TW202317617A - 皮膚紅斑狼瘡之治療 - Google Patents

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凱薩琳娜 林德荷姆
彥林 謝
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裘安 梅瑞爾
維多利亞 沃思
羅因 洛司克斯
喬奇 亞蒙奎斯特
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Abstract

本揭露關於用於治療皮膚紅斑狼瘡（CLE）之方法和組成物。特定地，本揭露關於包括向受試者投與I型IFN受體抑制劑之方法。

Description

皮膚紅斑狼瘡之治療
皮膚紅斑狼瘡（CLE）係一種罕見、慢性、炎性、自體免疫、1型干擾素（IFN）驅動的皮膚病，其可自行發生，或作為全身性紅斑狼瘡（SLE）更廣泛診斷的一部分。最常用的治療方法係局部皮質類固醇，但治療依從性會隨著時間的推移而下降，並且持續使用會產生副作用 1。
CLE遠比SLE有皮膚受累。CLE可能是SLE譜系的一部分，也可能是沒有系統特徵的單獨實體。當CLE係SLE的一部分時，在沒有任何其他系統性惡化的情況下，CLE可能會復發，或者可能是多器官復發的一部分 2。
貝利木單抗係一種單株抗體，其藉由阻斷可溶性人B淋巴球刺激因子（BLyS）與其B細胞受體的結合來降低B淋巴球存活率。貝利木單抗被FDA和EMA批准用於治療SLE，但不用於治療CLE。事實上，50多年來沒有任何藥物被批准用於CLE，這突出了對於具有疾病特異性作用機制的新治療有著大量未得到滿足的醫療需求，該新治療在降低整體疾病活動性的同時，也降低了復發和長期皮膚損害的風險。
阿尼魯單抗係一種靶向I型IFN受體亞基1的人單株抗體 3。兩項3期隨機對照試驗（TULIP-1和TULIP-2）證明，阿尼魯單抗可在臨床終點中提供治療益處，並且中度至重度SLE患者耐受性良好。I型IFN受體抑制劑在CLE患者中的安全性和療效之前尚未被提出。
本發明解決了上述問題中的一或多個。
本發明關於對皮膚紅斑狼瘡（CLE）之改善的治療。本發明特別關於一種在有需要的受試者中治療CLE之方法，該方法包括向該受試者投與I型IFN受體（IFNAR1）抑制劑，其中該方法降低該受試者的CLE疾病活動性。除其他外，本發明得到了本文首次提供的數據的支持，該等數據來自兩項III期、多中心、多國、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗（NCT 02446899和NCT 02962960），證明IFNAR1抑制劑（阿尼魯單抗）在短短4週內治療中度至重度CLE（即CLASI評分 ≥ 10）患者的皮疹。
本發明還關於適於在治療受試者的CLE之方法中使用、特別是通過皮下投與的單位劑量的阿尼魯單抗。
治療皮膚紅斑狼瘡（ CLE ）之方法
本發明關於一種在有需要的受試者中治療皮膚紅斑狼瘡（CLE）之方法，該方法包括向該受試者投與I型IFN受體（IFNAR1）抑制劑，其中該方法降低該受試者的CLE疾病活動性。
降低該受試者中的CLE疾病活動性可包括與治療前相比降低該患者中的皮疹。降低該受試者中的CLE疾病活動性可包括使該患者中的皮疹消退。降低CLE疾病活動性可包括與治療前相比 ≥ 50%皮疹改善。降低CLE疾病活動性可包括如藉由mCLASI評估的與治療前相比 ≥ 50%皮疹改善。在治療前，該受試者在治療前的CLASI或mCLASI評分可為 ≥ 6或 ≥ 10。CLE活動性的降低可在治療第4週實現。該IFNAR1抑制劑可降低干擾素刺激的皮膚基因表現。 IFNAR1 抑制劑
「I型干擾素受體抑制劑」係指對I型干擾素配位基如干擾素-α和干擾素-β的受體具有拮抗作用的分子。此類抑制劑在投與給患者後較佳的是提供至少1個（較佳的是至少4個）藥效學（PD）標記物基因表現的降低，該等藥效學標記物基因選自由IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、HERC5、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPST1、IFIT3、LY6E、OAS2、PLSCR1、SIGLECl、USP18、RTP4和DNAPTP6組成之群組。至少4個基因可以適當地是IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2。「I型干擾素受體」較佳的是干擾素-α/β受體（IFNAR）。IFNAR1係IFNAR的一個亞基。IFNAR1和IFNAR在本文中互換使用。
例如，I型干擾素受體抑制劑可為抑制I型IFN活性（藉由抑制受體）的抗體或其抗原結合片段。合適的抗體或其抗原結合片段（其抑制I型IFN活性）之實例係干擾素-α/β受體（IFNAR）拮抗劑。I型干擾素受體抑制劑可為抑制I型IFN活性的抗體或其抗原結合片段。另外地或替代地，I型干擾素受體抑制劑可為I型干擾素受體的小分子抑制劑（例如，用於I型干擾素受體活性的藥理學抑制）。
該IFNAR1抑制劑可為對IFNAR1具有特異性的人單株抗體。該IFNAR1抑制劑可為對IFNAR1具有特異性的經修飾的IgG1類人單株抗體。
該抗體可包含含有SEQ ID NO: 3的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區1（HCDR1）。該抗體可包含含有SEQ ID NO: 4的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區2（HCDR2）。該抗體可包含含有SEQ ID NO: 5的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區3（HCDR3）。該抗體可包含含有胺基酸序列SEQ ID NO: 6的輕鏈可變區互補決定區1（LCDR1）。該抗體可包含含有胺基酸序列SEQ ID NO: 7的輕鏈可變區互補決定區2（LCDR2）。該抗體可包含含有胺基酸序列SEQ ID NO: 8的輕鏈可變區互補決定區3（LCDR3）。
該抗體可包含含有SEQ ID NO: 1的胺基酸序列的人重鏈可變區。該抗體可包含含有SEQ ID NO: 2的胺基酸序列的人輕鏈可變區。該抗體可包含含有SEQ ID NO: 9的胺基酸序列的人輕鏈恒定區。該抗體可包含含有SEQ ID NO: 10的胺基酸序列的人重鏈恒定區。該抗體可以在Fc區包含L234F的胺基酸取代，如由Kabat中所示的EU索引進行編號，並且其中與未經修飾的抗體相比所述抗體對至少一種Fc配位基表現出降低的親和力。該抗體可包含含有SEQ ID NO: 11的胺基酸序列的人重鏈。該抗體可包含含有SEQ ID NO: 12的胺基酸序列的人輕鏈。
該抗體可包含: (a) 包含SEQ ID NO: 3的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區1（HCDR1）；(b) 包含SEQ ID NO: 4的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區2（HCDR2）；c) 包含SEQ ID NO: 5的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區3（HCDR3）；(d) 包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6的輕鏈可變區互補決定區1（LCDR1）；(b) 包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7的輕鏈可變區互補決定區2（LCDR2）；c) 包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8的輕鏈可變區互補決定區3（LCDR3）。
該抗體可包含 (a) 含有SEQ ID NO: 11的胺基酸序列的人重鏈；和 (b) 包含SEQ ID NO: 12的胺基酸序列的人輕鏈。
該IFNAR1抑制劑可為阿尼魯單抗或其功能變體。 投與劑量和方法
該方法可包括向該受試者投與靜脈內劑量的阿尼魯單抗或其功能變體。該靜脈內劑量可為 ≥ 300 mg阿尼魯單抗或其功能變體。該靜脈內劑量可為 ≤ 1000 mg。該靜脈內劑量可為約300 mg、約900 mg或約1000 mg。該靜脈內劑量可以每四週（Q4W）投與。
該方法可包括投與皮下劑量的阿尼魯單抗或其功能變體。該皮下劑量可為 ＞ 105 mg並且 ＜ 150 mg阿尼魯單抗或其功能變體。該皮下劑量可為 ≤ 135 mg阿尼魯單抗或其功能變體。該皮下劑量可為約120 mg。該皮下劑量可在單個投與步驟中投與。該皮下劑量可以按6-8天的間隔投與。該皮下劑量可以每週一次投與。該皮下劑量的體積可為約0.5至約1 ml。該皮下劑量的體積可為約0.8 ml。
該受試者可能在治療前有中度至重度CLE。該受試者可患有輕度CLE。中度至重度CLE可定義為CLASI評分 ≥ 10。
受試者可為治療前I型干擾素刺激的基因標記（IFNGS）測試高的患者。該方法可包括將該受試者鑒定為治療前IFNGS測試高的患者。
許多患有CLE的患者接受皮質類固醇（糖皮質激素、口腔皮質類固醇、OCS）。然而，皮質類固醇與器官損害有關。阿尼魯單抗允許CLE患者中的皮質類固醇（糖皮質激素）逐漸減量（類固醇節制）。該治療方法或方法可包括向該受試者投與皮質類固醇，視需要其中該皮質類固醇為口服皮質類固醇。該方法可包括逐漸減量投與給該受試者的皮質類固醇的劑量（類固醇節制）。該方法可包括投與第一劑量的該皮質類固醇並且隨後投與第二劑量的該皮質類固醇，其中第二劑量的該皮質類固醇低於第一劑量的該皮質類固醇。第二劑量的皮質類固醇可為約7.5 mg普賴鬆等效劑量或更小。第二劑量的皮質類固醇可為5 mg普賴鬆等效劑量或更小。該方法或治療方法可包括每天一次投與第二劑量的皮質類固醇。該皮質類固醇的第一劑量可為約10 mg普賴鬆等效劑量。該方法可包括將投與給該患者的皮質類固醇的劑量從每天10 mg或更多逐漸減量至每天小於10 mg。該方法或治療方法可包括每天一次投與第二劑量的皮質類固醇。該方法可以允許投與持續數週的降低的劑量之皮質類固醇。可以投與皮質類固醇的第二劑量至少24週。可以投與皮質類固醇的第二劑量至少28週。
該方法可包括在受試者中進行類固醇節制，其中投與給受試者的類固醇的劑量從基線時節制前劑量逐漸減量到節制後劑量。該節制後劑量可為 ≤ 7.5 mg/天普賴鬆或普賴鬆等效劑量。該節制前劑量可為20 mg/天普賴鬆或普賴鬆等效劑量。類固醇可包括糖皮質激素。類固醇可包括口服糖皮質激素。該類固醇可以選自由以下組成之群組：氫化可體松、莫米松、氟替卡松、丙酮氟洛皮質醇、氟輕鬆、丙酮縮氟氫羥龍、環索奈德、布地奈德、倍氯米松、地夫可特、氟尼縮松、二丙酸倍氯米松、倍他米松、戊酸貝皮質醇、甲基普賴蘇穠、地塞米松、普賴蘇穠、皮質醇、曲安西龍、氯倍他索、丙酸倍氯松、丁酸倍氯松、可體松、皮質酮、氯可托龍、二羥基可體松、阿氯米松、安西奈德、戊酸二氟可龍、氟可龍、氟潑尼定、氟雄諾龍（fluandrenolone）、氟米龍、哈西奈德、烏倍他索、地索奈德、雙氟拉松、氟氫縮松、氟洛奈皮質醇、潑尼卡酯、去氫氧迪皮質醇、氟普賴蘇穠、普賴鬆、氮卓斯丁、地塞米松21-磷酸鹽、氟氫可體松、氟米松、氟洛奈皮質醇、鹵普賴鬆、氫化可體松17-戊酸酯、氫化可體松17-丁酸酯、氫化可體松21-乙酸酯、普賴蘇穠、普賴蘇穠21-磷酸鹽、丙酸倍氯松、丙酮特安皮質醇、或其混合物。該類固醇可為普賴鬆。
本發明還關於一種用於在本發明之方法中使用的單位劑量，其中該單位劑量包含 ＞ 105 mg並且 ≤ 150 mg IFNAR抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）。該單位劑量可包含105 mg至149 mg的IFNAR抑制劑。
該單位劑量可包含 ≤ 135 mg（即135 mg或更少）IFNAR抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）。該單位劑量可包含105 mg至135 mg的IFNAR抑制劑。該單位劑量可包含約120 mg的IFNAR抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）。該單位劑量可包含120 mg的IFNAR抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）。該單位劑量可基本上由 ＞ 105 mg並且 ＜ 150 mg的IFNAR抑制劑（阿尼魯單抗或其功能變體）組成。該單位劑量可基本上由 ≤ 135 mg的IFNAR抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）組成。該單位劑量可基本上由約120 mg的IFNAR抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）組成。該單位劑量中的IFNAR抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）的濃度可為約150 mg/ml。該單位劑量的體積可以小於1 ml。該劑量或單位劑量的體積可為約0.5 ml至約1 ml。該單位劑量的濃度可為約0.8 ml。該單位劑量的體積可為0.8 ml。該單位劑量可包含約150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、約25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑之配製物。該單位劑量可包含150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑之配製物。該單位劑量包含25 mM組胺酸-HCL、130 mM海藻糖和0.05% w/v聚山梨酯80之配製物。該配製物的pH可為約5.9。
在另一方面，本發明關於一種治療受試者的CLE之方法，該方法包括皮下投與一定劑量的阿尼魯單抗或其功能變體，其中每週投與該劑量在受試者中提供如下的血漿濃度，其至少等效於每4週靜脈內投與300 mg阿尼魯單抗或其功能變體所提供的血漿濃度。每週投與該劑量可在受試者中提供如下的血漿濃度，其大於每4週靜脈內投與300 mg阿尼魯單抗或其功能變體所提供的血漿濃度。每週投與該劑量可在受試者中提供如下的血漿濃度，其至少等效於每4週靜脈內投與400 mg的阿尼魯單抗或其功能變體所提供的血漿濃度。可以以單個投與步驟投與該劑量。投與給該受試者的劑量可為 ＜ 150 mg（即小於150 mg）阿尼魯單抗或其功能變體。投與給該受試者的劑量可為 ＞ 105 mg（即大於105 mg）阿尼魯單抗或其功能變體。投與給該受試者的劑量可為 ≤ 135 mg（即135 mgl或更少）阿尼魯單抗或其功能變體。投與給該受試者的劑量可為約120 mg阿尼魯單抗或其功能變體。
該劑量或單位劑量的投與可以以每ml血漿 ≥ 10 µg（即10 μg或更多）阿尼魯單抗或其功能變體（即血漿濃度 ≥ 10 µg/ml）在患者中提供阿尼魯單抗或其功能變體的血漿濃度。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供約10 µg/ml-100 µg/ml血漿濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供約20 µg/ml-80 µg/ml血漿濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供約30 µg/ml-70 µg/ml血漿濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供 ≥ 20 µg/ml（即20 μg/ml或更高）谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供 ≥ 30 µg/ml（即30 μg/ml或更高）谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供 ≥ 40 µg/ml（即40 μg/ml或更高）谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供約20 µg/ml-100 µg/ml谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供約30 µg/ml-80 µg/ml谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供約40 µg/ml-70 µg/ml谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。
在另一方面，本發明關於一種治療受試者的CLE之方法，該方法包括皮下投與一定劑量的阿尼魯單抗或其功能變體，其中該劑量105 mg至149 mg。
該劑量或單位劑量可為105 mg、106 mg、107 mg、108 mg、109 mg、110 mg、111 mg、112 mg、113 mg、114 mg、115 mg、116 mg、117 mg、118 mg、119 mg、120 mg、121 mg、122 mg、123 mg、124 mg或125 mg、126 mg、127 mg、128 mg、129 mg、130 mg、131 mg、132 mg、133 mg、134 mg、135 mg、136 mg、137 mg、138 mg、139 mg、140 mg、141 mg、142 mg、143 mg、144 mg、145 mg、146 mg、147 mg、148 mg、或149 mg。 受試者
該受試者可為人受試者。該受試者可為成體。該受試者可能是I型IFN基因標記升高的患者。該受試者可為用該劑量或單位劑量投與前I型干擾素刺激的基因標記（IFNGS）測試高的患者。該受試者可以在全血中具有升高的基因IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2。該方法可包括將該受試者鑒定為用該劑量或單位劑量治療前IFNGS測試高的患者。該方法可包括測量該受試者的全血中的基因IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2之表現。該方法可包括藉由RT-PCR測量該受試者的全血中的基因IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2之表現。
該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供如下的治療效果，其至少等效於藉由投與每4週一次（Q4W）投與的300 mg阿尼魯單抗或其功能變體之靜脈內劑量提供的治療效果。該劑量或單位劑量可在受試者體內提供如下的阿尼魯單抗或其功能變體的谷濃度，其大於藉由每4週一次（Q4W）投與300 mg阿尼魯單抗或其功能變體的靜脈內劑量所提供的阿尼魯單抗或其功能變體之谷濃度。該阿尼魯單抗或其功能變體可以包含在藥物組成物中。該藥物組成物可包含約150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、約25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑。該藥物組成物可包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體。該藥物組成物可包含50 mM離胺酸HCl。該藥物組成物可包含130 mM海藻糖二水合物。該藥物組成物可包含0.05%聚山梨酯80。該藥物組成物可以包含25 mM組胺酸/組胺酸HCl。該藥物組成物可包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體、50 mM離胺酸HCl、130 mM海藻糖二水合物、0.05%聚山梨酯80和25 mM組胺酸/組胺酸HCl。
本發明之方法可包括以6天-8天的間隔投與該劑量或單位劑量。可以每週一次（QW）投與該劑量或單位劑量。該劑量或單位劑量可為120 mg阿尼魯單抗或其功能變體，其中該方法包括在單個投與步驟中每週一次（QW）投與該劑量。換言之，該方法包括投與120 mg QW的阿尼魯單抗或其功能變體。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續至少約4週。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續至少約8週。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續至少約12週。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續至少約16週。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續至少約20週。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續至少約24週。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續至少約28週。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續至少約32週。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續約8週。該劑量或單位劑量可以在單一皮下投與步驟中具有允許其適於輸送的體積。該劑量或單位劑量的體積可為約0.5 ml至約1 ml。該劑量或單位劑量的體積可為小於1 ml。該劑量或單位劑量的體積可為約0.8 ml。 藥物組成物
本發明還關於一種用於在治療受試者的CLE之方法中使用的藥物組成物，該方法包括向受試者皮下投與該藥物組成物，其中該藥物組成物包含一定劑量的阿尼魯單抗或其功能變體，其中該劑量 ＞ 105 mg並且 ＜ 150 mg。阿尼魯單抗或其功能變體的劑量可為單位劑量（單位劑量形式、藥物單位劑量形式、藥物單位劑量）。功能阿尼魯單抗變體包括阿尼魯單抗的抗原結合片段以及阿尼魯單抗的抗體和免疫球蛋白衍生物。
在另一方面，本發明關於一種用於在治療受試者的CLE之方法中使用的藥物組成物，該方法包括向該受試者皮下投與該藥物組成物，其中該藥物組成物包含一定劑量的阿尼魯單抗或其功能變體，其中每週投與該藥物組成物在該受試者中提供如下的血漿濃度，其至少等效於每4週靜脈內投與300 mg阿尼魯單抗或其功能變體所提供的血漿濃度。每週投與該劑量可在受試者中提供如下的血漿濃度，其約等效於每4週靜脈內投與400 mg的阿尼魯單抗或其功能變體所提供的血漿濃度。該劑量可為 ＜ 150 mg（即小於150 mg）阿尼魯單抗或其功能變體。該劑量可為 ＞ 105 mg（即大於105 mg）阿尼魯單抗或其功能變體。該劑量可為 ≤ 135 mg（即135 mg或更少）阿尼魯單抗或其功能變體。該劑量可為約120 mg阿尼魯單抗或其功能變體。該劑量可為120 mg阿尼魯單抗或其功能變體。
可以按6天-8天的間隔投與該藥物組成物。可以每週一次（QW）投與該藥物組成物。該藥物組成物可以在單個投與步驟中投與。該劑量可為120 mg阿尼魯單抗或其功能變體，並且該治療方法可包括在每週一次（QW）的單個投與步驟中投與該劑量。可以每週一次投與該藥物組成物，持續至少約4週。可以每週一次投與該藥物組成物，持續至少約8週。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續至少約12週。可以每週一次投與該藥物組成物，持續至少約16週。可以每週一次投與該藥物組成物，持續至少約20週。可以每週一次投與該藥物組成物，持續至少約24週。可以每週一次投與該藥物組成物，持續至少約28週。可以每週一次投與該藥物組成物，持續至少約32週。可以每週一次投與該藥物組成物，持續約8週。該藥物組成物可以在單一皮下投與步驟中具有允許其適於輸送的體積。該藥物組成物的體積可為約0.5 ml至約1 ml。該藥物組成物的體積可以小於1 ml。該藥物組成物的體積可為約0.8 ml。
該藥物組成物的投與可以以每ml血漿 ≥ 10 µg（即10 μg或更多）阿尼魯單抗或其功能變體（即血漿濃度 ≥ 10 µg/ml）在患者中提供阿尼魯單抗或其功能變體的血漿濃度。投與該藥物組成物可以在該受試者中提供約10 µg/ml-100 µg/ml血漿濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該藥物組成物可以在該受試者中提供約20 µg/ml-80 µg/ml血漿濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該藥物組成物可以在該受試者中提供約30 µg/ml-70 µg/ml血漿濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該藥物組成物可以在該受試者中提供 ≥ 20 µg/ml（即20 μg/ml或更高）谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該藥物組成物可以在該受試者中提供 ≥ 30 µg/ml（即30 μg/ml或更高）谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該藥物組成物可以在該受試者中提供 ≥ 40 µg/ml（即40 μg/ml或更高）谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該藥物組成物可以在該受試者中提供約20 µg/ml-100 µg/ml谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該藥物組成物可以在該受試者中提供約30 µg/ml-80 µg/ml谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該藥物組成物可以在該受試者中提供約40 µg/ml-70 µg/ml谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。
該藥物組成物可以在該受試者中提供如下的治療效果，其至少等效於藉由投與每4週一次（Q4W）投與的300 mg阿尼魯單抗或其功能變體之靜脈內劑量提供的治療效果。該藥物組成物可在受試者體內提供如下的阿尼魯單抗或其功能變體的谷濃度，其大於藉由每4週一次（Q4W）投與300 mg阿尼魯單抗或其功能變體的靜脈內劑量所提供的阿尼魯單抗或其功能變體之谷濃度。該阿尼魯單抗或其功能變體可以包含在藥物組成物中。該藥物組成物可包含約150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、約25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑。該藥物組成物可包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體。該藥物組成物可包含50 mM離胺酸HCl。該藥物組成物可包含130 mM海藻糖二水合物。該藥物組成物可包含0.05%聚山梨酯80。該藥物組成物可以包含25 mM組胺酸/組胺酸HCl。該藥物組成物可包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體、50 mM離胺酸HCl、130 mM海藻糖二水合物、0.05%聚山梨酯80和25 mM組胺酸/組胺酸HCl。
該藥物組成物可包含約150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、約25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑。該藥物組成物可包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體。該藥物組成物可包含50 mM離胺酸HCl。該藥物組成物可包含130 mM海藻糖二水合物。該藥物組成物可包含約150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、約25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑。該藥物組成物可包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體。該藥物組成物可包含50 mM離胺酸HCl。該藥物組成物可包含130 mM海藻糖二水合物。該藥物組成物可包含0.05%聚山梨酯80。該藥物組成物可以包含25 mM組胺酸/組胺酸HCl。該藥物組成物可包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體、50 mM離胺酸HCl、130 mM海藻糖二水合物、0.05%聚山梨酯80和25 mM組胺酸/組胺酸HCl。 裝置
本發明還關於一種注射裝置，該注射裝置包含本發明之單位劑量或用於本發明之任何用途的藥物組成物。
該注射裝置中的藥物可包含 ＞ 105 mg（即大於105 mg）並且 ＜ 150 mg（即小於150 mg）阿尼魯單抗或其功能變體。該注射裝置中的藥物組成物可包含約120 mg阿尼魯單抗或其功能變體。該注射裝置中的藥物組成物可包含120 mg阿尼魯單抗或其功能變體。該注射裝置中的藥物組成物中的阿尼魯單抗或其功能變體之濃度可為約150 mg/ml。該注射裝置中的藥物組成物的體積可為至少約0.8 ml。該藥物組成物的體積可為約0.8 ml。
該注射裝置中的藥物組成物可包含約150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、約25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑。該注射裝置中的藥物組成物可包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體。該注射裝置中的藥物組成物可包含50 mM離胺酸HCl。該藥物組成物可包含130 mM海藻糖二水合物。該注射裝置中的藥物組成物可包含約150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、約25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑。該注射裝置中的藥物組成物可包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體。該藥物組成物可包含50 mM離胺酸HCl。該注射裝置中的藥物組成物可包含130 mM海藻糖二水合物。該注射裝置中的藥物組成物可包含0.05%聚山梨酯80。該注射裝置中的藥物組成物可包含25 mM組胺酸/組胺酸HCl。該注射裝置中的藥物組成物可包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體、50 mM離胺酸HCl、130 mM海藻糖二水合物、0.05%聚山梨酯80和25 mM組胺酸/組胺酸HCl。
在另一方面，本發明關於一種包含單位劑量的注射裝置。該單位劑量可包含 ＞ 105 mg（即至少105 mg）並且 ＜ 150 mg（即小於150 mg）的阿尼魯單抗或其功能變體。該單位劑量可包含 ≤ 135 mg（即135 mg或更少）阿尼魯單抗或其功能變體。該單位劑量可包含約120 mg阿尼魯單抗或其功能變體。該注射裝置中的單位劑量可包含120 mg阿尼魯單抗或其功能變體。該注射裝置中的單位劑量可基本上由 ＞ 105 mg並且 ＜ 150 mg阿尼魯單抗或其功能變體組成。該注射裝置中的單位劑量可基本上由 ≤ 135 mg阿尼魯單抗或其功能變體組成。該注射裝置中的單位劑量可基本上由約120 mg的阿尼魯單抗或其功能變體組成。該注射裝置中的單位劑量中的阿尼魯單抗或其功能變體之濃度可為約150 mg/ml。該注射裝置中的單位劑量的體積可以小於1 ml。該注射裝置中的單位劑量的體積可為約0.5 ml至約1 ml。該單位劑量的濃度可為約0.8 ml。該單位劑量的體積可為0.8 ml。該注射裝置中的單位劑量可包含約150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、約25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑之配製物。該注射裝置中的單位劑量可包含150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑之配製物。該單位劑量包含25 mM組胺酸-HCL、130 mM海藻糖和0.05% w/v聚山梨酯80之配製物。該配製物的pH可為約5.9。
注射裝置可為預填充式注射器（PFS）。注射裝置可為帶附件的預填充式注射器（AFPS）。注射裝置可為自動注射器（AI）。 套組
在另一方面，本發明關於包含本發明之單位劑量和使用說明書的套組（kit），其中該使用說明書包括用於向受試者皮下投與該單位劑量的說明書。
在另一方面，本發明關於包含用於本發明之用途的藥物組成物的套組，其中使用說明書包括用於向受試者皮下投與該藥物組成物的說明書。
在另一方面，本發明關於包含本發明中任一項的注射裝置和使用說明書的套組，其中該使用說明書包括用於向該受試者皮下投與該單位劑量或藥物組成物的注射裝置的使用說明書。
本發明之套組可包含包裝，其中該包裝適配於容納注射裝置和使用說明書。使用說明書可附在注射裝置上。該使用說明書可包括投與 ＞ 105 mg並且 ＜ 150 mg阿尼魯單抗或其功能變體的說明書。該使用說明書可包括投與 ≤ 135 mg阿尼魯單抗或其功能變體的說明書。該使用說明書可包括投與120 mg阿尼魯單抗或其功能變體的說明書。該使用說明書可包括每4週投與120 mg阿尼魯單抗或其功能變體的說明書。該使用說明書可以將該受試者定義為患有I型IFN介導的疾病。該說明書可以將該受試者定義為患有CLE。該說明書可以將該受試者定義為患有中度至重度CLE。該使用說明書可為書面說明書。
該使用說明書可指定注射裝置、單位劑量和/或藥物組成物用於在治療CLE中使用。該使用說明書包括每週投與120 mg阿尼魯單抗或其功能變體的說明書。 配製物
該阿尼魯單抗或其功能變體可以包含在藥物組成物中。該藥物組成物可包含約150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、約25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑。該藥物組成物可包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體。該藥物組成物可包含50 mM離胺酸HCl。該藥物組成物可包含130 mM海藻糖二水合物。該藥物組成物可包含0.05%聚山梨酯80。該藥物組成物可以包含25 mM組胺酸/組胺酸HCl。該藥物組成物可包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體、50 mM離胺酸HCl、130 mM海藻糖二水合物、0.05%聚山梨酯80和25 mM組胺酸/組胺酸HCl。
在美國專利10125195 B1中詳細描述了適於向受試者投與並包含阿尼魯單抗的穩定配製物，將該專利以其全文併入本文。 定義 阿尼魯單抗
阿尼魯單抗（MEDI-546，anifro，ANI）係針對I型干擾素受體（IFNAR1）的亞基1的人免疫球蛋白G1κ（IgG1κ）單株抗體（mAb）。阿尼魯單抗下調IFNAR傳訊並且抑制IFN誘導型基因的表現。與阿尼魯單抗有關的揭露可以發現於美國專利案號7662381和美國專利案號9988459中，將該等專利藉由引用以其全文併入本文。阿尼魯單抗的序列資訊提供在 表 5-1中：序列。 [ 表 5-1] ：序列
描述 SEQ ID 序列
阿尼魯單抗VH 1 EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYIFT NYWIA WVRQMPGKGLESMG IIYPGDSDIRYSPSFQG QVTISADKSITTAYLQWSSLKASDTAMYYCAR HDIEGFDY WGRGTLVTVSS
阿尼魯單抗VL 2 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC RASQSVSSSFFA WYQQKPGQAPRLLIY GASSRAT GIPDRLSGSGSGTDFTLTITRLEPEDFAVYYC QQYDSSAIT FGQGTRLEIK
HCDR1 3 NYWIA
HCDR2 4 IIYPGDSDIRYSPSFQG
HCDR3 5 HDIEGFDY
LCDR1 6 RASQSVSSSFFA
LCDR2 7 GASSRAT
LCDR3 8 QQYDSSAIT
輕鏈恒定區 9 RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
重鏈恒定區 10 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
重鏈 11 EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYIFTNYWIAWVRQMPGKGLESMGIIYPGDSDIRYSPSFQGQVTISADKSITTAYLQWSSLKASD TAMYYCARHD IEGFDYWGRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPS SSLGTQTYIC NVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTK PREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYK CKVSNKALPA SIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKS LSLSPGK
輕鏈 12 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVS SSFFAWYQQK PGQAPRLLIY GASSRATGIPDRLSGSGSGT DFTLTITRLE PEDFAVYYCQ QYDSSAITFG QGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGT ASVVCLLNNF YPREAKVQWK VDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
「阿尼魯單抗」係如下免疫球蛋白，其包含分別為SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4和SEQ ID NO: 5的HCDR1、HCDR2和HCDR3（或其功能變體）；以及分別為SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 7和SEQ ID NO: 8的LCDR1、LCDR2和LCDR3（或其功能變體）。阿尼魯單抗係包含SEQ ID NO: 1的VH和SEQ ID NO: 2的VL的免疫球蛋白。
阿尼魯單抗的恒定區已經修飾，使得與未經修飾的抗體相比，阿尼魯單抗對至少一種Fc配位基表現出降低的親和力。阿尼魯單抗係對IFNAR1具有特異性的經修飾的IgG類單株抗體，其在Fc區中包含L234F的胺基酸取代，如Kabat（1991, NIH出版91-3242, National Technical Information Service [國家技術資訊服務局], 斯普林菲爾德, 維吉尼亞州）中所示的EU索引所編號的。阿尼魯單抗係對IFNAR1具有特異性的經修飾的IgG類單株抗體，其在Fc區中包含L234F、L235E和/或P331S的胺基酸取代，如Kabat（1991, NIH出版91-3242, National Technical Information Service [國家技術資訊服務局], 斯普林菲爾德, 維吉尼亞州）中所示的EU索引所編號的。阿尼魯單抗係包含SEQ ID NO: 9的輕鏈恒定區的抗體。阿尼魯單抗係包含SEQ ID NO: 10的重鏈恒定區的抗體。阿尼魯單抗係包含SEQ ID NO: 9的輕鏈恒定區和SEQ ID NO: 10的重鏈恒定區的抗體。阿尼魯單抗係包含SEQ ID NO: 11的重鏈的抗體。阿尼魯單抗係包含SEQ ID NO: 12的輕鏈的抗體。阿尼魯單抗係包含SEQ ID NO: 11的重鏈和SEQ ID NO: 12的輕鏈的抗體。
阿尼魯單抗的功能變體係執行與阿尼魯單抗相同功能的序列變體。阿尼魯單抗的功能變體係與阿尼魯單抗結合相同靶標並具有與阿尼魯單抗相同的效應子功能的變體。功能阿尼魯單抗變體包括阿尼魯單抗的抗原結合片段以及阿尼魯單抗的抗體和免疫球蛋白衍生物。功能變體包括生物仿製藥和可互換產品。術語生物仿製藥和可互換產品由FDA和EMA定義。術語生物仿製藥係指在結構方面與批准的（例如經FDA批准的）生物產品（參考產品，例如阿尼魯單抗）高度相似，並且在藥物動力學、安全性和療效方面與參考產品沒有臨床上有意義的差異的生物產品。可以在人藥物動力學（暴露）和藥效學（反應）研究以及臨床免疫原性的評估中評估生物仿製藥是否存在臨床上有意義的差異。可互換產品係一種生物仿製藥，其預期在任何給定患者中產生與參考產品相同的臨床結果。
例如，參考（阿尼魯單抗）抗體的變體可包含：當與SEQ ID NO: 3相比時具有最多2個胺基酸差異的重鏈CDR1；當與SEQ ID NO: 4相比時具有最多2個胺基酸差異的重鏈CDR2；當與SEQ ID NO: 5相比時具有最多2個胺基酸差異的重鏈CDR3；當與SEQ ID NO: 6相比時具有最多2個胺基酸差異的輕鏈CDR1；當與SEQ ID NO: 7相比時具有最多2個胺基酸差異的輕鏈CDR2；以及當與SEQ ID NO: 8相比時具有最多2個胺基酸差異的輕鏈CDR3；其中該變體抗體與阿尼魯單抗的靶標（例如IFNAR）結合，並且較佳的是以相同親和力結合。
參考（阿尼魯單抗）抗體的變體可包含：當與SEQ ID NO: 3相比時具有最多1個胺基酸差異的重鏈CDR1；當與SEQ ID NO: 4相比時具有最多1個胺基酸差異的重鏈CDR2；當與SEQ ID NO: 5相比時具有最多1個胺基酸差異的重鏈CDR3；當與SEQ ID NO: 6相比時具有最多1個胺基酸差異的輕鏈CDR1；當與SEQ ID NO: 7相比時具有最多1個胺基酸差異的輕鏈CDR2；以及當與SEQ ID NO: 8相比時具有最多1個胺基酸差異的輕鏈CDR3；其中該變體抗體與阿尼魯單抗的靶標（例如IFNAR）結合，視需要以相同親和力結合。
當與相應的參考（阿尼魯單抗）抗體相比時，變體抗體可以在其CDR中具有總計最多5、4或3個胺基酸差異，條件係每個CDR存在最多2個（視需要最多1個）胺基酸差異。當與相應的參考（阿尼魯單抗）抗體相比時，變體抗體可以在其CDR中具有總計最多2個（視需要最多1個）胺基酸差異，條件係每個CDR存在最多2個胺基酸差異。當與相應的參考（阿尼魯單抗）抗體相比時，變體抗體可以在其CDR中具有總計最多2個（視需要最多1個）胺基酸差異，條件係每個CDR存在最多1個胺基酸差異。
當與相應的參考（阿尼魯單抗）抗體相比時，變體抗體可以在其框架區中具有總計最多5、4或3個胺基酸差異，條件係每個框架區存在最多2個（視需要最多1個）胺基酸差異。視需要，當與相應的參考（阿尼魯單抗）抗體相比時，變體抗體在其框架區中具有總計最多2個（視需要最多1個）胺基酸差異，條件係每個框架區存在最多2個胺基酸差異。視需要，當與相應的參考（阿尼魯單抗）抗體相比時，變體抗體在其框架區中具有總計最多2個（視需要最多1個）胺基酸差異，條件係每個框架區存在最多1個胺基酸差異。
變體抗體可包含如本文所述之可變重鏈和可變輕鏈，其中：當與本文的重鏈序列相比時，該重鏈具有最多14個胺基酸差異（每個CDR中最多2個胺基酸差異，並且每個框架區中最多2個胺基酸差異）；並且當與本文的輕鏈序列相比時，該輕鏈具有最多14個胺基酸差異（每個CDR中最多2個胺基酸差異，並且每個框架區中最多2個胺基酸差異）；其中該變體抗體與參考（阿尼魯單抗）抗體結合相同的靶抗原（例如IFNAR），並且較佳的是以相同親和力結合。
該等變體重鏈或輕鏈可以被稱為參考重鏈或輕鏈的「功能等效物」。變體抗體可包含如本文所述之可變重鏈和可變輕鏈，其中：當與本文的重鏈序列相比時，該重鏈具有最多7個胺基酸差異（每個CDR中最多1個胺基酸差異，並且每個框架區中最多1個胺基酸差異）；並且當與本文的輕鏈序列相比時，該輕鏈具有最多7個胺基酸差異（每個CDR中最多1個胺基酸差異，並且每個框架區中最多1個胺基酸差異）；其中該變體抗體與參考（阿尼魯單抗）抗體結合相同的靶抗原（例如IFNAR），並且較佳的是以相同親和力結合。
阿尼魯單抗的功能變體包括WO 2018/023976 A1中描述的抗體，將其藉由引用併入本文（ 表 5-2）。 [ 表 5-2] ：抗 IFNAR 抗體序列
描述 SEQ ID 序列
H15D10（VH） 13 EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTNYWVAWVRQMPGKGLESMGIIYPGDSDTRYSPSFQGHVTISADKSISTAY
L8C3（VL） 14 DIQMTQSPSSLSASLGDRVTITCRASQNVGNYLNWYQQKPGKAPKLLIYRASNLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQMEHAPPTFGQGTKVEIKR
L16C11（VL） 15 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVIGYYLAWYQQKPGQAPRLLIYSVSTLASGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYYRFPITFGQGTKVEIK
H19B7（VH） 16 EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTNYWMAWVRQMPGKGLESMGIIYPSDSDTRYSPSFQGHVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARHDVEGYDYWGQGTLVTVSS   
功能變體包含含有VH胺基酸序列SEQ ID NO: 13的抗體。功能變體包含含有VH胺基酸序列SEQ ID NO: 16的抗體。功能變體包含含有VL胺基酸序列SEQ ID NO: 14的抗體。功能變體包含含有VL胺基酸序列SEQ ID NO: 15的抗體。功能變體包含含有VH胺基酸序列SEQ ID NO: 16的抗體。功能變體包含含有VH序列SEQ ID NO: 13和VL胺基酸序列SEQ ID NO: 16的抗體。功能變體包含含有VH序列SEQ ID NO: 13和VL胺基酸序列SEQ ID NO: 15的抗體。功能變體包含含有VH序列SEQ ID NO: 16和VL胺基酸序列SEQ ID NO: 15的抗體。功能變體包含含有VH序列SEQ ID NO: 16和VL胺基酸序列SEQ ID NO: 14的抗體。
IFNAR抑制劑可為包含VH胺基酸序列SEQ ID NO: 13的單株抗體。抗IFNAR抗體可包含VH胺基酸序列SEQ ID NO: 16。抗IFNAR抗體可包含VL胺基酸序列SEQ ID NO: 14。抗IFNAR抗體可包含VL胺基酸序列SEQ ID NO: 15。抗IFNAR抗體可包含VL胺基酸序列SEQ ID NO: 16。抗IFNAR抗體可包含VH序列SEQ ID NO: 13和VL胺基酸序列SEQ ID NO: 16。抗IFNAR抗體可包含VH序列SEQ ID NO: 13和VL胺基酸序列SEQ ID NO: 15。抗IFNAR抗體可包含VH序列SEQ ID NO: 16和VL胺基酸序列SEQ ID NO: 15。抗IFNAR抗體可包含VH序列SEQ ID NO: 16和VL胺基酸序列SEQ ID NO: 14。
阿尼魯單抗和抗IFNAR抗體之功能變體包括藉由引用併入本文的CN 11327807中描述的QX006N抗體。阿尼魯單抗的功能變體包括WO 2018/023976 A1中描述的抗體，將其藉由引用併入本文（ 表 3）。 [ 表 3] ： QX006N 抗體序列
描述 SEQ ID NO 序列
QX006N（VH） 17 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSSYYMTWVRQAPGKGLEWVSVINVYGGTYYASWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREDVAVYMAIDLWGQGTLVTVSS
QX006N（VL） 18 AIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQSISNQLSWYQQKPGKAPKLLIYDASSLASGVPSRFSGSRSGTKFTLTISSLQPEDFATYYCLGIYGDGADDGIAFGGGTKVEIK
QX006N（HCDR1） 19 SYYMT
QX006N（HCDR2） 20 VINVYGGTYYASWAKG
QX006N（HCDR3） 21 EDVAVYMAIDL
QX006N（LCDR1） 22 QASQSISNQLS
QX006N（LCDR2） 23 DASSLAS
QX006N（LCDR3） 24 LGIYGDGADDGIA
IFNAR抑制劑可為包含VH胺基酸序列SEQ ID NO: 17的單株抗體。抗IFNAR抗體可包含VL胺基酸序列SEQ ID NO: 18。
QX006N係如下免疫球蛋白，其包含分別為SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 20和SEQ ID NO: 21的HCDR1、HCDR2和HCDR3（或其功能變體）；以及分別為SEQ ID NO: 22、SEQ ID NO: 23和SEQ ID NO: 23的LCDR1、LCDR2和LCDR3（或其功能變體）。QX006N係一種包含VH胺基酸序列SEQ ID NO: 17、VL胺基酸序列SEQ ID NO: 18的免疫球蛋白。 皮膚紅斑狼瘡
皮膚紅斑狼瘡（CLE）係一種罕見、慢性、炎性、自體免疫、1型干擾素（IFN）-驅動的皮膚病，其可自行發生，或作為全身性紅斑狼瘡（SLE）更廣泛診斷的一部分。CLE有3種亞型：急性CLE、亞急性CLE和慢性CLE。慢性CLE係最多樣化的類別，並且進一步分為盤狀CLE、凍瘡LE、LE脂層炎和腫脹性狼瘡（也稱為間歇性CLE，並且有時被歸類為一個單獨的亞型）。UV暴露、吸煙和某些藥物係加重CLE的常見觸發因素。感染和激素也可能引發CLE症狀。目前沒有專門治療CLE的治療方法，這突出表明，對於具有疾病特異性作用機制的新治療，在降低總體疾病活動性的同時，也降低了復發和長期皮膚損害的風險，有著大量未得到滿足的醫療需求。最常用的治療方法係局部皮質類固醇，但治療依從性會隨著時間的推移而下降，並且持續使用會產生副作用 1,6。其他「標籤外」治療包括使用抗瘧藥物（羥基氯喹）、類固醇、胺甲喋呤、硫唑嘌呤、黴酚酸酯鈉、黴酚酸酯、二胺苯碸、沙利竇邁和來那度胺進行系統性治療，以及使用曲安西龍（病灶內注射）、鈣調神經磷酸酶抑制劑、沙丁胺醇、類視色素、R333、氯林絲菌素和Janus激酶抑制劑進行局部/外用治療 1。預防性治療包括UV防護、戒煙、消除光敏藥物和補充維生素D 1。 甾體類
口服皮質類固醇（OCS，糖皮質激素）包括普賴鬆、可體松、氫化可體松、甲基普賴蘇穠、普賴蘇穠和曲安西龍。口服普賴鬆的等效劑量之實例示於 表 5-4中。
Figure 02_image001
劑型
單位劑量（也稱為單位劑量形式、藥物單位劑量或藥物單位劑量形式）係由單個單位形成的劑量。單位劑量（單位劑量形式）適用於在單個投與向受試者投與。單位劑量（單位劑量形式）可包裝在單個單位容器中，例如一次性預填充式注射器或自動注射器。單位劑量的優點係，它們可以作為包含預定量的藥物的單一劑量單位訂購、包裝、處理和投與。單位劑量可以減少投與錯誤並且降低浪費。 PK/PD
可根據血漿藥物濃度-時間曲線（AUC）對能夠藉由SC投與和IV投與獲得的血漿水平進行比較，AUC反映了投與藥物劑量後機體暴露於抗體的情況。例如，在臨床研究期間，可以藉由測量幾個時間點的血漿濃度來繪製患者的血漿藥物濃度-時間曲線。如果採用電腦模擬建模方法，可以預測任何給定劑量的血漿藥物濃度-時間。然後可以藉由整合血漿藥物濃度-時間曲線來計算AUC（曲線下面積）。Tummala等人 4中描述了合適的方法，將該文獻藉由引用以其整體併入本文。在本文描述之實例中，PK參數藉由用Phoenix WinNonlin V/6.2（Certara公司，普林斯頓，新澤西州，美國）的非房室分析計算，並且包括血清濃度-時間曲線下的面積（AUC）、清除率（CL，CL/F）、最大血清濃度（C 最大）和達到最大血清濃度的時間（t 最大）。所有數據均使用SAS系統V.9.2（SAS軟體研究所公司（SAS Institute Inc.），卡裡市，北卡羅來納州，美國）進行分析。
方便地，可以計算藉由SC投與獲得的AUC與藉由IV投與獲得的AUC的比率（AUC SC/AUC IV），從而提供由劑量途徑提供的生體可用率的數值比較。此處提及的「AUC比率」係指AUC SC/AUC IV比率。為了提供統計學穩健性，AUC比率較佳的是為從多個重複實驗（或電腦模擬）計算的均值、中位數或模式（例如，均值）。參考實例證明了這種方法。可藉由匯總從多個患者（或多個電腦模擬）獲得的數據來得出均值、中位數或模式（較佳的是均值）。因此，AUC比率可以反映多個患者的均值、中位數或模式（較佳的是均值）AUC。 藥物動力學詞彙表
曲線下面積（ AUC ）：血漿藥物濃度-時間曲線下面積，其用作藥物暴露的衡量指標。
C 平均 ：穩態平均濃度。
C 最大 ：血漿中藥物的最大（或峰）濃度。
C 最小 ：最小血漿藥物濃度。
C 谷 ：臨投與下一劑量之前在血漿中處於穩態的藥物濃度。谷血漿濃度（穩態時給藥間隔結束時測得的濃度[在下次投與前直接獲得]）。
LLOQ ：定量下限，可藉由合適的精度和準確度進行定量確定的樣本中分析物的最低量。
線性藥物動力學：當血液或血漿中藥物的濃度隨漸增劑量成比例地增加時，並且消除速率與濃度成比例，該藥物被認為表現出線性藥物動力學。該等藥物的清除率和分佈體積係非劑量依賴性的。
非線性藥物動力學：與線性藥物動力學相反，血液或血漿中藥物的濃度不會隨漸增劑量成比例地增加。該等的清除率和分佈體積可能因投與劑量而變化。非線性可能與吸收、分佈和/或消除過程的任何組成部分有關。 輸送裝置
除了提供抗體的皮下投與，還可以藉由帶附件的預填充式注射器（APFS）、自動注射器（AI）或其組合進行皮下投與來進一步增強自我投與（例如家用）的能力。已經發現此類裝置對於投與皮下劑量的抗體具有良好耐受性和可靠性，並且為優化患者照護提供了進一步的選擇。實際上，此類裝置可降低患者頻繁訪視的負擔。Ferguson等人 5描述了合適的APFS裝置之實例，將該文獻藉由引用以其整體併入本文。
諸位發明人闡明的劑量在APFS投與方面提供了優勢，因為APFS裝置通常投與的最大體積為1 ml。在 ＞ 105 mg至 ＜ 155 mg範圍內的劑量可由約0.8 ml的體積容易容納，使得本發明之一或多種劑量特別適合於APFS和AI投與。為了進行比較，由於阿尼魯單抗的黏度，需要在 ＞ 1 ml的體積內投與更大劑量（特別是 ＞ 150 mg的劑量），需要至少兩次SC注射，這對患者不方便，並且需要多個預填充裝置。
輸送裝置可為單次使用的一次性系統，其被設計成能夠手動地皮下（SC）投與劑量。 終點 BILAG-2004 （大不列顛群島狼瘡評估組 -2004 ）
BILAG-2004係關於9個器官系統（一般狀況、黏膜皮膚、神經精神系統、肌肉骨骼、心肺、胃腸道、眼睛、腎臟和血液學）的轉化指數，其能夠捕獲臨床表現的變化的嚴重度。根據設計它具有順序級別，並且沒有全域評分；準確地說，它藉由比較最近的4週與其之前的4週，一目了然地記錄了跨不同器官系統的疾病活動性。它係基於醫生的意向治療的原則並且將疾病活動性從A到E分為5種不同水平： •     A級表示疾病非常具活動性，需要免疫抑制藥物和/或 ＞ 20 mg/天的普賴鬆劑量或等效物 •     B級表示中度疾病活動性，需要較低劑量的皮質類固醇、外用類固醇、外用免疫抑制劑、抗瘧藥或NSAID •     C級指示疾病輕度穩定 •     D級意味著無疾病活動性，但系統先前已受累 •     E級指示無當前或既往疾病活動性
儘管BILAG-2004係基於意向治療的原則開發的，但治療與評分指數無關。只有活動性表現的存在會影響評分。
BILAG定義的黏膜皮膚或肌肉骨骼器官系統的改善分別代表皮疹或關節炎。 BICLA （基於 BILAG 的綜合狼瘡評估）
BICLA係最初藉由疾病活動性指數的專家共識得出的綜合指數。BICLA反應被定義為 (1) 在參加時具有中度或重度疾病活動性的所有身體系統中的基線BILAG評分之至少一個等級改善（例如，所有A（重度疾病）評分降至B（中度）、C（輕度）或D（無活動性）和所有B評分降至C或D）；(2) 無新BILAG A或多於一個新BILAG B評分；(3) 總SLEDAI評分自基線無惡化；(4) 在醫生全域評估中無顯著退化（≤ 10%）；以及 (5) 無治療失敗（開始非方案治療）。
特別地，如果滿足以下標準，則受試者係BICLA反應者： a)      所有基線BILAG-2004 A降低至B/C/D和所有基線BILAG-2004 B降低至C/D，並且在其他器官系統中無BILAG-2004惡化，如由1個新BILAG-2004 A或多於1個新BILAG-2004 B項所定義的； b)      SLEDAI-2K自基線無惡化，如定義為SLEDAI-2K自基線增加 ＞ 0分； c)      根據3分PGA VAS，受試者的狼瘡疾病活動性自基線無惡化，由增加 ≥ 0.30分所定義的； d)      在評估之前沒有中止研究產品或使用方案允許的閾值以外的限制性藥物 CLASI （皮膚紅斑狼瘡疾病面積和嚴重度指數，炎性疾病活動性）
皮膚紅斑狼瘡疾病面積和嚴重度指數（CLASI）係於2005年開發的，作為一種特異性跟蹤CLE患者的皮膚活動性和損害的方法 7。CLASI係一種簡單的單頁工具，其單獨量化身體各個部位的皮膚疾病活動性和損害 8。CLASI的特徵係皮膚活動性匯總評分（CLASI-A）和損傷匯總評分（CLASI-D）。該指數具有高的評定者間和評定者內可靠性，並且當用於CLE和SLE成人時對變化有反應。CLASI活動性評分與疾病嚴重度相關：輕度、中度和重度疾病分別對應於0-9（靈敏度93%，特異性78%）、10-20和21-70（靈敏度80%，特異性95%）的CLASI活動性評分範圍（ 表 5-5）。 [ 表 5-5 ] ：基於 CLASI 活動性評分的 CLE 疾病嚴重度
CLE 疾病 CLASI 活動性評分範圍
輕度 0-9
中度 10-20
重度 21-70
皮膚紅斑狼瘡疾病面積和嚴重度指數（CLASI）量化皮膚紅斑狼瘡中的疾病活動性和損害。它可以區分不同的治療反應水平，例如，它能夠檢測活動性評分自基線的特定百分比降低，或可以藉由均值/中位數評分報告。特別地，CLASI係用於評估狼瘡的皮膚病變的經驗證之指數，並且由2個單獨的評分組成：第一個評分總結了該疾病的炎性活動性；第二個評分係該疾病造成的損害的衡量指標。活動性評分考慮到了紅斑、鱗屑/肥大、黏膜病變、近期脫髮和非瘢痕性脫髮。損害評分代表色素沈著異常、瘢痕化/萎縮/脂層炎和頭皮瘢痕化。詢問受試者其色素沈著異常是否持續12個月或更長時間，在這種情況下色素沈著異常評分加倍。以上每個參數均為在特別包括在內的13個不同的解剖位置中測量的，因為該等解剖位置最常在皮膚紅斑狼瘡（CLE）中受累。測量每個區域中最嚴重的病變。
改良的CLASI（mCLASI）被定義為描述皮膚紅斑、鱗屑/肥大和頭皮炎症的CLASI的活動性部分。口腔潰瘍和脫髮（沒有頭皮炎症）的活動性被排除在mCLASI分析之外，所有損害衡量指標亦為如此。如使用mCLASI測量的，皮疹的臨床上有意義的改善定義為基線活動性評分下降 ≥ 50%。 SRI （全身性紅斑狼瘡反應者指數 ≥ 4 ）
如果滿足以下所有標準，則受試者實現SRI(4)： •     SLEDAI-2K自基線的降低 ≥ 4分； •     使用BILAG-2004，與基線相比無新器官系統受累，如由1個或多個BILAG-2004 A或者2個或更多個 •     BILAG-2004 B項所定義的； •     根據3分PGA VAS，受試者的狼瘡疾病活動性自基線無惡化，由增加 ≥ 0.30分所定義的。
SRI(X)（X = 5、6、7或8）係由滿足以下標準的受試者的比例定義的： •     SLEDAI-2K自基線的降低 ≥ X分； •     使用BILAG-2004，與基線相比無新器官系統受累，如由1個或多個BILAG-2004 A或者2個或 •     更多個BILAG-2004 B項所定義的； •     根據3分PGA VAS，受試者的狼瘡疾病活動性自基線無惡化，由 •     增加 ≥ 0.30分所定義的 SLEDAI-2K （全身性紅斑狼瘡疾病活動性指數 2000 ）
SLEDAI-2K疾病活動性指數由一系列各自具有定義的器官表現組成。經認證的研究者或指定醫生將完成SLEDAI-2K評估，並且決定在過去4週內每種表現是「存在」還是「不存在」。該評估還包括收集血液和尿液以評估SLEDAI-2K的實驗室類別。
SLEDAI-2K評估由24個狼瘡相關的項組成。它係一種加權工具，其中將描述符乘以特定器官的「權重」。例如，將腎臟描述符乘以4，並且將中樞神經描述符乘以8，並且將該等加權的器官表現總計為最終評分。SLEDAI-2K評分範圍為0分至105分，0表示無活動性疾病。SLEDAI-2K評分係對狼瘡疾病活動性的有效、可靠和靈敏的臨床評估。使用臨床和實驗室值訪視前30天的時間範圍計算的SLEDAI-2K已被證明與具有10天窗口的SLEDAI-2K相似 9。
SLEDAI-2K定義的皮疹消退被定義為基線時皮疹評分 ≥ 2的患者第52週評分為0。 I 型 IFN 基因標記（ IFNGS ）
I型IFN被認為在SLE疾病發病機制中起重要作用，並且該途徑的抑制係由阿尼魯單抗靶向的。為了瞭解I型IFN表現與對抗IFN療法的反應之間的關係，有必要知道受試者的疾病是否由I型IFN激活所驅動。然而，直接測量I型IFN仍然是挑戰。因此，開發了基於轉錄物的標記物以評價靶蛋白過表現對一組特定的mRNA標記物的影響。該等標記物的表現很容易在全血中檢測到，並且顯示出與SLE中患病組織（如皮膚）中的表現相關。SLE受試者的轉錄物得分的雙峰分佈支持定義IFN測試高和低亞群（ 圖 1）。I型IFN測試在WO 2011028933 A1中進行了描述，將其藉由引用以其全文併入本文。I型IFN基因標記可用於鑒定具有I型IFN基因標記（IFNGS）測試高的患者或IFNGS測試低的患者之受試者。IFNGS測試測量受試者全血中與3個參考基因18S、ACTB和GAPDH相比的基因IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2的表現。測試結果係與預先確定的截止值進行比較的得分，該截止值將患者分為具有低水平或高水平IFN誘導型基因表現的2組（ 圖 1）。
基因的表現可藉由RT-PCR測量。用於檢測基因的合適引物和探針可以在WO 2011028933中找到。用於測量IFNGS測試的基因表現的合適套組係QIAGEN therascreen ®IFIGx RGQ RT-PCR套組（IFIGx套組），如Brohawn等人所述 10，將該文獻藉由引用以其整體併入本文。
IFN 21基因標記（IFNGS）係經驗證的I型IFN傳訊的藥效學標記物[10]，其在患有I型IFN介導的疾病（包括CLE）的患者中升高。
藉由測量IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2表現來計算4-基因IFNGS評分。藉由測量IFI27、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI6表現來計算5-基因IFNGS評分。藉由對 圖 28中所示的基因的測量來計算21-基因IFNGS評分。基因表現可藉由檢測受試者全血或組織中的mRNA來測量。可藉由測量受試者血液或組織中的IFNGS基因表現（例如，mRNA），並且將該等基因表現水平與血液或組織中的看家（house-keeping）基因或對照基因（例如，ACTB、GAPDH和18S rRNA）的表現進行比較來檢測IFNGS（4-基因、5-基因或21-基因）評分。 實例 1 ： MUSE ， ClinicalTrial.gov 標識號： NCT 01438489
MUSE係一項2期多國多中心隨機雙盲安慰劑對照平行組研究，用以評估2種靜脈內（IV）治療方案在患有慢性、中度至重度活動性SLE且對標準照護（SOC）SLE反應不足的成人參與者中的療效和安全性。每4週（28天）以固定劑量投與研究產品（阿尼魯單抗或安慰劑），總共13個劑量。
在 Furie 等人 2017 3 中更詳細地描述了 MUSE ，將該文獻藉由引用以其整體併入本文。 實例 2 ： TULIP I 和 II ， ClinicalTrial.gov 標識號： NCT 02446912 和 NCT 02446899
TULIP I和TULIP II係3期多中心多國隨機雙盲安慰劑對照研究，用以評估相比於安慰劑，兩個劑量的阿尼魯單抗的靜脈內（IV）治療方案在接受標準照護（SOC）治療的、患有中度至重度活動性自身抗體陽性全身性紅斑狼瘡（SLE）的受試者中的療效和安全性。 限制性用藥
如果受試者接受以下中的1項，則該受試者被認為是非反應者。柳氮磺胺吡啶；達那唑；二胺苯碸；硫唑嘌呤 ＞ 200 mg/天或日劑量大於第0週（第1天）的劑量；黴酚酸酯 ＞ 2.0 g/天或黴酚酸 ＞ 1.44 g/天或日劑量大於第0週（第1天）的劑量；口服、SC或肌內胺甲喋呤 ＞ 25 mg/週或日劑量大於第0週（第1天）的劑量；咪唑立賓 ＞ 150 mg/天或日劑量大於第0週（第1天）的劑量；口服、SC或肌內胺甲喋呤的投與途徑的任何變化；靜脈內皮質類固醇 ＞ 40 mg/天但 ≤ 1 gm/天甲基普賴蘇穠或等效物；肌內皮質類固醇 ＞ 80 mg/天甲基普賴蘇穠或等效物；皮下或肌內皮質類固醇先質；用OCS ＞ 40 mg/天普賴鬆或等效物進行治療；用高於第1天劑量的OCS進行治療，給藥期 ＞ 14天；具有長生物半衰期的皮質類固醇（例如，地塞米松、倍他米松）；其他免疫抑制劑包括但不限於鈣調神經磷酸酶抑制劑（例如，環孢素、他克莫司[包括外用]）或來氟米特。環孢素眼藥水可用於本研究。
在 Furie 等人 2019 11 中更詳細地描述了 TULIP ，將該文獻藉由引用以其整體併入本文。在 Morand 等人 2020 12 中給出了 TULIP II 的結果，將該文獻藉由引用以其整體併入本文。 實例 3 ：在 2 項 3 期試驗中阿尼魯單抗治療的狼瘡患者的皮膚復發評估和 OCS 逐漸減量 介紹
狼瘡疾病復發和用口服皮質類固醇（OCS）治療狼瘡與器官損害累積（organ damage accrual）有關。在3期試驗TULIP-1（NCT 02446912）和TULIP-2（NCT 02446899）中，相比於安慰劑，接受阿尼魯單抗（一種抗I型干擾素受體亞基1的單株抗體）的狼瘡患者具有較低的發作率並且能夠逐漸減量OCS劑量。在TULIP試驗中，諸位發明人評估了阿尼魯單抗治療對皮膚復發的影響以及關於OCS逐漸減量。 方法
隨機雙盲安慰劑對照TULIP-1和TULIP-2試驗評估了阿尼魯單抗（每4週300 mg IV，持續48週，主要終點在第52週）在儘管進行了標準照護治療但仍患有中度至重度活動性SLE的患者中的療效和安全性。復發被定義為與在先訪視相比的 ≥ 1個新BILAG-2004 A或 ≥ 2個新BILAG-2004 B域評分。接受基線OCS ≥ 10 mg/天的患者在第8週和第40週之間需要進行OCS逐漸減量嘗試（tapering attempt）至 ≤ 7.5 mg/天。維持OCS劑量降低被定義為到第40週實現OCS劑量 ≤ 7.5 mg/天並且維持到第52週。根據TULIP-2方案，使用限制性用藥規則分別分析了TULIP-1和-2，並匯總了來自兩項試驗的數據。諸位發明人藉由器官域描述性地分析了在基線時OCS ≥ 10 mg/天並且維持OCS降低的患者中的復發。 結果
匯總了726名患者的數據；360名接受300 mg阿尼魯單抗（每個試驗中有180名患者），並且366名接受安慰劑（TULIP-1和TULIP-2中分別為184名和182名患者）。治療組之間的基線患者人口統計學和治療特徵係相當的（ 圖 5）。在阿尼魯單抗和安慰劑組中，大多數患者具有 ≥ 1個BILAG A器官域評分（分別為48.3%和48.9%）或無A項且 ≥ 2個B項（47.2%和44.3%）（ 圖 5）。阿尼魯單抗和安慰劑組的均值（SD）SLEDAI-2K評分分別為11.4（3.8）和11.5（3.7）。基線時最常受影響的器官域為黏膜皮膚（BILAG-2004 86.4%，n = 627；SLEDAI-2K 96.3%，n = 699）、肌肉骨骼（BILAG-2004 88.8%，n = 645；SLEDAI-2K 94.2%，n = 684）和免疫學域（SLEDAI-2K 64.3%，n = 467）（ 圖 6A-C）；由於排除了患有重度活動性狼瘡性腎炎或具有重度活動性CNS表現的患者，對於BILAG-2004（＜ 3%，神經精神系統；＜ 8%，腎臟）和SLEDAI-2K（＜ 0.6%，CNS；＜ 10%，腎臟）兩者，基線時中樞神經系統（CNS）/神經精神系統和腎臟受累相對不常見。藉由BILAG-2004和SLEDAI-2K評估的基線器官域受累在治療組之間係相似的（ 圖 6A-C）。
在第52週，相比於安慰劑，更多使用阿尼魯單抗治療的患者在BILAG-2004黏膜皮膚和肌肉骨骼域評分方面具有改善。在大多數不太經常受影響的域中也觀察到改善（ 圖 7）。
總共360名患者接受阿尼魯單抗（TULIP-1，n = 180；TULIP-2，n = 180），366名接受安慰劑（TULIP-1，n = 184；TULIP-2，n = 182）。總之，相比於安慰劑（42.9%，n = 157），使用阿尼魯單抗（33.6%，n = 121）發生 ≥ 1次發作的患者更少。在兩個治療組中，發作最常發生在黏膜皮膚、肌肉骨骼和腎臟域中；跨所有3個域，相比於安慰劑（26.8%、25.4%和7.4%），使用阿尼魯單抗（22.8%、19.4%和5.0%）經歷 ≥ 1次發作的患者更少（ 圖 7和 表 8-1）。 [ 表 8-1 ] ：匯總的 TULIP-1 和 TULIP-2 數據中按器官域的復發次數。
復發次數 總計， n （ % ） 黏膜皮膚， n （ % ） 肌肉骨骼， n （ % ） 腎臟， n （ % ）
安慰劑 （ n = 366 ） 阿尼魯單抗 300 mg （ n = 360 ） 安慰劑 （ n = 366 ） 阿尼魯單抗 300 mg （ n = 360 ） 安慰劑 （ n = 366 ） 阿尼魯單抗 300 mg （ n = 360 ） 安慰劑 （ n = 366 ） 阿尼魯單抗 300 mg （ n = 360 ）
0 209（57.1） 239（66.4） 268（73.2） 278（77.2） 273（74.6） 290（80.6） 339（92.6） 342（95.0）
≥ 1 157（42.9） 121（33.6） 98（26.8） 82（22.8） 93（25.4） 70（19.4） 27（7.4） 18（5.0）
1 89（24.3） 74（20.6） 68（18.6） 62（17.2） 67（18.3） 48（13.3） 17（4.6） 10（2.8）
2 49（13.4） 28（7.8） 26（7.1） 18（5.0） 21（5.7） 14（3.9） 7（1.9） 5（1.4）
≥ 3 19（5.2） 19（5.3） 4（1.1） 2（0.6） 5（1.4） 8（2.2） 3（0.8） 3（0.8）
BILAG ，大不列顛群島狼瘡評估組。整個組中的復發被定義為與在先訪視相比的 ≥ 1 個新 BILAG-2004 A 或 ≥ 2 個新 BILAG-2004 B 項。如果相應器官與復發相關，則存在 BILAG 器官域中的復發。給出了在阿尼魯單抗組 ≥ 5% 的患者中與 ≥ 1 次發作相關的器官域的數據。
使用阿尼魯單抗的有維持OCS降低的患者（TULIP-1：19.6%；TULIP-2：22.2%）相對於安慰劑（TULIP-1：41.2%；TULIP-2：52.0%）較少經歷 ≥ 1次復發（ 圖 8）。使用阿尼魯單抗的沒有維持OCS降低的患者（TULIP-1：53.8%；TULIP-2：45.2%）相對於安慰劑（TULIP-1：54.4%；TULIP-2：48.3%）有相似百分比經歷 ≥ 1次復發。 結論
在3期TULIP-1和TULIP-2試驗中，相比於安慰劑，使用阿尼魯單抗的跨3個最常受影響的器官域（黏膜皮膚、肌肉骨骼和腎臟）經歷復發的患者更少。令人驚訝的是，相對於安慰劑，阿尼魯單抗與有維持OCS劑量減少的患者中復發的 ＞ 2倍降低有關。TULIP數據支持阿尼魯單抗在OCS逐漸減量（其係對SLE患者進行長期管理的一個重要屬性）期間減少SLE皮膚（黏膜皮膚）復發的能力。TULIP-1和TULIP-2試驗結果先前表明，用阿尼魯單抗治療的患者具有更高的BICLA反應者率。BILAG和SLEDAI均被納入BICLA指數。然而，BILAG用於評估改善和惡化，SLEDAI-2K僅用於評估惡化。如藉由BILAG-2004和SLEDAI-2K評估對單個器官域進行的評價表明，與安慰劑相比，阿尼魯單抗治療與黏膜皮膚器官域（皮膚）的改善有關。 實例 4 ：阿尼魯單抗對 SLE 患者皮疹的影響，以及干擾素訊息對 3 期試驗匯總的數據的影響 背景技術
在2期MUSE試驗（NCT 01438489）和3期TULIP試驗（ 圖 4和 圖 7）中，相比於安慰劑，用阿尼魯單抗治療與SLE患者的黏膜皮膚疾病活動性的臨床改善相關。發明人檢查了生物標記物定義的子集的症狀靶向作用。 目標
在來自3期TULIP試驗的匯總數據中，使用具有不同靈敏度的疾病衡量指標來評價阿尼魯單抗對SLE患者的皮疹之作用，以及IFN基因標記（IFNGS）狀態的影響。 方法
TULIP-1（NCT 02446912）和TULIP-2（NCT 02446899）係安慰劑對照52週試驗，在患有中度至重度SLE的患者中每4週靜脈內投與阿尼魯單抗（參見 第 6 節和 第 7 節）。在這種事後分析中，使用全身性紅斑狼瘡疾病活動性指數2000（SLEDAI-2K）（嚴格衡量指標）和大不列顛群島狼瘡評估組（BILAG）指數（捕獲部分改善的更靈敏的衡量指標）的黏膜皮膚域來評估皮疹和關節炎的結果。還使用改良的皮膚紅斑狼瘡疾病面積和嚴重度指數（mCLASI）評分評估皮疹的改善。 結果
在來自TULIP-1和TULIP-2的匯總數據中，將600名患者（阿尼魯單抗300 mg，n = 298；安慰劑，n = 302）分類為IFNGS測試高患者，並將126名患者（阿尼魯單抗，n = 62；安慰劑，n = 64）分類為IFNGS測試低患者。總之，相比於安慰劑，更多接受阿尼魯單抗治療的患者實現了SLEDAI-2K定義的皮疹完全消退（差異13.5%，標稱P ＜ 0.001）（ 圖 9A）。對於皮疹，需要改善 ≥ 1級的更靈敏的衡量指標BILAG顯示阿尼魯單抗優於安慰劑（差異15.5%，標稱P ＜ 0.001）；在IFNGS測試高子集中的結果相當（SLEDAI-2K：差異17%，標稱P ＜ 0.001；BILAG：差異16.1%，標稱P ＜ 0.001）（ 圖 9B）。在IFNGS測試低患者中，存在阿尼魯單抗相關的皮疹改善的趨勢。在具有基線mCLASI活動性評分 ＞ 0的患者中，相比於安慰劑，使用阿尼魯單抗實現的由mCLASI定義的自基線到第52週的 ≥ 50%改善更頻繁（差異15.6%，標稱P ＜ 0.001）（ 圖 9C）。 結論
在來自TULIP-1和TULIP-2的匯總數據中，使用具有不同嚴格性的衡量指標，阿尼魯單抗治療相比於安慰劑與皮疹的改善相關。 實例 5 ： TULIP-1 和 TULIP-2 試驗匯總的數據中阿尼魯單抗跨器官域治療中度至重度 SLE 患者的療效 介紹
TULIP-1和TULIP-2試驗設計的相似性有助於匯總數據以評估單個器官系統，其統計檢力比單獨的單個試驗可能更大。在對來自TULIP-1和TULIP-2試驗的匯總數據進行的這種事後分析中，諸位發明人評估了阿尼魯單抗對單個SLE器官域疾病活動性的影響，特別是對皮膚的影響。 方法 患者和研究設計
這係對來自52週TULIP-1和TULIP-2試驗的匯總數據的事後分析，其中將儘管用口服糖皮質激素、抗瘧藥和/或免疫抑制劑進行了標準療法但仍患有中度至重度SLE的患者隨機分配以接受每4週靜脈內投與阿尼魯單抗300 mg或安慰劑，持續48週。
先前已經詳細描述了研究設計和方法 11,12。簡言之，所有患者均為18至70歲，並且符合美國風濕病學會（American College of Rheumatology）SLE分類標準。排除患有活動性重度神經精神性SLE或重度狼瘡性腎炎的患者。對於基線時接受普賴鬆或等效物 ≥ 10 mg/天的患者，需要在第8週和第40週之間強制嘗試將口服糖皮質激素逐漸減量至 ≤ 7.5 mg/天；對於基線時接受較低劑量的患者，也允許進行逐漸減量。在所有患者中，糖皮質激素劑量需要從第40週到第52週保持穩定。 研究終點和評估
使用BILAG-200417和SLEDAI-2K評估器官域受累情況。18 BILAG-2004反應被定義為從基線時的A（重度疾病）降低到B（中度）、C（輕度）或D（無當前疾病），或從基線時的B降低到C或D。從基線到第52週，評估在給定器官域中改善1步（如從A到B或B到C）、2步（如從A到C或B到D）和最多3步（即從A到D）的患者比例。SLEDAI-2K改善被定義為基線評分 ＞ 0的患者之域評分的降低。對於BILAG-2004和SLEDAI-2K兩者，使用方案允許的閾值以外的限制性藥物治療或中止研究產品的患者被分類為無反應者。
分別使用皮膚紅斑狼瘡疾病面積和嚴重度指數（CLASI）活動性評分（CLASI-A） 7以及腫脹和28個腫脹和壓痛關節計數來進一步評估皮膚和關節疾病。CLASI反應被定義為基線CLASI-A ≥ 10的患者的CLASI-A降低 ≥ 50%。
除了平均血液學和血清學值的變化之外，還評估了在第52週轉換為正常值的基線值異常（低或高）的患者之百分比。中止研究治療或缺失第52週數據的患者被認為沒有正常化（normalized）。
改良的CLASI（mCLASI）被定義為描述皮膚紅斑、鱗屑/肥大和頭皮炎症的CLASI的活動性部分。口腔潰瘍和脫髮（沒有頭皮炎症）的活動性被排除在mCLASI分析之外，所有損害衡量指標亦為如此。如使用mCLASI測量的，皮疹的臨床上有意義的改善定義為基線活動性評分下降 ≥ 50%。 統計學分析
類似的TULIP-1和TULIP-2試驗設計允許匯總結果。使用採用分層因子（與TULIP研究中的那些相匹配）（篩選時的SLEDAI-2K評分、篩選時的I型IFN基因標記測試狀態和第1天的口服糖皮質激素劑量）的分層Cochran-Mantel-Haenszel方法計算BILAG-2004和SLEDAI-2K器官域反應者率、隨時間的SLEDAI-2K器官域反應者、隨時間的CLASI-A反應者、以及關節計數自基線減少 ≥ 50%。所報告的2側P值和95%信賴區間（CI）係基於該方法。所有報告的P值均為標稱值。為了評估匯總的TULIP數據，根據TULIP-2修訂的限制藥物分析規則分析TULIP-1數據。對於數據缺失的首次訪視，使用末次觀測值結轉法估算缺失數據；未估算數據缺失的後續訪視。 結果 基線時的患者人口統計學和 SLE 藥物
匯總了726名患者的數據；360名患者接受300 mg阿尼魯單抗IV Q4W（每次試驗180名患者），並且366名患者接受安慰劑（TULIP-1組中184名患者和TULIP-2組中182名患者）。在匯總的群體中，82.6%（600/726）的患者被發現IFNGS高，並且17.4%（126/726）的患者IFNGS低（表1）。治療組之間的基線患者人口統計學係相當的（ 表 10-1）。在入組的726名患者中，平均年齡為41.8歲並且92.8%為女性。對於IFNGS高和IFNGS低的患者，均值年齡分別為41.1歲和45.1歲，並且92.5%和94.4%為女性。
治療組之間的SLE相關治療相似（ 表 10-1）。基線時，大多數患者（82.0%）正在接受糖皮質激素治療，並且兩個治療組中超過50%的患者正在接受 ≥ 10 mg/天。接受阿尼魯單抗或安慰劑治療的患者中，同樣比例的患者也接受了免疫抑制劑（48.1%相對於48.4%）和抗瘧藥治療（67.5%相對於73.0%）。服用任何劑量（84.7%相對於69.0%）和 ≥ 10 mg/天（54.7%相對於37.3%）糖皮質激素的IFNGS高患者多於IFNGS低患者。免疫抑制劑亦為如此（51.0%相對於34.9%），但接受抗瘧藥的IFNGS高患者比IFNGS低患者少（68.2%相對於80.2%）。
使用BILAG-2004和SLEDAI-2K評估的基線器官域受累在治療組之間係相似的（ 圖 10A和 圖 10B）。基線時最常受影響的器官域為黏膜皮膚（BILAG-2004 86.4% [627/726]；SLEDAI-2K 96.3% [699/726]）、肌肉骨骼（BILAG-2004 88.8% [645/726]；SLEDAI-2K 94.2% [684/726]）和免疫學域（SLEDAI-2K 64.3% [467/726]）（ 圖 10A和 圖 10B）；BILAG-2004中未捕獲免疫學變數。無論是否使用BILAG-2004或SLEDAI-2K進行評估，基線時腎臟和神經精神系統受累相對不常見。在最常受影響的BILAG-2004域（肌肉骨骼和黏膜皮膚）中，大多數患者在基線時具有重度或中度疾病活動性，如BILAG A（肌肉骨骼31.5% [229/726]，黏膜皮膚21.9% [159/726]）或BILAG B（肌肉骨骼57.3% [416/726]；黏膜皮膚64.5% [468/726]）評分的總體頻率所示。BILAG器官域評分在治療組之間平衡（ 圖 11）；SLEDAI-2K不能辨別器官域內活動性的嚴重度。 患者疾病特徵：皮疹
在阿尼魯單抗和安慰劑組，以及IFNGS高和低亞組中，使用SLEDAI-2K或BILAG-2004測量，≥ 85%的患者在基線時具有皮疹（ 表 10-1）。阿尼魯單抗組和安慰劑組的基線均值（SD）mCLASI活動性評分為6.2（7.03）和5.8（6.88）。在基線時，IFNGS高患者的mCLASI評分高於IFNGS低患者（均值[SD]：阿尼魯單抗組為6.6 [7.50]相對於4.2 [3.5]，並且安慰劑組為5.9 [7.06]相對於5.3 [4.79]）。在阿尼魯單抗和安慰劑組，以及IFNGS高和低亞組中，在 ≥ 85%的患者中觀察到活動性評分 ＞ 0。在阿尼魯單抗組和安慰劑組中，20%的患者都有活動性評分 ≥ 10（ 表 10-1）。在IFNGS高相對於IFNGS低患者亞群中，阿尼魯單抗組分別有22.8%和9.7%並且安慰劑組分別有20.9%和17.2%的活動性評分 ≥ 10。 [ 表 10-1] ：臨床結果衡量指標的基線特徵
特徵 安慰劑 阿尼魯單抗 300 mg
   總群體 （n = 366） IFNGS 高 （n = 302） IFNGS 低 （n = 64） 總群體 （n = 360） IFNGS 高 （n = 298） IFNGS 低 （n = 62）
年齡，均值（SD），歲 41.0（11.9） 40.7（11.7） 42.7（12.6） 42.6（12.0） 41.5（11.9） 47.6（11.3）
女性，n（%） 341（93.2） 280（92.7） 61（95.3） 333（92.5） 275（92.3） 58（93.5）
種族，n（%） 白色人種 黑人 亞洲人 其他 244（66.7） 48（13.1） 35（9.6） 31（8.5） 192（63.6） 40（13.2） 33（10.9） 29（9.6） 52（81.3） 8（12.5） 2（3.1） 2（3.1） 235（65.3） 46（12.8） 41（11.4） 30（8.3） 184（61.7） 41（13.8） 39（13.1） 27（9.1） 51（82.3） 5（8.1） 2（3.2） 3（4.8）
從初始SLE診斷到隨機化的時間，中值（範圍），月 78.5（4-503） 87.5（4-503） 52.0（6-389） 91.0（0-555） 97.0（6-555） 77.0（0-388）
針對SLE的基線治療，n（%）
口服糖皮質激素 a＜ 10 mg/天 ≥ 10 mg/天 304（83.1） 181（49.5） 185（50.5） 257（85.1） 97（32.1） 160（53.0） 47（73.4） 22（34.4） 25（39.1） 291（80.8） 351（48.3） 375（51.7） 251（84.2） 83（27.9） 168（56.4） 40（64.5） 18（29.0） 22（35.5）
抗瘧藥 267（73.0） 214（70.9） 53（82.8） 243（67.5） 185（65.4） 48（77.4）
免疫抑制劑 b 177（48.4） 157（52.0） 20（31.3） 173（48.1） 149（50.0） 24（31.3）
使用SLEDAI-2K測量的皮疹，n（%）
當前 318（86.9） 261（86.4） 57（89.1） 321（89.2） 266（89.3） 55（88.7）
使用BILAG-2004測量的皮疹，n（%）
A 75（20.5） 63（20.9） 12（18.8） 84（23.3） 71（23.8） 13（21.0）
B 237（64.8） 196（64.9） 41（64.1） 231（64.2） 190（63.8） 41（66.1）
C 44（12.0） 34（11.3） 10（15.6） 34（9.4） 28（9.4） 6（9.7）
D/E 10（2.7） 9（3.0） 1（1.6） 11（3.1） 9（3.0） 2（3.2）
使用mCLASI測量的皮疹，n（%）
活動性評分 ＞ 0 311（85.0） 256（84.8） 55（85.9） 323（89.7） 268（89.9） 55（88.7）
活動性評分 ≥ 10 74（20.2） 63（20.9） 11（17.2） 74（20.6） 68（22.8） 6（9.7）
BILAG-2004，大不列顛群島狼瘡評估組-2004；mCLASI，改良的皮膚紅斑狼瘡疾病面積和嚴重度指數；IFNGS，干擾素基因標記；Q4W，每4週；SD，標準差；SLEDAI-2K，全身性紅斑狼瘡疾病活動性指數2000。 使用SLEDAI-2K測量時，如果SLEDAI-2K的皮疹成分 ≥ 2，則認為存在皮疹。藉由SLEDAI-2K測量時，如果SLEDAI-2K的關節炎成分 ≥ 4，則認為存在關節炎。A，重度疾病；B，中度疾病；C，輕度疾病；D/E，無疾病活動性。 a口服糖皮質激素包含普賴鬆或等效物。 b免疫抑制劑：硫唑嘌呤、胺甲喋呤、黴酚酸酯、黴酚酸和咪唑立賓。 BILAG-2004 器官域的療效
使用熱圖展示在整個試驗期間每4週獲得的BILAG-2004患者級（patient-level）器官域評分（ 圖 12）。在第52週，55.5%（176/317）的阿尼魯單抗治療患者相比43.6%（143/328）的接受安慰劑的患者實現了BILAG-2004肌肉骨骼反應（差異11.9%；95% CI 4.2，19.4；標稱P ＜ 0.01）（ 圖 13），並且53.3%（168/315）的阿尼魯單抗治療的患者相對於38.1%（119/312）的接受安慰劑的患者實現了BILAG-2004黏膜皮膚反應（差異15.5%；95% CI 7.8，23.2；標稱P ＜ 0.001）（ 圖 13）。分別從第4週和第32週觀察到有利於阿尼魯單抗對黏膜皮膚BILAG-2004域的改善（兩者的P ＜ 0.05）（ 圖 14）。 SLEDAI-2K 器官域的療效 在第52週，阿尼魯單抗治療的患者比接受安慰劑的患者在如下基線時最常受影響的SLEDAI-2K器官域中有改善的顯著更多：皮膚黏膜（54.7% [190/348]相對於39.4% [138/351]；標稱P ＜ 0.001）、肌肉骨骼（48.8% [164/335]相對於40.4% [141/349]；標稱P ＜ 0.05）和免疫學域（18.6% [44/237]相對於11.3% [26/230]；標稱P ＜ 0.05）（ 圖 15）。從第12週開始，觀察到有利於阿尼魯單抗的黏膜皮膚SLEDAI-2K域的改善（P ＜ 0.05）（ 圖 15）。 阿尼魯單抗改善皮疹的療效
在第52週，阿尼魯單抗治療的患者比接受安慰劑的患者更多實現了由SLEDAI-2K定義的皮疹消退（差異13.5%；標稱P ＜ 0.001）（ 表 10-2， 圖 16）。該等數據由IFNGS高子集（差異17.0%；標稱P ＜ 0.001）驅動，而非IFNGS低子集（差異−2.8%；標稱P = 0.746）（ 表 10-2， 圖 16A）。早在第12週，阿尼魯單抗相對於安慰劑，SLEDAI-2K定義的皮疹消退更頻繁，並且這種差異持續到第52週（ 圖 17A）。IFNGS高子集的結果具有可比性（ 圖 17B），但在整個研究過程中，治療組之間的分離較少，IFNGS低患者的安慰劑反應較高（ 圖 17C）。
在第52週，在使用BILAG評估的皮疹改善（≥ 1嚴重度等級降低）方面，阿尼魯單抗治療的患者比安慰劑治療的患者有更多達到（ 表 10-2， 圖 16B）。IFNGS高子集的結果同樣相似（差異16.1%；標稱P ＜ 0.001），並且IFNGS低患者中存在阿尼魯單抗相關皮疹改善的趨勢（差異12.2%；標稱P = 0.203）（ 表 10-2， 圖 16B）。早在第4週，在所有時間點阿尼魯單抗對BILAG-2004定義的皮疹改善都比安慰劑更大（ 圖 17A）。在IFNGS高子集中也觀察到類似情況（ 圖 17B），但在IFNGS低患者中，治療組之間的分離不太明顯，並且安慰劑反應高於IFNGS高患者中的情況（ 圖 17AC）。
根據mCLASI評估，更多基線評分 ＞ 0的阿尼魯單抗治療患者實現第52週 ≥ 50%的皮疹改善（差異15.6%；標稱P ＜ 0.001）（ 表 10-2， 圖 16C）。IFNGS高患者的結果具有可比性（差異18.1%；標稱P ＜ 0.001），但IFNGS低患者的結果不具有可比性（差異3.6%；標稱P = 0.700）（ 表 10-2， 圖 16C）。在基線mCLASI評分 ≥ 6或 ≥ 10的較小子集的患者中，也有類似的趨勢（ 表 10-2）。皮疹的mCLASI改善（在mCLASI活動性評分 ＞ 0的患者中）早在第4週就可以看到（ 圖 19A）。在所有時間點，阿尼魯單抗的改善程度均大於安慰劑，針對IFNGS高患者也觀察到了這一點（ 圖 19B），但由於安慰劑反應高，IFNGS低患者的改善程度不明顯（ 圖 19C）。 [ 表 10-2] ：第 52 週皮疹的臨床結果衡量指標
阿尼魯單抗 300 mg 安慰劑
總計 IFNGS 高 IFNGS 低 總計 IFNGS 高 IFNGS 低
SLEDAI-2K n 321 266 55 318 216 57
反應者，n（%）[SE] 123（38.4）[2.71] 109（41.2）[3.02] 14（25.4）[6.07] 79（24.9）[2.48] 63（24.2）[2.71] 16（28.2）[6.10]
差異[SE] （95% CI） 13.5 [3.67]（6.3至20.7） 17.0 [4.05]（9.1至25.0） -2.8 [8.61]（-19.7至14.1） — — —
P-值 ＜ 0.001 ＜ 0.001 0.746 — — —
BILAG-2004 n 315 261 54 312 259 53
反應者，n（%）[SE] 168（53.6）[2.79] 139（53.5）[3.06] 29（53.7）[6.78] 119（38.1）[2.75] 97（37.4）[3.01] 22（41.5）[6.79]
差異[SE]（95% CI） 15.5 [3.92]（7.8至23.2） 16.1 [4.29]（7.7至24.6） 12.2 [9.59]（6.6至31.0） — — —
P-值 ＜ 0.001 ＜ 0.001 0.203 — — —
mCLASI 基線時 ＞ 0 n 323 268 55 311 256 55
反應者，n（%）[SE] 186（57.8）[2.74] 155（58.1）[3.00] 31（56.4）[6.70] 131（42.2）[2.78] 102（40）[3.07] 29（52.7）[6.64]
差異[SE]（95% CI） 15.6 [3.91]（8.0至23.3） 18.1 [4.29]（9.7至26.6） 3.6 [9.43]（-14.8至22.1） — — —
P-值 ＜ 0.001 ＜ 0.001 0.700 — — —
基線時 ≥ 6 n 141 121 20 135 113 22
反應者，n（%）[SE] 86（61.2）[4.14] 73（60.5）[4.47] 13（65.0）[10.92] 65（47.9）[4.25] 50（44.3）[4.66] 15（68.1）[10.28]
差異[SE]（95% CI） 13.3 [5.93]（1.6至24.9） 16.2 [6.46]（3.6至28.9） -3.1 [15.00]（-32.5至26.3） — — —
P-值 0.025 0.012 0.835 — — —
基線時 ≥ 10 n 74 68 6 74 63 11
反應者，n（%）[SE] 45（60.9）[5.70] 40（58.9）[5.99] 5（85.0）[19.26] 35（47.4）[5.81] 26（41.5）[6.21] 9（80.9）[14.29]
差異[SE]（95% CI） 13.5 [8.14]（-2.4至29.5） 17.4 [8.63]（0.5至34.3） 4.1 [23.99]（-42.9至51.1） — — —
P-值 0.097 0.043 0.864 — — —
BILAG-2004 ，大不列顛群島狼瘡評估組 -2004 ； mCLASI ，改良的皮膚紅斑狼瘡疾病面積和嚴重度指數； IFNGS ，干擾素基因標記； SE ，標準誤差； SLEDAI-2K ，全身性紅斑狼瘡疾病活動性指數 2000 。 實驗室標記物 - 血液學和血清學
阿尼魯單抗組和安慰劑組的患者在基線時具有類似的平均血液學值（ 表 10-3）。 [ 表 10-3] 血液學衡量指標自基線到第 52 週的變化
      安慰劑（ n = 365 ） a 阿尼魯單抗 300 mg （ n = 360 ）
血紅素
基線均值（SD），g/L 126.0（15.2） 125.0（14.8）
自基線的變化，均值（SD），g/L -2.7（11.33） 0.5（10.59）
基線時血紅素異常的患者在第52週時正常化，n（%） b 0（0） 0（0）
血球比容
基線均值（SD） 0.4（0.04） 0.4（0.04）
自基線的變化，均值（SD） -0.005（0.03） 0.005（0.03）
基線時血球比容異常的患者在第52週時正常化，n（%） b 0（0） 0（0）
淋巴球
基線均值（SD），10 9/L 1.3（0.6） 1.3（0.6）
自基線的變化，均值（SD），10 9/L -0.03（0.5） 0.3（0.6）
基線時淋巴球異常的患者在第52週時正常化，n（%） b 11（3.0） 23（6.4）
嗜中性白血球
基線均值（SD），10 9/L 4.0（2.1） 3.8（1.8）
自基線的變化，均值（SD），10 9/L 0.1（2.0） 0.7（1.8）
基線時嗜中性白血球異常的患者在第52週時正常化，n（%） b 0（0） 1（0.3）
血小板
基線均值（SD），10 9/L 250.2（79.8） 239.9（78.2）
自基線的變化，均值（SD），10 9/L 3.2（49.8） 24.3（58.2）
基線時血小板異常的患者在第52週時正常化，n（%） b 1（0.3） 0（0.0）
SD ，標準差。 a 1 名患者在研究完成後從分析中移除； b 血紅素（ ＞ 60 至 ＜ 200 g/L ）、血球比容（ ＞ 0.18 至 ＜ 0.64 ）、淋巴球（ ＞ 0.5 至 ＜ 10.0 109/L ）、嗜中性白血球（ ＞ 0.5 至 ＜ 20.0 109/L ）和血小板（ ＞ 20 至 ＜ 600 109/L ）的正常值範圍。
在第52週，觀察到相比於安慰劑，有利於阿尼魯單抗對血紅素（0.5 [10.59]與-2.7 [11.33] g/L）和血小板（24.3 [58.2]與3.2 [49.8] x109/L）的均值（SD）增加的治療效果。在阿尼魯單抗組中，6.4%（23/360）的基線時患有白血球減少症的患者表現出正常化，而接受安慰劑的患者為3.0%（11/366）。
在基線時呈抗dsDNA陽性的患者中，抗dsDNA抗體的均值（SD）水平隨阿尼魯單抗治療降低，而隨安慰劑治療增加（-25.0 [238.4]與28.0 [498.5] U/mL）。因此，到第52週，7.8%（13/167）接受阿尼魯單抗的患者轉化為抗dsDNA陰性，而接受安慰劑的患者為5.8%（9/155）（ 表 10-4）。
在第52週，相比於安慰劑（0.04 [0.16] U/mL），使用阿尼魯單抗（0.13 [0.18]）觀察到均值（SD）補體C3水平自基線有更大的改善（ 表 10-4）。在基線時具有低C3的患者中，在16.2%（21/130）接受阿尼魯單抗治療的患者和9.5%（13/137）接受安慰劑治療的患者中觀察到正常化。類似地，相比於安慰劑，低基線C4的正常化發生在更多接受阿尼魯單抗的患者中（22.6% [19/84]與7.1% [6/85]）。 [ 表 10-4] ：實驗室標記物自基線到第 52 週的變化
      安慰劑（ n = 366 ） 阿尼魯單抗 300 mg （ n = 360 ）
抗 dsDNA a,b
基線時抗dsDNA陽性，n（%） 155（42.3） 167（43.4）
均值（SD），U/mL 211.95（549.65） 129.34（261.40）
自基線的變化，均值（SD），U/mL 27.96（498.47） -24.98（238.39）
基線時抗dsDNA異常的患者在第52週時正常化，n（%） 9（5.8%） 13（7.8%）
C3 a,c
基線時C3異常，n（%） 137（37.4） 130（36.1）
均值（SD），U/mL 0.70（0.14） 0.69（0.15）
自基線的變化，均值（SD），U/mL 0.04（0.16） 0.13（0.18）
基線時C3異常的患者在第52週時正常化，n（%） 13（9.5） 21（16.2）
C4 a,d
基線時C4異常，n（%） 85（23.2） 84（23.3）
均值（SD），U/mL 0.07（0.02） 0.07（0.02）
自基線的變化，均值（SD），U/mL 0.02（0.04） 0.02（0.03）
基線時C4異常的患者在第52週時正常化，n（%） 6（7.1） 19（22.6）
抗 dsDNA ，抗雙股 DNA ； C3 ，補體 3 ； C4 ，補體 4 ； SD ，標準差。 a 僅具有基線陽性抗 dsDNA 或低 C3 或 C4 的患者包括在相應變數的匯總統計中； b 抗 dsDNA 抗體「陽性」被定義為結果 ＞ 15 U/mL ； c 補體 C3 「異常」水平被定義為結果 ＜ 0.9 g/L ； d 補體 C4 「異常」水平被定義為結果 ＜ 0.1 g/L 。 討論
在對來自TULIP-1和TULIP-2試驗的匯總數據進行的這種事後分析中，與安慰劑相比，阿尼魯單抗治療與患有中度至重度SLE的患者的最常受影響的器官域（黏膜皮膚和肌肉骨骼）的更大改善相關。與安慰劑相比，阿尼魯單抗治療還導致更大的皮膚疾病改善，並且血液學和血清學正常化的頻率更高。
TULIP-1和TULIP-2試驗的結果先前證明，與接受安慰劑的患者相比，用阿尼魯單抗治療的患者具有更高的BICLA反應者率。令人驚訝的是，本發明之該等分析還證明了皮膚病BILAG-2004和SLEDAI-2K活動性評估之間的一致性。如使用BILAG-2004測定的 ＞ 85%的患者存在基線黏膜皮膚域受累，而使用SLEDAI-2K測定的為 ＞ 90%。使用BILAG-2004或SLEDAI-2K器官域反應者評估，相比於安慰劑，使用阿尼魯單抗觀察到黏膜皮膚域的更大改善，並且該等域內的改善在指數之間係相當的。
除了對BILAG-2004和SLEDAI-2K黏膜皮膚域的分析之外，發明人還使用經驗證的皮膚特異性工具CLASI來評估SLE患者的皮膚疾病。發明人評估了基線時CLASI-A ≥ 10的患者子集中的CLASI反應，以關注患有中度至重度皮膚疾病的患者。使用所有3種皮膚疾病衡量指標，諸位發明人觀察到與安慰劑相比，接受阿尼魯單抗治療的患者的皮膚受累具有穩健的（robust）早期改善。
血清學活動性指示免疫系統激活，並且通常與SLE疾病活動性相關。與接受安慰劑治療的患者相比，更多接受阿尼魯單抗治療的患者能夠使抗dsDNA抗體以及補體C3和C4水平正常化。該等結果表明，阿尼魯單抗對血清學標記物的影響與在SLEDAI-2K免疫學域中與安慰劑相比，在用阿尼魯單抗治療的患者中觀察到的更大改善係一致的。
3期TULIP試驗發現，使用不同嚴格性的衡量指標，對於SLE患者，與安慰劑相比，使用阿尼魯單抗300 mg IV Q4W治療與皮疹和關節炎的改善有關。SLEDAI-2K定義的皮疹和關節炎的消退非常嚴格，並且需要該等症狀的完全消退。SLEDAI-2K對皮疹和關節炎的評價證明，與安慰劑相比，用阿尼魯單抗治療的患者更多地實現消退。BILAG定義的皮疹改善可檢測到部分改善，並且因此對變化更靈敏。作為阿尼魯單抗治療的結果，BILAG檢測到皮疹的改善。對mCLASI評分的評價也可以檢測到皮疹的部分改善。該儀器在靈敏地或嚴格地檢測改善的能力方面非常靈活，取決於進入時的皮疹程度和作為改善截止值的變化程度。隨著時間的推移，對mCLASI評分的評估證明，與安慰劑相比，阿尼魯單抗治療與治療早期的改善有關。對關節計數的評價可檢測到關節炎的部分改善，同樣，由於可以修改進入時的關節計數和針對改善選擇的變化程度，因此其檢測改善的靈敏性或嚴格性的能力係靈活的。作為阿尼魯單抗治療的結果，關節壓痛/腫脹計數有改善。
結果還表明，在皮疹和關節炎改善方面，基線時IFNGS高患者對阿尼魯單抗治療相對於安慰劑的反應優於IFNGS低患者。在皮疹和關節炎的所有疾病衡量指標中，IFNGS高患者在第52週的改善與總群體的結果相當，並且該等改善的時間過程與總群體中觀察到的結果密切相關。大多數患者在基線時IFNGS高；因此，預期總群體中看到的趨勢將反映該大多數群體。IFNGS高患者的高比例並不令人驚訝，因為該等患者更有可能進入隨機試驗，因為標準療法很難管理他們的疾病，如基線糖皮質激素劑量高的患者所示。在IFNGS低患者中，當使用更靈敏的儀器測量時，對皮疹和關節炎的阿尼魯單抗治療反應似乎有所增加，這表明該亞組的治療有一定的益處。
該等分析特別支持I型IFN係SLE皮膚病的關鍵驅動因素的假設。隨著時間的推移，IFN訊息對mCLASI的影響在治療早期變得明顯，因為在IFNGS高患者中，早在第4週阿尼魯單抗和安慰劑之間就存在差異。直到第20週，IFNGS低患者才會出現這種分離。然而，在IFNGS低患者中，使用更靈敏的衡量指標後，出現了一些與阿尼魯單抗有關的皮疹改善趨勢。由於組織和血液之間的表現差異，IFN活動性可能並不總是反映篩查時血液中測得的IFNGS表現水平。因此，如果在篩查時發現患者的IFNGS水平較低，這可能並不指示全身IFN活動性的完整程度，並且可以解釋兩個亞組臨床反應改善與否的一些明顯差異。
有趣的是，與IFNGS高患者相比，安慰劑治療的IFNGS低患者始終顯示出更高的治療反應，這可能導致安慰劑反應掩蓋了阿尼魯單抗在該亞組患者分析中的益處。當使用更靈敏的疾病衡量指標時，這種高安慰劑反應變得更加明顯。對於這種高安慰劑反應有許多可能的解釋，包括IFNGS低患者對標準療法的反應比IFNGS高患者更好，該等亞組之間基線疾病嚴重度的差異，和/或疾病潛在機制的差異。
總之，來自TULIP試驗的匯總的數據證明，阿尼魯單抗治療與皮疹的改善有關。使用不同嚴格程度和靈敏性的衡量指標，諸位發明人表明，更嚴格的衡量指標（SLEDAI-2K終點）需要使任何一種皮疹完全消退，主要是由IFNGS高的患者子集驅動的。相反地，更靈敏的衡量指標能夠在小樣本IFNGS低患者中檢測到阿尼魯單抗治療的細微但臨床上重要的益處。該等數據進一步支持使用阿尼魯單抗治療CLE。 實例 6 ：阿尼魯單抗的皮下投與 SSc 患者中 IV 阿尼魯單抗的 I 期研究 MI-CP180
在基於體重的單劑量投與後，平均阿尼魯單抗血清濃度如 圖 21A所示。單劑量投與後，在IFNGS高劑量和IFNGS低劑量患者中，阿尼魯單抗在較低劑量水平（＜ 10.0 mg/kg）下表現出非線性-線性PK。觀察到C 最大的劑量成比例增加，但AUC的增加超過了0.1 mg/kg和10.0 mg/kg之間的劑量比例。在高劑量隊列中，阿尼魯單抗t1/2延長更久。在研究的最高劑量水平（20.0 mg/kg）下，終末t1/2為約12天。 健康志願者中 IV 和 SC 阿尼魯單抗的 I 期（研究 06 ）
在該I期隨機安慰劑對照研究中，30名健康成年人被分配到三個治療隊列（阿尼魯單抗300 mg SC（n = 6），阿尼魯單抗300  mg靜脈內（n = 6），阿尼魯單抗600  mg SC（n = 6））和安慰劑（n = 4/隊列）。SC投與後，基於血清濃度-時間曲線下的面積，暴露於阿尼魯單抗將劑量按比例從300  mg增加至600  mg。單次IV和SC投與後的算術平均血清阿尼魯單抗濃度-時間曲線如 圖 21B所示。如Tummala等人2018 7所報導（將該文獻藉由引用以其全文併入本文），該研究估計，健康志願者對阿尼魯單抗的生體可用率為靜脈內暴露的87%。 SLE 患者中 SC 阿尼魯單抗的 II 期（研究 08 ）
本研究旨在表徵皮下投與的阿尼魯單抗的藥物動力學和藥效學（ 圖 22A）。
本研究探討了皮下阿尼魯單抗的臨床藥理學、安全性和探索性療效。研究08中的藥物動力學與研究06（健康志願者）中的高生體可用率和IFNGS高SLE患者中的高CL一致。每2週向SLE和中度至重度皮膚表現患者皮下投與的阿尼魯單抗具有超過劑量比例的非線性藥物動力學，並且以劑量依賴性方式中和I型干擾素基因標記（ 圖 22B和 圖 22C）。特別是，每2週皮下投與150 mg或300 mg阿尼魯單抗持續50週具有非線性藥物動力學，借此C 谷濃度超過劑量比例。皮下阿尼魯單抗的不良事件數量與在對SLE患者進行的大型研究中靜脈內投與後觀察到的數量相似。
在Bruce等人 14完全描述了研究08的結果，將該文獻藉由引用以其全文併入本文。
研究08受到小樣本量的限制，無法得出關於研究藥物（例如，補體C3或C4濃度）的生物學作用或其臨床療效（例如，CLASI評分）的結論。僅包括高I型干擾素基因標記和活動性皮膚病的患者也限制了該研究向具有類似疾病特徵的患者的推廣。隨著時間的推移缺失值的頻率越來越高，該研究進一步受到限制。 結論
阿尼魯單抗的PK始終表現出目標介導的藥物處置，在較低劑量水平下，濃度或暴露減少超過劑量比例。在研究06（健康志願者）中觀察到通過SC注射投與的阿尼魯單抗的高生體可用率；300 mg下的阿尼魯單抗SC與阿尼魯單抗IV的AUC的比率為約87%。 實例 7 ：確定最佳皮下單位劑量 目標
為了檢測皮下投與阿尼魯單抗的最佳劑量方案，諸位發明人開發了群體PK和PK/PD模型，旨在利用現有的人臨床試驗。使用III期研究04和05以及II期研究1013的PK數據來協助群體PK模型的開發。
諸位發明人的初始目標係檢測皮下劑量，其提供與標準300 mg IV（Q4W）劑量等效的暴露，同時允許以較低的劑量提供更常規的給藥。這係基於這樣一種理解，300 mg IV Q4W提供最佳臨床PK曲線和臨床療效（例如，實現BICLA反應），其報導於Furie等人2017 10中，將該文獻藉由引用以其全文併入本文，並且總結在實例3和4中。 結果 阿尼魯單抗皮下劑量的初始選擇
在初始分析中，諸位發明人確定了特定劑量方案，該方案預測提供與300 mg Q4W IV可實現的等效暴露。最初發現，每週（QW）皮下105 mg的劑量方案可提供接近（或略大於）1的AUC比率（ 圖 23A），即使與Tummal等人2018 7（將其藉由引用以其全文併入本文）報告的相比，預計生體可用率降低了約7%，這考慮到了生體可用率的個體間變異（ 圖 23B）。105 mg皮下QW顯現出提供了與對比的300 Q4W mg IV劑量可比或改善的中位谷濃度和IFNGS抑制（ 圖 24A和 圖 24B）。從該等初始分析來看，顯現應選擇SC 105 mg QW劑量的阿尼魯單抗，等效於300 mg Q4W，從而具有治療SLE患者的最佳療效/風險曲線。重要的是，該等分析假設300 mg IV劑量接近阿尼魯單抗劑量反應曲線的平臺。 阿尼魯單抗皮下劑量的修正選擇
因此，根據可由MUSE研究、研究06和研究08提供的數據，諸位發明人首先認為105 mg QW係治療I型IFN介導的疾病的最佳SC阿尼魯單抗劑量。然而，為了確認105 mg SC劑量的選擇，諸位發明人對TULIP I（研究04）和TULIP II（研究05）臨床試驗的數據進行了進一步分析。
使用額外的數據證明了IFNGS高水平患者中的暴露與BICLA呈正相關。令人驚訝的是，即使在300 mg IV Q4W組內也觀察到了這種關係（ 圖 25A 和圖 25B）。因此，300 mg IV Q4W患者組內的BICLA反應係可變的。對患者第52週BILCA反應進行的邏輯回歸證實PK暴露係TULIP I和TULIP II中的一個顯著共變量。發現C 平均在所有想參與者的分析中都具有統計學顯著性，並且IFNGS高完成了獨立的TULIP I和TULIP II兩者中的治療以及TULIP I和TULIP II的匯總分析。在TULIP I和TULIP II研究的匯總數據中，暴露反應證明較高的C 平均與較高的BICLA和SRI(4)相關。換言之，投與300 mg Q4W IV的SLE患者對阿尼魯單抗的反應存在暴露依賴性變異性（ 圖 25A和 圖 25B）。
令人驚訝的是，300 mg IV Q4W劑量因此被發現駐留於暴露反應平臺的開始，而次優150 mg IV劑量駐留於暴露反應曲線的步進區域（ 圖 26A）。作為該等分析的結果，諸位發明人確定105 mg QW皮下劑量（之前認為等效於300 mg IV Q4W劑量）不會為SLE患者提供療效和安全性的最佳平衡。因此，諸位發明人決定選擇另一劑量的SC投與，這將減輕SLE患者群體反應變異性的影響。
總之，從初始分析來看，顯現投與105 mg QW阿尼魯單抗的皮下劑量將至少實現與300 mg IV Q4W相似的療效。然而，令人驚訝的是，在諸位發明人對來自進一步研究的新可用數據進行進一步分析後，發現該每週（QW）劑量的濃度可能會增加，但不會達到生體可用率和療效方面的最大閾值。換言之，QW劑量可以增加到105 mg以上，以提供更高的血漿濃度和IFNGS抑制，並且減輕對SLE患者觀察到的反應變異性。因此，105 mg的劑量係次優的。
藉由證明針對每週皮下投與高於105 mg劑量的濃度，達到相關BICLA反應（在IFNGS高患者中）的概率增加，而進一步驗證了令人驚訝的額外劑量-反應曲線數據（ 表 12-1： 假設沒有劑量延遲 / 中斷的 SC 療效預計。）。該等數據證明劑量-反應平臺（例如皮下投與）的意外位置，當劑量增加到105 mg以上時，平臺向右移動（ 圖 26B），表明在劑量超過105 mg時，實際上可以實現最大的BICLA反應，並且更高的劑量係較佳的（ 表 12-1）。
Figure 02_image003
阿尼魯單抗的生體可用率高度可變
在進一步研究阿尼魯單抗的生體可用率後，諸位發明人闡明，在不同患者中繼皮下投與後，阿尼魯單抗的生體可用率可能存在令人驚訝的高水平變異性。在先前報告皮下投與的生體可用率 ＞ 80%的研究中，阿尼魯單抗生體可用率的高水平變異性未得到重視（參見 實例 3） 7。在研究08（SLE患者，SC）中，使用群體PK模型發現健康志願者中阿尼魯單抗的生體可用率（F1）為81%（ 表 12-2）。
Figure 02_image005
通過皮下注射的典型單株抗體的生體可用率範圍為52%-80% 15。諸位發明人使用PPK模型對研究08（SLE中的Ph2 SC）進行了外部驗證，該模型根據健康志願者和IV研究中的SLE患者開發，以確定SLE群體的生體可用率。
對研究08數據的深入分析表明，SC投與部位影響生體可用率。特別是，當估計腹部300 mg的生體可用率相對於IV的關係時，生體可用率（F1）估計為85.4%，而在不考慮注射部位時為81%。因此，與腹部注射相比，大腿注射後的C 谷呈下降趨勢（ 圖 27A和 圖 27B）。因此，考慮到歸因於注射部位的變異性以及SLE患者與健康志願者相比生體可用率的更高變異性，得出了令人驚訝的結論，即生體可用率實際上可能低至70%。重要的是，如果假設生體可用率（F1）為81%-87%，則最初預計105 mg可提供與300 mg IV相當的C 平均（圖28）。相比之下，當估計的生體可用率降低到約70%或更低時，105 mg QW皮下劑量的中位C 平均低至1以下（ 圖 29A、 圖 29B和 表 12-3）。 [ 表 12-3] ：阿尼魯單抗生體可用率
[0155] 生體可用率 [0156] 90 mg SC QW [0157] 105 mg SC QW [0158] 120 mg SC QW [0159] 135 mg SC QW [0160] 150 mg SC QW
[0161] 82% [0162]0.92 [0163]1.14 [0164]1.36 [0165]1.59 [0166]1.81
[0167] ~ 70% [0168]0.73 [0169]0.92 [0170]1.11 [0171]1.31 [0172]1.49
[0173] ~ 60% [0174]0.57 [0175]0.73 [0176]0.89 [0177]1.06 [0178]1.22
值 = 300 mg IV的中位C 平均；SC = 皮下
此外，在105 mg SC QW和次優IV劑量150 mg Q4W之間，C 平均中存在不希望出現的30%的重疊，而當生體可用率假定為81%時，僅觀察到16%的重疊（ 圖 29A）。然而，當使用SC 120 mg劑量時，與150 mg IV劑量的C 平均重疊小於與300 mg IV的最佳IV劑量的重疊，即使假設低生體可用率為70%（ 圖 29B）。此外，120 mg SC QW劑量與不希望出現的1000 mg IV劑量（ 圖 29C）重疊最小，在該劑量下帶狀皰疹感染的風險增加（ 圖 31）。150 mg SC QW劑量與1000 mg IV Q4W劑量存在不希望出現的重疊。甚至更令人驚訝的是，預計120 mg或以上的SC劑量比假設的最佳300 mg IV劑量（ 表 12-4）具有更好的PD抑制（ 表 12-5）。
因此，選擇高於105 mg（較佳的是120 mg或更高）的劑量，藉由最小化SLE患者的反應開始和生體可用率的變異性的影響，而優化暴露反應（ 表 12-4， 圖 30A和 圖 30B）。低於150 mg QW的SC劑量也有希望降低帶狀皰疹感染的風險。 [ 表 12-4] ：第 24 週時計算的 %PD 抑制， SC 劑量
SC WK24抑制（%）
劑量（mg） 75% 80% 90%
90 89.0 84.6 63.8
105 92.9 89.8 69.2
120 94.8 91.9 74.2
135 96.0 93.9 75.8
150 96.5 94.6 80.2
[ 表 12-5] ：第 24 週時計算的 %PD 抑制， IV 劑量
IV WK24 抑制（ % ）
劑量（ mg ） 75% 80% 90%
300 74.2 68.3 42.5
400 82.9 77.9 54.7
450 85.9 80.8 56.4
500 88.7 84.8 62.5
600 92.7 88.8 68.9
1000 96.9 94.5 80.2
120 mg和135 mg QW的劑量特別地提供合理的獲益風險曲線。在150 mg QW或以上的劑量下，安全性風險會增加，例如患者患帶狀皰疹的風險會增加，考慮到150 mg QW的SC劑量等效於1000 mg IV Q4W（ 圖 29C， 圖 31）。因此，皮下劑量小於150 mg QW並且大於105 mg QW被確定為較佳的劑量。皮下劑量小於150 mg QW並且小於或等於135 mg被確定為更較佳的劑量。將120 mg的皮下劑量確定為最佳劑量。
總而言之，諸位發明人令人驚訝地發現，考慮到先前可用的初步數據，阿尼魯單抗的最佳皮下劑量可能首先顯現為105 mg QW（ 圖 12）。然而，進一步的數據和分析令人驚訝地顯示，105 mg QW或更低的劑量會使很大比例的患者劑量不足（ 圖 26B， 表 12-3）。因此，諸位發明人證明的一種特別有利的給藥方案係高於105 mg QW的劑量。根據估計的生體可用率，一個特別理想的劑量被確定為120 mg皮下QW，等效於約400 mg IV Q4W。因此，最佳SC劑量比僅基於300 mg IV Q4W和之前瞭解的阿尼魯單抗生體可用率的比較而認為的最佳劑量令人驚訝地高出 ＞ 30%。
因此，諸位發明人令人驚訝地證明，大於105 mg SC-QW和小於150 mg SC-QW的劑量，尤其是120 mg QW的劑量 (a) 在維持可接受的安全性曲線的同時最大限度地提高療效，(b) 減輕生體可用率變異性的影響，以及 (c) 減輕反應開始時變異性的影響。因此，大於105 mg QW的劑量有利於考慮生體可用率的變異，從而改善治療結果。小於150 mg QW的劑量減輕帶狀皰疹感染的風險。
還匯總了健康志願者（研究06[僅IV臂]）和SLE患者（研究1013、02、04和05）的藥物動力學數據，以評價人口統計學和腎/肝功能測試等共變量對PK暴露的影響。高體重和I型IFN測試高的患者被發現具有顯著更高的清除率（CL）和更低的濃度。然而，令人驚訝的是，該等共變量對療效和安全性沒有臨床相關影響。令人驚訝的是，在群體PK模型中評價的與特定群體相關的其他共變量不顯著，包括種族/族群/地區、年齡、性別、腎/肝功能測試、護理療法標準（例如，OCS、抗瘧疾、硫唑嘌呤、胺甲喋呤、黴酚酸酯、黴酚酸、咪唑立賓和NSAID）、以及SLE患者常用的藥物（ACE抑制劑和HMG-CoA還原酶抑制劑）。 結論
諸位發明人已經證明 ＜ 150 mg Q並且 ＞ 105 mg QW的阿尼魯單抗劑量在52週內將提供與300 mg IV Q4W至少相似或甚至更高的C 平均。120 mg SC QW劑量將特別提供至少等效於300 mg IV Q4W劑量證明的療效。進一步似合理地證明，120 mg SC QW劑量將提供大於300 mg IV Q4W劑量證明的療效。
因此，根據PK/PD數據以及II期LN研究（研究7，參見 節錯誤！找不到引用源。還有錯誤！未找到引用源。）的數據和 第 12.2 節所述之SLE中阿尼魯單抗IV和SC臨床計畫的知識的建模的組合，選擇了6劑900 mg阿尼魯單抗IV Q4W的給藥方案，隨後是120 mg阿尼魯單抗SC QW。
研究07評估了2個給藥方案：使用針對SLE患者建議的劑量的基本方案（300 mg IV Q4W）以及強化方案，該強化方案從3劑900 mg IV Q4W開始，隨後在剩餘的研究中使用300 mg IV Q4W。該強化方案顯示結果表明相對於基本方案的治療益處更大。
然而，與沒有活動性腎臟疾病的SLE中的300 mg IV Q4W劑量相比，兩種方案的初始期300 mg IV Q4W中的暴露均為次優的。因此，選擇了一種更密集的給藥方案，初始劑量為900 mg IV Q4W，共6劑，隨後是120 mg SC QW。與研究07中先前評價的劑量方案相比，該方案將提供持續的阿尼魯單抗暴露/PD抑制和改善的UPCR結果。該120 mg SC QW劑量將提供至少相似或非劣的暴露和PD抑制，在SLE患者中為300 mg IV Q4W。
IV投與途徑主要用於不具有活動性腎病的SLE患者的阿尼魯單抗臨床方案，但也正在開發一種更方便的SC投與途徑。在SLE（IV和SC）患者和LN（IV）患者的阿尼魯單抗臨床開發計畫中，IV和SC投與途徑均被證明是安全並且耐受性良好的。使用aPFS的SC阿尼魯單抗投與途徑期望為患者和/或護理人員提供更大的便利性和給藥靈活性，並且降低與臨床訪視給藥（包括但不限於流感或COVID-19）相關的感染風險暴露，並且與IV給藥相比，改善治療可及性和依從性。 實例 8 ：注射裝置
藉由注射裝置 [1] [9]如預填充式注射器（PFS）（ 圖 32A）或自動注射器（AI）（ 圖 32B）投與阿尼魯單抗。 自動注射器
阿尼魯單抗可以藉由自動注射器[ 1]投與。自動注射器以分解圖（ 圖 33A）和組裝形式（ 圖 33B）示出。標籤[ 4]纏繞並附在自動注射器[ 1]上（ 圖 33C）。自動注射器具有自動注射器殼體[ 3]、帽和帽移除器[ 2]以及驅動裝置[ 5]。液體阿尼魯單抗配製物單位劑量[ 6]包含在自動注射器殼體[ 3]中。可以通過觀察窗[ 7]觀察單位劑量[ 6]。 帶附件的預填充式注射器
阿尼魯單抗可藉由帶附件的預填充式注射器（APFS）[ 8]投與。APFS[ 8]包括包含在主容器[ 9]中的阿尼魯單抗的單位劑量[ 6]，如 圖 34A中的組裝狀態和 圖 34B中的分解圖所示。主容器[ 9]具有柱塞止動件（plunger stopper）[ 16]。主容器具有0.8 ml的標稱填充體積[ 17]，但可包含略大於0.8 ml。主容器[ 9]中的剩餘空間被氣泡[ 18]佔據。氣泡[ 18]可具有3-5 mm，視需要4 mm的尺寸。主容器[ 9]具有限定的止動件位置[ 19]。
帶附件的預填充式注射器（APFS）主容器[ 9]設置在PFS組件[ 8]中，該PFS元件包括針頭保護件[ 12]、手指凸緣[ 11]和柱塞桿[ 13]。標籤[ 14]與PFS組件[ 8]中的主容器[ 9]一起提供。標籤[ 14]在標籤放置位置[ 15]中纏繞在注射器[ 9]上。 包裝
注射裝置[ 1] [ 8]以套組[ 20]提供（ 圖 35）。標籤[ 4] [ 14]與APFS或自動注射器在包裝中一起提供。標籤包括注射裝置[ 1], [ 8]的使用說明書。包裝包括竊啟密封件（tamper seal）。 參考文獻本說明書中提到的所有出版物均藉由引用併入本文。 （1）   Shi, H.; Gudjonsson, J. E.; Kahlenberg, J. M. Treatment of Cutaneous Lupus Erythematosus: Current Approaches and Future Strategies. Curr. Opin. Rheumatol. 2020, 32(3), 208-214. https://doi.org/10.1097/BOR.0000000000000704. （2）   Jarrett, P.; Werth, V. P. A Review of Cutaneous Lupus Erythematosus: Improving Outcomes with a Multidisciplinary Approach. J. Multidiscip. Healthc. 2019, 12, 419-428. https://doi.org/10.2147/JMDH.S179623. （3）   Furie, R.; Khamashta, M.; Merrill, J. T.; Werth, V. P.; Kalunian, K.; Brohawn, P.; Illei, G. G.; Drappa, J.; Wang, L.; Yoo, S.; Investigators, for the C.S. Anifrolumab, an Anti-Interferon‐α Receptor Monoclonal Antibody, in Moderate‐to‐Severe Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheumatol. Hoboken Nj 2017, 69(2), 376. https://doi.org/10.1002/art.39962. （4）   Tummala, R.; Rouse, T.; Berglind, A.; Santiago, L. Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of Subcutaneous and Intravenous Anifrolumab in Healthy Volunteers. Lupus Sci. Med. 2018, 5(1), e000252. https://doi.org/10.1136/lupus-2017-000252. （5）   Ferguson, G. T.; Mansur, A. H.; Jacobs, J. S.; Hebert, J.; Clawson, C.; Tao, W.; Wu, Y.; Goldman, M. Assessment of an Accessorized Pre-Filled Syringe for Home-Administered Benralizumab in Severe Asthma. J. Asthma Allergy 2018, 11, 63-72. https://doi.org/10.2147/JAA.S157762. （6）   A Pilot Study Characterizing Factors in Adherence to Cutaneous Lupus Treatment - Teresa Ro, Rechelle Z. Tull, Leah A. Cardwell, Michael E. Farhangian, Farah Moustafa, Irma Richardson, Joseph L. Jorizzo, Steven Feldman, William Huang, 2018 https://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/1203475418770581 (accessed Apr 12, 2021). （7）   Albrecht, J.; Taylor, L.; Berlin, J. A.; Dulay, S.; Ang, G.; Fakharzadeh, S.; Kantor, J.; Kim, E.; Militello, G.; McGinnis, K.; Richardson, S.; Treat, J.; Vittorio, C.; Van Voorhees, A.; Werth, V. P. The CLASI (Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index): An Outcome Instrument for Cutaneous Lupus Erythematosus. J. Invest. Dermatol. 2005, 125(5), 889-894. https://doi.org/10.1111/j.0022-202X.2005.23889.x. （8）   Klein, R. S.; Morganroth, P. A.; Werth, V. P. Cutaneous Lupus and the CLASI Instrument. Rheum. Dis. Clin. North Am. 2010, 36(1), 33-51. https://doi.org/10.1016/j.rdc.2009.12.001. （9）   Touma, Z.; Urowitz, M.; Gladman, D. SLEDAI-2K for a 30-Day Window. Lupus 2010, 19(1), 49-51. https://doi.org/10.1177/0961203309346505. （10）      Interferon-Inducible Gene Expression Kit As a Potential Diagnostic Test for Anifrolumab: Analytical Validation for Use in Clinical Trials. ACR Meeting Abstracts. （11）      Furie, R. A.; Morand, E. F.; Bruce, I. N.; Manzi, S.; Kalunian, K. C.; Vital, E. M.; Ford, T. L.; Gupta, R.; Hiepe, F.; Santiago, M.; Brohawn, P. Z.; Berglind, A.; Tummala, R. Type I Interferon Inhibitor Anifrolumab in Active Systemic Lupus Erythematosus (TULIP-1): A Randomised, Controlled, Phase 3 Trial. Lancet Rheumatol. 2019, 1(4), e208-e219. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(19)30076-1. （12）      Morand, E. F.; Furie, R.; Tanaka, Y.; Bruce, I. N.; Askanase, A. D.; Richez, C.; Bae, S.-C.; Brohawn, P. Z.; Pineda, L.; Berglind, A.; Tummala, R. Trial of Anifrolumab in Active Systemic Lupus Erythematosus. N. Engl. J. Med. 2020, 382(3), 211-221. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1912196.
autoinjector:自動注射器 cap and cap remover:帽和帽移除器 autoinjector housing:自動注射器殼體 label:標籤 drive unit:驅動裝置 unit dose:單位劑量 viewing window:觀察窗 accessorized pre-filled syringe (APFS):帶附件的預填充式注射器（APFS） primary container:主容器 finger flange:手指凸緣 needle guard:針頭保護件 plunger rod:柱塞桿 label:標籤 label placement position:標籤放置位置 plunger stopper:柱塞止動件 nominal fill volume:標稱填充體積 air bubble:氣泡 defined stopper position:限定的止動件位置 kit:套組
[ 圖 1 ] ： IFN 評分分佈 [ 圖 2 ] ： MUSE 跟蹤
圖 2A：患者需要完成12週跟蹤期，並在最終研究劑量後每4週（± 7天）進行一次訪視。 圖 2B：IFNGS中和 - 從MUSE試驗開始到跟蹤結束（第60週）21基因I型IFNGS的中和比率的變化。從第52週到第60週，相比於1000 mg組，阿尼魯單抗300 mg組中的IFNGS表現增加得更快。 [ 圖 3 ] ： MUSE 試驗中的療效
圖 3A：在MUSE試驗療效終點（第52週）和跟蹤結束（第60週）時的疾病活動性衡量指標。從第52週到跟蹤期結束（第60週），停用（coming off）阿尼魯單抗300 mg和1000 mg的患者的平均全域SLEDAI-2K評分增加，但安慰劑組沒有增加。相比於安慰劑，在停用阿尼魯單抗300 mg的患者之平均全域BILAG-2004評分中觀察到類似的趨勢。在阿尼魯單抗300 mg、1000 mg和安慰劑組中，平均CLASI評分從第52週到第60週略有增加。使用MDGA評分測量的疾病活動性在第52週和第60週之間在阿尼魯單抗300 mg和1000 mg組中均增加；在安慰劑組中沒有變化。在阿尼魯單抗300 mg、阿尼魯單抗1000 mg和安慰劑組中，活動性關節計數從第52週到第60週略有增加。 圖 3B：從MUSE試驗療效終點（第52週）到跟蹤結束（第60週）的復發次數。相比於安慰劑，從第52週到第60週，更多停止阿尼魯單抗300或1000 mg治療的患者出現 ≥ 1次BILAG復發 [ 圖 4 ] ：在黏膜皮膚器官域中的療效
從MUSE試驗療效終點（第52週）到跟蹤結束（第60週），在黏膜皮膚域中BILAG-2004評分為A/B和C/D/E的患者的百分比變化。黏膜皮膚（左）係與停用阿尼魯單抗的患者之惡化有關的最常見的器官系統，BILAG C/D/E評分患者的百分比向BILAG A/B評分變化。在停用阿尼魯單抗的患者中，黏膜皮膚域的惡化最為常見，BILAG-2004 C/D/E患者的百分比向A/B評分變化 [ 圖 5 ] ：基線患者人口統計學、疾病特徵和狼瘡藥物
在阿尼魯單抗和安慰劑組中，大多數患者具有 ≥ 1個BILAG A器官域評分（organ domain score）或無A項且 ≥ 2個B項。 [ 圖 6 ] ：基線器官域評分
基線（ 圖 6A）BILAG-2004和（ 圖 6B）SLEDAI-2K器官受累以及（ 圖 6C）BILAG-2004器官域評分。Pb = 安慰劑；ANI = 阿尼魯單抗。基線時最常受影響的器官域係黏膜皮膚、肌肉骨骼和免疫學域。由於排除了患有重度活動性狼瘡性腎炎或具有重度活動性CNS表現的患者，對於BILAG-2004和SLEDAI-2K兩者，基線時中樞神經系統（CNS）/神經精神系統和腎臟受累相對不常見。BILAG-2004和SLEDAI-2K評估的基線器官域受累在治療組之間係相似的。 [ 圖 7 ] ：在 TULIP-1 和 TULIP-2 中第 52 週器官域的 BILAG-2004 反應者
在第52週，相比於安慰劑，更多使用阿尼魯單抗治療的患者在BILAG-2004黏膜皮膚和肌肉骨骼域評分方面具有改善。在大多數不太經常受影響的域中也觀察到改善。 [ 圖 8 ] ：在 TULIP-1 和 TULIP-2 中具有基線 OCS 劑量 ≥ 10 mg/ 天的患者在第 52 週因維持 OCS 劑量降低（ Maintained OCS Dosage Reduction ）而復發。
BILAG，大不列顛群島狼瘡評估組；OCS，口服皮質類固醇；SLEDAI，SLE疾病活動性指數。維持OCS劑量降低被定義為到第40週實現OCS劑量 ≤ 7.5 mg/天並且維持到第52週。OCS被描述為「普賴鬆或等效物」。在計算日劑量時不考慮必要時投與的OCS。復發被定義為與在先訪視相比的 ≥ 1個新BILAG-2004 A或 ≥ 2個新BILAG-2004 B域評分。TULIP-1和TULIP-2中的隨機化藉由OCS劑量（＜ 10與 ≥ 10 mg/天）、SLEDAI-2K評分（＜ 10與 ≥ 10）和I型干擾素基因標記（高與低）分層。 [ 圖 9 ] ：阿尼魯單抗在皮疹中的療效
圖 9A：具有SLEDAI-2K定義的消退的患者。總之，相比於安慰劑，更多接受阿尼魯單抗治療的患者實現了SLEDAI-2K定義的皮疹完全消退。 圖 9B：具有BIILAG定義的皮疹改善的患者。對於皮疹，需要改善 ≥ 1級的更靈敏的衡量指標BILAG顯示阿尼魯單抗優於安慰劑（差異15.5%，標稱P ＜ 0.001）；在IFNGS測試高子集中的結果相當。 圖 9C：自基線到第52週mCLASI評分改善 ≥ 50%的患者（基線時mCLASI ＞ 0）。在具有基線mCLASI活動性評分 ＞ 0的患者中，相比於安慰劑，使用阿尼魯單抗實現的由mCLASI定義的自基線到第52週的 ≥ 50%改善更頻繁。從TULIP-1和TULIP-2試驗匯總的數據。消退被定義為：SLEDAI-2K皮疹組分 = 0（基線時SLEDAI-2K皮疹組分 = 2的患者）；SLEDAI-2K關節炎組分 = 0（基線時SLEDAI-2k關節炎組分 = 4的患者）；改善被定義為：BILAG皮疹黏膜皮膚基線評分A變為B、C或D，或基線評分B變為C或D。mCLASI定義為描述皮膚紅斑、鱗屑/肥大和頭皮炎症的CLASI活動性部分。BILAG，大不列顛群島狼瘡評估組；IFNGS，干擾素基因標記；mCLASI，改良的皮膚紅斑狼瘡疾病面積和嚴重度指數；SLEDAI-2K，全身性紅斑狼瘡疾病活動性指數2000。 [ 圖 10 ] ：使用 BILAG-2004 和 SLEDAI-2K 評估的基線器官域受累
使用BILAG-2004（ 圖 10A）和SLEDAI-2K（ 圖 10B）評估的基線器官域受累在治療組之間係相似的。BILAG-2004，大不列顛群島狼瘡評估組-2004；SLEDAI-2K，全身性紅斑狼瘡疾病活動性指數2000。BILAG-2004評分範圍從A級（嚴重/活動性疾病）到E級（無當前或既往疾病）。BILAG-2004器官域受累被定義為A或B評分。SLEDAI-2K器官域受累被定義為任何SLEDAI-2K器官系統評分。 a排除發熱。 [ 圖 11 ] ： BILAG 器官域評分
BILAG器官域評分在治療組之間平衡。BILAG-2004評分範圍從A級（嚴重/活動性疾病）到E級（無當前或既往疾病）。BILAG-2004器官域受累被定義為A或B評分。SLEDAI-2K器官域受累被定義為任何SLEDAI-2K器官系統評分。 [ 圖 12 ] ：個體患者 BILAG-2004 黏膜皮膚器官域評分隨著時間的推移之熱圖
基線時具有BILAG-2004黏膜皮膚器官域受累的患者按基線評分（A或B）和第52週評分排序。每行代表個體患者，每列代表從第0週（基線）到第52週每4週的BILAG-2004器官域評分。顏色表示患者BILAG-2004評分，從深灰色（A，嚴重/活動性疾病）到淺灰色（D，無當前疾病）。 [ 圖 13 ] ：按評分變化數計的第 52 週的 BILAG-2004 反應者
1分變化係從基線時的A評分到第52週的B評分或基線時的B評分到第52週的C評分之變化；2分變化係從A到C或B到D；3分變化係從A到D。BILAG-2004器官域評分的改善被定義為基線時具有A或B評分的患者從A或B評分下降到B、C或D評分。BILAG反應者係在第52週自基線具有改善的患者。**P ＜ 0.01；***P ＜ 0.001（基於Cochran-Mantel-Haenszel方法，用於比較阿尼魯單抗與安慰劑的BILAG-2004反應者率）。 [ 圖 14 ] ：隨著時間的推移的 BILAG-2004 器官域反應者
從第4週和第32週觀察到有利於黏膜皮膚BILAG-2004域的阿尼魯單抗的改善。BILAG-2004，大不列顛群島狼瘡評估組-2004。BILAG-2004器官域反應者被定義為第52週基線A或B評分的降低。點係估計值。使用分層的Cochran-Mantel-Haenszel方法計算估計值，其中分層因子如方法部分所列。*P ＜ 0.05；**P ＜ 0.01；***P ＜ 0.001（基於Cochran-Mantel-Haenszel方法，用於比較阿尼魯單抗與安慰劑）。 [ 圖 15 ] ：隨著時間的推移的 SLEDAI-2K 黏膜皮膚器官域反應者
SLEDAI-2K器官域反應者被定義為基線SLEDAI-2K黏膜皮膚器官域評分的降低。使用分層的Cochran-Mantel-Haenszel方法計算估計值，其中分層因子如方法部分所列。*P ＜ 0.05；**P ＜ 0.01；***P ＜ 0.001（基於Cochran-Mantel-Haenszel方法，用於比較阿尼魯單抗與安慰劑）。 [ 圖 16 ] . SLEDAI-2K 定義的完全消退之反應率
（ 圖 16A）、BILAG-2004定義的皮疹改善（ 圖 16A）和在52週時mCLASI ＞ 0（C）的患者中自基線mCLASI改善 ≥ 50%。BILAG-2004，大不列顛群島狼瘡評估組-2004；IFNGS，干擾素基因標記；mCLASI，改良的皮膚紅斑狼瘡疾病面積和嚴重度指數；SLEDAI-2K，全身性紅斑狼瘡疾病活動性指數2000。從TULIP-1和TULIP-2試驗匯總的數據。在基線時SLEDAI-2K皮疹成分評分為2的患者中，消退定義為SLEDAI-2K皮疹成分評分為0；改善被定義為BILAG皮疹、黏膜皮膚基線評分A變為B、C或D，或基線評分B變為C或D。mCLASI被定義為描述皮膚紅斑、鱗屑/肥大和頭皮炎症的CLASI活動性部分。 [ 圖 17 ] ： SLEDAI-2K 定義的皮疹消退之反應率
自基線到第52週，所有（ 圖 17A）、IFNGS高（ 圖 17A）和IFNGS低（ 圖 17A）患者的SLEDAI-2K定義的皮疹消退反應率。IFNGS，干擾素基因標記；SLEDAI-2K，全身性紅斑狼瘡疾病活動性指數2000。從TULIP-1和TULIP-2試驗匯總的數據。在基線時，SLEDAI-2K皮疹成分評分為2的患者中，消退定義為SLEDAI-2K皮疹成分評分為0。 [ 圖 18 ] ： BILAG-2004 定義的皮疹改善之反應率
自基線到第52週，所有（ 圖 18A）、IFNGS高（ 圖 18A）和IFNGS低（ 圖 18A）患者的BILAG-2004定義的皮疹改善反應率。BILAG-2004，大不列顛群島狼瘡評估組-2004；IFNGS，干擾素基因標記。從TULIP-1和TULIP-2試驗匯總的數據。改善被定義為BILAG皮疹，黏膜皮膚基線評分A變為B、C或D，或基線評分B變為C或D。 [ 圖 19 ] ：自基線到第 52 週 ≥ 50% mCLASI 改善之反應率
基線時mCLASI ＞ 0的所有（ 圖 19A）、IFNGS高（ 圖 19B）和IFNGS低（ 圖 19C）患者自基線到第52週 ≥ 50% mCLASI改善之反應率 [ 圖 20 ] ：相對於基線 CLASI-A 隨時間以及相對於基線腫脹關節計數和壓痛關節計數隨時間降低 ≥ 50% 的患者之百分比
CLASI反應被定義為基線CLASI-A ≥ 10的患者的CLASI-A自基線降低 ≥ 50%。點係估計值。使用分層的Cochran-Mantel-Haenszel方法計算估計值，其中分層因子如方法部分所列。*P ＜ 0.05；**P ＜ 0.01；***P ＜ 0.001（基於Cochran-Mantel-Haenszel方法，用於比較阿尼魯單抗與安慰劑）。 [ 圖 21 ] ：平均阿尼魯單抗血清濃度 - 時間曲線
圖 21A：在SSc中進行的研究MI-CP180 - 在單個IV劑量後的平均阿尼魯單抗血清濃度-時間曲線。數據代表 +/- SD。未繪製LLOQ以下的均值數據。IV，靜脈內；LLOQ，定量下限；MEDI 546，阿尼魯單抗；n，亞組中的患者數量；SSc，系統性硬化病。 圖 21B：在健康志願者中進行的研究06 - 在單個SC和IV劑量後的平均阿尼魯單抗血清濃度-時間曲線。實際採集時間與標稱採集時間偏差 ＞ 10%的樣本被排除在均值之外。IV，靜脈內；N，受試者數量；SC，皮下。 [ 圖 22 ] ：研究 1013 （ MUSE ），研究設計和療效結果（ 20 ）
圖 22A：SLE患者中的SC阿尼魯單抗II期的研究設計。研究08（NCT02962960）每隔一週評價了兩種阿尼魯單抗劑量的作用。 圖 22B：隨著時間的推移的阿尼魯單抗之平均血清濃度。 圖 22C ：I型IFN基因標記的阿尼魯單抗中和 [ 圖 23 ] ：計算的中位 AUC 比率（ SC/IV ）
圖 23A：針對不同SC劑量在0週-52週之間計算的中位AUC比率（SC/IV）。根據在第0-52週之間的研究06中之估計生體可用率計算的中位AUC比率（SC/IV），其中該皮下劑量為75 mg（+符號）、90 mg（空心方塊）、105 mg（圓圈）、120 mg（三角形）、或135 mg（實心方塊）。每7天一次（QW）投與這裡的皮下劑量；每4週一次（Q4W）以300 mg的劑量投與該IV劑量。基於AUC，90 mg和105 mg SC QW均顯現出類似於300 mg IV。 圖 23B：90 mg和105 mg SC QW的計算中位AUC比率（SC/IV）。根據比由在第0週-52週期之間的研究06計算的生體可用率低約7%的估計生體可用率計算的中位AUC比率（SC/IV），其中該皮下劑量為90 mg SC QW或105 mg SC。 [ 圖 24 ] ：在不同劑量下隨著時間的推移的阿尼魯單抗濃度
圖 24A：顯示投與以下項的患者中血漿阿尼魯單抗的（計算的）谷濃度之圖（直線）：(i) 皮下105 mg阿尼魯單抗，每7天一次；(ii) 靜脈內300 mg阿尼魯單抗，每4週一次（下虛線）；(ii) 靜脈內1000 mg阿尼魯單抗，每4週一次（上虛線）。陰影區域代表300 mg IV Q4W劑量的第5和第95百分位數之間的區域。 圖 24B：IFNGS高SLE受試者中的阿尼魯單抗谷濃度。在投與後IFNGS高患者血漿中的阿尼魯單抗之計算的谷濃度如下：(i) 300 mg IV Q4W；(ii) 90 mg SC QW；(iii) 105 mg SC QW；(iv) 135 mg SC QW；(v) 1000 mg IV Q4W。SC = 皮下。基於谷值，預計90 mg和105 mg SC QW均具有比300 mg IV更高的PD抑制。 [ 圖 25 ] ：在 IFNGS 高患者的 TULIP 1 & TULIP 2 中觀察到的暴露與 BICLA 呈正相關
圖 25A：TULIP I，針對安慰劑、150 mg和300 mg阿尼魯單抗。 圖 25B：TULIP II，針對安慰劑和300 mg。 [ 圖 26 ] ： BICLA 劑量反應
圖 26A：劑量反應曲線，針對在52週內符合相對於阿尼魯單抗C 平均的BICLA反應標準（在IFNGS高患者中）的概率，顯示預測均值（灰色線）和95%信賴區間（CI）（虛線區域）。將患者藉由劑量分組（150 mg，n = 62；300 mg，n = 242；和1000 mg）。 圖 26B ：不同SC劑量的預測的PK和療效。從105 mg開始最高可達150 mg的每週皮下注射劑量的符合BICLA（在IFNGS高患者中）之概率。生成數據的假設不包括劑量延遲/中斷。 [ 圖 27 ] ：與腹部注射相比在大腿注射後的 C 谷
圖 27A：150 mg SC Q2W。 圖 27B：300 mg SC Q2W [ 圖 28 ] ：根據 81%-87% 生體可用率和初步 PK 模型的暴露預測
根據PK初步建模和生體可用率假設，針對90 mg-150 mg SC QW至300 mg Q4W預測的阿尼魯單抗C 平均中位比率。 [ 圖 29 ] ：在 IFNGS 高劑量患者中在 52 週內針對不同 SC 和 IV 劑量的阿尼魯單抗 C 平均
圖 29A：105 mg SC QW。 圖 29B ：120 mg SC QW。 圖 29C：與1000 mg IV Q4W重疊。 [ 圖 30 ] ： SC QW 至 300 mg IV Q4W 的 C 平均 中位比率
圖 30A：假設81%的生體可用率。 圖 30B：假設70%的生體可用率。 [ 圖 31 ] ：阿尼魯單抗平均濃度相對於帶狀皰疹發病率的關係
研究1013中接受安慰劑、300 mg IV阿尼魯單抗或1000 mg IV阿尼魯單抗的患者中的帶狀皰疹發病率（%）。 [ 圖 32 ] . 輸送裝置
藉由注射裝置 [1] [9]如預填充式注射器（PFS）（ 圖 32A）或自動注射器（AI）（ 圖 32B）投與阿尼魯單抗。 [ 圖 33 ] . 自動注射器
分解圖（ 圖 33A）、組裝圖（ 圖 33B）和填充有藥物物質（ 圖 33C）的用於投與阿尼魯單抗或其功能變體的自動注射器。 [ 圖 34 ] . 帶附件的預填充式注射器
用於阿尼魯單抗或其功能變體的帶附件的預填充式注射器（APFS）。初級管（primary tube）以組裝形式（ 圖 34A）和分解圖（ 圖 34B）示出。具有其附加元件的APFS以組裝形式（ 圖 34C）和分解圖（ 圖 34D）示出。 [ 圖 35 ] . 用於輸送裝置的包裝
無
 

          <![CDATA[<110> 瑞典商阿斯特捷利康公司（AstraZeneca AB）]]>
          <![CDATA[<120> 皮膚紅斑狼瘡之治療]]>
          <![CDATA[<130> IFNAR-775-WO-PCT]]>
          <![CDATA[<150> US63/178750]]>
          <![CDATA[<151> 2021-04-23]]>
          <![CDATA[<160> 24]]>
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          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Ser Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Ile Arg Tyr Ser Pro Ser Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Thr Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg His Asp Ile Glu Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
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          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 
                      20                  25                  30          
          Phe Phe Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Leu Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Arg Leu Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Ser Ala 
                          85                  90                  95      
          Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105             
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          Asn Tyr Trp Ile Ala 
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          <![CDATA[<400> 4]]>
          Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Ile Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210> 5]]>
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          His Asp Ile Glu Gly Phe Asp Tyr 
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          Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Phe Phe Ala 
          1               5                   10          
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          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<223>]]> LCDR2
          <![CDATA[<400> 7]]>
          Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr 
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          <![CDATA[<211> 9]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> LCDR3]]>
          <![CDATA[<400> 8]]>
          Gln Gln Tyr Asp Ser Ser Ala Ile Thr 
          1               5                   
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<223> 輕鏈恒定區]]>
          <![CDATA[<400> 9]]>
          Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 
          1               5                   10                  15      
          Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 
                      20                  25                  30          
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
              50                  55                  60                  
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 
                          85                  90                  95      
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
                      100                 105         
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 重鏈恒定區]]>
          <![CDATA[<400> 10]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210> 11]]>
          <![CDATA[<211> 440]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 重鏈]]>
          <![CDATA[<400> 11]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Ser Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Ile Arg Tyr Ser Pro Ser Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Thr Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg His Asp Ile Glu Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 
                  115                 120                 125             
          Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys 
              130                 135                 140                 
          Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His 
              210                 215                 220                 
          Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 
                          245                 250                 255     
          Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 
                      260                 265                 270         
          Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 
                  275                 280                 285             
          Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 
              290                 295                 300                 
          Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile 
                          325                 330                 335     
          Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 
                      340                 345                 350         
          Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 
                  355                 360                 365             
          Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 
              370                 375                 380                 
          Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 
                          405                 410                 415     
          Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 
                      420                 425                 430         
          His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 
                  435                 440 
          <![CDATA[<210> 12]]>
          <![CDATA[<211> 215]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 輕鏈]]>
          <![CDATA[<400> 12]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 
                      20                  25                  30          
          Phe Phe Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Leu Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Arg Leu Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Ser Ala 
                          85                  90                  95      
          Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 
                      100                 105                 110         
          Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 
                  115                 120                 125             
          Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 
              130                 135                 140                 
          Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 
                      180                 185                 190         
          Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 
                  195                 200                 205             
          Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215 
          <![CDATA[<210> 13]]>
          <![CDATA[<211> 80]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> H15D10 (VH)]]>
          <![CDATA[<400> 13]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Val Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Ser Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly His Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          <![CDATA[<210> 14]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> L8C3 (VL)]]>
          <![CDATA[<400> 14]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Gly Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Met Glu His Ala Pro Pro 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 
                      100                 105             
          <![CDATA[<210> 15]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> L16C]]>11 (VL)
          <![CDATA[<400> 15]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ile Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Ser Val Ser Thr Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Arg Phe Pro 
                          85                  90                  95      
          Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105             
          <![CDATA[<210> 16]]>
          <![CDATA[<211> 117]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> H19B7 (VH)]]>
          <![CDATA[<400> 16]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Ser Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ile Ile Tyr Pro Ser Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly His Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg His Asp Val Glu Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
          <![CDATA[<210> 17]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> QX006N (VH)]]>
          <![CDATA[<400> 17]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Val Ile Asn Val Tyr Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys 
              50                  55                  60                  
          Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Glu Asp Val Ala Val Tyr Met Ala Ile Asp Leu Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210> 18]]>
          <![CDATA[<211> 111]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> QX006N (VL)]]>
          <![CDATA[<400> 18]]>
          Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Gln 
                      20                  25                  30          
          Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Ser Gly Thr Lys Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Ile Tyr Gly Asp Gly Ala 
                          85                  90                  95      
          Asp Asp Gly Ile Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210> 19]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
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          <![CDATA[<223> QX006N (HCDR1)]]>
          <![CDATA[<400> 19]]>
          Ser Tyr Tyr Met Thr 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 20]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> QX006N (HCDR2)]]>
          <![CDATA[<400> 20]]>
          Val Ile Asn Val Tyr Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 21]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> QX006N (HCDR3)]]>
          <![CDATA[<400> 21]]>
          Glu Asp Val Ala Val Tyr Met Ala Ile Asp Leu 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 22]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> QX006N (LCDR1)]]>
          <![CDATA[<400> 22]]>
          Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Gln Leu Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 23]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
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          <![CDATA[<400> 23]]>
          Asp Ala Ser Ser Leu Ala Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 24]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          <![CDATA[<223> QX006N (LCDR3)]]>
          <![CDATA[<400> 24]]>
          Leu Gly Ile Tyr Gly Asp Gly Ala Asp Asp Gly Ile Ala 
          1               5                   10
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
Figure 12_A0101_SEQ_0009
Figure 12_A0101_SEQ_0010
Figure 12_A0101_SEQ_0011
Figure 12_A0101_SEQ_0012

Claims (66)

  1. 一種在有需要的受試者中治療皮膚紅斑狼瘡（CLE）之方法，該方法包括向該受試者投與I型IFN受體（IFNAR1）抑制劑，其中該方法降低該受試者的CLE疾病活動性。
  2. 如請求項1所述之方法，其中該IFNAR1抑制劑係對IFNAR1具有特異性的人單株抗體，視需要是經修飾的IgG1類人單株抗體。
  3. 如請求項2所述之方法，其中該抗體包含： (a)    包含SEQ ID NO: 3的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區1（HCDR1）； (b)    包含SEQ ID NO: 4的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區2（HCDR2）； c)     包含SEQ ID NO: 5的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區3（HCDR3）； (d)    包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6的輕鏈可變區互補決定區1（LCDR1）； (e)    包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7的輕鏈可變區互補決定區2（LCDR2）；以及 (f)    包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8的輕鏈可變區互補決定區3（LCDR3）。
  4. 如請求項2或3所述之方法，其中該抗體包含：(a) 包含SEQ ID NO: 1的胺基酸序列的人重鏈可變區；(b) 包含SEQ ID NO: 2的胺基酸序列的人輕鏈可變區；(c) 包含SEQ ID NO: 9的胺基酸序列的人輕鏈恒定區；和 (d) 包含SEQ ID NO: 10的胺基酸序列的人重鏈恒定區。
  5. 如請求項2至4中任一項所述之方法，其中該抗體在Fc區包含L234F的胺基酸取代，如由Kabat中所示的EU索引進行編號，並且其中與未經修飾的抗體相比所述抗體對至少一種Fc配位基表現出降低的親和力。
  6. 如請求項2至5中任一項所述之方法，其中該抗體包含：(a) 包含SEQ ID NO: 11的胺基酸序列的人重鏈；和 (b) 包含SEQ ID NO: 12的胺基酸序列的人輕鏈。
  7. 如任一前述請求項所述之方法，其中該IFNAR1抑制劑係阿尼魯單抗或其功能變體。
  8. 如請求項7所述之方法，該方法包括向該受試者投與靜脈內劑量的阿尼魯單抗或其功能變體。
  9. 如請求項8所述之方法，其中該靜脈內劑量係 ≥ 300 mg阿尼魯單抗或其功能變體。
  10. 如請求項8或9所述之方法，其中該靜脈內劑量 ≤ 1000 mg。
  11. 如請求項8中任一項所述之方法，其中該靜脈內劑量係約300 mg、約900 mg或約1000 mg。
  12. 如請求項8至12中任一項所述之方法，其中每四週（Q4W）投與該靜脈內劑量。
  13. 如請求項7至12中任一項所述之方法，該方法包括投與皮下劑量的阿尼魯單抗或其功能變體。
  14. 如請求項13所述之方法，其中該皮下劑量係 ＞ 105 mg並且 ＜ 150 mg阿尼魯單抗或其功能變體。
  15. 如請求項14所述之方法，其中該皮下劑量係 ≤ 135 mg阿尼魯單抗或其功能變體。
  16. 如請求項15所述之方法，其中該皮下劑量為約120 mg。
  17. 如請求項13至16中任一項所述之方法，其中以單個投與步驟投與該皮下劑量。
  18. 如請求項13至17中任一項所述之方法，其中按6天-8天的間隔投與該皮下劑量。
  19. 如請求項13至18中任一項所述之方法，其中每週一次投與該皮下劑量。
  20. 如請求項13至19中任一項所述之方法，其中該皮下劑量的體積係約0.5 ml至約1 ml。
  21. 如請求項20所述之方法，其中該皮下劑量的體積係約0.8 ml。
  22. 如任一前述請求項所述之方法，其中降低該受試者中的CLE疾病活動性包括治療該受試者的CLE或與治療前相比降低該受試者的皮疹。
  23. 如請求項22所述之方法，其中降低該受試者中的CLE疾病活動性包括使該受試者中的皮疹消退。
  24. 如任一前述請求項所述之方法，其中降低CLE疾病活動性包括與治療前相比 ≥ 50%皮疹改善。
  25. 如請求項24所述之方法，其中降低CLE疾病活動性包括如藉由mCLASI評估的與治療前相比 ≥ 50%皮疹改善。
  26. 如任一前述請求項所述之方法，其中該受試者在治療前的CLASI評分 ≥ 6。
  27. 如任一前述請求項所述之方法，其中該受試者在治療前的CLASI評分 ≥ 10。
  28. 如任一前述請求項所述之方法，其中該受試者在治療前的mCLASI評分 ≥ 6。
  29. 如任一前述請求項所述之方法，其中該受試者在治療前的mCLASI評分 ≥ 10。
  30. 如任一前述請求項所述之方法，其中治療第4週，實現CLE活動性降低。
  31. 如任一前述請求項所述之方法，其中該IFNAR1抑制劑降低了皮膚中干擾素刺激的基因表現。
  32. 如任一前述請求項所述之方法，其中該受試者在治療前患有中度至重度CLE。
  33. 如請求項32所述之方法，其中中度至重度CLE被定義為CLASI評分 ≥ 10。
  34. 如任一前述請求項所述之方法，其中該受試者係治療前I型干擾素刺激的基因標記（IFNGS）測試高的患者。
  35. 如任一前述請求項所述之方法，該方法包括將該受試者鑒定為治療前IFNGS測試高的患者。
  36. 如任一前述請求項所述之方法，該方法包括在該受試者中進行類固醇節制，其中投與給該受試者的類固醇的劑量從基線時的節制前劑量逐漸減量到節制後劑量。
  37. 如請求項36所述之方法，其中該節制後劑量係 ≤ 7.5 mg/天普賴鬆或普賴鬆等效劑量。
  38. 如請求項36或37中任一項所述之方法，其中該節制前劑量係20 mg/天普賴鬆或普賴鬆等效劑量。
  39. 如請求項36至38中任一項所述之方法，其中該類固醇包括糖皮質激素。
  40. 如請求項39所述之方法，其中該類固醇包括口服糖皮質激素。
  41. 如請求項36-40中任一項所述之方法，其中該類固醇選自由氫化可體松、莫米松、氟替卡松、丙酮氟洛皮質醇、氟輕鬆、丙酮縮氟氫羥龍、環索奈德、布地奈德、倍氯米松、地夫可特、氟尼縮松、二丙酸倍氯米松、倍他米松、戊酸貝皮質醇、甲基普賴蘇穠、地塞米松、普賴蘇穠、皮質醇、曲安西龍、氯倍他索、丙酸倍氯松、丁酸倍氯松、可體松、皮質酮、氯可托龍、二羥基可體松、阿氯米松、安西奈德、戊酸二氟可龍、氟可龍、氟潑尼定、氟雄諾龍、氟米龍、哈西奈德、烏倍他索、地索奈德、雙氟拉松、氟氫縮松、氟洛奈皮質醇、潑尼卡酯、去氫氧迪皮質醇、氟普賴蘇穠、普賴鬆、氮卓斯丁、地塞米松21-磷酸鹽、氟氫可體松、氟米松、氟洛奈皮質醇、鹵普賴鬆、氫化可體松17-戊酸酯、氫化可體松17-丁酸酯、氫化可體松21-乙酸酯、普賴蘇穠、普賴蘇穠21-磷酸鹽、丙酸倍氯松、丙酮特安皮質醇、或其混合物組成之群組。
  42. 如請求項36至41中任一項所述之方法，其中該類固醇係普賴鬆。
  43. 一種用於在如請求項1-42中任一項所述之方法中使用的單位劑量，其中該單位劑量包含 ＞ 105 mg並且 ≤ 150 mg阿尼魯單抗或其功能變體。
  44. 用於如請求項43所述使用的單位劑量，其中該單位劑量包含 ≤ 135 mg阿尼魯單抗或其功能變體。
  45. 用於如請求項43或44所述使用的單位劑量，其中該單位劑量包含約120 mg阿尼魯單抗或其功能變體。
  46. 用於如請求項45所述使用的單位劑量，其中該單位劑量基本上由 ＞ 105 mg並且 ＜ 150 mg阿尼魯單抗或其功能變體組成。
  47. 用於如請求項46所述使用的單位劑量，該單位劑量基本上由 ≤ 135 mg阿尼魯單抗或其功能變體組成。
  48. 用於如請求項47所述使用的單位劑量，該單位劑量基本上由約120 mg阿尼魯單抗或其功能變體組成。
  49. 用於如請求項43至48所述使用的單位劑量，其中該單位劑量中阿尼魯單抗或其功能變體的濃度為約150 mg/ml。
  50. 用於如請求項43至49所述使用的單位劑量，其中該單位劑量的體積為約0.8 ml。
  51. 用於如請求項43至50所述使用的單位劑量，其中該單位劑量包含約150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、約25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑之配製物。
  52. 一種用於在如請求項1-42中任一項所述之方法中使用的藥物組成物，其中該藥物組成物包含阿尼魯單抗或其功能變體。
  53. 一種注射裝置，其包含如請求項43-51中任一項所述之單位劑量或如請求項52所述之藥物組成物。
  54. 如請求項53所述之注射裝置，其中該注射裝置係預填充式注射器（PFS）。
  55. 如請求項54所述之注射裝置，其中該注射裝置係帶附件的預填充式注射器（AFPS）。
  56. 如請求項53所述之注射裝置，其中該注射裝置係自動注射器。
  57. 一種套組，其包含如請求項53至56中任一項所述之注射裝置和使用說明書。
  58. 如請求項57所述之套組，其中該使用說明書包括向受試者皮下投與該藥物組成物或單位劑量的說明書。
  59. 如請求項57或58所述之套組，其中該使用說明書指定該注射裝置、單位劑量和/或藥物組成物用於在治療CLE中使用。
  60. 如請求項59所述之套組，其中該使用說明書指定該注射裝置、單位劑量和/或藥物組成物用於在如請求項1至42中任一項所述之方法中使用。
  61. 如請求項59所述之套組，其中該使用說明書指定該注射裝置、單位劑量和/或藥物組成物用於在治療中度至重度CLE中使用。
  62. 如請求項57至60中任一項所述之套組，該套組包含包裝，其中該包裝適配於容納該注射裝置和該使用說明書。
  63. 如請求項57至61中任一項所述之套組，其中該使用說明書附在該注射裝置上。
  64. 如請求項57至62中任一項所述之套組，其中該使用說明書包括投與 ≤ 135 mg阿尼魯單抗或其功能變體的說明書。
  65. 如請求項57至63中任一項所述之套組，其中該使用說明書包括投與120 mg阿尼魯單抗或其功能變體的說明書。
  66. 如請求項57至64中任一項所述之套組，其中該使用說明書包括每週投與120 mg阿尼魯單抗或其功能變體的說明書。
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