于阿尼鲁单抗150mg(15.6μg mL-1相对于0.2μg mL-1)(图24)。因此，在用阿尼鲁单抗300mg治疗的患者中相对于150mg治疗的患者有较高比例第24周C谷超过IC80(约83％相对于约27％)。对于IFNGS高患者，模型估计的基线21-IFNGS评分为13.1(表10-3)。
表10-3：PK/PD模型估计的阿尼鲁单抗参数
GS0，基线基因标记；IC50，效力，相对于基线产生21-IFNGS表达的最大抑制的50％所需的近似阿尼鲁单抗浓度；IFN，干扰素；I最大，相对于基线产生21-IFNGS表达的最大抑制所需的近似阿尼鲁单抗浓度；kout，消除速率常数；PD，药效学；PK，药代动力学；Var(ηIC50)，IC50的受试者间变异性；Var(ηGS0)，GS0的受试者间变异性；σ2，残余变异性。
10.4.3.汇总的阿尼鲁单抗150mg和300mg组中的PD中和
将341名接受阿尼鲁单抗150mg或300mg的IFNGS高患者根据PD中和四分位数进行分类(Q1<51.7％，Q2≥51.7％-85.3％，Q3≥85.3％-92.6％，Q4≥92.6％)。阿尼鲁单抗300mg组中的患者主要驻留于较高的PD中和四分位数(Q2-Q4)；从第12周至第52周的中位PD中和为用阿尼鲁单抗300mg的>86％，相对于用阿尼鲁单抗150mg的<37％。
在PD中和分析中纳入的273名来自阿尼鲁单抗300mg组的IFNGS高患者中，有41名(15.0％)处于PD中和的最低四分位数(<51.7％中和)。在这41名患者中，有18名(43.9％)具有处于底部四分位数的基线21-IFNGS评分(Q1<3.8)，其与较低的PD中和有关(图20)。其余23名患者往往具有低PK暴露；19名处于最低阿尼鲁单抗300mg PK C平均四分位数(C平均<27.6μg mL-1)，并且4名处于第二四分位数(27.6μg mL-1-39.2μg mL-1)(汇总的TULIP-1和TULIP-2阿尼鲁单抗300mg PK C平均四分位数如表10-4所示)。与总IFNGS高群体(n＝676)相比，这23名患者往往具有更活跃的基线疾病，具有抗dsDNA抗体阳性(56.2％相对于48.7％)、低C3(56.5％相对于41.7％)、低C4(47.8％相对于26.9％)、SLEDAI-2K评分≥10(78.2％相对于71.9％)或更高口服糖皮质激素剂量(12.4mg天-1相对于10.2mg天-1)的患者的比例在数值上较高。
表10-4：汇总的TULIP-1和TULIP-2数据中阿尼鲁单抗300mg的C平均PK四分位数
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C平均，治疗持续时间内的平均阿尼鲁单抗浓度；M，中位数；PK，药代动力学；Q，四分位数；Q4W，每4周。
平均PK浓度的四分位数基于来自TULIP-1和TULIP-2的汇总数据的患者，这些患者用300mg阿尼鲁单抗治疗，并且完成了治疗。
10.4.4.PD/疗效分析
PD/疗效分析纳入341名接受阿尼鲁单抗150mg或300mg的IFNGS高患者和280名接受安慰剂的患者。PD/疗效分析如图26A和图26B所示。第52周时有BICLA反应的患者的比例随着阿尼鲁单抗组PD中和的更高而增加(Q137.6％，Q249.4％，Q351.8％，Q458.1％)；所有阿尼鲁单抗四分位数的反应率在数值上都大于安慰剂(30％)。类似地，在阿尼鲁单抗组中，第52周时有SRI(4)反应的患者的比例随PD中和亚组增加(Q148.2％，Q256.5％，Q358.8％，Q464.0％)；处于所有阿尼鲁单抗四分位数的反应率在数值上都大于安慰剂(40％)。
接下来，诸位发明人调查了第52周的BICLA反应率与基线时的21-IFNGS评分之间是否存在关联。在阿尼鲁单抗300mg组中，基线21-IFNGS评分较高的患者第52周时的BICLA反应率(Q4≥20.7)与低21-IFNGS评分的患者(Q1<3.8)相比在数值上更高(TULIP-1：54％相对于40％；TULIP-2：47％相对于43％)。然而，在TULIP-1和TULIP-2中的所有基线21-IFNGS评分四分位数中，阿尼鲁单抗300mg得到的BICLA反应相对于安慰剂更高(图27)。
10.5.讨论
将药物浓度、药效动力学和疗效关联起来，可以为药物的作用机制和临床反应之间的关系提供重要的见解。在该分析中，诸位发明人评价了中度至重度SLE患者的3期TULIP-1和TULIP-2试验的汇总数据，用以检查阿尼鲁单抗的PK/PD和PD/疗效关系。这项研究鉴定了阿尼鲁单抗血清浓度与I型IFN诱导型基因(21-IFNGS)的PD中和之间的关联，这反过来又与筛查时IFNGS高的患者中第52周的疗效改善有关。这些发现支持阿尼鲁单抗的作用机制；也就是说，通过阻断I型IFN途径和抑制传播SLE疾病活动性与驱动狼疮发病机制的基因的下游表达，疾病活动性和临床疗效的衡量指标得到了改善。
在筛查时，IFNGS低患者的PD中和没有意义，因此只有IFNGS高患者被纳入该分析中。此外，特别考虑IFNGS高患者也很重要，因为这些患者比IFNGS低患者对阿尼鲁单抗的清除率更高。IFNGS表达升高与更活跃、更难治疗的疾病、IFN-α血清浓度升高以及炎症和免疫失调的血清标记物(包括肿瘤坏死因子，IL-2、IFN-γ和IL-1R2)有关。我们一致地发现，相对于IFNGS低患者，IFNGS高患者具有更高的基线疾病活动性，有更多患者对抗dsDNA抗体血清阳性或在基线时有异常C3/C4。在安慰剂组中，与IFNGS低患者相比，IFNGS高患者更有可能在整个试验中使用限制性药物。然而，在IFNGS高患者中用阿尼鲁单抗300mg治疗与限制性药物使用降低相关，类似于在IFNGS低患者中观察到的使用。在IFNGS高和IFNGS低患者中，使用阿尼鲁单抗300mg的治疗中止率均低于使用安慰剂。
PK/PD模型、IFNAR1内化动力学和来自SLE研究的信息显现是稳健的，因为估计值与观察数据一致。模型预测的参数指示很强的PK/PD关系。在阿尼鲁单抗300mg组中，预测有约83％的患者的阿尼鲁单抗谷浓度可引起21-IFNGS表达的>80％抑制。事实上，在所有阿尼鲁单抗300mg C平均三分位数中观察到21-IFNGS的快速(在第12周)、大量(80％)和持续(到第52周)中和。相比之下，在阿尼鲁单抗150mg组中，预测仅有约27％的患者的阿尼鲁单抗谷浓度可引起21-IFNGS的>80％抑制。因此，阿尼鲁单抗150mg可观察到更低、更可变和延迟的PD中和，尤其是在C平均低于中位数的患者中，在这种情况下PD中和最小，并且与安慰剂观察到的相似。在试验和给药方案中，较低的阿尼鲁单抗血清暴露导致更可变的PD中和曲线。
在整个试验过程中，阿尼鲁单抗300mg组的一个小子集(15％)的IFNGS高患者没有经历高PD中和(基线21-IFNGS的中位百分比中和小于51.7％)。这些患者中有近一半的基线21-IFNGS评分处于下四分位数(尽管由于4-基因IFNGS测试的二分法性质，被分配为IFNGS高状态)，并且因此不需要高PD中和来获得与健康对照相似的21-IFNGS评分。另一半这些患者的PK暴露低，支持PK/PD关系，并且在基线时往往具有数值上较高的疾病活动性。然而，在整个汇总的群体中，基线疾病活动性衡量指标显现并未影响阿尼鲁单抗300mg的PD中和，进一步支持患者亚组中的阿尼鲁单抗IV 300mg给药方案和相应的120mg皮下剂量，无论疾病活动性如何。
因此，可能表明，有低PD中和的患者子集可能受益于剂量高于300mg的阿尼鲁单抗；然而，没有证据表明，剂量超过IV 300mg时，BICLA反应率会更高。例如，在2期MUSE研究中，用阿尼鲁单抗300mg(53.3％)的第52周BICLA反应率高于用阿尼鲁单抗1000mg的情况(41.2％)。此外，在一项对TULIP-1和TULIP-2中PK暴露与BICLA反应率之间关系进行建模的分析中，由于非线性，预测阿尼鲁单抗1000mg仅提供相比阿尼鲁单抗300mg的增量益处。但是，如实例4所示：在确定最佳皮下单位剂量时，这种变异性与生物利用度的变异性相组合，证明高得惊人的大于105mg的皮下剂量是合理的。
21-IFNGS的PD中和与改善的临床疗效有关。所有阿尼鲁单抗PD中和四分位数的BICLA和SRI(4)反应者比例均在数值上高于安慰剂组。然而，最高的阿尼鲁单抗PD中和四分位数的绝对BICLA和SRI(4)反应率比最低的阿尼鲁单抗PD中和四分位数(主要由阿尼鲁单抗150mg组的患者组成)分别高约21％和约16％。这些结果与TULIP-1和TULIP-2试验中PK和疗效之间的关联分析一致，其鉴定了暴露-疗效关系，并且证明所有阿尼鲁单抗PK亚组的BICLA/SRI(4)反应率均高于安慰剂组。
与之后时间点的临床疗效相关的PD标记物的早期变化具有临床价值。这项研究表明，IFNGS中和程度可以作为一个确定的PD标记物，用于未来研究不同群体(如儿童患者或其他狼疮群体，如狼疮肾炎(LN)或皮肤红斑狼疮(CLE))或不同施用方法(如皮下注射)的阿尼鲁单抗试验的设计。
在2期MUSE试验中，每4周阿尼鲁单抗IV 300mg被选为中度至重度SLE患者的最佳给药方案，因为它具有良好的获益风险曲线。在所有研究中，阿尼鲁单抗300mg的C平均是一致的，并且高于阿尼鲁单抗150mg引起的浓度，亚组之间有少量重叠，符合阿尼鲁单抗的非线性PK曲线。用第24周谷浓度量化的阿尼鲁单抗稳态浓度在使用阿尼鲁单抗300mg的情况下预测比使用阿尼鲁单抗150mg高约80倍。
10.6.结论
在此，诸位发明人阐明了进行了标准疗法的中度至重度SLE患者中阿尼鲁单抗血清暴露与PD中和之间的明确关系，为支持阿尼鲁单抗IV 300mg Q4W给药方案和阿尼鲁单抗SC 120mg QW给药方案提供了证据。事实上，阿尼鲁单抗300mg为IFNGS高的患者提供了足够的PK暴露，从而使21-IFNGS快速、大量和持续的中和，这反过来又与改善的临床疗效有关。因此，对于大于105mg(例如120mg，QW)的阿尼鲁单抗SC剂量，预期具有相同的临床疗效。
11.实例：7：I型IFN疾病的治疗
11.1.I型IFN标记
为了了解I型IFN表达与对抗IFN疗法的反应之间的关系，有必要知道受试者的疾病是否由I型IFN激活所驱动。然而，直接测量I型IFN仍然是挑战。因此，开发了基于转录物的标记物以评价靶蛋白过表达对一组特定的mRNA标记物的影响。这些标记物的表达很容易在全血中检测到，例如使用PCR(例如TaqMan)测定。
基因的表达可通过RT-PCR测量。用于检测基因的合适引物和探针可以在WO2011028933中找到。用于测量IFNGS测试的基因表达的合适试剂盒是QIAGENIFIGx RGQ RT-PCR试剂盒(IFIGx试剂盒)，如Brohawn等人[26]所述，将该文献通过引用以其全文并入本文。如前所述[24,25]，该21-IFNGS测定由21种I型IFN-α/β诱导型基因组成(图28)，其中包括二分法IFNGS测试中的4种基因。
SLE受试者的转录物评分的双峰分布支持定义IFN测试高和低的亚群(使用4-基因IFN测试)(图29A)。I型IFN测试在WO 2011028933A1中进行了描述，将其通过引用以其全文并入本文。I型IFN基因标记可用于鉴定具有I型IFN基因标记(IFNGS)测试高的患者或IFNGS测试低的患者的受试者(图29B)。4-基因IFNGS测试测量受试者全血中与3个参考基因18S、ACTB和GAPDH相比的基因IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2的表达。测试结果是与预先确定的截止值进行比较的评分，该截止值将患者分为具有低水平或高水平IFN诱导型基因表达的2组(图29B)。
I型IFN基因评分证明与SLE中患病组织(如皮肤)中的表达相关。特别是，高I型IFN基因标记与SLE中疾病活动性增加和OCS使用有关(图29C)。
IFNGS可用于鉴定其他适于IFNAR1抑制剂治疗的I型IFN介导的疾病。I型IFN介导的疾病包括狼疮性肾炎(LN)和干燥综合征，其中患者可能被鉴定为IFNGS升高(图31A和图31B)。在SSc和肌炎患者中，类似的核心I型IFN标记(5-基因评分)被激活(图32)。
11.2.狼疮
狼疮(SLE)中的IFNGS(21-基因)被I型IFN信号传导抑制剂(例如抗IFNɑ抗体西法木单抗(图30A)或I型IFN受体(IFNAR1)抑制剂阿尼鲁单抗(图30B))中和。还参见第10节。
11.3.硬皮病
系统性硬化病(硬皮病，SSc)是一种罕见的自身免疫性疾病，其特征是慢性免疫激活和细胞外基质组分的过度沉积。1期剂量递增试验(研究CP180)调查了阿尼鲁单抗在SSc受试者中的安全性和耐受性(图33)。SSc患者中的IFNGS评分被确定为5种IFN诱导型基因与健康对照相比的中位倍数变化(FC)，这些基因是硬皮病患者中差异调节最高的基因之一。这5种基因是21-基因IFNGS的子集。
如使用5-基因标记(IFI27、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI6)测量的，硬皮病患者全血(WB)中的5-基因IFNGS升高(图31B)。SSc患者的5-基因IFNGS评分与SLE患者的5-基因IFNGS评分具有可比性(图32A、图34A)。基线IFN标记在受影响组织和外周之间是高度相关的，并且与基线疾病活动性高度相关(图34B)。如通过改良Rodnan皮肤评分(mRTSS)所测量的，基线5-基因IFNGS评分与SSc疾病活动性之间也存在正相关(图34C)。
如WO 2013/188494(通过引用以其全文并入本文)所述，5-基因IFNGS可在硬皮病(SSc)患者中被中和(图35A)。特别是，在CP180研究(NCT0093082)中，约2/3的SSc患者在基线时呈I型IFN标记阳性。在使用阿尼鲁单抗治疗后，在1mg/kg(mpk)或更高剂量(单剂量和多剂量)下(图35B)，对IFNGS(第1天)有迅速且接近完全抑制，对恢复前标记保持抑制的时间有明显的剂量依赖性影响(图35B和图35C)。CP180研究中使用的IFN评分与其他自身免疫适应症中使用的评分相似，被证实是一种敏感的PD标记物，与SSc中I型IFN介导的信号传导抑制剂治疗相关。
阿尼鲁单抗治疗SSc患者也抑制T细胞激活(通过下降的CXCL10和CD40L)(图36)。阿尼鲁单抗进一步抑制胶原形成标记物和上调胶原降解标记物(图36)，表明了SSc患者中通过I型IFN信号传导的抑制调节组织的作用机制。皮肤评分进一步改善(最高剂量时的mRSS)。
总之，使用阿尼鲁单抗治疗硬皮病患者时，WB和皮肤中的I型IFN评分几乎完全被抑制，并且呈剂量依赖性。SSc患者并且使用阿尼鲁单抗中和剂基因标记治疗的核心IFNGS升高。阿尼鲁单抗也被证明对SSc患者有治疗效果。因此，阿尼鲁单抗在SSc患者中的治疗效果与SLE和LN患者相似，剂量与阿尼鲁单抗在SLE中安全有效的剂量相似或相同，即300mgIV Q4W或大于105mg并且小于150mg QW，特别是120mg SC QW的等效物SC剂量。
11.4.肌炎
首先通过免疫组织化学研究[27]观察到肌炎肌肉活检中存在I型IFN，随后有报道称皮肌炎(DM)肌肉和皮肤活检中PDC增加[28,29]。已观察到在IFN-α或IFN-β疗法后发生DM或多发性肌炎(PM)，表明I型IFN是这两种适应症治疗的潜在靶标[30,31]。在PM和皮肌炎/JDM7中，IFN-β而非IFN-α转录物过度表达。DM患者血液中的IFNβ升高，并且与血液中的I型IFN诱导型基因相关[32]。肌炎患者肌肉活检的基因表达谱分析显示，与正常对照相比，DM患者中最过度表达的转录物是IFN-α/β诱导型基因[28]。
皮肌炎(DM)或多发性肌炎(PM)患者的血液中I型IFN诱导型基因(136种基因)与健康志愿者相比(定义为<4的值)过表达[11]，特别是IFI44L和RSAD2。Greenberg等人鉴定了13I型IFN标记PD标记物或与健康供体相比升高的IFI27、RSAD2、IFI44L、IFI44、OAS1、IFIT1、ISG15、OAS3、HERC5、MX1、ESPTI1、IFIT3和IFI6表达[11]。在研究MI-CP151(NCT00533091)中，收集了患者血液和肌肉活检标本。确定了DM和PM患者肌肉和血液中的基线I型IFN基因标记(4-基因和13-基因评分)值，显示BM和PM患者的全血和肌肉中的IFNGS评分升高(图37、图31A、图38)[10]。还参见WO 2009/011770和WO 2009/011770，二者都通过引用并入本文。
I型IFN基因信号传导抑制剂(西法木单抗)以剂量依赖性的方式中和了DM和PM患者血液和肌肉中的13-基因IFNGS评分(研究MI-CP151，图39)。特别是，在0.3mg/kg队列中，I型IFN基因标记的最大中和的中位数为91％，在第28天、第56天和第98天，西法木单抗治疗队列的平均中和分别为47％、33％和65％。在第98天，四个接受西法木单抗治疗的队列显示，基因标记的中位中和范围为54％-91％。用西法木单抗治疗肌炎患者时，肌肉中I型IFN标记的中和显示高达80％(图38)。相对于安慰剂组，在所有4个西法木单抗剂量组(0.3mg.kg、1.0mg.kg、3.0mg.kg和10mg.kg)中，观察到更多剂量依赖性方式的IFNGS抑制。IFNα抑制降低免疫细胞向肌炎肌肉(DM和PM)中的浸润(图41)。西法木单抗抑制肌炎患者肌肉中I型IFN的下游途径，并且靶向中和与肌炎患者的肌肉功能(MMT8)改善相关[10,11](图42)。因此，重要的是，血液中I型IFN基因标记的靶向调节显示DM和PM患者中疾病活动性的相关趋势(图40A)。此外，I型IFN基因标记的靶向抑制与肌肉组织中重要疾病相关信号传导事件的抑制相关(图40B)。
综上所述，肌炎患者的核心IFNGS升高，并且使用西法木单抗治疗中和了该基因标记。因此，IFNGS标记数据似合理地表明，肌炎的IFN途径激活范围与SLE相似。在SLE、DM和PM中观察到类似的IFN激活(图32)。此外，由于I型IFN受体的普遍性，受体的一般可用性是肌炎剂量选择的主要驱动因素。数据显示，不同疾病状态下(例如，将SLE和SSc比较)的PF/PD相似。此外，研究06和08提供的皮下剂量数据支持肌炎中选择约120mg SC QW的剂量。阿尼鲁单抗通过IFNAR完全抑制I型IFN信号传导，而西法木单抗仅靶向大多数IFN-α(图43)。因此，阿尼鲁单抗在肌炎患者中对IFNGS的中和作用与西法木单抗相似，剂量与阿尼鲁单抗在SLE中显示安全有效的剂量相似或相同，即300mg IV Q4W或大于105mg并且小于150mg QW(特别是120mg SC QW)的等效物SC剂量。
12.实例8：注射装置
通过注射装置[1][9]如预填充式注射器(PFS)(图44A)或自动注射器(AI)(图44B)施用阿尼鲁单抗。
12.1.自动注射器
阿尼鲁单抗可以通过自动注射器[1]施用。自动注射器以分解图(图45A)和组装形式(图45B)示出。标签[4]缠绕并且附在自动注射器[1]上(图45C)。自动注射器具有自动注射器壳体[3]、帽和帽移除器[2]以及驱动装置[5]。液体阿尼鲁单抗配制品单位剂量[6]包含在自动注射器壳体[3]中。可以通过观察窗[7]观察单位剂量[6]。
12.1.1.1.带附件的预填充式注射器
阿尼鲁单抗可通过带附件的预填充式注射器(APFS)[8]施用。APFS[8]包括包含在主容器[9]中的阿尼鲁单抗的单位剂量[6]，如图46A中的组装状态和图46B中的分解图所示。主容器[9]具有柱塞止动件(plunger stopper)[16]。主容器具有0.8ml的标称填充体积[17]，但可包含略大于0.8ml。主容器[9]中的剩余空间被气泡[18]占据。气泡[18]可具有3-5mm，任选地4mm的尺寸。主容器[9]具有限定的止动件位置[19]。
带附件的预填充式注射器(APFS)主容器[9]设置在PFS组件[8]中，该PFS组件包括针头保护件[12]、手指凸缘[11]和柱塞杆[13]。标签[14]与PFS组件[8]中的主容器[9]一起提供。标签[14]在标签放置位置[15]中缠绕在注射器[9]上。
12.1.1.2.包装
该注射装置[1][8]以试剂盒[20]提供(图47)。标签[4][14]与APFS或自动注射器在包装中一起提供。标签包括注射装置[1],[8]的使用说明书。包装包括窃启密封件(tamper seal)。
参考文献
本说明书中提到和/或以下引用的所有出版物均通过引用并入本文。
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<160> 24
<170> BiSSAP 1.3.6
<210> 1
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 阿尼鲁单抗VH
<400> 1
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Ser Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Ile Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Asp Ile Glu Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 2
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 阿尼鲁单抗VL
<400> 2
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Phe Phe Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Leu Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Ser Ala
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 3
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HCDR1
<400> 3
Asn Tyr Trp Ile Ala
1 5
<210> 4
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HCDR2
<400> 4
Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Ile Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 5
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HCDR3
<400> 5
His Asp Ile Glu Gly Phe Asp Tyr
1 5
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<213> 人工序列
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<223> LCDR1
<400> 6
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Phe Phe Ala
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<212> PRT
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<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> LCDR3
<400> 8
Gln Gln Tyr Asp Ser Ser Ala Ile Thr
1 5
<210> 9
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 轻链恒定区
<400> 9
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 10
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 重链恒定区
<400> 10
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 11
<211> 440
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 重链
<400> 11
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Ser Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Ile Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Asp Ile Glu Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
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Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
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Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
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Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
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Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
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His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
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<210> 12
<211> 215
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 轻链
<400> 12
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Phe Phe Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Leu Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Ser Ala
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 13
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> H15D10 (VH)
<400> 13
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Val Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Ser Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly His Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
<210> 14
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> L8C3 (VL)
<400> 14
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Gly Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Met Glu His Ala Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 15
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> L16C11 (VL)
<400> 15
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ile Gly Tyr
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ser Val Ser Thr Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Arg Phe Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 16
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> H19B7 (VH)
<400> 16
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Ser Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Ser Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly His Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Asp Val Glu Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 17
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> QX006N (VH)
<400> 17
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Asn Val Tyr Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Asp Val Ala Val Tyr Met Ala Ile Asp Leu Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 18
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> QX006N (VL)
<400> 18
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Gln
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Lys Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Ile Tyr Gly Asp Gly Ala
85 90 95
Asp Asp Gly Ile Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 19
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> QX006N (HCDR1)
<400> 19
Ser Tyr Tyr Met Thr
1 5
<210> 20
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> QX006N (HCDR2)
<400> 20
Val Ile Asn Val Tyr Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly
1 5 10 15
<210> 21
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> QX006N (HCDR3)
<400> 21
Glu Asp Val Ala Val Tyr Met Ala Ile Asp Leu
1 5 10
<210> 22
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> QX006N (LCDR1)
<400> 22
Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Gln Leu Ser
1 5 10
<210> 23
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> QX006N (LCDR2)
<400> 23
Asp Ala Ser Ser Leu Ala Ser
1 5
<210> 24
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> QX006N (LCDR3)
<400> 24
Leu Gly Ile Tyr Gly Asp Gly Ala Asp Asp Gly Ile Ala
1 5 10

Claims (89)

1.一种用于皮下施用的单位剂量，其包含大于(>)105mg并且小于(<)150mg的I型IFN受体(IFNAR1)抑制剂。
2.如权利要求1所述的单位剂量，该单位剂量包含等于或小于(≤)135mg的该IFNAR1抑制剂。
3.如权利要求1或2所述的单位剂量，该单位剂量包含约120mg的该IFNAR1抑制剂。
4.如权利要求1所述的单位剂量，其中该单位剂量基本上由>105mg并且<150mg的该IFNAR1抑制剂组成。
5.如权利要求4所述的单位剂量，该单位剂量基本上由≤135mg的该IFNAR1抑制剂组成。
6.如权利要求5所述的单位剂量，该单位剂量基本上由约120mg的该IFNAR1抑制剂组成。
7.如前述权利要求中任一项所述的单位剂量，其中该IFNAR1抑制剂的浓度是约150mg/ml。
8.如前述权利要求中任一项所述的单位剂量，其中该单位剂量的体积为约0.8ml。
9.如前述权利要求中任一项所述的单位剂量，其中该单位剂量包含约150mg/ml至200mg/ml的该IFNAR1抑制剂、约25mM至150mM赖氨酸盐和无负载的赋形剂的配制品。
10.如权利要求9所述的单位剂量，其中该单位剂量包含25mM组氨酸-HCL、130mM海藻糖和0.05％w/v聚山梨酯80的配制品。
11.如权利要求9或10所述的单位剂量，其中该配制品具有约5.9的pH。
12.如权利要求1至11中任一项所述的单位剂量，其中该IFNAR1抑制剂是对IFNAR1具有特异性的人单克隆抗体，任选地是经修饰的IgG1类人单克隆抗体。
13.如权利要求12所述的单位剂量，其中该抗体包含：
(a)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链可变区互补决定区1(HCDR1)；
(b)包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区互补决定区2(HCDR2)；
c)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的重链可变区互补决定区3(HCDR3)；
(d)包含氨基酸序列SEQ ID NO:6的轻链可变区互补决定区1(LCDR1)；
(e)包含氨基酸序列SEQ ID NO:7的轻链可变区互补决定区2(LCDR2)；和/或
(f)包含氨基酸序列SEQ ID NO:8的轻链可变区互补决定区3(LCDR3)。
14.如权利要求12或13所述的单位剂量，其中该抗体包含：(a)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的人重链可变区；和(b)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的人轻链可变区。
15.如权利要求11至14中任一项所述的单位剂量，其中该抗体包含含有L234F的氨基酸取代的Fc区，如由Kabat中所示的EU索引进行编号，并且其中与未经修饰的抗体相比，所述抗体对至少一种Fc配体表现出降低的亲和力，任选地其中该抗体在Fc区中包含L235E和/或P331S的氨基酸取代，如由Kabat中所示的EU索引进行编号。
16.如权利要求12至15中任一项所述的单位剂量，其中该抗体包含：(a)包含SEQ IDNO:11的氨基酸序列的人重链；和(b)包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的人轻链。
17.如前述权利要求中任一项所述的单位剂量，其中该IFNAR1抑制剂是阿尼鲁单抗或其功能变体。
18.一种治疗受试者的I型干扰素(IFN)介导的疾病的方法，该方法包括向患有I型干扰素(IFN)介导的疾病的受试者皮下施用如权利要求1至17中任一项所述的单位剂量。
19.一种治疗受试者的I型IFN介导的疾病的方法，该方法包括向该受试者皮下施用一定剂量的IFNAR1抑制剂，其中该剂量大于(>)105mg并且小于(<)150mg。
20.一种治疗受试者的I型IFN介导的疾病的方法，该方法包括皮下施用一定剂量的IFNAR1抑制剂，其中每周皮下施用该剂量在受试者中提供如下的血浆浓度，其至少等效于每4周静脉内施用300mg IFNAR1抑制剂所提供的血浆浓度。
21.如权利要求20所述的方法，其中每周皮下施用该剂量在受试者中提供如下的血浆浓度，其大于每4周静脉内施用300mg IFNAR1抑制剂所提供的血浆浓度。
22.如权利要求18至21中任一项所述的方法，其中该剂量是<150mg的该IFNAR1抑制剂。
23.如权利要求18至22中任一项所述的方法，其中该剂量是>105mg的该IFNAR1抑制剂。
24.如权利要求18至23中任一项所述的方法，其中可以以单个施用步骤皮下施用该剂量。
25.如权利要求18至24中任一项所述的方法，其中该剂量是等于或小于(≤)135mg的该IFNAR1抑制剂。
26.如权利要求18至25中任一项所述的方法，其中该剂量是约120mg的该IFNAR1抑制剂。
27.如权利要求18至26中任一项所述的方法，该方法包括以6-8天的间隔皮下施用该剂量或单位剂量。
28.如权利要求18至27中任一项所述的方法，该方法包括每周一次(QW)皮下施用该剂量或单位剂量。
29.如权利要求18至28中任一项所述的方法，其中该剂量或单位剂量是120mg的该IFNAR1抑制剂，并且该方法包括在单个施用步骤中每周一次(QW)皮下施用该剂量。
30.如权利要求18至29中任一项所述的方法，其中该剂量或单位剂量每周一次皮下施用，持续至少约4、8、12、16、20、24、28、或32周。
31.如权利要求18至30中任一项所述的方法，其中该剂量或单位剂量每周一次皮下施用，持续至少约8周。
32.如权利要求18至31中任一项所述的方法，其中该剂量或单位剂量的体积是约0.5ml至约1ml。
33.如权利要求18至32中任一项所述的方法，其中该剂量或单位剂量的体积是约0.8ml。
34.如权利要求18至33中任一项所述的方法，该方法包括向该患者施用皮质类固醇，任选地其中该皮质类固醇是口服皮质类固醇。
35.如权利要求34所述的方法，该方法包括施用第一剂量的该皮质类固醇并且随后施用第二剂量的该皮质类固醇，其中该第二剂量的皮质类固醇低于该第一剂量的皮质类固醇。
36.如权利要求35所述的方法，其中该第二剂量的皮质类固醇为约7.5mg泼尼松等效剂量或更小；任选地其中该第二剂量的皮质类固醇是5mg泼尼松等效剂量或更小；任选地其中该方法包括每天一次施用该第二剂量的皮质类固醇。
37.如权利要求35或36所述的方法，其中该第一剂量的皮质类固醇是约10mg泼尼松等效剂量。
38.如权利要求35至37中任一项所述的方法，其中该方法包括每天一次施用该第二剂量的皮质类固醇。
39.如权利要求35至38中任一项所述的方法，其中将该第二剂量的皮质类固醇施用至少24周，任选地至少28周。
40.如权利要求18至39中任一项所述的方法，其中该剂量或单位剂量的施用提供了该受试者中的该IFNAR1抑制剂的血浆浓度为每ml血浆≥10μg阿尼鲁单抗或其功能变体(≥10μg/ml)。
41.如权利要求18至40中任一项所述的方法，其中该剂量或单位剂量的施用提供了在该受试者中的该IFNAR1抑制剂的血浆浓度为约10μg/ml-100μg/ml，任选约20μg/ml-80μg/ml，任选约30μg/ml-70μg/ml。
42.如权利要求18至41中任一项所述的方法，其中该剂量或单位剂量的施用提供了在该受试者中的该IFNAR1抑制剂的谷浓度为≥20μg/ml，任选≥30μg/ml，任选≥40μg/ml。
43.如权利要求18至42中任一项所述的方法，其中该剂量或单位剂量的施用提供了在该受试者中的该IFNAR1抑制剂的谷浓度为约20μg/ml-100μg/ml，任选约30μg/ml-80μg/ml，任选约40μg/ml-70μg/ml。
44.如权利要求18至43中任一项所述的方法，其中该受试者是用该剂量或单位剂量施用前I型干扰素刺激的基因标记(IFNGS)测试高的患者，任选地其中该IFNGS是4-基因、5-基因或21-基因IFNGS。
45.如权利要求18至44中任一项所述的方法，该方法包括将该受试者鉴定为用该剂量或单位剂量治疗前IFNGS测试高的患者。
46.如权利要求18至45中任一项所述的方法，其中该剂量或单位剂量在该受试者中提供如下的治疗效果，其至少等效于通过施用每4周一次(Q4W)施用的300mg该IFNAR1抑制剂的静脉内剂量提供的治疗效果。
47.如权利要求18至46中任一项所述的方法，其中该剂量或单位剂量在该受试者中提供如下的该IFNAR1抑制剂的谷浓度，其大于通过每4周一次(Q4W)施用300mg的阿尼鲁单抗或其功能变体的静脉内剂量所提供的该IFNAR1抑制剂的谷浓度。
48.如权利要求18至47中任一项所述的方法，其中该IFNAR1抑制剂包含在药物组合物中。
49.如权利要求48所述的方法，其中该药物组合物包含150mg/mL该IFNAR1抑制剂、50mM赖氨酸HCl、130mM海藻糖二水合物、0.05％聚山梨酯80和25mM组氨酸/组氨酸HCl。
50.如权利要求18至49中任一项所述的方法，其中与健康供体相比，该I型IFN介导的疾病与升高的IFNGS评分有关，其中该IFNGS评分是4-基因、5-基因和/或21-基因评分。
51.如权利要求18至50中任一项所述的方法，其中该I型IFN介导的疾病是自身免疫疾病。
52.如权利要求18至51中任一项所述的方法，其中该I型IFN介导的疾病是狼疮。
53.如权利要求52所述的方法，其中该I型IFN介导的疾病是系统性红斑狼疮(SLE)，任选地其中该SLE为中度至重度活动性自身抗体阳性SLE。
54.如权利要求52中任一项所述的方法，其中该I型IFN介导的疾病是狼疮性肾炎(LN)。
55.如权利要求52中任一项所述的方法，其中该I型IFN介导的疾病是皮肤红斑狼疮(CLE)。
56.如权利要求52至55中任一项所述的方法，其中该剂量或单位剂量的施用提供了该患者的基于BILAG的综合狼疮评估(BICLA)反应率自基线的改善。
57.如权利要求52至56中任一项所述的方法，其中该剂量或单位剂量的施用提供了该患者的系统性红斑狼疮反应者指数(SRI)4评分自基线的改善。
58.如权利要求52至57中任一项所述的方法，其中该方法降低了该受试者中的SLE疾病活动性。
59.如权利要求58所述的方法，其中降低该受试者中的SLE疾病活动性包括：
a)该受试者中的基于BILAG的综合狼疮评估(BICLA)反应，
b)该受试者中的SRI(4)反应，和/或
c)与该受试者在治疗前的皮肤红斑狼疮病面积和严重度指数(CLASI)评分相比，降低该受试者的CLASI评分。
60.如权利要求51中任一项所述的方法，其中该I型IFN介导的疾病是肌炎。
61.如权利要求51中任一项所述的方法，其中该I型IFN介导的疾病是硬皮病。
62.如权利要求51中任一项所述的方法，其中该I型IFN介导的疾病是干燥综合征。
63.如权利要求18至62中任一项所述的方法，其中该IFNAR1抑制剂中和该受试者中升高的IFNGS。
64.如权利要求18至63中任一项所述的方法，其中该IFNAR1是对IFNAR1具有特异性的人单克隆抗体，任选地是经修饰的IgG1类人单克隆抗体。
65.如权利要求64所述的方法，其中该抗体包含：
(a)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链可变区互补决定区1(HCDR1)；
(b)包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区互补决定区2(HCDR2)；
c)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的重链可变区互补决定区3(HCDR3)；
(d)包含氨基酸序列SEQ ID NO:6的轻链可变区互补决定区1(LCDR1)；
(e)包含氨基酸序列SEQ ID NO:7的轻链可变区互补决定区2(LCDR2)；和/或
(f)包含氨基酸序列SEQ ID NO:8的轻链可变区互补决定区3(LCDR3)。
66.如权利要求64或65所述的方法，其中该抗体包含：(a)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的人重链可变区；和(b)包含SEQ IDNO:2的氨基酸序列的人轻链可变区。
67.如权利要求64至65中任一项所述的方法，其中该抗体包含含有L234F的氨基酸取代的Fc区，如由Kabat中所示的EU索引进行编号，并且其中与未经修饰的抗体相比所述抗体对至少一种Fc配体表现出降低的亲和力。
68.如权利要求64至66中任一项所述的方法，其中该抗体包含：(a)包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的人重链；和(b)包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的人轻链。
69.如权利要求18至68中任一项所述的方法，其中该IFNAR1抑制剂是阿尼鲁单抗或其功能变体。
70.如权利要求19所述的方法，其中该I型IFN介导的疾病是SLE，其中该IFNAR1抑制剂是阿尼鲁单抗或其功能变体，其中该剂量为120mg，并且其中该方法包括每周皮下施用该剂量。
71.如权利要求19所述的方法，其中该I型IFN介导的疾病是LN，其中该IFNAR1抑制剂是阿尼鲁单抗或其功能变体，其中该剂量为120mg，并且其中该方法包括每周皮下施用该剂量。
72.如权利要求19所述的方法，其中该I型IFN介导的疾病是CLE，其中该IFNAR1抑制剂是阿尼鲁单抗或其功能变体，其中该剂量为120mg，并且其中该方法包括每周皮下施用该剂量。
73.如权利要求19所述的方法，其中该I型IFN介导的疾病是肌炎，其中该IFNAR1抑制剂是阿尼鲁单抗或其功能变体，其中该剂量为120mg，并且其中该方法包括每周皮下施用该剂量。
74.如权利要求19所述的方法，其中该I型IFN介导的疾病是硬皮病，其中该IFNAR1抑制剂是阿尼鲁单抗或其功能变体，其中该剂量为120mg，并且其中该方法包括每周皮下施用该剂量。
75.如权利要求19所述的方法，其中该I型IFN介导的疾病是干燥综合征，其中该IFNAR1抑制剂是阿尼鲁单抗或其功能变体，其中该剂量为120mg，并且其中该方法包括每周皮下施用该剂量。
76.一种用于在如权利要求18至75中任一项所述的治疗方法中使用的药物组合物，该方法包括向该受试者皮下施用该药物组合物，其中该药物组合物包含如权利要求1至17中任一项所述的单位剂量。
77.一种用于在治疗受试者的I型IFN介导的疾病的方法中使用的药物组合物，该方法包括向受试者皮下施用该药物组合物，其中该药物组合物包含一定剂量的阿尼鲁单抗或其功能变体，其中该剂量大于(>)105mg并且小于(<)150mg。
78.如权利要求76或77所述使用的药物组合物，其中该剂量是约120mg阿尼鲁单抗或其功能变体。
79.一种注射装置，其包含如权利要求1-17所述的单位剂量，或如权利要求76至78中任一项所述使用的药物组合物。
80.如权利要求79所述的注射装置，其中该注射装置是预填充式注射器(PFS)。
81.如权利要求79所述的注射装置，其中该注射装置是带附件的预填充式注射器(AFPS)。
82.如权利要求79所述的注射装置，其中该注射装置是自动注射器。
83.一种试剂盒，其包含i)如权利要求1至17中任一项所述的单位剂量，ii)如权利要求77或78所述的药物组合物，或iii)如权利要求79至82中任一项所述的注射装置；以及使用说明书，其中该使用说明书包括向受试者皮下施用该单位剂量或药物组合物的说明书。
84.如权利要求83所述的试剂盒，其中该使用说明书规定该单位剂量或药物组合物用于在如权利要求18至75中任一项所述的任一方法中使用。
85.如权利要求83或84所述的试剂盒，该试剂盒包含包装，其中该包装适配于容纳该注射装置和该使用说明书。
86.如权利要求83至85中任一项所述的试剂盒，其中该使用说明书附在该注射装置上。
87.如权利要求83至86中任一项所述的试剂盒，其中该使用说明书包含施用120mg阿尼鲁单抗或该功能变体的说明书。
88.如权利要求83至87中任一项所述的试剂盒，其中该使用说明书包含每周皮下施用120mg阿尼鲁单抗或该功能变体的说明书。
89.如权利要求83至87中任一项所述的试剂盒，其中该使用说明书包含如权利要求18至75中任一项所述的方法的使用说明书。
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