JP2023546361A - ループスにおける紅斑の治療 - Google Patents
ループスにおける紅斑の治療 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023546361A JP2023546361A JP2023521356A JP2023521356A JP2023546361A JP 2023546361 A JP2023546361 A JP 2023546361A JP 2023521356 A JP2023521356 A JP 2023521356A JP 2023521356 A JP2023521356 A JP 2023521356A JP 2023546361 A JP2023546361 A JP 2023546361A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- patient
- anifrolumab
- patients
- sle
- bilag
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 96
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 title claims abstract description 42
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 title claims abstract description 40
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 title claims description 28
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims abstract description 192
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 130
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims abstract description 86
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229950010117 anifrolumab Drugs 0.000 claims description 236
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 57
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 57
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 55
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 claims description 51
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 42
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 41
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 claims description 35
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 claims description 35
- 206010037844 rash Diseases 0.000 claims description 35
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 31
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 24
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 24
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 23
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 23
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 22
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 claims description 21
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims description 21
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 19
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 19
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 claims description 18
- 101000852870 Homo sapiens Interferon alpha/beta receptor 1 Proteins 0.000 claims description 17
- 102100036714 Interferon alpha/beta receptor 1 Human genes 0.000 claims description 17
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 16
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 16
- 230000004547 gene signature Effects 0.000 claims description 14
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 14
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 claims description 13
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 claims description 12
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 claims description 10
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims description 10
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 claims description 10
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 10
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 claims description 9
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 claims description 9
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 9
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 claims description 9
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 claims description 9
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 claims description 9
- 201000006306 Cor pulmonale Diseases 0.000 claims description 8
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 8
- 108010028780 Complement C3 Proteins 0.000 claims description 7
- 108010028778 Complement C4 Proteins 0.000 claims description 7
- 101000959820 Homo sapiens Interferon alpha-1/13 Proteins 0.000 claims description 7
- 102100040019 Interferon alpha-1/13 Human genes 0.000 claims description 7
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 7
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 claims description 7
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 claims description 7
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 7
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 7
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 claims description 7
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 7
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 claims description 6
- -1 fluandrenolone Chemical compound 0.000 claims description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 6
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 claims description 5
- HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N Mizoribine Chemical compound OC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 claims description 5
- 229950000844 mizoribine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 claims description 5
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 5
- WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N Fluocinonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N 0.000 claims description 4
- 208000028070 Vascular pulmonary disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229960004703 clobetasol propionate Drugs 0.000 claims description 4
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000785 fluocinonide Drugs 0.000 claims description 4
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 claims description 4
- 208000017445 musculoskeletal system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 claims description 4
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 claims description 4
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims description 3
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 claims description 3
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 3
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 claims description 3
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 claims description 3
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 claims description 3
- MYYIMZRZXIQBGI-HVIRSNARSA-N 6alpha-Fluoroprednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3C[C@H](F)C2=C1 MYYIMZRZXIQBGI-HVIRSNARSA-N 0.000 claims description 2
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 claims description 2
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims description 2
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 claims description 2
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HHJIUUAMYGBVSD-YTFFSALGSA-N Diflucortolone valerate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)COC(=O)CCCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O HHJIUUAMYGBVSD-YTFFSALGSA-N 0.000 claims description 2
- MUQNGPZZQDCDFT-JNQJZLCISA-N Halcinonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CCl)[C@@]1(C)C[C@@H]2O MUQNGPZZQDCDFT-JNQJZLCISA-N 0.000 claims description 2
- YCISZOVUHXIOFY-HKXOFBAYSA-N Halopredone acetate Chemical compound C1([C@H](F)C2)=CC(=O)C(Br)=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](OC(C)=O)(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O YCISZOVUHXIOFY-HKXOFBAYSA-N 0.000 claims description 2
- DERCOWNWEPPIHD-UHFFFAOYSA-N [17-(2-chloroacetyl)-9-fluoro-11-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] butanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=CC2(C)C2(F)C1C1CC(C)C(C(=O)CCl)(OC(=O)CCC)C1(C)CC2O DERCOWNWEPPIHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003099 amcinonide Drugs 0.000 claims description 2
- ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N amcinonide Chemical compound O([C@@]1([C@H](O2)C[C@@H]3[C@@]1(C[C@H](O)[C@]1(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]13)C)C(=O)COC(=O)C)C12CCCC1 ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 claims description 2
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 claims description 2
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004311 betamethasone valerate Drugs 0.000 claims description 2
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002842 clobetasol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004299 clocortolone Drugs 0.000 claims description 2
- YMTMADLUXIRMGX-RFPWEZLHSA-N clocortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(Cl)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O YMTMADLUXIRMGX-RFPWEZLHSA-N 0.000 claims description 2
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 claims description 2
- BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N cortisol 17-butyrate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N 0.000 claims description 2
- FZCHYNWYXKICIO-FZNHGJLXSA-N cortisol 17-valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FZCHYNWYXKICIO-FZNHGJLXSA-N 0.000 claims description 2
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001145 deflazacort Drugs 0.000 claims description 2
- FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N deflazacort Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)=N[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003662 desonide Drugs 0.000 claims description 2
- WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N desonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002593 desoximetasone Drugs 0.000 claims description 2
- VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N desoximetasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N 0.000 claims description 2
- VQODGRNSFPNSQE-CXSFZGCWSA-N dexamethasone phosphate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP(O)(O)=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VQODGRNSFPNSQE-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003970 diflucortolone valerate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002011 fludrocortisone Drugs 0.000 claims description 2
- AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N fludrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003469 flumetasone Drugs 0.000 claims description 2
- WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N flumethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N 0.000 claims description 2
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 claims description 2
- 229940043075 fluocinolone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003973 fluocortolone Drugs 0.000 claims description 2
- GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N fluocortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001048 fluorometholone Drugs 0.000 claims description 2
- FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N fluorometholone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@]2(F)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N 0.000 claims description 2
- YVHXHNGGPURVOS-SBTDHBFYSA-N fluprednidene Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](C(=C)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YVHXHNGGPURVOS-SBTDHBFYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000618 fluprednisolone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 claims description 2
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 claims description 2
- 229960002383 halcinonide Drugs 0.000 claims description 2
- 229940115747 halobetasol Drugs 0.000 claims description 2
- 229950008940 halopredone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001524 hydrocortisone butyrate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 claims description 2
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 2
- JDOZJEUDSLGTLU-VWUMJDOOSA-N prednisolone phosphate Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JDOZJEUDSLGTLU-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 2
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 claims description 2
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 claims description 2
- LEHFPXVYPMWYQD-XHIJKXOTSA-N ulobetasol Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O LEHFPXVYPMWYQD-XHIJKXOTSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 139
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 139
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 41
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 41
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 41
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 39
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 32
- 229940124624 oral corticosteroid Drugs 0.000 description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 29
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 21
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 20
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 17
- 241000722921 Tulipa gesneriana Species 0.000 description 17
- 230000008859 change Effects 0.000 description 17
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 17
- 229940028444 muse Drugs 0.000 description 16
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 16
- 108010086140 Interferon alpha-beta Receptor Proteins 0.000 description 14
- 102000007438 Interferon alpha-beta Receptor Human genes 0.000 description 14
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 14
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 14
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 14
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 14
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 14
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 14
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 13
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 12
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 12
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 12
- 206010023232 Joint swelling Diseases 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 11
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 11
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 11
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 10
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 10
- 229950009760 epratuzumab Drugs 0.000 description 10
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 10
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 10
- 101150103227 IFN gene Proteins 0.000 description 9
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 9
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 9
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 8
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 8
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 8
- 238000013461 design Methods 0.000 description 8
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 229940033495 antimalarials Drugs 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- 229950010265 tabalumab Drugs 0.000 description 7
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- 102100036922 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 13B Human genes 0.000 description 6
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 6
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 6
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 6
- 229960003697 abatacept Drugs 0.000 description 5
- 229960000106 biosimilars Drugs 0.000 description 5
- 210000000811 metacarpophalangeal joint Anatomy 0.000 description 5
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 5
- 238000013105 post hoc analysis Methods 0.000 description 5
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 5
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 4
- 102000016918 Complement C3 Human genes 0.000 description 4
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 4
- 108700002718 TACI receptor-IgG Fc fragment fusion Proteins 0.000 description 4
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 4
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 4
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 4
- 108010028006 B-Cell Activating Factor Proteins 0.000 description 3
- 101000840275 Homo sapiens Interferon alpha-inducible protein 27, mitochondrial Proteins 0.000 description 3
- 101000840293 Homo sapiens Interferon-induced protein 44 Proteins 0.000 description 3
- 101000959664 Homo sapiens Interferon-induced protein 44-like Proteins 0.000 description 3
- 101000657037 Homo sapiens Radical S-adenosyl methionine domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 3
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 3
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 3
- 102100029607 Interferon-induced protein 44 Human genes 0.000 description 3
- 102100039953 Interferon-induced protein 44-like Human genes 0.000 description 3
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 3
- 102100033749 Radical S-adenosyl methionine domain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 3
- 101710181056 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 13B Proteins 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 3
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- YVJGIGDFHMIDFH-FTWQHDNSSA-N n-[(2s,3r,4r,5r,6r)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-methoxyoxan-3-yl]-5-(dimethylamino)naphthalene-1-sulfonamide Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C(N(C)C)C=CC=C12 YVJGIGDFHMIDFH-FTWQHDNSSA-N 0.000 description 3
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 101150042997 21 gene Proteins 0.000 description 2
- FZNQEUJMJZGYNA-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-hydroxy-2-phenylindol-3-yl)-(4-methoxyphenyl)methyl]morpholine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C2=CC=CC=C2N(O)C=1C=1C=CC=CC=1)N1CCOCC1 FZNQEUJMJZGYNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010009522 AMG623 peptibody Proteins 0.000 description 2
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 102100029604 Interferon alpha-inducible protein 27, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 2
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 2
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 2
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 229950009925 atacicept Drugs 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229960003270 belimumab Drugs 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229950004201 blisibimod Drugs 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 2
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 2
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 2
- 238000011176 pooling Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 2
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027769 2'-5'-oligoadenylate synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100027621 2'-5'-oligoadenylate synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100035389 2'-5'-oligoadenylate synthase 3 Human genes 0.000 description 1
- YMZPQKXPKZZSFV-CPWYAANMSA-N 2-[3-[(1r)-1-[(2s)-1-[(2s)-2-[(1r)-cyclohex-2-en-1-yl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl]piperidine-2-carbonyl]oxy-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(OCC(O)=O)C=CC=1)OC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@@H]([C@H]2C=CCCC2)C=2C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=2)CCCC1 YMZPQKXPKZZSFV-CPWYAANMSA-N 0.000 description 1
- GTVAUHXUMYENSK-RWSKJCERSA-N 2-[3-[(1r)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-[(2s)-1-[(2s)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pent-4-enoyl]piperidine-2-carbonyl]oxypropyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(OCC(O)=O)C=CC=1)OC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@@H](CC=C)C=2C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=2)CCCC1 GTVAUHXUMYENSK-RWSKJCERSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- XGWFJBFNAQHLEF-UHFFFAOYSA-N 9-anthroic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 XGWFJBFNAQHLEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100297694 Arabidopsis thaliana PIP2-7 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940124292 CD20 monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282461 Canis lupus Species 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 229920001076 Cutan Polymers 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N Dapsone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006926 Discoid Lupus Erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 102100039922 E3 ISG15-protein ligase HERC5 Human genes 0.000 description 1
- 108010008177 Fd immunoglobulins Proteins 0.000 description 1
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 101001008907 Homo sapiens 2'-5'-oligoadenylate synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001008910 Homo sapiens 2'-5'-oligoadenylate synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000597332 Homo sapiens 2'-5'-oligoadenylate synthase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 1
- 101001035145 Homo sapiens E3 ISG15-protein ligase HERC5 Proteins 0.000 description 1
- 101001082070 Homo sapiens Interferon alpha-inducible protein 6 Proteins 0.000 description 1
- 101001128393 Homo sapiens Interferon-induced GTP-binding protein Mx1 Proteins 0.000 description 1
- 101001082065 Homo sapiens Interferon-induced protein with tetratricopeptide repeats 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001082060 Homo sapiens Interferon-induced protein with tetratricopeptide repeats 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001065568 Homo sapiens Lymphocyte antigen 6E Proteins 0.000 description 1
- 101000604998 Homo sapiens Lysosome-associated membrane glycoprotein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001067396 Homo sapiens Phospholipid scramblase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000635777 Homo sapiens Receptor-transporting protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000828739 Homo sapiens SPATS2-like protein Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- 101001057508 Homo sapiens Ubiquitin-like protein ISG15 Proteins 0.000 description 1
- 101000644847 Homo sapiens Ubl carboxyl-terminal hydrolase 18 Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102100027354 Interferon alpha-inducible protein 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100031802 Interferon-induced GTP-binding protein Mx1 Human genes 0.000 description 1
- 102100027355 Interferon-induced protein with tetratricopeptide repeats 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100027302 Interferon-induced protein with tetratricopeptide repeats 3 Human genes 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 102100032131 Lymphocyte antigen 6E Human genes 0.000 description 1
- 102100038213 Lysosome-associated membrane glycoprotein 3 Human genes 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 208000007117 Oral Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 101150037263 PIP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100034627 Phospholipid scramblase 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 101000908657 Rattus norvegicus Deoxyuridine 5'-triphosphate nucleotidohydrolase Proteins 0.000 description 1
- 102100030854 Receptor-transporting protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102100023521 SPATS2-like protein Human genes 0.000 description 1
- 101100456541 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) MEC3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100262439 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) UBA2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100483663 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) UFD1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010058556 Serositis Diseases 0.000 description 1
- 206010041660 Splenomegaly Diseases 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- 102100027266 Ubiquitin-like protein ISG15 Human genes 0.000 description 1
- 102100020726 Ubl carboxyl-terminal hydrolase 18 Human genes 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 229940046731 calcineurin inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N danazol Chemical compound C1[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=CC2=C1C=NO2 POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N 0.000 description 1
- 229960000766 danazol Drugs 0.000 description 1
- 229960000860 dapsone Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000012362 drug development process Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 210000001513 elbow Anatomy 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 208000018555 lymphatic system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 210000003519 mature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- AEUKDPKXTPNBNY-XEYRWQBLSA-N mcp 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 AEUKDPKXTPNBNY-XEYRWQBLSA-N 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000009854 mucosal lesion Effects 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003557 neuropsychological effect Effects 0.000 description 1
- 229940046166 oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- 230000036211 photosensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000013439 planning Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 208000037922 refractory disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018320 severe joint pain Diseases 0.000 description 1
- 210000002832 shoulder Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000475 sunscreen effect Effects 0.000 description 1
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical group OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010472 type I IFN response Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
- A61M5/178—Syringes
- A61M5/28—Syringe ampoules or carpules, i.e. ampoules or carpules provided with a needle
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
Abstract
本開示は、全身性エリテマトーデス(SLE)の治療のための方法及び組成物に関する。本開示は、特に、多臓器ドメインにわたるSLEにおける紅斑の治療に関する。
Description
1.1 全身性エリテマトーデス(SLE)
全身性エリテマトーデス(SLE)は、病因が未知である多臓器の身体障害性の慢性自己免疫リウマチ疾患である。特に、中等度又は重度疾患を有する対象におけるSLEの治療においては、満たされない実質的な医学的必要性がある。多数の対象において、長期予後は不良のままである。
全身性エリテマトーデス(SLE)は、病因が未知である多臓器の身体障害性の慢性自己免疫リウマチ疾患である。特に、中等度又は重度疾患を有する対象におけるSLEの治療においては、満たされない実質的な医学的必要性がある。多数の対象において、長期予後は不良のままである。
SLEの治療に関連する有意な課題は、SLEの異質な臨床症状である(非特許文献1)。SLEでは、あらゆる臓器が冒され、皮膚、関節、及び腎臓は、最も高頻度に冒されることがある(非特許文献2~4)。不十分な疾患制御は、進行性臓器障害、生活の質の不良、及び死亡率増加を引き起こし、SLEを有する全患者の約半数は、診断から10年以内に臓器障害を発現する(非特許文献5、6)。多臓器系にわたるSLE疾患活動性を改善するような医学的介入が必要であり続ける。
SLEの臨床症状として、限定はされないが、全身症状、脱毛症、発疹、漿膜炎、関節炎、腎炎、血管炎、リンパ節腫脹、脾腫、溶血性貧血、認知機能障害及び他の神経系障害が挙げられる。増加する入院及び慢性経口コルチコステロイド(OCS)を含む投薬の副作用及び他の免疫抑制治療は、SLEにおける疾患負荷を増大させる(非特許文献7~9)。
SLEの治療に現在用いられている治療法の全ては、周知の有害作用特性を有し、新たな標的化療法、特に、コルチコステロイド及び細胞傷害性薬剤の必要性を低減し得る薬剤を特定するという医学的必要性がある。ヒドロキシクロロキンが円板状ループス及びSLEにおける使用のために認可されてから約50年以内に、SLEに対する新しい治療(ベリムマブ)が、米国食品医薬品局(Food and Drug Administration)(FDA)及び欧州医薬品庁(European Medical Agency)(EMA)によって唯一認可された。しかし、ベリムマブは、あらゆる所で認可されるわけでなく、摂取は限られている。アザチオプリン、シクロホスファミド、及びミコフェノール酸モフェチル/ミコフェノール酸など、SLEの治療に現在用いられる多くの薬剤は、疾患に対して認可されていない。さらに、これらの薬剤の全てが、十分に文書化された安全性の課題を有し、ループスの全徴候に対して、全ての患者において有効であるわけでない。抗マラリア薬(例えば、ヒドロキシクロロキン)及びコルチコステロイドを用いて、関節痛、関節炎、及び発疹を制御することができる。その他の治療は、非ステロイド抗炎症薬(NSAID);発熱、関節痛、及び関節炎に対する鎮痛薬;並びに光線過敏を最小化するための局所日焼け止めを含む。長期罹患率の原因になり、早期心血管死亡率に寄与し得る、コルチコステロイドから完全に脱落している中等度又は重度疾患を有する対象を減らすことは困難であることが多い(非特許文献8、10)。たとえ5~10mgのプレドニゾンの少ない1日量の長期使用であっても、白内障、骨粗鬆症、及び冠動脈疾患などの副作用のリスク増加を有する(非特許文献8)。
1.2 SLEに対する治療を見出すという課題
新薬の臨床開発は、成功の可能性が低い、長期間を要する高コストプロセスである。臨床開発に進む分子の場合、最終的に10%未満が健康規制当局によって認可されることになる(非特許文献11)。さらに、生物学的治療薬の早期臨床開発は、小分子の場合よりはるかに長期間を要する。
新薬の臨床開発は、成功の可能性が低い、長期間を要する高コストプロセスである。臨床開発に進む分子の場合、最終的に10%未満が健康規制当局によって認可されることになる(非特許文献11)。さらに、生物学的治療薬の早期臨床開発は、小分子の場合よりはるかに長期間を要する。
第II相試験が、対象疾患を有する少数のボランティアにおいて実施されている。第II相試験は、安全性、薬物動態、及び薬力学を試験するように設計される。第II相試験は、薬物有効性の予備的証拠を提供することがある。しかし、第II相試験の中での少数の参加者及び主要安全性への懸念は、通常、有効性を確立するためのその能力を制限する。第III相試験は、臨床候補の有効性及び安全性を実証することが求められる。決定的に、多くの臨床候補は、第II相で有望性を示していても、第III相で失敗する。第I相試験に入る90%を超える新規な治療薬は、主に有効性又は安全性における失敗が理由で臨床開発中に失敗する。第II相の成功に続く、第III相での成功の確率は、50%未満である(非特許文献12)。
医薬品開発のプロセスは、特にSLEに対しては困難である。これは、SLEが特に複雑であり、十分に理解されていない疾患であることが理由である。SLEの遺伝学への我々の理解が未発達であるだけでなく、他の疾患と比較して、大部分の臨床症状の病態形成への我々の洞察が相対的にまだ限られている。
SLEの複雑性は、新しい治療薬の開発を望んでいても、患者集団が大規模な不均質性を有するという課題を呈する(非特許文献13)。これは、SLEにおける臨床試験のための、例えば、組み入れ基準や一次及び二次エンドポイントの選択に関してのプロトコル設計をさらにより困難にする。各患者における疾患経過を予測することは、さらに困難である。これは必然的に、試験の検出力を低下させるバックグラウンドノイズを増加させる。高いプラセボの奏効率は、試験された新薬が有効性シグナルを示し得る範囲を制限し、臨床試験の実施及び解釈をさらにより困難なものにする。
SLEに対する有効な治療薬の開発が困難であることから、臨床試験におけるこの領域内では、治療薬の失敗率が、他の適応症に対する治療薬と比較して、さらにより高くなる。したがって、SLEの治療のための新規な治療薬の開発は、極めて困難であることが判明している。第II相で有望性を示したが、後の相又は第III相試験において有効性及び/又は安全性を示さなかった臨床候補の例は多数存在する。
1.3 タバルマブ
タバルマブ(LY2127399)は、可溶性及び膜結合性の双方のB細胞活性化因子(BAFF)に結合するヒトIgG4モノクローナル抗体である。タバルマブの有効性及び安全性は、中等度~重度SLEを有する患者における、2通りの52週の第III相多施設無作為化二重盲検プラセボ対照試験(ILLUMINATE-1及びILLUMINATE-2)において評価された。一次エンドポイントは、52週目でSLE応答者指数5(SRI-5)の応答を達成する患者の割合であった。ILLUMINATE-1(NCT01196091)では、一次エンドポイントは、満たされなかった。主要な二次有効性エンドポイント(OCSスペアリング、重度紅斑までの時間、最終24時間における最悪疲労)についても、タバルマブの生物学的活性の薬力学的証拠(抗dsDNA、全B細胞、及び免疫グロブリンの有意な減少)にもかかわらず、統計学的有意性を達成しなかった(非特許文献14)。より高い用量群(2週ごとにタバルマブ120mg)におけるILLUMINATE-2(NCT01205438)では、一次エンドポイントは満たされた。しかし、OCSスペアリングを含む二次エンドポイントは、満たされなかった(非特許文献15)。ILLUMINATE-1及びILLUMINATE-2の後、タバルマブの開発は、効果量が小さく、他の重要な臨床エンドポイントを満たすことができないことを仮定して、中止された。
タバルマブ(LY2127399)は、可溶性及び膜結合性の双方のB細胞活性化因子(BAFF)に結合するヒトIgG4モノクローナル抗体である。タバルマブの有効性及び安全性は、中等度~重度SLEを有する患者における、2通りの52週の第III相多施設無作為化二重盲検プラセボ対照試験(ILLUMINATE-1及びILLUMINATE-2)において評価された。一次エンドポイントは、52週目でSLE応答者指数5(SRI-5)の応答を達成する患者の割合であった。ILLUMINATE-1(NCT01196091)では、一次エンドポイントは、満たされなかった。主要な二次有効性エンドポイント(OCSスペアリング、重度紅斑までの時間、最終24時間における最悪疲労)についても、タバルマブの生物学的活性の薬力学的証拠(抗dsDNA、全B細胞、及び免疫グロブリンの有意な減少)にもかかわらず、統計学的有意性を達成しなかった(非特許文献14)。より高い用量群(2週ごとにタバルマブ120mg)におけるILLUMINATE-2(NCT01205438)では、一次エンドポイントは満たされた。しかし、OCSスペアリングを含む二次エンドポイントは、満たされなかった(非特許文献15)。ILLUMINATE-1及びILLUMINATE-2の後、タバルマブの開発は、効果量が小さく、他の重要な臨床エンドポイントを満たすことができないことを仮定して、中止された。
1.4 ブリシビモド
ブリシビモドは、ヒトIgG1 IgのN末端Fc断片に融合された4つのBAFF結合ドメインからなる融合タンパク質である。SLEの治療のためのブリシビモドは、有望な第II相結果を有したが、第III相では成功しなかった。第2相二重盲検無作為化プラセボ対照臨床試験(PEARL-SC)では、血清学的に活動性のSLE及びSELENA-SLEDAIスコア≧6ポイントを有する患者が、3つの異なる用量のブリシビモド又はプラセボに無作為化された(NCT01162681)。24週目、最高用量群(200mgで週1回)は、プラセボ群より有意に高いSRI-5奏効率を有した(非特許文献16)。しかし、持続性の高い疾患活動性(SELENA-SLEDAI≧10ポイント)を有する血清陽性SLE患者に対して実施された、後のプラセボ対照第III相無作為化二重盲検試験(CHABLIS-SC1)において、一次エンドポイント(SRI-6)は、満たされなかった(NCT01395745)。二次エンドポイント(SRI-4及びSRI-8)についても達成されなかった(非特許文献17)。
ブリシビモドは、ヒトIgG1 IgのN末端Fc断片に融合された4つのBAFF結合ドメインからなる融合タンパク質である。SLEの治療のためのブリシビモドは、有望な第II相結果を有したが、第III相では成功しなかった。第2相二重盲検無作為化プラセボ対照臨床試験(PEARL-SC)では、血清学的に活動性のSLE及びSELENA-SLEDAIスコア≧6ポイントを有する患者が、3つの異なる用量のブリシビモド又はプラセボに無作為化された(NCT01162681)。24週目、最高用量群(200mgで週1回)は、プラセボ群より有意に高いSRI-5奏効率を有した(非特許文献16)。しかし、持続性の高い疾患活動性(SELENA-SLEDAI≧10ポイント)を有する血清陽性SLE患者に対して実施された、後のプラセボ対照第III相無作為化二重盲検試験(CHABLIS-SC1)において、一次エンドポイント(SRI-6)は、満たされなかった(NCT01395745)。二次エンドポイント(SRI-4及びSRI-8)についても達成されなかった(非特許文献17)。
1.5 アタシセプト
アタシセプト(TACI-Ig)は、BAFF及びAPRILの双方を中和する完全ヒト組換え融合タンパク質である。SLEの治療のためのアタシセプトの有効性は、2通りの第II相/第III相プラセボ無作為化対照試験(APRIL-LN及びAPRIL-SLE)において評価された。APRIL-LN試験では、SLE腎炎を有する患者における、アタシセプト対プラセボ+標準治療(新たに開始されたMMF及びグルココルチコイド)に対する腎応答を比較した。重篤有害事象が報告された後、試験は中断された。APRIL-SLEでは、新しい紅斑を発現した患者の、BILAG A又はBILAG Bドメインスコアから有意に減少した割合と定義された一次エンドポイントは、より低い用量(75mg)の群において満たされなかった(NCT00624338)。最高用量(150mg)群の患者の治療は、重篤AEに起因して中断された(非特許文献18)。
アタシセプト(TACI-Ig)は、BAFF及びAPRILの双方を中和する完全ヒト組換え融合タンパク質である。SLEの治療のためのアタシセプトの有効性は、2通りの第II相/第III相プラセボ無作為化対照試験(APRIL-LN及びAPRIL-SLE)において評価された。APRIL-LN試験では、SLE腎炎を有する患者における、アタシセプト対プラセボ+標準治療(新たに開始されたMMF及びグルココルチコイド)に対する腎応答を比較した。重篤有害事象が報告された後、試験は中断された。APRIL-SLEでは、新しい紅斑を発現した患者の、BILAG A又はBILAG Bドメインスコアから有意に減少した割合と定義された一次エンドポイントは、より低い用量(75mg)の群において満たされなかった(NCT00624338)。最高用量(150mg)群の患者の治療は、重篤AEに起因して中断された(非特許文献18)。
1.6 アベチムス
アベチムス(LJP394)は、トリエチレングリコール骨格に結合された4つの合成オリゴデオキシヌクレオチドを含み、ここでこれらのオリゴヌクレオチドの97%超は、dsDNAに由来する。薬剤は、抗dsDNA抗体を中和するように設計された。SLE患者における二重盲検プラセボ対照試験では、そのDNAエピトープに対する高親和性抗体を有する患者におけるLJP394による治療により、腎臓での紅斑までの時間が延長され、腎臓での紅斑の数が減少した(非特許文献19)。しかし、一次エンドポイントが腎臓での紅斑までの時間である、より高い用量のアベチムスを用いる後の第III相試験(NCT00089804)では、暫定分析が有効性を示さなかったとき、試験及びさらなる薬品開発が中断された(非特許文献20)。
アベチムス(LJP394)は、トリエチレングリコール骨格に結合された4つの合成オリゴデオキシヌクレオチドを含み、ここでこれらのオリゴヌクレオチドの97%超は、dsDNAに由来する。薬剤は、抗dsDNA抗体を中和するように設計された。SLE患者における二重盲検プラセボ対照試験では、そのDNAエピトープに対する高親和性抗体を有する患者におけるLJP394による治療により、腎臓での紅斑までの時間が延長され、腎臓での紅斑の数が減少した(非特許文献19)。しかし、一次エンドポイントが腎臓での紅斑までの時間である、より高い用量のアベチムスを用いる後の第III相試験(NCT00089804)では、暫定分析が有効性を示さなかったとき、試験及びさらなる薬品開発が中断された(非特許文献20)。
1.7 リツキシマブ
リツキシマブは、キメラ抗CD20モノクローナル抗体である。リツキシマブは、関節リウマチ及びANCA血管炎を含む、いくつかの自己免疫疾患における効果的治療である。ループス腎炎における少数の非制御試験によると、リツキシマブがループス腎炎を有する患者においても潜在的に有効であり得ることが示唆された。リツキシマブの有効性及び安全性は、ミコフェノール酸モフェチル(MMF)及びコルチコステロイド(LUNAR)で同時に治療された、ループス腎炎を有する患者における無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験において評価された(NCT00282347)。リツキシマブ療法では、治療の1年後、臨床成績が改善されなかった(非特許文献21)。中等度~重度SLEを有する患者におけるリツキシマブの有効性及び安全性は、多施設プラセボ無作為化対照化第II相/第III相試験(EXPLORER)において評価された。試験では、ベースライン活動性SLE(≧1の新たなBILAG Aスコア又は≧2のBILAG Bスコアと定義された)を有する患者がリツキシマブ又はプラセボに無作為化された。一次エンドポイントは、52週目に完全な臨床応答(CCR)、部分的な臨床応答(PCR)、又は応答なしを達成する、リツキシマブ対プラセボ治療患者の割合であった。一次エンドポイントは満たされず、52週目のリツキシマブ群及びプラセボ群における完全奏功率及び部分奏功率は類似した。最初の中等度又は重度紅斑までの期間の差異及びHRQOLの変化についても有意でなかった(非特許文献22)。
リツキシマブは、キメラ抗CD20モノクローナル抗体である。リツキシマブは、関節リウマチ及びANCA血管炎を含む、いくつかの自己免疫疾患における効果的治療である。ループス腎炎における少数の非制御試験によると、リツキシマブがループス腎炎を有する患者においても潜在的に有効であり得ることが示唆された。リツキシマブの有効性及び安全性は、ミコフェノール酸モフェチル(MMF)及びコルチコステロイド(LUNAR)で同時に治療された、ループス腎炎を有する患者における無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験において評価された(NCT00282347)。リツキシマブ療法では、治療の1年後、臨床成績が改善されなかった(非特許文献21)。中等度~重度SLEを有する患者におけるリツキシマブの有効性及び安全性は、多施設プラセボ無作為化対照化第II相/第III相試験(EXPLORER)において評価された。試験では、ベースライン活動性SLE(≧1の新たなBILAG Aスコア又は≧2のBILAG Bスコアと定義された)を有する患者がリツキシマブ又はプラセボに無作為化された。一次エンドポイントは、52週目に完全な臨床応答(CCR)、部分的な臨床応答(PCR)、又は応答なしを達成する、リツキシマブ対プラセボ治療患者の割合であった。一次エンドポイントは満たされず、52週目のリツキシマブ群及びプラセボ群における完全奏功率及び部分奏功率は類似した。最初の中等度又は重度紅斑までの期間の差異及びHRQOLの変化についても有意でなかった(非特許文献22)。
1.8 アバタセプト
アバタセプトは、抗原提示細胞の表面上のCD80/86に結合し、T細胞活性化に必要とされるCD-28を通じてシグナル伝達をブロックするCTLA-4融合タンパク質である。前臨床試験では、アバタセプトは、lupuのNZB/NZWマウスモデルにおいて免疫調節活性を有することが実証された(非特許文献23)。非腎SLEの治療のためのアバタセプトは、第IIb相無作為化二重盲検プラセボ対照試験(非特許文献24)(NCT00119678)において評価されている。一次エンドポイントは、ステロイド漸減の開始後、British Isles Lupus Assessment Group(BILAG)指数でのA/Bのスコアに従って(宣告された)新たな紅斑を有する患者の割合であった。一次及び二次エンドポイントは、満たされなかった。
アバタセプトは、抗原提示細胞の表面上のCD80/86に結合し、T細胞活性化に必要とされるCD-28を通じてシグナル伝達をブロックするCTLA-4融合タンパク質である。前臨床試験では、アバタセプトは、lupuのNZB/NZWマウスモデルにおいて免疫調節活性を有することが実証された(非特許文献23)。非腎SLEの治療のためのアバタセプトは、第IIb相無作為化二重盲検プラセボ対照試験(非特許文献24)(NCT00119678)において評価されている。一次エンドポイントは、ステロイド漸減の開始後、British Isles Lupus Assessment Group(BILAG)指数でのA/Bのスコアに従って(宣告された)新たな紅斑を有する患者の割合であった。一次及び二次エンドポイントは、満たされなかった。
1.9 エプラツズマブ
エプラツズマブは、成熟B細胞の表面上のCD22に結合することによってB細胞活性を調節するモノクローナル抗体である。エプラツズマブは、第II相試験でSLEの治療における有効性が最初に実証されたが、これはフォローアップの第2の第IIb相試験又はその後の第III相試験において確認されなかった。2通りの第IIb相試験では、中等度~重度SLEを有する患者におけるBILAGベースの一次エンドポイントでのエプラツズマブの有効性が評価された(ALLEVIATE1及び2)。臨床的有効性への傾向が認められ、一次エンドポイントは、プラセボより多くのエプラツズマブで治療された患者によって満たされた。エプラツズマブ治療はまた、健康に関連した生活の質(HRQOL)及び平均グルココルチコイド用量における改善をもたらした(非特許文献25)。別の第IIb相試験(EMBLEM)では、中等度~重度SLEを有する患者が、5つのエプラツズマブ用量の1つ又はプラセボに無作為化された。一次エンドポイントである12週目のBICLA応答は、エプラツズマブの全ての用量でプラセボより大きかったが、効果は、統計学的に有意でなかった。その後の多施設第III相試験のEMBODY1及びEMBODY2では、中等度~重度SLEを有する患者の、一次有効性エンドポイントである、48週目のBICLA応答は、満たされなかった。全SLEDAI-2Kスコア、PGA、又は平均グルココルチコイド用量などの二次エンドポイントにおいて、有意差は認められなかった(非特許文献26)。
エプラツズマブは、成熟B細胞の表面上のCD22に結合することによってB細胞活性を調節するモノクローナル抗体である。エプラツズマブは、第II相試験でSLEの治療における有効性が最初に実証されたが、これはフォローアップの第2の第IIb相試験又はその後の第III相試験において確認されなかった。2通りの第IIb相試験では、中等度~重度SLEを有する患者におけるBILAGベースの一次エンドポイントでのエプラツズマブの有効性が評価された(ALLEVIATE1及び2)。臨床的有効性への傾向が認められ、一次エンドポイントは、プラセボより多くのエプラツズマブで治療された患者によって満たされた。エプラツズマブ治療はまた、健康に関連した生活の質(HRQOL)及び平均グルココルチコイド用量における改善をもたらした(非特許文献25)。別の第IIb相試験(EMBLEM)では、中等度~重度SLEを有する患者が、5つのエプラツズマブ用量の1つ又はプラセボに無作為化された。一次エンドポイントである12週目のBICLA応答は、エプラツズマブの全ての用量でプラセボより大きかったが、効果は、統計学的に有意でなかった。その後の多施設第III相試験のEMBODY1及びEMBODY2では、中等度~重度SLEを有する患者の、一次有効性エンドポイントである、48週目のBICLA応答は、満たされなかった。全SLEDAI-2Kスコア、PGA、又は平均グルココルチコイド用量などの二次エンドポイントにおいて、有意差は認められなかった(非特許文献26)。
1.10 PF-04236921
PF-04236921は、SLE患者において上昇するサイトカインである可溶性IL-6に結合するモノクローナル抗体である。PF-0436921の有効性は、活動性SLEを有する患者の第II相RCT(BUTTERFLY)(NCT01405196)において評価された。患者は、無作為化され、皮下PF-04236921の10mg、50mg、若しくは200mg又はプラセボのいずれかを8週ごとに受け;200mg投与群は、3名死亡したことから早期に中断された。一次有効性エンドポイントは、24週目のSRI-4応答であり、BICLAが二次エンドポイントであった。一次エンドポイントは満たされなかった(非特許文献27)。
PF-04236921は、SLE患者において上昇するサイトカインである可溶性IL-6に結合するモノクローナル抗体である。PF-0436921の有効性は、活動性SLEを有する患者の第II相RCT(BUTTERFLY)(NCT01405196)において評価された。患者は、無作為化され、皮下PF-04236921の10mg、50mg、若しくは200mg又はプラセボのいずれかを8週ごとに受け;200mg投与群は、3名死亡したことから早期に中断された。一次有効性エンドポイントは、24週目のSRI-4応答であり、BICLAが二次エンドポイントであった。一次エンドポイントは満たされなかった(非特許文献27)。
1.11 I型IFN及びアニフロルマブ
アニフロルマブ(MEDI-546)は、I型インターフェロン受容体(IFNAR1)のサブユニット1に特異的なヒト免疫グロブリンG1κ(IgG1κ)モノクローナル抗体(mAb)である。それは、2つの同一軽鎖及び2つの同一重鎖から構成され、全分子量が約148kDaである。アニフロルマブは、I型IFNのI型インターフェロン受容体(IFNAR)への結合を阻害し、全てのI型IFNの生物学的活性を阻害する。
アニフロルマブ(MEDI-546)は、I型インターフェロン受容体(IFNAR1)のサブユニット1に特異的なヒト免疫グロブリンG1κ(IgG1κ)モノクローナル抗体(mAb)である。それは、2つの同一軽鎖及び2つの同一重鎖から構成され、全分子量が約148kDaである。アニフロルマブは、I型IFNのI型インターフェロン受容体(IFNAR)への結合を阻害し、全てのI型IFNの生物学的活性を阻害する。
I型インターフェロン(IFN)は、SLEを有する大部分の患者においてIFN刺激遺伝子発現が増加するという知見に基づいたSLEの病態形成に関与しているサイトカインである。中等度~重度SLEを有する患者におけるアニフロルマブの第3相TULIP-2試験では、治療応答(British Isles Lupus Assessment Group[BILAG]ベースの複合ループス評価[BICLA]を用いて評価された)が、52週目のプラセボと比較して有意により多くのアニフロルマブを受ける患者によって達成された(非特許文献28)。この複合エンドポイントと類似した結果が、第2相MUSE及び第3相TULIP-1試験において認められた(非特許文献29、30)。重要なことに、BICLA及びSLE応答者指数(SRI)などの、SLE試験で使用される複合エンドポイントは、異なる臓器ドメインにわたる疾患活動性における変化を、バイナリー応答者対非応答者の結果に二分する。この手法は、有効性の決定的証明にとって有益である一方で、潜在的にSLEを有する患者を冒す多数の臓器ドメインにわたる治療有効性を解釈する能力を制限する。
Pons-Estel,G.J.;Alarcon,G.S.;Scofield,L.;Reinlib,L.;Cooper,G.S.Understanding the Epidemiology and Progression of Systemic Lupus Erythematosus.Semin Arthritis Rheum 2010,39(4),257-268.https://doi.org/10.1016/j.semarthrit.2008.10.007.
McCauliffe,D.P.Cutaneous Lupus Erythematosus.Semin Cutan Med Surg 2001,20(1),14-26.https://doi.org/10.1053/sder.2001.23091.
Uva,L.;Miguel,D.;Pinheiro,C.;Freitas,J.P.;Marques Gomes,M.;Filipe,P.Cutaneous Manifestations of Systemic Lupus Erythematosus.Autoimmune Dis 2012,2012,834291.https://doi.org/10.1155/2012/834291.
Zayat,A.S.;Md Yusof,M.Y.;Wakefield,R.J.;Conaghan,P.G.;Emery,P.;Vital,E.M.The Role of Ultrasound in Assessing Musculoskeletal Symptoms of Systemic Lupus Erythematosus:A Systematic Literature Review.Rheumatology(Oxford)2016,55(3),485-494.https://doi.org/10.1093/rheumatology/kev343.
Sa,C.;E,A.;A,R.;D,I.Damage and mortality in a group of British patients with systemic lupus erythematosus followed up for over 10 years https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19359343/(accessed Feb 8,2021).https://doi.org/10.1093/rheumatology/kep062.
Murimi-Worstell,I.B.;Lin,D.H.;Nab,H.;Kan,H.J.;Onasanya,O.;Tierce,J.C.;Wang,X.;Desta,B.;Alexander,G.C.;Hammond,E.R.Association between Organ Damage and Mortality in Systemic Lupus Erythematosus:A Systematic Review and Meta-Analysis.BMJ Open 2020,10(5),e031850.https://doi.org/10.1136/bmjopen-2019-031850.
Doria,A.;Briani,C.Lupus:Improving Long-Term Prognosis.Lupus 2008,17(3),166-170.https://doi.org/10.1177/0961203307087612.
Petri,M.Long-Term Outcomes in Lupus.Am J Manag Care 2001,7(16 Suppl),S480-485.
Zonana-Nacach,A.;Barr,S.G.;Magder,L.S.;Petri,M.Damage in Systemic Lupus Erythematosus and Its Association with Corticosteroids.Arthritis Rheum 2000,43(8),1801-1808.https://doi.org/10.1002/1529-0131(200008)43:8<1801::AID-ANR16>3.0.CO;2-O.
Urowitz,M.B.;Bookman,A.A.;Koehler,B.E.;Gordon,D.A.;Smythe,H.A.;Ogryzlo,M.A.The Bimodal Mortality Pattern of Systemic Lupus Erythematosus.Am J Med 1976,60(2),221-225.https://doi.org/10.1016/0002-9343(76)90431-9.
Patel,D.D.;Antoni,C.;Freedman,S.J.;Levesque,M.C.;Sundy,J.S.Phase 2 to Phase 3 Clinical Trial Transitions:Reasons for Success and Failure in Immunologic Diseases.Journal of Allergy and Clinical Immunology 2017,140(3),685-687.https://doi.org/10.1016/j.jaci.2017.04.029.
Dowden,H.;Munro,J.Trends in Clinical Success Rates and Therapeutic Focus.Nature Reviews Drug Discovery 2019,18(7),495-496.https://doi.org/10.1038/d41573-019-00074-z.
Eisenberg,R.WHY CAN’T WE FIND A NEW TREATMENT FOR SLE? J Autoimmun 2009,32(3-4),223-230.https://doi.org/10.1016/j.jaut.2009.02.006.
Isenberg,D.A.;Petri,M.;Kalunian,K.;Tanaka,Y.;Urowitz,M.B.;Hoffman,R.W.;Morgan-Cox,M.;Iikuni,N.;Silk,M.;Wallace,D.J.Efficacy and Safety of Subcutaneous Tabalumab in Patients with Systemic Lupus Erythematosus:Results from ILLUMINATE-1,a 52-Week,Phase III,Multicentre,Randomised,Double-Blind,Placebo-Controlled Study.Ann Rheum Dis 2016,75(2),323-331.https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2015-207653.
Isenberg,D.;Merrill,J.;Hoffman,R.;Linnik,M.;Morgan-Cox,M.;Veenhuizen,M.;Iikuni,N.;Dickson,C.;Silk,M.;Wallace,D.;Doerner,T.OP0184 Efficacy and Safety of Tabalumab in Patients with Systemic Lupus Erythematosus(SLE):Results from 2 Phase 3,52-Week,Multicenter,Randomized,Placebo-Controlled Trials.Annals of the Rheumatic Diseases 2015,74(Suppl 2),141-141.https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2015-eular.1195.
Furie,R.A.;Leon,G.;Thomas,M.;Petri,M.A.;Chu,A.D.;Hislop,C.;Martin,R.S.;Scheinberg,M.A.;PEARL-SC Study.A Phase 2,Randomised,Placebo-Controlled Clinical Trial of Blisibimod,an Inhibitor of B Cell Activating Factor,in Patients with Moderate-to-Severe Systemic Lupus Erythematosus,the PEARL-SC Study.Ann Rheum Dis 2015,74(9),1667-1675.https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2013-205144.
Merrill,J.T.;Shanahan,W.R.;Scheinberg,M.;Kalunian,K.C.;Wofsy,D.;Martin,R.S.Phase III Trial Results with Blisibimod,a Selective Inhibitor of B-Cell Activating Factor,in Subjects with Systemic Lupus Erythematosus(SLE):Results from a Randomised,Double-Blind,Placebo-Controlled Trial.Annals of the Rheumatic Diseases 2018,77(6),883-889.https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2018-213032.
Isenberg,D.;Gordon,C.;Licu,D.;Copt,S.;Rossi,C.P.;Wofsy,D.Efficacy and Safety of Atacicept for Prevention of Flares in Patients with Moderate-to-Severe Systemic Lupus Erythematosus(SLE):52-Week Data(APRIL-SLE Randomised Trial).Ann Rheum Dis 2015,74(11),2006-2015.https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2013-205067.
Alarcon-Segovia,D.;Tumlin,J.A.;Furie,R.A.;McKay,J.D.;Cardiel,M.H.;Strand,V.;Bagin,R.G.;Linnik,M.D.;Hepburn,B.;LJP 394 Investigator Consortium.LJP 394 for the Prevention of Renal Flare in Patients with Systemic Lupus Erythematosus:Results from a Randomized,Double-Blind,Placebo-Controlled Study.Arthritis Rheum 2003,48(2),442-454.https://doi.org/10.1002/art.10763.
Mahieu,M.A.;Strand,V.;Simon,L.S.;Lipsky,P.E.;Ramsey-Goldman,R.A Critical Review of Clinical Trials in Systemic Lupus Erythematosus.Lupus 2016,25(10),1122-1140.https://doi.org/10.1177/0961203316652492.
Rovin,B.H.;Furie,R.;Latinis,K.;Looney,R.J.;Fervenza,F.C.;Sanchez-Guerrero,J.;Maciuca,R.;Zhang,D.;Garg,J.P.;Brunetta,P.;Appel,G.;LUNAR Investigator Group.Efficacy and Safety of Rituximab in Patients with Active Proliferative Lupus Nephritis:The Lupus Nephritis Assessment with Rituximab Study.Arthritis Rheum 2012,64(4),1215-1226.https://doi.org/10.1002/art.34359.
Merrill,J.T.;Neuwelt,C.M.;Wallace,D.J.;Shanahan,J.C.;Latinis,K.M.;Oates,J.C.;Utset,T.O.;Gordon,C.;Isenberg,D.A.;Hsieh,H.-J.;Zhang,D.;Brunetta,P.G.Efficacy and Safety of Rituximab in Moderately-to-Severely Active Systemic Lupus Erythematosus:The Randomized,Double-Blind,Phase II/III Systemic Lupus Erythematosus Evaluation of Rituximab Trial.Arthritis Rheum 2010,62(1),222-233.https://doi.org/10.1002/art.27233.
Daikh,D.I.;Wofsy,D.Cutting Edge:Reversal of Murine Lupus Nephritis with CTLA4Ig and Cyclophosphamide.The Journal of Immunology 2001,166(5),2913-2916.https://doi.org/10.4049/jimmunol.166.5.2913.
Merrill,J.T.;Burgos-Vargas,R.;Westhovens,R.;Chalmers,A.;D’Cruz,D.;Wallace,D.J.;Bae,S.C.;Sigal,L.;Becker,J.-C.;Kelly,S.;Raghupathi,K.;Li,T.;Peng,Y.;Kinaszczuk,M.;Nash,P.The Efficacy and Safety of Abatacept in Patients with Non-Life-Threatening Manifestations of Systemic Lupus Erythematosus:Results of a Twelve-Month,Multicenter,Exploratory,Phase IIb,Randomized,Double-Blind,Placebo-Controlled Trial.Arthritis Rheum 2010,62(10),3077-3087.https://doi.org/10.1002/art.27601.
Strand,V.;Petri,M.;Kalunian,K.;Gordon,C.;Wallace,D.J.;Hobbs,K.;Kelley,L.;Kilgallen,B.;Wegener,W.A.;Goldenberg,D.M.Epratuzumab for Patients with Moderate to Severe Flaring SLE:Health-Related Quality of Life Outcomes and Corticosteroid Use in the Randomized Controlled ALLEVIATE Trials and Extension Study SL0006.Rheumatology(Oxford)2014,53(3),502-511.https://doi.org/10.1093/rheumatology/ket378.
Wallace,D.J.;Kalunian,K.;Petri,M.A.;Strand,V.;Houssiau,F.A.;Pike,M.;Kilgallen,B.;Bongardt,S.;Barry,A.;Kelley,L.;Gordon,C.Efficacy and Safety of Epratuzumab in Patients with Moderate/Severe Active Systemic Lupus Erythematosus:Results from EMBLEM,a Phase IIb,Randomised,Double-Blind,Placebo-Controlled,Multicentre Study.Ann Rheum Dis 2014,73(1),183-190.https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2012-202760.
Wallace,D.J.;Strand,V.;Merrill,J.T.;Popa,S.;Spindler,A.J.;Eimon,A.;Petri,M.;Smolen,J.S.;Wajdula,J.;Christensen,J.;Li,C.;Diehl,A.;Vincent,M.S.;Beebe,J.;Healey,P.;Sridharan,S.Efficacy and Safety of an Interleukin 6 Monoclonal Antibody for the Treatment of Systemic Lupus Erythematosus:A Phase II Dose-Ranging Randomised Controlled Trial.Annals of the Rheumatic Diseases 2017,76(3),534-542.https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2016-209668.
Morand,E.F.;Furie,R.;Tanaka,Y.;Bruce,I.N.;Askanase,A.D.;Richez,C.;Bae,S.-C.;Brohawn,P.Z.;Pineda,L.;Berglind,A.;Tummala,R.Trial of Anifrolumab in Active Systemic Lupus Erythematosus.New England Journal of Medicine 2020,382(3),211-221.https://doi.org/10.1056/NEJMoa1912196.
Furie,R.;Khamashta,M.;Merrill,J.T.;Werth,V.P.;Kalunian,K.;Brohawn,P.;Illei,G.G.;Drappa,J.;Wang,L.;Yoo,S.;Investigators, for the C.S.Anifrolumab,an Anti-Interferon-α Receptor Monoclonal Antibody,in Moderate-to-Severe Systemic Lupus Erythematosus.Arthritis&Rheumatology(Hoboken,N.j.)2017,69(2),376.https://doi.org/10.1002/art.39962.
Furie,R.A.;Morand,E.F.;Bruce,I.N.;Manzi,S.;Kalunian,K.C.;Vital,E.M.;Ford,T.L.;Gupta,R.;Hiepe,F.;Santiago,M.;Brohawn,P.Z.;Berglind,A.;Tummala,R.Type I Interferon Inhibitor Anifrolumab in Active Systemic Lupus Erythematosus(TULIP-1):A Randomised,Controlled,Phase 3 Trial.The Lancet Rheumatology 2019,1(4),e208-e219.https://doi.org/10.1016/S2665-9913(19)30076-1.
1.12 結論
現在利用可能な治療法として、より優れた有効性及び安全性特性を有するSLE療法の必要性がほとんど満たされていない31、32。上記の通り、多数及び広範囲の異なる生物製剤が提案され、臨床試験を受けているが、これらの試験は、中枢的試験における有意義な臨床的エンドポイントを満たせていない。多数の提案された治療薬の第II相での初期の見込みは、後の中枢的第III相臨床試験において、有意で有意義な臨床効果に変わらなかった。さらに、多臓器ドメインにわたって有効なSLE療法が求められる。
現在利用可能な治療法として、より優れた有効性及び安全性特性を有するSLE療法の必要性がほとんど満たされていない31、32。上記の通り、多数及び広範囲の異なる生物製剤が提案され、臨床試験を受けているが、これらの試験は、中枢的試験における有意義な臨床的エンドポイントを満たせていない。多数の提案された治療薬の第II相での初期の見込みは、後の中枢的第III相臨床試験において、有意で有意義な臨床効果に変わらなかった。さらに、多臓器ドメインにわたって有効なSLE療法が求められる。
したがって、例えば、第III相二重盲検無作為化プラセボ対照試験における臨床的有用性が判明しているようなSLEの安全な効果的治療が求められ続けている33。SLEは、非常に異質な疾患であり、筋骨格、皮膚粘膜及び免疫ドメインを含む多臓器系にわたって有効であるSLE徴候の治療がさらに求められ続けている。
本発明は、上記課題の1つ以上を解決する。
本発明は、それを必要とする全身性エリテマトーデス(SLE)患者における皮膚粘膜、筋骨格及び/又は腎臓疾患を治療又は予防する方法であって、治療有効量のI型IFN受容体(IFNAR1)阻害剤を患者に投与することを含み、患者における皮膚粘膜、筋骨格及び/又は腎臓疾患を治療する、方法に関する。
本発明は、特に、第2相MUSE試験、並びに第3相TULIP-1及びTULIP-2試験(それぞれ、NCT01438489、NCT02446912及びNCT02446899)の事後分析を含む、本明細書で最初に提示されたデータによって支持される。データは、プラセボと比較して、中等度~重度SLEを有する患者におけるI型IFN受容体阻害剤による治療が、BILAG-2004及びSLEDAI-2Kドメインスコアによる測定として、多臓器系にわたる改善に関連することを示す。さらに、プラセボと比較して、I型IFN受容体阻害剤を受けるより多くの患者は、皮膚疾患並びに腫脹及び圧痛関節数における減少を有した。さらに、I型IFN受容体阻害剤は、SLE患者における発疹及び関節炎を治療した。まとめると、これらの結果は、活動性SLEを有する患者における多臓器ドメインにわたる疾患活動性の低下というアニフロルマブの利益の証拠を提供する。I型IFN受容体阻害剤は、特に患者における皮膚粘膜、筋骨格及び/又は腎臓疾患を治療する。
本発明はまた、それを必要とするSLE患者の治療、治療有効量のI型IFN受容体(IFNAR1)阻害剤を患者に投与することを含む方法に関し、ここで対象は、健常対象と比較して、ベースラインで低補体を有し、該方法により、対象におけるSLE疾患活動性が低下する。本発明は、特に、第3相TULIP-1及びTULIP-2試験(それぞれ、NCT02446912及びNCT02446899)の事後分析を含む、本明細書で最初に提示されたデータによって支持される。これらのデータは、ベースラインで異常な血清を有する患者におけるアニフロルマブの奏効率が、正常な血清を有する患者に対してより高かったことを示す。
本発明はまた、それを必要とするSLE患者の治療、治療有効量のI型IFN受容体(IFNAR1)阻害剤を患者に投与することを含む方法に関し、ここで対象は、治療難治性のSLEを有し、該方法により、対象におけるSLE疾患活動性が低下する。本発明は、特に、第3相TULIP-1及びTULIP-2試験(それぞれ、NCT02446912及びNCT02446899)の事後分析を含む、本明細書で最初に提示されたデータによって支持される。これらのデータは、例えば治療難治性のSLEを有する患者における、アニフロルマブのBICLA奏効率が、SLE標準療法の使用と無関係に、プラセボの場合よりも一貫して高かったことを示す。
本発明は、それを必要とする全身性エリテマトーデス(SLE)患者における皮膚粘膜、筋骨格及び/又は腎臓疾患を治療又は予防する方法であって、治療有効量のI型IFN受容体(IFNAR1)阻害剤を患者に投与することを含み、患者における皮膚粘膜、筋骨格及び/又は腎臓疾患を治療する、方法に関する。該方法により、患者における皮膚粘膜、筋骨格及び腎臓疾患を治療することができる。該方法により、患者における皮膚粘膜、筋骨格及び/又は腎臓の紅斑率が、前処置での皮膚粘膜、筋骨格及び/又は腎臓の紅斑率のそれぞれと比較して低下し得る。該方法により、患者のBILAG-2004の皮膚粘膜、腎臓及び/又は筋骨格の臓器ドメインスコアが改善され得る。該方法により、患者のSLEDAI-2Kの皮膚粘膜及び/又は筋骨格の臓器ドメインスコアが改善され得る。該方法により、患者における心肺疾患を治療することができ、任意選択的に、該方法により、患者のBILAG-2004の心肺臓器ドメインスコアが改善される。該方法により、患者における体質性疾患を治療することができ、任意選択的に、該方法により、患者のBILAG-2004の体質の臓器ドメインスコアが改善される。該方法により、患者における血管、血液、腎臓及び/又は心肺疾患を治療することができ、任意選択的に、該方法により、患者のSLEDAI-2Kの血管、血液、腎臓及び/又は心肺疾患の臓器ドメインスコアが改善される。
該方法により、患者における発疹を治療することができる。対象の発疹における発疹の前処置レベルからの改善が≧50%で有り得、任意選択的に、改善は、皮膚エリテマトーデス疾患面積及び重症度インデックス(CLASI)によって定義される。該方法により、患者における発疹を回復させることができる。該方法により、患者におけるSLEDAI-2Kで定義された発疹を完全に回復させることができる。
該方法により、患者における関節炎を治療又は予防することができる。該方法により、患者における関節炎を完全に回復させることができ、任意選択的に、該方法により、患者におけるSLEDAI-2Kで定義された関節炎が完全に回復する。
該方法により、患者における腫脹及び圧痛関節数の、患者における前処置での腫脹及び圧痛関節数と比較して≧50%の改善をもたらすことができる。患者は、≧6の前処置での腫脹及び圧痛関節数を有し得る。
該方法は、患者における腎臓疾患を治療又は予防することを含んでもよく、該方法により、患者における腎臓疾患を治療又は予防する。患者は、24時間UPCR>0.5mg/mgの前処置を有してもよく、該方法により、対象の24時間UPCRが≦0.5mg/mgまで改善される。
本発明はまた、その患者におけるSLEを治療する方法であって、治療有効量のI型IFN受容体(IFNAR1)阻害剤を患者に投与することを含み、ここで患者はベースラインCLASI-A≧10を有し、治療は患者のCLASI-A≧50%に減少させる、方法に関する。治療により、患者のCLASI-Aが少なくとも12週の治療までに減少し得る。該方法により、少なくとも4週、8週、12週、16週、20週、24週、28週、32週、36週又は40週にわたって維持される患者のCLASI-Aの減少がもたらされ得る。
本発明はまた、それを必要とする全身性エリテマトーデス(SLE)患者を治療する方法であって、治療有効量のI型IFN受容体(IFNAR1)阻害剤を患者に投与することを含み、ここで対象は、健常対象と比較して、ベースラインで低補体を有し、該方法により、患者におけるSLE疾患活動性が低下する、方法に関する。低補体は、血液中の約0.1g/L未満のC4及び/又は血液中の約0.9g/L未満のC3と定義されてもよい。
対象は、健常対象と比較して、ベースラインで低いC3及び/又はC4補体を有し得る。低いC3は、血液中の0.9g/L未満と定義されてもよい。低いC4は、血液中の0.1g/L未満と定義されてもよい。対象は、≧6のSLEDAI-2Kスコア、≧1 A及び/若しくは≧2 BのBILAG-2004臓器ドメインスコア、並びに/又は≧1の医師のグローバル評価を有し得る。
本発明はまた、それを必要とする全身性エリテマトーデス(SLE)患者を治療する方法であって、治療有効量のI型IFN受容体(IFNAR1)阻害剤を患者に投与することを含み、ここで対象は、治療難治性のSLEを有し、該方法により、対象におけるSLE疾患活動性が低下する、方法に関する。対象は、グルココルチコイド、抗マラリア薬及び/又は免疫抑制薬による先行治療を以前に受けていてもよい。対象は、≧6のSLEDAI-2Kスコア、≧1 A及び/若しくは≧2 BのBILAG-2004臓器ドメインスコア、並びに/又は≧1の医師のグローバル評価を有し得る。対象は、アザチオプリン、ミゾリビン、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、及び/又はメトトレキサートによる先行治療を受けていてもよい。
対象におけるSLE疾患活動性の低下は、BILAGベースの複合ループス評価(BICLA)応答を含んでもよい。
患者は、中等度~重度SLEを有してもよい。
本発明の方法は、第III相臨床試験において実証されていてもよい。
I型IFN受容体阻害剤は、アニフロルマブ又はその機能的変異体であってもよい。該方法は、一定用量のアニフロルマブを投与することを含んでもよい。該方法は、約300mg~約1000mgのアニフロルマブを投与することを含んでもよい。該方法は、約300mgのアニフロルマブを投与することを含んでもよい。該方法は、アニフロルマブ又はその機能的変異体を、4週ごと(Q4W)に300~1000mgの用量で投与することを含んでもよい。アニフロルマブ又はその機能的変異体は、静脈内に投与されてもよい。該方法は、アニフロルマブ又はその機能的変異体を毎週120mgの用量で患者に投与することを含んでもよく、任意選択的に、アニフロルマブ又はその機能的変異体は、皮下に投与される。
該方法は、患者におけるステロイドスペアリングを含んでもよく、患者に投与されるステロイドの用量は、ベースラインでプレスペアリング用量(pre-sparing dose)からポストスペアリング用量(post-sparing dose)に漸減される。ポストスペアリング用量は、≦7.5mg/日のプレドニゾン又はプレドニゾン等価用量であってもよい。プレスペアリング用量は、10mg/日又はプレドニゾン等価用量であってもよい。ステロイドは、グルココルチコイドを含んでもよい。ステロイドは、経口グルココルチコイドを含んでもよい。ステロイドは、ヒドロコルチゾン、モメタゾン、フルチカゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノロン、フルランドレノロンアセトニド、シクレソニド、ブデソニド、ベクロメタゾン、デフラザコート、フルニソリド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチゾール、トリアムシノロン、クロベタゾール、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾール、コルチゾン、コルチコステロン、クロコルトロン、ジヒドロキシコルチゾン、アルクロメタゾン、アムシノニド、吉草酸ジフルコルトロン、フルコルトロン、フルプレドニデン、フルアンドレノロン、フルオロメトロン、ハルシノニド、ハロベタゾール、デソニド、ジフロラゾン、フルランドレノリド、フルオシノニド、プレドニカルベート、デスオキシメタゾン、フルプレドニゾロン、プレドニゾン、アゼラスチン、デキサメタゾン21-リン酸、フルドロコルチゾン、フルメタゾン、フルオシノニド、ハロプレドン、17-吉草酸ヒドロコルチゾン、17-酪酸ヒドロコルチゾン、21-酢酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、プレドニゾロン21-リン酸、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、又はこれらの混合物であってもよい。
ステロイドは、プレドニゾンを含んでもよい。
患者は、I型インターフェロン刺激遺伝子シグネチャー(IFNGS)試験の高い前処置患者であってもよい。該方法は、IFNAR1阻害剤の投与前に患者をIFNGS試験の高い患者として同定することを含んでもよい。
本発明はまた、本発明の方法のいずれかにおける使用のための医薬組成物に関する。
本発明はまた、本発明の医薬組成物を含む注射デバイスに関する。注射デバイスは、プレフィルドシリンジ(PFS)であってもよい。注射デバイスは、アクセサリ付きプレフィルドシリンジ(AFPS)であってもよい。注射デバイスは、自動注射器であってもよい。
本発明はまた、本発明の注射デバイス及び使用説明書を含むキットに関する。使用説明書は、医薬組成物又は単位用量の患者への皮下投与についての使用説明書を含んでもよい。使用説明書は、注射デバイス、単位用量及び/又は医薬組成物がSLEの治療における使用を意図することを明記してもよい。キットは、パッケージングを含んでもよく、ここでパッケージングは、注射デバイス及び使用説明書を保持するように適応される。使用説明書は、注射デバイスに添付されてもよい。
使用説明書は、医薬組成物の患者への投与により、患者における皮膚粘膜、筋骨格及び/又は腎臓疾患が治療されることを明記してもよい。使用説明書は、医薬組成物により、患者における皮膚粘膜、筋骨格及び腎臓疾患が治療されることを明記してもよい。使用説明書は、医薬組成物により、患者における皮膚粘膜、筋骨格及び/又は腎臓の紅斑率が、前処置での皮膚粘膜、筋骨格及び/又は腎臓の紅斑率のそれぞれに対して低下することを明記してもよい。
使用説明書は、医薬組成物の患者への投与により、患者のBILAG-2004の皮膚粘膜、腎臓及び/又は筋骨格の臓器ドメインスコアが改善されることを明記してもよい。
使用説明書は、医薬組成物の患者への投与により、患者のSLEDAI-2Kの皮膚粘膜及び/又は筋骨格の臓器ドメインスコアが改善されることを明記してもよい。
使用説明書は、医薬組成物の患者への投与により、患者における心肺疾患が治療されることを明記してもよい。使用説明書は、医薬組成物により、患者のBILAG-2004の心肺臓器ドメインスコアが改善されることを明記してもよい。
使用説明書は、医薬組成物の患者への投与により、患者における体質性疾患が治療されることを明記してもよい。使用説明書は、医薬組成物により、患者のBILAG-2004の体質の臓器ドメインスコアが改善されることを明記してもよい。
使用説明書は、医薬組成物の投与により、患者における血管、血液、腎臓及び/又は心肺疾患が治療されることを明記してもよい。使用説明書は、医薬組成物により、患者のSLEDAI-2Kの血管、血液、腎臓及び/又は心肺疾患の臓器ドメインスコアが改善されることを明記してもよい。
使用説明書は、医薬組成物の投与により、患者における発疹が治療され、任意選択的に、対象における発疹において発疹の前処置レベルから≧50%の改善があり、任意選択的に、改善は、皮膚エリテマトーデス疾患面積及び重症度インデックス(CLASI)によって定義されることを明記してもよい。
使用説明書は、医薬組成物の患者への投与により、患者における発疹が回復し、任意選択的に、医薬組成物の投与により、患者におけるSLEDAI-2Kで定義された発疹が完全に回復することを明記してもよい。
使用説明書は、医薬組成物の患者への投与により、患者における関節炎が治療又は予防されることを明記してもよい。
使用説明書は、医薬組成物の患者への投与により、患者における関節炎が完全に回復し、任意選択的に、医薬組成物により、患者におけるSLEDAI-2Kで定義された関節炎が完全に回復することを明記してもよい。
使用説明書は、医薬組成物の投与により、患者における腫脹及び圧痛関節数の、患者における前処置での腫脹及び圧痛関節数と比較して≧50%の改善がもたらされ、任意選択的に、患者は≧6の前処置での腫脹及び圧痛関節数を有したことを明記してもよい。
使用説明書は、医薬組成物の患者への投与により、患者における腎臓疾患が治療又は予防されることを明記してもよい。
使用説明書は、医薬組成物の患者への投与により、患者のCLASI-Aが≧50%に低下し、任意選択的に、患者がベースラインでCLASI-A≧10を有することを明記してもよい。使用説明書は、医薬組成物の患者への投与により、患者のCLASI-Aが、治療の少なくとも12週までに低下し、任意選択的に、患者のCLASI-Aの低下が、少なくとも4週、8週、12週、16週、20週、24週、28週、32週、36週又は40週にわたって維持されることを明記してもよい。
使用説明書は、患者がベースラインで健常対象と比較して低補体を有し、且つ医薬組成物の患者への投与により、患者におけるSLE疾患活動性が低下することを明記してもよい。
使用説明書は、患者がベースラインで健常対象と比較して低いC3及び/又はC4補体を有することを明記してもよい。
使用説明書は、患者が治療難治性のSLEを有し、且つ医薬組成物の患者への投与により、患者におけるSLE疾患活動性が低下することを明記してもよい。
使用説明書は、患者がグルココルチコイド、抗マラリア薬及び/又は免疫抑制薬による先行治療を以前に受けていることを明記してもよい。
使用説明書は、前処置患者が、≧6のSLEDAI-2Kスコア、≧1 A及び/又は≧2 BのBILAG-2004臓器ドメインスコア、及び/又は≧1の医師のグローバル評価を有することを明記してもよい。
使用説明書は、患者が、アザチオプリン、ミゾリビン、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、及び/又はメトトレキサートによる先行治療を受けていることを明記してもよい。
5 定義
5.1 I型IFN受容体阻害剤
「I型インターフェロン受容体阻害剤」は、インターフェロン-α及びインターフェロン-βなどのI型インターフェロンリガンドの受容体に対して拮抗的である分子を指す。そのような阻害剤は、患者への投与後、好ましくは、IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、HERC5、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPST1、IFIT3、LY6E、OAS2、PLSCR1、SIGLECl、USP18、RTP4、及びDNAPTP6からなる群から選択される、少なくとも1つ(好ましくは、少なくとも4つ)の薬力学的(PD)マーカー遺伝子の発現の減少を提供する。少なくとも4つの遺伝子は、好適に、IFI27、IFI44、IFI44L、及びRSAD2であってもよい。「I型インターフェロン受容体」は、好ましくは、インターフェロン-α/β受容体(IFNAR)である。
5.1 I型IFN受容体阻害剤
「I型インターフェロン受容体阻害剤」は、インターフェロン-α及びインターフェロン-βなどのI型インターフェロンリガンドの受容体に対して拮抗的である分子を指す。そのような阻害剤は、患者への投与後、好ましくは、IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、HERC5、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPST1、IFIT3、LY6E、OAS2、PLSCR1、SIGLECl、USP18、RTP4、及びDNAPTP6からなる群から選択される、少なくとも1つ(好ましくは、少なくとも4つ)の薬力学的(PD)マーカー遺伝子の発現の減少を提供する。少なくとも4つの遺伝子は、好適に、IFI27、IFI44、IFI44L、及びRSAD2であってもよい。「I型インターフェロン受容体」は、好ましくは、インターフェロン-α/β受容体(IFNAR)である。
例えば、I型インターフェロン受容体阻害剤は、I型IFN活性を(受容体を阻害することによって)阻害する抗体又はその抗原結合断片であってもよい。(I型IFN活性を阻害する)好適な抗体又はその抗原結合断片の例が、インターフェロン-α/β受容体(IFNAR)アンタゴニストである。
追加的に又は代替的に、I型インターフェロン受容体阻害剤は、(例えば、I型インターフェロン受容体活性の薬理学的阻害のための)I型インターフェロン受容体の小分子阻害剤であってもよい。
I型インターフェロン受容体阻害剤は、I型IFN活性を阻害する抗体又はその抗原結合断片であってもよい。特に好ましいI型インターフェロン受容体阻害剤は、抗体アニフロルマブ又はその機能的変異体である。アニフロルマブは、IFNAR1(α、β、及びωインターフェロンに対する受容体)を標的にするモノクローナル抗体である。アニフロルマブに関する開示は、米国特許第7,662,381号明細書及び米国特許第9,988,459号明細書(参照により本明細書に組み込まれる)に見出すことができる。
アニフロルマブは、IFNARに高い親和性及び特異性で結合するモノクローナル抗体である。該抗体は、IFNAR遮断(拮抗)抗体であり、受容体のリガンド、即ち、インターフェロン-α及びインターフェロン-βなどのI型インターフェロンの活性をブロックする。それ故、アニフロルマブは、IFNARシグナル伝達の下方制御、ひいてはIFN誘導性遺伝子の抑制をもたらす。
したがって、「アニフロルマブ」は、配列番号3、配列番号4、及び配列番号5のそれぞれのHCDR1、HCDR2及びHCDR3を含む抗体(又はその機能的変異体);並びに配列番号6、配列番号7、及び配列番号8のそれぞれのLCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む抗体(又はその機能的変異体)である。より詳細には、本明細書で参照されるアニフロルマブは、配列番号1のVH及び配列番号2のVLを含む抗体(又はその機能的変異体)である。
アニフロルマブの定常領域は、アニフロルマブが少なくとも1つのFcリガンドに対して非修飾抗体と比較して低下した親和性を示すように、修飾されている。アニフロルマブは、Kabat(1991,NIH Publication 91-3242,National Technical Information Service,Springfield,Va.)に記載のようなEUインデックスによる付番として、L234Fのアミノ酸置換をFc領域内に含むIFNAR1に特異的な修飾IgGクラスのモノクローナル抗体である。アニフロルマブは、Kabat(1991,NIH Publication 91-3242,National Technical Information Service,Springfield,Va.)に記載のようなEUインデックスによる付番として、L234F、L235E及び/又はP331Sのアミノ酸置換をFc領域内に含むIFNAR1に特異的な修飾IgGクラスのモノクローナル抗体である。アニフロルマブは、配列番号9の軽鎖定常領域を含む抗体である。アニフロルマブは、配列番号10の重鎖定常領域を含む抗体である。アニフロルマブは、配列番号9の軽鎖定常領域及び配列番号10の重鎖定常領域を含む抗体である。アニフロルマブは、配列番号11の重鎖を含む抗体である。アニフロルマブは、配列番号12の軽鎖を含む抗体である。アニフロルマブは、配列番号11の重鎖及び配列番号12の軽鎖を含む抗体である。
本発明は、列記されたCDR配列又は可変重鎖及び可変軽鎖配列を有すると本明細書で定義される抗体(参照(アニフロルマブ)抗体)、並びにその機能的変異体を包含する。「機能的変異体」は、参照(アニフロルマブ)抗体と同じ標的抗原に結合する。機能的変異体は、参照抗体と比較すると、標的抗原に対して異なる親和性を有してもよいが、実質的に同じ親和性が好ましい。アニフロルマブの機能的変異体は、アニフロルマブと同じ機能を果たす配列変異体である。アニフロルマブの機能的変異体は、アニフロルマブと同じ標的に結合し、アニフロルマブと同じエフェクター機能を有する変異体である。機能的アニフロルマブ変異体は、アニフロルマブの抗原結合断片、並びにアニフロルマブの抗体及び免疫グロブリン誘導体を含む。機能的変異体は、バイオシミラー及び互換可能な製剤を含む。バイオシミラー及び互換可能な製剤という用語は、FDA及びEMAによって定義される。バイオシミラーという用語は、構造の観点で承認された(例えば、FDAで承認された)生物学的製剤(参照製剤、例えば、アニフロルマブ)と高度に類似し、且つ参照製剤との薬物動態、安全性及び有効性の観点で臨床的有意差を有しない生物学的製剤を指す。バイオシミラーの臨床的有意差の存在は、ヒト薬物動態(曝露)及び薬力学的(応答)試験、並びに臨床免疫原性の評価において評価されてもよい。互換可能な製剤は、任意の所与の患者において参照製剤と同じ臨床結果をもたらすことが予想されるバイオシミラーである。
参照(アニフロルマブ)抗体の機能的変異体は、対応する参照CDR配列と比較されるとき、1つ以上のCDRで配列変異を示し得る。したがって、機能的な抗体変異体は、CDRの機能的変異体を含んでもよい。「機能的変異体」という用語がCDR配列との関連で使用される場合、これは、CDRが、対応する参照CDR配列と比較されるとき、多くて2つ、好ましくは、多くて1つのアミノ酸差異を有し、残りの5つのCDR(又はその変異体)と組み合わされるとき、変異体抗体が参照(アニフロルマブ)抗体と同じ標的抗原に結合することを可能にし、好ましくは、参照(アニフロルマブ)抗体と同じ標的抗原に対する親和性を呈することを意味する。
理論によって拘束されることを望まないが、アニフロルマブがIFNARを標的にする(例えば、ブロック又はアンタゴナイズする)ことから、アニフロルマブにより、I型インターフェロン(IFN)によって開始されるシグナル伝達をブロックすることによって疾患(ループス腎炎など)が治療されると考えられる。I型IFNは、(例えば、I型インターフェロン応答をコーディネートすることによる)炎症の重要なドライバーであり、ひいては免疫系における中心的役割を果たすことが知られている。しかし、I型IFNシグナル伝達の調節不全は、異常な(例えば、異常に高い)レベルの炎症、及び自己免疫を引き起こし得る。I型IFNインターフェロンのそのような調節不全は、多数の自己免疫疾患において報告されている。
参照(アニフロルマブ)抗体の変異体は、配列番号3と比較されるとき、多くて2つのアミノ酸差異を有する重鎖CDR1;配列番号4と比較されるとき、多くて2つのアミノ酸差異を有する重鎖CDR2;配列番号5と比較されるとき、多くて2つのアミノ酸差異を有する重鎖CDR3;配列番号6と比較されるとき、多くて2つのアミノ酸差異を有する軽鎖CDR1;配列番号7と比較されるとき、多くて2つのアミノ酸差異を有する軽鎖CDR2;及び配列番号8と比較されるとき、多くて2つのアミノ酸差異を有する軽鎖CDR3を含んでもよく、ここで変異体抗体は、アニフロルマブの標的(例えば、IFNAR)に、好ましくは同じ親和性で結合する。
参照(アニフロルマブ)抗体の変異体は、配列番号3と比較されるとき、多くて1つのアミノ酸差異を有する重鎖CDR1;配列番号4と比較されるとき、多くて1つのアミノ酸差異を有する重鎖CDR2;配列番号5と比較されるとき、多くて1つのアミノ酸差異を有する重鎖CDR3;配列番号6と比較されるとき、多くて1つのアミノ酸差異を有する軽鎖CDR1;配列番号7と比較されるとき、多くて1つのアミノ酸差異を有する軽鎖CDR2;及び配列番号8と比較されるとき、多くて1つのアミノ酸差異を有する軽鎖CDR3を含んでもよく、ここで変異体抗体は、アニフロルマブの標的(例えば、IFNAR)に、任意選択的には同じ親和性で結合する。
変異体抗体は、対応する参照(アニフロルマブ)抗体と比較されるとき、CDRあたり多くて2つ(任意選択的に、多くて1つ)のアミノ酸差異が存在するという条件で、そのCDR内に全体で多くて5、4又は3つのアミノ酸差異を有し得る。変異体抗体は、対応する参照(アニフロルマブ)抗体と比較されるとき、CDRあたり多くて2つのアミノ酸差異が存在するという条件で、そのCDR内に全体で多くて2つ(任意選択的に、多くて1つ)のアミノ酸差異を有し得る。変異体抗体は、対応する参照(アニフロルマブ)抗体と比較されるとき、CDRあたり多くて1つのアミノ酸差異が存在するという条件で、そのCDR内に全体で多くて2つ(任意選択的に、多くて1つ)のアミノ酸差異を有し得る。
アミノ酸差異は、アミノ酸置換、挿入又は欠失であってもよい。アミノ酸差異は、本明細書に記載のような保存的アミノ酸置換であってもよい。
変異体抗体は、対応する参照(アニフロルマブ)抗体と比較されるとき、フレームワーク領域あたり多くて2つ(任意選択的に、多くて1つ)のアミノ酸差異が存在するという条件で、そのフレームワーク領域内に全体で多くて5、4又は3つのアミノ酸差異を有し得る。任意選択的に、変異体抗体は、対応する参照(アニフロルマブ)抗体と比較されるとき、フレームワーク領域あたり多くて2つのアミノ酸差異が存在するという条件で、そのフレームワーク領域内に全体で多くて2つ(任意選択的に、多くて1つ)のアミノ酸差異を有する。任意選択的に、変異体抗体は、対応する参照(アニフロルマブ)抗体と比較されるとき、フレームワーク領域あたり多くて1つのアミノ酸差異が存在するという条件で、そのフレームワーク領域内に全体で多くて2つ(任意選択的に、多くて1つ)のアミノ酸差異を有する。
したがって、変異体抗体は、本明細書に記載のような可変重鎖及び可変軽鎖を含んでもよく、ここで、重鎖は、本明細書中の重鎖配列と比較されるとき、多くて14のアミノ酸差異(各CDR内に多くて2つのアミノ酸差異及び各フレームワーク領域内に多くて2つのアミノ酸差異)を有し;軽鎖は、本明細書中の軽鎖配列と比較されるとき、多くて14のアミノ酸差異(各CDR内に多くて2つのアミノ酸差異及び各フレームワーク領域内に多くて2つのアミノ酸差異)を有し;ここで変異体抗体は、参照(アニフロルマブ)抗体と同じ標的抗原(例えば、IFNAR)に、好ましくは同じ親和性で結合する。
変異体重鎖又は軽鎖は、参照重鎖又は軽鎖の「機能的等価物」と称されてもよい。変異体抗体は、本明細書に記載のような可変重鎖及び可変軽鎖を含んでもよく、ここで、重鎖は、本明細書中の重鎖配列と比較されるとき、多くて7つのアミノ酸差異(各CDR内に多くて1つのアミノ酸差異及び各フレームワーク領域内に多くて1つのアミノ酸差異)を有し;軽鎖は、本明細書中の軽鎖配列と比較されるとき、多くて7つのアミノ酸差異(各CDR内に多くて1つのアミノ酸差異及び各フレームワーク領域内に多くて1つのアミノ酸差異)を有し;ここで変異体抗体は、参照(アニフロルマブ)抗体と同じ標的抗原(例えば、IFNAR)に、好ましくは同じ親和性で結合する。
「アニフロルマブ」という用語は、好ましくは、その抗原結合断片を包含する。「抗原結合断片」という用語は、アニフロルマブに対する抗原(IFNAR)に特異的に結合する能力を保持するアニフロルマブの1つ以上の断片を指す。抗原結合断片の例として、以下:Fab断片、F(ab’)2断片、Fd断片、Fv断片、dAb断片、及びscFvが挙げられる。
したがって、一実施形態では、I型インターフェロン受容体阻害剤は、アニフロルマブ又はその機能的変異体である。
5.2 エンドポイント
5.2.1 BILAG-2004(British Isles Lupus Assessment Group-2004)
BILAG-2004は、臨床症状の重症度変化を取得することができる9つの臓器系(全身、皮膚粘膜、精神神経系、筋骨格、心肺、胃腸、眼、腎臓及び血液)による橋渡し的な指数である。それは、設計による順序尺度を有し、グローバルスコアを有しないというよりも、異なる臓器系にわたる疾患活動性を、直近4週間前をその4週間前と比較することによって一覧で記録する。それは、医師の治療企図の原則に基づき、疾患活動性をA~Eの5つの異なるレベルに分類する:
・グレードAは、免疫抑制薬及び/又は>20mg/日若しくは当量のプレドニゾン用量を必要とする高度活動性疾患を表す
・グレードBは、より低い用量のコルチコステロイド、局所ステロイド、局所免疫抑制薬、抗マラリア薬、又はNSAIDを必要とする中等度疾患活動性を表す
・グレードCは、軽度の安定状態を示す
・グレードDは、疾患活動性がないが、系が以前に冒されていることを意味する
・グレードEは、現在又は以前の疾患活動性がないことを示す
5.2.1 BILAG-2004(British Isles Lupus Assessment Group-2004)
BILAG-2004は、臨床症状の重症度変化を取得することができる9つの臓器系(全身、皮膚粘膜、精神神経系、筋骨格、心肺、胃腸、眼、腎臓及び血液)による橋渡し的な指数である。それは、設計による順序尺度を有し、グローバルスコアを有しないというよりも、異なる臓器系にわたる疾患活動性を、直近4週間前をその4週間前と比較することによって一覧で記録する。それは、医師の治療企図の原則に基づき、疾患活動性をA~Eの5つの異なるレベルに分類する:
・グレードAは、免疫抑制薬及び/又は>20mg/日若しくは当量のプレドニゾン用量を必要とする高度活動性疾患を表す
・グレードBは、より低い用量のコルチコステロイド、局所ステロイド、局所免疫抑制薬、抗マラリア薬、又はNSAIDを必要とする中等度疾患活動性を表す
・グレードCは、軽度の安定状態を示す
・グレードDは、疾患活動性がないが、系が以前に冒されていることを意味する
・グレードEは、現在又は以前の疾患活動性がないことを示す
BILAG-2004は、治療企図の原則に基づいて開発されたが、治療は、スコアリングインデックスとは何の関係も有しない。活動性徴候の存在に限り、スコアリングに影響する。
5.2.2 BICLA(BILAGベースの複合ループス評価)
BICLAは、最初に疾患活動性指数の専門家コンセンサスによって導かれた複合指数である。BICLA応答は、(1)登録時、中等度又は重度疾患活動性を有する全ての身体系におけるベースラインBILAGスコアの少なくとも1つの改善の漸次的移行(例えば、全てのA(重度疾患)スコアがB(中等度)、C(軽度)、又はD(活動性なし)になり、全てのBスコアがC又はDになる);(2)新たなBILAG A又は2つ以上の新たなBILAG Bスコアの不在;(3)全SLEDAIスコアのベースラインからの悪化なし;(4)医師のグローバル評価における有意な悪化(≦10%)の不在;及び(5)治療失敗(非プロトコル治療の開始)の不在と定義される。
BICLAは、最初に疾患活動性指数の専門家コンセンサスによって導かれた複合指数である。BICLA応答は、(1)登録時、中等度又は重度疾患活動性を有する全ての身体系におけるベースラインBILAGスコアの少なくとも1つの改善の漸次的移行(例えば、全てのA(重度疾患)スコアがB(中等度)、C(軽度)、又はD(活動性なし)になり、全てのBスコアがC又はDになる);(2)新たなBILAG A又は2つ以上の新たなBILAG Bスコアの不在;(3)全SLEDAIスコアのベースラインからの悪化なし;(4)医師のグローバル評価における有意な悪化(≦10%)の不在;及び(5)治療失敗(非プロトコル治療の開始)の不在と定義される。
特に、対象は、以下の基準:
a)1つの新たなBILAG-2004 A又は2つ以上の新たなBILAG-2004 B項目によって定義される通り、全てのベースラインBILAG-2004のAからB/C/Dへの低下及びベースラインBILAG-2004のBからC/Dへの低下、及び他の臓器系におけるBILAG-2004の悪化なし;
b)SLEDAI-2Kにおけるベースラインから>0ポイントの増加と定義される通り、SLEDAI-2Kにおけるベースラインからの悪化なし;
c)3ポイントPGA VASで≧0.30ポイントの増加によって定義される、対象のループス疾患活動性におけるベースラインからの悪化なし;
d)評価前の、治験薬の中断なし又はプロトコルで許容された閾値を超える制限された投薬の使用なし
が満たされる場合、BICLA応答者である。
a)1つの新たなBILAG-2004 A又は2つ以上の新たなBILAG-2004 B項目によって定義される通り、全てのベースラインBILAG-2004のAからB/C/Dへの低下及びベースラインBILAG-2004のBからC/Dへの低下、及び他の臓器系におけるBILAG-2004の悪化なし;
b)SLEDAI-2Kにおけるベースラインから>0ポイントの増加と定義される通り、SLEDAI-2Kにおけるベースラインからの悪化なし;
c)3ポイントPGA VASで≧0.30ポイントの増加によって定義される、対象のループス疾患活動性におけるベースラインからの悪化なし;
d)評価前の、治験薬の中断なし又はプロトコルで許容された閾値を超える制限された投薬の使用なし
が満たされる場合、BICLA応答者である。
5.2.3 CLASI(皮膚エリテマトーデス疾患面積及び重症度インデックスの炎症性疾患活動性)
皮膚エリテマトーデス疾患面積及び重症度インデックス(CLASI)は、CLEを有する患者における皮膚活動性及び損傷を特異的に追跡する手段として、2005年に開発された35。CLASIは、身体の各部分における皮膚疾患活動性及び損傷を別々に定量化する簡素なシングルページツールである36。CLASIは、皮膚活動性のサマリースコア(CLASI-A)及び損傷のサマリースコア(CLASI-D)を特徴とする。このインデックスは、高い評価者間及び評価者内信頼性を有し、SLEを有する成人において使用されるときの変化に対して応答性がある。CLASI活動性スコアは、疾患の重症度と相関し:軽度、中等度、及び重度疾患のそれぞれは、0~9(感受性93%、特異性78%)、10~20、及び21~70(感受性80%、特異性95%)のCLASI活動性スコア範囲と対応した(表5-2)。
皮膚エリテマトーデス疾患面積及び重症度インデックス(CLASI)は、CLEを有する患者における皮膚活動性及び損傷を特異的に追跡する手段として、2005年に開発された35。CLASIは、身体の各部分における皮膚疾患活動性及び損傷を別々に定量化する簡素なシングルページツールである36。CLASIは、皮膚活動性のサマリースコア(CLASI-A)及び損傷のサマリースコア(CLASI-D)を特徴とする。このインデックスは、高い評価者間及び評価者内信頼性を有し、SLEを有する成人において使用されるときの変化に対して応答性がある。CLASI活動性スコアは、疾患の重症度と相関し:軽度、中等度、及び重度疾患のそれぞれは、0~9(感受性93%、特異性78%)、10~20、及び21~70(感受性80%、特異性95%)のCLASI活動性スコア範囲と対応した(表5-2)。
皮膚エリテマトーデス疾患面積及び重症度インデックス(CLASI)では、皮膚エリテマトーデスにおける疾患活動性及び損傷が定量化される。それは治療の異なる応答レベル間を識別することができ、例えば、それは活動性スコアにおけるベースラインからの特定の百分率低下を検出することができ、又は平均/中央値スコアによって報告され得る。特に、CLASIは、ループスの皮膚病変を評価するために使用される検証された指数であり、2つの別々のスコアからなる:第1は、疾患の炎症性活動性を要約し;第2は、疾患によってなされる損傷の尺度である。活動性スコアは、紅斑、鱗屑/肥大、粘膜病変、最近の毛髪欠損、及び非瘢痕性脱毛症を考慮する。損傷スコアは、色素沈着異常、瘢痕化/萎縮/脂肪織炎、及び頭皮の瘢痕化を表す。対象は、彼らの色素沈着異常が12か月以上続いたか否か尋ねられ、その場合、色素沈着異常スコアは2倍になる。上記パラメータそれぞれは、皮膚エリテマトーデス(CLE)に関与することが最も多いことから特異的に含まれた、13の異なる解剖学的位置で測定される。各領域内の最も重度の病変が測定される。
改良されたCLASI(mCLASI)は、皮膚紅斑、鱗屑/肥大、及び頭皮の炎症を記述する、CLASIの活動性部分と定義される。口腔潰瘍及び頭皮炎症を伴わない脱毛症の活動性は、損傷の全ての尺度であるとして、mCLASI分析から除外される。mCLASIを用いる測定としての発疹における臨床的に有意な改善は、ベースライン活動性スコアにおける≧50%の低下によって定義される。
5.2.4 関節数
腫脹及び圧痛関節数は、上肢の左肩及び右肩、肘、手首、中手指節関節(MCP)1、MCP2、MCP3、MCP4、MCP5、近位指節間(PIP)1関節、PIP2関節、PIP3関節、PIP4関節、PIP5関節、並びに下肢の左膝及び右膝に基づく。関節数評価のための活動性関節は、本明細書で、単なる圧痛及び腫脹を有する関節と定義される。次に、28の関節のそれぞれが、圧痛(関節を触診することによる)及び腫脹について別々に評価されることになる。
腫脹及び圧痛関節数は、上肢の左肩及び右肩、肘、手首、中手指節関節(MCP)1、MCP2、MCP3、MCP4、MCP5、近位指節間(PIP)1関節、PIP2関節、PIP3関節、PIP4関節、PIP5関節、並びに下肢の左膝及び右膝に基づく。関節数評価のための活動性関節は、本明細書で、単なる圧痛及び腫脹を有する関節と定義される。次に、28の関節のそれぞれが、圧痛(関節を触診することによる)及び腫脹について別々に評価されることになる。
5.2.5 タンパク尿
尿タンパク質/クレアチニン比(UPCR)は、尿中を通過する血液タンパク質の量の読み取り値を提供する。UPCRは、24時間かけて収集された尿サンプル中で測定されてもよい(24時間UPCR)。UPCRは、24時間タンパク質排泄を推定するため、無作為に収集された尿サンプル中で測定されるタンパク質/クレアチニン比を提供する、スポットUPCRであってもよい。
尿タンパク質/クレアチニン比(UPCR)は、尿中を通過する血液タンパク質の量の読み取り値を提供する。UPCRは、24時間かけて収集された尿サンプル中で測定されてもよい(24時間UPCR)。UPCRは、24時間タンパク質排泄を推定するため、無作為に収集された尿サンプル中で測定されるタンパク質/クレアチニン比を提供する、スポットUPCRであってもよい。
5.2.6 SRI(≧4の全身性エリテマトーデス応答者指数)
対象は、以下の基準:
・SLEDAI-2Kにおける≧4ポイントのベースラインからの減少;
・1以上のBILAG-2004 A又は2以上によって定義されるように冒された新たな臓器系がない
・BILAG-2004を用いてベースラインと比較される、BILAG-2004 B項目;
・3ポイントPGA VASでの≧0.30ポイントの増加によって定義される、対象のループス疾患活動性におけるベースラインからの悪化がない
の全てが満たされる場合、SRI(4)を達成する。
対象は、以下の基準:
・SLEDAI-2Kにおける≧4ポイントのベースラインからの減少;
・1以上のBILAG-2004 A又は2以上によって定義されるように冒された新たな臓器系がない
・BILAG-2004を用いてベースラインと比較される、BILAG-2004 B項目;
・3ポイントPGA VASでの≧0.30ポイントの増加によって定義される、対象のループス疾患活動性におけるベースラインからの悪化がない
の全てが満たされる場合、SRI(4)を達成する。
SRI(X)(X=5、6、7、又は8)は、以下の基準:
・SLEDAI-2Kにおける≧Xポイントのベースラインからの減少;
・BILAG-2004を用いて、ベースラインと比較して、1つ以上のBILAG-2004 A又は2つ以上のBILAG-2004 B項目によって定義されるような冒された新たな臓器系がない;
・3ポイントPGA VASでの≧0.30ポイントの増加によって定義される、対象のループス疾患活動性におけるベースラインからの悪化がない
を満たす対象の割合によって定義される。
・SLEDAI-2Kにおける≧Xポイントのベースラインからの減少;
・BILAG-2004を用いて、ベースラインと比較して、1つ以上のBILAG-2004 A又は2つ以上のBILAG-2004 B項目によって定義されるような冒された新たな臓器系がない;
・3ポイントPGA VASでの≧0.30ポイントの増加によって定義される、対象のループス疾患活動性におけるベースラインからの悪化がない
を満たす対象の割合によって定義される。
5.2.7 SLEDAI-2K(全身性エリテマトーデス疾患活動性指数2000)
SLEDAI-2K疾患活動性指数は、それぞれが定義を有する器官徴候のリストからなる。認定された治験責任医師又は指名された医師は、SLEDAI-2K評価を完了し、各徴候が直近4週において「存在」又は「不在」のいずれかであるかを判定することになる。評価は、SLEDAI-2Kの実験室カテゴリーの評価のための血液及び尿の収集も含む。
SLEDAI-2K疾患活動性指数は、それぞれが定義を有する器官徴候のリストからなる。認定された治験責任医師又は指名された医師は、SLEDAI-2K評価を完了し、各徴候が直近4週において「存在」又は「不在」のいずれかであるかを判定することになる。評価は、SLEDAI-2Kの実験室カテゴリーの評価のための血液及び尿の収集も含む。
SLEDAI-2K評価は、24のループス関連項目からなる。それは加重装置であり、そこでは記述子に特定器官の「重量」が掛けられる。例えば、腎臓の記述子には4が掛けられ、中枢神経の記述子には8が掛けられ、これらの加重された器官徴候は、最終スコアに合計される。SLEDAI-2Kスコア範囲は、0~105ポイントであり、ここで0は非活動性疾患を示す。SLEDAI-2Kスコアは、ループス疾患活動性の有効な信頼できる高感受性の臨床的評価である。臨床値及び実験値のための訪問に先立つ30日の時間枠を用いて計算されたSLEDAI-2Kは、10日の時間枠によるSLEDAI-2Kと類似することが示されている37。
5.2.8 患者の報告された転帰
疾患活動性の医師のグローバル評価(PGA及びMDGA)は、医師が視覚的アナログスケール(VAS)を用いて対象の乾癬性関節炎(PsA)の状態を評価する場合の評価を指す。対象は、彼らの現在の関節炎の状態に従って評価される。VASは、「非常に良好」から「非常に不良」にかけての言語的記述子で確定される。
疾患活動性の医師のグローバル評価(PGA及びMDGA)は、医師が視覚的アナログスケール(VAS)を用いて対象の乾癬性関節炎(PsA)の状態を評価する場合の評価を指す。対象は、彼らの現在の関節炎の状態に従って評価される。VASは、「非常に良好」から「非常に不良」にかけての言語的記述子で確定される。
5.3 臨床試験
5.3.1 第2相/第II相/中枢的試験
第II相試験では、有効性に関する予備的データが収集される。第2相試験では、研究者は、薬剤を、開発中の薬剤に対する疾患又は病態を有する患者群に投与する。典型的に数百名の患者を含めるこれらの試験は、薬剤が有利となるか否かを示すのに十分に大規模とはいえない。その代わり、第2相試験は、研究者に、さらなる安全性データを提供する。研究者は、これらのデータを用いて、研究課題を精査し、研究方法を開発し、そして新しい第3相研究プロトコルを設計する。
5.3.1 第2相/第II相/中枢的試験
第II相試験では、有効性に関する予備的データが収集される。第2相試験では、研究者は、薬剤を、開発中の薬剤に対する疾患又は病態を有する患者群に投与する。典型的に数百名の患者を含めるこれらの試験は、薬剤が有利となるか否かを示すのに十分に大規模とはいえない。その代わり、第2相試験は、研究者に、さらなる安全性データを提供する。研究者は、これらのデータを用いて、研究課題を精査し、研究方法を開発し、そして新しい第3相研究プロトコルを設計する。
5.3.2 第3相/第III相/中枢的試験又は治験
研究者は、第3相試験を設計し、製剤が治療利益を特定の集団に提供するか否かを実証する。時として中枢的試験として知られるこれらの試験は、300~3,000名の参加者を含む。第3相試験は、安全性データの大部分を提供する。以前の試験では、大して一般的でない副作用が検知されないでいるかもしれないという可能性がある。これらの試験の持続期間がより大規模且つより長期であることから、結果は、長期にわたる又はまれな副作用を示す可能性がより高い。EMA及びFDAなどの規制機関は、通常、製剤が、新薬承認前に、安全であり、且つ利用可能な薬物療法と比べて(より良好でなくても)少なくとも有効であることを実証する第III相臨床試験を必要とする。第III相臨床試験は、通常、たとえ第II相臨床試験の成功後であっても失敗する。
研究者は、第3相試験を設計し、製剤が治療利益を特定の集団に提供するか否かを実証する。時として中枢的試験として知られるこれらの試験は、300~3,000名の参加者を含む。第3相試験は、安全性データの大部分を提供する。以前の試験では、大して一般的でない副作用が検知されないでいるかもしれないという可能性がある。これらの試験の持続期間がより大規模且つより長期であることから、結果は、長期にわたる又はまれな副作用を示す可能性がより高い。EMA及びFDAなどの規制機関は、通常、製剤が、新薬承認前に、安全であり、且つ利用可能な薬物療法と比べて(より良好でなくても)少なくとも有効であることを実証する第III相臨床試験を必要とする。第III相臨床試験は、通常、たとえ第II相臨床試験の成功後であっても失敗する。
5.4 送達装置
I型IFN阻害剤は、アクセサリ付きプレフィルドシリンジ(APFS)、自動注入装置(AI)、又はその組み合わせを用いて皮下投与されてもよい。そのような装置は、皮下用量の抗体の投与に十分な忍容性があって信頼でき、患者ケアを最適化するためのさらなる選択肢を提供することが見出されている。当然ながら、そのような装置は、患者にとっての高頻度な来診の負担を軽減することができる。好適なAPFS装置の例が、Ferguson et.al.38(その全体が参照により本明細書に組み込まれる)に記載されている。送達装置は、用量の手動でのSC投与を可能にするように設計された単回使用のディスポーザブルシステムであってもよい。
I型IFN阻害剤は、アクセサリ付きプレフィルドシリンジ(APFS)、自動注入装置(AI)、又はその組み合わせを用いて皮下投与されてもよい。そのような装置は、皮下用量の抗体の投与に十分な忍容性があって信頼でき、患者ケアを最適化するためのさらなる選択肢を提供することが見出されている。当然ながら、そのような装置は、患者にとっての高頻度な来診の負担を軽減することができる。好適なAPFS装置の例が、Ferguson et.al.38(その全体が参照により本明細書に組み込まれる)に記載されている。送達装置は、用量の手動でのSC投与を可能にするように設計された単回使用のディスポーザブルシステムであってもよい。
5.5 ステロイド
ステロイド、特に、経口コルチコステロイド(OCS、グルココルチコイド)は、プレドニゾン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン及びトリアムシノロンを含む。経口プレドニゾンの等価用量の例が表5-3に示される。
ステロイド、特に、経口コルチコステロイド(OCS、グルココルチコイド)は、プレドニゾン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン及びトリアムシノロンを含む。経口プレドニゾンの等価用量の例が表5-3に示される。
5.6 I型IFN遺伝子シグネチャー(IFNGS)
I型IFNは、SLEの病因における中心的役割を果たすと考えられ、この経路の阻害は、アニフロルマブによって標的にされる。I型IFNの発現と抗IFN療法に対する応答との間の関係を理解するため、対象の疾患がI型IFNの活性化によって駆動されるか否かを知る必要がある。しかし、I型IFNの直接的測定は課題であり続ける。そのようなものとして、転写物に基づくマーカーを開発し、特定のmRNAマーカーセットに対する標的タンパク質の過剰発現の効果を評価した。これらのマーカーの発現は、全血中で容易に検出され、SLEにおける皮膚などの罹患組織内での発現との相関を示す。SLE対象における転写物スコアの二峰分布は、IFN試験の高い及び低い亜集団を定義することを支持する(図1)。I型IFN試験は、国際公開第2011028933A1号パンフレット(その全体が参照により本明細書に組み込まれる)に記載されている。I型IFN遺伝子シグネチャーを用いて、対象がI型IFN遺伝子シグネチャー(IFNGS)試験の高い患者又はIFNGS試験の低い患者を有することを同定することができる。IFNGS試験では、遺伝子IFI27、IFI44、IFI44L、及びRSAD2の発現を測定し、それらが対象の全血中の3つの参照遺伝子;18S、ACTB及びGAPDHと比較された。試験の結果は、患者を、低い又は高いレベルのIFN誘導性遺伝子発現を伴う2群に分類する、予め確立されたカットオフと比較されるスコアである(図1)。
I型IFNは、SLEの病因における中心的役割を果たすと考えられ、この経路の阻害は、アニフロルマブによって標的にされる。I型IFNの発現と抗IFN療法に対する応答との間の関係を理解するため、対象の疾患がI型IFNの活性化によって駆動されるか否かを知る必要がある。しかし、I型IFNの直接的測定は課題であり続ける。そのようなものとして、転写物に基づくマーカーを開発し、特定のmRNAマーカーセットに対する標的タンパク質の過剰発現の効果を評価した。これらのマーカーの発現は、全血中で容易に検出され、SLEにおける皮膚などの罹患組織内での発現との相関を示す。SLE対象における転写物スコアの二峰分布は、IFN試験の高い及び低い亜集団を定義することを支持する(図1)。I型IFN試験は、国際公開第2011028933A1号パンフレット(その全体が参照により本明細書に組み込まれる)に記載されている。I型IFN遺伝子シグネチャーを用いて、対象がI型IFN遺伝子シグネチャー(IFNGS)試験の高い患者又はIFNGS試験の低い患者を有することを同定することができる。IFNGS試験では、遺伝子IFI27、IFI44、IFI44L、及びRSAD2の発現を測定し、それらが対象の全血中の3つの参照遺伝子;18S、ACTB及びGAPDHと比較された。試験の結果は、患者を、低い又は高いレベルのIFN誘導性遺伝子発現を伴う2群に分類する、予め確立されたカットオフと比較されるスコアである(図1)。
遺伝子の発現は、RT-PCRによって測定してもよい。遺伝子を検出するのに適したプライマー及びプローブは、国際公開第2011028933号パンフレットに見出すことができる。IFNGS試験における遺伝子発現を測定するのに適したキットは、Brohawn et al.39(その全体が参照により本明細書に組み込まれる)に記載された、QIAGEN therascreen(登録商標)IFIGx RGQ RT-PCRキット(IFIGxキット)である。
5.7 製剤
対象への投与に適し、アニフロルマブを含む安定な製剤は、米国特許第10125195B1号明細書(その全体が本明細書に組み込まれる)に詳述されている。
対象への投与に適し、アニフロルマブを含む安定な製剤は、米国特許第10125195B1号明細書(その全体が本明細書に組み込まれる)に詳述されている。
以下の実施例は、本開示の具体的な実施形態、及びその様々な使用について例示する。それらは、あくまで説明目的で記載され、決して本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきでない。
6 実施例1:MUSE,ClinicalTrial.govの識別子:NCT01438489
MUSEは、標準治療(SOC)SLEに対する応答が不適切である慢性の中等度~重度活動性SLEを有する成人参加者における、2通りの静脈内(IV)治療計画の有効性及び安全性を評価するための第2相多国籍多施設無作為化二重盲検プラセボ対照並行グループ試験であった。治験薬(アニフロルマブ又はプラセボ)は、一定用量として4週(28日)ごとに全部で13用量で投与した。
MUSEは、標準治療(SOC)SLEに対する応答が不適切である慢性の中等度~重度活動性SLEを有する成人参加者における、2通りの静脈内(IV)治療計画の有効性及び安全性を評価するための第2相多国籍多施設無作為化二重盲検プラセボ対照並行グループ試験であった。治験薬(アニフロルマブ又はプラセボ)は、一定用量として4週(28日)ごとに全部で13用量で投与した。
MUSEは、Furie et al.201729(その全体が参照により本明細書に組み込まれる)にさらに詳述される。
7 実施例2:TULIP I及びII,ClinicalTrial.govの識別子:NCT02446912及びNCT02446899
TULIP I及びTULIP IIは、標準治療(SOC)処置を受けながら、中等度~重度活動性の自己抗体陽性の全身性エリテマトーデス(SLE)を有する対象における2つの用量のアニフロルマブ対プラセボの静脈内(IV)治療計画の有効性及び安全性を評価するための第3相多施設多国籍無作為化二重盲検プラセボ対照試験であった。
TULIP I及びTULIP IIは、標準治療(SOC)処置を受けながら、中等度~重度活動性の自己抗体陽性の全身性エリテマトーデス(SLE)を有する対象における2つの用量のアニフロルマブ対プラセボの静脈内(IV)治療計画の有効性及び安全性を評価するための第3相多施設多国籍無作為化二重盲検プラセボ対照試験であった。
7.1.1 制限された投薬
対象が以下:スルファサラジン;ダナゾール;ダプソン;0週目(1日目)、>200mg/日若しくはそれより多い1日量でのアザチオプリン;0週目(1日目)、>2.0g/日のミコフェノール酸モフェチル又は>1.44g/日若しくはそれより多い1日量でのミコフェノール酸;0週目(1日目)、>25mg/週若しくはそれより多い1日量での経口、SC、若しくは筋肉内メトトレキサート;0週目(1日目)、>150mg/日若しくはそれより多い1日量でのミゾリビン;経口、SC、若しくは筋肉内メトトレキサートの投与経路における任意の変化;静脈内コルチコステロイドとして、>40mg/日であるが≦1gm/日のメチルプレドニゾロン若しくは等価物;筋肉内コルチコステロイドとして、>80mg/日のメチルプレドニゾロン若しくは等価物;皮下若しくは筋肉内コルチコステロイド前駆体;OCSによる治療として、>40mg/日のプレドニゾン若しくは等価物;>14日の投与期間にわたる1日目用量を超えるOCSによる治療;長い生物学的半減期を有するコルチコステロイド(例えば、デキサメタゾン、ベタメタゾン);限定はされないが、カルシニューリン阻害剤(例えば、シクロスポリン、タクロリムス[局所を含む])若しくはレフルノミドを含む他の免疫抑制薬の1つを受けた場合、対象を非応答者とみなした。シクロスポリン点眼薬は、試験における使用として許容された。
対象が以下:スルファサラジン;ダナゾール;ダプソン;0週目(1日目)、>200mg/日若しくはそれより多い1日量でのアザチオプリン;0週目(1日目)、>2.0g/日のミコフェノール酸モフェチル又は>1.44g/日若しくはそれより多い1日量でのミコフェノール酸;0週目(1日目)、>25mg/週若しくはそれより多い1日量での経口、SC、若しくは筋肉内メトトレキサート;0週目(1日目)、>150mg/日若しくはそれより多い1日量でのミゾリビン;経口、SC、若しくは筋肉内メトトレキサートの投与経路における任意の変化;静脈内コルチコステロイドとして、>40mg/日であるが≦1gm/日のメチルプレドニゾロン若しくは等価物;筋肉内コルチコステロイドとして、>80mg/日のメチルプレドニゾロン若しくは等価物;皮下若しくは筋肉内コルチコステロイド前駆体;OCSによる治療として、>40mg/日のプレドニゾン若しくは等価物;>14日の投与期間にわたる1日目用量を超えるOCSによる治療;長い生物学的半減期を有するコルチコステロイド(例えば、デキサメタゾン、ベタメタゾン);限定はされないが、カルシニューリン阻害剤(例えば、シクロスポリン、タクロリムス[局所を含む])若しくはレフルノミドを含む他の免疫抑制薬の1つを受けた場合、対象を非応答者とみなした。シクロスポリン点眼薬は、試験における使用として許容された。
TULIP Iは、Furie et al.201930(その全体が参照により本明細書に組み込まれる)にさらに詳細に記載されている。TULIP IIの結果は、Morand et al.202028(その全体が参照により本明細書に組み込まれる)に提示されている。
8 実施例3:第2b相MUSE試験の12週のフォローアップ期間中にアニフロルマブから脱落しているSLEを有する患者における疾患活動性
8.1 導入
MUSE試験(セクション6を参照)では、アニフロルマブ治療により、中等度~高度活動性SLEを有する患者における複数のエンドポイントにわたって、プラセボに対して疾患活動性が低下した。発明者は、最初に、MUSEにおける12週(wk)のフォローアップ期間中にアニフロルマブから脱落している患者における安全性及び有効性を評価した。
8.1 導入
MUSE試験(セクション6を参照)では、アニフロルマブ治療により、中等度~高度活動性SLEを有する患者における複数のエンドポイントにわたって、プラセボに対して疾患活動性が低下した。発明者は、最初に、MUSEにおける12週(wk)のフォローアップ期間中にアニフロルマブから脱落している患者における安全性及び有効性を評価した。
8.2 方法
患者を、1:1:1に無作為化し、プラセボ又はアニフロルマブの300mg若しくは1000mgを4週ごとに投与し;最終試験投与は48週目であり、主要な有効性エンドポイントを52週目に評価した。患者は、12週のフォローアップ期間を完了することが求められ、訪問は最終試験投与後の4週(±7日)ごとに実施した(図2A)。疾患活動性は、SLEDAI-2K及びBILAG-2004を用いて測定した。紅斑は、≧1の新たなBILAG-2004 A項目又は≧2の新たなBILAG-2004 B項目のいずれかと定義した。有害事象(AE)及び21遺伝子のI型IFN遺伝子シグネチャー(IFNGS)における変化34についても評価した。全ての有効性及びIFNGS尺度は、52週目~フォローアップの終了(60週目)にかけて評価し;安全性は、48週目の最終試験投与後12週にわたって又は試験中断時に評価した。21遺伝子のI型IFN遺伝子シグネチャー(IFNGS)は、8週~60週にわたって評価した。安全性(有害[AE])は、48週目~60週目にかけての12週にわたり又は試験中断時に評価した。
患者を、1:1:1に無作為化し、プラセボ又はアニフロルマブの300mg若しくは1000mgを4週ごとに投与し;最終試験投与は48週目であり、主要な有効性エンドポイントを52週目に評価した。患者は、12週のフォローアップ期間を完了することが求められ、訪問は最終試験投与後の4週(±7日)ごとに実施した(図2A)。疾患活動性は、SLEDAI-2K及びBILAG-2004を用いて測定した。紅斑は、≧1の新たなBILAG-2004 A項目又は≧2の新たなBILAG-2004 B項目のいずれかと定義した。有害事象(AE)及び21遺伝子のI型IFN遺伝子シグネチャー(IFNGS)における変化34についても評価した。全ての有効性及びIFNGS尺度は、52週目~フォローアップの終了(60週目)にかけて評価し;安全性は、48週目の最終試験投与後12週にわたって又は試験中断時に評価した。21遺伝子のI型IFN遺伝子シグネチャー(IFNGS)は、8週~60週にわたって評価した。安全性(有害[AE])は、48週目~60週目にかけての12週にわたり又は試験中断時に評価した。
8.3 結果
MUSEにおいて無作為化された患者305名の内、229名が最終試験訪問(52週目):アニフロルマブ300mg群、1000mg群、及びプラセボ群からそれぞれ、86、75、及び68を完了した。52週目~60週目にかけて、IFNGSの発現は、アニフロルマブ300mg群(平均中和比:55.6%から-81.8%)において、1000mg群(71.7%から31.9%)に対してより急速に増加し、プラセボ群における変化(-59.2%から-62.6%)は無視できた(図2B)。
MUSEにおいて無作為化された患者305名の内、229名が最終試験訪問(52週目):アニフロルマブ300mg群、1000mg群、及びプラセボ群からそれぞれ、86、75、及び68を完了した。52週目~60週目にかけて、IFNGSの発現は、アニフロルマブ300mg群(平均中和比:55.6%から-81.8%)において、1000mg群(71.7%から31.9%)に対してより急速に増加し、プラセボ群における変化(-59.2%から-62.6%)は無視できた(図2B)。
52週目~フォローアップ期間の終了(60週目)にかけて、平均グローバルSLEDAI-2Kスコアは、アニフロルマブ300mgから脱落している患者において増加し(4.3から5.0[平均変化:0.7])、また1000mg群から脱落している患者において増加した(3.8から4.1[0.3])が、プラセボ群の場合は増加しなかった(5.9から5.8[-0.1])(図3A)。同様の傾向が、平均グローバルBILAG-2004スコアで、アニフロルマブ300mgから脱落している患者(6.0から8.5[2.4])対プラセボ(8.3から9.1[0.8])において認められた(図3A)。
皮膚粘膜は、BILAG C/D/EスコアからBILAG A/Bスコアに患者の百分率が変化した、アニフロルマブを中止している患者における悪化に関連する最も高頻度な臓器系であり;同様の傾向が、筋骨格臓器系においても認められた。悪化は、アニフロルマブから脱落している患者における皮膚粘膜ドメインにおいて最も高頻度であり、BILAG-2004 C/D/EスコアからA/Bスコアに患者の百分率が変化し(図4);同様の傾向が、筋骨格ドメインにおいても認められた。全体的に、アニフロルマブ300mg又は1000mgから脱落している患者それぞれの15.2%及び6.7%が、プラセボの場合の2.0%に対して、フォローアップ期間内に≧1の紅斑を有した。
平均皮膚エリテマトーデス疾患面積及び重症度インデックス(CLASI)スコアは、アニフロルマブ300mg群、1000mg群、及びプラセボ群にわたって、52週目~60週目にかけてやや増加した(それぞれ、1.9から2.4、1.8から2.2、及び3.5から4.0)(図3A)。
52週目~60週目にかけて、IFNGSの発現は、アニフロルマブ300mg群(平均中和比:55.6%から-81.8%)において、1000mg群(71.7%から31.9%)に対してより急速に増加し、プラセボ群における変化(-59.2%から-62.6%)は無視できた。12週のフォローアップ期間中のAEは、アニフロルマブ300mg及び1000mgとプラセボ群との間で類似した(≧1のAE:29.3%及び26.7%対24.8%;≧1の重篤なAE:3.0%及び3.8%対5.0%)。MDGAスコアを用いて測定された疾患活動性は、アニフロルマブ300mg群及び1000mg群の双方において52週目~60週目の間に増加し;プラセボ群における変化は認められなかった(図3A)。活動性関節数は、アニフロルマブ300mg群、アニフロルマブ1000mg群、及びプラセボ群にわたって、52週目~60週目にかけてやや増加した(図3A)。全体的に、アニフロルマブ300mg又は1000mgの治療を終えているより多くの患者が、プラセボに対して、52週目~60週目にかけて≧1のBILAG紅斑を有した(図3B)。
8.4 結論
SLEDAI-2K及びBILAG-2004を用いて、アニフロルマブから脱落している患者において、プラセボに対して、疾患活動性の悪化への注目すべき傾向が認められた。これは、アニフロルマブで以前に治療された患者におけるIFNGSでのリバウンドに関連し、ここで効果は、1000mgに対して、300mgでより明白であった。
SLEDAI-2K及びBILAG-2004を用いて、アニフロルマブから脱落している患者において、プラセボに対して、疾患活動性の悪化への注目すべき傾向が認められた。これは、アニフロルマブで以前に治療された患者におけるIFNGSでのリバウンドに関連し、ここで効果は、1000mgに対して、300mgでより明白であった。
9 実施例4:2通りの第3相試験においてアニフロルマブで治療された活動性SLEを有する患者における、臓器ドメイン及びOCS漸減による紅斑評価
9.1 導入
経口コルチコステロイド(OCS)によるSLE疾患の紅斑及びSLEの治療は、臓器障害の自然増加に関連する。I型インターフェロン受容体サブユニット1に対するモノクローナル抗体であるアニフロルマブを受けたSLEを有する患者は、第3相試験のTULIP-1(NCT02446912)及びTULIP-2(NCT02446899)において、プラセボに対して、より低い紅斑率を有し、OCS用量を漸減することができた。発明者は、TULIP試験において、臓器ドメインによる、そしてOCS漸減に関連する、紅斑に対するアニフロルマブ治療の効果を評価した。
9.1 導入
経口コルチコステロイド(OCS)によるSLE疾患の紅斑及びSLEの治療は、臓器障害の自然増加に関連する。I型インターフェロン受容体サブユニット1に対するモノクローナル抗体であるアニフロルマブを受けたSLEを有する患者は、第3相試験のTULIP-1(NCT02446912)及びTULIP-2(NCT02446899)において、プラセボに対して、より低い紅斑率を有し、OCS用量を漸減することができた。発明者は、TULIP試験において、臓器ドメインによる、そしてOCS漸減に関連する、紅斑に対するアニフロルマブ治療の効果を評価した。
9.2 方法
無作為化二重盲検プラセボ対照TULIP-1及びTULIP-2試験では、標準治療処置にもかかわらず中等度~高度活動性SLEを有する患者における、アニフロルマブ(4週ごとで48週にわたる300mg IV、52週目での一次エンドポイント)の有効性及び安全性を評価した。紅斑は、先行訪問に対する、≧1の新たなBILAG-2004 A又は≧2の新たなBILAG-2004 Bドメインスコアと定義した。OCSを≦7.5mg/日に漸減する試みは、ベースラインOCS≧10mg/日を受けている患者において、8週~40週の間で必要であった。OCS用量減少の維持は、40週目までに達成され、52週目まで維持される、≦7.5mg/日のOCS用量と定義した。TULIP-1及びTULIP-2は、TULIP-2プロトコルに従う制限された投薬規則を用いて別々に分析し、両試験からのデータをプールした。発明者は、紅斑を、臓器ドメインにより、またベースラインでOCS≧10mg/日であり、OCS減少が維持される患者において記述的に分析した。
無作為化二重盲検プラセボ対照TULIP-1及びTULIP-2試験では、標準治療処置にもかかわらず中等度~高度活動性SLEを有する患者における、アニフロルマブ(4週ごとで48週にわたる300mg IV、52週目での一次エンドポイント)の有効性及び安全性を評価した。紅斑は、先行訪問に対する、≧1の新たなBILAG-2004 A又は≧2の新たなBILAG-2004 Bドメインスコアと定義した。OCSを≦7.5mg/日に漸減する試みは、ベースラインOCS≧10mg/日を受けている患者において、8週~40週の間で必要であった。OCS用量減少の維持は、40週目までに達成され、52週目まで維持される、≦7.5mg/日のOCS用量と定義した。TULIP-1及びTULIP-2は、TULIP-2プロトコルに従う制限された投薬規則を用いて別々に分析し、両試験からのデータをプールした。発明者は、紅斑を、臓器ドメインにより、またベースラインでOCS≧10mg/日であり、OCS減少が維持される患者において記述的に分析した。
9.3 結果
データを726名の患者のためにプールし;360名がアニフロルマブ300mgを受け(各試験において180名の患者)、366名がプラセボを受けた(TULIP-1及びTULIP-2においてそれぞれ184名及び182名の患者)。ベースライン患者人口統計及び治療特徴は、治療群間で同等であった(図5)。アニフロルマブ群及びプラセボ群における患者の大半が、≧1のBILAG A臓器ドメインスコアを有した(それぞれ、48.3%及び48.9%)、又はA項目を有せずに≧2のB項目を有した(47.2%及び44.3%)(図5)。平均(SD)SLEDAI-2Kスコアは、アニフロルマブ群及びプラセボ群のそれぞれにおいて、11.4(3.8)及び11.5(3.7)であった。ベースラインで最も高頻度に冒された臓器ドメインは、皮膚粘膜(BILAG-2004 86.4%,n=627;SLEDAI-2K 96.3%,n=699)筋骨格(BILAG-2004 88.8%,n=645;SLEDAI-2K 94.2%,n=684)、及び免疫(SLEDAI-2K 64.3%,n=467)であり(図6A~C);中枢神経系(CNS)/精神神経系及び腎臓障害は、重度活動性ループス腎炎又は重度活動性CNS徴候を有する患者を除外したため、BILAG-2004(<3%、精神神経系;<8%、腎臓)及びSLEDAI-2K(<0.6%、CNS;<10%、腎臓)の双方において、ベースラインで比較的まれであった。BILAG-2004及びSLEDAI-2Kによって評価されたベースライン臓器ドメイン障害は、治療群間で類似した(図6A~C)。
データを726名の患者のためにプールし;360名がアニフロルマブ300mgを受け(各試験において180名の患者)、366名がプラセボを受けた(TULIP-1及びTULIP-2においてそれぞれ184名及び182名の患者)。ベースライン患者人口統計及び治療特徴は、治療群間で同等であった(図5)。アニフロルマブ群及びプラセボ群における患者の大半が、≧1のBILAG A臓器ドメインスコアを有した(それぞれ、48.3%及び48.9%)、又はA項目を有せずに≧2のB項目を有した(47.2%及び44.3%)(図5)。平均(SD)SLEDAI-2Kスコアは、アニフロルマブ群及びプラセボ群のそれぞれにおいて、11.4(3.8)及び11.5(3.7)であった。ベースラインで最も高頻度に冒された臓器ドメインは、皮膚粘膜(BILAG-2004 86.4%,n=627;SLEDAI-2K 96.3%,n=699)筋骨格(BILAG-2004 88.8%,n=645;SLEDAI-2K 94.2%,n=684)、及び免疫(SLEDAI-2K 64.3%,n=467)であり(図6A~C);中枢神経系(CNS)/精神神経系及び腎臓障害は、重度活動性ループス腎炎又は重度活動性CNS徴候を有する患者を除外したため、BILAG-2004(<3%、精神神経系;<8%、腎臓)及びSLEDAI-2K(<0.6%、CNS;<10%、腎臓)の双方において、ベースラインで比較的まれであった。BILAG-2004及びSLEDAI-2Kによって評価されたベースライン臓器ドメイン障害は、治療群間で類似した(図6A~C)。
52週目、アニフロルマブで治療された、プラセボに対してより多数の患者が、BILAG-2004の皮膚粘膜及び筋骨格ドメインスコアにおける改善を有した。改善は、大して高頻度に冒されなかったドメインの大半においても認められた(図7)。
全体的に、360名の患者がアニフロルマブを受け(TULIP-1,n=180;TULIP-2,n=180)、366名がプラセボを受けた(TULIP-1,n=184;TULIP-2,n=182)。全体的に、より少ない患者が≧1の紅斑を有し、アニフロルマブ(33.6%,n=121)対プラセボ(42.9%,n=157)であった。紅斑は、両治療群における皮膚粘膜、筋骨格、及び腎臓ドメインにおいて最も高頻度に生じ;3つ全てのドメインにわたって、より少ない患者が≧1の紅斑を経験し、アニフロルマブ(22.8%、19.4%、及び5.0%)対プラセボ(26.8%、25.4%、及び7.4%)であった(表9-1)。
OCS減少が維持されたより少ない患者が≧1の紅斑を経験し、アニフロルマブ(TULIP-1:19.6%;TULIP-2:22.2%)対プラセボ(TULIP-1:41.2%;TULIP-2:52.0%)であった(図8)。OCS減少が維持されない類似した百分率の患者が≧1の紅斑を経験し、アニフロルマブ(TULIP-1:53.8%;TULIP-2:45.2%)対プラセボ(TULIP-1:54.4%;TULIP-2:48.3%)であった。
9.4 結論
第3相TULIP-1及びTULIP-2試験において、アニフロルマブ対プラセボで、より少ない患者が、3つの最も高頻度に冒された臓器ドメイン(皮膚粘膜、筋骨格、及び腎臓)にわたって紅斑を経験した。アニフロルマブは、OCS用量減少が維持された患者において、プラセボに対して、意外にも紅斑の>2倍の減少に関連した。TULIPデータは、アニフロルマブの、SLEを有する患者の長期管理における重要な属性である、OCS漸減中にSLE紅斑を減少させる能力を支持する。TULIP-1及びTULIP-2試験の結果では、アニフロルマブで治療される患者がより高いBICLA応答者率を有することが以前に示された。BILAGとSLEDAIの両方は、BICLA指標に組み込まれる。しかし、BILAGは、改善及び悪化を評価するために使用し、SLEDAI-2Kは、専ら悪化のために使用した。BILAG-2004及びSLEDAI-2Kによる評価としての各臓器ドメインの評価では、アニフロルマブ治療が、プラセボと比較して、最も高頻度に冒された臓器ドメイン(皮膚粘膜、筋骨格)における改善に関連することが示された。
第3相TULIP-1及びTULIP-2試験において、アニフロルマブ対プラセボで、より少ない患者が、3つの最も高頻度に冒された臓器ドメイン(皮膚粘膜、筋骨格、及び腎臓)にわたって紅斑を経験した。アニフロルマブは、OCS用量減少が維持された患者において、プラセボに対して、意外にも紅斑の>2倍の減少に関連した。TULIPデータは、アニフロルマブの、SLEを有する患者の長期管理における重要な属性である、OCS漸減中にSLE紅斑を減少させる能力を支持する。TULIP-1及びTULIP-2試験の結果では、アニフロルマブで治療される患者がより高いBICLA応答者率を有することが以前に示された。BILAGとSLEDAIの両方は、BICLA指標に組み込まれる。しかし、BILAGは、改善及び悪化を評価するために使用し、SLEDAI-2Kは、専ら悪化のために使用した。BILAG-2004及びSLEDAI-2Kによる評価としての各臓器ドメインの評価では、アニフロルマブ治療が、プラセボと比較して、最も高頻度に冒された臓器ドメイン(皮膚粘膜、筋骨格)における改善に関連することが示された。
10 実施例5:SLEを有する患者における発疹及び関節炎に対するアニフロルマブの効果、並びに第3相試験からのプールデータにおけるインターフェロンシグナルの影響
10.1 背景
アニフロルマブによる治療は、第2相MUSE試験(NCT01438489)及び第3相TULIP試験における、SLEを有する患者の、プラセボに対する、皮膚粘膜及び筋骨格の疾患活動性における臨床的改善に関連する(図4及び図7)。発明者は、バイオマーカーで定義されたサブセットの症状の標的化効果を試験した。
10.1 背景
アニフロルマブによる治療は、第2相MUSE試験(NCT01438489)及び第3相TULIP試験における、SLEを有する患者の、プラセボに対する、皮膚粘膜及び筋骨格の疾患活動性における臨床的改善に関連する(図4及び図7)。発明者は、バイオマーカーで定義されたサブセットの症状の標的化効果を試験した。
10.2 目的
SLEを有する患者における、発疹及び関節炎に対するアニフロルマブの効果、並びにIFN遺伝子シグネチャー(IFNGS)状態の影響を、第3相TULIP試験からのプールデータにおける異なる感受性の疾患尺度を用いて評価するため。
SLEを有する患者における、発疹及び関節炎に対するアニフロルマブの効果、並びにIFN遺伝子シグネチャー(IFNGS)状態の影響を、第3相TULIP試験からのプールデータにおける異なる感受性の疾患尺度を用いて評価するため。
10.3 方法
TULIP-1(NCT02446912)及びTULIP-2(NCT02446899)は、中等度~重度SLEを有する患者における4週ごとに投与される静脈内アニフロルマブの52週プラセボ対照試験であった。この事後分析において、発疹及び関節炎の転帰を、全身性エリテマトーデス疾患活動性指数2000(SLEDAI-2K)(ストリンジェントな尺度)及びBritish Isles Lupus Assessment Group(BILAG)指数(部分的改善を取得する、より高感受性の尺度)の皮膚粘膜及び筋骨格ドメインを用いて評価した。改良された皮膚エリテマトーデス疾患面積及び重症度インデックス(mCLASI)スコアを用いる発疹、並びに圧痛及び腫脹関節数によって評価される関節炎における改善についても評価した。
TULIP-1(NCT02446912)及びTULIP-2(NCT02446899)は、中等度~重度SLEを有する患者における4週ごとに投与される静脈内アニフロルマブの52週プラセボ対照試験であった。この事後分析において、発疹及び関節炎の転帰を、全身性エリテマトーデス疾患活動性指数2000(SLEDAI-2K)(ストリンジェントな尺度)及びBritish Isles Lupus Assessment Group(BILAG)指数(部分的改善を取得する、より高感受性の尺度)の皮膚粘膜及び筋骨格ドメインを用いて評価した。改良された皮膚エリテマトーデス疾患面積及び重症度インデックス(mCLASI)スコアを用いる発疹、並びに圧痛及び腫脹関節数によって評価される関節炎における改善についても評価した。
10.4 結果
TULIP-1及びTULIP-2からのプールデータにおいて、600名の患者(アニフロルマブ300mg、n=298;プラセボ、n=302)をIFNGS試験-高い、また126名の患者(アニフロルマブ、n=62;プラセボ、n=64)をIFNGS試験-低いとして分類した。全体的に、より多くのアニフロルマブ治療患者は、プラセボに対して、SLEDAI-2Kで定義された発疹の完全な回復を達成した(差異13.5%、名目P<0.001)(図9A)。より高感受性の尺度である、≧1グレードの改善を必要とするBILAGは、アニフロルマブのプラセボを上回る発疹に対する利益を示し(差異15.5%、名目P<0.001);結果は、IFNGS試験-高いサブセットにおいて同等であった(SLEDAI-2K:差異17%、名目P<0.001;BILAG:差異16.1%、名目P<0.001)(図9B)。IFNGS試験-低い患者において、アニフロルマブに関連する発疹の改善に向けての傾向が認められた。ベースラインmCLASI活動性スコア>0を有する患者における、mCLASIによって定義された、ベースライン~52週目にかけての≧50%の改善が、アニフロルマブの場合に、プラセボに対してより高頻度であった(差異15.6%、名目P<0.001)(図9C)。全体的に、プラセボに対してより多くのアニフロルマブ治療患者は、SLEDAI-2Kで定義された関節炎の完全な回復を達成した(差異8.2%、名目P=0.029)(図9D)。これはまた、BILAGで定義された関節炎の改善を用いて認められた(差異11.8%、名目P=0.002)(図9E)。IFNGS試験-高いサブセットにおいて、同等の結果が認められた(SLEDAI-2K:差異11.7%、名目P=0.005;BILAG:差異12.9%、名目P=0.003)が、IFNGS試験-低い患者においては認められなかった(図9D及び図9E)。アニフロルマブの有効性は、腫脹及び圧痛関節数における、ベースラインで≧6の患者での≧50%の改善によってさらに確認され(差異12.6%、名目P=0.016);効果は、IFNGS試験-高い患者及び試験-低い患者において同等であった(図9F)。
TULIP-1及びTULIP-2からのプールデータにおいて、600名の患者(アニフロルマブ300mg、n=298;プラセボ、n=302)をIFNGS試験-高い、また126名の患者(アニフロルマブ、n=62;プラセボ、n=64)をIFNGS試験-低いとして分類した。全体的に、より多くのアニフロルマブ治療患者は、プラセボに対して、SLEDAI-2Kで定義された発疹の完全な回復を達成した(差異13.5%、名目P<0.001)(図9A)。より高感受性の尺度である、≧1グレードの改善を必要とするBILAGは、アニフロルマブのプラセボを上回る発疹に対する利益を示し(差異15.5%、名目P<0.001);結果は、IFNGS試験-高いサブセットにおいて同等であった(SLEDAI-2K:差異17%、名目P<0.001;BILAG:差異16.1%、名目P<0.001)(図9B)。IFNGS試験-低い患者において、アニフロルマブに関連する発疹の改善に向けての傾向が認められた。ベースラインmCLASI活動性スコア>0を有する患者における、mCLASIによって定義された、ベースライン~52週目にかけての≧50%の改善が、アニフロルマブの場合に、プラセボに対してより高頻度であった(差異15.6%、名目P<0.001)(図9C)。全体的に、プラセボに対してより多くのアニフロルマブ治療患者は、SLEDAI-2Kで定義された関節炎の完全な回復を達成した(差異8.2%、名目P=0.029)(図9D)。これはまた、BILAGで定義された関節炎の改善を用いて認められた(差異11.8%、名目P=0.002)(図9E)。IFNGS試験-高いサブセットにおいて、同等の結果が認められた(SLEDAI-2K:差異11.7%、名目P=0.005;BILAG:差異12.9%、名目P=0.003)が、IFNGS試験-低い患者においては認められなかった(図9D及び図9E)。アニフロルマブの有効性は、腫脹及び圧痛関節数における、ベースラインで≧6の患者での≧50%の改善によってさらに確認され(差異12.6%、名目P=0.016);効果は、IFNGS試験-高い患者及び試験-低い患者において同等であった(図9F)。
10.5 結論
TULIP-1及びTULIP-2からのプールデータにおいて、アニフロルマブ治療は、異なるストリンジェンシーの尺度を用いて、発疹及び関節炎のプラセボに対する改善に関連した。
TULIP-1及びTULIP-2からのプールデータにおいて、アニフロルマブ治療は、異なるストリンジェンシーの尺度を用いて、発疹及び関節炎のプラセボに対する改善に関連した。
11 実施例6:SLEを有する患者における腎臓疾患に対するアニフロルマブの効果
11.1 背景
I型インターフェロン(IFN)受容体抗体アニフロルマブは、重度活動性ループス腎炎(LN)を有する患者を除外した第3相TULIP-1及びTULIP-2試験において、全身性エリテマトーデス(SLE)を有する患者における有効性を示している28,30。
11.1 背景
I型インターフェロン(IFN)受容体抗体アニフロルマブは、重度活動性ループス腎炎(LN)を有する患者を除外した第3相TULIP-1及びTULIP-2試験において、全身性エリテマトーデス(SLE)を有する患者における有効性を示している28,30。
11.2 目的
TULIPプールデータを事後分析し、腎臓障害を有する患者及び有しない患者のベースライン特徴を評価し、腎臓疾患に対するアニフロルマブの効果を評価した。
TULIPプールデータを事後分析し、腎臓障害を有する患者及び有しない患者のベースライン特徴を評価し、腎臓疾患に対するアニフロルマブの効果を評価した。
11.3 方法
TULIP-1(NCT02446912)及びTULIP-2(NCT02446899)は、標準療法にもかかわらず中等度~重度SLEを有する患者における、4週ごとの静脈内アニフロルマブの無作為化プラセボ対照52週(W)試験であった。ベースラインでの腎臓障害を、以下:BILAG-2004腎臓スコアA~C;SLE疾患活動性指数2000(SLEDAI-2K)腎臓スコア>0;尿タンパク質-クレアチニン比(UPCR)>0.5mg/mgのいずれかと定義した。ベースライン特徴を、腎臓障害を有する患者及び有しない患者について評価し、以下のエンドポイント:W52にかけての累積的UPCR(曲線下面積、AUC);ベースラインでUPCR>0.5mg/mgを有し、W52までにUPCR≦0.5mg/mgまで改善する患者の百分率;W52にかけての累積的グルココルチコイド(GC)使用(AUC);ベースライン~W52にかけての補体C3及びC4の百分率変化;並びに腎臓の紅斑を有する患者の百分率(先行訪問に対する新たなBILAG-2004 A/B腎臓スコア)を、アニフロルマブ300mg及びプラセボ群において比較した。
TULIP-1(NCT02446912)及びTULIP-2(NCT02446899)は、標準療法にもかかわらず中等度~重度SLEを有する患者における、4週ごとの静脈内アニフロルマブの無作為化プラセボ対照52週(W)試験であった。ベースラインでの腎臓障害を、以下:BILAG-2004腎臓スコアA~C;SLE疾患活動性指数2000(SLEDAI-2K)腎臓スコア>0;尿タンパク質-クレアチニン比(UPCR)>0.5mg/mgのいずれかと定義した。ベースライン特徴を、腎臓障害を有する患者及び有しない患者について評価し、以下のエンドポイント:W52にかけての累積的UPCR(曲線下面積、AUC);ベースラインでUPCR>0.5mg/mgを有し、W52までにUPCR≦0.5mg/mgまで改善する患者の百分率;W52にかけての累積的グルココルチコイド(GC)使用(AUC);ベースライン~W52にかけての補体C3及びC4の百分率変化;並びに腎臓の紅斑を有する患者の百分率(先行訪問に対する新たなBILAG-2004 A/B腎臓スコア)を、アニフロルマブ300mg及びプラセボ群において比較した。
11.4 結果
TULIP-1/TULIP-2における726名の患者(アニフロルマブ、n=360;プラセボ、n=366)の内99名がベースラインで腎臓障害を有し(アニフロルマブ、n=45;プラセボ、n=54)、内57名がUPCR>0.5mg/mgを有した(アニフロルマブ、n=24;プラセボ、n=33)。腎臓障害を有しない患者と比較して、腎臓障害を有する患者は、37.8年対42.4年の平均齢を有し、男性(14.1%対6.1%)、アジア系(16.2%対9.6%)、IFN遺伝子シグネチャー試験-高い(89.9%対81.5%)、抗dsDNA陽性(69.7%対40.4%)である可能性がより高かった一方、SLEDAI-2Kスコア≧10を有し(91.9%対68.4%)、且つベースラインでGC≧10mg/日(67.7%対49.1%)又はミコフェノール酸塩(26.3%対11.5%)を受けている。ベースラインで腎臓障害を有する患者の中で、アニフロルマブ治療は、W52にかけての累積的UPCR(AUC)において、プラセボに対する数値的により高い改善に関連した(平均差異[SE]:-54.1[54.26])(表11-1)。数値的により多くの患者が、アニフロルマブ対プラセボで、ベースラインでのUPCR>0.5mg/mgからW52での≦0.5mg/mgに改善した(差異[SE],4.9%[13.3])。W52にかけての累積的GC使用(AUC)は、ベースラインで腎臓障害を有する患者の中で、アニフロルマブの場合、プラセボに対してより低かった(LS平均差異[SE]:-210.3mg[332.6])。ベースライン~W52にかけてのC3及びC4において、ベースラインで腎臓障害を有する患者の中で、アニフロルマブの場合、プラセボに対して数値的により高い改善が認められた(表11-1)。全てのTULIP患者の中で、アニフロルマブ対プラセボ(5.0%対7.4%)で、より少ない患者が≧1の腎臓の紅斑を有した。
TULIP-1/TULIP-2における726名の患者(アニフロルマブ、n=360;プラセボ、n=366)の内99名がベースラインで腎臓障害を有し(アニフロルマブ、n=45;プラセボ、n=54)、内57名がUPCR>0.5mg/mgを有した(アニフロルマブ、n=24;プラセボ、n=33)。腎臓障害を有しない患者と比較して、腎臓障害を有する患者は、37.8年対42.4年の平均齢を有し、男性(14.1%対6.1%)、アジア系(16.2%対9.6%)、IFN遺伝子シグネチャー試験-高い(89.9%対81.5%)、抗dsDNA陽性(69.7%対40.4%)である可能性がより高かった一方、SLEDAI-2Kスコア≧10を有し(91.9%対68.4%)、且つベースラインでGC≧10mg/日(67.7%対49.1%)又はミコフェノール酸塩(26.3%対11.5%)を受けている。ベースラインで腎臓障害を有する患者の中で、アニフロルマブ治療は、W52にかけての累積的UPCR(AUC)において、プラセボに対する数値的により高い改善に関連した(平均差異[SE]:-54.1[54.26])(表11-1)。数値的により多くの患者が、アニフロルマブ対プラセボで、ベースラインでのUPCR>0.5mg/mgからW52での≦0.5mg/mgに改善した(差異[SE],4.9%[13.3])。W52にかけての累積的GC使用(AUC)は、ベースラインで腎臓障害を有する患者の中で、アニフロルマブの場合、プラセボに対してより低かった(LS平均差異[SE]:-210.3mg[332.6])。ベースライン~W52にかけてのC3及びC4において、ベースラインで腎臓障害を有する患者の中で、アニフロルマブの場合、プラセボに対して数値的により高い改善が認められた(表11-1)。全てのTULIP患者の中で、アニフロルマブ対プラセボ(5.0%対7.4%)で、より少ない患者が≧1の腎臓の紅斑を有した。
表11-1:TULIP-1及びTULIP-2における腎臓エンドポイント
aベースラインで腎臓障害を有する患者;共分散分析。b層別化されたコクラン-マンテル-ヘンツェル手法。cベースラインで腎臓障害及び異常なC3又はC4を有する患者。AUC、曲線下面積;LS、最小二乗;UPCR、尿タンパク質-クレアチニン比;SE、標準誤差。
aベースラインで腎臓障害を有する患者;共分散分析。b層別化されたコクラン-マンテル-ヘンツェル手法。cベースラインで腎臓障害及び異常なC3又はC4を有する患者。AUC、曲線下面積;LS、最小二乗;UPCR、尿タンパク質-クレアチニン比;SE、標準誤差。
11.5 結論
TULIPデータは、安定な/非活動性の腎臓疾患を伴うSLEを有する患者におけるアニフロルマブによる腎臓の利益を示す。
TULIPデータは、安定な/非活動性の腎臓疾患を伴うSLEを有する患者におけるアニフロルマブによる腎臓の利益を示す。
12 実施例7:TULIP-1及びTULIP-2試験からのプールデータにおける、中等度~重度SLEを有する患者の臓器ドメインにわたるアニフロルマブの有効性
12.1 導入
TULIP-1及びTULIP-2試験の設計における類似性から、各臓器系を各試験単独で可能であるよりも高い検出力で評価するためのデータのプーリングが促進された。TULIP-1及びTULIP-2試験からのプールデータのこの事後分析において、我々は各SLE臓器ドメインの疾患活動性に対するアニフロルマブの効果を評価した。
12.1 導入
TULIP-1及びTULIP-2試験の設計における類似性から、各臓器系を各試験単独で可能であるよりも高い検出力で評価するためのデータのプーリングが促進された。TULIP-1及びTULIP-2試験からのプールデータのこの事後分析において、我々は各SLE臓器ドメインの疾患活動性に対するアニフロルマブの効果を評価した。
12.2 方法
12.2.1 患者及び試験設計
12.2.1 患者及び試験設計
これは、経口グルココルチコイド、抗マラリア薬、及び/又は免疫抑制薬による標準療法にもかかわらず中等度~重度SLEを有する患者が、無作為化され、アニフロルマブ300mg又はプラセボの静脈内投与を4週ごとに48週にわたって受ける、52週TULIP-1及びTULIP-2試験からのプールデータの事後分析であった。
試験の設計及び方法は、以前に詳述されている28,30。要するに、全ての患者は、18~70歳であり、米国リウマチ学会のSLE分類基準を満たした。活動性重度の精神神経系SLE又は重度のループス腎炎を有する患者は除外した。8週目~40週目の間に経口グルココルチコイドを≦7.5mg/日に漸減する強制的試みが、ベースラインでプレドニゾン若しくは等価物≧10mg/日を受ける患者に必要であり;漸減は、ベースラインでより低い用量を受ける患者に対しても可能にした。全ての患者において、グルココルチコイド用量は、40週目~52週目にかけて安定的であることが求められた。
12.2.2 試験エンドポイント及び評価
臓器ドメイン障害は、BILAG-200417及びSLEDAI-2K.18を用いて評価した。BILAG-2004応答は、ベースラインでのA(重度疾患)からB(中等度)、C(軽度)、若しくはD(現疾患なし)、又はベースラインでのBからC若しくはDへの低下と定義した。ベースライン~52週目にかけての所与の臓器ドメインにおいて、1ステップ(例えば、AからB又はBからC)、2ステップ(例えば、AからC又はBからD)、及び最大の3ステップ(即ち、AからD)改善した患者の割合を評価した。SLEDAI-2Kの改善を、ベースラインスコア>0を有する患者におけるドメインスコアの減少と定義した。BILAG-2004とSLEDAI-2Kの両方において、プロトコルで許容された閾値を超える、制限された投薬で治療される患者又は治験薬を中断する患者を、非応答者と分類した。
臓器ドメイン障害は、BILAG-200417及びSLEDAI-2K.18を用いて評価した。BILAG-2004応答は、ベースラインでのA(重度疾患)からB(中等度)、C(軽度)、若しくはD(現疾患なし)、又はベースラインでのBからC若しくはDへの低下と定義した。ベースライン~52週目にかけての所与の臓器ドメインにおいて、1ステップ(例えば、AからB又はBからC)、2ステップ(例えば、AからC又はBからD)、及び最大の3ステップ(即ち、AからD)改善した患者の割合を評価した。SLEDAI-2Kの改善を、ベースラインスコア>0を有する患者におけるドメインスコアの減少と定義した。BILAG-2004とSLEDAI-2Kの両方において、プロトコルで許容された閾値を超える、制限された投薬で治療される患者又は治験薬を中断する患者を、非応答者と分類した。
皮膚及び関節疾患を、皮膚エリテマトーデス疾患面積及び重症度インデックス(CLASI)活動性スコア(CLASI-A)35並びに腫脹及び28腫脹及び圧痛関節数をそれぞれ用いてさらに評価した。CLASI応答を、ベースラインCLASI-A≧10を有する患者の中でのCLASI-Aにおける≧50%の減少と定義した。関節数の改善を、ベースラインで≧6の腫脹関節及び≧6の圧痛関節を有する患者における腫脹又は圧痛関節数の、ベースラインからの≧50%の減少と定義し;第2の分析は、ベースラインで≧8の腫脹関節及び≧8の圧痛関節を有する患者を含んだ。
血液学的値及び血清学的値の平均の変化に加えて、ベースラインでの異常な(低い又は高い)値が52週目に正常値に変化する患者の百分率を評価した。試験治療薬を中断する患者又は52週目にデータ欠損を有する患者を、正常化していないと仮定した。
12.2.3 統計学的解析
類似するTULIP-1及びTULIP-2試験設計では、結果をプールすることを可能にした。BILAG-2004及びSLEDAI-2K臓器ドメイン応答者率、長期にわたるSLEDAI-2K臓器ドメイン応答者、長期にわたるCLASI-A応答者、及び関節数におけるベースラインからの≧50%の減少を、スクリーニング時のSLEDAI-2Kスコアの層別化因子(TULIP試験の場合に一致する)、スクリーニング時のI型IFN遺伝子シグネチャー試験状態、及び1日目の経口グルココルチコイド用量による、層別化されたコクラン-マンテル-ヘンツェル手法を用いて計算した。報告された両側P値及び95%信頼区間(Cis)は、この手法に基づく。全ての報告されたP値は名目である。TULIPプールデータの評価においては、TULIP-1データを、TULIP-2改訂の制限された投薬の分析規則に従って分析した。欠損データは、欠損データを伴う初回訪問を考慮して下された最終所見を用いて補完し;欠損データを伴うその後の訪問では、補完しなかった。
類似するTULIP-1及びTULIP-2試験設計では、結果をプールすることを可能にした。BILAG-2004及びSLEDAI-2K臓器ドメイン応答者率、長期にわたるSLEDAI-2K臓器ドメイン応答者、長期にわたるCLASI-A応答者、及び関節数におけるベースラインからの≧50%の減少を、スクリーニング時のSLEDAI-2Kスコアの層別化因子(TULIP試験の場合に一致する)、スクリーニング時のI型IFN遺伝子シグネチャー試験状態、及び1日目の経口グルココルチコイド用量による、層別化されたコクラン-マンテル-ヘンツェル手法を用いて計算した。報告された両側P値及び95%信頼区間(Cis)は、この手法に基づく。全ての報告されたP値は名目である。TULIPプールデータの評価においては、TULIP-1データを、TULIP-2改訂の制限された投薬の分析規則に従って分析した。欠損データは、欠損データを伴う初回訪問を考慮して下された最終所見を用いて補完し;欠損データを伴うその後の訪問では、補完しなかった。
12.3 結果
12.3.1 ベースライン特徴
726名の患者において、データをプールし;360名がアニフロルマブ300mgを受け(各試験において180名の患者)、366名がプラセボを受けた(TULIP-1及びTULIP-2のそれぞれにおいて184名及び182名の患者)。ベースライン人口統計及びSLEに対するバックグラウンド治療は、群間で同等であった(表12-1)。
12.3.1 ベースライン特徴
726名の患者において、データをプールし;360名がアニフロルマブ300mgを受け(各試験において180名の患者)、366名がプラセボを受けた(TULIP-1及びTULIP-2のそれぞれにおいて184名及び182名の患者)。ベースライン人口統計及びSLEに対するバックグラウンド治療は、群間で同等であった(表12-1)。
登録された患者726名の内、平均齢が41.8年であり;92.8%が女性であり、また66.0%が白人であった。ベースラインで、患者の82.0%(595/726)が、経口グルココルチコイドを受けており、彼らのアニフロルマブ群の52.8%(190/360)及びプラセボ群の50.5%(185/366)が、≧10mg/日(プレドニゾン若しくは等価物)を受けていた。BILAG及びSLEDAI-2Kで測定されたベースライン疾患活動性レベルは、プールされた治療群間で類似し(表12-1)、平均SLEDAI-2Kが約11であり、全患者の約半数が少なくとも1つのBILAG Aドメインスコアを有した。
BILAG-2004及びSLEDAI-2Kを用いて評価されたベースライン臓器ドメイン障害は、治療群間で類似した(図10A及び図10B)。ベースラインで最も高頻度に冒された臓器ドメインは、皮膚粘膜(BILAG-2004 86.4%[627/726];SLEDAI-2K 96.3%[699/726])、筋骨格(BILAG-2004 88.8%[645/726];SLEDAI-2K 94.2%[684/726])、及び免疫(SLEDAI-2K 64.3%[467/726])であった(図10A及び図10B);免疫学的変数は、BILAG-2004において取得されない。腎臓及び精神神経系障害は、評価がBILAG-2004又はSLEDAI-2Kのいずれで実施されたかにかかわらず、ベースラインで比較的まれであった。最も高頻度に冒されたBILAG-2004ドメインの筋骨格及び皮膚粘膜において、患者の大半が、BILAG Aの全体的頻度(筋骨格31.5%[229/726]、皮膚粘膜21.9%[159/726])スコア又はBILAG Bの全体的頻度(筋骨格57.3%[416/726];皮膚粘膜64.5%[468/726])スコアに示される通り、ベースラインで重度又は中等度の疾患活動性を有した。BILAG臓器ドメインスコアは、治療群にわたって平衡化され(図11);SLEDAI-2Kでは、臓器ドメイン内の活動性の重症度を識別することができない。
12.3.2 BILAG-2004臓器ドメイン、体質性、血液、眼における有効性
全試験期間を通じて4週ごとに得られたBILAG-2004の患者レベルの臓器ドメインスコアを、ヒートマップを用いて表す(図12、図13及び図14)。52週目、アニフロルマブ治療患者の55.5%(176/317)が、プラセボを受ける患者の43.6%(143/328)と比較して、BILAG-2004筋骨格応答を達成し(差異11.9%;95%CI 4.2,19.4;名目P<0.01)(図15)、アニフロルマブで治療した患者の53.3%(168/315)が、プラセボを受ける患者の38.1%(119/312)に対して、BILAG-2004の皮膚粘膜応答を達成した(差異15.5%;95%CI 7.8,23.2;名目P<0.001)(図15)。皮膚粘膜及び筋骨格BILAG-2004ドメインに対してアニフロルマブを支持するような改善が、それぞれ4週目及び32週目から認められた(両方のP<0.05)図16)。心肺及び体質性ドメインにおける応答は、プラセボに対するアニフロルマブを受ける患者においてより高頻度であった(図13、図14及び図15)。
全試験期間を通じて4週ごとに得られたBILAG-2004の患者レベルの臓器ドメインスコアを、ヒートマップを用いて表す(図12、図13及び図14)。52週目、アニフロルマブ治療患者の55.5%(176/317)が、プラセボを受ける患者の43.6%(143/328)と比較して、BILAG-2004筋骨格応答を達成し(差異11.9%;95%CI 4.2,19.4;名目P<0.01)(図15)、アニフロルマブで治療した患者の53.3%(168/315)が、プラセボを受ける患者の38.1%(119/312)に対して、BILAG-2004の皮膚粘膜応答を達成した(差異15.5%;95%CI 7.8,23.2;名目P<0.001)(図15)。皮膚粘膜及び筋骨格BILAG-2004ドメインに対してアニフロルマブを支持するような改善が、それぞれ4週目及び32週目から認められた(両方のP<0.05)図16)。心肺及び体質性ドメインにおける応答は、プラセボに対するアニフロルマブを受ける患者においてより高頻度であった(図13、図14及び図15)。
図15は、ベースラインと比較して52週目に、1~3ステップのBILAG-2004改善を有する患者の割合を示し;より多数のステップは、より大きな改善を示す。胃腸及び血液を除く全てのBILAG-2004ドメインの場合、プラセボと比較して、アニフロルマブを受けるより多くの患者において、少なくとも2つのステップ(AからC若しくはD、又はBからD)の改善が、その数がベースラインで低かった場合に認められた。
12.3.3 SLEDAI-2K臓器ドメインにおける有効性
52週目、プラセボ投与より有意に多くのアニフロルマブ治療患者は、ベースラインで最も高頻度に冒されたSLEDAI-2K臓器ドメイン:皮膚粘膜(54.7%[190/348]対39.4%[138/351];名目P<0.001)、筋骨格(48.8%[164/335]対40.4%[141/349];名目P<0.05)、及び免疫(18.6%[44/237]対11.3%[26/230];名目P<0.05)における改善を有した(図17)。皮膚粘膜及び筋骨格SLEDAI-2Kドメインに対してアニフロルマブを支持するような改善が、それぞれ12週目及び32週目から認められた(両方のP<0.05)。アニフロルマブを受ける患者の、プラセボに対してより多くの割合が、大して高頻度に冒されないSLEDAI-2Kドメイン:血管、血液、腎臓、及び心肺において、52週目に改善を有した(図17)。しかし、血液ドメイン(56.2%[23/41]対31.2%[10/32];名目P<0.05)と別に、アニフロルマブを支持するような差異は、名目有意性に達しなかった。血液及び免疫のSLEDAI-2Kドメインに対してアニフロルマブを支持するような応答の差異が、4週目から認められ、52週目まで維持された(名目P<0.05)(図17)。
52週目、プラセボ投与より有意に多くのアニフロルマブ治療患者は、ベースラインで最も高頻度に冒されたSLEDAI-2K臓器ドメイン:皮膚粘膜(54.7%[190/348]対39.4%[138/351];名目P<0.001)、筋骨格(48.8%[164/335]対40.4%[141/349];名目P<0.05)、及び免疫(18.6%[44/237]対11.3%[26/230];名目P<0.05)における改善を有した(図17)。皮膚粘膜及び筋骨格SLEDAI-2Kドメインに対してアニフロルマブを支持するような改善が、それぞれ12週目及び32週目から認められた(両方のP<0.05)。アニフロルマブを受ける患者の、プラセボに対してより多くの割合が、大して高頻度に冒されないSLEDAI-2Kドメイン:血管、血液、腎臓、及び心肺において、52週目に改善を有した(図17)。しかし、血液ドメイン(56.2%[23/41]対31.2%[10/32];名目P<0.05)と別に、アニフロルマブを支持するような差異は、名目有意性に達しなかった。血液及び免疫のSLEDAI-2Kドメインに対してアニフロルマブを支持するような応答の差異が、4週目から認められ、52週目まで維持された(名目P<0.05)(図17)。
12.3.4 皮膚疾患及び関節炎における有効性
ベースラインCLASI-A≧10を有する患者のサブセット(n=201)において、プラセボ治療患者より有意に高い百分率のアニフロルマブは、12週目、CLASI-A応答を達成した(46.0%[49/107]対24.9%[24/94];名目P<0.001)(図18)。この治療効果は、長期にわたって維持され:アニフロルマブで治療された、プラセボの場合より高い割合の患者は、各試験訪問時、CLASI-A応答を達成した。
ベースラインCLASI-A≧10を有する患者のサブセット(n=201)において、プラセボ治療患者より有意に高い百分率のアニフロルマブは、12週目、CLASI-A応答を達成した(46.0%[49/107]対24.9%[24/94];名目P<0.001)(図18)。この治療効果は、長期にわたって維持され:アニフロルマブで治療された、プラセボの場合より高い割合の患者は、各試験訪問時、CLASI-A応答を達成した。
ベースラインで≧6の腫脹関節を有する患者の中で、アニフロルマブを受けた57.0%(99/174)が、52週目、プラセボを受けた45.6%(92/200)の患者と比較して、腫脹関節数の≧50%の減少を有した(名目P<0.05)(図18)。同様に、ベースラインで≧6の圧痛関節を有する患者の内、アニフロルマブ群における、プラセボ群に対するより多数が、ベースラインからの≧50%の減少を有した(50.4%[121/241]対42.9%[107/251];名目P=0.10)(図18)。結果は、ベースラインで≧8の腫脹関節又は≧8の圧痛関節を有する患者のサブセットにおいて類似し、アニフロルマブ治療患者において、プラセボを受ける患者と比較して、腫脹関節数(56.1%[69/122]対42.8%[66/1251];名目P<0.05)及び圧痛関節数(48.5%[99/205]対41.5%[90/217];名目P=0.15)がより減少した(図18)。≧6又は≧8のいずれかの腫脹関節を有する患者における腫脹関節数の>50%の減少の達成の経時的分析によると、36週目から、アニフロルマブとプラセボとの分離が示された(名目P<0.05)(図18)。
12.3.5 実験室マーカー-血液及び血清
アニフロルマブ群及びプラセボ群における患者は、ベースラインで類似の平均血液値を有した(表12-2)。
アニフロルマブ群及びプラセボ群における患者は、ベースラインで類似の平均血液値を有した(表12-2)。
52週目、プラセボに対してアニフロルマブを支持する治療効果が、ヘモグロビン(0.5[10.59]対-2.7[11.33]g/L)及び血小板(24.3[58.2]対3.2[49.8]×109/L)における平均(SD)増加において認められた。アニフロルマブ群において、ベースラインで白血球減少症を有する患者の6.4%(23/360)は、プラセボを受ける患者の3.0%(11/366)に対して正常化を示した。
ベースラインで抗dsDNA陽性であった患者の中で、抗dsDNA抗体の平均(SD)レベルが、プラセボにおける増加と比較して、アニフロルマブ治療で低下した(-25.0[238.4]対28.0[498.5]U/mL;表3)。したがって、アニフロルマブを受ける患者の7.8%(13/167)が、プラセボを受ける患者の5.8%(9/155)に対して、52週目までに抗dsDNA陰性に変化した(表12-3)。
52週目、平均(SD)補体C3レベルにおけるベースラインからのより高い改善が、プラセボ(0.04[0.16]U/mL)に対するアニフロルマブ(0.13[0.18])で認められた(表12-3)。ベースラインで低C3を有する患者中、アニフロルマブ治療患者の16.2%(21/130)及びプラセボ治療患者の9.5%(13/137)において、正常化が認められた。同様に、低いベースラインC4の正常化が、アニフロルマブを受ける、プラセボに対するより多くの患者において生じた(22.6%[19/84]対7.1%[6/85])。
12.4 考察
TULIP-1及びTULIP-2試験からのプールデータのこの事後分析において、プラセボと比較して、アニフロルマブ治療は、中等度~重度SLEを有する患者の最も高頻度に冒された臓器ドメイン(皮膚粘膜、筋骨格、及び免疫)におけるより高い改善に関連した。アニフロルマブ治療はまた、皮膚疾患、並びに腫脹及び圧痛関節数の両方におけるより高い改善、並びにいくつかの広がりが低減されたドメイン、並びにプラセボと比較してより高頻度な血液学的及び血清学的正常化をもたらした。
TULIP-1及びTULIP-2試験からのプールデータのこの事後分析において、プラセボと比較して、アニフロルマブ治療は、中等度~重度SLEを有する患者の最も高頻度に冒された臓器ドメイン(皮膚粘膜、筋骨格、及び免疫)におけるより高い改善に関連した。アニフロルマブ治療はまた、皮膚疾患、並びに腫脹及び圧痛関節数の両方におけるより高い改善、並びにいくつかの広がりが低減されたドメイン、並びにプラセボと比較してより高頻度な血液学的及び血清学的正常化をもたらした。
TULIP-1及びTULIP-2試験の結果によると、アニフロルマブで治療された患者が、プラセボを受ける患者と比較してより高いBICLA応答者率を有することが以前に示された。また、本分析によると、意外にも、最も高頻度に冒された各臓器ドメインにおける、BILAG-2004及びSLEDAI-2K活動性評価の間の一貫性が示された。ベースラインの皮膚粘膜ドメインの障害は、BILAG-2004を用いる判定として患者の>85%、そしてSLEDAI-2Kを用いて>90%において認められ、筋骨格ドメインにおける比較可能な数値のぞれぞれは、>85%及び>95%であった。BILAG-2004又はSLEDAI-2Kのいずれかの臓器ドメイン応答者評価を用いて、皮膚粘膜及び筋骨格ドメインにおいて、プラセボに対するアニフロルマブで、より高い改善が認められ、これらドメイン内の改善は、指数間で同等であった。
ヒートマップは、全試験期間にわたってコホートレベル及び患者レベルの双方の応答を可視化する利点を提供し、BILAGドメインスコアなどのカテゴリー値で評価されたSLEのような再発性/寛解性疾患における有用性を有する。この分析において作成したヒートマップは、ベースラインで臓器障害を有する患者のBILAG-2004スコアが試験中に変化したことを図示する。これは、疾患の紅斑の断続的期間によって特徴づけられる、SLEの臨床的不安定性故に予想される。これにもかかわらず、複数のドメインにわたって、アニフロルマブにより、プラセボに対してより高頻度且つより早期の応答が認められた。免疫及び血液などの実験ドメインにおける応答での非常に早期の分離が、これらの臓器系の疾患活動性におけるIFNの役割、又は実験室パラメータの変化に対する、臨床医によって評価される疾患活動性と比較してのより高い感受性を反映することがある。
BILAG-2004及びSLEDAI-2K皮膚粘膜ドメインの分析に加えて、発明者は、検証された皮膚に特異的なツールとして、CLASIを用いて、SLEを有する患者における皮膚疾患を評価した。発明者は、ベースラインでCLASI-A≧10を有する患者のサブセットにおけるCLASI応答を評価し、中等度~重度皮膚疾患を有する患者に注目した。全部で3つの皮膚疾患尺度を用いて、アニフロルマブ治療患者において、プラセボと比較して、皮膚障害の確実な早期の改善を認めた。
SLEを有する患者の>80%が中等度~重度関節痛を報告しているが、SLEを有する患者における筋骨格治療応答を評価するための厳密に検証された、又は広く認められたエンドポイントはなく、また複合的な筋骨格の結果尺度はない。この試験では、発明者は、BILAG-2004及びSLEDAI-2K筋骨格ドメイン応答、並びに腫脹及び圧痛関節数の変化を分析し、それぞれは、それらの改善の評価が異なる。筋骨格活動性の全ての尺度により、アニフロルマブで治療された患者は、プラセボを受ける患者に対して、より大きな改善を達成した。SLEDAI-2K及びBILAG-2004筋骨格ドメインの双方は、関節炎以外の状態を含む。関節炎に特化するため、発明者は、炎症性関節疾患の多くの試験の登録において使用されるカットオフと類似する、≧6若しくは≧8の腫脹関節又は≧6若しくは≧8の圧痛関節のいずれかと定義された、少なくとも中程度に重度の関節炎をベースラインで有する患者における腫脹及び圧痛関節数に注目した。発明者は、アニフロルマブで治療されたより多くの患者が、ベースライン腫脹及び圧痛関節数において、プラセボを受ける患者と比較して≧50%の減少を達成できることを見出した。治療効果は、圧痛関節の場合に対して腫脹においてより大きかった。SLEを有する患者における関節腫脹は、炎症に起因する可能性がより高いかもしれず、それ故、潜在的に、免疫標的化治療により応答性である。
血清学的活動性は、免疫系の活動性を意味し、典型的にはSLE疾患活動性に関連する。より多くのアニフロルマブ治療患者が、プラセボ治療患者と比較して、抗dsDNA抗体と補体C3及びC4レベルとを正常化することができた。これらの結果は、SLEDAI-2K免疫ドメインにおいて、血清学的マーカーに対するアニフロルマブの効果が、アニフロルマブで治療された患者で認められる、プラセボと比較してのより高い改善に一致することを示唆する。
結論として、第3相TULIP-1及びTULIP-2試験からのプールデータ中、中等度~重度SLEを有する患者におけるアニフロルマブ治療は、BILAG-2004及びSLEDAI-2Kドメインスコアによる測定として、プラセボと比較して、臓器系にわたる改善に関連した。さらに、プラセボと比較して、より多くのアニフロルマブを受ける患者は、皮膚疾患、並びに腫脹及び圧痛関節数における減少を有した。まとめると、これらの結果は、活動性SLEを有する患者における多臓器ドメインにわたる疾患活動性の低下について、アニフロルマブの利益の証拠を提供する。
13 実施例8:2通りの第3相試験に参加するSLEを有する患者の血清学的サブグループにおけるアニフロルマブの有効性
13.1 背景
SLEを有する患者のTULIP-2及びTULIP-1試験において、I型IFN受容体のmAbアニフロルマブは、52週目、プラセボに対して、より高いBILAGベースの複合ループス評価(BICLA)奏効率をもたらした。サブグループ分析によると、疾患重症度及びSLE治療法を含む、臨床的に異なるSLEサブグループにわたって、一致したBICLA奏効率が示された。発明者は、血清学的サブグループにおけるBICLA奏効率を比較する(低補体、抗dsDNA抗体陽性、又は両方)。
13.1 背景
SLEを有する患者のTULIP-2及びTULIP-1試験において、I型IFN受容体のmAbアニフロルマブは、52週目、プラセボに対して、より高いBILAGベースの複合ループス評価(BICLA)奏効率をもたらした。サブグループ分析によると、疾患重症度及びSLE治療法を含む、臨床的に異なるSLEサブグループにわたって、一致したBICLA奏効率が示された。発明者は、血清学的サブグループにおけるBICLA奏効率を比較する(低補体、抗dsDNA抗体陽性、又は両方)。
13.2 方法
TULIP-2(NCT02446899)及びTULIP-1(NCT02446912)は、SLEにおけるACR基準を満たし、標準療法にもかかわらず、中等度~重度SLEを有した適格患者における、4週ごとの48週にわたる静脈内アニフロルマブの第3相無作為化プラセボ対照52週試験であった。プラセボ群に対するアニフロルマブ群における52週目のBICLA奏効率を、ベースラインの補体C3/C4レベル(低い/正常)及び抗dsDNA抗体状態(陽性/陰性)の患者サブグループにわたって比較した。
TULIP-2(NCT02446899)及びTULIP-1(NCT02446912)は、SLEにおけるACR基準を満たし、標準療法にもかかわらず、中等度~重度SLEを有した適格患者における、4週ごとの48週にわたる静脈内アニフロルマブの第3相無作為化プラセボ対照52週試験であった。プラセボ群に対するアニフロルマブ群における52週目のBICLA奏効率を、ベースラインの補体C3/C4レベル(低い/正常)及び抗dsDNA抗体状態(陽性/陰性)の患者サブグループにわたって比較した。
13.3 結果
TULIP-2及びTULIP-1において、各試験における180名の患者がアニフロルマブ300mgを受け、TULIP-2及びTULIP-1のそれぞれにおける182名及び184名の患者がプラセボを受けた。全アニフロルマブ群におけるBICLA奏効率は、TULIP-2及びTULIP-1において類似し(それぞれ、47.8%及び47.1%)、治療差異(Δ)は、アニフロルマブをプラセボよりも支持した(それぞれ、Δ=16.3%及び17.0%)(図19)。アニフロルマブ奏効率は、ベースラインで異常な血清を有する患者において、正常な血清を有する患者に対してより高く(範囲、47.7%~53.0%対42.8%~47.9%)、最高のアニフロルマブ奏効率が、低いC3/C4サブグループにおいて認められた(TULIP-2及びTULIP-1のそれぞれにおいて、52.9%及び53.0%)。それに対し、プラセボ奏効率は、血清学的に異常なサブグループにおいて、正常なサブグループに対してより低かった(範囲、24.7%~31.6%対28.7%~35.8%)。アニフロルマブ及びプラセボのサブグループ奏効率は、全集団から±5%超までは変化しなかった。奏効率におけるこれらの変動は、血清学的に異常なサブグループにおいて、アニフロルマブをプラセボよりも支持するような、より大きい治療差異をもたらし(範囲、Δ=16.1%~28.4%)、最大の差異が、低いC3/C4を有する患者において認められた(TULIP-2及びTULIP-1のそれぞれにおいて、Δ=26.9%及び28.4%)。正常な血清、即ち、正常なC3/C4、抗dsDNA陽性でない、又は両方のいずれかを有するサブグループにおいて、治療差異は、7.5%~16.2%の範囲であったが、治療差異は、全ての評価されたサブグループにおいて、血清と無関係に、プラセボに対してアニフロルマブを支持した。
TULIP-2及びTULIP-1において、各試験における180名の患者がアニフロルマブ300mgを受け、TULIP-2及びTULIP-1のそれぞれにおける182名及び184名の患者がプラセボを受けた。全アニフロルマブ群におけるBICLA奏効率は、TULIP-2及びTULIP-1において類似し(それぞれ、47.8%及び47.1%)、治療差異(Δ)は、アニフロルマブをプラセボよりも支持した(それぞれ、Δ=16.3%及び17.0%)(図19)。アニフロルマブ奏効率は、ベースラインで異常な血清を有する患者において、正常な血清を有する患者に対してより高く(範囲、47.7%~53.0%対42.8%~47.9%)、最高のアニフロルマブ奏効率が、低いC3/C4サブグループにおいて認められた(TULIP-2及びTULIP-1のそれぞれにおいて、52.9%及び53.0%)。それに対し、プラセボ奏効率は、血清学的に異常なサブグループにおいて、正常なサブグループに対してより低かった(範囲、24.7%~31.6%対28.7%~35.8%)。アニフロルマブ及びプラセボのサブグループ奏効率は、全集団から±5%超までは変化しなかった。奏効率におけるこれらの変動は、血清学的に異常なサブグループにおいて、アニフロルマブをプラセボよりも支持するような、より大きい治療差異をもたらし(範囲、Δ=16.1%~28.4%)、最大の差異が、低いC3/C4を有する患者において認められた(TULIP-2及びTULIP-1のそれぞれにおいて、Δ=26.9%及び28.4%)。正常な血清、即ち、正常なC3/C4、抗dsDNA陽性でない、又は両方のいずれかを有するサブグループにおいて、治療差異は、7.5%~16.2%の範囲であったが、治療差異は、全ての評価されたサブグループにおいて、血清と無関係に、プラセボに対してアニフロルマブを支持した。
13.4 結論
SLEの臨床的に異なるサブグループにおけるBICLA奏効率は、一般にTULIP-2及びTULIP-1の全集団に一致したが、異常な血清を有する患者は、正常な血清を有する患者よりも大きい治療効果を有した。
SLEの臨床的に異なるサブグループにおけるBICLA奏効率は、一般にTULIP-2及びTULIP-1の全集団に一致したが、異常な血清を有する患者は、正常な血清を有する患者よりも大きい治療効果を有した。
14 実施例9:2通りの第3相試験からの全身性エリテマトーデスを有する患者におけるベースライン標準療法によるSLEの治療歴及びアニフロルマブの有効性
14.1 背景
第3相TULIP-1及びTULIP-2試験において、I型IFN受容体のmAbであるアニフロルマブにより、経口グルココルチコイド(GC)、抗マラリア薬、及び/又は免疫抑制薬による標準療法にもかかわらず中等度~重度SLEを有する患者において、プラセボに対して疾患活動性が改善された。発明者は、以前の標準療法使用、並びにベースライン標準療法がTULIP-1及びTULIP-2からのプールデータにおけるアニフロルマブの有効性に影響するか否かについて検討した。
14.1 背景
第3相TULIP-1及びTULIP-2試験において、I型IFN受容体のmAbであるアニフロルマブにより、経口グルココルチコイド(GC)、抗マラリア薬、及び/又は免疫抑制薬による標準療法にもかかわらず中等度~重度SLEを有する患者において、プラセボに対して疾患活動性が改善された。発明者は、以前の標準療法使用、並びにベースライン標準療法がTULIP-1及びTULIP-2からのプールデータにおけるアニフロルマブの有効性に影響するか否かについて検討した。
14.2 方法
TULIP-1(NCT02446912)及びTULIP-2(NCT02446899)は、4週ごとの48週にわたる静脈内アニフロルマブ300mg又はプラセボの52週試験であり、適格患者は、SLEのACR基準を満たした。スクリーニング時、全ての患者が、中等度~重度SLE(SLEDAI-2K≧6、≧1 A又は≧2 BのBILAG-2004臓器ドメインスコア、医師のグローバル評価≧1)を有し、以下:経口GC、抗マラリア薬、免疫抑制薬(アザチオプリン、ミゾリビン、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、及び/又はメトトレキサート)の1つ以上を受けつつあることが求められた。患者を、ベースラインでのSLE治療のサブグループに分割した。52週目のBritish Isles Lupus Assessment Groupベースの複合ループス評価(BICLA)応答を、層別化されたコクラン-マンテル-ヘンツェル手法を用いて、ベースラインSLE治療サブグループにわたって比較した。
TULIP-1(NCT02446912)及びTULIP-2(NCT02446899)は、4週ごとの48週にわたる静脈内アニフロルマブ300mg又はプラセボの52週試験であり、適格患者は、SLEのACR基準を満たした。スクリーニング時、全ての患者が、中等度~重度SLE(SLEDAI-2K≧6、≧1 A又は≧2 BのBILAG-2004臓器ドメインスコア、医師のグローバル評価≧1)を有し、以下:経口GC、抗マラリア薬、免疫抑制薬(アザチオプリン、ミゾリビン、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、及び/又はメトトレキサート)の1つ以上を受けつつあることが求められた。患者を、ベースラインでのSLE治療のサブグループに分割した。52週目のBritish Isles Lupus Assessment Groupベースの複合ループス評価(BICLA)応答を、層別化されたコクラン-マンテル-ヘンツェル手法を用いて、ベースラインSLE治療サブグループにわたって比較した。
14.3 結果
全体的に、726名の患者が、TULIP-1及びTULIP-2において、アニフロルマブ300mg(n=360)又はプラセボ(n=366)を受けた。人口統計及びベースライン疾患特徴は、一般に治療群間で平衡した。SLE診断から無作為化(ベースライン前)までの期間中央値は、84.5か月であり、その間、患者の89.5%がGCを受けていて、84.3%が抗マラリア薬を受けていて、また68.0%が免疫抑制薬を受けていた。ベースラインに先立ち、全ての患者が≧1のSLEに関連する療法を受けていて、34.3%が2通りのSLEに関連する療法を受けていて、また患者の57.3%が3通り以上のSLEに関連する療法を受けていた。ベースライン時、患者は、GC(82.0%)、抗マラリア薬(70.2%)、及び/又は免疫抑制薬(48.2%)を受けつつあり、大部分の患者がその3つの組み合わせを受けつつあった(表14-1)。アニフロルマブ300mgは、全ての評価されたベースラインSLE標準療法サブグループにわたって、プラセボに対してより高いBICLA奏効率に関連し、正の治療差異は、6.9%(抗マラリア薬+免疫抑制薬)~50.8%(免疫抑制薬のみ)の範囲であった(図20)が、いくつかの群は、小さいサンプルサイズを有し、有効性に対する用量の影響については検討しなかった。さらに、プラセボに対してアニフロルマブ300mgを支持する正の治療差異が、治療難治性疾患を有する可能性が高い、ベースラインでGC+抗マラリア薬+免疫抑制薬を受けつつある患者において認められた(53.6%対32.2%;Δ=21.4%;95%CI:7.4~35.4)。
全体的に、726名の患者が、TULIP-1及びTULIP-2において、アニフロルマブ300mg(n=360)又はプラセボ(n=366)を受けた。人口統計及びベースライン疾患特徴は、一般に治療群間で平衡した。SLE診断から無作為化(ベースライン前)までの期間中央値は、84.5か月であり、その間、患者の89.5%がGCを受けていて、84.3%が抗マラリア薬を受けていて、また68.0%が免疫抑制薬を受けていた。ベースラインに先立ち、全ての患者が≧1のSLEに関連する療法を受けていて、34.3%が2通りのSLEに関連する療法を受けていて、また患者の57.3%が3通り以上のSLEに関連する療法を受けていた。ベースライン時、患者は、GC(82.0%)、抗マラリア薬(70.2%)、及び/又は免疫抑制薬(48.2%)を受けつつあり、大部分の患者がその3つの組み合わせを受けつつあった(表14-1)。アニフロルマブ300mgは、全ての評価されたベースラインSLE標準療法サブグループにわたって、プラセボに対してより高いBICLA奏効率に関連し、正の治療差異は、6.9%(抗マラリア薬+免疫抑制薬)~50.8%(免疫抑制薬のみ)の範囲であった(図20)が、いくつかの群は、小さいサンプルサイズを有し、有効性に対する用量の影響については検討しなかった。さらに、プラセボに対してアニフロルマブ300mgを支持する正の治療差異が、治療難治性疾患を有する可能性が高い、ベースラインでGC+抗マラリア薬+免疫抑制薬を受けつつある患者において認められた(53.6%対32.2%;Δ=21.4%;95%CI:7.4~35.4)。
14.4 結論
2通りの第3相試験では、例えば、GC、免疫抑制薬、及び抗マラリア薬による治療を必要とする、潜在的により治療難治性のSLEを有する患者において、SLE標準療法使用と無関係に、アニフロルマブ300mgの場合で、プラセボの場合よりも一貫して高いBICLA奏効率が認められた。
2通りの第3相試験では、例えば、GC、免疫抑制薬、及び抗マラリア薬による治療を必要とする、潜在的により治療難治性のSLEを有する患者において、SLE標準療法使用と無関係に、アニフロルマブ300mgの場合で、プラセボの場合よりも一貫して高いBICLA奏効率が認められた。
15 実施例10:注射デバイス
アニフロルマブは、プレフィルドシリンジ(PFS)(図21A)又は自動注入装置(AI)(図21B)などの注射デバイス[1][9]によって投与する。
アニフロルマブは、プレフィルドシリンジ(PFS)(図21A)又は自動注入装置(AI)(図21B)などの注射デバイス[1][9]によって投与する。
15.1 自動注入装置
アニフロルマブは、自動注入装置[1]によって投与してもよい。自動注入装置は、分解立体図(図22A)及び組み立て形態(図22B)で示す。ラベル[4]を巻き付かせ、自動注入装置[1](図22C)に貼付する。自動注入装置は、自動注入装置ハウジング[3]、キャップ及びキャップリムーバー[2]並びにドライブユニット[5]を有する。液体アニフロルマブ製剤の単位用量[6]を自動注入装置ハウジング[3]内に含有させる。単位用量[6]は、視界窓[7]を通じて見ることができる。
アニフロルマブは、自動注入装置[1]によって投与してもよい。自動注入装置は、分解立体図(図22A)及び組み立て形態(図22B)で示す。ラベル[4]を巻き付かせ、自動注入装置[1](図22C)に貼付する。自動注入装置は、自動注入装置ハウジング[3]、キャップ及びキャップリムーバー[2]並びにドライブユニット[5]を有する。液体アニフロルマブ製剤の単位用量[6]を自動注入装置ハウジング[3]内に含有させる。単位用量[6]は、視界窓[7]を通じて見ることができる。
15.2 アクセサリ付きプレフィルドシリンジ
アニフロルマブは、アクセサリ付きプレフィルドシリンジ(APFS)[8]によって投与してもよい。APFS[8]は、図23Aにおいて組み立て状態で、また図23Bにおいて分解立体図で示される一次容器[9]内に含有される単位用量のアニフロルマブ[6]を含む。一次容器[9]は、プランジャーストッパー[16]を有する。一次容器は、0.8mlの名目充填体積[17]を有するが、0.8mlよりもやや多くを含有してもよい。一次容器[9]内のスペースの残りは、気泡[18]によって占められる。気泡[18]は、3~5mm、任意選択的には4mmのサイズを有してもよい。一次容器[9]は、規定されたストッパー位置[19]を有する。
アニフロルマブは、アクセサリ付きプレフィルドシリンジ(APFS)[8]によって投与してもよい。APFS[8]は、図23Aにおいて組み立て状態で、また図23Bにおいて分解立体図で示される一次容器[9]内に含有される単位用量のアニフロルマブ[6]を含む。一次容器[9]は、プランジャーストッパー[16]を有する。一次容器は、0.8mlの名目充填体積[17]を有するが、0.8mlよりもやや多くを含有してもよい。一次容器[9]内のスペースの残りは、気泡[18]によって占められる。気泡[18]は、3~5mm、任意選択的には4mmのサイズを有してもよい。一次容器[9]は、規定されたストッパー位置[19]を有する。
アクセサリ付きプレフィルドシリンジ(APFS)の一次容器[9]は、ニードルガード[12]、フィンガーフランジ[11]及びプランジャーロッド[13]を含むPFSアセンブリ[8]で提供する(図23C、図23D)。ラベル[14]は、PFSアセンブリ[8]内の一次容器[9]とともに提供する。ラベル[14]は、ラベル配置位置[15]におけるシリンジ[9]に巻き付かせる。
15.3 パッケージング
注射デバイス[1][8]は、キット[20]で提供する(図24)。ラベル[4][14]は、パッケージング内のAPFS又は自動注入装置とともに提供する。ラベルは、注射デバイス[1],[8]の使用説明書を含む。パッケージングは、タンパーシールを含む。
注射デバイス[1][8]は、キット[20]で提供する(図24)。ラベル[4][14]は、パッケージング内のAPFS又は自動注入装置とともに提供する。ラベルは、注射デバイス[1],[8]の使用説明書を含む。パッケージングは、タンパーシールを含む。
参考文献
本明細書中で言及された全ての出版物は、参照により本明細書に組み込まれる。
(1)Pons-Estel,G.J.;Alarcon,G.S.;Scofield,L.;Reinlib,L.;Cooper,G.S.Understanding the Epidemiology and Progression of Systemic Lupus Erythematosus.Semin Arthritis Rheum 2010,39(4),257-268.https://doi.org/10.1016/j.semarthrit.2008.10.007.
(2)McCauliffe,D.P.Cutaneous Lupus Erythematosus.Semin Cutan Med Surg 2001,20(1),14-26.https://doi.org/10.1053/sder.2001.23091.
(3)Uva,L.;Miguel,D.;Pinheiro,C.;Freitas,J.P.;Marques Gomes,M.;Filipe,P.Cutaneous Manifestations of Systemic Lupus Erythematosus.Autoimmune Dis 2012,2012,834291.https://doi.org/10.1155/2012/834291.
(4)Zayat,A.S.;Md Yusof,M.Y.;Wakefield,R.J.;Conaghan,P.G.;Emery,P.;Vital,E.M.The Role of Ultrasound in Assessing Musculoskeletal Symptoms of Systemic Lupus Erythematosus:A Systematic Literature Review.Rheumatology(Oxford)2016,55(3),485-494.https://doi.org/10.1093/rheumatology/kev343.
(5)Sa,C.;E,A.;A,R.;D,I.Damage and mortality in a group of British patients with systemic lupus erythematosus followed up for over 10 years https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19359343/(accessed Feb 8,2021).https://doi.org/10.1093/rheumatology/kep062.
(6)Murimi-Worstell,I.B.;Lin,D.H.;Nab,H.;Kan,H.J.;Onasanya,O.;Tierce,J.C.;Wang,X.;Desta,B.;Alexander,G.C.;Hammond,E.R.Association between Organ Damage and Mortality in Systemic Lupus Erythematosus:A Systematic Review and Meta-Analysis.BMJ Open 2020,10(5),e031850.https://doi.org/10.1136/bmjopen-2019-031850.
(7)Doria,A.;Briani,C.Lupus:Improving Long-Term Prognosis.Lupus 2008,17(3),166-170.https://doi.org/10.1177/0961203307087612.
(8)Petri,M.Long-Term Outcomes in Lupus.Am J Manag Care 2001,7(16 Suppl),S480-485.
(9)Zonana-Nacach,A.;Barr,S.G.;Magder,L.S.;Petri,M.Damage in Systemic Lupus Erythematosus and Its Association with Corticosteroids.Arthritis Rheum 2000,43(8),1801-1808.https://doi.org/10.1002/1529-0131(200008)43:8<1801::AID-ANR16>3.0.CO;2-O.
(10)Urowitz,M.B.;Bookman,A.A.;Koehler,B.E.;Gordon,D.A.;Smythe,H.A.;Ogryzlo,M.A.The Bimodal Mortality Pattern of Systemic Lupus Erythematosus.Am J Med 1976,60(2),221-225.https://doi.org/10.1016/0002-9343(76)90431-9.
(11)Patel,D.D.;Antoni,C.;Freedman,S.J.;Levesque,M.C.;Sundy,J.S.Phase 2 to Phase 3 Clinical Trial Transitions:Reasons for Success and Failure in Immunologic Diseases.Journal of Allergy and Clinical Immunology 2017,140(3),685-687.https://doi.org/10.1016/j.jaci.2017.04.029.
(12)Dowden,H.;Munro,J.Trends in Clinical Success Rates and Therapeutic Focus.Nature Reviews Drug Discovery 2019,18(7),495-496.https://doi.org/10.1038/d41573-019-00074-z.
(13)Eisenberg,R.WHY CAN’T WE FIND A NEW TREATMENT FOR SLE? J Autoimmun 2009,32(3-4),223-230.https://doi.org/10.1016/j.jaut.2009.02.006.
(14)Isenberg,D.A.;Petri,M.;Kalunian,K.;Tanaka,Y.;Urowitz,M.B.;Hoffman,R.W.;Morgan-Cox,M.;Iikuni,N.;Silk,M.;Wallace,D.J.Efficacy and Safety of Subcutaneous Tabalumab in Patients with Systemic Lupus Erythematosus:Results from ILLUMINATE-1,a 52-Week,Phase III,Multicentre,Randomised,Double-Blind,Placebo-Controlled Study.Ann Rheum Dis 2016,75(2),323-331.https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2015-207653.
(15)Isenberg,D.;Merrill,J.;Hoffman,R.;Linnik,M.;Morgan-Cox,M.;Veenhuizen,M.;Iikuni,N.;Dickson,C.;Silk,M.;Wallace,D.;Doerner,T.OP0184 Efficacy and Safety of Tabalumab in Patients with Systemic Lupus Erythematosus(SLE):Results from 2 Phase 3,52-Week,Multicenter,Randomized,Placebo-Controlled Trials.Annals of the Rheumatic Diseases 2015,74(Suppl 2),141-141.https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2015-eular.1195.
(16)Furie,R.A.;Leon,G.;Thomas,M.;Petri,M.A.;Chu,A.D.;Hislop,C.;Martin,R.S.;Scheinberg,M.A.;PEARL-SC Study.A Phase 2,Randomised,Placebo-Controlled Clinical Trial of Blisibimod,an Inhibitor of B Cell Activating Factor,in Patients with Moderate-to-Severe Systemic Lupus Erythematosus,the PEARL-SC Study.Ann Rheum Dis 2015,74(9),1667-1675.https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2013-205144.
(17)Merrill,J.T.;Shanahan,W.R.;Scheinberg,M.;Kalunian,K.C.;Wofsy,D.;Martin,R.S.Phase III Trial Results with Blisibimod,a Selective Inhibitor of B-Cell Activating Factor,in Subjects with Systemic Lupus Erythematosus(SLE):Results from a Randomised,Double-Blind,Placebo-Controlled Trial.Annals of the Rheumatic Diseases 2018,77(6),883-889.https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2018-213032.
(18)Isenberg,D.;Gordon,C.;Licu,D.;Copt,S.;Rossi,C.P.;Wofsy,D.Efficacy and Safety of Atacicept for Prevention of Flares in Patients with Moderate-to-Severe Systemic Lupus Erythematosus(SLE):52-Week Data(APRIL-SLE Randomised Trial).Ann Rheum Dis 2015,74(11),2006-2015.https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2013-205067.
(19)Alarcon-Segovia,D.;Tumlin,J.A.;Furie,R.A.;McKay,J.D.;Cardiel,M.H.;Strand,V.;Bagin,R.G.;Linnik,M.D.;Hepburn,B.;LJP 394 Investigator Consortium.LJP 394 for the Prevention of Renal Flare in Patients with Systemic Lupus Erythematosus:Results from a Randomized,Double-Blind,Placebo-Controlled Study.Arthritis Rheum 2003,48(2),442-454.https://doi.org/10.1002/art.10763.
(20)Mahieu,M.A.;Strand,V.;Simon,L.S.;Lipsky,P.E.;Ramsey-Goldman,R.A Critical Review of Clinical Trials in Systemic Lupus Erythematosus.Lupus 2016,25(10),1122-1140.https://doi.org/10.1177/0961203316652492.
(21)Rovin,B.H.;Furie,R.;Latinis,K.;Looney,R.J.;Fervenza,F.C.;Sanchez-Guerrero,J.;Maciuca,R.;Zhang,D.;Garg,J.P.;Brunetta,P.;Appel,G.;LUNAR Investigator Group.Efficacy and Safety of Rituximab in Patients with Active Proliferative Lupus Nephritis:The Lupus Nephritis Assessment with Rituximab Study.Arthritis Rheum 2012,64(4),1215-1226.https://doi.org/10.1002/art.34359.
(22)Merrill,J.T.;Neuwelt,C.M.;Wallace,D.J.;Shanahan,J.C.;Latinis,K.M.;Oates,J.C.;Utset,T.O.;Gordon,C.;Isenberg,D.A.;Hsieh,H.-J.;Zhang,D.;Brunetta,P.G.Efficacy and Safety of Rituximab in Moderately-to-Severely Active Systemic Lupus Erythematosus:The Randomized,Double-Blind,Phase II/III Systemic Lupus Erythematosus Evaluation of Rituximab Trial.Arthritis Rheum 2010,62(1),222-233.https://doi.org/10.1002/art.27233.
(23)Daikh,D.I.;Wofsy,D.Cutting Edge:Reversal of Murine Lupus Nephritis with CTLA4Ig and Cyclophosphamide.The Journal of Immunology 2001,166(5),2913-2916.https://doi.org/10.4049/jimmunol.166.5.2913.
(24)Merrill,J.T.;Burgos-Vargas,R.;Westhovens,R.;Chalmers,A.;D’Cruz,D.;Wallace,D.J.;Bae,S.C.;Sigal,L.;Becker,J.-C.;Kelly,S.;Raghupathi,K.;Li,T.;Peng,Y.;Kinaszczuk,M.;Nash,P.The Efficacy and Safety of Abatacept in Patients with Non-Life-Threatening Manifestations of Systemic Lupus Erythematosus:Results of a Twelve-Month,Multicenter,Exploratory,Phase IIb,Randomized,Double-Blind,Placebo-Controlled Trial.Arthritis Rheum 2010,62(10),3077-3087.https://doi.org/10.1002/art.27601.
(25)Strand,V.;Petri,M.;Kalunian,K.;Gordon,C.;Wallace,D.J.;Hobbs,K.;Kelley,L.;Kilgallen,B.;Wegener,W.A.;Goldenberg,D.M.Epratuzumab for Patients with Moderate to Severe Flaring SLE:Health-Related Quality of Life Outcomes and Corticosteroid Use in the Randomized Controlled ALLEVIATE Trials and Extension Study SL0006.Rheumatology(Oxford)2014,53(3),502-511.https://doi.org/10.1093/rheumatology/ket378.
(26)Wallace,D.J.;Kalunian,K.;Petri,M.A.;Strand,V.;Houssiau,F.A.;Pike,M.;Kilgallen,B.;Bongardt,S.;Barry,A.;Kelley,L.;Gordon,C.Efficacy and Safety of Epratuzumab in Patients with Moderate/Severe Active Systemic Lupus Erythematosus:Results from EMBLEM,a Phase IIb,Randomised,Double-Blind,Placebo-Controlled,Multicentre Study.Ann Rheum Dis 2014,73(1),183-190.https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2012-202760.
(27)Wallace,D.J.;Strand,V.;Merrill,J.T.;Popa,S.;Spindler,A.J.;Eimon,A.;Petri,M.;Smolen,J.S.;Wajdula,J.;Christensen,J.;Li,C.;Diehl,A.;Vincent,M.S.;Beebe,J.;Healey,P.;Sridharan,S.Efficacy and Safety of an Interleukin 6 Monoclonal Antibody for the Treatment of Systemic Lupus Erythematosus:A Phase II Dose-Ranging Randomised Controlled Trial.Annals of the Rheumatic Diseases 2017,76(3),534-542.https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2016-209668.
(28)Morand,E.F.;Furie,R.;Tanaka,Y.;Bruce,I.N.;Askanase,A.D.;Richez,C.;Bae,S.-C.;Brohawn,P.Z.;Pineda,L.;Berglind,A.;Tummala,R.Trial of Anifrolumab in Active Systemic Lupus Erythematosus.New England Journal of Medicine 2020,382(3),211-221.https://doi.org/10.1056/NEJMoa1912196.
(29)Furie,R.;Khamashta,M.;Merrill,J.T.;Werth,V.P.;Kalunian,K.;Brohawn,P.;Illei,G.G.;Drappa,J.;Wang,L.;Yoo,S.;Investigators, for the C.S.Anifrolumab,an Anti-Interferon-α Receptor Monoclonal Antibody,in Moderate-to-Severe Systemic Lupus Erythematosus.Arthritis&Rheumatology(Hoboken,N.j.)2017,69(2),376.https://doi.org/10.1002/art.39962.
(30)Furie,R.A.;Morand,E.F.;Bruce,I.N.;Manzi,S.;Kalunian,K.C.;Vital,E.M.;Ford,T.L.;Gupta,R.;Hiepe,F.;Santiago,M.;Brohawn,P.Z.;Berglind,A.;Tummala,R.Type I Interferon Inhibitor Anifrolumab in Active Systemic Lupus Erythematosus(TULIP-1):A Randomised,Controlled,Phase 3 Trial.The Lancet Rheumatology 2019,1(4),e208-e219.https://doi.org/10.1016/S2665-9913(19)30076-1.
(31)Isenberg,D.A.;Merrill,J.T.Why,Why,Why de-Lupus(Does so Badly in Clinical Trials).Expert Rev Clin Immunol 2016,12(2),95-98.https://doi.org/10.1586/1744666X.2016.1112270.
(32)Wallace,D.J.The Evolution of Drug Discovery in Systemic Lupus Erythematosus.Nat Rev Rheumatol 2015,11(10),616-620.https://doi.org/10.1038/nrrheum.2015.86.
(33)Felten,R.;Sagez,F.;Gavand,P.-E.;Martin,T.;Korganow,A.-S.;Sordet,C.;Javier,R.-M.;Soulas-Sprauel,P.;Riviere,M.;Scher,F.;Poindron,V.;Guffroy,A.;Arnaud,L.10 Most Important Contemporary Challenges in the Management of SLE.Lupus Science&Medicine 2019,6(1),e000303.https://doi.org/10.1136/lupus-2018-000303.
(34)Yao,Y.;Higgs,B.W.;Richman,L.;White,B.;Jallal,B.Use of Type I Interferon-Inducible MRNAs as Pharmacodynamic Markers and Potential Diagnostic Markers in Trials with Sifalimumab,an Anti-IFNα Antibody,in Systemic Lupus Erythematosus.Arthritis Res Ther 2010,12(Suppl 1),S6.https://doi.org/10.1186/ar2887.
(35)Albrecht,J.;Taylor,L.;Berlin,J.A.;Dulay,S.;Ang,G.;Fakharzadeh,S.;Kantor,J.;Kim,E.;Militello,G.;McGinnis,K.;Richardson,S.;Treat,J.;Vittorio,C.;Van Voorhees,A.;Werth,V.P.The CLASI(Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index):An Outcome Instrument for Cutaneous Lupus Erythematosus.J Invest Dermatol 2005,125(5),889-894.https://doi.org/10.1111/j.0022-202X.2005.23889.x.
(36)Klein,R.S.;Morganroth,P.A.;Werth,V.P.Cutaneous Lupus and the CLASI Instrument.Rheum Dis Clin North Am 2010,36(1),33-51.https://doi.org/10.1016/j.rdc.2009.12.001.
(37)Touma,Z.;Urowitz,M.;Gladman,D.SLEDAI-2K for a 30-Day Window.Lupus 2010,19(1),49-51.https://doi.org/10.1177/0961203309346505.
(38)Ferguson,G.T.;Mansur,A.H.;Jacobs,J.S.;Hebert,J.;Clawson,C.;Tao,W.;Wu,Y.;Goldman,M.Assessment of an Accessorized Pre-Filled Syringe for Home-Administered Benralizumab in Severe Asthma.J Asthma Allergy 2018,11,63-72.https://doi.org/10.2147/JAA.S157762.
(39)Interferon-Inducible Gene Expression Kit As a Potential Diagnostic Test for Anifrolumab:Analytical Validation for Use in Clinical Trials.ACR Meeting Abstracts.
本明細書中で言及された全ての出版物は、参照により本明細書に組み込まれる。
(1)Pons-Estel,G.J.;Alarcon,G.S.;Scofield,L.;Reinlib,L.;Cooper,G.S.Understanding the Epidemiology and Progression of Systemic Lupus Erythematosus.Semin Arthritis Rheum 2010,39(4),257-268.https://doi.org/10.1016/j.semarthrit.2008.10.007.
(2)McCauliffe,D.P.Cutaneous Lupus Erythematosus.Semin Cutan Med Surg 2001,20(1),14-26.https://doi.org/10.1053/sder.2001.23091.
(3)Uva,L.;Miguel,D.;Pinheiro,C.;Freitas,J.P.;Marques Gomes,M.;Filipe,P.Cutaneous Manifestations of Systemic Lupus Erythematosus.Autoimmune Dis 2012,2012,834291.https://doi.org/10.1155/2012/834291.
(4)Zayat,A.S.;Md Yusof,M.Y.;Wakefield,R.J.;Conaghan,P.G.;Emery,P.;Vital,E.M.The Role of Ultrasound in Assessing Musculoskeletal Symptoms of Systemic Lupus Erythematosus:A Systematic Literature Review.Rheumatology(Oxford)2016,55(3),485-494.https://doi.org/10.1093/rheumatology/kev343.
(5)Sa,C.;E,A.;A,R.;D,I.Damage and mortality in a group of British patients with systemic lupus erythematosus followed up for over 10 years https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19359343/(accessed Feb 8,2021).https://doi.org/10.1093/rheumatology/kep062.
(6)Murimi-Worstell,I.B.;Lin,D.H.;Nab,H.;Kan,H.J.;Onasanya,O.;Tierce,J.C.;Wang,X.;Desta,B.;Alexander,G.C.;Hammond,E.R.Association between Organ Damage and Mortality in Systemic Lupus Erythematosus:A Systematic Review and Meta-Analysis.BMJ Open 2020,10(5),e031850.https://doi.org/10.1136/bmjopen-2019-031850.
(7)Doria,A.;Briani,C.Lupus:Improving Long-Term Prognosis.Lupus 2008,17(3),166-170.https://doi.org/10.1177/0961203307087612.
(8)Petri,M.Long-Term Outcomes in Lupus.Am J Manag Care 2001,7(16 Suppl),S480-485.
(9)Zonana-Nacach,A.;Barr,S.G.;Magder,L.S.;Petri,M.Damage in Systemic Lupus Erythematosus and Its Association with Corticosteroids.Arthritis Rheum 2000,43(8),1801-1808.https://doi.org/10.1002/1529-0131(200008)43:8<1801::AID-ANR16>3.0.CO;2-O.
(10)Urowitz,M.B.;Bookman,A.A.;Koehler,B.E.;Gordon,D.A.;Smythe,H.A.;Ogryzlo,M.A.The Bimodal Mortality Pattern of Systemic Lupus Erythematosus.Am J Med 1976,60(2),221-225.https://doi.org/10.1016/0002-9343(76)90431-9.
(11)Patel,D.D.;Antoni,C.;Freedman,S.J.;Levesque,M.C.;Sundy,J.S.Phase 2 to Phase 3 Clinical Trial Transitions:Reasons for Success and Failure in Immunologic Diseases.Journal of Allergy and Clinical Immunology 2017,140(3),685-687.https://doi.org/10.1016/j.jaci.2017.04.029.
(12)Dowden,H.;Munro,J.Trends in Clinical Success Rates and Therapeutic Focus.Nature Reviews Drug Discovery 2019,18(7),495-496.https://doi.org/10.1038/d41573-019-00074-z.
(13)Eisenberg,R.WHY CAN’T WE FIND A NEW TREATMENT FOR SLE? J Autoimmun 2009,32(3-4),223-230.https://doi.org/10.1016/j.jaut.2009.02.006.
(14)Isenberg,D.A.;Petri,M.;Kalunian,K.;Tanaka,Y.;Urowitz,M.B.;Hoffman,R.W.;Morgan-Cox,M.;Iikuni,N.;Silk,M.;Wallace,D.J.Efficacy and Safety of Subcutaneous Tabalumab in Patients with Systemic Lupus Erythematosus:Results from ILLUMINATE-1,a 52-Week,Phase III,Multicentre,Randomised,Double-Blind,Placebo-Controlled Study.Ann Rheum Dis 2016,75(2),323-331.https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2015-207653.
(15)Isenberg,D.;Merrill,J.;Hoffman,R.;Linnik,M.;Morgan-Cox,M.;Veenhuizen,M.;Iikuni,N.;Dickson,C.;Silk,M.;Wallace,D.;Doerner,T.OP0184 Efficacy and Safety of Tabalumab in Patients with Systemic Lupus Erythematosus(SLE):Results from 2 Phase 3,52-Week,Multicenter,Randomized,Placebo-Controlled Trials.Annals of the Rheumatic Diseases 2015,74(Suppl 2),141-141.https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2015-eular.1195.
(16)Furie,R.A.;Leon,G.;Thomas,M.;Petri,M.A.;Chu,A.D.;Hislop,C.;Martin,R.S.;Scheinberg,M.A.;PEARL-SC Study.A Phase 2,Randomised,Placebo-Controlled Clinical Trial of Blisibimod,an Inhibitor of B Cell Activating Factor,in Patients with Moderate-to-Severe Systemic Lupus Erythematosus,the PEARL-SC Study.Ann Rheum Dis 2015,74(9),1667-1675.https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2013-205144.
(17)Merrill,J.T.;Shanahan,W.R.;Scheinberg,M.;Kalunian,K.C.;Wofsy,D.;Martin,R.S.Phase III Trial Results with Blisibimod,a Selective Inhibitor of B-Cell Activating Factor,in Subjects with Systemic Lupus Erythematosus(SLE):Results from a Randomised,Double-Blind,Placebo-Controlled Trial.Annals of the Rheumatic Diseases 2018,77(6),883-889.https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2018-213032.
(18)Isenberg,D.;Gordon,C.;Licu,D.;Copt,S.;Rossi,C.P.;Wofsy,D.Efficacy and Safety of Atacicept for Prevention of Flares in Patients with Moderate-to-Severe Systemic Lupus Erythematosus(SLE):52-Week Data(APRIL-SLE Randomised Trial).Ann Rheum Dis 2015,74(11),2006-2015.https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2013-205067.
(19)Alarcon-Segovia,D.;Tumlin,J.A.;Furie,R.A.;McKay,J.D.;Cardiel,M.H.;Strand,V.;Bagin,R.G.;Linnik,M.D.;Hepburn,B.;LJP 394 Investigator Consortium.LJP 394 for the Prevention of Renal Flare in Patients with Systemic Lupus Erythematosus:Results from a Randomized,Double-Blind,Placebo-Controlled Study.Arthritis Rheum 2003,48(2),442-454.https://doi.org/10.1002/art.10763.
(20)Mahieu,M.A.;Strand,V.;Simon,L.S.;Lipsky,P.E.;Ramsey-Goldman,R.A Critical Review of Clinical Trials in Systemic Lupus Erythematosus.Lupus 2016,25(10),1122-1140.https://doi.org/10.1177/0961203316652492.
(21)Rovin,B.H.;Furie,R.;Latinis,K.;Looney,R.J.;Fervenza,F.C.;Sanchez-Guerrero,J.;Maciuca,R.;Zhang,D.;Garg,J.P.;Brunetta,P.;Appel,G.;LUNAR Investigator Group.Efficacy and Safety of Rituximab in Patients with Active Proliferative Lupus Nephritis:The Lupus Nephritis Assessment with Rituximab Study.Arthritis Rheum 2012,64(4),1215-1226.https://doi.org/10.1002/art.34359.
(22)Merrill,J.T.;Neuwelt,C.M.;Wallace,D.J.;Shanahan,J.C.;Latinis,K.M.;Oates,J.C.;Utset,T.O.;Gordon,C.;Isenberg,D.A.;Hsieh,H.-J.;Zhang,D.;Brunetta,P.G.Efficacy and Safety of Rituximab in Moderately-to-Severely Active Systemic Lupus Erythematosus:The Randomized,Double-Blind,Phase II/III Systemic Lupus Erythematosus Evaluation of Rituximab Trial.Arthritis Rheum 2010,62(1),222-233.https://doi.org/10.1002/art.27233.
(23)Daikh,D.I.;Wofsy,D.Cutting Edge:Reversal of Murine Lupus Nephritis with CTLA4Ig and Cyclophosphamide.The Journal of Immunology 2001,166(5),2913-2916.https://doi.org/10.4049/jimmunol.166.5.2913.
(24)Merrill,J.T.;Burgos-Vargas,R.;Westhovens,R.;Chalmers,A.;D’Cruz,D.;Wallace,D.J.;Bae,S.C.;Sigal,L.;Becker,J.-C.;Kelly,S.;Raghupathi,K.;Li,T.;Peng,Y.;Kinaszczuk,M.;Nash,P.The Efficacy and Safety of Abatacept in Patients with Non-Life-Threatening Manifestations of Systemic Lupus Erythematosus:Results of a Twelve-Month,Multicenter,Exploratory,Phase IIb,Randomized,Double-Blind,Placebo-Controlled Trial.Arthritis Rheum 2010,62(10),3077-3087.https://doi.org/10.1002/art.27601.
(25)Strand,V.;Petri,M.;Kalunian,K.;Gordon,C.;Wallace,D.J.;Hobbs,K.;Kelley,L.;Kilgallen,B.;Wegener,W.A.;Goldenberg,D.M.Epratuzumab for Patients with Moderate to Severe Flaring SLE:Health-Related Quality of Life Outcomes and Corticosteroid Use in the Randomized Controlled ALLEVIATE Trials and Extension Study SL0006.Rheumatology(Oxford)2014,53(3),502-511.https://doi.org/10.1093/rheumatology/ket378.
(26)Wallace,D.J.;Kalunian,K.;Petri,M.A.;Strand,V.;Houssiau,F.A.;Pike,M.;Kilgallen,B.;Bongardt,S.;Barry,A.;Kelley,L.;Gordon,C.Efficacy and Safety of Epratuzumab in Patients with Moderate/Severe Active Systemic Lupus Erythematosus:Results from EMBLEM,a Phase IIb,Randomised,Double-Blind,Placebo-Controlled,Multicentre Study.Ann Rheum Dis 2014,73(1),183-190.https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2012-202760.
(27)Wallace,D.J.;Strand,V.;Merrill,J.T.;Popa,S.;Spindler,A.J.;Eimon,A.;Petri,M.;Smolen,J.S.;Wajdula,J.;Christensen,J.;Li,C.;Diehl,A.;Vincent,M.S.;Beebe,J.;Healey,P.;Sridharan,S.Efficacy and Safety of an Interleukin 6 Monoclonal Antibody for the Treatment of Systemic Lupus Erythematosus:A Phase II Dose-Ranging Randomised Controlled Trial.Annals of the Rheumatic Diseases 2017,76(3),534-542.https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2016-209668.
(28)Morand,E.F.;Furie,R.;Tanaka,Y.;Bruce,I.N.;Askanase,A.D.;Richez,C.;Bae,S.-C.;Brohawn,P.Z.;Pineda,L.;Berglind,A.;Tummala,R.Trial of Anifrolumab in Active Systemic Lupus Erythematosus.New England Journal of Medicine 2020,382(3),211-221.https://doi.org/10.1056/NEJMoa1912196.
(29)Furie,R.;Khamashta,M.;Merrill,J.T.;Werth,V.P.;Kalunian,K.;Brohawn,P.;Illei,G.G.;Drappa,J.;Wang,L.;Yoo,S.;Investigators, for the C.S.Anifrolumab,an Anti-Interferon-α Receptor Monoclonal Antibody,in Moderate-to-Severe Systemic Lupus Erythematosus.Arthritis&Rheumatology(Hoboken,N.j.)2017,69(2),376.https://doi.org/10.1002/art.39962.
(30)Furie,R.A.;Morand,E.F.;Bruce,I.N.;Manzi,S.;Kalunian,K.C.;Vital,E.M.;Ford,T.L.;Gupta,R.;Hiepe,F.;Santiago,M.;Brohawn,P.Z.;Berglind,A.;Tummala,R.Type I Interferon Inhibitor Anifrolumab in Active Systemic Lupus Erythematosus(TULIP-1):A Randomised,Controlled,Phase 3 Trial.The Lancet Rheumatology 2019,1(4),e208-e219.https://doi.org/10.1016/S2665-9913(19)30076-1.
(31)Isenberg,D.A.;Merrill,J.T.Why,Why,Why de-Lupus(Does so Badly in Clinical Trials).Expert Rev Clin Immunol 2016,12(2),95-98.https://doi.org/10.1586/1744666X.2016.1112270.
(32)Wallace,D.J.The Evolution of Drug Discovery in Systemic Lupus Erythematosus.Nat Rev Rheumatol 2015,11(10),616-620.https://doi.org/10.1038/nrrheum.2015.86.
(33)Felten,R.;Sagez,F.;Gavand,P.-E.;Martin,T.;Korganow,A.-S.;Sordet,C.;Javier,R.-M.;Soulas-Sprauel,P.;Riviere,M.;Scher,F.;Poindron,V.;Guffroy,A.;Arnaud,L.10 Most Important Contemporary Challenges in the Management of SLE.Lupus Science&Medicine 2019,6(1),e000303.https://doi.org/10.1136/lupus-2018-000303.
(34)Yao,Y.;Higgs,B.W.;Richman,L.;White,B.;Jallal,B.Use of Type I Interferon-Inducible MRNAs as Pharmacodynamic Markers and Potential Diagnostic Markers in Trials with Sifalimumab,an Anti-IFNα Antibody,in Systemic Lupus Erythematosus.Arthritis Res Ther 2010,12(Suppl 1),S6.https://doi.org/10.1186/ar2887.
(35)Albrecht,J.;Taylor,L.;Berlin,J.A.;Dulay,S.;Ang,G.;Fakharzadeh,S.;Kantor,J.;Kim,E.;Militello,G.;McGinnis,K.;Richardson,S.;Treat,J.;Vittorio,C.;Van Voorhees,A.;Werth,V.P.The CLASI(Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index):An Outcome Instrument for Cutaneous Lupus Erythematosus.J Invest Dermatol 2005,125(5),889-894.https://doi.org/10.1111/j.0022-202X.2005.23889.x.
(36)Klein,R.S.;Morganroth,P.A.;Werth,V.P.Cutaneous Lupus and the CLASI Instrument.Rheum Dis Clin North Am 2010,36(1),33-51.https://doi.org/10.1016/j.rdc.2009.12.001.
(37)Touma,Z.;Urowitz,M.;Gladman,D.SLEDAI-2K for a 30-Day Window.Lupus 2010,19(1),49-51.https://doi.org/10.1177/0961203309346505.
(38)Ferguson,G.T.;Mansur,A.H.;Jacobs,J.S.;Hebert,J.;Clawson,C.;Tao,W.;Wu,Y.;Goldman,M.Assessment of an Accessorized Pre-Filled Syringe for Home-Administered Benralizumab in Severe Asthma.J Asthma Allergy 2018,11,63-72.https://doi.org/10.2147/JAA.S157762.
(39)Interferon-Inducible Gene Expression Kit As a Potential Diagnostic Test for Anifrolumab:Analytical Validation for Use in Clinical Trials.ACR Meeting Abstracts.
Claims (54)
- それを必要とする全身性エリテマトーデス(SLE)患者における皮膚粘膜、筋骨格及び/又は腎臓疾患を治療又は予防する方法であって、治療有効量のI型IFN受容体(IFNAR1)阻害剤を前記患者に投与することを含み、前記患者における皮膚粘膜、筋骨格及び/又は腎臓疾患を治療する、方法。
- 前記患者における皮膚粘膜、筋骨格及び腎臓疾患を治療する、請求項1に記載の方法。
- 前記患者における前記皮膚粘膜、筋骨格及び/又は腎臓の紅斑率を、前処置での皮膚粘膜、筋骨格及び/又は腎臓の紅斑率のそれぞれと比較して低下させる、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記患者のBILAG-2004の皮膚粘膜、腎臓及び/又は筋骨格の臓器ドメインスコアを改善する、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者のSLEDAI-2Kの皮膚粘膜及び/又は筋骨格の臓器ドメインスコアを改善する、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者における心肺疾患を治療し、任意選択的に、前記患者のBILAG-2004の心肺の臓器ドメインスコアを改善する、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者における体質性疾患を治療し、任意選択的に、前記患者のBILAG-2004の体質の臓器ドメインスコアを改善する、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者における血管、血液、腎臓及び/又は心肺疾患を治療し、任意選択的に、前記患者のSLEDAI-2Kの血管、血液、腎臓及び/又は心肺疾患の臓器ドメインスコアを改善する、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者における発疹を治療する、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象における発疹において、発疹の前処置レベルからの≧50%の改善が認められ、任意選択的に、前記改善が、皮膚エリテマトーデス疾患面積及び重症度インデックス(CLASI)によって定義される、請求項9に記載の方法。
- 前記患者における発疹を回復させ、任意選択的に、前記患者におけるSLEDAI-2Kで定義された発疹を完全に回復させる、請求項10に記載の方法。
- 前記患者における関節炎を治療又は予防する、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者における関節炎を完全に回復させ、任意選択的に、前記患者におけるSLEDAI-2Kで定義された関節炎を完全に回復させる、請求項12に記載の方法。
- 前記患者における腫脹及び圧痛関節数の、前記患者における前記前処置での腫脹及び圧痛関節数と比較して≧50%の改善をもたらし、任意選択的に、前記患者が、前処置で≧6の腫脹及び圧痛関節数を有した、請求項1~13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者における腎臓疾患を治療又は予防する方法であって、前記患者における腎臓疾患を治療又は予防する方法を含む、請求項1~14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、24時間UPCR>0.5mg/mgの前処置を有し、前記対象の24時間UPCRを≦0.5mg/mgに改善する、請求項15に記載の方法。
- その患者におけるSLEを治療する方法であって、治療有効量のI型IFN受容体(IFNAR1)阻害剤を前記患者に投与することを含み、前記患者がベースラインCLASI-A≧10を有し、治療により、前記患者のCLASI-A≧50%に減少させる、方法。
- 前記治療により、前記患者のCLASI-Aが治療の少なくとも12週目までに減少する、請求項17に記載の方法。
- 前記患者のCLASI-Aの減少が、少なくとも4週、8週、12週、16週、20週、24週、28週、32週、36週又は40週にわたって維持される、請求項17又は18に記載の方法。
- それを必要とする全身性エリテマトーデス(SLE)患者を治療する方法であって、治療有効量のI型IFN受容体(IFNAR1)阻害剤を前記患者に投与することを含み、前記対象が、健常対象と比較して、ベースラインで低補体を有し、前記方法により、前記患者におけるSLE疾患活動性が低下する、方法。
- 前記患者が、健常対象と比較して、ベースラインで低いC3及び/又はC4補体を有する、請求項20に記載の方法。
- それを必要とする全身性エリテマトーデス(SLE)患者を治療する方法であって、治療有効量のI型IFN受容体(IFNAR1)阻害剤を前記患者に投与することを含み、前記患者が、治療難治性のSLEを有し、且つ前記方法により、前記患者におけるSLE疾患活動性が低下する、方法。
- 前記患者が、グルココルチコイド、抗マラリア薬及び/又は免疫抑制薬による先行治療を以前に受けている、請求項22に記載の方法。
- 前処置での前記患者が、≧6のSLEDAI-2Kスコア、≧1 A及び/若しくは≧2 BのBILAG-2004臓器ドメインスコア、及び/又は≧1の医師のグローバル評価を有する、請求項22又は23に記載の方法。
- 前記患者が、アザチオプリン、ミゾリビン、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、及び/又はメトトレキサートによる先行治療を受けている、請求項22~24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者におけるSLE疾患活動性の低下が、BILAGベースの複合ループス評価(BICLA)応答を含む、請求項20~25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、中等度~重度SLEを有する、請求項1~26のいずれか一項に記載の方法。
- 第III相臨床試験において実証されている、請求項1~27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記I型IFN受容体阻害剤が、アニフロルマブ又はその機能的変異体である、請求項1~28のいずれか一項に記載の方法。
- 一定用量のアニフロルマブを投与することを含む、請求項29に記載の方法。
- 約300mg~約1000mgのアニフロルマブを投与することを含む、請求項30に記載の方法。
- 約300mgのアニフロルマブを投与することを含む、請求項31に記載の方法。
- アニフロルマブ又は前記その機能的変異体を300~1000mgの用量で4週ごと(Q4W)に投与することを含む、請求項31に記載の方法。
- アニフロルマブ又は前記その機能的変異体が、静脈内に投与される、請求項33に記載の方法。
- アニフロルマブ又は前記その機能的変異体を前記患者に120mgの用量で毎週投与することを含み、任意選択的に、アニフロルマブ又は前記その機能的変異体が皮下に投与される、請求項31に記載の方法。
- 前記対象におけるステロイドスペアリングを含み、前記対象に投与されるステロイドの用量が、ベースラインでのプレスペアリング用量からポストスペアリング用量に漸減される、請求項1~35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポストスペアリング用量が、≦7.5mg/日のプレドニゾン又はプレドニゾン等価用量である、請求項36に記載の方法。
- 前記プレスペアリング用量が、10mg/日又はプレドニゾン等価用量である、請求項36又は37に記載の方法。
- 前記ステロイドが、グルココルチコイドを含む、請求項36~38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ステロイドが、経口グルココルチコイドを含む、請求項39に記載の方法。
- 前記ステロイドが、ヒドロコルチゾン、モメタゾン、フルチカゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノロン、フルランドレノロンアセトニド、シクレソニド、ブデソニド、ベクロメタゾン、デフラザコート、フルニソリド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチゾール、トリアムシノロン、クロベタゾール、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾール、コルチゾン、コルチコステロン、クロコルトロン、ジヒドロキシコルチゾン、アルクロメタゾン、アムシノニド、吉草酸ジフルコルトロン、フルコルトロン、フルプレドニデン、フルアンドレノロン、フルオロメトロン、ハルシノニド、ハロベタゾール、デソニド、ジフロラゾン、フルランドレノリド、フルオシノニド、プレドニカルベート、デスオキシメタゾン、フルプレドニゾロン、プレドニゾン、アゼラスチン、デキサメタゾン21-リン酸、フルドロコルチゾン、フルメタゾン、フルオシノニド、ハロプレドン、17-吉草酸ヒドロコルチゾン、17-酪酸ヒドロコルチゾン、21-酢酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、プレドニゾロン21-リン酸、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、又はこれらの混合物である、請求項36~40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ステロイドが、プレドニゾンを含む、請求項36~40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、前処置でのI型インターフェロン刺激遺伝子シグネチャー(IFNGS)試験の高い患者である、請求項1~42のいずれか一項に記載の方法。
- 前記IFNAR1阻害剤の投与前、前記対象をIFNGS試験の高い患者として同定することを含む、請求項1~43のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1~44のいずれか一項に記載の方法における使用のための医薬組成物。
- 請求項45に記載の医薬組成物を含む注射デバイス。
- プレフィルドシリンジ(PFS)である、請求項46に記載の注射デバイス。
- アクセサリ付きプレフィルドシリンジ(AFPS)である、請求項47に記載の注射デバイス。
- 自動注射器である、請求項47に記載の注射デバイス。
- 請求項46~49のいずれか一項に記載の注射デバイス、及び使用説明書を含むキット。
- 前記使用説明書が、前記医薬組成物又は単位用量の前記患者への皮下投与についての説明書を含む、請求項50に記載のキット。
- 前記使用説明書が、前記注射デバイス、単位用量及び/又は医薬組成物が、SLEの治療における使用が意図されることを明記する、請求項50又は51に記載のキット。
- パッケージングを含み、前記パッケージングが、前記注射デバイス及び前記使用説明書を保持するように適応される、請求項50~52のいずれか一項に記載のキット。
- 前記使用説明書が、前記注射デバイスに添付される、請求項50~53のいずれか一項に記載のキット。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US202063089355P | 2020-10-08 | 2020-10-08 | |
US63/089,355 | 2020-10-08 | ||
US202163178748P | 2021-04-23 | 2021-04-23 | |
US63/178,748 | 2021-04-23 | ||
PCT/EP2021/077702 WO2022074123A1 (en) | 2020-10-08 | 2021-10-07 | Treatment of flares in lupus |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023546361A true JP2023546361A (ja) | 2023-11-02 |
Family
ID=78269610
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023521356A Pending JP2023546361A (ja) | 2020-10-08 | 2021-10-07 | ループスにおける紅斑の治療 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20240026015A1 (ja) |
EP (1) | EP4225791A1 (ja) |
JP (1) | JP2023546361A (ja) |
KR (1) | KR20230082659A (ja) |
CN (1) | CN116406296A (ja) |
AU (1) | AU2021356122A1 (ja) |
BR (1) | BR112023006328A2 (ja) |
CA (1) | CA3197055A1 (ja) |
IL (1) | IL301759A (ja) |
TW (1) | TW202237647A (ja) |
WO (1) | WO2022074123A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX2023012465A (es) * | 2021-04-23 | 2024-04-04 | Astrazeneca Ab | Regimen de dosificacion de anti-ifnar1 para inyeccion subcutanea. |
KR20240000557A (ko) * | 2021-04-23 | 2024-01-02 | 아스트라제네카 아베 | 피부 홍반 루푸스의 치료 |
WO2024056631A1 (en) | 2022-09-14 | 2024-03-21 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | S1p 1 receptor modulators for use in the treatment of type 1 ifn mediated diseases |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2662390B1 (en) | 2004-06-21 | 2017-08-02 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Interferon alpha receptor 1 antibodies and their uses |
KR101666229B1 (ko) | 2008-02-08 | 2016-10-14 | 메디뮨 엘엘씨 | Fc 리간드 친화성이 감소된 항-IFNAR1 항체 |
KR20120101340A (ko) | 2009-09-03 | 2012-09-13 | 메디뮨 엘엘씨 | 1형 인터페론 진단 |
WO2017031288A1 (en) | 2015-08-19 | 2017-02-23 | Medimmune, Llc | Stable anti-ifnar1 formulation |
CN106243226B (zh) * | 2016-08-05 | 2019-02-12 | 北京智仁美博生物科技有限公司 | 抗人ifnar1的抗体及其用途 |
EP4058060A1 (en) * | 2019-11-11 | 2022-09-21 | Astrazeneca AB | Type i interferon inhibition in systemic lupus erythematosus |
CN115667309A (zh) * | 2020-05-29 | 2023-01-31 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 使用i型干扰素信号传导的抑制剂治疗心血管代谢疾病 |
-
2021
- 2021-10-06 TW TW110137117A patent/TW202237647A/zh unknown
- 2021-10-07 IL IL301759A patent/IL301759A/en unknown
- 2021-10-07 KR KR1020237015211A patent/KR20230082659A/ko unknown
- 2021-10-07 EP EP21794319.0A patent/EP4225791A1/en active Pending
- 2021-10-07 AU AU2021356122A patent/AU2021356122A1/en active Pending
- 2021-10-07 CN CN202180068143.4A patent/CN116406296A/zh active Pending
- 2021-10-07 JP JP2023521356A patent/JP2023546361A/ja active Pending
- 2021-10-07 WO PCT/EP2021/077702 patent/WO2022074123A1/en active Application Filing
- 2021-10-07 BR BR112023006328A patent/BR112023006328A2/pt unknown
- 2021-10-07 US US18/248,280 patent/US20240026015A1/en active Pending
- 2021-10-07 CA CA3197055A patent/CA3197055A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TW202237647A (zh) | 2022-10-01 |
WO2022074123A1 (en) | 2022-04-14 |
EP4225791A1 (en) | 2023-08-16 |
US20240026015A1 (en) | 2024-01-25 |
AU2021356122A1 (en) | 2023-06-08 |
CA3197055A1 (en) | 2022-04-14 |
BR112023006328A2 (pt) | 2023-05-09 |
IL301759A (en) | 2023-05-01 |
KR20230082659A (ko) | 2023-06-08 |
CN116406296A (zh) | 2023-07-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2023546361A (ja) | ループスにおける紅斑の治療 | |
AU2024201743A1 (en) | Anti-ifnar1 dosing regime for subcutaneous injection | |
KR20220099985A (ko) | 전신성 홍반성 루푸스에서 i형 인터페론 억제 | |
TW202332693A (zh) | 狼瘡之治療 | |
JP2023527054A (ja) | I型インターフェロンシグナル伝達の阻害剤による心血管代謝疾患の治療 | |
JP2024516886A (ja) | 全身性エリテマトーデス患者における1型インターフェロン受容体阻害剤のステロイド節約 | |
KR20240038773A (ko) | 루푸스의 치료 | |
JP2024102205A (ja) | 皮下注射のための抗ifnar1投薬計画 | |
CN117337305A (zh) | 系统性红斑狼疮患者中的1型干扰素受体抑制剂类固醇节制 | |
JP2024519196A (ja) | 皮膚エリテマトーデスの処置 | |
CN117677638A (zh) | 狼疮的治疗 | |
EA047082B1 (ru) | Схема введения дозы антитела к ifnar 1 для подкожной инъекции |