JP2023135622A - Fviii模倣二重特異性抗体を月1回投与する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、電子形式の配列表とともに提出される。配列表の内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
重鎖および軽鎖を含む、FIX(配列番号1)および/またはその活性型(FIXa)と結合することができる、抗FIX(a)抗体またはその抗原結合性断片と、
重鎖および軽鎖を含む、FX(配列番号2)および/またはその活性型(FXa)と結合することができる、抗FX(a)抗体またはその抗原結合性断片と、を含み、
抗FIX(a)抗体またはその抗原結合性断片の重鎖が、それぞれ、配列番号3、4、および5によって識別されるCDR1~3配列を含み、
抗FIX(a)抗体またはその抗原結合性断片の軽鎖が、それぞれ、配列番号8、9、および10によって識別されるCDR1~3配列を含み、
抗FX(a)抗体またはその抗原結合性断片の重鎖が、それぞれ、配列番号13、14、および15によって識別されるCDR1~3配列を含み、
抗FX(a)抗体またはその抗原結合性断片の軽鎖が、それぞれ、配列番号18、19、および20によって識別されるCDR1~3配列を含み、
二重特異性抗体が、二重特異性抗体を含む組成物で、ヒト患者に皮下投与され、
-約9mgの二重特異性抗体を含む負荷用量(loading dose)が、5kg~15未満の体重を有する患者に投与されるか、または
-約40mgの二重特異性抗体を含む負荷用量が、15kg~45未満の体重を有する患者に投与されるか、または
-約92mgの二重特異性抗体を含む負荷用量が、45kg以上の体重を有する患者に投与され、
-約9mgの二重特異性抗体を含む維持用量(maintenance dose)が、5kg~15kg未満の体重を有する患者に月1回投与されるか、または
-約20mgの二重特異性抗体を含む維持用量が、15kg~45kg未満の体重を有する患者に月1回投与されるか、または
-約46mgの二重特異性抗体を含む維持用量が、45kg以上の体重を有する患者に月1回投与され、
最初の維持用量が、負荷用量の投与の1ヶ月後に投与され、
約2μg/mL~約18μg/mL、例えば、3~9μg/mL、例えば、6.5μg/mLの範囲における二重特異性抗体の定常状態血漿濃度が提供される、阻害物質を伴う、または伴わない血友病Aの治療において使用するための二重特異性抗体に関する。
配列番号1は、ヒト凝固第IX因子のアミノ酸配列を表す。
配列番号2は、ヒト凝固第X因子のアミノ酸配列を表す。
配列番号3~22は、本明細書で言及される二重特異性抗体「mAb1」の/からの構成要素のアミノ酸配列を以下のように表す:
配列番号3、4、および5は、mAb1の抗FIX(a)抗体構成要素の重鎖の相補性決定領域(CDR)1~3をそれぞれ表す。
配列番号6は、mAb1の抗FIX(a)抗体構成要素の重鎖可変ドメイン(VH)を表す。
配列番号7は、mAb1の抗FIX(a)抗体構成要素の完全長重鎖を表す。
配列番号8、9、および10は、mAb1の抗FIX(a)抗体構成要素の軽鎖のCDR1~3をそれぞれ表す。
配列番号11は、mAb1の抗FIX(a)抗体構成要素の軽鎖可変ドメイン(VL)を表す。
配列番号12は、mAb1の抗FIX(a)抗体構成要素の完全長軽鎖を表す。
配列番号13、14、および15は、mAb1の抗FX(a)抗体構成要素の重鎖のCDR1~3をそれぞれ表す。
配列番号16は、mAb1の抗FX(a)抗体構成要素の重鎖可変ドメイン(VH)を表す。
配列番号17は、mAb1の抗FX(a)抗体構成要素の完全長重鎖を表す。
配列番号18、19、および20は、mAb1の抗FX(a)抗体構成要素の軽鎖のCDR1~3をそれぞれ表す。
配列番号21は、mAb1の抗FX(a)抗体構成要素の軽鎖可変ドメイン(VL)を表す。
配列番号22は、mAb1の抗FX(a)抗体構成要素の完全長軽鎖を表す。
抗FX(a)抗体またはその抗原結合性断片の軽鎖が、それぞれ、配列番号18、19、および20によって識別されるCDR1~3配列を含む。
抗FX(a)抗体の重鎖は、配列番号17を含み、抗FX(a)抗体の軽鎖は、配列番号22を含む(本明細書ではmAb1とも呼ばれる)。
a)少なくとも1回の負荷用量の二重特異性抗体を患者に投与することと、
b)最後の負荷用量が投与された後、少なくとも1回の維持用量の二重特異性抗体を患者に投与することと、を含む、方法を提供する。
好ましい実施形態では、約5mg~約15mg、例えば、9mgの二重特異性抗体、例えば、mAb1を含む負荷用量が、5kg~15kg未満の体重を有する患者に投与され、約35mg~約45mg、例えば、40mgの二重特異性抗体、例えば、mAb1を含む負荷用量が、15kg~45kg未満の体重を有する患者に投与され、約85mg~約95mg、例えば、92mgの二重特異性抗体、例えば、mAb1を含む負荷用量が、45kg以上の体重を有する患者に投与される。
抗FIX(a)抗体またはその抗原結合性断片の軽鎖が、それぞれ、配列番号8、9、および10によって識別されるCDR1~3配列を含み、
抗FX(a)抗体またはその抗原結合性断片の重鎖が、それぞれ、配列番号13、14、および15によって識別されるCDR1~3配列を含み、
抗FX(a)抗体またはその抗原結合性断片の軽鎖が、それぞれ、配列番号18、19、および20によって識別されるCDR1~3配列を含む。
一実施形態では、二重特異性抗体を含む組成物は、月1回の投与レジメンで負荷用量として皮下投与され、これは、5kg~15kg未満の体重を有する患者において、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、または9.5mg、好ましくは、9mgの用量であり得る。
一実施形態では、二重特異性抗体を含む組成物は、月1回の投与レジメンで維持用量として皮下投与され、これは、5kg~15kg未満の体重を有する患者において、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、または9.5mg、好ましくは、9mgの用量であり得る。
本発明の一態様では、本明細書に開示される投与方法での使用に好適な医薬組成物が提供される。
1. 阻害物質を伴う、または伴わない血友病Aの治療において使用するための投与レジメンであって、
重鎖および軽鎖を含む、FIX(配列番号1)および/またはその活性型(FIXa)と結合することができる、抗FIX(a)抗体またはその抗原結合性断片と、重鎖および軽鎖を含む、FX(配列番号2)および/またはその活性型(FXa)と結合することができる、抗FX(a)抗体またはその抗原結合性断片と、を含む二重特異性抗体を皮下投与することを含み、
抗FIX(a)抗体またはその抗原結合性断片の重鎖が、それぞれ、配列番号3、4、および5によって識別されるCDR1~3配列を含み、
抗FIX(a)抗体またはその抗原結合性断片の軽鎖が、それぞれ、配列番号8、9、および10によって識別されるCDR1~3配列を含み、
抗FX(a)抗体またはその抗原結合性断片の重鎖が、それぞれ、配列番号13、14、および15によって識別されるCDR1~3配列を含み、
抗FX(a)抗体またはその抗原結合性断片の軽鎖が、それぞれ、配列番号18、19、および20によって識別されるCDR1~3配列を含み、
1回以上の負荷用量とそれに続く月1回の維持用量の投与において、
負荷用量が、維持用量と同じ量またはよりそれより多い量の二重特異性抗体を含む、投与レジメン。
2. 抗FIX(a)抗体またはその抗原結合が、
配列番号6によって識別される重鎖可変ドメイン、および配列番号11によって識別される軽鎖可変ドメインを含み、
抗FX(a)抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号16によって識別される重鎖可変ドメイン、および配列番号21によって識別される軽鎖可変ドメインを含む、実施形態1に記載の投与レジメン。
3. 抗FIX(a)抗体の重鎖が、配列番号7を含み、抗FIX(a)抗体の軽鎖が、配列番号12を含み、
抗FX(a)抗体の重鎖が、配列番号17を含み、抗FX(a)抗体の軽鎖が、配列番号22を含む、実施形態1または2に記載の投与レジメン。
4. 二重特異性抗体が、二重特異性抗体を含む医薬組成物で投与される、先行する実施形態のいずれか1つに記載の投与レジメン。
5. 医薬組成物が、1mg/mL~100mg/mLの二重特異性抗体、L-アルギニンまたはL-ルギニン塩酸塩、L-ヒスチジン、および界面活性剤を、約pH5.5~約pH7で含む、先行する実施形態のいずれか1つに記載の投与レジメン。
6. 医薬組成物が、1mg/mL~100mg/mLの二重特異性抗体、L-アルギニンまたはL-ルギニン塩酸塩、L-ヒスチジン、および界面活性剤を、約pH6.3で含む、先行する実施形態のいずれか1つに記載の投与レジメン。
7. 医薬組成物が、1mg/mL~100mg/mLの二重特異性抗体、約150mMのL-アルギニン、約20mMのL-ヒスチジン、および約0.02%のポリソルベート20または80を、約pH6.3で含む、先行する実施形態のいずれか1つに記載の投与レジメン。
8. 医薬組成物が、1mg/mL~100mg/mLの二重特異性抗体、約150mMのL-アルギニン塩酸塩、約20mMのL-ヒスチジン、および約0.02%のポリソルベート20を、約pH6.3で含む、先行する実施形態のいずれか1つに記載の投与レジメン。
9. 医薬組成物が、2mg/mL~60mg/mLのmAb1、例えば、2mg/mL、5mg/mL、11.25mg/mL、25mg/mL、または57.5mg/mLのmAb1、150mMのL-アルギニン塩酸塩、20mMのL-ヒスチジン、および0.02%のポリソルベート20を、pH6.3で含む、先行する実施形態のいずれか1つに記載の投与レジメン。
10. 二重特異性抗体が、ヒト患者に投与される、先行する実施形態のいずれか1つに記載の投与レジメン。
11. 約5mg~約15mgの二重特異性抗体を含む負荷用量が、5kg~13未満の体重を有する患者に投与されるか、または
約35mg~約45mgの二重特異性抗体を含む負荷用量が、15kg~45未満の体重を有する患者に投与されるか、または
約85mg~約95mgの二重特異性抗体を含む負荷用量が、45kg以上の体重を有する患者に投与され、
約7mg~約11mgの二重特異性抗体を含む維持用量が、5kg~15kg未満の体重を有する患者に月1回投与されるか、または
約18mg~約22mgの二重特異性抗体を含む維持用量が、15kg~45kg未満の体重を有する患者に月1回投与されるか、または
約44mg~約48mgの二重特異性抗体を含む維持用量が、45kg以上の体重を有する患者に月1回投与され、
最初の維持用量が、負荷用量の投与の1ヶ月後に投与される、実施形態1~10のいずれか1つに記載の投与レジメン。
12. 8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4もしくは9.5mgの二重特異性抗体の負荷用量が、5kg~15kg未満の体重を有する患者に投与されるか、または
39.5、39.6、39.7、39.8、39.9、40、40.1、40.2、40.3、40.4、もしくは40.5mgの二重特異性抗体の負荷用量が、15kg~45kg未満の体重を有する患者に投与されるか、または
91.5、91.6、91.7、91.8、91.9、92、92.1、92.2、92.3、92.4、もしくは92.5mgの二重特異性抗体の負荷用量が、45kg以上の体重に投与され、
8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、もしくは9.5mgの二重特異性抗体の維持用量が、5kg~15kg未満の体重を有する患者に月1回投与されるか、または
19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20、20.1、20.2、20.3、20.4、もしくは20.5mgの二重特異性抗体の維持用量が、15kg~45kg未満の体重を有する患者に月1回投与されるか、または
45.5、45.6、45.7、45.8、45.9、46、46.1、46.2、46.3、46.4、もしくは46.5mgの二重特異性抗体の維持用量が、45kg以上の体重を有する患者に月1回投与される、実施形態17に記載の投与レジメン。
13. 約9mgの二重特異性抗体の負荷用量が、5kg~15kg未満の体重を有する患者に投与されるか、または
約40mgの二重特異性抗体の負荷用量が、15kg~45kg未満の体重を有する患者に投与されるか、または
約92mgの二重特異性抗体の負荷用量が、45kg以上の体重を有する患者に投与され、
約9mgの二重特異性抗体の維持用量が、5kg~15kg未満の体重を有する患者に月1回投与されるか、または
約20mgの二重特異性抗体の維持用量が、15kg~45kg未満の体重を有する患者に月1回投与されるか、または
約46mgの二重特異性抗体の維持用量が、45kg以上の体重を有する患者に月1回投与される、実施形態17に記載の投与レジメン。
14. 治療が、予防処置である、先行する実施形態のいずれか1つに記載の投与レジメン。
15. 約2μg/mL~約18μg/mLの範囲における二重特異性抗体の定常状態血漿濃度が提供される、先行する実施形態のいずれか1つに記載の投与レジメン。
16. 約3μg/mL~約9μg/mL、例えば、6.5μg/mL~7μg/mLの範囲における二重特異性抗体の定常状態血漿濃度が提供される、先行する実施形態のいずれか1つに記載の投与レジメン。
17. 約6.5μg/mLの二重特異性抗体の定常状態血漿濃度が提供される、先行する実施形態のいずれか1つに記載の投与レジメン。
18. レジメンが、0、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、もしくは3、もしくは4のABR、または1~5の範囲のABRを提供する、先行する実施形態のいずれか1つに記載の投与レジメン。
19. 二重特異性抗体が、mab1である、先行する実施形態のいずれか1つに記載の投与レジメン。
20. a)実施形態1~4のいずれか1つに記載の二重特異性抗体を含む医薬組成物と、b)先行する実施形態のいずれか1つに記載の阻害物質を伴う、または伴わない血友病Aの治療のための医薬組成物の月1回の皮下投与のための説明書と、を含む、キット。
21. 阻害物質を伴う、または伴わない血友病Aの治療方法であって、
重鎖および軽鎖を含む、FIX(配列番号1)および/またはその活性型(FIXa)と結合することができる、抗FIX(a)抗体またはその抗原結合性断片と、重鎖および軽鎖を含む、FX(配列番号2)および/またはその活性型(FXa)と結合することができる、抗FX(a)抗体またはその抗原結合性断片と、を含む二重特異性抗体を皮下投与することを含み、
抗FIX(a)抗体またはその抗原結合性断片の重鎖が、それぞれ、配列番号3、4、および5によって識別されるCDR1~3配列を含み、
抗FIX(a)抗体またはその抗原結合性断片の軽鎖が、それぞれ、配列番号8、9、および10によって識別されるCDR1~3配列を含み、
抗FX(a)抗体またはその抗原結合性断片の重鎖が、それぞれ、配列番号13、14、および15によって識別されるCDR1~3配列を含み、
抗FX(a)抗体またはその抗原結合性断片の軽鎖が、それぞれ、配列番号18、19、および20によって識別されるCDR1~3配列を含み、
1回以上の負荷用量とそれに続く月1回の維持用量の投与において、
負荷用量が、維持用量と同じ量またはよりそれより多い量の二重特異性抗体を含み、
約2μg/mL~約18μg/mLの範囲における二重特異性抗体の血漿濃度が提供される、治療方法。
22. 抗FIX(a)抗体またはその抗原結合が、
配列番号6によって識別される重鎖可変ドメイン、および配列番号11によって識別される軽鎖可変ドメインを含み、
抗FX(a)抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号16によって識別される重鎖可変ドメイン、および配列番号21によって識別される軽鎖可変ドメインを含む、実施形態21に記載の治療方法。
23.
抗FIX(a)抗体の重鎖が、配列番号7を含み、抗FIX(a)抗体の軽鎖が、配列番号12を含み、
抗FX(a)抗体の重鎖が、配列番号17を含み、抗FX(a)抗体の軽鎖が、配列番号22を含む、実施形態21または22に記載の治療方法。
24. 二重特異性抗体が、二重特異性抗体を含む医薬組成物で投与される、実施形態21~23のいずれか1つに記載の治療方法。
25. 医薬組成物が、1mg/mL~100mg/mLの二重特異性抗体、L-アルギニンまたはL-ルギニン塩酸塩、L-ヒスチジン、および界面活性剤を、約pH5.5~約pH7で含む、実施形態21~24のいずれか1つに記載の治療方法。
26. 医薬組成物が、1mg/mL~100mg/mLの二重特異性抗体、L-アルギニンまたはL-ルギニン塩酸塩、L-ヒスチジン、および界面活性剤を、約pH6.3で含む、実施形態21~25のいずれか1つに記載の治療方法。
27. 医薬組成物が、1mg/mL~100mg/mLの二重特異性抗体、約150mMのL-アルギニン、約20mMのL-ヒスチジン、および約0.02%のポリソルベート20または80を、約pH6.3で含む、実施形態21~26のいずれか1つに記載の治療方法。
28. 医薬組成物が、1mg/mL~100mg/mLの二重特異性抗体、約150mMのL-アルギニン塩酸塩、約20mMのL-ヒスチジン、および約0.02%のポリソルベート20を、約pH6.3で含む、実施形態21~27のいずれか1つに記載の治療方法。
29. 医薬組成物が、2mg/mL~60mg/mLのmAb1、例えば、2mg/mL、5mg/mL、11.25mg/mL、25mg/mL、または57.5mg/mLのmAb1、150mMのL-アルギニン塩酸塩、20mMのL-ヒスチジン、および0.02%のポリソルベート20を、pH6.3で含む、実施形態21~28のいずれか1つに記載の治療方法。
30. 二重特異性抗体が、ヒト患者に投与される、実施形態21~29のいずれか1つに記載の治療方法。
31. 約5mg~約15mgの二重特異性抗体を含む負荷用量が、5kg~13未満の体重を有する患者に投与されるか、または
約35mg~約45mgの二重特異性抗体を含む負荷用量が、15kg~45未満の体重を有する患者に投与されるか、または
約85mg~約95mgの二重特異性抗体を含む負荷用量が、45kg以上の体重を有する患者に投与され、
約7mg~約11mgの二重特異性抗体を含む維持用量が、5kg~15kg未満の体重を有する患者に月1回投与されるか、または
約18mg~約22mgの二重特異性抗体を含む維持用量が、15kg~45kg未満の体重を有する患者に月1回投与されるか、または
約44mg~約48mgの二重特異性抗体を含む維持用量が、45kg以上の体重を有する患者に月1回投与され、
最初の維持用量が、負荷用量の投与の1ヶ月後に投与される、実施形態21~30のいずれか1つに記載の治療方法。
32. 8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4もしくは9.5mgの二重特異性抗体の負荷用量が、5kg~15kg未満の体重を有する患者に投与されるか、または
39.5、39.6、39.7、39.8、39.9、40、40.1、40.2、40.3、40.4、もしくは40.5mgの二重特異性抗体の負荷用量が、15kg~45kg未満の体重を有する患者に投与されるか、または
91.5、91.6、91.7、91.8、91.9、92、92.1、92.2、92.3、92.4、もしくは92.5mgの二重特異性抗体の負荷用量が、45kg以上の体重に投与され、
8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、もしくは9.5mgの二重特異性抗体の維持用量が、5kg~15kg未満の体重を有する患者に月1回投与されるか、または
19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20、20.1、20.2、20.3、20.4、もしくは20.5mgの二重特異性抗体の維持用量が、15kg~45kg未満の体重を有する患者に月1回投与されるか、または
45.5、45.6、45.7、45.8、45.9、46、46.1、46.2、46.3、46.4、もしくは46.5mgの二重特異性抗体の維持用量が、45kg以上の体重を有する患者に月1回投与される、実施形態31に記載の治療方法。
33. 約9mgの二重特異性抗体の負荷用量が、5kg~15kg未満の体重を有する患者に投与されるか、または
約40mgの二重特異性抗体の負荷用量が、15kg~45kg未満の体重を有する患者に投与されるか、または
約92mgの二重特異性抗体の負荷用量が、45kg以上の体重を有する患者に投与され、
約9mgの二重特異性抗体の維持用量が、5kg~15kg未満の体重を有する患者に月1回投与されるか、または
約20mgの二重特異性抗体の維持用量が、15kg~45kg未満の体重を有する患者に月1回投与されるか、または
約46mgの二重特異性抗体の維持用量が、45kg以上の体重を有する患者に月1回投与される、実施形態32に記載の治療方法。
34. 治療が、予防処置である、実施形態21~33のいずれか1つに記載の治療方法。
35. 約3μg/mL~約9μg/mL、例えば、6.5μg/mL~7μg/mLの範囲におけるmAb1の定常状態血漿濃度が提供される、実施形態21~34のいずれか1つに記載の治療方法。
36. 約6.5μg/mLの範囲におけるmAb1の血漿濃度が提供される、実施形態21~35のいずれか1つに記載の治療方法。
37. 血漿濃度が、定常状態血漿濃度である、実施形態21~36のいずれか1つに記載の治療方法。
38. 治療が、0、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、もしくは4のABR、または1~5の範囲のABRを提供する、実施形態21~37のいずれか1つに記載の治療方法。
39. 医薬組成物が、1mg/mL~100mg/mLの二重特異性抗体、約150mMのL-アルギニン塩酸塩、約20mMのL-ヒスチジン、および約0.02%のポリソルベート20を、約pH6.3で含む、実施形態21~27のいずれか1つに記載の治療方法。
40. 医薬組成物が、2mg/mL~60mg/mLのmAb1、例えば、2mg/mL、5mg/mL、11.25mg/mL、25mg/mL、または57.5mg/mLのmAb1、150mMのL-アルギニン塩酸塩、20mMのL-ヒスチジン、および0.02%のポリソルベート20を、pH6.3で含む、実施形態21~28のいずれか1つに記載の治療方法。
41. 二重特異性抗体が、mab1である、実施形態21~37のいずれか1つに記載の方法。
42. 医薬組成物であって、二重特異性抗体mAb1、約150mMのL-アルギニン塩酸塩、約20mMのL-ヒスチジン、約0.02w/v%のポリソルベート20を、約pH6.3で含む、医薬組成物。
43. 該組成物が、約2~約57.5mg/mLの二重特異性抗体mAb1、約150mMのL-アルギニン塩酸塩、約20mMのL-ヒスチジン、約0.02w/v%のポリソルベート20を、約pH6.3で含む、実施形態42に記載の医薬組成物。
44. a)実施形態1~19のいずれか1つに記載の二重特異性抗体を含む医薬組成物と、b)実施形態21~41のいずれか1つに記載の阻害物質を伴う、または伴わない血友病Aの治療のための医薬組成物の月1回の皮下投与のための説明書と、を含む、キット。
45. 二重特異性抗体が、mAb1である、実施形態20または42に記載のキット。
重鎖および軽鎖を含む、FIX(配列番号1)および/またはその活性型(FIXa)と結合することができる、抗FIX(a)抗体またはその抗原結合性断片と、重鎖および軽鎖を含む、FX(配列番号2)および/またはその活性型(FXa)と結合することができる、抗FX(a)抗体またはその抗原結合性断片と、を含む二重特異性抗体を皮下投与することを含み、
抗FIX(a)抗体の重鎖が、配列番号7を含み、抗FIX(a)抗体の軽鎖が、配列番号12を含み、
抗FX(a)抗体の重鎖が、配列番号17を含み、抗FX(a)抗体の軽鎖が、配列番号22を含み、
1回の負荷用量とそれに続く月1回の維持用量の投与において、
二重特異性抗体が、二重特異性抗体を含む医薬組成物で投与され、医薬組成物が、11.25mg/mL、25mg/mL、または57.5mg/mLの二重特異性抗体、150mMのL-アルギニン塩酸塩、20mMのL-ヒスチジン、および0.02%のポリソルベート20を、約pH6.3で含み、
9mgの二重特異性抗体の負荷用量が、5kg~15kg未満の体重を有する患者に投与されるか、または
40mgの二重特異性抗体の負荷用量が、15kg~45kg未満の体重を有する患者に投与されるか、または
92mgの二重特異性抗体の負荷用量が、45kg以上の体重を有する患者に投与され、
9mgの二重特異性抗体の維持用量が、5kg~15kg未満の体重を有する患者に月1回投与されるか、または
20mgの二重特異性抗体の維持用量が、15kg~45kg未満の体重を有する患者に月1回投与されるか、または
46mgの二重特異性抗体の維持用量が、45kg以上の体重を有する患者に月1回投与され、
約2μg/mL~約18μg/mLの範囲における二重特異性抗体の定常状態血漿濃度が提供される、月1回の投与レジメンを提供する。
重鎖および軽鎖を含む、FIX(配列番号1)および/またはその活性型(FIXa)と結合することができる、抗FIX(a)抗体またはその抗原結合性断片と、重鎖および軽鎖を含む、FX(配列番号2)および/またはその活性型(FXa)と結合することができる、抗FX(a)抗体またはその抗原結合性断片と、を含む二重特異性抗体を皮下投与することを含み、
抗FIX(a)抗体の重鎖が、配列番号7を含み、抗FIX(a)抗体の軽鎖が、配列番号12を含み、
抗FX(a)抗体の重鎖が、配列番号17を含み、抗FX(a)抗体の軽鎖が、配列番号22を含み、
1回の負荷用量とそれに続く月1回の維持用量の投与において、
二重特異性抗体が、二重特異性抗体を含む医薬組成物で投与され、医薬組成物が、11.25mg/mL、25mg/mL、または57.5mg/mLの二重特異性抗体、150mMのL-アルギニン塩酸塩、20mMのL-ヒスチジン、および0.02w/v%のポリソルベート20を、約pH6.3で含み、
9mgの二重特異性抗体の負荷用量が、5kg~15kg未満の体重を有する患者に投与されるか、または
40mgの二重特異性抗体の負荷用量が、15kg~45kg未満の体重を有する患者に投与されるか、または
92mgの二重特異性抗体の負荷用量が、45kg以上の体重を有する患者に投与され、
9mgの二重特異性抗体の維持用量が、5kg~15kg未満の体重を有する患者に月1回投与されるか、または
20mgの二重特異性抗体の維持用量が、15kg~45kg未満の体重を有する患者に月1回投与されるか、または
46mgの二重特異性抗体の維持用量が、45kg以上の体重を有する患者に月1回投与され、
約2μg/mL~約18μg/mLの範囲における二重特異性抗体の定常状態血漿濃度が提供される、月1回の投与レジメンを提供する。
配列番号7を含む第1の重鎖および配列番号12を含む第1の軽鎖と、配列番号17を含む第2の重鎖および配列番号22を含む第2の軽鎖と、を含む抗FIX(a)/FX(a)二重特異性抗体(mAb1)は、阻害物質を伴う、または伴わない血友病A(PwHA)を有する患者に対して開発中である。
第VIII因子(FVIII)補充は、血友病A(HA)を有する患者の標準治療である。mAb1は、エミシズマブと比較して、インビトロおよびHAマウスモデルにおいて、強化された止血特性を有する第IX(a)因子およびFX(a)を組み合わせることができる二重特異性抗体である。FRONTIER1(NCT04204408)は、FVIII阻害物質の状態に関係なく、健康なボランティアおよび重度のHAを有する患者における皮下mAb1の安全性、忍容性、薬物動態、および薬力学を調査する第1/2相試験である。
実施例1および2に含まれるようなFRONTIER1臨床試験からの特定の新規の学習に基づいて、本発明者らは、患者応答および二重特異性抗体mAb1の観察された特性(用量、T1/2、Tmax、および血漿濃度などを含む、該試験で取得された新規データを慎重に使用することにより、本明細書に開示される投与方法、特に、特定の投与レジメン(体重帯/群の選択を含む)を考案した。本発明者らは、例えば、約2μg/mL~約18μg/mL、好ましくは、3~9μg/ml、例えば、5、5.5、6、6.5、または7μg/mlの範囲の治療用血漿濃度に到達し、5kgからの体重をカバーし、その結果として小児患者もカバーするように、体重帯の数を2から3に拡大することにより、特定の体重帯でこの血漿濃度に到達するために必要な投与レジメンを開発した。
本実施例で分析した医薬組成物は、1~100mg/mLの二重特異性抗体mAb1、150mMのL-アルギニン塩酸塩、20mMのL-ヒスチジン、0.02w/v%のポリソルベート20を、約pH6.3で含む。
1. 公定分析手順
製剤の管理には、以下の公定分析手順が採用されている。
製剤の外観は、Ph.Eur.、およびJPに従って目視検査によって決定した。
pHは、Ph.Eur.、USP、およびJPに従って実施した電位差測定決定によって測定した。
製剤の管理には、以下の非公定分析手順が採用されている
含量を、サイズ排除カラムでの均一濃度溶出およびその後のUV検出を使用して、SE-HPLCによって決定した。含量を、高分子量タンパク質(HMWP)ピークおよびモノマーピークの面積を、既知の含量濃度での参照物質のHMWPのークおよびモノマーピークの面積と比較して計算し、mg/mlで表した。
モノマーの含量を、サイズ排除カラムでの均一濃度溶出およびその後のUV検出を使用して、SE-HPLCによって決定した。総面積と比較したモノマーピーク面積を計算し、パーセントで表した。
HMWPの含量を、サイズ排除カラムでの均一濃度溶出およびその後のUV検出を使用して、SE-HPLCによって決定した。総面積と比較したHMWPピーク面積を計算し、パーセントで表した。
純度は、ドデシル硫酸ナトリウム(CE-SDS)の存在下でのキャピラリー電気泳動による主要ピーク面積として定義した。純度は、非還元条件下で、UV検出を用いて、CE-SDSにより決定した。純度を、総面積と比較した主要ピーク面積として計算し。パーセントで表した。
1、2、5、11 25、57.5、および100mg/mLのmAb1を含む組成物の安定性を、長期保存条件(5℃±3℃)および加速保存条件(25℃±2℃)で追跡した。
1mg/mlのmAb1を含む組成物の安定性データは、長期保存条件については表9に、加速保存条件については表10に報告した。
2.0mg/mlのmAb1の安定性データは、長期保存条件については表11に、加速保存条件については表12に報告した。
5.0mg/mlのmAb1の安定性データは、長期保存条件については表13に、加速保存条件については表14に報告した。
11.3mg/mlのmAb1の安定性データは、長期保存条件については表15に、加速保存条件については表16に報告した。
25.0mg/mlのmAb1の安定性データは、長期保存条件については表17に、加速保存条件については表18に報告した。
57.5mg/mlのmAb1の安定性データは、長期保存条件については表19に、加速保存条件については表20に報告した。
100mg/mlのmAb1の安定性データは、長期保存条件については表21に、加速保存条件については表22に報告した。
Claims (15)
- 二重特異性抗体を含む、阻害物質を伴うまたは伴わない血友病Aの治療において使用するための医薬であって、前記二重特異性抗体が、
重鎖および軽鎖を含む、FIX(配列番号1)および/またはその活性型(FIXa)と結合することができる、抗FIX(a)抗体またはその抗原結合性断片と、
重鎖および軽鎖を含む、FX(配列番号2)および/またはその活性型(FXa)と結合することができる、抗FX(a)抗体またはその抗原結合性断片と、を含み、
前記抗FIX(a)抗体またはその抗原結合性断片の前記重鎖が、それぞれ、配列番号3、4、および5によって示されるCDR1~3配列を含み、
前記抗FIX(a)抗体またはその抗原結合性断片の前記軽鎖が、それぞれ、配列番号8、9、および10によって示されるCDR1~3配列を含み、
前記抗FX(a)抗体またはその抗原結合性断片の前記重鎖が、それぞれ、配列番号13、14、および15によって示されるCDR1~3配列を含み、
前記抗FX(a)抗体またはその抗原結合性断片の前記軽鎖が、それぞれ、配列番号18、19、および20によって示されるCDR1~3配列を含み、
前記二重特異性抗体が、ヒト患者に皮下投与され、
-約9mgの前記二重特異性抗体を含む負荷用量(loading dose)が、5kg~15未満の体重を有する患者に投与されるか、または
-約40mgの前記二重特異性抗体を含む負荷用量が、15kg~45未満の体重を有する患者に投与されるか、または
-約92mgの前記二重特異性抗体を含む負荷用量が、45kg以上の体重を有する患者に投与され、
-約9mgの前記二重特異性抗体を含む維持用量(maintenance dose)が、5kg~15kg未満の体重を有する前記患者に月1回投与されるか、または
-約20mgの前記二重特異性抗体を含む維持用量が、15kg~45kg未満の体重を有する前記患者に月1回投与されるか、または
-約46mgの前記二重特異性抗体を含む維持用量が、45kg以上の体重を有する前記患者に月1回投与され、
最初の維持用量が、前記負荷用量の投与の1ヶ月後に投与され、かつ
約2μg/mL~約18μg/mL、例えば、3~9μg/mLの範囲、例えば、6.5μg/mLの前記二重特異性抗体の定常状態血漿濃度が提供される、医薬。 - 前記抗FIX(a)抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号6によって示される重鎖可変ドメイン、および配列番号11によって示される軽鎖可変ドメインを含み、かつ
前記抗FX(a)抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号16によって示される重鎖可変ドメイン、および配列番号21によって示される軽鎖可変ドメインを含む、請求項1に記載の医薬。 - 前記抗FIX(a)抗体の前記重鎖が、配列番号7を含み、前記抗FIX(a)抗体の前記軽鎖が、配列番号12を含み、
前記抗FX(a)抗体の前記重鎖が、配列番号17を含み、前記抗FX(a)抗体の前記軽鎖が、配列番号22を含む、請求項2に記載の医薬。 - 前記二重特異性抗体が、mAb1である、請求項1または2に記載の医薬。
- -9mgの前記二重特異性抗体を含む負荷用量が、5kg~15未満の体重を有する患者に投与されるか、または
-40mgの前記二重特異性抗体を含む負荷用量が、15kg~45未満の体重を有する患者に投与されるか、または
-92mgの前記二重特異性抗体を含む負荷用量が、45kg以上の体重を有する患者に投与され、
-9mgの前記二重特異性抗体を含む維持用量が、5kg~15kg未満の体重を有する前記患者に月1回投与されるか、または
-20mgの前記二重特異性抗体を含む維持用量が、15kg~45kg未満の体重を有する前記患者に月1回投与されるか、または
-46mgの前記二重特異性抗体を含む維持用量が、45kg以上の体重を有する前記患者に月1回投与され、
3~9μg/mLの範囲、例えば、6.5μg/mLの前記二重特異性抗体の定常状態血漿濃度が提供される、請求項1または2に記載の医薬。 - 二重特異性抗体を含む、阻害物質を伴うまたは伴わない血友病Aの治療において使用するための医薬であって、前記二重特異性抗体が、mAb1であり、かつ
mAb1が、ヒト患者に皮下投与され、
-9mgのmAb1を含む負荷用量(loading dose)が、5kg~15未満の体重を有する患者に投与されるか、または
-40mgのmAb1を含む負荷用量が、15kg~45未満の体重を有する患者に投与されるか、または
-92mgのmAb1を含む負荷用量が、45kg以上の体重を有する患者に投与され、
-9mgのmAb1を含む維持用量(maintenance dose)が、5kg~15kg未満の体重を有する前記患者に月1回投与されるか、または
-20mgのmAb1を含む維持用量が、15kg~45kg未満の体重を有する前記患者に月1回投与されるか、または
-46mgのmAb1を含む維持用量が、45kg以上の体重を有する前記患者に月1回投与され、
最初の維持用量が、前記負荷用量の投与の1ヶ月後に投与され、
3~9μg/mLの範囲、例えば、6.5μg/mLのmAb1の定常状態血漿濃度が提供される、医薬。 - 前記医薬が、約150mMのL-アルギニン塩酸塩またはL-アルギニン、約20mMのL-ヒスチジン、および界面活性剤、例えば、ポリソルベート20またはポリソルベート80を、約pH6.3で含む、請求項1または6に記載の医薬。
- 前記医薬が、約150mMのL-アルギニン塩酸塩またはL-アルギニン、約20mMのL-ヒスチジン、および約0.02w/v%のポリソルベート20またはポリソルベート80を、約pH6.3で含む、請求項1または6に記載の医薬。
- 前記医薬が、約150mMのL-アルギニン塩酸塩、約20mMのL-ヒスチジン、および約0.02w/v%のポリソルベート20を、約pH6.3で含む、請求項1または6に記載の医薬。
- 前記医薬が、150mMのL-アルギニン塩酸塩、20mMのL-ヒスチジン、および0.02w/v%のポリソルベート20を、pH6.3で含む、請求項1または6に記載の医薬。
- 前記医薬が、約2、約5、約11.25、約25、または約57.5mg/mlの前記二重特異性抗体を含む、請求項1または6に記載の医薬。
- 前記治療が、0、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、または4の年間出血率を提供する、請求項1または6に記載の医薬。
- 二重特異性抗体mAb1、約150mMのL-アルギニン塩酸塩、約20mMのL-ヒスチジン、約0.02w/v%のポリソルベート20を、約pH6.3で含む、医薬組成物。
- 前記組成物が、約2~約57.5mg/mLの二重特異性抗体mAb1、約150mMのL-アルギニン塩酸塩、約20mMのL-ヒスチジン、約0.02w/v%のポリソルベート20を、約pH6.3で含む、請求項13に記載の医薬組成物。
- a)請求項1または6に記載の医薬と、b)前記医薬の月1回の皮下投与のための説明書と、を含む、キット。
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