KR20230066592A - 치료 항체 제형 - Google Patents
치료 항체 제형 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230066592A KR20230066592A KR1020237011953A KR20237011953A KR20230066592A KR 20230066592 A KR20230066592 A KR 20230066592A KR 1020237011953 A KR1020237011953 A KR 1020237011953A KR 20237011953 A KR20237011953 A KR 20237011953A KR 20230066592 A KR20230066592 A KR 20230066592A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- pharmaceutical formulation
- antibody
- formulation
- concentration
- myrikizumab
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 258
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims description 257
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title abstract description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 104
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 38
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 72
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 69
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 69
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 66
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 37
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 36
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 31
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 31
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 31
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 31
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 25
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 18
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 18
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 18
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 18
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 16
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 16
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 16
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 15
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 8
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 8
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 8
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 5
- 102000011718 Interleukin-23 Subunit p19 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010076561 Interleukin-23 Subunit p19 Proteins 0.000 claims description 4
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 4
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 4
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical group O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 8
- 238000013368 capillary electrophoresis sodium dodecyl sulfate analysis Methods 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 23
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 23
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 22
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 21
- 229950009792 mirikizumab Drugs 0.000 description 18
- 230000008859 change Effects 0.000 description 16
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 14
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 14
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 13
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 12
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 11
- 238000013461 design Methods 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 10
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 9
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 9
- 206010022095 Injection Site reaction Diseases 0.000 description 8
- 102000013264 Interleukin-23 Human genes 0.000 description 8
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 description 8
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 8
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000012506 imaged capillary isoelectric focusing Methods 0.000 description 7
- 206010022086 Injection site pain Diseases 0.000 description 6
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 6
- 238000012008 microflow imaging Methods 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 239000012906 subvisible particle Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 5
- BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gln-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- DVWVZSJAYIJZFI-FXQIFTODSA-N Ala-Arg-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DVWVZSJAYIJZFI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 3
- PNUFMLXHOLFRLD-KBPBESRZSA-N Gly-Tyr-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=C(O)C=C1 PNUFMLXHOLFRLD-KBPBESRZSA-N 0.000 description 3
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 3
- 206010060708 Induration Diseases 0.000 description 3
- UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- LTAWNJXSRUCFAN-UNQGMJICSA-N Phe-Thr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O LTAWNJXSRUCFAN-UNQGMJICSA-N 0.000 description 3
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 3
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 3
- NKUIXQOJUAEIET-AQZXSJQPSA-N Trp-Asp-Thr Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)=CNC2=C1 NKUIXQOJUAEIET-AQZXSJQPSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 3
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229950007943 risankizumab Drugs 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 3
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical group C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N Ala-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N 0.000 description 2
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N Arg-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- XSGBIBGAMKTHMY-WHFBIAKZSA-N Asn-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O XSGBIBGAMKTHMY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- OLGCWMNDJTWQAG-GUBZILKMSA-N Asn-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O OLGCWMNDJTWQAG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- SUIJFTJDTJKSRK-IHRRRGAJSA-N Asn-Pro-Tyr Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 SUIJFTJDTJKSRK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N Asp-Arg-Val Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 2
- QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N Asp-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N 0.000 description 2
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 2
- 101100505161 Caenorhabditis elegans mel-32 gene Proteins 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 2
- OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N Cys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- OZHXXYOHPLLLMI-CIUDSAMLSA-N Cys-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OZHXXYOHPLLLMI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 2
- ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 2
- PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N Glu-Asp-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- GPSHCSTUYOQPAI-JHEQGTHGSA-N Glu-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O GPSHCSTUYOQPAI-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 2
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 2
- JPAACTMBBBGAAR-HOTGVXAUSA-N Gly-Leu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 JPAACTMBBBGAAR-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 2
- NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 2
- KOYUSMBPJOVSOO-XEGUGMAKSA-N Gly-Tyr-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KOYUSMBPJOVSOO-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- TVYWVSJGSHQWMT-AJNGGQMLSA-N Ile-Leu-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N TVYWVSJGSHQWMT-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- RNYLNYTYMXACRI-VFAJRCTISA-N Leu-Thr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O RNYLNYTYMXACRI-VFAJRCTISA-N 0.000 description 2
- MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N Lys-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N Lys-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N Met-Glu-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N Met-Thr-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- RUTZUJXAVNWLQP-BVSLBCMMSA-N Met-Tyr-Trp Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 RUTZUJXAVNWLQP-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 2
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N Phe-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N 0.000 description 2
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- SFZKGGOGCNQPJY-CIUDSAMLSA-N Ser-Asp-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N SFZKGGOGCNQPJY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N Ser-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N Ser-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 2
- ZSDXEKUKQAKZFE-XAVMHZPKSA-N Ser-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O ZSDXEKUKQAKZFE-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 2
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N Thr-Ala-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 2
- JVTHIXKSVYEWNI-JRQIVUDYSA-N Thr-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JVTHIXKSVYEWNI-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 2
- GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N Thr-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N 0.000 description 2
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 2
- AHERARIZBPOMNU-KATARQTJSA-N Thr-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AHERARIZBPOMNU-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- LECUEEHKUFYOOV-ZJDVBMNYSA-N Thr-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O LECUEEHKUFYOOV-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 2
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N Tyr-Cys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N Tyr-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- CNLKDWSAORJEMW-KWQFWETISA-N Tyr-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CNLKDWSAORJEMW-KWQFWETISA-N 0.000 description 2
- BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- SBJCTAZFSZXWSR-AVGNSLFASA-N Val-Met-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N SBJCTAZFSZXWSR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- WUFHZIRMAZZWRS-OSUNSFLBSA-N Val-Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N WUFHZIRMAZZWRS-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 2
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 2
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 2
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 2
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 2
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 108010070409 phenylalanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 229950005515 tildrakizumab Drugs 0.000 description 2
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 2
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- WQNHWIYLCRZRLR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-2,5-dioxooxolan-3-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1(O)CC(=O)OC1=O WQNHWIYLCRZRLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCBVQNZTOKJWJS-ACZMJKKPSA-N Ala-Cys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WCBVQNZTOKJWJS-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N Ala-Leu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N Ala-Leu-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N Ala-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N Ala-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N Apixaban Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C(=O)N(CC2)C=3C=CC(=CC=3)N3C(CCCC3)=O)=C2C(C(N)=O)=N1 QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEOCWTUOMKEEMF-RHYQMDGZSA-N Arg-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JEOCWTUOMKEEMF-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N Arg-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 1
- UVTGNSWSRSCPLP-UHFFFAOYSA-N Arg-Tyr Natural products NC(CCNC(=N)N)C(=O)NC(Cc1ccc(O)cc1)C(=O)O UVTGNSWSRSCPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULBHWNVWSCJLCO-NHCYSSNCSA-N Arg-Val-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ULBHWNVWSCJLCO-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N Asn-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N Asn-His-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- RBOBTTLFPRSXKZ-BZSNNMDCSA-N Asn-Phe-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RBOBTTLFPRSXKZ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N Asn-Ser-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N Asn-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- RTFXPCYMDYBZNQ-SRVKXCTJSA-N Asn-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RTFXPCYMDYBZNQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- JZLFYAAGGYMRIK-BYULHYEWSA-N Asn-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O JZLFYAAGGYMRIK-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N Asp-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SVABRQFIHCSNCI-FOHZUACHSA-N Asp-Gly-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SVABRQFIHCSNCI-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- TVIZQBFURPLQDV-DJFWLOJKSA-N Asp-His-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N TVIZQBFURPLQDV-DJFWLOJKSA-N 0.000 description 1
- CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N Asp-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N Asp-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N Asp-Thr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 1
- KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N Cys-Pro-Pro Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BCFXQBXXDSEHRS-FXQIFTODSA-N Cys-Ser-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O BCFXQBXXDSEHRS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N Cys-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KCJJFESQRXGTGC-BQBZGAKWSA-N Gln-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O KCJJFESQRXGTGC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GQTNWYFWSUFFRA-KKUMJFAQSA-N Gln-Met-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O GQTNWYFWSUFFRA-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- XUMFMAVDHQDATI-DCAQKATOSA-N Gln-Pro-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O XUMFMAVDHQDATI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N Gln-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- RUFHOVYUYSNDNY-ACZMJKKPSA-N Glu-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O RUFHOVYUYSNDNY-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N Glu-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- RFDHKPSHTXZKLL-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N RFDHKPSHTXZKLL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- MFNUFCFRAZPJFW-JYJNAYRXSA-N Glu-Lys-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MFNUFCFRAZPJFW-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N Glu-Pro-Gln Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JWNZHMSRZXXGTM-XKBZYTNZSA-N Glu-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JWNZHMSRZXXGTM-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N Glu-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N Glu-Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N Glu-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- QSDKBRMVXSWAQE-BFHQHQDPSA-N Gly-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN QSDKBRMVXSWAQE-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 1
- XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N Gly-Glu-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N Gly-Gly-Pro zwitterion Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N Gly-Lys-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- OOCFXNOVSLSHAB-IUCAKERBSA-N Gly-Pro-Pro Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 OOCFXNOVSLSHAB-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N Gly-Ser-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N Gly-Val-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N Gly-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N His-Gln-Asp Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N His-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N His-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N Ile-Ala-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N Ile-Glu-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N Ile-Lys-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- 206010054266 Injection site discomfort Diseases 0.000 description 1
- 206010022067 Injection site haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 1
- GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- QNTJIDXQHWUBKC-BZSNNMDCSA-N Leu-Lys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O QNTJIDXQHWUBKC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N Leu-Phe-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N 0.000 description 1
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N Lys-Asp-Tyr Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N Lys-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N Lys-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N Met-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N Met-Ile-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCSC FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- IHRFZLQEQVHXFA-RHYQMDGZSA-N Met-Thr-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IHRFZLQEQVHXFA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 1
- 101100342977 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) leu-1 gene Proteins 0.000 description 1
- HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N Phe-Asn-Arg Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N Phe-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N Phe-Ile-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N 0.000 description 1
- QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N Phe-Pro-Glu Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SPLBRAKYXGOFSO-UNQGMJICSA-N Pro-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O SPLBRAKYXGOFSO-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- QHSSUIHLAIWXEE-IHRRRGAJSA-N Pro-Tyr-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O QHSSUIHLAIWXEE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N Pro-Val-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N Pro-Val-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N Ser-Arg-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N Ser-Asn-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N Ser-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N Ser-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- QJKPECIAWNNKIT-KKUMJFAQSA-N Ser-Lys-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O QJKPECIAWNNKIT-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N Ser-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N Ser-Thr-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(O)=O HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N Thr-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- GKWNLDNXMMLRMC-GLLZPBPUSA-N Thr-Glu-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O GKWNLDNXMMLRMC-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- JWQNAFHCXKVZKZ-UVOCVTCTSA-N Thr-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JWQNAFHCXKVZKZ-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N Thr-Phe-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N)O JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N 0.000 description 1
- ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N Thr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N 0.000 description 1
- OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N Thr-Val-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N Trp-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N Trp-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- GSCPHMSPGQSZJT-JYBASQMISA-N Trp-Ser-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N)O GSCPHMSPGQSZJT-JYBASQMISA-N 0.000 description 1
- QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N Tyr-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N Tyr-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- NXRGXTBPMOGFID-CFMVVWHZSA-N Tyr-Ile-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NXRGXTBPMOGFID-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 1
- GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Lys-Cys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- QFHRUCJIRVILCK-YJRXYDGGSA-N Tyr-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O QFHRUCJIRVILCK-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N Tyr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- SMUWZUSWMWVOSL-JYJNAYRXSA-N Tyr-Val-Met Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N SMUWZUSWMWVOSL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N Val-His-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N Val-Phe-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- RYHUIHUOYRNNIE-NRPADANISA-N Val-Ser-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N RYHUIHUOYRNNIE-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N Val-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N Val-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N Val-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N Val-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 108010076324 alanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 1
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124691 antibody therapeutics Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229960003886 apixaban Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 108010009111 arginyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000000418 atomic force spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 210000000459 calcaneus Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000000385 dialysis solution Substances 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000012362 drug development process Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 229940124645 emergency medicine Drugs 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000012537 formulation buffer Substances 0.000 description 1
- 239000013022 formulation composition Substances 0.000 description 1
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010059898 glycyl-tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010091871 leucylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010057952 lysyl-phenylalanyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010073101 phenylalanylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005829 trimerization reaction Methods 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010071635 tyrosyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 108010052774 valyl-lysyl-glycyl-phenylalanyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 238000009528 vital sign measurement Methods 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/244—Interleukins [IL]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
본원에는 치료 항-IL-23p19 항체를 위한 안정한 제약 제형 및 이러한 안정한 제약 제형을 사용하는 방법이 개시된다.
Description
본 발명은 의학 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 피하 ("SC"), 근육내 ("IM") 및/또는 복강내 ("IP") 투여에 적합한 치료 항체를 포함하는 수성 제약 제형에 관한 것이다. 보다 더 구체적으로, 본 발명은 항-IL-23p19 항체의 제약 제형에 관한 것이다. 이러한 항-IL-23p19 항체 제약 제형은 적어도 건선 (Ps), 건선성 관절염 (PsA), 궤양성 대장염 (UC), 크론 질환 (CD) 및/또는 강직성 척추염을 치료하는데 유용할 것으로 예상된다.
항-IL-23p19 항체의 제약 제형은 Ps, PsA UC, CD 및/또는 강직성 척추염을 갖는 환자의 치료에 필요하다. SC, IP 및/또는 IM 투여를 통한 이러한 치료 항체의 투여는 일반적이고 유리하다. 이러한 투여 경로를 통해 단기간에 치료 항체를 전달할 수 있고 환자가 의사를 방문하지 않고도 치료 항체를 자가-투여할 수 있다. 항체가 환자에게 SC, IP 및/또는 IM으로 전달될 수 있도록 특정 농도의 항-IL-23p19 항체가 제약 제형에 필요하다. 특정 농도의 항-IL-23p19 항체를 갖는 이러한 제약 제형은 항-IL-23p19 항체의 물리적 및 화학적 안정성을 유지해야 한다. 그러나, 치료 항체를 SC, IM 및/또는 IP 투여에 적합한 수성 제약 제형으로 제형화하는 것은 간단하지 않고 예측 가능하지 않다.
치료 항체를 SC, IM 및/또는 IP 투여에 적합한 수성 제약 제형으로 제형화하는 것과 관련된 문제 및 예측 불가능성은 부분적으로 제약 제형이 치료적으로 실행 가능하기 위해 지녀야 하는 수많은 특성에 기인한다. 제약 제형은 용액에서 치료 항체에 안정성을 제공하는 동시에 표적 친화성, 선택성 및 역가와 같은 치료 효능에 필수적인 치료 항체의 기능적 특징을 유지해야 한다. 또한, 수성 제약 제형은 제조 및 저장에 적합할 뿐만 아니라 환자에게 투여하기에 안전하고 환자가 잘 견딜 수 있어야 한다.
고농도의 치료 항체를 제형화하는 것은 훨씬 더 복잡하다. 예컨대, 항체 분해, 절단, 클리핑, 고분자량 응집, 이량체화, 삼량체화, 침전 pH 이동, 혼탁도, 용액 색상 변화, 전하 변화, 이성질체화, 산화 및/또는 탈아미노화 (이들 모두는 치료 항체 농도, 기능성 및 효능에 영향을 미침)의 증가된 비율이 고농축된 치료 항체 제형에 대해 보고되었다. 고농도의 치료 항체를 제형화할 때 또 다른 공지된 문제는 제약 제형의 SC, IM 및/또는 IP 투여에 부정적인 영향을 미칠 수 있는 점도의 증가이다.
미리키주맙 (CAS 등록 번호 1884201-71-1)은 인간 IL-23의 p19 서브유닛을 표적으로 하는 인간화 면역글로불린 (Ig) G4-변이체 모노클로날 항체이며, 미국 특허 번호 9,023,358에 기재되어 있다. 미리키주맙은 중등 내지 중증의 판상 건선, UC 및 CD를 갖는 환자의 치료에 대해 평가되고 있다. 미리키주맙은 고농축된 (75 - 150 mg/mL) 제약 제형으로 환자에게 피하로 투여될 수 있다. 사전-제형 연구에서 미리키주맙은 더 낮은 pH 값 및 더 높은 pH 값 (pH < 5.0 및 pH > 7.0)의 제형에서 덜 안정하다는 것이 밝혀졌다. 고농도로 제형화된 미리키주맙 샘플은 SEC에 의해 결정된 바와 같이 더 낮은 농도로 제형화된 샘플에 비해 더 많은 가용성 응집체를 나타내었다. 또한, 적어도 50 mg/mL의 농도의 미리키주맙의 특정 제형은 상당한 단백질 저온-침전을 나타내었다. 이러한 관찰된 문제를 피하는 특정 농도의 항-IL-23p19 항체에 대한 제약 제형이 필요하다. 본원에서 제공되는 제약 제형은 전술된 요구를 충족시킨다. 보다 구체적으로, 본원에서 제공되는 제약 제형은 치료 효능에 필수적인 미리키주맙의 기능적 특징을 보존하면서 고농도 미리키주맙의 SC, IM 및/또는 IP 투여에 적합하다.
따라서,
(i) 50 mg/mL - 150 mg/mL의 IL-23p19 항체;
(ii) 8 mM - 12 mM의 시트레이트 버퍼;
(iii) 100 - 200 mM의 염화나트륨 (NaCl); 및
(iv) 0.01% w/v 내지 0.05% w/v의 계면활성제
를 포함하는 제약 제형이 제공되며,
여기서 제형의 pH는 5.0 내지 6.0이고,
여기서 항-IL-23p19 항체는 경쇄 가변 영역 (LCVR) 및 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 포함하고, LCVR의 아미노산 서열은 서열식별번호 (SEQ ID NO): 8이고 HCVR의 아미노산 서열은 서열식별번호: 7이다.
본 발명의 일 실시양태에서, 항-IL-23p19 항체는 경쇄 (LC) 및 중쇄 (HC)를 포함하고, 여기서 LC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 10이고 중쇄의 아미노산 서열은 서열식별번호: 9이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 항-IL-23p19 항체는 미리키주맙이다.
본 발명의 대안적 실시양태에서, 제약 제형은 항-IL-23p19 항체를 포함하고, 여기서 항-IL-23p19 항체는 LCVR 및 HCVR을 포함하고, 여기서 LCVR은 아미노산 서열 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하고, HCVR은 아미노산 서열 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하고, 여기서 LCDR1은 서열식별번호: 4이고, LCDR2는 서열식별번호: 5이고, LCDR3은 서열식별번호: 6이고, HCDR1은 서열식별번호: 1이고, HCDR2는 서열식별번호: 2이고, HCDR3은 서열식별번호: 3이다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 항-IL-23p19 항체의 농도는 약 75 mg/mL 내지 약 150 mg/mL이다. 바람직하게는, 항-IL-23p19 항체의 농도는 약 100 mg/mL 내지 약 150 mg/mL이다. 더욱 바람직하게는, 항-IL-23p19 항체의 농도는 약 100 mg/mL이다. 대안적으로, 바람직하게는, 항-IL-23p19 항체의 농도는 약 125 mg/mL이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 시트레이트 버퍼의 농도는 약 10 mM이다. 바람직하게는, 시트레이트 버퍼는 소듐 시트레이트 버퍼이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80이다. 바람직하게는, 계면활성제는 폴리소르베이트 80이다. 더욱 바람직하게는, 계면활성제의 농도는 약 0.03%(w/v)이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, NaCl의 농도는 약 150 mM이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 제형의 pH는 약 5.5이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 제형은
(i) 100 mg/mL 또는 125 mg/mL의 미리키주맙;
(ii) 10 mM의 소듐 시트레이트 버퍼;
(iii) 150 mM의 NaCl; 및
(iv) 0.03% w/v의 폴리소르베이트 80
을 포함하고,
여기서 제형의 pH는 약 5.5이다.
바람직하게는, 제형은 100 mg/mL의 미리키주맙을 포함한다.
대안적으로, 바람직하게는, 제형은 125 mg/mL의 미리키주맙을 포함한다.
본 발명의 추가 측면에서, 치료 유효량의 본 발명의 제약 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 건선, 궤양성 대장염, 크론 질환, 건선성 관절염 및/또는 강직성 척추염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 또한 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 건선, 궤양성 대장염, 크론 질환, 건선성 관절염 및/또는 강직성 척추염의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 제약 제형이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 건선, 궤양성 대장염, 크론 질환, 건선성 관절염 및/또는 강직성 척추염의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 본 발명의 제약 제형의 용도가 제공된다.
상기 기재된 항체 치료제를 제형화하는데 있어서의 어려움 외에도, 주사기 바늘을 제거한 후에도 바람직하지 않은 주사-관련된 통증이 이러한 투여 경로에서 보고되었으며, 요법에 대한 환자 순응도를 손상시킬 수 있다. 증가된 점도를 갖는 제형에서 주사-관련된 통증이 보고되었다. 치료 항체를 포함하는 제약 제형의 주사-관련된 통증은 복잡하고 다원적인 문제이다. 예컨대, 수성 제약 제형의 각각의 개별 성분, 및/또는 이의 농도, 비율 및 특징은 치료제와 관련된 주사-관련된 통증에 영향을 미칠 수 있다. 유사하게, 개별 성분 (및/또는 이의 농도, 비율 및 특징)은 수성 제약 제형에서 제형화된 치료 항체의 안정성, 기능적 특징, 제조가능성 및/또는 내약성에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 특정 제형 조정은 제형의 주어진 측면에 유익한 영향을 제공할 수 있지만, 동일한 조정은 제형의 다른 측면에 부정적인 영향을 미칠 수도 있다. 복잡성에 더하여, 거의 무한한 수의 상이한 제형 성분 (예컨대, 버퍼 및 부형제) 뿐만 아니라 이의 농도 및 비율이 보고되었다. 그러나, 주어진 치료 항체의 다양한 특성 및 특징에 대한 특정 제형의 영향을 예측하기 위한 상관관계는 거의 또는 전혀 없다.
따라서, SC, IM 및/또는 IP 투여에 적합하고 환자가 잘 견디고 치료에 긍정적인 수준의 주사-관련된 통증을 나타내는 치료 항체의 제약 제형에 대한 필요가 또한 존재한다. 보다 더 구체적으로, SC, IM 및/또는 IP 투여에 적합하고 환자가 잘 견디고 미리키주맙의 대체 제형에 비해 개선된 수준의 주사-관련된 통증을 나타내는 미리키주맙의 제약 제형이 필요하다. 이러한 제약 제형은 또한 치료 항체에 대한 안정성을 제공하고, 치료 효능에 필수적인 치료 항체의 특성을 보존해야 한다. 이러한 제약 제형은 또한 제조가 용이해야 하고, 바람직하게는 연장된 저장 수명을 가져야 한다. 이러한 제약 제형은 또한 사전 충전된 주사기 또는 자동주사기를 통한 SC, IM 및/또는 IP 투여에 적합해야 한다.
본원에서 제공되는 제약 제형은 전술된 요구를 충족시킨다. 보다 구체적으로, 본원에서 제공되는 제약 제형은 치료 효능에 필수적인 미리키주맙의 기능적 특징을 보존하면서 고농도 미리키주맙의 SC, IM 및/또는 IP 투여에 적합하다 (예컨대, 적절한 점도). 본원에서 제공되는 제약 제형은 또한 환자가 잘 견딜 수 있고, 미리키주맙의 대체 제약 제형에 비해 개선된 수준의 주사-관련된 통증을 나타낼 수 있고 치료에 적합한 수준의 주사-관련된 통증을 제공할 수 있다.
따라서,
(i) 50 mg/mL - 150 mg/mL의 IL-23p19 항체;
(ii) 3 mM - 12 mM의 히스티딘 버퍼;
(iii) 25 - 75 mM의 NaCl;
(iv) 2-5% w/v의 장성 작용제; 및
(iv) 0.01% w/v 내지 0.05% w/v의 계면활성제
를 포함하는 제약 제형이 제공되며,
여기서 제형의 pH는 5.0 내지 6.0이고,
여기서 항-IL-23p19 항체는 경쇄 가변 영역 (LCVR) 및 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 포함하고, LCVR의 아미노산 서열은 서열식별번호: 8이고 HCVR의 아미노산 서열은 서열식별번호: 7이다.
본 발명의 일 실시양태에서, 항-IL-23p19 항체는 경쇄 (LC) 및 중쇄 (HC)를 포함하고, 여기서 LC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 10이고 중쇄의 아미노산 서열은 서열식별번호: 9이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 항-IL-23p19 항체는 미리키주맙이다.
본 발명의 대안적 실시양태에서, 제약 제형은 항-IL-23p19 항체를 포함하고, 여기서 항-IL-23p19 항체는 LCVR 및 HCVR을 포함하고, 여기서 LCVR은 아미노산 서열 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하고, HCVR은 아미노산 서열 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하고, 여기서 LCDR1은 서열식별번호: 4이고, LCDR2는 서열식별번호: 5이고, LCDR3은 서열식별번호: 6이고, HCDR1은 서열식별번호: 1이고, HCDR2는 서열식별번호: 2이고, HCDR3은 서열식별번호: 3이다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, 항-IL-23p19 항체의 농도는 약 75 mg/mL 내지 약 150 mg/mL이다. 바람직하게는, 항-IL-23p19 항체의 농도는 약 100 mg/mL 내지 약 150 mg/mL이다. 더욱 바람직하게는, 항-IL-23p19 항체의 농도는 약 100 mg/mL이다. 대안적으로, 바람직하게는, 항-IL-23p19 항체의 농도는 약 125 mg/mL이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 히스티딘 버퍼의 농도는 약 5 mM이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 장성 작용제는 만니톨이다.
바람직하게는, 만니톨의 농도는 3.3% w/v이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80이다.
바람직하게는, 계면활성제는 폴리소르베이트 80이다.
더욱 바람직하게는, 계면활성제의 농도는 약 0.03%(w/v)이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, NaCl의 농도는 약 50 mM이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 제형의 pH는 약 5.5이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 제형은
(i) 100 mg/mL 또는 125 mg/mL의 미리키주맙;
(ii) 5 mM의 히스티딘 버퍼;
(iii) 50 mM의 NaCl;
(iv) 3.3% w/v의 만니톨; 및
(v) 0.03% w/v의 폴리소르베이트 80
을 포함하고,
여기서 제형의 pH는 5.5이다.
바람직하게는, 제형은 100 mg/mL의 미리키주맙을 포함한다. 대안적으로, 바람직하게는, 제형은 125 mg/mL의 미리키주맙을 포함한다.
본 발명의 추가 측면에서, 치료 유효량의 본 발명의 제약 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 건선, 궤양성 대장염, 크론 질환, 건선성 관절염 및/또는 강직성 척추염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 건선, 궤양성 대장염, 크론 질환, 건선성 관절염 및/또는 강직성 척추염의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 제약 제형이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 건선, 궤양성 대장염, 크론 질환, 건선성 관절염 및/또는 강직성 척추염의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 본 발명의 제약 제형의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 제약 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 투여 단계가 치료에 적합한 수준의 주사-관련된 통증을 제공하는, 항-IL-23p19 항체를 포함하는 제약 제형의 SC, IP 및/또는 IM 투여 시 또는 직후에 환자에 의해 경험되는 주사-관련된 통증을 감소시키는 방법에 제공된다.
바람직하게는, 치료에 적합한 수준의 주사-관련된 통증은 30 mm 미만 또는 20 mm 미만의 VAS 점수를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 항-IL-23p19 항체의 SC 투여를 필요로 하는 환자에 대한 항-IL-23p19 항체의 SC 투여를 위한 개선된 방법이 제공되며, 여기서 개선은 항-IL-23p19 항체를 포함하는 제약 제형의 SC 투여 시 주사-관련된 통증의 감소를 포함하고, 방법은 본 발명의 제약 제형을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 투여 단계는 개선된 수준의 주사-관련된 통증을 제공하고/하거나 치료에 적합한 수준의 주사-관련된 통증을 제공한다. 바람직하게는, 치료에 적합한 수준의 주사-관련된 통증은 30 mm 미만 또는 20 mm 미만의 VAS 점수를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 건선, 궤양성 대장염, 크론 질환, 건선성 관절염 및 강직성 척추염 중 적어도 하나를 치료하는 개선된 방법이 제공되며, 여기서 개선은 항-IL-23p19 항체를 포함하는 제약 제형의 SC 투여 시 주사-관련된 통증의 감소를 포함하고, 방법은 본원에 기재된 바와 같은 제약 제형을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 투여 단계는 개선된 수준의 주사-관련된 통증을 제공하고/하거나 치료에 적합한 수준의 주사-관련된 통증을 제공한다. 바람직하게는, 치료에 적합한 수준의 주사-관련된 통증은 30 mm 미만 또는 20 mm 미만의 VAS 점수를 포함한다.
본원에 사용된 표현 "제약 제형"은 인간에서 생물학적 효과를 발휘할 수 있는 적어도 하나의 치료 항체, 치료 항체와 조합 시 인간에 대한 치료적 투여에 적합한 적어도 하나의 비활성 성분 (예컨대, 버퍼, 부형제, 계면활성제 등)을 갖는 용액을 의미한다. 본 개시내용의 제약 제형은 이 안의 치료 항체의 분해, 변형, 응집, 생물학적 활성의 손실 등의 정도가 허용 가능하게 제어되고 시간이 지남에 따라 허용 불가능하게 증가하지 않는 안정한 제형이다.
본원에 사용된 용어 "항체"는 디술파이드 결합에 의해 상호 연결된 2개의 중쇄 ("HC") 및 2개의 경쇄 ("LC")를 포함하는 면역글로불린 G (IgG) 분자를 지칭한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역 ("HCVR") 및 중쇄 불변 영역 ("CH")으로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 ("LCVR") 및 경쇄 불변 영역 ("CL")으로 구성된다. 각각의 HCVR 및 LCVR은, 프레임워크 영역 ("FR")이라고 하는 보다 보존적인 영역이 산재된, 상보성 결정 영역 ("CDR")이라고 하는 초가변 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 HCVR 및 LCVR은 아미노-말단으로부터 카르복시-말단으로 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4의 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다. 각각의 HC 및 LC의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포 (예컨대, 이펙터 세포) 및 고전적 보체 시스템의 제1 성분 (C1q)을 포함하는 숙주 조직 또는 인자에 대한 면역글로불린의 결합을 매개할 수 있다.
본원에서 상호교환적으로 사용되는 "인간 IL-23의 p19 서브유닛에 결합하는 항체" 또는 "항-IL-23p19 항체"는 인간 IL-23의 p19 서브유닛에 결합하지만 인간 IL-23의 p40 서브유닛에는 결합하지 않는 항체를 지칭한다. 이러한 항체의 예는 미리키주맙, 구셀쿠맙, 틸드라키주맙 및 리산키주맙을 포함한다.
구셀쿠맙 (CAS 등록 번호 1350289-85-8)은 판상 건선 치료용으로 승인된 인간 IL-23의 p19 서브유닛에 결합하는 완전 인간 IgG1 람다 모노클로날 항체이다. 항체 및 이를 제조하는 방법은 미국 특허 번호 7,935,344에 기재되어 있다.
틸드라키주맙 (CAS 등록 번호 1326244-10-3)은 중등 내지 중증의 판상 건선 치료용으로 승인된 인간 IL-23의 p19 서브유닛을 표적으로 하는 인간화 IgG1 카파 모노클로날 항체이다. 항체 및 이를 제조하는 방법은 미국 특허 번호 8,293,883에 기재되어 있다.
리산키주맙 (CAS 등록 번호 1612838-76-2)은 인간 IL-23의 p19 서브유닛을 표적으로 하는 인간화 IgG1 카파 모노클로날 항체이다. 항체 및 이를 제조하는 방법은 미국 특허 번호 8,778,346에 기재되어 있다. 리산키주맙은 중등 내지 중증의 판상 건선 치료용으로 승인되었다.
브라지쿠맙 (CAS 등록 번호 1610353-18-8)은 인간 IL-23의 p19 서브유닛을 표적으로 하는 인간화 IgG2-람다 모노클로날 항체이다. 항체 및 이를 제조하는 방법은 미국 특허 번호 8,722,033에 기재되어 있다. 브라지쿠맙은 CD 및 UC 치료에 대해 평가되고 있다.
본원에서 사용될 수 있는 바와 같이, 용어 "약" 또는 "대략"은 특정한 인용된 숫자 값 또는 값의 범위와 관련하여 사용될 때 값이 인용된 값으로부터 10% 이하 (예컨대, +/- 10%)로 변할 수 있다는 것을 의미한다. 예컨대, 본원에 사용된 표현 "약 100"은 90 및 110 및 이 사이의 모든 값 (예컨대, 91, 92, 93, 94 등)을 포함한다.
본원에 사용된 어구 "주사 부위 통증"은 액체 제형의 피하 주사에 기인하고 주사 부위에 국한된 통증을 지칭한다. 통증은, 예컨대 시각 아날로그 척도 (VAS), 통증의 정성적 평가, 또는 바늘 통증 평가를 포함하는 관련 기술분야에 공지된 임의의 유형의 통증 평가를 이용하여 평가될 수 있다. 예컨대, 대상체-인지된 주사 부위 통증은 통증 시각 아날로그 척도 (VAS)를 사용하여 평가될 수 있다. VAS는, 예컨대 통증이 없는 것으로부터 극도의 통증까지 연속적인 값에 걸쳐 있기 때문에, 통증을 측정하는 측정 도구이다. 조작 상, VAS는 약 100 mm 길이의 수평선으로, 숫자 및/또는 단어 설명자, 예컨대, 0 또는 10 또는 "통증 없음" 또는 "극심한 통증")에 의해 고정되며, 임의적으로 극단 사이에 추가의 단어 또는 숫자 설명자, 예컨대 경증, 중등 및 중증; 또는 1 내지 9가 있다 (예컨대, 문헌 (Lee J S, et al. (2000) AcadEmerg Med 7:550, or Singer and Thods (1998) Academic Emergency Medicine, 5:1007) 참조). 통증은, 예컨대 주사 직후, 주사 후 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 또는 45분과 같이 제형의 투여 후 단일 시간 또는 다양한 시간에 평가될 수 있다. 통증의 중증도는 VAS 도구에 따라 경미 통증 (≤30 mm); 중등 통증 (>30 mm - ≤70 mm) 및 중증 통증 (>70 mm)으로 분류될 수 있다. 안정한 제약 제형의 원하는 특성은, 예컨대 치료에 적합한 수준의 주사-관련된 통증 (예컨대, <30 mm 및/또는 <20 mm의 VAS 점수)을 제공하여 환자가 잘 견딜 수 있는 것이다. 공지된 바와 같이, 제약 제형의 성분, 및 이의 농도 및/또는 비율은 환자가 경험하는 주사-관련된 통증에 영향을 미칠 수 있다.
본원에서 상호교환적으로 사용되는 바와 같이, "치료" 및/또는 "치료하는" 및/또는 "치료하다"는 질환 및/또는 이의 증상의 완전한 제거, 둔화 또는 지연, (예컨대, 플레어 또는 에피소드의) 중증도 또는 빈도의 감소, 진행의 중단 또는 중지일 수 있는 모든 과정을 지칭하고자 하나, 모든 질환 증상의 완전한 제거를 요구하지는 않는다. 치료는 (a) 질환 증상 및 영향의 추가 진행을 억제, 즉 이의 발달을 저지; (b) 질환을 완화, 즉 질환, 질환 증상 또는 이의 합병증의 제거 또는 퇴행을 유발; 및 (c) 질환 에피소드 또는 플레어를 예방하거나 그의 빈도를 감소시키는 것을 포함하여 상기 열거된 과정 중 적어도 하나로부터 이익을 얻을 인간의 질환 치료를 위한 본 개시내용의 수성 제약 제형의 투여를 포함한다. 특정 실시양태에 따라, 본원에서 제공되는 제약 제형은 건선, 궤양성 대장염, 크론 질환, 건선성 관절염 및/또는 강직성 척추염 중 적어도 하나의 치료에 사용될 수 있다.
본원에서 상호교환적으로 사용되는 바와 같이, 용어 "환자", "대상체" 및 "개체"는 인간을 지칭한다. 달리 언급되지 않는 한, 대상체는 본원에 개시된 제약 제형의 투여로부터 이익을 얻을 질환의 증상을 갖거나, 발병 위험이 있거나, 경험하는 것으로 추가로 특징지어진다.
본원에서 상호교환적으로 사용되는 바와 같이, 본 개시내용의 제약 제형의 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 원하는 치료 결과를 달성하기 위해 (특정 투여 수단에 대한 용량, 투여 빈도에 및 기간 동안) 필요한 양을 지칭한다. 본 개시내용의 제약 제형의 유효량은 대상체의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중, 및 본 개시내용의 제약 제형이 대상체에서 원하는 반응을 이끌어내는 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 유효량은 또한 본 개시내용의 제약 제형의 치료상 유익한 효과가 임의의 독성 또는 유해 효과가 보다 더 큰 양이다.
본 발명의 제약 제형은 비경구 투여를 통해 환자에게 투여될 수 있다. 의료 분야에서 이해되는 바와 같이, 비경구 투여는 멸균 주사기 또는 자동주사기 또는 주입 펌프를 포함하는 일부 다른 약물 전달 시스템에 의해 신체에 용량을 주사하는 것을 지칭한다. 본 개시내용의 제약 제형과 함께 사용하기 위한 예시적인 약물 전달 시스템은 참조문헌 (미국 특허 공개 번호 2014/0054883, Lanigan 등, 2013.03.07. 출원, "Infusion Pump Assembly"; 미국 특허 번호 7,291,132, DeRuntz 등, 2006.02.03. 출원, "Medication Dispensing Apparatus with Triple Screw Threads for Mechanical Advantage"; 미국 특허 번호 7,517,334, Jacobs 등, 2006.09.18. 출원, "Medication Dispensing Apparatus with Spring-Driven Locking Feature Enabled by Administration of Final Dose"; 및 미국 특허 번호 8,734,394, Adams 등, 2012.08.24. 출원, "Automatic Injection Device with Delay Mechanism Including Dual Functioning Biasing Member")에 기재되어 있으며, 이들의 개시내용은 전체가 본원에 참조로 명백히 포함된다. 비경구 경로는 IM, SC 및 IP 투여 경로를 포함한다.
도 1은 예측된 단량체 순도에 대한 표적 pH 대 항체 농도의 관계를 나타내는 미리키주맙 농도 대 pH의 등고선 플롯이다.
도 2는 제형 1 및 21-29에 대한 활주력 데이터를 예시한다.
도 2는 제형 1 및 21-29에 대한 활주력 데이터를 예시한다.
실시예 1: 항체 생성
항-IL-23p19 항체는 하기와 같이 제조 및 정제될 수 있다. CHO와 같은 적절한 숙주 세포는 최적의 미리 결정된 HC:LC 벡터 비율을 사용하여 항체를 분비하기 위한 발현 시스템 또는 LC 둘 다 및 HC 둘 다를 코딩하는 단일 벡터 시스템 (예컨대, 각각의 LC는 서열식별번호: 10이고, 각각의 HC는 서열식별번호: 9임)으로 일시적으로 또는 안정적으로 형질감염된다. 항체가 분비된 정화된 배지는 일반적으로 사용되는 많은 기술 중 임의의 것을 이용하여 정제된다. 예컨대, 포스페이트 완충된 식염수 (pH 7.4)와 같은 적합한 버퍼로 평형화된 단백질 A 또는 G 세파로스 FF 컬럼에 배지를 편리하게 적용할 수 있다. 컬럼을 세척하여 비특이적 결합 성분을 제거한다. 결합된 항체는, 예컨대 pH 구배에 의해 용출된다. 예컨대, SDS-PAGE 등에 의해 항체 분획이 검출된 다음 풀링된다. 의도된 용도에 따라 추가 정제는 선택 사항이다. 항체는 일반적인 기술을 이용하여 농축 및/또는 멸균 여과될 수 있다. 가용성 응집체 및 다량체는 크기 배제, 소수성 상호작용, 이온 교환, 또는 히드록시아파타이트 크로마토그래피를 포함한 일반적인 기술로 효과적으로 제거될 수 있다. 이러한 크로마토그래피 단계 후 항체의 순도는 99% 초과이다. 생성물은 본 발명의 제형 매트릭스에서 -70℃에서 즉시 동결되거나 동결건조될 수 있다. 예시된 항체에 대한 아미노산 및 핵산 서열은 하기에 제공된다.
실시예 2: 제형 연구 A
항-IL-23p19 항체 제약 제형의 연구 설계 및 제조
연구 설계는 항-IL-23p19 항체 (미리키주맙) 농도, 염화나트륨 농도, 폴리소르베이트 80 농도 및 pH의 4가지 인자의 영향을 평가하였다. 평가된 제형은 표 1에 제시되어 있다.
<표 1>
항체 농도는 20, 85, 100, 125 및 150 mg/mL로 제형 1-20에서 조사되었다. 광범위한 항체 농도는 미리키주맙 의약품에 대한 다수의 가능한 제시를 설명하기 위해 선택되었고, 일부 형태의 분해 (예컨대, 응집)와 농도 사이의 명확한 상관관계를 제공하는 사전-제형 데이터를 기반으로 하였다. 폴리소르베이트 80은 3가지 농도 (0.01, 0.03 및 0.05% w/v)로 연구되었다. NaCl 영향은 농도 100, 150 및 200 mM로 조사되었다. 사전-제형 연구 및 생물물리학적 스크리닝에 의해 최적 글로벌 안정성의 영역이 pH 5.5 내지 6.0인 것으로 나타났기 때문에, pH 영향은 5.0 내지 6.0에 걸쳐 연구되었다.
사전-제형 데이터에 기초 시, 다양한 용기 폐쇄 유형으로부터는 안정성에 대한 유의한 영향이 관찰되지 않았다. 따라서, 일관성을 위한 연구 설계를 커버하기 위해 1 mL 사전 충전된 주사기 (PFS)를 사용하였다. 제형 17-19에 대해서는 바이알이 사용되었다. 제형 20 (2 mL PFS를 포함)은 상이한 주사기로부터 유의한 기여가 있을 수 있는지 여부를 결정하기 위해 제형 16과의 직접적인 비교로서 포함되었다.
제형 1-20은 지정된 순서대로 독립적으로 제조되었다. 각각의 제형에 대한 물질은 약물 물질을 지정된 제형 조건으로 투석하여 제조되었다. 이어서, 투석 용액에 적절한 양의 폴리소르베이트를 스파이킹하고, 제형 버퍼를 사용하여 규정된 항체 농도로 희석하였다. 샘플을 0.22 μm 필터로 여과하고, 지정된 용기 폐쇄 시스템에 무균적으로 충전하였다.
버퍼 부형제 조성물은 시트르산 무수물 (QD514N, 로트 번호 C490136), 소듐 시트레이트 이수화물 (QD517A, 로트 번호 C487212), 염화나트륨 (QD515R, 로트 번호 C481616), 폴리소르베이트 80 (QD513DVIE, 로트 번호 C457300)으로 이루어진다.
항-IL-23p19 항체는 서열식별번호: 10의 LC 및 서열식별번호: 9의 HC를 포함하는 미리키주맙 (Demo 로트 번호 EL01685-039-F-Fill)이다.
제형의 화학적 및 물리적 안정성 및 특성을 측정하기 위해 선택된 분석 및 특징규명 기술은 크기 배제 크로마토그래피 (SEC) HPLC, 이미지화된 모세관 등전 포커싱 iCIEF, 환원 및 비-환원된 CESDS, HIAC, 마이크로플로우 이미징 (MFI), 시각적 외관, pH (USP <921>), 단백질 농도를 측정하기 위한 UV 흡광도, 주사기 기능성 및 장치 시험을 포함하였다.
샘플은 4가지 온도 조건 (5℃, 15℃, 25℃ 및 35℃)에서 주사기는 수평으로 저장하고 바이알을 뒤집은 상태로 저장하였다. 이 온도 범위는 아레니우스 (Arrhenius) 동역학을 가정하여 각각의 분석 반응 변수의 활성화 에너지를 추정할 수 있게 한다. 또한, 더 높은 온도의 저장은 의약품 개발 과정을 가속화하기 위한 최적의 제형 조건의 보다 이른 예측을 가능하게 하였다.
제형 1-14에 대한 샘플링 스케쥴은 표 2에 요약되어 있다. 스케쥴은 3개월 동안 25℃ 및 35℃에 대한 4개의 시점 및 다른 저장 조건에 대한 3개의 시점을 포착하도록 설계되었다. 이 샘플링 빈도는 예측 모델에서 데이터를 피팅하기에 충분한 정보를 허용한다. 3개월 시점 후, 아레니우스 동역학 모델을 사용하여 활성화 에너지 (Ea)를 계산하여 가속 온도에서의 결과와 예측된 5℃ 안정성의 상관관계를 확인하였다. 21.5 kcal/mol의 Ea 값을 사용하여 SEC (단량체, 중합체 및 포스트-단량체), iCIEF (주요 피크, 총 산성 및 총 염기성 변이체) 및 비-환원 및 환원된 CE-SDS를 피팅하였다. 이러한 피팅은 부분적으로 다른 IgG4 항체에서 관찰된 것을 기반으로 한다. X로 표시된 시점은 샘플을 SEC, iCIEF, 환원 및 비환원된 CE-SDS, pH, UV 함량 및 시각적 외관으로 분석한 조건이다. HIAC 및 MFI에 의한 시험은 덜 자주 수행되었다.
<표 2>
제형 15-20에 대한 샘플링 스케쥴은 표 3에 제시되어 있다. 제형 15-20은 인간 환자에서의 임상 시험에서 평가될 수 있는 제형을 나타낸다. 이러한 제형을 관련 용기 폐쇄 시스템 (바이알 및 2.25 mL 주사기 포함)에 넣었다. 이러한 잠재적 의약품의 안정성을 확인하고 안정성에 대해 용기 폐쇄 유형이 임의의 영향을 갖는지를 이해하기 위해 이러한 제형을 평가하였다.
<표 3>
제형 연구 A - 결과 - 크기 배제 크로마토그래피
5℃, 15℃, 25℃ 및 35℃에서 SEC 단량체 백분율 값이 표 4a-4d에 제시되어 있다. 35℃ 데이터는 3개월까지 표시된다. 25℃ 데이터는 6개월까지 표시되고, 5℃ 데이터는 최대 18개월까지 표시된다 (제형 15 및 20의 경우에만). 온도를 높이면 단량체 백분율이 감소되었다. 이 데이터 세트에서 가장 큰 변화는 < 2%이다. 단량체 백분율은 5℃에서 9개월에서의 하나의 결과를 제외하고는 18개월까지 시험된 샘플에 대해 98.6% 초과로 유지된다.
단량체 및 중합체 값 (표시되지 않음)은 서로 밀접하게 반비례하며, SEC에 의해 관찰된 분해는 주로 가용성 응집체 (중합체) 형성의 결과였다.
5℃에서 24개월 동안 SEC 단량체 순도에 대한 각각의 입력 변수의 예측된 영향은 최대 3개월의 데이터로부터 수득된 결과를 사용하여 모델링된다. 4가지 온도 모두 변형된 아레니우스 동역학을 모델링하는데 사용되었다. 21.5 kcal/mol의 활성화 에너지 (Ea)를 사용하여 이러한 예측을 생성하였다. 모든 경우에서 단량체 백분율의 예측은 > 98%이고, 가장 큰 예측된 변화는 > 1.3%로 미리키주맙이 전체 설계 영역에 걸쳐 안정함을 나타낸다. 이는 표 4a-4d에 제시된 경험적 데이터와 밀접하게 일치한다. 연구된 범위를 통해 증가된 미리키주맙 농도는 더 큰 단량체 손실을 초래하였다. 이 관계는 아마도 항체 사이의 분자간 상호작용의 증가된 가능성의 함수일 것이다. 사전형성 연구와 일치하는 연구에서 더 낮은 pH 조건에서 약간 증가된 안정성이 관찰되었다. 폴리소르베이트 80 농도, NaCl 농도 및 용기 폐쇄는 유의한 영향을 갖지 않는 것으로 보인다. 영향을 미치는 2가지 요인 (항체 농도, pH)의 경우, 설계 영역에서 최상의 위치와 최악의 위치 간의 차이는 <1.0%였다.
도 1은 예측된 단량체 순도에 대한 표적 pH 대 항체 농도의 관계를 나타내는 등고선 플롯이다. pH 표적*농도 표적에 대한 Prob > F 효과 시험 값은 0.0130으로 상호작용이 통계적으로 유의함을 나타낸다. 순도에 대한 pH 영향은 항체 농도가 높을수록 더 강하다.
<표 4a>
<표 4b>
<표 4c>
<표 4d>
제형 연구 A: 결과 - 전하 비균질성 - iCIEF
a) 주요 피크 백분율
5℃, 15℃, 25℃ 및 35℃에서 iCIEF 주요 피크 백분율 값은 표 5a-5d에 제시되어 있다. 주요 피크 조건에 대한 초기 값은 모든 제형에 대해 76.2 내지 77.9%였다. 주요 피크 분해 속도는 온도 증가와 관련이 있다. 분해는 5℃에서 18개월 동안 최소이며 남아 있는 주요 피크 백분율은 75% 초과이다.
21.5 kcal/mol의 겉보기 Ea 추정치를 예측에 사용하였다. 5℃에서 24개월 피크 예측은 5개의 입력 변수 (최대 3개월의 데이터에 기초함)의 함수로 백분율 변화에 대해 이루어졌다. 5개 입력 변수의 영향은 여전히 < 2% 차이 미만이지만 pH에 대해 가장 크다. 통계적으로 유의한 영향을 나타낸 유일한 2개의 입력 변수는 pH 및 NaCl 농도였다. 증가된 NaCl 농도는 증가된 주요 피크 백분율을 초래하는 것으로 보인다. pH에 대한 최적의 안정성은 5.5와 6.0 사이에서 발생한다. 폴리소르베이트 80, 미리키주맙 농도 및 용기 폐쇄는 연구된 영역에 걸쳐 명확한 영향을 나타내지 않는다.
<표 5a>
<표 5b>
<표 5c>
<표 5d>
b) 산성 및 염기성 변이체
5℃, 15℃, 25℃ 및 35℃에서의 총 산성 변이체 값은 표 6a-6d에 제시되어 있다. 5℃, 15℃, 25℃ 및 35℃에서의 총 염기성 변이체 값은 표 6e-6h에 제시되어 있다.
산성 변이체는 수집된 데이터의 18개월의 과정에 걸쳐 증가한 반면, 염기성 변이체는 35℃를 제외하고는 시간이 지남에 따라 매우 작은 변화만 관찰되었다. 산성 변이체 경향은 온도가 증가함에 따라 주요 피크 거동을 반영하여 산성 변이체 형성을 증가시킨다. 산성 변이체는 아마도 주로 탈아미드화로부터 발생한다.
주요 피크에 대한 데이터와 유사하게, 산성 변이체 및 염기성 변이체에 대한 24개월 변화 예측에 대한 모든 입력 변수의 영향은 < 1%이다. 가장 큰 영향은 pH로부터 유래되지만 두 변이체 형태 간에는 경향이 다르다. 산성 변이체는 pH 5.5에 가까울수록 더 안정한 것으로 보이는 반면, 염기성 변이체 백분율은 pH 6.0에서 가장 안정하다. 이러한 2개의 상이한 경향이 조합되어 pH 5.5와 6.0 사이의 pH 환경이 항체에 대해 화학적으로 가장 안정해진다.
<표 6a>
<표 6b>
<표 6c>
<표 6d>
<표 6e>
<표 6f>
<표 6g>
<표 6g>
제형 연구 A: 결과 - CE-SDS
5℃, 15℃, 25℃ 및 35℃에서 CE-SDS 환원 순도 백분율 값이 표 7a-7d에 제시되어 있다.
5℃에서 처음부터 3개월까지 제형 15, 16, 19 및 20에 대해 순도의 명백한 증가가 관찰되며, 이는 제형 대 제형 가변성에 기인할 수 있다. 이러한 증가는 35℃에서의 변화가 동일한 체계적 가변성에 의해 다소 가려질 수 있음을 시사한다. 그럼에도 불구하고, 5℃에서 18개월까지 유의한 변화는 관찰되지 않았으며, 35℃에서 3개월 후 전체 변화는 < 3%였다. 순도 수준이 높으면 연구 과정에서 단편 및 응집체가 모두 낮았다.
5℃ 저장으로 24개월에 환원된 CE-SDS에 의한 순도 백분율의 변화 예측은 입력 변수 경향에 비해 큰 불확실성을 갖는다. 단백질 농도는 유일한 통계적으로 유의한 영향이었다. 5℃에서 24개월의 연구 범위에 걸친 순도의 모든 예측은 초기 값과 < 1% 차이가 있었다.
5℃, 15℃, 25℃ 및 35℃에서 CE-SDS 비-환원 순도 백분율 값은 표 7e-7h에 제시되어 있다.
환원된 CE-SDS와 유사하게, 체계적 변화는 5℃ 및 25℃에서 명백한 증가와 함께 결과에서 중요한 역할을 하는 것으로 보인다. 이 증가는 35℃에서의 변화가 동일한 체계적 가변성에 의해 다소 가려질 수 있음을 시사한다. 그럼에도 불구하고, 5℃에서 18개월까지 유의한 변화는 관찰되지 않았으며, 35℃에서 3개월 후 전체 변화는 환원된 CE-SDS 결과와 유사하게 < 2%였다. 응집체는 연구 과정에서 어떠한 경향도 나타내지 않았으나; 단편은 순도가 감소함에 따라 35℃에서 증가하였다. 비-환원된 CE-SDS에 의한 순도 백분율에 영향을 미치는 입력 변수 중에서 항체 농도 및 용기 폐쇄만 유의하였다. 가장 높은 예측된 순도는 pH 5.5에서의 순도이다. 모든 경우에서 입력 변수의 영향은 24개월 예측에 대해 < 1.2% 차이였다.
<표 7a>
<표 7b>
<표 7c>
<표 7d>
<표 7e>
<표 7f>
<표 7g>
<표 7h>
제형 연구 A: 결과 - 서브가시적 (subvisible) 입자
a) HIAC
5℃, 15℃, 25℃ 및 35℃에서 HIAC 서브가시적 입자 시험으로부터의 데이터는 표 8a-8d에 제시되어 있다.
25℃에서 3개월까지 대부분의 제형은, 사전 충전된 주사기에서 서브가시적 카운트에 대해 허용 가능한 범위 내에 있는, 5000개 미만의 카운트를 갖는다. 제형 번호 4, 7, 10, 11 및 13은 이 카운트를 훨씬 초과하는 값을 갖는다. 이들 제형은 150 mg/mL의 항체 표적 농도를 갖는 5개의 제형이다. 2 μm 미만/mL 카운트 측면에서 다음으로 가장 가까운 제형은 125 mg/mL의 항체 농도를 갖는 제형 번호 16이다. 제형 번호 4는 가장 큰 입자 수를 갖고, 가장 높은 값은 기기의 적격 범위를 초과하므로 완전히 신뢰할 수 없다. 150 mg/mL의 항체 농도에서 서브가시적 카운트는 또한 5℃에서 다른 실행보다 더 높고 경향은 25℃에서 더 두드러진다. 특히, 제형 번호 4, 7, 10, 11 및 13은 3개월 35℃ 시점을 제외하고는 연구 전반에 걸쳐 여전히 USP <788> 카운트/용기 요건을 준수한다.
<표 8a>
<표 8b>
<표 8c>
<표 8d>
b) MFI
5℃, 15℃, 25℃ 및 35℃에서 MFI 서브가시적 입자 시험으로부터의 데이터는 표 8e-8g에 제시되어 있다.
HIAC 결과와 비교하여 MFI 결과에서도 유사한 경향이 관찰되었다. 25℃에서 모든 제형에 걸쳐 최고 카운트는 150 mg/mL의 항체 농도를 갖는 것에 상응한다. HIAC 결과와 달리, 제형 번호 16의 카운트는 더 낮은 항체 농도 제형의 것에 필적하였다. 제형 번호 4는 다시 가장 높은 카운트를 나타내었다 (다른 제형보다 거의 한 자릿수 더 높음).
<표 8e>
<표 8f>
<표 8g>
제형 연구 A: 결론
제형 연구 A의 목적은 인간 환자에게 투여하기에 적합한 제형 조성물을 확인하고 안정성 특성과 관련하여 중요한 제형 파라미터를 체계적으로 최적화함으로써 제형의 견고성을 모니터링하는 것이었다. 이 연구에서, 물리적 및 화학적 안정성은 미리키주맙 농도, pH, NaCl 및 폴리소르베이트 80의 함수로 평가되었다. 몇 가지 제형은 5℃ 변화 예측 < 5%에서 24개월 동안 연구된 전체 영역에 걸쳐 화학적 및 물리적 안정성 관점에서 견고한 것으로 보인다. (비록 전체 pH 범위는 5℃에서 24개월 후 < 2%의 변화를 가졌지만) SEC에 의한 최적의 안정성은 pH 5.0에 더 가깝다. iCIEF 결과는 최적의 안정성이 pH 5.5 내지 pH 6.0임을 나타내었다. 다른 방법은 pH에 대한 명확한 경향을 나타내지 않았다. 이러한 예측을 고려할 때, pH 5.5는 두 관련 검정으로부터의 관찰을 균형잡게 하므로 최적의 pH로 간주된다. 증가하는 단백질 농도는 더 낮은 SEC 단량체 백분율 및 더 낮은 비-환원된 CE-SDS 순도를 초래하였지만 20 mg/mL과 150 mg/mL 사이의 차이는 < 1%였다. NaCl 또는 폴리소르베이트 80 농도의 변화와 관련하여 유의한 경향은 관찰되지 않았다. 또한, 이 연구에서 용기 폐쇄 유형 간에 유의한 영향이 관찰되지 않았다. 서브가시적 입자 카운트는 150 mg/mL의 미리키주맙을 표적으로 하는 제형에서 더 높았다. 이 관찰의 원인을 더 잘 이해하기 위해 추가 연구가 진행되고 있다. 여기에 기재된 결과에 기초하여, 바람직한 제형은 pH 5.5의 10 mM 시트레이트 버퍼, 150 mM NaCl, 0.03% w/v 폴리소르베이트 80 (IV 투여용 바이알에서 0.05% w/v)이다. 바이알로부터의 정맥내 투여의 경우, 폴리소르베이트 80의 바람직한 농도는 0.05% w/v이다.
실시예 3: 제형 연구 B
목적
염화나트륨 및/또는 시트레이트의 존재가 주사 부위 불편의 가능성을 증가시킬 수 있다고 가정되었다. 제형 연구 B의 목적은 내약성이 우수한 주사 경험을 제공할 가능성이 높은 미리키주맙의 대체 제형을 확인하는 것이다. 인지된 주사 통증을 개선하는 것 외에, 연구의 다른 목적은 제형 연구 A에서 확인된 바람직한 제형과 비교하여 표준 생물학적 등가성 기준을 충족하고 바람직한 제형에 의해 제공되는 안정성, 제조 가능성 및 전달 가능성을 유지 및/또는 최소한으로 교란시키는 것을 포함한다.
제형 연구 B: 항-IL-23p19 항체 제약 제형의 연구 설계 및 제조
연구의 파트 I은 표 9a에 나타난 바와 같이 다수의 제형의 설계 및 평가를 포함하였다.
<표 9a>
제형 1 (제형 연구 A로부터 바람직한 제형)을 제외하고, 약물 물질 로트 EL01685-056-F-Fill (C1 demo #2)을 표 9에 열거된 매트릭스 (폴리소르베이트 80 없음)로의 버퍼 교환에 의해 샘플을 제조하였다. 버퍼 교환된 샘플을 농축 및/또는 버퍼로 125 mg/mL의 미리키주맙으로 희석하고, 폴리소르베이트 80 (PS80)을 0.03% w/v의 최종 농도로 스파이킹하였다. 이어서, 제형을 멸균 여과하고, 2.25 mL 주사기에 충전시키고, 적절한 플런저를 삽입하였다. 최종 의약품 샘플을 저장하고, 표 9b에 나타난 바와 같이 챔버로부터 꺼냈다.
<표 9b>
표 9a에 제시된 제형의 평가로부터의 결과는 표 10a (연구의 파트 II)에 제시된 추가 제형의 설계 및 평가로 이어졌다.
<표 10a>
제형 1 (제형 연구 A로부터의 바람직한 제형)을 제외하고, 0.3 M NaCl에 대한 약물 물질 로트 EL01685-056-F-Fill (C1 demo #2)의 (먼저 0.3 M NaCl에 대한) 버퍼 교환에 이어 표 10a에 열거된 매트릭스 (폴리소르베이트 80 없음)로 추가로 버퍼 교환하여 샘플을 제조하였다. 이 2단계 투석 접근법을 이용하여 최종 의약품 샘플에서 잔류 시트레이트의 양을 제한하였다. 버퍼 교환된 샘플을 농축 및/또는 버퍼로 125 mg/mL의 미리키주맙으로 희석하고, PS80으로 0.03% w/v의 최종 농도로 스파이킹하였다. 이어서, 제형을 멸균 여과하고, 2.25 mL 주사기에 충전시키고, 적절한 플런저를 삽입하였다. 최종 의약품 샘플을 저장하고, 표 10b에 나타난 바와 같이 챔버로부터 꺼냈다.
<표 10b>
표 9a 및 표 10a에 제시된 제형의 평가로부터의 결과는 표 11a (연구의 파트 III)에 제시된 추가 제형의 설계 및 평가로 이어졌다.
<표 11a>
제형 1 (제형 연구 A로부터의 바람직한 제형)을 제외하고, 약물 물질을 표 11a에 열거된 매트릭스 (폴리소르베이트 80 없음)로 버퍼 교환 또는 희석에 의해 샘플을 제조하였다. 제형 38을 먼저 0.3 M NaCl에 대해 투석하였다. 샘플을 농축 및/또는 버퍼로 125 mg/mL의 미리키주맙으로 희석하고, PS80으로 0.03% w/v의 최종 농도로 스파이킹하였다. 이어서, 제형을 멸균 여과하고, 2.25 mL 주사기에 충전시키고, 적절한 플런저를 삽입하였다. 최종 의약품 샘플을 저장하고, 표 11b에 나타난 바와 같이 챔버로부터 꺼냈다.
<표 11b>
제형 연구 B: 파트 I 결과 - 순도
SEC 및 두 CE-SDS 방법 모두는 미리키주맙 순도가 시간 및 온도 의존적으로 감소함을 나타내었다. 모든 시험 제형은 제형 1에 필적하거나 더 우수하게 수행되었다. 비-히스티딘 함유 매트릭스 (제형 1, 21 및 29)는 안정성 연구 과정에 걸쳐 순도에서 가장 큰 감소를 나타내었다. 25℃ 및 40℃에서의 SEC 단량체 순도 분해 속도는 표 12에 제시되어 있다. 비-히스티딘 함유 매트릭스 (제형 1, 21 및 29)는 25℃ 및 40℃ 조건에서 가장 빠른 분해 속도를 나타내었다. 제형 23 및 24는 냉장 조건 하에서 용해도를 유지하지 않았다.
<표 12>
제형 연구 B: 파트 I 결과 - 응집체
SEC 데이터는 미리키주맙 응집체의 시간 및 온도 의존적 증가를 나타내었다. 모든 제형은 제형 1에 필적하거나 더 우수하게 수행되었다. 비-히스티딘 함유 매트릭스 (제형 1, 21 및 29)는 안정성 연구 과정에 걸쳐 응집체에서 가장 큰 증가를 나타내었다. 25℃ 및 40℃에서의 SEC 응집체 형성 속도를 표 13에 제시되어 있다. 비-히스티딘 함유 매트릭스 (제형 1, 21 및 29)는 25℃ 및 40℃ 조건에서 가장 빠른 분해 속도를 나타내었다.
<표 13>
제형 연구 B: 파트 I 결과 - 단편
CE-SDS 환원 단편 값은 표 14a에 제시되어 있고, CE-SDS 환원 단편 값은 표 14b에 제시되어 있다. CE-SDS 방법 둘 다는 모두 미리키주맙 단편의 시간 및 온도 의존적 증가를 나타내었다. 모든 제형은 제형 1에 필적하거나 더 우수하게 수행되었다.
<표 14a>
<표 14b>
제형 연구 B: 파트 I 결과 - 전하 변이체
25℃ 및 40℃에서의 icIEF 주요 피크 분해 속도는 표 15에 제시되어 있다. icIEF는 미리키주맙 전하 변이체 주요 피크의 시간 및 온도 의존적 감소를 나타내었다. 이는 주로 산성 변이체 형성에 기인하였다. 40℃에서 8주 후에 염기성 변이체의 작은(~<2%) 증가가 관찰되었다. 모든 제형은 제형 1에 필적하게 수행되었다. 염화나트륨을 포함하는 제형 1, 25 및 26은 전하 변이체 형성을 늦추는 이익을 제공하는 것으로 보인다.
<표 15>
제형 연구 B: 파트 I 결과 - 서브가시적 입자
서브가시적 입자 데이터는 둘 다 냉장 용해도 문제를 나타낸 제형 23 및 24를 제외하고는 5℃에서 ≥ 2 μm 입자 카운트가 6개월 동안 ~ 5000개 입자/mL로 유지됨을 나타내었다. 25℃ 및 특히 40℃에서 저장된 샘플은 지속적으로 더 많은 입자를 생성하였다. 상승된 온도에서 저장된 일부 제형은 또한 저장 시간이 증가함에 따라 입자 카운트가 증가하는 경향을 나타내었다.
제형 연구 B: 파트 I 결과 - 점도 및 활주력
점도는 의약품이 향상된 사전 충전된 주사기 (ePFS) 또는 자동-주사기 (AI) 전달 시스템에 의해 전달되는 약물 제형의 중요한 속성이다. 따라서, 점도는 AI 장치가 용량의 완전히 전달을 달성할 수 있고, ePFS의 경우, 수동 배출이 너무 어렵지 않도록 충분히 낮아야 한다. 제형 연구 B - 파트 I을 위해 제조된 제형의 (15℃ 및 20℃에서의) 점도는 표 16에 제시되어 있다. 미리키주맙 농도는 샘플에 걸쳐 일정하다 (~125 mg/mL). 제형 21-24 및 27-29는 제형 1에 비해 상당히 더 높은 점도를 갖는다. NaCl을 함유하고 더 낮은 pH를 갖는 제형 25 및 26은 제형 1보다 약간 더 높은 점도를 갖는다.
<표 16>
활주력은 제형을 구별하는데 도움이 되는 또 다른 파라미터이다. 도 2는 제형 연구 파트 B로부터의 제형이 2개의 다른 활주력 프로필: 가속 안정성에 대해 변화되지 않는 것 및 변화되는 것을 나타낸다는 것을 예시한다. 제형으로부터 NaCl과 같은 이온 종을 제거하면 활주력이 증가한다. 가속 조건에서의 이 변화는 결국 장기간 저장 동안 5℃에서 나타났다. 이는 주사기 배럴의 실리콘 오일이 점진적으로 손실되기 때문일 수 있다. 이온 종의 포함은 이러한 실리콘 오일의 손실을 개선하고, 일관된 활주력을 유지하는 제형을 산출한다.
제형 21-24 및 27-29의 상당히 더 높은 점도 및 주사기 활주력에 대한 영향을 고려하여, 주사 부위 통증을 감소시키기 위해 시트레이트 버퍼 및 NaCl 부형제를 대체하는 것은 점도 및 활주력에 대한 영향과 균형을 이루어야 한다. 따라서, 제형 연구 B: 파트 II에서 추가 제형을 설계 및 평가하였다.
제형 연구 B: 파트 II 결과 - 순도
5℃, 25℃ 및 35℃에서 제형 1 및 30-36에 대한 SEC, CE-SDS 환원 및 CE-SDS 비-환원 단량체 순도 값은 표 17a-17c에 제시되어 있다. SEC 및 두 CE-SDS 방법 모두는 미리키주맙 순도의 시간 및 온도 의존적 감소를 나타내었다. 모든 시험 제형은 제형 1에 필적하거나 더 우수하게 수행되었다. 제형 30, 32 및 34는 안정성 연구 과정에 걸쳐 상승된 온도에서 순도의 최소 감소를 나타내었다.
<표 17a>
<표 17b>
<표 17c>
제형 연구 B: 파트 II 결과 - 응집체
5℃, 25℃ 및 35℃에서 제형 1 및 30-36에 대한 SEC 총 응집체 값은 표 18에 제시되어 있다. SEC는 미리키주맙 응집체의 시간 및 온도 의존적 증가를 나타내었다. 모든 제형은 제형 1에 필적하게 수행되었다. 제형 30, 32 및 34는 안정성 연구 과정에 걸쳐 가장 작은 응집체 증가를 나타내었다.
<표 18>
제형 연구 B: 파트 II 결과 - 단편
5℃, 25℃ 및 35℃에서 제형 1 및 30-36에 대한 CE-SDS 환원 및 CE-SDS 비환원 단편 값은 표 19a 및 19b에 제시되어 있다. 두 CE-SDS 방법 모두는 미리키주맙 단편의 시간 및 온도 의존적 증가를 나타내었다. 모든 제형은 제형 1에 필적하거나 더 우수하게 수행되었다.
<표 19a>
<표 19b>
제형 연구 B: 파트 II 결과 - 전하 변이체
5℃, 25℃ 및 35℃에서 제형 1 및 30-36에 대한 icIEF 전하 변이체 주요 피크 값은 표 20a에 제시되어 있다. 5℃, 25℃ 및 35℃에서 제형 1 및 30-36에 대한 총 산성 변이체 값은 표 20b에 제시되어 있다. 5℃, 25℃ 및 35℃에서 제형 1 및 30-36에 대한 총 염기성 변이체 값은 표 20c에 제시되어 있다.
icIEF는 미리키주맙 전하 변이체 주요 피크의 시간 및 온도 의존적 감소를 나타내었다. 이는 주로 산성 변이체 형성에 기인하였다. 35℃에서 8주 후 염기성 변이체에서 작은(~ < 2%) 증가가 관찰되었다. 모든 제형은 제형 1에 필적하게 수행되었다.
<표 20a>
<표 20b>
<표 20b>
제형 연구 B: 파트 II 결과 - 점도
제형 연구 B - 파트 II를 위해 제조된 제형의 점도 (15℃ 및 20℃에서)는 표 21에 제시되어 있다. 미리키주맙 농도는 샘플에 걸쳐 대략 일정하다 (~125 mg/mL). 이는 제형 연구 B 파트 I에서 관찰되었으며, 이 연구에서 NaCl의 제거 또는 농도 감소가 점도 증가로 이어진다는 것이 확인되었다. 표 21의 데이터는 pH 감소가 점도를 낮출 수 있다는 것을 예시한다.
<표 21>
제형 연구 B 파트 I 및 II로부터의 데이터를 평가하고, 제형 연구 B 파트 III에서 바람직한 제형을 설계 및 평가하였다.
제형 연구 B: 파트 III 결과 - 순도
5℃, 25℃ 및 35℃에서 제형 1 및 37-40에 대한 SEC, CE-SDS 환원 및 CE-SDS 비-환원 단량체 순도 값은 표 22a-22c에 제시되어 있다. SEC 및 두 CE-SDS 방법 모두는 미리키주맙 순도의 시간 및 온도 의존적 감소를 나타내었다. 모든 시험 제형은 제형 1에 필적하거나 더 우수하게 수행되었다.
<표 22a>
<표 22b>
<표 22c>
제형 연구 B: 파트 III 결과 - 응집체
5℃, 25℃ 및 35℃에서 제형 1 및 37-40에 대한 SEC 총 응집체 값은 표 23에 제시되어 있다. SEC는 미리키주맙 응집체의 시간 및 온도 의존적 증가를 나타내었다. 모든 제형은 제형 1에 필적하게 수행되었다.
<표 23>
제형 연구 B: 파트 III 결과 - 단편
5℃, 25℃ 및 35℃에서 제형 1 및 37-40에 대한 CE-SDS 환원 및 CE-SDS 비-환원 단편 값은 표 24a 및 24b에 제시되어 있다. 두 CE-SDS 방법 모두는 미리키주맙 단편의 시간 및 온도 의존적 증가를 나타내었다. 모든 제형은 제형 1에 필적하거나 더 우수하게 수행되었다.
<표 24a>
<표 24b>
제형 연구 B: 파트 III 결과 - 전하 변이체
5℃, 25℃ 및 35℃에서 제형 1 및 37-40에 대한 icIEF 전하 변이체 주요 피크 값은 표 25a에 제시되어 있다. 5℃, 25℃ 및 35℃에서 제형 1 및 37-40에 대한 총 산성 변이체 값은 표 25b에 제시되어 있다. 5℃, 25℃ 및 35℃에서 제형 1 및 37-40에 대한 총 염기성 변이체 값은 표 25c에 제시되어 있다.
icIEF는 미리키주맙 전하 변이체 주요 피크의 시간 및 온도 의존적 감소를 나타내었다. 이는 주로 산성 변이체 형성에 기인하였다. 35℃에서 8주 후 염기성 변이체에서 작은(~ < 2%) 증가가 관찰되었다. 모든 제형은 제형 1에 필적하게 수행되었다.
<표 25a>
<표 25b>
<표 25c>
제형 연구 B: 결론
제형 연구 B의 목적은 제형 연구 파트 A에서 확인된 바람직한 제형의 우수한 안정성 특징을 유지하면서 NaCl 및/또는 시트레이트 버퍼를 포함하는 제형과 관련될 수 있는 주사 통증 불편을 감소시킬 수 있는 고농도 미리키주맙 제형을 확인하는 것이었다. 상기 기재된 일련의 연구를 통해, 바람직한 제형은 (i) 미리키주맙, (ii) 5 mM의 히스티딘 버퍼, (iii) 50 mM의 NaCl, (iv) 3.3% w/v의 만니톨 및 (v) 0.03% w/v의 폴리소르베이트 80을 포함하며, 여기서 제형의 pH는 5.5이다.
여기에 기재된 제형은 인간 환자의 임상 시험에서 평가될 수 있다.
실시예 4: 임상 연구 - 건강한 대상체에서 미리키주맙 제형의 평가
개요
제형 연구 A로부터의 바람직한 제형 (미리키주맙, 10 mM 시트레이트 버퍼, 150 mM NaCl, 0.05% w/v 폴리소르베이트 80, pH 5.5)(이하 제형 A-P로 지칭됨) 및 제형 연구 B로부터의 바람직한 제형 (미리키주맙, 5 mM의 히스티딘 버퍼, 50 mM의 NaCl, 3.3% w/v의 만니톨, 0.03% w/v의 폴리소르베이트 80, pH 5.5)(제형 B-P)를 인간 환자의 임상 시험에서 조사하여 상대적 생체이용률 및 주사 부위 반응 프로필, 특히 주사 부위 통증 프로필을 비교하였다.
연구는 건강한 대상체에서의 1상, 대상체-맹검, 조사자-맹검, 2-부문, 무작위 배정, 단일 용량, 병렬 설계 연구이다. 적격 대상체는 제-1일에 임상 연구 유닛 (CRU)에 수용되었고, 컴퓨터 생성된 할당 코드를 사용하여 2개의 가능한 처리 중 하나로 1:1 무작위 배정되었고, 처리 내에서 3개의 가능한 주사 위치 (팔, 대퇴부 또는 복부)로 1:1:1 무작위 배정되었다. 대상체는 조사자의 재량에 따라 제1일에 4시간 안전성 평가를 완료한 후 CRU를 떠날 수 있었고, 약동학 샘플링 및 안전성 평가를 위해 사전 정의된 외래 환자 방문으로 투여 후 최대 12주에 돌아올 수 있었다. 안전성 및 내약성은 임상 실험실 시험, 활력 징후 측정, 유해 사례 기록 및 신체 검사를 통해 평가되었다.
제형 A-P 및 제형 B-P는 100 mg의 미리키주맙을 전달하도록 설계된 1 mL 단일 용량의 사전 충전된 일회용 수동 주사기였다. 각각의 참가자에 대한 연구 기간은 최대 16주였으며, 이는 4주의 스크리닝 기간, 제1일에 개입, 후속 조치를 갖는 12주 투여 후 평가 기간을 포함하였다. 제1일에 대상체는 무작위 배정 스케쥴에 따라 2 × 1 mL PFS 피하 (SC) 주사를 팔, 대퇴부 또는 복부에 받았다.
목표
연구의 특정 목표는 하기와 같다:
i) 미리키주맙 제형 A-P와 비교하여 미리키주맙 제형 B-P의 단일 200 mg SC 용량 (2 x 1 mL PFS 주사)의 상대적 생체이용률을 평가함
- 종점은 Cmax, AUC(0-∞), AUC(0-tlast)이다.
(AUC(0-∞) = 시간 0으로부터 무한대까지의 농도 대 시간 곡선 아래 면적; AUC(0-tlast) = 시간 0으로부터 시간 t까지의 농도 대 시간 곡선 아래 면적, 여기서 t는 측정 가능한 농도를 갖는 마지막 시점, Cmax = 관찰된 최대 약물 농도).
ii) 미리키주맙 제형 A-P와 비교하여 미리키주맙 제형 B-P의 단일 200 mg SC 용량 (2 x 1 mL PFS 주사)의 안전성 및 내약성을 평가함
- 종점은 처리 응급 유해 효과 (TEAE) 및 중증 유해 효과 (SAE)이다.
iii) 통증을 포함한 주사 부위 반응 (ISR)을 평가함
- 종점은 홍반, 멍, 경화, 통증, 가려움 및 부종의 중증도, 기간 및 위치, 및 VAS 통증 점수 및 주사 직후 출혈이다.
방법
대상체는 스크리닝 시 체질량 지수가 18.0 내지 32.0 kg/m2인 18세 내지 75세의 명백히 건강한 남성 또는 여성이어야 했다. 연구에 등록된 60명의 대상체 중 19명은 남성이고 41명은 여성이었다. 대상체의 나이는 19세 내지 74세의 범위였다.
미리키주맙 제형 A-P 및 미리키주맙 제형 B-P는 100 mg의 미리키주맙을 전달하도록 설계된 1 mL 단일 용량의 사전 충전된 일회용 수동 주사기로 공급되었다.
제1일에 대상체는 팔, 대퇴부 또는 복부에 2 × 1 mL PFS SC 주사를 받았다.
주사 부위로 팔 또는 대퇴부를 갖는 그룹으로 무작위 배정된 대상체는 하기를 가질 것이다:
(a) 왼쪽 사지에 투여된 제1 주사, 및
(b) 상응하는 (반대쪽) 오른쪽 사지에 투여된 제2 주사.
주사 부위로 복부를 갖는 그룹으로 무작위 배정된 대상체는 하기를 가질 것이다:
(a) 왼쪽 하단 사분면에 투여된 제1 주사, 및
(b) 복부의 오른쪽 하단 사분면에 투여된 제2 주사. 제2 주사는 제1 주사 후 20 (±2)분 후에 투여되어야 한다.
외래 환자 방문은 제3, 5, 8, 11, 15, 22, 29, 43, 57, 71 및 85일에 발생하였다. 약동학 (PK) 샘플은 제1일 (투여 전), 제3, 5, 8, 11, 15, 22, 29, 43, 57, 71 및 85일에 수집되었다. AE 및 수반되는 약물 평가는 제-1, 1, 3, 5, 8, 11, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71 및 85일에 수행되었다. 안전성 평가 전화 통화는 제36, 50 및 64일에 수행되었다. 홍반, 경화, 가려움, 부종, 통증 (제1 주사 부위만) 및 멍에 대한 주사 부위 평가는 제1일 투여 후 1, 5, 15, 30, 60, 120 및 240분에 수행되었다.
결과
(a) 약동학 분석
미리키주맙에 대한 하기 PK 파라미터 추정치는 포에닉스 윈논린 (Phoenix WinNonlin) 버전 8.1을 사용하여 비구획 방법을 이용하여 계산되었다.
프로토콜당 공칭 시점을 사용하여 산술 평균 농도-시간 프로필을 플로팅하였다. 해당 시점에서 개별 데이터의 2/3가 샘플링 창 내에서 정량화 가능한 측정값 (±10%)을 갖는 경우, 주어진 시간에 대해 평균 농도를 플로팅하였다.
미리키주맙 제형 A-P와 미리키주맙 제형 B-P 사이의 PK 파라미터의 통계 분석. 로그-변환된 Cmax, AUC(0-tlast) 및 AUC(0-∞) 파라미터는 처리 제형 및 주사 부위 위치에 대해 고정 효과를 갖는 선형 고정 효과 모델에서 평가되었다. 미리키주맙 제형 A-P와 미리키주맙 제형 B-P 사이의 차이를 역변환하여 기하 LS 평균의 비율 및 상응하는 90% CI를 나타내었다. 파라미터는 처리 제형에 의해 요약되었다.
미리키주맙 제형 A-P 및 미리키주맙 제형 B-P에 대한 요약 PK 파라미터는 표 26에 제시되어 있다.
<표 26>
전반적으로, 미리키주맙 제형 A-P 및 미리키주맙 제형 B-P의 투여 후 Cmax, AUC(0 ∞) 및 AUC(0 tlast)에서 통계적으로 유의한 차이가 관찰되지 않았으며, 기하 LS 평균의 비율에 대한 90% CI는 단일성을 포함한다 (표 27).
<표 27>
제형 간에 미리키주맙의 중간 tmax에 통계적으로 유의한 차이가 없었다. 미리키주맙의 혈청 농도는 tmax 후 감소하였고, 미리키주맙 제형 A-P 및 미리키주맙 제형 B-P를 사용한 투여 후 생성된 기하 평균 t1/2 값은 각각 11.5일 (276시간) 및 11.8일 (283시간)로 유사하였다. AUC(0-tlast), AUC(0 ∞) 및 Cmax에 대한 대상체 간 가변성 (CV%) 추정치는 미리키주맙 제형 A-P의 경우 48% 내지 56%, 미리키주맙 제형 B-P의 경우 45% 내지 46%로 중간 내지 높음이었다.
(b) 안전성 분석
TEAE
연구 동안 보고된 모든 TEAE의 발생률은 미리키주맙 제형 A-P 및 미리키주맙 제형 B-P를 받은 대상체 간에 유사하였다 (표 28). 주사 부위 데이터는 전향적으로 평가되었으며, 주사 부위와 관련된 임의의 사례는 ISR과 관련된 연구 종점으로 포착되었고 해당 사례가 SAE로 적격하지 않는 한 AE로 기록되지 않았다.
<표 28>
전반적으로, 미리키주맙 제형 A-P를 받은 3명 (10.0%)의 대상체는 총 5건의 TEAE를 보고하였고, 미리키주맙 제형 B-P를 받은 3명 (10.0%)의 대상체는 총 7건의 TEAE를 보고하였다 (표 29a 및 29b). 미리키주맙과 관련된 것으로 간주되는 TEAE는 하기와 같이 보고되었다:
a) 미리키주맙 제형 A-P (2명 [6.7%]의 대상체에서 4건의 사례)
- 1명의 대상체는 경미한 구역, 중등의 구토 및 중등의 두통의 단일 사례를 겪었다.
- 1명의 대상체는 경미한 구역의 단일 사례를 겪었다.
b) 미리키주맙 제형 B-P (1명 [3.3%]의 대상체에서 2건의 사례)
- 1명의 대상체는 경미한 구역 및 경미한 두통의 단일 사례를 겪었다.
다른 의학적 병태와 관련된 것으로 간주되는 중등의 부러진 발꿈치 뼈의 TEAE는 하나를 제외하고는 모두가 연구가 끝날 때까지 해결되었으며, 대다수는 처리 없이 해결되었다. 두통의 2건의 처리-관련된 TEAE는 파라세타몰이 필요하였고, 부러진 발꿈치 뼈는 아픽사반, 히드로코돈 및 파라세타몰이 필요하였다.
<표 29a>
<표 29b>
사망, SAE 및 중단
연구 동안 사망은 발생하지 않았다. 연구 동안 SAE는 발생하지 않았다. 연구 동안 AE로 인한 중단은 없었다.
주사 부위 평가
미리키주맙 제형 A-P (2개의 팔, 1개의 복부)를 받은 3명 (10.0%)의 대상체와 미리키주맙 제형 B-P (2개의 팔, 1개의 대퇴부)를 받은 3명 (10.0%)의 대상체에서 주사 부위 출혈이 보고되었다.
각각의 대상체에 대한 제1 주사 부위는 상기에 표시된 시점에서 ISR에 대해 전향적으로 평가되었다. 주사 부위는 홍반, 부종, 경화, 가려움 및 통증에 대해 평가되었으며, 각각의 시점에서 임의의 범주의 각각의 양성 반응이 사례로 계산되었다. 또한, 제1 또는 제2 주사 부위에서 임의의 자발적으로 보고된 ISR을 상기와 같이 평가하였다.
주사 부위 반응 데이터는 표 30a 및 30b에 요약되어 있다. 이는 제형 A-P (팔)를 받은 1명의 대상체에 의해 제9일에 각각의 주사 부위에서 자발적으로 보고된 ISR의 계획된 전향적 평가들 및 평가로부터의 데이터를 포함한다.
<표 30a>
<표 30b>
전반적으로, 미리키주맙 제형 A-P를 받은 23명 (76.7%)의 대상체 (7개의 팔, 8개의 대퇴부, 8개의 복부)는 47개의 ISR을 보고하였고, 미리키주맙 제형 B-P를 받은 15명 (50.0%)의 대상체 (6개의 팔, 6개의 대퇴부, 6개의 복부)는 20개의 ISR을 보고하였다. ISR의 수는 미리키주맙 제형 A-P 또는 미리키주맙 제형 B-P를 받은 대상체에 대해 주사 부위 (팔, 대퇴부, 복부) 간에 유사하였다. ISR 보고의 대부분은 경증의 반응으로 이루어졌다. 대부분의 반응 (82.1%)은 처리 투여 후 30분 이내에 이루어졌다.
무조건 통증
ISR을 평가하는 동안 대상체는 주사 부위 통증이 있는지의 여부에 대한 질문을 받았다 ("예/아니오"). 미리키주맙 제형 A-P 투여 후, 22명 (73.3%)의 대상체 (6개의 팔, 8개의 대퇴부, 8개의 복부)에서 25건의 통증 사례가 보고되었다. 미리키주맙 제형 B-P 투여 후, 11명 (36.7%)의 대상체 (4개의 팔, 3개의 대퇴부, 4개의 복부)가 13건의 통증 사례를 보고하였다.
통증 시각 아날로그 척도
VAS 통증 평가를 이용하여 주사 부위 통증 보고를 추가로 평가하였다. 주사 부위에 의한 VAS 통증 점수 데이터의 요약은 표 31a 및 31b에 제시되어 있다.
<표 31a>
<표 31b>
투여 후 1분 이내에, 평균 VAS 통증 점수는 미리키주맙 제형 A-P의 투여 후 26.1이었고, 미리키주맙 제형 B-P의 투여 후 12.6이었다. 이 차이는 통계적으로 유의하며, 기하 LS 평균의 차이의 90% CI는 단일성을 제외한다 (표 32).
<표 32>
투여 후 5분에, 평균 VAS 통증 점수는 미리키주맙 제형 A-P의 투여 후 6.0이었고, 미리키주맙 제형 B-P의 투여 후 1.9였다.
팔 및 복부 주사 부위에서 미리키주맙 제형 A-P와 미리키주맙 제형 B-P 사이에 평균 VAS 통증 점수에서 통계적으로 유의한 차이가 없었지만, 대퇴부 주사 부위를 개별적으로 고려 시 유사한 발견이 관찰되었다. 보고된 통증의 대부분은 중증도가 경미하였다. 중증의 통증은 미리키주맙 제형 A-P를 받은 2명의 대상체 (대퇴부)에 의해서만 보고되었다.
서열 목록
중쇄 CDR
경쇄 CDR
중쇄 가변 영역
경쇄 가변 영역
완전한 중쇄
완전한 경쇄
SEQUENCE LISTING
<110> Eli Lilly and Company
<120> Therapeutic Antibody Formulations
<130> X22466
<150> PCT/US2021/049773
<151> 2021-09-10
<150> 63/076,600
<151> 2020-09-10
<160> 11
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 1
Gly Tyr Lys Phe Thr Arg Tyr Val Met His
1 5 10
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 2
Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 3
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 3
Ala Arg Asn Trp Asp Thr Gly Leu
1 5
<210> 4
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 4
Lys Ala Ser Asp His Ile Leu Lys Phe Leu Thr
1 5 10
<210> 5
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 5
Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr
1 5
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 6
Gln Met Tyr Trp Ser Thr Pro Phe Thr
1 5
<210> 7
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 7
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Thr Arg Tyr
20 25 30
Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Trp Asp Thr Gly Leu Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 8
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 8
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Asp His Ile Leu Lys Phe
20 25 30
Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Met Tyr Trp Ser Thr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 9
<211> 441
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 9
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Thr Arg Tyr
20 25 30
Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Trp Asp Thr Gly Leu Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro
115 120 125
Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
130 135 140
Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
145 150 155 160
Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
165 170 175
Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly
180 185 190
Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys
195 200 205
Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys
210 215 220
Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
225 230 235 240
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
245 250 255
Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp
260 265 270
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
275 280 285
Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
290 295 300
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
305 310 315 320
Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
325 330 335
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu
340 345 350
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
355 360 365
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
370 375 380
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
385 390 395 400
Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn
405 410 415
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
420 425 430
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440
<210> 10
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 10
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Asp His Ile Leu Lys Phe
20 25 30
Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Met Tyr Trp Ser Thr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 11
<211> 345
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 11
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggata taaattcact cgttatgtta tgcactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggatat attaatcctt acaatgatgg tactaactac 180
aatgagaagt tcaaaggcag agtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaaactgg 300
gacacaggcc tctggggcca aggcaccact gtcacagtct cctca 345
Claims (44)
- (i) 50 mg/mL - 150 mg/mL의 IL-23p19 항체;
(ii) 8 mM - 12 mM의 시트레이트 버퍼;
(iii) 100 - 200 mM의 염화나트륨 (NaCl); 및
(iv) 0.01% w/v 내지 0.05% w/v의 계면활성제
를 포함하는 제약 제형으로서,
여기서 제형의 pH는 5.0 내지 6.0이고,
여기서 항-IL-23p19 항체는 경쇄 가변 영역 (LCVR) 및 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 포함하고, LCVR의 아미노산 서열은 서열식별번호: 8이고 HCVR의 아미노산 서열은 서열식별번호: 7인 제약 제형. - 제1항에 있어서, 항-IL-23p19 항체가 경쇄 (LC) 및 중쇄 (HC)를 포함하고, LC의 아미노산 서열이 서열식별번호: 10이고 HC의 아미노산 서열이 서열식별번호: 9인 제약 제형.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 항-IL-23p19 항체가 미리키주맙인 제약 제형.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IL-23p19 항체의 농도가 약 75 mg/mL 내지 약 150 mg/mL인 제약 제형.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IL-23p19 항체의 농도가 약 100 mg/mL 내지 약 150 mg/mL인 제약 제형.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IL-23p19 항체의 농도가 약 100 mg/mL인 제약 제형.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IL-23p19 항체의 농도가 약 125 mg/mL인 제약 제형.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 시트레이트 버퍼의 농도가 약 10 mM인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 시트레이트 버퍼가 소듐 시트레이트 버퍼인 제약 제형.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제가 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80인 제약 제형.
- 제10항에 있어서, 계면활성제가 폴리소르베이트 80인 제약 제형.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제의 농도가 약 0.03%(w/v)인 제약 제형.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, NaCl의 농도가 약 150 mM인 제약 제형.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 제형의 pH가 약 5.5인 제약 제형.
- 제3항에 있어서, 제형이
(i) 100 mg/mL 또는 125 mg/mL의 미리키주맙;
(ii) 10 mM의 소듐 시트레이트 버퍼;
(iii) 150 mM의 NaCl; 및
(iv) 0.03% w/v의 폴리소르베이트 80
을 포함하고,
제형의 pH가 약 5.5인 제약 제형. - 제15항에 있어서, 제형이 100 mg/mL의 미리키주맙을 포함하는 것인 제약 제형.
- 제15항에 있어서, 제형이 125 mg/mL의 미리키주맙을 포함하는 것인 제약 제형.
- (i) 50 mg/mL - 150 mg/mL의 항체 IL-23p19 항체;
(ii) 3 mM - 12 mM의 히스티딘 버퍼;
(iii) 25 - 75 mM의 NaCl;
(iv) 2-5% w/v의 장성 작용제; 및
(iv) 0.01% w/v 내지 0.05% w/v의 계면활성제
를 포함하는 제약 제형으로서,
여기서 제형의 pH는 5.0 내지 6.0이고,
여기서 항-IL-23p19 항체는 경쇄 가변 영역 (LCVR) 및 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 포함하고, LCVR의 아미노산 서열은 서열식별번호: 8이고 HCVR의 아미노산 서열은 서열식별번호: 7인 제약 제형. - 제18항에 있어서, 항-IL-23p19 항체가 경쇄 (LC) 및 중쇄 (HC)를 포함하고, LC의 아미노산 서열이 서열식별번호: 10이고 중쇄의 아미노산 서열이 서열식별번호: 9인 제약 제형.
- 제18항 또는 제19항에 있어서, 항-IL-23p19 항체가 미리키주맙인 제약 제형.
- 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IL-23p19 항체의 농도가 약 75 mg/mL 내지 약 150 mg/mL인 제약 제형.
- 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IL-23p19 항체의 농도가 약 100 mg/mL 내지 약 150 mg/mL인 제약 제형.
- 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IL-23p19 항체의 농도가 약 100 mg/mL인 제약 제형.
- 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IL-23p19 항체의 농도가 약 125 mg/mL인 제약 제형.
- 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 히스티딘 버퍼의 농도가 약 5 mM인 제약 조성물.
- 제18항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 장성 작용제가 만니톨인 제약 조성물.
- 제26항에 있어서, 만니톨의 농도가 3.3% w/v인 제약 조성물.
- 제18항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제가 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80인 제약 제형.
- 제28항에 있어서, 계면활성제가 폴리소르베이트 80인 제약 제형.
- 제18항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제의 농도가 약 0.03%(w/v)인 제약 제형.
- 제18항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, NaCl의 농도가 약 50 mM인 제약 제형.
- 제18항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제형의 pH가 약 5.5인 제약 제형.
- 제20항에 있어서,
(i) 100 mg/mL 또는 125 mg/mL의 미리키주맙;
(ii) 5 mM의 히스티딘 버퍼;
(iii) 50 mM의 NaCl;
(iv) 3.3% w/v의 만니톨; 및
(v) 0.03% w/v의 폴리소르베이트 80
을 포함하고,
제형의 pH가 5.5인 제약 제형. - 제32항에 있어서, 제형이 100 mg/mL의 미리키주맙을 포함하는 것인 제약 제형.
- 제32항에 있어서, 제형이 125 mg/mL의 미리키주맙을 포함하는 것인 제약 제형.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 제약 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 건선, 궤양성 대장염, 크론 질환, 건선성 관절염 및/또는 강직성 척추염을 치료 및/또는 예방하는 방법.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 건선, 궤양성 대장염, 크론 질환, 건선성 관절염 및/또는 강직성 척추염의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 것인 제약 제형.
- 건선, 궤양성 대장염, 크론 질환, 건선성 관절염 및/또는 강직성 척추염의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 제약 제형의 용도.
- 제18항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 제약 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 투여 단계가 치료에 적합한 수준의 주사-관련된 통증을 제공하는 것인, 항-IL-23p19 항체를 포함하는 제약 제형의 SC, IP 및/또는 IM 투여 시 또는 직후에 환자에 의해 경험되는 주사-관련된 통증을 감소시키는 방법.
- 제39항에 있어서, 치료에 적합한 수준의 주사-관련된 통증이 30 mm 미만 또는 20 mm 미만의 VAS 점수를 포함하는 것인 주사-관련된 통증을 감소시키는 방법.
- 항-IL-23p19 항체의 SC 투여를 필요로 하는 환자에 대한 항-IL-23p19 항체의 SC 투여를 위한 개선된 방법으로서, 여기서 개선은 항-IL-23p19 항체를 포함하는 제약 제형의 SC 투여 시 주사-관련된 통증의 감소를 포함하고, 방법은 제18항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 제약 제형을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 투여 단계는 개선된 수준의 주사-관련된 통증을 제공하고/하거나 치료에 적합한 수준의 주사-관련된 통증을 제공하는 것인 방법.
- 제41항에 있어서, 치료에 적합한 수준의 주사-관련된 통증이 30 mm 미만 또는 20 mm 미만의 VAS 점수를 포함하는 것인 항-IL-23p19 항체의 SC 투여를 위한 개선된 방법.
- 건선, 궤양성 대장염, 크론 질환, 건선성 관절염 및 강직성 척추염 중 적어도 하나를 치료하는 개선된 방법으로서, 여기서 개선은 항-IL-23p19 항체를 포함하는 제약 제형의 SC 투여 시 주사-관련된 통증의 감소를 포함하고, 방법은 제18항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 제약 제형을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 투여 단계는 개선된 수준의 주사-관련된 통증을 제공하고/하거나 치료에 적합한 수준의 주사-관련된 통증을 제공하는 것인 방법.
- 제43항에 있어서, 치료에 적합한 수준의 주사-관련된 통증이 30 mm 미만 또는 20 mm 미만의 VAS 점수를 포함하는 것인 건선, 궤양성 대장염, 크론 질환, 건선성 관절염 및 강직성 척추염 중 적어도 하나를 치료하는 개선된 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202063076600P | 2020-09-10 | 2020-09-10 | |
| US63/076,600 | 2020-09-10 | ||
| PCT/US2021/049773 WO2022056202A1 (en) | 2020-09-10 | 2021-09-10 | Therapeutic antibody formulations |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230066592A true KR20230066592A (ko) | 2023-05-16 |
Family
ID=78232370
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020237011953A KR20230066592A (ko) | 2020-09-10 | 2021-09-10 | 치료 항체 제형 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230322913A1 (ko) |
| EP (1) | EP4210749A1 (ko) |
| JP (1) | JP2023541249A (ko) |
| KR (1) | KR20230066592A (ko) |
| CN (1) | CN116437963A (ko) |
| AR (1) | AR123477A1 (ko) |
| AU (1) | AU2021339759A1 (ko) |
| BR (1) | BR112023002984A2 (ko) |
| CA (1) | CA3191114A1 (ko) |
| CL (1) | CL2023000667A1 (ko) |
| CO (1) | CO2023002864A2 (ko) |
| CR (1) | CR20230122A (ko) |
| DO (1) | DOP2023000048A (ko) |
| EC (1) | ECSP23017107A (ko) |
| IL (1) | IL301104A (ko) |
| MX (1) | MX2023002889A (ko) |
| PE (1) | PE20231191A1 (ko) |
| TW (1) | TW202224702A (ko) |
| WO (1) | WO2022056202A1 (ko) |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2530263C (en) | 2003-08-12 | 2012-04-17 | Eli Lilly And Company | Medication dispensing apparatus with triple screw threads for mechanical advantage |
| AU2005231731B2 (en) | 2004-03-30 | 2010-12-23 | Eli Lilly And Company | Medication dispensing apparatus with spring-driven locking feature enabled by administration of final dose |
| MX2008008621A (es) | 2005-12-29 | 2008-11-27 | Centocor Inc | Anticuerpos anti-il-23 humanos, composiciones, metodos y usos. |
| HUE042172T2 (hu) | 2007-02-23 | 2019-06-28 | Merck Sharp & Dohme | Genetikailag elõállított anti-il-23P19 antitestek |
| JO3244B1 (ar) | 2009-10-26 | 2018-03-08 | Amgen Inc | بروتينات ربط مستضادات il – 23 البشرية |
| PL2542280T3 (pl) | 2010-03-01 | 2015-02-27 | Lilly Co Eli | Automatyczne urządzenie do iniekcji z mechanizmem opóźniającym zawierające dwufunkcyjny element przemieszczający |
| CA3017116A1 (en) | 2010-11-04 | 2012-05-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Anti-il-23 antibodies |
| MY177292A (en) | 2012-03-07 | 2020-09-10 | Deka Products Lp | Infusion pump assembly |
| TWI636063B (zh) * | 2013-03-08 | 2018-09-21 | 美國禮來大藥廠 | 結合ｉｌ－２３之抗體 |
| AR102417A1 (es) * | 2014-11-05 | 2017-03-01 | Lilly Co Eli | Anticuerpos biespecíficos anti-tnf- / anti-il-23 |
| AR112341A1 (es) * | 2017-08-02 | 2019-10-16 | Lilly Co Eli | ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS ANTI-TNF- / ANTI-IL-23 DE IgG |
| EP3810268A1 (en) * | 2018-06-20 | 2021-04-28 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an il-12/il-23 inhibitor |
| TWI808397B (zh) * | 2018-09-11 | 2023-07-11 | 美商美國禮來大藥廠 | 治療牛皮癬之方法 |
-
2021
- 2021-09-09 TW TW110133565A patent/TW202224702A/zh unknown
- 2021-09-09 AR ARP210102512A patent/AR123477A1/es unknown
- 2021-09-10 JP JP2023515760A patent/JP2023541249A/ja active Pending
- 2021-09-10 US US18/044,504 patent/US20230322913A1/en active Pending
- 2021-09-10 PE PE2023001131A patent/PE20231191A1/es unknown
- 2021-09-10 CR CR20230122A patent/CR20230122A/es unknown
- 2021-09-10 CA CA3191114A patent/CA3191114A1/en active Pending
- 2021-09-10 AU AU2021339759A patent/AU2021339759A1/en active Pending
- 2021-09-10 WO PCT/US2021/049773 patent/WO2022056202A1/en active Application Filing
- 2021-09-10 CN CN202180061659.6A patent/CN116437963A/zh active Pending
- 2021-09-10 IL IL301104A patent/IL301104A/en unknown
- 2021-09-10 EP EP21794269.7A patent/EP4210749A1/en active Pending
- 2021-09-10 MX MX2023002889A patent/MX2023002889A/es unknown
- 2021-09-10 BR BR112023002984A patent/BR112023002984A2/pt unknown
- 2021-09-10 KR KR1020237011953A patent/KR20230066592A/ko active Search and Examination
-
2023
- 2023-03-08 CO CONC2023/0002864A patent/CO2023002864A2/es unknown
- 2023-03-08 CL CL2023000667A patent/CL2023000667A1/es unknown
- 2023-03-09 EC ECSENADI202317107A patent/ECSP23017107A/es unknown
- 2023-03-10 DO DO2023000048A patent/DOP2023000048A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CL2023000667A1 (es) | 2023-09-15 |
| AR123477A1 (es) | 2022-12-07 |
| DOP2023000048A (es) | 2023-04-30 |
| CO2023002864A2 (es) | 2023-03-27 |
| AU2021339759A1 (en) | 2023-03-16 |
| US20230322913A1 (en) | 2023-10-12 |
| CA3191114A1 (en) | 2022-03-17 |
| MX2023002889A (es) | 2023-04-18 |
| PE20231191A1 (es) | 2023-08-15 |
| CR20230122A (es) | 2023-04-14 |
| EP4210749A1 (en) | 2023-07-19 |
| ECSP23017107A (es) | 2023-04-28 |
| WO2022056202A1 (en) | 2022-03-17 |
| CN116437963A (zh) | 2023-07-14 |
| JP2023541249A (ja) | 2023-09-29 |
| TW202224702A (zh) | 2022-07-01 |
| BR112023002984A2 (pt) | 2023-04-04 |
| IL301104A (en) | 2023-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20220010005A1 (en) | HIGH CONCENTRATION ANTI-TNFalpha ANTIBODY LIQUID FORMULATIONS | |
| US11179463B2 (en) | BLyS antibody formulation | |
| JP2021046431A (ja) | 血管性眼疾患を処置するための方法および製剤 | |
| JP2017512193A (ja) | Ｉｌ−４ｒアンタゴニストを投与することによる皮膚感染を処置するための方法 | |
| AU2022200690B2 (en) | Method of treating tendinopathy using interleukin-17 (IL-17) antagonists | |
| JP2021514960A (ja) | 抗ＴｒｋＡ抗体 | |
| TW202214297A (zh) | 用於治療疼痛之結合TGF-α及表皮調節素(EPIREGULIN)之抗體 | |
| KR20230066592A (ko) | 치료 항체 제형 | |
| AU2004287283A1 (en) | Human anti IL-15 antibody 146B7 inducing monocytes apoptosis, therapeutical uses thereof | |
| JP2023129758A (ja) | Ｆｖｉｉｉ模倣二重特異性抗体を週１回投与する方法 | |
| JP2023129759A (ja) | Ｆｖｉｉｉ模倣二重特異性抗体を２週ごとに投与する方法 | |
| JP2023135622A (ja) | Ｆｖｉｉｉ模倣二重特異性抗体を月１回投与する方法 | |
| EA045866B1 (ru) | Состав терапевтического антитела |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination |