TW202345897A

TW202345897A - 每月投予一次ｆｖｉｉｉ模擬雙特異性抗體之方法

Info

Publication number: TW202345897A
Application number: TW112107597A
Authority: TW
Inventors: 麥茲克爾蓋德; 伊琳娜阿列克瑟維納馬茲西納
Original assignee: 瑞士商諾佛儂迪克保健股份公司
Priority date: 2022-03-02
Filing date: 2023-03-02
Publication date: 2023-12-01
Also published as: AU2023228049A1; JP7558322B2; KR20230130558A; WO2023166096A1; IL314964A; JP2023135622A

Abstract

本發明大致上係有關雙特異性FVIII模擬抗體在治療具有或不具有抑制物之血友病(諸如A型血友病)中的用途，特別是用於治療該疾病之方法(諸如劑量方案)，以及用於此類方法之組合物。

Description

每月投予一次FVIII模擬雙特異性抗體之方法

本發明係有關向血友病患者投予凝血因子VIII模擬化合物之方法。 序列表之引用併入

本申請案以電子形式提交序列表。序列表之整體內容在此以引用方式併入。

在患有凝血功能障礙(coagulopathy)的患者中，諸如在患有A型及B型血友病的人類中，凝血級聯之各種步驟由於諸如功能性凝血因子之不存在或存在不足而變得功能異常。此類凝血級聯之一部分的功能異常導致血液凝血不足及潛在危及生命的出血，或內臟器官(諸如關節)的損傷。

凝血因子VIII (FVIII)缺乏(一般稱為A型血友病)為一種全球影響大約42萬人(其中大約10萬5千人目前被診斷出)的先天性出血病症。

患有A型血友病之患者可接受凝血因子替代療法，諸如外源性FVIII療法。習用治療由替代療法組成，其以出血發作之預防或需求性治療形式提供。直到最近，嚴重A型血友病患者之預防性治療為每週最多3次靜脈注射血漿衍生的FVIII或重組FVIII或其長效型變體。

然而，此類患者對於此類外源性因素有發展出中和抗體(所謂的抑制物)的風險，從而使先前的有效療法失效。具有抑制物之A型血友病患者為部分先天性及部分後天性凝血功能障礙的非限制性實例。已發展出FVIII抑制物的患者不能以習用替代療法治療。外源性凝血因子僅可靜脈投予，其對於患者而言相當不便且不適。舉例而言，嬰兒及幼兒可能必須以手術將靜脈導管插入胸腔靜脈中，以確保靜脈通暢。此使得其等有發展出細菌感染的高風險。

艾美賽珠單抗(emicizumab，HEMLIBRA ^®)藥物亦稱為ACE910，已被核准用於具有或不具有抑制物之A型血友病的皮下預防性治療。艾美賽珠單抗為中外製藥公司(Chugai Pharmaceuticals)/羅氏製藥公司(Roche Pharmaceuticals)所開發的用於治療A型血友病的人源化雙特異性抗FIX(a)/抗FX(a)單株抗體。艾美賽珠單抗被設計成模擬FVIII輔因子功能(參見Sampei等人：(2013) PLoS One, 8, e57479及WO2012/067176)。

WO2015/194233及WO2018/047813揭示了據稱用於投予艾美賽珠單抗的劑量方案。

舉例而言，WO2018/021450、WO2020/025672及WO2021/152066亦揭示了FVIII模擬抗FIX(a)抗FX(a)雙特異性抗體及其等作為用於治療A型血友病之促凝血劑的用途。

本領域需要有用於向患有A型血友病(諸如具有或不具有抑制物之A型血友病)之患者投予特定雙特異性FVIII模擬抗體的改進方法。

本發明係有關投予化合物之方法，該化合物在患有凝血功能障礙之患者，特別是缺乏功能性凝血因子VIII (FVIII)之患者，諸如A型血友病患者(包括具有抑制物之A型血友病患者)中作為FVIII之替代物。特別是，雙特異性抗體能用於治療具有或不具有抑制物之A型血友病，其中該雙特異性抗體能結合至FIX (SEQ ID NO:1)或其活化形式，及FX (SEQ ID NO:2)或其活化形式。

在一實施例中，抗FIX(a)抗體或其抗原結合片段之重鏈包含分別由SEQ ID NOs:3、4及5識別的CDR1-3序列，及抗FIX(a)抗體或其抗原結合片段之輕鏈包含分別由SEQ ID NOs:8、9及10識別的CDR1-3序列，及抗FX(a)抗體或其抗原結合片段之重鏈包含分別由SEQ ID NOs:13、14及15識別的CDR1-3序列，及抗FX(a)抗體或其抗原結合片段之輕鏈包含分別由SEQ ID NOs:18、19及20識別的CDR1-3序列。

在一此類實施例中，該抗體包含一含有SEQ ID NO:7之第一重鏈與一含有SEQ ID NO:12之第一輕鏈，以及一含有SEQ ID NO:17之第二重鏈與一含有SEQ ID NO:22之第二輕鏈(mAb1)。

在一較佳實施例中，該雙特異性抗體係以一包含如本文所述之雙特異性抗體的組合物皮下投予人類患者。

在一態樣中，雙特異性抗體係如本文所揭示的每月投予一次。

在一較佳實施例中，該抗體係如本文所揭示的以一速效劑量及隨後的維持劑量投予。

在另一態樣中，本發明係有關套組，其包含諸如在注射裝置中之含有雙特異性抗體之組合物，以及使用說明。

本發明係有關投予化合物及包含此類化合物之組合物(特別是雙特異性抗體及包含此類雙特異性抗體之組合物)的方法，該化合物及包含此類化合物之組合物在患有凝血功能障礙之患者，特別是缺乏功能性凝血因子VIII (FVIII)之患者，諸如A型血友病患者(包括具有抑制物之A型血友病患者及不具有抑制物之A型血友病患者)中作為FVIII之替代物。此類方法包括每月一次的劑量方案。

為了可更易於理解本發明，首先定義某些術語。

術語「一」或「一個」旨在意指「一或多個」。當對步驟或元件進行敘述時，術語「包含(comprise)」及其變型，諸如「包含(comprises)」及「包含(comprising)」旨在意指視情況且不排除添加其他步驟或元件。

本文中使用的術語「約」意指大約、粗略或大概。當術語「約」與數值範圍結合使用時，其藉由將邊界延伸至所列數值之上與之下而調整該範圍。一般而言，術語「約」可將數值上下調整10%、向上或向下(更高或更低)。

術語「年化出血率」(ABR)意指患者在定義的時間段內經歷的出血發作次數(包括自發性及創傷性出血)，外推至一年。舉例而言，在六個月內兩次出血表示ABR為4。

術語「抗體」包括但不限於二價抗體，諸如雙特異性抗體。全長抗體包含至少四條多胜肽鏈：兩條重鏈(HC)及兩條輕鏈(LC)，其等由雙硫鍵連接。一類醫藥上特別感興趣的免疫球蛋白為IgG。在人類中，IgG類型基於其等之重鏈恆定區序列可被分為四個亞型IgG1、IgG2、IgG3及較佳實施例中之IgG4。輕鏈基於其等之序列組成差異可被分為兩個類型：κ鏈及λ鏈。IgG分子係由兩條重鏈(藉由二或多個雙硫鍵彼此連接)及兩條輕鏈(各藉由雙硫鍵附接至重鏈)構成。IgG重鏈可包含一個重鏈可變結構域(V _H)及至多三個重鏈恆定(C _H)結構域：C _H1、C _H2及C _H3。輕鏈可包含一個輕鏈可變結構域(V _L)及一個輕鏈恆定結構域(C _L)。V _H區及V _L區可被進一步細分為高度變異區，稱為互補決定區(CDR)或高度變異區(HvR)的，其間散佈著更保留的區域，稱為框架區(FR)。V _H結構域及V _L結構域典型上由三個CDR及四個FR組成，其等以下列順序從胺基端至羧基端排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。含有高度變異區(CDR)之重鏈可變結構域及輕鏈可變結構域形成能與抗原交互作用的結構，而抗體之恆定區可介導免疫球蛋白與宿主組織或因子的結合，該宿主組織或因子包括但不限於，免疫系統之各種細胞(效應細胞)、Fc受體、及經典補體系統之C1複合物之第一組分C1q。

抗體或其片段可根據其等之互補決定區(CDR)而定義。當於本文中使用時，術語「互補決定區」或「CDR」意指參與抗原結合之胺基酸殘基所處的抗體區域。CDR可被識別為在抗體可變結構域之胺基酸比對中具有最高變異的區域。可用於CDR識別之數據庫諸如Kabat數據庫，例如，CDR係定義為包含輕鏈可變結構域之胺基酸殘基24-34 (L1)、50-56 (L2)及89-97 (L3)以及重鏈可變結構域之胺基酸殘基31-35 (H1)、50-65 (H2)及95-102 (H3)(Kabat等人，1991；Sequences of Proteins of Immunological Interest，第五版，美國衛生與公眾服務部，NIH公開第91-3242號)。典型而言，此區域中胺基酸殘基之編號係藉由Kabat等人如上述之方法進行。諸如「Kabat位置」、「Kabat殘基」及「根據Kabat」等詞在本文中意指此用於重鏈可變結構域或輕鏈可變結構域之編號系統。

本文中使用的術語「雙特異性抗體」意指能結合至兩個不同抗原或相同抗原上的兩個不同表位的抗體。

雙特異性抗體之術語「固定劑量」意指投予體重在預定範圍內(諸如15 kg至＜45kg)之患者的劑量。因此，固定劑量並非以mg/kg劑量提供，而是以雙特異性抗體之絕對量提供。

本文中使用的術語「人類抗體」旨在包括具有可變結構域的抗體，其中至少一部分的框架區及/或至少一部分的CDR區係源自人類種系免疫球蛋白序列。舉例而言，人類抗體可具有可變結構域，其中框架區及CDR區兩者皆衍生自人類種系免疫球蛋白序列。此外，若抗體含有恆定區，則該恆定區或其一部分亦衍生自人類種系免疫球蛋白序列。較佳地，人類抗體為單株抗體。

本文中使用的術語「mAb1」意指一種雙特異性抗體，其包含一能結合至FIX (SEQ ID NO:1)及/或其活化形式(FIXa)之抗FIX(a)抗體，其包含一重鏈及一輕鏈，以及一能結合至FX (SEQ ID NO:2)及/或其活化形式(FXa)之抗FX(a)抗體，其包含一重鏈及一輕鏈，其中抗FIX(a)抗體之重鏈包含SEQ ID NO:7，抗FIX(a)抗體之輕鏈包含SEQ ID NO:12，抗FX(a)抗體之重鏈包含SEQ ID NO:17，且抗FX(a)抗體之輕鏈包含SEQ ID NO:22。雙特異性抗體包含由SEQ ID NOs:3、4、5、及8、9、10、及13、14、15、及18、19、20代表的CDR序列。

術語「劑量方案」或「給藥方案」包括基於經確定之一組劑量的治療方案。舉例而言，在一實施例中，本發明描述了用於治療具有或不具有抑制物之A型血友病的劑量方案，其中雙特異性抗體首先以速效劑量投予，接著以維持劑量投予，該維持劑量包含與速效劑量相同量或比速效劑量更低量的雙特異性抗體。

術語「給藥」意指投予物質(諸如mAb1)以達到治療目的(諸如治療具有或不具有抑制物之A型血友病)。

「劑量」可在單一投予或多個連續投予中投予。舉例而言，60 mg劑量可以單一60 mg投予或以兩次連續投予，每次30 mg，而120 mg劑量可以諸如三次連續投予40 mg的方式投予。在投予第一劑的1小時內連續投予劑量以構成總計一個劑量(諸如速效劑量，其在單一投予中無法輕易投予)。

術語「FIX (SEQ ID NO:1)及/或其活化形式(FIXa)」亦可稱為「FIX/FIXa」或簡稱為「FIX(a)」。

術語「FX (SEQ ID NO:2)及/或其活化形式(FXa)」亦可稱為「FX/FXa」或簡稱為「FX(a)」。

術語「重鏈」包括全長重鏈。全長重鏈包括一個可變區結構域、V _H，以及三個恆定區結構域C _H1、C _H2及C _H3。V _H結構域位於多胜肽之胺基端，且CH結構域位於羧基端，其中C _H3最接近-COOH端。

本文中使用的術語「輕鏈」包括全長輕鏈。全長輕鏈包括一個可變區結構域(V _L)及一個恆定區結構域(C _L)。輕鏈之可變區結構域係位於多胜肽之胺基端。本文所述之輕鏈包括κ鏈及λ鏈。

術語「套組」意指一種包裝產品，其中包含投予雙特異性抗體(諸如mAb1)以用於治療病症的組分及使用說明。套組較佳為包含裝有套組之組分的盒子或容器。盒子或容器附有標籤或食品與藥物管理局(或相應之主管機關)批准的協議。

本文中使用的術語「速效劑量」意指在治療方案開始時投予患者的第一劑雙特異性抗體。一般而言，速效劑量旨在達到短時間內患者身體中雙特異性抗體的治療相關血漿濃度。

術語「速效期」意指患者之治療期，其包含投予患者雙特異性抗體以誘導臨床反應。「速效期」典型上在一週與一個月之間，其取決於所需之投予頻率，並藉由投予第一速效劑量而引發。速效期在第一維持劑量之前投予。

本文中使用的術語「維持劑量」係有關在投予速效劑量後的一個時間點投予患者雙特異性抗體的劑量，通常在患者血漿中雙特異性抗體之穩態血漿濃度顯示下降趨勢之前。

術語「最大血漿濃度」(C _max)意指在向患者投予雙特異性抗體後所觀察到的患者血漿中物質的最高濃度。

術語「平均血漿濃度」(或「C _avg」)意指藥物在穩態給藥間隔內的平均血漿濃度。

術語「mAb1血漿濃度之穩態C _max」意指mAb1之給藥後最大血漿濃度從一劑量至另一劑量之間沒有差異的狀態。在一實施例中，mAb1血漿濃度之穩態C _max為約18 µg/mL。在另一實施例中，mAb1血漿濃度之穩態C _max為約9 µg/mL。

術語「mAb1血漿濃度之穩態C _min」意指mAb1之給藥後最小血漿濃度從一劑量至另一劑量之間沒有差異的狀態。在一實施例中，mAb1血漿濃度之穩態C _min為約2 µg/mL。在另一實施例中，mAb1血漿濃度之穩態C _min為約3 µg/mL。

術語「血清或血漿半衰期」意指藉由正常生物過程從患者血清或血漿中代謝或消除投予患者之物質的一半量所需之時間。

術語「預防性治療」意指投予一療法以用於治療具有或不具有抑制物之A型血友病，其中此類治療旨在控制、管理、預防或減少諸如具有或不具有抑制物之A型血友病之一或多個症狀的發生及/或嚴重度，該症狀諸如出血發作，諸如一或多個自發性出血發作，及/或關節損傷。

術語「治療(treatment)」或「治療(treating)」意指減少具有或不具有抑制物之A型血友病之一或多個症狀的頻率，該症狀諸如自發性或無法控制的出血發作。然而，「治療」不一定是治癒。

術語「T _max」意指在向患者投予一物質後觀察到的該物質在患者血漿中達到最大濃度的時間。

本發明係有關投予雙特異性抗體之方法，該雙特異性抗體在患有凝血功能障礙之患者，特別是缺乏功能性凝血因子VIII (FVIII)之患者，諸如A型血友病患者(包括具有抑制物之A型血友病患者及不具有抑制物之A型血友病患者)中作為FVIII之替代物。特別是，雙特異性抗體或其抗原結合片段能用於治療具有或不具有抑制物之A型血友病，其中該抗體能結合至FIX (SEQ ID NO:1)或其活化形式，以及FX (SEQ ID NO:2)或其活化形式。

在一此類實施例中，抗FIX(a)抗體或其抗原結合片段之重鏈包含分別由SEQ ID NOs:3、4及5識別的CDR1-3序列，及抗FIX(a)抗體或其抗原結合片段之輕鏈包含分別由SEQ ID NOs:8、9及10識別的CDR1-3序列，及抗FX(a)抗體或其抗原結合片段之重鏈包含分別由SEQ ID NOs:13、14及15識別的CDR1-3序列，及抗FX(a)抗體或其抗原結合片段之輕鏈包含分別由SEQ ID NOs:18、19及20識別的CDR1-3序列。

在一此類實施例中，抗FIX(a)抗體或其抗原結合片段包含由SEQ ID NO:6識別的重鏈可變結構域及由SEQ ID NO:11識別的輕鏈可變結構域，且抗FX(a)抗體或其抗原結合片段包含由SEQ ID NO:16識別的重鏈可變結構域及由SEQ ID NO:21識別的輕鏈可變結構域。

在一較佳實施例中，雙特異性抗體為IgG4同型。

在一較佳實施例中，雙特異性抗體為人類抗體。

在一實施例中，抗FIX(a)抗體之重鏈包含SEQ ID NO:7且抗FIX(a)抗體之輕鏈包含SEQ ID NO:12，且抗FX(a)抗體之重鏈包含SEQ ID NO:17且抗FX(a)抗體之輕鏈包含SEQ ID NO:22 (本文中亦稱為mAb1)。

雙特異性抗體之性質已描述於WO2020/025672中，其通過引用併入本文。

從上文中顯見，雙特異性抗體從而可參照其CDR序列、其可變結構域序列、或其完整重鏈及輕鏈序列以進行表徵。為避免疑義，提及mAb1意味著存在如本文SEQ ID NOs:7及12，以及17及22定義的重鏈及輕鏈。術語「mAb1」可與術語「bimAb1」互換使用。

本文揭示之方法包括向患者每月投予一次皮下注射雙特異性抗體。較佳地，在每月一次的投予方案之前投予一或多個速效劑量。

據此，在本發明之第一態樣中，提供了一種治療具有或不具有抑制物之A型血友病的方法，其包含投予有需求之患者一有效量之雙特異性抗體，該方法包含 a)將至少一速效劑量之雙特異性抗體投予患者；以及 b)在最後一次速效劑量投予之後，將至少一維持劑量之雙特異性抗體投予患者。

在一態樣中，此類雙特異性抗體為mAb1。

在一較佳實施例中，速效劑量及維持劑量係基於患者之體重，特別是患者體重範圍(本文中亦稱為「重量範圍」)而選擇。

在此類實施例中，將體重為5 kg至＜15 kg的患者分成一組。

在另一此類實施例中，將體重為15 kg至＜45 kg的患者分成一組。

在又另一此類實施例中，將體重為45 kg或以上的患者分成一組。

在一實施例中，速效劑量及維持劑量分別為適用於體重為5 kg至＜15 kg之患者的固定劑量。

在一實施例中，速效劑量及維持劑量分別為適用於體重為15 kg至＜45 kg之患者的固定劑量。

在一實施例中，速效劑量及維持劑量分別為適用於體重為45 kg或以上之患者的固定劑量。

在一實施例中，針對本文所述之所有劑量方案，5 kg至＜15 kg重量範圍係調整為3 kg至＜15 kg。

在一實施例中，針對本文所述之所有劑量方案，5 kg至＜15 kg重量範圍係調整為4 kg至＜15 kg。

在一實施例中，以mg測量的速效劑量及維持劑量在待輸送之雙特異性抗體的量方面係相同。

在一實施例中，以mg測量的速效劑量及維持劑量在待輸送之雙特異性抗體的量方面係不相同。

本文揭示之投予方法包括每月一次的劑量方案，此類方案因素，特別是患者體重範圍及劑量，係由發明人所仔細設計，以允許安全及有效的治療。

由於mAb1的半衰期較長，再加上受試者之間血漿濃度的變異有限、治療窗較大、及劑量接近最大效應，因此使用簡化的重量範圍而非連續的基於體重之劑量被視為可行。此外，有可能允許不同的給藥頻率以達到相同的治療效果。除了提供安全且有效的止血涵蓋範圍以外，基於重量範圍之給藥伴隨固定體積亦將比每公斤體重之給藥更便利，其無需計算劑量並降低用藥失誤的風險。其目的在於簡化投予，同時仍考慮到體重及年齡相關的血漿濃度差異。此給藥方式適用於注射裝置，例如但不限於，用於mAb1之皮下投予的預填充筆式注射器。 每月一次劑量方案範圍

在較佳之實施例中，一速效劑量包含約5 mg至約15 mg (諸如9 mg)之雙特異性抗體(諸如mAb1)，係向體重5 kg至＜15 kg的患者投予，且一速效劑量包含約35 mg至約45 mg (諸如40 mg)之雙特異性抗體(諸如mAb1)，係向體重15 kg至＜45 kg的患者投予，且一速效劑量包含約85 mg至約95 mg (諸如92 mg)之雙特異性抗體(如mAb1)，係向體重45 kg或以上的患者投予。

在較佳之實施例中，維持劑量包含約7 mg至約11 mg (諸如9 mg)之雙特異性抗體(諸如mAb1)，係向體重5 kg至＜15 kg的患者投予，且維持劑量包含約18 mg至約22 mg (諸如20 mg)之雙特異性抗體(諸如mAb1)，係向體重15 kg至＜45 kg的患者投予，且維持劑量包含約44 mg至約48 mg (諸如46 mg)之雙特異性抗體(諸如mAb1)，係向體重45 kg或以上的患者投予。

在一較佳實施例中，第一維持劑量係於速效劑量投予後一月投予。

在較佳之實施例中，每月投予一次維持劑量將持續，只要需要治療。

在一實施例中，提供了用於治療血友病(諸如具有或不具有抑制物之A型血友病)之方法，其中該方法包含投予該患者一組合物，該組合物包含能結合至FIX(a)及FX(a)之雙特異性抗體，其中該投予提供該雙特異性抗體的穩態血漿濃度在2 µg/mL至約18 µg/mL之範圍內，較佳為在約3 µg/mL至約9 µg/mL之範圍內，諸如6至7 µg/mL，諸如6.5至7 µg/mL。

在一較佳實施例中，雙特異性抗體包含一能結合至FIX (SEQ ID NO:1)及/或其活化形式(FIXa)之抗FIX(a)抗體或其抗原結合片段，其包含一重鏈及一輕鏈，以及一能結合至FX (SEQ ID NO:2)及/或其活化形式(FXa)之抗FX(a)抗體或其抗原結合片段，其包含一重鏈及一輕鏈，其中抗FIX(a)抗體或其抗原結合片段之重鏈包含分別由SEQ ID NOs:3、4及5識別的CDR1-3序列，及抗FIX(a)抗體或其抗原結合片段之輕鏈包含分別由SEQ ID NOs:8、9及10識別的CDR1-3序列，及抗FX(a)抗體或其抗原結合片段之重鏈包含分別由SEQ ID NOs:13、14及15識別的CDR1-3序列，及抗FX(a)抗體或其抗原結合片段之輕鏈包含分別由SEQ ID NOs:18、19及20識別的CDR1-3序列。

在一更佳之實施例中，抗FIX(a)抗體或其抗原結合片段包含一由SEQ ID NO:6識別的重鏈可變結構域及一由SEQ ID NO:11識別的輕鏈可變結構域，以及抗FX(a)抗體或其抗原結合片段包含一由SEQ ID NO:16識別的重鏈可變結構域及一由SEQ ID NO:21識別的輕鏈可變結構域。

在一最佳之實施例中，抗FIX(a)抗體之重鏈包含SEQ ID NO:7且抗FIX(a)抗體之輕鏈包含SEQ ID NO:12，以及抗FX(a)抗體之重鏈包含SEQ ID NO:17且抗FX(a)抗體之輕鏈包含SEQ ID NO:22。 mAb1 之每月一次劑量方案之速效劑量的特徵為其重鏈及輕鏈 CDR 序列或重鏈及輕鏈可變結構域序列或全長重鏈及輕鏈序列

在一實施例中，在體重為5 kg至＜15 kg的患者中，包含雙特異性抗體之組合物係以每月一次之劑量方案作為速效劑量皮下投予，該劑量可為8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4或9.5 mg，較佳為9 mg。

在一實施例中，在體重為15 kg至＜45 kg的患者中，包含雙特異性抗體之組合物係以每月一次之劑量方案作為速效劑量皮下投予，該劑量可為39.5、39.6、39.7、39.8、39.9、40、40.1、40.2、40.3、40.4或40.5 mg，較佳為40 mg。

在一實施例中，在體重為45 kg或以上的患者中，包含雙特異性抗體之組合物係以每月一次之劑量方案作為速效劑量皮下投予，該劑量可為91.5、91.6、91.7、91.8、91.9、92、92.1、92.2、92.3、92.4或92.5 mg，較佳為92 mg。 mAb1 之每月一次劑量方案之維持劑量的特徵為其重鏈及輕鏈 CDR 序列或重鏈及輕鏈可變結構域序列或全長重鏈及輕鏈序列

在一實施例中，在體重為5 kg至＜15 kg的患者中，包含雙特異性抗體之組合物係以每月一次之劑量方案作為維持劑量皮下投予，該劑量可為8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4或9.5 mg，較佳為9 mg。

在一實施例中，在體重為15 kg至＜45 kg的患者中，包含雙特異性抗體之組合物係以每月一次之劑量方案作為維持劑量皮下投予，該劑量可為19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20、20.1、20.2、20.3、20.4或20.5 mg，較佳為20 mg。

在一實施例中，在體重為45 kg或以上的患者中，包含雙特異性抗體之組合物係以每月一次之劑量方案作為維持劑量皮下投予，該劑量可為45.5、45.6、45.7、45.8、45.9、46、46.1、46.2、46.3、46.4或46.5 mg，較佳為46 mg。

在一實施例中，本文揭示之投予方法所提供的ABR為0、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、4或5，或在0-1之範圍內，諸如0-0.5、0.1-0.5、0.2-0.5、或0.3-0.5、或0.5-1、0.6-1、0.7-1、0.8-1、或0.1-0.6、0.2-0.6、0.3-0.6、0.4-0.6、0.5-0.6、或0.1-0.7、0.2-0.7、0.3-0.7、0.4-0.7、0.5-0.7、或0.1-0.8、0.2-0.8、0.3-0.8、0.4-0.8、0.5-0.8；或在0-3之範圍內，諸如0.5-3、0.6-3、0.7-3、0.8-3、0.9-3、或1-3，諸如1.1-3、1.2-3、1.3-3、1.4-3、1.5-3、1.6-3、1.7-3、1.8-3、1.9-3、2-3、2.1-3、2.2-3、2.3-3、2.4-3、2.5-3；或在1-5之範圍內，諸如1-3、1-4、2-3、2-4、2-5、3-4或3-5。

在一實施例中，投予方法包含投予一個、兩個或三個進一步之速效劑量，所謂的「延長速效劑量」，以區分其與初始速效劑量，倘若患者在初始速效期結束時未達到適當的臨床反應。延長速效期之劑量及給藥間隔典型上與初始速效期之劑量及給藥間隔相同，但若醫療照護專業人員有理由相信患者可能受益於改變(諸如增加雙特異性抗體的劑量或更頻繁的給藥)，則可進行改變。

在一實施例中，第一維持劑量係於速效劑量投予患者後一月投予。

在一實施例中，T _1/2為約30.4天。

在一實施例中，T _max為約9.1天。

在一較佳實施例中，本文揭示之治療為預防性治療。

在一實施例中，本文揭示之投予方法減少了易受此類自發性出血或出血發作影響之患者的自發性出血或出血發作。 醫藥製劑

在本發明之一態樣中，提供一種醫藥組合物，其適用於與本文揭示之投予方法一起使用。

此類醫藥組合物包含雙特異性抗體，其較佳為以1 mg/mL至100 mg/mL之濃度存在，諸如2 mg/mL至100 mg/mL，諸如2 mg/mL至60 mg/mL，並具有5.5至7.5之範圍內的pH，較佳為在6.0-6.5之範圍內，諸如約6.3，諸如6.3。

在更佳之實施例中，雙特異性抗體之濃度為2 mg/mL、5 mg/mL、11.25 mg/mL、25 mg/mL或57.5 mg/mL。

此類醫藥組合物係適用於在(但不限於)固定劑量注射裝置(諸如建構為每次注射投予0.8 ml的注射裝置)中使用。

在一較佳實施例中，醫藥組合物為水性製劑。在一實施例中，雙特異性抗體為mAb1。

醫藥組合物可進一步包含下列一或多者：緩衝液系統、防腐劑、等張劑、螯合劑、穩定劑、或界面活性劑，以及其等之各種組合。防腐劑、等張劑、螯合劑、穩定劑及界面活性劑在醫藥組合物中的用途為本領域技術人員所熟習。可參考Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第19版，1995年。

在一實施例中，醫藥組合物在pH 5.5至7.0之範圍內包含1 mg/mL至100 mg/mL之雙特異性抗體(諸如mAb1)、L-精胺酸或L-精胺酸鹽酸鹽、L-組胺酸及界面活性劑。

在一實施例中，醫藥組合物在pH 5.5至7.0之範圍內包含1 mg/mL至100 mg/mL之雙特異性抗體(諸如mAb1)、約150 mM之L-精胺酸鹽酸鹽、約20 mM之L-組胺酸、聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。

在一實施例中，醫藥組合物在約pH 6.3下包含2 mg/mL、5 mg/mL、11.25 mg/mL、25 mg/mL或57.5 mg/mL之雙特異性抗體mAb1、約150 mM之L-精胺酸鹽酸鹽、約20 mM之L-組胺酸、約0.02%聚山梨醇酯20。

在較佳之實施例中，醫藥組合物在約pH 6.3下包含約2 mg/mL、約5 mg/mL、約11.25 mg/mL、約25 mg/mL或約57.5 mg/mL之雙特異性抗體mAb1、約150 mM之L-精胺酸鹽酸鹽、約20 mM之L-組胺酸、約0.02%聚山梨醇酯20。

在一較佳實施例中，醫藥組合物在pH 6.3下包含2 mg/mL之雙特異性抗體mAb1、150 mM之L-精胺酸鹽酸鹽、20 mM之L-組胺酸、0.02%聚山梨醇酯20。

在另一較佳實施例中，醫藥組合物在pH 6.3下包含5 mg/mL之雙特異性抗體mAb1、150 mM之L-精胺酸鹽酸鹽、20 mM之L-組胺酸、0.02%聚山梨醇酯20。

在另一較佳實施例中，醫藥組合物在pH 6.3下包含11.25 mg/mL之雙特異性抗體mAb1、150 mM之L-精胺酸鹽酸鹽、20 mM之L-組胺酸、0.02%聚山梨醇酯20。

在另一較佳實施例中，醫藥組合物在pH 6.3下包含25 mg/mL之雙特異性抗體mAb1、150 mM之L-精胺酸鹽酸鹽、20 mM之L-組胺酸、0.02%聚山梨醇酯20。

在又另一較佳實施例中，醫藥組合物在pH 6.3下包含57.5 mg/mL之雙特異性抗體mAb1、150 mM之L-精胺酸鹽酸鹽、20 mM之L-組胺酸、0.02%聚山梨醇酯20。

在一實施例中，醫藥組合物在約pH 6.3下包含2 mg/mL、5 mg/mL、11.25 mg/mL、25 mg/mL或57.5 mg/mL之雙特異性抗體mAb1、約150 mM之L-精胺酸鹽酸鹽、約20 mM之L-組胺酸、約0.02 w/v%聚山梨醇酯20。

在較佳之實施例中，醫藥組合物在約pH 6.3下包含約2 mg/mL、約5 mg/mL、約11.25 mg/mL、約25 mg/mL或約57.5 mg/mL之雙特異性抗體mAb1、約150 mM之L-精胺酸鹽酸鹽、約20 mM之L-組胺酸、約0.02 w/v%聚山梨醇酯20。

在一較佳實施例中，醫藥組合物在pH 6.3下包含2 mg/mL之雙特異性抗體mAb1、150 mM之L-精胺酸鹽酸鹽、20 mM之L-組胺酸、0.02 w/v%聚山梨醇酯20。

在另一較佳實施例中，醫藥組合物在pH 6.3下包含5 mg/mL之雙特異性抗體mAb1、150 mM之L-精胺酸鹽酸鹽、20 mM之L-組胺酸、0.02 w/v%聚山梨醇酯20。

在另一較佳實施例中，醫藥組合物在pH 6.3下包含11.25 mg/mL之雙特異性抗體mAb1、150 mM之L-精胺酸鹽酸鹽、20 mM之L-組胺酸、0.02 w/v%聚山梨醇酯20。

在另一較佳實施例中，醫藥組合物在pH 6.3下包含25 mg/mL之雙特異性抗體mAb1、150 mM之L-精胺酸鹽酸鹽、20 mM之L-組胺酸、0.02 w/v%聚山梨醇酯20。

在又另一較佳實施例中，醫藥組合物在pH 6.3下包含57.5 mg/mL之雙特異性抗體mAb1、150 mM之L-精胺酸鹽酸鹽、20 mM之L-組胺酸、0.02 w/v%聚山梨醇酯20。

在一實施例中，包含2 mg/mL濃度之mAb1的醫藥組合物係用於投予1.6 mg劑量之mAb1。

在一實施例中，包含5 mg/mL濃度之mAb1的醫藥組合物係用於投予4 mg劑量之mAb1。

在一實施例中，包含11.25 mg/mL濃度之mAb1的醫藥組合物係用於投予9 mg劑量之mAb1。

在一實施例中，包含25 mg/mL濃度之mAb1的醫藥組合物係用於投予20 mg劑量之mAb1。

在一實施例中，包含57.5 mg/mL濃度之mAb1的醫藥組合物係用於投予46 mg劑量之mAb1。

在一些實施例中，本文揭示之醫藥組合物係旨在用於及/或含於注射裝置中。

在一較佳實施例中，注射裝置為固定劑量裝置，諸如建構為輸送單一或建構為輸送多個預定劑量之醫藥組合物的裝置，後者有時稱為多個固定劑量裝置或固定劑量多發裝置。在一些實施例中，注射裝置為一次性之預填充的多劑量裝置。在一些實施例中，注射裝置為一次性之預填充的單發裝置。

在一實施例中，本發明之醫藥組合物係使用注射裝置投予，該注射裝置包含具有26至36號範圍內之針規的針管。

在一實施例中，速效劑量及/或維持劑量可分別作為單一注射投予，其中整個速效劑量及/或維持劑量作為單一給藥投予，亦即其中整個劑量一次全部投予。

在一些實施例中，速效劑量及/或維持劑量以多個較小的劑量投予，諸如以總計2、3或4個較小的劑量組成全部的速效劑量或維持劑量。作為一非限制性實例，80 mg之雙特異性抗體的速效劑量可以三個較小的劑量投予，每劑60 mg。或者，亦可考慮諸如連續投予兩個50 mg劑量及一個80 mg劑量。

醫藥組合物可作為至少0.05 mL注射液之皮下注射投予，從而達到所需之劑量(以mg測量)。

舉例而言，針對包含100 mg/mL之mAb1化合物的醫藥組合物，需要100 µL之體積以提供10 mg之劑量。

所需之體積將取決於待投予之醫藥組合物中雙特異性抗體的濃度，係因較低之體積典型上將需要額外的注射，而較高之體積典型上將導致患者在注射部位的不適。典型而言，每次注射可投予0.08與1.5 mL之間的體積，較佳為0.2與1 mL之間，更佳為0.6與0.9 mL之間，更佳為0.8 mL。

可組合上述醫藥組合物，從而允許使用每次注射0.8 mL之(固定)注射液體積以投予如本文揭示之特定劑量。舉例而言，注射兩次0.8 mL的包含57.5 mg/mL mAb1之醫藥組合物將允許92 mg之mAb1的累積劑量。在另一實例中，注射一次0.8 mL的包含11.25 mg之藥物組合物且隨後注射一次0.8 mL的包含57.5 mL之醫藥組合物將允許55 mg之mAb1的累積劑量。

醫藥組合物可投予在相同或不同的注射部位。

在另一一般態樣中，本發明係有關一種包含注射裝置之套組，該注射裝置含有醫藥組合物，該醫藥組合物包含mAb1及一或多種醫藥上可接受之載體。套組含有用於治療具有或不具有抑制物之A型血友病的醫藥組合物之皮下給藥的使用說明。

進一步的實施例1. 一種用於治療具有或不具有抑制物之A型血友病之劑量方案，其包含皮下投予一雙特異性抗體，該雙特異性抗體包含一能結合至FIX (SEQ ID NO:1)及/或其活化形式(FIXa)之抗FIX(a)抗體或其抗原結合片段，其包含一重鏈及一輕鏈，以及一能結合至FX (SEQ ID NO:2)及/或其活化形式(FXa)之抗FX(a)抗體或其抗原結合片段，其包含一重鏈及一輕鏈，其中抗FIX(a)抗體或其抗原結合片段之重鏈包含分別由SEQ ID NOs:3、4及5識別的CDR1-3序列，及抗FIX(a)抗體或其抗原結合片段之輕鏈包含分別由SEQ ID NOs:8、9及10識別的CDR1-3序列，及抗FX(a)抗體或其抗原結合片段之重鏈包含分別由SEQ ID NOs:13、14及15識別的CDR1-3序列，及抗FX(a)抗體或其抗原結合片段之輕鏈包含分別由SEQ ID NOs:18、19及20識別的CDR1-3序列；以一或多個速效劑量投予，隨後每月投予一次維持劑量，其中速效劑量包含與維持劑量相同量或比維持劑量更高量的雙特異性抗體。 2. 如實施例1之劑量方案，其中抗FIX(a)抗體或其抗原結合片段包含一由SEQ ID NO:6識別的重鏈可變結構域及一由SEQ ID NO:11識別的輕鏈可變結構域，以及該抗FX(a)抗體或其抗原結合片段包含一由SEQ ID NO:16識別的重鏈可變結構域及一由SEQ ID NO:21識別的輕鏈可變結構域。 3. 如實施例1或2之劑量方案，其中抗FIX(a)抗體之重鏈包含SEQ ID NO:7且抗FIX(a)抗體之輕鏈包含SEQ ID NO:12，且抗FX(a)抗體之重鏈包含SEQ ID NO:17且抗FX(a)抗體之輕鏈包含SEQ ID NO:22。 4. 如前面實施例中任一者之劑量方案，其中雙特異性抗體係以一包含該雙特異性抗體之醫藥組合物投予。 5. 如前面實施例中任一者之劑量方案，其中醫藥組合物在約pH 5.5至約pH 7下包含1 mg/mL至100 mg/mL之雙特異性抗體、L-精胺酸或L-精胺酸鹽酸鹽、L-組胺酸及界面活性劑。 6. 如前面實施例中任一者之劑量方案，其中醫藥組合物在約pH 6.3下包含1 mg/mL至100 mg/mL之雙特異性抗體、L-精胺酸或L-精胺酸鹽酸鹽、L-組胺酸及界面活性劑。 7. 如前面實施例中任一者之劑量方案，其中醫藥組合物在約pH 6.3下包含1 mg/mL至100 mg/mL之雙特異性抗體、約150 mM之L-精胺酸、約20 mM之L-組胺酸及約0.02%聚山梨醇酯20或80。 8. 如前面實施例中任一者之劑量方案，其中醫藥組合物在約pH 6.3下包含1 mg/mL至100 mg/mL之雙特異性抗體、約150 mM之L-精胺酸鹽酸鹽、約20 mM之L-組胺酸及約0.02%聚山梨醇酯20。 9. 如前面實施例中任一者之劑量方案，其中醫藥組合物在pH 6.3下包含2 mg/mL至60 mg/mL之mAb1，諸如2 mg/mL、5 mg/mL、11.25 mg/mL、25 mg/mL或57.5 mg/mL之mAb1、150 mM之L-精胺酸鹽酸鹽、20 mM之L-組胺酸及0.02%聚山梨醇酯20。 10. 如前面實施例中任一者之劑量方案，其中雙特異性抗體係投予人類患者。 11. 如實施例1至10中任一者之劑量方案，其中一速效劑量包含約5 mg至約15 mg之雙特異性抗體，係向體重5 kg至＜13 kg的患者投予，或約35 mg至約45 mg之雙特異性抗體，係向體重15 kg至＜45 kg的患者投予，或約85 mg至約95 mg之雙特異性抗體，係向體重45 kg或以上的患者投予，其中一維持劑量包含約7 mg至約11 mg之雙特異性抗體，係向體重5 kg至＜15 kg的患者每月投予一次，或約18 mg至約22 mg之雙特異性抗體，係向體重15 kg至＜45 kg的患者每月投予一次，或約44 mg至約48 mg之雙特異性抗體，係向體重45 kg或以上的患者每月投予一次，其中第一維持劑量係於速效劑量投予後一月投予。 12. 如實施例17之劑量方案，其中，向體重5 kg至＜15 kg的患者投予8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4或9.5 mg之雙特異性抗體的速效劑量，或向體重15 kg至＜45 kg的患者投予39.5、39.6、39.7、39.8、39.9、40、40.1、40.2、40.3、40.4或40.5 mg之雙特異性抗體的速效劑量，或向體重45 kg或以上的患者投予91.5、91.6、91.7、91.8、91.9、92、92.1、92.2、92.3、92.4、92.5 mg之雙特異性抗體的速效劑量，且其中向體重5 kg至＜15 kg的患者每月投予一次8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4或9.5 mg之雙特異性抗體的維持劑量，或向體重15 kg至＜45 kg的患者每月投予一次19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20、20.1、20.2、20.3、20.4或20.5 mg之雙特異性抗體的維持劑量，或向體重45 kg或以上的患者每月投予一次45.5、45.6、45.7、45.8、45.9、46、46.1、46.2、46.3、46.4或46.5 mg之雙特異性抗體的維持劑量。 13. 如實施例17之劑量方案，其中向體重5 kg至＜15 kg的患者投予約9 mg之雙特異性抗體的速效劑量，或向體重15 kg至＜45 kg的患者投予約40 mg之雙特異性抗體的速效劑量，或向體重45 kg或以上的患者投予約92 mg之雙特異性抗體的速效劑量，且其中向體重5 kg至＜15 kg的患者每月投予一次約9 mg之雙特異性抗體的維持劑量，或向體重15 kg至＜45 kg的患者每月投予一次約20 mg之雙特異性抗體的維持劑量，或向體重45 kg或以上的患者每月投予一次約46 mg之雙特異性抗體的維持劑量。 14. 如前面實施例中任一者之劑量方案，其中該治療為預防性治療。 15. 如前面實施例中任一者之劑量方案，其中提供了在約2 µg/mL至約18 µg/mL之範圍內的雙特異性抗體穩態血漿濃度。 16. 如前面實施例中任一者之劑量方案，其中提供了在約3 µg/mL至約9 µg/mL之範圍內(諸如6.5 µg/mL至7 µg/mL)的雙特異性抗體穩態血漿濃度。 17. 如前面實施例中任一者之劑量方案，其中提供了在約6.5 µg/mL的雙特異性抗體穩態血漿濃度。 18. 如前面實施例中任一者之劑量方案，其中該方案所提供的ABR為0、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、或3、或4，或1至5範圍內之ABR。 19. 如前面實施例中任一者之劑量方案，其中雙特異性抗體為mAb1。 20. 一種套組，其包含a)一醫藥組合物，其包含如實施例1至4中任一者之雙特異性抗體；以及b)用於每月一次皮下投予如前述實施例中任一者之用於治療具有或不具有抑制物之A型血友病之醫藥組合物的使用說明。 21. 一種治療具有或不具有抑制物之A型血友病的方法，其包含皮下投予一雙特異性抗體，該雙特異性抗體包含一能結合至FIX (SEQ ID NO:1)及/或其活化形式(FIXa)之抗FIX(a)抗體或其抗原結合片段，其包含一重鏈及一輕鏈，以及一能結合至FX (SEQ ID NO:2)及/或其活化形式(FXa)之抗FX(a)抗體或其抗原結合片段，其包含一重鏈及一輕鏈，其中抗FIX(a)抗體或其抗原結合片段之重鏈包含分別由SEQ ID NOs:3、4及5識別的CDR1-3序列，及抗FIX(a)抗體或其抗原結合片段之輕鏈包含分別由SEQ ID NOs:8、9及10識別的CDR1-3序列，及抗FX(a)抗體或其抗原結合片段之重鏈包含分別由SEQ ID NOs:13、14及15識別的CDR1-3序列，及抗FX(a)抗體或其抗原結合片段之輕鏈包含分別由SEQ ID NOs:18、19及20識別的CDR1-3序列；以一或多個速效劑量投予，隨後每月投予一次維持劑量，其中速效劑量包含與維持劑量相同量或比維持劑量更高量的雙特異性抗體，且其中提供了在約2 µg/mL至約18 µg/mL之範圍內的雙特異性抗體血漿濃度。 22. 如實施例21之治療方法，其中抗FIX(a)抗體或其抗原結合片段包含一由SEQ ID NO:6識別的重鏈可變結構域及一由SEQ ID NO:11識別的輕鏈可變結構域，以及該抗FX(a)抗體或其抗原結合片段包含一由SEQ ID NO:16識別的重鏈可變結構域及一由SEQ ID NO:21識別的輕鏈可變結構域。 23. 如實施例21或22之治療方法，其中抗FIX(a)抗體之重鏈包含SEQ ID NO:7且抗FIX(a)抗體之輕鏈包含SEQ ID NO:12，且抗FX(a)抗體之重鏈包含SEQ ID NO:17且抗FX(a)抗體之輕鏈包含SEQ ID NO:22。 24. 如實施例21至23中任一者之治療方法，其中雙特異性抗體係以一包含該雙特異性抗體之醫藥組合物投予。 25. 如實施例21至24中任一者之治療方法，其中醫藥組合物在約pH 5.5至約pH 7下包含1 mg/mL至100 mg/mL之雙特異性抗體、L-精胺酸或L-精胺酸鹽酸鹽、L-組胺酸及界面活性劑。 26. 如實施例21至25中任一者之治療方法，其中醫藥組合物在約pH 6.3下包含1 mg/mL至100 mg/mL之雙特異性抗體、L-精胺酸或L-精胺酸鹽酸鹽、L-組胺酸及界面活性劑。 27. 如實施例21至26中任一者之治療方法，其中醫藥組合物在約pH 6.3下包含1 mg/mL至100 mg/mL之雙特異性抗體、約150 mM之L-精胺酸、約20 mM之L-組胺酸及約0.02%聚山梨醇酯20或80。 28. 如實施例21至27中任一者之治療方法，其中醫藥組合物在約pH 6.3下包含1 mg/mL至100 mg/mL之雙特異性抗體、約150 mM之L-精胺酸鹽酸鹽、約20 mM之L-組胺酸及約0.02%聚山梨醇酯20。 29. 如實施例21至28中任一者之治療方法，其中醫藥組合物在pH 6.3下包含2 mg/mL至60 mg/mL之mAb1，諸如2 mg/mL、5 mg/mL、11.25 mg/mL、25 mg/mL或57.5 mg/mL之mAb1、150 mM之L-精胺酸鹽酸鹽、20 mM之L-組胺酸及0.02%聚山梨醇酯20。 30. 如實施例21至29中任一者之治療方法，其中雙特異性抗體係投予人類患者。 31. 如實施例21至30中任一者之治療方法，其中一速效劑量包含約5 mg至約15 mg之雙特異性抗體，係向體重5 kg至＜13 kg的患者投予，或約35 mg至約45 mg之雙特異性抗體，係向體重15 kg至＜45 kg的患者投予，或約85 mg至約95 mg之雙特異性抗體，係向體重45 kg或以上的患者投予，其中一維持劑量包含約7 mg至約11 mg之雙特異性抗體，係向體重5 kg至＜15 kg的患者每月投予一次，或約18 mg至約22 mg之雙特異性抗體，係向體重15 kg至＜45 kg的患者每月投予一次，或約44 mg至約48 mg之雙特異性抗體，係向體重45 kg或以上的患者每月投予一次，其中第一維持劑量係於速效劑量投予後一月投予。 32. 如實施例31之治療方法，其中，向體重5 kg至＜15 kg的患者投予8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4或9.5 mg之雙特異性抗體的速效劑量，或向體重15 kg至＜45 kg的患者投予39.5、39.6、39.7、39.8、39.9、40、40.1、40.2、40.3、40.4或40.5 mg之雙特異性抗體的速效劑量，或向體重45 kg或以上的患者投予91.5、91.6、91.7、91.8、91.9、92、92.1、92.2、92.3、92.4、92.5 mg之雙特異性抗體的速效劑量，且其中向體重5 kg至＜15 kg的患者每月投予一次8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4或9.5 mg之雙特異性抗體的維持劑量，或向體重15 kg至＜45 kg的患者每月投予一次19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20、20.1、20.2、20.3、20.4或20.5 mg之雙特異性抗體的維持劑量，或向體重45 kg或以上的患者每月投予一次45.5、45.6、45.7、45.8、45.9、46、46.1、46.2、46.3、46.4或46.5 mg之雙特異性抗體的維持劑量。 33. 如實施例32之治療方法，其中向體重5 kg至＜15 kg的患者投予約9 mg之雙特異性抗體的速效劑量，或向體重15 kg至＜45 kg的患者投予約40 mg之雙特異性抗體的速效劑量，或向體重45 kg或以上的患者投予約92 mg之雙特異性抗體的速效劑量，且其中向體重5 kg至＜15 kg的患者每月投予一次約9 mg之雙特異性抗體的維持劑量，或向體重15 kg至＜45 kg的患者每月投予一次約20 mg之雙特異性抗體的維持劑量，或向體重45 kg或以上的患者每月投予一次約46 mg之雙特異性抗體的維持劑量。 34. 如實施例21至33中任一者之治療方法，其中該治療為預防性治療。 35. 如實施例21至34中任一者之治療方法，其中提供了在約3 µg/mL至約9 µg/mL之範圍內(諸如6.5 µg/mL至7 µg/mL)的mAb1血漿濃度。 36. 如實施例21至35中任一者之治療方法，其中提供了在約6.5 µg/mL之範圍內的mAb1血漿濃度。 37. 如實施例21至36中任一者之治療方法，其中血漿濃度為穩態血漿濃度。 38. 如實施例21至37中任一者之治療方法，其中該治療所提供的ABR為0、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、或3、或4，或1至5範圍內之ABR。 39. 如實施例21至27中任一者之治療方法，其中醫藥組合物在約pH 6.3下包含1 mg/mL至100 mg/mL之雙特異性抗體、約150 mM之L-精胺酸鹽酸鹽、約20 mM之L-組胺酸及約0.02%聚山梨醇酯20。 40. 如實施例21至28中任一者之治療方法，其中醫藥組合物在pH 6.3下包含2 mg/mL至60 mg/mL之mAb1，諸如2 mg/mL、5 mg/mL、11.25 mg/mL、25 mg/mL或57.5 mg/mL之mAb1、150 mM之L-精胺酸鹽酸鹽、20 mM之L-組胺酸及0.02%聚山梨醇酯20。 41. 如實施例21至37中任一者之方法，其中雙特異性抗體為mAb1。 42. 一種套組，其包含a)一醫藥組合物，其包含如實施例1至19中任一者之雙特異性抗體；以及b)用於每月一次皮下投予如實施例21至41中任一者之用於治療具有或不具有抑制物之A型血友病之醫藥組合物的使用說明。 43. 一種如實施例20或42之套組，其中雙特異性抗體為mAb1。

在一較佳實施例中，本發明人提供一種用於治療具有或不具有抑制物之A型血友病的每月一次劑量方案，其包含皮下投予一雙特異性抗體，該雙特異性抗體包含一能結合至FIX (SEQ ID NO:1)及/或其活化形式(FIXa)之抗FIX(a)抗體或其抗原結合片段，其包含一重鏈及一輕鏈，以及一能結合至FX (SEQ ID NO:2)及/或其活化形式(FXa)之抗FX(a)抗體或其抗原結合片段，其包含一重鏈及一輕鏈，其中抗FIX(a)抗體之重鏈包含SEQ ID NO:7且抗FIX(a)抗體之輕鏈包含SEQ ID NO:12，且抗FX(a)抗體之重鏈包含SEQ ID NO:17且抗FX(a)抗體之輕鏈包含SEQ ID NO:22；以一個速效劑量投予，隨後每月投予一次維持劑量；其中雙特異性抗體係以一包含該雙特異性抗體之醫藥組合物投予，其中醫藥組合物在約pH 6.3下包含11.25 mg/mL、25 mg/mL或57.5 mg/mL之雙特異性抗體、150 mM之L-精胺酸鹽酸鹽、20 mM之L-組胺酸及0.02%聚山梨醇酯20；其中向體重5 kg至＜15 kg的患者投予9 mg之雙特異性抗體的速效劑量，或向體重15 kg至＜45 kg的患者投予40 mg之雙特異性抗體的速效劑量，或向體重45 kg或以上的患者投予92 mg之雙特異性抗體的速效劑量，且其中向體重5 kg至＜15 kg的患者每月投予一次9 mg之雙特異性抗體的維持劑量，或向體重15 kg至＜45 kg的患者每月投予一次20 mg之雙特異性抗體的維持劑量，或向體重45 kg或以上的患者每月投予一次46 mg之雙特異性抗體的維持劑量；其中提供了在約2 µg/mL至約18 µg/mL之範圍內的雙特異性抗體穩態血漿濃度。

在一較佳實施例中，本發明人提供一種用於治療具有或不具有抑制物之A型血友病的每月一次劑量方案，其包含皮下投予一雙特異性抗體，該雙特異性抗體包含一能結合至FIX (SEQ ID NO:1)及/或其活化形式(FIXa)之抗FIX(a)抗體或其抗原結合片段，其包含一重鏈及一輕鏈，以及一能結合至FX (SEQ ID NO:2)及/或其活化形式(FXa)之抗FX(a)抗體或其抗原結合片段，其包含一重鏈及一輕鏈，其中抗FIX(a)抗體之重鏈包含SEQ ID NO:7且抗FIX(a)抗體之輕鏈包含SEQ ID NO:12，且抗FX(a)抗體之重鏈包含SEQ ID NO:17且抗FX(a)抗體之輕鏈包含SEQ ID NO:22；以一個速效劑量投予，隨後每月投予一次維持劑量；其中雙特異性抗體係以一包含該雙特異性抗體之醫藥組合物投予，其中醫藥組合物在約pH 6.3下包含11.25 mg/mL、25 mg/mL或57.5 mg/mL之雙特異性抗體、150 mM之L-精胺酸鹽酸鹽、20 mM之L-組胺酸及0.02 w/v%聚山梨醇酯20；其中向體重5 kg至＜15 kg的患者投予9 mg之雙特異性抗體的速效劑量，或向體重15 kg至＜45 kg的患者投予40 mg之雙特異性抗體的速效劑量，或向體重45 kg或以上的患者投予92 mg之雙特異性抗體的速效劑量，且其中向體重5 kg至＜15 kg的患者每月投予一次9 mg之雙特異性抗體的維持劑量，或向體重15 kg至＜45 kg的患者每月投予一次20 mg之雙特異性抗體的維持劑量，或向體重45 kg或以上的患者每月投予一次46 mg之雙特異性抗體的維持劑量；其中提供了在約2 µg/mL至約18 µg/mL之範圍內的雙特異性抗體穩態血漿濃度。

本領域之技術人員將理解用於測量及計算本文所述之藥物動力學(例如但不限於，C _max、T _max、血清半衰期)及藥效學參數的各種方法。此外，本領域之技術人員將理解用於進行本文所述之藥物動力學及藥效學參數之統計比較(例如但不限於，從基線至治療後的變化比較及/或治療組之間的比較)及/或分析的各種方法。實例

縮寫列表CL: 全身清除率 IIV: 個體間變異 K _a: 吸收率常數 MAD: 多個遞增劑量 OFV: 目標函數值 PwHA: A型血友病患者 PK: 藥物動力學 SAD: 單一遞增劑量 SIA: 序列一致之類似物 Q: 室間清除率 QW: 每週一次 Q2W: 每兩週一次 Q4W: 每四週一次 QM: 每月一次 RSE: 相對標準誤差 V ₂: 中央分佈體積 V ₃: 周邊分佈體積 F: 相對生體可用率實例 1 ：劑量遞增研究

包含一含有SEQ ID NO:7之第一重鏈與一含有SEQ ID NO:12之第一輕鏈以及一含有SEQ ID NO:17之第二重鏈與一含有SEQ ID NO:22之第二輕鏈(mAb1)的抗FIX(a)/FX(a)雙特異性抗體係開發用於具有或不具有抑制物之A型血友病患者(PwHA)。

FRONTIER1 (EudraCT:2019-000465-20；NCT04204408)旨在研究單一遞增皮下劑量之mAb1 (雙特異性抗體)在健康參與者中；以及多個遞增劑量之mAb1在具有或不具有抑制物之PwHA中的安全性、耐受性、藥物動力學、藥效學及功效。此外，本研究旨在為後續FRONTIER研究中之劑量設定提供數據。

方法：在單一遞增劑量(SAD)期中，健康受試者接受單一遞增劑量之mAb1 (目標血漿濃度為0.05至3 µg/mL)或安慰劑。在多個遞增劑量(MAD)期中，PwHA接受多個遞增劑量之mAb1，其目標平均血漿濃度為1 µg/mL (第1組，QW給藥)、3 µg/mL (第2組，QW給藥)、9 µg/mL (第3組，QW給藥，以及第4組，Q4W給藥)或16 µg/mL (第5組，QW給藥)。

非線性混合效應模型係用於分析來自 FRONTIER1的mAb1血漿濃度與時間數據。mAb1結構基礎模型之開發包括一及二室模型。mAb1血漿濃度-時間曲線係以具有一級消除及吸收率之二室模型進行最佳描述，參數化為：吸收率常數( k _a )、全身清除率( CL)、室間清除率( Q)、中央分佈體積( V ₂ )、周邊分佈體積( V ₃ )及相對生體可用率( F，固定為1。以模型主要參數的個體間變異(IIV，或受試者間變異)和附加及/或比例殘差探索隨機效應。除了模型穩定性及參數精度之外，目標函數值(OFV)最小下降了3.84，其被視為涵蓋隨機效應。最終模型包括 CL、 k _a 及 F上的IIV，殘差係由比例誤差描述。

表1至5列出用於MAD第1至5組之劑量方案。表 1 ： MAD 第 1 組 ( 每週給藥一次 ) 速效及維持給藥在第0週及第1週投予速效劑量編號1及2。

速效劑量
體重範圍 (kg)*	劑量 (mg)	mAb1 濃度 (mg/mL)	注射增加次數	劑量 (mL)
30.0 – 59.9	2.7	10	27	0.27
≥60.0	4.9	10	49	0.49

*基於第0週測量的體重。從第2週開始投予後續之維持劑量。

維持劑量
體重範圍 (kg)*	劑量 (mg)	mAb1 濃度 (mg/mL)	注射增加次數	劑量 (mL)
30.0 – 59.9	1.0	10	10	0.10
≥60.0	1.2	10	12	0.12

*基於根據協議流程圖測量的最新體重。表 2 ： MAD 第 2 組 ( 每週給藥一次 ) 速效及維持給藥在第0週及第1週投予速效劑量編號1及2：

速效劑量
體重範圍 (kg)*	劑量 (mg)	mAb1 濃度 (mg/mL)	注射增加次數	劑量 (mL)
30.0 – 59.9	15	100	15	0.15
≥60.0	31	100	31	0.31

*基於第0週測量的體重。從第2週開始投予後續之維持劑量：

維持劑量
體重範圍 (kg)	劑量 (mg)	mAb1 濃度 (mg/mL)	注射增加次數	劑量 (mL)
30.0 – 59.9	2.4	10	24	0.24
≥60.0	3.8	10	38	0.38

表 3 ： MAD 第 3 組 ( 每週給藥一次 ) 速效及維持給藥在第0週及第1週投予速效劑量編號1及2：

速效劑量
體重範圍 (kg)	劑量 (mg)	mAb1 濃度 (mg/mL)	注射編號	注射增加次數	劑量 (mL)
30.0 – 59.9	45	100	1	45	0.45
≥60.0	93	100	1	47	0.47
2	46	0.46

從第2週開始投予後續之維持劑量：

維持劑量
體重範圍 (kg)	劑量 (mg)	mAb1 濃度 (mg/mL)	注射編號	注射增加次數	劑量 (mL)
30.0 – 59.9	10	100	1	10	0.10
≥60.0	16	100	1	16	0.16

表 4 ： MAD 第 4 組 (Q4W 給藥 )在第0週投予一劑速效劑量：

速效劑量
體重範圍 (kg)	劑量 (mg)	mAb1 濃度 (mg/mL)	注射編號	注射增加次數	劑量 (mL)
30.0 – 59.9	110	100	1	55	0.55
2	55	0.55
≥60.0	180	100	1	60	0.60
2	60	0.60
3	60	0.60

從第4週開始投予後續之劑量：

維持劑量
體重範圍 (kg)	劑量 (mg)	mAb1 濃度 (mg/mL)	注射編號	注射增加次數	劑量 (mL)
30.0 – 59.9	41	100	1	41	0.41
≥60.0	60	100	1	60	0.60

表5：MAD第5組(QW給藥) 在第0週投予一劑速效劑量：

速效劑量
體重範圍 (kg)	劑量 (mg)	mAb1 濃度 (mg/mL)	注射編號	注射增加次數	劑量 (mL)
30.0 – 59.9	83	100	1	83	0.82
≥60.0	150	100	1	75	0.75
2	75	0.75

從第2週開始投予後續之維持劑量：

維持劑量
體重範圍 (kg)	劑量 (mg)	mAb1 濃度 (mg/mL)	注射編號	注射增加次數	劑量 (mL)
30.0 – 59.9	24	100	1	24	0.24
≥60.0	35	100	1	35	0.35

結果：mAb1在單一及多個給藥後耐受性良好，且沒有相關血栓栓塞事件或嚴重不良事件的報告。沒有報告出現抗mAb1抗體。隨著劑量增加，AUC及C _max的增加與劑量比例一致。來自SAD部分的數據提供了T _1/2之估計值為30.4天，且T _max之估計值為9.1天(圖2)。在MAD第5組中觀察到的最高mAb1濃度為18 µg/mL，其經評估係安全且有效。

FRONTIER1數據之群體PK模型分析顯示，mAb1之PK係以具有一級吸收及消除之二室PK模型進行最佳描述。影響mAb1濃度的主要共變量因素為基線體重及藥品強度。來自群體PK模型分析的參數估計值係收集在表6中，模型與FRONTIER1 MAD數據的擬合係呈現於圖4中。表 6 ：群體 PK 模型之參數估計值

參數	估計值	RSE%	描述
CL/F (L/ 天 )	0.201	4	表觀清除率
V2/F (L)	5.81	12	表觀中央分佈體積
V3/F (L/ 天 )	2.58	23	表觀周邊分佈體積
Q/F (L)	10.8	22	表觀室間清除率
KA (1/ 天 )	0.304	6	吸收率常數
cov CL_BW	0.817	19	共變量，體重對清除率，指數
cov V_BW	0.968	12	共變量，體重對中央V，指數
cov F_DP SAD	0.747	6	共變量SAD，相對生體可用率變化，DP 100 mg/mL
cov F_DP MAD	0.831	5	共變量MAD，相對生體可用率變化，DP 100 mg/mL
IIV_CL (%)	28.4	16	CL之個體間變異
IIV_KA (%)	64.6	8	KA之個體間變異
IIV_F (%)	22.0	11	F之個體間變異
PropRE	0.154	6	比例殘差

RSE: 相對標準誤差

在12週觀察期內，8名患者中報告了15次治療出血，其中在最低劑量組的6名患者中觀察到13次出血(9次為創傷性出血)。來自第2及3組之患者中的2次出血為創傷性出血，從而在第1組以外沒有觀察到治療過的關節或自發性出血(表7)。

結論：藥物動力學性質與劑量比例一致，並支持了每週及每月給藥的方法。群體PK模型適當描述了數據的中位數趨勢及變異，其中主要共變量為基線體重及藥品強度。mAb1耐受性良好，且沒有報告出現抗mAb1抗體。FRONTIER1提供了令人鼓舞的數據，其支持了使用本文所述之投予方法/劑量方案的進一步臨床開發。表 7 ：使用多個遞增劑量之 mAb1 治療 PwHA 的 12 週期間的治療出血

	第 1 組	第 2 組	第 3 組	第 4 組	第 5 組
平均規劃之血漿濃度 ( 給藥方案 )	1 µg/mL (QW給藥)	3 µg/mL (QW給藥)	9 µg/mL (QW給藥)	9 µg/mL (Q4W給藥)	18 µg/mL (QW給藥)
受試者數量	7	9	8	8	10
總暴露時間 ( 年 )	1.50	2.05	1.80	1.73	2.31
出血數量	13	1	1	-	11
出血之受試者數量， N (%)	6 (85.7)	1 (11.1)	1 (12.5)	-	3 (30)
零出血之受試者數量， N (%)	1 (14.3)	8 (88.9)	7 (87.5)	8 (100.0)	7 (70)
嚴重出血， N (%)	-	-	-	-	-
出血原因， N (%)
自發性	4 (30.8)	-	-	-	10 (91)
創傷性出血	9 (69.2)	1 (100.0)	1 (100.0)	-	1 (9)
出血部位， N (%)
關節	11 (84.6)	-	-	-	10 (91)
肌肉	2 (15.4)	-	1 (100.0)	-	1 (9)
其他	-	1 (100.0)	-	-	-

實例 2 ：投予 mAb1 後之凝血酶生成

凝血因子VIII (FVIII)替代療法為A型血友病(HA)患者之照護標準。相較於艾美賽珠單抗，mAb1為一種能結合因子IX(a)與FX(a)的雙特異性抗體，其在體外及HA小鼠模型中具有增強的止血性質。FRONTIER1 (NCT04204408)為一項1/2期研究，其研究了皮下注射mAb1在健康志願者及嚴重HA患者中的安全性、耐受性、藥物動力學及藥效學，不同於FVIII抑制物狀態。

分析了凝血酶生成峰值，以及響應於mAb1或艾美賽珠單抗的實驗室標記。

方法：FRONTIER1之2期部分為開放標籤試驗，其中在12週內皮下投予mAb1，跨越四個多個遞增劑量組，通過每週給藥(第1至3及5組)或每四週給藥(第4組)，目標平均血漿濃度為1-16 µg/mL；世代3/4針對相同血漿濃度。涵蓋了以艾美賽珠單抗治療之額外探索組的受試者以進行比較。

結果：包括了42名mAb1受試者(第1組[n=7]、第2組[n=9]、第3組[n=8]、第4組[n=8]及第5組[n=10])及10名艾美賽珠單抗受試者。凝血酶峰值水平隨mAb1之劑量而增加。在一項體外實驗中，在劑量前FVIII中和的血漿樣本中摻入mAb1及艾美賽珠單抗序列一致之類似物(SIA)，在比艾美賽珠單抗SIA更低的血漿濃度下達到最大峰值高度，其表明mAb1的效力更高(圖3)。第2組中之艾美賽珠單抗與mAb1患者之間的平均凝血酶峰值水平相當。未觀察到D-二聚體、纖維蛋白原、血小板或FIXa/FX抗原水平的劑量依賴性變化；大多數的值仍在正常範圍內。在接受mAb1及艾美賽珠單抗治療之患者中觀察到凝血酶原片段1及2的劑量依賴性增加(相對變化率[%]：第1至5組分別為26.08、93.99、323.65、606.41及315.62，且艾美賽珠單抗為85.04)，其中穩定在穩態下。

結論：在mAb1患者中觀察到凝血酶生成呈劑量依賴性增加，達到比艾美賽珠單抗患者更高的凝血酶峰值水平。實驗室參數顯示無安全性信號。實例 3 ：將實例 1 及 2 之結果外推至不同體重範圍的新劑量方案中

基於FRONTIER1臨床試驗之具體新知識，諸如實例1及2中所包括的，本發明人設計了投予方法，特別是本文所揭示之具體劑量方案(包括重量範圍/組的選擇)，其係藉由仔細使用在該試驗中獲得的新數據，包括患者反應及觀察到的雙特異性抗體mAb1的性質(諸如劑量、T _½、T _max及血漿濃度)。舉例而言，發明人已得到的治療血漿濃度範圍為約2 µg/mL至約18 µg/mL，較佳為3至9 µg/ml，諸如5、5.5、6、6.5或7 µg/ml，並開發了必要的劑量方案，以藉由將重量範圍的數量從兩個擴大到三個，達到此特定重量範圍的血漿濃度，以涵蓋5 kg以上的體重，從而亦涵蓋兒科患者。

使用實例1所述之群體PK模型，發明人得出給藥方案，其以一個速效劑量快速建立治療範圍內的穩態mAb1血漿濃度(2至18 µg/mL)，隨後為用於血友病群體中典型體重之QW、Q2W及QM給藥頻率的維持劑量。

該給藥方案及體重範圍之實例係顯示於表8中。表 8 ： mAb1 之維持劑量與速效劑量以及重量範圍的實例

重量範圍 (kg)	劑量 QW (mg)	劑量 Q2W (mg)	劑量 QM (mg)
	維持劑量	速效劑量	維持劑量	速效劑量	維持劑量	速效劑量
5 - ＜15	1.6	9	4	9	9	9
15 - ＜45	4	24	9	29	20	40
≥45	9	55	20	66	46	92

Q2W = 每兩週一次；QM = 每月一次；QW = 每週一次

每一重量範圍及給藥頻率內典型受試者之該mAb1 PK曲線的實例係顯示於圖5中(C2 = 第2組，C _avg= 平均血漿濃度)。實例 4 ： mAb1 組合物之穩定性

在本實例中分析的醫藥組合物在約pH 6.3下包含1-100 mg/mL之雙特異性抗體mAb1、150 mM之L-精胺酸鹽酸鹽、20 mM之L-組胺酸、0.02 w/v%聚山梨醇酯20。

基於下列關鍵參數評估穩定性：外觀、高分子量蛋白質(HMWP)、單體及純度。基於表9至表22給出的穩定性結果，在與化學穩定性(HMWP、單體及純度)及物理穩定性(外觀)相關之長期儲存條件(5°C ± 3°C)及加速儲存條件(25°C ± 2°C)下的儲存期間，觀察到關鍵參數之趨勢沒有或僅有很小的變化。

總之，結果顯示，組合物在5°C及25°C下隨時間推移而化學上及物理上穩定。分析程序 1. 藥典分析程序採用下列藥典分析程序管制藥品。外觀藥品外觀係根據Ph. Eur.及JP.藉由目測檢查確定。 pHpH係根據Ph. Eur.、USP及JP.藉由電位測定法進行測量。 2. 非藥典分析程序採用下列非藥典分析程序管制藥品。 2.1 藉由 SE-HPLC 之含量含量係藉由SE-HPLC在粒徑篩析管柱上使用等度溶析及後續UV檢測而確定。含量係以高分子量蛋白質(HMWP)峰與單體峰面積相對於已知含量濃度之參考材料的HMWP峰與單體峰面積進行計算，並以mg/ml表示。 2.2 藉由 SE-HPLC 之單體單體之含量係藉由SE-HPLC在粒徑篩析管柱上使用等度溶析及後續UV檢測而確定。計算相對於總面積的單體峰面積，並以百分比表示。 2.3 藉由 SE-HPLC 之高分子量蛋白質 (HMWP)HMWP之含量係藉由SE-HPLC在粒徑篩析管柱上使用等度溶析及後續UV檢測而確定。計算相對於總面積的HMWP峰面積，並以百分比表示。 2.4 藉由 CE-SDS 之純度純度係定義為在十二烷基硫酸鈉(CE-SDS)存在下藉由毛細管電泳之主峰面積。純度係由CE-SDS在非還原條件下確定，並以UV檢測。純度係計算為相對於總面積的主峰面積，並以百分比表示。 包含濃度範圍 1-100 mg/ml 之 mAb1 之組合物的穩定性數據

在長期儲存條件(5°C ± 3°C)及加速儲存條件(25°C ± 2°C)下追蹤包含1、2、5、11 25、57.5及100 mg/mL mAb1之組合物的穩定性。

結果顯示，包含範圍為1 mg/ml至100 mg/ml之mAb1之組合物的穩定性相當。組合物在化學上及物理上穩定。 1 mg/ml mAb1 之穩定性數據

表9報告了包含1 mg/ml mAb1之組合物在長期儲存條件下的穩定性數據，且表10報告了在加速儲存條件下的穩定性數據。表 9 ： 1 mg/ml mAb1 在 5°C±3°C 下之穩定性數據

測試參數	在 5°C±3°C 下之時間點 ( 月 )
0	3	6	9	12	18
外觀	符合 ¹	符合 ¹	符合 ¹	符合 ¹	符合 ¹	符合 ¹
pH	6.4	6.4	6.3	6.3	6.3	6.3
含量(mg/ml)	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0
HMWP (%)	0.5	0.6	0.6	0.5	0.6	0.6
單體(%)	99.4	99.2	99.3	99.1	99.4	99.3
純度(%)	97.6	97.5	97.5	96.8	97.1	96.7

¹符合意指：透明或幾乎透明、無色或幾乎無色的液體，基本上不含顆粒表 10 ：在 25°C±2°C 下 1 mg/ml mAb1 之穩定性數據

測試參數	在 25°C±2°C下之時間點(月)
0	1	3	6
外觀	符合 ¹	符合 ¹	符合 ¹	符合 ¹
pH	6.4	6.3	6.3	6.3
含量(mg/ml)	1.0	1.1	1.0	1.0
HMWP (%)	0.5	0.6	0.6	0.6
單體(%)	99.4	99.2	99.2	99.2
純度(%)	97.6	96.0	95.7	94.1

¹符合意指：透明或幾乎透明、無色或幾乎無色的液體，基本上不含顆粒 2.0 mg/mlmAb1之 穩定性數據

表11報告了2.0 mg/ml mAb1在長期儲存條件下的穩定性數據，且表12報告了在加速儲存條件下的穩定性數據。表 11 ： 2.0 mg/ml mAb1 在 5°C±3°C 下之穩定性數據

測試參數	在 5°C±3°C 下之時間點 ( 月 )
0	3
外觀	符合 ¹	符合 ¹
pH	6.3	6.3
含量(mg/ml)	1.99	2.00
HMWP (%)	0.8	0.8
單體(%)	99.2	99.1
純度(%)	97.4	97.5

¹符合意指：透明或幾乎透明、無色或幾乎無色的液體，基本上不含顆粒表 12 ： 2.0 mg/ml mAb1 在 25°C±2°C 下之穩定性數據

測試參數	在 25°C±2°C 下之時間點 ( 月 )
0	1
外觀	符合 ¹	符合 ¹
pH	6.3	6.3
含量(mg/ml)	2.00	2.00
HMWP (%)	0.8	0.8
單體(%)	99.1	99.1
純度(%)	97.5	97.8

¹符合意指：透明或幾乎透明、無色或幾乎無色的液體，基本上不含顆粒 5.0 mg/ml mAb1 之穩定性數據

表13報告了5.0 mg/ml mAb1在長期儲存條件下的穩定性數據，且表14報告了在加速儲存條件下的穩定性數據。表 13 ： 5.0 mg/ml mAb1 在 5°C±3°C 下之穩定性數據

測試參數	在 5°C±3°C 下之時間點 ( 月 )
0	3
外觀	符合 ¹	符合 ¹
pH	6.3	6.3
含量(mg/ml)	4.90	4.91
HMWP (%)	0.7	0.7
單體(%)	99.2	99.2
純度(%)	97.0	97.9

¹符合意指：透明或幾乎透明、無色或幾乎無色的液體，基本上不含顆粒表 14 ： 5.0 mg/ml mAb1 在 25°C±2°C 下之穩定性數據

測試參數	在 25°C±2°C 下之時間點 ( 月 )
0	1
外觀	符合 ¹	符合 ¹
pH	6.3	6.3
含量(mg/ml)	4.91	4.90
HMWP (%)	0.7	0.8
單體(%)	99.2	99.1
純度(%)	97.9	97.6

¹符合意指：透明或幾乎透明、無色或幾乎無色的液體，基本上不含顆粒 11.3 mg/ml mAb1 之穩定性數據

表15報告了11.3 mg/ml mAb1在長期儲存條件下的穩定性數據，且表16報告了在加速儲存條件下的穩定性數據。表 15 ： 11.3 mg/ml mAb1 在 5°C±3°C 下之穩定性數據

測試參數	在 5°C±3°C 下之時間點 ( 月 )
0	3
外觀	符合 ¹	符合 ¹
pH	6.3	6.3
含量(mg/ml)	11.2	11.2
HMWP (%)	0.8	0.9
單體(%)	99.1	99.0
純度(%)	97.3	96.5

¹符合意指：透明或幾乎透明、無色或幾乎無色的液體，基本上不含顆粒表 16 ： 11.3 mg/ml mAb1 在 25°C±2°C 下之穩定性數據

測試參數	在 25°C±2°C 下之時間點 ( 月 )
0	1
外觀	符合 ¹	符合 ¹
pH	6.3	6.3
含量(mg/ml)	11.2	11.2
HMWP (%)	0.9	0.9
單體(%)	99.0	99.0
純度(%)	96.5	96.2

¹符合意指：透明或幾乎透明、無色或幾乎無色的液體，基本上不含顆粒 25.0 mg/ml mAb1 之穩定性數據

表17報告了25.0 mg/ml mAb1在長期儲存條件下的穩定性數據，且表18報告了在加速儲存條件下的穩定性數據。表 17 ： 25.0 mg/ml mAb1 在 5°C±3°C 下之穩定性數據

測試參數	在 5°C±3°C 下之時間點 ( 月 )
0	3
外觀	符合 ¹	符合 ¹
pH	6.2	6.3
含量(mg/ml)	24.6	24.6
HMWP (%)	0.9	0.9
單體(%)	99.0	99.0
純度(%)	97.3	97.4

¹符合意指：透明或幾乎透明、無色或幾乎無色的液體，基本上不含顆粒表 18 ： 25.0 mg/ml mAb1 在 25°C±2°C 下之穩定性數據

測試參數	在 25°C±2°C 下之時間點 ( 月 )
0	1
外觀	符合 ¹	符合 ¹
pH	6.2	6.3
含量(mg/ml)	24.6	24.7
HMWP (%)	0.9	1.0
單體(%)	99.0	98.9
純度(%)	97.3	96.9

¹符合意指：透明或幾乎透明、無色或幾乎無色的液體，基本上不含顆粒 57.5 mg/ml mAb1 之穩定性數據

表19報告了57.5 mg/ml mAb1在長期儲存條件下的穩定性數據，且表20報告了在加速儲存條件下的穩定性數據。表 19 ： 57.5 mg/ml mAb1 在 5°C±3°C 下之穩定性數據

測試參數	在 5°C±3°C 下之時間點 ( 月 )
0	3
外觀	符合 ¹	符合 ¹
pH	6.3	6.3
含量(mg/ml)	56.7	55.8
HMWP (%)	0.9	1.0
單體(%)	99.1	98.9
純度(%)	97.3	97.6

¹符合意指：透明或幾乎透明、無色或幾乎無色的液體，基本上不含顆粒表 20 ： 57.5 mg/ml mAb1 在 25°C±2°C 下之穩定性數據

測試參數	在 25°C±2°C 下之時間點 ( 月 )
0	1
外觀	符合 ¹	符合 ¹
pH	6.3	6.3
含量(mg/ml)	55.8	56.5
HMWP (%)	1.0	1.1
單體(%)	98.9	98.8
純度(%)	97.6	96.9

¹符合意指：透明或幾乎透明、無色或幾乎無色的液體，基本上不含顆粒 100 mg/ml mAb1 之穩定性數據

表21報告了100 mg/ml mAb1在長期儲存條件下的穩定性數據，且表22報告了在加速儲存條件下的穩定性數據。表 21 ： 100 mg/ml mAb1 在 5°C±3°C 下之穩定性數據

測試參數	在 5°C±3°C 下之時間點 ( 月 )
0	3	6	9	12	18
外觀	符合 ¹	符合 ¹	符合 ¹	符合 ¹	符合 ¹	符合 ¹
pH	6.3	6.3	6.3	6.3	6.3	6.2
含量(mg/ml)	99.9	99.3	98.7	100.8	100.6	101.9
HMWP (%)	0.6	0.8	0.9	0.9	1.0	1.0
單體(%)	99.3	99.0	99.0	98.7	98.9	98.8
純度(%)	97.7	96.0	97.5	97.1	97.1	97.1

¹符合意指：透明或幾乎透明、無色或幾乎無色的液體，基本上不含顆粒表 22 ： 100 mg/ml mAb1 在 25°C±2°C 下之穩定性數據

測試參數	在 25°C±2°C 下之時間點 ( 月 )
0	1	3	6
外觀	符合 ¹	符合 ¹	符合 ¹	符合 ¹
pH	6.3	6.3	6.3	6.3
含量(mg/ml)	99.9	99.9	99.1	98.6
HMWP (%)	0.6	0.9	1.1	1.4
單體(%)	99.3	98.9	98.7	98.4
純度(%)	97.7	97.1	95.1	93.7

¹符合意指：透明或幾乎透明、無色或幾乎無色的液體，基本上不含顆粒

儘管本發明之某些特徵在本文中已說明及描述，但本領域普通技術人員現將聯想到許多修飾、取代、變化及等效物。因此，應當理解，所附申請專利範圍旨在涵蓋落入本發明真正精神之所有此類修飾及改變。

無

[圖1]以表格形式呈現SEQ ID NOs:3-22。

[圖2]顯示患者血漿中mAb1濃度之平均曲線。將低於定量值下限之前劑量測量值設定為0。由於對數軸，將濃度0報告為1e-2 µg/mL。垂直線表明兩個藥物動力學(PK)階段(一個在第一劑之後，一個在第56天與第63天之間)。平均值+/- SEM。

[圖3]顯示以增加劑量的mAb1及臨床推薦劑量的艾美賽珠單抗(emi)治療之患者的凝血酶峰值水平。血漿樣本係取自以不同劑量之mAb1 (多個遞增劑量(MAD)組)治療、開始以艾美賽珠單抗治療、或在整個治療期間的不同時間點以艾美賽珠單抗進行預防的患者。藉由添加抗FVIII抗體而中和潛在的FVIII活性，並離體進行凝血酶生成測試。實線代表來自健康受試者的體外人類血漿樣本，以抗FVIII抗體製成類A型血友病，並摻入不同濃度的mAb1或艾美賽珠單抗。虛線代表每一特定群組的平均mAb1血漿濃度(治療12週後的C _avg)。

[圖4]顯示PK模型與在FRONTIER1 MAD部分中觀察到的數據擬合的目測預測檢查。數據點為隨著時間推移的個別mAb1血漿濃度。實線代表所觀察到數據的中位數，虛線代表模型預測的mAb1血漿濃度中位數與時間的關係。虛線代表以PK模型進行的1000次試驗模擬中模型預測的第5個(下部)及第95個(上部)百分位數。該模型在所有群組中充分取得數據的中位數趨勢線及變異。

[圖5]顯示mAb1在不同體重受試者中的預測典型PK曲線，其使用單一速效劑量，隨後為維持劑量，如表8所示。PK模擬證實，所有受試者無關體重在治療範圍內皆應達到mAb1血漿濃度，如與FRONTIER1 MAD第2組(C2)(2 µg/mL)相當的最小濃度所定義，而最大濃度如MAD第5組中的C _max所定義(18 µg/mL)。此以QW、Q2W及QM給藥間隔證實。在一些情況下，中位數預測線及觀察線緊密重疊。

序列簡單說明SEQ ID NO:1代表人類凝血因子IX之胺基酸序列。 SEQ ID NO:2代表人類凝血因子X之胺基酸序列。 SEQ ID NOs:3-22代表來自雙特異性抗體「mAb1」之組分的胺基酸序列，如本文所指，如下： SEQ ID NOs:3、4及5分別代表mAb1之抗FIX(a)抗體組分之重鏈的互補決定區(CDR) 1-3。 SEQ ID NO:6代表mAb1之抗FIX(a)抗體組分的重鏈可變結構域(V _H)。 SEQ ID NO:7代表mAb1之抗FIX(a)抗體組分的全長重鏈。 SEQ ID NOs:8、9及10分別代表mAb1之抗FIX(a)抗體組分之輕鏈的CDR 1-3。 SEQ ID NO:11代表mAb1之抗FIX(a)抗體組分的輕鏈可變結構域(V _L)。 SEQ ID NO:12代表mAb1之抗FIX(a)抗體組分的全長輕鏈。 SEQ ID NOs:13、14及15分別代表mAb1之抗FX(a)抗體組分之重鏈的CDR 1-3。 SEQ ID NO:16代表mAb1之抗FX(a)抗體組分的重鏈可變結構域(V _H)。 SEQ ID NO:17代表mAb1之抗FIX(a)抗體組分的全長重鏈。 SEQ ID NOs:18、19及20分別代表mAb1之抗FX(a)抗體組分之輕鏈的CDR 1-3。 SEQ ID NO:21代表mAb1之抗FX(a)抗體組分的輕鏈可變結構域(V _L)。 SEQ ID NO:22代表mAb1之抗FX(a)抗體組分的全長輕鏈。除了隨附的電子序列表以外，圖1以表格形式顯示SEQ ID NOs：3-22。

TW202345897A_112107597_SEQL.xml

Claims

一種用於治療具有或不具有抑制物之A型血友病的雙特異性抗體，其中該抗體包含一能結合至FIX (SEQ ID NO:1)及/或其活化形式(FIXa)之抗FIX(a)抗體或其抗原結合片段，其包含一重鏈及一輕鏈，以及一能結合至FX (SEQ ID NO:2)及/或其活化形式(FXa)之抗FX(a)抗體或其抗原結合片段，其包含一重鏈及一輕鏈，其中該抗FIX(a)抗體或其抗原結合片段之重鏈包含分別由SEQ ID NOs:3、4及5識別的CDR1-3序列，及該抗FIX(a)抗體或其抗原結合片段之輕鏈包含分別由SEQ ID NOs:8、9及10識別的CDR1-3序列，及該抗FX(a)抗體或其抗原結合片段之重鏈包含分別由SEQ ID NOs:13、14及15識別的CDR1-3序列，及該抗FX(a)抗體或其抗原結合片段之輕鏈包含分別由SEQ ID NOs:18、19及20識別的CDR1-3序列，且其中該雙特異性抗體係以一包含該雙特異性抗體之組合物皮下投予人類患者，其中一速效劑量包含 - 約9 mg之該雙特異性抗體，係向體重5 kg至＜15 kg的患者投予，或 - 約40 mg之該雙特異性抗體，係向體重15 kg至＜45 kg的患者投予，或 - 約92 mg之該雙特異性抗體，係向體重45 kg或以上的患者投予，其中一維持劑量包含 - 約9 mg之該雙特異性抗體，係向體重5 kg至＜15 kg的患者每月投予一次，或 - 約20 mg之該雙特異性抗體，係向體重15 kg至＜45 kg的患者每月投予一次，或 - 約46 mg之該雙特異性抗體，係向體重45 kg或以上的患者每月投予一次，其中第一維持劑量係於該速效劑量投予後一月投予；以及其中提供了在約2 µg/mL至約18 µg/mL之範圍內，諸如3至9 µg/mL，諸如6.5 µg/mL的雙特異性抗體穩態血漿濃度。
如請求項1之用於治療具有或不具有抑制物之A型血友病的雙特異性抗體，其中該抗FIX(a)抗體或其抗原結合片段包含一由SEQ ID NO:6識別的重鏈可變結構域及一由SEQ ID NO:11識別的輕鏈可變結構域，以及該抗FX(a)抗體或其抗原結合片段包含一由SEQ ID NO:16識別的重鏈可變結構域及一由SEQ ID NO:21識別的輕鏈可變結構域。
如請求項2之用於治療具有或不具有抑制物之A型血友病的雙特異性抗體，其中該抗FIX(a)抗體之重鏈包含SEQ ID NO:7且該抗FIX(a)抗體之輕鏈包含SEQ ID NO:12，以及該抗FX(a)抗體之重鏈包含SEQ ID NO:17且該抗FX(a)抗體之輕鏈包含SEQ ID NO:22。
如請求項1至3中任一項之用於治療具有或不具有抑制物之A型血友病的雙特異性抗體，其中該組合物在約pH 6.3下包含約150 mM之L-精胺酸鹽酸鹽或L-精胺酸、約20 mM之L-組胺酸、及約0.02 w/v%聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。
如請求項1至3中任一項之用於治療具有或不具有抑制物之A型血友病的雙特異性抗體，其中該組合物在約pH 6.3下包含約150 mM之L-精胺酸鹽酸鹽、約20 mM之L-組胺酸及約0.02 w/v%聚山梨醇酯20。
如請求項1至3中任一項之用於治療具有或不具有抑制物之A型血友病的雙特異性抗體，其中該組合物包含約2、約5、約11.25、約25或約57.5 mg/ml之雙特異性抗體。
如請求項1至3中任一項之用於治療具有或不具有抑制物之A型血友病的雙特異性抗體，其中該治療提供0、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3或4之ABR。
一種套組，其包含a)一醫藥組合物，其包含如請求項1至3中任一項之雙特異性抗體；以及b)用於每月一次皮下投予如請求項1至7中任一項之用於治療具有或不具有抑制物之A型血友病之醫藥組合物的使用說明。