TW202430212A

TW202430212A - 狼瘡之治療

Info

Publication number: TW202430212A
Application number: TW112138887A
Authority: TW
Inventors: 凱薩琳娜林德荷姆; 加布里埃爾阿布瑞尤; 穆薩維惠森艾爾
Original assignee: 瑞典商阿斯特捷利康公司
Priority date: 2022-10-13
Filing date: 2023-10-12
Publication date: 2024-08-01

Abstract

本揭露關於用於治療全身性紅斑狼瘡（SLE）之方法和組成物。特別地，本揭露關於包括向受試者投與I型IFN受體抑制劑之方法。

Description

狼瘡之治療

阿尼魯單抗（Anifrolumab）（MEDI-546）係針對I型干擾素受體（IFNAR1）的亞基1的人免疫球蛋白G1 κ（IgG1κ）單株抗體（mAb）。它由2條相同的輕鏈和2條相同的重鏈組成，總分子量為大約148 kDa。阿尼魯單抗抑制I型IFN與I型干擾素受體（IFNAR）的結合並抑制所有I型IFN的生物學活性。

全身性紅斑狼瘡（SLE）係一種慢性自體免疫性疾病，其特徵係多系統受累，疾病範圍可以從輕度到危及生命。鑒於需要長期治療，評估SLE新療法在較長時間內的安全性和功效係重要的。然而，由於缺乏合適的對照比較組，生物製劑的長期開放標籤研究仍存在一些問題[1,2]。

SLE更顯著地影響受COVID-19影響最嚴重的群體。SLE個體通常受到嚴重的免疫抑制，合併症負擔高，並且具有多種風險因素導致更嚴重的COVID-19。COVID-19的病原體係SARS-Cov-2。儘管先前的分析已經評估了一組風濕性疾病中SARS-Cov-2感染的結果，但關於SLE個體的數據有限，並且仍然不清楚哪些風險因素與該群體中更差的COVID-19結果相關聯。

阿尼魯單抗對SARS-CoV-2感染或SARS-CoV-2疫苗接種功效的影響尚未得到評估。疫苗接種功效取決於刺激接種疫苗的個體對疫苗的免疫反應。因此，I型IFN抑制劑預期會降低SARS-CoV2疫苗接種功效。SARS-CoV2疫苗接種已顯示在免疫受損群體中效果較差[3]。進一步提出，阿尼魯單抗治療可能會增加COVID-19相關不良事件的風險，並且SLE患者在接受阿尼魯單抗治療之前應接種針對病毒感染的疫苗[4]。用生物藥物利妥昔單抗治療患者會在輸注生物藥後至少6-9個月內損害風濕性疾病患者對免疫接種的抗體反應[5]。

本發明解決了上述問題中的一個或多個。

本發明關於一種用於在有需要的受試者中同時治療全身性紅斑狼瘡（SLE）和預防或降低SARS-CoV-2感染風險之方法，該方法包括向該受試者投與I型IFN受體（IFNAR1）抑制劑，並向該受試者投與治療有效量的SARS-CoV-2疫苗，其中該方法預防或降低該受試者暴露於SARS-CoV-2後該受試者感染SARS-CoV-2的風險，並且其中該方法治療該受試者的SLE。

本發明還關於一種用於在有需要的受試者中預防或降低SARS-CoV-2感染風險之方法，其中該受試者患有自體免疫性疾病並且已經用IFNAR1抑制劑治療。該方法包括向該受試者投與治療有效量的SARS-CoV-2疫苗，其中該方法預防或降低該受試者暴露於SARS-CoV-2後該受試者感染SARS-CoV-2的風險。

本發明還關於一種治療有需要的受試者的SLE之方法，其中該受試者已經接種了針對COVID-19的SARS-CoV-2疫苗。該方法包括向該受試者投與治療有效量的IFNAR1抑制劑並治療該受試者的SLE。

本發明還關於用於在此類方法中使用的藥物組成物和注射裝置。

本發明尤其得到本文首次提出的數據的支持，該等數據來自隨機化、安慰劑對照的3期擴展試驗，該試驗關於阿尼魯單抗在SLE中的長期安全性和耐受性（NCT02794285）。數據描述了全球COVID-19大流行期間首次對SLE或生物藥的長期安慰劑對照研究。數據令人驚訝地顯示，接受IFNAR1治療的患者對SARS-CoV-2疫苗的疫苗接種有反應。對接受IFNAR1長期治療的患者進行疫苗接種顯示可有效預防患者的COVID-19感染、COVID-19肺炎和COVID-19相關死亡。數據進一步令人驚訝地表明，COVID-19疫苗接種不會影響SLE患者使用IFNAR1抑制劑的治療功效。

治療方法

本發明關於一種用於在有需要的受試者中治療全身性紅斑狼瘡（SLE）和預防或降低SARS-CoV-2感染風險之方法，該方法包括 a) 向該受試者投與I型IFN受體（IFNAR1）抑制劑，和 b) 向該受試者投與治療有效量的SARS-CoV-2疫苗；其中該方法預防或降低該受試者暴露於SARS-CoV-2後該受試者感染SARS-CoV-2的風險，並且其中該方法治療該受試者的SLE。

本發明還關於一種用於在有需要的受試者中預防或降低SARS-CoV-2感染風險之方法，其中該受試者患有自體免疫性疾病並且已經用IFNAR1抑制劑治療，該方法包括向該受試者投與治療有效量的SARS-CoV-2疫苗，並且其中該方法預防或降低該受試者暴露於SARS-CoV-2後該受試者感染SARS-CoV-2的風險。

本發明還關於一種用於治療有需要的受試者的SLE之方法，其中該受試者已經接種了針對COVID-19的SARS-CoV-2疫苗，該方法包括向該受試者投與治療有效量的IFNAR1抑制劑，其中該方法治療該受試者的SLE。

本發明還關於用於在本發明方法中使用的藥物組成物和注射裝置。本發明關於一種藥物組成物，其用於預防或降低受試者SARS-CoV-2感染風險之方法，其中該受試者患有自體免疫性疾病並且已經用IFNAR1抑制劑治療，其中該藥物組成物包含SARS-CoV-2疫苗，該方法包括向該受試者投與該藥物組成物，其中該藥物組成物預防或降低該受試者暴露於SARS-CoV-2後該受試者感染SARS-CoV-2的風險。本發明還關於一種藥物組成物，其用於治療有需要的受試者的SLE之方法，其中該受試者已經接種了針對COVID-19的SARS-CoV-2疫苗，其中該藥物組成物包含IFNAR1抑制劑，該方法包括向該受試者投與該藥物組成物，其中該方法治療該受試者的SLE。自體免疫性疾病可以是狼瘡性腎炎、皮膚紅斑狼瘡、肌炎或硬皮病。 COVID-19 和 SARS-CoV-2 疫苗

投與SARS-CoV-2疫苗可以預防或降低受試者中COVID-19肺炎的風險。投與SARS-CoV-2疫苗可以預防或降低受試者中COVID-19相關死亡的風險。投與SARS-CoV-2疫苗可以預防或減少受試者中COVID-19相關不良事件。

IFNAR1抑制劑可以在SARS-CoV-2疫苗前不到1個月投與給受試者。IFNAR1抑制劑可以與SARS-CoV-2疫苗在同一天投與。

SARS-CoV-2疫苗可以在向受試者投與IFNAR1抑制劑後約1個月或更短時間內投與給受試者。SARS-CoV-2疫苗可以在向受試者投與IFNAR1抑制劑後1個月投與給受試者。SARS-CoV-2疫苗可以在向受試者投與IFNAR1抑制劑後約6、5、4、3或2個月投與給受試者。SARS-CoV-2疫苗可以在向受試者投與IFNAR1抑制劑後1個月投與給受試者。SARS-CoV-2疫苗可以在向受試者投與IFNAR1抑制劑後約4週投與給受試者。SARS-CoV-2疫苗可以在向受試者投與IFNAR1抑制劑後約3、2或1週投與給受試者。

方法可以包括向受試者投與至少2劑SARS-CoV-2疫苗。2劑SARS-CoV-2疫苗可以在21至28天內投與給受試者。2劑SARS-CoV-2疫苗可以在14至56天內投與給受試者。

IFNAR1抑制劑可能已經在向受試者投與SARS-CoV-2疫苗前不到1個月投與給受試者。

受試者可能已經完全接種了針對COVID-19的疫苗。受試者可能已經接受了至少2劑SARS-CoV-2疫苗。2劑SARS-CoV-2疫苗可能已經在21至28天內投與給受試者。2劑SARS-CoV-2疫苗可能已經在14至56天內投與給受試者。受試者可能已經在投與IFNAR1抑制劑前6個月或更短時間內接種了針對COVID-19的疫苗。

SARS-CoV-2疫苗可以選自由AZD1222、mRNA-1273或BNT162b2托茲奈米瑞（Tozinameran）或其組合組成之群組。SARS-CoV-2疫苗可以選自由包括以下的SARS-CoV-2疫苗組成之群組：鼻內SARS-CoV-2疫苗（奧爾特免疫公司（Altimmune））、INO-4800（伊諾維奧製藥（Inovio Pharma）和北京艾棣維欣生物技術股份公司（Beijing Advaccine Biotechnology Company））、APN01（阿派朗生物製劑公司（APEIRON Biologics））、mRNA-1273疫苗（莫德納公司（Moderna）和疫苗研究中心）、核苷修飾的mNRA BNT162b2托茲奈米瑞（INN）（輝瑞-生物科技（Pfizer-BioNTech））、基於腺病毒的疫苗AZD1222（編碼SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的重組ChAdOx1腺病毒載體；牛津-阿斯利康（Oxford-AstraZeneca））、編碼SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的Covishield（ChAdOx1_nCoV19）重組ChAdOx1腺病毒載體（印度血清研究所（Serum Institute of India））、SARS-CoV-2疫苗（Vero細胞）（滅活（lnCoV）（國藥控股（Sinopharm）/BIBP））、SARS-CoV-2疫苗（Vero細胞）（滅活（科興（Sinovac）））、編碼SARS-CoV-2刺突（S）蛋白的Ad26.COV2.S重組無複製能力的腺病毒26型（Ad26）載體疫苗（強生楊森製藥公司（Janssen Pharmaceuticals Companies of Johnson & Johnson））、基於衛星V人腺病毒載體的Covid-19疫苗（加馬列亞國家中心（The Gamaleya National Center））、Ad5-nCoV重組新型冠狀病毒疫苗（腺病毒5型載體）（康希諾生物公司（CanSinoBIO））、EpiVacCorona肽抗原疫苗（向量研究所，俄羅斯國家病毒學和生物技術研究中心（Vector State Research Centre of Viralogy and Biotechnology, Russia））、重組新型冠狀病毒疫苗（CHO）（中國智飛龍科馬（Zhifei Longcom））、SARS-CoV-2疫苗（滅活（Vero細胞）（中國醫學科學院醫學生物學研究所（IMBCAMS）））、滅活SARS-CoV-2疫苗（Vero細胞）（國藥控股/WIBP）、禽冠狀病毒傳染性支氣管炎病毒（IBV）疫苗（MIGDAL研究所）、改良的馬痘病毒疫苗TNX-1800（托尼克斯製藥公司（Tonix Pharmaceuticals））、基於SARS-CoV-2冠狀病毒的三聚體S蛋白（S-Trimer）的重組亞單位疫苗（三葉草製藥公司（Clover Pharmaceuticals））、口服重組冠狀病毒疫苗（瓦克薩特公司（Vaxart））、(i) 基於冠狀病毒的整個刺突基因或 (ii) 基於冠狀病毒蛋白的抗原部分的線性DNA疫苗（DNA技術應用公司（Applied DNA Sciences）和塔基斯生物技術公司（Takis Biotech））、SARS-Cov-2冠狀病毒疫苗NVX-CoV2373（諾瓦瓦克斯公司（Novavax））、SARS-Cov-2冠狀病毒疫苗NVX-CoV2373（諾瓦瓦克斯公司）、肌內疫苗INO-4700（GLS-5300）（伊諾維奧製藥和基因萬生命科學公司（GeneOne Life Science））及其組合。 SARS-CoV-2 疫苗 IFNAR1 抑制劑

「I型干擾素受體抑制劑」係指對I型干擾素配體如干擾素-α和干擾素-β的受體具有拮抗作用的分子。此類抑制劑在投與給患者後較佳的是提供至少1個（較佳的是至少4個）藥效動力學（PD）標記物基因表現的降低，該等藥效動力學標記物基因選自由IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、HERC5、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPST1、IFIT3、LY6E、OAS2、PLSCR1、SIGLECl、USP18、RTP4和DNAPTP6組成之群組。至少4個基因可以適當地是IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2。「I型干擾素受體」較佳的是干擾素-α/β受體（IFNAR）。

例如，I型干擾素受體抑制劑可以是抑制I型IFN活性（藉由抑制受體）的抗體或其抗原結合片段。合適的抗體或其抗原結合片段（其抑制I型IFN活性）的實例係干擾素-α/β受體（IFNAR）拮抗劑。I型干擾素受體抑制劑可以是抑制I型IFN活性的抗體或其抗原結合片段。另外地或可替代地，I型干擾素受體抑制劑可以是I型干擾素受體的小分子抑制劑（例如，用於I型干擾素受體活性的藥理學抑制）。

IFNAR1抑制劑可以是對IFNAR1具有特異性的人單株抗體。IFNAR1抑制劑可以是對IFNAR1具有特異性的經修飾的IgG1類人單株抗體。

抗體可以包含含有SEQ ID NO: 3的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區1（HCDR1）。抗體可以包含含有SEQ ID NO: 4的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區2（HCDR2）。抗體可以包含含有SEQ ID NO: 5的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區3（HCDR3）。抗體可以包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:的輕鏈可變區互補決定區1（LCDR1）抗體可以包含含有胺基酸序列SEQ ID NO: 7的輕鏈可變區互補決定區2（LCDR2）。抗體可以包含含有胺基酸序列SEQ ID NO: 8的輕鏈可變區互補決定區3（LCDR3）。

抗體可以包含含有SEQ ID NO: 1的胺基酸序列的人重鏈可變區。抗體可以包含含有SEQ ID NO: 2的胺基酸序列的人輕鏈可變區。抗體可以包含含有SEQ ID NO: 9的胺基酸序列的人輕鏈恒定區。抗體可以包含含有SEQ ID NO: 10的胺基酸序列的人重鏈恒定區。抗體可以在Fc區包含L234F的胺基酸取代，如由Kabat中所示的EU索引進行編號，並且其中與未經修飾的抗體相比，所述抗體對至少一種Fc配體表現出降低的親和力。抗體可以包含含有SEQ ID NO: 11的胺基酸序列的人重鏈。抗體可以包含含有SEQ ID NO: 12的胺基酸序列的人輕鏈。

抗體可以包含：(a) 包含SEQ ID NO: 3的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區1（HCDR1）；(b) 包含SEQ ID NO: 4的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區2（HCDR2）；(c) 包含SEQ ID NO: 5的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區3（HCDR3）；(d) 包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6的輕鏈可變區互補決定區1（LCDR1）；(b) 包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7的輕鏈可變區互補決定區2（LCDR2）；(c) 包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8的輕鏈可變區互補決定區3（LCDR3）。

抗體可以包含 (a) 包含SEQ ID NO: 11的胺基酸序列的人重鏈；和 (b) 包含SEQ ID NO: 12的胺基酸序列的人輕鏈。

IFNAR1抑制劑可以是阿尼魯單抗或其功能變體。 IFNAR1 抑制劑的投與劑量和方法

IFNAR1抑制劑可以藉由靜脈內或皮下投與。IFNAR1抑制劑可以按120 mg至1000 mg的劑量投與。IFNAR1抑制劑可以每4週（Q4W）以約300 mg的劑量靜脈內投與給受試者。IFNAR1抑制劑可以每4週（Q4W）以約900 mg的劑量靜脈內投與給受試者。IFNAR1抑制劑可以每週以約120 mg的劑量皮下投與給受試者。

IFNAR1抑制劑可能已經靜脈內或皮下投與給受試者。IFNAR1抑制劑可能已經按120 mg至1000 mg的劑量投與給受試者。

IFNAR1抑制劑可能已經每4週（Q4W）以約300 mg的劑量靜脈內投與給受試者。IFNAR1抑制劑可能已經每4週（Q4W）以約900 mg的劑量靜脈內投與給受試者。IFNAR抑制劑可能已經每週以約120 mg的劑量皮下投與給受試者。

方法可以包括向受試者投與靜脈內劑量的阿尼魯單抗或其功能變體。靜脈內劑量可以是 ≥ 300 mg阿尼魯單抗或其功能變體。靜脈內劑量可以是 ≤ 1000 mg。靜脈內劑量可以是約300 mg、約900 mg或約1000 mg。靜脈內劑量可以每四週（Q4W）投與。

方法可以包括投與皮下劑量的阿尼魯單抗或其功能變體。皮下劑量可以是＞ 105 mg和＜ 150 mg阿尼魯單抗或其功能變體。皮下劑量可以是 ≤ 135 mg阿尼魯單抗或其功能變體。皮下劑量可以是約120 mg。皮下劑量可以在單個投與步驟中投與。皮下劑量可以按6-8天的間隔投與。皮下劑量可以每週一次投與。皮下劑量的體積可以是約0.5至約1 ml。皮下劑量的體積可以是約0.8 ml。

IFNAR1抑制劑的劑量方案可以包括：包含x3靜脈內900 mg劑量Q4W的第一強化方案（IR），隨後是基本方案（BR），即 a) 每週皮下120 mg劑量，或 b) 靜脈內300 mg劑量Q4W（或 a) 和 b) 的混合）。IFNAR1抑制劑可以是阿尼魯單抗或其功能變體。劑量方案可以包括：包含x6靜脈內900 mg劑量Q4W的第一強化方案（IR），隨後是基本方案（BR），即 a) 每週皮下120 mg劑量，或 b) 靜脈內300 mg劑量Q4W（或 a) 和 b) 的混合）。劑量方案可以包括：包含x6皮下1150 mg劑量Q4W的第一強化方案（IR），隨後是基本方案（BR），即 a) 每週皮下120 mg劑量，或 b) 靜脈內300 mg劑量Q4W（或 a) 和 b) 的混合）。IFNAR1抑制劑可以是阿尼魯單抗或其功能變體。

方法可以包括靜脈內投與靜脈內劑量的IFNAR1抑制劑（例如針對受試者的阿尼魯單抗或其功能變體）。靜脈內劑量可以是 ≥ 300 mg的IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）。靜脈內劑量可以是 ≤ 1000 mg的IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）。靜脈內劑量可以是900 mg至1000 mg的IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）。靜脈內劑量可以是＞ 300 mg的IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）。靜脈內劑量可以是約300 mg、約900 mg或1000 mg的IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）。靜脈內劑量可以是300 mg、900 mg或1000 mg的IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）。靜脈內劑量可以約每四週（Q4W）投與。靜脈內劑量可以約每月投與。可以使用輸液泵在最少30分鐘內投與300 mg IV劑量的劑量。可以使用輸液泵在最少60分鐘內投與900 mg IV劑量的劑量。阿尼魯單抗300 mg IV劑量可作為2 ml小瓶提供，濃度為150 mg/mL。

方法可以包括皮下投與皮下劑量的阿尼魯單抗或其功能變體。皮下劑量可在靜脈內投與靜脈內劑量之後、之前或其間投與。皮下劑量可以是＞ 105 mg和＜ 150 mg阿尼魯單抗或其功能變體。皮下劑量可以是 ≤ 135 mg阿尼魯單抗或其功能變體。皮下劑量可以是約120 mg阿尼魯單抗或其功能變體。皮下劑量可以在單個投與步驟中投與。皮下劑量可以按6-8天的間隔投與。皮下劑量可以每週一次投與。皮下劑量的體積可以是0.5 ml至1 ml。皮下劑量的體積可以是0.5 ml至1.0 ml。皮下劑量的體積可以是約0.8 ml。皮下劑量的體積可以是0.8 ml。皮下劑量可以是約1150 mg（例如1155 mg或1150 mg）阿尼魯單抗或其功能變體。皮下劑量的體積可以是約8 ml。皮下劑量的體積可以是約7.7 ml。

方法可以包括向受試者投與第一劑量的IFNAR1抑制劑，隨後是第二劑量的IFNAR1抑制劑，其中該第一劑量高於該第二劑量。可以靜脈內投與第一劑量。第一劑量可以是＞ 300 mg。第一劑量可以是 ≤ 1000 mg。第一劑量可以是約900 mg。第一劑量可以Q4W投與。在向受試者投與第二劑量之前，可以向受試者投與第一劑量3次。在向受試者投與第二劑量之前，可以向受試者投與第一劑量6次。在投與第二劑量之前，可以每4週投與第一劑量，持續12週。在投與第二劑量之前，可以每4週投與第一劑量，持續24週。可以皮下投與第一劑量。第一劑量可以是約1150 mg或1150 mg。第一劑量可以Q4W投與。在向受試者投與第二劑量之前，可以向受試者投與第一劑量3次。在向受試者投與第二劑量之前，可以向受試者投與第一劑量6次。在投與第二劑量之前，可以每4週投與第一劑量，持續12週。在投與第二劑量之前，可以每4週投與第一劑量，持續24週。靜脈內劑量可作為強化劑量方案（IR）的一部分投與，其中在IR期間投與的IFNAR1抑制劑的總劑量在12週至24週時間段內為2.7 g至81 g，視需要為72.9 g。IR可以包括投與SC劑量的IFNAR1抑制劑，其等效於IV劑量900 mg至1000 mg Q4W。

可以皮下投與第二劑量。第二劑量可以是＞ 105 mg並且 ≤ 135 mg並且皮下投與。第二劑量可以是約120 mg並且皮下投與。第二劑量可以每週一次投與。

可以靜脈內投與第二劑量。可以每月投與第二劑量。可以Q4W投與第二劑量。第二劑量可以是 ≥ 300 mg。第二劑量可以是 ≤ 1000 mg並且靜脈內投與。第二劑量可以是約300 mg並且靜脈內投與。劑量可以是約900 mg並且Q4W靜脈內投與，其中第二劑量係QW皮下投與約120 mg。劑量可以是約900 mg並且Q4W靜脈內投與，其中第二劑量係Q4W靜脈內投與約300 mg，視需要其中在向患者投與第二劑量之前向受試者投與第一劑量至少3次，視需要其中在向患者投與第二劑量之前向受試者投與第一劑量至少6次。第二劑量可以投與至少一年。

方法可以包括投與單位劑量或藥物組成物，該單位劑量或藥物組成物包含約105 mg、110 mg、115 mg、120 mg、125 mg、130 mg、135 mg、140 mg、145 mg、150 mg、155 mg、160 mg、165 mg、170 mg、175 mg、180 mg、185 mg、190 mg、195 mg、200 mg、205 mg、210 mg、215 mg、220 mg、225 mg、230 mg、235 mg、240 mg、245 mg、250 mg、255 mg、260 mg、265 mg、270 mg、275 mg、280 mg、285 mg、290 mg、300 mg、305 mg、310 mg、800 mg、805 mg、810 mg、820 mg、825 mg、830 mg、835 mg、840 mg、845 mg、850 mg、855 mg、860 mg、865 mg、870 mg、875 mg、880 mg、885 mg、890 mg、895 mg、890 mg、900 mg、905 mg、910 mg、915 mg、920 mg、925 mg、930 mg、935 mg、940 mg、945 mg、950 mg、955 mg、960 mg、965 mg、970 mg、975 mg、980 mg、985 mg、990 mg、1000 mg、1050 mg、1010 mg、1020 mg、1025 mg、1030 mg、1035 mg、1040 mg、1045 mg、1050 mg、1055 mg、1060 mg、或1065 mg的IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）。

受試者可以是治療前I型干擾素刺激的基因標記（IFNGS）測試高的患者。方法可以包括將受試者鑒定為治療前IFNGS測試高的患者。

許多患有SLE的患者接受皮質類固醇（糖皮質激素、口服皮質類固醇、OCS）。然而，皮質類固醇與器官損傷相關聯。阿尼魯單抗允許SLE患者中的皮質類固醇（糖皮質激素）逐漸減量（類固醇節制）。治療方法或方法可以包括向受試者投與皮質類固醇，視需要其中該皮質類固醇為口服皮質類固醇。方法可以包括逐漸減量投與給受試者的皮質類固醇的劑量（類固醇節制）。方法可以包括投與第一劑量的皮質類固醇並且隨後投與第二劑量的皮質類固醇，其中該第二劑量的皮質類固醇低於該第一劑量的皮質類固醇。第二劑量的皮質類固醇可以是約7.5 mg強體松等效劑量或更小。第二劑量的皮質類固醇可以是5 mg強體松等效劑量或更小。方法或治療方法可以包括每天一次投與第二劑量的皮質類固醇。皮質類固醇的第一劑量可以是約10 mg強體松等效劑量。方法可以包括將投與給患者的皮質類固醇的劑量從每天10 mg或更多逐漸減量至每天小於10 mg。方法或治療方法可以包括每天一次投與第二劑量的皮質類固醇。方法可以允許持續數週投與降低劑量的皮質類固醇。可以投與皮質類固醇的第二劑量至少24週。可以投與皮質類固醇的第二劑量至少28週。 類固醇節制

方法可以包括在受試者中進行類固醇節制，其中投與給受試者的類固醇的劑量從基線時節制前劑量逐漸減量至節制後劑量。節制後劑量可以是 ≤ 7.5 mg/天強體松或強體松等效劑量。節制前劑量可以是20 mg/天強體松或強體松等效劑量。類固醇可以包括糖皮質激素。類固醇可以包括口服糖皮質激素。類固醇可以選自由以下組成之群組：氫化可的松、莫米松、氟替卡松、醋酸氟輕鬆、氟輕鬆、丙酮縮氟氫羥龍、環索奈德、布地奈德、倍氯米松、地夫可特、氟尼縮松、二丙酸倍氯米松、倍他米松、戊酸倍他米松、甲基普賴蘇穠、地塞米松、普賴蘇穠、皮質醇、曲安西龍、氯倍他索、丙酸氯倍他索、丁酸氯倍他索、可的松、皮質酮、氯可托龍、二羥基可的松、阿氯米松、安西奈德、戊酸二氟可龍、氟可龍、氟潑尼定、氟雄諾龍（fluandrenolone）、氟米龍、哈西奈德、烏倍他索、地索奈德、雙氟拉松、氟氫縮松、氟輕鬆醋酸酯、潑尼卡酯、去羥米松、氟普賴蘇穠、強體松、氮卓斯丁、地塞米松21-磷酸鹽、氟氫可的松、氟米松、氟輕鬆醋酸酯、鹵強體松、氫化可的松17-戊酸酯、氫化可的松17-丁酸酯、氫化可的松21-乙酸酯、普賴蘇穠、普賴蘇穠21-磷酸鹽、丙酸氯倍他索、醋酸曲安西龍、或其混合物。類固醇可以是強體松。 受試者

受試者可以是人受試者。受試者可以是成年受試者。受試者可以是I型IFN基因標記升高的患者。受試者可以是用劑量或單位劑量投與前I型干擾素刺激的基因標記（IFNGS）測試高的患者。受試者可以在全血中具有升高的基因IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2。方法可以包括將受試者鑒定為用劑量或單位劑量治療前IFNGS測試高的患者。方法可以包括測量受試者的全血中基因IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2的表現。方法可以包括藉由RT-PCR測量受試者的全血中基因IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2的表現。

受試者在使用IFNAR1抑制劑進行治療前可能患有中度至重度SLE。在使用IFNAR1抑制劑進行治療前，受試者可能對於使用一種或多種免疫調節劑進行治療而言係難治性的，或在使用一種或多種免疫調節劑治療期間或治療之後已經復發。在使用IFNAR1抑制劑進行治療前，受試者的SLEDAI-2K評分可能 ≥ 10（至少）。在使用IFNAR1抑制劑進行治療前，受試者的CLASI活動性評分可能 ≥ 10（至少10）。在使用IFNAR1抑制劑進行治療前，受試者可能的腫脹和壓痛關節計數 ≥ 6。

受試者可能患有由SLE的ACR分類標準（ACR 1997 [10]和/或EULAR/ACR 2019 [11]）定義的中度至重度SLE。 藥物組成物

本發明還關於一種用於在治療受試者的CLE之方法中使用的藥物組成物，該方法包括向受試者皮下投與該藥物組成物，其中該藥物組成物包含一定劑量的阿尼魯單抗或其功能變體，其中該劑量＞ 105 mg並且＜ 150 mg。阿尼魯單抗或其功能變體的劑量可以是單位劑量（單位劑量形式、藥物單位劑量形式、藥物單位劑量）。功能阿尼魯單抗變體包括阿尼魯單抗的抗原結合片段以及阿尼魯單抗的抗體和免疫球蛋白衍生物。

在另一方面，本發明關於一種用於在治療受試者的SLE之方法中使用的藥物組成物，該方法包括向該受試者皮下投與該藥物組成物，其中該藥物組成物包含一定劑量的阿尼魯單抗或其功能變體，其中每週投與該藥物組成物在該受試者中提供如下的血漿濃度，該血漿濃度至少等效於每4週靜脈內投與300 mg阿尼魯單抗或其功能變體所提供的血漿濃度。每週投與劑量可在受試者中提供如下的血漿濃度，該血漿濃度約等效於每4週靜脈內投與400 mg的阿尼魯單抗或其功能變體所提供的血漿濃度。劑量可以是＜ 150 mg（即小於150 mg）阿尼魯單抗或其功能變體。劑量可以是＞ 105 mg（即大於105 mg）阿尼魯單抗或其功能變體。劑量可以是 ≤ 135 mg（即135 mg或更少）阿尼魯單抗或其功能變體。劑量可以是約120 mg阿尼魯單抗或其功能變體。劑量可以是120 mg阿尼魯單抗或其功能變體。

藥物組成物可以按6-8天的間隔投與。可以每週一次（QW）投與藥物組成物。藥物組成物可以在單個投與步驟中投與。劑量可以是120 mg阿尼魯單抗或其功能變體，並且治療方法可以包括每週一次（QW）在單個投與步驟中投與劑量。可以每週一次投與藥物組成物，持續至少約4週。可以每週一次投與藥物組成物，持續至少約8週。可以每週一次投與劑量或單位劑量，持續至少約12週。可以每週一次投與藥物組成物，持續至少約16週。可以每週一次投與藥物組成物，持續至少約20週。可以每週一次投與藥物組成物，持續至少約24週。可以每週一次投與藥物組成物，持續至少約28週。可以每週一次投與藥物組成物，持續至少約32週。可以每週一次投與藥物組成物，持續約8週。藥物組成物可以在單一皮下投與步驟中具有允許其適於輸送的體積。藥物組成物的體積可以是約0.5 ml至約1 ml。藥物組成物的體積可以小於1 ml。藥物組成物的體積可以是約0.8 ml。

藥物組成物的投與能以每ml血漿 ≥ 10 µg（即10 μg或更多）阿尼魯單抗或其功能變體（即血漿濃度 ≥ 10 µg/ml）在患者中提供阿尼魯單抗或其功能變體的血漿濃度。投與藥物組成物可以在受試者中提供約10-100 µg/ml血漿濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與藥物組成物可以在受試者中提供約20-80 µg/ml血漿濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與藥物組成物可以在受試者中提供約30-70 µg/ml血漿濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與藥物組成物可以在受試者中提供 ≥ 20 µg/ml（即20 μg/ ml或更高）谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與藥物組成物可以在受試者中提供 ≥ 30 µg/ml（即30 μg/ ml或更高）谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與藥物組成物可以在受試者中提供 ≥ 40 µg/ml（即40 μg/ ml或更高）谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與藥物組成物可以在受試者中提供約20-100 µg/ml谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與藥物組成物可以在受試者中提供約30-80 µg/ml谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與藥物組成物可以在受試者中提供約40-70 µg/ml谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。

藥物組成物可以在受試者中提供如下的治療效果，該治療效果至少等效於藉由投與每四周一次（Q4W）投與300 mg靜脈內劑量的阿尼魯單抗或其功能變體所提供的治療效果。藥物組成物可在受試者中提供如下的阿尼魯單抗或其功能變體的穀濃度，該穀濃度大於藉由每4週一次（Q4W）投與300 mg靜脈內劑量的阿尼魯單抗或其功能變體所提供的阿尼魯單抗或其功能變體的穀濃度。阿尼魯單抗或其功能變體可以包含在藥物組成物中。藥物組成物可以包含約150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、約25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑。藥物組成物可以包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體。藥物組成物可以包含50 mM離胺酸HCl。藥物組成物可以包含130 mM海藻糖二水合物。藥物組成物可以包含0.05%聚山梨酯80。藥物組成物可以包含25 mM組胺酸/組胺酸HCl。藥物組成物可以包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體、50 mM離胺酸HCl、130 mM海藻糖二水合物、0.05%聚山梨酯80和25 mM組胺酸/組胺酸HCl。

藥物組成物可以包含約150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、約25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑。藥物組成物可以包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體。藥物組成物可以包含50 mM離胺酸HCl。藥物組成物可以包含130 mM海藻糖二水合物。藥物組成物可以包含約150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、約25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑。藥物組成物可以包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體。藥物組成物可以包含50 mM離胺酸HCl。藥物組成物可以包含130 mM海藻糖二水合物。藥物組成物可以包含0.05%聚山梨酯80。藥物組成物可以包含25 mM組胺酸/組胺酸HCl。藥物組成物可以包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體、50 mM離胺酸HCl、130 mM海藻糖二水合物、0.05%聚山梨酯80和25 mM組胺酸/組胺酸HCl。裝置

本發明還關於一種注射裝置，該注射裝置包含用於在本發明之方法中使用的藥物組成物。

注射裝置中的藥物組成物可以包含＞ 105 mg（即大於105 mg）並且＜ 150 mg（即小於150 mg）阿尼魯單抗或其功能變體。注射裝置中的藥物組成物可以包含約120 mg阿尼魯單抗或其功能變體。注射裝置中的藥物組成物可以包含120 mg阿尼魯單抗或其功能變體。注射裝置中的藥物組成物中阿尼魯單抗或其功能變體的濃度可以是150 mg/ml。注射裝置中的藥物組成物的體積可以是至少約0.8 ml。藥物組成物的體積可以是約0.8 ml。

注射裝置中的藥物組成物可以包含約150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、約25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑。注射裝置中的藥物組成物可以包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體。注射裝置中的藥物組成物可以包含50 mM離胺酸HCl。藥物組成物可以包含130 mM海藻糖二水合物。注射裝置中的藥物組成物可以包含約150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、約25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑。注射裝置中的藥物組成物可以包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體。藥物組成物可以包含50 mM離胺酸HCl。注射裝置中的藥物組成物可以包含130 mM海藻糖二水合物。注射裝置中的藥物組成物可以包含0.05%聚山梨酯80。注射裝置中的藥物組成物可以包含25 mM組胺酸/組胺酸HCl。注射裝置中的藥物組成物可以包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體、50 mM離胺酸HCl、130 mM海藻糖二水合物、0.05%聚山梨酯80和25 mM組胺酸/組胺酸HCl。

在另一方面，本發明關於一種注射裝置，該注射裝置包含用於在本發明之方法中使用的單位劑量。單位劑量可以包含＞ 105 mg（即至少105 mg）並且＜ 150 mg（即小於150 mg）阿尼魯單抗或其功能變體。單位劑量可以包含 ≤ 135 mg（即135 mg或更少）阿尼魯單抗或其功能變體。單位劑量可以包含約120 mg阿尼魯單抗或其功能變體。注射裝置中的單位劑量可以包含120 mg阿尼魯單抗或其功能變體。注射裝置中的單位劑量可基本上由＞ 105 mg並且＜ 150 mg阿尼魯單抗或其功能變體組成。注射裝置中的單位劑量可基本上由 ≤ 135 mg阿尼魯單抗或其功能變體組成。注射裝置中的單位劑量可基本上由約120 mg的阿尼魯單抗或其功能變體組成。注射裝置中的單位劑量中阿尼魯單抗或其功能變體的濃度可以是約150 mg/ml。注射裝置中的單位劑量的體積可以小於1 ml。注射裝置中的單位劑量的體積可以是約0.5 ml至約1 ml。單位劑量的濃度可以是約0.8 ml。單位劑量的體積可以是0.8 ml。注射裝置中的單位劑量可以包含約150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、約25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑的配製物。注射裝置中的單位劑量可以包含150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑的配製物。單位劑量包含25 mM組胺酸-HCL、130 mM海藻糖和0.05% w/v聚山梨酯80的配製物。配製物的pH可以是約5.9。

注射裝置可以是預填充式注射器（PFS）。注射裝置可以是帶附件的預填充式注射器（AFPS）。注射裝置可以是自動注射器（AI）。套組

在另一方面，本發明關於一種包含本發明之單位劑量和使用說明書的套組（kit），其中該使用說明書包含用於向受試者皮下投與IFNAR1抑制劑的說明書。

在另一方面，本發明關於一種包含用於本發明之用途的藥物組成物的套組，其中使用說明書包含用於向受試者皮下投與藥物組成物的說明書。

在另一方面，本發明關於包含本發明中任一項的注射裝置和使用說明書的套組，其中該使用說明書包含用於向受試者皮下投與單位劑量或藥物組成物的注射裝置的使用說明書。套組可以包含含有SARS-CoV-2疫苗的藥物組成物。

本發明之套組可以包含包裝，其中該包裝適配於容納注射裝置和使用說明書。使用說明書可附在注射裝置上。使用說明書可以包含投與＞ 105 mg並且＜ 150 mg阿尼魯單抗或其功能變體的說明書。使用說明書可以包含投與 ≤ 135 mg阿尼魯單抗或其功能變體的說明書。使用說明書可以包含投與120 mg阿尼魯單抗或其功能變體的說明書。使用說明書可以包含每4週投與120 mg阿尼魯單抗或其功能變體的說明書。使用說明書可以將受試者定義為患有I型IFN介導的疾病。使用說明書可以將受試者定義為患有自體免疫性疾病。說明書可以將受試者定義為患有SLE。說明書可以將受試者定義為患有中度至重度SLE。使用說明書可以是書面說明書。

使用說明書可指定注射裝置、單位劑量和/或藥物組成物用於治療SLE或用於根據本發明之方法使用。使用說明書包含每週投與120 mg阿尼魯單抗或其功能變體的說明書。使用說明書可指定本發明之單位劑量或藥物組成物用於治療可能已接受SARS-CoV-2疫苗的受試者。使用說明書可指定本發明之單位劑量或藥物組成物用於在本發明之任一方法中使用。使用說明書可指定本發明之方法已在III期臨床試驗中得到證明。 配製物

阿尼魯單抗或其功能變體可以包含在藥物組成物中。藥物組成物可以包含約150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、約25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑。藥物組成物可以包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體。藥物組成物可以包含50 mM離胺酸HCl。藥物組成物可以包含130 mM海藻糖二水合物。藥物組成物可以包含0.05%聚山梨酯80。藥物組成物可以包含25 mM組胺酸/組胺酸HCl。藥物組成物可以包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體、50 mM離胺酸HCl、130 mM海藻糖二水合物、0.05%聚山梨酯80和25 mM組胺酸/組胺酸HCl。

在美國專利10125195 B1中詳細描述了適於向受試者投與並包含阿尼魯單抗的穩定配製物，將該專利以其全文併入本文。定義 IFNAR 抑制劑 阿尼魯單抗

阿尼魯單抗（MEDI-546，anifro，ANI）係針對I型干擾素受體（IFNAR1）的亞基1的人免疫球蛋白G1 κ（IgG1κ）單株抗體（mAb）。阿尼魯單抗下調IFNAR傳訊並且抑制IFN誘導型基因的表現。與阿尼魯單抗有關的揭露可以發現於美國專利案號7662381和美國專利案號9988459中，將該等專利藉由引用以其全文併入本文。阿尼魯單抗的序列資訊提供在表1中。 [ 表 1] ：阿尼魯單抗序列

阿尼魯單抗VH（SEQ ID NO: 1）	EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYIFT NYWIAWVRQMPGKGLESMG IIYPGDSDIRYSPSFQGQVTISADKSITTAYLQWSSLKASDTAMYYCAR HDIEGFDYWGRGTLVTVSS
阿尼魯單抗VL（SEQ ID NO: 2）	EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC RASQSVSSSFFAWYQQKPGQAPRLLIY GASSRATGIPDRLSGSGSGTDFTLTITRLEPEDFAVYYC QQYDSSAITFGQGTRLEIK
HCDR1（SEQ ID NO: 3）	NYWIA
HCDR2（SEQ ID NO: 4）	IIYPGDSDIRYSPSFQG
HCDR3（SEQ ID NO: 5）	HDIEGFDY
LCDR1（SEQ ID NO: 6）	RASQSVSSSFFA
LCDR2（SEQ ID NO: 7）	GASSRAT
LCDR3（SEQ ID NO: 8）	QQYDSSAIT
輕鏈恒定區（SEQ ID NO: 9）	RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
重鏈恒定區（SEQ ID NO: 10）	ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
重鏈（SEQ ID NO: 11）	EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYIFTNYWIAWVRQMPGKGLESMGIIYPGDSDIRYSPSFQGQVTISADKSITTAYLQWSSLKASD TAMYYCARHD IEGFDYWGRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPS SSLGTQTYIC NVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTK PREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYK CKVSNKALPASIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKS LSLSPGK
輕鏈（SEQ ID NO: 12）	EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVS SSFFAWYQQK PGQAPRLLIY GASSRATGIPDRLSGSGSGT DFTLTITRLE PEDFAVYYCQ QYDSSAITFG QGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGT ASVVCLLNNF YPREAKVQWK VDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

「阿尼魯單抗」係如下免疫球蛋白，其包含分別為SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4和SEQ ID NO: 5的HCDR1、HCDR2和HCDR3（或其功能變體）；以及分別為SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 7和SEQ ID NO: 8的LCDR1、LCDR2和LCDR3（或其功能變體）。阿尼魯單抗係包含SEQ ID NO: 1的VH和SEQ ID NO: 2的VL的免疫球蛋白。

阿尼魯單抗的恒定區已經修飾，使得與未經修飾的抗體相比，阿尼魯單抗對至少一種Fc配體表現出降低的親和力。阿尼魯單抗係對IFNAR1具有特異性的經修飾的IgG類單株抗體，其在Fc區中包含L234F的胺基酸取代，如Kabat（1991, NIH出版91-3242, National Technical Information Service [國家技術資訊服務局], 斯普林菲爾德, 維吉尼亞州）中所示的EU索引所編號的。阿尼魯單抗係對IFNAR1具有特異性的經修飾的IgG類單株抗體，其在Fc區中包含L234F、L235E和/或P331S的胺基酸取代，如Kabat（1991, NIH出版91-3242, National Technical Information Service [國家技術資訊服務局], 斯普林菲爾德, 維吉尼亞州）中所示的EU索引所編號的。阿尼魯單抗係包含SEQ ID NO: 9的輕鏈恒定區的抗體。阿尼魯單抗係包含SEQ ID NO: 10的重鏈恒定區的抗體。阿尼魯單抗係包含SEQ ID NO: 9的輕鏈恒定區和SEQ ID NO: 10的重鏈恒定區的抗體。阿尼魯單抗係包含SEQ ID NO: 11的重鏈的抗體。阿尼魯單抗係包含SEQ ID NO: 12的輕鏈的抗體。阿尼魯單抗係包含SEQ ID NO: 11的重鏈和SEQ ID NO: 12的輕鏈的抗體。

阿尼魯單抗的功能變體係執行與阿尼魯單抗相同功能的序列變體。阿尼魯單抗的功能變體係與阿尼魯單抗結合相同靶標並具有與阿尼魯單抗相同的效應子功能的變體。功能阿尼魯單抗變體包括阿尼魯單抗的抗原結合片段以及阿尼魯單抗的抗體和免疫球蛋白衍生物。功能變體包括生物仿製藥和可互換產品。術語生物仿製藥和可互換產品由FDA和EMA定義。術語生物仿製藥係指在結構方面與批准的（例如經FDA批准的）生物產品（參考產品，例如阿尼魯單抗）高度相似，並且在藥物動力學、安全性和功效方面與參考產品沒有臨床上有意義的差異的生物產品。可以在人藥物動力學（暴露）和藥效動力學（反應）研究以及臨床免疫原性的評估中評估生物仿製藥是否存在臨床上有意義的差異。可互換產品係一種生物仿製藥，其預期在任何給定患者中產生與參考產品相同的臨床結果。

例如，參考（阿尼魯單抗）抗體的變體可以包含：當與SEQ ID NO: 3相比時具有最多2個胺基酸差異的重鏈CDR1；當與SEQ ID NO: 4相比時具有最多2個胺基酸差異的重鏈CDR2；當與SEQ ID NO: 5相比時具有最多2個胺基酸差異的重鏈CDR3；當與SEQ ID NO: 6相比時具有最多2個胺基酸差異的輕鏈CDR1；當與SEQ ID NO: 7相比時具有最多2個胺基酸差異的輕鏈CDR2；以及當與SEQ ID NO: 8相比時具有最多2個胺基酸差異的輕鏈CDR3；其中變體抗體與阿尼魯單抗的靶標（例如IFNAR）結合，並且較佳的是以相同親和力結合。

參考（阿尼魯單抗）抗體的變體可以包含：當與SEQ ID NO: 3相比時具有最多1個胺基酸差異的重鏈CDR1；當與SEQ ID NO: 4相比時具有最多1個胺基酸差異的重鏈CDR2；當與SEQ ID NO: 5相比時具有最多1個胺基酸差異的重鏈CDR3；當與SEQ ID NO: 6相比時具有最多1個胺基酸差異的輕鏈CDR1；當與SEQ ID NO: 7相比時具有最多1個胺基酸差異的輕鏈CDR2；以及當與SEQ ID NO: 8相比時具有最多1個胺基酸差異的輕鏈CDR3；其中變體抗體與阿尼魯單抗的靶標（例如IFNAR）結合，視需要以相同親和力結合。

當與相應的參考（阿尼魯單抗）抗體相比時，變體抗體可以在其CDR中具有總計最多5、4或3個胺基酸差異，條件係每個CDR存在最多2個（視需要最多1個）胺基酸差異。當與相應的參考（阿尼魯單抗）抗體相比時，變體抗體可以在其CDR中具有總計最多2個（視需要最多1個）胺基酸差異，條件係每個CDR存在最多2個胺基酸差異。當與相應的參考（阿尼魯單抗）抗體相比時，變體抗體可以在其CDR中具有總計最多2個（視需要最多1個）胺基酸差異，條件係每個CDR存在最多1個胺基酸差異。

當與相應的參考（阿尼魯單抗）抗體相比時，變體抗體可以在其框架區中具有總計最多5、4或3個胺基酸差異，條件係每個框架區存在最多2個（視需要最多1個）胺基酸差異。視需要，當與相應的參考（阿尼魯單抗）抗體相比時，變體抗體在其框架區中具有總計最多2個（視需要最多1個）胺基酸差異，條件係每個框架區存在最多2個胺基酸差異。視需要，當與相應的參考（阿尼魯單抗）抗體相比時，變體抗體在其框架區中具有總計最多2個（視需要最多1個）胺基酸差異，條件係每個框架區存在最多1個胺基酸差異。

變體抗體可以包含如本文所述之可變重鏈和可變輕鏈，其中：當與本文的重鏈序列相比時，該重鏈具有最多14個胺基酸差異（每個CDR中最多2個胺基酸差異，並且每個框架區中最多2個胺基酸差異）；並且當與本文的輕鏈序列相比時，該輕鏈具有最多14個胺基酸差異（每個CDR中最多2個胺基酸差異，並且每個框架區中最多2個胺基酸差異）；其中該變體抗體與參考（阿尼魯單抗）抗體結合相同的靶抗原（例如IFNAR），並且較佳的是以相同親和力結合。

變體重鏈或輕鏈可以被稱為參考重鏈或輕鏈的「功能等效物」。變體抗體可以包含如本文所述之可變重鏈和可變輕鏈，其中：當與本文的重鏈序列相比時，該重鏈具有最多7個胺基酸差異（每個CDR中最多1個胺基酸差異，並且每個框架區中最多1個胺基酸差異）；並且當與本文的輕鏈序列相比時，該輕鏈具有最多7個胺基酸差異（每個CDR中最多1個胺基酸差異，並且每個框架區中最多1個胺基酸差異）；其中該變體抗體與參考（阿尼魯單抗）抗體結合相同的靶抗原（例如IFNAR），並且視需要以相同親和力結合。 阿尼魯單抗的功能變體

阿尼魯單抗的功能變體包括藉由引用併入本文（表 2）的WO 2018/023976 A1中描述的抗體。 [ 表 2] ：抗 IFNAR 抗體序列

H15D10	19	VH	EVQLVQSGAE VKKPGESLRISC KGSGYTFT NYWVAWVRQM PGKGLESMGI IYPGDSDTRY SPSFQGHVTI SADKSISTAY	SEQ ID NO: 13
L8C3	21	VL	DIQMTQSPSSLSASLGDRVTITCRASQNVGNYLNWYQQKPGKAPKLLIYRASNLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQMEHAPPTFGQGTKVEIKR	SEQ ID NO: 14
L16C11	22	VL	EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVIGYYLAWYQQKPGQAPRLLIYSVSTLASGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYYRFPITFGQGTKVEIK	SEQ ID NO: 15
H19B7	20	VH	EVQLVQSGAE VKKPGESLRI SCKGSGYTFT NYWMAWVRQM PGKGLESMGI IYPSDSDTRY SPSFQGHVTI SADKSISTAY LQWSSLKASD TAMYYCARHD VEGYDYWGQG TLVTVSS	SEQ ID NO: 16

功能變體包括含有VH胺基酸序列SEQ ID NO: 13的抗體。功能變體包括含有VH胺基酸序列SEQ ID NO: 16的抗體。功能變體包括含有VL胺基酸序列SEQ ID NO: 14的抗體。功能變體包括含有VL胺基酸序列SEQ ID NO: 15的抗體。功能變體包括含有VL胺基酸序列SEQ ID NO: 16的抗體。功能變體包括含有VH序列SEQ ID NO: 13和VL胺基酸序列SEQ ID NO: 16的抗體。功能變體包括含有VH序列SEQ ID NO: 13和VL胺基酸序列SEQ ID NO: 15的抗體。功能變體包括含有VH序列SEQ ID NO: 16和VL胺基酸序列SEQ ID NO: 15的抗體。功能變體包括含有VH序列SEQ ID NO: 16和VL胺基酸序列SEQ ID NO: 14的抗體。

IFNAR抑制劑可以是包含VH胺基酸序列SEQ ID NO: 13的單株抗體。抗IFNAR抗體可以包含VH胺基酸序列SEQ ID NO: 16。抗IFNAR抗體可以包含VL胺基酸序列SEQ ID NO: 14。抗IFNAR抗體可以包含VL胺基酸序列SEQ ID NO: 15。抗IFNAR抗體可以包含VL胺基酸序列SEQ ID NO: 16。抗IFNAR抗體可以包含VH序列SEQ ID NO: 13和VL胺基酸序列SEQ ID NO: 16。抗IFNAR抗體可以包含VH序列SEQ ID NO: 13和VL胺基酸序列SEQ ID NO: 15。抗IFNAR抗體可以包含VH序列SEQ ID NO: 16和VL胺基酸序列SEQ ID NO: 15。抗IFNAR抗體可以包含VH序列SEQ ID NO: 16和VL胺基酸序列SEQ ID NO: 14。 QX006N

阿尼魯單抗和抗IFNAR抗體的功能變體包括藉由引用併入本文的CN 11327807中描述的QX006N抗體。 [ 表 3] ： QX006N 抗體序列

描述	SEQ ID NO	序列
QX006N（VH）	17	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSSYYMTWVRQAPGKGLEWVSVINVYGGTYYASWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREDVAVYMAIDLWGQGTLVTVSS
QX006N（VL）	18	AIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQSISNQLSWYQQKPGKAPKLLIYDASSLASGVPSRFSGSRSGTKFTLTISSLQPEDFATYYCLGIYGDGADDGIAFGGGTKVEIK
QX006N（HCDR1）	19	SYYMT
QX006N（HCDR2）	20	VINVYGGTYYASWAKG
QX006N（HCDR3）	21	EDVAVYMAIDL
QX006N（LCDR1）	22	QASQSISNQLS
QX006N（LCDR2）	23	DASSLAS
QX006N（LCDR3）	24	LGIYGDGADDGIA

IFNAR抑制劑可以是包含VH胺基酸序列SEQ ID NO: 17的單株抗體。抗IFNAR抗體可以包含VL胺基酸序列SEQ ID NO: 18。

QX006N係如下免疫球蛋白，其包含分別為SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 20和SEQ ID NO: 21的HCDR1、HCDR2和HCDR3（或其功能變體）；以及分別為SEQ ID NO: 22、SEQ ID NO: 23和SEQ ID NO: 23的LCDR1、LCDR2和LCDR3（或其功能變體）。QX006N係一種包含VH胺基酸序列SEQ ID NO: 17、VL胺基酸序列SEQ ID NO: 18的免疫球蛋白。 診所中的阿尼魯單抗

在8個盲法或開放標籤靜脈內（IV）和皮下（SC）研究中，已經評估了阿尼魯單抗的安全性：6項針對SLE患者的研究（研究05、研究04、研究1013、研究1145和研究08）、1項針對系統性硬化病（SSc）患者的研究（研究MI-CP180）、以及1項針對健康志願者的研究（研究06）（表4）。在該等研究中，兩個（研究08和06）採用SC阿尼魯單抗投與。兩項研究在進行中：1項針對SLE患者的研究（研究09）和1項針對狼瘡性腎炎（LN）患者的研究（研究07）。 [ 表 4] ：阿尼魯單抗臨床研究

III 期研究		受試者	投與	阿尼魯單抗劑量	CT.gov
研究05	TULIP II	SLE患者	IV	300 mg Q4W	NCT02446899
研究04	TULIP I	SLE患者	IV	300 mg Q4W	NCT02962960
研究09	長期擴展	SLE患者	IV	300 mg
II 期研究
研究1013	MUSE	SLE患者	IV	300mg或1000 mg Q4W	NCT01438489
研究1145	MUSE OLE		IV	300 mg	NCT01753193
研究08		SLE患者	SC		NCT02962960
研究07		LN患者			NCT02547922
I 期
研究MI-CP180		硬皮病患者	IV
研究06[12]		健康志願者	IV和SC	300 mg SC、300 mg IV或600 mg SC	NCT02601625

研究1013更詳細地描述於Furie等人 2017 [13]，將該文獻藉由引用以其全文併入本文。研究04更詳細地描述於Furie等人 2019 [14]，將該文獻藉由引用以其全文併入本文。研究05的結果展示於Morand等人 2020 [15]，將該文獻藉由引用以其全文併入本文。SLE中靜脈內阿尼魯單抗臨床功效的證據的完整概述提供於Tanaka等人, 2020 [16]，將該文獻藉由引用以其全文併入本文。 配製物

在美國專利10125195 B1中詳細描述了適於向受試者投與並包含阿尼魯單抗的穩定配製物，將該專利以其全文併入本文。

以下實例示例了本揭露之具體實施方式及其各種用途。闡述它們僅出於解釋目的並且不應以任何方式解釋為限制本揭露之範圍。 I 型 IFN 基因標記（ IFNGS ）

I型IFN被認為在SLE疾病發病機制中起重要作用，並且該途徑的抑制係由阿尼魯單抗靶向的。為了瞭解I型IFN表現與對抗IFN療法的反應之間的關係，有必要知道受試者的疾病是否由I型IFN活化所驅動。然而，直接測量I型IFN仍然是挑戰。因此，開發了基於轉錄物的標記物以評估靶蛋白過表現對一組特定的mRNA標記物的影響。該等標記物的表現很容易在全血中檢測到，並顯示出與SLE中患病組織（如皮膚）中的表現相關。SLE受試者的轉錄物評分的雙峰分佈支持定義IFN測試的高和低亞群（錯誤！未找到參考源）。I型IFN測試描述於WO 2011028933 A1中，將其藉由引用以其全文併入本文。I型IFN基因標記可用於鑒定具有I型IFN基因標記（IFNGS）測試高患者或IFNGS測試低患者的受試者。IFNGS測試測量受試者全血中與3個參考基因18S、ACTB和GAPDH相比的基因IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2的表現。測試結果係與預先確定的截止值進行比較的評分，該截止值將患者分為具有低水平或高水平IFN誘導型基因表現的2組（錯誤！未找到參考源）。

基因的表現可藉由RT-PCR測量。用於檢測基因的合適引物和探針可以在WO 2011028933中找到。用於測量IFNGS測試的基因表現的合適套組係QIAGEN therascreen ^®IFIGx RGQ RT-PCR套組（IFIGx套組），如Brohawn等人[17]所述，將該文獻藉由引用以其全文併入本文。 COVID-19 疫苗

COVID-19疫苗示例如下表5所示。 [ 表 5] ： COVID-19 疫苗

疫苗平台縮寫	疫苗平台說明	候選疫苗的類型	劑量數	時間表	投與途徑	開發者
IV	滅活病毒	CoronaVac；滅活SARS-CoV-2疫苗（vero細胞）	2	第0 + 14天	IM	北京科興中維生物技術有限公司（Sinovac Research and Development Co., Ltd）
IV	滅活病毒	滅活SARS-CoV-2疫苗（Vero細胞）	2	第0 + 21天	IM	國藥控股（Sinopharm）；
IV	滅活病毒	滅活SARS-CoV-2疫苗（Vero細胞），疫苗名稱BBIBP-CorV	2	第0 + 21天	IM	國藥控股（Sinopharm）；
VVnr	病毒載體（非複製）	ChAdOx1-S -（AZD1222）	1-2	第0 + 28天	IM	阿斯利康+牛津大學（AstraZeneca + University of Oxford）
VVnr	病毒載體（非複製）	重組新型冠狀病毒疫苗（腺病毒5型載體）	1	第0天	IM	康希諾生物有限公司（CanSino Biological Inc.）/北京生物技術研究所（Beijing Institute of Biotechnology）
VVnr	病毒載體（非複製）	吸入用重組COVID-19疫苗（腺病毒5型載體）（Ad5-nCoV-IH）	1	第0天	IH	康希諾生物有限公司（CanSino Biological Inc.）/北京生物技術研究所（Beijing Institute of Biotechnology）
VVnr	病毒載體（非複製）	Ad26.COV2.S	1-2	第0天或第0 + 56天	IM	楊森製藥（Janssen Pharmaceutical）
RNA	基於RNA的疫苗	mRNA-1273（Spikevax）	2	第0 + 28天	IM	莫德納公司（Moderna）+ 美國國家過敏和傳染病研究所（NIAID）
RNA	基於RNA的疫苗	BNT162b2（3 LNP-mRNA），也稱為「Comirnaty」	2	第0 + 21天	IM	輝瑞/生物科技（Pfizer/BioNTech）+ 複星醫藥（Fosun Pharma）
PS	蛋白質亞基	MVC-COV1901（刺突-2P蛋白+佐劑CpG 1018）	2	第0 + 28天	IM	高端疫苗生物製劑股份有限公司（Medigen Vaccine Biologics）+ 德納維製藥（Dynavax）+ 美國國家過敏和研究所（National Institute of Allergy and）
RNA	基於RNA的疫苗	mRNA-1273.351.	3	第0天或第0 + 28天	IM	莫德納公司（Moderna）+ 美國國家過敏和傳染病研究所（NIAID）

SARS-CoV-2疫苗包括以下：鼻內SARS-CoV-2疫苗（奧爾特免疫公司（Altimmune））、INO-4800（伊諾維奧製藥（Inovio Pharma）和北京艾棣維欣生物技術股份公司（Beijing Advaccine Biotechnology Company））、APN01（阿派朗生物製劑公司（APEIRON Biologics））、mRNA-1273疫苗（莫德納公司（Moderna）和疫苗研究中心）、核苷修飾的mNRA BNT162b2托茲奈米瑞（INN）（輝瑞-生物科技（Pfizer-BioNTech））、基於腺病毒的疫苗AZD1222（編碼SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的重組ChAdOx1腺病毒載體；牛津-阿斯利康（Oxford-AstraZeneca））、編碼SARS-CoV-2刺突蛋白抗原的Covishield（ChAdOx1_nCoV19）重組ChAdOx1腺病毒載體（印度血清研究所（Serum Institute of India））、SARS-CoV-2疫苗（Vero細胞）（滅活（lnCoV）（國藥控股（Sinopharm）/BIBP））、SARS-CoV-2疫苗（Vero細胞）（滅活（科興（Sinovac）））、編碼SARS-CoV-2刺突（S）蛋白的Ad26.COV2.S重組無複製能力的腺病毒26型（Ad26）載體疫苗（強生楊森製藥公司（Janssen Pharmaceuticals Companies of Johnson & Johnson））、基於衛星V人腺病毒載體的Covid-19疫苗（加馬列亞國家中心（The Gamaleya National Center））、Ad5-nCoV重組新型冠狀病毒疫苗（腺病毒5型載體）（康希諾生物公司（CanSinoBIO））、EpiVacCorona肽抗原疫苗（向量研究所，俄羅斯國家病毒學和生物技術研究中心（Vector State Research Centre of Viralogy and Biotechnology, Russia））、重組新型冠狀病毒疫苗（CHO）（中國智飛龍科馬（Zhifei Longcom））、SARS-CoV-2疫苗（滅活（Vero細胞）（中國醫學科學院醫學生物學研究所（IMBCAMS）））、滅活SARS-CoV-2疫苗（Vero細胞）（國藥控股/WIBP）、禽冠狀病毒傳染性支氣管炎病毒（IBV）疫苗（MIGDAL研究所）、改良的馬痘病毒疫苗TNX-1800（托尼克斯製藥公司（Tonix Pharmaceuticals））、基於SARS-CoV-2冠狀病毒的三聚體S蛋白（S-Trimer）的重組亞單位疫苗（三葉草製藥公司（Clover Pharmaceuticals））、口服重組冠狀病毒疫苗（瓦克薩特公司（Vaxart））、(i) 基於冠狀病毒的整個刺突基因或 (ii) 基於冠狀病毒蛋白的抗原部分的線性DNA疫苗（DNA技術應用公司（Applied DNA Sciences）和塔基斯生物技術公司（Takis Biotech））、SARS-Cov-2冠狀病毒疫苗NVX-CoV2373（諾瓦瓦克斯公司（Novavax））、SARS-Cov-2冠狀病毒疫苗NVX-CoV2373（諾瓦瓦克斯公司）、肌內疫苗INO-4700（GLS-5300）（伊諾維奧製藥和基因萬生命科學公司（GeneOne Life Science））及其組合。實例 1 ：阿尼魯單抗在活動性全身性紅斑狼瘡中的長期安全性和耐受性的隨機化安慰劑對照 3 期擴展試驗 概要目的

探索在完成TULIP試驗並參與安慰劑對照的3年擴展研究（CT.gov參考NCT02794285）的患者中阿尼魯單抗300 mg相對於安慰劑的長期安全性和耐受性。方法

患者在盲法擴展中每4週接受阿尼魯單抗300 mg或安慰劑。長期擴展（LTE）中的主要比較係在TULIP研究和LTE期間接受阿尼魯單抗300 mg或安慰劑的患者之間。對於罕見的安全性事件，比較還包括在TULIP研究或LTE期間接受任何劑量的阿尼魯單抗的患者。當暴露不同時，每100患者年調整暴露速率（EAIR）。結果

在LTE期間，阿尼魯單抗的嚴重不良事件（SAE）發生率在數值上低於安慰劑（8.5相對於11.2），包括導致停用研究產品的AE（2.5相對於3.2）。非機會性嚴重感染的發生率在兩組之間相當（3.7相對於3.6）。阿尼魯單抗的COVID相關AE（包括無症狀感染）發生率與安慰劑相比更高（10.2相對於6.3）。令人驚訝的是，在完全接種疫苗的個體中沒有發生COVID相關AE，包括SAE。惡性腫瘤和重大急性心血管事件的發生率較低，且阿尼魯單抗和安慰劑之間相當。與安慰劑相比，阿尼魯單抗治療與更低的累積糖皮質激素使用和更大的SLEDAI-2K平均改善相關聯。結論

這項LTE研究代表了迄今為止在SLE中進行的最長的安慰劑對照臨床試驗。在LTE中沒有發現新的安全性發現，這支持了阿尼魯單抗對接受標準療法的中度至重度SLE患者的有利受益風險概況。完全接種疫苗後，患者未出現COVID AE。介紹

本文報告了首次在SLE中進行的長期安慰劑對照試驗的結果，以表徵在標準療法後仍患有中度至重度SLE的患者中靜脈內阿尼魯單抗相對於安慰劑的安全性和耐受性。為了有資格參加這項安慰劑對照的長期擴展（LTE）研究（NCT02794285），患者必須在52週的雙盲治療期內完成3期TULIP試驗（NCT02446912或NCT02446899）。鑒於在這項全球多中心擴展研究最後一年出現的COVID-19大流行情況，這也是第一份關於在COVID-19大流行的疫苗接種前後時期研究性生物藥在SLE中的安全性特徵的報告。方法 研究設計

這項研究報告了一項為期3年、3期、隨機化、雙盲、安慰劑對照的LTE研究（15），該研究在24個國家的176個研究地點、在完成3期TULIP試驗（TULIP-1：NCT02446912或TULIP-2：NCT02446899）之一的52週雙盲治療期的患者中進行[19,20]。要求患者在TULIP-1或TULIP-2隨機化時患有中度至重度SLE，並在再次同意後允許參與擴展研究；在TULIP試驗的雙盲治療期結束時開始LTE（圖 1）。在擴展研究入組時，先前接受阿尼魯單抗300 mg治療的患者仍使用盲法阿尼魯單抗300 mg；先前在TULIP-1中接受阿尼魯單抗150 mg治療的患者改用盲法阿尼魯單抗300 mg；並且先前隨機分配到安慰劑的患者藉由互動式語音/網路響應系統演算法以1:1重新隨機分配到盲法阿尼魯單抗300 mg或安慰劑，以給出約4:1的最終阿尼魯單抗300 mg與安慰劑的比率。

對於主要安全性，主要比較組係在為期3年的LTE研究期間在TULIP和LTE中都接受阿尼魯單抗300 mg的患者（「LTE阿尼魯單抗300 mg」）與在同一時間範圍內接受安慰劑的患者（「LTE安慰劑」，圖 1）。對於罕見的安全性事件（例如惡性腫瘤、重大急性心血管事件），使用4年TULIP和LTE期間的數據，並且主要比較組係任何阿尼魯單抗暴露的患者（「所有阿尼魯單抗」組）與任何安慰劑暴露的患者（「所有安慰劑」組；圖 1）。隨機分配到TULIP中安慰劑然後LTE中阿尼魯單抗300 mg的患者的數據包括在LTE中第一劑阿尼魯單抗後的「所有阿尼魯單抗」組中。由於阿尼魯單抗150 mg不是SLE的推薦劑量，因此從TULIP-1中阿尼魯單抗150 mg改用LTE中300 mg劑量的患者被納入所有阿尼魯單抗組中，並且僅在該組的上下文中進行描述，以便進行本分析。

對於功效比較，包括疾病活動性和類固醇使用，4年TULIP和LTE期間的主要比較組係在TULIP研究中接受阿尼魯單抗300 mg或安慰劑並在整個LTE中繼續接受相同治療的患者（分別為「聯合阿尼魯單抗300 mg」與「聯合安慰劑」組）。請注意，該等組與LTE阿尼魯單抗300 mg和LTE安慰劑組之間的關鍵差異在於分析的時間範圍（TULIP和LTE：1-4年，僅LTE：2-4年）。

患者在LTE開始後（在TULIP研究中最後一次訪視之後）每4週靜脈內接受阿尼魯單抗300 mg或安慰劑，總共至多39劑。在LTE的156週治療期（在第152週的最後一劑研究產品）之後，患者繼續研究8週，以完成最後一劑後的12週安全性跟蹤期。這項研究係根據赫爾辛基宣言（Declaration of Helsinki）和國際協調會議良好臨床實踐指南（International Conference on Harmonisation Guidance for Good Clinical Practice）的原則進行的。所有患者均提供知情同意書，並且該研究得到了倫理委員會或機構審查委員會的批准。患者

參與LTE的患者必須完成TULIP-1或TULIP-2的52週治療。TULIP試驗的納入和排除標準的全部細節已在前面進行了描述[19,20]，並在下面簡要描述。擴展研究旨在反映實際臨床實踐，允許研究人員根據臨床判斷增加或改變背景護理標準治療，包括免疫抑制劑和糖皮質激素。然而，不允許使用環磷醯胺、其他生物藥、靜脈內免疫球蛋白或靜脈內糖皮質激素。 TULIP 研究

對於TULIP研究中的納入標準，簡而言之，患者年齡在18-70歲之間，並且要求全身性紅斑狼瘡疾病活動性指數2000（SLEDAI-2K）評分 ≥ 6；臨床SLEDAI-2K評分 ≥ 4；不列顛群島狼瘡評估組2004（BILAG-2004）器官領域評分 ≥ 1個A項或2個B項；醫師總體評估（PGA）評分 ≥ 1（0-3分制）；抗核抗體、抗雙股DNA（抗dsDNA）或抗Smith抗體血清呈陽性；以及使用強體松或等效物（抗瘧藥、硫唑嘌呤、咪唑立賓、黴酚酸酯、黴酚酸或胺甲喋呤）中的至少一種進行持續穩定治療。 LTE 研究

為了納入LTE研究，患者必須在其中一項TULIP試驗中接受了阿尼魯單抗或安慰劑並完成52週的雙盲治療期，並且必須在參與任何方案相關程序之前提供書面知情同意書。如果患者具有研究人員認為會對研究產品評估、或患者安全性或研究結果的解釋造成干擾的任何情況，則將其排除在外；如果患者同時參與另一項非TULIP-1或TULIP-2的臨床研究，則將其排除在外。對於與伴隨用藥相關的排除標準，如果患者在最後60天內接受以下任何一項，則也將其排除在外：硫唑嘌呤＞ 200 mg/天，黴酚酸酯＞ 2.0 g/天，黴酚酸＞ 1.44 g/天，口服、皮下或肌內胺甲喋呤＞ 25 mg/週，或咪唑立賓＞ 150 mg/天。 安全性評估

在整個研究中記錄AE數據，並根據基於最後一劑投與的開始日期分類為治療期間或研究期間，不考慮係在TULIP試驗中還是在擴展研究中。治療期間發生的AE被定義為從第一劑研究治療的日期開始至最後一劑研究治療的日期加上28天或研究結束日期（以最早者為准）期間發生的AE。研究期間發生的AE被定義為從第一劑研究治療的日期開始到研究結束日期期間發生的AE。 LTE 研究期間的結核病篩查和監測

如果患者在LTE研究中隨機化時出現新的結核病QFT-G檢測結果陽性，則他們在隨機化後30天內、但在LTE中第二劑研究產品之前開始預防。在LTE中的每次訪視時監測每個患者，以確保不存在活動性結核病的體征或症狀、最近沒有與活動性結核病患者接觸、並且沒有潛伏性或活動性結核病的病史。由當地結核病專家對鑒定為患有潛伏性結核病的患者進行評估，以確認診斷和用於治療的當地護理標準。一旦確認潛伏性結核病，立即開始治療，並且在潛伏性結核病治療開始之前不投與研究產品。此外，新診斷為潛伏性結核病的患者必須同意完成當地推薦的潛伏性結核病療程才能繼續接受研究產品。 功效評估： SLEDAI-2K 、 PGA 、糖皮質激素、發作和 SDI

報告了在跟蹤期間在最後一劑後第0（TULIP基線）、24、52、64、76、88、104、128、156、180和208週以及第212和216週的SLEDAI-2K。報告了第0、24、52、64、76、88、104、128、156、180和208週的PGA。研究中的糖皮質激素劑量在每次訪視時收集，並且本文按TULIP和擴展期期間年份（基線和至第4年）報告。在第52、104、156和208週收集全身性紅斑狼瘡國際合作診所/美國風濕病學會損傷指數（SDI）總體評分。研究中的糖皮質激素劑量在每次訪視時收集，並且本文按TULIP和擴展期期間年份（基線和至第4年）報告。

使用改良的紅斑狼瘡中雌激素的安全性全國評估（SELENA）發作指數（包括SLEDAI-2K）對發作進行評估。輕度至中度發作被定義為以下中的至少一種：SLEDAI-2K比上次訪視增加 ≥ 3分但＜ 7分；盤狀、光敏性、深型、皮膚血管炎、大皰性狼瘡、鼻咽潰瘍、胸膜炎、心包炎、關節炎或SLE發熱中至少一種新的或更差的表現；或PGA比上次訪視增加 ≥ 1分，但PGA值 ≤ 2.5分。嚴重發作被定義為以下中的至少一種：SLEDAI-2K比上次訪視增加 ≥ 7分；中樞神經系統SLE、血管炎、腎炎、肌炎或溶血性貧血中至少一種新的或更差的表現；因SLE疾病活動性而住院治療；或PGA增加到＞ 2.5分。

對於中斷治療或失去跟蹤的患者，沒有對缺失的數據進行估算，除了缺失的SDI總體評分。在這種情況下，如果僅缺失「蛋白尿 ≥ 3.5 g/天」或「終末期腎病（不考慮透析或移植）」中的一項，則會計算評分。如果所描述的兩個項目都不存在或任何其他項目缺失，則SDI總體評分將設置為缺失。對於缺失的中間值和降低的評分兩者，基於最差觀察結果估算缺失的SDI評分。由於SDI總體評分不應出現遞減，項目水平降低將會用最差（最高）觀察結果向前填補（WOCF）。WOCF將適用於所有項目，包括間歇性缺失值（在停用研究產品之前）。首次SDI惡化的時間被定義為首次SDI惡化的日期減去首次投與研究產品的日期。如果患者沒有惡化，則在暴露時間結束時或第208週（以較早者為准）對SDI惡化時間進行刪失。 統計學分析

基線人口統計學和特徵按治療組呈現為描述性統計數據。AE藉由描述性統計數據進行總結，包括暴露調整的發病率（EAIR）和調整的累積比例。暴露計算為直到最後一劑治療日期+84天或研究中斷、死亡或撤回同意書日期中的較早者。COVID相關事件由基於大流行期間風險時間的事件發生率來描述。

SLEDAI-2K、SDI和PGA的觀察值和相對於基線的變化按訪視由描述性統計數據呈現。使用協方差分析來分析SLEDAI-2K中與基線相比的平均變化，包括基線值（連續）、治療組、訪視和隨機化分層因子（簡化為篩查時的因子I型IFN基因標記測試結果和基線時的糖皮質激素劑量）。對於糖皮質激素使用，按治療組和年份呈現了標準化曲線下面積（AUC）和按糖皮質激素劑量的患者比例，附帶匯總統計數據。對糖皮質激素使用進行敏感性分析，以排除由於未知結束日期而在TULIP研究基線時糖皮質激素劑量＞ 40 mg/天的患者。在隨機化前開始糖皮質激素的四名患者由於缺失結束日期而被排除在外，因為該等高劑量在整個研究中使用，從而誇大了結果。輕度至中度發作、重度發作和整體發作呈現為發作率/患者年。 EAIR 和事件發生率的定義

每100患者年的EAIR被定義為發生特定事件的患者數除以總暴露年×100。暴露時間被定義為從首次投與治療的日期起至死亡、治療結束加84天、或研究結束，以先到者為准。每100患者年的事件發生率被定義為發生事件的患者數除以大流行期間總風險時間（以年為單位）×100。風險時間被定義為從大流行開始日期起至死亡、治療結束加84天、或研究結束，以先到者為准。當僅報告治療期間發生的事件時，考慮結束期加28天而不是84天。 研究結果

主要結果係藉由不良事件（AE）、嚴重不良事件（SAE）（包括導致死亡的那些）、導致治療中斷的不良事件（DAE）和特別關注的不良事件（AESI）的發生率評估的長期安全性和耐受性。每次訪視都收集安全性資訊。探索性功效結果包括全身性紅斑狼瘡疾病活動性指數2000（SLEDAI-2K）、醫師總體評估（PGA）、糖皮質激素使用、發作發生率和嚴重程度、以及全身性紅斑狼瘡國際合作診所/美國風濕病學會損傷指數（SDI）總體評分。有關研究結果的更多資訊在補充方法中描述。 COVID-19 大流行

LTE於2016年6月30日開始，並在世界衛生組織於2020年3月11日宣佈的COVID-19大流行期間持續。大流行期間每位患者的總暴露計算如下： 總暴露 = 結束期 - 大流行開始日期 +1

如果患者接受了至少2劑任何批准的疫苗，並且符合相關時間段內標準COVID-19疫苗接種時間表，則認為患者已完全接種了COVID-19疫苗。結果患者

在TULIP研究中完成治療的639名患者中，547人參與了LTE，並被隨機分配接受至少一劑治療（圖 1）。257名患者繼續阿尼魯單抗300 mg（LTE阿尼魯單抗300 mg），67名患者從阿尼魯單抗150 mg過渡到300 mg。接受TULIP-1或TULIP-2中安慰劑的223名患者在LTE中按1:1重新隨機分配到阿尼魯單抗300 mg（n = 111）或安慰劑（n = 112，LTE安慰劑）。在LTE研究期間繼續構成主要安全性比較組的患者（即先前描述為LTE阿尼魯單抗300 mg（n = 257）和LTE安慰劑（n = 112）（圖 1））中，TULIP研究開始時的人口統計學和基線疾病特徵在組間通常平衡良好（表 6），並且相似比例的患者接受糖皮質激素或免疫抑制劑。對於繼續LTE的患者，如藉由平均（SD）SLEDAI-2K總體評分所測量的TULIP基線時疾病活動性評分在LTE阿尼魯單抗300 mg組中為11.2（3.7），在LTE安慰劑組中為11.3（3.6）。這與整個TULIP群體一致。 [ 表 6] ：在 LTE 研究中繼續治療的患者在 TULIP 基線時的人口統計學和 SLE 疾病特徵

特徵	LTE阿尼魯單抗300 mg （n = 257）	LTE安慰劑（n = 112）
年齡，平均值（SD），歲	43.4（12.0）	41.4（11.5）
性別，女性，n（%）	237（92.2）	103（92.0）
人種，n（%）白人黑人亞洲人其他
173（67.3）	77（68.8）
28（10.9）	11（9.8）
33（12.8）	10（8.9）
15（5.8）	11（9.8）
種族，西班牙裔或拉丁裔，n（%）	54（21.0）	28（25.0）
地理區域，n（%）美國/加拿大歐洲拉丁美洲亞太地區其他（世界其他地區）	98（38.1）	44（39.3）
90（35.0）	41（36.6）
33（12.8）	15（13.4）
31（12.1）	8（7.1）
5（1.9）	4（3.6）
從初始SLE診斷到隨機化的時間，月中值（範圍）	92.0（0–555）	80.5（6–503）
SLEDAI-2K 平均值（SD）評分 ≥ 10，n（%）	11.2（3.7）	11.3（3.6）
184（71.6）	80（71.4）
PGA評分，平均值（SD）	1.8（0.4）	1.8（0.4）
SDI總體評分，平均值（SD）	0.6（1.1）	0.6（0.9）
I型IFNGS高，n（%）	206（80.2）	93（83.0）
ANA陽性，n（%）	229（89.1）	99（88.4）
抗dsDNA陽性，n（%）	113（44.0）	38（33.9）
異常（低）補體C3，n（%）	90（35.0）	36（32.1）
異常（低）補體C4，n（%）	56（21.8）	19（17.0）
基線SLE治療
糖皮質激素（強體松或等效物），n（%）	208（80.9）	92（82.1）
抗瘧藥，n（%）	171（66.5）	83（74.1）
硫唑嘌呤，n（%）	42（16.3）	18（16.1）
胺甲喋呤，n（%）	45（17.5）	26（23.2）
黴酚酸酯，n（%）	37（14.4）	14（12.5）
NSAID，n（%）	27（10.5）	14（12.5）

抗 dsDNA ，抗雙股 DNA ； ANA ，抗核抗體； BILAG-2004 ，不列顛群島狼瘡評估組 2004 ； C3 ，補體 3 ； C4 ，補體 4 ； IFNGS ，干擾素基因標記； LTE ，長期擴展； NSAID ，非甾體抗炎藥； PGA ，醫師總體評估； SD ，標準差； SDI ，全身性紅斑狼瘡國際合作診所 / 美國風濕病學會損傷指數（ Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology Damage Index ）； SLE ，全身性紅斑狼瘡； SLEDAI-2K ， SLE 疾病活動性指數 2000 。

在LTE阿尼魯單抗300 mg組的患者中，69.3%（178/257）完成了3年的擴展研究，而LTE安慰劑組的患者為48.2%（54/112）。最常報告的中斷原因係患者停藥和缺乏功效，與LTE阿尼魯單抗300 mg組相比，LTE安慰劑組中觀察到的百分比更高。八名患者因COVID大流行而中斷治療（LTE阿尼魯單抗300 mg組：n = 7 [2.7%]；LTE安慰劑組：n = 1 [0.9%]）。

在LTE阿尼魯單抗300 mg組的擴展研究期間，阿尼魯單抗的總暴露為683.5患者年，而LTE安慰劑組的安慰劑暴露為250.3患者年（表 7）。在TULIP研究和3年LTE中，所有劑量和所有組的總阿尼魯單抗暴露為1,568患者年。 [ 表 7] ：擴展研究中治療和跟蹤期間任何類別的 AE 、死亡和暴露調整的發病率

	LTE 阿尼魯單抗 300 mg （ n = 257 ）	LTE 安慰劑（ n = 112 ）
暴露 ^a	683.5 年	250.3 年
	n （ % ）	EAIR ^b （每 100 PY ）	n （ % ）	EAIR ^b （每 100 PY ）
任何AE	266（87.9）	33.1	94（83.9）	37.6
任何死亡結果的AE	3（1.2）	0.4	1（0.9）	0.4
導致治療中斷的任何AE	17（6.6）	2.5	8（7.1）	3.2
嚴重強度的任何AE	43（16.7）	6.3	13（11.6）	5.2
任何SAE（包括死亡結果的事件）	58（22.6）	8.5	28（25.0）	11.2
任何AESI	75（29.2）	11.0	24（21.4）	9.6
非機會性嚴重感染的任何AESI	25（9.7）	3.7	9（8.0）	3.6
帶狀皰疹的任何AESI	23（8.9）	3.4	7（6.3）	2.8
潛伏性結核病的任何AESI ^c	16（6.2）	2.3	2（1.8）	0.8
流感的任何AESI	15（5.8）	2.2	2（1.8）	0.8
主要不良心血管事件的任何AESI ^d	5（1.9）	0.7	3（2.7）	1.2
惡性腫瘤的任何AESI	2（0.8）	0.3	2（1.8）	0.8
過敏反應的任何AESI	0	0.0	0	0.0
機會性感染的任何AESI	0	0.0	3（2.7）	1.2
血管炎的任何AESI	0	0.0	0	0.0

AE ，不良事件； AESI ，特別關注的不良事件； CI ，置信區間； EAIR ，暴露調整的發病率； IFN ，干擾素； LTE ，長期擴展； PY ，患者年； SAE ，嚴重不良事件； SLE ，全身性紅斑狼瘡。 ^a 每位患者的暴露天數計算為（最後一劑治療的日期 +84 天、或研究中斷日期）中的較早者 - 第一劑治療的日期 +1 天。 ^b 每 100 患者年的 EAIR 被定義為發生特定事件的患者數除以總暴露年 ×100 。暴露時間被定義為從首次投與治療的日期起至死亡、治療結束加 84 天、或研究結束，以先到者為准。 ^c 潛伏性結核病被定義為 IFN-γ 釋放試驗呈陽性。沒有報告活動性結核病病例。 ^d 根據心血管事件裁決委員會。 安全性和耐受性

在1年TULIP研究期間，阿尼魯單抗在SLE中的安全性特徵已經發表（5,6）。關注LTE阿尼魯單抗300 mg組與LTE安慰劑組的比較，LTE阿尼魯單抗300 mg組中的任何AE（33.1相對於37.6）、任何SAE（包括死亡結果事件）（8.5相對於11.2）和任何DAE（2.5相對於3.2）的暴露調整的發病率（EAIR）均分別低於LTE安慰劑組（表 7）。無論是在TULIP研究還是LTE中，在接受任何劑量的阿尼魯單抗的患者（所有阿尼魯單抗組；n = 560）中產生的阿尼魯單抗的安全性特徵與接受阿尼魯單抗300 mg的患者在聯合TULIP和LTE數據集（聯合阿尼魯單抗300 mg組；n = 358）中產生的特徵相似（表 8）。 [ 表 8] ：第 0-216 週治療和跟蹤期間任何類別的 AE 、 SAE 、死亡、 AESI 和暴露調整的發病率 ^a

	所有阿尼魯單抗（ n = 560 ）	聯合阿尼魯單抗 300 mg （ n = 358 ）	所有安慰劑（ n = 360 ）
暴露 ^b	1568.0 年	1026.2 年	587.1 年
	n （ % ）	EAIR ^c （每 100 PY ）	n （ % ）	EAIR ^c （每 100 PY ）	n （ % ）	EAIR ^c （每 100 PY ）
任何AE	522（93.2）	33.3	338（94.4）	32.9	318（88.3）	54.2
任何死亡結果的AE	10（1.8）	0.6	5（1.4）	0.5	2（0.6）	0.3
導致治療中斷的任何AE	59（10.5）	3.8	35（9.8）	3.4	30（8.3）	5.1
嚴重強度的任何AE	102（18.2）	6.5	67（18.7）	6.5	46（12.8）	7.8
COVID-19感染的任何死亡	2（0.4）	0.1	1（0.3）	0.1	0	0.0
任何SAE（包括死亡結果的事件）	147（26.3）	9.4	92（25.7）	9.0	91（25.3）	15.5
任何AESI	180（32.1）	11.5	113（31.6）	11.0	61（16.9）	10.4
帶狀皰疹的任何AESI	75（13.4）	4.8	45（12.6）	4.4	13（3.6）	2.2
非機會性嚴重感染的任何AESI	55（9.8）	3.5	37（10.3）	3.6	29（8.1）	4.9
COVID-19的非機會性嚴重感染	9（1.6）	0.6	6（1.7）	0.6	0	0.0
流感的任何AESI	36（6.4）	2.3	20（5.6）	1.9	11（3.1）	1.9
潛伏性結核病的任何AESI ^d	27（4.8）	1.7	20（5.6）	1.9	4（1.1）	0.7
機會性感染的任何AESI	3（0.5）	0.2	1（0.3）	0.1	4（1.1）	0.7
過敏反應的任何AESI	1（0.2）	0.1	0	0.0	0	0.0
惡性腫瘤的任何AESI	12（2.1）	0.8	7（2.0）	0.7	4（1.1）	0.7
重大急性CV事件的任何AESI，包括MI	12（2.1）	0.8	6（1.7）	0.6	3（0.8）	0.5
血管炎的任何AESI	0	0.0	0	0.0	0	0.0

AE ，不良事件； AESI ，特別關注的不良事件； COVID-19 ， 2019 冠狀病毒病； CV ，心血管的； EAIR ，暴露調整的發病率； IFN ，干擾素； MI ，心肌梗塞； PY ，患者年； SAE ，嚴重不良事件； SLE ，全身性紅斑狼瘡 ^a 所呈現的數據綜合了 TULIP 試驗和擴展研究。 ^b 每位患者的暴露天數計算為（最後一劑治療的日期 +84 天、或研究中斷日期）中的較早者 - 第一劑治療的日期 +1 天。 ^c 每 100 患者年的 EAIR 被定義為發生特定事件的患者數除以總暴露年 ×100 。暴露時間被定義為從首次投與治療的日期起至死亡、治療結束加 84 天、或研究結束，以先到者為准。 ^d 潛伏性結核病被定義為 IFN-γ 釋放試驗呈陽性。沒有報告活動性結核病病例。

在LTE中按EAIR的最常見AE分別是LTE阿尼魯單抗300 mg和LTE安慰劑組中的鼻咽炎（9.7相對於5.5）、尿路感染（8.5相對於6.3）和上呼吸道感染（8.3相對於7.2）（表 9）。在同一組中，按EAIR最常報告的SAE類型屬於感染和侵擾的系統器官類別（4.3和4.7）。在LTE阿尼魯單抗300 mg和LTE安慰劑組中，任何死亡結果AE的EAIR均為0.4，包括阿尼魯單抗報告的三例感染死亡（一例COVID和兩例肺炎）和安慰劑報告的一例重大急性心血管事件（急性心肌梗塞）死亡（表 7）。從安慰劑改用阿尼魯單抗的組在LTE研究期間又有2例因COVID的死亡。考慮到四年中所有的阿尼魯單抗和安慰劑暴露，共有12例死亡，包括先前在TULIP試驗中報告的3例和上述在LTE期間發生的六例。該等死亡中10例發生在所有阿尼魯單抗組中，2例死亡在所有安慰劑組中，EAIR分別為0.6和0.3（表 8）。在因AE而中斷治療的LTE阿尼魯單抗300 mg和LTE安慰劑組患者中，每組報告DAE的患者不超過兩名（表 10）。

在擴展研究中，LTE阿尼魯單抗300 mg和LTE安慰劑組的AESI發生率均較低（表 7）。非機會性嚴重感染的AESI發生率（3.7相對於3.6）在治療組之間係相似的。LTE阿尼魯單抗300 mg組中的帶狀皰疹（HZ；3.4相對於2.8）、潛伏性結核病（2.3相對於0.8）和流感（2.2相對於0.8）的發生率在數值上高於LTE安慰劑組（表 7）。值得注意的是，潛伏性結核病被定義為IFN-γ釋放試驗呈陽性。兩個治療組均無活動性結核病病例，並且LTE阿尼魯單抗300 mg組中未報告機會性感染。當將TULIP期和LTE期一起考慮時，所有阿尼魯單抗組的HZ的總AESI發生率隨時間下降，並且在LTE期間低於TULIP試驗中第一年治療期間（基於風險時間的暴露調整的事件發生率：6.8[第1年]、5.7[第2年]、3.9[第3年]、和2.9[第4年]）。

為了全面考慮和包括最大暴露，在4年暴露期內報告了罕見AE（所有阿尼魯單抗：n = 560，總暴露1,568.0患者年；所有安慰劑：n = 360，總暴露587.1患者年）。在所有阿尼魯單抗組中觀察到機會性感染發生率（0.2相對於0.7）在數值上低於所有安慰劑組（0.2相對於0.7）（表 8）。在兩個治療組中都觀察到，惡性腫瘤（0.8相對於0.7）、過敏反應（0.1相對於0.0）和重大急性心血管事件（0.8相對於0.5）的發生率相對較低。在這項研究中，只有一名以上患者報告了非黑色素瘤皮膚癌：基底細胞癌和鱗狀細胞癌（各n = 2）。當將TULIP和LTE期間一起考慮時，用阿尼魯單抗治療的患者（所有阿尼魯單抗組）的任何SAE的發生率隨時間下降，並且在LTE期間低於TULIP試驗中第一年治療期間（5, 6）（n [%],基於風險時間的暴露調整的事件發生率：第1年，53 [11.8%]，13.1；第2年，49 [11.3%]，12.5；第3年，23 [5.9%]，6.4；和第4年，19 [5.6%]，6.1）。

在整個4年治療期內，2.6%（9/358）接受聯合阿尼魯單抗300 mg的患者中檢測到治療期出現的抗藥物抗體，沒有任何趨勢或模式表明與AE有任何關聯。 [ 表 9] ： LTE 治療期間的不良事件和事件發生率（按首選術語）

	LTE 阿尼魯單抗 300 mg （ n = 257 ）	LTE 安慰劑（ n = 112 ）
暴露 ^a	648.6 年	236.3 年
	n （ % ）	EAIR ^b （每 100 PY ）	n （ % ）	EAIR ^b （每 100 PY ）
任何不良事件	225（87.5）	34.7	91（81.3）	38.5
鼻咽炎	63（24.5）	9.7	13（11.6）	5.5
尿路感染	55（21.4）	8.5	15（13.4）	6.3
上呼吸道感染	54（21.0）	8.3	17（15.2）	7.2
支氣管炎	39（15.2）	6.0	8（7.1）	3.4
頭痛	27（10.5）	4.2	11（9.8）	4.7
鼻竇炎	23（8.9）	3.5	3（2.7）	1.3
帶狀皰疹	20（7.8）	3.1	7（6.3）	3.0
咽炎	20（7.8）	3.1	5（4.5）	2.1
關節痛	19（7.4）	2.9	9（8.0）	3.8
口腔皰疹	19（7.4）	2.9	5（4.5）	2.1
後背疼痛	18（7.0）	2.8	9（8.0）	3.8
咳嗽	18（7.0）	2.8	3（2.7）	1.3
腹瀉	18（7.0）	2.8	6（5.4）	2.5
輸注相關反應	17（6.6）	2.6	6（5.4）	2.5

EAIR ，暴露調整的發病率； LTE ，長期擴展； PY ，患者年。 ^a 暴露時間被定義為從首次投與治療的日期起至首次事件、死亡、治療結束加 84 天、或研究結束的日期，以先到者為准。 ^b 每 100 患者年的 EAIR 被定義為發生特定事件的患者數除以分析集中所有受試者在 LTE 期間的總暴露時間天數，乘以 36,525 。 [ 表 10] ： LTE 治療和跟蹤期間導致停用研究產品的不良事件和事件發生率（按首選術語） ^a

	LTE 阿尼魯單抗 300 mg （ n = 257 ）	LTE 安慰劑（ n = 112 ）
暴露 ^b	683.5 年	250.3 年
	n （ % ）	EAIR ^c （每 100 PY ）	n （ % ）	EAIR ^c （每 100 PY ）
任何DAE	17（6.6）	2.5	8（7.1）	3.2
COVID-19	2（0.8）	0.3	1（0.9）	0.4
肺炎	2（0.8）	0.3	0	0.0
帶狀皰疹後神經痛	2（0.8）	0.3	0	0.0
全身性紅斑狼瘡	2（0.8）	0.3	2（1.8）	0.8
自發性流產	1（0.4）	0.1	0	0.0
急性心肌梗塞	1（0.4）	0.1	0	0.0
慢性心臟衰竭	1（0.4）	0.1	0	0.0
慢性腎病	1（0.4）	0.1	0	0.0
帶狀皰疹	1（0.4）	0.1	0	0.0
輸注相關反應	1（0.4）	0.1	0	0.0
腸躁症候群	1（0.4）	0.1	0	0.0
潛伏性結核病	1（0.4）	0.1	0	0.0
胸膜積液	1（0.4）	0.1	0	0.0
腎損害	1（0.4）	0.1	0	0.0

AE ，不良事件； COVID-19 ， 2019 冠狀病毒病； DAE ，導致停用研究產品的不良事件； EAIR ，暴露調整的發病率； LTE ，長期擴展研究； PY ，患者年。 ^a 患者中多次出現首選術語的 AE 僅計算為一次。 ^b 暴露時間被定義為從首次投與治療的日期起至首次事件、死亡、治療結束加 84 天、或研究結束的日期，以先到者為准。 ^c 每 100 患者年的 EAIR 被定義為發生特定事件的患者數除以分析集中所有受試者在 LTE 期間的總暴露時間天數，乘以 36,525 。 COVID-19

前所未有的全球COVID-19大流行係在LTE研究的最後一年宣佈的，該研究藉由引入疫苗繼續進行。COVID-19大流行開始時在LTE中的患者中，所有阿尼魯單抗組（n = 325）和LTE安慰劑組（n = 64）的總治療暴露分別為227.7患者年和42.7患者年（表 11）。 [ 表 11] ：擴展研究治療和跟蹤期間的 COVID-19 相關 AE 和事件發生率

大流行開始時正在進行的患者數 ^a	所有阿尼魯單抗（ n = 325 ）	LTE 阿尼魯單抗 300 mg （ n = 201 ）	LTE 安慰劑（ n = 64 ）
COVID-19大流行期間的總暴露 ^b，患者年	227.7	143.5	42.7
	AE	SAE	死亡結果的AE	AE	SAE	死亡結果的AE	AE	SAE	死亡結果的AE
發生事件的患者，n（%）	33（10.2）	16（4.9）	3（0.9）	22（10.9）	10（5.0）	1（0.5）	4（6.3）	1（1.6）	0
風險時間 ^c	213.6	221.6	227.4	134.1	140.4	143.4	40.7	42.4	42.7
事件發生率 ^d（95% CI）	15.5 （10.6–21.7）	7.2 （4.1–11.7）	1.3 （0.3–3.9）	16.4 （10.3–24.8）	7.1 （3.4–13.1）	0.7 （0.02–3.9）	9.8 （2.7–25.1）	2.4 （0.1–13.1）	0.0 （0.00–8.6）

AE ，不良事件； CI ，置信區間； COVID-19 ， 2019 冠狀病毒病； LTE ，長期擴展； SAE ，嚴重不良事件。 ^a 如世界衛生組織宣佈的， COVID-19 大流行的開始日期為 2020 年 3 月 11 日。 ^b 每位患者在大流行期間的暴露計算為結束期 -COVID-19 大流行開始日期 +1 （其中結束期係最後一劑治療 +84 天、研究中斷、死亡或撤回同意書的日期中的較早者）。 ^c n （ % ）數據的總暴露。風險時間被定義為從 COVID-19 大流行開始日期起至首次事件日期或結束期（以先到者為准）的時間（包括開始日期和結束日期）。 ^d 每 100 患者年的事件發生率被定義為發生事件的患者數除以大流行期間總風險時間（以年為單位） ×100 。風險時間被定義為從大流行開始日期起至死亡、治療結束加 84 天、或研究結束，以先到者為准。當僅報告治療期間發生的事件時，考慮結束期加 28 天而不是 84 天

在擴展研究期間，與LTE安慰劑組相比，所有阿尼魯單抗組的COVID相關AE和SAE的事件發生率（基於大流行期間的風險時間）較高（分別為，AE：15.5相對於9.8；SAE：7.2相對於2.4）（表 11）。在所有阿尼魯單抗組中的33例COVID相關AE中，16例係嚴重的（16/33；[48.5%]）；LTE安慰劑組報告了一例SAE（1/4；25%）。關於總體COVID-AE嚴重程度，所有阿尼魯單抗組中的輕度、中度或重度病例的COVID AE發生頻率相同，且發生率高於更廣泛的所有安慰劑組。值得注意的是，無症狀陽性COVID檢測被認為係COVID相關AE。所有阿尼魯單抗組中的3例死亡發生在大流行的前6個月內（圖 2）。完全接種疫苗後，患者未出現COVID AE。阿尼魯單抗組中二十一名患者完全接種了COVID疫苗，安慰劑組中九名患者完全接種了疫苗。功效

在整個TULIP和擴展期內，在聯合阿尼魯單抗300 mg組（n = 358）與聯合安慰劑組（n = 178）中評估功效數據（SLEDAI-2K、PGA、糖皮質激素使用，發作率和SDI）。對於繼續LTE的患者，基線（從TULIP開始）平均（SD）SLEDAI-2K評分在聯合阿尼魯單抗300 mg組中為11.4（3.8），在聯合安慰劑組中為11.3（3.9）。在LTE開始時（第52週），兩組的平均（SD）評分分別為5.1（3.5）和6.0（4.1）。在LTE期間，與聯合安慰劑組相比，聯合阿尼魯單抗300 mg組中患者的SLEDAI-2K的平均改善更大，並且隨時間持續改善（圖 3）；在聯合阿尼魯單抗300 mg組中，平均SLEDAI-2K評分在TULIP期間從基線到第52週穩步下降，並且在LTE期間持續下降到第208週。

在聯合阿尼魯單抗300 mg組中，平均PGA評分從第0週（TULIP基線）時的1.8下降到第208週的0.6，而在聯合安慰劑組中，從TULIP基線的1.8下降到第208週的0.7（表12）。 [ 表 12] ：平均 PGA 評分從基線到第 208 週的變化 ^a

	聯合阿尼魯單抗300 mg （n = 358）	聯合安慰劑（n = 178）
時間點	PGA評分與基線相比的變化，平均值（SD）
第0週 ^b	1.8（0.4）	1.8（0.4）
第24週	−0.9（0.6）	−0.7（0.6）
第52週	−1.1（0.7）	−0.9（0.6）
第64週	−1.1（0.6）	−0.8（0.6）
第76週	−1.1（0.6）	−0.9（0.6）
第88週	−1.1（0.6）	−1.0（0.6）
第104週	−1.2（0.6）	−0.9（0.7）
第128週	−1.2（0.6）	−1.0（0.7）
第156週	−1.2（0.6）	−1.0（0.7）
第180週	−1.2（0.6）	−1.2（0.7）
第208週	−1.2（0.6）	−1.1（0.7）

PGA ，醫師總體評估； SD ，標準差。 ^a 在 TULIP-1 、 TULIP-2 和擴展研究中隨機分配接受阿尼魯單抗 300 mg 的患者（「聯合阿尼魯單抗 300 mg 」）和在 TULIP-1 、 TULIP-2 和擴展研究中隨機分配接受安慰劑的所有患者（「聯合安慰劑」）的 PGA 評分變化。 ^b 數據係第 0 週（ TULIP 基線） PGA 評分的精確平均值（ SD ）。

在TULIP和LTE期間的四年中的每一年，與聯合安慰劑組相比，聯合阿尼魯單抗300 mg組患者的累積糖皮質激素劑量較低（圖 4；標準化AUC），由於數據缺失，阿尼魯單抗組排除了3名患者。SLEDAI-2K的減少與平均糖皮質激素劑量的減少同時實現（圖 5）。在TULIP和擴展期的4年中，與聯合安慰劑組相比，聯合阿尼魯單抗300 mg組中接受平均糖皮質激素劑量＞ 7.5 mg/天的患者比例較低（圖 6）。在擴展研究結束時（第4年），聯合阿尼魯單抗300 mg組中9.9%患者服用＞ 7.5 mg/天的糖皮質激素，而聯合安慰劑組為29.3%（圖 6）。

聯合阿尼魯單抗300 mg組的總體年化發作率為0.1，聯合安慰劑組為0.2。兩組的所有發作的嚴重程度均為輕度至中度。

對第52週SDI總體評分 ≥ 1的患者評估SDI總體評分與基線相比的平均變化，包括來自聯合阿尼魯單抗300 mg組的132名患者和來自聯合安慰劑組的75名患者（圖 7）。在TULIP基線時，聯合阿尼魯單抗300 mg組的平均SDI總體評分為1.6，聯合安慰劑組為1.4。在第52週（擴展研究開始），平均SDI評分分別為1.8和1.5。在LTE期間（第52週至第208週），損傷沒有差異，因為兩個治療組的平均SDI評分都保持穩定（圖 7）。與聯合安慰劑組（754.2 [523.3]天）相比，聯合阿尼魯單抗300 mg組（925.0 [553.0]天）首次SDI惡化的時間（平均[SD]）更長。討論

阿尼魯單抗係最近被批准用於治療中度至重度SLE的首創療法（儘管有護理標準），並且本文報告的長期數據對於治療患有這種慢性疾病的患者的處方醫師係重要的。特別地，該等數據描述了對SLE的首次長期安慰劑對照研究，並還涵蓋了全球COVID大流行時期。這項研究建立在MUSE開放標籤擴展研究的現有證據上，並表明阿尼魯單抗治療具有良好的耐受性、可接受的長期安全性特徵，同時保持疾病活動性和糖皮質激素使用的降低。

阿尼魯單抗治療第2年SAE的總體發生率與TULIP研究期間的觀察結果一致，並且在LTE中發生率隨時間而降低。在該LTE中，非機會性嚴重感染和機會性感染的發生率都很低，並且與安慰劑相當。特別令人感興趣的是，本文進一步評估了在I型干擾素阻斷的上下文中，TULIP研究中報告的HZ再活化的增加。儘管在3年擴展期期間，用阿尼魯單抗300 mg治療的患者的HZ發生率與安慰劑相比在數值上更高（3.4相對於2.8），但這項研究中觀察到的使用阿尼魯單抗的發生率低於TULIP-1、TULIP-2和MUSE研究的合併阿尼魯單抗300 mg中觀察到的結果（LTE：3.4，合併的2期和3期數據：6.9）。這表明在第一年治療期間，用阿尼魯單抗的HZ風險最高。LTE研究中的大多數HZ病例為輕度至中度，對抗病毒藥物治療有反應，並且除一名患者外，所有患者都能夠繼續研究。此外，在LTE中使用阿尼魯單抗的HZ總發生頻率為8.9%（LTE阿尼魯單抗300 mg：23/257），類似於在SLE的3期BLISS-52和BLISS-76臨床試驗的擴展中，使用貝利木單抗的長期治療所報告的（8.6%，63/735）[21]。

這項研究中的潛伏性結核病被定義為IFN-γ釋放試驗呈陽性，這可能導致活動性SLE患者的結果不確定，原因係使用免疫調節療法和/或淋巴細胞減少的常見情況。儘管與安慰劑相比，阿尼魯單抗組報告的潛伏性結核病發生率更高，這可能是由於阿尼魯單抗組的疾病控制有所改善，但沒有出現活動性結核病病例。我們的經驗表明，在使用阿尼魯單抗的情況下，篩查和治療潛伏性結核病係有效的。

這係唯一一項針對SLE患者的安慰劑對照研究，報告了COVID-19大流行開始（2020年3月11日）[22]以及疫苗接種前後時期的連續數據。患者完全接種COVID疫苗後，沒有出現COVID相關AE。研究發現，與一般人群相比，SLE患者發生嚴重COVID感染的風險更高，結果更差，並且存在一些SLE治療可能增加更嚴重病毒疾病風險的擔憂[23]。I型IFN在大多數SLE患者中升高並可能在COVID的病程中發揮作用[24]。此外，I型IFN反應在宿主病毒防禦中很重要，它們的缺失（即自體抗體狀態）與嚴重COVID和死亡的高風險相關聯[26]。在長期使用阿尼魯單抗治療的本研究中，與安慰劑相比，使用阿尼魯單抗治療的患者中COVID相關AE和SAE的發生率更高。在所有阿尼魯單抗組中，約50%的COVID相關AE係嚴重的，而在LTE安慰劑組中，25%的病例係嚴重的。然而，大多數COVID相關SAE和所有3例死亡發生在大流行的前6個月，在COVID疫苗接種或治療之前 [27]。患者完全接種COVID疫苗後沒有出現COVID相關AE，這表明使用IFNAR1抑制劑進行治療令人驚訝地不會影響疫苗功效。阿尼魯單抗治療觀察到的總體COVID死亡率與用生物藥治療的SLE患者在COVID診斷時報告的相當 [30]。該等數據表明，COVID疫苗接種對還用阿尼魯單抗治療的患者具有持續功效。

這項研究中的惡性腫瘤發生率較低，並與安慰劑相當。在這項研究中，僅非黑色素瘤皮膚癌（基底細胞癌和鱗狀細胞癌）在多於一名患者中被報告。長期惡性腫瘤風險將在計畫的授權後安全性研究中進一步評估。由獨立心血管裁決委員會裁決的主要心血管事件很少見，並且在阿尼魯單抗和安慰劑之間相當。在LTE研究中，沒有患者出現過敏反應。

儘管這項研究主要目的是評估阿尼魯單抗在SLE中的長期安全性，但用SLEDAI-2K評估了疾病活動性，並且觀察到聯合阿尼魯單抗300 mg組患者的平均改善大於聯合安慰劑組患者。改善隨時間持續，並且在整個研究中，阿尼魯單抗的平均疾病活動性水平保持較低。與安慰劑相比，使用阿尼魯單抗300 mg治療能夠減少糖皮質激素劑量並降低累積糖皮質激素劑量，即使擴展研究方案不要求糖皮質激素逐漸減量。在第4年，36.4%阿尼魯單抗治療的患者不使用糖皮質激素（0 mg/天），並且這個數字增加到74.4%患者的糖皮質激素劑量為0或0- ≤ 5 mg/天，這可能導致AE發生率降低。最近的一項大型薈萃分析強調了糖皮質激素減少對SLE的重要性，該分析顯示糖皮質激素暴露與骨壞死、心血管事件和骨質疏鬆症伴骨折存在明確關聯 [31]。LTE研究中的該等結果與TULIP 3期試驗的事後分析發現一致，這表明阿尼魯單抗有助於SLE患者的糖皮質激素持續逐漸減量，並與較少的SAE相關聯。在研究中沒有觀察到如藉由SDI評分所測量的損傷累積信號。

這項研究的獨特之處在於，它係SLE的首個3期、雙盲、安慰劑對照的長期安全性研究，並且在COVID大流行之前和期間進行。這不僅能夠初步觀察SLE患者的COVID感染（包括疫苗接種前後時期），而且還導致了廣泛的研究中斷，包括在大流行的早期階段中斷治療以及退出。 參考文獻[1] F. Zhang et al., RMD Open 8, e001669 (2022). [2] Y. Tanaka et al., RMD Open 7, e001629 (2021). [3] S. Galmiche et al., Clin. Microbiol. Infect. 28, 163 (2022). [4] K. A. Kirou et al., Front. Immunol. 13, (2022). [5] R. Spiera, S. Jinich, and D. Jannat-Khah, Ann. Rheum. Dis. 80, 1357 (2021). [6] D. Gladman et al., Arthritis Rheum. 39, 363 (1996). [7] J. Albrecht et al., J. Invest. Dermatol. 125, 889 (2005). [8] C.-S. Yee et al., Rheumatol. Oxf. Engl. 49, 1665 (2010). [9] C.-S. Yee et al., Arthritis Rheum. 56, 4113 (2007). [10] M. C. Hochberg, Arthritis Rheum. 40, 1725 (1997). [11] M. Aringer et al., Arthritis Rheumatol. Hoboken NJ 71, 1400 (2019). [12] R. Tummala et al., Lupus Sci. Med. 5, e000252 (2018). [13] R. Furie et al., Arthritis Rheumatol. Hoboken Nj 69, 376 (2017). [14] R. A. Furie et al., Lancet Rheumatol. 1, e208 (2019). [15] E. F. Morand et al., N. Engl. J. Med. 382, 211 (2020). [16] Y. Tanaka and R. Tummala, Mod. Rheumatol. 0, 1 (2020). [17] ACR Meeting Abstracts (n.d.). [18] A. Kuhn et al., Dtsch. Ärztebl. Int. 112, 423 (2015). [19] E. F. Morand et al., N. Engl. J. Med. 382, 211 (2020). [20] R. A. Furie et al., Lancet Rheumatol. 1, e208 (2019). [21] R. F. van Vollenhoven et al., Rheumatol. Oxf. Engl. 59, 281 (2020). [22] (n.d.). [23] M. Aringer et al., Ther. Adv. Musculoskelet. Dis. 14, 1759720X221086719 (2022). [24] R. Fernandez-Ruiz, J. L. Paredes, and T. B. Niewold, Transl. Res. J. Lab. Clin. Med. 232, 13 (2021). [25] WHO Solidarity Trial Consortium et al., N. Engl. J. Med. 384, 497 (2021). [26] P. Bastard et al., Science 370, eabd4585 (2020). [27] RECOVERY Collaborative Group et al., N. Engl. J. Med. 384, 693 (2021). [28] B. Meng et al., Nature 603, 706 (2022). [29] R. Suzuki et al., Nature 603, 700 (2022). [30] M. F. Ugarte-Gil et al., Ann. Rheum. Dis. 81, 970 (2022). [31] M. F. Ugarte-Gil et al., Lupus Sci. Med. 8, e000590 (2021).

無

[ 圖 1] ： TULIP-1 或 TULIP-2 試驗和 LTE 研究中納入的患者：治療隨機化和治療組定義

LTE，長期擴展。 ^a8週的安全性跟蹤期。 ^b隨機分配到阿尼魯單抗150 mg的患者均在TULIP-1中。 ^c重新隨機分配到阿尼魯單抗300 mg或安慰劑的患者進行LTE研究。 [ 圖 2] ：大流行期間的 COVID-19 AE

AE，不良事件；BBC，英國廣播公司；COVID-19，2019冠狀病毒病；LTE，長期擴展；SAE，嚴重不良事件；SARS-CoV-2，嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2；WHO，世界衛生組織。

疫苗引進日期：阿根廷2020年12月29日；澳大利亞2021年2月21日；保加利亞2020年12月30日；加拿大2020年12月14日；智利2020年12月21日；哥倫比亞2021年2月17日；法國2020年12月30日；德國2020年12月23日；匈牙利2020年12月23日；以色列2020年12月16日；日本2021年2月17日；立陶宛2020年12月23日；墨西哥2020年12月24日；秘魯2021年2月9日；波蘭2020年12月23日；大韓民國2021年2月26日；羅馬尼亞2021年1月27日；俄羅斯2020年12月5日；南非2021年2月17日；西班牙2020年12月30日；臺灣2021年3月22日；烏克蘭2021年2月24日；英國2020年12月21日；美國2020年12月14日。

疫苗引進日期來源：俄羅斯（BBC新聞）、臺灣（外交部、中國[臺灣]）、其他國家（WHO）。

具有多個事件的患者僅呈現一次，報告最高嚴重程度的事件（死亡、SAE和AE；COVID-19肺炎、COVID-19、SARS-CoV-2檢測呈陽性）。COVID-19肺炎的AE之一不被視為SAE，並且不需要住院治療。

帶圓圈的點表示事件發生在疫苗接種後。阿尼魯單抗組中的一名患者在報告事件之前接受了單劑COVID-19疫苗。 [ 圖 3] ：平均 SLEDAI-2K 評分從基線到第 216 週之變化

FU，跟蹤；LS，最小二乘；LTE，長期擴展；SE，標準誤差；SLEDAI-2K，全身性紅斑狼瘡疾病活動性指數2000。 [ 圖 4] ：聯合阿尼魯單抗 300 mg 組或聯合安慰劑組的患者在 4 年研究期間之累積糖皮質激素劑量標準化 AUC ，不包括聯合阿尼魯單抗 300 mg 組中的 3 名患者，他們在 TULIP 研究基線時糖皮質激素劑量 ＞ 40 mg/ 天

AUC，曲線下面積；GC，糖皮質激素；LTE，長期擴展；SE，標準誤差。 [ 圖 5] ：按研究年份，接受聯合阿尼魯單抗 300 mg 或安慰劑的患者之平均 SLEDAI-2K 評分和平均 GC 劑量標準化 AUC

AUC，曲線下面積；GC，糖皮質激素；SE，標準誤差；SLEDAI-2K，全身性紅斑狼瘡疾病活動性指數2000。注意：分析排除了基線時糖皮質激素劑量＞ 40 mg/天的患者。 ^a在所有時間點，有SLEDAI-2K風險的參與者人數為n = 358（聯合阿尼魯單抗300 mg）和n = 178（聯合安慰劑）。 [ 圖 6] ：在 TULIP 試驗和擴展研究期間，每年按糖皮質激素劑量組之患者百分比

A，阿尼魯單抗；P，安慰劑；GC，糖皮質激素；LTE，長期擴展。隨時間按GC劑量的患者比例，不包括基線時GC劑量＞ 40 mg/天的患者。聯合阿尼魯單抗300 mg包括在TULIP研究開始時隨機分配到阿尼魯單抗300 mg以及在擴展研究中繼續服用阿尼魯單抗300 mg的患者。聯合安慰劑包括在TULIP研究和擴展研究中隨機分配到安慰劑的患者。 [ 圖 7] ：第 52 週 SDI ≥ 1 的患者中 SDI 總體評分與基線相比之平均值 ±SE 變化（ LOCF ）

LOCF，末次操作推進法；LTE，長期擴展；SDI，SDI全身性紅斑狼瘡國際合作診所/美國風濕病學會損傷指數（Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology Damage Index）；SE，標準誤差。

無

TW202430212A_112138887_SEQL.xml

Claims

一種用於在有需要的受試者中治療全身性紅斑狼瘡（SLE）和預防或降低SARS-CoV-2感染風險之方法，該方法包括 a) 向該受試者投與I型IFN受體（IFNAR1）抑制劑，以及 b) 向該受試者投與治療有效量的SARS-CoV-2疫苗，其中該方法預防或降低該受試者暴露於SARS-CoV-2後該受試者感染SARS-CoV-2的風險，並且其中該方法治療該受試者的SLE。
如請求項1所述之方法，其中該IFNAR1抑制劑在該SARS-CoV-2疫苗前不到1個月投與給該受試者。
如請求項1或2所述之方法，其中該IFNAR1抑制劑與該SARS-CoV-2疫苗在同一天投與。
如前述請求項中任一項所述之方法，其中該IFNAR1抑制劑藉由靜脈內或皮下投與。
如任一前述請求項所述之方法，其中該IFNAR1抑制劑以120 mg至1000 mg的劑量投與給該受試者。
如請求項1所述之方法，其中該IFNAR1抑制劑每4週（Q4W）以約300 mg的劑量靜脈內投與給該受試者。
如請求項1所述之方法，其中該IFNAR1抑制劑每4週（Q4W）以約900 mg的劑量靜脈內投與給該受試者。
如請求項1所述之方法，其中該IFNAR1抑制劑每週以約120 mg的劑量皮下投與給該受試者。
一種用於在有需要的受試者中預防或降低SARS-CoV-2感染風險之方法，其中該受試者患有自體免疫性疾病並且已經用IFNAR1抑制劑治療，該方法包括向該受試者投與治療有效量的SARS-CoV-2疫苗，並且其中該方法預防或降低該受試者暴露於SARS-CoV-2後該受試者感染SARS-CoV-2的風險。
如請求項9所述之方法，其中投與該SARS-CoV-2疫苗預防或降低該受試者中COVID-19肺炎的風險。
如請求項9或10所述之方法，其中投與該SARS-CoV-2疫苗預防或降低該受試者中COVID-19相關死亡的風險。
如請求項9至11中任一項所述之方法，其中該SARS-CoV-2疫苗在向該受試者投與該IFNAR1抑制劑後1個月或更短時間內投與給該受試者。
如請求項9至12中任一項所述之方法，其中該IFNAR1抑制劑藉由靜脈內或皮下投與。
如請求項9至13中任一項所述之方法，其中該IFNAR1抑制劑以120 mg至1000 mg的劑量投與給該受試者。
如請求項9至14中任一項所述之方法，其中該IFNAR1抑制劑每4週（Q4W）以約300 mg的劑量靜脈內投與給該受試者。
如請求項9至14中任一項所述之方法，其中該IFNAR1抑制劑每4週（Q4W）以約900 mg的劑量靜脈內投與給該受試者。
如請求項9至14中任一項所述之方法，其中該IFNAR1抑制劑每週以約120 mg的劑量皮下投與給該受試者。
如請求項9至17中任一項所述之方法，其包括向該受試者投與至少2劑該SARS-CoV-2疫苗。
如請求項18所述之方法，其中該2劑該SARS-CoV-2疫苗在21至28天內投與給該受試者。
如請求項18所述之方法，其中該2劑該SARS-CoV-2疫苗在14至56天內投與給該受試者。
如請求項9或20中任一項所述之方法，該IFNAR1抑制劑在向該受試者投與該SARS-CoV-2疫苗前不到1個月投與給該受試者。
一種用於治療有需要的受試者的SLE之方法，其中該受試者已經接種了針對COVID-19的SARS-CoV-2疫苗，該方法包括向該受試者投與治療有效量的IFNAR1抑制劑，其中該方法治療該受試者的SLE。
如請求項22所述之方法，其中該受試者已經完全接種了針對COVID-19的疫苗。
如請求項22或23所述之方法，其中該受試者已經接受了至少2劑該SARS-CoV-2疫苗。
如請求項24所述之方法，其中該2劑該SARS-CoV-2疫苗在21至28天內投與給該受試者。
如請求項24所述之方法，其中該2劑該SARS-CoV-2疫苗在14至56天內投與給該受試者。
如請求項22至26所述之方法，其中該受試者在投與該IFNAR1抑制劑前6個月或更短時間內接種了針對COVID-19的疫苗。
如任一前述請求項所述之方法，其中該SARS-CoV-2疫苗選自由AZD1222、mRNA-1273或BNT162b2托茲奈米瑞或其組合組成之群組。
如任一前述請求項所述之方法，其中該IFNAR1抑制劑係對IFNAR1具有特異性的人單株抗體，視需要係經修飾的IgG1類人單株抗體。
如請求項29所述之方法，其中該抗體包含： (a) 包含SEQ ID NO: 3的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區1（HCDR1）； (b) 包含SEQ ID NO: 4的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區2（HCDR2）； (c) 包含SEQ ID NO: 5的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區3（HCDR3）； (d) 包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6的輕鏈可變區互補決定區1（LCDR1）； (e) 包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7的輕鏈可變區互補決定區2（LCDR2）；和/或 (f) 包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8的輕鏈可變區互補決定區3（LCDR3）。
如請求項29或30所述之方法，其中該抗體包含：(a) 包含SEQ ID NO: 1的胺基酸序列的人重鏈可變區；和 (b) 包含SEQ ID NO: 2的胺基酸序列的人輕鏈可變區。
如請求項29至31中任一項所述之方法，其中該抗體包含Fc區，該Fc區包含L234F、L235E和/或P331S的胺基酸取代，如Kabat中所示的EU索引所編號的。
如請求項29至32中任一項所述之方法，其中該抗體包含：(a) 包含SEQ ID NO: 11的胺基酸序列的人重鏈；和 (b) 包含SEQ ID NO: 12的胺基酸序列的人輕鏈。
如任一前述請求項所述之方法，其中該IFNAR1抑制劑係阿尼魯單抗或其功能變體。
一種藥物組成物，其用於預防或降低受試者SARS-CoV-2感染風險之方法，其中該受試者患有自體免疫性疾病並且已經用IFNAR1抑制劑治療，其中該藥物組成物包含SARS-CoV-2疫苗，該方法包括向該受試者投與該藥物組成物，其中該藥物組成物預防或降低該受試者暴露於SARS-CoV-2後該受試者感染SARS-CoV-2的風險。
一種藥物組成物，其用於治療有需要的受試者的SLE之方法，其中該受試者已經接種了針對COVID-19的SARS-CoV-2疫苗，其中該藥物組成物包含IFNAR1抑制劑，該方法包括向該受試者投與該藥物組成物，其中該方法治療該受試者的SLE。
一種注射裝置，其包含如請求項35或36所述之藥物組成物。
如請求項37所述之注射裝置，其中該注射裝置係預填充式注射器（PFS），視需要帶附件的預填充式注射器（AFPS），或自動注射器。
一種套組，其包含如請求項37或28所述之注射裝置、和使用說明書。
如請求項39所述之套組，其中該使用說明書包含向該受試者皮下投與該藥物組成物的說明書。
如請求項39或40中任一項所述之套組，其中該使用說明書指定該藥物組成物用於在如請求項1至34中任一項所述之方法中使用。