JP2023546361A - ループスにおける紅斑の治療 - Google Patents

Abstract

本開示は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の治療のための方法及び組成物に関する。本開示は、特に、多臓器ドメインにわたるＳＬＥにおける紅斑の治療に関する。

Description

１．１ 全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）は、病因が未知である多臓器の身体障害性の慢性自己免疫リウマチ疾患である。特に、中等度又は重度疾患を有する対象におけるＳＬＥの治療においては、満たされない実質的な医学的必要性がある。多数の対象において、長期予後は不良のままである。

ＳＬＥの治療に関連する有意な課題は、ＳＬＥの異質な臨床症状である（非特許文献１）。ＳＬＥでは、あらゆる臓器が冒され、皮膚、関節、及び腎臓は、最も高頻度に冒されることがある（非特許文献２～４）。不十分な疾患制御は、進行性臓器障害、生活の質の不良、及び死亡率増加を引き起こし、ＳＬＥを有する全患者の約半数は、診断から１０年以内に臓器障害を発現する（非特許文献５、６）。多臓器系にわたるＳＬＥ疾患活動性を改善するような医学的介入が必要であり続ける。

ＳＬＥの臨床症状として、限定はされないが、全身症状、脱毛症、発疹、漿膜炎、関節炎、腎炎、血管炎、リンパ節腫脹、脾腫、溶血性貧血、認知機能障害及び他の神経系障害が挙げられる。増加する入院及び慢性経口コルチコステロイド（ＯＣＳ）を含む投薬の副作用及び他の免疫抑制治療は、ＳＬＥにおける疾患負荷を増大させる（非特許文献７～９）。

ＳＬＥの治療に現在用いられている治療法の全ては、周知の有害作用特性を有し、新たな標的化療法、特に、コルチコステロイド及び細胞傷害性薬剤の必要性を低減し得る薬剤を特定するという医学的必要性がある。ヒドロキシクロロキンが円板状ループス及びＳＬＥにおける使用のために認可されてから約５０年以内に、ＳＬＥに対する新しい治療（ベリムマブ）が、米国食品医薬品局（Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）（ＦＤＡ）及び欧州医薬品庁（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｇｅｎｃｙ）（ＥＭＡ）によって唯一認可された。しかし、ベリムマブは、あらゆる所で認可されるわけでなく、摂取は限られている。アザチオプリン、シクロホスファミド、及びミコフェノール酸モフェチル／ミコフェノール酸など、ＳＬＥの治療に現在用いられる多くの薬剤は、疾患に対して認可されていない。さらに、これらの薬剤の全てが、十分に文書化された安全性の課題を有し、ループスの全徴候に対して、全ての患者において有効であるわけでない。抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン）及びコルチコステロイドを用いて、関節痛、関節炎、及び発疹を制御することができる。その他の治療は、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；発熱、関節痛、及び関節炎に対する鎮痛薬；並びに光線過敏を最小化するための局所日焼け止めを含む。長期罹患率の原因になり、早期心血管死亡率に寄与し得る、コルチコステロイドから完全に脱落している中等度又は重度疾患を有する対象を減らすことは困難であることが多い（非特許文献８、１０）。たとえ５～１０ｍｇのプレドニゾンの少ない１日量の長期使用であっても、白内障、骨粗鬆症、及び冠動脈疾患などの副作用のリスク増加を有する（非特許文献８）。

１．２ ＳＬＥに対する治療を見出すという課題
新薬の臨床開発は、成功の可能性が低い、長期間を要する高コストプロセスである。臨床開発に進む分子の場合、最終的に１０％未満が健康規制当局によって認可されることになる（非特許文献１１）。さらに、生物学的治療薬の早期臨床開発は、小分子の場合よりはるかに長期間を要する。

第ＩＩ相試験が、対象疾患を有する少数のボランティアにおいて実施されている。第ＩＩ相試験は、安全性、薬物動態、及び薬力学を試験するように設計される。第ＩＩ相試験は、薬物有効性の予備的証拠を提供することがある。しかし、第ＩＩ相試験の中での少数の参加者及び主要安全性への懸念は、通常、有効性を確立するためのその能力を制限する。第ＩＩＩ相試験は、臨床候補の有効性及び安全性を実証することが求められる。決定的に、多くの臨床候補は、第ＩＩ相で有望性を示していても、第ＩＩＩ相で失敗する。第Ｉ相試験に入る９０％を超える新規な治療薬は、主に有効性又は安全性における失敗が理由で臨床開発中に失敗する。第ＩＩ相の成功に続く、第ＩＩＩ相での成功の確率は、５０％未満である（非特許文献１２）。

医薬品開発のプロセスは、特にＳＬＥに対しては困難である。これは、ＳＬＥが特に複雑であり、十分に理解されていない疾患であることが理由である。ＳＬＥの遺伝学への我々の理解が未発達であるだけでなく、他の疾患と比較して、大部分の臨床症状の病態形成への我々の洞察が相対的にまだ限られている。

ＳＬＥの複雑性は、新しい治療薬の開発を望んでいても、患者集団が大規模な不均質性を有するという課題を呈する（非特許文献１３）。これは、ＳＬＥにおける臨床試験のための、例えば、組み入れ基準や一次及び二次エンドポイントの選択に関してのプロトコル設計をさらにより困難にする。各患者における疾患経過を予測することは、さらに困難である。これは必然的に、試験の検出力を低下させるバックグラウンドノイズを増加させる。高いプラセボの奏効率は、試験された新薬が有効性シグナルを示し得る範囲を制限し、臨床試験の実施及び解釈をさらにより困難なものにする。

ＳＬＥに対する有効な治療薬の開発が困難であることから、臨床試験におけるこの領域内では、治療薬の失敗率が、他の適応症に対する治療薬と比較して、さらにより高くなる。したがって、ＳＬＥの治療のための新規な治療薬の開発は、極めて困難であることが判明している。第ＩＩ相で有望性を示したが、後の相又は第ＩＩＩ相試験において有効性及び／又は安全性を示さなかった臨床候補の例は多数存在する。

１．３ タバルマブ
タバルマブ（ＬＹ２１２７３９９）は、可溶性及び膜結合性の双方のＢ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）に結合するヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体である。タバルマブの有効性及び安全性は、中等度～重度ＳＬＥを有する患者における、２通りの５２週の第ＩＩＩ相多施設無作為化二重盲検プラセボ対照試験（ＩＬＬＵＭＩＮＡＴＥ－１及びＩＬＬＵＭＩＮＡＴＥ－２）において評価された。一次エンドポイントは、５２週目でＳＬＥ応答者指数５（ＳＲＩ－５）の応答を達成する患者の割合であった。ＩＬＬＵＭＩＮＡＴＥ－１（ＮＣＴ０１１９６０９１）では、一次エンドポイントは、満たされなかった。主要な二次有効性エンドポイント（ＯＣＳスペアリング、重度紅斑までの時間、最終２４時間における最悪疲労）についても、タバルマブの生物学的活性の薬力学的証拠（抗ｄｓＤＮＡ、全Ｂ細胞、及び免疫グロブリンの有意な減少）にもかかわらず、統計学的有意性を達成しなかった（非特許文献１４）。より高い用量群（２週ごとにタバルマブ１２０ｍｇ）におけるＩＬＬＵＭＩＮＡＴＥ－２（ＮＣＴ０１２０５４３８）では、一次エンドポイントは満たされた。しかし、ＯＣＳスペアリングを含む二次エンドポイントは、満たされなかった（非特許文献１５）。ＩＬＬＵＭＩＮＡＴＥ－１及びＩＬＬＵＭＩＮＡＴＥ－２の後、タバルマブの開発は、効果量が小さく、他の重要な臨床エンドポイントを満たすことができないことを仮定して、中止された。

１．４ ブリシビモド
ブリシビモドは、ヒトＩｇＧ１ ＩｇのＮ末端Ｆｃ断片に融合された４つのＢＡＦＦ結合ドメインからなる融合タンパク質である。ＳＬＥの治療のためのブリシビモドは、有望な第ＩＩ相結果を有したが、第ＩＩＩ相では成功しなかった。第２相二重盲検無作為化プラセボ対照臨床試験（ＰＥＡＲＬ－ＳＣ）では、血清学的に活動性のＳＬＥ及びＳＥＬＥＮＡ－ＳＬＥＤＡＩスコア≧６ポイントを有する患者が、３つの異なる用量のブリシビモド又はプラセボに無作為化された（ＮＣＴ０１１６２６８１）。２４週目、最高用量群（２００ｍｇで週１回）は、プラセボ群より有意に高いＳＲＩ－５奏効率を有した（非特許文献１６）。しかし、持続性の高い疾患活動性（ＳＥＬＥＮＡ－ＳＬＥＤＡＩ≧１０ポイント）を有する血清陽性ＳＬＥ患者に対して実施された、後のプラセボ対照第ＩＩＩ相無作為化二重盲検試験（ＣＨＡＢＬＩＳ－ＳＣ１）において、一次エンドポイント（ＳＲＩ－６）は、満たされなかった（ＮＣＴ０１３９５７４５）。二次エンドポイント（ＳＲＩ－４及びＳＲＩ－８）についても達成されなかった（非特許文献１７）。

１．５ アタシセプト
アタシセプト（ＴＡＣＩ－Ｉｇ）は、ＢＡＦＦ及びＡＰＲＩＬの双方を中和する完全ヒト組換え融合タンパク質である。ＳＬＥの治療のためのアタシセプトの有効性は、２通りの第ＩＩ相／第ＩＩＩ相プラセボ無作為化対照試験（ＡＰＲＩＬ－ＬＮ及びＡＰＲＩＬ－ＳＬＥ）において評価された。ＡＰＲＩＬ－ＬＮ試験では、ＳＬＥ腎炎を有する患者における、アタシセプト対プラセボ＋標準治療（新たに開始されたＭＭＦ及びグルココルチコイド）に対する腎応答を比較した。重篤有害事象が報告された後、試験は中断された。ＡＰＲＩＬ－ＳＬＥでは、新しい紅斑を発現した患者の、ＢＩＬＡＧ Ａ又はＢＩＬＡＧ Ｂドメインスコアから有意に減少した割合と定義された一次エンドポイントは、より低い用量（７５ｍｇ）の群において満たされなかった（ＮＣＴ００６２４３３８）。最高用量（１５０ｍｇ）群の患者の治療は、重篤ＡＥに起因して中断された（非特許文献１８）。

１．６ アベチムス
アベチムス（ＬＪＰ３９４）は、トリエチレングリコール骨格に結合された４つの合成オリゴデオキシヌクレオチドを含み、ここでこれらのオリゴヌクレオチドの９７％超は、ｄｓＤＮＡに由来する。薬剤は、抗ｄｓＤＮＡ抗体を中和するように設計された。ＳＬＥ患者における二重盲検プラセボ対照試験では、そのＤＮＡエピトープに対する高親和性抗体を有する患者におけるＬＪＰ３９４による治療により、腎臓での紅斑までの時間が延長され、腎臓での紅斑の数が減少した（非特許文献１９）。しかし、一次エンドポイントが腎臓での紅斑までの時間である、より高い用量のアベチムスを用いる後の第ＩＩＩ相試験（ＮＣＴ０００８９８０４）では、暫定分析が有効性を示さなかったとき、試験及びさらなる薬品開発が中断された（非特許文献２０）。

１．７ リツキシマブ
リツキシマブは、キメラ抗ＣＤ２０モノクローナル抗体である。リツキシマブは、関節リウマチ及びＡＮＣＡ血管炎を含む、いくつかの自己免疫疾患における効果的治療である。ループス腎炎における少数の非制御試験によると、リツキシマブがループス腎炎を有する患者においても潜在的に有効であり得ることが示唆された。リツキシマブの有効性及び安全性は、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）及びコルチコステロイド（ＬＵＮＡＲ）で同時に治療された、ループス腎炎を有する患者における無作為化二重盲検プラセボ対照第ＩＩＩ相試験において評価された（ＮＣＴ００２８２３４７）。リツキシマブ療法では、治療の１年後、臨床成績が改善されなかった（非特許文献２１）。中等度～重度ＳＬＥを有する患者におけるリツキシマブの有効性及び安全性は、多施設プラセボ無作為化対照化第ＩＩ相／第ＩＩＩ相試験（ＥＸＰＬＯＲＥＲ）において評価された。試験では、ベースライン活動性ＳＬＥ（≧１の新たなＢＩＬＡＧ Ａスコア又は≧２のＢＩＬＡＧ Ｂスコアと定義された）を有する患者がリツキシマブ又はプラセボに無作為化された。一次エンドポイントは、５２週目に完全な臨床応答（ＣＣＲ）、部分的な臨床応答（ＰＣＲ）、又は応答なしを達成する、リツキシマブ対プラセボ治療患者の割合であった。一次エンドポイントは満たされず、５２週目のリツキシマブ群及びプラセボ群における完全奏功率及び部分奏功率は類似した。最初の中等度又は重度紅斑までの期間の差異及びＨＲＱＯＬの変化についても有意でなかった（非特許文献２２）。

１．８ アバタセプト
アバタセプトは、抗原提示細胞の表面上のＣＤ８０／８６に結合し、Ｔ細胞活性化に必要とされるＣＤ－２８を通じてシグナル伝達をブロックするＣＴＬＡ－４融合タンパク質である。前臨床試験では、アバタセプトは、ｌｕｐｕのＮＺＢ／ＮＺＷマウスモデルにおいて免疫調節活性を有することが実証された（非特許文献２３）。非腎ＳＬＥの治療のためのアバタセプトは、第ＩＩｂ相無作為化二重盲検プラセボ対照試験（非特許文献２４）（ＮＣＴ００１１９６７８）において評価されている。一次エンドポイントは、ステロイド漸減の開始後、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ Ｌｕｐｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｇｒｏｕｐ（ＢＩＬＡＧ）指数でのＡ／Ｂのスコアに従って（宣告された）新たな紅斑を有する患者の割合であった。一次及び二次エンドポイントは、満たされなかった。

１．９ エプラツズマブ
エプラツズマブは、成熟Ｂ細胞の表面上のＣＤ２２に結合することによってＢ細胞活性を調節するモノクローナル抗体である。エプラツズマブは、第ＩＩ相試験でＳＬＥの治療における有効性が最初に実証されたが、これはフォローアップの第２の第ＩＩｂ相試験又はその後の第ＩＩＩ相試験において確認されなかった。２通りの第ＩＩｂ相試験では、中等度～重度ＳＬＥを有する患者におけるＢＩＬＡＧベースの一次エンドポイントでのエプラツズマブの有効性が評価された（ＡＬＬＥＶＩＡＴＥ１及び２）。臨床的有効性への傾向が認められ、一次エンドポイントは、プラセボより多くのエプラツズマブで治療された患者によって満たされた。エプラツズマブ治療はまた、健康に関連した生活の質（ＨＲＱＯＬ）及び平均グルココルチコイド用量における改善をもたらした（非特許文献２５）。別の第ＩＩｂ相試験（ＥＭＢＬＥＭ）では、中等度～重度ＳＬＥを有する患者が、５つのエプラツズマブ用量の１つ又はプラセボに無作為化された。一次エンドポイントである１２週目のＢＩＣＬＡ応答は、エプラツズマブの全ての用量でプラセボより大きかったが、効果は、統計学的に有意でなかった。その後の多施設第ＩＩＩ相試験のＥＭＢＯＤＹ１及びＥＭＢＯＤＹ２では、中等度～重度ＳＬＥを有する患者の、一次有効性エンドポイントである、４８週目のＢＩＣＬＡ応答は、満たされなかった。全ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコア、ＰＧＡ、又は平均グルココルチコイド用量などの二次エンドポイントにおいて、有意差は認められなかった（非特許文献２６）。

１．１０ ＰＦ－０４２３６９２１
ＰＦ－０４２３６９２１は、ＳＬＥ患者において上昇するサイトカインである可溶性ＩＬ－６に結合するモノクローナル抗体である。ＰＦ－０４３６９２１の有効性は、活動性ＳＬＥを有する患者の第ＩＩ相ＲＣＴ（ＢＵＴＴＥＲＦＬＹ）（ＮＣＴ０１４０５１９６）において評価された。患者は、無作為化され、皮下ＰＦ－０４２３６９２１の１０ｍｇ、５０ｍｇ、若しくは２００ｍｇ又はプラセボのいずれかを８週ごとに受け；２００ｍｇ投与群は、３名死亡したことから早期に中断された。一次有効性エンドポイントは、２４週目のＳＲＩ－４応答であり、ＢＩＣＬＡが二次エンドポイントであった。一次エンドポイントは満たされなかった（非特許文献２７）。

１．１１ Ｉ型ＩＦＮ及びアニフロルマブ
アニフロルマブ（ＭＥＤＩ－５４６）は、Ｉ型インターフェロン受容体（ＩＦＮＡＲ１）のサブユニット１に特異的なヒト免疫グロブリンＧ１κ（ＩｇＧ１κ）モノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。それは、２つの同一軽鎖及び２つの同一重鎖から構成され、全分子量が約１４８ｋＤａである。アニフロルマブは、Ｉ型ＩＦＮのＩ型インターフェロン受容体（ＩＦＮＡＲ）への結合を阻害し、全てのＩ型ＩＦＮの生物学的活性を阻害する。

Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）は、ＳＬＥを有する大部分の患者においてＩＦＮ刺激遺伝子発現が増加するという知見に基づいたＳＬＥの病態形成に関与しているサイトカインである。中等度～重度ＳＬＥを有する患者におけるアニフロルマブの第３相ＴＵＬＩＰ－２試験では、治療応答（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ Ｌｕｐｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｇｒｏｕｐ［ＢＩＬＡＧ］ベースの複合ループス評価［ＢＩＣＬＡ］を用いて評価された）が、５２週目のプラセボと比較して有意により多くのアニフロルマブを受ける患者によって達成された（非特許文献２８）。この複合エンドポイントと類似した結果が、第２相ＭＵＳＥ及び第３相ＴＵＬＩＰ－１試験において認められた（非特許文献２９、３０）。重要なことに、ＢＩＣＬＡ及びＳＬＥ応答者指数（ＳＲＩ）などの、ＳＬＥ試験で使用される複合エンドポイントは、異なる臓器ドメインにわたる疾患活動性における変化を、バイナリー応答者対非応答者の結果に二分する。この手法は、有効性の決定的証明にとって有益である一方で、潜在的にＳＬＥを有する患者を冒す多数の臓器ドメインにわたる治療有効性を解釈する能力を制限する。

Ｐｏｎｓ－Ｅｓｔｅｌ，Ｇ．Ｊ．；Ａｌａｒｃｏｎ，Ｇ．Ｓ．；Ｓｃｏｆｉｅｌｄ，Ｌ．；Ｒｅｉｎｌｉｂ，Ｌ．；Ｃｏｏｐｅｒ，Ｇ．Ｓ．Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｔｈｅ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ｓｅｍｉｎ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ２０１０，３９（４），２５７－２６８．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｓｅｍａｒｔｈｒｉｔ．２００８．１０．００７． ＭｃＣａｕｌｉｆｆｅ，Ｄ．Ｐ．Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ｓｅｍｉｎ Ｃｕｔａｎ Ｍｅｄ Ｓｕｒｇ ２００１，２０（１），１４－２６．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０５３／ｓｄｅｒ．２００１．２３０９１． Ｕｖａ，Ｌ．；Ｍｉｇｕｅｌ，Ｄ．；Ｐｉｎｈｅｉｒｏ，Ｃ．；Ｆｒｅｉｔａｓ，Ｊ．Ｐ．；Ｍａｒｑｕｅｓ Ｇｏｍｅｓ，Ｍ．；Ｆｉｌｉｐｅ，Ｐ．Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｄｉｓ ２０１２，２０１２，８３４２９１．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１５５／２０１２／８３４２９１． Ｚａｙａｔ，Ａ．Ｓ．；Ｍｄ Ｙｕｓｏｆ，Ｍ．Ｙ．；Ｗａｋｅｆｉｅｌｄ，Ｒ．Ｊ．；Ｃｏｎａｇｈａｎ，Ｐ．Ｇ．；Ｅｍｅｒｙ，Ｐ．；Ｖｉｔａｌ，Ｅ．Ｍ．Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ ｉｎ Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｏｆ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：Ａ Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ）２０１６，５５（３），４８５－４９４．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０９３／ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ／ｋｅｖ３４３． Ｓａ，Ｃ．；Ｅ，Ａ．；Ａ，Ｒ．；Ｄ，Ｉ．Ｄａｍａｇｅ ａｎｄ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ａ ｇｒｏｕｐ ｏｆ Ｂｒｉｔｉｓｈ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｕｐ ｆｏｒ ｏｖｅｒ １０ ｙｅａｒｓ ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｍｅｄ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／１９３５９３４３／（ａｃｃｅｓｓｅｄ Ｆｅｂ ８，２０２１）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０９３／ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ／ｋｅｐ０６２． Ｍｕｒｉｍｉ－Ｗｏｒｓｔｅｌｌ，Ｉ．Ｂ．；Ｌｉｎ，Ｄ．Ｈ．；Ｎａｂ，Ｈ．；Ｋａｎ，Ｈ．Ｊ．；Ｏｎａｓａｎｙａ，Ｏ．；Ｔｉｅｒｃｅ，Ｊ．Ｃ．；Ｗａｎｇ，Ｘ．；Ｄｅｓｔａ，Ｂ．；Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｇ．Ｃ．；Ｈａｍｍｏｎｄ，Ｅ．Ｒ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｏｒｇａｎ Ｄａｍａｇｅ ａｎｄ Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：Ａ Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ Ｍｅｔａ－Ａｎａｌｙｓｉｓ．ＢＭＪ Ｏｐｅｎ ２０２０，１０（５），ｅ０３１８５０．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１３６／ｂｍｊｏｐｅｎ－２０１９－０３１８５０． Ｄｏｒｉａ，Ａ．；Ｂｒｉａｎｉ，Ｃ．Ｌｕｐｕｓ：Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ｌｏｎｇ－Ｔｅｒｍ Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ．Ｌｕｐｕｓ ２００８，１７（３），１６６－１７０．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１７７／０９６１２０３３０７０８７６１２． Ｐｅｔｒｉ，Ｍ．Ｌｏｎｇ－Ｔｅｒｍ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ Ｌｕｐｕｓ．Ａｍ Ｊ Ｍａｎａｇ Ｃａｒｅ ２００１，７（１６ Ｓｕｐｐｌ），Ｓ４８０－４８５． Ｚｏｎａｎａ－Ｎａｃａｃｈ，Ａ．；Ｂａｒｒ，Ｓ．Ｇ．；Ｍａｇｄｅｒ，Ｌ．Ｓ．；Ｐｅｔｒｉ，Ｍ．Ｄａｍａｇｅ ｉｎ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ ａｎｄ Ｉｔｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ２０００，４３（８），１８０１－１８０８．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／１５２９－０１３１（２００００８）４３：８＜１８０１：：ＡＩＤ－ＡＮＲ１６＞３．０．ＣＯ；２－Ｏ． Ｕｒｏｗｉｔｚ，Ｍ．Ｂ．；Ｂｏｏｋｍａｎ，Ａ．Ａ．；Ｋｏｅｈｌｅｒ，Ｂ．Ｅ．；Ｇｏｒｄｏｎ，Ｄ．Ａ．；Ｓｍｙｔｈｅ，Ｈ．Ａ．；Ｏｇｒｙｚｌｏ，Ｍ．Ａ．Ｔｈｅ Ｂｉｍｏｄａｌ Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ Ｐａｔｔｅｒｎ ｏｆ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ １９７６，６０（２），２２１－２２５．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／０００２－９３４３（７６）９０４３１－９． Ｐａｔｅｌ，Ｄ．Ｄ．；Ａｎｔｏｎｉ，Ｃ．；Ｆｒｅｅｄｍａｎ，Ｓ．Ｊ．；Ｌｅｖｅｓｑｕｅ，Ｍ．Ｃ．；Ｓｕｎｄｙ，Ｊ．Ｓ．Ｐｈａｓｅ ２ ｔｏ Ｐｈａｓｅ ３ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｓ：Ｒｅａｓｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｕｃｃｅｓｓ ａｎｄ Ｆａｉｌｕｒｅ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１７，１４０（３），６８５－６８７．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｊａｃｉ．２０１７．０４．０２９． Ｄｏｗｄｅｎ，Ｈ．；Ｍｕｎｒｏ，Ｊ．Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｕｃｃｅｓｓ Ｒａｔｅｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｆｏｃｕｓ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２０１９，１８（７），４９５－４９６．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｄ４１５７３－０１９－０００７４－ｚ． Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇ，Ｒ．ＷＨＹ ＣＡＮ’Ｔ ＷＥ ＦＩＮＤ Ａ ＮＥＷ ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ ＦＯＲ ＳＬＥ？ Ｊ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ ２００９，３２（３－４），２２３－２３０．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｊａｕｔ．２００９．０２．００６． Ｉｓｅｎｂｅｒｇ，Ｄ．Ａ．；Ｐｅｔｒｉ，Ｍ．；Ｋａｌｕｎｉａｎ，Ｋ．；Ｔａｎａｋａ，Ｙ．；Ｕｒｏｗｉｔｚ，Ｍ．Ｂ．；Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｗ．；Ｍｏｒｇａｎ－Ｃｏｘ，Ｍ．；Ｉｉｋｕｎｉ，Ｎ．；Ｓｉｌｋ，Ｍ．；Ｗａｌｌａｃｅ，Ｄ．Ｊ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｔａｂａｌｕｍａｂ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ＩＬＬＵＭＩＮＡＴＥ－１，ａ ５２－Ｗｅｅｋ，Ｐｈａｓｅ ＩＩＩ，Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，Ｄｏｕｂｌｅ－Ｂｌｉｎｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｓｔｕｄｙ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２０１６，７５（２），３２３－３３１．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１３６／ａｎｎｒｈｅｕｍｄｉｓ－２０１５－２０７６５３． Ｉｓｅｎｂｅｒｇ，Ｄ．；Ｍｅｒｒｉｌｌ，Ｊ．；Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．；Ｌｉｎｎｉｋ，Ｍ．；Ｍｏｒｇａｎ－Ｃｏｘ，Ｍ．；Ｖｅｅｎｈｕｉｚｅｎ，Ｍ．；Ｉｉｋｕｎｉ，Ｎ．；Ｄｉｃｋｓｏｎ，Ｃ．；Ｓｉｌｋ，Ｍ．；Ｗａｌｌａｃｅ，Ｄ．；Ｄｏｅｒｎｅｒ，Ｔ．ＯＰ０１８４ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ｔａｂａｌｕｍａｂ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ（ＳＬＥ）：Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ２ Ｐｈａｓｅ ３，５２－Ｗｅｅｋ，Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔｒｉａｌｓ．Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ２０１５，７４（Ｓｕｐｐｌ ２），１４１－１４１．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１３６／ａｎｎｒｈｅｕｍｄｉｓ－２０１５－ｅｕｌａｒ．１１９５． Ｆｕｒｉｅ，Ｒ．Ａ．；Ｌｅｏｎ，Ｇ．；Ｔｈｏｍａｓ，Ｍ．；Ｐｅｔｒｉ，Ｍ．Ａ．；Ｃｈｕ，Ａ．Ｄ．；Ｈｉｓｌｏｐ，Ｃ．；Ｍａｒｔｉｎ，Ｒ．Ｓ．；Ｓｃｈｅｉｎｂｅｒｇ，Ｍ．Ａ．；ＰＥＡＲＬ－ＳＣ Ｓｔｕｄｙ．Ａ Ｐｈａｓｅ ２，Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ ｏｆ Ｂｌｉｓｉｂｉｍｏｄ，ａｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｂ Ｃｅｌｌ Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ，ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｍｏｄｅｒａｔｅ－ｔｏ－Ｓｅｖｅｒｅ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ，ｔｈｅ ＰＥＡＲＬ－ＳＣ Ｓｔｕｄｙ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２０１５，７４（９），１６６７－１６７５．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１３６／ａｎｎｒｈｅｕｍｄｉｓ－２０１３－２０５１４４． Ｍｅｒｒｉｌｌ，Ｊ．Ｔ．；Ｓｈａｎａｈａｎ，Ｗ．Ｒ．；Ｓｃｈｅｉｎｂｅｒｇ，Ｍ．；Ｋａｌｕｎｉａｎ，Ｋ．Ｃ．；Ｗｏｆｓｙ，Ｄ．；Ｍａｒｔｉｎ，Ｒ．Ｓ．Ｐｈａｓｅ ＩＩＩ Ｔｒｉａｌ Ｒｅｓｕｌｔｓ ｗｉｔｈ Ｂｌｉｓｉｂｉｍｏｄ，ａ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｂ－Ｃｅｌｌ Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ，ｉｎ Ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｗｉｔｈ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ（ＳＬＥ）：Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ａ Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，Ｄｏｕｂｌｅ－Ｂｌｉｎｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔｒｉａｌ．Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ２０１８，７７（６），８８３－８８９．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１３６／ａｎｎｒｈｅｕｍｄｉｓ－２０１８－２１３０３２． Ｉｓｅｎｂｅｒｇ，Ｄ．；Ｇｏｒｄｏｎ，Ｃ．；Ｌｉｃｕ，Ｄ．；Ｃｏｐｔ，Ｓ．；Ｒｏｓｓｉ，Ｃ．Ｐ．；Ｗｏｆｓｙ，Ｄ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ａｔａｃｉｃｅｐｔ ｆｏｒ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ Ｆｌａｒｅｓ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｍｏｄｅｒａｔｅ－ｔｏ－Ｓｅｖｅｒｅ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ（ＳＬＥ）：５２－Ｗｅｅｋ Ｄａｔａ（ＡＰＲＩＬ－ＳＬＥ Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ Ｔｒｉａｌ）．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２０１５，７４（１１），２００６－２０１５．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１３６／ａｎｎｒｈｅｕｍｄｉｓ－２０１３－２０５０６７． Ａｌａｒｃｏｎ－Ｓｅｇｏｖｉａ，Ｄ．；Ｔｕｍｌｉｎ，Ｊ．Ａ．；Ｆｕｒｉｅ，Ｒ．Ａ．；ＭｃＫａｙ，Ｊ．Ｄ．；Ｃａｒｄｉｅｌ，Ｍ．Ｈ．；Ｓｔｒａｎｄ，Ｖ．；Ｂａｇｉｎ，Ｒ．Ｇ．；Ｌｉｎｎｉｋ，Ｍ．Ｄ．；Ｈｅｐｂｕｒｎ，Ｂ．；ＬＪＰ ３９４ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ．ＬＪＰ ３９４ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｎａｌ Ｆｌａｒｅ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ａ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｄｏｕｂｌｅ－Ｂｌｉｎｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｓｔｕｄｙ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ２００３，４８（２），４４２－４５４．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ａｒｔ．１０７６３． Ｍａｈｉｅｕ，Ｍ．Ａ．；Ｓｔｒａｎｄ，Ｖ．；Ｓｉｍｏｎ，Ｌ．Ｓ．；Ｌｉｐｓｋｙ，Ｐ．Ｅ．；Ｒａｍｓｅｙ－Ｇｏｌｄｍａｎ，Ｒ．Ａ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ｉｎ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ｌｕｐｕｓ ２０１６，２５（１０），１１２２－１１４０．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１７７／０９６１２０３３１６６５２４９２． Ｒｏｖｉｎ，Ｂ．Ｈ．；Ｆｕｒｉｅ，Ｒ．；Ｌａｔｉｎｉｓ，Ｋ．；Ｌｏｏｎｅｙ，Ｒ．Ｊ．；Ｆｅｒｖｅｎｚａ，Ｆ．Ｃ．；Ｓａｎｃｈｅｚ－Ｇｕｅｒｒｅｒｏ，Ｊ．；Ｍａｃｉｕｃａ，Ｒ．；Ｚｈａｎｇ，Ｄ．；Ｇａｒｇ，Ｊ．Ｐ．；Ｂｒｕｎｅｔｔａ，Ｐ．；Ａｐｐｅｌ，Ｇ．；ＬＵＮＡＲ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ Ｇｒｏｕｐ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ａｃｔｉｖｅ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ Ｌｕｐｕｓ Ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ：Ｔｈｅ Ｌｕｐｕｓ Ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｗｉｔｈ Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ Ｓｔｕｄｙ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ２０１２，６４（４），１２１５－１２２６．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ａｒｔ．３４３５９． Ｍｅｒｒｉｌｌ，Ｊ．Ｔ．；Ｎｅｕｗｅｌｔ，Ｃ．Ｍ．；Ｗａｌｌａｃｅ，Ｄ．Ｊ．；Ｓｈａｎａｈａｎ，Ｊ．Ｃ．；Ｌａｔｉｎｉｓ，Ｋ．Ｍ．；Ｏａｔｅｓ，Ｊ．Ｃ．；Ｕｔｓｅｔ，Ｔ．Ｏ．；Ｇｏｒｄｏｎ，Ｃ．；Ｉｓｅｎｂｅｒｇ，Ｄ．Ａ．；Ｈｓｉｅｈ，Ｈ．－Ｊ．；Ｚｈａｎｇ，Ｄ．；Ｂｒｕｎｅｔｔａ，Ｐ．Ｇ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｉｎ Ｍｏｄｅｒａｔｅｌｙ－ｔｏ－Ｓｅｖｅｒｅｌｙ Ａｃｔｉｖｅ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：Ｔｈｅ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｄｏｕｂｌｅ－Ｂｌｉｎｄ，Ｐｈａｓｅ ＩＩ／ＩＩＩ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ Ｔｒｉａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ２０１０，６２（１），２２２－２３３．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ａｒｔ．２７２３３． Ｄａｉｋｈ，Ｄ．Ｉ．；Ｗｏｆｓｙ，Ｄ．Ｃｕｔｔｉｎｇ Ｅｄｇｅ：Ｒｅｖｅｒｓａｌ ｏｆ Ｍｕｒｉｎｅ Ｌｕｐｕｓ Ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ ｗｉｔｈ ＣＴＬＡ４Ｉｇ ａｎｄ Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２００１，１６６（５），２９１３－２９１６．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．４０４９／ｊｉｍｍｕｎｏｌ．１６６．５．２９１３． Ｍｅｒｒｉｌｌ，Ｊ．Ｔ．；Ｂｕｒｇｏｓ－Ｖａｒｇａｓ，Ｒ．；Ｗｅｓｔｈｏｖｅｎｓ，Ｒ．；Ｃｈａｌｍｅｒｓ，Ａ．；Ｄ’Ｃｒｕｚ，Ｄ．；Ｗａｌｌａｃｅ，Ｄ．Ｊ．；Ｂａｅ，Ｓ．Ｃ．；Ｓｉｇａｌ，Ｌ．；Ｂｅｃｋｅｒ，Ｊ．－Ｃ．；Ｋｅｌｌｙ，Ｓ．；Ｒａｇｈｕｐａｔｈｉ，Ｋ．；Ｌｉ，Ｔ．；Ｐｅｎｇ，Ｙ．；Ｋｉｎａｓｚｃｚｕｋ，Ｍ．；Ｎａｓｈ，Ｐ．Ｔｈｅ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ａｂａｔａｃｅｐｔ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｎｏｎ－Ｌｉｆｅ－Ｔｈｒｅａｔｅｎｉｎｇ Ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：Ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ Ｔｗｅｌｖｅ－Ｍｏｎｔｈ，Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，Ｅｘｐｌｏｒａｔｏｒｙ，Ｐｈａｓｅ ＩＩｂ，Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｄｏｕｂｌｅ－Ｂｌｉｎｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔｒｉａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ２０１０，６２（１０），３０７７－３０８７．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ａｒｔ．２７６０１． Ｓｔｒａｎｄ，Ｖ．；Ｐｅｔｒｉ，Ｍ．；Ｋａｌｕｎｉａｎ，Ｋ．；Ｇｏｒｄｏｎ，Ｃ．；Ｗａｌｌａｃｅ，Ｄ．Ｊ．；Ｈｏｂｂｓ，Ｋ．；Ｋｅｌｌｅｙ，Ｌ．；Ｋｉｌｇａｌｌｅｎ，Ｂ．；Ｗｅｇｅｎｅｒ，Ｗ．Ａ．；Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ，Ｄ．Ｍ．Ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ ｆｏｒ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｍｏｄｅｒａｔｅ ｔｏ Ｓｅｖｅｒｅ Ｆｌａｒｉｎｇ ＳＬＥ：Ｈｅａｌｔｈ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ａｎｄ Ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ Ｕｓｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ＡＬＬＥＶＩＡＴＥ Ｔｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ Ｓｔｕｄｙ ＳＬ０００６．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ）２０１４，５３（３），５０２－５１１．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０９３／ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ／ｋｅｔ３７８． Ｗａｌｌａｃｅ，Ｄ．Ｊ．；Ｋａｌｕｎｉａｎ，Ｋ．；Ｐｅｔｒｉ，Ｍ．Ａ．；Ｓｔｒａｎｄ，Ｖ．；Ｈｏｕｓｓｉａｕ，Ｆ．Ａ．；Ｐｉｋｅ，Ｍ．；Ｋｉｌｇａｌｌｅｎ，Ｂ．；Ｂｏｎｇａｒｄｔ，Ｓ．；Ｂａｒｒｙ，Ａ．；Ｋｅｌｌｅｙ，Ｌ．；Ｇｏｒｄｏｎ，Ｃ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｍｏｄｅｒａｔｅ／Ｓｅｖｅｒｅ Ａｃｔｉｖｅ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ＥＭＢＬＥＭ，ａ Ｐｈａｓｅ ＩＩｂ，Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，Ｄｏｕｂｌｅ－Ｂｌｉｎｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ Ｓｔｕｄｙ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２０１４，７３（１），１８３－１９０．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１３６／ａｎｎｒｈｅｕｍｄｉｓ－２０１２－２０２７６０． Ｗａｌｌａｃｅ，Ｄ．Ｊ．；Ｓｔｒａｎｄ，Ｖ．；Ｍｅｒｒｉｌｌ，Ｊ．Ｔ．；Ｐｏｐａ，Ｓ．；Ｓｐｉｎｄｌｅｒ，Ａ．Ｊ．；Ｅｉｍｏｎ，Ａ．；Ｐｅｔｒｉ，Ｍ．；Ｓｍｏｌｅｎ，Ｊ．Ｓ．；Ｗａｊｄｕｌａ，Ｊ．；Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｊ．；Ｌｉ，Ｃ．；Ｄｉｅｈｌ，Ａ．；Ｖｉｎｃｅｎｔ，Ｍ．Ｓ．；Ｂｅｅｂｅ，Ｊ．；Ｈｅａｌｅｙ，Ｐ．；Ｓｒｉｄｈａｒａｎ，Ｓ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ａｎ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ ６ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：Ａ Ｐｈａｓｅ ＩＩ Ｄｏｓｅ－Ｒａｎｇｉｎｇ Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔｒｉａｌ．Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ２０１７，７６（３），５３４－５４２．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１３６／ａｎｎｒｈｅｕｍｄｉｓ－２０１６－２０９６６８． Ｍｏｒａｎｄ，Ｅ．Ｆ．；Ｆｕｒｉｅ，Ｒ．；Ｔａｎａｋａ，Ｙ．；Ｂｒｕｃｅ，Ｉ．Ｎ．；Ａｓｋａｎａｓｅ，Ａ．Ｄ．；Ｒｉｃｈｅｚ，Ｃ．；Ｂａｅ，Ｓ．－Ｃ．；Ｂｒｏｈａｗｎ，Ｐ．Ｚ．；Ｐｉｎｅｄａ，Ｌ．；Ｂｅｒｇｌｉｎｄ，Ａ．；Ｔｕｍｍａｌａ，Ｒ．Ｔｒｉａｌ ｏｆ Ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ ｉｎ Ａｃｔｉｖｅ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０２０，３８２（３），２１１－２２１．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０５６／ＮＥＪＭｏａ１９１２１９６． Ｆｕｒｉｅ，Ｒ．；Ｋｈａｍａｓｈｔａ，Ｍ．；Ｍｅｒｒｉｌｌ，Ｊ．Ｔ．；Ｗｅｒｔｈ，Ｖ．Ｐ．；Ｋａｌｕｎｉａｎ，Ｋ．；Ｂｒｏｈａｗｎ，Ｐ．；Ｉｌｌｅｉ，Ｇ．Ｇ．；Ｄｒａｐｐａ，Ｊ．；Ｗａｎｇ，Ｌ．；Ｙｏｏ，Ｓ．；Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ， ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃ．Ｓ．Ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ，ａｎ Ａｎｔｉ－Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－α Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｉｎ Ｍｏｄｅｒａｔｅ－ｔｏ－Ｓｅｖｅｒｅ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎ．ｊ．）２０１７，６９（２），３７６．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ａｒｔ．３９９６２． Ｆｕｒｉｅ，Ｒ．Ａ．；Ｍｏｒａｎｄ，Ｅ．Ｆ．；Ｂｒｕｃｅ，Ｉ．Ｎ．；Ｍａｎｚｉ，Ｓ．；Ｋａｌｕｎｉａｎ，Ｋ．Ｃ．；Ｖｉｔａｌ，Ｅ．Ｍ．；Ｆｏｒｄ，Ｔ．Ｌ．；Ｇｕｐｔａ，Ｒ．；Ｈｉｅｐｅ，Ｆ．；Ｓａｎｔｉａｇｏ，Ｍ．；Ｂｒｏｈａｗｎ，Ｐ．Ｚ．；Ｂｅｒｇｌｉｎｄ，Ａ．；Ｔｕｍｍａｌａ，Ｒ．Ｔｙｐｅ Ｉ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ ｉｎ Ａｃｔｉｖｅ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ（ＴＵＬＩＰ－１）：Ａ Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，Ｐｈａｓｅ ３ Ｔｒｉａｌ．Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ２０１９，１（４），ｅ２０８－ｅ２１９．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／Ｓ２６６５－９９１３（１９）３００７６－１．

１．１２ 結論
現在利用可能な治療法として、より優れた有効性及び安全性特性を有するＳＬＥ療法の必要性がほとんど満たされていない３１、３２。上記の通り、多数及び広範囲の異なる生物製剤が提案され、臨床試験を受けているが、これらの試験は、中枢的試験における有意義な臨床的エンドポイントを満たせていない。多数の提案された治療薬の第ＩＩ相での初期の見込みは、後の中枢的第ＩＩＩ相臨床試験において、有意で有意義な臨床効果に変わらなかった。さらに、多臓器ドメインにわたって有効なＳＬＥ療法が求められる。

したがって、例えば、第ＩＩＩ相二重盲検無作為化プラセボ対照試験における臨床的有用性が判明しているようなＳＬＥの安全な効果的治療が求められ続けている３３。ＳＬＥは、非常に異質な疾患であり、筋骨格、皮膚粘膜及び免疫ドメインを含む多臓器系にわたって有効であるＳＬＥ徴候の治療がさらに求められ続けている。

本発明は、上記課題の１つ以上を解決する。

本発明は、それを必要とする全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）患者における皮膚粘膜、筋骨格及び／又は腎臓疾患を治療又は予防する方法であって、治療有効量のＩ型ＩＦＮ受容体（ＩＦＮＡＲ１）阻害剤を患者に投与することを含み、患者における皮膚粘膜、筋骨格及び／又は腎臓疾患を治療する、方法に関する。

本発明は、特に、第２相ＭＵＳＥ試験、並びに第３相ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験（それぞれ、ＮＣＴ０１４３８４８９、ＮＣＴ０２４４６９１２及びＮＣＴ０２４４６８９９）の事後分析を含む、本明細書で最初に提示されたデータによって支持される。データは、プラセボと比較して、中等度～重度ＳＬＥを有する患者におけるＩ型ＩＦＮ受容体阻害剤による治療が、ＢＩＬＡＧ－２００４及びＳＬＥＤＡＩ－２Ｋドメインスコアによる測定として、多臓器系にわたる改善に関連することを示す。さらに、プラセボと比較して、Ｉ型ＩＦＮ受容体阻害剤を受けるより多くの患者は、皮膚疾患並びに腫脹及び圧痛関節数における減少を有した。さらに、Ｉ型ＩＦＮ受容体阻害剤は、ＳＬＥ患者における発疹及び関節炎を治療した。まとめると、これらの結果は、活動性ＳＬＥを有する患者における多臓器ドメインにわたる疾患活動性の低下というアニフロルマブの利益の証拠を提供する。Ｉ型ＩＦＮ受容体阻害剤は、特に患者における皮膚粘膜、筋骨格及び／又は腎臓疾患を治療する。

本発明はまた、それを必要とするＳＬＥ患者の治療、治療有効量のＩ型ＩＦＮ受容体（ＩＦＮＡＲ１）阻害剤を患者に投与することを含む方法に関し、ここで対象は、健常対象と比較して、ベースラインで低補体を有し、該方法により、対象におけるＳＬＥ疾患活動性が低下する。本発明は、特に、第３相ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験（それぞれ、ＮＣＴ０２４４６９１２及びＮＣＴ０２４４６８９９）の事後分析を含む、本明細書で最初に提示されたデータによって支持される。これらのデータは、ベースラインで異常な血清を有する患者におけるアニフロルマブの奏効率が、正常な血清を有する患者に対してより高かったことを示す。

本発明はまた、それを必要とするＳＬＥ患者の治療、治療有効量のＩ型ＩＦＮ受容体（ＩＦＮＡＲ１）阻害剤を患者に投与することを含む方法に関し、ここで対象は、治療難治性のＳＬＥを有し、該方法により、対象におけるＳＬＥ疾患活動性が低下する。本発明は、特に、第３相ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験（それぞれ、ＮＣＴ０２４４６９１２及びＮＣＴ０２４４６８９９）の事後分析を含む、本明細書で最初に提示されたデータによって支持される。これらのデータは、例えば治療難治性のＳＬＥを有する患者における、アニフロルマブのＢＩＣＬＡ奏効率が、ＳＬＥ標準療法の使用と無関係に、プラセボの場合よりも一貫して高かったことを示す。

ＩＦＮ転写スコアの分布 ＭＵＳＥのフォローアップ 図２Ａ：患者は、１２週のフォローアップ期間を完了することが求められ、訪問は、最終試験投与後４週（±７日）ごとに実施された。図２Ｂ：ＩＦＮＧＳの中和－ＭＵＳＥ試験の開始～フォローアップの終了（６０週目）までの２１遺伝子のＩ型ＩＦＮＧＳの中和比における変化３４。５２週目～６０週目にかけて、ＩＦＮＧＳの発現が、アニフロルマブの１０００ｍｇ群に対する３００ｍｇ群において、より急速に増加した。 ＭＵＳＥ試験における有効性 図３Ａ：ＭＵＳＥ試験の有効性エンドポイント時（５２週目）及びフォローアップの終了時（６０週目）の疾患活動性の尺度。５２週目～フォローアップ期間の終了（６０週目）にかけて、平均グローバルＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコアは、アニフロルマブ３００ｍｇ及び１０００ｍｇから脱落している患者において増加したが、プラセボ群においては増加しなかった。同様の傾向が、アニフロルマブ３００ｍｇから脱落している患者対プラセボにおいて、平均グローバルＢＩＬＡＧ－２００４スコアで認められた。平均ＣＬＡＳＩスコアは、アニフロルマブ３００ｍｇ群、１０００ｍｇ群、及びプラセボ群にわたって、５２週目～６０週目にかけて、やや増加した。ＭＤＧＡスコアを用いて測定された疾患活動性（患者の報告された転帰）は、アニフロルマブ３００ｍｇ群及び１０００ｍｇ群の両方において５２週目～６０週目の間に増加し；プラセボ群では変化が認められなかった。活動性関節数は、アニフロルマブ３００ｍｇ群、アニフロルマブ１０００ｍｇ群、及びプラセボ群にわたって、５２週目～６０週目にかけて、やや増加した。図３Ｂ：ＭＵＳＥ試験の有効性エンドポイント（５２週目）～フォローアップの終了（６０週目）にかけての紅斑の数。アニフロルマブ３００ｍｇ又は１０００ｍｇの治療を終えているより多くの患者が、プラセボに対して、５２週目～６０週目にかけて、≧１のＢＩＬＡＧ紅斑を有した。 皮膚粘膜及び筋骨格臓器ドメインにおける有効性 ＭＵＳＥ試験の有効性エンドポイント（５２週目）～フォローアップの終了（６０週目）にかけて、皮膚粘膜及び筋骨格ドメイン内でＢＩＬＡＧ－２００４スコアＡ／Ｂ及びＣ／Ｄ／Ｅを有する患者の百分率の変化。皮膚粘膜（左）は、アニフロルマブを終えている患者における悪化に関連する最も高頻度な臓器系であったが、ここでＢＩＬＡＧのＣ／Ｄ／ＥスコアからＢＩＬＡＧのＡ／Ｂスコアを有する患者の百分率が変化し；類似の傾向が、筋骨格臓器系においても認められた。悪化は、アニフロルマブから脱落している患者における皮膚粘膜ドメインにおいて最も高頻度であったが、ここでＢＩＬＡＧ－２００４のＣ／Ｄ／ＥからＡ／Ｂスコアを有する患者の百分率が変化する。 ベースライン患者の人口統計、疾患特徴及びＳＬＥ薬物療法 アニフロルマブ群及びプラセボ群において、患者の大半が、≧１のＢＩＬＡＧ Ａの臓器ドメインスコアを有したか、又はＡ項目を有せず、≧２のＢ項目を有した。 ベースライン臓器ドメインスコア ベースラインＢＩＬＡＧ－２００４（図６Ａ）及びＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ臓器障害（図６Ｂ）、及びＢＩＬＡＧ－２００４臓器ドメイン（図６Ｃ）のスコア。Ｐｂ＝プラセボ；ＡＮＩ＝アニフロルマブ。ベースラインで最も高頻度に冒された臓器ドメインは、皮膚粘膜、筋骨格、及び免疫であった。中枢神経系（ＣＮＳ）／精神神経系及び腎臓障害は、重度活動性ループス腎炎又は重度活動性ＣＮＳ症状を有する患者を除外したことから、ＢＩＬＡＧ－２００４及びＳＬＥＤＡＩ－２Ｋの両方において、ベースラインで比較的稀であった。ＢＩＬＡＧ－２００４及びＳＬＥＤＡＩ－２Ｋによって評価されたベースライン臓器ドメイン障害は、治療群間で類似した。 ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２における臓器ドメインによる５２週目のＢＩＬＡＧ－２００４応答者 ５２週目、プラセボに対してアニフロルマブで治療されたより多数の患者が、ＢＩＬＡＧ－２００４皮膚粘膜及び筋骨格ドメインスコアにおいて改善を有した。改善は、大して高頻度に冒されなかったドメインの大半においても認められた。 ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２における、ベースラインＯＣＳ用量が≧１０ｍｇ／日である患者におけるＯＣＳ用量減少の維持による５２週目の紅斑 ＢＩＬＡＧ，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ Ｌｕｐｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｇｒｏｕｐ；ＯＣＳ、経口コルチコステロイド；ＳＬＥＤＡＩ、ＳＬＥ疾患活動性指数。ＯＣＳ用量減少の維持は、４０週目までに達成され、５２週目まで維持された、≦７．５ｍｇ／日のＯＣＳ用量と定義された。ＯＣＳは、「プレドニゾン又は等価物」として説明される。必要な際に投与されるＯＣＳは、１日量の計算において考慮されない。紅斑は、先行訪問に対する、≧１の新しいＢＩＬＡＧ－２００４ Ａ又は≧２の新しいＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂドメインスコアと定義された。ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２における無作為化は、ＯＣＳ用量（＜１０対≧１０ｍｇ／日）、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコア（＜１０対≧１０）、及びＩ型インターフェロン遺伝子シグネチャー（高い対低い）によって層別化された。 発疹及び関節炎におけるアニフロルマブの有効性 図９Ａ：ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋで定義された回復を有する患者。全体的に、プラセボに対する、より多くのアニフロルマブ治療患者は、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋで定義された発疹の完全な回復を達成した。図９Ｂ：ＢＩＩＬＡＧで定義された発疹の改善を有する患者。≧１のグレードの改善を必要とする、より高感度な尺度のＢＩＬＡＧは、発疹に対してプラセボを上回るアニフロルマブの利益を示し（差異１５．５％、名目Ｐ＜０．００１）；結果は、ＩＦＮＧＳ試験－高いサブセットにおいて同等であった。図９Ｃ：ベースライン～５２週目にかけてのｍＣＬＡＳＩスコア（ベースラインでｍＣＬＡＳＩ＞０）において≧５０％の改善を有する患者。ベースラインｍＣＬＡＳＩ活動性スコア＞０を有する患者における、ｍＣＬＡＳＩによって定義された、ベースライン～５２週目にかけての≧５０％の改善は、プラセボに対してアニフロルマブでより高頻度であった。図９Ｄ：ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋで定義された関節炎の回復を有する患者。全体的に、プラセボに対してより多くのアニフロルマブ治療患者は、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋで定義された関節炎の完全な回復を達成した。図９Ｅ：ＢＩＬＡＧで定義された関節炎の改善を有する患者。全体的に、プラセボに対してより多くのアニフロルマブ治療患者は、ＢＩＬＡＧで定義された関節炎の完全な回復を達成した。図９Ｆ：ベースライン～５２週目（ベースラインで≧）にかけて、腫脹及び圧痛関節数における≧５０％の改善を有する患者。アニフロルマブの有効性は、ベースラインで≧６の患者において、腫脹及び圧痛関節数における≧５０％の改善によってさらに確認され；効果は、ＩＦＮＧＳ試験－高い患者及び試験－低い患者において同等であった。データは、ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験からプールされた。回復は、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ発疹成分＝０（ベースラインでＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ発疹成分＝２を有する患者）；ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ関節炎成分＝０（ベースラインでＳＬＥＤＡＩ－２ｋ関節炎成分＝４を有する患者）と定義され；改善は、ＢＩＬＡＧ発疹における、皮膚粘膜のベースラインスコアＡのＢ、Ｃ若しくはＤへの変化、又はベースラインスコアＢのＣ若しくはＤへの変化；ＢＩＬＡＧ関節炎における、筋骨格ベースラインスコアＡのＢ、Ｃ若しくはＤへの変化、又はベースラインＢのＣ若しくはＤへの変化と定義される。ｍＣＬＡＳＩは、皮膚の紅斑、鱗屑／肥大、及び頭皮の炎症を説明する、ＣＬＡＳＩの活動性部分と定義される。ＢＩＬＡＧ，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ Ｌｕｐｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｇｒｏｕｐ；ＩＦＮＧＳ，インターフェロン遺伝子シグネチャー；ｍＣＬＡＳＩ，改良された皮膚エリテマトーデス疾患面積及び重症度インデックス；ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ，全身性エリテマトーデス疾患活動性指数２０００。 ＢＩＬＡＧ－２００４及びＳＬＥＤＡＩ－２Ｋを用いて評価されたベースライン臓器ドメイン障害 ＢＩＬＡＧ－２００４（図１０Ａ）及びＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ（図１０Ｂ）を用いて評価されたベースライン臓器ドメイン障害は、治療群間で類似した。ＢＩＬＡＧ－２００４，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ Ｌｕｐｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｇｒｏｕｐ－２００４；ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ，全身性エリテマトーデス疾患活動性指数２０００。ＢＩＬＡＧ－２００４スコアは、レベルＡ（重度／活動性疾患）～Ｅ（現在又は以前の疾患なし）の範囲である。ＢＩＬＡＧ－２００４臓器ドメイン障害は、Ａ又はＢスコアと定義された。ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ臓器ドメイン障害は、任意のＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ臓器系スコアと定義された。ａ発熱を除く。 ＢＩＬＡＧ臓器ドメインスコア ＢＩＬＡＧ臓器ドメインスコアは、治療群にわたって比較された。ＢＩＬＡＧ－２００４スコアは、レベルＡ（重度／活動性疾患）～Ｅ（現在又は以前の疾患なし）の範囲である。ＢＩＬＡＧ－２００４臓器ドメイン障害は、Ａ又はＢスコアと定義された。ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ臓器ドメイン障害は、任意のＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ臓器系スコアと定義された。ａ発熱を除く。 筋骨格及び皮膚粘膜の経時的な個別患者のＢＩＬＡＧ－２００４臓器ドメインスコアのヒートマップ ベースラインスコア（Ａ又はＢ）及び５２週目スコアによって選別された、ベースラインでＢＩＬＡＧ－２００４臓器ドメイン障害を有する患者。各ロウは、個別患者を表し、各カラムは、０週目（ベースライン）～５２週目にかけての４週ごとのＢＩＬＡＧ－２００４臓器ドメインスコアを表す。色は、暗灰色（Ａ、重度／活動性疾患）から淡灰色（Ｄ、現疾患なし）にかけての患者のＢＩＬＡＧ－２００４スコアを示す。 腎臓及び心肺の経時的な個別患者のＢＩＬＡＧ－２００４臓器ドメインスコアのヒートマップ ベースラインスコア（Ａ又はＢ）及び５２週目スコアによって選別された、ベースラインでＢＩＬＡＧ－２００４臓器ドメイン障害を有する患者。各ロウは、個別患者を表し、各カラムは、０週目（ベースライン）～５２週目にかけての４週ごとのＢＩＬＡＧ－２００４臓器ドメインスコアを表す。色は、暗灰色（Ａ、重度／活動性疾患）から淡灰色（Ｄ、現疾患なし）にかけての患者のＢＩＬＡＧ－２００４スコアを示す。 体質、血液、眼、精神神経系及び胃腸の経時的な個別患者のＢＩＬＡＧ－２００４臓器ドメインスコアのヒートマップ ベースラインスコア（Ａ又はＢ）及び５２週目スコアによって選別された、ベースラインでＢＩＬＡＧ－２００４臓器ドメイン障害を有する患者。各ロウは、個別患者を表し、各カラムは、０週目（ベースライン）～５２週目にかけての４週ごとのＢＩＬＡＧ－２００４臓器ドメインスコアを表す。色は、暗灰色（Ａ、重度／活動性疾患）から淡灰色（Ｄ、現疾患なし）にかけての患者のＢＩＬＡＧ－２００４スコアを示す。 スコア変化の数による５２週目のＢＩＬＡＧ－２００４応答者 １のスコア変化は、ベースラインのＡスコアから５２週目のＢスコア又はベースラインのＢスコアから５２週目のＣスコアへの変化であり；２のスコア変化は、ＡからＣ又はＢからＤであり；３のスコア変化は、ＡからＤである。ＢＩＬＡＧ－２００４臓器ドメインスコアにおける改善は、ベースラインでＡ又はＢスコアを有する患者の中での、Ａ又はＢスコアからＢ、Ｃ、又はＤスコアへのステップダウンと定義された。ＢＩＬＡＧ応答者は、５２週目でベースラインからの改善を有する患者である。＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１（アニフロルマブ対プラセボにおけるＢＩＬＡＧ－２００４応答者率の比較のためのコクラン－マンテル－ヘンツェル手法に基づく）。 経時的なＢＩＬＡＧ－２００４臓器ドメイン応答者 皮膚粘膜及び筋骨格ＢＩＬＡＧ－２００４ドメインに対するアニフロルマブを支持するような改善が、それぞれ４週目及び３２週目から認められた。ＢＩＬＡＧ－２００４，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ Ｌｕｐｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｇｒｏｕｐ－２００４。ＢＩＬＡＧ－２００４臓器ドメイン応答者は、５２週目でのベースラインＡ又はＢスコアの減少と定義される。ＢＩＬＡＧ－２００４神経心理系、胃腸、血液及び眼ドメインは、各治療群における患者が少なすぎたことから、プロットされない。ポイントは、推定値である。推定値は、方法セクション中で列記されるような層別化因子による、層別化されたコクラン－マンテル－ヘンツェル手法を用いて計算される。＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１（アニフロルマブ対プラセボの比較のためのコクラン－マンテル－ヘンツェル手法に基づく）。 経時的なＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ臓器ドメイン応答者 ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ臓器ドメイン応答者は、ベースラインＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ臓器ドメインスコアの減少と定義される。ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ中枢神経系ドメインは、各治療群における患者が少なすぎたことから、プロットされない。ポイントは、推定値である。推定値は、方法セクション中で列記されるような層別化因子による、層別化されたコクラン－マンテル－ヘンツェル手法を用いて計算される。＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１（アニフロルマブ対プラセボの比較のためのコクラン－マンテル－ヘンツェル手法に基づく）。 ベースラインＣＬＡＳＩ－Ａから長期にわたり、並びにベースライン腫脹関節数及び圧痛関節数から長期にわたり、≧５０％の減少を達成した患者の百分率 ＣＬＡＳＩ応答は、ベースラインＣＬＡＳＩ－Ａ≧１０を有する患者におけるＣＬＡＳＩ－Ａでのベースラインからの≧５０％の減少と定義される。腫脹及び圧痛関節数応答は、≧６又は≧８のベースライン数を有する患者のそれぞれにおける腫脹及び圧痛関節数での≧５０％の減少と定義される。ポイントは、推定値である。推定値は、方法セクション中で列記されるような層別化因子による、層別化されたコクラン－マンテル－ヘンツェル手法を用いて計算される。＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１；＊Ｐ＜０．００１（アニフロルマブ対プラセボの比較のためのコクラン－マンテル－ヘンツェル手法に基づく）。 ＴＵＬＩＰ－２及びＴＵＬＩＰ－１試験におけるサブグループによる５２週目のＢＩＣＬＡ応答 ＴＩ，ＴＵＬＩＰ Ｉ；ＴＩＩ，ＴＵＬＩＰ ＩＩ；ＢＩＣＬＡ，ＢＩＬＡＧベースの複合ループス評価；Ｃ３，補体の第３成分；Ｃ４，補体の第４成分；ＣＩ，信頼区間；ＣＭＨ，コクラン＝マンテル＝ヘンツェル；Ｎ，治療群中の患者の数；ｎ，応答者の数。応答者率（百分率）及びそれに関連する９５％ＣＩは、層別化因子（スクリーニング時のＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコア［＜１０ポイント対≧１０ポイント］、０週目の経口グルココルチコイド用量［＜１０ｍｇ／日のプレドニゾン又は等価物］、及びスクリーニング時のＩ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャー試験の結果［高い対低い］）による、層別化されたＣＭＨ手法を用いて、加重され、計算される。百分率は、サブグループ内で設定された完全分析における全ての対象に基づく。ベースラインは、無作為化及び１日目の用量投与に先立つ最終測定と定義される。 ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２におけるＳＬＥを有する患者におけるベースライン標準療法に応じたＢＩＣＬＡ応答のフォレストプロット ＢＩＣＬＡ，ＢＩＬＡＧベースの複合ループス評価；ＣＩ，信頼区間；ＧＣ，グルココルチコイド；ＩＦＮＧＳ，インターフェロン遺伝子シグネチャー；ｎ，応答者の数；Ｎ，群中の患者の数；ＰＧＡ，医師のグローバル評価。ＢＩＣＬＡ応答は、以下を必要とした：全てのベースラインＢＩＬＡＧ－２００４ Ａ又は≧２の新たなＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂ０の減少；ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコアにおけるベースラインからの増加なし；ＰＧＡスコアにおけるベースラインからの≧０．３ポイントの増加なし；プロトコルで許容された閾値を超える制限された投薬の使用なし、及び治験薬の中断なし。奏効率、奏効率の差異、及びそれに関連する９５％Ｃｉｓは、スクリーニング時のＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコア（＜１０対≧１０）、ベースライン経口ＧＣ用量（＜１０対≧１０ｍｇ／日のプレドニゾン又は等価物）、ＩＦＮＧＳ状態（高い対低い）、及び試験という層別化因子による層別化されたコクラン＝マンテル＝ヘンツェル法を用いて計算された。ａプレドニゾン又は等価物。ｂ免疫抑制薬は、≧１、即ち、アザチオプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸塩、又はミコフェノール酸であった。 送達装置 アニフロルマブは、プレフィルドシリンジ（ＰＦＳ）（図２１Ａ）又は自動注入装置（ＡＩ）（図２１Ｂ）などの注射デバイス［１］［９］によって投与される。 自動注入装置 分解立体図（図２２Ａ）、組み立て図（図２２Ｂ）及び原体が充填された図（図２２Ｃ）でのアニフロルマブ又はその機能的変異体を投与するための自動注入装置。 アクセサリ付きプレフィルドシリンジ アニフロルマブ又はその機能的変異体のためのアクセサリ付きプレフィルドシリンジ（ＡＰＦＳ）。一次チューブは、組み立て形式（図２３Ａ）及び分解立体図（図２３Ｂ）で示される。その追加構成要素を有するＡＰＦＳは、組み立て形式（図２３Ｃ）及び分解立体図 図２３Ｄ）で示される。 送達装置用のパッケージング

本発明は、それを必要とする全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）患者における皮膚粘膜、筋骨格及び／又は腎臓疾患を治療又は予防する方法であって、治療有効量のＩ型ＩＦＮ受容体（ＩＦＮＡＲ１）阻害剤を患者に投与することを含み、患者における皮膚粘膜、筋骨格及び／又は腎臓疾患を治療する、方法に関する。該方法により、患者における皮膚粘膜、筋骨格及び腎臓疾患を治療することができる。該方法により、患者における皮膚粘膜、筋骨格及び／又は腎臓の紅斑率が、前処置での皮膚粘膜、筋骨格及び／又は腎臓の紅斑率のそれぞれと比較して低下し得る。該方法により、患者のＢＩＬＡＧ－２００４の皮膚粘膜、腎臓及び／又は筋骨格の臓器ドメインスコアが改善され得る。該方法により、患者のＳＬＥＤＡＩ－２Ｋの皮膚粘膜及び／又は筋骨格の臓器ドメインスコアが改善され得る。該方法により、患者における心肺疾患を治療することができ、任意選択的に、該方法により、患者のＢＩＬＡＧ－２００４の心肺臓器ドメインスコアが改善される。該方法により、患者における体質性疾患を治療することができ、任意選択的に、該方法により、患者のＢＩＬＡＧ－２００４の体質の臓器ドメインスコアが改善される。該方法により、患者における血管、血液、腎臓及び／又は心肺疾患を治療することができ、任意選択的に、該方法により、患者のＳＬＥＤＡＩ－２Ｋの血管、血液、腎臓及び／又は心肺疾患の臓器ドメインスコアが改善される。

該方法により、患者における発疹を治療することができる。対象の発疹における発疹の前処置レベルからの改善が≧５０％で有り得、任意選択的に、改善は、皮膚エリテマトーデス疾患面積及び重症度インデックス（ＣＬＡＳＩ）によって定義される。該方法により、患者における発疹を回復させることができる。該方法により、患者におけるＳＬＥＤＡＩ－２Ｋで定義された発疹を完全に回復させることができる。

該方法により、患者における関節炎を治療又は予防することができる。該方法により、患者における関節炎を完全に回復させることができ、任意選択的に、該方法により、患者におけるＳＬＥＤＡＩ－２Ｋで定義された関節炎が完全に回復する。

該方法により、患者における腫脹及び圧痛関節数の、患者における前処置での腫脹及び圧痛関節数と比較して≧５０％の改善をもたらすことができる。患者は、≧６の前処置での腫脹及び圧痛関節数を有し得る。

該方法は、患者における腎臓疾患を治療又は予防することを含んでもよく、該方法により、患者における腎臓疾患を治療又は予防する。患者は、２４時間ＵＰＣＲ＞０．５ｍｇ／ｍｇの前処置を有してもよく、該方法により、対象の２４時間ＵＰＣＲが≦０．５ｍｇ／ｍｇまで改善される。

本発明はまた、その患者におけるＳＬＥを治療する方法であって、治療有効量のＩ型ＩＦＮ受容体（ＩＦＮＡＲ１）阻害剤を患者に投与することを含み、ここで患者はベースラインＣＬＡＳＩ－Ａ≧１０を有し、治療は患者のＣＬＡＳＩ－Ａ≧５０％に減少させる、方法に関する。治療により、患者のＣＬＡＳＩ－Ａが少なくとも１２週の治療までに減少し得る。該方法により、少なくとも４週、８週、１２週、１６週、２０週、２４週、２８週、３２週、３６週又は４０週にわたって維持される患者のＣＬＡＳＩ－Ａの減少がもたらされ得る。

本発明はまた、それを必要とする全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）患者を治療する方法であって、治療有効量のＩ型ＩＦＮ受容体（ＩＦＮＡＲ１）阻害剤を患者に投与することを含み、ここで対象は、健常対象と比較して、ベースラインで低補体を有し、該方法により、患者におけるＳＬＥ疾患活動性が低下する、方法に関する。低補体は、血液中の約０．１ｇ／Ｌ未満のＣ４及び／又は血液中の約０．９ｇ／Ｌ未満のＣ３と定義されてもよい。

対象は、健常対象と比較して、ベースラインで低いＣ３及び／又はＣ４補体を有し得る。低いＣ３は、血液中の０．９ｇ／Ｌ未満と定義されてもよい。低いＣ４は、血液中の０．１ｇ／Ｌ未満と定義されてもよい。対象は、≧６のＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコア、≧１ Ａ及び／若しくは≧２ ＢのＢＩＬＡＧ－２００４臓器ドメインスコア、並びに／又は≧１の医師のグローバル評価を有し得る。

本発明はまた、それを必要とする全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）患者を治療する方法であって、治療有効量のＩ型ＩＦＮ受容体（ＩＦＮＡＲ１）阻害剤を患者に投与することを含み、ここで対象は、治療難治性のＳＬＥを有し、該方法により、対象におけるＳＬＥ疾患活動性が低下する、方法に関する。対象は、グルココルチコイド、抗マラリア薬及び／又は免疫抑制薬による先行治療を以前に受けていてもよい。対象は、≧６のＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコア、≧１ Ａ及び／若しくは≧２ ＢのＢＩＬＡＧ－２００４臓器ドメインスコア、並びに／又は≧１の医師のグローバル評価を有し得る。対象は、アザチオプリン、ミゾリビン、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、及び／又はメトトレキサートによる先行治療を受けていてもよい。

対象におけるＳＬＥ疾患活動性の低下は、ＢＩＬＡＧベースの複合ループス評価（ＢＩＣＬＡ）応答を含んでもよい。

患者は、中等度～重度ＳＬＥを有してもよい。

本発明の方法は、第ＩＩＩ相臨床試験において実証されていてもよい。

Ｉ型ＩＦＮ受容体阻害剤は、アニフロルマブ又はその機能的変異体であってもよい。該方法は、一定用量のアニフロルマブを投与することを含んでもよい。該方法は、約３００ｍｇ～約１０００ｍｇのアニフロルマブを投与することを含んでもよい。該方法は、約３００ｍｇのアニフロルマブを投与することを含んでもよい。該方法は、アニフロルマブ又はその機能的変異体を、４週ごと（Ｑ４Ｗ）に３００～１０００ｍｇの用量で投与することを含んでもよい。アニフロルマブ又はその機能的変異体は、静脈内に投与されてもよい。該方法は、アニフロルマブ又はその機能的変異体を毎週１２０ｍｇの用量で患者に投与することを含んでもよく、任意選択的に、アニフロルマブ又はその機能的変異体は、皮下に投与される。

該方法は、患者におけるステロイドスペアリングを含んでもよく、患者に投与されるステロイドの用量は、ベースラインでプレスペアリング用量（ｐｒｅ－ｓｐａｒｉｎｇ ｄｏｓｅ）からポストスペアリング用量（ｐｏｓｔ－ｓｐａｒｉｎｇ ｄｏｓｅ）に漸減される。ポストスペアリング用量は、≦７．５ｍｇ／日のプレドニゾン又はプレドニゾン等価用量であってもよい。プレスペアリング用量は、１０ｍｇ／日又はプレドニゾン等価用量であってもよい。ステロイドは、グルココルチコイドを含んでもよい。ステロイドは、経口グルココルチコイドを含んでもよい。ステロイドは、ヒドロコルチゾン、モメタゾン、フルチカゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノロン、フルランドレノロンアセトニド、シクレソニド、ブデソニド、ベクロメタゾン、デフラザコート、フルニソリド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチゾール、トリアムシノロン、クロベタゾール、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾール、コルチゾン、コルチコステロン、クロコルトロン、ジヒドロキシコルチゾン、アルクロメタゾン、アムシノニド、吉草酸ジフルコルトロン、フルコルトロン、フルプレドニデン、フルアンドレノロン、フルオロメトロン、ハルシノニド、ハロベタゾール、デソニド、ジフロラゾン、フルランドレノリド、フルオシノニド、プレドニカルベート、デスオキシメタゾン、フルプレドニゾロン、プレドニゾン、アゼラスチン、デキサメタゾン２１－リン酸、フルドロコルチゾン、フルメタゾン、フルオシノニド、ハロプレドン、１７－吉草酸ヒドロコルチゾン、１７－酪酸ヒドロコルチゾン、２１－酢酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、プレドニゾロン２１－リン酸、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、又はこれらの混合物であってもよい。

ステロイドは、プレドニゾンを含んでもよい。

患者は、Ｉ型インターフェロン刺激遺伝子シグネチャー（ＩＦＮＧＳ）試験の高い前処置患者であってもよい。該方法は、ＩＦＮＡＲ１阻害剤の投与前に患者をＩＦＮＧＳ試験の高い患者として同定することを含んでもよい。

本発明はまた、本発明の方法のいずれかにおける使用のための医薬組成物に関する。

本発明はまた、本発明の医薬組成物を含む注射デバイスに関する。注射デバイスは、プレフィルドシリンジ（ＰＦＳ）であってもよい。注射デバイスは、アクセサリ付きプレフィルドシリンジ（ＡＦＰＳ）であってもよい。注射デバイスは、自動注射器であってもよい。

本発明はまた、本発明の注射デバイス及び使用説明書を含むキットに関する。使用説明書は、医薬組成物又は単位用量の患者への皮下投与についての使用説明書を含んでもよい。使用説明書は、注射デバイス、単位用量及び／又は医薬組成物がＳＬＥの治療における使用を意図することを明記してもよい。キットは、パッケージングを含んでもよく、ここでパッケージングは、注射デバイス及び使用説明書を保持するように適応される。使用説明書は、注射デバイスに添付されてもよい。

使用説明書は、医薬組成物の患者への投与により、患者における皮膚粘膜、筋骨格及び／又は腎臓疾患が治療されることを明記してもよい。使用説明書は、医薬組成物により、患者における皮膚粘膜、筋骨格及び腎臓疾患が治療されることを明記してもよい。使用説明書は、医薬組成物により、患者における皮膚粘膜、筋骨格及び／又は腎臓の紅斑率が、前処置での皮膚粘膜、筋骨格及び／又は腎臓の紅斑率のそれぞれに対して低下することを明記してもよい。

使用説明書は、医薬組成物の患者への投与により、患者のＢＩＬＡＧ－２００４の皮膚粘膜、腎臓及び／又は筋骨格の臓器ドメインスコアが改善されることを明記してもよい。

使用説明書は、医薬組成物の患者への投与により、患者のＳＬＥＤＡＩ－２Ｋの皮膚粘膜及び／又は筋骨格の臓器ドメインスコアが改善されることを明記してもよい。

使用説明書は、医薬組成物の患者への投与により、患者における心肺疾患が治療されることを明記してもよい。使用説明書は、医薬組成物により、患者のＢＩＬＡＧ－２００４の心肺臓器ドメインスコアが改善されることを明記してもよい。

使用説明書は、医薬組成物の患者への投与により、患者における体質性疾患が治療されることを明記してもよい。使用説明書は、医薬組成物により、患者のＢＩＬＡＧ－２００４の体質の臓器ドメインスコアが改善されることを明記してもよい。

使用説明書は、医薬組成物の投与により、患者における血管、血液、腎臓及び／又は心肺疾患が治療されることを明記してもよい。使用説明書は、医薬組成物により、患者のＳＬＥＤＡＩ－２Ｋの血管、血液、腎臓及び／又は心肺疾患の臓器ドメインスコアが改善されることを明記してもよい。

使用説明書は、医薬組成物の投与により、患者における発疹が治療され、任意選択的に、対象における発疹において発疹の前処置レベルから≧５０％の改善があり、任意選択的に、改善は、皮膚エリテマトーデス疾患面積及び重症度インデックス（ＣＬＡＳＩ）によって定義されることを明記してもよい。

使用説明書は、医薬組成物の患者への投与により、患者における発疹が回復し、任意選択的に、医薬組成物の投与により、患者におけるＳＬＥＤＡＩ－２Ｋで定義された発疹が完全に回復することを明記してもよい。

使用説明書は、医薬組成物の患者への投与により、患者における関節炎が治療又は予防されることを明記してもよい。

使用説明書は、医薬組成物の患者への投与により、患者における関節炎が完全に回復し、任意選択的に、医薬組成物により、患者におけるＳＬＥＤＡＩ－２Ｋで定義された関節炎が完全に回復することを明記してもよい。

使用説明書は、医薬組成物の投与により、患者における腫脹及び圧痛関節数の、患者における前処置での腫脹及び圧痛関節数と比較して≧５０％の改善がもたらされ、任意選択的に、患者は≧６の前処置での腫脹及び圧痛関節数を有したことを明記してもよい。

使用説明書は、医薬組成物の患者への投与により、患者における腎臓疾患が治療又は予防されることを明記してもよい。

使用説明書は、医薬組成物の患者への投与により、患者のＣＬＡＳＩ－Ａが≧５０％に低下し、任意選択的に、患者がベースラインでＣＬＡＳＩ－Ａ≧１０を有することを明記してもよい。使用説明書は、医薬組成物の患者への投与により、患者のＣＬＡＳＩ－Ａが、治療の少なくとも１２週までに低下し、任意選択的に、患者のＣＬＡＳＩ－Ａの低下が、少なくとも４週、８週、１２週、１６週、２０週、２４週、２８週、３２週、３６週又は４０週にわたって維持されることを明記してもよい。

使用説明書は、患者がベースラインで健常対象と比較して低補体を有し、且つ医薬組成物の患者への投与により、患者におけるＳＬＥ疾患活動性が低下することを明記してもよい。

使用説明書は、患者がベースラインで健常対象と比較して低いＣ３及び／又はＣ４補体を有することを明記してもよい。

使用説明書は、患者が治療難治性のＳＬＥを有し、且つ医薬組成物の患者への投与により、患者におけるＳＬＥ疾患活動性が低下することを明記してもよい。

使用説明書は、患者がグルココルチコイド、抗マラリア薬及び／又は免疫抑制薬による先行治療を以前に受けていることを明記してもよい。

使用説明書は、前処置患者が、≧６のＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコア、≧１ Ａ及び／又は≧２ ＢのＢＩＬＡＧ－２００４臓器ドメインスコア、及び／又は≧１の医師のグローバル評価を有することを明記してもよい。

使用説明書は、患者が、アザチオプリン、ミゾリビン、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、及び／又はメトトレキサートによる先行治療を受けていることを明記してもよい。

５ 定義
５．１ Ｉ型ＩＦＮ受容体阻害剤
「Ｉ型インターフェロン受容体阻害剤」は、インターフェロン－α及びインターフェロン－βなどのＩ型インターフェロンリガンドの受容体に対して拮抗的である分子を指す。そのような阻害剤は、患者への投与後、好ましくは、ＩＦＩ６、ＲＳＡＤ２、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ２７、ＭＸ１、ＩＦＩＴ１、ＨＥＲＣ５、ＩＳＧ１５、ＬＡＭＰ３、ＯＡＳ３、ＯＡＳ１、ＥＰＳＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＹ６Ｅ、ＯＡＳ２、ＰＬＳＣＲ１、ＳＩＧＬＥＣｌ、ＵＳＰ１８、ＲＴＰ４、及びＤＮＡＰＴＰ６からなる群から選択される、少なくとも１つ（好ましくは、少なくとも４つ）の薬力学的（ＰＤ）マーカー遺伝子の発現の減少を提供する。少なくとも４つの遺伝子は、好適に、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、及びＲＳＡＤ２であってもよい。「Ｉ型インターフェロン受容体」は、好ましくは、インターフェロン－α／β受容体（ＩＦＮＡＲ）である。

例えば、Ｉ型インターフェロン受容体阻害剤は、Ｉ型ＩＦＮ活性を（受容体を阻害することによって）阻害する抗体又はその抗原結合断片であってもよい。（Ｉ型ＩＦＮ活性を阻害する）好適な抗体又はその抗原結合断片の例が、インターフェロン－α／β受容体（ＩＦＮＡＲ）アンタゴニストである。

追加的に又は代替的に、Ｉ型インターフェロン受容体阻害剤は、（例えば、Ｉ型インターフェロン受容体活性の薬理学的阻害のための）Ｉ型インターフェロン受容体の小分子阻害剤であってもよい。

Ｉ型インターフェロン受容体阻害剤は、Ｉ型ＩＦＮ活性を阻害する抗体又はその抗原結合断片であってもよい。特に好ましいＩ型インターフェロン受容体阻害剤は、抗体アニフロルマブ又はその機能的変異体である。アニフロルマブは、ＩＦＮＡＲ１（α、β、及びωインターフェロンに対する受容体）を標的にするモノクローナル抗体である。アニフロルマブに関する開示は、米国特許第７，６６２，３８１号明細書及び米国特許第９，９８８，４５９号明細書（参照により本明細書に組み込まれる）に見出すことができる。

アニフロルマブは、ＩＦＮＡＲに高い親和性及び特異性で結合するモノクローナル抗体である。該抗体は、ＩＦＮＡＲ遮断（拮抗）抗体であり、受容体のリガンド、即ち、インターフェロン－α及びインターフェロン－βなどのＩ型インターフェロンの活性をブロックする。それ故、アニフロルマブは、ＩＦＮＡＲシグナル伝達の下方制御、ひいてはＩＦＮ誘導性遺伝子の抑制をもたらす。

したがって、「アニフロルマブ」は、配列番号３、配列番号４、及び配列番号５のそれぞれのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含む抗体（又はその機能的変異体）；並びに配列番号６、配列番号７、及び配列番号８のそれぞれのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む抗体（又はその機能的変異体）である。より詳細には、本明細書で参照されるアニフロルマブは、配列番号１のＶＨ及び配列番号２のＶＬを含む抗体（又はその機能的変異体）である。

アニフロルマブの定常領域は、アニフロルマブが少なくとも１つのＦｃリガンドに対して非修飾抗体と比較して低下した親和性を示すように、修飾されている。アニフロルマブは、Ｋａｂａｔ（１９９１，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ９１－３２４２，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ，Ｖａ．）に記載のようなＥＵインデックスによる付番として、Ｌ２３４Ｆのアミノ酸置換をＦｃ領域内に含むＩＦＮＡＲ１に特異的な修飾ＩｇＧクラスのモノクローナル抗体である。アニフロルマブは、Ｋａｂａｔ（１９９１，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ９１－３２４２，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ，Ｖａ．）に記載のようなＥＵインデックスによる付番として、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ及び／又はＰ３３１Ｓのアミノ酸置換をＦｃ領域内に含むＩＦＮＡＲ１に特異的な修飾ＩｇＧクラスのモノクローナル抗体である。アニフロルマブは、配列番号９の軽鎖定常領域を含む抗体である。アニフロルマブは、配列番号１０の重鎖定常領域を含む抗体である。アニフロルマブは、配列番号９の軽鎖定常領域及び配列番号１０の重鎖定常領域を含む抗体である。アニフロルマブは、配列番号１１の重鎖を含む抗体である。アニフロルマブは、配列番号１２の軽鎖を含む抗体である。アニフロルマブは、配列番号１１の重鎖及び配列番号１２の軽鎖を含む抗体である。

本発明は、列記されたＣＤＲ配列又は可変重鎖及び可変軽鎖配列を有すると本明細書で定義される抗体（参照（アニフロルマブ）抗体）、並びにその機能的変異体を包含する。「機能的変異体」は、参照（アニフロルマブ）抗体と同じ標的抗原に結合する。機能的変異体は、参照抗体と比較すると、標的抗原に対して異なる親和性を有してもよいが、実質的に同じ親和性が好ましい。アニフロルマブの機能的変異体は、アニフロルマブと同じ機能を果たす配列変異体である。アニフロルマブの機能的変異体は、アニフロルマブと同じ標的に結合し、アニフロルマブと同じエフェクター機能を有する変異体である。機能的アニフロルマブ変異体は、アニフロルマブの抗原結合断片、並びにアニフロルマブの抗体及び免疫グロブリン誘導体を含む。機能的変異体は、バイオシミラー及び互換可能な製剤を含む。バイオシミラー及び互換可能な製剤という用語は、ＦＤＡ及びＥＭＡによって定義される。バイオシミラーという用語は、構造の観点で承認された（例えば、ＦＤＡで承認された）生物学的製剤（参照製剤、例えば、アニフロルマブ）と高度に類似し、且つ参照製剤との薬物動態、安全性及び有効性の観点で臨床的有意差を有しない生物学的製剤を指す。バイオシミラーの臨床的有意差の存在は、ヒト薬物動態（曝露）及び薬力学的（応答）試験、並びに臨床免疫原性の評価において評価されてもよい。互換可能な製剤は、任意の所与の患者において参照製剤と同じ臨床結果をもたらすことが予想されるバイオシミラーである。

参照（アニフロルマブ）抗体の機能的変異体は、対応する参照ＣＤＲ配列と比較されるとき、１つ以上のＣＤＲで配列変異を示し得る。したがって、機能的な抗体変異体は、ＣＤＲの機能的変異体を含んでもよい。「機能的変異体」という用語がＣＤＲ配列との関連で使用される場合、これは、ＣＤＲが、対応する参照ＣＤＲ配列と比較されるとき、多くて２つ、好ましくは、多くて１つのアミノ酸差異を有し、残りの５つのＣＤＲ（又はその変異体）と組み合わされるとき、変異体抗体が参照（アニフロルマブ）抗体と同じ標的抗原に結合することを可能にし、好ましくは、参照（アニフロルマブ）抗体と同じ標的抗原に対する親和性を呈することを意味する。

理論によって拘束されることを望まないが、アニフロルマブがＩＦＮＡＲを標的にする（例えば、ブロック又はアンタゴナイズする）ことから、アニフロルマブにより、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）によって開始されるシグナル伝達をブロックすることによって疾患（ループス腎炎など）が治療されると考えられる。Ｉ型ＩＦＮは、（例えば、Ｉ型インターフェロン応答をコーディネートすることによる）炎症の重要なドライバーであり、ひいては免疫系における中心的役割を果たすことが知られている。しかし、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達の調節不全は、異常な（例えば、異常に高い）レベルの炎症、及び自己免疫を引き起こし得る。Ｉ型ＩＦＮインターフェロンのそのような調節不全は、多数の自己免疫疾患において報告されている。

参照（アニフロルマブ）抗体の変異体は、配列番号３と比較されるとき、多くて２つのアミノ酸差異を有する重鎖ＣＤＲ１；配列番号４と比較されるとき、多くて２つのアミノ酸差異を有する重鎖ＣＤＲ２；配列番号５と比較されるとき、多くて２つのアミノ酸差異を有する重鎖ＣＤＲ３；配列番号６と比較されるとき、多くて２つのアミノ酸差異を有する軽鎖ＣＤＲ１；配列番号７と比較されるとき、多くて２つのアミノ酸差異を有する軽鎖ＣＤＲ２；及び配列番号８と比較されるとき、多くて２つのアミノ酸差異を有する軽鎖ＣＤＲ３を含んでもよく、ここで変異体抗体は、アニフロルマブの標的（例えば、ＩＦＮＡＲ）に、好ましくは同じ親和性で結合する。

参照（アニフロルマブ）抗体の変異体は、配列番号３と比較されるとき、多くて１つのアミノ酸差異を有する重鎖ＣＤＲ１；配列番号４と比較されるとき、多くて１つのアミノ酸差異を有する重鎖ＣＤＲ２；配列番号５と比較されるとき、多くて１つのアミノ酸差異を有する重鎖ＣＤＲ３；配列番号６と比較されるとき、多くて１つのアミノ酸差異を有する軽鎖ＣＤＲ１；配列番号７と比較されるとき、多くて１つのアミノ酸差異を有する軽鎖ＣＤＲ２；及び配列番号８と比較されるとき、多くて１つのアミノ酸差異を有する軽鎖ＣＤＲ３を含んでもよく、ここで変異体抗体は、アニフロルマブの標的（例えば、ＩＦＮＡＲ）に、任意選択的には同じ親和性で結合する。

変異体抗体は、対応する参照（アニフロルマブ）抗体と比較されるとき、ＣＤＲあたり多くて２つ（任意選択的に、多くて１つ）のアミノ酸差異が存在するという条件で、そのＣＤＲ内に全体で多くて５、４又は３つのアミノ酸差異を有し得る。変異体抗体は、対応する参照（アニフロルマブ）抗体と比較されるとき、ＣＤＲあたり多くて２つのアミノ酸差異が存在するという条件で、そのＣＤＲ内に全体で多くて２つ（任意選択的に、多くて１つ）のアミノ酸差異を有し得る。変異体抗体は、対応する参照（アニフロルマブ）抗体と比較されるとき、ＣＤＲあたり多くて１つのアミノ酸差異が存在するという条件で、そのＣＤＲ内に全体で多くて２つ（任意選択的に、多くて１つ）のアミノ酸差異を有し得る。

アミノ酸差異は、アミノ酸置換、挿入又は欠失であってもよい。アミノ酸差異は、本明細書に記載のような保存的アミノ酸置換であってもよい。

変異体抗体は、対応する参照（アニフロルマブ）抗体と比較されるとき、フレームワーク領域あたり多くて２つ（任意選択的に、多くて１つ）のアミノ酸差異が存在するという条件で、そのフレームワーク領域内に全体で多くて５、４又は３つのアミノ酸差異を有し得る。任意選択的に、変異体抗体は、対応する参照（アニフロルマブ）抗体と比較されるとき、フレームワーク領域あたり多くて２つのアミノ酸差異が存在するという条件で、そのフレームワーク領域内に全体で多くて２つ（任意選択的に、多くて１つ）のアミノ酸差異を有する。任意選択的に、変異体抗体は、対応する参照（アニフロルマブ）抗体と比較されるとき、フレームワーク領域あたり多くて１つのアミノ酸差異が存在するという条件で、そのフレームワーク領域内に全体で多くて２つ（任意選択的に、多くて１つ）のアミノ酸差異を有する。

したがって、変異体抗体は、本明細書に記載のような可変重鎖及び可変軽鎖を含んでもよく、ここで、重鎖は、本明細書中の重鎖配列と比較されるとき、多くて１４のアミノ酸差異（各ＣＤＲ内に多くて２つのアミノ酸差異及び各フレームワーク領域内に多くて２つのアミノ酸差異）を有し；軽鎖は、本明細書中の軽鎖配列と比較されるとき、多くて１４のアミノ酸差異（各ＣＤＲ内に多くて２つのアミノ酸差異及び各フレームワーク領域内に多くて２つのアミノ酸差異）を有し；ここで変異体抗体は、参照（アニフロルマブ）抗体と同じ標的抗原（例えば、ＩＦＮＡＲ）に、好ましくは同じ親和性で結合する。

変異体重鎖又は軽鎖は、参照重鎖又は軽鎖の「機能的等価物」と称されてもよい。変異体抗体は、本明細書に記載のような可変重鎖及び可変軽鎖を含んでもよく、ここで、重鎖は、本明細書中の重鎖配列と比較されるとき、多くて７つのアミノ酸差異（各ＣＤＲ内に多くて１つのアミノ酸差異及び各フレームワーク領域内に多くて１つのアミノ酸差異）を有し；軽鎖は、本明細書中の軽鎖配列と比較されるとき、多くて７つのアミノ酸差異（各ＣＤＲ内に多くて１つのアミノ酸差異及び各フレームワーク領域内に多くて１つのアミノ酸差異）を有し；ここで変異体抗体は、参照（アニフロルマブ）抗体と同じ標的抗原（例えば、ＩＦＮＡＲ）に、好ましくは同じ親和性で結合する。

「アニフロルマブ」という用語は、好ましくは、その抗原結合断片を包含する。「抗原結合断片」という用語は、アニフロルマブに対する抗原（ＩＦＮＡＲ）に特異的に結合する能力を保持するアニフロルマブの１つ以上の断片を指す。抗原結合断片の例として、以下：Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｄＡｂ断片、及びｓｃＦｖが挙げられる。

したがって、一実施形態では、Ｉ型インターフェロン受容体阻害剤は、アニフロルマブ又はその機能的変異体である。

５．２ エンドポイント
５．２．１ ＢＩＬＡＧ－２００４（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ Ｌｕｐｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｇｒｏｕｐ－２００４）
ＢＩＬＡＧ－２００４は、臨床症状の重症度変化を取得することができる９つの臓器系（全身、皮膚粘膜、精神神経系、筋骨格、心肺、胃腸、眼、腎臓及び血液）による橋渡し的な指数である。それは、設計による順序尺度を有し、グローバルスコアを有しないというよりも、異なる臓器系にわたる疾患活動性を、直近４週間前をその４週間前と比較することによって一覧で記録する。それは、医師の治療企図の原則に基づき、疾患活動性をＡ～Ｅの５つの異なるレベルに分類する：
・グレードＡは、免疫抑制薬及び／又は＞２０ｍｇ／日若しくは当量のプレドニゾン用量を必要とする高度活動性疾患を表す
・グレードＢは、より低い用量のコルチコステロイド、局所ステロイド、局所免疫抑制薬、抗マラリア薬、又はＮＳＡＩＤを必要とする中等度疾患活動性を表す
・グレードＣは、軽度の安定状態を示す
・グレードＤは、疾患活動性がないが、系が以前に冒されていることを意味する
・グレードＥは、現在又は以前の疾患活動性がないことを示す

ＢＩＬＡＧ－２００４は、治療企図の原則に基づいて開発されたが、治療は、スコアリングインデックスとは何の関係も有しない。活動性徴候の存在に限り、スコアリングに影響する。

５．２．２ ＢＩＣＬＡ（ＢＩＬＡＧベースの複合ループス評価）
ＢＩＣＬＡは、最初に疾患活動性指数の専門家コンセンサスによって導かれた複合指数である。ＢＩＣＬＡ応答は、（１）登録時、中等度又は重度疾患活動性を有する全ての身体系におけるベースラインＢＩＬＡＧスコアの少なくとも１つの改善の漸次的移行（例えば、全てのＡ（重度疾患）スコアがＢ（中等度）、Ｃ（軽度）、又はＤ（活動性なし）になり、全てのＢスコアがＣ又はＤになる）；（２）新たなＢＩＬＡＧ Ａ又は２つ以上の新たなＢＩＬＡＧ Ｂスコアの不在；（３）全ＳＬＥＤＡＩスコアのベースラインからの悪化なし；（４）医師のグローバル評価における有意な悪化（≦１０％）の不在；及び（５）治療失敗（非プロトコル治療の開始）の不在と定義される。

特に、対象は、以下の基準：
ａ）１つの新たなＢＩＬＡＧ－２００４ Ａ又は２つ以上の新たなＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂ項目によって定義される通り、全てのベースラインＢＩＬＡＧ－２００４のＡからＢ／Ｃ／Ｄへの低下及びベースラインＢＩＬＡＧ－２００４のＢからＣ／Ｄへの低下、及び他の臓器系におけるＢＩＬＡＧ－２００４の悪化なし；
ｂ）ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにおけるベースラインから＞０ポイントの増加と定義される通り、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにおけるベースラインからの悪化なし；
ｃ）３ポイントＰＧＡ ＶＡＳで≧０．３０ポイントの増加によって定義される、対象のループス疾患活動性におけるベースラインからの悪化なし；
ｄ）評価前の、治験薬の中断なし又はプロトコルで許容された閾値を超える制限された投薬の使用なし
が満たされる場合、ＢＩＣＬＡ応答者である。

５．２．３ ＣＬＡＳＩ（皮膚エリテマトーデス疾患面積及び重症度インデックスの炎症性疾患活動性）
皮膚エリテマトーデス疾患面積及び重症度インデックス（ＣＬＡＳＩ）は、ＣＬＥを有する患者における皮膚活動性及び損傷を特異的に追跡する手段として、２００５年に開発された３５。ＣＬＡＳＩは、身体の各部分における皮膚疾患活動性及び損傷を別々に定量化する簡素なシングルページツールである３６。ＣＬＡＳＩは、皮膚活動性のサマリースコア（ＣＬＡＳＩ－Ａ）及び損傷のサマリースコア（ＣＬＡＳＩ－Ｄ）を特徴とする。このインデックスは、高い評価者間及び評価者内信頼性を有し、ＳＬＥを有する成人において使用されるときの変化に対して応答性がある。ＣＬＡＳＩ活動性スコアは、疾患の重症度と相関し：軽度、中等度、及び重度疾患のそれぞれは、０～９（感受性９３％、特異性７８％）、１０～２０、及び２１～７０（感受性８０％、特異性９５％）のＣＬＡＳＩ活動性スコア範囲と対応した（表５－２）。

皮膚エリテマトーデス疾患面積及び重症度インデックス（ＣＬＡＳＩ）では、皮膚エリテマトーデスにおける疾患活動性及び損傷が定量化される。それは治療の異なる応答レベル間を識別することができ、例えば、それは活動性スコアにおけるベースラインからの特定の百分率低下を検出することができ、又は平均／中央値スコアによって報告され得る。特に、ＣＬＡＳＩは、ループスの皮膚病変を評価するために使用される検証された指数であり、２つの別々のスコアからなる：第１は、疾患の炎症性活動性を要約し；第２は、疾患によってなされる損傷の尺度である。活動性スコアは、紅斑、鱗屑／肥大、粘膜病変、最近の毛髪欠損、及び非瘢痕性脱毛症を考慮する。損傷スコアは、色素沈着異常、瘢痕化／萎縮／脂肪織炎、及び頭皮の瘢痕化を表す。対象は、彼らの色素沈着異常が１２か月以上続いたか否か尋ねられ、その場合、色素沈着異常スコアは２倍になる。上記パラメータそれぞれは、皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）に関与することが最も多いことから特異的に含まれた、１３の異なる解剖学的位置で測定される。各領域内の最も重度の病変が測定される。

改良されたＣＬＡＳＩ（ｍＣＬＡＳＩ）は、皮膚紅斑、鱗屑／肥大、及び頭皮の炎症を記述する、ＣＬＡＳＩの活動性部分と定義される。口腔潰瘍及び頭皮炎症を伴わない脱毛症の活動性は、損傷の全ての尺度であるとして、ｍＣＬＡＳＩ分析から除外される。ｍＣＬＡＳＩを用いる測定としての発疹における臨床的に有意な改善は、ベースライン活動性スコアにおける≧５０％の低下によって定義される。

５．２．４ 関節数
腫脹及び圧痛関節数は、上肢の左肩及び右肩、肘、手首、中手指節関節（ＭＣＰ）１、ＭＣＰ２、ＭＣＰ３、ＭＣＰ４、ＭＣＰ５、近位指節間（ＰＩＰ）１関節、ＰＩＰ２関節、ＰＩＰ３関節、ＰＩＰ４関節、ＰＩＰ５関節、並びに下肢の左膝及び右膝に基づく。関節数評価のための活動性関節は、本明細書で、単なる圧痛及び腫脹を有する関節と定義される。次に、２８の関節のそれぞれが、圧痛（関節を触診することによる）及び腫脹について別々に評価されることになる。

５．２．５ タンパク尿
尿タンパク質／クレアチニン比（ＵＰＣＲ）は、尿中を通過する血液タンパク質の量の読み取り値を提供する。ＵＰＣＲは、２４時間かけて収集された尿サンプル中で測定されてもよい（２４時間ＵＰＣＲ）。ＵＰＣＲは、２４時間タンパク質排泄を推定するため、無作為に収集された尿サンプル中で測定されるタンパク質／クレアチニン比を提供する、スポットＵＰＣＲであってもよい。

５．２．６ ＳＲＩ（≧４の全身性エリテマトーデス応答者指数）
対象は、以下の基準：
・ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにおける≧４ポイントのベースラインからの減少；
・１以上のＢＩＬＡＧ－２００４ Ａ又は２以上によって定義されるように冒された新たな臓器系がない
・ＢＩＬＡＧ－２００４を用いてベースラインと比較される、ＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂ項目；
・３ポイントＰＧＡ ＶＡＳでの≧０．３０ポイントの増加によって定義される、対象のループス疾患活動性におけるベースラインからの悪化がない
の全てが満たされる場合、ＳＲＩ（４）を達成する。

ＳＲＩ（Ｘ）（Ｘ＝５、６、７、又は８）は、以下の基準：
・ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにおける≧Ｘポイントのベースラインからの減少；
・ＢＩＬＡＧ－２００４を用いて、ベースラインと比較して、１つ以上のＢＩＬＡＧ－２００４ Ａ又は２つ以上のＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂ項目によって定義されるような冒された新たな臓器系がない；
・３ポイントＰＧＡ ＶＡＳでの≧０．３０ポイントの増加によって定義される、対象のループス疾患活動性におけるベースラインからの悪化がない
を満たす対象の割合によって定義される。

５．２．７ ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ（全身性エリテマトーデス疾患活動性指数２０００）
ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ疾患活動性指数は、それぞれが定義を有する器官徴候のリストからなる。認定された治験責任医師又は指名された医師は、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ評価を完了し、各徴候が直近４週において「存在」又は「不在」のいずれかであるかを判定することになる。評価は、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋの実験室カテゴリーの評価のための血液及び尿の収集も含む。

ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ評価は、２４のループス関連項目からなる。それは加重装置であり、そこでは記述子に特定器官の「重量」が掛けられる。例えば、腎臓の記述子には４が掛けられ、中枢神経の記述子には８が掛けられ、これらの加重された器官徴候は、最終スコアに合計される。ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコア範囲は、０～１０５ポイントであり、ここで０は非活動性疾患を示す。ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコアは、ループス疾患活動性の有効な信頼できる高感受性の臨床的評価である。臨床値及び実験値のための訪問に先立つ３０日の時間枠を用いて計算されたＳＬＥＤＡＩ－２Ｋは、１０日の時間枠によるＳＬＥＤＡＩ－２Ｋと類似することが示されている３７。

５．２．８ 患者の報告された転帰
疾患活動性の医師のグローバル評価（ＰＧＡ及びＭＤＧＡ）は、医師が視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）を用いて対象の乾癬性関節炎（ＰｓＡ）の状態を評価する場合の評価を指す。対象は、彼らの現在の関節炎の状態に従って評価される。ＶＡＳは、「非常に良好」から「非常に不良」にかけての言語的記述子で確定される。

５．３ 臨床試験
５．３．１ 第２相／第ＩＩ相／中枢的試験
第ＩＩ相試験では、有効性に関する予備的データが収集される。第２相試験では、研究者は、薬剤を、開発中の薬剤に対する疾患又は病態を有する患者群に投与する。典型的に数百名の患者を含めるこれらの試験は、薬剤が有利となるか否かを示すのに十分に大規模とはいえない。その代わり、第２相試験は、研究者に、さらなる安全性データを提供する。研究者は、これらのデータを用いて、研究課題を精査し、研究方法を開発し、そして新しい第３相研究プロトコルを設計する。

５．３．２ 第３相／第ＩＩＩ相／中枢的試験又は治験
研究者は、第３相試験を設計し、製剤が治療利益を特定の集団に提供するか否かを実証する。時として中枢的試験として知られるこれらの試験は、３００～３，０００名の参加者を含む。第３相試験は、安全性データの大部分を提供する。以前の試験では、大して一般的でない副作用が検知されないでいるかもしれないという可能性がある。これらの試験の持続期間がより大規模且つより長期であることから、結果は、長期にわたる又はまれな副作用を示す可能性がより高い。ＥＭＡ及びＦＤＡなどの規制機関は、通常、製剤が、新薬承認前に、安全であり、且つ利用可能な薬物療法と比べて（より良好でなくても）少なくとも有効であることを実証する第ＩＩＩ相臨床試験を必要とする。第ＩＩＩ相臨床試験は、通常、たとえ第ＩＩ相臨床試験の成功後であっても失敗する。

５．４ 送達装置
Ｉ型ＩＦＮ阻害剤は、アクセサリ付きプレフィルドシリンジ（ＡＰＦＳ）、自動注入装置（ＡＩ）、又はその組み合わせを用いて皮下投与されてもよい。そのような装置は、皮下用量の抗体の投与に十分な忍容性があって信頼でき、患者ケアを最適化するためのさらなる選択肢を提供することが見出されている。当然ながら、そのような装置は、患者にとっての高頻度な来診の負担を軽減することができる。好適なＡＰＦＳ装置の例が、Ｆｅｒｇｕｓｏｎ ｅｔ．ａｌ．３８（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。送達装置は、用量の手動でのＳＣ投与を可能にするように設計された単回使用のディスポーザブルシステムであってもよい。

５．５ ステロイド
ステロイド、特に、経口コルチコステロイド（ＯＣＳ、グルココルチコイド）は、プレドニゾン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン及びトリアムシノロンを含む。経口プレドニゾンの等価用量の例が表５－３に示される。

５．６ Ｉ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャー（ＩＦＮＧＳ）
Ｉ型ＩＦＮは、ＳＬＥの病因における中心的役割を果たすと考えられ、この経路の阻害は、アニフロルマブによって標的にされる。Ｉ型ＩＦＮの発現と抗ＩＦＮ療法に対する応答との間の関係を理解するため、対象の疾患がＩ型ＩＦＮの活性化によって駆動されるか否かを知る必要がある。しかし、Ｉ型ＩＦＮの直接的測定は課題であり続ける。そのようなものとして、転写物に基づくマーカーを開発し、特定のｍＲＮＡマーカーセットに対する標的タンパク質の過剰発現の効果を評価した。これらのマーカーの発現は、全血中で容易に検出され、ＳＬＥにおける皮膚などの罹患組織内での発現との相関を示す。ＳＬＥ対象における転写物スコアの二峰分布は、ＩＦＮ試験の高い及び低い亜集団を定義することを支持する（図１）。Ｉ型ＩＦＮ試験は、国際公開第２０１１０２８９３３Ａ１号パンフレット（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。Ｉ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャーを用いて、対象がＩ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャー（ＩＦＮＧＳ）試験の高い患者又はＩＦＮＧＳ試験の低い患者を有することを同定することができる。ＩＦＮＧＳ試験では、遺伝子ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、及びＲＳＡＤ２の発現を測定し、それらが対象の全血中の３つの参照遺伝子；１８Ｓ、ＡＣＴＢ及びＧＡＰＤＨと比較された。試験の結果は、患者を、低い又は高いレベルのＩＦＮ誘導性遺伝子発現を伴う２群に分類する、予め確立されたカットオフと比較されるスコアである（図１）。

遺伝子の発現は、ＲＴ－ＰＣＲによって測定してもよい。遺伝子を検出するのに適したプライマー及びプローブは、国際公開第２０１１０２８９３３号パンフレットに見出すことができる。ＩＦＮＧＳ試験における遺伝子発現を測定するのに適したキットは、Ｂｒｏｈａｗｎ ｅｔ ａｌ．３９（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載された、ＱＩＡＧＥＮ ｔｈｅｒａｓｃｒｅｅｎ（登録商標）ＩＦＩＧｘ ＲＧＱ ＲＴ－ＰＣＲキット（ＩＦＩＧｘキット）である。

５．７ 製剤
対象への投与に適し、アニフロルマブを含む安定な製剤は、米国特許第１０１２５１９５Ｂ１号明細書（その全体が本明細書に組み込まれる）に詳述されている。

以下の実施例は、本開示の具体的な実施形態、及びその様々な使用について例示する。それらは、あくまで説明目的で記載され、決して本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきでない。

６ 実施例１：ＭＵＳＥ，ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌ．ｇｏｖの識別子：ＮＣＴ０１４３８４８９
ＭＵＳＥは、標準治療（ＳＯＣ）ＳＬＥに対する応答が不適切である慢性の中等度～重度活動性ＳＬＥを有する成人参加者における、２通りの静脈内（ＩＶ）治療計画の有効性及び安全性を評価するための第２相多国籍多施設無作為化二重盲検プラセボ対照並行グループ試験であった。治験薬（アニフロルマブ又はプラセボ）は、一定用量として４週（２８日）ごとに全部で１３用量で投与した。

ＭＵＳＥは、Ｆｕｒｉｅ ｅｔ ａｌ．２０１７２９（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）にさらに詳述される。

７ 実施例２：ＴＵＬＩＰ Ｉ及びＩＩ，ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌ．ｇｏｖの識別子：ＮＣＴ０２４４６９１２及びＮＣＴ０２４４６８９９
ＴＵＬＩＰ Ｉ及びＴＵＬＩＰ ＩＩは、標準治療（ＳＯＣ）処置を受けながら、中等度～重度活動性の自己抗体陽性の全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を有する対象における２つの用量のアニフロルマブ対プラセボの静脈内（ＩＶ）治療計画の有効性及び安全性を評価するための第３相多施設多国籍無作為化二重盲検プラセボ対照試験であった。

７．１．１ 制限された投薬
対象が以下：スルファサラジン；ダナゾール；ダプソン；０週目（１日目）、＞２００ｍｇ／日若しくはそれより多い１日量でのアザチオプリン；０週目（１日目）、＞２．０ｇ／日のミコフェノール酸モフェチル又は＞１．４４ｇ／日若しくはそれより多い１日量でのミコフェノール酸；０週目（１日目）、＞２５ｍｇ／週若しくはそれより多い１日量での経口、ＳＣ、若しくは筋肉内メトトレキサート；０週目（１日目）、＞１５０ｍｇ／日若しくはそれより多い１日量でのミゾリビン；経口、ＳＣ、若しくは筋肉内メトトレキサートの投与経路における任意の変化；静脈内コルチコステロイドとして、＞４０ｍｇ／日であるが≦１ｇｍ／日のメチルプレドニゾロン若しくは等価物；筋肉内コルチコステロイドとして、＞８０ｍｇ／日のメチルプレドニゾロン若しくは等価物；皮下若しくは筋肉内コルチコステロイド前駆体；ＯＣＳによる治療として、＞４０ｍｇ／日のプレドニゾン若しくは等価物；＞１４日の投与期間にわたる１日目用量を超えるＯＣＳによる治療；長い生物学的半減期を有するコルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン、ベタメタゾン）；限定はされないが、カルシニューリン阻害剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス［局所を含む］）若しくはレフルノミドを含む他の免疫抑制薬の１つを受けた場合、対象を非応答者とみなした。シクロスポリン点眼薬は、試験における使用として許容された。

ＴＵＬＩＰ Ｉは、Ｆｕｒｉｅ ｅｔ ａｌ．２０１９３０（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）にさらに詳細に記載されている。ＴＵＬＩＰ ＩＩの結果は、Ｍｏｒａｎｄ ｅｔ ａｌ．２０２０２８（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に提示されている。

８ 実施例３：第２ｂ相ＭＵＳＥ試験の１２週のフォローアップ期間中にアニフロルマブから脱落しているＳＬＥを有する患者における疾患活動性
８．１ 導入
ＭＵＳＥ試験（セクション６を参照）では、アニフロルマブ治療により、中等度～高度活動性ＳＬＥを有する患者における複数のエンドポイントにわたって、プラセボに対して疾患活動性が低下した。発明者は、最初に、ＭＵＳＥにおける１２週（ｗｋ）のフォローアップ期間中にアニフロルマブから脱落している患者における安全性及び有効性を評価した。

８．２ 方法
患者を、１：１：１に無作為化し、プラセボ又はアニフロルマブの３００ｍｇ若しくは１０００ｍｇを４週ごとに投与し；最終試験投与は４８週目であり、主要な有効性エンドポイントを５２週目に評価した。患者は、１２週のフォローアップ期間を完了することが求められ、訪問は最終試験投与後の４週（±７日）ごとに実施した（図２Ａ）。疾患活動性は、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ及びＢＩＬＡＧ－２００４を用いて測定した。紅斑は、≧１の新たなＢＩＬＡＧ－２００４ Ａ項目又は≧２の新たなＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂ項目のいずれかと定義した。有害事象（ＡＥ）及び２１遺伝子のＩ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャー（ＩＦＮＧＳ）における変化３４についても評価した。全ての有効性及びＩＦＮＧＳ尺度は、５２週目～フォローアップの終了（６０週目）にかけて評価し；安全性は、４８週目の最終試験投与後１２週にわたって又は試験中断時に評価した。２１遺伝子のＩ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャー（ＩＦＮＧＳ）は、８週～６０週にわたって評価した。安全性（有害［ＡＥ］）は、４８週目～６０週目にかけての１２週にわたり又は試験中断時に評価した。

８．３ 結果
ＭＵＳＥにおいて無作為化された患者３０５名の内、２２９名が最終試験訪問（５２週目）：アニフロルマブ３００ｍｇ群、１０００ｍｇ群、及びプラセボ群からそれぞれ、８６、７５、及び６８を完了した。５２週目～６０週目にかけて、ＩＦＮＧＳの発現は、アニフロルマブ３００ｍｇ群（平均中和比：５５．６％から－８１．８％）において、１０００ｍｇ群（７１．７％から３１．９％）に対してより急速に増加し、プラセボ群における変化（－５９．２％から－６２．６％）は無視できた（図２Ｂ）。

５２週目～フォローアップ期間の終了（６０週目）にかけて、平均グローバルＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコアは、アニフロルマブ３００ｍｇから脱落している患者において増加し（４．３から５．０［平均変化：０．７］）、また１０００ｍｇ群から脱落している患者において増加した（３．８から４．１［０．３］）が、プラセボ群の場合は増加しなかった（５．９から５．８［－０．１］）（図３Ａ）。同様の傾向が、平均グローバルＢＩＬＡＧ－２００４スコアで、アニフロルマブ３００ｍｇから脱落している患者（６．０から８．５［２．４］）対プラセボ（８．３から９．１［０．８］）において認められた（図３Ａ）。

皮膚粘膜は、ＢＩＬＡＧ Ｃ／Ｄ／ＥスコアからＢＩＬＡＧ Ａ／Ｂスコアに患者の百分率が変化した、アニフロルマブを中止している患者における悪化に関連する最も高頻度な臓器系であり；同様の傾向が、筋骨格臓器系においても認められた。悪化は、アニフロルマブから脱落している患者における皮膚粘膜ドメインにおいて最も高頻度であり、ＢＩＬＡＧ－２００４ Ｃ／Ｄ／ＥスコアからＡ／Ｂスコアに患者の百分率が変化し（図４）；同様の傾向が、筋骨格ドメインにおいても認められた。全体的に、アニフロルマブ３００ｍｇ又は１０００ｍｇから脱落している患者それぞれの１５．２％及び６．７％が、プラセボの場合の２．０％に対して、フォローアップ期間内に≧１の紅斑を有した。

平均皮膚エリテマトーデス疾患面積及び重症度インデックス（ＣＬＡＳＩ）スコアは、アニフロルマブ３００ｍｇ群、１０００ｍｇ群、及びプラセボ群にわたって、５２週目～６０週目にかけてやや増加した（それぞれ、１．９から２．４、１．８から２．２、及び３．５から４．０）（図３Ａ）。

５２週目～６０週目にかけて、ＩＦＮＧＳの発現は、アニフロルマブ３００ｍｇ群（平均中和比：５５．６％から－８１．８％）において、１０００ｍｇ群（７１．７％から３１．９％）に対してより急速に増加し、プラセボ群における変化（－５９．２％から－６２．６％）は無視できた。１２週のフォローアップ期間中のＡＥは、アニフロルマブ３００ｍｇ及び１０００ｍｇとプラセボ群との間で類似した（≧１のＡＥ：２９．３％及び２６．７％対２４．８％；≧１の重篤なＡＥ：３．０％及び３．８％対５．０％）。ＭＤＧＡスコアを用いて測定された疾患活動性は、アニフロルマブ３００ｍｇ群及び１０００ｍｇ群の双方において５２週目～６０週目の間に増加し；プラセボ群における変化は認められなかった（図３Ａ）。活動性関節数は、アニフロルマブ３００ｍｇ群、アニフロルマブ１０００ｍｇ群、及びプラセボ群にわたって、５２週目～６０週目にかけてやや増加した（図３Ａ）。全体的に、アニフロルマブ３００ｍｇ又は１０００ｍｇの治療を終えているより多くの患者が、プラセボに対して、５２週目～６０週目にかけて≧１のＢＩＬＡＧ紅斑を有した（図３Ｂ）。

８．４ 結論
ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ及びＢＩＬＡＧ－２００４を用いて、アニフロルマブから脱落している患者において、プラセボに対して、疾患活動性の悪化への注目すべき傾向が認められた。これは、アニフロルマブで以前に治療された患者におけるＩＦＮＧＳでのリバウンドに関連し、ここで効果は、１０００ｍｇに対して、３００ｍｇでより明白であった。

９ 実施例４：２通りの第３相試験においてアニフロルマブで治療された活動性ＳＬＥを有する患者における、臓器ドメイン及びＯＣＳ漸減による紅斑評価
９．１ 導入
経口コルチコステロイド（ＯＣＳ）によるＳＬＥ疾患の紅斑及びＳＬＥの治療は、臓器障害の自然増加に関連する。Ｉ型インターフェロン受容体サブユニット１に対するモノクローナル抗体であるアニフロルマブを受けたＳＬＥを有する患者は、第３相試験のＴＵＬＩＰ－１（ＮＣＴ０２４４６９１２）及びＴＵＬＩＰ－２（ＮＣＴ０２４４６８９９）において、プラセボに対して、より低い紅斑率を有し、ＯＣＳ用量を漸減することができた。発明者は、ＴＵＬＩＰ試験において、臓器ドメインによる、そしてＯＣＳ漸減に関連する、紅斑に対するアニフロルマブ治療の効果を評価した。

９．２ 方法
無作為化二重盲検プラセボ対照ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験では、標準治療処置にもかかわらず中等度～高度活動性ＳＬＥを有する患者における、アニフロルマブ（４週ごとで４８週にわたる３００ｍｇ ＩＶ、５２週目での一次エンドポイント）の有効性及び安全性を評価した。紅斑は、先行訪問に対する、≧１の新たなＢＩＬＡＧ－２００４ Ａ又は≧２の新たなＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂドメインスコアと定義した。ＯＣＳを≦７．５ｍｇ／日に漸減する試みは、ベースラインＯＣＳ≧１０ｍｇ／日を受けている患者において、８週～４０週の間で必要であった。ＯＣＳ用量減少の維持は、４０週目までに達成され、５２週目まで維持される、≦７．５ｍｇ／日のＯＣＳ用量と定義した。ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２は、ＴＵＬＩＰ－２プロトコルに従う制限された投薬規則を用いて別々に分析し、両試験からのデータをプールした。発明者は、紅斑を、臓器ドメインにより、またベースラインでＯＣＳ≧１０ｍｇ／日であり、ＯＣＳ減少が維持される患者において記述的に分析した。

９．３ 結果
データを７２６名の患者のためにプールし；３６０名がアニフロルマブ３００ｍｇを受け（各試験において１８０名の患者）、３６６名がプラセボを受けた（ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２においてそれぞれ１８４名及び１８２名の患者）。ベースライン患者人口統計及び治療特徴は、治療群間で同等であった（図５）。アニフロルマブ群及びプラセボ群における患者の大半が、≧１のＢＩＬＡＧ Ａ臓器ドメインスコアを有した（それぞれ、４８．３％及び４８．９％）、又はＡ項目を有せずに≧２のＢ項目を有した（４７．２％及び４４．３％）（図５）。平均（ＳＤ）ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコアは、アニフロルマブ群及びプラセボ群のそれぞれにおいて、１１．４（３．８）及び１１．５（３．７）であった。ベースラインで最も高頻度に冒された臓器ドメインは、皮膚粘膜（ＢＩＬＡＧ－２００４ ８６．４％，ｎ＝６２７；ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ ９６．３％，ｎ＝６９９）筋骨格（ＢＩＬＡＧ－２００４ ８８．８％，ｎ＝６４５；ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ ９４．２％，ｎ＝６８４）、及び免疫（ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ ６４．３％，ｎ＝４６７）であり（図６Ａ～Ｃ）；中枢神経系（ＣＮＳ）／精神神経系及び腎臓障害は、重度活動性ループス腎炎又は重度活動性ＣＮＳ徴候を有する患者を除外したため、ＢＩＬＡＧ－２００４（＜３％、精神神経系；＜８％、腎臓）及びＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ（＜０．６％、ＣＮＳ；＜１０％、腎臓）の双方において、ベースラインで比較的まれであった。ＢＩＬＡＧ－２００４及びＳＬＥＤＡＩ－２Ｋによって評価されたベースライン臓器ドメイン障害は、治療群間で類似した（図６Ａ～Ｃ）。

５２週目、アニフロルマブで治療された、プラセボに対してより多数の患者が、ＢＩＬＡＧ－２００４の皮膚粘膜及び筋骨格ドメインスコアにおける改善を有した。改善は、大して高頻度に冒されなかったドメインの大半においても認められた（図７）。

全体的に、３６０名の患者がアニフロルマブを受け（ＴＵＬＩＰ－１，ｎ＝１８０；ＴＵＬＩＰ－２，ｎ＝１８０）、３６６名がプラセボを受けた（ＴＵＬＩＰ－１，ｎ＝１８４；ＴＵＬＩＰ－２，ｎ＝１８２）。全体的に、より少ない患者が≧１の紅斑を有し、アニフロルマブ（３３．６％，ｎ＝１２１）対プラセボ（４２．９％，ｎ＝１５７）であった。紅斑は、両治療群における皮膚粘膜、筋骨格、及び腎臓ドメインにおいて最も高頻度に生じ；３つ全てのドメインにわたって、より少ない患者が≧１の紅斑を経験し、アニフロルマブ（２２．８％、１９．４％、及び５．０％）対プラセボ（２６．８％、２５．４％、及び７．４％）であった（表９－１）。

ＯＣＳ減少が維持されたより少ない患者が≧１の紅斑を経験し、アニフロルマブ（ＴＵＬＩＰ－１：１９．６％；ＴＵＬＩＰ－２：２２．２％）対プラセボ（ＴＵＬＩＰ－１：４１．２％；ＴＵＬＩＰ－２：５２．０％）であった（図８）。ＯＣＳ減少が維持されない類似した百分率の患者が≧１の紅斑を経験し、アニフロルマブ（ＴＵＬＩＰ－１：５３．８％；ＴＵＬＩＰ－２：４５．２％）対プラセボ（ＴＵＬＩＰ－１：５４．４％；ＴＵＬＩＰ－２：４８．３％）であった。

９．４ 結論
第３相ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験において、アニフロルマブ対プラセボで、より少ない患者が、３つの最も高頻度に冒された臓器ドメイン（皮膚粘膜、筋骨格、及び腎臓）にわたって紅斑を経験した。アニフロルマブは、ＯＣＳ用量減少が維持された患者において、プラセボに対して、意外にも紅斑の＞２倍の減少に関連した。ＴＵＬＩＰデータは、アニフロルマブの、ＳＬＥを有する患者の長期管理における重要な属性である、ＯＣＳ漸減中にＳＬＥ紅斑を減少させる能力を支持する。ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験の結果では、アニフロルマブで治療される患者がより高いＢＩＣＬＡ応答者率を有することが以前に示された。ＢＩＬＡＧとＳＬＥＤＡＩの両方は、ＢＩＣＬＡ指標に組み込まれる。しかし、ＢＩＬＡＧは、改善及び悪化を評価するために使用し、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋは、専ら悪化のために使用した。ＢＩＬＡＧ－２００４及びＳＬＥＤＡＩ－２Ｋによる評価としての各臓器ドメインの評価では、アニフロルマブ治療が、プラセボと比較して、最も高頻度に冒された臓器ドメイン（皮膚粘膜、筋骨格）における改善に関連することが示された。

１０ 実施例５：ＳＬＥを有する患者における発疹及び関節炎に対するアニフロルマブの効果、並びに第３相試験からのプールデータにおけるインターフェロンシグナルの影響
１０．１ 背景
アニフロルマブによる治療は、第２相ＭＵＳＥ試験（ＮＣＴ０１４３８４８９）及び第３相ＴＵＬＩＰ試験における、ＳＬＥを有する患者の、プラセボに対する、皮膚粘膜及び筋骨格の疾患活動性における臨床的改善に関連する（図４及び図７）。発明者は、バイオマーカーで定義されたサブセットの症状の標的化効果を試験した。

１０．２ 目的
ＳＬＥを有する患者における、発疹及び関節炎に対するアニフロルマブの効果、並びにＩＦＮ遺伝子シグネチャー（ＩＦＮＧＳ）状態の影響を、第３相ＴＵＬＩＰ試験からのプールデータにおける異なる感受性の疾患尺度を用いて評価するため。

１０．３ 方法
ＴＵＬＩＰ－１（ＮＣＴ０２４４６９１２）及びＴＵＬＩＰ－２（ＮＣＴ０２４４６８９９）は、中等度～重度ＳＬＥを有する患者における４週ごとに投与される静脈内アニフロルマブの５２週プラセボ対照試験であった。この事後分析において、発疹及び関節炎の転帰を、全身性エリテマトーデス疾患活動性指数２０００（ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ）（ストリンジェントな尺度）及びＢｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ Ｌｕｐｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｇｒｏｕｐ（ＢＩＬＡＧ）指数（部分的改善を取得する、より高感受性の尺度）の皮膚粘膜及び筋骨格ドメインを用いて評価した。改良された皮膚エリテマトーデス疾患面積及び重症度インデックス（ｍＣＬＡＳＩ）スコアを用いる発疹、並びに圧痛及び腫脹関節数によって評価される関節炎における改善についても評価した。

１０．４ 結果
ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２からのプールデータにおいて、６００名の患者（アニフロルマブ３００ｍｇ、ｎ＝２９８；プラセボ、ｎ＝３０２）をＩＦＮＧＳ試験－高い、また１２６名の患者（アニフロルマブ、ｎ＝６２；プラセボ、ｎ＝６４）をＩＦＮＧＳ試験－低いとして分類した。全体的に、より多くのアニフロルマブ治療患者は、プラセボに対して、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋで定義された発疹の完全な回復を達成した（差異１３．５％、名目Ｐ＜０．００１）（図９Ａ）。より高感受性の尺度である、≧１グレードの改善を必要とするＢＩＬＡＧは、アニフロルマブのプラセボを上回る発疹に対する利益を示し（差異１５．５％、名目Ｐ＜０．００１）；結果は、ＩＦＮＧＳ試験－高いサブセットにおいて同等であった（ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ：差異１７％、名目Ｐ＜０．００１；ＢＩＬＡＧ：差異１６．１％、名目Ｐ＜０．００１）（図９Ｂ）。ＩＦＮＧＳ試験－低い患者において、アニフロルマブに関連する発疹の改善に向けての傾向が認められた。ベースラインｍＣＬＡＳＩ活動性スコア＞０を有する患者における、ｍＣＬＡＳＩによって定義された、ベースライン～５２週目にかけての≧５０％の改善が、アニフロルマブの場合に、プラセボに対してより高頻度であった（差異１５．６％、名目Ｐ＜０．００１）（図９Ｃ）。全体的に、プラセボに対してより多くのアニフロルマブ治療患者は、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋで定義された関節炎の完全な回復を達成した（差異８．２％、名目Ｐ＝０．０２９）（図９Ｄ）。これはまた、ＢＩＬＡＧで定義された関節炎の改善を用いて認められた（差異１１．８％、名目Ｐ＝０．００２）（図９Ｅ）。ＩＦＮＧＳ試験－高いサブセットにおいて、同等の結果が認められた（ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ：差異１１．７％、名目Ｐ＝０．００５；ＢＩＬＡＧ：差異１２．９％、名目Ｐ＝０．００３）が、ＩＦＮＧＳ試験－低い患者においては認められなかった（図９Ｄ及び図９Ｅ）。アニフロルマブの有効性は、腫脹及び圧痛関節数における、ベースラインで≧６の患者での≧５０％の改善によってさらに確認され（差異１２．６％、名目Ｐ＝０．０１６）；効果は、ＩＦＮＧＳ試験－高い患者及び試験－低い患者において同等であった（図９Ｆ）。

１０．５ 結論
ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２からのプールデータにおいて、アニフロルマブ治療は、異なるストリンジェンシーの尺度を用いて、発疹及び関節炎のプラセボに対する改善に関連した。

１１ 実施例６：ＳＬＥを有する患者における腎臓疾患に対するアニフロルマブの効果
１１．１ 背景
Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）受容体抗体アニフロルマブは、重度活動性ループス腎炎（ＬＮ）を有する患者を除外した第３相ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験において、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を有する患者における有効性を示している２８，３０。

１１．２ 目的
ＴＵＬＩＰプールデータを事後分析し、腎臓障害を有する患者及び有しない患者のベースライン特徴を評価し、腎臓疾患に対するアニフロルマブの効果を評価した。

１１．３ 方法
ＴＵＬＩＰ－１（ＮＣＴ０２４４６９１２）及びＴＵＬＩＰ－２（ＮＣＴ０２４４６８９９）は、標準療法にもかかわらず中等度～重度ＳＬＥを有する患者における、４週ごとの静脈内アニフロルマブの無作為化プラセボ対照５２週（Ｗ）試験であった。ベースラインでの腎臓障害を、以下：ＢＩＬＡＧ－２００４腎臓スコアＡ～Ｃ；ＳＬＥ疾患活動性指数２０００（ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ）腎臓スコア＞０；尿タンパク質－クレアチニン比（ＵＰＣＲ）＞０．５ｍｇ／ｍｇのいずれかと定義した。ベースライン特徴を、腎臓障害を有する患者及び有しない患者について評価し、以下のエンドポイント：Ｗ５２にかけての累積的ＵＰＣＲ（曲線下面積、ＡＵＣ）；ベースラインでＵＰＣＲ＞０．５ｍｇ／ｍｇを有し、Ｗ５２までにＵＰＣＲ≦０．５ｍｇ／ｍｇまで改善する患者の百分率；Ｗ５２にかけての累積的グルココルチコイド（ＧＣ）使用（ＡＵＣ）；ベースライン～Ｗ５２にかけての補体Ｃ３及びＣ４の百分率変化；並びに腎臓の紅斑を有する患者の百分率（先行訪問に対する新たなＢＩＬＡＧ－２００４ Ａ／Ｂ腎臓スコア）を、アニフロルマブ３００ｍｇ及びプラセボ群において比較した。

１１．４ 結果
ＴＵＬＩＰ－１／ＴＵＬＩＰ－２における７２６名の患者（アニフロルマブ、ｎ＝３６０；プラセボ、ｎ＝３６６）の内９９名がベースラインで腎臓障害を有し（アニフロルマブ、ｎ＝４５；プラセボ、ｎ＝５４）、内５７名がＵＰＣＲ＞０．５ｍｇ／ｍｇを有した（アニフロルマブ、ｎ＝２４；プラセボ、ｎ＝３３）。腎臓障害を有しない患者と比較して、腎臓障害を有する患者は、３７．８年対４２．４年の平均齢を有し、男性（１４．１％対６．１％）、アジア系（１６．２％対９．６％）、ＩＦＮ遺伝子シグネチャー試験－高い（８９．９％対８１．５％）、抗ｄｓＤＮＡ陽性（６９．７％対４０．４％）である可能性がより高かった一方、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコア≧１０を有し（９１．９％対６８．４％）、且つベースラインでＧＣ≧１０ｍｇ／日（６７．７％対４９．１％）又はミコフェノール酸塩（２６．３％対１１．５％）を受けている。ベースラインで腎臓障害を有する患者の中で、アニフロルマブ治療は、Ｗ５２にかけての累積的ＵＰＣＲ（ＡＵＣ）において、プラセボに対する数値的により高い改善に関連した（平均差異［ＳＥ］：－５４．１［５４．２６］）（表１１－１）。数値的により多くの患者が、アニフロルマブ対プラセボで、ベースラインでのＵＰＣＲ＞０．５ｍｇ／ｍｇからＷ５２での≦０．５ｍｇ／ｍｇに改善した（差異［ＳＥ］，４．９％［１３．３］）。Ｗ５２にかけての累積的ＧＣ使用（ＡＵＣ）は、ベースラインで腎臓障害を有する患者の中で、アニフロルマブの場合、プラセボに対してより低かった（ＬＳ平均差異［ＳＥ］：－２１０．３ｍｇ［３３２．６］）。ベースライン～Ｗ５２にかけてのＣ３及びＣ４において、ベースラインで腎臓障害を有する患者の中で、アニフロルマブの場合、プラセボに対して数値的により高い改善が認められた（表１１－１）。全てのＴＵＬＩＰ患者の中で、アニフロルマブ対プラセボ（５．０％対７．４％）で、より少ない患者が≧１の腎臓の紅斑を有した。

表１１－１：ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２における腎臓エンドポイント
ａベースラインで腎臓障害を有する患者；共分散分析。ｂ層別化されたコクラン－マンテル－ヘンツェル手法。ｃベースラインで腎臓障害及び異常なＣ３又はＣ４を有する患者。ＡＵＣ、曲線下面積；ＬＳ、最小二乗；ＵＰＣＲ、尿タンパク質－クレアチニン比；ＳＥ、標準誤差。

１１．５ 結論
ＴＵＬＩＰデータは、安定な／非活動性の腎臓疾患を伴うＳＬＥを有する患者におけるアニフロルマブによる腎臓の利益を示す。

１２ 実施例７：ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験からのプールデータにおける、中等度～重度ＳＬＥを有する患者の臓器ドメインにわたるアニフロルマブの有効性
１２．１ 導入
ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験の設計における類似性から、各臓器系を各試験単独で可能であるよりも高い検出力で評価するためのデータのプーリングが促進された。ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験からのプールデータのこの事後分析において、我々は各ＳＬＥ臓器ドメインの疾患活動性に対するアニフロルマブの効果を評価した。

１２．２ 方法
１２．２．１ 患者及び試験設計

これは、経口グルココルチコイド、抗マラリア薬、及び／又は免疫抑制薬による標準療法にもかかわらず中等度～重度ＳＬＥを有する患者が、無作為化され、アニフロルマブ３００ｍｇ又はプラセボの静脈内投与を４週ごとに４８週にわたって受ける、５２週ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験からのプールデータの事後分析であった。

試験の設計及び方法は、以前に詳述されている２８，３０。要するに、全ての患者は、１８～７０歳であり、米国リウマチ学会のＳＬＥ分類基準を満たした。活動性重度の精神神経系ＳＬＥ又は重度のループス腎炎を有する患者は除外した。８週目～４０週目の間に経口グルココルチコイドを≦７．５ｍｇ／日に漸減する強制的試みが、ベースラインでプレドニゾン若しくは等価物≧１０ｍｇ／日を受ける患者に必要であり；漸減は、ベースラインでより低い用量を受ける患者に対しても可能にした。全ての患者において、グルココルチコイド用量は、４０週目～５２週目にかけて安定的であることが求められた。

１２．２．２ 試験エンドポイント及び評価
臓器ドメイン障害は、ＢＩＬＡＧ－２００４１７及びＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ．１８を用いて評価した。ＢＩＬＡＧ－２００４応答は、ベースラインでのＡ（重度疾患）からＢ（中等度）、Ｃ（軽度）、若しくはＤ（現疾患なし）、又はベースラインでのＢからＣ若しくはＤへの低下と定義した。ベースライン～５２週目にかけての所与の臓器ドメインにおいて、１ステップ（例えば、ＡからＢ又はＢからＣ）、２ステップ（例えば、ＡからＣ又はＢからＤ）、及び最大の３ステップ（即ち、ＡからＤ）改善した患者の割合を評価した。ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋの改善を、ベースラインスコア＞０を有する患者におけるドメインスコアの減少と定義した。ＢＩＬＡＧ－２００４とＳＬＥＤＡＩ－２Ｋの両方において、プロトコルで許容された閾値を超える、制限された投薬で治療される患者又は治験薬を中断する患者を、非応答者と分類した。

皮膚及び関節疾患を、皮膚エリテマトーデス疾患面積及び重症度インデックス（ＣＬＡＳＩ）活動性スコア（ＣＬＡＳＩ－Ａ）３５並びに腫脹及び２８腫脹及び圧痛関節数をそれぞれ用いてさらに評価した。ＣＬＡＳＩ応答を、ベースラインＣＬＡＳＩ－Ａ≧１０を有する患者の中でのＣＬＡＳＩ－Ａにおける≧５０％の減少と定義した。関節数の改善を、ベースラインで≧６の腫脹関節及び≧６の圧痛関節を有する患者における腫脹又は圧痛関節数の、ベースラインからの≧５０％の減少と定義し；第２の分析は、ベースラインで≧８の腫脹関節及び≧８の圧痛関節を有する患者を含んだ。

血液学的値及び血清学的値の平均の変化に加えて、ベースラインでの異常な（低い又は高い）値が５２週目に正常値に変化する患者の百分率を評価した。試験治療薬を中断する患者又は５２週目にデータ欠損を有する患者を、正常化していないと仮定した。

１２．２．３ 統計学的解析
類似するＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験設計では、結果をプールすることを可能にした。ＢＩＬＡＧ－２００４及びＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ臓器ドメイン応答者率、長期にわたるＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ臓器ドメイン応答者、長期にわたるＣＬＡＳＩ－Ａ応答者、及び関節数におけるベースラインからの≧５０％の減少を、スクリーニング時のＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコアの層別化因子（ＴＵＬＩＰ試験の場合に一致する）、スクリーニング時のＩ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャー試験状態、及び１日目の経口グルココルチコイド用量による、層別化されたコクラン－マンテル－ヘンツェル手法を用いて計算した。報告された両側Ｐ値及び９５％信頼区間（Ｃｉｓ）は、この手法に基づく。全ての報告されたＰ値は名目である。ＴＵＬＩＰプールデータの評価においては、ＴＵＬＩＰ－１データを、ＴＵＬＩＰ－２改訂の制限された投薬の分析規則に従って分析した。欠損データは、欠損データを伴う初回訪問を考慮して下された最終所見を用いて補完し；欠損データを伴うその後の訪問では、補完しなかった。

１２．３ 結果
１２．３．１ ベースライン特徴
７２６名の患者において、データをプールし；３６０名がアニフロルマブ３００ｍｇを受け（各試験において１８０名の患者）、３６６名がプラセボを受けた（ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２のそれぞれにおいて１８４名及び１８２名の患者）。ベースライン人口統計及びＳＬＥに対するバックグラウンド治療は、群間で同等であった（表１２－１）。

登録された患者７２６名の内、平均齢が４１．８年であり；９２．８％が女性であり、また６６．０％が白人であった。ベースラインで、患者の８２．０％（５９５／７２６）が、経口グルココルチコイドを受けており、彼らのアニフロルマブ群の５２．８％（１９０／３６０）及びプラセボ群の５０．５％（１８５／３６６）が、≧１０ｍｇ／日（プレドニゾン若しくは等価物）を受けていた。ＢＩＬＡＧ及びＳＬＥＤＡＩ－２Ｋで測定されたベースライン疾患活動性レベルは、プールされた治療群間で類似し（表１２－１）、平均ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋが約１１であり、全患者の約半数が少なくとも１つのＢＩＬＡＧ Ａドメインスコアを有した。

ＢＩＬＡＧ－２００４及びＳＬＥＤＡＩ－２Ｋを用いて評価されたベースライン臓器ドメイン障害は、治療群間で類似した（図１０Ａ及び図１０Ｂ）。ベースラインで最も高頻度に冒された臓器ドメインは、皮膚粘膜（ＢＩＬＡＧ－２００４ ８６．４％［６２７／７２６］；ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ ９６．３％［６９９／７２６］）、筋骨格（ＢＩＬＡＧ－２００４ ８８．８％［６４５／７２６］；ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ ９４．２％［６８４／７２６］）、及び免疫（ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ ６４．３％［４６７／７２６］）であった（図１０Ａ及び図１０Ｂ）；免疫学的変数は、ＢＩＬＡＧ－２００４において取得されない。腎臓及び精神神経系障害は、評価がＢＩＬＡＧ－２００４又はＳＬＥＤＡＩ－２Ｋのいずれで実施されたかにかかわらず、ベースラインで比較的まれであった。最も高頻度に冒されたＢＩＬＡＧ－２００４ドメインの筋骨格及び皮膚粘膜において、患者の大半が、ＢＩＬＡＧ Ａの全体的頻度（筋骨格３１．５％［２２９／７２６］、皮膚粘膜２１．９％［１５９／７２６］）スコア又はＢＩＬＡＧ Ｂの全体的頻度（筋骨格５７．３％［４１６／７２６］；皮膚粘膜６４．５％［４６８／７２６］）スコアに示される通り、ベースラインで重度又は中等度の疾患活動性を有した。ＢＩＬＡＧ臓器ドメインスコアは、治療群にわたって平衡化され（図１１）；ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋでは、臓器ドメイン内の活動性の重症度を識別することができない。

１２．３．２ ＢＩＬＡＧ－２００４臓器ドメイン、体質性、血液、眼における有効性
全試験期間を通じて４週ごとに得られたＢＩＬＡＧ－２００４の患者レベルの臓器ドメインスコアを、ヒートマップを用いて表す（図１２、図１３及び図１４）。５２週目、アニフロルマブ治療患者の５５．５％（１７６／３１７）が、プラセボを受ける患者の４３．６％（１４３／３２８）と比較して、ＢＩＬＡＧ－２００４筋骨格応答を達成し（差異１１．９％；９５％ＣＩ ４．２，１９．４；名目Ｐ＜０．０１）（図１５）、アニフロルマブで治療した患者の５３．３％（１６８／３１５）が、プラセボを受ける患者の３８．１％（１１９／３１２）に対して、ＢＩＬＡＧ－２００４の皮膚粘膜応答を達成した（差異１５．５％；９５％ＣＩ ７．８，２３．２；名目Ｐ＜０．００１）（図１５）。皮膚粘膜及び筋骨格ＢＩＬＡＧ－２００４ドメインに対してアニフロルマブを支持するような改善が、それぞれ４週目及び３２週目から認められた（両方のＰ＜０．０５）図１６）。心肺及び体質性ドメインにおける応答は、プラセボに対するアニフロルマブを受ける患者においてより高頻度であった（図１３、図１４及び図１５）。

図１５は、ベースラインと比較して５２週目に、１～３ステップのＢＩＬＡＧ－２００４改善を有する患者の割合を示し；より多数のステップは、より大きな改善を示す。胃腸及び血液を除く全てのＢＩＬＡＧ－２００４ドメインの場合、プラセボと比較して、アニフロルマブを受けるより多くの患者において、少なくとも２つのステップ（ＡからＣ若しくはＤ、又はＢからＤ）の改善が、その数がベースラインで低かった場合に認められた。

１２．３．３ ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ臓器ドメインにおける有効性
５２週目、プラセボ投与より有意に多くのアニフロルマブ治療患者は、ベースラインで最も高頻度に冒されたＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ臓器ドメイン：皮膚粘膜（５４．７％［１９０／３４８］対３９．４％［１３８／３５１］；名目Ｐ＜０．００１）、筋骨格（４８．８％［１６４／３３５］対４０．４％［１４１／３４９］；名目Ｐ＜０．０５）、及び免疫（１８．６％［４４／２３７］対１１．３％［２６／２３０］；名目Ｐ＜０．０５）における改善を有した（図１７）。皮膚粘膜及び筋骨格ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋドメインに対してアニフロルマブを支持するような改善が、それぞれ１２週目及び３２週目から認められた（両方のＰ＜０．０５）。アニフロルマブを受ける患者の、プラセボに対してより多くの割合が、大して高頻度に冒されないＳＬＥＤＡＩ－２Ｋドメイン：血管、血液、腎臓、及び心肺において、５２週目に改善を有した（図１７）。しかし、血液ドメイン（５６．２％［２３／４１］対３１．２％［１０／３２］；名目Ｐ＜０．０５）と別に、アニフロルマブを支持するような差異は、名目有意性に達しなかった。血液及び免疫のＳＬＥＤＡＩ－２Ｋドメインに対してアニフロルマブを支持するような応答の差異が、４週目から認められ、５２週目まで維持された（名目Ｐ＜０．０５）（図１７）。

１２．３．４ 皮膚疾患及び関節炎における有効性
ベースラインＣＬＡＳＩ－Ａ≧１０を有する患者のサブセット（ｎ＝２０１）において、プラセボ治療患者より有意に高い百分率のアニフロルマブは、１２週目、ＣＬＡＳＩ－Ａ応答を達成した（４６．０％［４９／１０７］対２４．９％［２４／９４］；名目Ｐ＜０．００１）（図１８）。この治療効果は、長期にわたって維持され：アニフロルマブで治療された、プラセボの場合より高い割合の患者は、各試験訪問時、ＣＬＡＳＩ－Ａ応答を達成した。

ベースラインで≧６の腫脹関節を有する患者の中で、アニフロルマブを受けた５７．０％（９９／１７４）が、５２週目、プラセボを受けた４５．６％（９２／２００）の患者と比較して、腫脹関節数の≧５０％の減少を有した（名目Ｐ＜０．０５）（図１８）。同様に、ベースラインで≧６の圧痛関節を有する患者の内、アニフロルマブ群における、プラセボ群に対するより多数が、ベースラインからの≧５０％の減少を有した（５０．４％［１２１／２４１］対４２．９％［１０７／２５１］；名目Ｐ＝０．１０）（図１８）。結果は、ベースラインで≧８の腫脹関節又は≧８の圧痛関節を有する患者のサブセットにおいて類似し、アニフロルマブ治療患者において、プラセボを受ける患者と比較して、腫脹関節数（５６．１％［６９／１２２］対４２．８％［６６／１２５１］；名目Ｐ＜０．０５）及び圧痛関節数（４８．５％［９９／２０５］対４１．５％［９０／２１７］；名目Ｐ＝０．１５）がより減少した（図１８）。≧６又は≧８のいずれかの腫脹関節を有する患者における腫脹関節数の＞５０％の減少の達成の経時的分析によると、３６週目から、アニフロルマブとプラセボとの分離が示された（名目Ｐ＜０．０５）（図１８）。

１２．３．５ 実験室マーカー－血液及び血清
アニフロルマブ群及びプラセボ群における患者は、ベースラインで類似の平均血液値を有した（表１２－２）。

５２週目、プラセボに対してアニフロルマブを支持する治療効果が、ヘモグロビン（０．５［１０．５９］対－２．７［１１．３３］ｇ／Ｌ）及び血小板（２４．３［５８．２］対３．２［４９．８］×１０９／Ｌ）における平均（ＳＤ）増加において認められた。アニフロルマブ群において、ベースラインで白血球減少症を有する患者の６．４％（２３／３６０）は、プラセボを受ける患者の３．０％（１１／３６６）に対して正常化を示した。

ベースラインで抗ｄｓＤＮＡ陽性であった患者の中で、抗ｄｓＤＮＡ抗体の平均（ＳＤ）レベルが、プラセボにおける増加と比較して、アニフロルマブ治療で低下した（－２５．０［２３８．４］対２８．０［４９８．５］Ｕ／ｍＬ；表３）。したがって、アニフロルマブを受ける患者の７．８％（１３／１６７）が、プラセボを受ける患者の５．８％（９／１５５）に対して、５２週目までに抗ｄｓＤＮＡ陰性に変化した（表１２－３）。

５２週目、平均（ＳＤ）補体Ｃ３レベルにおけるベースラインからのより高い改善が、プラセボ（０．０４［０．１６］Ｕ／ｍＬ）に対するアニフロルマブ（０．１３［０．１８］）で認められた（表１２－３）。ベースラインで低Ｃ３を有する患者中、アニフロルマブ治療患者の１６．２％（２１／１３０）及びプラセボ治療患者の９．５％（１３／１３７）において、正常化が認められた。同様に、低いベースラインＣ４の正常化が、アニフロルマブを受ける、プラセボに対するより多くの患者において生じた（２２．６％［１９／８４］対７．１％［６／８５］）。

１２．４ 考察
ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験からのプールデータのこの事後分析において、プラセボと比較して、アニフロルマブ治療は、中等度～重度ＳＬＥを有する患者の最も高頻度に冒された臓器ドメイン（皮膚粘膜、筋骨格、及び免疫）におけるより高い改善に関連した。アニフロルマブ治療はまた、皮膚疾患、並びに腫脹及び圧痛関節数の両方におけるより高い改善、並びにいくつかの広がりが低減されたドメイン、並びにプラセボと比較してより高頻度な血液学的及び血清学的正常化をもたらした。

ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験の結果によると、アニフロルマブで治療された患者が、プラセボを受ける患者と比較してより高いＢＩＣＬＡ応答者率を有することが以前に示された。また、本分析によると、意外にも、最も高頻度に冒された各臓器ドメインにおける、ＢＩＬＡＧ－２００４及びＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ活動性評価の間の一貫性が示された。ベースラインの皮膚粘膜ドメインの障害は、ＢＩＬＡＧ－２００４を用いる判定として患者の＞８５％、そしてＳＬＥＤＡＩ－２Ｋを用いて＞９０％において認められ、筋骨格ドメインにおける比較可能な数値のぞれぞれは、＞８５％及び＞９５％であった。ＢＩＬＡＧ－２００４又はＳＬＥＤＡＩ－２Ｋのいずれかの臓器ドメイン応答者評価を用いて、皮膚粘膜及び筋骨格ドメインにおいて、プラセボに対するアニフロルマブで、より高い改善が認められ、これらドメイン内の改善は、指数間で同等であった。

ヒートマップは、全試験期間にわたってコホートレベル及び患者レベルの双方の応答を可視化する利点を提供し、ＢＩＬＡＧドメインスコアなどのカテゴリー値で評価されたＳＬＥのような再発性／寛解性疾患における有用性を有する。この分析において作成したヒートマップは、ベースラインで臓器障害を有する患者のＢＩＬＡＧ－２００４スコアが試験中に変化したことを図示する。これは、疾患の紅斑の断続的期間によって特徴づけられる、ＳＬＥの臨床的不安定性故に予想される。これにもかかわらず、複数のドメインにわたって、アニフロルマブにより、プラセボに対してより高頻度且つより早期の応答が認められた。免疫及び血液などの実験ドメインにおける応答での非常に早期の分離が、これらの臓器系の疾患活動性におけるＩＦＮの役割、又は実験室パラメータの変化に対する、臨床医によって評価される疾患活動性と比較してのより高い感受性を反映することがある。

ＢＩＬＡＧ－２００４及びＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ皮膚粘膜ドメインの分析に加えて、発明者は、検証された皮膚に特異的なツールとして、ＣＬＡＳＩを用いて、ＳＬＥを有する患者における皮膚疾患を評価した。発明者は、ベースラインでＣＬＡＳＩ－Ａ≧１０を有する患者のサブセットにおけるＣＬＡＳＩ応答を評価し、中等度～重度皮膚疾患を有する患者に注目した。全部で３つの皮膚疾患尺度を用いて、アニフロルマブ治療患者において、プラセボと比較して、皮膚障害の確実な早期の改善を認めた。

ＳＬＥを有する患者の＞８０％が中等度～重度関節痛を報告しているが、ＳＬＥを有する患者における筋骨格治療応答を評価するための厳密に検証された、又は広く認められたエンドポイントはなく、また複合的な筋骨格の結果尺度はない。この試験では、発明者は、ＢＩＬＡＧ－２００４及びＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ筋骨格ドメイン応答、並びに腫脹及び圧痛関節数の変化を分析し、それぞれは、それらの改善の評価が異なる。筋骨格活動性の全ての尺度により、アニフロルマブで治療された患者は、プラセボを受ける患者に対して、より大きな改善を達成した。ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ及びＢＩＬＡＧ－２００４筋骨格ドメインの双方は、関節炎以外の状態を含む。関節炎に特化するため、発明者は、炎症性関節疾患の多くの試験の登録において使用されるカットオフと類似する、≧６若しくは≧８の腫脹関節又は≧６若しくは≧８の圧痛関節のいずれかと定義された、少なくとも中程度に重度の関節炎をベースラインで有する患者における腫脹及び圧痛関節数に注目した。発明者は、アニフロルマブで治療されたより多くの患者が、ベースライン腫脹及び圧痛関節数において、プラセボを受ける患者と比較して≧５０％の減少を達成できることを見出した。治療効果は、圧痛関節の場合に対して腫脹においてより大きかった。ＳＬＥを有する患者における関節腫脹は、炎症に起因する可能性がより高いかもしれず、それ故、潜在的に、免疫標的化治療により応答性である。

血清学的活動性は、免疫系の活動性を意味し、典型的にはＳＬＥ疾患活動性に関連する。より多くのアニフロルマブ治療患者が、プラセボ治療患者と比較して、抗ｄｓＤＮＡ抗体と補体Ｃ３及びＣ４レベルとを正常化することができた。これらの結果は、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ免疫ドメインにおいて、血清学的マーカーに対するアニフロルマブの効果が、アニフロルマブで治療された患者で認められる、プラセボと比較してのより高い改善に一致することを示唆する。

結論として、第３相ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験からのプールデータ中、中等度～重度ＳＬＥを有する患者におけるアニフロルマブ治療は、ＢＩＬＡＧ－２００４及びＳＬＥＤＡＩ－２Ｋドメインスコアによる測定として、プラセボと比較して、臓器系にわたる改善に関連した。さらに、プラセボと比較して、より多くのアニフロルマブを受ける患者は、皮膚疾患、並びに腫脹及び圧痛関節数における減少を有した。まとめると、これらの結果は、活動性ＳＬＥを有する患者における多臓器ドメインにわたる疾患活動性の低下について、アニフロルマブの利益の証拠を提供する。

１３ 実施例８：２通りの第３相試験に参加するＳＬＥを有する患者の血清学的サブグループにおけるアニフロルマブの有効性
１３．１ 背景
ＳＬＥを有する患者のＴＵＬＩＰ－２及びＴＵＬＩＰ－１試験において、Ｉ型ＩＦＮ受容体のｍＡｂアニフロルマブは、５２週目、プラセボに対して、より高いＢＩＬＡＧベースの複合ループス評価（ＢＩＣＬＡ）奏効率をもたらした。サブグループ分析によると、疾患重症度及びＳＬＥ治療法を含む、臨床的に異なるＳＬＥサブグループにわたって、一致したＢＩＣＬＡ奏効率が示された。発明者は、血清学的サブグループにおけるＢＩＣＬＡ奏効率を比較する（低補体、抗ｄｓＤＮＡ抗体陽性、又は両方）。

１３．２ 方法
ＴＵＬＩＰ－２（ＮＣＴ０２４４６８９９）及びＴＵＬＩＰ－１（ＮＣＴ０２４４６９１２）は、ＳＬＥにおけるＡＣＲ基準を満たし、標準療法にもかかわらず、中等度～重度ＳＬＥを有した適格患者における、４週ごとの４８週にわたる静脈内アニフロルマブの第３相無作為化プラセボ対照５２週試験であった。プラセボ群に対するアニフロルマブ群における５２週目のＢＩＣＬＡ奏効率を、ベースラインの補体Ｃ３／Ｃ４レベル（低い／正常）及び抗ｄｓＤＮＡ抗体状態（陽性／陰性）の患者サブグループにわたって比較した。

１３．３ 結果
ＴＵＬＩＰ－２及びＴＵＬＩＰ－１において、各試験における１８０名の患者がアニフロルマブ３００ｍｇを受け、ＴＵＬＩＰ－２及びＴＵＬＩＰ－１のそれぞれにおける１８２名及び１８４名の患者がプラセボを受けた。全アニフロルマブ群におけるＢＩＣＬＡ奏効率は、ＴＵＬＩＰ－２及びＴＵＬＩＰ－１において類似し（それぞれ、４７．８％及び４７．１％）、治療差異（Δ）は、アニフロルマブをプラセボよりも支持した（それぞれ、Δ＝１６．３％及び１７．０％）（図１９）。アニフロルマブ奏効率は、ベースラインで異常な血清を有する患者において、正常な血清を有する患者に対してより高く（範囲、４７．７％～５３．０％対４２．８％～４７．９％）、最高のアニフロルマブ奏効率が、低いＣ３／Ｃ４サブグループにおいて認められた（ＴＵＬＩＰ－２及びＴＵＬＩＰ－１のそれぞれにおいて、５２．９％及び５３．０％）。それに対し、プラセボ奏効率は、血清学的に異常なサブグループにおいて、正常なサブグループに対してより低かった（範囲、２４．７％～３１．６％対２８．７％～３５．８％）。アニフロルマブ及びプラセボのサブグループ奏効率は、全集団から±５％超までは変化しなかった。奏効率におけるこれらの変動は、血清学的に異常なサブグループにおいて、アニフロルマブをプラセボよりも支持するような、より大きい治療差異をもたらし（範囲、Δ＝１６．１％～２８．４％）、最大の差異が、低いＣ３／Ｃ４を有する患者において認められた（ＴＵＬＩＰ－２及びＴＵＬＩＰ－１のそれぞれにおいて、Δ＝２６．９％及び２８．４％）。正常な血清、即ち、正常なＣ３／Ｃ４、抗ｄｓＤＮＡ陽性でない、又は両方のいずれかを有するサブグループにおいて、治療差異は、７．５％～１６．２％の範囲であったが、治療差異は、全ての評価されたサブグループにおいて、血清と無関係に、プラセボに対してアニフロルマブを支持した。

１３．４ 結論
ＳＬＥの臨床的に異なるサブグループにおけるＢＩＣＬＡ奏効率は、一般にＴＵＬＩＰ－２及びＴＵＬＩＰ－１の全集団に一致したが、異常な血清を有する患者は、正常な血清を有する患者よりも大きい治療効果を有した。

１４ 実施例９：２通りの第３相試験からの全身性エリテマトーデスを有する患者におけるベースライン標準療法によるＳＬＥの治療歴及びアニフロルマブの有効性
１４．１ 背景
第３相ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験において、Ｉ型ＩＦＮ受容体のｍＡｂであるアニフロルマブにより、経口グルココルチコイド（ＧＣ）、抗マラリア薬、及び／又は免疫抑制薬による標準療法にもかかわらず中等度～重度ＳＬＥを有する患者において、プラセボに対して疾患活動性が改善された。発明者は、以前の標準療法使用、並びにベースライン標準療法がＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２からのプールデータにおけるアニフロルマブの有効性に影響するか否かについて検討した。

１４．２ 方法
ＴＵＬＩＰ－１（ＮＣＴ０２４４６９１２）及びＴＵＬＩＰ－２（ＮＣＴ０２４４６８９９）は、４週ごとの４８週にわたる静脈内アニフロルマブ３００ｍｇ又はプラセボの５２週試験であり、適格患者は、ＳＬＥのＡＣＲ基準を満たした。スクリーニング時、全ての患者が、中等度～重度ＳＬＥ（ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ≧６、≧１ Ａ又は≧２ ＢのＢＩＬＡＧ－２００４臓器ドメインスコア、医師のグローバル評価≧１）を有し、以下：経口ＧＣ、抗マラリア薬、免疫抑制薬（アザチオプリン、ミゾリビン、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、及び／又はメトトレキサート）の１つ以上を受けつつあることが求められた。患者を、ベースラインでのＳＬＥ治療のサブグループに分割した。５２週目のＢｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ Ｌｕｐｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｇｒｏｕｐベースの複合ループス評価（ＢＩＣＬＡ）応答を、層別化されたコクラン－マンテル－ヘンツェル手法を用いて、ベースラインＳＬＥ治療サブグループにわたって比較した。

１４．３ 結果
全体的に、７２６名の患者が、ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２において、アニフロルマブ３００ｍｇ（ｎ＝３６０）又はプラセボ（ｎ＝３６６）を受けた。人口統計及びベースライン疾患特徴は、一般に治療群間で平衡した。ＳＬＥ診断から無作為化（ベースライン前）までの期間中央値は、８４．５か月であり、その間、患者の８９．５％がＧＣを受けていて、８４．３％が抗マラリア薬を受けていて、また６８．０％が免疫抑制薬を受けていた。ベースラインに先立ち、全ての患者が≧１のＳＬＥに関連する療法を受けていて、３４．３％が２通りのＳＬＥに関連する療法を受けていて、また患者の５７．３％が３通り以上のＳＬＥに関連する療法を受けていた。ベースライン時、患者は、ＧＣ（８２．０％）、抗マラリア薬（７０．２％）、及び／又は免疫抑制薬（４８．２％）を受けつつあり、大部分の患者がその３つの組み合わせを受けつつあった（表１４－１）。アニフロルマブ３００ｍｇは、全ての評価されたベースラインＳＬＥ標準療法サブグループにわたって、プラセボに対してより高いＢＩＣＬＡ奏効率に関連し、正の治療差異は、６．９％（抗マラリア薬＋免疫抑制薬）～５０．８％（免疫抑制薬のみ）の範囲であった（図２０）が、いくつかの群は、小さいサンプルサイズを有し、有効性に対する用量の影響については検討しなかった。さらに、プラセボに対してアニフロルマブ３００ｍｇを支持する正の治療差異が、治療難治性疾患を有する可能性が高い、ベースラインでＧＣ＋抗マラリア薬＋免疫抑制薬を受けつつある患者において認められた（５３．６％対３２．２％；Δ＝２１．４％；９５％ＣＩ：７．４～３５．４）。

１４．４ 結論
２通りの第３相試験では、例えば、ＧＣ、免疫抑制薬、及び抗マラリア薬による治療を必要とする、潜在的により治療難治性のＳＬＥを有する患者において、ＳＬＥ標準療法使用と無関係に、アニフロルマブ３００ｍｇの場合で、プラセボの場合よりも一貫して高いＢＩＣＬＡ奏効率が認められた。

１５ 実施例１０：注射デバイス
アニフロルマブは、プレフィルドシリンジ（ＰＦＳ）（図２１Ａ）又は自動注入装置（ＡＩ）（図２１Ｂ）などの注射デバイス［１］［９］によって投与する。

１５．１ 自動注入装置
アニフロルマブは、自動注入装置［１］によって投与してもよい。自動注入装置は、分解立体図（図２２Ａ）及び組み立て形態（図２２Ｂ）で示す。ラベル［４］を巻き付かせ、自動注入装置［１］（図２２Ｃ）に貼付する。自動注入装置は、自動注入装置ハウジング［３］、キャップ及びキャップリムーバー［２］並びにドライブユニット［５］を有する。液体アニフロルマブ製剤の単位用量［６］を自動注入装置ハウジング［３］内に含有させる。単位用量［６］は、視界窓［７］を通じて見ることができる。

１５．２ アクセサリ付きプレフィルドシリンジ
アニフロルマブは、アクセサリ付きプレフィルドシリンジ（ＡＰＦＳ）［８］によって投与してもよい。ＡＰＦＳ［８］は、図２３Ａにおいて組み立て状態で、また図２３Ｂにおいて分解立体図で示される一次容器［９］内に含有される単位用量のアニフロルマブ［６］を含む。一次容器［９］は、プランジャーストッパー［１６］を有する。一次容器は、０．８ｍｌの名目充填体積［１７］を有するが、０．８ｍｌよりもやや多くを含有してもよい。一次容器［９］内のスペースの残りは、気泡［１８］によって占められる。気泡［１８］は、３～５ｍｍ、任意選択的には４ｍｍのサイズを有してもよい。一次容器［９］は、規定されたストッパー位置［１９］を有する。

アクセサリ付きプレフィルドシリンジ（ＡＰＦＳ）の一次容器［９］は、ニードルガード［１２］、フィンガーフランジ［１１］及びプランジャーロッド［１３］を含むＰＦＳアセンブリ［８］で提供する（図２３Ｃ、図２３Ｄ）。ラベル［１４］は、ＰＦＳアセンブリ［８］内の一次容器［９］とともに提供する。ラベル［１４］は、ラベル配置位置［１５］におけるシリンジ［９］に巻き付かせる。

１５．３ パッケージング
注射デバイス［１］［８］は、キット［２０］で提供する（図２４）。ラベル［４］［１４］は、パッケージング内のＡＰＦＳ又は自動注入装置とともに提供する。ラベルは、注射デバイス［１］，［８］の使用説明書を含む。パッケージングは、タンパーシールを含む。

参考文献
本明細書中で言及された全ての出版物は、参照により本明細書に組み込まれる。
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（１９）Ａｌａｒｃｏｎ－Ｓｅｇｏｖｉａ，Ｄ．；Ｔｕｍｌｉｎ，Ｊ．Ａ．；Ｆｕｒｉｅ，Ｒ．Ａ．；ＭｃＫａｙ，Ｊ．Ｄ．；Ｃａｒｄｉｅｌ，Ｍ．Ｈ．；Ｓｔｒａｎｄ，Ｖ．；Ｂａｇｉｎ，Ｒ．Ｇ．；Ｌｉｎｎｉｋ，Ｍ．Ｄ．；Ｈｅｐｂｕｒｎ，Ｂ．；ＬＪＰ ３９４ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ．ＬＪＰ ３９４ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｎａｌ Ｆｌａｒｅ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ａ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｄｏｕｂｌｅ－Ｂｌｉｎｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｓｔｕｄｙ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ２００３，４８（２），４４２－４５４．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ａｒｔ．１０７６３．
（２０）Ｍａｈｉｅｕ，Ｍ．Ａ．；Ｓｔｒａｎｄ，Ｖ．；Ｓｉｍｏｎ，Ｌ．Ｓ．；Ｌｉｐｓｋｙ，Ｐ．Ｅ．；Ｒａｍｓｅｙ－Ｇｏｌｄｍａｎ，Ｒ．Ａ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ｉｎ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ｌｕｐｕｓ ２０１６，２５（１０），１１２２－１１４０．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１７７／０９６１２０３３１６６５２４９２．
（２１）Ｒｏｖｉｎ，Ｂ．Ｈ．；Ｆｕｒｉｅ，Ｒ．；Ｌａｔｉｎｉｓ，Ｋ．；Ｌｏｏｎｅｙ，Ｒ．Ｊ．；Ｆｅｒｖｅｎｚａ，Ｆ．Ｃ．；Ｓａｎｃｈｅｚ－Ｇｕｅｒｒｅｒｏ，Ｊ．；Ｍａｃｉｕｃａ，Ｒ．；Ｚｈａｎｇ，Ｄ．；Ｇａｒｇ，Ｊ．Ｐ．；Ｂｒｕｎｅｔｔａ，Ｐ．；Ａｐｐｅｌ，Ｇ．；ＬＵＮＡＲ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ Ｇｒｏｕｐ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ａｃｔｉｖｅ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ Ｌｕｐｕｓ Ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ：Ｔｈｅ Ｌｕｐｕｓ Ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｗｉｔｈ Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ Ｓｔｕｄｙ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ２０１２，６４（４），１２１５－１２２６．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ａｒｔ．３４３５９．
（２２）Ｍｅｒｒｉｌｌ，Ｊ．Ｔ．；Ｎｅｕｗｅｌｔ，Ｃ．Ｍ．；Ｗａｌｌａｃｅ，Ｄ．Ｊ．；Ｓｈａｎａｈａｎ，Ｊ．Ｃ．；Ｌａｔｉｎｉｓ，Ｋ．Ｍ．；Ｏａｔｅｓ，Ｊ．Ｃ．；Ｕｔｓｅｔ，Ｔ．Ｏ．；Ｇｏｒｄｏｎ，Ｃ．；Ｉｓｅｎｂｅｒｇ，Ｄ．Ａ．；Ｈｓｉｅｈ，Ｈ．－Ｊ．；Ｚｈａｎｇ，Ｄ．；Ｂｒｕｎｅｔｔａ，Ｐ．Ｇ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｉｎ Ｍｏｄｅｒａｔｅｌｙ－ｔｏ－Ｓｅｖｅｒｅｌｙ Ａｃｔｉｖｅ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：Ｔｈｅ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｄｏｕｂｌｅ－Ｂｌｉｎｄ，Ｐｈａｓｅ ＩＩ／ＩＩＩ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ Ｔｒｉａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ２０１０，６２（１），２２２－２３３．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ａｒｔ．２７２３３．
（２３）Ｄａｉｋｈ，Ｄ．Ｉ．；Ｗｏｆｓｙ，Ｄ．Ｃｕｔｔｉｎｇ Ｅｄｇｅ：Ｒｅｖｅｒｓａｌ ｏｆ Ｍｕｒｉｎｅ Ｌｕｐｕｓ Ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ ｗｉｔｈ ＣＴＬＡ４Ｉｇ ａｎｄ Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２００１，１６６（５），２９１３－２９１６．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．４０４９／ｊｉｍｍｕｎｏｌ．１６６．５．２９１３．
（２４）Ｍｅｒｒｉｌｌ，Ｊ．Ｔ．；Ｂｕｒｇｏｓ－Ｖａｒｇａｓ，Ｒ．；Ｗｅｓｔｈｏｖｅｎｓ，Ｒ．；Ｃｈａｌｍｅｒｓ，Ａ．；Ｄ’Ｃｒｕｚ，Ｄ．；Ｗａｌｌａｃｅ，Ｄ．Ｊ．；Ｂａｅ，Ｓ．Ｃ．；Ｓｉｇａｌ，Ｌ．；Ｂｅｃｋｅｒ，Ｊ．－Ｃ．；Ｋｅｌｌｙ，Ｓ．；Ｒａｇｈｕｐａｔｈｉ，Ｋ．；Ｌｉ，Ｔ．；Ｐｅｎｇ，Ｙ．；Ｋｉｎａｓｚｃｚｕｋ，Ｍ．；Ｎａｓｈ，Ｐ．Ｔｈｅ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ａｂａｔａｃｅｐｔ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｎｏｎ－Ｌｉｆｅ－Ｔｈｒｅａｔｅｎｉｎｇ Ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：Ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ Ｔｗｅｌｖｅ－Ｍｏｎｔｈ，Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，Ｅｘｐｌｏｒａｔｏｒｙ，Ｐｈａｓｅ ＩＩｂ，Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｄｏｕｂｌｅ－Ｂｌｉｎｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔｒｉａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ２０１０，６２（１０），３０７７－３０８７．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ａｒｔ．２７６０１．
（２５）Ｓｔｒａｎｄ，Ｖ．；Ｐｅｔｒｉ，Ｍ．；Ｋａｌｕｎｉａｎ，Ｋ．；Ｇｏｒｄｏｎ，Ｃ．；Ｗａｌｌａｃｅ，Ｄ．Ｊ．；Ｈｏｂｂｓ，Ｋ．；Ｋｅｌｌｅｙ，Ｌ．；Ｋｉｌｇａｌｌｅｎ，Ｂ．；Ｗｅｇｅｎｅｒ，Ｗ．Ａ．；Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ，Ｄ．Ｍ．Ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ ｆｏｒ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｍｏｄｅｒａｔｅ ｔｏ Ｓｅｖｅｒｅ Ｆｌａｒｉｎｇ ＳＬＥ：Ｈｅａｌｔｈ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ａｎｄ Ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ Ｕｓｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ＡＬＬＥＶＩＡＴＥ Ｔｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ Ｓｔｕｄｙ ＳＬ０００６．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ）２０１４，５３（３），５０２－５１１．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０９３／ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ／ｋｅｔ３７８．
（２６）Ｗａｌｌａｃｅ，Ｄ．Ｊ．；Ｋａｌｕｎｉａｎ，Ｋ．；Ｐｅｔｒｉ，Ｍ．Ａ．；Ｓｔｒａｎｄ，Ｖ．；Ｈｏｕｓｓｉａｕ，Ｆ．Ａ．；Ｐｉｋｅ，Ｍ．；Ｋｉｌｇａｌｌｅｎ，Ｂ．；Ｂｏｎｇａｒｄｔ，Ｓ．；Ｂａｒｒｙ，Ａ．；Ｋｅｌｌｅｙ，Ｌ．；Ｇｏｒｄｏｎ，Ｃ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｍｏｄｅｒａｔｅ／Ｓｅｖｅｒｅ Ａｃｔｉｖｅ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ＥＭＢＬＥＭ，ａ Ｐｈａｓｅ ＩＩｂ，Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，Ｄｏｕｂｌｅ－Ｂｌｉｎｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ Ｓｔｕｄｙ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２０１４，７３（１），１８３－１９０．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１３６／ａｎｎｒｈｅｕｍｄｉｓ－２０１２－２０２７６０．
（２７）Ｗａｌｌａｃｅ，Ｄ．Ｊ．；Ｓｔｒａｎｄ，Ｖ．；Ｍｅｒｒｉｌｌ，Ｊ．Ｔ．；Ｐｏｐａ，Ｓ．；Ｓｐｉｎｄｌｅｒ，Ａ．Ｊ．；Ｅｉｍｏｎ，Ａ．；Ｐｅｔｒｉ，Ｍ．；Ｓｍｏｌｅｎ，Ｊ．Ｓ．；Ｗａｊｄｕｌａ，Ｊ．；Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｊ．；Ｌｉ，Ｃ．；Ｄｉｅｈｌ，Ａ．；Ｖｉｎｃｅｎｔ，Ｍ．Ｓ．；Ｂｅｅｂｅ，Ｊ．；Ｈｅａｌｅｙ，Ｐ．；Ｓｒｉｄｈａｒａｎ，Ｓ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ａｎ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ ６ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：Ａ Ｐｈａｓｅ ＩＩ Ｄｏｓｅ－Ｒａｎｇｉｎｇ Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔｒｉａｌ．Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ２０１７，７６（３），５３４－５４２．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１３６／ａｎｎｒｈｅｕｍｄｉｓ－２０１６－２０９６６８．
（２８）Ｍｏｒａｎｄ，Ｅ．Ｆ．；Ｆｕｒｉｅ，Ｒ．；Ｔａｎａｋａ，Ｙ．；Ｂｒｕｃｅ，Ｉ．Ｎ．；Ａｓｋａｎａｓｅ，Ａ．Ｄ．；Ｒｉｃｈｅｚ，Ｃ．；Ｂａｅ，Ｓ．－Ｃ．；Ｂｒｏｈａｗｎ，Ｐ．Ｚ．；Ｐｉｎｅｄａ，Ｌ．；Ｂｅｒｇｌｉｎｄ，Ａ．；Ｔｕｍｍａｌａ，Ｒ．Ｔｒｉａｌ ｏｆ Ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ ｉｎ Ａｃｔｉｖｅ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０２０，３８２（３），２１１－２２１．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０５６／ＮＥＪＭｏａ１９１２１９６．
（２９）Ｆｕｒｉｅ，Ｒ．；Ｋｈａｍａｓｈｔａ，Ｍ．；Ｍｅｒｒｉｌｌ，Ｊ．Ｔ．；Ｗｅｒｔｈ，Ｖ．Ｐ．；Ｋａｌｕｎｉａｎ，Ｋ．；Ｂｒｏｈａｗｎ，Ｐ．；Ｉｌｌｅｉ，Ｇ．Ｇ．；Ｄｒａｐｐａ，Ｊ．；Ｗａｎｇ，Ｌ．；Ｙｏｏ，Ｓ．；Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ， ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃ．Ｓ．Ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ，ａｎ Ａｎｔｉ－Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－α Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｉｎ Ｍｏｄｅｒａｔｅ－ｔｏ－Ｓｅｖｅｒｅ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎ．ｊ．）２０１７，６９（２），３７６．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ａｒｔ．３９９６２．
（３０）Ｆｕｒｉｅ，Ｒ．Ａ．；Ｍｏｒａｎｄ，Ｅ．Ｆ．；Ｂｒｕｃｅ，Ｉ．Ｎ．；Ｍａｎｚｉ，Ｓ．；Ｋａｌｕｎｉａｎ，Ｋ．Ｃ．；Ｖｉｔａｌ，Ｅ．Ｍ．；Ｆｏｒｄ，Ｔ．Ｌ．；Ｇｕｐｔａ，Ｒ．；Ｈｉｅｐｅ，Ｆ．；Ｓａｎｔｉａｇｏ，Ｍ．；Ｂｒｏｈａｗｎ，Ｐ．Ｚ．；Ｂｅｒｇｌｉｎｄ，Ａ．；Ｔｕｍｍａｌａ，Ｒ．Ｔｙｐｅ Ｉ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ ｉｎ Ａｃｔｉｖｅ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ（ＴＵＬＩＰ－１）：Ａ Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，Ｐｈａｓｅ ３ Ｔｒｉａｌ．Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ２０１９，１（４），ｅ２０８－ｅ２１９．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／Ｓ２６６５－９９１３（１９）３００７６－１．
（３１）Ｉｓｅｎｂｅｒｇ，Ｄ．Ａ．；Ｍｅｒｒｉｌｌ，Ｊ．Ｔ．Ｗｈｙ，Ｗｈｙ，Ｗｈｙ ｄｅ－Ｌｕｐｕｓ（Ｄｏｅｓ ｓｏ Ｂａｄｌｙ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ）．Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１６，１２（２），９５－９８．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１５８６／１７４４６６６Ｘ．２０１６．１１１２２７０．
（３２）Ｗａｌｌａｃｅ，Ｄ．Ｊ．Ｔｈｅ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｉｎ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ２０１５，１１（１０），６１６－６２０．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｎｒｒｈｅｕｍ．２０１５．８６．
（３３）Ｆｅｌｔｅｎ，Ｒ．；Ｓａｇｅｚ，Ｆ．；Ｇａｖａｎｄ，Ｐ．－Ｅ．；Ｍａｒｔｉｎ，Ｔ．；Ｋｏｒｇａｎｏｗ，Ａ．－Ｓ．；Ｓｏｒｄｅｔ，Ｃ．；Ｊａｖｉｅｒ，Ｒ．－Ｍ．；Ｓｏｕｌａｓ－Ｓｐｒａｕｅｌ，Ｐ．；Ｒｉｖｉｅｒｅ，Ｍ．；Ｓｃｈｅｒ，Ｆ．；Ｐｏｉｎｄｒｏｎ，Ｖ．；Ｇｕｆｆｒｏｙ，Ａ．；Ａｒｎａｕｄ，Ｌ．１０ Ｍｏｓｔ Ｉｍｐｏｒｔａｎｔ Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ＳＬＥ．Ｌｕｐｕｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１９，６（１），ｅ０００３０３．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１３６／ｌｕｐｕｓ－２０１８－０００３０３．
（３４）Ｙａｏ，Ｙ．；Ｈｉｇｇｓ，Ｂ．Ｗ．；Ｒｉｃｈｍａｎ，Ｌ．；Ｗｈｉｔｅ，Ｂ．；Ｊａｌｌａｌ，Ｂ．Ｕｓｅ ｏｆ Ｔｙｐｅ Ｉ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ＭＲＮＡｓ ａｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ Ｍａｒｋｅｒｓ ａｎｄ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｍａｒｋｅｒｓ ｉｎ Ｔｒｉａｌｓ ｗｉｔｈ Ｓｉｆａｌｉｍｕｍａｂ，ａｎ Ａｎｔｉ－ＩＦＮα Ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｉｎ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ ２０１０，１２（Ｓｕｐｐｌ １），Ｓ６．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１８６／ａｒ２８８７．
（３５）Ａｌｂｒｅｃｈｔ，Ｊ．；Ｔａｙｌｏｒ，Ｌ．；Ｂｅｒｌｉｎ，Ｊ．Ａ．；Ｄｕｌａｙ，Ｓ．；Ａｎｇ，Ｇ．；Ｆａｋｈａｒｚａｄｅｈ，Ｓ．；Ｋａｎｔｏｒ，Ｊ．；Ｋｉｍ，Ｅ．；Ｍｉｌｉｔｅｌｌｏ，Ｇ．；ＭｃＧｉｎｎｉｓ，Ｋ．；Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，Ｓ．；Ｔｒｅａｔ，Ｊ．；Ｖｉｔｔｏｒｉｏ，Ｃ．；Ｖａｎ Ｖｏｏｒｈｅｅｓ，Ａ．；Ｗｅｒｔｈ，Ｖ．Ｐ．Ｔｈｅ ＣＬＡＳＩ（Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｒｅａ ａｎｄ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）：Ａｎ Ｏｕｔｃｏｍｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ｆｏｒ Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２００５，１２５（５），８８９－８９４．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１１１／ｊ．００２２－２０２Ｘ．２００５．２３８８９．ｘ．
（３６）Ｋｌｅｉｎ，Ｒ．Ｓ．；Ｍｏｒｇａｎｒｏｔｈ，Ｐ．Ａ．；Ｗｅｒｔｈ，Ｖ．Ｐ．Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｌｕｐｕｓ ａｎｄ ｔｈｅ ＣＬＡＳＩ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ．Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ ２０１０，３６（１），３３－５１．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｒｄｃ．２００９．１２．００１．
（３７）Ｔｏｕｍａ，Ｚ．；Ｕｒｏｗｉｔｚ，Ｍ．；Ｇｌａｄｍａｎ，Ｄ．ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ ｆｏｒ ａ ３０－Ｄａｙ Ｗｉｎｄｏｗ．Ｌｕｐｕｓ ２０１０，１９（１），４９－５１．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１７７／０９６１２０３３０９３４６５０５．
（３８）Ｆｅｒｇｕｓｏｎ，Ｇ．Ｔ．；Ｍａｎｓｕｒ，Ａ．Ｈ．；Ｊａｃｏｂｓ，Ｊ．Ｓ．；Ｈｅｂｅｒｔ，Ｊ．；Ｃｌａｗｓｏｎ，Ｃ．；Ｔａｏ，Ｗ．；Ｗｕ，Ｙ．；Ｇｏｌｄｍａｎ，Ｍ．Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ａｎ Ａｃｃｅｓｓｏｒｉｚｅｄ Ｐｒｅ－Ｆｉｌｌｅｄ Ｓｙｒｉｎｇｅ ｆｏｒ Ｈｏｍｅ－Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ ｉｎ Ｓｅｖｅｒｅ Ａｓｔｈｍａ．Ｊ Ａｓｔｈｍａ Ａｌｌｅｒｇｙ ２０１８，１１，６３－７２．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．２１４７／ＪＡＡ．Ｓ１５７７６２．
（３９）Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｋｉｔ Ａｓ ａ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｔｅｓｔ ｆｏｒ Ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ：Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ．ＡＣＲ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ．

Claims (54)

1. それを必要とする全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）患者における皮膚粘膜、筋骨格及び／又は腎臓疾患を治療又は予防する方法であって、治療有効量のＩ型ＩＦＮ受容体（ＩＦＮＡＲ１）阻害剤を前記患者に投与することを含み、前記患者における皮膚粘膜、筋骨格及び／又は腎臓疾患を治療する、方法。
2. 前記患者における皮膚粘膜、筋骨格及び腎臓疾患を治療する、請求項１に記載の方法。
3. 前記患者における前記皮膚粘膜、筋骨格及び／又は腎臓の紅斑率を、前処置での皮膚粘膜、筋骨格及び／又は腎臓の紅斑率のそれぞれと比較して低下させる、請求項１又は２に記載の方法。
4. 前記患者のＢＩＬＡＧ－２００４の皮膚粘膜、腎臓及び／又は筋骨格の臓器ドメインスコアを改善する、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
5. 前記患者のＳＬＥＤＡＩ－２Ｋの皮膚粘膜及び／又は筋骨格の臓器ドメインスコアを改善する、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記患者における心肺疾患を治療し、任意選択的に、前記患者のＢＩＬＡＧ－２００４の心肺の臓器ドメインスコアを改善する、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記患者における体質性疾患を治療し、任意選択的に、前記患者のＢＩＬＡＧ－２００４の体質の臓器ドメインスコアを改善する、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記患者における血管、血液、腎臓及び／又は心肺疾患を治療し、任意選択的に、前記患者のＳＬＥＤＡＩ－２Ｋの血管、血液、腎臓及び／又は心肺疾患の臓器ドメインスコアを改善する、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記患者における発疹を治療する、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記対象における発疹において、発疹の前処置レベルからの≧５０％の改善が認められ、任意選択的に、前記改善が、皮膚エリテマトーデス疾患面積及び重症度インデックス（ＣＬＡＳＩ）によって定義される、請求項９に記載の方法。
11. 前記患者における発疹を回復させ、任意選択的に、前記患者におけるＳＬＥＤＡＩ－２Ｋで定義された発疹を完全に回復させる、請求項１０に記載の方法。
12. 前記患者における関節炎を治療又は予防する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記患者における関節炎を完全に回復させ、任意選択的に、前記患者におけるＳＬＥＤＡＩ－２Ｋで定義された関節炎を完全に回復させる、請求項１２に記載の方法。
14. 前記患者における腫脹及び圧痛関節数の、前記患者における前記前処置での腫脹及び圧痛関節数と比較して≧５０％の改善をもたらし、任意選択的に、前記患者が、前処置で≧６の腫脹及び圧痛関節数を有した、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
15. 前記患者における腎臓疾患を治療又は予防する方法であって、前記患者における腎臓疾患を治療又は予防する方法を含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
16. 前記患者が、２４時間ＵＰＣＲ＞０．５ｍｇ／ｍｇの前処置を有し、前記対象の２４時間ＵＰＣＲを≦０．５ｍｇ／ｍｇに改善する、請求項１５に記載の方法。
17. その患者におけるＳＬＥを治療する方法であって、治療有効量のＩ型ＩＦＮ受容体（ＩＦＮＡＲ１）阻害剤を前記患者に投与することを含み、前記患者がベースラインＣＬＡＳＩ－Ａ≧１０を有し、治療により、前記患者のＣＬＡＳＩ－Ａ≧５０％に減少させる、方法。
18. 前記治療により、前記患者のＣＬＡＳＩ－Ａが治療の少なくとも１２週目までに減少する、請求項１７に記載の方法。
19. 前記患者のＣＬＡＳＩ－Ａの減少が、少なくとも４週、８週、１２週、１６週、２０週、２４週、２８週、３２週、３６週又は４０週にわたって維持される、請求項１７又は１８に記載の方法。
20. それを必要とする全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）患者を治療する方法であって、治療有効量のＩ型ＩＦＮ受容体（ＩＦＮＡＲ１）阻害剤を前記患者に投与することを含み、前記対象が、健常対象と比較して、ベースラインで低補体を有し、前記方法により、前記患者におけるＳＬＥ疾患活動性が低下する、方法。
21. 前記患者が、健常対象と比較して、ベースラインで低いＣ３及び／又はＣ４補体を有する、請求項２０に記載の方法。
22. それを必要とする全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）患者を治療する方法であって、治療有効量のＩ型ＩＦＮ受容体（ＩＦＮＡＲ１）阻害剤を前記患者に投与することを含み、前記患者が、治療難治性のＳＬＥを有し、且つ前記方法により、前記患者におけるＳＬＥ疾患活動性が低下する、方法。
23. 前記患者が、グルココルチコイド、抗マラリア薬及び／又は免疫抑制薬による先行治療を以前に受けている、請求項２２に記載の方法。
24. 前処置での前記患者が、≧６のＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコア、≧１ Ａ及び／若しくは≧２ ＢのＢＩＬＡＧ－２００４臓器ドメインスコア、及び／又は≧１の医師のグローバル評価を有する、請求項２２又は２３に記載の方法。
25. 前記患者が、アザチオプリン、ミゾリビン、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、及び／又はメトトレキサートによる先行治療を受けている、請求項２２～２４のいずれか一項に記載の方法。
26. 前記患者におけるＳＬＥ疾患活動性の低下が、ＢＩＬＡＧベースの複合ループス評価（ＢＩＣＬＡ）応答を含む、請求項２０～２５のいずれか一項に記載の方法。
27. 前記患者が、中等度～重度ＳＬＥを有する、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
28. 第ＩＩＩ相臨床試験において実証されている、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
29. 前記Ｉ型ＩＦＮ受容体阻害剤が、アニフロルマブ又はその機能的変異体である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
30. 一定用量のアニフロルマブを投与することを含む、請求項２９に記載の方法。
31. 約３００ｍｇ～約１０００ｍｇのアニフロルマブを投与することを含む、請求項３０に記載の方法。
32. 約３００ｍｇのアニフロルマブを投与することを含む、請求項３１に記載の方法。
33. アニフロルマブ又は前記その機能的変異体を３００～１０００ｍｇの用量で４週ごと（Ｑ４Ｗ）に投与することを含む、請求項３１に記載の方法。
34. アニフロルマブ又は前記その機能的変異体が、静脈内に投与される、請求項３３に記載の方法。
35. アニフロルマブ又は前記その機能的変異体を前記患者に１２０ｍｇの用量で毎週投与することを含み、任意選択的に、アニフロルマブ又は前記その機能的変異体が皮下に投与される、請求項３１に記載の方法。
36. 前記対象におけるステロイドスペアリングを含み、前記対象に投与されるステロイドの用量が、ベースラインでのプレスペアリング用量からポストスペアリング用量に漸減される、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法。
37. 前記ポストスペアリング用量が、≦７．５ｍｇ／日のプレドニゾン又はプレドニゾン等価用量である、請求項３６に記載の方法。
38. 前記プレスペアリング用量が、１０ｍｇ／日又はプレドニゾン等価用量である、請求項３６又は３７に記載の方法。
39. 前記ステロイドが、グルココルチコイドを含む、請求項３６～３８のいずれか一項に記載の方法。
40. 前記ステロイドが、経口グルココルチコイドを含む、請求項３９に記載の方法。
41. 前記ステロイドが、ヒドロコルチゾン、モメタゾン、フルチカゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノロン、フルランドレノロンアセトニド、シクレソニド、ブデソニド、ベクロメタゾン、デフラザコート、フルニソリド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチゾール、トリアムシノロン、クロベタゾール、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾール、コルチゾン、コルチコステロン、クロコルトロン、ジヒドロキシコルチゾン、アルクロメタゾン、アムシノニド、吉草酸ジフルコルトロン、フルコルトロン、フルプレドニデン、フルアンドレノロン、フルオロメトロン、ハルシノニド、ハロベタゾール、デソニド、ジフロラゾン、フルランドレノリド、フルオシノニド、プレドニカルベート、デスオキシメタゾン、フルプレドニゾロン、プレドニゾン、アゼラスチン、デキサメタゾン２１－リン酸、フルドロコルチゾン、フルメタゾン、フルオシノニド、ハロプレドン、１７－吉草酸ヒドロコルチゾン、１７－酪酸ヒドロコルチゾン、２１－酢酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、プレドニゾロン２１－リン酸、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、又はこれらの混合物である、請求項３６～４０のいずれか一項に記載の方法。
42. 前記ステロイドが、プレドニゾンを含む、請求項３６～４０のいずれか一項に記載の方法。
43. 前記患者が、前処置でのＩ型インターフェロン刺激遺伝子シグネチャー（ＩＦＮＧＳ）試験の高い患者である、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
44. 前記ＩＦＮＡＲ１阻害剤の投与前、前記対象をＩＦＮＧＳ試験の高い患者として同定することを含む、請求項１～４３のいずれか一項に記載の方法。
45. 請求項１～４４のいずれか一項に記載の方法における使用のための医薬組成物。
46. 請求項４５に記載の医薬組成物を含む注射デバイス。
47. プレフィルドシリンジ（ＰＦＳ）である、請求項４６に記載の注射デバイス。
48. アクセサリ付きプレフィルドシリンジ（ＡＦＰＳ）である、請求項４７に記載の注射デバイス。
49. 自動注射器である、請求項４７に記載の注射デバイス。
50. 請求項４６～４９のいずれか一項に記載の注射デバイス、及び使用説明書を含むキット。
51. 前記使用説明書が、前記医薬組成物又は単位用量の前記患者への皮下投与についての説明書を含む、請求項５０に記載のキット。
52. 前記使用説明書が、前記注射デバイス、単位用量及び／又は医薬組成物が、ＳＬＥの治療における使用が意図されることを明記する、請求項５０又は５１に記載のキット。
53. パッケージングを含み、前記パッケージングが、前記注射デバイス及び前記使用説明書を保持するように適応される、請求項５０～５２のいずれか一項に記載のキット。
54. 前記使用説明書が、前記注射デバイスに添付される、請求項５０～５３のいずれか一項に記載のキット。