JP2024516886A - 全身性エリテマトーデス患者における１型インターフェロン受容体阻害剤のステロイド節約 - Google Patents

Abstract

本開示は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療するための方法及び組成物に関する。【選択図】図２

Description

１．１ 全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）は、病因不明の慢性、多全身性、身体障害性の自己免疫性リウマチ疾患である。ＳＬＥの治療には、特に中等度または重度の疾患を患う対象において、実質的な満たされていない医学的ニーズが存在する。多くの対象の長期予後は依然として不良である。

ＳＬＥの治療に関連する重要な問題は、ＳＬＥの不均一な臨床症状である^１。ＳＬＥではあらゆる器官が影響を受ける可能性があり、皮膚、関節、及び腎臓が最も一般的に影響を受ける^２－４。疾患管理が不完全であると、器官障害が進行し、生活の質が低下し、死亡率が増加し、全ＳＬＥ患者のおよそ半分が、診断から１０年以内に器官障害を発症する^５，６。複数の系にわたってＳＬＥ疾患の活動性を改善する医療介入の必要性が依然として残されている。

ＳＬＥの臨床症状としては、全身症状、脱毛症、皮疹、漿膜炎、関節炎、腎炎、血管炎、リンパ節腫脹、脾腫、溶血性貧血、認知機能障害、及び他の神経系の合併症が挙げられるが、これらに限定されない。入院の増加、ならびに慢性経口コルチコステロイド（ＯＣＳ）及び他の免疫抑制治療を含む薬剤の副作用により、ＳＬＥの疾病負荷は増大している^７－９。

ＳＬＥの治療に現在使用されている療法はすべて、周知の有害作用特性を有しており、新規標的療法、特にコルチコステロイド及び細胞傷害薬の必要性を低減し得る薬剤を同定する医学的ニーズが存在する。ヒドロキシクロロキンが円板状狼瘡及びＳＬＥへの使用を承認されてからのおよそ５０年間に、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）及び欧州医薬品庁（ＥＭＡ）によって承認された、ＳＬＥに対する新規治療法は１種類（ベリムマブ）のみである。しかしながら、ベリムマブは、どこでも承認されているわけではなく、普及率もそれほど高くない。アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル／ミコフェノール酸など、現在ＳＬＥの治療に使用されている多くの薬剤は、この疾患に対して承認されていない。さらに、これらの薬剤はすべて、十分に実証された安全性の問題を有しており、また、狼瘡のすべての症状に対してすべての患者に効果があるわけではない。関節痛、関節炎、及び皮疹を制御するために、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン）及びコルチコステロイドが使用される場合がある。他の治療法としては、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、発熱、関節痛、及び関節炎に対する鎮痛剤、ならびに光過敏症を最小限に抑えるための局所用日焼け止めが挙げられる。中等度または重度の疾患を有する患者からコルチコステロイドを完全に減薬することは多くの場合困難であり、長期の罹患を引き起こし、心血管疾患による早期死亡の一因となり得る^８，１０。１日あたり５～１０ｍｇの少量のプレドニゾンであっても長期で使用すると、白内障、骨粗鬆症、及び冠動脈疾患などの副作用のリスクが増加していた^８。

１．２ ステロイド
グルココルチコイドは依然としてＳＬＥの主力の治療法であり、その用量は疾患発現の重症度に応じて異なる。白内障、骨粗鬆症、及び冠動脈疾患などのグルココルチコイド誘発性損傷の発症リスクに関して経口グルココルチコイドの「安全な」用量というものは存在しないが、その一方でグルココルチコイドへの曝露量が増えると、全体的な損傷の自然増加と関連することが示されており、非常に低用量～中等度の用量もまた、損傷の増加に関連し得る。

グルココルチコイドは、免疫抑制特性と抗炎症特性を有し、これによって疾患活動性を低下させ、フレアを予防することから、ＳＬＥ患者に対して最も一般的に使用される治療法である。ＳＬＥ患者の最大８０％がグルココルチコイドに曝露され、その大部分が長期治療を受ける。これは短期的な有効性は得られるかもしれないが、経口グルココルチコイド療法の頻繁な使用または維持使用は、重大な毒性の負荷を伴い、独立して罹患率や死亡率に寄与し、健康関連の生活の質に悪影響を及ぼし得る。したがって、全体的な疾患活動性とグルココルチコイドの使用の両方を低減するためには、ＳＬＥに対する新規かつ効果的で長期の治療が必要である。

１．３ ＳＬＥの治療法を見つけるという課題
新薬の臨床開発は、時間と費用を要するプロセスであり、成功の可能性は低い。臨床開発に移行する分子に関して、最終的に保健規制当局によって承認されるものは１０％未満に過ぎない^１１。さらに、バイオ医薬品の初期の臨床開発は、小分子に比べてはるかに時間を要する。

第ＩＩ相試験は、関心対象の疾患を有する少数のボランティアに対して実施される。これらの試験は、安全性、薬物動態、及び薬力学を試験するように設計される。第ＩＩ相試験では、薬効に関する予備的なエビデンスが得られる場合がある。しかしながら、第ＩＩ相試験では参加者数が少なく、安全性に関する主要な懸念があるため、通常、有効性を確立する能力は限定的である。臨床候補物質の有効性と安全性を実証するには、第ＩＩＩ相試験が必要である。重要な点として、第ＩＩ相で有望性を示した多くの臨床候補が第ＩＩＩ相では不合格になる。第Ｉ相試験に参入した新規治療薬の９０％超が、主に有効性または安全性において不良となるために、臨床開発中に不合格になる。第ＩＩ相を合格した後に第ＩＩＩ相で合格する確率は５０％未満である^１２。

ＳＬＥの場合、薬剤開発のプロセスは特に困難である。これは、ＳＬＥが特に複雑で十分に解明されていない疾患であるためである。ＳＬＥの遺伝学に関する理解が初歩的であるだけでなく、ほとんどの臨床症状の病因に関する洞察が、他の疾患に比べて依然として比較的限定されている。

ＳＬＥの複雑さは、新規治療法の開発を望む人々に、患者集団が広範な不均一性を有しているという問題を突きつけている^１３。これにより、例えば、組み入れ基準ならびに主要エンドポイント及び副次エンドポイントの選択に関して、ＳＬＥにおける臨床試験のプロトコル設計は、さらに困難になる。各患者における疾患の進行を予測することはさらに困難である。これにより必然的にバックグラウンドノイズが増加し、試験の統計的検出力が低下する。高いプラセボ反応率により、試験した新薬が有効性シグナルを示すことができる範囲が制限され、臨床試験の実施及び解釈はさらに困難になる。

ＳＬＥに対する効果的な治療薬の開発は困難であるため、この分野の治療薬は他の適応症の治療薬と比較して臨床試験での不合格率がさらに高くなる。したがって、ＳＬＥの治療のための新規治療薬の開発は極めて困難であることが分かっている。第ＩＩ相試験では有望性を示したが、その後の相の試験または第ＩＩＩ相試験では有効性及び／または安全性を示さなかった臨床候補薬の例が数多く存在する。

１．４ タバルマブ
タバルマブ（ＬＹ２１２７３９９）は、可溶性及び膜結合性Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）の両方に結合するヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体である。タバルマブの有効性及び安全性を、中等度～重度のＳＬＥ患者を対象とした２回の５２週間にわたる第ＩＩＩ相多施設無作為化二重盲検プラセボ対照試験（ＩＬＬＵＭＩＮＡＴＥ－１及びＩＬＬＵＭＩＮＡＴＥ－２）で評価した。主要エンドポイントは、５２週目におけるＳＬＥ Ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ Ｉｎｄｅｘ ５（ＳＲＩ－５）応答を達成した患者の割合であった。ＩＬＬＵＭＩＮＡＴＥ－１（ＮＣＴ０１１９６０９１）では、主要エンドポイントは満たされなかった。タバルマブの生物学的活性の薬力学的なエビデンス（抗ｄｓＤＮＡ、全Ｂ細胞、及び免疫グロブリンの有意な減少）にもかかわらず、重要な副次有効性エンドポイント（ＯＣＳ節約効果、重度のフレアまでの時間、過去２４時間での最も激しい疲労）もまた、統計学的有意性を達成しなかった^１４。主要エンドポイントは、より高用量の群（タバルマブ１２０ｍｇを２週間ごと）のＩＬＬＵＭＩＮＡＴＥ－２（ＮＣＴ０１２０５４３８）で達成された。しかしながら、ＯＣＳ節約効果を含む副次エンドポイントは満たされなかった^１５。ＩＬＬＵＭＩＮＡＴＥ－１及びＩＬＬＵＭＩＮＡＴＥ－２の後、効果量が小さく、他の重要な臨床エンドポイントを達成できないことを理由に、タバルマブの開発は中止された。

１．５ ブリシビモド
ブリシビモドは、ヒトＩｇＧ１ ＩｇのＮ末端Ｆｃ断片に融合した４つのＢＡＦＦ結合ドメインからなる融合タンパク質である。ＳＬＥの治療のためのブリシビモドは、第ＩＩ相の結果が有望であったが、第ＩＩＩ相では不合格となった。第２相二重盲検無作為化プラセボ対照臨床試験（ＰＥＡＲＬ－ＳＣ）において、血清学的に活動性のＳＬＥ及びＳＥＬＥＮＡ－ＳＬＥＤＡＩスコア≧６点を有する患者を、３つの異なる用量のブリシビモドまたはプラセボ（ＮＣＴ０１１６２６８１）に無作為化した。２４週目に、最も高用量の群（２００ｍｇを週１回）は、プラセボ群に比べてＳＲＩ－５応答率が有意に高かった^１６。しかしながら、持続的な高い疾患活動性（ＳＥＬＥＮＡ－ＳＬＥＤＡＩ≧１０点）を有する血清陽性ＳＬＥ患者に対して実施した後続のプラセボ対照第ＩＩＩ相無作為化二重盲検試験（ＣＨＡＢＬＩＳ－ＳＣ１）では、主要エンドポイント（ＳＲＩ－６）は満たされなかった（ＮＣＴ０１３９５７４５）。また、副次エンドポイント（ＳＲＩ－４及びＳＲＩ－８）もまた、達成されなかった^１７。

１．６ アタシセプト
アタシセプト（ＴＡＣＩ－Ｉｇ）は、ＢＡＦＦ及びＡＰＲＩＬの双方を中和する完全ヒト組換え融合タンパク質である。ＳＬＥの治療に対するアタシセプトの有効性を、２つの第ＩＩ／ＩＩＩ相プラセボ無作為化対照試験（ＡＰＲＩＬ－ＬＮ及びＡＰＲＩＬ－ＳＬＥ）で評価した。ＡＰＲＩＬ－ＬＮ試験では、ＳＬＥ腎炎の患者において、アタシセプトに対する腎応答を、プラセボ＋標準治療（新たに開始したＭＭＦ及びグルココルチコイド）と比較した。試験は、重篤な有害事象が報告された後に中止された。ＡＰＲＩＬ－ＳＬＥでは、ＢＩＬＡＧ ＡまたはＢＩＬＡＧ Ｂのドメインスコアから新規フレアを発症した患者の割合の有意な減少と定義される主要エンドポイントは、より低用量（７５ｍｇ）の群においては満たされなかった（ＮＣＴ００６２４３３８）。より高用量（１５０ｍｇ）の群による患者の治療は、重篤なＡＥのために中止された^１８。

１．７ アベチムス
アベチムス（ＬＪＰ３９４）は、トリエチレングリコール骨格に結合した４つの合成オリゴデオキシヌクレオチドからなり、これらのオリゴヌクレオチドの９７％超がｄｓＤＮＡに由来する。薬剤は、抗ｄｓＤＮＡ抗体を中和するように設計された。ＳＬＥ患者を対象とした二重盲検プラセボ対照試験において、ＤＮＡエピトープに対する高親和性抗体を有する患者をＬＪＰ３９４で治療すると、腎フレアまでの時間が延長され、腎フレアの数が減少した^１９。しかしながら、腎フレアまでの時間を主要エンドポイントとして、より高用量のアベチムスを使用したその後の第ＩＩＩ相試験（ＮＣＴ０００８９８０４）において、中間解析で有効性が示されなかった時点で、試験及びさらなる医薬品開発は中止された^２０。

１．８ リツキシマブ
リツキシマブは、キメラ抗ＣＤ２０モノクローナル抗体である。リツキシマブは、関節リウマチ及びＡＮＣＡ血管炎を含む、いくつかの自己免疫疾患に効果的な治療薬である。ループス腎炎に関する少数の非対照試験により、リツキシマブがループス腎炎患者にも潜在的に有効であり得ることが示唆された。リツキシマブの有効性及び安全性を、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）及びコルチコステロイドと併用して治療したループス腎炎の患者における無作為化二重盲検プラセボ対照第ＩＩＩ相試験で評価した（ＬＵＮＡＲ）（ＮＣＴ００２８２３４７）。リツキシマブ療法では、１年間の治療の後に臨床転帰は改善されなかった^２１。中等度～重度のＳＬＥ患者におけるリツキシマブの有効性及び安全性を、多施設プラセボ無作為化対照第ＩＩ／ＩＩＩ相試験（ＥＸＰＬＯＲＥＲ）において評価した。この試験では、ベースラインの活動性ＳＬＥ患者（新規ＢＩＬＡＧ Ａスコア≧１、またはＢＩＬＡＧ Ｂスコア≧２と定義される）をリツキシマブまたはプラセボに無作為化した。主要エンドポイントは、５２週目における完全臨床応答（ＣＣＲ）、部分臨床応答（ＰＣＲ）を達成した、または応答がなかったリツキシマブ対プラセボ処置患者の割合であった。主要エンドポイントは満たされず、５２週目におけるリツキシマブ及びプラセボ群における完全応答率及び部分応答率は類似していた。また、最初の中等度または重度のフレアまでの時間、及びＨＲＱＯＬの変化の差異は、有意ではなかった^２２。

１．９ アバタセプト
アバタセプトは、抗原提示細胞の表面上のＣＤ８０／８６に結合し、Ｔ細胞活性化に必要なＣＤ－２８を介したシグナル伝達を遮断するＣＴＬＡ－４融合タンパク質である。前臨床試験において、アバタセプトは、ループスのＮＺＢ／ＮＺＷマウスモデルにおいて免疫調節活性を有することが実証された^２３。非腎臓ＳＬＥを治療するためのアバタセプトを、第ＩＩｂ相無作為化二重盲検プラセボ対照試験において評価した^２４（ＮＣＴ００１１９６７８）。主要エンドポイントは、ステロイド漸減の開始後のＢｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ Ｌｕｐｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｇｒｏｕｐ（ＢＩＬＡＧ）指数におけるＡ／Ｂのスコアに従った新規フレア（判定済み）を有する患者の割合であった。主要エンドポイント及び副次エンドポイントは満たされなかった。

１．１０ エプラツズマブ
エプラツズマブは、成熟Ｂ細胞の表面上のＣＤ２２に結合することによってＢ細胞の活性を調節するモノクローナル抗体である。エプラツズマブは、最初に、第ＩＩ相試験においてＳＬＥの治療における有効性を示したが、これは第２のフォローアップ第ＩＩｂ相試験またはその後の第ＩＩＩ相試験において確認されなかった。２つの第ＩＩｂ相試験により、中等度～重度のＳＬＥ患者において、ＢＩＬＡＧベースの主要エンドポイントを用いてエプラツズマブの有効性を評価した（ＡＬＬＥＶＩＡＴＥ１及び２）。臨床有効性に向かう傾向が観察され、主要エンドポイントは、プラセボよりもエプラツズマブで治療された患者がより多かったことにより、満たされた。また、エプラツズマブ治療により、健康関連の生活の質（ＨＲＱＯＬ）及び平均グルココルチコイド用量が改善された^２５。別の第ＩＩｂ相試験（ＥＭＢＬＥＭ）において、中等度～重度のＳＬＥ患者を、５つのエプラツズマブ用量のうちの１つ、またはプラセボに無作為化した。主要エンドポイントである１２週目のＢＩＣＬＡ応答は、全用量のペルツズマブでプラセボよりも大きかったが、その効果は統計学的に有意ではなかった。その後の多施設第ＩＩＩ相試験ＥＭＢＯＤＹ １及びＥＭＢＯＤＹ ２において、中等度～重度のＳＬＥを有する患者は、主要有効性エンドポイントである４８週目のＢＩＣＬＡ応答を満たさなかった。全ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコア、ＰＧＡ、または平均グルココルチコイド用量などの副次エンドポイントに有意差は認められなかった^２６。

１．１１ ＰＦ－０４２３６９２１
ＰＦ－０４２３６９２１は、ＳＬＥ患者において上昇するサイトカインである可溶性ＩＬ－６に結合するモノクローナル抗体である。ＰＦ－０４３６９２１の有効性を、活動性ＳＬＥ患者の第ＩＩ相ＲＣＴにおいて評価した（ＢＵＴＴＥＲＦＬＹ）（ＮＣＴ０１４０５１９６）。患者を無作為化して、皮下ＰＦ－０４２３６９２１ １０ｍｇ、５０ｍｇ、もしくは２００ｍｇ、またはプラセボのいずれかを８週間ごとに投与した。２００ｍｇの用量群は、３人が死亡したため、早期に中止された。主要有効性エンドポイントは、２４週目におけるＳＲＩ－４応答であり、副次エンドポイントはＢＩＣＬＡであった。主要有効性エンドポイントは満たされなかった^２７。

１．１２ ベリムマブ
ベリムマブは、ＳＬＥ患者の治療について承認された抗ＢＡＦＦ抗体である。ベリムマブは、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）及び欧州医薬品庁（ＥＭＡ）によって承認されたＳＬＥの唯一の新規治療薬として、およそ６０年間使用され続けている。ベリムマブはまた、ＳＬＥの治療について承認された唯一の生物製剤でもある。しかしながら、活動性ＳＬＥ成人患者を対象とした３つの第３相多施設二重盲検５２週試験（ＢＬＩＳＳ－５２、ＢＬＩＳＳ－７６、及びＢＬＩＳＳ－ＳＣ）で評価されたように、ベリムマブではステロイドの節約は許容されない。^{２８－３０}。これらの試験では、ベリムマブ（ＩＶまたはＳＣ）を投与した患者における持続的なステロイド節約では、統計的有意性が得られなかった^{２８－３０}。例えば、ベースラインで７．５ｍｇ／日を上回るプレドニゾンを投与した患者において、１０ｍｇ／ｋｇのベリムマブレシピエントの１８～１９％のみが、１２週間にわたってプレドニゾン用量を２５％以上低減して７．５ｍｇ／日以下とすることができたが、これに対してプラセボのレシピエントは１２～１３％であった^２８。ＢＬＩＳＳ－５２及びＢＬＩＳＳ－７６データセットの事後分析では、ベリムマブ治療群とプラセボ治療群の両方で、すべてのコルチコステロイドへの全体的な曝露が実際に平均的に増加した^３１。

１．１３ Ｉ型ＩＦＮ及びアニフロルマブ
アニフロルマブ（ＭＥＤＩ－５４６）は、Ｉ型インターフェロン受容体（ＩＦＮＡＲ１）のサブユニット１に対するヒト免疫グロブリンＧ１κ（ＩｇＧ１κ）モノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。これは、２つの同一の軽鎖及び２つの同一の重鎖からなり、全体の分子量はおよそ１４８ｋＤａである。アニフロルマブは、Ｉ型インターフェロン受容体（ＩＦＮＡＲ）へのＩ型ＩＦＮの結合を阻害し、すべてのＩ型ＩＦＮの生物学的活性を阻害する。

Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）は、ほとんどのＳＬＥ患者におけるＩＦＮ刺激による遺伝子発現の増加の所見に基づいて、ＳＬＥの発症に関与するとされているサイトカインである。中等度～重度のＳＬＥ患者におけるアニフロルマブの第３相ＴＵＬＩＰ－２試験において、５２週目に、プラセボと比較してアニフロルマブを投与された有意により多くの患者によって、治療応答（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ Ｌｕｐｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｇｒｏｕｐ ［ＢＩＬＡＧ］－ｂａｓｅｄ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ Ｌｕｐｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ［ＢＩＣＬＡ］）を用いて評価される）が達成された^３２。この複合エンドポイントを用いた同様の結果が、第２相ＭＵＳＥ及び第３相ＴＵＬＩＰ－１試験において観察された^{３３，３４}。重要なことに、ＳＬＥ試験で使用されるＢＩＣＬＡ及びＳＬＥレスポンダー指数（ＳＲＩ）などの複合エンドポイントは、異なる器官ドメインにわたる疾患活動性の変化を、バイナリーレスポンダーとノンレスポンダーの結果に二分する。このアプローチは、有効性の決定的な実証には役立つが、ＳＬＥ患者に影響を与える可能性がある多くの器官ドメインにわたる治療有効性を解釈する能力には限界がある。

１．１４ 結論
現在利用可能な治療法よりも有効性及び安全特性が優れたＳＬＥ治療に対する多大なニーズが未だ満たされていない^{３５，３６}。上述のように、多数かつ広範囲の異なる生物学的製剤が提案され、臨床試験が行われてきたが、これらの臨床試験では、ピボタル試験において臨床的に有意義なエンドポイントを達成することができていない。多くの提案された治療法は、第ＩＩ相において最初は有望であったが、その後のピボタル第ＩＩＩ相臨床試験において有意かつ有意義な臨床効果が得られなかった。さらに、複数の器官ドメインにわたって有効なＳＬＥ療法が必要とされている。さらに、ＳＬＥに対する承認された治療法であっても、多くの患者においてステロイドを漸減することができない。

したがって、例えば、第ＩＩＩ相二重盲検無作為化プラセボ対照試験において臨床的有用性が証明されたＳＬＥの安全かつ効果的な治療のニーズが残されている^３７。ＳＬＥは非常に多様な疾患であり、筋骨格、粘膜皮膚、及び免疫ドメインを含む複数の器官系にわたって効果的なＳＬＥ症状の治療に対するニーズが依然として残されている。

本発明は、上述の問題の１つ以上を解決する。

本発明は、対象に治療有効量のＩ型ＩＦＮ受容体（ＩＦＮＡＲ１）阻害剤及びステロイドを投与することを含み、対象に投与するステロイドの用量を、ベースライン時の節約前用量から節約後用量まで漸減させ、対象が全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を有する、ステロイドの節約を必要とする対象におけるステロイドの節約方法に関する。

本発明はまた、対象に治療有効量のＩＦＮＡＲ１阻害剤を投与することを含み、治療によって対象へのステロイド投与の増加を低減または防止する、治療を必要とする対象におけるＳＬＥの治療方法に関する。本発明はまた、対象に治療有効量のＩＦＮＡＲ１阻害剤を投与することを含み、治療によって対象へのステロイド投与の増加を低減または防止する、治療を必要とする対象におけるＳＬＥの治療方法に関する。

本発明はまた、対象に治療有効量のＩ型ＩＦＮ受容体（ＩＦＮＡＲ１）阻害剤を投与することを含み、対象にステロイドを投与することを含まない、治療を必要とする対象におけるＳＬＥの治療方法に関する。

本発明は、特に、第２相ＭＵＳＥ試験ならびに第３相ＴＵＬＩＰ－１試験及びＴＵＬＩＰ－２試験（それぞれＮＣＴ０１４３８４８９、ＮＣＴ０２４４６９１２、及びＮＣＴ０２４４６８９９）の事後分析を含む、本明細書で初めて提示されるデータによって裏付けられる。これらのデータは、ＳＬＥ患者におけるＩＦＮＡＲ１阻害剤による治療は、プラセボと比較して、ＳＬＥ関連疾患を同時に治療しながら、患者に投与するステロイドの用量を節約することができることを示している。データはさらに、ＩＦＮＡＲ１阻害剤による治療が、プラセボと比較して、ＳＬＥ患者に投与するステロイド用量の増加を防止することを示している。さらに、ＩＦＮＡＲ１阻害剤は、ステロイドに関連する器官の損傷を軽減し、低体重のＳＬＥ患者の体重を増加させることが示されている。

ＩＦＮ転写産物スコアの分布。 ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２（プールされたデータ）における持続的なグルココルチコイドの漸減応答によるグルココルチコイド用量の変化。持続的なグルココルチコイド漸減のレスポンダー及びノンレスポンダーについて、５２週目までのグルココルチコイドＡＵＣ。５２週間の治療中のグルココルチコイドの平均累積用量は、グルココルチコイド漸減のレスポンダーであった患者の間で、ノンレスポンダーに対して４４％低かった。エラーバーは、ＳＥを表す。持続的なグルココルチコイド漸減のレスポンダーは、ベースラインのグルココルチコイド用量が≧１０ｍｇ／日の患者において、４０週目までにグルココルチコイド用量が≦７．５ｍｇ／日に減少すると共に、４０週目から５２週目まで用量の増加がないものとして定義される。ＡＵＣ、曲線下面積；ＳＥ、標準誤差。 ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２（プールされたデータ）における持続的なグルココルチコイド漸減応答による５２週目のＰＲＯ応答。持続的グルココルチコイド漸減のレスポンダー群は、ノンレスポンダーと比較して、ＦＡＣＩＴ－Ｆ、ＳＦ－３６ ＰＣＳ、及びＳＦ－３６ ＭＣＳスコア（すべてＰ＜０．００１）において臨床的に意味のある改善を示す患者が多かった。ベースラインから５２週目までの＞３の改善として定義される（Ａ）ＦＡＣＩＴ－Ｆ、ＰＣＳドメインにおけるベースラインから５２週目までの＞３．４の増加として定義される（Ｂ）ＳＦ－３６ ＰＣＳ、及びＭＣＳドメインにおけるベースラインから５２週目までの＞４．６の増加として定義される（Ｃ）ＳＦ－３６ ＭＣＳにおいて応答を有する患者。Ａ～Ｃ、エラーバーは９５％ＣＩを表す。応答率、９５％のＣＩ、及び公称Ｐ値は、層状Ｃｏｃｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌアプローチを使用して計算した。ＣＩ、信頼区間；ＦＡＣＩＴ－Ｆ、Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｉｌｌｎｅｓｓ Ｔｈｅｒａｐｙ－Ｆａｔｉｇｕｅ；ＭＣＳ、精神的健康度；ＰＣＳ、身体的健康度；ＰＲＯ、患者報告アウトカム；ＳＦ－３６、Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ ３６ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｕｒｖｅｙ。^ａ持続的なグルココルチコイド漸減のレスポンダーとは、ベースラインのグルココルチコイド用量が≧１０ｍｇ／日の患者において、４０週目までにグルココルチコイド用量を≦７．５ｍｇ／日まで減量すると共に、４０週目～５２週目に用量の増加がないものとして定義される。 ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２（プールされたデータ）においてベースラインで≧１０ｍｇ／日のグルココルチコイドを投与されている患者におけるグルココルチコイド応答及び用量の変化。よりストリンジェントなグルココルチコイド低減の閾値≦５ｍｇ／日を使用すると、アニフロルマブ群ではプラセボと比較して、より多くの患者が４０週目～５２週目に≦５ｍｇ／日の持続的なグルココルチコイド低減を達成した。５２週目に≦７．５ｍｇ／日（Ａ）及び≦５ｍｇ／日（Ｂ）への持続的な経口グルココルチコイド用量の低減を達成した患者。エラーバーは、９５％ＣＩを表す。５２週間の治療中のグルココルチコイドの平均累積用量は、プラセボ群と比較してアニフロルマブ群で８％低く、グルココルチコイドのレスポンダーであった患者の間で、ノンレスポンダーと比較して４４％低かった。Ｃ：治療群ごとの５２週目までの経口グルココルチコイドＡＵＣ。エラーバーは、ＳＥを表す。Ｄ：グルココルチコイドのレスポンダー及びノンレスポンダーについての５２週目までの経口グルココルチコイドＡＵＣ。エラーバーは、ＳＥを表す。グルココルチコイドのレスポンダーは、ベースラインのグルココルチコイド用量が≧１０ｍｇ／日の患者において、４０週目までにグルココルチコイド用量が≦７．５ｍｇ／日に減少すると共に、４０週目から５２週目まで用量の増加がないものとして定義される。ＡＵＣ、曲線下面積；ＣＩ、信頼区間；ＬＳ、最小二乗；ＳＥ、標準誤差。 ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２（プールされたデータ）においてベースラインで≧１０ｍｇ／日のグルココルチコイドを投与されている患者における５２週目のＢＩＣＬＡ応答によって分類された患者の持続的なグルココルチコイド漸減応答。アニフロルマブで治療し、かつベースラインのグルココルチコイド≧１０ｍｇ／日を投与した患者の合計４６．８％（８９／１９０）が、５２週目にＢＩＣＬＡ応答を達成したのに対し、プラセブを投与した患者では３１．４％（５８／１８５）であった。ＢＩＣＬＡ、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ Ｌｕｐｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｇｒｏｕｐ－ｂａｓｅｄ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ Ｌｕｐｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ；ＢＩＬＡＧ－２００４、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ Ｌｕｐｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｇｒｏｕｐ ２００４；ＰｔＧＡ，Ｐａｔｉｅｎｔ’ｓ Ｇｌｏｂａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ；ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ、Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ ２０００；ＶＡＳ、視覚的アナログ尺度。^ａ持続的なグルココルチコイド漸減のレスポンダーとは、ベースラインのグルココルチコイド用量が≧１０ｍｇ／日の患者において、４０週目までにグルココルチコイド用量を≦７．５ｍｇ／日まで減量すると共に、４０週目～５２週目に用量の増加がないものとして定義される。^ｂＢＩＣＬＡ応答とは、すべてのベースラインＢＩＬＡＧ－２００４のＡ及びＢスコアの低下、及び他の器官系の悪化がなく、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋのベースラインからの悪化がなく、３点ＰｔＧＡ ＶＡＳのベースラインから≧０．３ポイントの増加がないものとして定義される。 ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２（プールされたデータ）においてベースラインで≧１０ｍｇ／日のグルココルチコイドを投与されている患者における５２週目のＰＲＯ応答。アニフロルマブによる治療により、プラセボと比較して、ＳＦ－３６ ＭＣＳスコア（Ｐ＝０．０３）において名目上の有意な改善を示した患者が多くなったが、ＳＦ－３６ ＰＣＳまたはＦＡＣＩＴ－Ｆでは改善しなかった。グルココルチコイドのレスポンダー群は、ノンレスポンダーと比較して、すべてのＰＲＯ（すべてＰ＜０．００１）において名目上の有意な改善を示す、より多くの患者を有していた。ベースラインから５２週目までの＞３の改善として定義されるＦＡＣＩＴ－Ｆ（Ａ、Ｄ）；ＰＣＳドメインにおけるベースラインから５２週目までの＞３．４の増加として定義されるＳＦ－３６ ＰＣＳ（Ｂ、Ｅ）；及びＭＣＳドメインにおけるベースラインから５２週目までの＞４．６の増加として定義されるＳＦ－３６ ＭＣＳ（Ｃ、Ｆ）において応答を有する患者。Ａ～Ｆ、エラーバーは９５％ＣＩを表す。応答率、ＣＩ、及び公称Ｐ値は、層別Ｃｏｃｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌアプローチを使用して計算した。ＣＩ、信頼区間；ＦＡＣＩＴ－Ｆ、Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｉｌｌｎｅｓｓ Ｔｈｅｒａｐｙ－Ｆａｔｉｇｕｅ；ＭＣＳ、精神的健康度；ＰＣＳ、身体的健康度；ＰＲＯ、患者報告アウトカム；ＳＦ－３６、Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ ３６ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｕｒｖｅｙ。グルココルチコイドのレスポンダーは、ベースラインのグルココルチコイド用量が≧１０ｍｇ／日の患者において、４０週目までにグルココルチコイド用量が≦７．５ｍｇ／日に減少すると共に、４０週目から５２週目まで用量の増加がないものとして定義される。 ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２（プールされたデータ）においてベースラインで≧１０ｍｇ／日のグルココルチコイドを投与されている患者における５２週目のＢＩＣＬＡ応答によって分類された患者の持続的なグルココルチコイド漸減応答。ＢＩＣＬＡ、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ Ｌｕｐｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｇｒｏｕｐ－ｂａｓｅｄ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ Ｌｕｐｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ；ＢＩＬＡＧ－２００４、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ Ｌｕｐｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｇｒｏｕｐ ２００４；ＰｔＧＡ、Ｐａｔｉｅｎｔ’ｓ Ｇｌｏｂａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ；ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ、Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ ２０００；ＶＡＳ、視覚的アナログ尺度。グルココルチコイドのレスポンダーは、ベースラインのグルココルチコイド用量が≧１０ｍｇ／日の患者において、４０週目までにグルココルチコイド用量が≦７．５ｍｇ／日に減少すると共に、４０週目から５２週目まで用量の増加がないものとして定義される。ＢＩＣＬＡ応答は、すべてのベースラインＢＩＬＡＧ－２００４のＡ及びＢスコアが低下し、他の器官系の悪化がなく、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋのベースラインからの悪化がなく、３点ＰｔＧＡ ＶＡＳでベースラインから≧０．３０ポイントの増加がないものと定義される。 ＭＵＳＥ、ＴＵＬＩＰ－１、及びＴＵＬＩＰ－２試験における５２週目のＳＬＥ患者におけるＢＩＣＬＡ応答とＳＩＲ（４）応答の組み合わせ、及びストリンジェントなＢＩＣＬＡ応答の定義。割合、差、９５％Ｃｉ、及び公称Ｐ値を、層別Ｃｏｃｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌアプローチ（層別因子、スクリーニング時のＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコア、１日目ＧＣ用量、及びスクリーニング時のＩＦＮＧＳ検査ステータス）を使用して計算した。すべてのエンドポイントに対する応答において、試験治療の中断、及びプロトコル制限された薬剤の使用を必要としなかった。ＢＩＣＬＡ応答、ｖベースライン：すべてのＢＩＬＡＧ－２００４器官ドメインにおける改善（Ａ及びＢスコアがそれぞれＢ／Ｃ／Ｄ及びＣ／Ｄに達し、ＢＩＬＡＧ－２００４ドメインの悪化がなく、ＳＲＩ（４）応答が悪化し、ＰＧＡの悪化（≧０．３ポイント）がない。 ＳＬＥ患者におけるｃｒＢＩＣＬＡ応答（ＢＩＬＡＧ－２００４ Ａ／Ｂのスコアすべての完全消散を必要とする）。ｃｒＢＩＣＬＡ応答基準は、表９－１に定義されている。エラーバーは、平均の標準誤差を表す。^＊公称Ｐ＜０．０５；^＊＊公称Ｐ＜０．０１；^＊＊＊公称Ｐ＜０．００１。 送達装置。アニフロルマブを、プレフィルドシリンジ（ＰＦＳ）（Ａ）またはオートインジェクター（ＡＩ）（Ｂ）などの注射装置［１］［９］によって投与する。 オートインジェクター。アニフロルマブまたはその機能的バリアントを投与するためのオートインジェクターを分解した図（Ａ）、組み立てた図（Ｂ）、及び薬剤物質を充填した図（Ｃ）。 安全装置付きプレフィルドシリンジ。アニフロルマブまたはその機能的バリアントのための安全装置付きプレフィルドシリンジ（ＡＰＦＳ）。主管を、組み立てられた形態（Ａ）及び分解図（Ｂ）で示す。付加的な構成部材を備えたＡＰＦＳを、組み立てられた形態（Ｃ）及び分解図（Ｄ）で示す。 送達装置用のパッケージ

４．１ ステロイドの漸減方法
本発明は、対象に治療有効量のＩ型ＩＦＮ受容体（ＩＦＮＡＲ１）阻害剤及びステロイドを投与することを含み、対象に投与するステロイドの用量を、ベースライン時の節約前用量から節約後用量まで漸減させ、対象が全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を有する、ステロイドの節約を必要とする対象におけるステロイドの節約方法に関する。

この方法は、対象においてＳＬＥ疾患の活動性を悪化させない可能性がある。節約後用量は、節約前用量の≦７５％であってもよい。節約後用量は、節約前用量の≦５０％であってもよい。節約後用量は、節約前用量の≦２５％であってもよい。節約後用量は、節約前用量の≦１０％であってもよい。節約後用量は、節約前用量の約６０％であってもよい。

節約前ステロイド用量及び節約後ステロイド用量は、日用量であってもよい。節約前ステロイド用量は、約≧１０ｍｇ／日のプレドニゾンまたはプレドニゾン等価物用量であってもよい。節約前ステロイド用量は、約≦７ｍｇ／日のプレドニゾンまたはプレドニゾン等価物用量であってもよい。節約前ステロイド用量は、約≦５ｍｇ／日のプレドニゾンまたはプレドニゾン等価物用量であってもよい。節約後用量は、≧１２週間にわたって維持してもよい。節約後用量は、≧１２週間にわたって維持してもよく、その場合、節約後用量は、≦７．５ｍｇ／日のプレドニゾンまたはプレドニゾン等価物用量である。節約後用量は、≧１２週間にわたって維持してもよく、その場合、節約後用量は、≦５ｍｇ／日のプレドニゾンまたはプレドニゾン等価物用量である。節約後用量は、少なくとも１週間持続させてもよい。

本発明はまた、対象に治療有効量のＩＦＮＡＲ１阻害剤を投与することを含み、治療によって対象へのステロイド投与を増加させる必要性を低減または防止する、治療を必要とする対象におけるＳＬＥの治療方法に関する。

この方法は、第ＩＩＩ相臨床試験で実証されていてもよい。

４．２ 器官損傷の予防
本発明の方法は、対象においてＳＬＥ疾患の活動性を悪化させない可能性がある。この方法は、対象におけるステロイド関連副作用を軽減及び／または予防し得る。この方法は、対象の血圧を低下させ得る。この方法は、ステロイド関連器官損傷を軽減及び／または予防し得る。この方法は、対象の拡張期血圧を低下させ得る。この方法は、対象の収縮期血圧を低下させ得る。この方法は、対象の安静時心拍数を低下させ得る。この方法は、対象の血圧の上昇を予防し得る。この方法は、対象の拡張期血圧の上昇を予防し得る。この方法は、対象の収縮期血圧の上昇を予防し得る。

４．３ ステロイド
ステロイドはグルココルチコイド（ＧＣ）であってもよい。ステロイドには、経口グルココルチコイドが含まれ得る。当該ステロイドが、ヒドロコルチゾン、モメタゾン、フルチカゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノロン、フルランドレノロンアセトニド、シクレソニド、ブデソニド、ベクロメタゾン、デフラザコート、フルニソリド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチゾール、トリアムシノロン、クロベタゾール、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾール、コルチゾン、コルチコステロン、クロコルトロン、ジヒドロキシコルチゾン、アルクロメタゾン、アムシノニド、吉草酸ジフルコルトロン、フルコルトロン、フルプレドニデン、フルアンドレノロン、フルオロメトロン、ハルシノニド、ハロベタゾール、デソニド、ジフロラゾン、フルランドレノリド、フルオシノニド、プレドニカルベート、デソキシメタゾン、フルプレドニゾロン、プレドニゾン、アゼラスチン、２１－リン酸デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、フルメタゾン、フルオシノニド、ハロプレドン、１７－吉草酸ヒドロコルチゾン、１７－酪酸ヒドロコルチゾン、２１－酢酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、２１－リン酸プレドニゾロン、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、またはそれらの混合物を含む、先行請求項のいずれかに記載の方法。

ステロイドは、プレドニゾンを含んでいてもよい。

４．４ ＳＬＥ疾患活動性の低下
この方法は、対象におけるＳＬＥ疾患活動性を低下させ得る。ＳＬＥ疾患活動性の低下は、対象のＳＦ－３６ＭＣＳスコアの改善を含み得る。ＳＬＥ疾患活動性の低下は、ＢＩＣＬＡ応答を含み得る。ＳＬＥ疾患活動性の低下は、ＢＩＣＬＡ応答及びＳＲＩ（４）応答の両方を含み得る。ＳＬＥ疾患活動性の低下は、ＢＩＣＬＡ応答を含み得、その場合、節約後用量は≧１２週間にわたって維持される。ＳＬＥ疾患活動性の低下は、完全ＢＩＣＬＡ（ｃｒＢＩＣＬＡ）応答を含み得る。ｃｒＢＩＣＬＡ応答は、治療の３２週目までに達成され得る。ＳＬＥ疾患活動性の低下は、ＳＬＥフレアの減少を含み得る。この方法は、対象の肥満指数（ＢＭＩ）を増加させ得る。この方法は、対象の体重を増加させ得る。対象は、治療前に低体重であってもよく、低体重は、ＢＭＩによって定義される。

対象におけるＳＬＥ疾患活動性を低下させるためのＩＦＮＡＲ１阻害剤の能力は、第ＩＩＩ相臨床試験において実証されていてもよい。

前記対象が、中等度～重度のＳＬＥを有する、先行請求項のいずれかに記載の方法。

４．５ ＩＦＮＡＲ１阻害剤
「Ｉ型インターフェロン受容体阻害剤」とは、インターフェロンα及びインターフェロンβなどのＩ型インターフェロンリガンドの受容体に拮抗する分子を指す。そのような阻害剤は、患者への投与後に、好ましくは、ＩＦＩ６、ＲＳＡＤ２、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ２７、ＭＸ１、ＩＦＩＴ１、ＨＥＲＣ５、ＩＳＧ１５、ＬＡＭＰ３、ＯＡＳ３、ＯＡＳ１、ＥＰＳＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＹ６Ｅ、ＯＡＳ２、ＰＬＳＣＲ１、ＳＩＧＬＥＣｌ、ＵＳＰ１８、ＲＴＰ４、及びＤＮＡＰＴＰ６からなる群から選択される少なくとも１つ（好ましくは少なくとも４つ）の薬力学（ＰＤ）マーカー遺伝子の発現を低下させる。少なくとも４つの遺伝子は、好適には、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、及びＲＳＡＤ２であってもよい。「Ｉ型インターフェロン受容体」は、好ましくはインターフェロンα／β受容体（ＩＦＮＡＲ）である。

例えば、Ｉ型インターフェロン受容体阻害剤は、（受容体を阻害することによって）Ｉ型ＩＦＮ活性を阻害する抗体またはその抗原結合断片であってもよい。（Ｉ型ＩＦＮ活性を阻害する）好適な抗体またはその抗原結合断片の一例は、インターフェロンα／β受容体（ＩＦＮＡＲ）アンタゴニストである。Ｉ型インターフェロン受容体阻害剤は、Ｉ型ＩＦＮ活性を阻害する抗体またはその抗原結合断片であってもよい。さらにまたは代わりに、Ｉ型インターフェロン受容体阻害剤は、（例えばＩ型インターフェロン受容体活性の薬理学的阻害のための）Ｉ型インターフェロン受容体の小分子阻害剤であってもよい。

ＩＦＮＡＲ１阻害剤は、ＩＦＮＡＲ１に特異的なヒトモノクローナル抗体であってもよい。ＩＦＮＡＲ１阻害剤は、ＩＦＮＡＲ１に特異的な改変ＩｇＧ１クラスのヒトモノクローナル抗体であってもよい。

抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）を含み得る。抗体は、配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）を含み得る。抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）を含み得る。抗体は、配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）を含み得る。抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）を含み得る。抗体は、配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）を含み得る。

抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含むヒト重鎖可変領域を含み得る。抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を含むヒト軽鎖可変領域を含み得る。抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含むヒト軽鎖定常領域を含み得る。抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含むヒト重鎖定常領域を含み得る。抗体は、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスにより番号付けされたＬ２３４Ｆのアミノ酸置換をＦｃ領域に含み得、当該抗体は、未修飾抗体と比較して少なくとも１つのＦｃリガンドに対して低下した親和性を示す。抗体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含むヒト重鎖を含み得る。抗体は、配列番号１２のアミノ酸配列を含むヒト軽鎖を含み得る。

抗体は、（ａ）配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、（ｂ）配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、（ｃ）配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）、（ｄ）配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、（ｂ）配列番号７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）、（ｃ）配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）を含み得る。

抗体は、（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むヒト重鎖、及び（ｂ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むヒト軽鎖を含み得る。

ＩＦＮＡＲ１阻害剤は、アニフロルマブまたはその機能的バリアントであってもよい。

４．６ 用量及び投与方法
この方法は、対象にアニフロルマブまたはその機能的バリアントの静脈内用量を投与することを含み得る。静脈内用量は、≧３００ｍｇのアニフロルマブまたはその機能的バリアントであってもよい。静脈内用量は、≦１０００ｍｇであってもよい。静脈内用量は、約３００ｍｇ、約９００ｍｇ、または約１０００ｍｇであってもよい。静脈内用量は、４週間に１回（Ｑ４Ｗ）投与してもよい。

この方法は、アニフロルマブまたはその機能的バリアントの皮下用量を投与することを含み得る。皮下用量は、＞１０５ｍｇかつ＜１５０ｍｇのアニフロルマブまたはその機能的バリアントであってもよい。皮下用量は、≦１３５ｍｇのアニフロルマブまたはその機能的バリアントであってもよい。皮下用量は、約１２０ｍｇであってもよい。皮下用量は、単回の投与ステップで投与してもよい。皮下用量は、６～８日間隔で投与してもよい。皮下用量は、週１回投与してもよい。皮下用量は、約０．５～約１ｍの容量を有し得る。皮下用量は、約０．８ｍｌの容量を有し得る。

対象は、治療前に中等度～重度のＳＬＥを有していてもよい。対象は、軽度のＳＬＥを有していてもよい。中等度～重度のＳＬＥは、≧１０のＣＬＡＳＩスコアと定義され得る。

対象は、治療前のＩ型インターフェロン刺激遺伝子シグネチャー（ＩＦＮＧＳ）検査の高値患者であってもよい。この方法は、治療前のＩＦＮＧＳ検査の高値患者として対象を識別することを含み得る。

多くのＳＬＥ患者は、コルチコステロイド（グルココルチコイド、経口コルチコステロイド、ＯＣＳ）を投与される。しかしながら、コルチコステロイドは、器官損傷と関連している。アニフロルマブにより、ＳＬＥ患者におけるコルチコステロイド（グルココルチコイド）を漸減させることができる（ステロイド節約）。治療方法または方法は、コルチコステロイドを対象に投与することを含み得、任意選択で、コルチコステロイドは経口コルチコステロイドである。方法は、対象に投与するコルチコステロイドの用量を漸減すること（ステロイド節約）を含み得る。方法は、コルチコステロイドの第１の用量を投与し、その後にコルチコステロイドの第２の用量を投与することを含んでいてもよく、その場合、コルチコステロイドの第２の用量は、コルチコステロイドの第１の用量よりも少ない。コルチコステロイドの第２の用量は、約７．５ｍｇプレドニゾン等価物用量以下であってもよい。コルチコステロイドの第２の用量は、５ｍｇプレドニゾン等価物用量以下であってもよい。方法または治療方法は、コルチコステロイドの第２の用量を１日１回投与することを含み得る。コルチコステロイドの第１の用量は、約１０ｍｇのプレドニゾン等価物用量であってもよい。方法は、患者に投与するコルチコステロイドの用量を１日あたり１０ｍｇ以上から１日あたり１０ｍｇ未満まで漸減することを含み得る。方法または治療方法は、コルチコステロイドの第２の用量を１日１回投与することを含み得る。この方法により、数週間にわたり持続する減量用量のコルチコステロイドの投与が可能となり得る。コルチコステロイドの第２の用量を、少なくとも２４週間にわたって投与してもよい。コルチコステロイドの第２の用量を、少なくとも２８週間にわたって投与してもよい。

この方法は、対象におけるステロイド節約を含み得、その場合、対象に投与するステロイドの用量を、ベースラインにおける節約前用量から節約後用量まで漸減させる。節約後用量は、≦７．５ｍｇ／日のプレドニゾンまたはプレドニゾン等価物用量であってもよい。節約前用量は、２０ｍｇ／日のプレドニゾンまたはプレドニゾン等価物用量であってもよい。ステロイドには、グルココルチコイドが含まれ得る。ステロイドには、経口グルココルチコイドが含まれ得る。ステロイドは、ヒドロコルチゾン、モメタゾン、フルチカゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノロン、フルランドレノロンアセトニド、シクレソニド、ブデソニド、ベクロメタゾン、デフラザコート、フルニソリド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチゾール、トリアムシノロン、クロベタゾール、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾール、コルチゾン、コルチコステロン、クロコルトロン、ジヒドロキシコルチゾン、アルクロメタゾン、アムシノニド、吉草酸ジフルコルトロン、フルコルトロン、フルプレドニデン、フルアンドレノロン、フルオロメトロン、ハルシノニド、ハロベタゾール、デソニド、ジフロラゾン、フルランドレノリド、フルオシノニド、プレドニカルベート、デソキシメタゾン、フルプレドニゾロン、プレドニゾン、アゼラスチン、２１－リン酸デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、フルメタゾン、フルオシノニド、ハロプレドン、１７－吉草酸ヒドロコルチゾン、１７－酪酸ヒドロコルチゾン、２１－酢酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、２１－リン酸プレドニゾロン、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、またはそれらの混合物からなる群から選択され得る。ステロイドは、プレドニゾンであってもよい。

本発明はまた、本発明の方法で使用するための単位用量に関し、単位用量は、＞１０５ｍｇかつ≦１５０ｍｇのアニフロルマブまたはその機能的バリアントを含む。

単位用量は、≦１３５ｍｇ（すなわち、１３５ｍｇ以下）のアニフロルマブまたはその機能的バリアントを含み得る。単位用量は、約１２０ｍｇのアニフロルマブまたはその機能的バリアントを含み得る。単位用量は、１２０ｍｇのアニフロルマブまたはその機能的バリアントを含み得る。単位用量は、＞１０５ｍｇかつ＜１５０ｍｇのアニフロルマブまたはその機能的バリアントから本質的になっていてもよい。単位用量は、≦１３５ｍｇのアニフロルマブまたはその機能的バリアントから本質的になっていてもよい。単位用量は、約１２０ｍｇのアニフロルマブまたはその機能的バリアントから本質的になっていてもよい。単位用量におけるアニフロルマブまたはその機能的バリアントの濃度は、約１５０ｍｇ／ｍｌであってもよい。単位用量の容量は１ｍｌ未満であってもよい。用量または単位用量は、約０．５～約１ｍｌの容量を有していてもよい。単位用量の濃度は約０．８ｍｌであってもよい。単位用量の容量は０．８ｍｌであってもよい。単位用量は、約１５０～２００ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブまたはその機能的バリアント、約２５～１５０ｍＭのリジン塩、及び非荷電賦形剤の製剤を含み得る。単位用量は、１５０～２００ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブまたはその機能的バリアント、２５～１５０ｍＭのリジン塩、及び非荷電賦形剤の製剤を含み得る。単位用量は、２５ｍＭヒスチジン－ＨＣＬ、１３０ｍＭトレハロース、及び０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０の製剤を含む。製剤は、ｐＨが約５．９であってもよい。

別の態様では、本発明は、対象におけるＳＬＥの治療方法に関し、方法は、ある用量のアニフロルマブまたはその機能的バリアントを皮下投与することを含み、その用量を毎週投与することにより、３００ｍｇのアニフロルマブまたはその機能的バリアントを４週間ごとに静脈内投与することによって得られる血漿濃度と少なくとも同等の血漿濃度が対象において得られる。その用量を毎週投与することにより、３００ｍｇのアニフロルマブまたはその機能的バリアントを４週間ごとに静脈内投与することによって得られる血漿濃度を上回る血漿濃度が対象においてもたらされ得る。その用量を毎週投与することにより、４００ｍｇのアニフロルマブまたはその機能的バリアントを４週間ごとに静脈内投与することによって得られる血漿濃度と少なくとも同等の血漿濃度が対象においてもたらされ得る。用量は、単回の投与ステップで投与してもよい。対象に投与する用量は、＜１５０ｍｇ（すなわち、１５０ｍｇ未満）のアニフロルマブまたはその機能的バリアントであってもよい。対象に投与する用量は、＞１０５ｍｇ（すなわち、１０５ｍｇ超）のアニフロルマブまたはその機能的バリアントであってもよい。対象に投与する用量は、≦１３５ｍｇ（すなわち、１３５ｍｇ以下）のアニフロルマブまたはその機能的バリアントであってもよい。対象に投与する用量は、約１２０ｍｇのアニフロルマブまたはその機能的バリアントであってもよい。

用量または単位用量の投与により、患者において、血漿１ｍｌあたりのアニフロルマブまたはその機能的バリアントが≧１０μｇ（すなわち１０μｇ以上）の血漿濃度（すなわち、≧１０μｇ／ｍｌの血漿濃度）のアニフロルマブまたはその機能的バリアントがもたらされ得る。用量または単位用量の投与により、対象において、約１０～１００μｇ／ｍｌの血漿濃度のアニフロルマブまたはその機能的バリアントがもたらされ得る。用量または単位用量の投与により、対象において、約２０～８０μｇ／ｍｌの血漿濃度のアニフロルマブまたはその機能的バリアントがもたらされ得る。用量または単位用量の投与により、対象において、約３０～７０μｇ／ｍｌの血漿濃度のアニフロルマブまたはその機能的バリアントがもたらされ得る。用量または単位用量の投与により、対象において、≧２０μｇ／ｍｌ（すなわち、２０μｇ／ｍｌ以上）のトラフ濃度のアニフロルマブまたはその機能的バリアントがもたらされ得る。用量または単位用量の投与により、対象において、≧３０μｇ／ｍｌ（すなわち、３０μｇ／ｍｌ以上）のトラフ濃度のアニフロルマブまたはその機能的バリアントがもたらされ得る。用量または単位用量の投与により、対象において、≧４０μｇ／ｍｌ（すなわち、４０μｇ／ｍｌ以上）のトラフ濃度のアニフロルマブまたはその機能的バリアントがもたらされ得る。用量または単位用量の投与により、対象において、約２０～１００μｇ／ｍｌのトラフ濃度のアニフロルマブまたはその機能的バリアントがもたらされ得る。用量または単位用量の投与により、対象において、約３０～８０μｇ／ｍｌのトラフ濃度のアニフロルマブまたはその機能的バリアントがもたらされ得る。用量または単位用量の投与により、対象において、約４０～７０μｇ／ｍｌのトラフ濃度のアニフロルマブまたはその機能的バリアントがもたらされ得る。

４．７ 対象
対象は、ヒト対象であってもよい。対象は、成人であってもよい。対象は、上昇したＩ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャーを有する患者であってもよい。対象は、用量または単位用量の投与前のＩ型インターフェロン刺激遺伝子シグネチャー（ＩＦＮＧＳ）検査の高値患者であってもよい。対象は、全血中の遺伝子ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、及びＲＳＡＤ２の上昇を有し得る。方法は、用量または単位用量の治療前のＩＦＮＧＳ検査の高値患者として対象を識別することを含み得る。方法は、対象の全血中の遺伝子ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、及びＲＳＡＤ２の発現を測定することを含み得る。方法は、対象の全血中の遺伝子ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、及びＲＳＡＤ２の発現をＲＴ－ＰＣＲによって測定することを含み得る。

対象は、中等度～重度のＳＬＥを有していてもよい。

４．８ 用量及び投与方法
この方法は、対象にアニフロルマブまたはその機能的バリアントの静脈内用量を投与することを含み得る。静脈内用量は、≧３００ｍｇのアニフロルマブまたはその機能的バリアントであってもよい。静脈内用量は、≦１０００ｍｇであってもよい。静脈内用量は、約３００ｍｇ、約９００ｍｇ、または約１０００ｍｇであってもよい。静脈内用量は、４週間に１回（Ｑ４Ｗ）投与してもよい。

この方法は、アニフロルマブまたはその機能的バリアントの皮下用量を投与することを含み得る。皮下用量は、＞１０５ｍｇかつ＜１５０ｍｇのアニフロルマブまたはその機能的バリアントであってもよい。皮下用量は、≦１３５ｍｇのアニフロルマブまたはその機能的バリアントであってもよい。皮下用量は、約１２０ｍｇであってもよい。皮下用量は、単回の投与ステップで投与してもよい。皮下用量は、６～８日間隔で投与してもよい。皮下用量は、週１回投与してもよい。皮下用量は、約０．５～約１ｍの容量を有し得る。皮下用量は、約０．８ｍｌの容量を有し得る。

対象は、治療前に中等度～重度のＳＬＥを有していてもよい。対象は、軽度のＳＬＥを有していてもよい。

対象は、治療前のＩ型インターフェロン刺激遺伝子シグネチャー（ＩＦＮＧＳ）検査の高値患者であってもよい。この方法は、治療前のＩＦＮＧＳ検査の高値患者として対象を識別することを含み得る。

多くのＳＬＥ患者は、コルチコステロイド（グルココルチコイド、経口コルチコステロイド、ＯＣＳ）を投与される。しかしながら、コルチコステロイドは、器官損傷と関連している。アニフロルマブにより、ＳＬＥ患者におけるコルチコステロイド（グルココルチコイド）を漸減させることができる（ステロイド節約）。治療方法または方法は、コルチコステロイドを対象に投与することを含み得、任意選択で、コルチコステロイドは経口コルチコステロイドである。方法は、対象に投与するコルチコステロイドの用量を漸減すること（ステロイド節約）を含み得る。方法は、コルチコステロイドの第１の用量を投与し、その後にコルチコステロイドの第２の用量を投与することを含んでいてもよく、その場合、コルチコステロイドの第２の用量は、コルチコステロイドの第１の用量よりも少ない。コルチコステロイドの第２の用量は、約７．５ｍｇプレドニゾン等価物用量以下であってもよい。コルチコステロイドの第２の用量は、５ｍｇプレドニゾン等価物用量以下であってもよい。方法または治療方法は、コルチコステロイドの第２の用量を１日１回投与することを含み得る。コルチコステロイドの第１の用量は、約１０ｍｇのプレドニゾン等価物用量であってもよい。方法は、患者に投与するコルチコステロイドの用量を１日あたり１０ｍｇ以上から１日あたり１０ｍｇ未満まで漸減することを含み得る。方法または治療方法は、コルチコステロイドの第２の用量を１日１回投与することを含み得る。この方法により、数週間にわたり持続する減量用量のコルチコステロイドの投与が可能となり得る。コルチコステロイドの第２の用量を、少なくとも２４週間にわたって投与してもよい。コルチコステロイドの第２の用量を、少なくとも２８週間にわたって投与してもよい。

この方法は、対象におけるステロイド節約を含み得、その場合、対象に投与するステロイドの用量を、ベースラインにおける節約前用量から節約後用量まで漸減させる。節約後用量は、≦７．５ｍｇ／日のプレドニゾンまたはプレドニゾン等価物用量であってもよい。節約前用量は、２０ｍｇ／日のプレドニゾンまたはプレドニゾン等価物用量であってもよい。ステロイドには、グルココルチコイドが含まれ得る。ステロイドには、経口グルココルチコイドが含まれ得る。ステロイドは、ヒドロコルチゾン、モメタゾン、フルチカゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノロン、フルランドレノロンアセトニド、シクレソニド、ブデソニド、ベクロメタゾン、デフラザコート、フルニソリド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチゾール、トリアムシノロン、クロベタゾール、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾール、コルチゾン、コルチコステロン、クロコルトロン、ジヒドロキシコルチゾン、アルクロメタゾン、アムシノニド、吉草酸ジフルコルトロン、フルコルトロン、フルプレドニデン、フルアンドレノロン、フルオロメトロン、ハルシノニド、ハロベタゾール、デソニド、ジフロラゾン、フルランドレノリド、フルオシノニド、プレドニカルベート、デソキシメタゾン、フルプレドニゾロン、プレドニゾン、アゼラスチン、２１－リン酸デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、フルメタゾン、フルオシノニド、ハロプレドン、１７－吉草酸ヒドロコルチゾン、１７－酪酸ヒドロコルチゾン、２１－酢酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、２１－リン酸プレドニゾロン、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、またはそれらの混合物からなる群から選択され得る。ステロイドは、プレドニゾンであってもよい。

本発明はまた、本発明の方法で使用するための単位用量に関し、単位用量は、＞１０５ｍｇかつ≦１５０ｍｇのアニフロルマブまたはその機能的バリアントを含む。

単位用量は、≦１３５ｍｇ（すなわち、１３５ｍｇ以下）のアニフロルマブまたはその機能的バリアントを含み得る。単位用量は、約１２０ｍｇのアニフロルマブまたはその機能的バリアントを含み得る。単位用量は、１２０ｍｇのアニフロルマブまたはその機能的バリアントを含み得る。単位用量は、＞１０５ｍｇかつ＜１５０ｍｇのアニフロルマブまたはその機能的バリアントから本質的になっていてもよい。単位用量は、≦１３５ｍｇのアニフロルマブまたはその機能的バリアントから本質的になっていてもよい。単位用量は、約１２０ｍｇのアニフロルマブまたはその機能的バリアントから本質的になっていてもよい。単位用量におけるアニフロルマブまたはその機能的バリアントの濃度は、約１５０ｍｇ／ｍｌであってもよい。単位用量の容量は１ｍｌ未満であってもよい。用量または単位用量は、約０．５～約１ｍｌの容量を有していてもよい。単位用量の濃度は約０．８ｍｌであってもよい。単位用量の容量は０．８ｍｌであってもよい。単位用量は、約１５０～２００ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブまたはその機能的バリアント、約２５～１５０ｍＭのリジン塩、及び非荷電賦形剤の製剤を含み得る。単位用量は、１５０～２００ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブまたはその機能的バリアント、２５～１５０ｍＭのリジン塩、及び非荷電賦形剤の製剤を含み得る。単位用量は、２５ｍＭヒスチジン－ＨＣＬ、１３０ｍＭトレハロース、及び０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０の製剤を含む。製剤は、ｐＨが約５．９であってもよい。

別の態様では、本発明は、ＳＬＥに罹患している対象におけるステロイドの節約方法に関し、方法は、ある用量のアニフロルマブまたはその機能的バリアントを皮下投与することを含み、その用量を毎週投与することにより、３００ｍｇのアニフロルマブまたはその機能的バリアントを４週間ごとに静脈内投与することによって得られる血漿濃度と少なくとも同等の血漿濃度が対象において得られる。その用量を毎週投与することにより、３００ｍｇのアニフロルマブまたはその機能的バリアントを４週間ごとに静脈内投与することによって得られる血漿濃度を上回る血漿濃度が対象においてもたらされ得る。その用量を毎週投与することにより、４００ｍｇのアニフロルマブまたはその機能的バリアントを４週間ごとに静脈内投与することによって得られる血漿濃度と少なくとも同等の血漿濃度が対象においてもたらされ得る。その用量を、単回の投与ステップで投与してもよい。対象に投与する用量は、＜１５０ｍｇ（すなわち、１５０ｍｇ未満）のアニフロルマブまたはその機能的バリアントであってもよい。対象に投与する用量は、＞１０５ｍｇ（すなわち、１０５ｍｇ超）のアニフロルマブまたはその機能的バリアントであってもよい。対象に投与する用量は、≦１３５ｍｇ（すなわち、１３５ｍｇ以下）のアニフロルマブまたはその機能的バリアントであってもよい。対象に投与する用量は、約１２０ｍｇのアニフロルマブまたはその機能的バリアントであってもよい。

用量または単位用量の投与により、患者において、血漿１ｍｌあたりのアニフロルマブまたはその機能的バリアントが≧１０μｇ（すなわち１０μｇ以上）の血漿濃度（すなわち、≧１０μｇ／ｍｌの血漿濃度）のアニフロルマブもしくはその機能的バリアントがもたらされ得る。用量または単位用量の投与により、対象における約１０～１００μｇ／ｍｌの血漿濃度のアニフロルマブまたはその機能的バリアントがもたらされ得る。用量または単位用量の投与により、対象における約２０～８０μｇ／ｍｌの血漿濃度のアニフロルマブまたはその機能的バリアントがもたらされ得る。用量または単位用量の投与により、対象における約３０～７０μｇ／ｍｌの血漿濃度のアニフロルマブまたはその機能的バリアントがもたらされ得る。用量または単位用量の投与により、対象における≧２０μｇ／ｍｌ（すなわち、２０μｇ／ｍｌ以上）のトラフ濃度のアニフロルマブまたはその機能的バリアントがもたらされ得る。用量または単位用量の投与により、対象における≧３０μｇ／ｍｌ（すなわち、３０μｇ／ｍｌ以上）のトラフ濃度のアニフロルマブまたはその機能的バリアントがもたらされ得る。用量または単位用量の投与により、対象における≧４０μｇ／ｍｌ（すなわち、４０μｇ／ｍｌ以上）のトラフ濃度のアニフロルマブまたはその機能的バリアントがもたらされ得る。用量または単位用量の投与により、対象における約２０～１００μｇ／ｍｌのトラフ濃度のアニフロルマブまたはその機能的バリアントがもたらされ得る。用量または単位用量の投与により、対象における約３０～８０μｇ／ｍｌのトラフ濃度のアニフロルマブまたはその機能的バリアントがもたらされ得る。用量または単位用量の投与により、対象における約４０～７０μｇ／ｍｌのトラフ濃度のアニフロルマブまたはその機能的バリアントがもたらされ得る。

用量または単位用量は、対象において、４週間に１回（Ｑ４Ｗ）投与する３００ｍｇのアニフロルマブまたはその機能的バリアントの静脈内用量の投与によって提供される治療効果と少なくとも同等の治療効果を提供し得る。用量または単位用量は、対象において、３００ｍｇのアニフロルマブまたはその機能的バリアントの静脈内用量を４週間に１回（Ｑ４Ｗ）投与することによって得られるアニフロルマブまたはその機能的バリアントのトラフ濃度よりも高いアニフロルマブまたはその機能的バリアントのトラフ濃度を提供し得る。アニフロルマブまたはその機能的バリアントは、医薬組成物内に含まれていてもよい。医薬組成物は、約１５０～２００ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブまたはその機能的バリアント、約２５～１５０ｍＭのリジン塩、及び非荷電賦形剤を含み得る。医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍＬのアニフロルマブまたはその機能的バリアントを含み得る。医薬組成物は、５０ｍＭのリジンＨＣｌを含み得る。医薬組成物は、１３０ｍＭのトレハロース二水和物を含み得る。医薬組成物は、０．０５％のポリソルベート８０を含有し得る。医薬組成物は、２５ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌを含み得る。医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍＬのアニフロルマブまたはその機能的バリアント、５０ｍＭのリジンＨＣｌ、１３０ｍＭのトレハロース二水和物、０．０５％のポリソルベート８０、及び２５ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌを含み得る。

本発明の方法は、６～８日の間隔で用量または単位用量を投与することを含み得る。用量または単位用量を、週１回（ＱＷ）投与してもよい。用量または単位用量は、１２０ｍｇのアニフロルマブまたはその機能的バリアントであってもよく、方法は、この用量を週１回（ＱＷ）の単回投与ステップで投与することを含む。換言すれば、本方法は、１２０ｍｇのアニフロルマブまたはその機能的バリアントをＱＷ投与することを含む。用量または単位用量を、少なくとも約４週間にわたって週１回投与してもよい。用量または単位用量を、少なくとも約８週間にわたって週１回投与してもよい。用量または単位用量を、少なくとも約１２週間にわたって週１回投与してもよい。用量または単位用量を、少なくとも約１６週間にわたって週１回投与してもよい。用量または単位用量を、少なくとも約２０週間にわたって週１回投与してもよい。用量または単位用量を、少なくとも約２４週間にわたって週１回投与してもよい。用量または単位用量を、少なくとも約２８週間にわたって週１回投与してもよい。用量または単位用量を、少なくとも約３２週間にわたって週１回投与してもよい。用量または単位用量を、約８週間にわたって週１回投与してもよい。用量または単位用量は、単回の皮下投与ステップで好適に送達できる容量を有していてもよい。用量または単位用量は、約０．５～約１ｍｌの容量を有していてもよい。用量または単位用量は、１ｍｌ未満の容量を有し得る。用量または単位用量は、約０．８ｍｌの容量を有していてもよい。

４．９ 医薬組成物
本発明はまた、対象におけるＳＬＥの治療方法で使用するための医薬組成物にも関し、方法は、医薬組成物を対象に皮下投与することを含み、医薬組成物は、ある用量のアニフロルマブまたはその機能的バリアントを含み、用量は＞１０５ｍｇ及び＜１５０ｍｇである。アニフロルマブまたはその機能的バリアントの用量は、単位用量（単位剤形、医薬単位剤形、医薬単位用量）であってもよい。アニフロルマブの機能的バリアントには、アニフロルマブの抗原結合断片、ならびにアニフロルマブの抗体及び免疫グロブリン誘導体が含まれる。

別の態様では、本発明は、本発明の方法で使用するための医薬組成物に関し、方法は、医薬組成物を対象に皮下投与することを含み、医薬組成物は、ある用量のアニフロルマブまたはその機能的バリアントを含み、医薬組成物を毎週投与することにより、３００ｍｇのアニフロルマブまたはその機能的バリアントを４週間ごとに静脈内投与することによって得られる血漿濃度と少なくとも同等の血漿濃度が対象においてもたらされる。その用量を毎週投与することにより、４００ｍｇのアニフロルマブまたはその機能的バリアントを４週間ごとに静脈内投与することによって得られる血漿濃度とほぼ同等の血漿濃度が対象においてもたらされ得る。用量は、＜１５０ｍｇ（すなわち、１５０ｍｇ未満）のアニフロルマブまたはその機能的バリアントであってもよい。用量は、＞１０５ｍｇ（すなわち、１０５ｍｇ超）のアニフロルマブまたはその機能的バリアントであってもよい。用量は、≦１３５ｍｇ（すなわち、１３５ｍｇ以下）のアニフロルマブまたはその機能的バリアントであってもよい。用量は、約１２０ｍｇのアニフロルマブまたはその機能的バリアントであってもよい。用量は、１２０ｍｇのアニフロルマブまたはその機能的バリアントであってもよい。

医薬組成物を、６～８日の間隔で投与してもよい。医薬組成物を、週１回（ＱＷ）投与してもよい。医薬組成物を、単回の投与ステップで投与してもよい。用量は、１２０ｍｇのアニフロルマブまたはその機能的バリアントであってもよく、治療方法は、この用量を週１回（ＱＷ）の単回投与ステップで投与することを含み得る。医薬組成物を、少なくとも約４週間にわたって週１回投与してもよい。医薬組成物を、少なくとも約８週間にわたって週１回投与してもよい。用量または単位用量を、少なくとも約１２週間にわたって週１回投与してもよい。医薬組成物を、少なくとも約１６週間にわたって週１回投与してもよい。医薬組成物を、少なくとも約２０週間にわたって週１回投与してもよい。医薬組成物を、少なくとも約２４週間にわたって週１回投与してもよい。医薬組成物を、少なくとも約２８週間にわたって週１回投与してもよい。医薬組成物を、少なくとも約３２週間にわたって週１回投与してもよい。医薬組成物を、約８週間にわたって週１回投与してもよい。医薬組成物は、単回の皮下投与ステップで好適に送達できる容量を有していてもよい。医薬組成物は、約０．５～約１ｍｌの容量を有し得る。医薬組成物は、１ｍｌ未満の容量を有し得る。医薬組成物は、約０．８ｍｌの容量を有し得る。

医薬組成物の投与により、患者において、血漿１ｍｌあたりのアニフロルマブまたはその機能的バリアントが≧１０μｇ（すなわち１０μｇ以上）の血漿濃度（すなわち、≧１０μｇ／ｍｌの血漿濃度）のアニフロルマブまたはその機能的バリアントがもたらされ得る。医薬組成物の投与により、対象において、約１０～１００μｇ／ｍｌの血漿濃度のアニフロルマブまたはその機能的バリアントがもたらされ得る。医薬組成物の投与により、対象において、約２０～８０μｇ／ｍｌの血漿濃度のアニフロルマブまたはその機能的バリアントがもたらされ得る。医薬組成物の投与により、対象において、約３０～７０μｇ／ｍｌの血漿濃度のアニフロルマブまたはその機能的バリアントがもたらされ得る。医薬組成物の投与により、対象において、≧２０μｇ／ｍｌ（すなわち、２０μｇ／ｍｌ以上）のトラフ濃度のアニフロルマブまたはその機能的バリアントがもたらされ得る。医薬組成物の投与により、対象において、≧３０μｇ／ｍｌ（すなわち、３０μｇ／ｍｌ以上）のトラフ濃度のアニフロルマブまたはその機能的バリアントがもたらされ得る。医薬組成物の投与により、対象において、≧４０μｇ／ｍｌ（すなわち、４０μｇ／ｍｌ以上）のトラフ濃度のアニフロルマブまたはその機能的バリアントがもたらされ得る。医薬組成物の投与により、対象において、約２０～１００μｇ／ｍｌのトラフ濃度のアニフロルマブまたはその機能的バリアントがもたらされ得る。医薬組成物の投与により、対象において、約３０～８０μｇ／ｍｌのトラフ濃度のアニフロルマブまたはその機能的バリアントがもたらされ得る。医薬組成物の投与により、対象において、約４０～７０μｇ／ｍｌのトラフ濃度のアニフロルマブまたはその機能的バリアントがもたらされ得る。

医薬組成物は、対象において、４週間に１回（Ｑ４Ｗ）投与する３００ｍｇのアニフロルマブまたはその機能的バリアントの静脈内用量の投与によって提供される治療効果と少なくとも同等の治療効果を提供し得る。医薬組成物は、対象において、３００ｍｇのアニフロルマブまたはその機能的バリアントの静脈内用量を４週間に１回（Ｑ４Ｗ）投与することによって得られるアニフロルマブまたはその機能的バリアントのトラフ濃度よりも高いアニフロルマブまたはその機能的バリアントのトラフ濃度を提供し得る。アニフロルマブまたはその機能的バリアントは、医薬組成物内に含まれていてもよい。医薬組成物は、約１５０～２００ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブまたはその機能的バリアント、約２５～１５０ｍＭのリジン塩、及び非荷電賦形剤を含み得る。医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍＬのアニフロルマブまたはその機能的バリアントを含み得る。医薬組成物は、５０ｍＭのリジンＨＣｌを含み得る。医薬組成物は、１３０ｍＭのトレハロース二水和物を含み得る。医薬組成物は、０．０５％のポリソルベート８０を含有し得る。医薬組成物は、２５ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌを含み得る。医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍＬのアニフロルマブまたはその機能的バリアント、５０ｍＭのリジンＨＣｌ、１３０ｍＭのトレハロース二水和物、０．０５％のポリソルベート８０、及び２５ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌを含み得る。

医薬組成物は、約１５０～２００ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブまたはその機能的バリアント、約２５～１５０ｍＭのリジン塩、及び非荷電賦形剤を含み得る。医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍＬのアニフロルマブまたはその機能的バリアントを含み得る。医薬組成物は、５０ｍＭのリジンＨＣｌを含み得る。医薬組成物は、１３０ｍＭのトレハロース二水和物を含み得る。医薬組成物は、約１５０～２００ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブまたはその機能的バリアント、約２５～１５０ｍＭのリジン塩、及び非荷電賦形剤を含み得る。医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍＬのアニフロルマブまたはその機能的バリアントを含み得る。医薬組成物は、５０ｍＭのリジンＨＣｌを含み得る。医薬組成物は、１３０ｍＭのトレハロース二水和物を含み得る。医薬組成物は、０．０５％のポリソルベート８０を含有し得る。医薬組成物は、２５ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌを含み得る。医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍＬのアニフロルマブまたはその機能的バリアント、５０ｍＭのリジンＨＣｌ、１３０ｍＭのトレハロース二水和物、０．０５％のポリソルベート８０、及び２５ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌを含み得る。

４．１０ 装置
本発明はまた、本発明の単位用量を含む注射装置、または本発明のいずれかの使用のための医薬組成物に関する。

注射装置内の医薬品は、＞１０５ｍｇ（すなわち１０５ｍｇ超）かつ＜１５０ｍｇ（すなわち１５０ｍｇ未満）のアニフロルマブまたはその機能的バリアントを含み得る。注射装置内の医薬組成物は、約１２０ｍｇのアニフロルマブまたはその機能的バリアントを含み得る。注射装置内の医薬組成物は、１２０ｍｇのアニフロルマブまたはその機能的バリアントを含み得る。注射装置内の医薬組成物中のアニフロルマブまたはその機能的バリアントの濃度は、１５０ｍｇ／ｍｌであってもよい。注射装置内の医薬組成物の容量は、少なくとも約０．８ｍｌであってもよい。医薬組成物の容量は、約０．８ｍｌであってもよい。

注射装置内の医薬組成物は、約１５０～２００ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブまたはその機能的バリアント、約２５～１５０ｍＭのリジン塩、及び非荷電賦形剤を含み得る。注射装置内の医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍＬのアニフロルマブまたはその機能的バリアントを含み得る。注射装置内の医薬組成物は、５０ｍＭのリジンＨＣｌを含み得る。医薬組成物は、１３０ｍＭのトレハロース二水和物を含み得る。注射装置内の医薬組成物は、約１５０～２００ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブまたはその機能的バリアント、約２５～１５０ｍＭのリジン塩、及び非荷電賦形剤を含み得る。注射装置内の医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍＬのアニフロルマブまたはその機能的バリアントを含み得る。医薬組成物は、５０ｍＭのリジンＨＣｌを含み得る。注射装置内の医薬組成物は、１３０ｍＭのトレハロース二水和物を含み得る。注射装置内の医薬組成物は、０．０５％のポリソルベート８０を含み得る。注射装置内の医薬組成物は、２５ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌを含み得る。注射装置内の医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍＬのアニフロルマブまたはその機能的バリアント、５０ｍＭのリジンＨＣｌ、１３０ｍＭのトレハロース二水和物、０．０５％のポリソルベート８０、及び２５ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌを含み得る。

別の態様では、本発明は、単位用量を含む注射装置に関する。単位用量は、＞１０５ｍｇ（すなわち少なくとも１０５ｍｇ）及び＜１５０ｍｇ（すなわち１５０ｍｇ未満）のアニフロルマブまたはその機能的バリアントを含み得る。単位用量は、≦１３５ｍｇ（すなわち、１３５ｍｇ以下）のアニフロルマブまたはその機能的バリアントを含み得る。単位用量は、約１２０ｍｇのアニフロルマブまたはその機能的バリアントを含み得る。注射装置内の単位用量は、１２０ｍｇのアニフロルマブまたはその機能的バリアントを含み得る。注射装置内の単位用量は、＞１０５ｍｇかつ＜１５０ｍｇのアニフロルマブまたはその機能的バリアントから本質的になっていてもよい。注射装置内の単位用量は、≦１３５ｍｇのアニフロルマブまたはその機能的バリアントから本質的になっていてもよい。注射装置内の単位用量は、約１２０ｍｇのアニフロルマブまたはその機能的バリアントから本質的になっていてもよい。注射装置内の単位用量におけるアニフロルマブまたはその機能的バリアントの濃度は、約１５０ｍｇ／ｍｌであってもよい。注射装置内の単位用量の容量は１ｍｌ未満であってもよい。注射装置内の単位用量は、約０．５～約１ｍｌの容量を有し得る。単位用量の濃度は約０．８ｍｌであってもよい。単位用量の容量は０．８ｍｌであってもよい。注射装置内の単位用量は、約１５０～２００ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブまたはその機能的バリアント、約２５～１５０ｍＭのリジン塩、及び非荷電賦形剤の製剤を含み得る。注射装置内の単位用量は、１５０～２００ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブまたはその機能的バリアント、２５～１５０ｍＭのリジン塩、及び非荷電賦形剤の製剤を含み得る。単位用量は、２５ｍＭヒスチジン－ＨＣＬ、１３０ｍＭトレハロース、及び０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０の製剤を含む。製剤は、ｐＨが約５．９であってもよい。

注射装置は、プレフィルドシリンジ（ＰＦＳ）であってもよい。注射装置は、安全装置付きプレフィルドシリンジ（ＡＦＰＳ）であってもよい。注射装置は、オートインジェクター（ＡＩ）であってもよい。

４．１１ キット
別の態様では、本発明は、本発明の単位用量及び使用説明書を含むキットに関し、使用説明書は、対象に単位用量を皮下投与するための説明書を含む。別の態様では、本発明は、本発明の使用のための医薬組成物を含むキットに関し、使用説明書は、対象に医薬組成物を皮下投与するための説明書を含む。別の態様では、本発明は、本発明のいずれかの注射装置及び使用説明書を含むキットに関し、使用説明書は、対象に単位用量または医薬組成物を皮下投与するための注射装置の使用説明書を含む。

本発明のキットは、パッケージを含んでいてもよく、パッケージは、注射装置及び使用説明書を保持するように適合されている。使用説明書は、注射装置に取り付けられていてもよい。使用説明書は、＞１０５ｍｇかつ＜１５０ｍｇのアニフロルマブまたはその機能的バリアントを投与するための説明書を含んでいてもよい。使用説明書は、≦１３５ｍｇのアニフロルマブまたはその機能的バリアントを投与するための説明書を含んでいてもよい。使用説明書は、１２０ｍｇのアニフロルマブまたはその機能的バリアントを投与するための説明書を含んでいてもよい。使用説明書は、１２０ｍｇのアニフロルマブまたはその機能的バリアントを４週間ごとに投与するための説明書を含んでいてもよい。使用説明書は、対象を、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患を有するものと定義し得る。説明書は、対象を、ＳＬＥを有するものとして定義し得る。説明書は、対象を中等度～重度のＳＬＥを有するものとして定義し得る。使用説明書は、記述された説明書であり得る。

使用説明書には、注射装置、単位用量、及び／または医薬組成物がＳＬＥの治療において使用するためのものであることが明記されていてもよい。使用説明書は、１２０ｍｇのアニフロルマブまたはその機能的バリアントを毎週投与するための説明書を含む。

使用説明書には、対象にＩＦＮＡＲ１阻害剤を投与することにより、ステロイド漸減が可能であることが明記されていてもよい。使用説明書には、対象が中等度～重度のＳＬＥを有することが明記されていてもよい。使用説明書には、対象が活動性のＳＬＥを有することが明記されていてもよい。使用説明書には、対象がステロイド関連器官障害を有することが明記されていてもよい。使用説明書には、対象に投与するステロイド用量を漸減することが明記されていてもよい。

使用説明書には、対象へのＩＦＮＡＲ１阻害剤の投与により、ベースラインの節約前ステロイド用量から節約後ステロイド用量までステロイドを漸減することが可能であり得ることが明記されていてもよい。節約後用量は、節約前用量の≦７５％、≦５０％、≦２５％、または≦１０％であってもよい。使用説明書には、ステロイドが、ヒドロコルチゾン、モメタゾン、フルチカゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノロン、フルランドレノロンアセトニド、シクレソニド、ブデソニド、ベクロメタゾン、デフラザコート、フルニソリド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチゾール、トリアムシノロン、クロベタゾール、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾール、コルチゾン、コルチコステロン、クロコルトロン、ジヒドロキシコルチゾン、アルクロメタゾン、アムシノニド、吉草酸ジフルコルトロン、フルコルトロン、フルプレドニデン、フルアンドレノロン、フルオロメトロン、ハルシノニド、ハロベタゾール、デソニド、ジフロラゾン、フルランドレノリド、フルオシノニド、プレドニカルベート、デソキシメタゾン、フルプレドニゾロン、プレドニゾン、アゼラスチン、２１－リン酸デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、フルメタゾン、フルオシノニド、ハロプレドン、１７－吉草酸ヒドロコルチゾン、１７－酪酸ヒドロコルチゾン、２１－酢酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、２１－リン酸プレドニゾロン、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、またはそれらの混合物を含むことが明記されていてもよい。

使用説明書には、対象にＩＦＮＡＲ１阻害剤を投与することにより、対象におけるステロイド関連の副作用が軽減及び／または予防され得ることが明記されていてもよい。使用説明書には、対象にＩＦＮＡＲ１阻害剤を投与することにより、対象におけるＳＬＥ疾患の活動性が低下し得ることが明記されていてもよい。ＳＬＥ疾患活動性の低下は、対象のＳＦ－３６ＭＣＳスコアの改善を含み得る。使用説明書には、ＳＬＥ疾患活動性の低下がＢＩＣＬＡ応答を含み得ることが明記されていてもよい。使用説明書には、ＳＬＥ疾患活動性の低下がＢＩＣＬＡ応答及びＳＲＩ（４）応答の両方を含み得ることが明記されていてもよい。使用説明書には、ＳＬＥ疾患活動性の低下がＢＩＣＬＡ応答を含み得ることが明記されていてもよく、その場合、使用説明書には、節約後用量を≧１２週間にわたって維持すべきであることが明記されていてもよい。使用説明書には、ＳＬＥ疾患活動性の低下が完全ＢＩＣＬＡ（ｃｒＢＩＣＬＡ）応答を含むことが明記されていてもよい。使用説明書には、ｃｒＢＩＣＬＡ応答が治療の３２週目までに達成され得ることが明記されていてもよい。使用説明書には、ＳＬＥ疾患活性の低下がＳＬＥフレアの減少を含み得ることが明記されていてもよい。

使用説明書には、ＩＦＮＡＲ１阻害剤の投与により対象の肥満指数（ＢＭＩ）が増加し得ることが明記されていてもよい。使用説明書には、ＩＦＮＡＲ１の投与により対象の体重が増加し得ることが明記されていてもよい。

使用説明書には、対象におけるＳＬＥ疾患活動性を低下させるためのＩＦＮＡＲ１阻害剤の能力が、第ＩＩＩ相臨床試験において実証されていることが明記されていてもよい。

使用説明書には、ＩＦＮＡＲ１阻害剤がアニフロルマブまたはその機能的バリアントであることが明記されていてもよい。

使用説明書には、対象に治療有効量のＩ型ＩＦＮ受容体（ＩＦＮＡＲ１）阻害剤及びステロイドを投与することを含む方法が明記されていてもよく、その場合、対象に投与するステロイドの用量を、ベースライン時の節約前用量から節約後用量まで漸減させ、対象は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を有する。説明書には、その方法によってＳＬＥ疾患の活動性が悪化することはないことが明記されていてもよい。説明書には、節約後用量が節約前用量の≦７５％であることが明記されていてもよい。説明書には、節約後用量が節約前用量の≦５０％であることが明記されていてもよい。説明書には、節約後用量が節約前用量の≦２５％であることが明記されていてもよい。説明書には、節約後用量が節約前用量の≦１０％であることが明記されていてもよい。説明書には、節約後用量が節約前用量の約６０％であることが明記されていてもよい。節約前ステロイド用量及び節約後ステロイド用量は日用量である。

使用説明書には、本発明の方法のいずれかを実施することが明記されていてもよい。

説明書には、節約前ステロイド用量は、約≧１０ｍｇ／日のプレドニゾンまたはプレドニゾン等価物用量であることが明記されていてもよい。説明書には、節約後ステロイド用量は、約≦７ｍｇ／日のプレドニゾンまたはプレドニゾン等価物用量であることが明記されていてもよい。説明書には、節約後ステロイド用量は、約≦５ｍｇ／日のプレドニゾンまたはプレドニゾン等価物用量であることが明記されていてもよい。説明書には、節約後用量を≧１２週間にわたって維持すべきであることが明記されていてもよい。説明書には、節約後用量を≧１２週間にわたって維持すべきであり、節約後用量は、≦７．５ｍｇ／日のプレドニゾンまたはプレドニゾン等価物用量であるべきであることが明記されていてもよい。説明書には、節約後用量を≧１２週間にわたって維持すべきであり、節約後用量は、≦５ｍｇ／日のプレドニゾンまたはプレドニゾン等価物用量であるべきであることが明記されていてもよい。説明書には、節約後用量が約０ｍｇ／日のプレドニゾンまたはプレドニゾン等価物用量であってもよいことが明記されていてもよい。説明書には、節約後用量を少なくとも１週間は持続させるべきであることが明記されていてもよい。

４．１２ 製剤
アニフロルマブまたはその機能的バリアントは、医薬組成物内に含まれていてもよい。医薬組成物は、約１５０～２００ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブまたはその機能的バリアント、約２５～１５０ｍＭのリジン塩、及び非荷電賦形剤を含み得る。医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍＬのアニフロルマブまたはその機能的バリアントを含み得る。医薬組成物は、５０ｍＭのリジンＨＣｌを含み得る。医薬組成物は、１３０ｍＭのトレハロース二水和物を含み得る。医薬組成物は、０．０５％のポリソルベート８０を含有し得る。医薬組成物は、２５ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌを含み得る。医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍＬのアニフロルマブまたはその機能的バリアント、５０ｍＭのリジンＨＣｌ、１３０ｍＭのトレハロース二水和物、０．０５％のポリソルベート８０、及び２５ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌを含み得る。

対象への投与に適し、アニフロルマブを含む安定な製剤は、全体が本明細書に援用される米国特許１０１２５１９５Ｂ１に詳細に記載されている。

５ 定義
５．１ Ｉ型ＩＦＮ受容体阻害剤
「Ｉ型インターフェロン受容体阻害剤」とは、インターフェロンα及びインターフェロンβなどのＩ型インターフェロンリガンドの受容体に拮抗する分子を指す。そのような阻害剤は、患者への投与後に、好ましくは、ＩＦＩ６、ＲＳＡＤ２、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ２７、ＭＸ１、ＩＦＩＴ１、ＨＥＲＣ５、ＩＳＧ１５、ＬＡＭＰ３、ＯＡＳ３、ＯＡＳ１、ＥＰＳＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＹ６Ｅ、ＯＡＳ２、ＰＬＳＣＲ１、ＳＩＧＬＥＣｌ、ＵＳＰ１８、ＲＴＰ４、及びＤＮＡＰＴＰ６からなる群から選択される少なくとも１つ（好ましくは少なくとも４つ）の薬力学（ＰＤ）マーカー遺伝子の発現を低下させる。少なくとも４つの遺伝子は、好適には、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、及びＲＳＡＤ２であってもよい。「Ｉ型インターフェロン受容体」は、好ましくはインターフェロンα／β受容体（ＩＦＮＡＲ）である。

例えば、Ｉ型インターフェロン受容体阻害剤は、（受容体を阻害することによって）Ｉ型ＩＦＮ活性を阻害する抗体またはその抗原結合断片であってもよい。（Ｉ型ＩＦＮ活性を阻害する）好適な抗体またはその抗原結合断片の一例は、インターフェロンα／β受容体（ＩＦＮＡＲ）アンタゴニストである。

さらにまたは代わりに、Ｉ型インターフェロン受容体阻害剤は、（例えばＩ型インターフェロン受容体活性の薬理学的阻害のための）Ｉ型インターフェロン受容体の小分子阻害剤であってもよい。

Ｉ型インターフェロン受容体阻害剤は、Ｉ型ＩＦＮ活性を阻害する抗体またはその抗原結合断片であってもよい。特に好ましいＩ型インターフェロン受容体阻害剤は、抗体アニフロルマブまたはその機能的バリアントである。アニフロルマブは、ＩＦＮＡＲ１（α、β、及びωインターフェロンの受容体）を標的とするモノクローナル抗体である。アニフロルマブに関連する開示は、米国特許第７，６６２，３８１号及び米国特許第９，９８８，４５９号に見出すことができ、これらは参照により本明細書に援用される。

５．１．１ アニフロルマブ
アニフロルマブ（ＭＥＤＩ－５４６、アニフロ、ＡＮＩ）は、Ｉ型インターフェロン受容体（ＩＦＮＡＲ１）のサブユニット１に対するヒト免疫グロブリンＧ１κ（ＩｇＧ１κ）モノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。アニフロルマブは、ＩＦＮＡＲシグナル伝達を下方制御し、ＩＦＮ誘導性遺伝子の発現を抑制する。アニフロルマブに関連する開示は、米国特許第７６６２３８１号及び米国特許第９９８８４５９号に見出すことができ、これらはその全体が参照により本明細書に援用される。アニフロルマブの配列情報を、表５－１：配列に記載する。

アニフロルマブは、それぞれ、配列番号３、配列番号４、及び配列番号５のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３（またはそれらの機能的バリアント）、ならびにそれぞれ、配列番号６、配列番号７、及び配列番号８のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３（またはそれらの機能的バリアント）を含む免疫グロブリンである。アニフロルマブは、配列番号１のＶＨ及び配列番号２のＶＬを含む免疫グロブリンである。

アニフロルマブの定常領域は、アニフロルマブが非修飾抗体と比較して、少なくとも１つのＦｃリガンドに対して低下した親和性を示すように改変されている。アニフロルマブは、Ｋａｂａｔ（１９９１，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ９１－３２４２，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ，Ｖａ．）に記載のＥＵインデックスによって番号付けされるように、Ｆｃ領域にＬ２３４Ｆのアミノ酸置換を含む、ＩＦＮＡＲ１に特異的な修飾ＩｇＧクラスモノクローナル抗体である。アニフロルマブは、Ｋａｂａｔ（１９９１，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ９１－３２４２，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ，Ｖａ．）に記載のＥＵインデックスによって番号付けされるように、Ｆｃ領域にＬ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、及び／またはＰ３３１Ｓのアミノ酸置換を含む、ＩＦＮＡＲ１に特異的な修飾ＩｇＧクラスモノクローナル抗体である。アニフロルマブは、配列番号９の軽鎖定常領域を含む抗体である。アニフロルマブは、配列番号１０の重鎖定常領域を含む抗体である。アニフロルマブは、配列番号９の軽鎖定常領域を含み、配列番号１０の重鎖定常領域を含む抗体である。アニフロルマブは、配列番号１１の重鎖を含む抗体である。アニフロルマブは、配列番号１２の軽鎖を含む抗体である。アニフロルマブは、配列番号１１の重鎖及び配列番号１２の軽鎖を含む抗体である。

アニフロルマブの機能的バリアントは、アニフロルマブと同じ機能を果たす配列バリアントである。アニフロルマブの機能的バリアントは、アニフロルマブと同じ標的に結合し、かつアニフロルマブと同じエフェクター機能を有するバリアントである。アニフロルマブの機能的バリアントは、アニフロルマブの抗原結合断片、ならびにアニフロルマブの抗体及び免疫グロブリン誘導体を含む。機能的バリアントには、バイオシミラー及び互換品が含まれる。バイオシミラー及び互換品という用語は、ＦＤＡ及びＥＭＡによって定義されている。バイオシミラーという用語は、承認された（例えばＦＤＡ承認された）生物学的製品（参照製品、例えばアニフロルマブ）に構造の点で非常に類似しており、薬物動態学、安全性及び有効性の点で参照製品との臨床的に意味のある差がない生物学的製品を指す。バイオシミラーの臨床的に意味のある差の存在は、ヒト薬物動態学的（曝露）及び薬力学（応答）試験ならびに臨床的免疫原性の評価において評価してもよい。互換品は、任意の所与の患者において参照製品と同じ臨床結果を生じさせることが期待されるバイオシミラーである。

例えば、参照（アニフロルマブ）抗体のバリアントは、配列番号３と比較した場合に最大２アミノ酸の差異を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号４と比較した場合に最大２アミノ酸の差異を有する重鎖ＣＤＲ２、配列番号５と比較した場合に最大２アミノ酸の差異を有する重鎖ＣＤＲ３、配列番号６と比較した場合に最大２アミノ酸の差異を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号７と比較した場合に最大２アミノ酸の差異を有する軽鎖ＣＤＲ２、配列番号８と比較した場合に最大２アミノ酸の差異を有する軽鎖ＣＤＲ３を含み得、バリアント抗体は、アニフロルマブの標的（例えば、ＩＦＮＡＲ）に、好ましくは同じ親和性で結合する。

参照（アニフロルマブ）抗体のバリアントは、配列番号３と比較した場合に最大１アミノ酸の差異を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号４と比較した場合に最大１アミノ酸の差異を有する重鎖ＣＤＲ２、配列番号５と比較した場合に最大１アミノ酸の差異を有する重鎖ＣＤＲ３、配列番号６と比較した場合に最大１アミノ酸の差異を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号７と比較した場合に最大１アミノ酸の差異を有する軽鎖ＣＤＲ２、配列番号８と比較した場合に最大１アミノ酸の差異を有する軽鎖ＣＤＲ３を含み得、バリアント抗体は、アニフロルマブの標的（例えば、ＩＦＮＡＲ）に、任意選択で同じ親和性で結合する。

バリアント抗体は、対応する参照（アニフロルマブ）抗体と比較した場合、そのＣＤＲにおいて合計で最大５、４、または３個のアミノ酸の差異を有し得、ただし、存在するアミノ酸の差異はＣＤＲあたり最大２個（任意選択で最大１個）である。バリアント抗体は、対応する参照（アニフロルマブ）抗体と比較した場合、そのＣＤＲにおいて合計で最大２個（任意選択で最大１個）のアミノ酸の差異を有し得、ただし、存在するアミノ酸の差異はＣＤＲあたり最大２個である。バリアント抗体は、対応する参照（アニフロルマブ）抗体と比較した場合、そのＣＤＲにおいて合計で最大２個（任意選択で最大１個）のアミノ酸の差異を有し得、ただし、存在するアミノ酸の差異はＣＤＲあたり最大１個である。

バリアント抗体は、対応する参照（アニフロルマブ）抗体と比較した場合、そのフレームワーク領域において合計で最大５、４、または３個のアミノ酸の差異を有し得、ただし、存在するアミノ酸の差異はフレームワーク領域あたり最大２個（任意選択で最大１個）である。任意選択でバリアント抗体は、対応する参照（アニフロルマブ）抗体と比較した場合に、そのフレームワーク領域において合計で最大２個（任意選択で最大１個）のアミノ酸の差異を有し、ただし、存在するアミノ酸の差異はフレームワーク領域あたり最大２個である。任意選択でバリアント抗体は、対応する参照（アニフロルマブ）抗体と比較した場合に、そのフレームワーク領域において合計で最大２個（任意選択で最大１個）のアミノ酸の差異を有し、ただし、存在するアミノ酸の差異はフレームワーク領域あたり最大１個である。

バリアント抗体は、本明細書に記載の可変重鎖及び可変軽鎖を含んでいてもよく、重鎖は、本明細書の重鎖配列と比較した場合に最大１４個のアミノ酸の差異（各ＣＤＲ内に最大２個のアミノ酸の差異、及び各フレームワーク領域内に最大２個のアミノ酸の差異）を有し、軽鎖は、本明細書の軽鎖配列と比較した場合に最大１４個のアミノ酸の差異（各ＣＤＲ内に最大２個のアミノ酸の差異、及び各フレームワーク領域内に最大２個のアミノ酸の差異）を有し、バリアント抗体は、参照（アニフロルマブ）抗体と同じ標的抗原（例えば、ＩＦＮＡＲ）に、好ましくは同じ親和性で結合する。

バリアント重鎖または軽鎖は、参照重鎖または軽鎖の「機能的等価物」と呼ばれる場合がある。バリアント抗体は、本明細書に記載の可変重鎖及び可変軽鎖を含んでいてもよく、重鎖は、本明細書の重鎖配列と比較した場合に最大７個のアミノ酸の差異（各ＣＤＲ内に最大１個のアミノ酸の差異、及び各フレームワーク領域内に最大１個のアミノ酸の差異）を有し、軽鎖は、本明細書の軽鎖配列と比較した場合に最大７個のアミノ酸の差異（各ＣＤＲ内に最大１個のアミノ酸の差異、及び各フレームワーク領域内に最大１個のアミノ酸の差異）を有し、バリアント抗体は、参照（アニフロルマブ）抗体と同じ標的抗原（例えば、ＩＦＮＡＲ）に、好ましくは同じ親和性で結合する。

アニフロルマブの機能的なバリアントとしては、参照により本明細書に援用されるＷＯ２０１８／０２３９７６Ａ１に記載されている抗体が挙げられる（表５－２）。

機能的なバリアントには、配列番号１３のＶＨアミノ酸配列を含む抗体が含まれる。機能的なバリアントには、配列番号１６のＶＨアミノ酸配列を含む抗体が含まれる。機能的なバリアントには、配列番号１４のＶＬアミノ酸配列を含む抗体が含まれる。機能的なバリアントには、配列番号１５のＶＬアミノ酸配列を含む抗体が含まれる。機能的なバリアントには、配列番号１６のＶＨアミノ酸配列を含む抗体が含まれる。機能的なバリアントには、配列番号１３のＶＨ配列及び配列番号１６のＶＬアミノ酸配列を含む抗体が含まれる。機能的なバリアントには、配列番号１３のＶＨ配列及び配列番号１５のＶＬアミノ酸配列を含む抗体が含まれる。機能的なバリアントには、配列番号１６のＶＨ配列及び配列番号１５のＶＬアミノ酸配列を含む抗体が含まれる。機能的なバリアントには、配列番号１６のＶＨ配列及び配列番号１４のＶＬアミノ酸配列を含む抗体が含まれる。

ＩＦＮＡＲ阻害剤は、配列番号１３のＶＨアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体であってよい。抗ＩＦＮＡＲ抗体は、配列番号１６のＶＨアミノ酸配列を含み得る。抗ＩＦＮＡＲ抗体は、配列番号１４のＶＬアミノ酸配列を含み得る。抗ＩＦＮＡＲ抗体は、配列番号１５のＶＬアミノ酸配列を含み得る。抗ＩＦＮＡＲ抗体は、配列番号１６のＶＬアミノ酸配列を含み得る。抗ＩＦＮＡＲ抗体は、配列番号１３のＶＨ配列、及び配列番号１６のＶＬアミノ酸配列を含み得る。抗ＩＦＮＡＲ抗体は、配列番号１３のＶＨ配列、及び配列番号１５のＶＬアミノ酸配列を含み得る。抗ＩＦＮＡＲ抗体は、配列番号１６のＶＨ配列、及び配列番号１５のＶＬアミノ酸配列を含み得る。抗ＩＦＮＡＲ抗体は、配列番号１６のＶＨ配列、及び配列番号１４のＶＬアミノ酸配列を含み得る。

アニフロルマブ及び抗ＩＦＮＡＲ抗体の機能的バリアントには、参照により本明細書に援用されるＣＮ１１３２７８０７に記載されているＱＸ００６Ｎ抗体が含まれる。

ＩＦＮＡＲ阻害剤は、配列番号１７のＶＨアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体であってよい。抗ＩＦＮＡＲ抗体は、配列番号１８のＶＬアミノ酸配列を含み得る。

ＱＸ００６Ｎは、それぞれ、配列番号１９、配列番号２０、及び配列番号２１のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３（またはそれらの機能的バリアント）、ならびにそれぞれ、配列番号２２、配列番号２３、及び配列番号２３のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３（またはそれらの機能的バリアント）を含む免疫グロブリンである。ＱＸ００６Ｎは、配列番号１７のＶＨアミノ酸配列、及び配列番号１８のＶＬアミノ酸配列を含む免疫グロブリンである。

５．２ ステロイド
経口コルチコステロイド（ＯＣＳ、グルココルチコイド）には、プレドニゾン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、及びトリアムシノロンが含まれる。経口プレドニゾンの等価物用量の例を表５－４に示す。

５．３ 臨床試験
５．３．１ 第２相／第ＩＩ相／ピボタル試験
第ＩＩ相試験は、有効性に関する予備データを収集する。第２相試験では、研究者は、薬剤を、その薬剤が開発中の疾患または病態に罹患している患者群に投与する。一般的には、数百人の患者が関与する場合、これらの試験は、薬剤が有効であるかどうかを示すのに十分な規模の大きさではない。その代わりに、第２相試験では、研究者に追加の安全性データが提供される。研究者は、これらのデータを使用して、調査の質問を洗練させ、調査方法を開発し、新規第３相調査プロトコルを設計する。

５．３．２ 第３相／第ＩＩＩ相／ピボタル試験または治験
研究者らは、製品が特定の集団に治療効果をもたらすか否かを示す第３相試験を設計する。ピボタル試験として知られることもあるこれらの試験は、３００～３，０００人の参加者が関与する。第３相試験により、安全性データの大部分が提供される。以前の試験では、あまり一般的でない副作用が検出されなかった可能性がある。これらの試験は、大規模で持続時間が長いため、結果において、長期的または稀な副作用が示される可能性が高い。ＥＭＡ及びＦＤＡなどの規制当局は通常、新薬を承認する前に、利用可能な薬剤よりもその製品が安全かつ少なくとも（より良好でないとしても）同程度に有効であることを実証する第ＩＩＩ相の臨床試験を要求する。第ＩＩＩ相臨床試験は、それらが第ＩＩ相臨床試験に合格していた場合であっても、通常は不合格に終わる。

５．４ 剤形
単位用量（単位剤形、医薬単位用量または医薬単位剤形とも呼ばれる）とは、単一ユニットから形成される用量である。単位用量（単位剤形）は、単回の投与ステップで対象に投与するのに適している。単位用量（単位剤形）は、例えば単回使用のプレフィルドシリンジまたはオートインジェクターのような単一ユニットの容器内にパッケージングしてもよい。単位用量は、それらが予め定められた量の薬物を含有する単回用量単位として注文し、パッケージングし、取り扱い、及び投与することができるという利点を提供する。単位用量は、誤投与や無駄を減らす。

５．５ ＰＫ／ＰＤ
ＳＣ投与及びＩＶ投与によって得られる血漿レベルを、薬物投与後の抗体への身体曝露を反映する血漿薬物濃度－時間曲線（ＡＵＣ）に基づいて比較してもよい。例えば、臨床試験中、いくつかの時点での血漿濃度を測定することによって、患者の血漿薬物濃度－時間特性をプロットすることができる。ｉｎ ｓｉｌｉｃｏモデリングアプローチを用いる場合、任意の所与の用量についての血漿薬物濃度－時間を予測し得る。次いで、ＡＵＣ（曲線下面積）を、血漿薬物濃度－時間曲線の積分によって計算することができる。適切な方法は、Ｔｕｍｍａｌａ ｅｔ．ａｌ．^４１に記載されており、その全体が参照により本明細書に援用される。本明細書に記載の実施例では、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｖ／６．２（Ｃｅｒｔａｒａ，Ｉｎｃ．，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳＡ）を用いたノンコンパートメント解析によってＰＫパラメータを計算し、血清濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）、クリアランス（ＣＬ、ＣＬ／Ｆ）、最大血清濃度（Ｃ_ｍａｘ）、及び最大血清濃度に到達するまでの時間（ｔ_ｍａｘ）。すべてのデータをＳＡＳ Ｓｙｓｔｅｍ Ｖ．９．２（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＵＳＡ）で解析した。

好都合なことに、ＳＣ投与により取得可能なＡＵＣとＩＶ投与により取得可能なＡＵＣとの比（ＡＵＣ_ＳＣ／ＡＵＣ_ＩＶ）を計算して、投与経路によって提供されるバイオアベイラビリティの数値比較を提供してもよい。本明細書で「ＡＵＣ比」とは、ＡＵＣ_ＳＣ／ＡＵＣ_ＩＶ比を意味する。統計的なロバスト性を提供するために、ＡＵＣ比は、好ましくは、複数の繰り返し実験（または計算シミュレーション）から計算された平均値、中央値、または最頻値（例えば、平均値）である。このアプローチを、実施例を参照して示す。平均値、中央値、または最頻値（好ましくは平均値）は、複数の患者（または複数の計算シミュレーション）から得られたデータをプールすることによって導出してもよい。したがって、ＡＵＣ比は、複数の患者におけるＡＵＣの平均値、中央値、または最頻値（好ましくは平均値）を反映し得る。

５．６ 薬物動態用語リスト
曲線下面積（ＡＵＣ）：薬物曝露の評価尺度として機能する血漿薬物濃度対時間曲線下面積。

Ｃ_ａｖｅ：定常状態の平均濃度。

Ｃ_ｍａｘ：血漿中の薬物の最大（またはピーク）濃度。

Ｃ_ｍｉｎ：最小血漿薬物濃度。

Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}：次回投与直前の定常状態における血漿中の薬物濃度。トラフ血漿濃度（定常状態で投与間隔の終了時に測定される濃度［次回投与の直前に取得］）。

ＬＬＯＱ：定量の下限、適切な精度及び正確性で定量的に測定することができる試料中の分析物の最小量。

線形薬物動態：増加する用量に比例して血液または血漿中の薬物濃度が増加し、かつ消失速度が濃度に比例する場合、その薬物は線形薬物動態を示すと言及される。これらの薬物のクリアランス及び分布量は用量非依存的である。

非線形薬物動態：線形薬物動態とは対照的に、血液または血漿中の薬物濃度は、用量の増加に比例して増加しない。これらのクリアランス及び分布量は、投与する用量に応じて様々に異なり得る。非線形性は、吸収、分布、及び／または消失プロセスの任意の成分に関連づけられ得る。

５．７ 送達装置
抗体の皮下投与を提供するだけでなく、安全装置付きプレフィルドシリンジ（ＡＰＦＳ）、オートインジェクター（ＡＩ）、またはそれらの組み合わせを介した皮下投与によって、自己投与（例えば家庭用）の能力がさらに強化され得る。そのような装置は、抗体の皮下用量を投与するのに十分に耐容性かつ信頼性が高いことが判明しており、患者ケアを最適化するためのさらなる選択肢を提供する。実際、そのような装置は、患者が頻繁に来診する負担を軽減し得る。適切なＡＰＦＳ装置の一例は、Ｆｅｒｇｕｓｏｎ ｅｔ．ａｌ．^４２に記載されており、その全体が参照により本明細書に援用される。

ＡＰＦＳ装置は通常１ｍｌの最大量を投与するため、本発明者らによって解明された用量は、ＡＰＦＳ投与の状況においてさらに利点を提供する。＞１０５ｍｇ～＜１５５ｍｇの範囲の用量は、約０．８ｍｌの容量によって容易に収容することができ、その結果、本発明の用量（複数可）は、ＡＰＦＳ及びＡＩ投与に比類なく適する。比較のために、アニフロルマブの粘度により、＞１ｍｌの容積内でより高用量（特に＞１５０ｍｇの用量）の投与が必要となり、患者にとって不便な少なくとも２回の皮下注射が必要となり、また、複数の事前充填された装置が必要となるであろう。

送達装置は、用量の手動での皮下投与を可能にするように設計された単回使用の使い捨てシステムであってもよい。

５．８ エンドポイント
５．８．１ ＢＩＬＡＧ－２００４（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ Ｌｕｐｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｇｒｏｕｐ－２００４）
ＢＩＬＡＧ－２００４は、臨床症状の重症度の変化を捉えることができる９つの器官系（全般、粘膜皮膚系、精神神経系、筋骨格系、心呼吸器系、消化器系、眼科、腎臓、及び血液）を含む変換指標である。設計ごとに順位尺度を有しており、包括的なスコアは有しておらず、むしろ、直近の４週間とその前の４週間を比較することによって、様々な器官系にわたって疾患活動を一目で記録する。これは、医師の治療企図の原則に基づいており、疾患活動性をＡ～Ｅの５つの異なるレベルに分類する：
・グレードＡは、＞２０ｍｇ／日の免疫抑制剤及び／またはプレドニゾンまたは等価物を必要とする非常に活動性の疾患を表す
・グレードＢは、より低用量のコルチコステロイド、局所ステロイド、局所免疫抑制剤、抗マラリア薬、またはＮＳＡＩＤを必要とする中等度の疾患活動性を表す
・グレードＣは、軽度の安定を示す
・グレードＤは、疾患活動性は認められないが、器官が以前影響を受けたことがあることを示す
・グレードＥは、現在または以前の疾患活動性がないことを示す

ＢＩＬＡＧ－２００４は、治療企図の原則に基づいて開発されたが、治療はスコア指数に影響を与えるものではない。活動的な症状の存在のみがスコアに影響を与える。

ＢＩＬＡＧ定義による粘膜皮膚器官系または筋骨格器官系における改善は、それぞれ、皮疹または関節炎を表していた。

５．８．２ ＢＩＣＬＡ（ＢＩＬＡＧ－Ｂａｓｅｄ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ Ｌｕｐｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）
ＢＩＣＬＡは、当初は疾患活動指数の専門家の合意によって得られた複合指数である。ＢＩＣＬＡ応答は、（１）開始時に中等度または重度の疾患活動性を有するすべての身体系におけるベースラインＢＩＬＡＧスコアの少なくとも１段階の改善（例えば、すべてのＡ（重度疾患）スコアがＢ（中等度）、Ｃ（軽度）、またはＤ（活動なし）へ下がること、及びすべてのＢスコアがＣまたはＤへ下がること）、（２）１つ以上の新規ＢＩＬＡＧ Ａまたは２つ以上の新規ＢＩＬＡＧ Ｂスコアがないこと、（３）合計ＳＬＥＤＡＩスコアのベースラインからの悪化がないこと、（４）医師による全般的評価（ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ ｇｌｏｂａｌ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）の有意な悪化（≦１０％）がないこと、及び（５）治療失敗（非プロトコル治療の開始）がないこととして定義される。

特に、対象は、以下の基準を満たす場合に、ＢＩＣＬＡレスポンダーである：
ａ） すべてのベースラインＢＩＬＡＧ－２００４ ＡからＢ／Ｃ／Ｄへの低下及びベースラインＢＩＬＡＧ－２００４ ＢからＣ／Ｄへの低下、ならびに他の器官系においてＢＩＬＡＧ－２００４の悪化がない（１つの新規ＢＩＬＡＧ－２００４ Ａまたは複数の新規ＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂ項目によって定義される）、
ｂ） ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋのベースラインからの＞０点の増加と定義される、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋのベースラインからの悪化がない、
ｃ） ３点ＰＧＡ ＶＡＳにおける≧０．３０点の増加によって定義される、対象のループス疾患活動性のベースラインからの悪化がない、
ｄ） 評価前に治験薬の中止や治験実施計画書で許容される閾値を超えた制限薬剤の使用がない

完全消散（ｃｒＢＩＣＬＡ、修正ＢＩＣＬＡ（ｍＢＩＣＬＡ）とも呼ばれる）応答には、すべてのベースラインＢＩＬＡＧ－２００４活動性の完全消散（すべてのベースラインＡ／ＢスコアがＤへ。ＣまたはＤスコアの悪化なし）が必要である。

５．８．３ ＣＬＡＳＩ（Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｒｅａ ａｎｄ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ炎症性疾患活動性）
ＣＬＥ患者の皮膚活動性及び損傷を特異的に追跡する手段として、２００５年にＣｕｔａｎｅｏｕｓ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｒｅａ ａｎｄ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ（ＣＬＡＳＩ）が開発された^４３。ＣＬＡＳＩは、身体の各部における皮膚疾患の活動性及び損傷を別個に定量化するシンプルな単一ページのツールである^４４。ＣＬＡＳＩは、皮膚活動性概要スコア（ＣＬＡＳＩ－Ａ）及び損傷概要スコア（ＣＬＡＳＩ－Ｄ）を特徴とする。

Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｒｅａ ａｎｄ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ（ＣＬＡＳＩ）は、皮膚エリテマトーデスの疾患活性及び損傷を定量化する。これによって異なる応答レベルの治療を区別することができ、例えば、これによってベースラインからの活動スコアにおける特定の割合低下を検出することができ、または平均値／中央値スコアによって報告することができる。特に、ＣＬＡＳＩは、ループスの皮膚病変を評価するために使用される検証済みの指標であり、２つの別個のスコアからなる：第１のスコアは、疾患の炎症活動性をまとめたものであり、第２のスコアは、疾患によって生じる損傷の評価尺度である。活動性スコアは、紅斑、鱗屑／肥大、粘膜病変、最近の脱毛、及び非瘢痕性脱毛症を考慮したものである。損傷スコアは、色素沈着、瘢痕化／萎縮／脂肪織炎、及び頭皮の瘢痕化を表す。対象に、自身の色素沈着が１２か月以上持続するかどうかを尋ね、該当する場合、色素沈着スコアを２倍にする。上記のパラメータのそれぞれを、特に皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）に最も多く関与しているために特異的に含められる１３の異なる解剖学的位置で測定する。各領域の最も重度の病変を測定する。

改変型ＣＬＡＳＩ（ｍＣＬＡＳＩ）は、皮膚の紅斑、鱗屑／肥大、及び頭皮の炎症を表すＣＬＡＳＩの活動性部分として定義される。頭皮の炎症を伴わない口腔内潰瘍及び脱毛症の活動性は、損傷の評価尺度と同様に、ｍＣＬＡＳＩ解析からは除外される。ｍＣＬＡＳＩを用いて測定した皮疹の臨床的に意味のある改善は、ベースライン活動性スコアの≧５０％の低下によって定義される。

５．８．４ ＳＲＩ（≧４の全身性エリテマトーデスレスポンダー指数）
対象は、以下の基準のすべてを満たす場合にＳＲＩ（４）を達成する：
・ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにおける≧４点のベースラインからの減少、
・ＢＩＬＡＧ－２００４を使用したベースラインと比較して、１つ以上のＢＩＬＡＧ－２００４ Ａまたは２つ以上のＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂ項目によって定義される、新規器官系への影響なし、
・３点ＰＧＡ ＶＡＳにおける≧０．３０点の増加によって定義される、対象のループス疾患活動性のベースラインからの悪化がない。

ＳＲＩ（Ｘ）（Ｘ＝５、６、７、または８）は、以下の基準を満たす対象の割合によって定義される：
・ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにおける≧Ｘ点のベースラインからの減少、
・ＢＩＬＡＧ－２００４を使用したベースラインと比較して、１つ以上のＢＩＬＡＧ－２００４ Ａまたは２つ以上のＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂ項目によって定義される、新規器官系への影響なし、
・３点ＰＧＡ ＶＡＳにおける≧０．３０点の増加によって定義される、対象のループス疾患活動性のベースラインからの悪化がない。

５．８．５ ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ（Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ ２０００）
ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ疾患活動性指数は、それぞれ定義を含む器官症状のリストからなる。認定された調査員または指定された医師は、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ評価を完了し、各症状が最後の４週間で「存在する」か「不在である」かを判定する。この評価には、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋの実験室カテゴリーの評価のために血液及び尿を採取することも含まれる。

ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ評価は、２４のループス関連項目からなる。これは、記述子に特定の器官の「重み」を乗じた重み付けした手法である。例えば、腎記述子に４を乗算し、中枢神経記述子に８を乗算し、これらの重み付けされた器官の症状を最終的なスコアに合計する。ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋのスコア範囲は、０～１０５点であり、０は非活動性疾患を示す。ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋのスコアは、ループス疾患活動性の有効で信頼性のある高感度な臨床的評価である。臨床検査値取得のための来診前３０日間の期間を用いて計算したＳＬＥＤＡＩ－２Ｋは、１０日のウィンドウを有するＳＬＥＤＡＩ－２Ｋと同様であることが示されている^４５。

ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにより定義される皮疹の消散は、ベースライン時の皮疹スコア≧２を有する患者についての５２週目におけるスコア０として定義される。

５．９ Ｉ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャー（ＩＦＮＧＳ）
Ｉ型ＩＦＮはＳＬＥ疾患の病因の中心的役割を果たすと考えられ、アニフロルマブはこの経路の阻害を標的とする。Ｉ型ＩＦＮ発現と抗ＩＦＮ療法に対する応答との関係を理解するには、Ｉ型ＩＦＮ活性化によって対象の疾患が進行するか否かを知る必要がある。しかしながら、Ｉ型ＩＦＮの直接測定は依然として課題である。そのため、ｍＲＮＡマーカーの特定のセットに対する標的タンパク質の過剰発現の効果を評価するために、転写産物ベースのマーカーが開発された。これらのマーカーの発現は、全血中で容易に検出され、ＳＬＥの皮膚などの疾患組織における発現と相関を示す。ＳＬＥ対象についての転写産物スコアの二峰性分布は、ＩＦＮ試験の高値と低値の部分集団を画定することをサポートする（図１）。Ｉ型ＩＦＮ試験は、ＷＯ２０１１０２８９３３Ａ１に記載されており、その全体が参照により本明細書に援用される。Ｉ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャーを用いて、Ｉ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャー（ＩＦＮＧＳ）試験の高値患者またはＩＦＮＧＳ試験の低値患者を有する対象を識別してもよい。ＩＦＮＧＳ試験は、対象の全血中の１８Ｓ、ＡＣＴＢ、及びＧＡＰＤＨの３つの参照遺伝子と比較した、遺伝子ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、及びＲＳＡＤ２の発現を測定する。試験の結果は、患者を低レベルまたは高レベルのＩＦＮ誘導性遺伝子発現を有する２つの群に分類する事前に確立されたカットオフと比較したスコアである（図１）。

遺伝子の発現は、ＲＴ－ＰＣＲによって測定してもよい。遺伝子の検出に適したプライマー及びプローブは、ＷＯ２０１１０２８９３３に記載されている。ＩＦＮＧＳ試験のための遺伝子発現を測定するための適切なキットは、ＱＩＡＧＥＮ ｔｈｅｒａｓｃｒｅｅｎ（登録商標）ＩＦＩＧｘ ＲＧＱ ＲＴ－ＰＣＲキット（ＩＦＩＧｘキット）であり、これはＢｒｏｈａｗｎ ｅｔ ａｌ．^４６に記載されており、その全体が参照により本明細書に援用される。

５．１０ Ｉ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャー（ＩＦＮＧＳ）
インターフェロン遺伝子シグネチャー（ＩＦＮＧＳ）は、Ｉ型ＩＦＮリガンド（ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、及びＩＦＮ－ω）の結合によってＩＦＮ受容体（ＩＦＮＡＲ１）が活性化されると発現が増加する一連の特定遺伝子の転写産物として定義される。２つのインターフェロン遺伝子シグネチャーは、Ｓａｐｈｎｅｌｏ及びシファリムマブの試験の一部として使用され、異なる読み取り値を提供する：４遺伝子インターフェロン遺伝子シグネチャーは、末梢血シグネチャーであり、これはゲノムワイドな遺伝子発現研究に由来し、さらに定量的ＰＣＴ試験（４つの遺伝子に基づいてＩＦＮ遺伝子発現を特異的に測定するために開発された）によって検証された。これは、疾患または特定の患者の疾患がＩ型ＩＦＮによって引き起こされているかどうかを理解するためにベースラインにおいてさらに使用される。２１個のインターフェロン遺伝子シグネチャーは、ゲノムワイドな遺伝子発現研究に由来する末梢血シグネチャーである。これは、処置後の１型インターフェロンシグナル伝達阻害の評価尺度を提供することにより、Ｓａｐｈｎｅｌｏの薬力学的効果を試験するために使用される。

ＩＦＮ２１遺伝子シグネチャー（ＩＦＮＧＳ）は、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達の検証済みの薬力学的マーカーであり、ＳＬＥ、ループス腎炎、筋炎、シェーグレン、及び強皮症を含むＩ型ＩＦＮ媒介疾患の患者において上昇する。

４遺伝子ＩＦＮＧＳスコアを、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、及びＲＳＡＤ２発現を測定することにより計算する。５遺伝子ＩＦＮＧＳスコアを、ＩＦＩ２７、ＲＳＡＤ２、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６発現を測定することにより計算する。２１遺伝子ＩＦＮＧＳスコアを、表５に示す遺伝子を測定することによって計算する。対象の全血または組織内のｍＲＮＡを検出することによって遺伝子発現を測定してもよい。ＩＦＮＧＳ（４遺伝子、５遺伝子、または２１遺伝子）スコアは、対象の血液または組織におけるＩＦＮＧＳ遺伝子発現（例えば、ｍＲＮＡ）を測定し、遺伝子発現レベルを、血液または組織におけるハウスキーピング遺伝子または制御遺伝子、例えば、ＡＣＴＢ、ＧＡＰＤＨ、及び１８Ｓ ｒＲＮＡの発現と比較することによって対象において検出してもよい。

６ 実施例１：ＭＵＳＥ，ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌ．ｇｏｖ識別番号：ＮＣＴ０１４３８４８９
ＭＵＳＥは、ＳＬＥの標準治療（ＳＯＣ）に対する応答が不十分な慢性の中等度～重度の活動性ＳＬＥを有する成人参加者における２つの静脈内（ＩＶ）治療レジメンの有効性と安全性を評価する、多国籍多施設無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間比較第２相試験であった。被験薬（アニフロルマブまたはプラセボ）を４週間ごとに（２８日）計１３回固定用量で投与した。

ＭＵＳＥは、全体が参照により本明細書に援用されるＦｕｒｉｅ ｅｔ ａｌ．２０１７^３３にさらに詳細に記載されている。

７ 実施例２：ＴＵＬＩＰ Ｉ及びＩＩ、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌ．ｇｏｖ識別番号：ＮＣＴ０２４４６９１２及びＮＣＴ０２４４６８９９
ＴＵＬＩＰ Ｉ及びＴＵＬＩＰ ＩＩは、標準治療（ＳＯＣ）処置を受けている間に中等度～重度の活動性の自己抗体陽性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を有する対象において、アニフロルマブの２回投与による静脈内（ＩＶ）治療レジメンの、プラセボに対する有効性と安全性を評価するための第３相多施設多国籍無作為化二重盲検プラセボ対照試験である。

７．１．１ 制限された薬剤
対象が以下のうちの１つを投与された場合、その対象を非レスポンダーとみなした。スルファサラジン；ダナゾール；ダプソン；アザチオプリン＞２００ｍｇ／日、または０週目（１日目）より多い日用量；ミコフェノール酸モフェチル＞２．０ｇ／日またはミコフェノール酸＞１．４４ｇ／日または０週目（１日目）より多い日用量；経口、皮下、または筋肉内メトトレキサート＞２５ｍｇ／週、または０週目（１日目）より多い日用量；ミゾリビン１５０ｍｇ／日または０週目（１日目）より多い日用量；経口投与、皮下投与、または筋肉内メトトレキサートの投与経路の変更；コルチコステロイドの静脈内投与＞４０ｍｇ／日、ただしメチルプレドニゾロンまたは等価物≦１ｍｇ／日；筋肉内コルチコステロイド＞８０ｍｇ／日メチルプレドニゾロンまたは等価物；皮下または筋肉内コルチコステロイド前駆体；コルチコステロイドの皮下または筋肉内前駆体；ＯＣＳ＞４０ｍｇ／日のプレドニゾンまたは等価物の処置；１４日超の投与期間にわたる１日目の用量を上回るＯＣＳによる処置；長い生物学的半減期を有するコルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン、ベタメタゾン）；カルシニューリン阻害剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス［局所を含む］）またはレフルノミドを含むが、これらに限定されない他の免疫抑制剤。シクロスポリンの点眼剤は、本試験での使用に許容可能であった。

ＴＵＬＩＰ Ｉは、全体が参照により本明細書に援用されるＦｕｒｉｅ ｅｔ ａｌ．２０１９^３４にさらに詳細に記載されている。ＴＵＬＩＰ ＩＩの結果は、Ｍｏｒａｎｄ ｅｔ ａｌ．２０２０^３２に示されており、その全体が参照により本明細書に援用される。

８ 実施例３：ステロイド漸減
８．１ 概要
８．１．１ 背景及び目的
グルココルチコイドは、有意な毒性と関連しているにもかかわらず、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）治療の中心となっている。したがって、ＳＬＥ治療の優先目標は、グルココルチコイドの使用を減らすことである。グルココルチコイドの節約は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の管理にとって重要な優先課題である。本発明者らは、中等度～重度のＳＬＥ患者におけるＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２第３相試験由来のプールされたデータを解析して、グルココルチコイドの漸減に対するアニフロルマブの効果を評価した。

８．１．２ 方法
ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２は、静脈内投与アニフロルマブ（４８週間にわたって３００ｍｇ、４週間ごとに）の無作為化プラセボ対照５２週試験であった。本発明者らは、ベースラインで≧１０ｍｇ／日のグルココルチコイドを投与されている患者におけるグルココルチコイド用量の変化、臨床検査評価、患者報告アウトカム（ＰＲＯ）、及び安全性を、治療群ごとに、及び治療群に関係なくグルココルチコイド漸減応答によって評価した。ベースラインで≧１０ｍｇ／日のグルココルチコイドを投与する患者のプールされたコホートにおいて、本発明者らは、４０週目までに≦７．５ｍｇ／日を達成し、５２週目まで持続することとして定義される持続的なグルココルチコイド漸減応答を達成した患者におけるグルココルチコイド用量の変化、患者報告アウトカム（ＰＲＯ）、及び安全性を評価した。

８．１．３ 結果
ベースラインで≧１０ｍｇ／日のグルココルチコイドを投与され、アニフロルマブで治療した合計５０．５％（９６／１９０）の患者は、持続的なグルココルチコイドの低減（≦７．５ｍｇ／日、４０～５２週目；グルココルチコイドのレスポンダー）を達成したのに対し、プラセボでは３１．８％（５９／１８５）であった（公称Ｐ＜０．００１）。平均累積グルココルチコイド用量は、アニフロルマブにおいてプラセボと比較して８％減少し、グルココルチコイドのレスポンダーにおいてノンレスポンダーと比較して４４％減少した。アニフロルマブ治療のレスポンダー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ Ｌｕｐｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｇｒｏｕｐ－ｂａｓｅｄ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ Ｌｕｐｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔによる）に分類されたほとんどの患者は、グルココルチコイドのレスポンダー（８０％［７２／８９］）であった。安全性は、群間で類似していた。しかしながら、グルココルチコイドのノンレスポンダーでは、より重度の有害事象が報告されている。

８．１．４ 結論
アニフロルマブにより、グルココルチコイドの用量が低減される一方で疾患活動性が改善した。グルココルチコイドの漸減は、さらなる健康上の利点とも関連している。中等度～重度のＳＬＥの患者では、持続的なグルココルチコイドの漸減は、ＰＲＯ、血圧の改善、及びＳＡＥの減少と関連している。アニフロルマブで治療された患者におけるグルココルチコイドの漸減率がより高いことに加え、これらの結果は、ＳＬＥ管理の重要な目標であるグルココルチコイド関連有害作用を軽減するアニフロルマブの能力を示している。

８．２ 序文
グルココルチコイドはＳＬＥ患者の最大８０％で使用され、大部分は長期治療を受けている。それらの短期的な利点にもかかわらず、グルココルチコイドは有意な量の毒性と関連している。グルココルチコイドを服用していない患者と比較して、４年にわたって平均プレドニゾン用量が＞７．５ｍｇ／日のＳＬＥ患者は、白内障、骨粗鬆症性骨折、糖尿病、及び心血管疾患を含む器官障害のリスクがほぼ１０倍増加していた。対照的に、日用量≦７．５ｍｇ／日は、より少ない有害作用と関連している。

ＳＬＥの患者においてグルココルチコイドを使用しない場合に比べ、４年の期間にわたって平均プレドニゾン用量＞７．５ｍｇ／日であると、白内障、骨粗鬆症性骨折、糖尿病、及び心血管疾患を含む器官損傷のリスクが１０倍近く上昇することに関連していた。対照的に、日用量≦７．５ｍｇは、副作用がより少ない点で関連しており、このプレドニゾン用量の閾値は、有害なアウトカムのリスクが低いループス低疾患活動状態の定義に使用されるが、低いループス疾患活動性を有し、プレドニゾンで治療される患者は、低用量であっても、依然として感情的健康状態が悪い可能性がある。したがって、疾患全体の活動性及びグルココルチコイドの使用の双方を低下させるためには、ＳＬＥの新規で有効かつ長期の治療が必要である。

ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験由来のプールされたデータのこの解析において、本発明者らは、アニフロルマブ治療がグルココルチコイド用量の低減に与える影響を、プラセボと比較してさらに調査した。加えて、本発明者らは、患者報告アウトカム（ＰＲＯ）、臨床検査値、重度有害事象（ＳＡＥ）、ならびに心血管系有害事象（ＡＥ）に関して、グルココルチコイド低減に関連する変化があったかどうかを調査した。解析は、グルココルチコイド用量の漸減による潜在的な健康上の利点をより良く定義するために、治療群ごとの解析及び治療以外での群分け（グルココルチコイド≦７．５ｍｇ／日を漸減することができた患者、グルココルチコイドのレスポンダー）による解析の双方により実施した。

８．３ 方法
８．３．１ 患者及び試験の設計
これは、アニフロルマブの５２週ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験由来のプールされたデータの事後分析であり、これらの試験では、グルココルチコイド、抗マラリア薬、及び／または免疫抑制剤による標準治療にもかかわらず、中等度～重度であるＳＬＥ患者を無作為化して、アニフロルマブ３００ｍｇまたはプラセボを４週間ごとに４８週間静脈内注入した。試験の設計及び方法は、以前に詳細に記載されている^{３２，３４}。簡潔に述べると、適格な患者は１８～７０歳であり、ＳＬＥのＡｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ １９９７分類基準を満たしていた。ベースライン時に経口グルココルチコイド≧１０ｍｇ／日（プレドニゾンまたは等価物）を投与されている患者では、８～４０週目に≦７．５ｍｇ／日まで漸減する治験実施計画書で定められた試みが要求され、ベースライン時に＜１０ｍｇ／日の経口グルココルチコイドを投与されている患者でも漸減が許可された。４０～５２週目にすべての患者において安定した経口グルココルチコイド用量が必要とされた。

８．３．２ 試験のエンドポイント及び評価
この解析において、本発明者らは、ベースラインのグルココルチコイド≧１０ｍｇ／日を投与された患者について、ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２由来のプールされたデータにおいて、５２週目の持続的なグルココルチコイド用量の低減の予め指定された副次エンドポイントを評価した。解析には、ベースラインのグルココルチコイド≧１０ｍｇ／日を投与され、無作為化し、アニフロルマブ３００ｍｇまたはプラセボを投与された患者のみが含まれ、ＴＵＬＩＰ－１におけるアニフロルマブ１５０ｍｇ群は、これらの解析から除外された。プールされた患者データを、治療群の割り当てに関係なく、治療群及び／またはグルココルチコイドの漸減応答の双方により評価した。グルココルチコイドのレスポンダーは、経口グルココルチコイドの用量≦７．５ｍｇ／日を４０週目までに達成し、４０週目から５２週目までグルココルチコイド用量が一定であり、被験薬の恒久的な早期中断または治験実施計画書で許可された閾値を超える制限された薬剤の使用がないこととして定義された。状態のいずれかが５２週目に（例えば、欠測値のために）評価できない場合、患者はノンレスポンダーとして定義された。

８．３．３ アニフロルマブ及びプラセボ治療群におけるアウトカムの評価
持続的な経口グルココルチコイド用量低減を達成した患者の割合、ベースラインのグルココルチコイド日用量に対する最小二乗（ＬＳ）平均変化、及び平均曲線下面積（ＡＵＣ）により測定されるグルココルチコイドの累積用量を含むアウトカム評価尺度を、無作為してアニフロルマブ３００ｍｇ及びプラセボを投与した患者間で比較した。Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｉｌｌｎｅｓｓ Ｔｈｅｒａｐｙ－Ｆａｔｉｇｕｅ［ＦＡＣＩＴ－Ｆ］（＞３点の改善として定義される）における応答、Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ ３６ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｕｒｖｅｙ ｖｅｒｓｉｏｎ ２［ＳＦ－３６－ｖ２］［急性］身体的健康度［ＰＣＳ］及び精神的健康度［ＭＣＳ］（ＰＣＳにおける＞３．４及びＭＣＳにおける＞４．６の改善として定義される）における応答を含む、ＰＲＯの変化を、ベースラインから５２週目まで評価した。ベースラインから２４週目及び５２週目までの、体重、肥満指数（ＢＭＩ）、空腹時血糖値、コレステロール、血液学的数値（ヘマトクリット、赤血球、白血球、リンパ球、好中球、及び血小板）、ならびに心血管測定値（拡張期血圧及び収縮期血圧、ならびに心拍数）におけるＬＳ平均変化を評価した。重度有害事象（ＳＡＥ）及び心血管系有害事象（ＡＥ）も評価した。

８．３．４ アニフロルマブ３００ｍｇ及びプラセボ治療群において評価したアウトカム
持続的なグルココルチコイド漸減応答を達成した患者の割合、ベースラインのグルココルチコイド日用量からのＬＳ平均変化、グルココルチコイドの累積用量、ＰＲＯにおける応答の改善、及び安全性を含むアウトカム評価尺度もまた、ベースラインのグルココルチコイド≧１０ｍｇ／日を投与し、無作為化してアニフロルマブ３００ｍｇ及びプラセボを投与した患者の間で比較した。ＴＵＬＩＰ試験で定義したように、持続的グルココルチコイド漸減のレスポンダー及びＢｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ Ｌｕｐｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｇｒｏｕｐ（ＢＩＬＡＧ）ベースのＣｏｍｐｏｓｉｔｅ Ｌｕｐｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＢＩＣＬＡ）レスポンダーの割合の追加解析を、治療群間で比較した。

８．３．５ グルココルチコイドのレスポンダー及びノンレスポンダーにおけるアウトカムの評価
グルココルチコイド、ＰＲＯ、臨床検査値、ならびに安全性の累積用量を、治療群の割り当てに関係なく、５２週目にグルココルチコイドのレスポンダーとノンレスポンダーとの間で比較した。さらに、グルココルチコイドのレスポンダー及びＢｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ Ｌｕｐｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｇｒｏｕｐ（ＢＩＬＡＧ）－ｂａｓｅｄ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ Ｌｕｐｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＢＩＣＬＡ）のレスポンダーの割合を、治療群間で比較した。ＢＩＣＬＡ応答は、すべてのベースラインＢＩＬＡＧ－２００４のＡ及びＢスコアが低下し、他の器官系の悪化がなく、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋのベースラインからの悪化がなく、３点Ｐａｔｉｅｎｔ’ｓ Ｇｌｏｂａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ視覚的アナログ尺度においてベースラインから≧０．３０ポイントの増加がないものと定義された。

８．３．６ 統計解析
ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験の同様の設計により、結果をプールすることができた。主要エンドポイント及び重要な副次エンドポイントの検出力に基づいて、また適切な安全性データベースを確保するために、ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２のサンプルサイズを選択した。ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２では、１８０人の患者／群でそれぞれ＞９９％及び＞８８％の検出力が得られ、０．０５の両側αを用いて仮説は拒絶された（主要エンドポイントに差はなかった）。ベースラインからの変化を、反復測定混合モデル（ＭＭＲＭ）を使用して解析し、レスポンダー対ノンレスポンダーの比率を、層別Ｃｏｃｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌアプローチを使用して計算し、グルココルチコイドＡＵＣを共分散モデル分析により解析した。モデルには、グルココルチコイドの経口用量（＜１０ｍｇ／日または≧１０ｍｇ／日）、治療群、来診（プール分析の試験を含む）、治療と来診の交互作用、及び層別因子（スクリーニングでのＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコア［＜１０点対≧１０点］ならびにスクリーニングでの１型ＩＦＮ遺伝子シグネチャー試験結果［高値対低値］）を含む、ベースライン値の固定効果及び層別因子が含まれていた。すべてのＰ値、９５％ＣＩ及び標準誤差は、これらのモデルに基づいている。これらの分析は正式な試験戦略の一部ではなかったため、すべてのＰ値は公称である。欠落したデータは、欠落したデータを有する最初の来診に対して行われた最後の所見を使用して補完し、欠落したデータを有するその後の来診では補完しなかった。

８．４ 結果
８．４．１ 患者の人口統計及び臨床的特徴
２回のＴＵＬＩＰ試験を通して、７２６人の患者を無作為化して、アニフロルマブ３００ｍｇ（ｎ＝３６０［各試験において１８０人の患者］）またはプラセボ（ｎ＝３６６［ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２のそれぞれにおいて１８４人及び１８２人の患者］）を投与した。大部分の患者５９５／７２６（８２％）に、ベースライン時に経口グルココルチコイド（プレドニゾンまたは等価物）を投与し、そのうち３７５人には、≧１０ｍｇ／日（ｎ＝１９０、アニフロルマブ；ｎ＝１８５ プラセボ）を、双方の治療群に対して平均日用量１５．２ｍｇで投与した。患者の人口統計及びベースラインの臨床的特徴は、プールされたＴＵＬＩＰ試験からベースラインのグルココルチコイド≧１０ｍｇ／日を投与した患者の治療群の間で同等であった（表８－１）。

ＢＩＬＡＧ－２００４、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ Ｌｕｐｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｇｒｏｕｐ－２００４；ＢＭＩ、肥満指数；ＣＬＡＳＩ、Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｒｅａ ａｎｄ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ；ＨＤＬ、高密度リポタンパク質；ＩＦＮＧＳ、インターフェロン遺伝子シグネチャー；ＬＤＬ、低密度リポタンパク質；ＰＧＡ、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｇｌｏｂａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ；ＳＤ、標準偏差；ＳＤＩ、Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｎｇ Ｃｌｉｎｉｃｓ／Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ Ｄａｍａｇｅ Ｉｎｄｅｘ；ＳＬＥ、全身性エリテマトーデス；ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ、ＳＬＥ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ ２０００。
^ａ持続的なグルココルチコイド漸減のレスポンダーは、ベースラインのグルココルチコイド用量が１０ｍｇ／日以上の患者において、４０週目までにグルココルチコイド用量が≦７．５ｍｇ／日に減少すると共に、４０週目から５２週目まで用量の増加がないものとして定義される。ｂ経口グルココルチコイドには、プレドニゾンまたは等価物が含まれる。

治療群の割り当てにかかわらず、ベースラインのグルココルチコイド≧１０ｍｇ／日を投与した患者の中で、５２週目に、１５５人の患者がグルココルチコイドのレスポンダーとして分類され、２２０人がグルココルチコイドのノンレスポンダーとして分類された。患者の人口統計及び臨床的特徴も、グルココルチコイドのレスポンダー群とノンレスポンダー群との間で類似していたが、黒人／アフリカ系米国人患者がより高い割合でグルココルチコイドのノンレスポンダーであり、グルココルチコイドのノンレスポンダーは、ベースラインのグルココルチコイド平均日用量がレスポンダーと比較して高かった（表８－１）。

８．４．２ 持続的なグルココルチコイド漸減のレスポンダー対ノンレスポンダーのアウトカム
５２週間の治療中のグルココルチコイドの平均累積用量は、グルココルチコイド漸減のレスポンダーであった患者の間で、ノンレスポンダーに対して４４％低かった。（５２週目の平均［ＳＥ］ＡＵＣ：２８０８．２［７６．０］ｍｇ対５０２５．９［２３１．７］ｍｇ）（図２）持続的グルココルチコイド漸減のレスポンダー群は、ノンレスポンダーと比較して、ＦＡＣＩＴ－Ｆ、ＳＦ－３６ ＰＣＳ、及びＳＦ－３６ ＭＣＳスコア（すべてＰ＜０．００１）において臨床的に意味のある改善を示す患者が多かった（図３Ａ～Ｃ）。

５２週間の試験において、≧１のＡＥを有する患者の割合は、持続的なグルココルチコイド漸減のレスポンダーの９０．３％（１４０／１５５）及びノンレスポンダーの８３．２％（１８３／２２０）であった。重度ＡＥの発症率は、持続的なグルココルチコイド漸減のレスポンダーでは１６．８％（２６／１５５）であり、ノンレスポンダーでは２８．２％（６２／２２０）であった（表８－２）。重度ＡＥのうち、肺炎を含む重度感染症が最も一般的に報告されており、グルココルチコイドのレスポンダーの５．８％（９／１５５）及びノンレスポンダーの１３．２％（２９／２２０）で発症し、ＳＬＥの悪化がグルココルチコイド漸減のレスポンダーの２．６％（４／１５５）及びノンレスポンダーの５％（１１／２２０）で報告されている（表８－２）。グルココルチコイド漸減のレスポンダー及びノンレスポンダーのそれぞれ１２．３％（１９／１５５）及び１１．４％（２５／２２０）で心血管ＡＥが報告された（表８－３）。高血圧は、レスポンダー及びノンレスポンダーの双方で報告された最も一般的な心血管ＡＥであった。

ＳＡＥ、重度有害事象。^ａ持続的なグルココルチコイド漸減のレスポンダーは、ベースラインのグルココルチコイド用量が１０ｍｇ／日以上の患者において、４０週目までにグルココルチコイド用量が≦７．５ｍｇ／日に減少すると共に、４０週目から５２週目まで用量の増加がないものとして定義される。

４０週目（この時点からグルココルチコイド投薬が一定であることが求められる）において、持続的なグルココルチコイド漸減のレスポンダーは、ノンレスポンダーと比較して、収縮期座位血圧及び拡張期座位血圧が低く（それぞれＰ＝０．０２３及びＰ＜０．００１）、５２週目において拡張期座位血圧（Ｐ＝０．０１０）では差異が維持されていたが、収縮期座位血圧（Ｐ＝０．３８１）では維持されていなかった（表８－４）。５２週間の試験中、新規血圧補助療法を開始した持続的なグルココルチコイド漸減のレスポンダーは、ノンレスポンダーと比較して、より少数であった（７．５％［１１／１５５］対１５．９％［３５／２２０］）（Ｐ＝０．０２９）。

ＡＥ、有害事象。^ａ持続的なグルココルチコイド漸減のレスポンダーは、ベースラインのグルココルチコイド用量が１０ｍｇ／日以上の患者において、４０週目までにグルココルチコイド用量が≦７．５ｍｇ／日に減少すると共に、４０週目から５２週目まで用量の増加がないものとして定義される。

体重、ＢＭＩ、空腹時血糖値、コレステロール値、及び血球計測値の平均変化を表８－５に示す。５２週目において、平均変化は、グルココルチコイドのレスポンダーとノンレスポンダーとの間で概ね同様であった。両群において、ベースラインから５２週目にかけて体重及びＢＭＩは中等度の増加を示した。グルココルチコイドのレスポンダーはまた、変化がなかったノンレスポンダーと比較して、５２週目にトリグリセリドにおいて適度な減少を示した（表８－５）。

ＣＩ、信頼区間；ＬＳ、最小二乗；ＳＤ、標準偏差；ＳＥ、標準誤差。^ａ持続的なグルココルチコイド漸減のレスポンダーは、ベースラインのグルココルチコイド用量が１０ｍｇ／日以上の患者において、４０週目までにグルココルチコイド用量が≦７．５ｍｇ／日に減少すると共に、４０週目から５２週目まで用量の増加がないものとして定義される。

ＢＭＩ、肥満指数；ＨＤＬ、高密度リポタンパク質；ＬＤＬ、低密度リポタンパク質；ＳＤ、標準偏差。^ａ持続的なグルココルチコイド漸減のレスポンダーは、ベースラインにおいて≧１０ｍｇ／日を投与した患者について、４０週目までにグルココルチコイド用量が≦７．５ｍｇ／日に減少すると共に、４０週目から５２週目まで用量の増加がないものとして定義される。

８．４．３ グルココルチコイド漸減
患者の人口統計及びベースラインの臨床的特徴は、プールされたコホートからベースラインのグルココルチコイド≧１０ｍｇ／日を投与した患者の治療群の間で同等であった（表８－６）。

ＢＩＬＡＧ－２００４、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ Ｌｕｐｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｇｒｏｕｐ－２００４；ＢＭＩ、肥満指数；ＣＬＡＳＩ、Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｒｅａ ａｎｄ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ；ＨＤＬ、高密度リポタンパク質；ＩＦＮＧＳ、インターフェロン遺伝子シグネチャー；ＬＤＬ、低密度リポタンパク質；ＰＧＡ、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｇｌｏｂａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ；ＳＤ、標準偏差；ＳＤＩ、Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｎｇ Ｃｌｉｎｉｃｓ／Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ Ｄａｍａｇｅ Ｉｎｄｅｘ；ＳＬＥ、全身性エリテマトーデス；ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ、ＳＬＥ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ ２０００。^ａ経口グルココルチコイドにはプレドニゾンまたは等価物が含まれる。

事前に明示されたＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験では、ベースラインにおいて≧１０ｍｇ／日を投与した患者においてグルココルチコイドの副次エンドポイントが≦７．５ｍｇ／日まで持続的に減少し、アニフロルマブを投与したプールされたデータセットでは、プラセボと比較してより多くの患者がグルココルチコイド応答を達成した（５０．５％［９６／１８５］対３１．８％［５９／１８５］）（Ｐ＜０．００１）。より厳格なグルココルチコイド低減の閾値≦５ｍｇ／日を使用すると、アニフロルマブ群ではプラセボと比較して、より多くの患者が４０週目～５２週目に≦５ｍｇ／日の持続的なグルココルチコイド低減を達成した（Ｐ＝０．００３）（図４Ａ；図４Ｂ）。

８．４．４ 試験中のグルココルチコイド用量の変化
ＬＳ平均（ＳＤ）は、グルココルチコイド日用量におけるベースラインからの減少率が、プラセボ群の患者の－２７．７％（４．６）と比較して、アニフロルマブ群の患者では－４２．５％（４．５）であった（ＬＳ平均の差 －１４．８％、９５％ＣＩ －２７．１７％～－２．４２％、公称Ｐ＜０．０１９）。また、プラセボ群と比較して、より多くのアニフロルマブ群の患者が、≧２５％（Ｐ＜０．００１）、≧５０％（Ｐ＝０．００１）、≧７５％（Ｐ＝０．０６）、及び≧９０％（Ｐ＝０．０９）の持続的なグルココルチコイド減少を含む、４０週目～５２週目のベースラインからのより厳格な持続的なグルココルチコイド減少を示した（表８－７）。４０週目に経口グルココルチコイド用量≦７．５ｍｇ／日に達したアニフロルマブ群の６人の患者及びプラセボ群の５人の患者は、４０週目以後にその用量を＞７．５ｍｇ／日に増加させた。

ＣＩ、信頼区間；ＩＦＮＧＳ、インターフェロン遺伝子シグネチャー；ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ、Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ ２０００。
スクリーニングでの層別因子ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコア（＜１０点対≧１０点）及びスクリーニングでのＩ型ＩＦＮＧＳ試験結果（高値対低値）を用いて、層別Ｃｏｃｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌアプローチを用いて応答率の差を計算した。プールされた分析では、試験のために追加の層別係数を追加する（ＴＵＬＩＰ－１対ＴＵＬＩＰ－２）。

５２週間の治療中のグルココルチコイドの平均累積用量は、プラセボ群と比較してアニフロルマブ群で８％低く（５２週目における平均［ＳＤ］ＡＵＣ：３９４７．１［３６５５．５］ｍｇ対４２７５．８［１８５９．０］ｍｇ）、グルココルチコイドのレスポンダーであった患者の間で、ノンレスポンダーと比較して４４％低かった（５２週目における平均［ＳＤ］ＡＵＣ：２８０８．２［９４５．９］ｍｇ対５０２５．９［３４３６．６］ｍｇ）（図４Ｃ、図４Ｄ）。

ＬＳ平均（ＳＥ）は、グルココルチコイド日用量における５２週目のベースラインからの減少率が、プラセボ群の患者の－２７．７％（４．７）と比較して、アニフロルマブ群の患者では－４２．５％（４．５）であった（ＬＳ平均の差 －１４．８％、９５％ＣＩ －２７．１７％、－２．４２％、Ｐ＝０．０２１）。また、プラセボ群と比較して、より多くのアニフロルマブ群の患者が、≧２５％（Ｐ＜０．００１）、≧５０％（Ｐ＝０．００１）、≧７５％（Ｐ＝０．０５７）、及び≧９０％（Ｐ＝０．０８６）の持続的なグルココルチコイド用量の減少を含む、４０週目～５２週目のベースラインからのより厳格な持続的なグルココルチコイド減少を示した（表８－８）。

ＣＩ、信頼区間；ＩＦＮＧＳ、インターフェロン遺伝子シグネチャー；ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ、Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ ２０００。応答率、９５％ＣＩ、及び公称Ｐ値の差は、層別Ｃｏｃｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌアプローチを使用して計算した。

８．４．５ ＰＲＯ
ＦＡＣＩＴ－Ｆ、ＳＦ－３６ ＰＣＳ、及びＳＦ－３６ ＭＣＳのスコアは、ベースラインにおける治療群及びグルココルチコイドのレスポンダー及びノンレスポンダーで同様であった（表８－９）。アニフロルマブによる治療により、プラセボと比較して、ＳＦ－３６ ＭＣＳスコア（Ｐ＝０．０３）において名目上の有意な改善を示した患者が多くなったが、ＳＦ－３６ ＰＣＳまたはＦＡＣＩＴ－Ｆでは改善しなかった（図６Ａ～Ｃ）。グルココルチコイドのレスポンダー群は、ノンレスポンダーと比較して、すべてのＰＲＯ（すべてＰ＜０．００１）において名目上の有意な改善を示す、より多くの患者を有していた（図６２Ｄ～Ｆ）。

ＦＡＣＩＴ－Ｆ、Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｉｌｌｎｅｓｓ Ｔｈｅｒａｐｙ－Ｆａｔｉｇｕｅ；ＭＣＳ、精神的健康度；ＰＣＳ、身体的健康度；ＰＲＯ、患者報告アウトカム；ＳＤ、標準偏差；ＳＦ－３６、Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ ３６ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｕｒｖｅｙ。
^ａグルココルチコイドのレスポンダーは、ベースラインのグルココルチコイド用量が≧１０ｍｇ／日の患者において、４０週目までにグルココルチコイド用量が≦７．５ｍｇ／日に減少すると共に、４０週目から５２週目まで用量の増加がないものとして定義される。

８．４．６ グルココルチコイドのレスポンダーとＢＩＣＬＡのレスポンダーとの関連性
ＢＩＣＬＡ応答を達成したアニフロルマブ群の患者のうちの８０．１％（７２／８９）が持続的なグルココルチコイド減少応答を有していた（グルココルチコイドのレスポンダー）のに対し、ＢＩＣＬＡ応答を達成したプラセボ群の患者では７４．１％（４３／５８）であった。したがって、アニフロルマブ治療により、５２週目に３７．８％（７２／１９０）の患者がＢＩＣＬＡ応答とグルココルチコイド応答の双方を達成したのに対し、プラセボ治療患者では２３．２％（４３／１８５）であった。

アニフロルマブで治療し、かつベースラインのグルココルチコイド≧１０ｍｇ／日を投与した患者の合計４６．８％（８９／１９０）が、５２週目にＢＩＣＬＡ応答を達成したのに対し、プラセボを投与した患者では３１．４％（５８／１８５）であった（図５、図７）。ＢＩＣＬＡのレスポンダーでは、高い割合が、持続的なグルココルチコイドの漸減応答も達成した（アニフロルマブ投与の８０．９％［７２／８９］及びプラセボ投与の７４．１％［４３／５８］）。したがって、アニフロルマブ治療により、３７．８％（７２／１９０）の患者が５２週目においてＢＩＣＬＡ応答と持続的グルココルチコイド漸減応答との組み合わせを達成したのに対し、プラセボを投与した患者では２３．３％（４３／１８５）であった（差異１４．６％、９５％ＣＩ ５．３％、２３．９％、Ｐ＝０．００２）（図５、図７）。

８．４．７ 臨床検査値の変化
８．４．７．１ バイタルサイン
ベースラインの収縮期座位血圧及び拡張期座位血圧の平均値及び心拍数は４０週目においてプラセボと比較してアニフロルマブ治療において低く、この４０週目からは、グルココルチコイド用量が一定であることが求められ（すべての公称Ｐ＜０．０５）、５２週目において、５２週目の群間治療の差は有意に異ならなかった（表８－１０）。同様に、４０週目において、グルココルチコイドのレスポンダーは、ノンレスポンダーと比較して、収縮期座位血圧及び拡張期座位血圧が低く（それぞれ、Ｐ＝０．０２及びＰ＜０．００１）、５２週目において、拡張期座位血圧（Ｐ＝０．０１）の差異が維持されていたが、収縮期座位血圧（Ｐ＝０．３８）では維持されていなかった。グルココルチコイドのレスポンダーとノンレスポンダーの心拍数の差は、４０週目または５２週目において名目上の有意水準に達しなかった（表８－１０）。患者の治療中にアニフロルマブ群で開始した補充的な血圧薬の使用は、プラセボ群で６．３％（１２／１９０）及び１８．４％（３４／１８５）であり、グルココルチコイドのレスポンダーの７．１％（１１／１５５）及びノンレスポンダーの１５．９％（３５／２２０）が、試験中に新規血圧薬を開始した（表８－１１）。

ＬＳ、最小二乗；ＳＤ、標準偏差；ＳＥ、標準誤差。
^ａグルココルチコイドのレスポンダーは、ベースラインのグルココルチコイド用量が≧１０ｍｇ／日の患者において、４０週目までにグルココルチコイド用量が≦７．５ｍｇ／日に減少すると共に、４０週目から５２週目まで用量の増加がないものとして定義される。

^ａグルココルチコイドのレスポンダーは、ベースラインのグルココルチコイド用量が≧１０ｍｇ／日の患者において、４０週目までにグルココルチコイド用量が≦７．５ｍｇ／日に減少すると共に、４０週目から５２週目まで用量の増加がないものとして定義される。

８．４．７．１．１ 臨床検査値
体重、ＢＭＩ、空腹時血糖値、コレステロール値、及び血球計測値のＬＳ平均変化を表８－１２に示す。２４週目及び５２週目のＬＳ平均変化は、治療群間で、及びグルココルチコイドのレスポンダーとノンレスポンダー間で概ね同様であった。注目すべきことに、アニフロルマブ治療及びグルココルチコイド応答により、２４週目及び５２週目において、体重及びＢＭＩがベースラインから増加した。ＢＭＩに関するシフト表を表８－１３に示す。さらに、アニフロルマブ治療により、プラセボと比較して血球測定値（赤血球、白血球、リンパ球、好中球、及び血小板）が増加した一方、プラセボ群の患者は、ベースライン値または安定値から平均値が減少した。

ＢＭＩ、肥満指数；ＬＳ、最小二乗；ＳＤ、標準偏差；ＳＥ、標準誤差。
^ａグルココルチコイドのレスポンダーは、ベースラインにおいて≧１０ｍｇ／日を投与した患者について、４０週目までにグルココルチコイド用量が≦７．５ｍｇ／日に減少すると共に、４０週目から５２週目まで用量の増加がないものとして定義される。

ＢＭＩ、肥満指数
^ａグルココルチコイドのレスポンダーは、ベースラインのグルココルチコイド用量が≧１０ｍｇ／日の患者において、４０週目までにグルココルチコイド用量が≦７．５ｍｇ／日に減少すると共に、４０週目から５２週目まで用量の増加がないものとして定義される。

８．４．８ 安全性
重度ＡＥの発症率は、アニフロルマブ群で２１．１％（４０／１９０）、プラセボ群で２５．９％（４８／１８５）であり、グルココルチコイドのレスポンダーの１６．８％（２６／１５５）、ノンレスポンダーの２８．２％（６２／２２０）で重度ＡＥが報告された（表８－１４）。アニフロルマブ群及びプラセボ群の患者のそれぞれ１０．０％及び１３．５％において、ならびにグルココルチコイドのレスポンダー及びノンレスポンダーのそれぞれ１１．４％及び１２．３％において、心血管ＡＥが報告された（表８－１５）。高血圧は、すべての群で報告された最も一般的な心血管ＡＥであった。

ＳＡＥ、重度有害事象
^ａグルココルチコイドのレスポンダーは、ベースラインのグルココルチコイド用量が≧１０ｍｇ／日の患者において、４０週目までにグルココルチコイド用量が≦７．５ｍｇ／日に減少すると共に、４０週目から５２週目まで用量の増加がないものとして定義される。

ＡＥ、有害事象
^ａグルココルチコイドのレスポンダーは、ベースラインのグルココルチコイド用量が≧１０ｍｇ／日の患者において、４０週目までにグルココルチコイド用量が≦７．５ｍｇ／日に減少すると共に、４０週目から５２週目まで用量の増加がないものとして定義される。

８．５ 考察
疾患活動性の制御及びグルココルチコイドの使用に起因する薬物毒性の回避は、ＳＬＥ疾患管理ガイドラインで強調された最も重要な２つの治療目標である。中等度～重度のＳＬＥ患者におけるアニフロルマブのＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験由来のプールされたデータの解析において、本発明者らは、治療割り当てに関係しない持続的なグルココルチコイド漸減の下流における効果を評価した。持続的なグルココルチコイド漸減は、５２週間にわたって使用した平均累積グルココルチコイド用量の４４％の減少と関連していた。持続的にグルココルチコイドを漸減させた患者は、疲労、身体及び精神の健康、ならびに血圧低下について、グルココルチコイドのノンレスポンダーと比較して意味のある改善を示す傾向にあった。持続的な漸減はまた、感染症を含むＳＡＥの減少に関連していた。

アニフロルマブ治療は、プラセボと比較してよりグルココルチコイドの漸減を促進し、アニフロルマブ治療患者は、持続的なグルココルチコイドの漸減と疾患活動性の低下との組み合わせを達成する傾向にあった。

ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験由来のプールされたデータのこの事後分析では、ベースラインで≧１０ｍｇ／日のグルココルチコイド用量を投与した患者のうち、アニフロルマブを投与した患者は、プラセボを投与した患者よりもグルココルチコイド用量が減少する傾向にあった。グルココルチコイドの漸減を促進する一方で、アニフロルマブ治療はまた、疾患活動性、血圧、血球測定値、及び健康に関連する生活の質に有益な効果を及ぼしていた。治療群に関係なく、グルココルチコイドを漸減することができた患者は、アニフロルマブ治療で観察される改善と同様か、またはそれを上回る改善を示した。

ＳＬＥ患者では、持続性の疾患活動性及び長期化したグルココルチコイド治療が器官損傷の主要な予測因子である。したがって、疾患活動性を改善しつつグルココルチコイドの使用を減らすことは、臨床医及び患者の双方にとってＳＬＥを管理するための最も重要な治療目標の１つである。しかしながら、一部の患者、特に長期のグルココルチコイド療法を受けている患者では、完全かつステロイドフリーの臨床的寛解を達成し、維持することは困難である^４７。それにもかかわらず、平均プレドニゾン用量を各々１ｍｇ／日減少させることが、将来の器官損傷のリスクを推定で３％～６％減少することにつながると推定されるように、グルココルチコイド曝露を減らすことは有益であり、患者が低用量（≦７．５ｍｇ／日）に達するかどうかに関係なく、グルココルチコイドの悪影響を制限することが報告されている。本発明者らの分析では、持続的な用量の減少に加えて、アニフロルマブ治療患者は、グルココルチコイドの日用量の減少、５２週間にわたる累積用量の減少、閾値の大幅な減少、及びプラセボを投与した患者よりも少ない用量増加を果たしており、これらはすべて、ＳＬＥ患者に長期的な健康効果をもたらすことができた。持続的なグルココルチコイドの漸減は、疲労の軽減及び身体及び精神の健康の改善を含むＰＲＯの改善と関連していた。睡眠障害、気分障害、及び筋肉への異化作用はすべて、高用量のグルココルチコイドの認識された有害作用であることから、これらの改善の背後にあるメカニズムはグルココルチコイド用量の減少に直接関連している可能性が一部ある。

グルココルチコイドの使用は、ＳＬＥ疾患の活動性とは無関係に、ＳＬＥ患者の冠動脈性心疾患のリスク因子であることが報告されている。多くの報告では、プレドニゾンの用量に関連して、血清総コレステロール、血圧、血糖、トリグリセリド、及び体重の増加が報告されている^４８。本発明者らは、収縮期血圧及び拡張期血圧、心拍数、治療中の新規血圧薬、ならびに心血管ＡＥを含む心血管系の健康のいくつかの分野における治療差を調べた。アニフロルマブで治療した患者では、４０週目において収縮期血圧及び拡張期血圧の有意な低下が認められた。無作為化してアニフロルマブを投与した患者による補充的な血圧薬の使用は、一貫して、無作為してプラセボを投与した患者を上回っており、これは５２週目の治療の差異を混乱させた可能性がある。試験中にグルココルチコイドのレスポンダー及びノンレスポンダーが新規血圧薬を開始する割合に差異はなかった。ＳＬＥ患者の最大７４％における高血圧の報告と一致して、高血圧は、治療群及びレスポンダー群にわたって患者の２％～６％で報告された最も一般的な心血管ＡＥであった。

本発明者らは、グルココルチコイドの漸減が、収縮期血圧及び拡張期血圧の測定された減少と関連していることを見出した。さらに、試験中に新規降圧薬の投与を開始したグルココルチコイド漸減患者は少数であった。この介入は、観測される血圧の絶対差を最小限に抑える傾向があるため、血圧の低下は、この集団においてグルココルチコイド漸減の実際上の利点である。これらの血圧の変化は、この集団における将来の心血管疾患の長期的リスクの低下に寄与し得る。

予想外にも、体重及びＢＭＩの平均の変化は、アニフロルマブで治療された患者及びグルココルチコイドのレスポンダーに分類された患者について軽度の体重増加を示した。この結果は、ＴＵＬＩＰ試験中の患者における疾患活動性が改善されたため、健康状態の改善に応じた重量増加であった可能性がある。

結論として、ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験における中等度～重度のＳＬＥ患者由来のプールされたデータにおいて、アニフロルマブ治療は、ＳＬＥ疾患全体の活動性を改善すると同時に、経口グルココルチコイド療法の減少を可能にした。これらの結果は、アニフロルマブがグルココルチコイドの累積用量とその結果として生じる副作用のグルココルチコイド関連リスクを減少させる可能性を支持しており、これは長期のＳＬＥ治療の目標である。

９ 実施例４：第２相及び第３相アニフロルマブ試験に適用される新規のストリンジェントなアウトカム評価尺度
９．１ 背景技術
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の患者の治療は、できるだけ低用量のグルココルチコイド（ＧＣ）で維持しながら、疾患活動性を低下させ、フレアを予防することを目的とすべきである。Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ Ｌｕｐｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｇｒｏｕｐ（ＢＩＬＡＧ）－ｂａｓｅｄ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ Ｌｕｐｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＢＩＣＬＡ）は、ＳＬＥ臨床試験において頻繁に評価に利用される包括的な疾患活動性の評価である。ＢＩＣＬＡの応答は、ＢＩＬＡＧ－２００４によって評価される、ベースライン時に影響を受けるすべてのドメインが改善し、他のＢＩＬＡＧ－２００４ドメインの悪化がなく、ＳＬＥ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ ２０００（ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ）及びＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｇｌｏｂａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＰＧＡ）の両方のベースラインに対する悪化がないことを必要とする。

Ｉ型インターフェロン受容体抗体であるアニフロルマブを投与した全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）患者は、第２相ＭＵＳＥならびに第３相ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験の５２週目において、ＢＩＬＡＧ－ｂａｓｅｄ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ Ｌｕｐｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＢＩＣＬＡ）応答率がプラセボと比較して高かった。アニフロルマブを投与した患者はまた、フレアが少なく、プラセボと比較してより多くの患者がグルココルチコイド（ＧＣ）を漸減することができた。

９．２ 目的
ＴＵＬＩＰ－２、ＴＵＬＩＰ－１及びＭＵＳＥ由来のＳＬＥ患者において、よりストリンジェントなＢＩＣＬＡの定義を用いて、アニフロルマブ治療応答性をプラセボに対して評価すること、ならびにＢＩＣＬＡ及びＳＬＥ Ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ Ｉｎｄｅｘ（ＳＲＩ［４］）の二重応答を必要とする新規エンドポイントを評価すること。

９．３ 方法
ＭＵＳＥ、ＴＵＬＩＰ－１、及びＴＵＬＩＰ－２は、標準的な治療を行っているにもかかわらず中等度～重度のＳＬＥ患者における静脈内アニフロルマブ（４８週間にわたって４週間ごとに）の無作為化プラセボ対照５２週試験であった。ベースラインで≧１０ｍｇ／日のＧＣを投与した患者では、≦７．５ｍｇ／日への漸減が４０週目までに達成され、かつ５２週を通して維持された場合、漸減は持続したものとみなされた。ベースラインで＜１０ｍｇ／日のＧＣを投与した患者では、４０週目の用量がベースライン用量以下であり、４０週目～５２週目に増加しない場合、ＧＣ漸減は持続した。この事後分析では：１）ＢＩＣＬＡ及びＳＲＩ（４）の双方の応答基準を満たし、２）持続的なＧＣ漸減によって５２週目にＢＩＣＬＡ応答を達成し、３）５２週目にＢＩＣＬＡ応答を達成し、かつ１２週目以降にフレアを有さず（フレアは、前回の来診時と比較して、≧１の新規ＢＩＬＡＧ－２００４ Ａまたは≧２の新規ＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂスコアと定義される）、４）持続的なＧＣ漸減によって５２週目にＢＩＣＬＡ応答を達成し、かつ１２週目以降にフレアを有さず、ならびに５）５２週目に、すべてのベースラインＢＩＬＡＧ－２００４活動性の完全消散（ベースラインのすべてのＡ／ＢスコアがＤへ。ＣまたはＤスコアの悪化なし）を必要とする修正ＢＩＣＬＡ（ｍＢＩＣＬＡ、ｃｒＢＩＣＬＡ）応答を達成した患者について、５つの新規エンドポイントの応答率をアニフロルマブ３００ｍｇ対プラセボ群で比較した。

９．３．１ 新規のストリンジェントなアウトカム評価尺度
この事後分析では：１）ＢＩＣＬＡ及びＳＲＩ（４）の双方の応答基準を満たし、２）持続的なＧＣ漸減によって５２週目にＢＩＣＬＡ応答を達成し、３）５２週目にＢＩＣＬＡ応答を達成し、かつ１２週目以降にフレアを有さず（フレアは、前回の来診時と比較して、≧１の新規ＢＩＬＡＧ－２００４ Ａまたは≧２の新規ＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂスコアと定義される）、４）持続的なＧＣ漸減によって５２週目にＢＩＣＬＡ応答を達成し、かつ１２週目以降にフレアを有さず、ならびに５）５２週目に、すべてのベースラインＢＩＬＡＧ－２００４活動性の完全消散（ベースラインのすべてのＡ／ＢスコアがＤへ。ＣまたはＤスコアの悪化なし）を必要とする修正ＢＩＣＬＡ（ｃｒＢＩＣＬＡ）応答を達成した患者について、５つの新規エンドポイントの応答率をアニフロルマブ３００ｍｇ対プラセボ群で比較した（表９－１）。

９．３．２ 統計解析
応答率、治療差、９５％信頼区間（ＣＩ）、オッズ比、標準誤差、及び公称Ｐ値を、層別Ｃｏｃｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌアプローチ６（層別因子：スクリーニング時のＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコア、１日目ＧＣ用量、及びスクリーニング時のインターフェロン遺伝子シグネチャー［ＩＦＮＧＳ］ステータス）を使用して計算した。

９．４ 結果
評価する患者には、アニフロルマブ３００ｍｇ（ＭＵＳＥ、ｎ＝９９；ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２、ｎ＝１８０）またはプラセボ（ＭＵＳＥ、ｎ＝１０２；ＴＵＬＩＰ－１、ｎ＝１８４；ＴＵＬＩＰ－２、ｎ＝１８２）を投与した。人口統計及びベースライン疾患の特徴は、一般的に釣り合いがとれていた（表９－２）。

ＭＵＳＥ、ＴＵＬＩＰ－１、及びＴＵＬＩＰ－２を通して５つのストリンジェントなＢＩＣＬＡエンドポイントすべてについて、プラセボよりもアニフロルマブ３００ｍｇが優位に評価される応答率の差が観察された（図８）。より多くの患者が、アニフロルマブ存在下でプラセボと比較して５２週目にＢＩＣＬＡ及びＳＲＩ（４）の両方に対する応答基準を満たした（治療差、１４．３％～２８．６％；公称Ｐ値≦０．００４）。患者の大部分が、アニフロルマブ存在下でプラセボと比較して、持続的なＧＣ漸減と共に５２週目にＢＩＣＬＡ応答を示した。より多くの患者が、アニフロルマブ存在下でプラセボと比較して、１２週目以降にフレアを伴わず、５２週目にＢＩＣＬＡ応答を示した。より多くの患者が、アニフロルマブの存在下でプラセボと比較して、５２週目にＢＩＣＬＡ応答を示し、ＧＣ漸減が持続すると共に１２週目以降にフレアをまったく伴わなかった（治療差、１５．３％～１９．３％；公称Ｐ値≦０．００６）。より多くの患者が、アニフロルマブの存在下でプラセボと比較して、５２週目にｃｒＢＩＣＬＡ応答（ベースライン疾患活動性の完全消散を必要とする）を達成した（治療差、１１．１％～１４．１％、公称Ｐ値≦０．０１７）。

プラセボに対してアニフロルマブ３００ｍｇが優位に評価されるオッズ比が、５２週目における５つすべてのエンドポイントで観察された（図８）
－ ＢＩＣＬＡ応答＋持続的なＧＣ漸減、範囲：１．７２～３．９７
－ ＢＩＣＬＡ応答＋１２週目以降にフレアなし、範囲：２．３０～３．４７
－ ＢＩＣＬＡ応答＋１２週目以降にフレアなし＋持続的なＧＣ漸減、範囲：２．６５～４．１６
－ 完全消散ＢＩＣＬＡ（ｃｒＢＩＣＬＡ）応答（ＢＩＬＡＧ－２００４ Ａ／Ｂスコアの完全消散を必要とする）、範囲：２．４５～２．７４
－ ＢＩＣＬＡ＋ＳＲＩ（４）応答、範囲：１．８９～３．７６

ｃｒＢＩＣＬＡ応答についてプラセボよりもアニフロルマブが優位に評価されるプラスの治療差が、およそ３２週目（ＴＵＬＩＰ－１においては２８週目）から観察され、ＴＵＬＩＰ－２、ＴＵＬＩＰ－１及びＭＵＳＥにおいて５２週目まで持続した（図９）

９．５ 結論
ＳＬＥ患者における第２相試験及び第３相試験では、アニフロルマブ治療は、持続的なＧＣ漸減とフレアを伴わないＢＩＣＬＡ応答、ベースラインの疾患活動性の完全消散を必要とするＢＩＣＬＡ応答、及びＢＩＣＬＡ及びＳＲＩ（４）の二重応答を含む、５つの新規のストリンジェントなＢＩＣＬＡベースのエンドポイント定義を使用した場合、プラセボと比較して疾患制御の改善と一貫して関連していた。すべてのベースラインのＢＩＬＡＧ－２００４ Ａ／Ｂスコアの完全消散を必要とするｃｒＢＩＣＬＡ応答は、早くて２８週目から５２週目まで持続した。これらの結果は、ＳＬＥ患者における重要な治療目標である、包括的な疾患活動性の低下、フレアの抑制、及び最小限のＧＣの使用のためのアニフロルマブの能力を支持している。

１０ 実施例５：注射装置
アニフロルマブを、プレフィルドシリンジ（ＰＦＳ）（図１０Ａ）またはオートインジェクター（ＡＩ）（図１０Ｂ）などの注射装置［１］［９］によって投与する。

１０．１ オートインジェクター
アニフロルマブは、オートインジェクター［１］によって投与してもよい。オートインジェクターは、分解図（図１１Ａ）及び組み立てられた形態（図１１Ｂ）で示されている。ラベル［４］を巻き、オートインジェクター［１］に取り付ける（図１１Ｃ）。このオートインジェクターは、オートインジェクターハウジング［３］、キャップ及びキャップリムーバ［２］ならびに駆動装置［５］を有する。液体アニフロルマブ製剤の単位用量［６］が、オートインジェクターハウジング［３］に収容されている。単位用量［６］は、覗き窓［７］を通して見ることができる。

１０．２ 安全装置付きプレフィルドシリンジ
アニフロルマブを、安全装置付きプレフィルドシリンジ（ＡＰＦＳ）［８］によって投与してもよい。ＡＰＦＳ［８］は、図１２Ａにおいて組み立てられた状態で、及び図１２Ｂの分解図において示される一次容器［９］に収容されている単位用量のアニフロルマブ［６］を含む。一次容器［９］は、プランジャストッパ［１６］を有する。一次容器は、０．８ｍｌの公称充容量［１７］を有するが、０．８ｍｌを僅かに超えて収容し得る。一次容器［９］内の残りの空間には、気泡［１８］が取り込まれる。気泡［１８］は、３～５ｍｍ、任意選択で４ｍｍのサイズを有し得る。一次容器［９］は、規定のストッパ位置［１９］を有する。

安全装置付きプレフィルドシリンジ（ＡＰＦＳ）一次容器［９］が、ニードルガード［１２］、指掛け用フランジ［１１］、及びプランジャロッド［１３］を含むＰＦＳ組立体［８］内に設けられる（図１２Ｃ、図１２Ｄ）。ラベル［１４］が、ＰＦＳ組立体［８］内の一次容器［９］に提供される。ラベル［１４］は、ラベル配置位置［１５］でシリンジ［９］に巻き付けられる。

１０．３ パッケージ
注射装置［１］［８］が、キット［２０］に提供される（図１３）。ラベル［４］［１４］が、パッケージ内のＡＰＦＳまたはオートインジェクターに提供される。ラベルは、注射装置［１］、［８］の使用説明書を含む。パッケージにはタンパーシールが含まれる。

参考文献
本明細書に記載するすべての刊行物は、参照により本明細書に援用される。
（１） Ｐｏｎｓ－Ｅｓｔｅｌ， Ｇ． Ｊ．；Ａｌａｒｃｏｎ， Ｇ． Ｓ．；Ｓｃｏｆｉｅｌｄ， Ｌ．；Ｒｅｉｎｌｉｂ， Ｌ．；Ｃｏｏｐｅｒ， Ｇ． Ｓ． Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｔｈｅ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ｓｅｍｉｎ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ２０１０， ３９ （４）， ２５７－２６８． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｓｅｍａｒｔｈｒｉｔ．２００８．１０．００７．
（２） ＭｃＣａｕｌｉｆｆｅ， Ｄ． Ｐ． Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ｓｅｍｉｎ Ｃｕｔａｎ Ｍｅｄ Ｓｕｒｇ ２００１， ２０ （１）， １４－２６． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０５３／ｓｄｅｒ．２００１．２３０９１．
（３） Ｕｖａ， Ｌ．；Ｍｉｇｕｅｌ， Ｄ．；Ｐｉｎｈｅｉｒｏ， Ｃ．；Ｆｒｅｉｔａｓ， Ｊ． Ｐ．；Ｍａｒｑｕｅｓ Ｇｏｍｅｓ， Ｍ．；Ｆｉｌｉｐｅ， Ｐ． Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｄｉｓ ２０１２， ２０１２， ８３４２９１． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１５５／２０１２／８３４２９１．
（４） Ｚａｙａｔ， Ａ． Ｓ．；Ｍｄ Ｙｕｓｏｆ， Ｍ． Ｙ．；Ｗａｋｅｆｉｅｌｄ， Ｒ． Ｊ．；Ｃｏｎａｇｈａｎ， Ｐ． Ｇ．；Ｅｍｅｒｙ， Ｐ．；Ｖｉｔａｌ， Ｅ． Ｍ． Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ ｉｎ Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｏｆ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ： Ａ Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ （Ｏｘｆｏｒｄ） ２０１６， ５５ （３）， ４８５－４９４． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０９３／ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ／ｋｅｖ３４３．
（５） Ｓａ， Ｃ．；Ｅ， Ａ．；Ａ， Ｒ．；Ｄ， Ｉ． Ｄａｍａｇｅ ａｎｄ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ａ ｇｒｏｕｐ ｏｆ Ｂｒｉｔｉｓｈ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｕｐ ｆｏｒ ｏｖｅｒ １０ ｙｅａｒｓ ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｍｅｄ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／１９３５９３４３／ （ａｃｃｅｓｓｅｄ Ｆｅｂ ８， ２０２１）． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０９３／ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ／ｋｅｐ０６２．
（６） Ｍｕｒｉｍｉ－Ｗｏｒｓｔｅｌｌ， Ｉ． Ｂ．；Ｌｉｎ， Ｄ． Ｈ．；Ｎａｂ， Ｈ．；Ｋａｎ， Ｈ． Ｊ．；Ｏｎａｓａｎｙａ， Ｏ．；Ｔｉｅｒｃｅ， Ｊ． Ｃ．；Ｗａｎｇ， Ｘ．；Ｄｅｓｔａ， Ｂ．；Ａｌｅｘａｎｄｅｒ， Ｇ． Ｃ．；Ｈａｍｍｏｎｄ， Ｅ． Ｒ． Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｏｒｇａｎ Ｄａｍａｇｅ ａｎｄ Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ： Ａ Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ Ｍｅｔａ－Ａｎａｌｙｓｉｓ．ＢＭＪ Ｏｐｅｎ ２０２０， １０ （５）， ｅ０３１８５０． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１３６／ｂｍｊｏｐｅｎ－２０１９－０３１８５０．
（７） Ｄｏｒｉａ， Ａ．；Ｂｒｉａｎｉ， Ｃ． Ｌｕｐｕｓ： Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ｌｏｎｇ－Ｔｅｒｍ Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ．Ｌｕｐｕｓ ２００８， １７ （３）， １６６－１７０． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１７７／０９６１２０３３０７０８７６１２．
（８） Ｐｅｔｒｉ， Ｍ． Ｌｏｎｇ－Ｔｅｒｍ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ Ｌｕｐｕｓ．Ａｍ Ｊ Ｍａｎａｇ Ｃａｒｅ ２００１， ７ （１６ Ｓｕｐｐｌ）， Ｓ４８０－４８５．
（９） Ｚｏｎａｎａ－Ｎａｃａｃｈ， Ａ．；Ｂａｒｒ， Ｓ． Ｇ．；Ｍａｇｄｅｒ， Ｌ． Ｓ．；Ｐｅｔｒｉ， Ｍ． Ｄａｍａｇｅ ｉｎ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ ａｎｄ Ｉｔｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ２０００， ４３ （８）， １８０１－１８０８． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／１５２９－０１３１（２００００８）４３：８＜１８０１：：ＡＩＤ－ＡＮＲ１６＞３．０．ＣＯ；２－Ｏ．
（１０） Ｕｒｏｗｉｔｚ， Ｍ． Ｂ．；Ｂｏｏｋｍａｎ， Ａ． Ａ．；Ｋｏｅｈｌｅｒ， Ｂ． Ｅ．；Ｇｏｒｄｏｎ， Ｄ． Ａ．；Ｓｍｙｔｈｅ， Ｈ． Ａ．；Ｏｇｒｙｚｌｏ， Ｍ． Ａ． Ｔｈｅ Ｂｉｍｏｄａｌ Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ Ｐａｔｔｅｒｎ ｏｆ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ １９７６， ６０ （２）， ２２１－２２５． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／０００２－９３４３（７６）９０４３１－９．
（１１） Ｐａｔｅｌ， Ｄ． Ｄ．；Ａｎｔｏｎｉ， Ｃ．；Ｆｒｅｅｄｍａｎ， Ｓ． Ｊ．；Ｌｅｖｅｓｑｕｅ， Ｍ． Ｃ．；Ｓｕｎｄｙ， Ｊ． Ｓ． Ｐｈａｓｅ ２ ｔｏ Ｐｈａｓｅ ３ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｓ： Ｒｅａｓｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｕｃｃｅｓｓ ａｎｄ Ｆａｉｌｕｒｅ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１７， １４０ （３）， ６８５－６８７． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｊａｃｉ．２０１７．０４．０２９．
（１２） Ｄｏｗｄｅｎ， Ｈ．；Ｍｕｎｒｏ， Ｊ． Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｕｃｃｅｓｓ Ｒａｔｅｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｆｏｃｕｓ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２０１９， １８ （７）， ４９５－４９６． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｄ４１５７３－０１９－０００７４－ｚ．
（１３） Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇ， Ｒ． ＷＨＹ ＣＡＮ’Ｔ ＷＥ ＦＩＮＤ Ａ ＮＥＷ ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ ＦＯＲ ＳＬＥ？Ｊ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ ２００９， ３２ （３－４）， ２２３－２３０． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｊａｕｔ．２００９．０２．００６．
（１４） Ｉｓｅｎｂｅｒｇ， Ｄ． Ａ．；Ｐｅｔｒｉ， Ｍ．；Ｋａｌｕｎｉａｎ， Ｋ．；Ｔａｎａｋａ， Ｙ．；Ｕｒｏｗｉｔｚ， Ｍ． Ｂ．；Ｈｏｆｆｍａｎ， Ｒ． Ｗ．；Ｍｏｒｇａｎ－Ｃｏｘ， Ｍ．；Ｉｉｋｕｎｉ， Ｎ．；Ｓｉｌｋ， Ｍ．；Ｗａｌｌａｃｅ， Ｄ． Ｊ． Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｔａｂａｌｕｍａｂ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ： Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ＩＬＬＵＭＩＮＡＴＥ－１， ａ ５２－Ｗｅｅｋ， Ｐｈａｓｅ ＩＩＩ， Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ， Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ， Ｄｏｕｂｌｅ－Ｂｌｉｎｄ， Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｓｔｕｄｙ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２０１６， ７５ （２）， ３２３－３３１． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１３６／ａｎｎｒｈｅｕｍｄｉｓ－２０１５－２０７６５３．
（１５） Ｉｓｅｎｂｅｒｇ， Ｄ．；Ｍｅｒｒｉｌｌ， Ｊ．；Ｈｏｆｆｍａｎ， Ｒ．；Ｌｉｎｎｉｋ， Ｍ．；Ｍｏｒｇａｎ－Ｃｏｘ， Ｍ．；Ｖｅｅｎｈｕｉｚｅｎ， Ｍ．；Ｉｉｋｕｎｉ， Ｎ．；Ｄｉｃｋｓｏｎ， Ｃ．；Ｓｉｌｋ， Ｍ．；Ｗａｌｌａｃｅ， Ｄ．；Ｄｏｒｎｅｒ， Ｔ． ＯＰ０１８４ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ｔａｂａｌｕｍａｂ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ （ＳＬＥ）： Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ２ Ｐｈａｓｅ ３， ５２－Ｗｅｅｋ， Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ， Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ， Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔｒｉａｌｓ．Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ２０１５， ７４ （Ｓｕｐｐｌ ２）， １４１－１４１． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１３６／ａｎｎｒｈｅｕｍｄｉｓ－２０１５－ｅｕｌａｒ．１１９５．
（１６） Ｆｕｒｉｅ， Ｒ． Ａ．；Ｌｅｏｎ， Ｇ．；Ｔｈｏｍａｓ， Ｍ．；Ｐｅｔｒｉ， Ｍ． Ａ．；Ｃｈｕ， Ａ． Ｄ．；Ｈｉｓｌｏｐ， Ｃ．；Ｍａｒｔｉｎ， Ｒ． Ｓ．；Ｓｃｈｅｉｎｂｅｒｇ， Ｍ． Ａ．；ＰＥＡＲＬ－ＳＣ Ｓｔｕｄｙ． Ａ Ｐｈａｓｅ ２， Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ， Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ ｏｆ Ｂｌｉｓｉｂｉｍｏｄ， ａｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｂ Ｃｅｌｌ Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ， ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｍｏｄｅｒａｔｅ－ｔｏ－Ｓｅｖｅｒｅ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ， ｔｈｅ ＰＥＡＲＬ－ＳＣ Ｓｔｕｄｙ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２０１５， ７４ （９）， １６６７－１６７５． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１３６／ａｎｎｒｈｅｕｍｄｉｓ－２０１３－２０５１４４．
（１７） Ｍｅｒｒｉｌｌ， Ｊ． Ｔ．；Ｓｈａｎａｈａｎ， Ｗ． Ｒ．；Ｓｃｈｅｉｎｂｅｒｇ， Ｍ．；Ｋａｌｕｎｉａｎ， Ｋ． Ｃ．；Ｗｏｆｓｙ， Ｄ．；Ｍａｒｔｉｎ， Ｒ． Ｓ． Ｐｈａｓｅ ＩＩＩ Ｔｒｉａｌ Ｒｅｓｕｌｔｓ ｗｉｔｈ Ｂｌｉｓｉｂｉｍｏｄ， ａ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｂ－Ｃｅｌｌ Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ， ｉｎ Ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｗｉｔｈ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ （ＳＬＥ）： Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ａ Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ， Ｄｏｕｂｌｅ－Ｂｌｉｎｄ， Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔｒｉａｌ． Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ２０１８， ７７ （６）， ８８３－８８９． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１３６／ａｎｎｒｈｅｕｍｄｉｓ－２０１８－２１３０３２．
（１８） Ｉｓｅｎｂｅｒｇ， Ｄ．；Ｇｏｒｄｏｎ， Ｃ．；Ｌｉｃｕ， Ｄ．；Ｃｏｐｔ， Ｓ．；Ｒｏｓｓｉ， Ｃ． Ｐ．；Ｗｏｆｓｙ， Ｄ． Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ａｔａｃｉｃｅｐｔ ｆｏｒ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ Ｆｌａｒｅｓ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｍｏｄｅｒａｔｅ－ｔｏ－Ｓｅｖｅｒｅ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ （ＳＬＥ）： ５２－Ｗｅｅｋ Ｄａｔａ （ＡＰＲＩＬ－ＳＬＥ Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ Ｔｒｉａｌ）．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２０１５， ７４ （１１）， ２００６－２０１５． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１３６／ａｎｎｒｈｅｕｍｄｉｓ－２０１３－２０５０６７．
（１９） Ａｌａｒｃｏｎ－Ｓｅｇｏｖｉａ， Ｄ．；Ｔｕｍｌｉｎ， Ｊ． Ａ．；Ｆｕｒｉｅ， Ｒ． Ａ．；ＭｃＫａｙ， Ｊ． Ｄ．；Ｃａｒｄｉｅｌ， Ｍ． Ｈ．；Ｓｔｒａｎｄ， Ｖ．；Ｂａｇｉｎ， Ｒ． Ｇ．；Ｌｉｎｎｉｋ， Ｍ． Ｄ．；Ｈｅｐｂｕｒｎ， Ｂ．；ＬＪＰ ３９４ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ． ＬＪＰ ３９４ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｎａｌ Ｆｌａｒｅ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ： Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ａ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ， Ｄｏｕｂｌｅ－Ｂｌｉｎｄ， Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｓｔｕｄｙ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ２００３， ４８ （２）， ４４２－４５４． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ａｒｔ．１０７６３．
（２０） Ｍａｈｉｅｕ， Ｍ． Ａ．；Ｓｔｒａｎｄ， Ｖ．；Ｓｉｍｏｎ， Ｌ． Ｓ．；Ｌｉｐｓｋｙ， Ｐ． Ｅ．；Ｒａｍｓｅｙ－Ｇｏｌｄｍａｎ， Ｒ． Ａ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ｉｎ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ｌｕｐｕｓ ２０１６， ２５ （１０）， １１２２－１１４０． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１７７／０９６１２０３３１６６５２４９２．
（２１） Ｒｏｖｉｎ， Ｂ． Ｈ．；Ｆｕｒｉｅ， Ｒ．；Ｌａｔｉｎｉｓ， Ｋ．；Ｌｏｏｎｅｙ， Ｒ． Ｊ．；Ｆｅｒｖｅｎｚａ， Ｆ． Ｃ．；Ｓａｎｃｈｅｚ－Ｇｕｅｒｒｅｒｏ， Ｊ．；Ｍａｃｉｕｃａ， Ｒ．；Ｚｈａｎｇ， Ｄ．；Ｇａｒｇ， Ｊ． Ｐ．；Ｂｒｕｎｅｔｔａ， Ｐ．；Ａｐｐｅｌ， Ｇ．；ＬＵＮＡＲ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ Ｇｒｏｕｐ． Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ａｃｔｉｖｅ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ Ｌｕｐｕｓ Ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ： Ｔｈｅ Ｌｕｐｕｓ Ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｗｉｔｈ Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ Ｓｔｕｄｙ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ２０１２， ６４ （４）， １２１５－１２２６． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ａｒｔ．３４３５９．
（２２） Ｍｅｒｒｉｌｌ， Ｊ． Ｔ．；Ｎｅｕｗｅｌｔ， Ｃ． Ｍ．；Ｗａｌｌａｃｅ， Ｄ． Ｊ．；Ｓｈａｎａｈａｎ， Ｊ． Ｃ．；Ｌａｔｉｎｉｓ， Ｋ． Ｍ．；Ｏａｔｅｓ， Ｊ． Ｃ．；Ｕｔｓｅｔ， Ｔ． Ｏ．；Ｇｏｒｄｏｎ， Ｃ．；Ｉｓｅｎｂｅｒｇ， Ｄ． Ａ．；Ｈｓｉｅｈ， Ｈ．－Ｊ．；Ｚｈａｎｇ， Ｄ．；Ｂｒｕｎｅｔｔａ， Ｐ． Ｇ． Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｉｎ Ｍｏｄｅｒａｔｅｌｙ－ｔｏ－Ｓｅｖｅｒｅｌｙ Ａｃｔｉｖｅ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ： Ｔｈｅ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ， Ｄｏｕｂｌｅ－Ｂｌｉｎｄ， Ｐｈａｓｅ ＩＩ／ＩＩＩ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ Ｔｒｉａｌ． Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ２０１０， ６２ （１）， ２２２－２３３． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ａｒｔ．２７２３３．
（２３） Ｄａｉｋｈ， Ｄ． Ｉ．；Ｗｏｆｓｙ， Ｄ． Ｃｕｔｔｉｎｇ Ｅｄｇｅ： Ｒｅｖｅｒｓａｌ ｏｆ Ｍｕｒｉｎｅ Ｌｕｐｕｓ Ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ ｗｉｔｈ ＣＴＬＡ４Ｉｇ ａｎｄ Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２００１， １６６ （５）， ２９１３－２９１６． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．４０４９／ｊｉｍｍｕｎｏｌ．１６６．５．２９１３．
（２４） Ｍｅｒｒｉｌｌ， Ｊ． Ｔ．；Ｂｕｒｇｏｓ－Ｖａｒｇａｓ， Ｒ．；Ｗｅｓｔｈｏｖｅｎｓ， Ｒ．；Ｃｈａｌｍｅｒｓ， Ａ．；Ｄ’Ｃｒｕｚ， Ｄ．；Ｗａｌｌａｃｅ， Ｄ． Ｊ．；Ｂａｅ， Ｓ． Ｃ．；Ｓｉｇａｌ， Ｌ．；Ｂｅｃｋｅｒ， Ｊ．－Ｃ．；Ｋｅｌｌｙ， Ｓ．；Ｒａｇｈｕｐａｔｈｉ， Ｋ．；Ｌｉ， Ｔ．；Ｐｅｎｇ， Ｙ．；Ｋｉｎａｓｚｃｚｕｋ， Ｍ．；Ｎａｓｈ， Ｐ． Ｔｈｅ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ａｂａｔａｃｅｐｔ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｎｏｎ－Ｌｉｆｅ－Ｔｈｒｅａｔｅｎｉｎｇ Ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ： Ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ Ｔｗｅｌｖｅ－Ｍｏｎｔｈ， Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ， Ｅｘｐｌｏｒａｔｏｒｙ， Ｐｈａｓｅ ＩＩｂ， Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ， Ｄｏｕｂｌｅ－Ｂｌｉｎｄ， Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔｒｉａｌ． Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ２０１０， ６２ （１０）， ３０７７－３０８７． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ａｒｔ．２７６０１．
（２５） Ｓｔｒａｎｄ， Ｖ．；Ｐｅｔｒｉ， Ｍ．；Ｋａｌｕｎｉａｎ， Ｋ．；Ｇｏｒｄｏｎ， Ｃ．；Ｗａｌｌａｃｅ， Ｄ． Ｊ．；Ｈｏｂｂｓ， Ｋ．；Ｋｅｌｌｅｙ， Ｌ．；Ｋｉｌｇａｌｌｅｎ， Ｂ．；Ｗｅｇｅｎｅｒ， Ｗ． Ａ．；Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ， Ｄ． Ｍ． Ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ ｆｏｒ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｍｏｄｅｒａｔｅ ｔｏ Ｓｅｖｅｒｅ Ｆｌａｒｉｎｇ ＳＬＥ： Ｈｅａｌｔｈ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ａｎｄ Ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ Ｕｓｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ＡＬＬＥＶＩＡＴＥ Ｔｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ Ｓｔｕｄｙ ＳＬ０００６．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ （Ｏｘｆｏｒｄ） ２０１４， ５３ （３）， ５０２－５１１． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０９３／ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ／ｋｅｔ３７８．
（２６） Ｗａｌｌａｃｅ， Ｄ． Ｊ．；Ｋａｌｕｎｉａｎ， Ｋ．；Ｐｅｔｒｉ， Ｍ． Ａ．；Ｓｔｒａｎｄ， Ｖ．；Ｈｏｕｓｓｉａｕ， Ｆ． Ａ．；Ｐｉｋｅ， Ｍ．；Ｋｉｌｇａｌｌｅｎ， Ｂ．；Ｂｏｎｇａｒｄｔ， Ｓ．；Ｂａｒｒｙ， Ａ．；Ｋｅｌｌｅｙ， Ｌ．；Ｇｏｒｄｏｎ， Ｃ． Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｍｏｄｅｒａｔｅ／Ｓｅｖｅｒｅ Ａｃｔｉｖｅ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ： Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ＥＭＢＬＥＭ， ａ Ｐｈａｓｅ ＩＩｂ， Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ， Ｄｏｕｂｌｅ－Ｂｌｉｎｄ， Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ， Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ Ｓｔｕｄｙ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２０１４， ７３ （１）， １８３－１９０． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１３６／ａｎｎｒｈｅｕｍｄｉｓ－２０１２－２０２７６０．
（２７） Ｗａｌｌａｃｅ， Ｄ． Ｊ．；Ｓｔｒａｎｄ， Ｖ．；Ｍｅｒｒｉｌｌ， Ｊ． Ｔ．；Ｐｏｐａ， Ｓ．；Ｓｐｉｎｄｌｅｒ， Ａ． Ｊ．；Ｅｉｍｏｎ， Ａ．；Ｐｅｔｒｉ， Ｍ．；Ｓｍｏｌｅｎ， Ｊ． Ｓ．；Ｗａｊｄｕｌａ， Ｊ．；Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ， Ｊ．；Ｌｉ， Ｃ．；Ｄｉｅｈｌ， Ａ．；Ｖｉｎｃｅｎｔ， Ｍ． Ｓ．；Ｂｅｅｂｅ， Ｊ．；Ｈｅａｌｅｙ， Ｐ．；Ｓｒｉｄｈａｒａｎ， Ｓ． Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ａｎ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ ６ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ： Ａ Ｐｈａｓｅ ＩＩ Ｄｏｓｅ－Ｒａｎｇｉｎｇ Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔｒｉａｌ． Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ２０１７， ７６ （３）， ５３４－５４２． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１３６／ａｎｎｒｈｅｕｍｄｉｓ－２０１６－２０９６６８．
（２８） Ｂｌａｉｒ， Ｈ． Ａ．；Ｄｕｇｇａｎ， Ｓ． Ｔ． Ｂｅｌｉｍｕｍａｂ： Ａ Ｒｅｖｉｅｗ ｉｎ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ｄｒｕｇｓ ２０１８， ７８ （３）， ３５５－３６６． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００７／ｓ４０２６５－０１８－０８７２－ｚ．
（２９） Ｎａｖａｒｒａ， Ｓ． Ｖ．；Ｇｕｚｍａｎ， Ｒ． Ｍ．；Ｇａｌｌａｃｈｅｒ， Ａ． Ｅ．；Ｈａｌｌ， Ｓ．；Ｌｅｖｙ， Ｒ． Ａ．；Ｊｉｍｅｎｅｚ， Ｒ． Ｅ．；Ｌｉ， Ｅ． Ｋ．－Ｍ．；Ｔｈｏｍａｓ， Ｍ．；Ｋｉｍ， Ｈ．－Ｙ．；Ｌｅｏｎ， Ｍ． Ｇ．；Ｔａｎａｓｅｓｃｕ， Ｃ．；Ｎａｓｏｎｏｖ， Ｅ．；Ｌａｎ， Ｊ．－Ｌ．；Ｐｉｎｅｄａ， Ｌ．；Ｚｈｏｎｇ， Ｚ． Ｊ．；Ｆｒｅｉｍｕｔｈ， Ｗ．；Ｐｅｔｒｉ， Ｍ． Ａ．；ＢＬＩＳＳ－５２ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ． Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ｂｅｌｉｍｕｍａｂ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ａｃｔｉｖｅ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ： Ａ Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ， Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ， Ｐｈａｓｅ ３ Ｔｒｉａｌ． Ｌａｎｃｅｔ ２０１１， ３７７ （９７６７）， ７２１－７３１． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／Ｓ０１４０－６７３６（１０）６１３５４－２．
（３０） Ｆｕｒｉｅ， Ｒ．；Ｐｅｔｒｉ， Ｍ．；Ｚａｍａｎｉ， Ｏ．；Ｃｅｒｖｅｒａ， Ｒ．；Ｗａｌｌａｃｅ， Ｄ． Ｊ．；Ｔｅｇｚｏｖａ， Ｄ．；Ｓａｎｃｈｅｚ－Ｇｕｅｒｒｅｒｏ， Ｊ．；Ｓｃｈｗａｒｔｉｎｇ， Ａ．；Ｍｅｒｒｉｌｌ， Ｊ． Ｔ．；Ｃｈａｔｈａｍ， Ｗ． Ｗ．；Ｓｔｏｈｌ， Ｗ．；Ｇｉｎｚｌｅｒ， Ｅ． Ｍ．；Ｈｏｕｇｈ， Ｄ． Ｒ．；Ｚｈｏｎｇ， Ｚ． Ｊ．；Ｆｒｅｉｍｕｔｈ， Ｗ．；ｖａｎ Ｖｏｌｌｅｎｈｏｖｅｎ， Ｒ． Ｆ．；ＢＬＩＳＳ－７６ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ． Ａ Ｐｈａｓｅ ＩＩＩ， Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ， Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｂｅｌｉｍｕｍａｂ， ａ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｈａｔ Ｉｎｈｉｂｉｔｓ Ｂ Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ， ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ２０１１， ６３ （１２）， ３９１８－３９３０． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ａｒｔ．３０６１３．
（３１） ｖａｎ Ｖｏｌｌｅｎｈｏｖｅｎ， Ｒ． Ｆ．；Ｐｅｔｒｉ， Ｍ．；Ｗａｌｌａｃｅ， Ｄ． Ｊ．；Ｒｏｔｈ， Ｄ． Ａ．；Ｍｏｌｔａ， Ｃ． Ｔ．；Ｈａｍｍｅｒ， Ａ． Ｅ．；Ｔａｎｇ， Ｙ．；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ， Ａ． Ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ Ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ Ｄｏｓｅ Ｏｖｅｒ Ｆｉｆｔｙ‐Ｔｗｏ Ｗｅｅｋｓ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ： Ｐｏｏｌｅｄ Ａｎａｌｙｓｅｓ Ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｐｈａｓｅ ＩＩＩ Ｂｅｌｉｍｕｍａｂ Ｔｒｉａｌｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ２０１６， ６８ （９）， ２１８４－２１９２． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ａｒｔ．３９６８２．
（３２） Ｍｏｒａｎｄ， Ｅ． Ｆ．；Ｆｕｒｉｅ， Ｒ．；Ｔａｎａｋａ， Ｙ．；Ｂｒｕｃｅ， Ｉ． Ｎ．；Ａｓｋａｎａｓｅ， Ａ． Ｄ．；Ｒｉｃｈｅｚ， Ｃ．；Ｂａｅ， Ｓ．－Ｃ．；Ｂｒｏｈａｗｎ， Ｐ． Ｚ．；Ｐｉｎｅｄａ， Ｌ．；Ｂｅｒｇｌｉｎｄ， Ａ．；Ｔｕｍｍａｌａ， Ｒ． Ｔｒｉａｌ ｏｆ Ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ ｉｎ Ａｃｔｉｖｅ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０２０， ３８２ （３）， ２１１－２２１． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０５６／ＮＥＪＭｏａ１９１２１９６．
（３３） Ｆｕｒｉｅ， Ｒ．；Ｋｈａｍａｓｈｔａ， Ｍ．；Ｍｅｒｒｉｌｌ， Ｊ． Ｔ．；Ｗｅｒｔｈ， Ｖ． Ｐ．；Ｋａｌｕｎｉａｎ， Ｋ．；Ｂｒｏｈａｗｎ， Ｐ．；Ｉｌｌｅｉ， Ｇ． Ｇ．；Ｄｒａｐｐａ， Ｊ．；Ｗａｎｇ， Ｌ．；Ｙｏｏ， Ｓ．；Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ， ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃ． Ｓ． Ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ， ａｎ Ａｎｔｉ－Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ‐α Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ， ｉｎ Ｍｏｄｅｒａｔｅ‐ｔｏ‐Ｓｅｖｅｒｅ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ＆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ （Ｈｏｂｏｋｅｎ， Ｎ．ｊ．） ２０１７， ６９ （２）， ３７６． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ａｒｔ．３９９６２．
（３４） Ｆｕｒｉｅ， Ｒ． Ａ．；Ｍｏｒａｎｄ， Ｅ． Ｆ．；Ｂｒｕｃｅ， Ｉ． Ｎ．；Ｍａｎｚｉ， Ｓ．；Ｋａｌｕｎｉａｎ， Ｋ． Ｃ．；Ｖｉｔａｌ， Ｅ． Ｍ．；Ｆｏｒｄ， Ｔ． Ｌ．；Ｇｕｐｔａ， Ｒ．；Ｈｉｅｐｅ， Ｆ．；Ｓａｎｔｉａｇｏ， Ｍ．；Ｂｒｏｈａｗｎ， Ｐ． Ｚ．；Ｂｅｒｇｌｉｎｄ， Ａ．；Ｔｕｍｍａｌａ， Ｒ． Ｔｙｐｅ Ｉ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ ｉｎ Ａｃｔｉｖｅ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ （ＴＵＬＩＰ－１）： Ａ Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ， Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ， Ｐｈａｓｅ ３ Ｔｒｉａｌ． Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ２０１９， １ （４）， ｅ２０８－ｅ２１９． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／Ｓ２６６５－９９１３（１９）３００７６－１．
（３５） Ｉｓｅｎｂｅｒｇ， Ｄ． Ａ．；Ｍｅｒｒｉｌｌ， Ｊ． Ｔ． Ｗｈｙ， Ｗｈｙ， Ｗｈｙ ｄｅ－Ｌｕｐｕｓ （Ｄｏｅｓ ｓｏ Ｂａｄｌｙ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ）．Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１６， １２ （２）， ９５－９８． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１５８６／１７４４６６６Ｘ．２０１６．１１１２２７０．
（３６） Ｗａｌｌａｃｅ， Ｄ． Ｊ． Ｔｈｅ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｉｎ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ２０１５， １１ （１０）， ６１６－６２０． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｎｒｒｈｅｕｍ．２０１５．８６．
（３７） Ｆｅｌｔｅｎ， Ｒ．；Ｓａｇｅｚ， Ｆ．；Ｇａｖａｎｄ， Ｐ．－Ｅ．；Ｍａｒｔｉｎ， Ｔ．；Ｋｏｒｇａｎｏｗ， Ａ．－Ｓ．；Ｓｏｒｄｅｔ， Ｃ．；Ｊａｖｉｅｒ， Ｒ．－Ｍ．；Ｓｏｕｌａｓ－Ｓｐｒａｕｅｌ， Ｐ．；Ｒｉｖｉｅｒｅ， Ｍ．；Ｓｃｈｅｒ， Ｆ．；Ｐｏｉｎｄｒｏｎ， Ｖ．；Ｇｕｆｆｒｏｙ， Ａ．；Ａｒｎａｕｄ， Ｌ． １０ Ｍｏｓｔ Ｉｍｐｏｒｔａｎｔ Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ＳＬＥ．Ｌｕｐｕｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１９， ６ （１）， ｅ０００３０３． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１３６／ｌｕｐｕｓ－２０１８－０００３０３．
（３８） Ｙａｏ， Ｙ．；Ｈｉｇｇｓ， Ｂ． Ｗ．；Ｒｉｃｈｍａｎ， Ｌ．；Ｗｈｉｔｅ， Ｂ．；Ｊａｌｌａｌ， Ｂ． Ｕｓｅ ｏｆ Ｔｙｐｅ Ｉ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ＭＲＮＡｓ ａｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ Ｍａｒｋｅｒｓ ａｎｄ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｍａｒｋｅｒｓ ｉｎ Ｔｒｉａｌｓ ｗｉｔｈ Ｓｉｆａｌｉｍｕｍａｂ， ａｎ Ａｎｔｉ－ＩＦＮα Ａｎｔｉｂｏｄｙ， ｉｎ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ ２０１０， １２ （Ｓｕｐｐｌ １）， Ｓ６． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１８６／ａｒ２８８７．
（３９） Ａ Ｐｉｌｏｔ Ｓｔｕｄｙ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒｓ ｉｎ Ａｄｈｅｒｅｎｃｅ ｔｏ Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｌｕｐｕｓ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ － Ｔｅｒｅｓａ Ｒｏ， Ｒｅｃｈｅｌｌｅ Ｚ． Ｔｕｌｌ， Ｌｅａｈ Ａ． Ｃａｒｄｗｅｌｌ， Ｍｉｃｈａｅｌ Ｅ． Ｆａｒｈａｎｇｉａｎ， Ｆａｒａｈ Ｍｏｕｓｔａｆａ， Ｉｒｍａ Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ， Ｊｏｓｅｐｈ Ｌ． Ｊｏｒｉｚｚｏ， Ｓｔｅｖｅｎ Ｆｅｌｄｍａｎ， Ｗｉｌｌｉａｍ Ｈｕａｎｇ， ２０１８ ｈｔｔｐｓ：／／ｊｏｕｒｎａｌｓ．ｓａｇｅｐｕｂ．ｃｏｍ／ｄｏｉ／ａｂｓ／１０．１１７７／１２０３４７５４１８７７０５８１ （ａｃｃｅｓｓｅｄ Ａｐｒ １２， ２０２１）．
（４０） Ｓｈｉ， Ｈ．；Ｇｕｄｊｏｎｓｓｏｎ， Ｊ． Ｅ．；Ｋａｈｌｅｎｂｅｒｇ， Ｊ． Ｍ． Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ： Ｃｕｒｒｅｎｔ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ２０２０， ３２ （３）， ２０８－２１４． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０９７／ＢＯＲ．０００００００００００００７０４．
（４１） Ｔｕｍｍａｌａ， Ｒ．；Ｒｏｕｓｅ， Ｔ．；Ｂｅｒｇｌｉｎｄ， Ａ．；Ｓａｎｔｉａｇｏ， Ｌ． Ｓａｆｅｔｙ， Ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ Ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ ａｎｄ Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ Ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ．Ｌｕｐｕｓ Ｓｃｉ Ｍｅｄ ２０１８， ５ （１）， ｅ０００２５２． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１３６／ｌｕｐｕｓ－２０１７－０００２５２．
（４２） Ｆｅｒｇｕｓｏｎ， Ｇ． Ｔ．；Ｍａｎｓｕｒ， Ａ． Ｈ．；Ｊａｃｏｂｓ， Ｊ． Ｓ．；Ｈｅｂｅｒｔ， Ｊ．；Ｃｌａｗｓｏｎ， Ｃ．；Ｔａｏ， Ｗ．；Ｗｕ， Ｙ．；Ｇｏｌｄｍａｎ， Ｍ． Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ａｎ Ａｃｃｅｓｓｏｒｉｚｅｄ Ｐｒｅ－Ｆｉｌｌｅｄ Ｓｙｒｉｎｇｅ ｆｏｒ Ｈｏｍｅ－Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ ｉｎ Ｓｅｖｅｒｅ Ａｓｔｈｍａ．Ｊ Ａｓｔｈｍａ Ａｌｌｅｒｇｙ ２０１８， １１， ６３－７２． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．２１４７／ＪＡＡ．Ｓ１５７７６２．
（４３） Ａｌｂｒｅｃｈｔ， Ｊ．；Ｔａｙｌｏｒ， Ｌ．；Ｂｅｒｌｉｎ， Ｊ． Ａ．；Ｄｕｌａｙ， Ｓ．；Ａｎｇ， Ｇ．；Ｆａｋｈａｒｚａｄｅｈ， Ｓ．；Ｋａｎｔｏｒ， Ｊ．；Ｋｉｍ， Ｅ．；Ｍｉｌｉｔｅｌｌｏ， Ｇ．；ＭｃＧｉｎｎｉｓ， Ｋ．；Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ， Ｓ．；Ｔｒｅａｔ， Ｊ．；Ｖｉｔｔｏｒｉｏ， Ｃ．；Ｖａｎ Ｖｏｏｒｈｅｅｓ， Ａ．；Ｗｅｒｔｈ， Ｖ． Ｐ． Ｔｈｅ ＣＬＡＳＩ （Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｒｅａ ａｎｄ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）： Ａｎ Ｏｕｔｃｏｍｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ｆｏｒ Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２００５， １２５ （５）， ８８９－８９４． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１１１／ｊ．００２２－２０２Ｘ．２００５．２３８８９．ｘ．
（４４） Ｋｌｅｉｎ， Ｒ． Ｓ．；Ｍｏｒｇａｎｒｏｔｈ， Ｐ． Ａ．；Ｗｅｒｔｈ， Ｖ． Ｐ． Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｌｕｐｕｓ ａｎｄ ｔｈｅ ＣＬＡＳＩ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ．Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ ２０１０， ３６ （１）， ３３－５１． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｒｄｃ．２００９．１２．００１．
（４５） Ｔｏｕｍａ， Ｚ．；Ｕｒｏｗｉｔｚ， Ｍ．；Ｇｌａｄｍａｎ， Ｄ． ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ ｆｏｒ ａ ３０－Ｄａｙ Ｗｉｎｄｏｗ．Ｌｕｐｕｓ ２０１０， １９ （１）， ４９－５１． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１７７／０９６１２０３３０９３４６５０５．
（４６） Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｋｉｔ Ａｓ ａ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｔｅｓｔ ｆｏｒ Ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ： Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ．ＡＣＲ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ．
（４７） Ｄｏｒｉａ， Ａ．；Ｇａｔｔｏ， Ｍ．；Ｉａｃｃａｒｉｎｏ， Ｌ．；Ｐｕｎｚｉ， Ｌ． Ｖａｌｕｅ ａｎｄ Ｇｏａｌｓ ｏｆ Ｔｒｅａｔ－ｔｏ－Ｔａｒｇｅｔ ｉｎ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ： Ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ ａｎｄ Ｆｏｒｅｓｉｇｈｔ．Ｌｕｐｕｓ ２０１５， ２４ （４－５）， ５０７－５１５． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１７７／０９６１２０３３１４５５９０８７．
（４８） Ｋａｒｐ， Ｉ．；Ａｂｒａｈａｍｏｗｉｃｚ， Ｍ．；Ｆｏｒｔｉｎ， Ｐ． Ｒ．；Ｐｉｌｏｔｅ， Ｌ．；Ｎｅｖｉｌｌｅ， Ｃ．；Ｐｉｎｅａｕ， Ｃ． Ａ．；Ｅｓｄａｉｌｅ， Ｊ． Ｍ． Ｒｅｃｅｎｔ Ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ Ｕｓｅ ａｎｄ Ｒｅｃｅｎｔ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ： Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ ｏｆ Ｃｏｒｏｎａｒｙ Ｈｅａｒｔ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒｉｓｋ Ｆａｃｔｏｒｓ ｉｎ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ？Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ２００８， ５９ （２）， １６９－１７５． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ａｒｔ．２３３５２．

Claims (67)

1. ステロイドの節約を必要とする対象における前記ステロイドの節約方法であって、前記対象に治療有効量のＩ型ＩＦＮ受容体（ＩＦＮＡＲ１）阻害剤及びステロイドを投与することを含み、前記対象に投与する前記ステロイドの用量を、ベースライン時の節約前用量から節約後用量まで漸減させ、前記対象が全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を有する、前記節約方法。
2. 前記方法が、前記対象におけるＳＬＥ疾患活動性を悪化させない、請求項１に記載の方法。
3. 前記節約後用量が、前記節約前用量の≦７５％である、先行請求項のいずれかに記載の方法。
4. 前記節約後用量が、前記節約前用量の≦５０％である、先行請求項のいずれかに記載の方法。
5. 前記節約後用量が、前記節約前用量の≦２５％である、先行請求項のいずれかに記載の方法。
6. 前記節約後用量が、前記節約前用量の≦１０％である、先行請求項のいずれかに記載の方法。
7. 前記節約後用量が、前記節約前用量の約６０％である、請求項１に記載の方法。
8. 前記節約前ステロイド用量及び前記節約後ステロイド用量が日用量である、先行請求項のいずれかに記載の方法。
9. 前記節約前ステロイド用量が、約≧１０ｍｇ／日のプレドニゾンまたはプレドニゾン等価物用量である、先行請求項のいずれかに記載の方法。
10. 前記節約後ステロイド用量が、約≦７ｍｇ／日のプレドニゾンまたはプレドニゾン等価物用量である、請求項８に記載の方法。
11. 前記節約後ステロイド用量が、約≦５ｍｇ／日のプレドニゾンまたはプレドニゾン等価物用量である、請求項９に記載の方法。
12. 前記節約後用量を≧１２週間にわたって維持する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
13. 前記節約後用量を≧１２週間にわたって維持し、前記節約後用量が、≦７．５ｍｇ／日のプレドニゾンまたはプレドニゾン等価物用量である、先行請求項のいずれかに記載の方法。
14. 前記節約後用量を≧１２週間にわたって維持し、前記節約後用量が、≦５ｍｇ／日のプレドニゾンまたはプレドニゾン等価物用量である、先行請求項のいずれかに記載の方法。
15. 前記節約後用量が、約０ｍｇ／日のプレドニゾンまたはプレドニゾン等価物用量である、先行請求項のいずれかに記載の方法。
16. 前記節約後用量を少なくとも１週間にわたって持続させる、先行請求項のいずれかに記載の方法。
17. ＳＬＥの治療を必要とする対象におけるＳＬＥの治療方法であって、前記対象に治療有効量のＩＦＮＡＲ１阻害剤を投与することを含み、治療によって前記対象へのステロイド投与を増加させる必要性を低減または防止する、前記治療方法。
18. 前記方法が、前記対象におけるＳＬＥ疾患活動性を悪化させない、請求項１７に記載の方法。
19. 前記方法が、前記対象におけるステロイド関連の副作用を低減及び／または防止し、任意選択で、前記方法が、前記対象におけるステロイド関連の器官損傷を低減及び／または防止する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
20. ＳＬＥの治療を必要とする対象におけるＳＬＥの治療方法であって、前記対象に治療有効量のＩ型ＩＦＮ受容体（ＩＦＮＡＲ１）阻害剤を投与することを含み、前記方法が、前記対象にステロイドを投与することを含まない、前記治療方法。
21. 前記方法が、前記対象の血圧を低下させる、先行請求項のいずれかに記載の方法。
22. 前記方法が、前記対象の拡張期血圧を低下させる、先行請求項のいずれかに記載の方法。
23. 前記方法が、前記対象の収縮期血圧を低下させる、先行請求項のいずれかに記載の方法。
24. 前記方法が、前記対象の安静時心拍数を減少させる、先行請求項のいずれかに記載の方法。
25. 前記方法が、前記対象の血圧の増加を防止する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
26. 前記方法が、前記対象の拡張期血圧の増加を防止する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
27. 前記方法が、前記対象の収縮期血圧の増加を防止する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
28. 前記ステロイドが、グルココルチコイドを含み、任意選択で、前記ステロイドが、経口グルココルチコイドを含む、先行請求項のいずれかに記載の方法。
29. 前記ステロイドが、ヒドロコルチゾン、モメタゾン、フルチカゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノロン、フルランドレノロンアセトニド、シクレソニド、ブデソニド、ベクロメタゾン、デフラザコート、フルニソリド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチゾール、トリアムシノロン、クロベタゾール、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾール、コルチゾン、コルチコステロン、クロコルトロン、ジヒドロキシコルチゾン、アルクロメタゾン、アムシノニド、吉草酸ジフルコルトロン、フルコルトロン、フルプレドニデン、フルアンドレノロン、フルオロメトロン、ハルシノニド、ハロベタゾール、デソニド、ジフロラゾン、フルランドレノリド、フルオシノニド、プレドニカルベート、デソキシメタゾン、フルプレドニゾロン、プレドニゾン、アゼラスチン、２１－リン酸デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、フルメタゾン、フルオシノニド、ハロプレドン、１７－吉草酸ヒドロコルチゾン、１７－酪酸ヒドロコルチゾン、２１－酢酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、２１－リン酸プレドニゾロン、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、またはそれらの混合物を含む、先行請求項のいずれかに記載の方法。
30. 前記ステロイドが、プレドニゾンを含む、先行請求項のいずれかに記載の方法。
31. 前記対象が、グルココルチコイドのレスポンダーである、先行請求項のいずれかに記載の方法。
32. 前記方法が、前記対象におけるＳＬＥ疾患活動性を低下させる、先行請求項のいずれかに記載の方法。
33. 前記ＳＬＥ疾患活動性の低下が、前記対象のＳＦ－３６ＭＣＳスコアの改善を含む、請求項３２に記載の方法。
34. 前記ＳＬＥ疾患活動性の低下が、ＢＩＣＬＡ応答を含む、請求項３２または３３に記載の方法。
35. 前記ＳＬＥ疾患活動性の低下が、ＢＩＣＬＡ及びＳＲＩ（４）応答の双方を含む、請求項３２～３４のいずれかに記載の方法。
36. 前記ＳＬＥ疾患活動性の低下が、ＢＩＣＬＡ応答を含み、前記節約後用量を≧１２週間維持する、請求項３２～３５のいずれかに記載の方法。
37. 前記ＳＬＥ疾患活動性の低下が、完全ＢＩＣＬＡ（ｃｒＢＩＣＬＡ）応答を含む、請求項３２～３６のいずれかに記載の方法。
38. 前記ｃｒＢＩＣＬＡ応答が、治療の３２週目までに達成される、請求項３７に記載の方法。
39. 前記ＳＬＥ疾患活動性の低下が、ＳＬＥフレアの減少を含む、請求項３２～３８のいずれかに記載の方法。
40. 前記方法が、前記対象の肥満指数（ＢＭＩ）を増加させる、先行請求項のいずれかに記載の方法。
41. 前記方法が、前記対象の体重を増加させる、先行請求項のいずれかに記載の方法。
42. 前記対象が、治療前に低体重であり、低体重が、肥満指数（ＢＭＩ）により規定される、請求項４０または４１に記載の方法。
43. 対象におけるＳＬＥ疾患活動性を低下させるための前記ＩＦＮＡＲ１阻害剤の能力が、第ＩＩＩ相臨床試験において実証されている、請求項３２～４２のいずれかに記載の方法。
44. 前記対象が、中等度～重度のＳＬＥを有する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
45. 前記方法が、第ＩＩＩ相臨床試験において実証されている、先行請求項のいずれかに記載の方法。
46. 前記ＩＦＮＡＲ１阻害剤が、ＩＦＮＡＲ１に特異的なヒトモノクローナル抗体であり、任意選択で、修飾されたＩｇＧ１クラスヒトモノクローナル抗体である、先行請求項のいずれかに記載の方法。
47. 前記抗体が、
    ａ） 配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域の相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、
    ｂ） 配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域の相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、
    ｃ） 配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域の相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）、
    ｄ） 配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域の相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、
    ｅ） 配列番号７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域の相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）、
    ｆ） 配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域の相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）を含む、請求項４６に記載の方法。
48. 前記抗体が、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスにより番号付けされたＬ２３４Ｆのアミノ酸置換をＦｃ領域に含み、前記抗体が、未修飾抗体と比較して少なくとも１つのＦｃリガンドに対して低下した親和性を示す、請求項４６または４７に記載の方法。
49. 前記抗体が、
    ａ） 配列番号１のアミノ酸配列を含むヒト重鎖可変領域、
    ｂ） 配列番号２のアミノ酸配列を含むヒト軽鎖可変領域を含む、請求項４６～４８のいずれかに記載の方法。
50. 前記抗体が、
    ａ） 配列番号９のアミノ酸配列を含むヒト軽鎖定常領域、及び
    ｂ） 配列番号１０のアミノ酸配列を含むヒト重鎖定常領域を含む、請求項４６～４９のいずれかに記載の方法。
51. 前記ＩＦＮＡＲ１阻害剤が、アニフロルマブまたはその機能的バリアントである、先行請求項のいずれかに記載の方法。
52. 前記方法が、固定用量のアニフロルマブまたはその機能的バリアントを投与することを含む、請求項５１に記載の方法。
53. 前記方法が、約３００ｍｇ～約１０００ｍｇのアニフロルマブまたはその機能的バリアントを投与することを含む、請求項５２に記載の方法。
54. 約３００ｍｇのアニフロルマブまたはその機能的バリアントを投与することを含む、請求項５２に記載の方法。
55. アニフロルマブまたはその機能的バリアントを４週間ごとに（Ｑ４Ｗ）３００～１０００ｍｇの用量で投与することを含む、請求項５２に記載の方法。
56. アニフロルマブまたはその機能的バリアントを静脈内投与する、請求項５１～５４のいずれかに記載の方法。
57. 前記対象にアニフロルマブまたはその機能的バリアントを１２０ｍｇの用量で毎週投与することを含み、任意選択で、アニフロルマブまたはその機能的バリアントを皮下投与する、請求項５２に記載の方法。
58. 前記対象が、治療前のＩ型インターフェロン刺激遺伝子シグネチャー（ＩＦＮＧＳ）検査の高値患者である、先行請求項のいずれかに記載の方法。
59. 前記ＩＦＮＡＲ１阻害剤の投与前に、前記対象をＩＦＮＧＳ検査の高値患者として識別することを含む、先行請求項のいずれかに記載の方法。
60. 請求項１～５９に記載の方法のいずれかにおいて使用するための医薬組成物。
61. 請求項６０に記載の医薬組成物を含む注射装置。
62. 前記注射装置がプレフィルドシリンジ（ＰＦＳ）である、請求項６１に記載の注射装置。
63. 前記注射装置が安全装置付きプレフィルドシリンジ（ＡＰＦＳ）である、請求項６２に記載の注射装置。
64. 前記注射装置がオートインジェクターである、請求項６１に記載の注射装置。
65. 請求項６０～６４のいずれかに記載の注射装置、及び使用説明書を含むキット。
66. 前記使用説明書に、請求項１～５９のいずれかに記載の方法を実施することが明記される、請求項６５に記載のキット。
67. パッケージを含み、前記パッケージが、前記注射装置及び前記使用説明書を保持するように適合されている、請求項６５または６６に記載のキット。

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