JP2024519196A - 皮膚エリテマトーデスの処置 - Google Patents

Abstract

本開示は、皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）の処置のための方法及び組成物に関する。具体的には、本開示は、対象にＩ型ＩＦＮ受容体阻害剤を投与することを含む方法に関する。

Description

皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）は、それのみで起こり得るか又は全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）のより広範な診断の一部として起こり得る、希少な慢性炎症性自己免疫性の、１型インターフェロン（ＩＦＮ）が原因である皮膚疾患である。最も一般的に使用される処置は、局所コルチコステロイドであるが、処置に対するアドヒランスは、経時的に低下し、継続的な使用による副作用がある^１。

ＣＬＥは、皮膚障害を伴うＳＬＥよりもかなり多い。ＣＬＥは、ＳＬＥの領域の一部であり得るか、又は全身的な特徴がない疾病実体のみであり得る。ＳＬＥの一部である場合、ＣＬＥは、何れかの他の全身的な増悪なく再燃を起こし得るか、又は多臓器再燃の一部であり得る^２。

ベリムマブは、可溶性ヒトＢリンパ球刺激因子（ＢＬｙＳ）のそのＢ細胞受容体への結合を阻止することにより、Ｂリンパ球生存を低下させるモノクローナル抗体である。ベリムマブは、ＦＤＡ及びＥＭＡにより、ＳＬＥの処置に対して承認されているが、ＣＬＥの処置に対して承認されていない。実際に、５０年間にわたりＣＬＥに対して投薬が承認されておらず、そのことから、再燃及び長期の皮膚損傷のリスクも軽減しながら、全体的な疾患活動性を低下させる疾患特異的な作用機序がある新規処置に対する、依然として対処されていない相当な医学的必要性が強調される。

アニフロルマブは、Ｉ型ＩＦＮ受容体サブユニット１を標的とするヒトモノクローナル抗体である^３。２つの第３相ランダム化比較試験（ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２）から、アニフロルマブが臨床エンドポイントにわたり治療効果をもたらし得、中等度～重度ＳＬＥの患者が良好な忍容性を示すことが明らかになった。ＣＬＥ患者におけるＩ型ＩＦＮ受容体阻害剤の安全性及び有効性は、以前に示唆されていない。

本発明は、上記の問題の１つ以上を解決する。

本発明は、皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）の改善された処置に関する。本発明は、特に、ＣＬＥの処置を、それを必要とする対象において行う方法に関し、この方法は、Ｉ型ＩＦＮ受容体（ＩＦＮＡＲ１）阻害剤をその対象に投与することを含み、この方法は、その対象においてＣＬＥ疾患活動性を低下させる。本発明は、とりわけ、２つの第ＩＩＩ相多施設、多国間ランダム化二重盲検プラセボ比較臨床試験（ＮＣＴ０２４４６８９９及びＮＣＴ０２９６２９６０）から、初めて本明細書中で提示されるデータにより裏付けられ、このデータから、ＩＦＮＡＲ１阻害剤（アニフロルマブ）が早くも４週間で中等度～重度のＣＬＥ（即ち≧１０のＣＬＡＳＩスコアを有する）患者において発疹を処置することが明らかになる。本発明は、特に皮下投与を介して対象においてＣＬＥを処置する方法での使用に適切なアニフロルマブの単位用量にさらに関する。

ＩＦＮスコア分布。 ＭＵＳＥフォローアップ。図２Ａ：患者は、１２週間のフォローアップ期間を完了することが求められ、最終試験投与後４週間（±７日）ごとに来院させた。図２Ｂ：ＩＦＮＧＳ中和－ＭＵＳＥ試験の開始からフォローアップの終了（第６０週）までの２１－遺伝子Ｉ型ＩＦＮＧＳの中和比の変化。第５２週から第６０週に、１０００ｍｇ群と比較して、アニフロルマブ３００ｍｇ群においてより急速にＩＦＮＧＳ発現が上昇した。 ＭＵＳＥ試験における有効性。図３Ａ：ＭＵＳＥ試験の有効性エンドポイント（第５２週）及びフォローアップ終了時（第６０週）での疾患活動性の尺度。第５２週からフォローアップ期間の終了（第６０週）まで、平均の全般的ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコアは、アニフロルマブ３００ｍｇ及び１０００ｍｇを終了した患者で上昇したが、プラセボ群では上昇しなかった。同様の傾向は、アニフロルマブ３００ｍｇを終了した患者対プラセボでの平均の全般的ＢＩＬＡＧ－２００４スコアにおいて観察された。平均ＣＬＡＳＩスコアは、アニフロルマブ３００ｍｇ、１０００ｍｇ及びプラセボ群にわたり、第５２週から第６０週に僅かに上昇した。ＭＤＧＡスコアを使用して測定した疾患活動性は、アニフロルマブ３００ｍｇ群及び１０００ｍｇ群の両方で第５２週から第６０週の間に上昇し；プラセボ群で変化はなかった。活動性関節炎数は、アニフロルマブ３００ｍｇ群、アニフロルマブ１０００ｍｇ群及びプラセボ群にわたって第５２週から第６０週まで僅かに増加した。図３Ｂ：ＭＵＳＥ試験有効性エンドポイント（第５２週）からフォローアップ終了（第６０週）までの再燃の数。プラセボと比較して、アニフロルマブ３００又は１０００ｍｇの処置を終えたより多くの患者が第５２週から第６０週までに≧１のＢＩＬＡＧ再燃を有した。 粘膜皮膚臓器ドメインにおける有効性。ＭＵＳＥ試験有効性エンドポイント（第５２週）からフォローアップ終了（第６０週）までの粘膜皮膚ドメインにおけるＢＩＬＡＧ－２００４スコアＡ／Ｂ及びＣ／Ｄ／Ｅを有する患者のパーセンテージの変化。粘膜皮膚（左）は、アニフロルマブを終えた患者における悪化に関連する最も頻度の高い臓器系であり、ＢＩＬＡＧ Ａ／Ｂスコアに対するＢＩＬＡＧ Ｃ／Ｄ／Ｅスコアを有する患者のパーセンテージの変化があった。悪化は、アニフロルマブを終了した患者の粘膜皮膚ドメインで最も頻繁であり、Ａ／Ｂスコアに対するＢＩＬＡＧ－２００４Ｃ／Ｄ／Ｅを有する患者のパーセンテージの変化があった。 ベースラインでの患者人口統計、疾患の特徴及びループス薬物療法。アニフロルマブ及びプラセボアームにおいて、患者の多数でＢＩＬＡＧ Ａ臓器ドメインスコアが≧１であったか、又はＡ項目がなく、Ｂ項目が≧２であった。 ベースライン臓器ドメインスコア。ベースライン（図６Ａ）ＢＩＬＡＧ－２００４、及び（図６Ｂ）ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ臓器障害、及び（図６Ｃ）ＢＩＬＡＧ－２００４臓器ドメインスコア。Ｐｂ＝プラセボ；ＡＮＩ＝アニフロルマブ。ベースラインで最も一般的に影響を受けていた臓器ドメインは、粘膜皮膚、筋骨格及び免疫系であった。重度の活動性ループス腎炎又は重度の活動性ＣＮＳの所見がある患者を排除したため、中枢神経系（ＣＮＳ）／精神神経系及び腎臓障害は、ＢＩＬＡＧ－２００４及びＳＬＥＤＡＩ－２Ｋの両方についてベースラインでは比較的稀であった。ＢＩＬＡＧ－２００４及びＳＬＥＤＡＩ－２Ｋによって評価されたベースライン臓器ドメイン障害は、処置群間で類似していた。 ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２における臓器ドメインによる第５２週でのＢＩＬＡＧ－２００４レスポンダー。第５２週に、プラセボと比較して、アニフロルマブで処置されたより多数の患者でＢＩＬＡＧ－２００４粘膜皮膚及び筋骨格系スコアが改善していた。影響を受ける頻度がより低い系の多数においても改善が観察された。 ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２でのベースラインＯＣＳ投与量≧１０ｍｇ／日の患者におけるＯＣＳ投与量引き下げの維持による第５２週での再燃。ＢＩＬＡＧ、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ Ｌｕｐｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｇｒｏｕｐ；ＯＣＳ、経口コルチコステロイド；ＳＬＥＤＡＩ、ＳＬＥ疾患活動性指数。ＯＣＳ投与量引下げの維持は、第４０週までに達成されて、第５２週まで≦７．５ｍｇ／日のＯＣＳ投与量で維持されたものとして定義した。ＯＣＳは、「プレドニゾン又は等価物」として記載する。必要時に投与されるＯＣＳは、１日用量の計算では考慮しない。再燃は、以前の来院と比較して≧１の新しいＢＩＬＡＧ－２００４Ａ又は≧２の新しいＢＩＬＡＧ－２００４Ｂ系スコアとして定義した。ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２におけるランダム化をＯＣＳ投与量（＜１０対≧１０ｍｇ／日）、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコア（＜１０対≧１０）及びＩ型インターフェロン遺伝子シグネチャー（高値対低値）により層別化した。 発疹におけるアニフロルマブの有効性。図９Ａ：ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにより定義される消散がある患者。全体的に、プラセボと比較してアニフロルマブで処置されたより多くの患者が、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにより定義される発疹の完全消散を達成した。図９Ｂ：発疹においてＢＩＩＬＡＧにより定義される改善がある患者。≧１グレードの改善を求める、より高感度の尺度であるＢＩＬＡＧは、発疹について、プラセボを上回るアニフロルマブの利益を示し（差は１５．５％、名目Ｐ＜０．００１）；結果は、ＩＦＮＧＳ検査で高値のサブセットにおいて同等であった。図９Ｃ：ベースラインから第５２週まで、ｍＣＬＡＳＩスコアの≧５０％の改善がある患者（ベースラインでｍＣＬＡＳＩ＞０）。ベースラインｍＣＬＡＳＩ活動性スコア＞０である患者における、ｍＣＬＡＳＩにより定義される、ベースラインから第５２週までの≧５０％の改善は、プラセボと比較してアニフロルマブでより高頻度であった。ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験からプールされたデータ。消散は、以下のように定義される：ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ発疹構成要素＝０（ベースラインでＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ発疹構成要素＝２である患者）；ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ関節炎構成要素＝０（ベースラインでＳＬＥＤＡＩ－２ｋ関節炎構成要素＝４の患者）；改善は、以下のように定義される：ＢＩＬＡＧ発疹、粘膜皮膚ベースラインスコアＡがＢ、Ｃ又はＤに変化又はベースラインスコアＢがＣ又はＤに変化。ｍＣＬＡＳＩは、皮膚の紅斑、鱗屑／肥厚及び頭皮の炎症を述べるＣＬＡＳＩの活動性部分として定義される。ＢＩＬＡＧ、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ Ｌｕｐｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｇｒｏｕｐ；ＩＦＮＧＳ、インターフェロン遺伝子シグネチャー；ｍＣＬＡＳＩ、改訂皮膚エリテマトーデス疾患領域及び重症度指標；ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ、全身性エリテマトーデス疾患活動性指数２０００。 ＢＩＬＡＧ－２００４及びＳＬＥＤＡＩ－２Ｋを用いて評価されたベースラインの臓器ドメイン障害。ＢＩＬＡＧ－２００４（図１０Ａ）及びＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ（図１０Ｂ）を用いて評価されたベースライン臓器ドメイン障害は、処置群間で同様であった。ＢＩＬＡＧ－２００４、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ Ｌｕｐｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｇｒｏｕｐ－２００４；ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ、全身性エリテマトーデス疾患活動性指数２０００。ＢＩＬＡＧ－２００４スコアは、レベルＡ（重度／活動性疾患）からＥ（現在又は過去の疾患なし）の範囲に及ぶ。ＢＩＬＡＧ－２００４臓器ドメイン障害は、Ａ又はＢスコアと定義した。ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ臓器ドメイン障害は、何らかのＳＬＥＤＡＩ－２Ｋの臓器系スコアと定義した。ａ発熱を除外。 ＢＩＬＡＧ臓器ドメインスコア。処置群にわたり、ＢＩＬＡＧ臓器ドメインスコアのバランスをとった。ＢＩＬＡＧ－２００４スコアは、レベルＡ（重度／活動性疾患）からＥ（現在又は過去の疾患なし）の範囲に及ぶ。ＢＩＬＡＧ－２００４臓器ドメイン障害は、Ａ又はＢスコアと定義した。ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ臓器ドメイン障害は、何れかのＳＬＥＤＡＩ－２Ｋの臓器系スコアと定義した。 経時的な個々の患者のＢＩＬＡＧ－２００４粘膜皮膚臓器ドメインスコアのヒートマップ。ベースラインでＢＩＬＡＧ－２００４粘膜皮膚臓器ドメイン障害がある患者をベースラインスコア（Ａ又はＢ）及び第５２週スコアにより選別。各列は、個々の患者に相当し、各行は、第０週（ベースライン）から第５２週まで４週間ごとのＢＩＬＡＧ－２００４臓器ドメインスコアに相当する。色は、濃灰色（Ａ、重度／活動性疾患）～淡灰色（Ｄ、現在疾患なし）で、患者のＢＩＬＡＧ－２００４スコアを示す。 スコア変化数による第５２週でのＢＩＬＡＧ－２００４レスポンダー。１－スコア変化は、ベースライン時のＡスコアから第５２週でのＢスコアへの変化又はベースライン時のＢスコアから第５２週でのＣスコアへの変化であり；２－スコア変化は、ＡからＣへの変化又はＢからＤへの変化であり；３－スコア変化は、ＡからＤへの変化である。ＢＩＬＡＧ－２００４臓器ドメインスコアの改善は、ベースライン時にＡ又はＢスコアである患者の間での、Ａ又はＢスコアからＢ、Ｃ又はＤスコアへの下降として定義した。ＢＩＬＡＧレスポンダーは、第５２週にベースラインからの改善がある患者である。＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１（アニフロルマブ対プラセボについてのＢＩＬＡＧ－２００４レスポンダー率の比較に対するコクラン－マンテル－ヘンツェルアプローチに基づく）。 経時的なＢＩＬＡＧ－２００４粘膜皮膚臓器ドメインレスポンダー。アニフロルマブが粘膜皮膚ＢＩＬＡＧ－２００４ドメインに対する改善に好都合であることが第４週及び第３２週から観察された。ＢＩＬＡＧ－２００４、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ Ｌｕｐｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｇｒｏｕｐ－２００４。ＢＩＬＡＧ－２００４臓器ドメインレスポンダーは、第５２週でのベースラインＡ又はＢスコアの低下と定義される。点は、推定値である。推定値は、層別化されたコクラン－マンテル－ヘンツェルアプローチを用いて計算され、層別化因子は、方法セクションに列記される通りである。＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１（アニフロルマブ対プラセボの比較に対するコクラン－マンテル－ヘンツェルアプローチに基づく）。 経時的なＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ粘膜皮膚臓器ドメインレスポンダー。ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ臓器ドメインレスポンダーは、ベースラインのＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ粘膜皮膚臓器ドメインスコアの低下と定義する。推定値は、層別化されたコクラン－マンテル－ヘンツェルアプローチを用いて計算され、層別化因子は、方法セクションに列記される通りである。＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１（アニフロルマブ対プラセボの比較に対するコクラン－マンテル－ヘンツェルアプローチに基づく）。 ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにより定義される完全消散に対する奏効率。（図１６Ａ）、第５２週の、発疹のＢＩＬＡＧ－２００４により定義される改善（図１６Ａ）及びｍＣＬＡＳＩ＞０（Ｃ）の患者間での≧５０％のベースラインからのｍＣＬＡＳＩ改善。ＢＩＬＡＧ－２００４、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ Ｌｕｐｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｇｒｏｕｐ－２００４；ＩＦＮＧＳ、インターフェロン遺伝子シグネチャー；ｍＣＬＡＳＩ、改訂皮膚エリテマトーデス疾患領域及び重症度指標；ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ、全身性エリテマトーデス疾患活動性指数２０００。データは、ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験からプールした。ベースライン時にＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ発疹構成要素スコアが２である患者におけるＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ発疹構成要素スコア０として定義される消散；ＢＩＬＡＧ発疹、粘膜皮膚ベースラインスコアＡのＢ、Ｃ若しくはＤへの変化又はベースラインスコアＢのＣ又はＤへの変化として定義される改善。ｍＣＬＡＳＩは、皮膚の紅斑、鱗屑／肥厚及び頭皮の炎症を説明するＣＬＡＳＩの活動性部分として定義される。 ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにより定義される発疹の消散に対する奏効率。全て（図１７Ａ）、ＩＦＮＧＳ高値（図１７Ａ）及びＩＦＮＧＳ低値（図１７Ａ）患者におけるベースラインから第５２週までのＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにより定義される発疹の消散に対する奏効率。ＩＦＮＧＳ、インターフェロン遺伝子シグネチャー；ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ、全身性エリテマトーデス疾患活動性指数２０００。データは、ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験からプールした。消散は、ベースライン時に２のＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ発疹構成要素スコアの患者においてＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ発疹構成要素スコア０として定義される。 発疹のＢＩＬＡＧ－２００４で定義される改善に対する奏効率。全て（図１８Ａ）、ＩＦＮＧＳ高値（図１８Ａ）及びＩＦＮＧＳ低値（図１８Ａ）患者における、ベースラインから第５２週までの発疹のＢＩＬＡＧ－２００４で定義された改善に対する奏効率。ＢＩＬＡＧ－２００４、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ Ｌｕｐｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｇｒｏｕｐ－２００４；ＩＦＮＧＳ、インターフェロン遺伝子シグネチャー。ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験からプールされたデータ。ＢＩＬＡＧ発疹、粘膜皮膚ベースラインスコアＡのＢ、Ｃ又はＤへの変化又はベースラインスコアＢのＣ又はＤへの変化として改善が定義される。 ベースラインから週までの≧５０％のｍＣＬＡＳＩに対する奏効率。ベースライン時にｍＣＬＡＳＩ＞０である、全て（図１９Ａ）、ＩＦＮＧＳ高値（図１９Ｂ）及びＩＦＮＧＳ低値（図１９Ｃ）の患者における、ベースラインから第５２週までの≧５０％のｍＣＬＡＳＩの改善に対する奏効率。 経時的なベースラインＣＬＡＳＩ－Ａからの≧５０％低下を達成した患者のパーセンテージ及びベースラインの腫脹関節数及び経時的な圧痛関節数。ＣＬＡＳＩ応答は、ベースラインＣＬＡＳＩ－Ａ≧１０の患者について、ＣＬＡＳＩ－Ａの、ベースラインからの≧５０％低下と定義される。点は、推定値である。推定値は、層別化されたコクラン－マンテル－ヘンツェルアプローチを用いて計算され、層別化因子は、方法セクションに列記される通りである。＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１（アニフロルマブ対プラセボの比較に対するコクラン－マンテル－ヘンツェルアプローチに基づく）。 平均アニフロルマブ血清濃度－時間プロファイル。図２１Ａ：単回ＩＶ投与後のＳＳｃ－平均アニフロルマブ血清濃度－時間プロファイルにおける試験ＭＩ－ＣＰ１８０。データは、＋／－ＳＤを表す。ＬＬＯＱを下回る平均データは、プロットしない。ＩＶ、静脈内；ＬＬＯＱ、定量の下限；ＭＥＤＩ ５４６、アニフロルマブ；ｎ、サブグループにおける患者数；ＳＳｃ、全身性硬化。図２１Ｂ：健常ボランティアにおける試験０６－単回ＳＣ及びＩＶ投与後の平均アニフロルマブ血清濃度－時間プロファイル。実際の回収時間が名目回収時間から＞１０％逸脱する試料を平均から排除した。ＩＶ、静脈内；Ｎ、対象数；ＳＣ、皮下。 試験１０１３（ＭＵＳＥ）、研究デザイン及び有効性の結果（２０）。図２２Ａ：ＳＬＥ患者におけるＳＣアニフロルマブの第ＩＩ相試験に対する研究デザイン。試験０８（ＮＣＴ０２９６２９６０）は、１週おきに２つのアニフロルマブ用量の効果を評価した。図２２Ｂ：経時的なアニフロルマブの平均血清濃度。図２２Ｃ：Ｉ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャーのアニフロルマブ中和。 算出された中央値ＡＵＣ比（ＳＣ／ＩＶ）。図２３Ａ：様々なＳＣ用量に対する第０～５２週の算出中央値ＡＵＣ比（ＳＣ／ＩＶ）。第０～５２週の試験０６からの推定バイオアベイラビリティに基づく、算出中央値ＡＵＣ比（ＳＣ／ＩＶ）（皮下用量は、７５ｍｇ（＋の符号）、９０ｍｇ（白四角）、１０５ｍｇ（丸）、１２０ｍｇ（三角）又は１３５ｍｇ（黒四角）の何れかである）。ここでの皮下用量は、７日に１回（ＱＷ）投与され；ＩＶ用量は、３００ｍｇの用量で４週間に１回投与される（Ｑ４Ｗ）。ＡＵＣに基づくと、９０及び１０５ｍｇの両方のＳＣ ＱＷは、３００ｍｇ ＩＶと同等であると思われる。図２３Ｂ：９０ｍｇ及び１０５ｍｇ ＳＣ ＱＷに対する算出中央値ＡＵＣ比（ＳＣ／ＩＶ）。第０～５２週の試験０６から計算されたバイオアベイラビリティよりも約７％低い推定バイオアベイラビリティに基づく、算出中央値ＡＵＣ比（ＳＣ／ＩＶ）（皮下用量は、９０ｍｇ ＳＣ ＱＷ又は１０５ｍｇ ＳＣの何れかである）。 異なる用量での経時的なアニフロルマブ濃度。図２４Ａ：（ｉ）皮下での１０５ｍｇのアニフロルマブ、７日に１回（直線）；（ｉｉ）静脈内での３００ｍｇのアニフロルマブ、４週間に１回（下の点線）；（ｉｉ）静脈内での１０００ｍｇのアニフロルマブ、４週間に１回（上の点線）の何れかを投与された患者における血漿アニフロルマブの（算出）トラフ濃度を示すプロット。影付きの領域は、３００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗ投与の５ｔｈパーセンタイル～９５ｔｈパーセンタイルの領域に相当する。図２４Ｂ：ＩＦＮＧＳ高値の対象におけるアニフロルマブトラフ濃度。以下のように投与した後のＩＦＮＧＳ高値ＳＬＥ患者血漿中のアニフロルマブの算出トラフ濃度：（ｉ）３００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗ；（ｉｉ）９０ｍｇ ＳＣ ＱＷ；（ｉｉｉ）１０５ｍｇ ＳＣ ＱＷ；（ｉｖ）１３５ｍｇ ＳＣ ＱＷ；（ｖ）１０００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗ。ＳＣ＝皮下。トラフに基づき、９０及び１０５ｍｇ ＳＣ ＱＷの両方が、３００ｍｇ ＩＶよりも高いＰＤ抑制を有すると見積もられた。 ＩＦＮＧＳ高値患者でのＴＵＬＩＰ １及びＴＵＬＩＰ ２において観察される正のエクスポージャー－ＢＩＣＬＡの関係。図２５Ａ：プラセボ、１５０ｍｇ及び３００ｍｇアニフロルマブに対する、ＴＵＬＩＰ Ｉ。図２５Ｂ：プラセボ及び３００ｍｇに対するＴＵＬＩＰ ＩＩ。 ＢＩＣＬＡ用量反応。図２６Ａ：予測される平均（灰色の線）及び９５％信頼区間（ＣＩ）（破線領域）を示す、５２週間にわたる、アニフロルマブＣ_ａｖｅに対する、（ＩＦＮＧＳ高値患者における）ＢＩＣＬＡ応答基準に合致する確率に対する、用量反応曲線。用量によって患者を群分けする（１５０ｍｇ、ｎ＝６２；３００ｍｇ、ｎ＝２４２；及び１０００ｍｇ）。図２６Ｂ：予測されるＰＫ及び異なるＳＣ用量に対する有効性。１０５ｍｇから開始し、最大１５０ｍｇまでの週単位の皮下用量に対する（ＩＦＮＧＳ高値患者における）ＢＩＣＬＡに合致する確率。データを生成させるための前提は、投与遅延／中断を含まない。 腹部での注射と比較した、大腿部での注射後のＣ_{ｔｒｏｕｇｈｓ}。図２７Ａ：１５０ｍｇ ＳＣ Ｑ２Ｗ。図２７Ｂ：３００ｍｇ ＳＣ Ｑ２Ｗ。 ８１～８７％のバイオアベイラビリティ及び予備ＰＫモデリングに基づく予測曝露量。アニフロルマブＣ_ａｖｅ中央値比は、ＰＫ予備モデリング及びバイオアベイラビリティの前提に基づいて、３００ｍｇ Ｑ４Ｗに対する９０～１５０ｍｇ ＳＣ ＱＷについて予想した。 異なるＳＣ及びＩＶ用量に対する、ＩＦＮＧＳ高患者における５２週間でのアニフロルマブＣ_ａｖｅ。図２９Ａ：１０５ｍｇ ＳＣ ＱＷ。図２９Ｂ：１２０ｍｇ ＳＣ ＱＷ。図２９Ｃ：１０００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗとの重複。 ３００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗに対するＳＣ ＱＷのＣ_ａｖｅ中央値比。図３０Ａ：８１％バイオアベイラビリティを想定。図３０Ｂ：７０％バイオアベイラビリティを想定。 帯状疱疹発生率に対する平均アニフロルマブ濃度。プラセボ、３００ｍｇ ＩＶアニフロルマブ又は１０００ｍｇ ＩＶアニフロルマブを投与する試験１０１３での、患者における帯状疱疹の発生率（％）。 送達装置。アニフロルマブは、プレフィルドシリンジ（ＰＦＳ）（図３２Ａ）又は自動注入装置（ＡＩ）（図３２Ｂ）などの注射装置［１］［９］によって投与される。 自動注入装置。分解立体図（図３３Ａ）、組立図（図３３Ｂ）及び製剤原料を充填した場合（図３３Ｃ）におけるその機能性バリアントのアニフロルマブを投与するための自動注入装置。 アクセサリ付きプレフィルドシリンジ。その機能性バリアントのアニフロルマブのためのアクセサリ付きプレフィルドシリンジ（ＡＰＦＳ）。基本となるチューブが組立形態（図３４Ａ）及び分解立体図（図３４Ｂ）で示される。その追加部品を有するＡＰＦＳが組立形態（図３４Ｃ）及び分解立体図 図３４Ｄ）で示される。 送達装置のためのパッケージング。

４．１．皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）を処置する方法
本発明は、皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）の処置を、それを必要とする対象において行う方法に関し、この方法は、対象にＩ型ＩＦＮ受容体（ＩＦＮＡＲ１）阻害剤を投与することを含み、この方法は、対象においてＣＬＥ疾患活動性を低下させる。

対象においてＣＬＥ疾患活動性を低下させることは、処置前と比較して、患者において発疹を軽減させることを含み得る。対象においてＣＬＥ疾患活動性を低下させることは、患者において発疹を消散させることを含み得る。ＣＬＥ疾患活動性を低下させることは、処置前と比較して発疹の≧５０％の改善を含み得る。ＣＬＥ疾患活動性を低下させることは、ｍＣＬＡＳＩによって評価された場合、処置前と比較して発疹の≧５０％の改善を含み得る。処置前に、対象は、処置前に≧６又は≧１０のＣＬＡＳＩ又はｍＣＬＡＳＩスコアを有し得る。ＣＬＥ活動性の低下は、処置の第４週までに達成され得る。ＩＦＮＡＲ１阻害剤は、皮膚におけるインターフェロン刺激遺伝子発現を低下させ得る。

４．２．ＩＦＮＡＲ１阻害剤
「Ｉ型インターフェロン受容体阻害剤」は、インターフェロンα及びインターフェロンβなどのＩ型インターフェロンリガンドの受容体に対して拮抗的である分子を指す。このような阻害剤は、患者への投与に続き、好ましくはＩＦＩ６、ＲＳＡＤ２、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ２７、ＭＸ１、ＩＦＩＴ１、ＨＥＲＣ５、ＩＳＧ１５、ＬＡＭＰ３、ＯＡＳ３、ＯＡＳ１、ＥＰＳＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＹ６Ｅ、ＯＡＳ２、ＰＬＳＣＲ１、ＳＩＧＬＥＣＩ、ＵＳＰ１８、ＲＴＰ４及びＤＮＡＰＴＰ６からなる群から選択される少なくとも１つ（好ましくは少なくとも４つ）の薬力学的（ＰＤ）マーカー遺伝子の発現の低下を提供する。少なくとも４つの遺伝子は、好適には、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ及びＲＳＡＤ２であり得る。「Ｉ型インターフェロン受容体」は、好ましくは、インターフェロンα／β受容体（ＩＦＮＡＲ）である。ＩＦＮＡＲ１は、ＩＦＮＡＲのサブユニットである。ＩＦＮＡＲ１及びＩＦＮＡＲは、本明細書中で交換可能に使用される。

例えば、Ｉ型インターフェロン受容体阻害剤は、Ｉ型ＩＦＮ活性を（受容体を阻害することによって）阻害する抗体又はその抗原結合断片であり得る。（Ｉ型ＩＦＮ活性を阻害する）好適な抗体又はその抗原結合断片の例が、インターフェロンα／β受容体（ＩＦＮＡＲ）アンタゴニストである。Ｉ型インターフェロン受容体阻害剤は、Ｉ型ＩＦＮ活性を阻害する抗体又はその抗原結合断片であり得る。追加的又は代替的に、Ｉ型インターフェロン受容体阻害剤は、（例えば、Ｉ型インターフェロン受容体活性の薬理学的阻害のための）Ｉ型インターフェロン受容体の低分子阻害剤であり得る。

ＩＦＮＡＲ１阻害剤は、ＩＦＮＡＲ１に特異的なヒトモノクローナル抗体であり得る。ＩＦＮＡＲ１阻害剤は、ＩＦＮＡＲ１に特異的な修飾されたＩｇＧ１クラスヒトモノクローナル抗体であり得る。

本抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）を含み得る。本抗体は、配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）を含み得る。本抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）を含み得る。本抗体は、アミノ酸配列配列番号を含む軽鎖可変領域相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）を含み得る。本抗体は、アミノ酸配列配列番号７を含む軽鎖可変領域相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）を含み得る。本抗体は、アミノ酸配列配列番号８を含む軽鎖可変領域相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）を含み得る。

本抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含むヒト重鎖可変領域を含み得る。本抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を含むヒト軽鎖可変領域を含み得る。本抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含むヒト軽鎖定常領域を含み得る。本抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含むヒト重鎖定常領域を含み得る。本抗体は、Ｆｃ領域内において、Ｋａｂａｔに記載のようなＥＵインデックスによる付番としてＬ２３４Ｆのアミノ酸置換を含み得、前記抗体は、少なくとも１つのＦｃリガンドに対して、非修飾抗体と比較して低下した親和性を示す。本抗体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含むヒト重鎖を含み得る。本抗体は、配列番号１２のアミノ酸配列を含むヒト軽鎖を含み得る。

本抗体は、（ａ）配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）；（ｂ）配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）；（ｃ）配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）；（ｄ）アミノ酸配列配列番号６を含む軽鎖可変領域相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）；（ｂ）アミノ酸配列配列番号７を含む軽鎖可変領域相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）；ｃ）アミノ酸配列配列番号８を含む軽鎖可変領域相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）を含み得る。

本抗体は、（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むヒト重鎖；及び（ｂ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むヒト軽鎖を含み得る。

ＩＦＮＡＲ１抗体は、アニフロルマブ又はその機能性バリアントであり得る。

４．３．用量及び投与方法
本方法は、静脈内用量のアニフロルマブ又はその機能性バリアントを対象に投与することを含み得る。静脈内用量は、≧３００ｍｇのアニフロルマブ又はその機能性バリアントであり得る。静脈内用量は、≦１０００ｍｇであり得る。静脈内用量は、約３００ｍｇ、約９００ｍｇ又は約１０００ｍｇであり得る。静脈内用量は、４週間ごとに投与され得る（Ｑ４Ｗ）。

本方法は、皮下用量のアニフロルマブ又はその機能性バリアントを投与することを含み得る。皮下用量は、＞１０５ｍｇ及び＜１５０ｍｇのアニフロルマブ又はその機能性バリアントであり得る。皮下用量は、≦１３５ｍｇのアニフロルマブ又はその機能性バリアントであり得る。皮下用量は、約１２０ｍｇであり得る。皮下用量は、単回投与ステップで投与され得る。皮下用量は、６～８日の間隔で投与され得る。皮下用量は、１週間に１回投与され得る。皮下用量は、約０．５～約１ｍの体積を有し得る。皮下用量は、約０．８ｍｌの体積を有し得る。

対象は、処置前に中等度～重度のＣＬＥを有し得る。対象は、軽度ＣＬＥを有し得る。中等度～重症のＣＬＥは、≧１０のＣＬＡＳＩスコアとして定義され得る。

対象は、処置前にＩ型インターフェロン刺激遺伝子シグネチャー（ＩＦＮＧＳ）検査で高値の患者であり得る。本方法は、処置前にＩＦＮＧＳ検査で高値の患者として対象を同定することを含み得る。

多くのＣＬＥ患者は、コルチコステロイド（グルココルチコイド、経口コルチコステロイド、ＯＣＳ）を受ける。しかし、コルチコステロイドには、臓器障害が付随する。アニフロルマブは、ＣＬＥ患者においてコルチコステロイド（グルココルチコイド）の漸減（ステロイドスペアリング）を可能にする。処置の方法又は方法は、コルチコステロイドを対象に投与することを含み得、任意選択的に、コルチコステロイドは、経口コルチコステロイドである。本方法は、対象に投与されるコルチコステロイドの用量を漸減させること（ステロイドスペアリング）を含み得る。本方法は、コルチコステロイドの第１の用量を投与し、続いてコルチコステロイドの第２の用量を投与することを含み得、コルチコステロイドの第２の用量は、コルチコステロイドの第１の用量よりも少ない。コルチコステロイドの第２の用量は、約７．５ｍｇのプレドニゾン等価用量以下であり得る。コルチコステロイドの第２の用量は、５ｍｇのプレドニゾン等価用量以下であり得る。本方法又は処置の方法は、１日１回コルチコステロイドの第２の用量を投与することを含み得る。コルチコステロイドの第１の用量は、約１０ｍｇのプレドニゾン等価用量であり得る。本方法は、患者に投与されるコルチコステロイドの用量を１日１０ｍｇ以上から１日１０ｍｇ未満に漸減させることを含み得る。本方法又は処置の方法は、１日１回コルチコステロイドの第２の用量を投与することを含み得る。本方法は、数週間維持されるコルチコステロイドの減少用量の投与を可能にし得る。コルチコステロイドの第２の用量は、少なくとも２４週間投与され得る。コルチコステロイドの第２の用量は、少なくとも２８週間投与され得る。

本方法は、対象におけるステロイドスペアリングを含み得、対象に投与されるステロイドの用量は、ベースラインにおけるスペアリング前用量からスペアリング後用量に漸減される。スペアリング後用量は、≦７．５ｍｇ／日のプレドニゾン又はプレドニゾン等価用量であり得る。スペアリング前用量は、２０ｍｇ／日のプレドニゾン又はプレドニゾン等価用量であり得る。ステロイドは、グルココルチコイドを含み得る。ステロイドは、経口グルココルチコイドを含み得る。ステロイドは、ヒドロコルチゾン、モメタゾン、フルチカゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノロン、フルランドレノロンアセトニド、シクレソニド、ブデソニド、ベクロメタゾン、デフラザコート、フルニソリド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチゾール、トリアムシノロン、クロベタゾール、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾール、コルチゾン、コルチコステロン、クロコルトロン、ジヒドロキシコルチゾン、アルクロメタゾン、アムシノニド、吉草酸ジフルコルトロン、フルコルトロン、フルプレドニデン、フルアンドレノロン（ｆｌｕａｎｄｒｅｎｏｌｏｎｅ）、フルオロメトロン、ハルシノニド、ハロベタゾール、デソニド、ジフロラゾン、フルランドレノリド、フルオシノニド、プレドニカルベート、デスオキシメタゾン、フルプレドニゾロン、プレドニゾン、アゼラスチン、デキサメタゾン２１－リン酸塩、フルドロコルチゾン、フルメタゾン、フルオシノニド、ハロプレドン、１７－吉草酸ヒドロコルチゾン、１７－酪酸ヒドロコルチゾン、２１－酢酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、２１－リン酸プレドニゾロン、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド又はそれらの混合物からなる群から選択され得る。ステロイドは、プレドニゾンであり得る。

本発明は、本発明の方法における使用のための単位用量にも関し、単位用量は、＞１０５ｍｇ及び≦１５０ｍｇのＩＦＮＡＲ阻害剤（例えば、アニフロルマブ又はその機能性バリアント）を含む。単位用量は、１０５～１４９ｍｇのＩＦＮＡＲ阻害剤を含み得る。

単位用量は、≦１３５ｍｇ（即ち１３５ｍｇ以下）のＩＦＮＡＲ阻害剤（例えば、アニフロルマブ又はその機能性バリアント）を含み得る。単位用量は、１０５ｍｇ～１３５ｍｇのＩＦＮＡＲ阻害剤を含み得る。単位用量は、約１２０ｍｇのＩＦＮＡＲ阻害剤（例えば、アニフロルマブ又はその機能性バリアント）を含み得る。単位用量は、１２０ｍｇのＩＦＮＡＲ阻害剤（例えば、アニフロルマブ又はその機能性バリアント）を含み得る。単位用量は、＞１０５ｍｇ及び＜１５０ｍｇのＩＦＮＡＲ阻害剤（アニフロルマブ又はその機能性バリアント）から本質的になり得る。単位用量は、≦１３５ｍｇのＩＦＮＡＲ阻害剤（例えば、アニフロルマブ又はその機能性バリアント）から本質的になり得る。単位用量は、約１２０ｍｇのＩＦＮＡＲ阻害剤（例えば、アニフロルマブ又はその機能性バリアント）から本質的になり得る。単位用量中のＩＦＮＡＲ阻害剤（例えば、アニフロルマブ又はその機能性バリアント）の濃度は、約１５０ｍｇ／ｍｌであり得る。単位用量の体積は、１ｍｌ未満であり得る。用量又は単位用量の体積は、約０．５～約１ｍｌであり得る。単位用量の濃度は、約０．８ｍｌであり得る。単位用量の体積は、０．８ｍｌであり得る。単位用量は、約１５０～２００ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブ又はその機能性バリアント、約２５～１５０ｍＭのリジン塩及び非荷電賦形剤の処方物を含み得る。単位用量は、１５０～２００ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブ又はその機能性バリアント、２５～１５０ｍＭのリジン塩及び非荷電賦形剤の処方物を含み得る。単位用量は、２５ｍＭのヒスチジン－ＨＣＬ、１３０ｍＭトレハロース及び０．０５％ｗ／ｖポリソルベート８０の処方物を含む。処方物は、約５．９のｐＨを有し得る。

別の態様では、本発明は、対象においてＣＬＥを処置する方法に関し、本方法は、アニフロルマブ又はその機能性バリアントの用量を皮下投与することを含み、用量を毎週投与することは、４週間ごとの３００ｍｇのアニフロルマブ又はその機能性バリアントの静脈内投与によって提供される血漿濃度と少なくとも同等である、対象における血漿濃度を提供する。用量を毎週投与することは、４週間ごとの３００ｍｇのアニフロルマブ又はその機能性バリアントの静脈内投与によって提供される血漿濃度を超える、対象における血漿濃度を提供し得る。用量を毎週投与することは、４週間ごとの４００ｍｇのアニフロルマブ又はその機能性バリアントの静脈内投与によって提供される血漿濃度と少なくとも同等である、対象における血漿濃度を提供し得る。用量は、単回投与ステップで投与され得る。対象に投与される用量は、＜１５０ｍｇ（即ち１５０ｍｇ未満）のアニフロルマブ又はその機能性バリアントであり得る。対象に投与される用量は、＞１０５ｍｇ（即ち１０５ｍｇ超）のアニフロルマブ又はその機能性バリアントであり得る。対象に投与される用量は、≦１３５ｍｇ（即ち１３５ｍｇ以下）のアニフロルマブ又はその機能性バリアントであり得る。対象に投与される用量は、約１２０ｍｇのアニフロルマブ又はその機能性バリアントであり得る。

用量又は単位用量の投与は、患者における≧１０μｇ（即ち１０μｇ以上）のアニフロルマブ又はその機能性バリアント／ｍｌ血漿（即ち血漿濃度が≧１０μｇ／ｍｌ）のアニフロルマブ又はその機能性バリアントの血漿濃度を提供し得る。用量又は単位用量の投与は、対象における約１０～１００μｇ／ｍｌのアニフロルマブ又はその機能性バリアントの血漿濃度を提供し得る。用量又は単位用量の投与は、対象における約２０～８０μｇ／ｍｌのアニフロルマブ又はその機能性バリアントの血漿濃度を提供し得る。用量又は単位用量の投与は、対象における約３０～７０μｇ／ｍｌのアニフロルマブ又はその機能性バリアントの血漿濃度を提供し得る。用量又は単位用量の投与は、対象における≧２０μｇ／ｍｌ（即ち２０μｇ／ｍｌ以上）のアニフロルマブ又はその機能性バリアントのトラフ濃度を提供し得る。用量又は単位用量の投与は、対象における≧３０μｇ／ｍｌ（即ち３０μｇ／ｍｌ以上）のアニフロルマブ又はその機能性バリアントのトラフ濃度を提供し得る。用量又は単位用量の投与は、対象における≧４０μｇ／ｍｌ（即ち４０μｇ／ｍｌ以上）のアニフロルマブ又はその機能性バリアントのトラフ濃度を提供し得る。用量又は単位用量の投与は、対象における約２０～１００μｇ／ｍｌのアニフロルマブ又はその機能性バリアントのトラフ濃度を提供し得る。用量又は単位用量の投与は、対象における約３０～８０μｇ／ｍｌのアニフロルマブ又はその機能性バリアントのトラフ濃度を提供し得る。用量又は単位用量の投与は、対象における約４０～７０μｇ／ｍｌのアニフロルマブ又はその機能性バリアントのトラフ濃度を提供し得る。

別の態様では、本発明は、対象においてＣＬＥを処置する方法に関し、この方法は、アニフロルマブ又はその機能性バリアントの用量を皮下投与することを含み、その用量は、１０５ｍｇ～１４９ｍｇである。

用量又は単位用量は、１０５ｍｇ、１０６ｍｇ、１０７ｍｇ、１０８ｍｇ、１０９ｍｇ、１１０ｍｇ、１１１ｍｇ、１１２ｍｇ、１１３ｍｇ、１１４ｍｇ、１１５ｍｇ、１１６ｍｇ、１１７ｍｇ、１１８ｍｇ、１１９ｍｇ、１２０ｍｇ、１２１ｍｇ、１２２ｍｇ、１２３ｍｇ、１２４ｍｇ又は１２５ｍｇ、１２６ｍｇ、１２７ｍｇ、１２８ｍｇ、１２９ｍｇ、１３０ｍｇ、１３１ｍｇ、１３２ｍｇ、１３３ｍｇ、１３４ｍｇ、１３５ｍｇ、１３６ｍｇ、１３７ｍｇ、１３８ｍｇ、１３９ｍｇ、１４０ｍｇ、１４１ｍｇ、１４２ｍｇ、１４３ｍｇ、１４４ｍｇ、１４５ｍｇ、１４６ｍｇ、１４７ｍｇ、１４８ｍｇ又は１４９ｍｇであり得る。

４．４．対象
対象は、ヒト対象であり得る。対象は、成体であり得る。対象は、Ｉ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャーが上昇している患者であり得る。対象は、用量又は単位用量の投与前に、Ｉ型インターフェロン刺激遺伝子シグネチャー（ＩＦＮＧＳ）検査で高値の患者であり得る。対象は、全血中の遺伝子ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ及びＲＳＡＤ２の上昇を有し得る。本方法は、用量又は単位用量による処置前に、ＩＦＮＧＳ検査で高値の患者として対象を同定することを含み得る。本方法は、対象の全血中の遺伝子ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ及びＲＳＡＤ２の発現を測定することを含み得る。本方法は、対象の全血中の遺伝子ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ及びＲＳＡＤ２の発現をＲＴ－ＰＣＲによって測定することを含み得る。

用量又は単位用量は、（Ｑ４Ｗ）ごとに１回投与される３００ｍｇのアニフロルマブ又はその機能性バリアントの静脈内用量の投与によって提供される治療効果と少なくとも同等である治療効果を対象において提供し得る。用量又は単位用量は、４週間ごとに１回（Ｑ４Ｗ）の３００ｍｇのアニフロルマブ又はその機能性バリアントの静脈内用量の投与によって提供されるアニフロルマブ又はその機能性バリアントのトラフ濃度よりも高い、対象におけるアニフロルマブ又はその機能性バリアントのトラフ濃度を提供し得る。アニフロルマブ又はその機能性バリアントは、医薬組成物内に含まれ得る。本医薬組成物は、約１５０～２００ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブ又はその機能性バリアント、約２５～１５０ｍＭのリジン塩及び非荷電賦形剤を含み得る。本医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍＬのアニフロルマブ又はその機能性バリアントを含み得る。本医薬組成物は、５０ｍＭリジンＨＣｌを含み得る。本医薬組成物は、１３０ｍＭトレハロース二水和物を含み得る。本医薬組成物は、０．０５％ポリソルベート８０を含み得る。本医薬組成物は、２５ｍＭヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌを含み得る。本医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブ又はその機能性バリアント、５０ｍＭリジンＨＣｌ、１３０ｍＭトレハロース二水和物、０．０５％ポリソルベート８０及び２５ｍＭヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌを含み得る。

本発明の方法は、６～８日の間隔で用量又は単位用量を投与することを含み得る。用量又は単位用量は、１週間に１回（ＱＷ）投与され得る。用量又は単位用量は、１２０ｍｇのアニフロルマブ又はその機能性バリアントであり得、この方法は、単回投与ステップで週に１回（ＱＷ）この用量を投与することを含む。換言すると、本方法は、１２０ｍｇ ＱＷのアニフロルマブ又はその機能性バリアントを投与することを含む。用量又は単位用量は、少なくとも約４週間にわたり週に１回投与され得る。用量又は単位用量は、少なくとも約８週間にわたり週に１回投与され得る。用量又は単位用量は、少なくとも約１２週間にわたり週に１回投与され得る。用量又は単位用量は、少なくとも約１６週間にわたり週に１回投与され得る。用量又は単位用量は、少なくとも約２０週間にわたり週に１回投与され得る。用量又は単位用量は、少なくとも約２４週間にわたり週に１回投与され得る。用量又は単位用量は、少なくとも約２８週間にわたり週に１回投与され得る。用量又は単位用量は、少なくとも約３２週間にわたり週に１回投与され得る。用量又は単位用量は、約８週間にわたり週に１回投与され得る。用量又は単位用量は、単回皮下投与ステップで適切な送達が可能となる体積を有し得る。用量又は単位用量は、約０．５～約１ｍｌの体積を有し得る。用量又は単位用量は、１ｍｌ未満の体積を有し得る。用量又は単位用量は、約０．８ｍｌの体積を有し得る。

４．５．医薬組成物
本発明は、対象においてＣＬＥを処置する方法における使用のための医薬組成物にも関し、この方法は、医薬組成物を対象に皮下投与することを含み、本医薬組成物は、アニフロルマブ又はその機能性バリアントの用量を含み、この用量は、＞１０５ｍｇ及び＜１５０ｍｇである。その機能性バリアントのアニフロルマブの用量は、単位用量（単位用量形態、医薬単位用量形態、医薬単位用量）であり得る。機能性アニフロルマブバリアントは、アニフロルマブの抗原結合断片並びにアニフロルマブの抗体及び免疫グロブリン誘導体を含む。

別の態様では、本発明は、対象においてＣＬＥを処置する方法における使用のための医薬組成物に関し、この方法は、医薬組成物を対象に皮下投与することを含み、本医薬組成物は、アニフロルマブ又はその機能性バリアントの用量を含み、医薬組成物の毎週投与は、４週間ごとの３００ｍｇのアニフロルマブ又はその機能性バリアントの静脈内投与によって提供される血漿濃度と少なくとも同等である、対象における血漿濃度を提供する。用量の毎週投与は、４週間ごとの４００ｍｇのアニフロルマブ又はその機能性バリアントの静脈内投与によって提供される血漿濃度とほぼ同等である、対象における血漿濃度を提供し得る。用量は、＜１５０ｍｇ（即ち１５０ｍｇ未満）のアニフロルマブ又はその機能性バリアントであり得る。用量は、＞１０５ｍｇ（即ち１０５ｍｇ超）のアニフロルマブ又はその機能性バリアントであり得る。用量は、≦１３５ｍｇ（即ち１３５ｍｇ以下）のアニフロルマブ又はその機能性バリアントであり得る。用量は、約１２０ｍｇのアニフロルマブ又はその機能性バリアントであり得る。用量は、１２０ｍｇのアニフロルマブ又はその機能性バリアントであり得る。

本医薬組成物は、６～８日の間隔で投与され得る。本医薬組成物は、週１回（ＱＷ）投与され得る。本医薬組成物は、単回投与ステップで投与され得る。用量は、１２０ｍｇのアニフロルマブ又はその機能性バリアントであり得、処置の方法は、単回投与ステップで週１回（ＱＷ）用量を投与することを含み得る。本医薬組成物は、少なくとも約４週間にわたり週１回投与され得る。本医薬組成物は、少なくとも約８週間にわたり週１回投与され得る。用量又は単位用量は、少なくとも約１２週間にわたり週１回投与され得る。本医薬組成物は、少なくとも約１６週間にわたり週１回投与され得る。本医薬組成物は、少なくとも約２０週間にわたり週１回投与され得る。本医薬組成物は、少なくとも約２４週間にわたり週１回投与され得る。本医薬組成物は、少なくとも約２８週間にわたり週１回投与され得る。本医薬組成物は、少なくとも約３２週間にわたり週１回投与され得る。本医薬組成物は、約８週間にわたり週１回投与され得る。本医薬組成物は、単回皮下投与ステップにおいて適切な送達が可能となる体積を有し得る。本医薬組成物は、約０．５～約１ｍｌの体積を有し得る。本医薬組成物は、１ｍｌ未満の体積を有し得る。本医薬組成物は、約０．８ｍｌの体積を有し得る。

本医薬組成物の投与は、≧１０μｇ（即ち１０μｇ以上）のアニフロルマブ又はその機能性バリアント／ｍＬ血漿（即ち≧１０μｇ／ｍＬの血漿濃度）の、患者におけるアニフロルマブ又はその機能性バリアントの血漿濃度を提供し得る。医薬組成物の投与は、約１０～１００μｇ／ｍｌの、対象におけるアニフロルマブ又はその機能性バリアントの血漿濃度を提供し得る。医薬組成物の投与は、約２０～８０μｇ／ｍｌの、対象におけるアニフロルマブ又はその機能性バリアントの血漿濃度を提供し得る。医薬組成物の投与は、約３０～７０μｇ／ｍｌの、対象におけるアニフロルマブ又はその機能性バリアントの血漿濃度を提供し得る。医薬組成物の投与は、≧２０μｇ／ｍｌ（即ち２０μｇ／ｍｌ以上）の、対象におけるアニフロルマブ又はその機能性バリアントのトラフ濃度を提供し得る。医薬組成物の投与は、≧３０μｇ／ｍｌ（即ち３０μｇ／ｍｌ以上）の、対象におけるアニフロルマブ又はその機能性バリアントのトラフ濃度を提供し得る。医薬組成物の投与は、≧４０μｇ／ｍｌ（即ち４０μｇ／ｍｌ以上）の、対象におけるアニフロルマブ又はその機能性バリアントのトラフ濃度を提供し得る。医薬組成物の投与は、約２０～１００μｇ／ｍｌの、対象におけるアニフロルマブ又はその機能性バリアントのトラフ濃度を提供し得る。医薬組成物の投与は、約３０～８０μｇ／ｍｌの、対象におけるアニフロルマブ又はその機能性バリアントのトラフ濃度を提供し得る。医薬組成物の投与は、約４０～７０μｇ／ｍｌの、対象におけるアニフロルマブ又はその機能性バリアントのトラフ濃度を提供し得る。

本医薬組成物は、（Ｑ４Ｗ）ごとに１回投与される３００ｍｇのアニフロルマブ又はその機能性バリアントの静脈内用量の投与によって提供される治療効果と少なくとも同等である、対象における治療効果を提供し得る。本医薬組成物は、４週間ごとに１回（Ｑ４Ｗ）の３００ｍｇアニフロルマブ又はその機能性バリアントの静脈内用量の投与によって提供されるアニフロルマブ又はその機能性バリアントのトラフ濃度よりも大きい、対象におけるアニフロルマブ又はその機能性バリアントのトラフ濃度を提供し得る。アニフロルマブ又はその機能性バリアントは、医薬組成物内に含まれ得る。本医薬組成物は、約１５０～２００ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブ又はその機能性バリアント、約２５～１５０ｍＭのリジン塩及び非荷電賦形剤を含み得る。本医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブ又はその機能性バリアントを含み得る。本医薬組成物は、５０ｍＭリジンＨＣｌを含み得る。本医薬組成物は、１３０ｍＭトレハロース二水和物を含み得る。本医薬組成物は、０．０５％ポリソルベート８０を含み得る。本医薬組成物は、２５ｍＭヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌを含み得る。本医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブ又はその機能性バリアント、５０ｍＭリジンＨＣｌ、１３０ｍＭトレハロース二水和物、０．０５％ポリソルベート８０及び２５ｍＭヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌを含み得る。

本医薬組成物は、約１５０～２００ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブ又はその機能性バリアント、約２５～１５０ｍＭのリジン塩及び非荷電賦形剤を含み得る。本医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブ又はその機能性バリアントを含み得る。本医薬組成物は、５０ｍＭリジンＨＣｌを含み得る。本医薬組成物は、１３０ｍＭトレハロース二水和物を含み得る。本医薬組成物は、約１５０～２００ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブ又はその機能性バリアント、約２５～１５０ｍＭのリジン塩及び非荷電賦形剤を含み得る。本医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブ又はその機能性バリアントを含み得る。本医薬組成物は、５０ｍＭリジンＨＣｌを含み得る。本医薬組成物は、１３０ｍＭトレハロース二水和物を含み得る。本医薬組成物は、０．０５％ポリソルベート８０を含み得る。本医薬組成物は、２５ｍＭヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌを含み得る。本医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブ又はその機能性バリアント、５０ｍＭリジンＨＣｌ、１３０ｍＭトレハロース二水和物、０．０５％ポリソルベート８０及び２５ｍＭヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌを含み得る。

４．６．装置
本発明は、本発明の単位用量又は本発明の何れかの使用のための医薬組成物を含む注射装置にも関する。

注射装置中の医薬品は、＞１０５ｍｇ（即ち１０５ｍｇ超）及び＜１５０ｍｇ（即ち１５０ｍｇ未満）のアニフロルマブ又はその機能性バリアントを含み得る。注射装置中の本医薬組成物は、約１２０ｍｇのアニフロルマブ又はその機能性バリアントを含み得る。注射装置中の本医薬組成物は、１２０ｍｇのアニフロルマブ又はその機能性バリアントを含み得る。注射装置中の本医薬組成物中のアニフロルマブ又はその機能性バリアントの濃度は、１５０ｍｇ／ｍｌであり得る。注射装置中の本医薬組成物の体積は、少なくとも約０．８ｍｌであり得る。本医薬組成物の体積は、約０．８ｍｌであり得る。

注射装置中の医薬組成物は、約１５０～２００ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブ又はその機能性バリアント、約２５～１５０ｍＭのリジン塩及び非荷電賦形剤を含み得る。注射装置中の本医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブ又はその機能性バリアントを含み得る。注射装置中の医薬組成物は、５０ｍＭリジンＨＣｌを含み得る。本医薬組成物は、１３０ｍＭトレハロース二水和物を含み得る。注射装置中の医薬組成物は、約１５０～２００ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブ又はその機能性バリアント、約２５～１５０ｍＭのリジン塩及び非荷電賦形剤を含み得る。注射装置中の医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブ又はその機能性バリアントを含み得る。本医薬組成物は、５０ｍＭリジンＨＣｌを含み得る。注射装置中の医薬組成物は、１３０ｍＭトレハロース二水和物を含み得る。注射装置中の医薬組成物は、０．０５％ポリソルベート８０を含み得る。注射装置中の医薬組成物は、２５ｍＭヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌを含み得る。注射装置中の医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブ又はその機能性バリアント、５０ｍＭリジンＨＣｌ、１３０ｍＭトレハロース二水和物、０．０５％ポリソルベート８０及び２５ｍＭヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌを含み得る。

別の態様では、本発明は、単位用量を含む注射装置に関する。単位用量は、＞１０５ｍｇ（即ち少なくとも１０５ｍｇ）及び＜１５０ｍｇ（即ち１５０ｍｇ未満）のアニフロルマブ又はその機能性バリアントを含み得る。単位用量は、≦１３５ｍｇ（即ち１３５ｍｇ以下）のアニフロルマブ又はその機能性バリアントを含み得る。．単位用量は、約１２０ｍｇのアニフロルマブ又はその機能性バリアントを含み得る。注射装置中の単位用量は、１２０ｍｇのアニフロルマブ又はその機能性バリアントを含み得る。注射装置中の単位用量は、＞１０５ｍｇ及び＜１５０ｍｇのアニフロルマブ又はその機能性バリアントから本質的になり得る。注射装置中の単位用量は、≦１３５ｍｇのアニフロルマブ又はその機能性バリアントから本質的になり得る。注射装置中の単位用量は、約１２０ｍｇのアニフロルマブ又はその機能性バリアントから本質的になり得る。注射装置中の単位用量中のアニフロルマブ又はその機能性バリアントの濃度は、約１５０ｍｇ／ｍｌであり得る。注射装置中の単位用量の体積は、１ｍｌ未満であり得る。注射装置中の単位用量は、約０．５～約１ｍｌの体積を有し得る。単位用量の濃度は、約０．８ｍｌであり得る。単位用量の体積は、０．８ｍｌであり得る。注射装置中の単位用量は、約１５０～２００ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブ又はその機能性バリアント、約２５～１５０ｍＭのリジン塩及び非荷電賦形剤の処方物を含み得る。注射装置中の単位用量は、１５０～２００ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブ又はその機能性バリアント、２５～１５０ｍＭのリジン塩及び非荷電賦形剤の処方物を含み得る。単位用量は、２５ｍＭヒスチジン－ＨＣＬ、１３０ｍＭトレハロース及び０．０５％ｗ／ｖポリソルベート８０の処方物を含む。本処方物は、約５．９のｐＨを有し得る。

注射装置は、プレフィルドシリンジ（ＰＦＳ）であり得る。注射装置は、アクセサリ付きプレフィルドシリンジ（ＡＦＰＳ）であり得る。注射装置は、自動注射器（ＡＩ）であり得る。

４．７．キット
別の態様では、本発明は、本発明の単位用量及び使用説明書を含むキットに関し、この使用説明書は、対象への単位用量の皮下投与についての説明を含む。

別の態様では、本発明は、本発明の使用のための医薬組成物を含むキットに関し、使用説明書は、対象への医薬組成物の皮下投与についての説明を含む。

別の態様では、本発明は、本発明の何れかの注射装置及び使用説明書を含むキットに関し、この使用説明書は、単位用量又は医薬組成物を対象に皮下投与するための注射装置の使用についての説明を含む。

本発明のキットは、パッケージングを含み得、このパッケージングは、注射装置及び使用説明書を保持するように適合される。使用説明書は、注射装置に添付され得る。使用説明書は、＞１０５ｍｇ及び＜１５０ｍｇのアニフロルマブ又はその機能性バリアントの投与についての説明を含み得る。使用説明書は、≦１３５ｍｇのアニフロルマブ又はその機能性バリアントの投与についての説明を含み得る。使用説明書は、１２０ｍｇのアニフロルマブ又はその機能性バリアントの投与についての説明を含み得る。使用説明書は、４週間ごとの１２０ｍｇのアニフロルマブ又はその機能性バリアントの投与についての説明を含み得る。使用説明書は、Ｉ型ＩＦＮが介在する疾患を有するものとして対象を定義し得る。説明書は、ＣＬＥを有するものとして対象を定義し得る。説明書は、中等度～重度のＣＬＥを有するものとして対象を定義し得る。使用説明書は、書面の説明書であり得る。

使用説明書は、注射装置、単位用量及び／又は医薬組成物がＣＬＥの処置での使用のためのものであることを特定し得る。使用説明書は、毎週の１２０ｍｇのアニフロルマブ又はその機能性バリアントの投与についての説明を含む。

４．８．処方物
アニフロルマブ又はその機能性バリアントは、医薬組成物内に含まれ得る。本医薬組成物は、約１５０～２００ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブ又はその機能性バリアント、約２５～１５０ｍＭのリジン塩及び非荷電賦形剤を含み得る。本医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブ又はその機能性バリアントを含み得る。本医薬組成物は、５０ｍＭリジンＨＣｌを含み得る。本医薬組成物は、１３０ｍＭトレハロース二水和物を含み得る。本医薬組成物は、０．０５％ポリソルベート８０を含み得る。本医薬組成物は、２５ｍＭヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌを含み得る。本医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブ又はその機能性バリアント、５０ｍＭリジンＨＣｌ、１３０ｍＭトレハロース二水和物、０．０５％ポリソルベート８０及び２５ｍＭヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌを含み得る。

対象への投与に適し、アニフロルマブを含む安定な処方物は、その全体が本明細書に組み込まれる米国特許第１０１２５１９５Ｂ１号明細書に詳述されている。

５．定義
５．１．アニフロルマブ
アニフロルマブ（ＭＥＤＩ－５４６、ａｎｉｆｒｏ、ＡＮＩ）は、Ｉ型インターフェロン受容体のサブユニット１（ＩＦＮＡＲ１）に対するヒト免疫グロブリンＧ１カッパ（ＩｇＧ１κ）モノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。アニフロルマブは、ＩＦＮＡＲシグナル伝達を下方制御し、ＩＦＮ誘導性遺伝子の発現を抑制する。アニフロルマブに関する開示は、その全体において参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７６６２３８１号明細書及び米国特許第９９８８４５９号明細書で見出され得る。アニフロルマブに対する配列情報は、表５－１：配列において提供される。

アニフロルマブは、それぞれ配列番号３、配列番号４及び配列番号５のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３（又はその機能性バリアント）；並びにそれぞれ配列番号６、配列番号７及び配列番号８のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３（又はその機能性バリアント）を含む免疫グロブリンである。アニフロルマブは、配列番号１のＶＨ及び配列番号２のＶＬを含む免疫グロブリンである。

アニフロルマブの定常領域は、非修飾抗体と比較して、少なくとも１つのＦｃリガンドに対するアニフロルマブの親和性が低下するように修飾されている。アニフロルマブは、Ｆｃ領域内において、Ｋａｂａｔ（１９９１，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ９１－３２４２，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ，Ｖａ．）に記載のようなＥＵインデックスによる付番としてＬ２３４Ｆのアミノ酸置換を含む、ＩＦＮＡＲ１に特異的な修飾されたＩｇＧクラスのモノクローナル抗体である。アニフロルマブは、Ｆｃ領域内において、Ｋａｂａｔ（１９９１，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ９１－３２４２，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ，Ｖａ．）に記載のようなＥＵインデックスによる付番としてＬ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ及び／又はＰ３３１Ｓのアミノ酸置換を含む、ＩＦＮＡＲ１に特異的な修飾されたＩｇＧクラスのモノクローナル抗体である。アニフロルマブは、配列番号９の軽鎖定常領域を含む抗体である。アニフロルマブは、配列番号１０の重鎖定常領域を含む抗体である。アニフロルマブは、配列番号９の軽鎖定常領域及び配列番号１０の重鎖定常領域を含む抗体である。アニフロルマブは、配列番号１１の重鎖を含む抗体である。アニフロルマブは、配列番号１２の軽鎖を含む抗体である。アニフロルマブは、配列番号１１の重鎖及び配列番号１２の軽鎖を含む抗体である。

アニフロルマブの機能性バリアントは、アニフロルマブと同じ機能を発揮する配列バリアントである。アニフロルマブの機能性バリアントは、アニフロルマブと同じ標的に結合し、アニフロルマブと同じエフェクター機能を有するバリアントである。機能的アニフロルマブバリアントは、アニフロルマブの抗原結合断片並びにアニフロルマブの抗体及び免疫グロブリン誘導体を含む。機能性バリアントは、バイオシミラー及び互換可能な産物を含む。バイオシミラー及び互換可能な産物という用語は、ＦＤＡ及びＥＭＡによって定義される。バイオシミラーという用語は、承認された（例えば、ＦＤＡで承認された）生物学的産物（参照産物、例えばアニフロルマブ）と構造の観点で高度に類似し、且つ薬物動態、安全性及び有効性の観点で参照産物との臨床的に意義のある差異がない生物学的産物を指す。バイオシミラーの臨床的に意義のある差異の存在は、ヒト薬物動態（曝露）及び薬力学的（応答）試験並びに臨床免疫原性の評価において評価され得る。互換可能な産物は、所定の患者において参照産物と同じ臨床結果をもたらすことが予想されるバイオシミラーである。

例えば、参照（アニフロルマブ）抗体のバリアントは、以下を含み得る：配列番号３と比較されるとき、最大で２個のアミノ酸の相違を有する重鎖ＣＤＲ１；配列番号４と比較されるとき、最大で２個のアミノ酸の相違を有する重鎖ＣＤＲ２；配列番号５と比較されるとき、最大で２個のアミノ酸の相違を有する重鎖ＣＤＲ３；配列番号６と比較されるとき、最大で２個のアミノ酸の相違を有する軽鎖ＣＤＲ１；配列番号７と比較されるとき、最大で２個のアミノ酸の相違を有する軽鎖ＣＤＲ２；及び配列番号８と比較されるとき、最大で２個のアミノ酸の相違を有する軽鎖ＣＤＲ３を含み得、バリアント抗体は、アニフロルマブの標的（例えばＩＦＮＡＲ）に、好ましくは、同じ親和性で結合する。

参照（アニフロルマブ）抗体のバリアントは、以下を含み得る：配列番号３と比較されるとき、最大で１個のアミノ酸の相違を有する重鎖ＣＤＲ１；配列番号４と比較されるとき、最大で１個のアミノ酸の相違を有する重鎖ＣＤＲ２；配列番号５と比較されるとき、最大で１個のアミノ酸の相違を有する重鎖ＣＤＲ３；配列番号６と比較されるとき、最大で１個のアミノ酸の相違を有する軽鎖ＣＤＲ１；配列番号７と比較されるとき、最大で１個のアミノ酸の相違を有する軽鎖ＣＤＲ２；及び配列番号８と比較されるとき、最大で１個のアミノ酸の相違を有する軽鎖ＣＤＲ３；（バリアント抗体は、アニフロルマブの標的（例えばＩＦＮＡＲ）に、任意選択的に同じ親和性で結合する）。

バリアント抗体は、対応する参照（アニフロルマブ）抗体と比較されるとき、そのＣＤＲにおいて、ＣＤＲあたり最大で２個（任意選択的に最大で１個）のアミノ酸の相違があるという条件で、全体で最大で５、４又は３個のアミノ酸の相違を有し得る。バリアント抗体は、対応する参照（アニフロルマブ）抗体と比較されるとき、そのＣＤＲにおいて、ＣＤＲあたり最大で２個のアミノ酸の相違があるという条件で、全体で最大で２個（任意選択的に最大で１個）のアミノ酸の相違を有し得る。バリアント抗体は、対応する参照（アニフロルマブ）抗体と比較されるとき、そのＣＤＲにおいて、ＣＤＲあたり最大で１個のアミノ酸の相違があるという条件で、全体で最大で２個（任意選択的に最大で１個）のアミノ酸の相違を有し得る。

バリアント抗体は、対応する参照（アニフロルマブ）抗体と比較されるとき、そのフレームワーク領域において、フレームワーク領域あたり最大で２個（任意選択的に最大で１個）のアミノ酸の相違があるという条件で、全体で最大で５、４又は３個のアミノ酸の相違を有し得る。任意選択的に、バリアント抗体は、対応する参照（アニフロルマブ）抗体と比較されるとき、そのフレームワーク領域において、フレームワーク領域あたり最大で２個のアミノ酸の相違があるという条件で、全体で最大で２個（任意選択的に最大で１個）のアミノ酸の相違を有する。任意選択的に、バリアント抗体は、対応する参照（アニフロルマブ）抗体と比較されるとき、そのフレームワーク領域において、フレームワーク領域あたり最大で１個のアミノ酸の相違があるという条件で、全体で最大で２個（任意選択的に最大で１個）のアミノ酸の相違を有する。

バリアント抗体は、本明細書中に記載されるような可変重鎖及び可変軽鎖を含み得る：重鎖は、本明細書中の重鎖配列と比較されるとき、最大で１４個のアミノ酸の相違（各ＣＤＲにおいて最大で２個のアミノ酸の相違及び各フレームワーク領域において最大で２個のアミノ酸の相違）を有し；軽鎖は、本明細書中の軽鎖配列と比較されるとき、最大で１４個のアミノ酸の相違（各ＣＤＲにおいて最大で２個のアミノ酸の相違及び各フレームワーク領域において最大で２個のアミノ酸の相違）を有し；バリアント抗体は、参照（アニフロルマブ）抗体と同じ標的抗原（例えばＩＦＮＡＲ）に、好ましくは同じ親和性で結合する。

バリアント重鎖又は軽鎖は、参照重鎖又は軽鎖の「機能的均等物」と呼ばれ得る。バリアント抗体は、本明細書中に記載のような可変重鎖及び可変軽鎖を含み得る：重鎖は、本明細書中の重鎖配列と比較されるとき、最大で７個のアミノ酸の相違（各ＣＤＲにおいて最大で１個のアミノ酸の相違及び各フレームワーク領域において最大で１個のアミノ酸の相違）を有し；軽鎖は、本明細書中の軽鎖配列と比較されるとき、最大で７個のアミノ酸の相違（各ＣＤＲにおいて最大で１個のアミノ酸の相違及び各フレームワーク領域において最大で１個のアミノ酸の相違）を有し；バリアント抗体は、参照（アニフロルマブ）抗体と同じ標的抗原（例えばＩＦＮＡＲ）に、好ましくは同じ親和性で結合する。

アニフロルマブの機能性バリアントには、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１８／０２３９７６Ａ１号パンフレットに記載される抗体が含まれる（表５－２）。

機能性バリアントには、ＶＨアミノ酸配列配列番号１３を含む抗体が含まれる。機能性バリアントには、ＶＨアミノ酸配列配列番号１６を含む抗体が含まれる。機能性バリアントには、ＶＬアミノ酸配列配列番号１４を含む抗体が含まれる。機能性バリアントには、ＶＬアミノ酸配列配列番号１５を含む抗体が含まれる。機能性バリアントには、ＶＨアミノ酸配列配列番号１６を含む抗体が含まれる。機能性バリアントには、ＶＨ配列配列番号１３及びＶＬアミノ酸配列配列番号１６を含む抗体が含まれる。機能性バリアントには、ＶＨ配列配列番号１３及びＶＬアミノ酸配列配列番号１５を含む抗体が含まれる。機能性バリアントには、ＶＨ配列配列番号１６及びＶＬアミノ酸配列配列番号１５を含む抗体が含まれる。機能性バリアントには、ＶＨ配列配列番号１６及びＶＬアミノ酸配列配列番号１４を含む抗体が含まれる。

ＩＦＮＡＲ阻害剤は、ＶＨアミノ酸配列配列番号１３を含むモノクローナル抗体であり得る。抗ＩＦＮＡＲ抗体は、ＶＨアミノ酸配列配列番号１６を含み得る。抗ＩＦＮＡＲ抗体は、ＶＬアミノ酸配列配列番号１４を含み得る。抗ＩＦＮＡＲ抗体は、ＶＬアミノ酸配列配列番号１５を含み得る。抗ＩＦＮＡＲ抗体は、ＶＬアミノ酸配列配列番号１６を含み得る。抗ＩＦＮＡＲ抗体は、ＶＨ配列配列番号１３及びＶＬアミノ酸配列配列番号１６を含み得る。抗ＩＦＮＡＲ抗体は、ＶＨ配列配列番号１３及びＶＬアミノ酸配列配列番号１５を含み得る。抗ＩＦＮＡＲ抗体は、ＶＨ配列配列番号１６及びＶＬアミノ酸配列配列番号１５を含み得る。抗ＩＦＮＡＲ抗体は、ＶＨ配列配列番号１６及びＶＬアミノ酸配列配列番号１４を含み得る。

アニフロルマブ及び抗ＩＦＮＡＲ抗体の機能性バリアントは、参照により本明細書中に組み込まれる中国特許第１１３２７８０７号明細書に記載のＱＸ００６Ｎ抗体を含む。アニフロルマブの機能性バリアントには、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１８／０２３９７６Ａ１号パンフレットに記載の抗体が含まれる（表３）。

ＩＦＮＡＲ阻害剤は、ＶＨアミノ酸配列配列番号１７を含むモノクローナル抗体であり得る。抗ＩＦＮＡＲ抗体は、ＶＬアミノ酸配列配列番号１８を含み得る。

ＱＸ００６Ｎは、それぞれ配列番号１９、配列番号２０及び配列番号２１のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３（又はその機能性バリアント）；並びにそれぞれ配列番号２２、配列番号２３及び配列番号２３のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３（又はその機能性バリアント）を含む免疫グロブリンである。ＱＸ００６Ｎは、ＶＨアミノ酸配列配列番号１７、ＶＬアミノ酸配列配列番号１８を含む免疫グロブリンである。

５．２．皮膚エリテマトーデス
皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）は、それのみで起こり得るか又は全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）のより広範な診断の一部として起こり得る、希少な慢性炎症性自己免疫性の、１型インターフェロン（ＩＦＮ）が原因である皮膚疾患である。ＣＬＥは３つのサブタイプ：急性ＣＬＥ、亜急性ＣＬＥ及び慢性ＣＬＥがある。慢性ＣＬＥは、最も多様なカテゴリーであり、円板状ＣＬＥ、凍瘡状ＬＥ、ＬＥ脂肪組織炎及びテュミドループス（間欠性ＣＬＥ）とも呼ばれ、ときに別個のサブタイプとしてクラス分けされる）にさらに分類される。ＣＬＥを増悪させる一般的なトリガー因子は、ＵＶへの曝露、喫煙及びある種の薬物療法である。感染及びホルモンもＣＬＥの症状を誘発し得る。ＣＬＥを処置するために特に現在許可されている治療がなく、そのことから、再燃及び長期の皮膚損傷のリスクも低下させながら、全体的な疾患活動性を低下させる疾患特異的な作用機序を有する新規処置に対する、依然として対処されていない相当な医学的必要性が強調される。最も一般的に使用される処置は、局所コルチコステロイドであるが、処置に対するアドヒランスは経時的に低下し、継続的な使用による副作用がある^１、６。他の「適応外」処置には、抗マラリア薬（ヒドロキシクロロキン）、ステロイド、メトトレキサート、アザチオプリン、ミコフェノール酸ナトリウム、ミコフェノール酸モフェチル、ダプソン、サリドマイド及びレナリドミドでの全身処置並びにトリアムシノロン（病巣内注射）、カルシニューリン阻害剤、Ｒサルブタモール、レチノイド、Ｒ３３３、クリンダマイシン及びヤヌスキナーゼ阻害剤での局所的／局所処置が含まれる^１。予防的処置には、ＵＶ防御、禁煙、光感受性薬の排除及びビタミンＤ補給が含まれる^１。

５．３．ステロイド
経口コルチコステロイド（ＯＣＳ、グルココルチコイド）は、プレドニゾン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン及びトリアムシノロンを含む。経口プレドニゾンの等価用量の例を表５－４で示す。

５．４．剤型
単位用量（単位用量形態、医薬単位用量又は医薬単位用量形態とも呼ばれる）は、単回単位から形成される用量である。単位用量（単位用量形態）は、単回投与ステップでの対象への投与に適切である。単位用量（単位用量形態）は、単一単位容器、例えば使い捨てのプレフィルドシリンジ又は自動注入装置中にパッケージ化され得る。単位用量は、それらが、指示され、パッケージ化され、取り扱われ、予め決定された薬物量を含有する単回用量単位として投与され得る長所を提供する。単位用量は、投与のエラーを減少させ、無駄を減少させる。

５．５．ＰＫ／ＰＤ
ＳＣ投与及びＩＶ投与により得ることが可能な血漿レベルは、薬物の用量の投与後の抗体に対する身体の曝露を反映する血漿薬物濃度－時間曲線（ＡＵＣ）に基づいて比較され得る。例えば、臨床試験中、いくつかの時点で血漿濃度を測定することにより、患者の血漿薬物濃度－時間プロファイルをプロットし得る。インシリコモデリングアプローチが使用される場合、所定の用量に対する血漿薬物濃度－時間が予測され得る。次に、血漿薬物濃度－時間曲線の積分によってＡＵＣ（曲線下面積）を計算し得る。適切な方法は、その全体において参照により本明細書中に組み込まれるＴｕｍｍａｌａ ｅｔ．ａｌ．^４に記載されている。本明細書中に記載の実施例において、ＰＫパラメータは、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｖ／６．２（Ｃｅｒｔａｒａ，Ｉｎｃ．，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳＡ）を用いた非コンパートメント解析により計算し、血清濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）、クリアランス（ＣＬ、ＣＬ／Ｆ）、最大血清濃度（Ｃ_ｍａｘ）及び最大血清濃度（ｔ_ｍａｘ）に到達するまでの時間が含まれた。ＳＡＳ Ｓｙｓｔｅｍ Ｖ．９．２（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＵＳＡ）を用いて全てのデータを分析した。

好都合には、ＩＶ投与により得ることが可能なＡＵＣに対するＳＣ投与で得ることが可能なＡＵＣの比（ＡＵＣＳＣ／ＡＵＣＩＶ）が計算され得、投与経路によって提供されるバイオアベイラビリティの数的比較を提供する。本明細書中での「ＡＵＣ比」への言及は、ＡＵＣＳＣ／ＡＵＣＩＶ比を意味する。統計学的なロバストさを提供するために、ＡＵＣ比は、好ましくは、複数の反復実験（又はコンピュータシミュレーション）から計算された、平均、中央値又はモード（例えば平均）値である。このアプローチは、実施例を参照して明らかにされる。平均、中央値又はモード（好ましくは平均）は、複数の患者（又は複数のコンピュータシミュレーション）から得られるデータをプールすることにより引き出され得る。従って、ＡＵＣ比は、複数の患者における平均、中央値又はモード（例えば平均）ＡＵＣを反映し得る。

５．６．薬物動態学用語
曲線下面積（ＡＵＣ）：薬物曝露の尺度となる、時間に対する血漿薬物濃度曲線下の面積。

Ｃ_ａｖｅ：定常状態の平均濃度。

Ｃ_ｍａｘ：血漿中の薬物の最大（又はピーク）濃度。

Ｃ_ｍｉｎ：最低血漿薬物濃度。

Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}：次の用量の投与直前の定常状態での血漿中の薬物濃度。トラフ血漿濃度（定常状態での投与間隔の終了時の測定された濃度［次の投与直前に採取］）。

ＬＬＯＱ：定量の下限、適切な精度及び正確度で定量的に決定され得る試料中の検体の最低量。

線形薬物動態：血液又は血漿中の薬物濃度が用量漸増に比例して上昇し、排泄速度が濃度に比例する場合、薬物は、線形薬物動態を示すと言われる。これらの薬物の分布のクリアランス及び体積は、用量非依存的である。

非線形薬物動態：線形薬物動態とは反対に、血液又は血漿中の薬物濃度が、用量漸増とともに比例して上昇しない。これらの分布のクリアランス及び体積は、投与された用量に依存して変動し得る。非線形性は、吸収、分布及び／又は排泄過程の何れかの構成成分と関連し得る。

５．７．送達装置
抗体の皮下投与を提供すると同様に、自己投与（例えば家庭での使用のため）するための能力は、アクセサリ付きプレフィルドシリンジ（ＡＰＦＳ）、自動注入装置（ＡＩ）又はそれらの組み合わせを介した皮下投与によってさらに促進され得る。このような装置は、皮下用量の抗体を投与するのに十分に耐容性があり、信頼できることが見出されており、患者管理を最適化するためのさらなるオプションを提供する。実際に、このような装置は、患者にとっての頻繁な来診の負担を軽減し得る。好適なＡＰＦＳ装置の例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＦｅｒｇｕｓｏｎ ｅｔ．ａｌ．^５に記載されている。

ＡＰＦＳ装置は、一般的に、１ｍｌの最大体積を投与するため、本発明者らにより解明される用量は、ＡＰＦＳ－投与との関連でさらに長所を提供する。＞１０５ｍｇ～＜１５５ｍｇの範囲の用量は、約０．８ｍｌの体積により容易に供給され得、本発明の用量がＡＰＦＳ及びＡＩ投与に一意的に適切となるようになる。比較のために、アニフロルマブの粘度ゆえに、より高い用量（特に＞１５０ｍｇの用量）は、＞１ｍｌの体積内で投与する必要があり、少なくとも２回のＳＣ注射を要し、これは、患者にとって不便であり、複数のプレフィルド装置が必要になる。

送達装置は、用量の手動によるＳＣ投与を可能にするように設計される、単回使用のディスポーザブルシステムでもあり得る。

５．８．エンドポイント
５．８．１．ＢＩＬＡＧ－２００４（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ Ｌｕｐｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｇｒｏｕｐ－２００４）
ＢＩＬＡＧ－２００４は、臨床症状の重症度の変化を捕捉することができる９つの臓器系（全身、粘膜皮膚、精神神経病、筋骨格、心呼吸系、消化管、眼、腎臓及び血液学）による変換指数である。それは、設計による順序尺度を有し、グローバルスコアを有さず；むしろ直前４週をそれらに先行する４週と比較することにより、異なる臓器系を通じた疾患活動性を一目で分かるように記録する。それは、医師の処置意図の原則に基づき、疾患活動性をＡからＥにかけての５つの異なるレベルに大別する：
・グレードＡは、免疫抑制薬及び／又は＞２０ｍｇ／日の用量のプレドニゾン若しくは等価物を必要とする非常に活動性の高い疾患を表す。
・グレードＢは、より低い用量のコルチコステロイド、局所ステロイド、局所免疫抑制薬、抗マラリア薬又はＮＳＡＩＤを必要とする中等度の疾患活動性を表す。
・グレードＣは、軽度安定状態を指す。
・グレードＤは、疾患活動性がないが、系が以前に罹患していることを意味する。
・グレードＥは、現在又は以前の疾患活動性がないことを示す。

ＢＩＬＡＧ－２００４は、処置意図の原則に基づいて開発されたが、処置は、スコアリング指標に対する関連性を有さない。活動性徴候の存在のみがスコアリングに影響する。

粘膜皮膚又は筋骨格臓器系におけるＢＩＬＡＧにより定義される改善は、それぞれ発疹又は関節炎を代表した。

５．８．２．ＢＩＣＬＡ（ＢＩＬＡＧに基づく複合ループス評価）
ＢＩＣＬＡは、疾患活動性指数の専門家コンセンサスによって最初に得られた複合指標である。ＢＩＣＬＡ応答は、（１）エントリー時、中等度又は重度の疾患活動性を有する全ての身体系におけるベースラインＢＩＬＡＧスコアの改善の少なくとも１つのグラデーション（例えば、全Ａ（重度疾患）スコアのＢ（中等度）、Ｃ（軽度）又はＤ（活動性なし）への低下及び全ＢスコアのＣ又はＤへの低下）；（２）新たなＢＩＬＡＧ Ａがないこと又は複数の新たなＢＩＬＡＧ Ｂスコア；（３）全ＳＬＥＤＡＩスコアのベースラインからの悪化なし；（４）医師の包括的評価における有意な悪化なし（≦１０％）；及び（５）処置失敗（非プロトコール処置の開始）なしと定義される。

特に、対象は、以下の基準が満たされる場合、ＢＩＣＬＡレスポンダーである。
ａ）１つの新しいＢＩＬＡＧ－２００４ Ａ又は複数の新しいＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂの項目によって定義されるような、全てのベースラインＢＩＬＡＧ－２００４ ＡのＢ／Ｃ／Ｄへの低下及びベースラインＢＩＬＡＧ－２００４ ＢのＣ／Ｄへの低下及び他の臓器系におけるＢＩＬＡＧ－２００４の悪化なし；
ｂ）ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにおける＞０ポイントのベースラインからの上昇と定義されるような、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにおけるベースラインからの悪化なし；
ｃ）３ポイントのＰＧＡ ＶＡＳでの≧０．３０ポイントの上昇によって定義される、対象のループス疾患活動性におけるベースラインからの悪化なし；
ｄ）治験薬の中断又は評価前のプロトコールで許容された閾値を超える制限付きの薬物療法の使用がないこと。

５．８．３．ＣＬＡＳＩ（皮膚エリテマトーデス疾患領域及び重症度指標）
皮膚エリテマトーデス疾患領域及び重症度指標（ＣＬＡＳＩ）は、ＣＬＥ患者における皮膚活動性及び損傷を特に追跡する手段として２００５年に開発された^７。ＣＬＡＳＩは、身体の各部分において皮膚疾患活動性及び損傷を別個に定量する、単純なシングルページツールである^８。ＣＬＡＳＩは、皮膚活動性サマリースコア（ＣＬＡＳＩ－Ａ）及び損傷サマリースコア（ＣＬＡＳＩ－Ｄ）を備える。この指標は、高い評価者間及び評価者内信頼性を有し、ＣＬＥ及びＳＬＥを有する成人で使用される場合の変化に対して応答性である。ＣＬＡＳＩ活動性スコアは、疾患の重症度と相関する：軽度、中等度及び重度疾患は、それぞれ０～９（感度９３％、特異度７８％）、１０～２０及び２１～７０（感度８０％、特異度９５％）のＣＬＡＳＩ活動性スコアの範囲に対応した（表５－５）。

皮膚エリテマトーデス疾患領域及び重症度指標（ＣＬＡＳＩ）は、皮膚エリテマトーデスにおける疾患活動性及び損傷を定量する。これは、処置の異なる反応レベルを鑑別し得、例えば、ベースラインからの活動性スコアの特異的なパーセンテージ低下を検出することが可能であるか、又は平均／中央値スコアにより報告され得る。特に、ＣＬＡＳＩは、ループスの皮膚病変を評価するために使用される検証された指標であり、２つの個別のスコアからなる：第１のスコアは、疾患の炎症活動性をまとめ；第２のスコアは、疾患によってできる損傷の尺度である。活動性スコアでは、紅斑、鱗屑／肥大、粘膜病変、最近の脱毛及び非瘢痕性脱毛症が考慮される。損傷スコアは、色素沈着異常、瘢痕化／萎縮／脂肪織炎及び頭皮の瘢痕化を表す。対象は、対象の色素沈着異常が１２ヶ月以上続いたか否かが尋ねられ、その場合、色素沈着異常スコアが倍増する。上記パラメータのそれぞれは、１３の異なる解剖学的位置で測定され、具体的には、それらが皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）に殆どの場合関与することから含められる。各領域内の最も重度の病変が評価される。

改訂ＣＬＡＳＩ（ｍＣＬＡＳＩ）は、皮膚の紅斑、鱗屑／肥厚及び頭皮の炎症を述べるＣＬＡＳＩの活動性の部分として定義される。損傷の全評価基準であるように、口腔潰瘍及び頭皮の炎症を伴わない脱毛症の活動性はｍＣＬＡＳＩ分析から除外する。発疹における臨床的に意義のある改善は、ｍＣＬＡＳＩを使用して評価される場合、ベースライン活動性スコアの≧５０％の低下により定義される。

５．８．４．ＳＲＩ（≧４の全身性エリテマトーデスレスポンダー指標）
対象は、以下の基準が全て満たされるならば、ＳＲＩ（４）を達成する：
・ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにおける≧４ポイントのベースラインからの低下；
・１以上又は２以上のＢＩＬＡＧ－２００４ Ａによって定義されるような、新たな冒された臓器系なし、
・ＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂの項目を、ＢＩＬＡＧ－２００４を用いてベースラインと比較；
・３ポイントＰＧＡ ＶＡＳでの≧０．３０ポイントの上昇によって定義される、対象のループス疾患活動性におけるベースラインからの悪化なし。

ＳＲＩ（Ｘ）（Ｘ＝５、６、７又は８）は、以下の基準を満たす対象の割合によって定義される：
・ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにおける≧Ｘポイントのベースラインからの低下；
・１以上又は２以上のＢＩＬＡＧ－２００４ Ａによって定義されるような、新たな冒された臓器系なし、又は
・ＢＩＬＡＧ－２００４を用いたベースラインと比較して、より多くのＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂの項目があること；
・３ポイントのＰＧＡ ＶＡＳでの≧０．３０ポイントの上昇によって定義される、対象のループス疾患活動性におけるベースラインからの悪化なし。

５．８．５．ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ（全身性エリテマトーデス疾患活動性指数２０００）
ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ疾患活動性指数は、臓器徴候のリストであって、各々が定義を有するものからなる。認定治験責任医師又は指定医師は、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ評価を完了し、各徴候が直近４週間で「存在する」又は「存在しない」の何れであるかを判定する。評価は、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋの実験室カテゴリーの評価のための血液及び尿の回収も含む。

ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ評価は、２４のループスに関連する項目からなる。それは重み付け装置であり、そこでは記述子に対して特定器官の「重み」が乗じられる。例えば、腎臓の記述子に対して４が乗じられ、中枢神経の記述子に対して８が乗じられ、これらの重み付けされた器官徴候は、最終スコアに合計される。ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコア範囲は、０～１０５ポイントであり、０は非活動性疾患を示す。ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコアは、ループス疾患活動性の有効な、信頼できる、高感度な臨床的評価である。臨床検査値のための来診前、３０日の時間枠を用いて計算されたＳＬＥＤＡＩ－２Ｋが、時間枠が１０日であるＳＬＥＤＡＩ－２Ｋと類似することが示されている^９。

ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにより定義される発疹の消散は、ベースラインでの発疹に対してスコアが≧２である者に対する第５２週でのスコア０として定義される。

５．９．Ｉ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャー（ＩＦＮＧＳ）
Ｉ型ＩＦＮは、ＳＬＥの病因における中心的役割を担うと考えられ、この経路の阻害は、アニフロルマブによって標的にされる。Ｉ型ＩＦＮの発現と抗ＩＦＮ療法に対する応答の間の関係を理解するため、対象の疾患がＩ型ＩＦＮの活性化によって推進されるか否かを知ることは必要である。しかし、Ｉ型ＩＦＮの直接的測定には、課題が残っている。そうしたことから、特定のｍＲＮＡマーカーのセットに対する標的タンパク質の過剰発現の効果を評価するために、転写物に基づくマーカーが開発された。これらのマーカーの発現は、全血中で容易に検出され、ＳＬＥにおける皮膚などの罹患組織における発現との相関を示す。ＳＬＥ対象に対する転写物スコアの二峰性分布は、ＩＦＮ検査で高値の亜集団及び低値の亜集団を定義することを支援する（図１）。Ｉ型ＩＦＮ検査は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１１０２８９３３Ａ１号パンフレットに記載されている。Ｉ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャーを用いて、対象がＩ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャー（ＩＦＮＧＳ）試験の高値患者又はＩＦＮＧＳ試験の低値患者を有することを同定し得る。ＩＦＮＧＳ検査は、対象の全血中で、３つの参照遺伝子；１８Ｓ、ＡＣＴＢ及びＧＡＰＤＨと比較して、遺伝子ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ及びＲＳＡＤ２の発現を測定する。検査の結果は、低レベル又は高レベルのＩＦＮ誘導性遺伝子発現を伴う２群に患者を分類する、予め確立されたカットオフと比較されるスコアである（図１）。

遺伝子の発現は、ＲＴ－ＰＣＲによって測定され得る。遺伝子の検出のための適切なプライマー及びプローブは、国際公開第２０１１０２８９３３号パンフレット中で見出され得る。ＩＦＮＧＳ試験に対する遺伝子発現の測定のための適切なキットは、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＢｒｏｈａｗｎ ｅｔ ａｌ．^１０に記載の通り、ＱＩＡＧＥＮ ｔｈｅｒａｓｃｒｅｅｎ（登録商標）ＩＦＩＧｘ ＲＧＱ ＲＴ－ＰＣＲキット（ＩＦＩＧｘキット）である。

ＩＦＮ２１遺伝子シグネチャー（ＩＦＮＧＳ）は、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達の有効な薬力学的マーカーであり［１０］、これは、ＣＬＥを含むＩ型ＩＦＮ介在性疾患を有する患者において上昇する。

ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ及びＲＳＡＤ２発現の測定によって４遺伝子ＩＦＮＧＳスコアが計算される。ＩＦＩ２７、ＲＳＡＤ２、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６発現の測定によって５遺伝子ＩＦＮＧＳスコアが計算される。Ｅｒｒｏｒ！Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｓｏｕｒｃｅ ｎｏｔ ｆｏｕｎｄ．に示される遺伝子の測定によって２１遺伝子ＩＦＮＧＳスコアが計算される。遺伝子発現は、対象の全血又は組織中のｍＲＮＡを検出することによって測定され得る。ＩＦＮＧＳ（４遺伝子、５遺伝子又は２１遺伝子）スコアは、対象の血液又は組織におけるＩＦＮＧＳ遺伝子発現（例えばｍＲＮＡ）を測定し、遺伝子発現レベルを、血液又は組織におけるハウスキーピング遺伝子又は対照遺伝子、例えば、ＡＣＴＢ、ＧＡＰＤＨ及び１８Ｓ ｒＲＮＡの発現と比較することにより、対象において検出され得る。

６．実施例１：ＭＵＳＥ、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ０１４３８４８９
ＭＵＳＥは、標準治療（ＳＯＣ）ＳＬＥに対する応答が不十分な慢性の中等度～重度の活動性ＳＬＥを有する成人参加者における２つの静脈内（ＩＶ）処置レジメンの有効性及び安全性を評価するための第２相多国間多施設ランダム化二重盲検プラセボ対照並行群試験であった。治験薬（アニフロルマブ又はプラセボ）を４週間（２８日間）ごとに固定用量として合計１３回投与した。

ＭＵＳＥは、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＦｕｒｉｅ ｅｔ ａｌ．２０１７^３においてさらに詳細に記載されている。

７．実施例２：ＴＵＬＩＰ Ｉ及びＩＩ、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ０２４４６９１２及びＮＣＴ０２４４６８９９
ＴＵＬＩＰ Ｉ及びＴＵＬＩＰ ＩＩは、標準治療（ＳＯＣ）処置を受けながら、中等度～重度の活動性自己抗体陽性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の対象において、プラセボと比較して２つの用量のアニフロルマブの静脈内（ＩＶ）処置レジメンの有効性及び安全性を評価するための、第３相多施設、多国籍、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験であった。

７．１．１．制限薬物
対象が以下の１つを受けた場合、対象を非レスポンダーとみなした。スルファサラジン；ダナゾール；ダプソン；＞２００ｍｇ／日又は第０週（第１日）よりも多い１日用量でのアザチオプリン；ミコフェノール酸モフェチル＞２．０ｇ／日又はミコフェノール酸＞１．４４ｇ／日又は第０週（第１日）よりも多い１日用量；経口、ＳＣ又は筋肉内メトトレキサート＞２５ｍｇ／週又は第０週（第１日）よりも多い１日用量；ミゾリビン＞１５０ｍｇ／日又は第０週（第１日）よりも多い１日用量；経口、ＳＣ又は筋肉内メトトレキサートの投与経路での何らかの変化；静脈内コルチコステロイド＞４０ｍｇ／日であるが、≦１ｇｍ／日メチルプレドニゾロン又は等価物；筋肉内コルチコステロイド＞８０ｍｇ／日メチルプレドニゾロン又は等価物；皮下又は筋肉内コルチコステロイド前駆体；ＯＣＳ＞４０ｍｇ／日のプレドニゾン又は等価物での処置；＞１４日の投与期間にわたる第１日用量を上回るＯＣＳでの処置；生体半減期が長いコルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン、ベタメタゾン）；カルシニューリン阻害剤（例えばシクロスポリン、タクロリムス［局所を含む］）又はレフルノミドを含むが限定されない他の免疫抑制薬。シクロスポリン点眼薬は、この試験での使用について許容可能であった。

ＴＵＬＩＰ Ｉは、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＦｕｒｉｅ ｅｔ ａｌ．２０１９^１１でさらに詳細に記載される。ＴＵＬＩＰ ＩＩの結果は、全体として参照により本明細書に組み込まれる、Ｍｏｒａｎｄ ｅｔ ａｌ．２０２０^１２において示される。

８．実施例３：皮膚再燃評価及びＯＣＳは、２つの第３相試験におけるアニフロルマブで処置されたループス患者において漸減する。
８．１．導入
経口コルチコステロイド（ＯＣＳ）でのループス疾患再燃及びループス処置は、臓器障害の発生と関連する。Ｉ型インターフェロン受容体サブユニット１に対するモノクローナル抗体であるアニフロルマブを投与されたループス患者は、再燃率がより低く、第３相試験、ＴＵＬＩＰ－１（ＮＣＴ０２４４６９１２）及びＴＵＬＩＰ－２（ＮＣＴ０２４４６８９９）においてプラセボと比較して、ＯＣＳ投与量を漸減させることが可能であった。本発明者らは、皮膚の再燃に対して及びＴＵＬＩＰ試験におけるＯＣＳ漸減に関連して、アニフロルマブ処置の効果を評価した。

８．２．方法
無作為化二重盲検プラセボ対照ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験は、標準治療の処置にもかかわらず、中等度～重度の活動性ＳＬＥを有する患者において、アニフロルマブの有効性及び安全性（３００ｍｇ ＩＶ、４８週間にわたり４週ごと、第５２週でのプライマリーエンドポイント）を評価した。再燃は、以前の来院と比較した、≧１の新しいＢＩＬＡＧ－２００４Ａ又は≧２の新しいＢＩＬＡＧ－２００４Ｂ系スコアとして定義した。ベースラインＯＣＳ≧１０ｍｇ／日を受けている患者に対して、第８週～４０週で≦７．５ｍｇ／日へのＯＣＳ漸減の試みが必要であった。ＯＣＳの投与量引下げの維持は、第４０週までに達成されて、第５２週まで≦７．５ｍｇ／日のＯＣＳ投与量を維持することと定義した。ＴＵＬＩＰ－１及び－２を、ＴＵＬＩＰ－２プロトコール通りに制限薬物規則を用いて別々に分析して、双方の治験からのデータをプールした。本発明者らは、臓器ドメインにより、且つＯＣＳ漸減を維持したベースライン時にＯＣＳ≧１０ｍｇ／日の患者において記述的に再燃を分析した。

８．３．結果
データは、７２６名の患者に対してプールされ；３６０名がアニフロルマブ３００ｍｇを受け（各試験で患者が１８０名）、３６６名がプラセボを受けた（ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２における患者はそれぞれ１８４名及び１８２名）。ベースライン患者人口動態及び処置の特徴は、処置群間で同等であった（図５）。アニフロルマブ及びプラセボアームにおいて、患者の大部分のＢＩＬＡＧ Ａ臓器ドメインスコアは、≧１であったか（それぞれ４８．３％及び４８．９％）、又はＡ項目がなく、Ｂ項目が≧２であった（４７．２％及び４４．３％）（図５）。平均（ＳＤ）ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコアは、それぞれアニフロルマブ及びプラセボ群において１１．４（３．８）及び１１．５（３．７）であった。ベースライン時で最も一般的に影響を受ける臓器ドメインは、粘膜皮膚（ＢＩＬＡＧ－２００４ ８６．４％、ｎ＝６２７；ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ ９６．３％、ｎ＝６９９）筋骨格（ＢＩＬＡＧ－２００４ ８８．８％、ｎ＝６４５；ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ ９４．２％、ｎ＝６８４）及び免疫系（ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ ６４．３％、ｎ＝４６７）（図６Ａ～Ｃ）であり；重度の活動性ループス腎炎又は重度の活動性ＣＮＳの徴候がある患者を排除したため、ＢＩＬＡＧ－２００４（＜３％、精神神経；＜８％、腎臓）及びＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ（＜０．６％、ＣＮＳ；＜１０％、腎臓）の両方について中枢神経系（ＣＮＳ）／精神神経及び腎臓の障害はベースライン時には比較的少なかった。ＢＩＬＡＧ－２００４及びＳＬＥＤＡＩ－２Ｋによって評価されたベースライン臓器ドメイン障害は、処置群間で同等であった（図６Ａ～Ｃ）。

第５２週に、プラセボと比較して、アニフロルマブで処置した患者のより多くが、ＢＩＬＡＧ－２００４粘膜皮膚及び筋骨格系スコアにおいて改善があった。より低頻度の罹患ドメインの大部分でも改善が観察された（図７）。

全部で、３６０名の患者がアニフロルマブを受け（ＴＵＬＩＰ－１、ｎ＝１８０；ＴＵＬＩＰ－２、ｎ＝１８０）、３６６名がプラセボ（ＴＵＬＩＰ－１、ｎ＝１８４；ＴＵＬＩＰ－２、ｎ＝１８２）を受けた。全体的に、プラセボ（４２．９％、ｎ＝１５７）と比較して、アニフロルマブ（３３．６％、ｎ＝１２１）で、再燃が≧１であった患者はより少なかった。両処置群において、粘膜皮膚、筋骨格及び腎臓系で再燃が起こる頻度が最も高く；全ての３つの系にわたり、プラセボ（２６．８％、２５．４％及び７．４％）と比較して、アニフロルマブでは、再燃が≧１であった患者はより少なかった（２２．８％、１９．４及び５．０％）（図７及び表８－１）。

プラセボ（ＴＵＬＩＰ－１：４１．２％；ＴＵＬＩＰ－２：５２．０％）と比較して、アニフロルマブでＯＣＳ漸減が維持された患者で再燃が≧１であった患者はより少なかった（ＴＵＬＩＰ－１：１９．６％；ＴＵＬＩＰ－２：２２．２％）（図８）。ＯＣＳ漸減が維持されなかった患者の同様のパーセンテージで再燃が≧１であり、アニフロルマブでは（ＴＵＬＩＰ－１：５３．８％；ＴＵＬＩＰ－２：４５．２％）であり、それに対してプラセボでは（ＴＵＬＩＰ－１：５４．４％；ＴＵＬＩＰ－２：４８．３％）であった。

８．４．結論
第３相ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験において、プラセボと比較して、アニフロルマブでは、最も高頻度で影響を受けた３つの臓器ドメイン（粘膜皮膚、筋骨格及び腎臓）にわたり再燃を経験した患者はより少なかった。アニフロルマブは、驚くべきことに、プラセボと比較して、ＯＣＳ投与量漸減が維持された患者において再燃の＞２倍の減少が付随した。ＴＵＬＩＰデータから、ＳＬＥ患者の長期管理に対する重要な特質である、ＯＣＳ漸減中のアニフロルマブのＳＬＥ皮膚（粘膜皮膚）再燃低下能が裏付けられる。ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験の結果から、アニフロルマブで処置された患者のＢＩＣＬＡレスポンダー率はより高かったことが以前明らかにされた。ＢＩＬＡＧ及びＳＬＥＤＡＩの両方がＢＩＣＬＡ指標に組み込まれる。しかし、ＢＩＬＡＧは、改善及び増悪を評価するために使用し、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋは増悪に対してのみ使用した。ＢＩＬＡＧ－２００４及びＳＬＥＤＡＩ－２Ｋによって評価された場合の個々の臓器ドメインの評価から、プラセボと比較して、アニフロルマブ処置には粘膜皮膚臓器ドメイン（皮膚）の改善が付随したことが明らかになった。

９．実施例４：ＳＬＥ患者に対する発疹におけるアニフロルマブの効果及び第３相試験からのプールされたデータにおけるインターフェロンシグナルの影響
９．１．背景
第２相試験ＭＵＳＥ試験（ＮＣＴ０１４３８４８９）及び第３相ＴＵＬＩＰ試験において、ＳＬＥ患者で、プラセボと比較して、アニフロルマブでの処置には、粘膜皮膚疾患活動性の臨床的改善が付随した（図４及び図７）。本発明者らは、バイオマーカーにより定義されるサブセットの症状を標的とした効果を調べた。

９．２．目的
第３相ＴＵＬＩＰ試験からのプールされたデータにおける異なる感度の疾患尺度を使用して、ＳＬＥ患者における、発疹に対するアニフロルマブの効果及びＩＦＮ遺伝子シグネチャー（ＩＦＮＧＳ）状況の影響を評価すること。

９．３．方法
ＴＵＬＩＰ－１（ＮＣＴ０２４４６９１２）及びＴＵＬＩＰ－２（ＮＣＴ０２４４６８９９）は、中等度～重度のＳＬＥ患者において静脈内アニフロルマブが４週間ごと投与される、プラセボ対照、５２週試験であった（セクション６及び７を参照されたい）。この事後分析において、全身性エリテマトーデス疾患活動性指数２０００（ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ）（厳しい尺度）及びＢｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ Ｌｕｐｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｇｒｏｕｐ（ＢＩＬＡＧ）指標（部分的改善を捕捉するより高感度の尺度）の粘膜皮膚系を使用して、発疹及び関節炎のアウトカムを評価した。改訂皮膚エリテマトーデス疾患領域及び重症度指標（ｍＣＬＡＳＩ）スコアを使用して、発疹の改善も評価した。

９．４．結果
ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２からのプールされたデータにおいて、６００名の患者（アニフロルマブ３００ｍｇ、ｎ＝２９８；プラセボ、ｎ＝３０２）をＩＦＮＧＳ検査で高値として、１２６名の患者（アニフロルマブ、ｎ＝６２；プラセボ、ｎ＝６４）をＩＦＮＧＳ検査低値として分類した。全体的に、プラセボと比較して、より多くのアニフロルマブ処置患者がＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにより定義される発疹の完全消散を達成した（差１３．５％、名目Ｐ＜０．００１）（図９Ａ）。より高感度の尺度である≧１グレードの改善を必要としたＢＩＬＡＧから、発疹に対してプラセボを上回るアニフロルマブの利益が示され（差１５．５％、名目Ｐ＜０．００１）；結果は、ＩＦＮＧＳ試験高値サブセットにおいて同等であった（ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ：差１７％、名目Ｐ＜０．００１；ＢＩＬＡＧ：差１６．１％、名目Ｐ＜０．００１）（図９Ｂ）。ＩＦＮＧＳ試験低値の患者において、アニフロルマブが関連する発疹改善の傾向があった。ベースラインｍＣＬＡＳＩ活動性スコア＞０の患者におけるｍＣＬＡＳＩにより定義されるベースラインから第５２週までの≧５０％の改善は、プラセボと比較して、アニフロルマブで頻度がより高かった（差１５．６％、名目Ｐ＜０．００１）（図９Ｃ）。

９．５．結論
ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２からのプールされたデータにおいて、厳密性が異なる尺度を使用して発疹においてプラセボと比較したところ、アニフロルマブ処置には改善が付随した。

１０．実施例５：ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験からのプールされたデータでの、中等度～重度のＳＬＥの患者における臓器ドメインにわたるアニフロルマブの有効性
１０．１．導入
ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験の設計における類似性により、各試験単独の場合より可能な限り高い検出力による個々の臓器系の評価のためのデータのプーリングが容易になった。ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験からのプールされたデータのこの事後分析において、本発明者らは、個々のＳＬＥ臓器ドメインの疾患活動性、特に皮膚に対するアニフロルマブの効果を評価した。

１０．２．方法
１０．２．１．患者及び研究デザイン
これは、経口グルココルチコイド、抗マラリア薬及び／又は免疫抑制薬による標準的療法にもかかわらず、中等度～重度のＳＬＥを有した患者を、無作為化し、４週ごとに４８週間にわたり、アニフロルマブ３００ｍｇ又はプラセボの静脈内投与を施した、５２週のＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験からのプールされたデータの事後分析であった。

研究デザイン及び方法は、以前に詳述されている^{１１、１２}。要するに、全患者は、１８～７０歳であり、米国リウマチ学会のＳＬＥ分類基準を満たした。活動性重度の精神神経ＳＬＥ又は重度のループス腎炎を有する患者は除外した。経口グルココルチコイドを８週目～４０週目の間に≦７．５ｍｇ／日に漸減させる強制的試みが、ベースラインで≧１０ｍｇ／日のプレドニゾン又は等価物を受けている患者にとって必要であり；ベースラインでより低い用量を受けている患者に対しても漸減が許容された。全患者において、グルココルチコイド用量は、４０週目から５２週目にかけて安定であることが求められた。

１０．２．２．試験エンドポイント及び評価
臓器ドメイン障害は、ＢＩＬＡＧ－２００４１７及びＳＬＥＤＡＩ－２Ｋを用いて評価した。１８ ＢＩＬＡＧ－２００４の応答は、ベースラインのＡ（重度疾患）からＢ（中等度）、Ｃ（軽度）若しくはＤ（現在の疾患なし）への引き下げ又はベースラインのＢからＣ若しくはＤへの引き下げとして定義した。所与の臓器ドメインにおいて、ベースラインから５２週目にかけて、１ステップ（例えば、ＡからＢ又はＢからＣへ）、２ステップ（例えば、ＡからＣ又はＢからＤへ）及び最大３ステップ（即ちＡからＤへ）改善した患者の割合を評価した。ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋの改善は、ベースラインスコアが＞０である患者における系スコアの低下として定義した。ＢＩＬＡＧ－２００４及びＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ双方に対して、プロトコールで許容された閾値を超える制限薬物療法で処置された患者又は治験薬を中断した患者は、非レスポンダーとして分類した。

それぞれ皮膚エリテマトーデス疾患領域及び重症度指標（ＣＬＡＳＩ）活動性スコア（ＣＬＡＳＩ－Ａ）７及び腫脹及び２８の腫脹及び圧痛関節数を使用して、皮膚及び関節疾患をさらに評価した。ＣＬＡＳＩ応答は、ベースラインＣＬＡＳＩ－Ａが≧１０の患者の間での、ＣＬＡＳＩ－Ａの、≧５０％引下げと定義した。

平均血液学的値及び血清学的値の変化に加えて、ベースラインで異常な（低い又は高い）値を有し、第５２週に正常値に変化した患者のパーセンテージを評価した。試験処置を中断したか又は第５２週データが欠損していた患者は、正常化されていないと仮定した。

改訂ＣＬＡＳＩ（ｍＣＬＡＳＩ）は、皮膚の紅斑、鱗屑／肥厚及び頭皮の炎症を表すＣＬＡＳＩの活動性の部分として定義される。損傷の全評価基準であるように、口腔潰瘍及び頭皮の炎症がない脱毛症の活動性はｍＣＬＡＳＩ分析から除外した。ｍＣＬＡＳＩを使用して評価した場合の発疹の臨床的に意義のある改善は、ベースライン活動性スコアにおける≧５０％の低下により定義される。

１０．２．３．統計学的解析
類似するＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験の計画により、結果をプールすることが可能になった。ＢＩＬＡＧ－２００４及びＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ臓器ドメインレスポンダー率、経時的なＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ臓器ドメインレスポンダー、経時的なＣＬＡＳＩ－Ａレスポンダー及び関節数のベースラインからの≧５０％の減少が、スクリーニング時のＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコアの（ＴＵＬＩＰ試験における場合に一致する）層別化因子、スクリーニング時のＩ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャー試験状態及び第１日の経口グルココルチコイド用量とともに、層別化されたコクラン－マンテル－ヘンツェルアプローチを用いて計算された。報告された両側Ｐ値及び９５％信頼区間（ＣＩ）は、このアプローチに基づく。全ての報告されたＰ値は、名目である。プールされたＴＵＬＩＰデータの評価に対して、ＴＵＬＩＰ－１データは、ＴＵＬＩＰ－２改訂の制限薬物療法の分析規則に従って分析された。欠損データは、欠けているデータでの初回来院に対して行われた直近の観察を用いて補完し；欠けているデータを伴うその後の来院は、補完しなかった。

１０．３．結果
１０．３．１．ベースラインでの患者人口動態及びＳＬＥ投薬
データは、７２６名の患者に対してプールされ；３６０名がアニフロルマブ３００ｍｇのＩＶ Ｑ４Ｗを受け（各試験で１８０名の患者）、３６６名がプラセボを受けた（患者はＴＵＬＩＰ－１で１８４名及びＴＵＬＩＰ－２で１８２名）。プールされた集団において、患者の８２．６％（６００／７２６）が、ＩＦＮＧＳ高値であり、１７．４％（１２６／７２６）がＩＦＮＧＳ低値であることが分かった（表１）。ベースラインの患者人口動態は、処置群間で同等であった（表１０－１）。登録された７２６名の患者のうち、平均年齢は４１．８歳であり；９２．８％が女性であった。ＩＦＮＧＳ高値及びＩＦＮＧＳ低値の患者に対して、年齢の中央値は、４１．１歳及び４５．１歳であり、９２．５％及び９４．４％が女性であった。

ＳＬＥに関連する処置は、処置群間で同様であった（表１０－１）。ベースラインで、患者の殆ど（８２．０％）がグルココルチコイドを受け、両処置群において５０％超が≧１０ｍｇ／日を受けていた。アニフロルマブ又はプラセボを受けた患者の同様の集団が、免疫抑制薬（４８．１％対４８．４％）及び抗マラリア薬処置（６７．５％対７３．０％）も受けていた。ＩＦＮＧＳ低値患者よりも多いＩＦＮＧＳ高値患者が、何れかの用量（８４．７％対６９．０％）及び≧１０ｍｇ／日（５４．７％対３７．３％）のグルココルチコイドを摂取していた。これは免疫抑制薬（５１．０％対３４．９％）も当てはまったが、ＩＦＮＧＳ低値患者よりも少数のＩＦＮＧＳ高値患者がアニフロルマブを受けた（６８．２％対８０．２％）。

ＢＩＬＡＧ－２００４及びＳＬＥＤＡＩ－２Ｋを使用して評価されたベースライン臓器ドメイン障害は、処置群間で同等であった（図１０Ａ及び図１０Ｂ）。ベースラインで最も一般的に影響を受ける臓器ドメインは、粘膜皮膚（ＢＩＬＡＧ－２００４ ８６．４％［６２７／７２６］；ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ ９６．３％［６９９／７２６］）、筋骨格（ＢＩＬＡＧ－２００４ ８８．８％［６４５／７２６］；ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ ９４．２％［６８４／７２６］）及び免疫（ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ ６４．３％［４６７／７２６］）（図１０Ａ及び図１０Ｂ）であり；免疫学的可変要素はＢＩＬＡＧ－２００４において捕捉されない。腎臓及び精神神経の障害は、評価がＢＩＬＡＧ－２００４又はＳＬＥＤＡＩ－２Ｋの何れで行われたかにかかわらず、ベースラインで比較的稀であった。最も一般的に影響を受けたＢＩＬＡＧ－２００４ドメインである筋骨格及び粘膜皮膚において、患者の大半が、ＢＩＬＡＧ Ａ（筋骨格３１．５％［２２９／７２６］、粘膜皮膚２１．９％［１５９／７２６］）又はＢＩＬＡＧ Ｂ（筋骨格５７．３％［４１６／７２６］；粘膜皮膚６４．５％［４６８／７２６］）スコアの全体的な頻度によって示される通り、ベースラインで重度又は中等度の疾患活動性を有した。ＢＩＬＡＧ臓器ドメインスコアは、処置群にわたり釣り合っており（図１１）；ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋは、臓器ドメイン内で活動性の重症度を識別し得ない。

１０．３．２．患者の疾患の特徴：発疹
ＩＦＮＧＳ高値及び低値サブグループと一緒に、アニフロルマブ及びプラセボ群において、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ又はＢＩＬＡＧ－２００４を使用して評価したところ、患者の≧８５％がベースラインで発疹を有した（表１０－１）。ベースラインでの平均（ＳＤ）ｍＣＬＡＳＩ活動性スコアは、アニフロルマブ群で６．２（７．０３）であり、プラセボ群で５．８（６．８８）であった。ＩＦＮＧＳ高値患者のｍＣＬＡＳＩスコアは、ベースラインでＩＦＮＧＳ低値の患者よりも高かった（アニフロルマブ群において平均［ＳＤ］：６．６［７．５０］対４．２［３．５］及びプラセボ群において５．９［７．０６］対５．３［４．７９］）。ＩＦＮＧＳ高値及び低値サブグループと一緒に、アニフロルマブ及びプラセボ群において、活動性スコア＞０が患者の≧８５％で観察された。アニフロルマブ及びプラセボ群の両方における患者の２０パーセントの活動性スコアは≧１０であった（表１０－１）。それぞれＩＦＮＧＳ高値患者サブセット対ＩＦＮＧＳ低値患者サブセットにおいて、アニフロルマブ群では２２．８％対９．７％、プラセボ群では２０．９％対１７．２％が≧１０の活動性スコアを有した。

１０．３．３．ＢＩＬＡＧ－２００４臓器ドメインにおける有効性
ヒートマップを使用して、試験期間全体にわたり４週間ごとに得られたＢＩＬＡＧ－２００４患者レベルの臓器ドメインスコアを示す（図１２）。第５２週で、アニフロルマブ処置患者の５５．５％（１７６／３１７）、それに対して、プラセボを受けた患者の４３．６％（１４３／３２８）が、ＢＩＬＡＧ－２００４筋骨格系の応答を達成し（差１１．９％；９５％ＣＩ ４．２、１９．４；名目Ｐ＜０．０１）（図１３）、アニフロルマブで処置された患者の５３．３％（１６８／３１５）、それに対してプラセボを受けた患者の３８．１％（１１９／３１２）がＢＩＬＡＧ－２００４粘膜皮膚系の応答を達成した（差１５．５％；９５％ＣＩ７．８、２３．２；名目Ｐ＜０．００１）（図１３）。それぞれ第４週及び第３２週から、アニフロルマブが粘膜皮膚ＢＩＬＡＧ－２００４ドメインに対する改善に好都合であることが観察された（両方ともＰ＜０．０５）（図１４）。

１０．３．４．ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ臓器ドメインにおける有効性
第５２週に、プラセボを受けた患者よりも有意に多いアニフロルマブ処置患者において、ベースラインで最も頻繁に影響を受けたＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ臓器ドメインの改善があった：粘膜皮膚（５４．７％［１９０／３４８］対３９．４％［１３８／３５１］；名目Ｐ＜０．００１）、筋骨格（４８．８％［１６４／３３５］対４０．４％［１４１／３４９］；名目Ｐ＜０．０５）及び免疫系（１８．６％［４４／２３７］対１１．３％［２６／２３０］；名目Ｐ＜０．０５）（図１５）。アニフロルマブが粘膜皮膚ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋドメインに対する改善に好都合であることが第１２週から観察された（Ｐ＜０．０５）（図１５）。

１０．３．５．発疹の改善に対するアニフロルマブの有効性
第５２週で、プラセボを受けた患者より多くのアニフロルマブ処置患者により、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにより定義される発疹の消散が達成された（差１３．５％；名目Ｐ＜０．００１）（表１０－２、図１６）。これらのデータは、ＩＦＮＧＳ高値サブセットにより引き起こされたが（差１７．０％；名目Ｐ＜０．００１）が、ＩＦＮＧＳ低値サブセットでは起きなかった（差－２．８％；名目Ｐ＝０．７４６）（表１０－２、図１６Ａ）。ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにより定義される発疹の消散は、早くも第１２週でプラセボと比較してアニフロルマブでより高頻度であり、この差異は、第５２週まで持続した（図１７Ａ）。結果はＩＦＮＧＳ高値サブセットにおいて同等であった（図１７Ｂ）が、この試験を通じて、ＩＦＮＧＳ低値の患者間では、処置群とより高いプラセボ応答との間の分離はより小さかった（図１７Ｃ）。

ＢＩＬＡＧを使用して評価された発疹の改善（≧１の重症度グレードの低下）は、第５２週で、プラセボ処置群よりも多くのアニフロルマブ処置患者により達成された（表１０－２、図１６Ｂ）。結果は、再び、ＩＦＮＧＳ高値サブセットにおいて同様であり（差１６．１％；名目Ｐ＜０．００１）、ＩＦＮＧＳ低値患者においてアニフロルマブが関連する発疹改善の傾向があった（差１２．２％；名目Ｐ＝０．２０３）（表１０－２、図１６Ｂ）。ＢＩＬＡＧ－２００４により定義された発疹の改善は、全ての時点で、早くも第４週で、プラセボよりもアニフロルマブで大きかった（図１７Ａ）。これは、ＩＦＮＧＳ高値サブセットで同様に観察された（図１７Ｂ）が、ＩＦＮＧＳ低値患者において、処置群間の分離はあまり明らかではなく、プラセボ応答がＩＦＮＧＳ高値患者よりも高かった（図１７ＡＣ）。

ｍＣＬＡＳＩを使用して評価される場合、ベースラインスコアが＞０である、より多くのアニフロルマブ処置患者が、第５２週で≧５０％の発疹改善を達成した（差１５．６％；名目Ｐ＜０．００１）（表１０－２、図１６Ｃ）。ＩＦＮＧＳ高値患者において結果は同等であった（差１８．１％；名目Ｐ＜０．００１）が、ＩＦＮＧＳ低値患者では同等ではなかった（差３．６％；名目Ｐ＝０．７００）（表１０－２、図１６Ｃ）。ベースラインｍＣＬＡＳＩスコアが≧６又は≧１０である患者のより小さいサブセットにおいて、同様の傾向があった（表１０－２）。ｍＣＬＡＳＩの発疹改善（ｍＣＬＡＳＩ活動性スコアが＞０である患者において）が早くも第４週で見られた（図１９Ａ）。全ての時点で、プラセボよりもアニフロルマブで改善がより大きく、これはＩＦＮＧＳ高値患者でも観察された（図１９Ｂ）が、高いプラセボ応答のため、ＩＦＮＧＳ低値患者については明らかではなかった（図１９Ｃ）。

１０．３．６．実験室マーカー－血液学及び血清学
アニフロルマブ群及びプラセボ群における患者は、ベースラインで同様の平均血液学的値を有した（表１０－３）。

第５２週に、プラセボと比較してアニフロルマブが処置効果に好都合であることが、ヘモグロビン（０．５［１０．５９］対－２．７［１１．３３］ｇ／Ｌ）及び血小板（２４．３［５８．２］対３．２［４９．８］ｘ１０９／Ｌ）における平均（ＳＤ）増加について認められた。アニフロルマブ群において、ベースラインで白血球減少症がある患者の６．４％（２３／３６０）が正常化を示し、それに対してプラセボを受けた患者では、３．０％（１１／３６６）であった。

ベースラインで抗ｄｓＤＮＡ陽性であった患者の中で、抗ｄｓＤＮＡ抗体の平均（ＳＤ）レベルが、プラセボでの増加と比較して、アニフロルマブ処置により減少した（－２５．０［２３８．４］対２８．０［４９８．５］Ｕ／ｍＬ）。従って、アニフロルマブを受けた患者の７．８％（１３／１６７）が第５２週までに抗ｄｓＤＮＡ陰性に変化する一方、プラセボを受けた患者では５．８％（９／１５５）であった（表１０－４）。

第５２週に、平均（ＳＤ）補体Ｃ３レベルにおけるベースラインからのより大きい改善が認められ、アニフロルマブ（０．１３［０．１８］）対プラセボ（０．０４［０．１６］Ｕ／ｍＬ）であった（表１０－４）。ベースラインでＣ３が低い患者において、アニフロルマブ処置患者の１６．２％（２１／１３０）及びプラセボ処置患者の９．５％（１３／１３７）において、正常化が認められた。同様に、プラセボと比較して、アニフロルマブを受けた患者のより多くにおいて、低いベースラインＣ４の正常化が起こった（２２．６％［１９／８４］対７．１％［６／８５］）。

１０．４．考察
このＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験からのプールされたデータの事後分析において、プラセボと比較して、アニフロルマブ処置には、中等度～重度のＳＬＥ患者の最も頻繁に影響を受ける臓器ドメイン（粘膜皮膚及び筋骨格）でのより大きい改善が付随した。アニフロルマブ処置はまた、プラセボと比較して、皮膚疾患のより大きい改善及びより多い頻度での血液学的及び血清学的な正常化をもたらした。

ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験の結果は、アニフロルマブで処置された患者が、プラセボを受けた患者と比較してより高いＢＩＣＬＡレスポンダー率を有することを以前に示した。本分析は、意外にも、皮膚疾患に対するＢＩＬＡＧ－２００４とＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ活動性評価との間での一貫性も示す。粘膜皮膚系のベースラインの障害は、ＢＩＬＡＧ－２００４を使用して判定した場合には患者の＞８５％で、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋを使用した場合には＞９０％で存在した。ＢＩＬＡＧ－２００４又はＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ臓器ドメインレスポンダー評価の何れかを使用して、プラセボと比較してアニフロルマブで粘膜皮膚系のより大きい改善が観察され、これらのドメイン内の改善は指標間で同等であった。

ＢＩＬＡＧ－２００４及びＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ粘膜皮膚系の分析に加えて、本発明者らは、確認済みの皮膚特異的なツールであるＣＬＡＳＩを使用して、ＳＬＥ患者において皮膚疾患を評価した。本発明者らは、中等度～重度の皮膚疾患を有する患者に焦点を当てるために、ベースラインでＣＬＡＳＩ－Ａ≧１０である患者のサブセットにおいてＣＬＡＳＩ応答を評価した。全ての３つの皮膚疾患の尺度を使用して、本発明者らは、プラセボと比較して、アニフロルマブ処置患者において皮膚障害の強固且つ早期の改善があることを認めた。

血清学的活性は、免疫系活性化を示し、典型的に、ＳＬＥ疾患活動性に関連する。プラセボ処置患者と比較して、より多くのアニフロルマブ処置患者において、抗ｄｓＤＮＡ抗体並びに補体Ｃ３及びＣ４レベルの正常化が可能であった。これらの結果から、血清学的マーカーに対するアニフロルマブの効果が、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ免疫学的ドメインにおいてプラセボと比較してアニフロルマブ処置患者で認められたより大きい改善と一致することが示唆される。

第３相ＴＵＬＩＰ試験は、厳密性が異なる尺度を使用して、ＳＬＥ患者に対して、アニフロルマブ３００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗでの処置が、プラセボと比較して、発疹及び関節炎の両方の改善と関連していたことを見出した。発疹及び関節炎のＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ－で定義される消散は、非常に厳密であり、これらの症状の完全な消散を必要とする。ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋによる発疹及び関節炎の評価から、プラセボと比較して、アニフロルマブで処置されたより多くの患者が消散を達成したことが明らかになった。ＢＩＬＡＧで定義される発疹の改善は、部分的な改善の検出を可能にし、従って変化に対してより高感度である。アニフロルマブ処置の結果として、発疹に対するＢＩＬＡＧにより改善が検出された。ｍＣＬＡＳＩスコアの評価は、発疹の部分的改善の検出も可能にする。この手段は、エントリー時の発疹の程度及び改善に対するカットオフとして使用される変化の程度に依存した感度又は厳密性で改善を検出するその能力において非常に柔軟である。経時的なｍＣＬＡＳＩスコアの評価から、プラセボと比較して、アニフロルマブ処置が処置の早い時期での改善と関連したことが明らかになった。関節数の評価は、関節炎の部分的改善の検出を可能にし、同様に、エントリー時の関節数及び改善に対して選択された変化の程度が改変され得るため、感度又は厳密性とともに改善を検出するその能力において柔軟である。圧痛／関節腫脹数は、アニフロルマブ処置の結果として改善した。

結果から、ベースラインでＩＦＮＧＳ高値であった患者が、発疹及び関節炎の改善に関して、ＩＦＮＧＳ低値患者よりも、プラセボと比較してアニフロルマブ処置に対してより良好に応答したことも示唆された。発疹及び関節炎の両方に対して全ての疾患の尺度にわたり、ＩＦＮＧＳ高値患者に対する第５２週での改善は、集団全体からの結果と同等であり、これらの改善のタイムコースは、集団全体で観察されたものに密接に従っていた。患者の大部分は、ベースラインでＩＦＮＧＳ高値であり；従って、集団全体で見られる傾向がこの主要なサブグループを反映すると予想される。高いベースライングルココルチコイド用量を有するこれらの患者により例示されるように、これらの患者は標準的な治療でそれらの疾患を管理することが困難なためにランダム化試験に入る可能性がより高いため１０－１３、ＩＦＮＧＳ高値患者の割合が高いことは驚くに当たらない。ＩＦＮＧＳ低値患者の中で、発疹及び関節炎のためのアニフロルマブに対する治療応答は、より高感度の手段を使用して測定する場合に上昇すると思われ、これにより、このサブグループに対する処置のいくつかの利点が示唆される。

これらの分析は、特に、ＳＬＥでの皮膚疾患に対してＩ型ＩＦＮが鍵となる推進因子であるという仮説を裏付ける。経時的なｍＣＬＡＳＩにおけるＩＦＮシグナルの効果は、早くも第４週にＩＦＮＧＳ高値患者においてアニフロルマブとプラセボとの間で差が見られるため、処置の早期に明らかになる。この分離は、ＩＦＮＧＳ低値患者の間では第２０週まで見られない。しかし、より高感度の尺度を使用した場合、ＩＦＮＧＳ低値患者におけるいくつかのアニフロルマブが関連する発疹改善の傾向があった。ＩＦＮ活性は、組織と血液との間での発現が異なるために、スクリーニング時に血中で測定されるＩＦＮＧＳ発現レベルを必ずしも反映し得るものではない。従って、スクリーニング時に患者がＩＦＮＧＳ低値であることが見出される場合、これは、全身でのＩＦＮ活性の全てを示し得るわけでなく、両サブグループでの臨床応答の改善の存在又は非存在におけるいくつかの明らかな矛盾を説明し得る。

興味深いことに、ＩＦＮＧＳ低値であったプラセボ処置患者は、ＩＦＮＧＳ高値患者と比較してより高い治療応答を一貫して示し、その結果、このサブグループの患者のこれらの分析において、アニフロルマブの長所を隠すプラセボ応答が生じ得た。この高いプラセボ応答は、より高感度の疾患の尺度を使用したとき、より明らかとなる。ＩＦＮＧＳ高値患者よりもＩＦＮＧＳ低値患者において標準的治療に対して良好に応答すること、これらのサブグループ間のベースライン疾患重症度の差及び／又は基礎となる疾患機序の差を含め、この高いプラセボ応答についていくつかの可能性のある説明がある。

結論として、ＴＵＬＩＰ試験からのプールされたデータから、発疹改善とアニフロルマブ処置の関連が明らかになる。異なる厳密性及び感度の尺度を使用して、本発明者らは、発疹の完全消散を必要とするより厳密性が高い尺度（ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋエンドポイント）が、ＩＦＮＧＳ高値であった患者のサブセットにより大きく動かされたことを示す。逆に、より高感度の尺度は、ＩＦＮＧＳ低値患者の小さいサンプルサイズにおいて、アニフロルマブ処置の微かであるが臨床的に重要な利点を検出可能である。このデータは、ＣＬＥを処置するためのアニフロルマブの使用をさらに裏付ける。

１１．実施例６：アニフロルマブの皮下投与
１１．１．ＳＳｃ患者におけるＩＶアニフロルマブの第Ｉ相試験ＭＩ－ＣＰ１８０
体重に基づく単回投与後の平均アニフロルマブ血清濃度を図２１Ａで与える。単回投与後、アニフロルマブは、ＩＦＮＧＳ高値患者及びＩＦＮＧＳ低値患者の両方で、より低用量レベル（＜１０．０ｍｇ／ｋｇ）で非線形－線形ＰＫを示した。Ｃ_ｍａｘの用量に比例した上昇が観察されたが、ＡＵＣの増加は、０．１～１０．０ｍｇ／ｋｇで用量比例を超えるものであった。アニフロルマブｔ１／２は、高用量のコホートほど長かった。調べた最大用量レベル（２０．０ｍｇ／ｋｇ）で、終末ｔ１／２はおよそ１２日であった。

１１．２．健常ボランティアにおけるＩＶ及びＳＣアニフロルマブの第Ｉ相試験（試験０６）
この第Ｉ相ランダム化、プラセボ対照試験において、３０名の健常な成人を３つの処置コホートに割り当てた（アニフロルマブ３００ｍｇ ＳＣ（ｎ＝６）、アニフロルマブ３００ｍｇ静脈内（ｎ＝６）、アニフロルマブ６００ｍｇ ＳＣ（ｎ＝６））及びプラセボ（ｎ＝４／コホート）。ＳＣ投与後、アニフロルマブへの曝露は、血清濃度曲線下面積に基づき、３００ｍｇ～６００ｍｇで用量に比例して増加した。単回ＩＶ及びＳＣ投与後の算術平均血清アニフロルマブ濃度－時間プロファイルを図２１Ｂで示す。その全体において参照により本明細書中に組み込まれるＴｕｍｍａｌａ ｅｔ ａｌ．２０１８^７で報告されるように、この試験から、健常なボランティアにおけるアニフロルマブに対するバイオアベイラビリティが静脈内曝露の８７％であると推定される。

１１．３．ＳＬＥ患者におけるＳＣアニフロルマブの第ＩＩ相（試験０８）
この試験は、皮下投与されたアニフロルマブの薬物動態及び薬力学の特徴を調べるために計画された（図２２Ａ）。

この試験は、皮下アニフロルマブの臨床薬理学、安全性及び探索的な有効性を調べた。試験０８における薬物動態は、試験０６における高いバイオアベイラビリティ（健常ボランティア）及びＩＦＮＧＳ高値のＳＬＥ患者における高ＣＬと一致した。ＳＬＥであり、中等度～重度の皮膚症状がある患者に２週間ごとに皮下投与されたアニフロルマブは、用量比例を超えた非線形的な薬物動態を有し、用量依存的にＩ型インターフェロン遺伝子シグネチャーを中和した（図２２Ｂ及び図２２Ｃ）。特に、５０週間にわたり２週間ごとに投与された１５０ｍｇ又は３００ｍｇの皮下アニフロルマブは、非線形的な薬物動態を有し、それによりＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}濃度は用量比例を超えた。皮下アニフロルマブでの有害事象の数は、ＳＬＥ患者のより大きい試験で静脈内投与後に観察された数と同様であった。

試験０８の結果は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＢｒｕｃｅ ｅｔ ａｌ．^１４に詳細に記載されている。

試験０８は、小さいサンプルサイズにより限定され、試験薬物の生物学的効果（例えば補体Ｃ３又はＣ４濃度に対して）又はその臨床的効果（例えばＣＬＡＳＩスコアに対して）について結論を出すことができなかった。高いＩ型インターフェロン遺伝子シグネチャー及び活動性の皮膚疾患を有する患者のみを含むことによっても、同様の疾患特徴がある患者に試験の一般化可能性が限定された。この試験は、時間とともに欠損値の頻度が上昇することによってさらに限定された。

１１．４．結論
アニフロルマブのＰＫは、標的介在性の薬物消失を一貫して示し、より低い用量レベルで用量比例を超えて濃度又は曝露が低下した。試験０６（健常ボランティア）においてＳＣ注射を介して投与されたアニフロルマブの高いバイオアベイラビリティが観察され；３００ｍｇ未満のアニフロルマブＩＶに対するアニフロルマブＳＣのＡＵＣの比は、およそ８７％であった。

１２．実施例７：最適な皮下単位用量の決定
１２．１．目的
アニフロルマブの皮下投与に対する最適投薬計画を見付けるために、本発明者らは、既存のヒト臨床試験を利用するために設計された集団ＰＫ及びＰＫ／ＰＤモデルを開発した。集団ＰＫモデルの開発を支援するために、第ＩＩＩ相試験０４及び０５及び第ＩＩ相試験１０１３からのＰＫデータを使用した。

本発明者らの最初の目標は、より小さい体積中で提供され得るより規則的な投与を同時に可能としながら、標準的３００ｍｇ ＩＶ（Ｑ４Ｗ）用量と同等の曝露を提供する皮下用量を見付けることであった。これは、例えばその全体において参照により本明細書中に組み込まれるＦｕｒｉｅ ｅｔ．ａｌ．２０１７^１０で報告されるように、３００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗが、最適な臨床ＰＫプロファイル及び臨床有効性（例えばＢＩＣＬＡ応答を達成することに関して）を提供することを理解することに基づき、実施例３及び４でまとめた。

１２．２．結果
１２．２．１．アニフロルマブに対する皮下用量の最初の選択
最初の分析において、本発明者らは、３００ｍｇ Ｑ４Ｗ ＩＶで達成可能な同等の曝露を提供することが予測される具体的な投薬計画を決定した。最初に、１０５ｍｇの皮下の毎週（ＱＷ）の投薬計画は、計画されたバイオアベイラビリティが、バイオアベイラビリティの個体間の変動の原因となることがＴｕｍｍａｌ ｅｔ．ａｌ．２０１８^７（その全体において参照により本明細書中に組み込まれる）において報告されるものと比較して約７％低下した場合でも、１に近い（又は僅かにそれを超える）（図２３Ａ）ＡＵＣ比を提供することが分かった（図２３Ｂ）。１０５ｍｇの皮下ＱＷは、比較対象の３００ Ｑ４Ｗ ｍｇ ＩＶ用量と同等又は改善された中央値トラフ濃度及びＩＦＮＧＳ抑制を提供すると思われた（図２４Ａ及び図２４Ｂ）。これらの最初の分析から、アニフロルマブのＳＣ１０５ｍｇＱＷ用量は、３００ｍｇ Ｑ４Ｗと同等であるものとして、従ってＳＬＥ患者の処置のために最適な有効性／リスクプロファイルを有するものとして、選択されるべきであると思われる。重要なこととして、これらの分析から、３００ｍｇ ＩＶ用量が、アニフロルマブに対する用量反応曲線のプラトーと近かったことが想定された。

１２．２．２．アニフロルマブに対する皮下用量選択の修正
従って、本発明者らは、最初に、ＭＵＳＥ試験、試験０６及び試験０８からの利用可能なデータに基づいて、１０５ｍｇ ＱＷがＩ型ＩＦＮ介在性疾患の処置のためのアニフロルマブの最適なＳＣ用量であると考えた。しかし、１０５ｍｇ ＳＣ用量の選択を確認するために、本発明者らは、ＴＵＬＩＰ Ｉ（試験０４）及びＴＵＬＩＰ ＩＩ（試験０５）臨床試験からのデータのさらなる分析を行った。

さらなるデータを使用して、ＩＦＮＧＳ高値患者における正の曝露－ＢＩＣＬＡ関係が明らかになった。驚くべきことに、この関係は、３００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗ群内でさえも観察された（図２５Ａ及び図２５Ｂ）。従って、３００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗ患者群内でのＢＩＣＬＡ応答は変動性であった。患者における第５２週ＢＩＬＣＡ応答のロジスティック回帰は、ＰＫ曝露がＴＵＬＩＰ Ｉ及びＴＵＬＩＰ ＩＩの両方で有意な共変数であったことを確認した。Ｃ_ａｖｅは、独立したＴＵＬＩＰ Ｉ及びＴＵＬＩＰ ＩＩの両方における参加者全員及び処置を完了したＩＦＮＧＳ高値患者の分析及び統合ＴＵＬＩＰ Ｉ及びＴＵＬＩＰ ＩＩ分析の両方において統計学的に有意であることが分かった。より高いＣ_ａｖｅを示す曝露－応答は、ＴＵＬＩＰ Ｉ及びＴＵＬＩＰ ＩＩ試験からのプールされたデータにおいてより高いＢＩＣＬＡ及びＳＲＩ（４）と相関した。換言すると、３００ｍｇ Ｑ４Ｗ ＩＶを投与されたＳＬＥ患者内でアニフロルマブに反応して曝露依存的な変動性があった（図２５Ａ及び図２５Ｂ）。

従って、驚くべきことに、最適以下の１５０ｍｇ ＩＶ用量が曝露－反応曲線の階段領域に存在した一方、３００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗ用量は、曝露反応のプラトーの開始部分に存在することが分かった（図２６Ａ）。これらの分析の結果として、本発明者らは、１０５ｍｇ ＱＷ皮下用量（以前は３００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗ用量と同等と考えられた）がＳＬＥ患者における有効性及び安全性の最適なバランスを提供しないと判断した。従って、本発明者らは、ＳＬＥ患者の集団の応答における変動性の影響を緩和するＳＣ投与のための別の用量を選択することを決定した。

まとめると、最初の分析から、１０５ｍｇ ＱＷアニフロルマブの皮下用量の投与は、３００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗと少なくとも同様の有効性を達成すると思われた。しかし、驚くべきことに、さらなる試験からの新たに利用可能なデータを本発明者らがさらに分析した後、この毎週（ＱＷ）用量の濃度は、バイオアベイラビリティ及び有効性に関して最大の閾値に達することなく上昇させ得ることが分かった。換言すると、ＱＷ用量は、さらにより高い血漿濃度及びＩＦＮＧＳ抑制を提供し、且つＳＬＥ患者において観察される応答の変動性を緩和するために、１０５ｍｇを超えて上昇させ得る。従って、１０５ｍｇの用量は、準最適である。

（ＩＦＮＧＳ高値患者において）適切なＢＩＣＬＡ応答と合致する確率が１０５ｍｇ用量より高い濃度での毎週の皮下投与に対して上昇したことを明らかにすることにより、驚くべきさらなる用量反応曲線データをさらに検証した（表１２－１：投与遅延／中断がないと仮定したＳＣ有効性予測）。これらのデータは、用量反応プラトーの予想外の位置（例えば皮下投与下）を示し、これは、１０５ｍｇを上回って上昇する用量に対して右にシフトし（図２６Ｂ）、最大ＢＩＣＬＡ応答は、実際に１０５ｍｇよりも高い用量で達成可能であり、より高い用量が好ましいことを示す（表１２－１）。

１２．２．３．アニフロルマブのバイオアベイラビリティは変動性が高い。
アニフロルマブのバイオアベイラビリティに関するさらなる試験時、本発明者らは、皮下投与後に驚くべきことに高レベルのアニフロルマブのバイオアベイラビリティの変動性が、異なる患者間で存在し得ることを明らかにした。アニフロルマブのバイオアベイラビリティにおける高レベルの変動性は、皮下投与に対する＞８０％のバイオアベイラビリティを報告する以前の試験において認識されなかった（実施例３を参照されたい）７。試験０８（ＳＬＥ患者、ＳＣ）におけるアニフロルマブのバイオアベイラビリティ（Ｆ１）は、集団ＰＫモデルを使用した健常ボランティアにおいて８１％であることが分かった（表１２－２）。

皮下注射を介した典型的なモノクローナル抗体のバイオアベイラビリティは、５２～８０％の範囲であった^１５。本発明者らは、ＳＬＥ集団においてバイオアベイラビリティを決定するために、ＩＶ試験からの健常ボランティア及びＳＬＥ患者とともに開発されたＰＰＫモデルを使用して、ＳＬＥにおける試験０８、Ｐｈ２ ＳＣの外部検証を行った。

試験０８からのデータの詳細な分析から、バイオアベイラビリティがＳＣ投与部位により影響を受けたことが明らかになった。特に、腹部での３００ｍｇのバイオアベイラビリティがＩＶに対して推定された場合、バイオアベイラビリティ（Ｆ１）は、注射部位が考慮されなかった場合の８１％と比較して、８５．４％であると推定された。それ自体、大腿部での注射後のＣ_{ｔｒｏｕｇｈｓ}は、腹部での注射と比較して低下傾向にあった（図２７Ａ及び図２７Ｂ）。それ自体、驚くべきことに、バイオアベイラビリティは実際に、注射部位による変動性及び健常ボランティアと比較したＳＬＥ患者に対するバイオアベイラビリティのより高い変動性を考慮すると、７０％という低い値であり得ると結論付けられた。重要なこととして、８１～８７％のバイオアベイラビリティ（Ｆ１）を仮定した場合、１０５ｍｇは最初に、３００ｍｇ ＩＶと同等のＣ_ａｖｅを提供すると予測された（図２８）。一方で、推定されるバイオアベイラビリティが約７０％以下まで低下した場合、１０５ｍｇ ＱＷ皮下用量の中央値Ｃ_ａｖｅは、１未満に下がった（図２９Ａ、図２９Ｂ及び表１２－３）。

さらに、１０５ｍｇ ＳＣ ＱＷと最適以下のＩＶ用量、１５０ｍｇ Ｑ４Ｗとの間でＣａｖｅにおいて望ましくない３０％の重複があり、それに対して、バイオアベイラビリティが８１％であると仮定した場合、僅か１６％の重複が観察された（図２９Ａ）。しかし、ＳＣ １２０ｍｇ用量が使用された場合、１５０ｍｇ ＩＶ用量とのＣａｖｅ重複は、７０％という低いバイオアベイラビリティが仮定された場合でも、３００ｍｇ ＩＶの最適ＩＶ用量との重複未満であった（図２９Ｂ）。さらに、１２０ｍｇ ＳＣ ＱＷ用量は、帯状疱疹感染のリスクが上昇する（図３１）望ましくない１０００ｍｇ ＩＶ用量との重複が最小限であった（図２９Ｃ）。１５０ｍｇ ＳＣ ＱＷ用量は、１０００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗ用量と望ましくない重複があった。さらにより驚くべきことに、１２０ｍｇ以上のＳＣ用量は、推定される最適３００ｍｇ ＩＶ用量（表１２－５）よりも良好なＰＤ抑制（表１２－４）を有すると予測された。

従って、１０５ｍｇより高い、好ましくは１２０ｍｇ以上の用量の選択は、ＳＬＥ患者における応答開始及びバイオアベイラビリティの変動性の影響を最小限に抑えることにより、曝露応答を最適化する（表１２－４、図３０Ａ及び図３０Ｂ）。１５０ｍｇ ＱＷ未満のＳＣ用量も、帯状疱疹感染のリスクを低下させるために望ましい。

１２０ｍｇ及び１３５ｍｇ ＱＷの用量は、特に、合理的なベネフィット－リスクプロファイルを提供する。１５０ｍｇ ＱＷ以上の用量で、１５０ｍｇ ＱＷのＳＣ投与が１０００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗと同等であると仮定すると、安全性リスクの上昇、例えば患者における帯状疱疹のリスクの上昇がある（図２９Ｃ、図３１）。従って、１５０ｍｇ未満のＱＷ及び１０５ｍｇ超のＱＷの皮下用量は、好ましい用量と判断された。１５０ｍｇ未満ＱＷ及び１３５ｍｇ未満又は１３５ｍｇと等しい皮下用量は、より好ましい用量であると判断された。１２０ｍｇの皮下投与は、最適用量と判断された。

まとめると、本発明者らは、驚くべきことに、アニフロルマブの最適皮下用量が、以前利用可能であった予備データを考慮して、最初に１０５ｍｇ ＱＷであると思われ得ることを見出した（図１２）。しかし、さらなるデータ及び分析から、驚くべきことに、１０５ｍｇ ＱＷ以下の用量が、顕著な割合の患者で服薬不十分となることが明らかになった（図２６Ｂ、表１２－３）。従って、本発明者らにより明らかにされた特に有利な投薬計画は、１０５ｍｇ ＱＷより高い用量であった。特に最適な用量は、１２０ｍｇ皮下ＱＷであると判断され、これは、推定されたバイオアベイラビリティに依存して、およそ４００ｍｇのＩＶ Ｑ４Ｗと同等である。従って、最適ＳＣ用量は、驚くべきことに、３００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗ及び以前理解されていたアニフロルマブのバイオアベイラビリティとの比較にのみ基づいて最適とみなされるものよりも＞３０％高い。

従って、本発明者らは、驚くべきことに、１０５ｍｇ ＳＣ ＱＷより多く、１５０ｍｇ ＳＣ ＱＷより少ない用量及び特に１２０ｍｇ ＱＷの用量が、（ａ）許容可能な安全性プロファイルを維持しながら有効性を最大化し、（ｂ）バイオアベイラビリティの変動性の影響を緩和し、（ｃ）反応開始の変動性の影響を緩和することを明らかにした。従って、１０５ｍｇ ＱＷを超える投与は、有利に、バイオアベイラビリティ変動の原因であり、治療転帰の改善につながる。１５０ｍｇ ＱＷ未満の用量は、帯状疱疹感染のリスクを緩和する。

ＰＫ曝露において、人口動態及び腎／肝機能検査など、共変数の影響を評価するために、健常ボランティア（試験０６［ＩＶアームのみ］）における及びＳＬＥ患者（試験１０１３、０２、０４及び０５）における薬物動態データもプールした。より重い体重及びＩ型ＩＦＮ検査で高値の患者は、クリアランス（ＣＬ）が顕著により高く、濃度がより低いことが分かった。しかし、驚くべきことに、有効性及び安全性に対するこれらの共変数の臨床的に意味のある影響はなかった。驚くべきことに、集団ＰＫモデリングにおいて評価される特異的な集団に属する他の共変数は、人種／民族／地域、年齢、性別、腎／肝機能検査、標準治療（例えば、ＯＣＳ、抗マラリア薬、アザチオプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、ミゾリビン及びＮＳＡＩＤ）及びＳＬＥ患者において一般的に使用される投薬（ＡＣＥ阻害剤及びＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）を含め、有意であることが見出されなかった。

１２．３．結論
本発明者らは、＜１５０ｍｇ Ｑ及び＞１０５ｍｇ ＱＷのアニフロルマブ用量が、５２週間にわたり、３００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗと、少なくとも同様であるか又はさらにより高いＣ_ａｖｅを提供することを明らかにした。１２０ｍｇ ＳＣ ＱＷ用量は、特に、３００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗ用量に対して示されるものと少なくとも同様の有効性を提供する。１２０ｍｇ ＳＣ ＱＷ用量が、３００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗ用量に対して示されたものよりも大きい有効性を提供することがさらにもっともらしく明らかになる。

従って、６回にわたる９００ｍｇアニフロルマブＩＶ Ｑ４Ｗとそれに続く１２０ｍｇアニフロルマブＳＣ ＱＷの投薬計画が、ＰＫ／ＰＤデータ及び第ＩＩ相ＬＮ試験からのデータのモデリング（試験７、セクションＥｒｒｏｒ！Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｓｏｕｒｃｅ ｎｏｔ ｆｏｕｎｄ．．ａｎｄ Ｅｒｒｏｒ！Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｓｏｕｒｃｅ ｎｏｔ ｆｏｕｎｄ．を参照されたい）及びセクション１２．２に記載のようなＳＬＥにおけるアニフロルマブＩＶ及びＳＣ臨床プログラムからの知識の組み合わせに基づき選択された。

２つの投薬計画を評価した、試験０７：ＳＬＥ患者に対する提案された用量（３００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗ）を用いた基本レジメン及び３回の９００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗで開始して、それに続いて試験の残りの期間に３００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗが投与される強化レジメン。強化レジメンは、基本レジメンを超えるより大きい処置ベネフィットを示唆する結果を示した。

しかし、両方のレジメンの最初の相の３００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗでの曝露は、活動性の腎疾患がないＳＬＥにおいて、３００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗ用量と比較した場合、最適以下であった。従って、６回の投与に対して９００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗの最初の用量、続いて１２０ｍｇ ＳＣ ＱＷで投与するより強力な投薬計画が選択された。このレジメンは、持続的なアニフロルマブ曝露／ＰＤ抑制及び試験０７で以前に評価された投薬計画と比較した場合、ＵＰＣＲアウトカムの改善をもたらす。１２０ｍｇ ＳＣ ＱＷ用量は、ＳＬＥ患者での３００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗに対して、少なくとも同様の又は非劣性の曝露及びＰＤ抑制をもたらす。

ＩＶ投与経路は、主に、活動性の腎疾患がないＳＬＥにおけるアニフロルマブ臨床プログラムにおいて使用されているが、より好都合なＳＣ投与経路も開発されている。ＩＶ及びＳＣ投与経路の両方とも、ＳＬＥ患者でのアニフロルマブ臨床開発プログラム（ＩＶ及びＳＣ）及びＬＮ（ＩＶ）において安全であり、忍容性に優れていることが示された。アニフロルマブに対するａＰＦＳを使用するＳＣ投与経路は、利便性及び投与の柔軟性を向上させ、患者及び／又は介護者に対する投与のためのクリニックへの来院に関連する感染リスク（インフルエンザ又はＣＯＶＩＤ－１９を含むが限定されない）への曝露を軽減し、ＩＶ投与と比較して処置の利便性及びコンプライアンスを改善すると予想される。

１３．実施例８：注射装置
アニフロルマブは、プレフィルドシリンジ（ＰＦＳ）（図３２Ａ）又は自動注入装置（ＡＩ）（図３２Ｂ）などの注射装置［１］［９］によって投与される。

１３．１．自動注入装置
アニフロルマブは、自動注入装置［１］によって投与され得る。自動注入装置は、分解立体図（図３３Ａ）及び組立図（図３３Ｂ）で示される。ラベル［４］は、自動注入装置［１］の周囲にラップされるか又はそれに貼付される（図３３Ｃ）。自動注入装置は、自動注入装置ハウジング［３］、キャップ及びキャップリムーバー［２］及び駆動ユニット［５］を有する。液体のアニフロルマブ製剤の単位用量［６］は、自動注入装置ハウジング［３］内に含まれる。単位用量［６］は、視界窓［７］を通じて見ることができる。

１３．２．アクセサリ付きプレフィルドシリンジ
アニフロルマブは、アクセサリ付きプレフィルドシリンジ（ＡＰＦＳ）［８］によって投与され得る。ＡＰＦＳ［８］は、図３４Ａにおける組立形態において及び図３４Ｂにおける分解立体図で示される一次容器［９］中に含まれる単位用量のアニフロルマブ［６］を含む。一次容器［９］は、プランジャーストッパー［１６］を有する。一次容器は、０．８ｍｌの名目上の充填体積［１７］を有するが、０．８ｍｌよりやや多いものを含有し得る。一次容器［９］中の空間の残りは、気泡［１８］によって占められる。気泡［１８］は、３～５ｍｍ、任意選択的に、４ｍｍのサイズを有し得る。一次容器［９］は、規定されたストッパー位置［１９］を有する。

アクセサリ付きプレフィルドシリンジ（ＡＰＦＳ）の一次容器［９］は、ニードルガード［１２］、フィンガーフランジ［１１］及びプランジャーロッド［１３］を含む、ＰＦＳアセンブリ［８］において提供される。ラベル［１４］は、ＰＦＳアセンブリ［８］中の一次容器［９］とともに提供される。ラベル［１４］は、シリンジ［９］周囲でラベル配置位置［１５］においてラップされる。

１３．３．パッケージング
注射装置［１］［８］は、キット［２０］において提供される（図３５）。ラベル［４］［１４］は、パッケージング中のＡＰＦＳ又は自動注入装置とともに提供される。ラベルは、注射装置［１］、［８］の使用説明書を含む。パッケージングは、タンパーシールを含む。

参考文献
本明細書中で言及される全ての刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる。
（１）Ｓｈｉ，Ｈ．；Ｇｕｄｊｏｎｓｓｏｎ，Ｊ．Ｅ．；Ｋａｈｌｅｎｂｅｒｇ，Ｊ．Ｍ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：Ｃｕｒｒｅｎｔ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０２０，３２（３），２０８－２１４．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０９７／ＢＯＲ．０００００００００００００７０４．
（２）Ｊａｒｒｅｔｔ，Ｐ．；Ｗｅｒｔｈ，Ｖ．Ｐ．Ａ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｗｉｔｈ ａ Ｍｕｌｔｉｄｉｓｃｉｐｌｉｎａｒｙ Ａｐｐｒｏａｃｈ．Ｊ．Ｍｕｌｔｉｄｉｓｃｉｐ．Ｈｅａｌｔｈｃ．２０１９，１２，４１９－４２８．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．２１４７／ＪＭＤＨ．Ｓ１７９６２３．
（３）Ｆｕｒｉｅ，Ｒ．；Ｋｈａｍａｓｈｔａ，Ｍ．；Ｍｅｒｒｉｌｌ，Ｊ．Ｔ．；Ｗｅｒｔｈ，Ｖ．Ｐ．；Ｋａｌｕｎｉａｎ，Ｋ．；Ｂｒｏｈａｗｎ，Ｐ．；Ｉｌｌｅｉ，Ｇ．Ｇ．；Ｄｒａｐｐａ，Ｊ．；Ｗａｎｇ，Ｌ．；Ｙｏｏ，Ｓ．；Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ，ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃ．Ｓ．Ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ，ａｎ Ａｎｔｉ－Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－α Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｉｎ Ｍｏｄｅｒａｔｅ－ｔｏ－Ｓｅｖｅｒｅ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．Ｈｏｂｏｋｅｎ Ｎｊ ２０１７，６９（２），３７６．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ａｒｔ．３９９６２．
（４）Ｔｕｍｍａｌａ，Ｒ．；Ｒｏｕｓｅ，Ｔ．；Ｂｅｒｇｌｉｎｄ，Ａ．；Ｓａｎｔｉａｇｏ，Ｌ．Ｓａｆｅｔｙ，Ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ Ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ ａｎｄ Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ Ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ．Ｌｕｐｕｓ Ｓｃｉ．Ｍｅｄ．２０１８，５（１），ｅ０００２５２．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１３６／ｌｕｐｕｓ－２０１７－０００２５２．
（５）Ｆｅｒｇｕｓｏｎ，Ｇ．Ｔ．；Ｍａｎｓｕｒ，Ａ．Ｈ．；Ｊａｃｏｂｓ，Ｊ．Ｓ．；Ｈｅｂｅｒｔ，Ｊ．；Ｃｌａｗｓｏｎ，Ｃ．；Ｔａｏ，Ｗ．；Ｗｕ，Ｙ．；Ｇｏｌｄｍａｎ，Ｍ．Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ａｎ Ａｃｃｅｓｓｏｒｉｚｅｄ Ｐｒｅ－Ｆｉｌｌｅｄ Ｓｙｒｉｎｇｅ ｆｏｒ Ｈｏｍｅ－Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ ｉｎ Ｓｅｖｅｒｅ Ａｓｔｈｍａ．Ｊ．Ａｓｔｈｍａ Ａｌｌｅｒｇｙ ２０１８，１１，６３－７２．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．２１４７／ＪＡＡ．Ｓ１５７７６２．
（６）Ａ Ｐｉｌｏｔ Ｓｔｕｄｙ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒｓ ｉｎ Ａｄｈｅｒｅｎｃｅ ｔｏ Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｌｕｐｕｓ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ － Ｔｅｒｅｓａ Ｒｏ，Ｒｅｃｈｅｌｌｅ Ｚ．Ｔｕｌｌ，Ｌｅａｈ Ａ．Ｃａｒｄｗｅｌｌ，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｅ．Ｆａｒｈａｎｇｉａｎ，Ｆａｒａｈ Ｍｏｕｓｔａｆａ，Ｉｒｍａ Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，Ｊｏｓｅｐｈ Ｌ．Ｊｏｒｉｚｚｏ，Ｓｔｅｖｅｎ Ｆｅｌｄｍａｎ，Ｗｉｌｌｉａｍ Ｈｕａｎｇ，２０１８ ｈｔｔｐｓ：／／ｊｏｕｒｎａｌｓ．ｓａｇｅｐｕｂ．ｃｏｍ／ｄｏｉ／ａｂｓ／１０．１１７７／１２０３４７５４１８７７０５８１（ａｃｃｅｓｓｅｄ Ａｐｒ １２，２０２１）。
（７）Ａｌｂｒｅｃｈｔ，Ｊ．；Ｔａｙｌｏｒ，Ｌ．；Ｂｅｒｌｉｎ，Ｊ．Ａ．；Ｄｕｌａｙ，Ｓ．；Ａｎｇ，Ｇ．；Ｆａｋｈａｒｚａｄｅｈ，Ｓ．；Ｋａｎｔｏｒ，Ｊ．；Ｋｉｍ，Ｅ．；Ｍｉｌｉｔｅｌｌｏ，Ｇ．；ＭｃＧｉｎｎｉｓ，Ｋ．；Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，Ｓ．；Ｔｒｅａｔ，Ｊ．；Ｖｉｔｔｏｒｉｏ，Ｃ．；Ｖａｎ Ｖｏｏｒｈｅｅｓ，Ａ．；Ｗｅｒｔｈ，Ｖ．Ｐ．Ｔｈｅ ＣＬＡＳＩ（Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｒｅａ ａｎｄ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）：Ａｎ Ｏｕｔｃｏｍｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ｆｏｒ Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００５，１２５（５），８８９－８９４．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１１１／ｊ．００２２－２０２Ｘ．２００５．２３８８９．ｘ．
（８）Ｋｌｅｉｎ，Ｒ．Ｓ．；Ｍｏｒｇａｎｒｏｔｈ，Ｐ．Ａ．；Ｗｅｒｔｈ，Ｖ．Ｐ．Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｌｕｐｕｓ ａｎｄ ｔｈｅ ＣＬＡＳＩ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．２０１０，３６（１），３３－５１．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｒｄｃ．２００９．１２．００１．
（９）Ｔｏｕｍａ，Ｚ．；Ｕｒｏｗｉｔｚ，Ｍ．；Ｇｌａｄｍａｎ，Ｄ．ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ ｆｏｒ ａ ３０－Ｄａｙ Ｗｉｎｄｏｗ．Ｌｕｐｕｓ ２０１０，１９（１），４９－５１．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１７７／０９６１２０３３０９３４６５０５．
（１０）Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｋｉｔ Ａｓ ａ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｔｅｓｔ ｆｏｒ Ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ：Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ．ＡＣＲ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ．
（１１）Ｆｕｒｉｅ，Ｒ．Ａ．；Ｍｏｒａｎｄ，Ｅ．Ｆ．；Ｂｒｕｃｅ，Ｉ．Ｎ．；Ｍａｎｚｉ，Ｓ．；Ｋａｌｕｎｉａｎ，Ｋ．Ｃ．；Ｖｉｔａｌ，Ｅ．Ｍ．；Ｆｏｒｄ，Ｔ．Ｌ．；Ｇｕｐｔａ，Ｒ．；Ｈｉｅｐｅ，Ｆ．；Ｓａｎｔｉａｇｏ，Ｍ．；Ｂｒｏｈａｗｎ，Ｐ．Ｚ．；Ｂｅｒｇｌｉｎｄ，Ａ．；Ｔｕｍｍａｌａ，Ｒ．Ｔｙｐｅ Ｉ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ ｉｎ Ａｃｔｉｖｅ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ（ＴＵＬＩＰ－１）：Ａ Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，Ｐｈａｓｅ ３ Ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１９，１（４），ｅ２０８－ｅ２１９．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／Ｓ２６６５－９９１３（１９）３００７６－１．
（１２）Ｍｏｒａｎｄ，Ｅ．Ｆ．；Ｆｕｒｉｅ，Ｒ．；Ｔａｎａｋａ，Ｙ．；Ｂｒｕｃｅ，Ｉ．Ｎ．；Ａｓｋａｎａｓｅ，Ａ．Ｄ．；Ｒｉｃｈｅｚ，Ｃ．；Ｂａｅ，Ｓ．－Ｃ．；Ｂｒｏｈａｗｎ，Ｐ．Ｚ．；Ｐｉｎｅｄａ，Ｌ．；Ｂｅｒｇｌｉｎｄ，Ａ．；Ｔｕｍｍａｌａ，Ｒ．Ｔｒｉａｌ ｏｆ Ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ ｉｎ Ａｃｔｉｖｅ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０２０，３８２（３），２１１－２２１．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０５６／ＮＥＪＭｏａ１９１２１９６．

Claims (66)

1. 皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）の処置を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象にＩ型ＩＦＮ受容体（ＩＦＮＡＲ１）阻害剤を投与することを含み、前記対象においてＣＬＥ疾患活動性を低下させる方法。
2. 前記ＩＦＮＡＲ１阻害剤は、ＩＦＮＡＲ１に特異的なヒトモノクローナル抗体、任意選択的に、修飾されたＩｇＧ１クラスヒトモノクローナル抗体である、請求項１に記載の方法。
3. 前記抗体は、
   （ａ）配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）；
   （ｂ）配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）；
   ｃ）配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）；
   （ｄ）アミノ酸配列配列番号６を含む軽鎖可変領域相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）；
   （ｅ）アミノ酸配列配列番号７を含む軽鎖可変領域相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）；及び
   （ｆ）アミノ酸配列配列番号８を含む軽鎖可変領域相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）
   を含む、請求項２に記載の方法。
4. 前記抗体は、（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むヒト重鎖可変領域；（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むヒト軽鎖可変領域；（ｃ）配列番号９のアミノ酸配列を含むヒト軽鎖定常領域；及び（ｄ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むヒト重鎖定常領域を含む、請求項２又は３に記載の方法。
5. 前記抗体は、Ｆｃ領域内において、Ｋａｂａｔに記載のようなＥＵインデックスによる付番としてＬ２３４Ｆのアミノ酸置換を含み、前記抗体は、少なくとも１つのＦｃリガンドに対して、非修飾抗体と比較して低下した親和性を示す、請求項２～４の何れか一項に記載の方法。
6. 前記抗体は、（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むヒト重鎖；及び（ｂ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むヒト軽鎖を含む、請求項２～５の何れか一項に記載の方法。
7. 前記ＩＦＮＡＲ１阻害剤は、アニフロルマブ又はその機能性バリアントである、請求項１～６の何れか一項に記載の方法。
8. 静脈内用量のアニフロルマブ又は前記その機能性バリアントを前記対象に投与することを含む、請求項７に記載の方法。
9. 前記静脈内用量は、≧３００ｍｇのアニフロルマブ又は前記その機能性バリアントである、請求項８に記載の方法。
10. 前記静脈内用量は、≦１０００ｍｇである、請求項８又は９に記載の方法。
11. 前記静脈内用量は、約３００ｍｇ、約９００ｍｇ又は約１０００ｍｇである、請求項８に記載の方法。
12. 前記静脈内用量は、４週間ごとに（Ｑ４Ｗ）投与される、請求項８～１２の何れか一項に記載の方法。
13. 皮下用量のアニフロルマブ又は前記その機能性バリアントを投与することを含む、請求項７～１２の何れか一項に記載の方法。
14. 前記皮下用量は、＞１０５ｍｇ及び＜１５０ｍｇのアニフロルマブ又は前記その機能性バリアントである、請求項１３に記載の方法。
15. 前記皮下用量は、≦１３５ｍｇのアニフロルマブ又は前記その機能性バリアントである、請求項１４に記載の方法。
16. 前記皮下用量は、約１２０ｍｇである、請求項１５に記載の方法。
17. 前記皮膚用量は、単回投与ステップで投与される、請求項１３～１６の何れか一項に記載の方法。
18. 前記皮下用量は、６～８日の間隔で投与される、請求項１３～１７の何れか一項に記載の方法。
19. 前記皮下用量は、１週間に１回投与される、請求項１３～１８の何れか一項に記載の方法。
20. 前記皮下用量は、約０．５～約１ｍｌの体積を有する、請求項１３～１９の何れか一項に記載の方法。
21. 前記皮下用量は、約０．８ｍｌの体積を有する、請求項２０に記載の方法。
22. 前記対象においてＣＬＥ疾患活動性を低下させることは、前記対象においてＣＬＥを処置すること又は処置前と比較して前記対象において発疹を軽減させることを含む、請求項１～２１の何れか一項に記載の方法。
23. 前記対象においてＣＬＥ疾患活動性を低下させることは、前記対象において発疹を消散させることを含む、請求項２２に記載の方法。
24. ＣＬＥ疾患活動性を低下させることは、処置前と比較して発疹の≧５０％の改善を含む、請求項１～２３の何れか一項に記載の方法。
25. ＣＬＥ疾患活動性を低下させることは、ｍＣＬＡＳＩによって評価された場合、処理前と比較して発疹の≧５０％の改善を含む、請求項２４に記載の方法。
26. 前記対象は、処置前に≧６のＣＬＡＳＩスコアを有する、請求項１～２５の何れか一項に記載の方法。
27. 前記対象は、処置前に≧１０のＣＬＡＳＩスコアを有する、請求項１～２６の何れか一項に記載の方法。
28. 前記対象は、処置前に≧６のｍＣＬＡＳＩスコアを有する、請求項１～２７の何れか一項に記載の方法。
29. 前記対象は、処置前に≧１０のｍＣＬＡＳＩスコアを有する、請求項１～２８の何れか一項に記載の方法。
30. ＣＬＥ活動性の前記低下は、処置の第４週までに達成される、請求項１～２９の何れか一項に記載の方法。
31. 前記ＩＦＮＡＲ１阻害剤は、皮膚におけるインターフェロン刺激遺伝子発現を低下させる、請求項１～３０の何れか一項に記載の方法。
32. 前記対象は、処置前に中等度～重度のＣＬＥを有する、請求項１～３１の何れか一項に記載の方法。
33. 中等度～重度のＣＬＥは、≧１０のＣＬＡＳＩスコアとして定義される、請求項３２に記載の方法。
34. 前記対象は、処置前にＩ型インターフェロン刺激遺伝子シグネチャー（ＩＦＮＧＳ）検査で高値の患者である、請求項１～３３の何れか一項に記載の方法。
35. 処置前にＩＦＮＧＳ検査で高値の患者として前記対象を同定することを含む、請求項１～３４の何れか一項に記載の方法。
36. 前記対象におけるステロイドスペアリングを含み、前記対象に投与されるステロイドの用量は、ベースラインにおけるスペアリング前用量からスペアリング後用量に漸減される、請求項１～３５の何れか一項に記載の方法。
37. 前記スペアリング後用量は、≦７．５ｍｇ／日のプレドニゾン又はプレドニゾン等価用量である、請求項３６に記載の方法。
38. 前記スペアリング前用量は、２０ｍｇ／日のプレドニゾン又はプレドニゾン等価用量である、請求項３６又は３７に記載の方法。
39. 前記ステロイドは、グルココルチコイドを含む、請求項３６～３８の何れか一項に記載の方法。
40. 前記ステロイドは、経口グルココルチコイドを含む、請求項３９に記載の方法。
41. 前記ステロイドは、ヒドロコルチゾン、モメタゾン、フルチカゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノロン、フルランドレノロンアセトニド、シクレソニド、ブデソニド、ベクロメタゾン、デフラザコート、フルニソリド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチゾール、トリアムシノロン、クロベタゾール、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾール、コルチゾン、コルチコステロン、クロコルトロン、ジヒドロキシコルチゾン、アルクロメタゾン、アムシノニド、吉草酸ジフルコルトロン、フルコルトロン、フルプレドニデン、フルアンドレノロン、フルオロメトロン、ハルシノニド、ハロベタゾール、デソニド、ジフロラゾン、フルランドレノリド、フルオシノニド、プレドニカルベート、デスオキシメタゾン、フルプレドニゾロン、プレドニゾン、アゼラスチン、デキサメタゾン２１－リン酸塩、フルドロコルチゾン、フルメタゾン、フルオシノニド、ハロプレドン、１７－吉草酸ヒドロコルチゾン、１７－酪酸ヒドロコルチゾン、２１－酢酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、２１－リン酸プレドニゾロン、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド又はそれらの混合物からなる群から選択される、請求項３６～４０の何れか一項に記載の方法。
42. 前記ステロイドは、プレドニゾンである、請求項３６～４１の何れか一項に記載の方法。
43. 請求項１～４２の何れか一項に記載の方法における使用のための単位用量であって、＞１０５ｍｇ及び≦１５０ｍｇのアニフロルマブ又はその機能性バリアントを含む単位用量。
44. ≦１３５ｍｇのアニフロルマブ又は前記その機能性バリアントを含む、請求項４３に記載の使用のための単位用量。
45. 約１２０ｍｇのアニフロルマブ又は前記その機能性バリアントを含む、請求項４３又は４４に記載の使用のための単位用量。
46. ＞１０５ｍｇ及び≦１５０ｍｇのアニフロルマブ又は前記その機能性バリアントから本質的になる、請求項４５に記載の使用のための単位用量。
47. ≦１３５ｍｇのアニフロルマブ又は前記その機能性バリアントから本質的になる、請求項４６に記載の使用のための単位用量。
48. 約１２０ｍｇのアニフロルマブ又は前記その機能性バリアントから本質的になる、請求項４７に記載の使用のための単位用量。
49. 前記単位用量中のアニフロルマブ又は前記その機能性バリアントの濃度は、約１５０ｍｇ／ｍｌである、請求項４３～４８の何れか一項に記載の使用のための単位用量。
50. 前記単位用量の体積は、約０．８ｍｌである、請求項４３～４９の何れか一項に記載の使用のための単位用量。
51. 約１５０～２００ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブ又は前記その機能性バリアント、約２５～１５０ｍＭのリジン塩及び非荷電賦形剤の処方物を含む、請求項４３～５０の何れか一項に記載の使用のための単位用量。
52. 請求項１～４２の何れか一項に記載の方法における使用のための医薬組成物であって、アニフロルマブ又はその機能性バリアントを含む医薬組成物。
53. 請求項４３～の何れか一項に記載の単位用量又は請求項５２に記載の医薬組成物を含む注射装置。
54. プレフィルドシリンジ（ＰＦＳ）である、請求項５３に記載の注射装置。
55. アクセサリ付きプレフィルドシリンジ（ＡＦＰＳ）である、請求項５４に記載の注射装置。
56. 自動注射器である、請求項５３に記載の注射装置。
57. 請求項５３～５６の何れか一項に記載の注射装置及び使用説明書を含むキット。
58. 前記使用説明書は、対象への前記医薬組成物又は単位用量の皮下投与についての説明を含む、請求項５７に記載のキット。
59. 前記使用説明書は、前記注射装置、単位用量及び／又は医薬組成物がＣＬＥの処置における使用のためのものであることを特定する、請求項５７又は５８に記載のキット。
60. 前記使用説明書は、前記注射装置、単位用量及び／又は医薬組成物が、請求項１～４２の何れか一項に記載の方法における使用のためのものであることを特定する、請求項５９に記載のキット。
61. 前記使用説明書は、前記注射装置、単位用量及び／又は医薬組成物が中等度～重度のＣＬＥの処置における使用のためのものであることを特定する、請求項５９に記載のキット。
62. パッケージングを含み、前記パッケージングは、前記注射装置及び前記使用説明書を保持するように適合される、請求項５７～６０の何れか一項に記載のキット。
63. 前記使用説明書は、前記注射装置に添付される、請求項５７～６１の何れか一項に記載のキット。
64. 前記使用説明書は、≦１３５ｍｇのアニフロルマブ又は前記その機能性バリアントの投与についての説明を含む、請求項５７～６２の何れか一項に記載のキット。
65. 前記使用説明書は、１２０ｍｇのアニフロルマブ又は前記その機能性バリアントの投与についての説明を含む、請求項５７～６３の何れか一項に記載のキット。
66. 前記使用説明書は、１２０ｍｇのアニフロルマブ又は前記その機能性バリアントの毎週の投与についての説明を含む、請求項５７～６４の何れか一項に記載のキット。

Images