JP2021046431A - 血管性眼疾患を処置するための方法および製剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】重度の眼疾患を処置、予防または低減する方法を提供する。【解決手段】アンジオポエチン2(Ang−2)阻害剤を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする対象に硝子体内投与する方法である。【選択図】なし
Description
本発明は、血管性眼疾患の少なくとも1つの症状または徴候を処置または改善する方法であって、アンジオポエチン2(Ang−2)阻害剤および血管内皮増殖因子(VEGF)アンタゴニストを含む医薬製剤をそれを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。
血管性眼疾患は、今日の老年人口における失明の主要な原因である。これらの疾患は、網膜内に成長する異常な「漏出」血管を特徴とする。この患者集団への最大の寄与因子のうちの2つは、糖尿病性網膜症および滲出性加齢黄斑変性である。
糖尿病性網膜症(DR)は、米国における視力障害の主要な原因である(非特許文献1;非特許文献2)。糖尿病性網膜症は、基底膜の肥厚(非特許文献3)から始まり、最終的に血管閉塞および血管新生(非特許文献4)につながる微小血管代償不全に起因する。糖尿病を有する40歳以上の患者の約28がDRを有し、4.4%が視力を脅かすDRを有することが推定されている(非特許文献5)。糖尿病性黄斑浮腫(DME)は、DRの一症状であり、若年および中年成人における失明の最も高頻度の原因である(非特許文献6;非特許文献7)。
加齢黄斑変性(AMD)は、先進国世界における50歳以上における重度視力障害の主要な原因である。近年、新生血管を伴うAMDを有する患者に著しい視力回復の希望を与える、血管新生阻害剤の導入によるAMDの処置の大きな進歩がなされた(非特許文献8)。
抗血管内皮増殖因子(VEGF)療法(例えば、アフリベルセプト)は、新生血管を伴うAMDおよびDMEに対する標準治療処置である。これらの患者集団におけるアフリベルセプトの有効性および安全性は、十分に明らかにされている(非特許文献9)。しかし、AMDでは、患者の約95%が視力を維持するが、患者の約30%のみが1年目に最良矯正視力(BCVA)の15以上の文字の改善を達成した。DMEでも、アフリベルセプトの場合およびラニビズマブの場合にみられるようにDMEに起因する失明を有する患者の50%未満が1および2年にわたり15以上の文字の改善を達成するので、処置の帰結の改良の可能性がある。また、ラニビズマブを用いた試験において、ラニビズマブ月1回の処置を3年間受けた患者の最大7.2%に増殖性網膜症の臨床的証拠が発生し、患者の最大3.2%が、視覚障害をもたらす可能性がある処置モダリティである、汎網膜光凝固術を必要とした(非特許文献10)。
ラニビズマブおよびアフリベルセプトなどの抗VEGF療法薬の硝子体内(IVT)送達は、網脈絡膜疾患に対する有効性および安全性を示した。しかし、血管透過性、血管新生および他の血管機能不全に寄与する多くの付加的な因子が存在する。血管透過性に寄与する最も研究された因子の1つは、アンジオポエチン2(Arg−2)である。Arg−2は、正常血管の発生中に、また成人における生理的または病的血管新生の過程においても、血管内皮細胞により発現される(非特許文献11;非特許文献12)。その受容体Tie−2へのArg−2の結合によって、正常血管の発生中および病的血管新生を特徴とする状態における血管新生が促進される。マウスにおけるArg−2の遺伝子欠失によって、正常網膜血管の発生および病的血管新生の両方が著しく抑制される(非特許文献13;非特許文献14;非特許文献15)。アンジオポエチン2(Ang−2)を標的とすることにより、これらの因子のいずれかの単独または組合せの抑制を支援することができ、
抗VEGF療法単独の成功が改善される可能性がある。
抗VEGF療法単独の成功が改善される可能性がある。
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本発明の一態様によれば、対象における血管性眼疾患または障害の少なくとも1つの症状または徴候を処置、予防または改善する方法を提供する。本発明のこの態様による方法は、アンジオポエチン2(Ang−2)阻害剤を含む治療有効量の医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む。ある特定の実施形態では、Ang−2阻害剤を血管内皮増殖因子(VEGF)アンタゴニストと併用投与する。
本発明の別の態様によれば、対象における網膜血管新生を抑制する方法を提供する。方法は、Ang−2阻害剤を含む治療有効量の医薬組成物をVEGFアンタゴニストと併用してそれを必要とする対象に投与することを含む。ある特定の実施形態では、併用投与は、Ang−2阻害剤またはVEGFアンタゴニスト単独の投与と比較して網膜血管面積の少なくとも65%の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、網膜血管新生は、血管性眼疾患または障害に関連する。
別の態様では、本発明は、血管新生に関連する眼疾患または障害を有する対象における網膜血管新生を阻害する方法であって、Ang−2阻害剤を含む治療有効量の医薬組成物をVEGFアンタゴニストと併用してそれを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
本発明の別の態様によれば、眼疾患または障害を有する対象における血管漏出を阻害する方法を提供する。方法は、Ang−2阻害剤を含む治療有効量の医薬組成物をVEGFアンタゴニストと併用してそれを必要とする対象に投与することを含む。
関連する態様では、本発明は、血管新生に関連する眼疾患または障害を有する対象における血管漏出を抑制する方法であって、VEGFアンタゴニストの単一用量とそれに続きAng−2阻害剤を含む医薬組成物の1つまたはそれ以上の用量をそれを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、血管漏出は、VEGFアンタゴニスト単独を投与した対象と比較して少なくとも3週間、3週間超、4週間超、8週間超または10週間超阻害される。
別の態様では、本発明は、脈絡膜血管新生を阻害する方法であって、Ang−2阻害剤を含む治療有効量の医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
本発明の別の態様によれば、血管性眼疾患または障害を有する対象における頻回の硝子体内注射の依存性および処置負担を低減する方法を提供する。方法は、VEGFアンタゴニストと併用して、Ang−2阻害剤を含む治療有効量の医薬組成物の初回用量とそれに続く1つまたはそれ以上の第2の用量をそれを必要とする対象に連続して投与することを含み、医薬組成物の投与が、VEGFアンタゴニスト単独の投与を受けた対象と比較して9週間ごとに1回に減少する。
ある特定の実施形態では、血管性眼疾患を治療する方法であって、治療活性量の抗Ang−2阻害剤および治療活性量のVEGFアンタゴニストを含む医薬組成物の1つまたはそれ以上の用量をそれを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、医薬組成物の初回用量とそれに続く1つまたはそれ以上の第2の用量を投与することを含む。ある特定の実施形態では、各第2の用量は、直近の用量の1〜4週間後に投与する。ある特定の実施形態では、対象に1つまたはそれ以上の第3の用量を投与することをさらに含む。ある特定の実施形態では、各第3の用量は、直近の用量の5〜12週間後に投与する。一実施形態では、各第2の用量は、直近の用量の4週間後に投与する。ある特定の実施形態では、各第3の用量は、直近の用量の8週間または12週間後に投与する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、約10mg/mL〜約120mg/mLの抗Ang−2阻害剤を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、約40mg/mLのVEGEアンタゴニストを含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、約10mg/mL〜約120mg/mLの抗Ang−2阻害剤および約40mg/mLのVEGEアンタゴニストを含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、対象に硝子体内投与する。ある特定の実施形態では、医薬組成物の各用量は、約0.5mg〜約6mgの抗Ang−2阻害剤および約2mgのVEGEアンタゴニストを含む。一実施形態では、医薬組成物の各用量は、約3mgの抗Ang−2阻害剤および約2mgのVEGEアンタゴニストを含む。一実施形態では、医薬組成物の各用量は、約6mgの抗Ang−2阻害剤および約2mgのVEGEアンタゴニストを含む。
ある特定の実施形態では、眼疾患または障害は、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、
加齢黄斑変性、網膜血管新生、中心網膜静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症および脈絡膜血管新生からなる群から選択される。
加齢黄斑変性、網膜血管新生、中心網膜静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症および脈絡膜血管新生からなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、Ang−2阻害剤をVEGEアンタゴニストとの共製剤として投与する。ある特定の実施形態では、Ang−2阻害剤を単独でまたはVEGEアンタゴニストと併用してそれを必要とする対象に硝子体内投与する。代替実施形態では、Ang−2阻害剤を静脈内または皮下投与する。ある特定の実施形態では、Ang−2阻害剤をVEGEアンタゴニストと併用して静脈内または皮下投与し、VEGEアンタゴニストは、硝子体内投与する。ある特定の実施形態では、Ang−2阻害剤およびVEGEアンタゴニストを局所または眼内(例えば、硝子体内)同時投与する。
ある特定の実施形態では、Ang−2阻害剤を0.05mg〜10mgの用量でそれを必要とする対象に投与する。ある特定の実施形態では、VEGEアンタゴニストを0.01mg〜5mgの用量でそれを必要とする対象に投与する。いくつかの実施形態では、Ang−2阻害剤を、対象の体重1kg当たり約1〜50mgの用量で投与する。
ある特定の実施形態では、Ang−2阻害剤を含む医薬組成物の1つまたはそれ以上の第2の用量をそれを必要とする対象に投与する。いくつかの実施形態では、1つまたはそれ以上の用量は、医薬組成物の少なくとも2つの第2の用量を含む。ある特定の実施形態では、各第2の用量を直近の用量の1〜4週間後に投与する。
本発明の方法との関連で用いることができる例示的なAng−2阻害剤は、例えば、Ang−2の低分子化学阻害剤またはAng−2を標的とする生物剤を含む。ある特定の実施形態によれば、Ang−2阻害剤は、Ang−2リガンドに結合し、Tie2シグナル伝達を遮断する抗体または抗原結合タンパク質である。ある特定の実施形態では、抗Ang−2抗体または抗原結合タンパク質は、配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(HCVR)の重鎖相補性決定領域(HCDR)および配列番号2のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(LCVR)の軽鎖CDRを含む。
本発明の組成物および方法にAng−2阻害剤と併用して用いることができるVEGFアンタゴニストは、抗VEGF抗体(例えば、ラニビズマブ)、低分子VEGF阻害剤(例えば、スネチニブ)およびVEGF阻害融合タンパク質(「VEGFトラップ」)を含む。本発明の処置の方法に抗Ang−2抗体と併用して用いることができるVEGFアンタゴニストの例は、VEGF阻害融合タンパク質であるアフリベルセプトである(US7,087,411参照)。
別の態様では、本発明は、治療有効量のAng−2阻害剤および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、VEGFアンタゴニストをさらに含む。
ある特定の実施形態では、本発明は、ヒトを含む、対象における眼疾患または障害の少なくとも一症状または徴候を治療または予防または改善するための医薬の製造における本発明の抗Ang−2抗体またはその抗原結合断片の使用を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明は、ヒトを含む、対象における眼疾患または障害を治療するための医薬の製造におけるVEGFアンタゴニストとの併用での本発明の抗Ang−2阻害剤の使用を提供する。
本発明の別の態様によれば、(i)VEGFアンタゴニスト;(ii)Ang−2に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片;(iii)緩衝剤;(iv)非イオン性界
面活性剤;(v)等張化剤;および(vi)安定剤を含む安定な液体医薬製剤を提供する。一実施形態では、(i)VEGFアンタゴニスト;(ii)Ang−2に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片;(iii)緩衝剤;(iv)非イオン性界面活性剤;(v)等張化剤;および(vi)安定剤を含む安定眼科用製剤を提供する。
面活性剤;(v)等張化剤;および(vi)安定剤を含む安定な液体医薬製剤を提供する。一実施形態では、(i)VEGFアンタゴニスト;(ii)Ang−2に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片;(iii)緩衝剤;(iv)非イオン性界面活性剤;(v)等張化剤;および(vi)安定剤を含む安定眼科用製剤を提供する。
一実施形態では、5mg/mL±0.75mg/mL〜約100mg/mL±15mg/mLの濃度のVEGFアンタゴニストを提供し、10mg/mL±1.5mg/mL〜約120mg/mL±18.0mg/mLの濃度の抗Ang−2抗体を提供する。いくつかの実施形態では、10mg/mL±1.5mg/mL〜約80mg/mL±12mg/mLまたは20mg/mL±3.0mg/mL〜60mg/mL±9.0mg/mLの濃度のVEGFアンタゴニストを提供する。一実施形態では、40mg/mL±6.0mg/mLまたは約40mg/mLの濃度のVEGFアンタゴニストを提供する。一実施形態では、10mg/mL±1.5mg/mLまたは約10mg/mLの濃度の抗体を提供する。別の実施形態では、20mg/mL±3.0mg/mLまたは約20mg/mLの濃度の抗体を提供する。別の実施形態では、60mg/mL±9.0mg/mLまたは約60mg/mLの濃度の抗体を提供する。別の実施形態では、120mg/mL±18.0mg/mLまたは約120mg/mLの濃度の抗体を提供する。
ある特定の実施形態では、液体製剤のpHは、約pH5.5〜約pH6.5である。いくつかの実施形態では、液体製剤のpHは、pH6.2±0.3、pH6.2±0.25、pH6.2±0.2、pH6.2±0.15、pH6.2±0.1、pH6.2±0.05、pH6.2±0.01またはpH6.2である。一実施形態では、液体製剤のpHは、pH6.2±0.3またはpH6.2である。
一実施形態では、緩衝剤は、リン酸ナトリウムである。いくつかの実施形態では、リン酸ナトリウムは、5mM±0.75mM〜50mM±7.5mM、5mM±0.75mM〜40mM±6.0mMまたは5mM±0.75mM〜25mM±3.75mMの濃度である。一実施形態では、リン酸ナトリウムは、10mM±1.5mMまたは10mMの濃度である。
いくつかの実施形態では、非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン部分を含む非イオン性ポリマーである。いくつかの実施形態では、非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート20、ポロキサマー188およびポリエチレングリコール3350のいずれか1つまたはそれ以上である。一実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート20である。一実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート80である。
ある特定の実施形態では、非イオン性界面活性剤は、0.005%±0.00075%〜1%±0.15%「重量容量」または「重量/容量」であり、例えば、0.1g/ml=10%であり、0.01g/ml=1%である。一実施形態では、非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート20であり、それは、約0.01%±0.0045%〜約0.05%±0.0045%重量/容量の濃度である。一実施形態では、非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート20であり、それは、0.03%±0.0045%重量/容量または約0.03%重量/容量である。
いくつかの実施形態では、等張化剤は、塩化ナトリウムまたは塩化カリウムである。一実施形態では、等張化剤は、塩化ナトリウムである。いくつかの実施形態では、等張化剤は、10mM±1.5mM〜75mM±11.25mM、20mM±3.0mM〜60mM±9.0mMまたは30mM±4.5mM〜50mM±7.5mMの濃度の塩化ナトリウムである。一実施形態では、塩化ナトリウムは、40mM±6.0mMまたは約40mMの濃度である。
一実施形態では、安定剤は、糖である。一実施形態では、糖は、スクロース、マンニトールおよびトレハロースからなる群から選択される。一実施形態では、安定剤は、スクロースである。
いくつかの実施形態では、安定剤は、1%±0.15%重量/容量〜20%±3%重量/容量の濃度である。いくつかの実施形態では、安定剤は、1%±0.15%重量/容量〜15%±2.25%重量/容量または1%±0.15%重量/容量〜10%±1.5%重量/容量の濃度のスクロースである。一実施形態では、安定剤は、5%±0.15%重量/容量または約5%重量/容量の濃度のスクロースである。別の実施形態では、安定剤は、7.5%±1.125%重量/容量または約7.5%重量/容量の濃度のスクロースである。別の実施形態では、安定剤は、10%±1.5%重量/容量または約10%重量/容量の濃度のスクロースである。別の実施形態では、安定剤は、12.5%±1.875%重量/容量または約12.5%重量/容量の濃度のスクロースである。別の実施形態では、安定剤は、15%±2.25%重量/容量または約15%重量/容量の濃度のスクロースである。別の実施形態では、安定剤は、20%±3%重量/容量または約20%重量/容量の濃度のスクロースである。
一態様では、約5.5〜約6.5のpHで、(i)5±0.75mg/mL〜100±15.0mg/mLのVEGFアンタゴニスト;(ii)ヒトAng−2に特異的に結合する5±0.75mg/ml〜150±22.5mg/mlのヒト抗体;(iii)5mM±0.75mM〜50mM±0.75mMリン酸ナトリウム;(iv)0.01%±0.0015%〜0.1%±0.015%(重量/容量)ポリソルベート20;(v)10mM±1.5mM〜100mM±15mM塩化ナトリウム;および(vi)1%±0.15%〜20%±3%(重量/容量)スクロースを含む、安定液体医薬製剤を提供する。
一実施形態では、医薬製剤は、6.2±0.3のpHで、(i)40mg/mL±6.0mg/mLのアフリベルセプト;(ii)10±1.5mg/mLの抗Ang−2抗体;(iii)10±1.5mMリン酸ナトリウム;(iv)0.03%±0.0045%(重量/容量)ポリソルベート20;(v)40mM±6.0mM塩化ナトリウム;および(vi)5%±0.75%(重量/容量)スクロースを含む。
一実施形態では、医薬製剤は、6.2±0.3のpHで、(i)40mg/mL±6.0mg/mLのアフリベルセプト;(ii)20±3.0mg/mLの抗Ang−2抗体;(iii)10±1.5mMリン酸ナトリウム;(iv)0.03%±0.0045%(重量/容量)ポリソルベート20;(v)40mM±6.0mM塩化ナトリウム;および(vi)5%±0.75%(重量/容量)スクロースを含む。
一実施形態では、医薬製剤は、6.2±0.3のpHで、(i)40mg/mL±6.0mg/mLのアフリベルセプト;(ii)60±9.0mg/mLの抗Ang−2抗体;(iii)10±1.5mMリン酸ナトリウム;(iv)0.03%±0.0045%(重量/容量)ポリソルベート20;(v)40mM±6.0mM塩化ナトリウム;および(vi)5%±0.75%(重量/容量)スクロースを含む。
一実施形態では、医薬製剤は、6.2±0.3のpHで、(i)40mg/mL±6.0mg/mLのアフリベルセプト;(ii)120±18.0mg/mLの抗Ang−2抗体;(iii)10±1.5mMリン酸ナトリウム;(iv)0.03%±0.0045%(重量/容量)ポリソルベート20;(v)40mM±6.0mM塩化ナトリウム;および(vi)5%±0.75%(重量/容量)スクロースを含む。
一態様では、本発明の液体医薬製剤は、容器入りで提供する。一実施形態では、容器は、ポリカーボネートバイアルである。別の実施形態では、容器は、ガラスバイアルである。一実施形態では、ガラスバイアルは、フッ化炭素被覆ブチルゴム栓付きの1型ホウケイ酸ガラスバイアルである。別の実施形態では、容器は、微量注入器である。別の実施形態では、容器は、注射器である。特定の実施形態では、注射器は、フッ化炭素被覆プランジャーを含む。一実施形態では、注射器は、30G針、フッ化炭素被覆ブチルゴム栓およびラテックス不含有非細胞毒性ゴム先端キャップを装着した約5000億分率未満のタングステンを含む2mL長ガラス注射器である。一実施形態では、注射器は、30G薄壁針、FLUROTEC被覆4432/50 GRAY B2−40栓およびFM27ゴム先端キャップを装着したNUOVA OMPI 2mL長ガラス注射器である。ある特定の実施形態では、注射器は、27G針を取り付けた1mL、2mLまたは3mLプラスチック注射器である。一実施形態では、容器は、ポリ塩化ビニルIVバッグである。別の実施形態では、容器は、ポリオレフィンIVバッグである。
一態様では、本発明は、先行する態様のいずれかの医薬製剤を含むプレフィルド型注射器を含む。
一態様では、先行する態様のいずれか1つの医薬組成物、容器および使用説明書を含むキットを提供する。一実施形態では、容器は、プレフィルド型注射器である。一実施形態では、容器は、FLUROTEC被覆4432/50ゴム栓を取り付けたホウケイ酸バイアルである。
本発明の他の実施形態は、以下の詳細な説明の閲覧により明らかになる。
本発明を説明する前に、本発明が、述べる特定の方法および実験条件に限定されず、したがって、そのような方法および条件が変化する可能性があることを理解すべきである。本明細書で用いる用語は、特定の実施形態のみを記述する目的のためであり、本発明の範囲が添付の特許請求の範囲によってのみ制限されることから、限定的なものではない。
別途定義しない限り、本明細書で用いるすべての技術および科学用語は、本発明が属す
る技術分野における通常の技術を有する者によって一般的に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書で用いられる「約」という用語は、列挙する個々の数値に関して用いる場合、値が列挙する値から1%以下変化し得ることを意味する。例えば、本明細書で用いられる「約100」という表現は、99および101ならびに間のすべての値(例えば、99.1、99.2、99.3、99.4等)を含む。
る技術分野における通常の技術を有する者によって一般的に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書で用いられる「約」という用語は、列挙する個々の数値に関して用いる場合、値が列挙する値から1%以下変化し得ることを意味する。例えば、本明細書で用いられる「約100」という表現は、99および101ならびに間のすべての値(例えば、99.1、99.2、99.3、99.4等)を含む。
本明細書で述べるものと類似または同等の方法および物質を本発明の実施に用いることができるが、好ましい方法および物質をこれから述べる。本明細書で言及するすべての刊行物は、それらの全体として述べるように参照によって本明細書に組み入れる。
血管性眼疾患または障害を処置または改善する方法
本発明は、対象における血管性眼疾患または障害の少なくとも1つの症状または徴候を処置、予防または改善する方法を含む。本発明のこの態様による方法は、Ang−2阻害剤を含む治療有効量の医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、Ang−2阻害剤を皮下または静脈内投与する。いくつかの実施形態では、Ang−2阻害剤をVEGFアンタゴニストと併用して投与する。いくつかの実施形態では、Ang−2阻害剤をVEGFアンタゴニストと併用して硝子体内投与する。いくつかの実施形態では、Ang−2阻害剤をVEGFアンタゴニストとの単一配合製剤として投与する。いくつかの実施形態では、Ang−2阻害剤をVEGFアンタゴニストと併用投与し、Ang−2阻害剤は、静脈内投与し、VEGFアンタゴニストは、硝子体内投与する。VEGFアンタゴニストは、Ang−2阻害剤の前、後または同時に投与することができる。
本発明は、対象における血管性眼疾患または障害の少なくとも1つの症状または徴候を処置、予防または改善する方法を含む。本発明のこの態様による方法は、Ang−2阻害剤を含む治療有効量の医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、Ang−2阻害剤を皮下または静脈内投与する。いくつかの実施形態では、Ang−2阻害剤をVEGFアンタゴニストと併用して投与する。いくつかの実施形態では、Ang−2阻害剤をVEGFアンタゴニストと併用して硝子体内投与する。いくつかの実施形態では、Ang−2阻害剤をVEGFアンタゴニストとの単一配合製剤として投与する。いくつかの実施形態では、Ang−2阻害剤をVEGFアンタゴニストと併用投与し、Ang−2阻害剤は、静脈内投与し、VEGFアンタゴニストは、硝子体内投与する。VEGFアンタゴニストは、Ang−2阻害剤の前、後または同時に投与することができる。
本明細書で用いられる「処置する」、「処置すること」という用語または同様の用語は、血管性眼疾患の症状を軽減すること、症状の原因を一時的もしくは永久的に除去すること、または症状の出現を予防もしくは遅くすることを意味する。ある特定の実施形態では、本方法は、網膜血管新生、血管新生、血管漏出、中心窩の500μmの範囲内の網膜肥厚、隣接網膜の肥厚を伴う中心窩の500μmの範囲内の硬く、黄色の滲出物、および中心窩の1乳頭径以内にある、少なくとも1乳頭の範囲の網膜肥厚、霧視、飛蚊症、コントラストの喪失、複視ならびに最終的な視力喪失を含むが、これらに限定されない少なくとも1つの症状または徴候を処置または改善するのに有用である。AMDまたはDMEなどの血管性眼疾患を処置する方法に関連して、用語は、治療の開始から、患者が糖尿病性網膜症の初期処置試験(Early Treatmet Diabetic Retinopathy Study)(EDTRS)視力表上で1つまたはそれ以上(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10またはそれ以上)の文字を得ることを意味する。ある特定の実施形態では、用語は、治療の開始から、15文字を超えるまたは等しい視力喪失が患者において予防されることを意味する。
本明細書で用いられる「予防」、「予防すること」という用語または同様の用語は、血管性眼疾患の症状、徴候または合併症の発生を予防することを意味する。AMDまたはDMEなどの血管性眼疾患を処置する方法に関連して、用語は、処置の開始から、中等度または重度の視力喪失が患者において予防されることを意味する。
本明細書で用いられる「血管性眼疾患または障害」は、眼内の血管を侵す眼疾患または障害である。疾患は、異常な血管新生(新たな血管の形成)または血管の閉塞もしくは遮断に起因して引き起こされる可能性がある。本明細書で用いられるこの用語は、血管新生に関連する眼疾患または障害を含む。用語は、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、加齢黄斑変性、網膜血管新生、中心網膜静脈閉塞、網膜静脈分枝閉塞、ポリープ状脈絡膜血管症および脈絡膜血管新生からなる群から選択される眼疾患または障害を含むが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、「血管新生性眼疾患または障害」という用語は
、「血管新生に関連する眼疾患または障害」という用語と同義で用いることができる。
、「血管新生に関連する眼疾患または障害」という用語と同義で用いることができる。
ある特定の実施形態では、本発明は、対象における血管新生に関連する眼疾患または障害の少なくとも1つの症状または徴候を処置、予防または改善する方法を含み、疾患または障害は、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、加齢黄斑変性、網膜血管新生、中心静脈閉塞、網膜静脈分枝閉塞、ポリープ状脈絡膜血管症および脈絡膜血管新生からなる群から選択される。
本明細書で用いられる「糖尿病性黄斑浮腫」(DME)は、糖尿病(1または2型)を有する人を侵す重篤な眼疾患を意味する。黄斑浮腫は、網膜内の血管が黄斑内に漏出し、液体およびタンパク質沈着物が眼の黄斑(網膜の黄色の中心部)の上または下に集まり、黄斑が厚くなり、腫脹すること(浮腫)の原因となる。黄斑が眼球の背部の網膜の中心部の近くにあるので、腫脹は、人の中心視を歪める可能性がある。DMEの主要な症状は、霧視、飛蚊症、コントラストの喪失、複視および最終的な視力喪失を含むが、これらに限定されない。DMEの病状は、通常網膜における水の移動を妨げる、血液網膜関門の破綻、それにより液体を網膜に蓄積させること、および網膜の肥厚の存在を特徴とする。DMEは、現在のところ、標準化検査表上で人が読むことができる最小の文字を決定する、視力検査、疾患の徴候について検査するための瞳孔拡張検査、光コヒーレンス断層撮影法(OCT)またはフルオレセイン血管造影法(FA)などの画像検査および眼内圧力を測定する手段である、眼圧測定法からなる眼検査中に診断される。処置法を決定するために以下の試験も実施する:光コヒーレンス断層撮影法(OCT)、フルオレセイン血管造影法およびカラー立体眼底写真撮影法。DMEは、おおむね限局性とびまん性という2つの主なカテゴリーに特徴付けることができる。限局性DMEは、十分な黄斑血流を伴う黄斑における独立した明瞭な漏出のはっきり限定された部位によって特徴付けられる。びまん性DMEは、眼の内部の血液網膜関門の崩壊に起因した、黄斑の周囲の毛細血管床全体の漏出に起因する。限局性およびびまん性に加えて、DMEは、臨床的検査所見に基づいて臨床的に有意な黄斑浮腫(CSME)、非CSMEおよび窩に影響を与える、中心の病変を伴うCSMEにも分類される。本発明は、上述のカテゴリーのDMEを処置する方法を含む。
本明細書で用いられる加齢黄斑変性(AMD)は、黄斑として公知の、網膜の小さな中心部分が損なわれた場合の重篤な眼の状態を意味する。滲出型のAMDは、黄斑の下部の脈絡膜からの異常な血管の成長によって特徴付けられる。これは、脈絡膜血管新生と呼ばれる。これらの血管は、血液および体液を網膜内に漏出し、直線を波形に見えさせる視覚の歪みならびに盲点および中心視力の喪失を引き起こす。これらの異常な血管は、最終的に傷痕を残し、これが中心視力の永続的な喪失をもたらす。AMDの症状は、視心における暗く不鮮明な部分ならびに色覚の低下または変化を含む。AMDは、通常の眼検査で検出し得る。最も一般的な初期の徴候の1つは、ドルーセン−網膜下の小さい黄色の沈着物−または色素塊沈着の存在である。
本明細書で用いられる「それを必要とする対象」という語句は、眼疾患もしくは障害関連血管新生の1つもしくはそれ以上の症状もしくは徴候を示し、かつ/またはそれと診断されたヒトまたは非ヒト哺乳動物を意味する。「それを必要とする対象」という用語は、例えば、網膜血管新生、血管新生、血管漏出、窩中心の500μm以内の網膜肥厚、隣接網膜肥厚を伴う窩中心の500μm以内の硬い黄色の滲出物、および中心窩の1乳頭径以内にある、少なくとも1乳頭の範囲の網膜肥厚、霧視、飛蚊症、コントラストの喪失、複視ならびに最終的な視力喪失などの血管新生眼疾患の1つまたはそれ以上の徴候を、処置の前に、示す(または示した)対象も含み得る。
本発明に関連して、「それを必要とする対象」は、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫
、加齢黄斑変性、網膜血管新生、中心網膜静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症および脈絡膜血管新生からなる群から選択される血管性眼疾患または障害を有するヒトまたは非ヒト哺乳動物も含む。
、加齢黄斑変性、網膜血管新生、中心網膜静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症および脈絡膜血管新生からなる群から選択される血管性眼疾患または障害を有するヒトまたは非ヒト哺乳動物も含む。
本発明に関連して、「それを必要とする対象」は、DMEもしくはAMDにより罹り易い集団のサブセットを含み得るまたはDME関連もしくはAMD関連バイオマーカーのレベルの上昇を示し得る。例えば、「それを必要とする対象」は、10年間を超える期間糖尿病に罹患し、頻繁な高血糖値または高い空腹時血糖値を有する対象を含み得る。ある特定の実施形態では、「それを必要とする対象」という用語は、Ag−2阻害剤および/またはVEGFアンタゴニストの投与の前もしくは投与の時点に、糖尿病を有するもしくは糖尿病と診断されている対象を含む。ある特定の実施形態では、「それを必要とする対象」という用語は、Ag−2阻害剤および/またはVEGFアンタゴニストの投与の前もしくは投与の時点に、50歳を超えている対象を含む。いくつかの実施形態では、「それを必要とする対象」という用語は、喫煙者である対象、または高血圧もしくは高コレステロールを有する対象を含む。
本発明は、血管性眼疾患を処置する、予防するまたはその重症度を低減する方法であって、Ang−2阻害剤を含む治療有効量の医薬組成物をVEGFアンタゴニストと併用してそれを必要とする対象に投与することを含む方法を含み、医薬組成物は、例えば、特定の治療のための投与計画の一部として、対象に複数回で投与する。例えば、治療のための投与計画は、複数用量の医薬組成物を、1日1回、2日ごとに1回、3日ごとに1回、4日ごとに1回、5日ごとに1回、6日ごとに1回、1週間に1回、2週間ごとに1回、3週間ごとに1回、4週間ごとに1回、1ヵ月に1回、2ヵ月ごとに1回、3ヵ月ごとに1回、4ヵ月ごとに1回の頻度またはより低い頻度で対象に投与することを含み得る。ある特定の実施形態では、治療のための投与計画は、複数用量の医薬組成物を1日1回または1日2回またはそれ以上の頻度で対象に投与することを含み得る。
本発明の方法は、ある特定の実施形態によれば、Ang−2阻害剤を含む治療有効量の医薬組成物をVEGFアンタゴニストと併用して対象に投与することを含む。ある特定の実施形態では、本発明のAng−2阻害剤は、黄斑内への漏洩を停止させるためのレーザー処置を含む療法と併用して投与することができる。本明細書で用いられる「と併用して」という語句は、Ang−2阻害剤を含む医薬組成物をVEGFアンタゴニストの投与と同時に、その直前にまたは直後に対象に投与することを意味する。
本発明はまた、対象における血管漏出を阻害するまたは低減するまたは抑制する方法を含む。ある特定の実施形態では、本発明のこの態様による方法は、対象の眼における血管漏出を低減または阻害するためにAng−2阻害剤を含む医薬組成物の1つまたはそれ以上の用量を対象に投与することを含む。特定の別の実施形態では、方法は、対象の眼における血管漏出を低減または阻害するためにAng−2阻害剤を含む医薬組成物の1つまたはそれ以上の用量をVEGFアンタゴニストと併用して対象に投与することを含む。ある特定の実施形態では、血管漏出は、VEGFアンタゴニスト単独の投与を受けた対象におけるより3週間を超える、4週間を超える、8週間を超える、または10週間を超える期間阻害される。
本発明の方法は、ある特定の実施形態によれば、Ang−2阻害剤を含む治療有効量の医薬組成物をVEGFアンタゴニストと併用して対象に投与することを含む。本明細書で用いられる「と併用して」という語句は、Ang−2阻害剤を含む医薬組成物をVEGFアンタゴニストの投与と同時に、その直前にまたは直後に対象に投与することを意味する。ある特定の実施形態では、VEGFアンタゴニストをAng−2阻害剤との共製剤として投与する。関連実施形態では、本発明は、VEGFアンタゴニスト単独の投与と比較し
てより大きい治療効果または相乗効果をもたらすために、Ang−2阻害剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与することを含む方法を含む。対象は、硝子体内投与VEGFアンタゴニストの治療計画を受け得る。いくつかの実施形態では、Ang−2阻害剤をこの治療計画に加え、VEGFアンタゴニストの1回またはそれ以上の回数の硝子体内注射を減少させることができるまたは継続的な硝子体内注射の間の期間を延長させることができる。
てより大きい治療効果または相乗効果をもたらすために、Ang−2阻害剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与することを含む方法を含む。対象は、硝子体内投与VEGFアンタゴニストの治療計画を受け得る。いくつかの実施形態では、Ang−2阻害剤をこの治療計画に加え、VEGFアンタゴニストの1回またはそれ以上の回数の硝子体内注射を減少させることができるまたは継続的な硝子体内注射の間の期間を延長させることができる。
ある特定の実施形態では、本発明は、血管性眼疾患を処置する方法であって、治療有効量の抗Ang−2阻害剤および治療有効量のVEGFアンタゴニストを含む医薬組成物の1つまたはそれ以上の用量をそれを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。ある特定の実施形態では、医薬組成物を対象に硝子体内投与する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、約10mg/mL〜約120mg/mLの抗Ang−2阻害剤および約40mg/mLのVEGFアンタゴニストを含む。ある特定の実施形態では、方法は、医薬組成物の初回用量と、それに続く1つまたはそれ以上の第2の用量を投与することを含み、各第2の用量は、直近の用量の1〜4週間後に投与する。ある特定の実施形態では、医薬組成物の1つまたはそれ以上の第3の用量を投与し、各第3の用量は、直近の用量の5〜12週間後に投与する。ある特定の実施形態では、医薬組成物の各用量は、約0.5〜約6mgの抗Ang−2阻害剤および約2mgのVEGFアンタゴニストを含む。
ある特定の実施形態では、本発明は、血管性眼疾患を有する対象における硝子体内注射の回数を減少させる方法であって、抗Ang−2阻害剤およびVEGFアンタゴニストを含む医薬組成物を投与することを含み、硝子体内注射が抗Ang−2阻害剤またはVEGFアンタゴニスト単独の投与を受けた対象と比較して8週間に1回に減少する方法を提供する。
本発明の方法は、血管性眼障害と診断されたまたはそれに罹患するリスクがある患者における血管性眼障害を処置するまたは予防するのに有用である。一般的に、本発明の方法は、処置計画の開始(「0週目」に投与する初回用量を用いる)の36週間以内に、例えば、6週目の終了までに、12週目の終了までに、18週目の終了までに、24週目の終了までに、等に有効性を示す。AMDおよびDMEなどの血管性眼障害を処置する方法に関連して、「有効性」は、処置を開始してから、患者が糖尿病性網膜症の初期処置試験(Early Treatmet Diabetic Retinopathy Study)(EDTRS)視力表上で10またはより少ない文字の損失を示すことを意味する。ある特定の実施形態では、「有効性」は、処置の開始時からのEDTRS表上の1つまたはそれ以上(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11またはそれ以上)の文字の獲得を意味する。
アンジオポエチン2(Ang−2)阻害剤
本明細書で用いられる「Ang−2」または「ANG2」という用語は、Tie2活性化の自己分泌アンタゴニストとして一般的に公知である、ヒトアンジオポエチン2を意味する。Ang−2は、血管内皮がサイトカインの作用を受けることを「用意をする」ことが当技術分野で一般的に公知である。Ang−2は、腫瘍血管系において高度に発現し、他のサイトカイン(すなわち、血管内皮増殖因子)と共に相乗的に作用して、血管新生および腫瘍の進行を促進すると一般的に考えられている。
本明細書で用いられる「Ang−2」または「ANG2」という用語は、Tie2活性化の自己分泌アンタゴニストとして一般的に公知である、ヒトアンジオポエチン2を意味する。Ang−2は、血管内皮がサイトカインの作用を受けることを「用意をする」ことが当技術分野で一般的に公知である。Ang−2は、腫瘍血管系において高度に発現し、他のサイトカイン(すなわち、血管内皮増殖因子)と共に相乗的に作用して、血管新生および腫瘍の進行を促進すると一般的に考えられている。
本明細書で用いられる「Ang−2阻害剤」(本明細書で「Ang−2アンタゴニスト」、「Ang−2遮断薬」等とも呼ぶ)は、Ang−2に結合しまたはそれと相互作用し、Ang−2の正常な生物学的シグナル伝達機能/活性を阻害または減弱させる任意の薬剤である。
Ang−2阻害剤のカテゴリーの非限定的な例は、低分子Ang−2阻害剤、抗Ang−2アプタマー、ペプチドベースのAng−2阻害剤(例えば、「ペプチボディ」分子)、「レセプター−ボディ」(例えば、Ang−2成分の受容体結合を含む改変分子)およびヒトAng−2に特異的に結合する抗体または抗体の抗原結合断片を含む。ある特定の実施形態では、Ang−2阻害剤は、例えば、米国特許出願公開番号US20110027286に開示されている抗体またはその抗原結合断片である。ある特定の実施形態では、抗Ang−2抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域(HCVR)および配列番号2のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域(LCVR)を含む。
本発明の方法は、Ang−2阻害剤を含む治療のための組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む。
抗Ang−2抗体およびその抗原結合断片
本発明の特定の例示的実施形態によれば、抗Ang−2阻害剤は、抗Ang−2抗体およびその抗原結合断片である。本明細書で用いられる「抗体」という用語は、ジスルフィド結合により相互に連結された2つの重(H)鎖および2つの軽(L)鎖の4つのポリペプチド鎖を含む免疫グロブリン分子、ならびにその多量体(例えば、IgM)を含む。一般的な抗体では、各重鎖は、重鎖可変領域(本明細書でHCVRまたはVHと短縮する)および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、CH1、CH2およびCH3の3つのドメインを含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域(本明細書でLCVRまたはVLと短縮する)および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、1つのドメイン(CL1)を含む。VHおよびVL領域は、フレームワーク領域(FR)と呼ばれる、より保存的である領域が散在する、相補性決定領域(CDR)と呼ばれる、超可変性の領域にさらに細分することができる。各VHおよびVLは、アミノ末端からカルボキシ末端までFR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4の順序で配列した、3つのCDRおよびFRsから構成されている。本発明の異なる実施形態では、抗Ang−2抗体のFRs(またはその抗原結合部分)は、ヒト生殖系列配列と同一である、または天然でもしくは人工的に修飾される可能性がある。
本発明の特定の例示的実施形態によれば、抗Ang−2阻害剤は、抗Ang−2抗体およびその抗原結合断片である。本明細書で用いられる「抗体」という用語は、ジスルフィド結合により相互に連結された2つの重(H)鎖および2つの軽(L)鎖の4つのポリペプチド鎖を含む免疫グロブリン分子、ならびにその多量体(例えば、IgM)を含む。一般的な抗体では、各重鎖は、重鎖可変領域(本明細書でHCVRまたはVHと短縮する)および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、CH1、CH2およびCH3の3つのドメインを含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域(本明細書でLCVRまたはVLと短縮する)および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、1つのドメイン(CL1)を含む。VHおよびVL領域は、フレームワーク領域(FR)と呼ばれる、より保存的である領域が散在する、相補性決定領域(CDR)と呼ばれる、超可変性の領域にさらに細分することができる。各VHおよびVLは、アミノ末端からカルボキシ末端までFR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4の順序で配列した、3つのCDRおよびFRsから構成されている。本発明の異なる実施形態では、抗Ang−2抗体のFRs(またはその抗原結合部分)は、ヒト生殖系列配列と同一である、または天然でもしくは人工的に修飾される可能性がある。
本明細書で用いられる「抗体」という用語は、全長抗体分子の抗原結合断片も含む。本明細書で用いられる抗体の「抗原結合部分」、抗体の「抗原結合断片」などの用語は、抗原に特異的に結合して複合体を形成する天然に存在する、酵素的に得られる、合成の、または遺伝子組換えポリペプチドまたは糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合断片は、タンパク質分解などの適切な標準技術または抗体可変および場合により定常ドメインをコードするDNAの操作および発現を含む組換え遺伝子工学技術を用いて全長抗体分子から得ることができる。そのようなDNAは、公知であり、かつ/または例えば、商業的供給源、DNAライブラリー(例えば、ファージ−抗体ライブラリーを含む)から容易に入手可能である、または合成することができる。DNAは、配列決定し、例えば、1つもしくはそれ以上の可変および/または定常ドメインを適切な立体配置に配列するために、あるいはコドンを導入し、システイン残基を生成し、アミノ酸を修飾し、付加し、または欠失を引き起こす等のために、化学的にまたは分子生物学技術を用いることにより操作することができる。
抗原結合断片の非限定的な例は、(i)Fab断片;(ii)F(ab’)2断片;(iii)Fd断片;(iv)Fv断片;(v)単鎖Fv(scFv)分子;(vi)dAb断片;および(vii)抗体の超可変領域を模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位(例えば、CDR3ペプチドなどの単離相補性決定領域(CDR))、または拘束性FR3−CDR3−FR4ペプチドを含む。ドメイン特異抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、CDRグラフト抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボ
ディ、ミニボディ、ナノボディ(例えば、一価ナノボディ、二価ナノボディ等)、小モジュラー免疫医薬(SMIPs)およびサメ可変IgNARドメインなどの他の改変分子も、本明細書で用いている、「抗原結合断片」という語句の範囲内に含まれる。
ディ、ミニボディ、ナノボディ(例えば、一価ナノボディ、二価ナノボディ等)、小モジュラー免疫医薬(SMIPs)およびサメ可変IgNARドメインなどの他の改変分子も、本明細書で用いている、「抗原結合断片」という語句の範囲内に含まれる。
抗体の抗原結合断片は、一般的に少なくとも1つの可変ドメインを含む。可変ドメインは、任意のサイズまたはアミノ酸組成のものであり得、一般的に1つまたはそれ以上のフレームワーク配列に隣接するまたはそのフレーム内にある少なくとも1つのCDRを含む。VLドメインと結合したVHドメインを有する抗原結合断片において、VHおよびVLは、任意の適切な配置で互いに対して位置し得る。例えば、可変領域は、二量体であり、VH−VH、VH−VLまたはVL−VL二量体であり得る。あるいは、抗体の抗原結合断片は、単量体VHまたはVLドメインを含み得る。
ある特定の実施形態では、抗体の抗原結合断片は、少なくとも1つの定常ドメインと共有結合により連結された少なくとも1つの可変ドメインを含み得る。本発明の抗体の抗原結合断片内に見いだすことができる可変および定常ドメインの非限定的な例示的立体配置は、(i)VH−CH1;(ii)VH−CH2;(iii)VH−CH3;(iv)VH−CH1−CH2;(v)VH−CH1−CH2−CH3;(vi)VH−CH2−CH3;(vii)VH−CL;(viii)VL−CH1;(ix)VL−CH2;(x)VL−CH3;(xi)VL−CH1−CH2;(xii)VL−CH1−CH2−CH3;(xiii)VL−CH2−CH3;および(xiv)VL−CLを含む。上に示した例示的立体配置のいずれかを含む、可変および定常ドメインのいずれかの立体配置において、可変および定常ドメインは、互いに直接連結しているか、あるいは全もしくは部分ヒンジまたはリンカー領域により連結されている可能性がある。ヒンジ領域は、単一ポリペプチド分子における隣接可変および/または定常ドメイン間の柔軟性または半柔軟性結合をもたらす少なくとも2つ(例えば、5、10、15、20、40、60またはそれ以上)のアミノ酸からなっていてよい。さらに、本発明の抗体の抗原結合断片は、互いにおよび/または1つもしくはそれ以上の単量体VHもしくはVLドメインと非共有結合により会合した(例えば、ジスルフィド結合(複数可)により)上に示した可変および定常ドメイン立体配置のいずれかのホモ二量体またはヘテロ二量体(または他の多量体)を含み得る。
本明細書で用いられる「抗体」という用語は、多重特異性(例えば、二重特異性)抗体も含む。多重特異性抗体または抗体の抗原結合断片は、一般的に少なくとも2つの異なる可変ドメインを含み、各可変ドメインは、別個の抗原にまたは同じ抗原上の異なるエピトープに特異的に結合することができる。多重特異性抗体フォーマットは、当技術分野で利用可能な通常の技術を用いて本発明の抗体または抗体の抗原結合断片に関連する使用のために構成することができる。例えば、本発明は、免疫グロブリンの1つのアームがIL−4Rαまたはその断片に特異的であり、免疫グロブリンの他のアームが第2の治療標的に特異的であるまたは治療のための部分にコンジュゲートしている、二重特異性抗体の使用を含む方法を含む。本発明に関連して使用することができる例示的二重特異性フォーマットは、制限なしに、例えば、scFvベースのまたはダイアボディ二重特異性フォーマット、IgG−scFv融合体、二重可変ドメイン(DVD)−Ig、クアドローマ(Quadroma)、ノブズイントゥーホールズ(knobs−into−holes)、共通軽鎖(例えば、ノブズイントゥーホールズを含む共通軽鎖)、クロスマブ(CrossMab)、クロスファブ(CrossFab)、(SEED)ボディ、ロイシンジッパー、デュオボディ(Duobody)、IgG1/IgG2、二重作用性Fab(DAF)−IgGおよびMab2二重特異性フォーマットを含む(前述のフォーマットのレビューについては、例えば、Kleinら、2012年、mAbs、4巻6号、1〜11頁およびそれにおいて引用された参考文献を参照)。二重特異性抗体は、ペプチド/核酸コンジュゲーションを用いて構築することもでき、例えば、ここで、直交性化学反応性を有する
非天然アミノ酸を用いて、部位特異性抗体−オリゴヌクレオチドコンジュゲートを生成し、これが次に定義された組成、原子価および幾何構造を有する多量体複合体に自己集合する(例えば、Kazaneら、J. Am. Chem. Soc.[Epub:2012年12月4日]を参照)。
非天然アミノ酸を用いて、部位特異性抗体−オリゴヌクレオチドコンジュゲートを生成し、これが次に定義された組成、原子価および幾何構造を有する多量体複合体に自己集合する(例えば、Kazaneら、J. Am. Chem. Soc.[Epub:2012年12月4日]を参照)。
本発明の方法に用いる抗体は、ヒト抗体であり得る。本明細書で用いられる「ヒト抗体」という用語は、ヒト生殖系免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する抗体を含むことを意図されている。本発明のヒト抗体は、それにもかかわらず、例えば、CDR、とりわけCDR3におけるヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基(in vitroでランダムもしくは部位特異的突然変異誘発によりまたはin vivoでの体細胞突然変異により導入された突然変異)を含み得る。しかし、本明細書で用いられる「ヒト抗体」という用語は、マウスなどの、別の哺乳類種の生殖系列に由来するCDR配列がヒトフレームワーク配列上にグラフトされた抗体を含むことを意図されていない。
本発明の方法に用いる抗体は、組換えヒト抗体であり得る。本明細書で用いられる「組換えヒト抗体」という用語は、宿主細胞にトランスフェクトした組換え発現ベクターを用いて発現させた抗体(下文でさらに述べる)、組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリーから単離された抗体(下文でさらに述べる)、ヒト免疫グロブリン遺伝子についてトランスジェニックである動物(例えば、マウス)から単離された抗体(例えば、Taylorら(1992年)、Nucl. Acids Res.、20巻、6287〜6295頁参照)などの組換え手段により調製され、発現され、創製されまたは単離されるすべてのヒト抗体または他のDNA配列へのヒト免疫グロブリン遺伝子のスプライシングを含む他の手段により調製され、発現され、創製されまたは単離される抗体を含むことを意図されている。そのような組換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する。ある特定の実施形態では、しかし、そのような組換えヒト抗体は、in vitroでの突然変異誘発(または、ヒトIg配列についてトランスジェニックである動物を用いる場合、in vivoでの体細胞突然変異誘発)を受け、したがって、組換え抗体のVHおよびVL領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列VHおよびVL配列に由来し、関連するが、in vivoでのヒト抗体生殖系列レパートリー内に天然で存在し得ない。
ある特定の実施形態によれば、本発明の医薬製剤および方法に用いる抗体は、Ang−2に特異的に結合する。「特異的に結合する」という用語または同様の用語は、抗体またはその抗原結合断片が生理的条件下で比較的に安定である抗原と複合体を形成することを意味する。抗体が抗原に特異的に結合するかどうかを判定する方法は、本技術分野で周知であり、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴などを含む。例えば、Ang−2に「特異的に結合する」抗体は、本発明に関連して用いているように、表面プラズモン共鳴アッセイで測定するとき、約500nM未満、約300nM未満、約200nM未満、約100nM未満、約90nM未満、約80nM未満、約70nM未満、約60nM未満、約50nM未満、約40nM未満、約30nM未満、約20nM未満、約10nM未満、約5nM未満、約4nM未満、約3nM未満、約2nM未満、約1nM未満または約0.5nM未満のKDでAng−2またはその一部に結合する抗体を含む。しかし、ヒトAng−2に特異的に結合する単離抗体は、他の(非ヒト)種に由来するAng−2分子などの、他の抗原との交差反応性を有し得る。
本発明の特定の例示的実施形態によれば、Ang−2阻害剤は、重鎖可変領域(HCVR)、軽鎖可変領域(LCVR)および/または米国特許出願公開番号US20110027286に示されている抗Ang−2抗体のアミノ酸配列のいずれかを含む相補性決定領域(CDR)を含む抗Ang−2抗体またはその抗原結合断片である。
特定の例示的実施形態では、本発明の方法に関連して用いることができる抗Ang−2抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(HCVR)の重鎖相補性決定領域(HCDR)および配列番号2のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(LCVR)の軽鎖相補性決定領域(LCDR)を含む。ある特定の実施形態によれば、抗Ang−2抗体またはその抗原結合断片は、3つのHCDR(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)ならびに3つのLCDR(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、HCDR1は、配列番号3のアミノ酸配列を含み、HCDR2は、配列番号4のアミノ酸配列を含み、HCDR3は、配列番号5のアミノ酸配列を含み、LCDR1は、配列番号6のアミノ酸配列を含み、LCDR2は、配列番号7のアミノ酸配列を含み、LCDR3は、配列番号8のアミノ酸配列を含む。さらに他の実施形態では、抗Ang−2抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1を含むHCVRおよび配列番号2を含むLCVRを含む。ある特定の実施形態では、本発明の方法は、抗Ang−2抗体の使用を含み、抗体は、配列番号9のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗Ang−2抗体は、配列番号10のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。配列番号9のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号10のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む例示的抗体は、ネスバクマブとして公知の完全にヒト抗Ang−2抗体である。特定の例示的実施形態によれば、本発明の方法は、ネスバクマブまたはその生物学的同等物の使用を含む。本明細書で用いられる「生物学的同等物」という用語は、同様の実験条件下で同じモル用量で単回投与または複数回投与で投与した場合にその吸収の速度および/または程度がネスバクマブとの有意な差を示さない薬学的同等物または薬学的代替物である抗Ang−2抗体またはそのAng−2結合タンパク質もしくは断片を意味する。本発明に関連して、用語は、それらの安全性、純度および/または効力についてネスバクマブとの臨床的に意味のある差を有さないAng−2に結合する抗原結合タンパク質を意味する。
本明細書における実施例で用いた非限定的な例示的抗体は、US2011/0027286号におけると同様に、「H1H685P」と呼ぶ。この抗体は、配列番号1/2を有するHCVR/LCVRアミノ酸配列、および配列番号3−4−5/配列番号6−7−8により表されるHCDR1−HCDR2−HCDR3/LCDR1−LCDR2−LCDR3ドメインを含む。
ヒトAng−2に対する他の抗体は、参照によって本明細書に組み入れる、特許出願公開US2010/0166768、US2011/0065902およびWO2010/077854に記載されている。
本発明の医薬製剤中に含まれる抗体またはその抗原結合断片の量は、製剤の所望の個別の特性ならびに製剤が使用されることが意図される特定の状況および目的によって異なり得る。ある特定の実施形態では、医薬製剤は、5±0.75mg/mL〜150±22.5mg/mLの抗体;7.5±1.125mg/mL〜140±21mg/mLの抗体を含み得る液体製剤である。例えば、本発明の製剤は、ヒトAng−2に特異的に結合する、約10mg/mL;約20mg/mL;約30mg/mL;約50mg/mL;約60mg/mL;約80mg/mL;約100mg/mL;約120mg/mL;または約150mg/mLの抗体またはその抗原結合断片を含み得る。
VEGFアンタゴニスト
本明細書で用いられる「VEGFアンタゴニスト」は、VEGFに結合しもしくはそれと相互作用し、VEGFのその受容体(VEGFR1およびVEGFR2)への結合を阻害し、かつ/またはVEGFの生物学的シグナル伝達および活性を阻害する作用物質である。VEGFアンタゴニストは、VEGFと天然VEGF受容体、例えば、VEGFに結合する分子またはVEGF受容体との相互作用を妨げ、VEGFとVEGF受容体の間の
相互作用を防止または別途妨げる分子を含む。特定の例示的VEGFアンタゴニストは、抗VEGF抗体(例えば、ラニビズマブ[LUCENTIS(登録商標)])、抗VEGF受容体抗体(例えば、抗VEGFR1抗体、抗VEGFR2抗体等)、VEGFの低分子阻害剤(例えば、スニチニブ)およびVEGF受容体ベースのキメラ分子またはVEGF阻害性融合タンパク質(本明細書で「VEGF−トラップ」とも呼ぶ)を含む。
本明細書で用いられる「VEGFアンタゴニスト」は、VEGFに結合しもしくはそれと相互作用し、VEGFのその受容体(VEGFR1およびVEGFR2)への結合を阻害し、かつ/またはVEGFの生物学的シグナル伝達および活性を阻害する作用物質である。VEGFアンタゴニストは、VEGFと天然VEGF受容体、例えば、VEGFに結合する分子またはVEGF受容体との相互作用を妨げ、VEGFとVEGF受容体の間の
相互作用を防止または別途妨げる分子を含む。特定の例示的VEGFアンタゴニストは、抗VEGF抗体(例えば、ラニビズマブ[LUCENTIS(登録商標)])、抗VEGF受容体抗体(例えば、抗VEGFR1抗体、抗VEGFR2抗体等)、VEGFの低分子阻害剤(例えば、スニチニブ)およびVEGF受容体ベースのキメラ分子またはVEGF阻害性融合タンパク質(本明細書で「VEGF−トラップ」とも呼ぶ)を含む。
VEGF受容体ベースのキメラ分子は、VEGFR1(Flt1とも呼ぶ)および/またはVEGFR2(Flk1もしくはKDRとも呼ぶ)のようなVEGF受容体の2つまたはそれ以上の免疫グロブリン(Ig)様ドメインを含み、多量体化ドメイン(例えば、2つまたはそれ以上のキメラポリペプチドの多量体化[例えば、二量体化]を促進するFcドメイン)も含み得るキメラポリペプチドを含む。例示的なVEGF受容体ベースのキメラ分子は、VEGFR1R2−FcΔC1(a)と呼ばれる分子(アフリベルセプトとしても公知;製品名EYLEA(登録商標)のもとに市販された)である。ある特定の実施形態では、アフリベルセプトは、配列番号11のアミノ酸配列によりコードされる。
本発明の医薬製剤中に含まれるVEGFアンタゴニストの量は、製剤の所望の個別の特性ならびに製剤が使用されることが意図される特定の状況および目的によって異なり得る。ある特定の実施形態では、医薬製剤は、5±0.75mg/mL〜150±22.5mg/mLのVEGFアンタゴニスト;10±1.5mg/mL〜100±15.0mg/mLのVEGFアンタゴニスト;20±3mg/mL〜80±12mg/mLのVEGFアンタゴニスト;30±4.5mg/mL〜70±10.5mg/mLのVEGFアンタゴニストまたは40±6.0mg/mLのVEGFアンタゴニストを含み得る液体製剤である。例えば、本発明の製剤は、約20mg/mL;約30mg/mL;約40mg/mL;約50mg/mL;または約60mg/mLのVEGFアンタゴニストを含み得る。
併用療法
本発明の方法は、ある特定の実施形態によれば、VEGFアンタゴニストを抗Ang−2抗体と併用して対象に投与することを含む。本明細書で用いられる「と併用して」という語句は、VEGFアンタゴニストを抗Ang−2抗体を含む医薬組成物の前、後、またはそれと同時に投与することを意味する。「と併用して」という用語は、抗Ang−2抗体およびVEGFアンタゴニストの連続または同時投与も含む。例えば、抗Ang−2抗体を含む医薬組成物の「前に」投与する場合、VEGFアンタゴニストは、抗Ang−2抗体を含む医薬組成物の投与の72時間以上、約72時間、約60時間、約48時間、約36時間、約24時間、約12時間、約10時間、約8時間、約6時間、約4時間、約2時間、約1時間、約30分、約15分または約10分前に投与し得る。抗Ang−2抗体を含む医薬組成物の「後に」投与する場合、抗Ang−2抗体を含む医薬組成物の投与の約10分、約15分、約30分、約1時間、約2時間、約4時間、約6時間、約8時間、約10時間、約12時間、約24時間、約36時間、約48時間、約60時間、約72時間または72時間以上後に投与し得る。抗Ang−2抗体を含む医薬組成物との「同時」投与は、VEGFアンタゴニストを、抗Ang−2抗体を含む医薬組成物の投与の5分未満以内に(前、後、または同時に)別個の剤形で対象に投与すること、またはVEGFアンタゴニストおよび抗Ang−2抗体の両方を含む単一配合製剤として対象に投与することを意味する。
本発明の方法は、ある特定の実施形態によれば、VEGFアンタゴニストを抗Ang−2抗体と併用して対象に投与することを含む。本明細書で用いられる「と併用して」という語句は、VEGFアンタゴニストを抗Ang−2抗体を含む医薬組成物の前、後、またはそれと同時に投与することを意味する。「と併用して」という用語は、抗Ang−2抗体およびVEGFアンタゴニストの連続または同時投与も含む。例えば、抗Ang−2抗体を含む医薬組成物の「前に」投与する場合、VEGFアンタゴニストは、抗Ang−2抗体を含む医薬組成物の投与の72時間以上、約72時間、約60時間、約48時間、約36時間、約24時間、約12時間、約10時間、約8時間、約6時間、約4時間、約2時間、約1時間、約30分、約15分または約10分前に投与し得る。抗Ang−2抗体を含む医薬組成物の「後に」投与する場合、抗Ang−2抗体を含む医薬組成物の投与の約10分、約15分、約30分、約1時間、約2時間、約4時間、約6時間、約8時間、約10時間、約12時間、約24時間、約36時間、約48時間、約60時間、約72時間または72時間以上後に投与し得る。抗Ang−2抗体を含む医薬組成物との「同時」投与は、VEGFアンタゴニストを、抗Ang−2抗体を含む医薬組成物の投与の5分未満以内に(前、後、または同時に)別個の剤形で対象に投与すること、またはVEGFアンタゴニストおよび抗Ang−2抗体の両方を含む単一配合製剤として対象に投与することを意味する。
併用療法は、本発明の抗Ang−2抗体およびVEGFアンタゴニスト(例えば、アフリベルセプト、VEGF−Trap、例えば、US7,087,411参照(本明細書で「VEGF阻害性融合タンパク質」とも呼ぶ))、抗VEGF抗体(例えば、ラニビズマブ)、VEGF受容体の低分子キナーゼ阻害剤(例えば、スニチニブ、ソラフェニブまたはパゾパニブ)等を含み得る。
本発明の方法は、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、加齢黄斑変性、網膜血管新生、中心網膜静脈閉塞、網膜静脈分枝閉塞、ポリープ状脈絡膜血管症および脈絡膜血管新生からなる群から選択される眼疾患または障害の少なくとも1つの症状または徴候を処置または改善するための相加または相乗活性を得るために抗Ang−2抗体をVEGFアンタゴニストと併用して投与することを含む。
医薬組成物および製剤
本発明は、医薬組成物に含まれている、Ang−2阻害剤を対象に投与することを含む方法を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、VEGFアンタゴニストをさらに含む。代替実施形態では、Ang−2阻害剤およびVEGFアンタゴニストは、それ自体の別個の医薬投与製剤であり得る。本発明の医薬組成物は、適切な担体、賦形剤および適切な輸送、送達、耐性などを可能にする他の物質を用いて製剤化することができる。すべての薬剤師に公知の処方集であるRemington’s Pharmaxeutical Sciences、Mack Publishing Company、Easton、PAに多数の適切な製剤を見いだすことができる。これらの製剤は、例えば、散剤、パスタ剤、軟膏剤、ゼリー剤、ワックス剤、油剤、脂質剤、小胞を含む脂質(陽イオン性または陰イオン性)(LIPOFECTIN(商標)など)、DNAコンジュゲート、無水吸収パスタ剤、水中油型および油中水型乳剤、乳剤カーボワックス(様々な分子量のポリエチレングリコール)、半固体ゲル剤およびカーボワックスを含む半固体混合物を含む。Powellら、「Compendium of excipients for parenteral formulations」PDA(1998年)J Pharm
Sci Technol、52巻、238〜311頁も参照のこと。
本発明は、医薬組成物に含まれている、Ang−2阻害剤を対象に投与することを含む方法を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、VEGFアンタゴニストをさらに含む。代替実施形態では、Ang−2阻害剤およびVEGFアンタゴニストは、それ自体の別個の医薬投与製剤であり得る。本発明の医薬組成物は、適切な担体、賦形剤および適切な輸送、送達、耐性などを可能にする他の物質を用いて製剤化することができる。すべての薬剤師に公知の処方集であるRemington’s Pharmaxeutical Sciences、Mack Publishing Company、Easton、PAに多数の適切な製剤を見いだすことができる。これらの製剤は、例えば、散剤、パスタ剤、軟膏剤、ゼリー剤、ワックス剤、油剤、脂質剤、小胞を含む脂質(陽イオン性または陰イオン性)(LIPOFECTIN(商標)など)、DNAコンジュゲート、無水吸収パスタ剤、水中油型および油中水型乳剤、乳剤カーボワックス(様々な分子量のポリエチレングリコール)、半固体ゲル剤およびカーボワックスを含む半固体混合物を含む。Powellら、「Compendium of excipients for parenteral formulations」PDA(1998年)J Pharm
Sci Technol、52巻、238〜311頁も参照のこと。
本明細書で用いられる「医薬製剤」という語句は、少なくとも1つの有効成分(例えば、ヒトまたは非ヒト動物において生物学的作用を発揮することができる低分子、巨大分子、化合物等)と、有効成分または1つもしくはそれ以上の追加の不活性成分と配合した場合、ヒトまたは非ヒト動物への処置のための投与に適する、少なくとも1つの不活性成分との配合を意味する。本明細書で用いられる「製剤」という用語は、特に別途示さない限り、「医薬製剤」を意味する。本発明は、少なくとも1つの治療用ポリペプチドを含む医薬製剤を提供する。本発明のある特定の実施形態によれば、治療用ポリペプチドは、ヒトアンジオポエチン2(Ang−2)タンパク質に特異的に結合する、抗体またはその抗原結合断片である。特定の別の実施形態によれば、本発明は、複数の治療用ポリペプチドを含む医薬製剤を提供する。より具体的には、本発明は、(i)ヒトAng−2に特異的に結合する、ヒト抗体;(ii)VEGFアンタゴニスト;(iii)リン酸ナトリウム緩衝液;(iv)非イオン性界面活性剤である有機共溶媒;(v)塩化ナトリウムなどの等張化剤;および(vi)炭水化物である熱安定剤を含む医薬製剤を含む。本発明に含まれる特定の成分および製剤は、下文で詳細に述べる。
本発明の医薬製剤に含まれる抗体およびその抗原結合断片の量は、製剤の所望の個別の特性ならびに製剤が使用されることが意図される特定の状況および目的によって異なり得る。ある特定の実施形態では、医薬製剤は、5±0.75mg/mL〜150±22.5mg/mLの抗体;7.5±1.125mg/mL〜140±21mg/mLの抗体;10±1.5mg/mL〜130±19.5mg/mLの抗体;10±1.5mg/mLの抗体;20±3mg/mLの抗体;60±9mg/mLの抗体;または120±18mg/mLの抗体を含み得る液体製剤である。例えば、本発明の製剤は、ヒトAng−2に特異的に結合する、約10mg/mL;約20mg/mL;約40mg/mL;約60mg/mL;約80mg/mL;約100mg/mL;約120mg/mL;または約140mg/mLの抗体またはその抗原結合断片を含み得る。
ある特定の実施形態では、医薬製剤は、5±0.75mg/mL〜100±15mg/
mLのVEGFアンタゴニストを含み得る液体製剤である。例えば、本発明の製剤は、約5mg/mL;約10mg/mL;約15mg/mL;約20mg/mL;約25mg/mL;約30mg/mL;約35mg/mL;約40mg/mL;約50mg/mL;約60mg/mL;約70mg/mL;約80mg/mL;約90mg/mL;または約100mg/mLのVEGFアンタゴニストを含み得る。
mLのVEGFアンタゴニストを含み得る液体製剤である。例えば、本発明の製剤は、約5mg/mL;約10mg/mL;約15mg/mL;約20mg/mL;約25mg/mL;約30mg/mL;約35mg/mL;約40mg/mL;約50mg/mL;約60mg/mL;約70mg/mL;約80mg/mL;約90mg/mL;または約100mg/mLのVEGFアンタゴニストを含み得る。
ある特定の実施形態では、医薬製剤は、約5mg/mL〜約150mg/mLの抗Ang−2抗体および約5〜100mg/mLのVEGFアンタゴニストを含む安定な液体共製剤である。
本発明の医薬製剤は、1つまたはそれ以上の賦形剤を含む。本明細書で用いられる「賦形剤」という用語は、所望の粘稠度、粘度または安定化効果をもたらすために製剤に添加される非治療用物質を意味する。
ある特定の実施形態では、本発明の医薬製剤は、例えば、ボルテックスするなどの、手荒い取り扱いまたは撹拌の条件下でヒトAng−2抗体を安定にする種類および量の少なくとも1つの有機共溶媒を含む。いくつかの実施形態では、「安定にする」とは、手荒い取り扱い中に抗体の総量の4%を超える凝集抗体(モル基準で)の形成の防止である。いくつかの実施形態では、手荒い取り扱いは、抗体および有機共溶媒を含む溶液を約60分間または約120分間ボルテックスすることである。
ある特定の実施形態では、有機共溶媒は、アルキルポリ(エチレンオキシド)などの非イオン性界面活性剤である。本発明の製剤に含めることができる特定の非イオン性界面活性剤は、例えば、ポリソルベート20、ポリソルベート28、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート65、ポリソルベート80、ポリソルベート81およびポリソルベート85などのポリソルベート;ポロキサマー181、ポロキサマー188、ポロキサマー407などのポロキサマー;またはポリエチレングリコール(PEG)を含む。ポリソルベート20は、TWEEN20、ソルビタンラウリン酸モノエステルおよびポリオキシエチレンソルビタンラウリン酸モノエステルとしても公知である。ポロキサマー188は、PLURONIC F68としても公知である。
本発明の医薬製剤に含まれる非イオン性界面活性剤の量は、製剤の所望の個別の特性ならびに製剤が使用されることが意図される特定の状況および目的によって異なり得る。ある特定の実施形態では、製剤は、0.01%±0.0015%〜1%±0.15%の界面活性剤を含み得る。例えば、本発明の製剤は、約0.0085%;約0.01%;約0.02%;約0.03%;約0.04%;約0.05%;約0.06%;約0.07%;約0.08%;約0.09%;約0.1%;約0.11%;約0.12%;約0.13%;約0.14%;約0.15%;約0.16%;約0.17%;約0.18%;約0.19%;約0.20%;約0.21%;約0.22%;約0.23%;約0.24%;約0.25%;約0.3%;約0.4%;約0.5%;約0.6%;約0.7%;約0.8%;約0.9%;約1%;約1.1%;約1.15%;または約1.2%のポリソルベート20、ポリソルベート80またはポロキサマー188を含み得る。
本発明の医薬製剤は、熱ストレスの条件下でヒトAng−2抗体を安定にする種類および量の1つまたはそれ以上の安定剤も含み得る。いくつかの実施形態では、「安定にする」とは、抗体および熱安定剤を含む溶液を約45℃で最長約28日間保持した場合、約83%を超える抗体を天然立体配置に維持することである。いくつかの実施形態では、「安定にする」とは、抗体および熱安定剤を含む溶液を約45℃に最長約28日間保持した場合、約4%未満の抗体が凝集することである。いくつかの実施形態では、「安定にする」とは、抗体および熱安定剤を含む溶液を約37℃に最長約28日間保持した場合、約96
%を超える抗体を天然立体配置に維持することである。いくつかの実施形態では、「安定にする」とは、抗体および熱安定剤を含む溶液を約37℃に最長約28日間保持した場合、約2%未満の抗体が凝集することである。本明細書で用いられる「天然」は、一般的に抗体の完全な単量体である、サイズ排除による抗体の主形態を意味する。
%を超える抗体を天然立体配置に維持することである。いくつかの実施形態では、「安定にする」とは、抗体および熱安定剤を含む溶液を約37℃に最長約28日間保持した場合、約2%未満の抗体が凝集することである。本明細書で用いられる「天然」は、一般的に抗体の完全な単量体である、サイズ排除による抗体の主形態を意味する。
ある特定の実施形態では、熱安定剤は、スクロース、ソルビトール、グリセロール、トレハロースおよびマンニトールまたはそれらのいずれかの組合せから選択される糖または糖アルコールであり、製剤に含まれるその量は、製剤が使用される個別の状況および用途によって異なり得る。ある特定の実施形態では、製剤は、約1%〜約20%の糖または糖アルコール;約2%〜約18%の糖または糖アルコール;約3%〜約15%の糖または糖アルコール;約4%〜約10%の糖または糖アルコール;あるいは約5%の糖または糖アルコールを含み得る。例えば、本発明の医薬製剤は、4%±0.6%;5%±0.75%;6%±0.9%;7%±1.05%;8%±1.2%;9%±1.35%;10%±1.5%;11%±1.65%;12%±1.8%;13%±1.95%;または14%±2.1%の糖または糖アルコール(例えば、スクロース、トレハロースまたはマンニトール)を含み得る。
ある特定の実施形態では、本発明の医薬製剤は、塩化ナトリウムまたは塩化カリウムなどの等張化剤を含む。いくつかの実施形態では、等張化剤は、塩化ナトリウムである。いくつかの実施形態では、塩化ナトリウムは、5mM±0.75mM〜100mM±15.0mM;10mM±1.5mM〜50mM±7.5mM;40mM±6.0mM;または約40mMの濃度で存在する。
本発明の医薬製剤は、安定なpHを維持する役割を果たし、ヒトAng−2抗体を安定にする助けとなる、緩衝剤または緩衝系も含み得る。いくつかの実施形態では、「安定にする」とは、抗体および緩衝剤を含む溶液を約45℃に最長約28日間保持した場合、5%±0.5%未満または約4.3%以下の抗体が凝集することである。いくつかの実施形態では、「安定にする」とは、抗体および緩衝剤を含む溶液を約45℃に最長約28日間保持した場合、サイズ排除クロマトグラフィーにより測定されるように少なくとも92%±0.5%の抗体がその天然立体配置にあることである。「天然」または「天然立体配置」とは、凝集または分解していない抗体分画である。これは、サイズ排除クロマトグラフアッセイなどの、抗体実体の相対的サイズを測定するアッセイによって一般的に測定される。凝集していないおよび分解されていない抗体は、天然抗体と一致する分画で溶出し、一般的に主溶出画分である。凝集抗体は、天然抗体より大きいサイズを示す分画で溶出する。分解抗体は、天然抗体より小さいサイズを示す分画で溶出する。
いくつかの実施形態では、「安定にする」とは、抗体および緩衝剤を含む溶液を約45℃に最長約28日間保持した場合、陽イオン交換クロマトグラフィーにより測定されるように少なくとも52%±0.5%の抗体がその主電荷形態にあることである。「主電荷」または「主電荷形態」とは、一般的に一方の側のより「塩基性」ピークおよび他方の側のより「酸性」ピークによって隣接された、イオン交換樹脂から主ピークとして溶出する抗体の分画を指す。
本発明の医薬製剤は、約5.5〜約6.5のpHを有し得る。例えば、本発明の製剤は、約5.5;約5.6;約5.7;約5.8;約5.9;約6.0;約6.1;約6.2;約6.3;約6.4;または約6.5のpHを有し得る。いくつかの実施形態では、pHは、6.2±0.3;6.2±0.2;6.2±0.1;約6.2;または6.2である。
いくつかの実施形態では、緩衝剤または緩衝系は、pH5.5〜7.4の範囲と完全に
または一部分重複する緩衝範囲を有する少なくとも1つの緩衝剤を含む。一実施形態では、緩衝剤は、約6.2±0.5のpKaを有する。ある特定の実施形態では、緩衝剤は、リン酸ナトリウム緩衝剤を含む。ある特定の実施形態では、リン酸ナトリウムは、5mM±0.75mM〜15mM±2.25mM;6mM±0.9mM〜14mM±2.1mM;7mM±1.05mM〜13mM±1.95mM;8mM±1.2mM〜12mM±1.8mM;9mM±1.35mM〜11mM±1.65mM;10mM±1.5mM;または約10mMの濃度で存在する。ある特定の実施形態では、緩衝系は、10mM±1.5mM、6.2±0.3または6.1±0.3のpHのリン酸ナトリウムを含む。
または一部分重複する緩衝範囲を有する少なくとも1つの緩衝剤を含む。一実施形態では、緩衝剤は、約6.2±0.5のpKaを有する。ある特定の実施形態では、緩衝剤は、リン酸ナトリウム緩衝剤を含む。ある特定の実施形態では、リン酸ナトリウムは、5mM±0.75mM〜15mM±2.25mM;6mM±0.9mM〜14mM±2.1mM;7mM±1.05mM〜13mM±1.95mM;8mM±1.2mM〜12mM±1.8mM;9mM±1.35mM〜11mM±1.65mM;10mM±1.5mM;または約10mMの濃度で存在する。ある特定の実施形態では、緩衝系は、10mM±1.5mM、6.2±0.3または6.1±0.3のpHのリン酸ナトリウムを含む。
本発明に関連して用いることができるVEGFアンタゴニストを含む例示的製剤は、例えば、米国特許第7,531,173号および第7,608,261号に開示されている。本発明に関連して用いることができる抗Ang−2抗体を含む例示的医薬組成物は、例えば、米国特許出願公開第20130186797号に開示されている。
医薬製剤の安定性
本発明の医薬製剤は、一般的に高いレベルの安定性を示す。医薬製剤に関して本明細書で用いられる「安定」という用語は、医薬製剤中の抗体が、規定の条件下での貯蔵の後に許容できる程度の化学構造または生物学的機能を保持していることを意味する。それに含まれた抗体が規定の期間にわたる貯蔵の後に100%のその化学構造または生物学的機能を保持していないとしても、製剤は、安定であり得る。特定の状況下では、規定の期間にわたる貯蔵の後の約90%、約95%、約96%、約97%、約98%または約99%の抗体の構造または機能の維持は、「安定」と見なすことができる。
本発明の医薬製剤は、一般的に高いレベルの安定性を示す。医薬製剤に関して本明細書で用いられる「安定」という用語は、医薬製剤中の抗体が、規定の条件下での貯蔵の後に許容できる程度の化学構造または生物学的機能を保持していることを意味する。それに含まれた抗体が規定の期間にわたる貯蔵の後に100%のその化学構造または生物学的機能を保持していないとしても、製剤は、安定であり得る。特定の状況下では、規定の期間にわたる貯蔵の後の約90%、約95%、約96%、約97%、約98%または約99%の抗体の構造または機能の維持は、「安定」と見なすことができる。
安定性は、とりわけ、規定の温度で、規定の期間にわたる貯蔵の後に製剤中に残存する天然抗体の百分率を決定することにより測定することができる。天然抗体の百分率は、とりわけ、サイズ排除クロマトグラフィー(例えば、サイズ排除高または超高速液体クロマトグラフィー[SE−HPLCまたはSE−UPLC])により決定することができ、したがって、天然であることとは、凝集していないおよび分解されていないことを意味する。「許容できる程度の安定性」は、当語句が本明細書で用いられているように、所定の温度で規定の期間にわたる貯蔵の後に少なくとも90%の天然型の抗体を製剤中に検出することができることを意味する。ある特定の実施形態では、少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%の天然型の抗体を、規定の温度で、規定の期間にわたる貯蔵の後に製剤中に検出することができる。その後に安定性を測定する規定の期間は、少なくとも14日、少なくとも28日、少なくとも1ヵ月、少なくとも2ヵ月、少なくとも3ヵ月、少なくとも4ヵ月、少なくとも5ヵ月、少なくとも6ヵ月、少なくとも7ヵ月、少なくとも8ヵ月、少なくとも9ヵ月、少なくとも10ヵ月、少なくとも11ヵ月、少なくとも12ヵ月、少なくとも18ヵ月、少なくとも24ヵ月、またはそれ以上であり得る。安定性を評価する場合に医薬製剤を貯蔵することができる規定の温度は、約−80℃〜約45℃の温度であり、例えば、約−80℃、約−30℃、約−20℃、約0℃、約4〜8℃、約5℃、約25℃、約35℃、約37℃、または約45℃における貯蔵であり得る。例えば、5℃で9ヵ月間の貯蔵の後に約96%、96.5%、97%、97.5%、98%、98.5%、99%または99.5%の天然抗体がSE−HPLCまたはSE−UPLCにより検出される場合、医薬製剤は、安定であると考えることができる。医薬製剤はまた、25℃で6ヵ月間の貯蔵の後に約96%、96.5%、97%、97.5%、98%、98.5%、99%または99.5%を超える天然抗体がSE−HPLCまたはSE−UPLCにより検出される場合、安定であると考えることができる。医薬製剤はまた、37℃で28日間の貯蔵の後に約96%、96.5%、97%、97.5%、98%、98.5%、99%または99.5%を超える天然抗体がSE−HPLCまたはSE−UPLCにより検出される場合、安定であると考えることができる。医薬製剤はまた、45℃で28日間の貯蔵の後に約93%、
94%、95%、96%、97%、98%または99%を超える天然抗体がSE−HPLCまたはSE−UPLCにより検出される場合、安定であると考えることができる。医薬製剤はまた、−20℃で6ヵ月間の貯蔵の後に約96%、96.5%、97%、97.5%、98%、98.5%、99%または99.5%を超える天然抗体がSE−HPLCにより検出される場合、安定であると考えることができる。医薬製剤はまた、−30℃で6ヵ月間の貯蔵の後に約96%、96.5%、97%、97.5%、98%、98.5%、99%または99.5%を超える天然抗体がSE−HPLCまたはSE−UPLCにより検出される場合、安定であると考えることができる。医薬製剤はまた、−80℃で6ヵ月間の貯蔵の後に約96%、96.5%、97%、97.5%、98%、98.5%、99%または99.5%を超える天然抗体がSE−HPLCまたはSE−UPLCにより検出される場合、安定であると考えることができる。
94%、95%、96%、97%、98%または99%を超える天然抗体がSE−HPLCまたはSE−UPLCにより検出される場合、安定であると考えることができる。医薬製剤はまた、−20℃で6ヵ月間の貯蔵の後に約96%、96.5%、97%、97.5%、98%、98.5%、99%または99.5%を超える天然抗体がSE−HPLCにより検出される場合、安定であると考えることができる。医薬製剤はまた、−30℃で6ヵ月間の貯蔵の後に約96%、96.5%、97%、97.5%、98%、98.5%、99%または99.5%を超える天然抗体がSE−HPLCまたはSE−UPLCにより検出される場合、安定であると考えることができる。医薬製剤はまた、−80℃で6ヵ月間の貯蔵の後に約96%、96.5%、97%、97.5%、98%、98.5%、99%または99.5%を超える天然抗体がSE−HPLCまたはSE−UPLCにより検出される場合、安定であると考えることができる。
安定性は、とりわけ、規定の温度で、規定の期間にわたる貯蔵の後に製剤中で凝集体として形成する抗体の百分率を決定することにより測定することができ、ここで、安定性は、形成される凝集体の百分率に反比例する。凝集した抗体の百分率は、とりわけ、サイズ排除クロマトグラフィー(例えば、サイズ排除高液体クロマトグラフィー[SE−HPLC])により決定することができる。「許容できる程度の安定性」は、当語句が本明細書で用いられているように、所定の温度で規定の期間にわたる貯蔵の後に最大で6%の抗体が凝集した形態で製剤中に検出されることを意味する。ある特定の実施形態では、許容できる程度の安定性は、所定の温度で規定の期間にわたる貯蔵の後に最大で約6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%または0.1%の抗体を凝集した形態で製剤中に検出することができることを意味する。その後に安定性を測定する規定の期間は、少なくとも2週間、少なくとも28日、少なくとも1ヵ月、少なくとも2ヵ月、少なくとも3ヵ月、少なくとも4ヵ月、少なくとも5ヵ月、少なくとも6ヵ月、少なくとも7ヵ月、少なくとも8ヵ月、少なくとも9ヵ月、少なくとも10ヵ月、少なくとも11ヵ月、少なくとも12ヵ月、少なくとも18ヵ月、少なくとも24ヵ月、またはそれ以上であり得る。安定性を評価する場合に医薬製剤を貯蔵することができる温度は、約−80℃〜約45℃の温度であり、例えば、約−80℃、約−30℃、約−20℃、約0℃、約4〜8℃、約5℃、約25℃、約35℃、約37℃、または約45℃における貯蔵であり得る。例えば、5℃で9ヵ月間の貯蔵の後に約2%未満、1.75%、1.5%、1.25%、1%、0.75%、0.5%、0.25%または0.1%の抗体が凝集した形態で検出される場合、医薬製剤は、安定であると考えることができる。医薬製剤はまた、25℃で6ヵ月間の貯蔵の後に約2%、1.75%、1.5%、1.25%、1%、0.75%、0.5%、0.25%または0.1%未満の抗体が凝集した形態で検出される場合、安定であると考えることができる。医薬製剤はまた、45℃で28日間の貯蔵の後に約4%、3.5%、3%、2.5%、2%、1.5%、1%、0.5%または0.1%未満の抗体が凝集した形態で検出される場合、安定であると考えることができる。医薬製剤はまた、−20℃、−30℃または−80℃で3ヵ月間の貯蔵の後に約2%未満、1.9%、1.8%、1.7%、1.6%、1.5%、1%、0.5%または0.1%の抗体が凝集した形態で検出される場合、安定であると考えることができる。
安定性は、とりわけ、イオン交換中に抗体の主分画(「主荷電型」)より酸性分画に移行する抗体(「酸性型」)の百分率を決定することにより測定することができ、ここで、安定性は、酸性型の抗体の割合に反比例する。理論に拘束されることを望むものではないが、抗体の脱アミド化により、抗体が脱アミド化されない抗体と比べてより負に荷電し、ひいてはより酸性になる(例えば、Robinson N.、Protein Deamidation、PNAS、2002年4月16日、99巻(8号)、5283〜5288頁参照)。「酸性化」抗体の「酸性化」の百分率は、イオン交換クロマトグラフィー(例えば、陽イオン交換高速液体クロマトグラフィー[CEX−HPLC])により決定することができる。「許容できる程度の安定性」は、当語句が本明細書で用いられているよ
うに、規定の温度で規定の期間にわたる貯蔵の後に最大で52%の抗体がより酸性型で製剤中に検出されることを意味する。ある特定の実施形態では、許容できる程度の安定性は、所定の温度で規定の期間にわたる貯蔵の後に最大で約52%、50%、45%、40%、35%、30%、29%、28%、27%、26%、25%、20%、15%、10%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%または0.1%の抗体を酸性型で製剤中に検出することができることを意味する。その後に安定性を測定する規定の期間は、少なくとも2週間、少なくとも28日、少なくとも1ヵ月、少なくとも2ヵ月、少なくとも3ヵ月、少なくとも4ヵ月、少なくとも5ヵ月、少なくとも6ヵ月、少なくとも7ヵ月、少なくとも8ヵ月、少なくとも9ヵ月、少なくとも10ヵ月、少なくとも11ヵ月、少なくとも12ヵ月、少なくとも18ヵ月、少なくとも24ヵ月、またはそれ以上であり得る。安定性を評価する場合に医薬製剤を貯蔵することができる温度は、約−80℃〜約45℃の温度であり、例えば、約−80℃、約−30℃、約−20℃、約0℃、約4〜8℃、約5℃、約25℃、または約45℃における貯蔵であり得る。例えば、−80℃、−30℃または−20℃で3ヵ月間貯蔵した後に約29%未満、28%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%または0.1%の抗体がより酸性型である場合、医薬製剤は、安定であると考えることができる。医薬製剤はまた、5℃で9ヵ月間貯蔵した後に約28%未満、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%または0.1%の抗体がより酸性型である場合、安定であると考えることができる。医薬製剤はまた、25℃で28日間貯蔵した後に約30%未満、29%、28%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%または0.1%の抗体がより酸性型である場合、安定であると考えることができる。医薬製剤はまた、37℃で28日間貯蔵した後に約37%未満、36%、35%、34%、33%、32%、31%、30%、29%、28%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%または0.1%の抗体がより酸性型である場合、安定であると考えることができる。医薬製剤はまた、45℃で28日間貯蔵した後に約52%未満、51%、50%、49%、48%、47%、46%、45%、44%、43%、42%、41%、40%、39%、38%、37%、36%、35%、34%、33%、32%、31%、30%、29%、28%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%または0.1%の抗体がより酸性型である場合、安定であると考えることができる。
うに、規定の温度で規定の期間にわたる貯蔵の後に最大で52%の抗体がより酸性型で製剤中に検出されることを意味する。ある特定の実施形態では、許容できる程度の安定性は、所定の温度で規定の期間にわたる貯蔵の後に最大で約52%、50%、45%、40%、35%、30%、29%、28%、27%、26%、25%、20%、15%、10%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%または0.1%の抗体を酸性型で製剤中に検出することができることを意味する。その後に安定性を測定する規定の期間は、少なくとも2週間、少なくとも28日、少なくとも1ヵ月、少なくとも2ヵ月、少なくとも3ヵ月、少なくとも4ヵ月、少なくとも5ヵ月、少なくとも6ヵ月、少なくとも7ヵ月、少なくとも8ヵ月、少なくとも9ヵ月、少なくとも10ヵ月、少なくとも11ヵ月、少なくとも12ヵ月、少なくとも18ヵ月、少なくとも24ヵ月、またはそれ以上であり得る。安定性を評価する場合に医薬製剤を貯蔵することができる温度は、約−80℃〜約45℃の温度であり、例えば、約−80℃、約−30℃、約−20℃、約0℃、約4〜8℃、約5℃、約25℃、または約45℃における貯蔵であり得る。例えば、−80℃、−30℃または−20℃で3ヵ月間貯蔵した後に約29%未満、28%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%または0.1%の抗体がより酸性型である場合、医薬製剤は、安定であると考えることができる。医薬製剤はまた、5℃で9ヵ月間貯蔵した後に約28%未満、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%または0.1%の抗体がより酸性型である場合、安定であると考えることができる。医薬製剤はまた、25℃で28日間貯蔵した後に約30%未満、29%、28%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%または0.1%の抗体がより酸性型である場合、安定であると考えることができる。医薬製剤はまた、37℃で28日間貯蔵した後に約37%未満、36%、35%、34%、33%、32%、31%、30%、29%、28%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%または0.1%の抗体がより酸性型である場合、安定であると考えることができる。医薬製剤はまた、45℃で28日間貯蔵した後に約52%未満、51%、50%、49%、48%、47%、46%、45%、44%、43%、42%、41%、40%、39%、38%、37%、36%、35%、34%、33%、32%、31%、30%、29%、28%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%または0.1%の抗体がより酸性型である場合、安定であると考えることができる。
その標的に対する抗体の結合親和力を測定することも安定性を評価するために用いることができる。例えば、規定の期間(例えば、14日〜6ヵ月)にわたり例えば、−80℃、−30℃、−20℃、5℃、25℃、37℃、約45℃等で貯蔵した後に製剤に含まれた抗Ang−2抗体が、前記貯蔵の前の抗体の結合親和力の少なくとも84%、90%、95%またはそれ以上である親和力でAng−2に結合する場合、本発明の製剤は、安定と見なすことができる。結合親和力は、例えば、ELISAまたはプラズモン共鳴などの、方法により測定することができる。生物学的活性は、Ang−2を発現する細胞を抗Ang−2抗体を含む製剤と接触させることなどによる、Ang−2活性アッセイにより測定することができる。そのような細胞に対する抗体の結合は、FACS解析などにより、直接的に測定することができる。あるいは、Ang−2系の下流活性を抗体の存在下で測定し、抗体の非存在下でのAng−2系の活性と比較することができる。いくつかの実施
形態では、Ang−2は、細胞に対して内因性でありうる。別の実施形態では、Ang−2は、細胞中で異所的に発現し得る(すなわち、異種発現)。
形態では、Ang−2は、細胞に対して内因性でありうる。別の実施形態では、Ang−2は、細胞中で異所的に発現し得る(すなわち、異種発現)。
製剤中の抗体の安定性を評価するさらなる方法は、下文に示す実施例で示す。
容器および投与方法
様々な送達システム、例えば、リポソーム内への封入、マイクロ粒子、マイクロカプセル、変異型ウイルスを発現することができる組換え細胞、受容体媒介エンドサイトーシスが公知であり、本発明の医薬組成物を投与するために用いることができる(例えば、Wuら、1987年、J. Biol. Chem.、262巻、4429〜4432頁参照)。投与の方法は、皮内、筋肉内、腹腔内、皮下、鼻腔内、硬膜外および経口経路を含むが、これらに限定されない。組成物は、通常の経路により、例えば、注入またはボーラス注射により、上皮または粘膜皮膚層(例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜等)を経る吸収により投与することができ、また他の生物学的に活性な物質と一緒に投与することができる。
様々な送達システム、例えば、リポソーム内への封入、マイクロ粒子、マイクロカプセル、変異型ウイルスを発現することができる組換え細胞、受容体媒介エンドサイトーシスが公知であり、本発明の医薬組成物を投与するために用いることができる(例えば、Wuら、1987年、J. Biol. Chem.、262巻、4429〜4432頁参照)。投与の方法は、皮内、筋肉内、腹腔内、皮下、鼻腔内、硬膜外および経口経路を含むが、これらに限定されない。組成物は、通常の経路により、例えば、注入またはボーラス注射により、上皮または粘膜皮膚層(例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜等)を経る吸収により投与することができ、また他の生物学的に活性な物質と一緒に投与することができる。
眼障害の処置のために、本発明の医薬製剤は、例えば、点眼剤、結膜下注射、結膜下インプラント、硝子体内注射、硝子体内インプラント、テノン嚢下注射またはテノン嚢下インプラントにより投与することができる。
本発明の医薬製剤は、標準的な針および注射器を用いて皮下または静脈内送達することができる。さらに、皮下送達に関して、ペン送達装置は、本発明の医薬組成物の送達に容易に適用される。そのようなペン送達装置は、再使用可能または使い捨てであり得る。再使用可能なペン送達装置は、一般的に医薬組成物を含む交換可能カートリッジを利用する。カートリッジ内のすべての医薬組成物が投与され、カートリッジが空になったならば、空のカートリッジを容易に廃棄し、医薬組成物を含む新たなカートリッジと交換することができる。次いでペン送達装置を再使用することができる。使い捨てペン送達装置には、交換可能カートリッジが存在しない。それどころか、使い捨てペン送達装置は、装置内の貯槽に保持された医薬組成物があらかじめ充填された状態になる。医薬組成物が排出されて貯槽が空になったならば、装置全体を廃棄する。
ある特定の状況では、医薬組成物は、制御放出システムで送達することができる。一実施形態では、ポンプを用いることができる。別の実施形態では、ポリマー材料を用いることができる。Medical Applications of Controlled
Release、LangerおよびWise(編)、1974年、CRC Pres.、Boca Raton、Floridaを参照のこと。別の実施形態では、制御放出システムを組成物の標的に近接して配置することができ、したがって全身投与量の一部が必要であるにすぎない(例えば、Goodson、1984年、in Medical Applications of Controlled Release、前出、2巻、115〜138頁参照)。他の制御放出システムは、Langerによるレビュー、1990年、Science、249巻、1527〜1533頁に述べられている。
Release、LangerおよびWise(編)、1974年、CRC Pres.、Boca Raton、Floridaを参照のこと。別の実施形態では、制御放出システムを組成物の標的に近接して配置することができ、したがって全身投与量の一部が必要であるにすぎない(例えば、Goodson、1984年、in Medical Applications of Controlled Release、前出、2巻、115〜138頁参照)。他の制御放出システムは、Langerによるレビュー、1990年、Science、249巻、1527〜1533頁に述べられている。
注射用製剤は、静脈内、皮下、皮内および筋肉内注射、点滴静注等のための剤形を含み得る。これらの注射用製剤は、公知の方法により調製することができる。例えば、注射用製剤は、例えば、上述の抗体またはその塩を注射剤に通常用いられる滅菌水性媒体又は油性媒体に溶解する、懸濁するまたは乳状にすることにより調製することができる。注射剤用の水性媒体として、例えば、生理食塩水、アルコール(例えば、エタノール)、ポリアルコール(例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール)、非イオン性界面活性剤[例えば、ポリソルベート80、HCO−50(水素化ヒマシ油のポリオキシエチレン(50mol)付加物)]等などの適切な可溶化剤と併用することができる、グルコ
ースおよび他の助剤等を含む等張溶液がある。油性媒体として、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等などの可溶化剤と併用することができる、例えば、ゴマ油、ダイズ油等が用いられる。そのように調製される注射剤は、好ましくは適切なアンプルに充填する。
ースおよび他の助剤等を含む等張溶液がある。油性媒体として、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等などの可溶化剤と併用することができる、例えば、ゴマ油、ダイズ油等が用いられる。そのように調製される注射剤は、好ましくは適切なアンプルに充填する。
有利には、上述の経口または非経口用の医薬組成物は、有効成分の用量に適合させるのに適する単位用量の剤形に調製する。そのような単位用量の剤形は、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、注射剤(アンプル)、坐剤等を含む。
本発明の医薬製剤は、医薬または他の治療用組成物の貯蔵または投与に適する容器内に含めることができる。例えば、医薬製剤は、バイアル、アンプル、注射器、カートリッジ、ビンまたはIVバッグなどの規定の容量を有する密封され、滅菌済みのプラスチックまたはガラス容器内に含めることができる。例えば、透明および不透明(例えば、琥珀色)ガラスまたはプラスチックバイアルを含む、本発明の製剤を含めるための様々な種類のバイアルを用いることができる。同様に、本発明の医薬製剤を含めるまたは投与するためのあらゆる種類の注射器を用いることができる。
本発明の医薬製剤は、「通常のタングステン」注射器または「低タングステン」注射器内に含めることができる。当業者により理解されるように、ガラス注射器を製造する方法は、一般的にガラスに穴を開け、それにより、注射器から液体を抜き出し、排出させることができる穴を作る機能を果たす熱タングステンの使用を含む。この方法は、注射器の内面への微量のタングステンの沈着をもたらす。その後の洗浄および他の処理工程を用いて、注射器におけるタングステンの量を減少させることができる。本明細書で用いられる「通常のタングステン」という用語は、注射器が10億分の500(500ppb)に等しいまたはそれを超えるタングステンを含むことを意味する。「低タングステン」という用語は、注射器が500ppb未満のタングステンを含むことを意味する。例えば、本発明による、低タングステン注射器は、約490未満、480、470、460、450、440、430、420、410、390、350、300、250、200、150、100、90、80、70、60、50、40、30、20、10ppbまたはそれ未満のタングステンを含み得る。
注射器に用いられるゴムプランジャーおよびバイアルの開口部を閉じるために用いられるゴム栓は、注射器もしくはバイアルの医薬内容物の汚染を防ぐまたはそれらの安定性を維持するために被覆することができる。したがって、ある特定の実施形態による、本発明の医薬製剤は、被覆プランジャーを含む注射器内、または被覆ゴム栓で密封されるバイアル内に含めることができる。例えば、プランジャーまたは栓は、フッ化炭素フィルムで被覆することができる。本発明の医薬製剤を含むバイアルおよび注射器とともに用いるのに適する被覆栓またはプランジャーの例は、それらの内容全体が参照によって本明細書に組み入れる、例えば、米国特許第4,997,423号、第5,908,686号、第6,286,699号、第6,645,635号および第7,226,554号に言及されている。本発明に関連して用いることができる特定の例示的被覆ゴム栓およびプランジャーは、West Pharmaceutical Services,Inc.(Lionville、PA)から入手できる、商品名「FluroTec(登録商標)」のもとに市販されている。FluroTec(登録商標)は、医薬品がゴム表面に付着することを最小限にするまたは防止するために用いられるフッ化炭素コーティングの例である。
本発明のある特定の実施形態によれば、医薬製剤は、フッ化炭素被覆プランジャーを含む低タングステン注射器内に含めることができる。
医薬製剤は、注射(例えば、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内等)もしくは経皮、粘膜、鼻腔内、肺投与などの非経口経路または経口投与により患者に投与することができる。本
発明の医薬製剤を皮下に送達するために多くの再使用可能ペンまたは自動注入送達装置を用いることができる。例は、AUTOPEN(商標)(Owen Mumford,Inc.、Woodstock、UK)、DISETRONIC(商標)ペン(Distronic Medical Systems、Bergdorf、Switzerland)、HUMALOG MIX75/25(商標)ペン、HUMALOG(商標)ペン、HUMALIN70/30(商標)ペン(Eli Lilly and Co.、Indianapolis、IN)、NOVOPEN(商標)I、IIおよびIII(Novo Nordisk、Copenhagen、Denmark)、NOVOPEN JUNIOR(商標)(Novo Nordisk、Copenhagen、Denmark)、BD(商標)ペン(Becton Dickinson、Franklin Lakes、NJ),OPTIPEN(商標)、OPTIPEN PRO(商標)、OPTIPEN
STARLET(商標)ならびにOPTICLIK(商標)(sanofi−asventis、Frankfurt、Germany)を含むが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物の皮下送達に用途を有する使い捨てペンまたは自動注入送達装置の例は、SOLOSTAR(商標)ペン(sanofi−asventis)、FLEXPEN(商標)(Novo Nordisk)ならびにKWIKPEN(商標)(Eli Lilly)、the SURECLICK(商標)自動注入器(Amgen、Thousand Oaks、CA)、the PENLET(商標)(Haselmeier、Stuttgart、Germany)、the EPIPEN(Dey、L.P.)およびHUMIRA(商標)ペン(Abbot Labs、Abbot Park、IL)を含むが、これらに限定されない。
発明の医薬製剤を皮下に送達するために多くの再使用可能ペンまたは自動注入送達装置を用いることができる。例は、AUTOPEN(商標)(Owen Mumford,Inc.、Woodstock、UK)、DISETRONIC(商標)ペン(Distronic Medical Systems、Bergdorf、Switzerland)、HUMALOG MIX75/25(商標)ペン、HUMALOG(商標)ペン、HUMALIN70/30(商標)ペン(Eli Lilly and Co.、Indianapolis、IN)、NOVOPEN(商標)I、IIおよびIII(Novo Nordisk、Copenhagen、Denmark)、NOVOPEN JUNIOR(商標)(Novo Nordisk、Copenhagen、Denmark)、BD(商標)ペン(Becton Dickinson、Franklin Lakes、NJ),OPTIPEN(商標)、OPTIPEN PRO(商標)、OPTIPEN
STARLET(商標)ならびにOPTICLIK(商標)(sanofi−asventis、Frankfurt、Germany)を含むが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物の皮下送達に用途を有する使い捨てペンまたは自動注入送達装置の例は、SOLOSTAR(商標)ペン(sanofi−asventis)、FLEXPEN(商標)(Novo Nordisk)ならびにKWIKPEN(商標)(Eli Lilly)、the SURECLICK(商標)自動注入器(Amgen、Thousand Oaks、CA)、the PENLET(商標)(Haselmeier、Stuttgart、Germany)、the EPIPEN(Dey、L.P.)およびHUMIRA(商標)ペン(Abbot Labs、Abbot Park、IL)を含むが、これらに限定されない。
本発明の医薬製剤を送達するための微量注入器の使用も本明細書で企図される。本明細書で用いられる「微量注入器」という用語は、大量(例えば、最大約2.5mLまたはそれ以上)の治療用製剤を長時間(例えば、約10、15、20、25、30またはそれ以上の分時)にわたり徐々に投与するために設計された皮下送達用具を意味する。例えば、US6,629,949;US6,659,983;およびMeehanら、J. Controlled Release、46巻、107〜116頁(1996年)を参照のこと。微量注入器は、高濃度(例えば、約100、125、150、175、200またはそれ以上のmg/mL)または粘稠溶液に含まれる大用量の治療用タンパク質の送達にとりわけ有用である。
一実施形態では、製剤が生理学的に許容される溶液を含むIVバッグ中で希釈されるように、医薬製剤をIV点滴により投与する。一実施形態では、単一用量の医薬品が100mL、250mL(または静注点滴送達に適する他の同様な量)の生理的緩衝液(例えば、0.9%食塩水)中に希釈されるように、医薬組成物は、静脈内注入バッグ入りの配合滅菌製剤である。いくつかの実施形態では、注入バッグは、ポリ塩化ビニル製である(例えば、VIAFLEX、Baxter、Deerfield、Illinois)。いくつかの実施形態では、注入バッグは、ポリオレフィン製である(EXCEL IV Bags、Braun Medical Inc.、Bethlehem、Pennsylvania)。
ある特定の実施形態では、10mg/ml〜120mg/mlの抗Ang−2抗体を含む液体製剤をプレフィルド型注射器に含め、おおよそ最大100μLの容量で硝子体内投与する。ある特定の実施形態では、10mg/ml〜120mg/mlの抗Ang−2抗体および10mg/ml〜100mg/mlのアフリベルセプトを含む液体製剤をプレフィルド型注射器に含め、おおよそ最大100μLの容量で硝子体内投与する。ある特定の実施形態では、10mg/ml〜120mg/mlの抗Ang−2抗体および10mg/ml〜100mg/mlのアフリベルセプトを含む液体製剤をプレフィルド型注射器に入れ、おおよそ最大500μLの容量で硝子体内投与する。ある特定の実施形態では、60
mg/ml〜120mg/mlの抗Ang−2抗体および40mg/mlのアフリベルセプトを含む液体製剤をプレフィルド型注射器に入れ、おおよそ最大500μLの容量で硝子体内投与する。一実施形態では、注射器は、30ゲージ薄壁針、フッ化炭素被覆ゴムプランジャーおよびゴム製針シールドを取り付けた2mL長ガラス注射器である。一実施形態では、注射器は、30ゲージ薄壁針、フッ化炭素被覆ゴムプランジャーおよびゴム製針シールドを取り付けた1mL長ガラス注射器である。
mg/ml〜120mg/mlの抗Ang−2抗体および40mg/mlのアフリベルセプトを含む液体製剤をプレフィルド型注射器に入れ、おおよそ最大500μLの容量で硝子体内投与する。一実施形態では、注射器は、30ゲージ薄壁針、フッ化炭素被覆ゴムプランジャーおよびゴム製針シールドを取り付けた2mL長ガラス注射器である。一実施形態では、注射器は、30ゲージ薄壁針、フッ化炭素被覆ゴムプランジャーおよびゴム製針シールドを取り付けた1mL長ガラス注射器である。
投与計画
本発明は、治療反応が達成される限り、約週4回、週2回、週1回、2週間ごとに1回、3週間ごとに1回、4週間ごとに1回、5週間ごとに1回、6週間ごとに1回、8週間ごとに1回、12週間ごとに1回またはより低い頻度などの投与頻度で抗Ang−2抗体を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を含む。ある特定の実施形態によれば、方法は、治療反応が達成される限り、約週4回、週2回、週1回、2週間ごとに1回、3週間ごとに1回、4週間ごとに1回、5週間ごとに1回、6週間ごとに1回、8週間ごとに1回、9週間ごとに1回、12週間ごとに1回またはより低い頻度などの投与頻度でVEGFアンタゴニストとの併用での抗Ang−2抗体を含む医薬組成物の投与を含む。
本発明は、治療反応が達成される限り、約週4回、週2回、週1回、2週間ごとに1回、3週間ごとに1回、4週間ごとに1回、5週間ごとに1回、6週間ごとに1回、8週間ごとに1回、12週間ごとに1回またはより低い頻度などの投与頻度で抗Ang−2抗体を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を含む。ある特定の実施形態によれば、方法は、治療反応が達成される限り、約週4回、週2回、週1回、2週間ごとに1回、3週間ごとに1回、4週間ごとに1回、5週間ごとに1回、6週間ごとに1回、8週間ごとに1回、9週間ごとに1回、12週間ごとに1回またはより低い頻度などの投与頻度でVEGFアンタゴニストとの併用での抗Ang−2抗体を含む医薬組成物の投与を含む。
本発明のある特定の実施形態によれば、複数回の抗Ang−2抗体を規定の時間的経過で対象に投与することができる。本発明のこの態様による方法は、複数回の抗Ang−2抗体を対象に連続して投与することを含む。本明細書で用いられる「連続して投与すること」は、毎回の抗Ang−2抗体を異なる時点に、例えば、所定の間隔(例えば、時間、日、週または月)で隔てられた異なる日に対象に投与することを意味する。本発明は、1回の初回投与の抗Ang−2抗体と、それに続く1回またはそれ以上の回数の2次投与の抗Ang−2抗体と、場合により、それに続く1回またはそれ以上の回数の3次投与の抗Ang−2抗体とを患者に連続して投与することを含む方法を含む。
本発明のある特定の実施形態によれば、複数回の抗Ang−2抗体およびVEGFアンタゴニストを含む共製剤を規定の時間的経過で対象に投与することができる。本発明のこの態様による方法は、複数回の抗Ang−2抗体およびVEGFアンタゴニストを含む共製剤を対象に連続して投与することを含む。本明細書で用いられる「連続して投与すること」は、VEGFアンタゴニストと併用する毎回の抗Ang−2抗体を異なる時点に、例えば、所定の間隔(例えば、時間、日、週または月)で隔てられた異なる日に対象に投与することを意味する。本発明は、1回の初回投与の抗Ang−2抗体およびVEGFアンタゴニストを含む共製剤と、それに続く1回またはそれ以上回数の2次投与の共製剤化抗Ang−2抗体およびVEGFアンタゴニストと、場合により、それに続く1回またはそれ以上回数の3次投与の共製剤化抗Ang−2抗体およびVEGFアンタゴニストとを患者に連続して投与することを含む方法を含む。
「初回用量」、「第2の用量」および「第3の用量」という用語は、投与の時間的順序を意味する。したがって、「初回用量」は、治療計画の開始時に投与される用量であり(「ベースライン用量」とも呼ぶ)、「第2の用量」は、初回用量の後に投与される用量であり、「第3の用量」は、第2の用量の後に投与される用量である。初回、第2および第3の用量はすべて、同じ量の抗Ang−2抗体(または抗Ang−2抗体およびVEGFアンタゴニストを含む共製剤)を含み得るが、一般的に投与の頻度に関して互いに異なり得る。ある特定の実施形態では、しかし、初回、第2および/または第3の用量に含まれる量は、処置の経過中に互いに異なる(例えば、適宜上方または下方調節)。ある特定の実施形態では、1つまたはそれ以上(例えば、1、2、3、4または5つ)の用量を「負荷用量」として治療計画の開始時に投与し、より低い頻度で投与するその後の用量(例えば、「維持用量」)を後続させる。例えば、抗Ang−2抗体(または抗Ang−2抗体およびVEGFアンタゴニストを含む共製剤)は、約6mgの負荷用量で眼疾患または障
害を有する患者に投与した後、約0.5mg〜約10mgの1つまたはそれ以上の維持用量を投与することができる。
害を有する患者に投与した後、約0.5mg〜約10mgの1つまたはそれ以上の維持用量を投与することができる。
本発明の1つの例示的実施形態では、各第2および/または第3の用量は、直近の用量の1〜14(例えば、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、またはそれ以上)週後に投与する。本明細書で用いられる「直近の用量」という語句は、一連の複数回の投与において、介在投与のない一連の投与におけるまさに次の用量の投与の前に患者に投与される抗Ang−2抗体(または抗Ang−2抗体およびVEGFアンタゴニストを含む共製剤)の投与を意味する。
本発明のこの態様による方法は、抗Ang−2抗体(または抗Ang−2抗体およびVEGFアンタゴニストを含む共製剤)のあらゆる数の第2および/または第3の用量を患者に投与することを含み得る。例えば、ある特定の実施形態では、1つのみの第2の用量を患者に投与する。別の実施形態では、2つまたはそれ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8またはそれ以上)の第2の用量を患者に投与する。同様に、ある特定の実施形態では、1つのみの第3の用量を患者に投与する。別の実施形態では、2つまたはそれ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8またはそれ以上の回数)の3次投与を患者に施す。
複数の第2の用量を含む実施形態では、各第2の用量は、他の第2の用量と同じ頻度で投与することができる。例えば、各第2の用量は、直近の投与の1〜2週後に患者に投与することができる。同様に、複数の第3の用量を含む実施形態では、各第3の投与は、他の3次投与と同じ頻度で施行することができる。例えば、各3次投与は、直近の投与の2〜4週後に患者に投与することができる。あるいは、各2次および/または3次投与を患者に施行する頻度は、治療計画の過程において変化し得る。投与の頻度はまた、臨床検査の後に個々の患者の必要に応じて医師が処置の過程において調節することができる。
本発明は、DMEまたはAMDを処置するための、VEGFアンタゴニストと併用する抗Ang−2抗体の連続投与を含む方法を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、抗Ang−2抗体の1つまたはそれ以上の用量とそれに続くVEGFアンタゴニストの1つまたはそれ以上を投与することを含む。ある特定の実施形態では、本方法は、VEGFアンタゴニストを単回投与し、それに続いて抗Ang−2抗体を1回またはそれ以上の回数投与することを含む。いくつかの実施形態では、約0.05mg〜約2mgのVEGFアンタゴニストを1回またはそれ以上の回数投与し、それに続いて約0.05mg〜約10mgの抗Ang−2抗体を1回またはそれ以上の回数投与することができる。一実施形態では、対象の体重1kg当たり約1mg〜約15mgの抗Ang−2抗体の1回またはそれ以上の回数の投与を、VEGFアンタゴニストの1つまたはそれ以上の用量を投与した後に投与して、DMEまたはAMDに随伴する1つまたはそれ以上の状態を処置、軽減、低減または改善することができる(例えば、血管新生の抑制)。いくつかの実施形態では、抗Ang−2抗体を、1つまたはそれ以上のパラメーター(例えば、網膜肥厚、視力)の改善をもたらす1つまたはそれ以上の用量で投与した後、再発を防ぐためにまたは相加活性を得るためにVEGFアンタゴニスト(例えば、アフリベルセプト)を投与する。本発明の代替実施形態は、抗Ang−2抗体と、抗Ang−2抗体と比べて類似または異なる頻度で別個の服用量で投与するVEGFアンタゴニストとの併用投与に関する。いくつかの実施形態では、VEGFアンタゴニストを、抗Ang−2抗体の前、後またはそれと同時に投与する。ある特定の実施形態では、VEGFアンタゴニストを抗Ang−2抗体と共に単一製剤として投与する。
服用量
本発明の方法により対象に投与するAng−2阻害剤(例えば、抗Ang−2抗体)の量は、一般的に治療有効量である。本明細書で用いられる「治療有効量」という語句は、(a)網膜血管漏出の減少;(b)網膜または脈絡膜血管新生面積の減少;(c)中心網膜厚の変化;(d)眼内の血管漏出の抑制の持続時間の増加;および(e)血管新生に関連する眼疾患または障害を有する対象における硝子体内注射の回数の減少のうちの1つまたはそれ以上をもたらすAng−2阻害剤の量を意味する。
本発明の方法により対象に投与するAng−2阻害剤(例えば、抗Ang−2抗体)の量は、一般的に治療有効量である。本明細書で用いられる「治療有効量」という語句は、(a)網膜血管漏出の減少;(b)網膜または脈絡膜血管新生面積の減少;(c)中心網膜厚の変化;(d)眼内の血管漏出の抑制の持続時間の増加;および(e)血管新生に関連する眼疾患または障害を有する対象における硝子体内注射の回数の減少のうちの1つまたはそれ以上をもたらすAng−2阻害剤の量を意味する。
抗Ang−2抗体の場合、治療有効量は、約0.05mg〜約100mg、約0.05mg、約0.1mg、約1.0mg、約1.5mg、約2.0mg、約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mgまたは約100mgの抗Ang−2抗体である。ある特定の実施形態では、0.5mg、1.0mg、3.0mgまたは6.0mgの抗Ang−2抗体を投与する。
個々の服用量に含まれる抗Ang−2抗体の量は、1キログラムの患者の体重当たりの抗体のミリグラム(すなわち、mg/kg)により表すことができる。例えば、抗Ang−2抗体は、対象の体重1kg当たり約0.0001〜約100mgの用量で患者に投与することができる。
ある特定の実施形態では、0.5mg、1.0mg、3.0mgまたは6.0mgの抗Ang−2抗体を0.05mg〜約10mgのVEGFアンタゴニストと併用して投与することができる。
以下の実施例は、本発明の方法および組成物をどのようにして製造し、使用するかの完全な開示および記述を当業者に提供するために示すものであり、発明者がその発明と見なすものの範囲を限定するものではない。用いられる数(例えば、量、温度等)に関する精度を保証するための努力がなされたが、実験誤差および偏差は、明細を明らかにすべきである。特に示さない限り、部は、重量部であり、分子量は、平均分子量であり、温度は、セ氏温度であり、圧力は、大気圧またはほぼ大気圧である。
マウスにおける発達段階の網膜血管新生に対するアフリベルセプト(VEGFトラップ)および抗Ang−2抗体を用いるVEGFおよびAng2の複合阻害の効果
はじめに: VEGFは、正常および病的血管新生における血管新生の重要なモジュレーターである。しかし、他の増殖因子も血管新生に関与し、抗VEGF療法に対する血管の抵抗性を媒介することができる。アンジオポエチン2(Ang2)は、様々な状況における血管の成長および退縮に状況依存的に関与することが示された。本試験では、本発明者らは、正常網膜血管発達(retinal vascular development)(RVD)モデルにおける血管成長および退縮に対するアフリベルセプト単独および抗Ang−2抗体によるAng阻害と組み合わせてアフリベルセプトを用いたVEGF阻害の効果を試験した。
はじめに: VEGFは、正常および病的血管新生における血管新生の重要なモジュレーターである。しかし、他の増殖因子も血管新生に関与し、抗VEGF療法に対する血管の抵抗性を媒介することができる。アンジオポエチン2(Ang2)は、様々な状況における血管の成長および退縮に状況依存的に関与することが示された。本試験では、本発明者らは、正常網膜血管発達(retinal vascular development)(RVD)モデルにおける血管成長および退縮に対するアフリベルセプト単独および抗Ang−2抗体によるAng阻害と組み合わせてアフリベルセプトを用いたVEGF阻害の効果を試験した。
ヒト抗Ang−2抗体は、米国特許出願公開番号US20110027286に記載されているように作製した。本発明および以下の実施例に用いる例示的抗Ang−2抗体は、配列番号1/2のHCVR/LCVRを有するH1H685と呼ぶヒト抗Ang−2抗体(本明細書で「mAb1」とも呼ぶ)である。
最初の実験では、抗Ang−2抗体を単独でまたはアフリベルセプトと併用して硝子体内投与した。
方法: 正常C57BI/6マウス子動物に出生後4日目(P4)からP6までアフリベルセプトおよび抗Ang−2抗体を個別にまたは併用して処置した。子動物にP4に5μgの対照タンパク質(hFc)、5μgのmAb1(抗Ang−2抗体)または1.25μgのアフリベルセプトを単剤またはアフリベルセプトおよびmAb1の両方の混合物としてIVT注射した。子動物をP6に人道的に安楽死させ、眼を摘出し、4%パラホルムアルデヒドで固定した。網膜を切断し、FITC標識GSレクチンI(血管内皮細胞用)で染色した。
結果: RVDに対するAng2および/またはVEGF阻害の効果を評価するためのmAb1による処置の出発点としてP4を選択した。mAb1またはアフリベルセプトの投与により、hFc投与対照と比較して表在網膜血管系の増生が減少した。具体的には、mAb1およびアフリベルセプトは、hFc対照と比べて網膜の平均血管新生面積をそれぞれ17%および36%減少させたのに対して、mAb1およびアフリベルセプトの両方による併用処置は、血管面積を72%減少させ、これは、処置期間にわたる網膜血管の発生の完全な停止に相当していた(P4における網膜血管面積と比較して)。mAb1およびアフリベルセプトはまた、平均血管長をhFc対照と比較してそれぞれ23%および22%減少させた。mAb1およびアフリベルセプトの両方による併用処置は、総血管長の劇的な77%の減少をもたらす、有意な相乗作用を有していた。総血管長は、併用処置標本においてP4網膜と比較して25%小さかった。
第2の実験では、用いたmAb1(25mg/kg、皮下[SC])およびアフリベルセプト(25mg/kg、SC)の用量は、各薬物を単剤として用いる場合に網膜血管新生の最大の抑制を得るために必要な最小用量を超えていた。P3におけるmAb1またはアフリベルセプトの投与は、P6において測定した網膜の平均血管新生面積をhFc対照と比べてそれぞれ36%および42%有意に低下させた。さらに、網膜の平均血管新生面積は、mAb1およびアフリベルセプトの両方を投与した動物において、いずれかの薬剤を単独で処置した動物と比較して、有意に小さく、68%低く、これは、治療期間にわたる網膜血管の発生のほぼ完全な停止に相当していた。
結論: Ang2およびVEGF−Aの両方の阻害が治療期間中の網膜血管の発生のほぼ完全な停止およびP4における初期の治療状態と比較して部分的血管退縮をもたらしたように、Ang2およびVEGF−Aの複合薬理学的阻害には、Ang2またはVEGF−A阻害剤単独の投与よりも発育上の網膜血管新生に対して大きな効果があった。
ウサギ眼におけるDL−アルファ−アミノアジピン酸(DL−アルファ−AAA)誘発性網膜血管新生(RNV)に対する共製剤化mAb1およびアフリベルセプトのIVT注射の効果
グリア毒素であるDL−アルファ−AAAは、網膜ミュラ細胞および星状細胞を標的とし、血管新生および少なくとも12ヵ月持続する慢性血管漏出をもたらす(Katoら、1993年;Neuroscience、57巻、473頁)。この試験の目的は、DL−アルファ−AAAにより誘発されたRNVに対する共製剤化mAb1およびアフリベルセプトのIVT注射の効果を評価することであった。
グリア毒素であるDL−アルファ−AAAは、網膜ミュラ細胞および星状細胞を標的とし、血管新生および少なくとも12ヵ月持続する慢性血管漏出をもたらす(Katoら、1993年;Neuroscience、57巻、473頁)。この試験の目的は、DL−アルファ−AAAにより誘発されたRNVに対する共製剤化mAb1およびアフリベルセプトのIVT注射の効果を評価することであった。
方法: 雄ニュージーランドホワイト種ウサギ(体重>2kg)を、RNVを誘発するためにDL−アルファ−AAAの単回硝子体内注射により処置した。漏出は、フルオレセイン血管造影(FA)を用いて非侵襲的にモニターし、定量化した。病的血管系および比較的に不変の漏出領域を注射後13週間にわたって確立させた。疾患の確立の後に、対象を下に示すように処置のための3つの群に分けた。
群I:125μg/50μlのアフリベルセプトIVT
群II:500μg/50μlのmAb1 IVT
群III:共製剤化125μgアフリベルセプトおよび500μg mAb1/50μl、IVT
群I:125μg/50μlのアフリベルセプトIVT
群II:500μg/50μlのmAb1 IVT
群III:共製剤化125μgアフリベルセプトおよび500μg mAb1/50μl、IVT
ベースライン検査は、処置群を均衡させるために最初の処置の前に実施した。フォローアップ検査は、IVT処置後1、2、3、4、5、6、7および8週目に実施した。漏出領域は、フルオレセイン血管造影(FA)解析後にAdobe Photoshopを用いて定量化した。蛍光剤を静脈内投与して、血管漏出をモニターし、光波を用いた眼コヒーレンス断層撮影を用いて、網膜構造をモニターした。
結果: 図1に示すように、漏出は、アフリベルセプト処置対象において3週目に戻ってしまうことが示されたが、mAb1およびアフリベルセプト配合物を処置した対象では漏出面積は、8週目まで変化しなかった。アフリベルセプトおよびmAb1の併用投与は、アフリベルセプト単独の単回IVT注射と比較して抗漏出効果の持続時間を最大3倍有意に向上させ得る。
ウサギ眼におけるDL−AAA誘発性網膜新生血管漏出に対するmAb1単独の全身投与またはVEGFトラップ眼IVTとの併用処置
この試験の目的は、DL−アルファ−AAAにより誘発されたRNVに対する抗Ang2抗体およびアフリベルセプトの併用処置の効果を評価することであり、アフリベルセプトの硝子体内投与の後にmAb1の全身投与を行った。この試験の論理的根拠は、アフリベルセプトの最初のIVT注射および抗Ang2抗体の2週間に1回(q2w)の全身注射によるフォローアップによってより長期間にわたって漏出の抑制を試み、維持することであった。
この試験の目的は、DL−アルファ−AAAにより誘発されたRNVに対する抗Ang2抗体およびアフリベルセプトの併用処置の効果を評価することであり、アフリベルセプトの硝子体内投与の後にmAb1の全身投与を行った。この試験の論理的根拠は、アフリベルセプトの最初のIVT注射および抗Ang2抗体の2週間に1回(q2w)の全身注射によるフォローアップによってより長期間にわたって漏出の抑制を試み、維持することであった。
実施例2で開示したように、網膜血管新生は、DL−アルファ−AAAの単回硝子体内注射によって雄ニュージーランドホワイト種ウサギにおいて誘発された。安定な網膜血管新生および血管漏出が誘発の10週間後に確立された。疾患の確立の10週間後に、対象をバランスのとれた漏出の重症度を有する4つの群に分け、下に示すように処置を施行した。
群1:対照42μg/50μl、IVTおよび対照5mg/kg、IV、q2w
群2:対照42μg/50μl、IVTおよびmAb1(抗Ang2ab)15mg/kg、IV、q2w
群3:アフリベルセプト125μg/50μl、IVTおよび対照5mg/kg、IV、q2w
群4:アフリベルセプト125μg/50μl、IVTおよびmAb1(抗Ang2)15mg/kg、IV、q2w
群1:対照42μg/50μl、IVTおよび対照5mg/kg、IV、q2w
群2:対照42μg/50μl、IVTおよびmAb1(抗Ang2ab)15mg/kg、IV、q2w
群3:アフリベルセプト125μg/50μl、IVTおよび対照5mg/kg、IV、q2w
群4:アフリベルセプト125μg/50μl、IVTおよびmAb1(抗Ang2)15mg/kg、IV、q2w
フルオレセイン血管造影(FA);第1の処置の前のベースラインフルオレセイン血管造影(FA)および光コヒーレンス断層撮影(OCT);IV投与後1、2、3、4、6、8、10、12および14週目におけるフォローアップFAおよびOCTによる漏出面積の解析
図2に示すように、2週目においてアフリベルセプト処置眼に漏出は存在しなかった。アフリベルセプト処置単独について漏出が4週目に戻ってしまうことが示された。しかし、アフリベルセプトおよびmAb1の併用により処置した対象に10週目まで漏出が存在しなかった。併用処置対象における漏出の最初の戻りは、12週目に示された。
ウサギ眼におけるDL−アルファ−AAA誘発性RNVおよび血管漏出に対するアフリベルセプトのINT注射
この試験は、ウサギ眼におけるDL−アルファ−AAA誘発性網膜血管新生(RNV)および血管漏洩に対するIVTアフリベルセプト単剤療法の効果に関する用量設定試験である。実施例2で開示したように、DL−アルファ−AAAを用いて、ウサギ眼におけるRNVを誘発した。RNVおよび血管漏出の確立の後、対象を50μg、125μg、250μgおよび500μgの4つの用量のアフリベルセプトにより処置した。網膜血管漏出は、IVT後1、2、3、4、5、6、8、10および12週目のフォローアップ時点にFAによりモニターし、定量化した(本明細書の他所で開示したように)。
この試験は、ウサギ眼におけるDL−アルファ−AAA誘発性網膜血管新生(RNV)および血管漏洩に対するIVTアフリベルセプト単剤療法の効果に関する用量設定試験である。実施例2で開示したように、DL−アルファ−AAAを用いて、ウサギ眼におけるRNVを誘発した。RNVおよび血管漏出の確立の後、対象を50μg、125μg、250μgおよび500μgの4つの用量のアフリベルセプトにより処置した。網膜血管漏出は、IVT後1、2、3、4、5、6、8、10および12週目のフォローアップ時点にFAによりモニターし、定量化した(本明細書の他所で開示したように)。
無処置の場合、FAは、網膜NVおよび血管漏出が10〜22週目に不変のままであった。表1に処置後の漏出の再発の平均時間を示す。ここで、「最初の漏出の再発」=多少の漏出の時間であり、完全な再発でない。
500μgのアフリベルセプトは、1週間以内にNV漏出を遮断し、漏出は、処置後12週目まで再び始まらなかった。したがって、アフリベルセプト処置は、血管漏出の抑制および血管新生の部分的退縮をもたらす。血管漏出は、再発するが、抑制の期間は、用量依存的である。
抗Ang−2抗体の全身投与はマトリゲル誘発性脈絡膜血管新生(CNV)を阻害する
はじめに: Ang2は、チロシンキナーゼ受容体Tie−2のリガンドであり、発達段階の血管の血管内皮ならびに多様な生理学的および病態生化学的条件で能動成長またはリモデリングを受ける血管に広範に発現する。mAb1は、Ang−2に対するヒトモノクローナル、中和抗体である。本試験では脈絡膜血管新生(CNV)のラットモデルを用いて、CNVに対するAng−2のmAb1媒介薬理学的阻害の抑制効果を評価した。
はじめに: Ang2は、チロシンキナーゼ受容体Tie−2のリガンドであり、発達段階の血管の血管内皮ならびに多様な生理学的および病態生化学的条件で能動成長またはリモデリングを受ける血管に広範に発現する。mAb1は、Ang−2に対するヒトモノクローナル、中和抗体である。本試験では脈絡膜血管新生(CNV)のラットモデルを用いて、CNVに対するAng−2のmAb1媒介薬理学的阻害の抑制効果を評価した。
方法: CNVは、0日目にマトリゲルの網膜下注射によってSprague Dawley(SD)ラットにおいて誘発した。動物の1群(動物:N=4〜6;眼:N=8〜12)を用いてベースライン確立し、CNVの誘発の10日後に動物を色素[1,1’−ジオクタデシル−3,3,3’,3’−テトラメチルインドカルボシアニンパークロレート(Dil)]で潅流して、血管を染色した。他の動物を2つの群に分け(各群において、動物:N=5〜6;眼:N=10〜12)、10、13および16日目に、それぞれ25mg/kgのmAb1またはmAb1に対して等モル量の6.5mg/kgのhFcの皮下注射によりマスク溶液で処置した後、20日目にDilで潅流して、血管を染色した。以下の式を用いて網膜下病変およびCNV血管体積を病変全体を通しての50μm切片から定量化した。
病変体積、血管体積および血管密度の3群間比較のために2つの同じ実験の結果を併合した。対照と対比したmAb1を処置した群間の病変体積、血管体積および血管密度の差を比較するために両側Studentのt検定を用いた。ラット血清中の機能し得るmAb1の濃度および抗mAb1抗体のレベルは、直接酵素結合イムノソルベントアッセイ(ELISA)を用いて測定した。
結果: SDラットへのmAb1(25mg/kg)の全身投与により、hFc投与対照と比較して総病変体積および血管体積の抑制がもたらされた(図3)。対照処置群では、10日目におけるベースラインと比べて、網膜下病変体積、新生血管体積および新生血管密度が20日目までにそれぞれ28.2%、62.5%および28.6%増加した。mAb1処置群は、血管密度は、hFc処置群と比較して変化していなかったが、総病変体積の26.5%の減少および血管体積の26.9%の減少を示した(図3)。hFc処置群と比較して、mAb1処置群は、総病変体積の統計的に有意な減少(Studentのt検定、p=0.0034)、および新生血管体積の減少の傾向(26.9%)を示したが、この傾向は、統計的有意性を達成せず(Studentのt検定、p=0.1658)、これは、群内変動に起因していた。ラット血清試料中の機能し得るmAb1および抗mAb1抗体の生物分析的分析で、mAb1処置動物における機能し得るmAb1の測定可能濃度が示され、終了日(20日目)に504±107μg/mLのレベルであった(表2)。個々の抗mAb1応答は、陰性であった。
結論: mAb1、すなわちAng2に対する中和ヒトモノクローナル抗体の効果をSDラットにおけるマトリゲル誘発性CNVについて評価した。結果は、mAb1の全身(皮下)処置がラットにおけるマトリゲル誘発性CNVを有意に阻害し得ることを示すものである。したがって、この実施例は、血管性眼疾患を処置するための全身単剤療法としてのAng−2阻害剤(mAb1など)の使用に対する付加的な裏付けを与えるものである。
抗Ang−2抗体を含む製剤
製剤開発活動は、タンパク質の安定性を向上させる賦形剤を特定するための抗Ang−2抗体の液体製剤中の緩衝剤、有機共溶媒および熱安定剤のスクリーニングを含んでいた。最大のタンパク質の安定性を得るための最適pHを決定するために緩衝条件も検討した。これらの試験から得られた結果を用いて、臨床での使用に適する安定な液体製剤を開発した。抗Ang−2抗体は、配列番号1/2のHCVR/LCVRを有するヒト抗Ang−2抗体であり、米国特許出願公開US20110027286においてH1H685と称されている(本明細書で「mAb1」とも呼ぶ)。
製剤開発活動は、タンパク質の安定性を向上させる賦形剤を特定するための抗Ang−2抗体の液体製剤中の緩衝剤、有機共溶媒および熱安定剤のスクリーニングを含んでいた。最大のタンパク質の安定性を得るための最適pHを決定するために緩衝条件も検討した。これらの試験から得られた結果を用いて、臨床での使用に適する安定な液体製剤を開発した。抗Ang−2抗体は、配列番号1/2のHCVR/LCVRを有するヒト抗Ang−2抗体であり、米国特許出願公開US20110027286においてH1H685と称されている(本明細書で「mAb1」とも呼ぶ)。
抗Ang−2抗体は、以下の4種の濃度で製剤化した。
(i)10mg/mL±1.5mg/mL
(ii)20mg/mL±3.0mg/mL
(iii)60mg/mL±9.0mg/mL
(iv)120mg/mL±18.0mg/mL
(i)10mg/mL±1.5mg/mL
(ii)20mg/mL±3.0mg/mL
(iii)60mg/mL±9.0mg/mL
(iv)120mg/mL±18.0mg/mL
様々な実施形態では、抗Ang−2抗体を水中10±1.5mMリン酸ナトリウム(pH6.2±0.3)、0.03%0.0045%ポリソルベート20、40mM±6.0mM塩化ナトリウムおよび5%±0.75%スクロースで製剤化する。
製剤化原体および医薬品の安定性は、以下のアッセイを用いて評価した。
外観検査による色および外観;pH;405nmにおける光学濃度の増加により測定される濁度;マクロフローイメージング(MFI)によるサブビジブル微粒子解析;RP−HPLCによるタンパク質濃度;サイズ排除超高速液体クロマトグラフィー(SE−UPLC)による精製;還元および非還元SDS−PAGE;陽イオン交換UPLCによる荷電変異体分析;バイオアッセイによる効力。さらなる詳細は、実施例8で述べる。
10mg/mLのmAb1および120mg/mLのmAb1 FDSの研究ロットの貯蔵、加速(貯蔵条件を上回る温度)およびストレス(撹拌ならびに凍結および解凍)安定性を測定するために安定性試験を開始した。これらの条件は、臨床DPを製造するために用いるFDSのタンパク質濃度の限界を定めるために選択した。加速およびストレス条件下のFDSの研究ロットの評価は、FDSがDPの製造中に遭遇し得るストレスを超えるように設計され、mAb1 FDSの分解経路を解明するための様々なテストにFDSをかけることによって実施した。FDSは、5mLポリカーボネートバイアルに満たした。
原体の研究安定性は、以下の表3および4に示すように試験した。
安定性試験の結果を以下の表5〜14に要約する。
mAb1医薬品の研究安定性試験を表15および16に示すように実施した。
医薬品の安定性試験の結果を以下の表17〜22に要約する。
安定性試験の結果は、以下のことを示すものであった。
製剤化原体(FDS)10mg/mL mAb1は、≦−20℃で少なくとも12ヵ月間貯蔵する場合、安定である。
FDS 120mg/mL mAb1は、≦−20℃で少なくとも12ヵ月間貯蔵する場合、安定である。
FDS 10mg/mL mAb1は、5℃で56日間のインキュベーションの後に物
理的かつ化学的に安定であり、5℃で56日間または25℃/60%相対湿度(RH)でおよび40℃/75%RHで28日間インキュベートした場合、効力を維持していた。
理的かつ化学的に安定であり、5℃で56日間または25℃/60%相対湿度(RH)でおよび40℃/75%RHで28日間インキュベートした場合、効力を維持していた。
FDS 120mg/mL mAb1は、5℃で56日間のインキュベーションの後に物理的かつ化学的に安定であり、5℃で56日間または25℃/60%相対湿度(RH)でおよび40℃/75%RHで28日間インキュベートした場合、効力を維持していた。
10mg/mL mAb1 FDSは、120分間撹拌(室温でボルテックス)した場合または8凍結/解凍サイクル(−30℃で凍結し、室温で解凍する)にかけた場合、物理的かつ化学的に安定であった。モニターした属性のいずれについても物理的または化学的安定性の感知できる変化は、検出されなかった。10mg/mL mAb1 FDSを120分間撹拌(室温でボルテックス)した場合または8凍結/解凍サイクル(−30℃で凍結し、室温で解凍する)にかけた場合、mAb1は、効力を維持していた。
120mg/mL mAb1 FDSは、120分間撹拌(室温でボルテックス)した場合または8凍結/解凍サイクル(−30℃で凍結し、室温で解凍する)にかけた場合、物理的かつ化学的に安定であった。モニターした属性のいずれについても物理的または化学的安定性の感知できる変化は、検出されなかった。120mg/mL mAb1 FDSを120分間撹拌(室温でボルテックス)した場合または8凍結/解凍サイクル(−30℃で凍結し、室温で解凍する)にかけた場合、mAb1は、効力を維持していた。
医薬品(DP)10mg/mL mAb1は、2〜8℃で少なくとも9ヵ月間貯蔵する場合、安定である。
DP120mg/mL mAb1は、2〜8℃で少なくとも9ヵ月間貯蔵する場合、安定である。
抗Ang−2抗体およびVEGFアンタゴニストを含む共製剤
共製剤開発活動は、タンパク質の安定性を向上させる賦形剤を特定するためのVEGFアンタゴニストおよび抗Ang−2抗体の液体製剤中の緩衝剤、有機共溶媒および熱安定剤のスクリーニングを含んでいた。最大のタンパク質の安定性を得るための最適pHを決定するために緩衝条件も検討した。これらの試験から得られた結果を用いて、臨床での使用に適する安定な液体共製剤を開発した。VEGFアンタゴニストは、配列番号11のアミノ酸27〜457からなる2つのポリペプチドの二量体からなる(本明細書でアフリベルセプトとも呼ぶ)。抗Ang−2抗体は、配列番号1/2のHCVR/LCVRを有するヒト抗Ang−2抗体であり、米国特許出願公開US20110027286においてH1H685と称されている(本明細書で「mAb1」とも呼ぶ)。VEGFアンタゴニストを以下の4種の濃度の抗Ang−2抗体と共製剤化した。
(i)40mg/mL±6.0mg/mLアフリベルセプトと10mg/mL±1.5mg/mL mAb1
(ii)40mg/mL±6.0mg/mLアフリベルセプトと20mg/mL±3.0mg/mL mAb1
(iii)40mg/mL±6.0mg/mLアフリベルセプトと60mg/mL±9.0mg/mL mAb1、および
(iv)40mg/mL±6.0mg/mLアフリベルセプトと120mg/mL±18.0mg/mL mAb1
共製剤開発活動は、タンパク質の安定性を向上させる賦形剤を特定するためのVEGFアンタゴニストおよび抗Ang−2抗体の液体製剤中の緩衝剤、有機共溶媒および熱安定剤のスクリーニングを含んでいた。最大のタンパク質の安定性を得るための最適pHを決定するために緩衝条件も検討した。これらの試験から得られた結果を用いて、臨床での使用に適する安定な液体共製剤を開発した。VEGFアンタゴニストは、配列番号11のアミノ酸27〜457からなる2つのポリペプチドの二量体からなる(本明細書でアフリベルセプトとも呼ぶ)。抗Ang−2抗体は、配列番号1/2のHCVR/LCVRを有するヒト抗Ang−2抗体であり、米国特許出願公開US20110027286においてH1H685と称されている(本明細書で「mAb1」とも呼ぶ)。VEGFアンタゴニストを以下の4種の濃度の抗Ang−2抗体と共製剤化した。
(i)40mg/mL±6.0mg/mLアフリベルセプトと10mg/mL±1.5mg/mL mAb1
(ii)40mg/mL±6.0mg/mLアフリベルセプトと20mg/mL±3.0mg/mL mAb1
(iii)40mg/mL±6.0mg/mLアフリベルセプトと60mg/mL±9.0mg/mL mAb1、および
(iv)40mg/mL±6.0mg/mLアフリベルセプトと120mg/mL±18.0mg/mL mAb1
様々な実施形態では、抗Ang−2抗体およびVEGFアンタゴニストを水中10±1.5mMリン酸ナトリウム(pH6.2±0.3)、0.03%0.0045%ポリソル
ベート20、40mM±6.0mM塩化ナトリウムおよび5%±0.75%スクロースで製剤化する。
ベート20、40mM±6.0mM塩化ナトリウムおよび5%±0.75%スクロースで製剤化する。
製剤化原体および医薬品の安定性は、本明細書の実施例8で述べるアッセイを用いて評価した。電荷変異体分析は、製剤化原体および医薬品について画像化キャピラリー等電点電気泳動を用いて行った。
10mg/L:40mg/mLおよび120mg/mL:40mg/mL(mAb1:アフリベルセプト)FDSの研究ロットの貯蔵、加速(貯蔵条件を上回る温度)およびストレス(撹拌ならびに凍結および解凍)安定性を測定するために安定性試験を開始した。これらの条件は、臨床DPを製造するために用いるFDSのタンパク質濃度の限界を定めるために選択した。加速およびストレス条件下のFDSの研究ロットの評価は、FDSがDPの製造中に遭遇し得るストレスを超えるように設計され、mAb1:アフリベルセプトFDSの分解経路を解明するための様々なテストにFDSをかけることによって実施した。FDSは、5mLポリカーボネートバイアルに満たした。
共製剤化原体の研究安定性は、以下の表23および24に示すように試験した。
共製剤化原体の安定性試験の結果を以下の表25〜34に要約する。
共製剤化医薬品の安定性を以下の表35および36に示すように試験した。
共製剤化医薬品の安定性の結果を以下の表37〜42に要約する。
安定性試験の結果は、以下のことを示すものであった。
製剤化原体(FDS)10:40mg/mL mAb1:アフリベルセプトは、≦−20℃で少なくとも12ヵ月間貯蔵する場合、安定である。
FDS120:40mg/mL mAb1:アフリベルセプトは、≦−20℃で少なくとも12ヵ月間貯蔵する場合、安定である。
10mg/mL:40mg/mL mAb1:アフリベルセプトFDSは、5℃で56日間のインキュベーションまたは25℃/60%相対湿度(RH)で28日間のインキュベーションの後に物理的かつ化学的に安定であった。モニターした属性のいずれについても物理的または化学的安定性の感知できる変化は、検出されなかった。mAb1およびアフリベルセプトは両方とも、10mg/mL:40mg/mL FDSを5℃で56日間または25℃/60%RHで28日間インキュベートした場合、効力を維持していた。
120mg/mL:40mg/mL mAb1:アフリベルセプトFDSは、5℃で56日間のインキュベーションの後に物理的かつ化学的に安定であった。モニターした属性のいずれについても物理的または化学的安定性の感知できる変化は、検出されなかった。120mg/mL:40mg/mL FDSは、25℃/60%RHで28日間のインキュベーションの後に物理的に安定していた。他のモニターした属性のいずれについても物理的または化学的安定性の感知できる変化は、検出されなかった。mAb1およびアフリベルセプトは両方とも、120mg/mL:40mg/mL FDSを5℃で56日間または25℃/60%RHで28日間インキュベートした場合、効力を維持していた。
10mg/mL:40mg/mL mAb1:アフリベルセプトFDSは、120分間撹拌(室温でボルテックス)した場合または8凍結/解凍サイクル(−30℃で凍結し、室温で解凍する)にかけた場合、物理的かつ化学的に安定であった。モニターした属性のいずれについても物理的または化学的安定性の感知できる変化は、検出されなかった。10mg/mL:40mg/mL FDSを120分間撹拌(室温でボルテックス)した場合または8凍結/解凍サイクル(−30℃で凍結し、室温で解凍する)にかけた場合、mAb1およびアフリベルセプトは、効力を維持していた。
10mg/mL:40mg/mL mAb1:アフリベルセプトFDSは、60分間撹拌(室温でボルテックス)した場合または8凍結/解凍サイクル(−30℃で凍結し、室温で解凍する)にかけた場合、物理的かつ化学的に安定であった。モニターした属性のいずれについても物理的または化学的安定性の感知できる変化は、検出されなかった。FDSを120分間撹拌(室温でボルテックス)した場合に高分子量種(SE−UPLC)の0.9%の増加が認められたが、他のモニターした属性のいずれについても感知できる変化は、検出されなかった。120分のボルテックス撹拌は、極度のストレスであり、撹拌は、製造工程中に120mg/mL:40mg/mL mAb1:アフリベルセプトFDSについて最小限にするものとする。10mg/mL:40mg/mL FDSを120分間撹拌(室温でボルテックス)した場合または8凍結/解凍サイクル(−30℃で凍結し、室温で解凍する)にかけた場合、mAb1およびアフリベルセプトは、効力を維持していた。
製剤(DP)10:40mg/mL mAb1:アフリベルセプトは、2〜8℃で少なくとも9ヵ月間貯蔵する場合、安定である。
DP 120:40mg/mL mAb1:アフリベルセプトは、2〜8℃で少なくとも9ヵ月間貯蔵する場合、安定である。
製剤の安定性を評価するために用いた方法
mAb1およびmAb1:アフリベルセプトFDSならびにDPの研究安定性は、以下
のアッセイを用いて評価した:外観検査による色および外観;pH;405nmにおける光学濃度(OD)の増加により測定される濁度;マクロフローイメージング(MFI)によるサブビジブル微粒子解析;逆相高速液体クロマトグラフィー(RP−HPLC)によるタンパク質濃度。
mAb1およびmAb1:アフリベルセプトFDSならびにDPの研究安定性は、以下
のアッセイを用いて評価した:外観検査による色および外観;pH;405nmにおける光学濃度(OD)の増加により測定される濁度;マクロフローイメージング(MFI)によるサブビジブル微粒子解析;逆相高速液体クロマトグラフィー(RP−HPLC)によるタンパク質濃度。
純度は、以下のアッセイにより評価した:サイズ排除超高速液体クロマトグラフィー(SE−UPLC);還元および非還元ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS−PAGE)。
荷電変異体分析は、以下のアッセイにより評価した:mAb1 FDSおよびDPについて陽イオン交換UPLC;mAb1およびmAb1:アフリベルセプトFDSならびにDPについて画像化キャピラリー等電点電気泳動(iCIEF)。
効力は、mAb1製剤中のmAb1について;ならびにmAb1:アフリベルセプト製剤中のmAb1およびアフリベルセプトの両方についてバイオアッセイにより評価した。各試料の相対効力は、バイオアッセイにより測定し、(IC50参照試料/IC50試料)*100%と定義する。貯蔵安定性試料の測定される効力は、参照基準の測定される効力の50〜150%以内でなければならない。
製剤の物理的安定性は、色、外観、pH、濁度およびタンパク質濃度を対象とする。溶液中の可視微粒子の存在は、外観検査により検出することができる。溶液が透明からわずかに乳光を発し、可視微粒子が本質的に存在せず、無色から浅黄色である場合、溶液は、外観検査に合格である。405nmにおけるODの増加により測定される、濁度も溶液中の微粒子を検出するために用いることができる。405nmにおけるODの増加は、微粒子の存在、乳光の増加または被験物質の変色を示し得る。MFIは、サイズが≧2μmであるサブビジブル微粒子を測定するために用いられる。タンパク質濃度は、RP−HPLCアッセイにより測定し、出発物質に対するタンパク質回収百分率として報告する。RP−HPLCアッセイでは、逆相カラムからの溶離後に単一mAb1ピークが単一アフリベルセプトピークから分離される。mAb1濃度は、mAb1ピーク面積をmAb1標準を用いて作製した検量線と比較することによって決定する。回収百分率は、それぞれ出発mAb1またはアフリベルセプト濃度に対する測定mAb1またはアフリベルセプト濃度に基づいて計算する。
化学的安定性は、タンパク質の共有結合性変形態様(例えば、共有結合性凝集体、開裂生成物または電荷変異体)および非共有結合性変形態様(例えば、非共有結合性凝集体)の形成に適用される。高および低分子量分解生成物は、SE−UPLCおよびSDS−PAGE法を用いて天然分子量生成物から分けることができる。SE−UPLC法における分解mAb1の百分率は、すべての非天然ピークの面積とすべてのmAb1ピークの総面積との比から計算する。非還元および還元SDS−PAGEによるmAb1の純度は、主バンド強度とすべてのバンドの総強度との比から計算する。mAb1の電荷変異体は、iCIEFおよびCEX−UPLCを用いて分離する。これらの方法では、主ピークのplより低いplにフォーカスされるピークを「酸性」ピークと分類するのに対して、主ピークのplより高いplにフォーカスされるピークを「塩基性」ピークと分類する。
mAb1およびアフリベルセプト天然種は、互いから十分に分離することができないため、mAb1:アフリベルセプト製剤は、SE−UPLCにより総分子量純度(天然mAb1+天然アフリベルセプト)を用いて特徴付ける(すなわち、mAb1およびアフリベルセプトの分子量純度は、個別に測定されない)。同様に、mAb1 HMW種は、アフリベルセプトHMW種から分離することができず、mAb1 LMW種は、アフリベルセプトLMW種から分離することができないため、mAb1:アフリベルセプト製剤は、総
HMW種(mAb1 HMW+アフリベルセプトHMW)および総LMW種(mAb1 LMW+アフリベルセプトLMW)を用いて特徴付けるものとする。
HMW種(mAb1 HMW+アフリベルセプトHMW)および総LMW種(mAb1 LMW+アフリベルセプトLMW)を用いて特徴付けるものとする。
SE−UPLC法を用いて測定されるmAb1:アフリベルセプト中の総HMW種または総LMW種の百分率は、それぞれ総HMW種または総LMW種の面積とすべてのmAb1:アフリベルセプトピークの総面積との比から計算する。非還元および還元SDS−PAGEによる純度は、(アフリベルセプト主バンド+mAb1主バンド)強度とすべてのバンドの総強度との比から計算する。アフリベルセプトは、高レベルのシアル酸を含む高度グリコシル化タンパク質である。アフリベルセプト上の複雑な電荷分布の結果として、CEX−UPLC法は、すべての電荷変異体を分けるするのに十分な分解能を有しておらず、したがって、mAb1:アフリベルセプト試料の電荷変異体プロファイルの変化をアッセイするのに用いなかった。mAb1:アフリベルセプト内の共製剤化されるmAb1およびアフリベルセプトの電荷変異体は、iCIEFのみを用いて分離した。
mAb1については、主ピークのplより低いplにフォーカスされるピークを「酸性」ピークと分類するのに対して、主ピークのplより高いplにフォーカスされるピークを「塩基性」ピークと分類する。アフリベルセプトについては、ピーク3〜8は、主要ピークであり、「主」と分類する。ピーク3のplより低いplにフォーカスされるピークを「酸性」ピークと分類するのに対して、ピーク8のplより高いplにフォーカスされるピークを「塩基性」ピークと分類する。
mAb1、mAb1:アフリベルセプトおよびアフリベルセプト製剤の貯蔵安定性の比較
10mg/mL mAb1、120mg/mL mAb1および40mg/mLアフリベルセプトの研究製剤の貯蔵安定性を評価する試験のSE−UPLC結果をmAb1:アフリベルセプト(10mg/mL:40mg/mL)および(120mg/mL:40mg/mL)共製剤の結果と比較した。この評価は、mAb1およびアフリベルセプトを共製剤化することが、mAb1およびアフリベルセプトの個別製剤化溶液(単一製剤)と比較した場合に形成された高分子量種の相対量の差をもたらしたかどうかを判定するために行った。共製剤と同等の条件下でインキュベートした、単一製剤のSE−UPLC結果を用いて、同じ濃度の各タンパク質を含む共製剤のHMW種%の理論的増加を計算した。HMWの理論的増加を、実際の共製剤化医薬品を5℃でインキュベートした場合に認められたHMWの増加と比較した。これらの試験に用いたDSロットは、臨床使用のために製造されたDSを代表するものである。
10mg/mL mAb1、120mg/mL mAb1および40mg/mLアフリベルセプトの研究製剤の貯蔵安定性を評価する試験のSE−UPLC結果をmAb1:アフリベルセプト(10mg/mL:40mg/mL)および(120mg/mL:40mg/mL)共製剤の結果と比較した。この評価は、mAb1およびアフリベルセプトを共製剤化することが、mAb1およびアフリベルセプトの個別製剤化溶液(単一製剤)と比較した場合に形成された高分子量種の相対量の差をもたらしたかどうかを判定するために行った。共製剤と同等の条件下でインキュベートした、単一製剤のSE−UPLC結果を用いて、同じ濃度の各タンパク質を含む共製剤のHMW種%の理論的増加を計算した。HMWの理論的増加を、実際の共製剤化医薬品を5℃でインキュベートした場合に認められたHMWの増加と比較した。これらの試験に用いたDSロットは、臨床使用のために製造されたDSを代表するものである。
10mg/mL mAb1単独、40mg/mLアフリベルセプト単独およびmAb1:アフリベルセプト(10mg/mL:40mg/mL)共製剤を含む5℃で貯蔵した製剤についてのSE−UPLC結果の要約は、次の通りである:5℃で9ヵ月の貯蔵の後、10mg/mL mAb1製剤中のHMW含量は、増加しなかった。同じ評価期間にわたって、40mg/mLアフリベルセプト製剤中のHMW%は、0.4%増加した。10mg/mL mAb1および40mg/mLアフリベルセプト製剤についての結果に基づいて、mAb1:アフリベルセプト(10mg/mL:40mg/mL)共製剤において9ヵ月の評価期間にわたって0.4%のHMW種の増加が起こることが予測された。総HMW種の0.4%の増加が9ヵ月の評価期間中にmAb1:アフリベルセプト(10mg/mL:40mg/mL)DPについて認められた。HMW%の計算された増加と観測された増加との一致は、5℃で9ヵ月間にわたるmAb1:アフリベルセプト(10mg/mL:40mg/mL)DPとしてのmAb1およびアフリベルセプトの貯蔵が、個別に製剤化された医薬品について認められた増加と比べて、HMW型の生成の増加をもたらすものではなかったことを示唆するものである。
120mg/mL mAb1単独、40mg/mLアフリベルセプト単独およびmAb1:アフリベルセプト(120mg/mL:40mg/mL)共製剤を含む5℃で貯蔵した製剤についてのSE−UPLC結果の要約は、次の通りである:5℃で9ヵ月の貯蔵の後、120mg/mL mAb1製剤および40mg/mLアフリベルセプト製剤中のHMW含量は、それぞれ0.5%および0.4%増加した。120mg/mL mAb1および40mg/mLアフリベルセプト製剤についての結果に基づいて、mAb1:アフリベルセプト(120mg/mL:40mg/mL)共製剤において9ヵ月のインキュベーション期間にわたって0.9%のHMW種の増加が起こることが予測された。この理論的結果は、5℃での9ヵ月の貯蔵中にmAb1:アフリベルセプト(120mg/mL:40mg/mL)DPについて認められた総HMW種の1.0%の増加と同等であった。HMW%の計算上の増加と実際の増加とがほぼ一致したことは、5℃で9ヵ月間にわたるmAb1:アフリベルセプト(120mg/mL:40mg/mL)DPとしてのmAb1およびアフリベルセプトの貯蔵が、個別に製剤化された医薬品について認められた増加と比べて、HMW型の生成の増加をもたらすものではなかったことを示唆するものである。
新生血管を伴うAMDまたはDMEを有する患者におけるアフリベルセプトと併用して硝子体内(IVT)投与するmAb1の臨床試験
この試験は、新生血管を伴うAMDまたはDMEを有する患者における単独またはアフリベルセプトと併用するmAb1のIVT投与の安全性、忍容性および有効性を評価するためにデザインされた第I相オープンラベル用量漸増臨床試験である。
この試験は、新生血管を伴うAMDまたはDMEを有する患者における単独またはアフリベルセプトと併用するmAb1のIVT投与の安全性、忍容性および有効性を評価するためにデザインされた第I相オープンラベル用量漸増臨床試験である。
本試験の主要な目的は、新生血管を伴うAMDを有する患者における、ならびに別個にDMEを有する患者における、IVT mAb1およびアフリベルセプト、ならびにIVT mAb1の安全性ならびに忍容性を検討することである。
本試験の副次的目的は、(i)mAb1およびアフリベルセプトのIVT注射後のmAb1およびアフリベルセプトの全身薬物動態(PK)を特徴付けること;ならびに(ii)IVT注射後の抗mAb1および抗アフリベルセプト抗体の存在を特徴付けることである。
主要エンドポイントは、IVT mAbt単独またはIVT共製剤化mAb1およびアフリベルセプトにより処置した患者における24週目までの眼および全身性の処置下で発現した有害事象(TEAEs)の発生頻度および重症度である。
副次的エンドポイントは、薬物動態;および(ii)共製剤のIVT注射後の抗薬物抗体(ADA)の発生である。
探索的エンドポイントは、(1)BCVAのベースラインからの変化;(2)12週目および24週目における中心網膜厚のベースラインからの変化(OCT)により測定);ならびに(3)12週目から20週目までのPRNアフリベルセプト注射の回数である。
AMD患者のみについて:(i)12週目および24週目におけるCNV面積のベースラインからの変化(FAにより測定);(ii)12週目および24週目における総病変面積のベースラインからの変化(FAにより測定);(iii)12週目および24週目における漏出の面積のベースラインからの変化(FAにより測定)
DME患者のみについて:12週目および24週目におけるDRSS(FPにより測定)のベースラインからの変化
試験デザインの論理的根拠
抗VEGF療法(例えば、アフリベルセプト)は、新生血管を伴うAMDおよびDMEの標準治療処置である。新生血管性眼疾患におけるVEGFおよびアンンジオポエチン2(Ang−2)経路の両方を標的とすることは、抗VEGF療法のみによる処置と比べてさらなる有効性をもたらす可能性があり、より長い処置間隔をもたらす作用のより長い持続時間をもたらす可能性もある。ウサギにおけるDL−AAAにより誘発された網膜血管新生および慢性血管漏出の前臨床モデルにおいて、静脈内(IV)mAb1(15mg/kg)とIVTアフリベルセプト(125μg/50μl)による処置は、アフリベルセプト単独による3週目までのみと比較して、8週目までの血管漏出の抑制をもたらした(実施例2における詳細参照)。
抗VEGF療法(例えば、アフリベルセプト)は、新生血管を伴うAMDおよびDMEの標準治療処置である。新生血管性眼疾患におけるVEGFおよびアンンジオポエチン2(Ang−2)経路の両方を標的とすることは、抗VEGF療法のみによる処置と比べてさらなる有効性をもたらす可能性があり、より長い処置間隔をもたらす作用のより長い持続時間をもたらす可能性もある。ウサギにおけるDL−AAAにより誘発された網膜血管新生および慢性血管漏出の前臨床モデルにおいて、静脈内(IV)mAb1(15mg/kg)とIVTアフリベルセプト(125μg/50μl)による処置は、アフリベルセプト単独による3週目までのみと比較して、8週目までの血管漏出の抑制をもたらした(実施例2における詳細参照)。
他の試験において、網膜血管の発生に対するmAb1の効果を、アフリベルセプトの効果と、またはmAb1およびアフリベルセプトの両方による処置の効果と比較した。この実験に用いたmAb1(25mg/kg、皮下[SC])およびアフリベルセプト(25mg/kg、SC)の用量は、各薬物が単剤として用いられた場合に網膜血管新生の最大抑制を得るのに必要な最小用量を超えていた。P3におけるアフリベルセプトまたはmAb1の投与は、hFc対照と比べて、P6に測定した網膜の平均血管新生面積をそれぞれ36%および42%減少させた。さらに、網膜の平均血管新生面積は、いずれかの薬剤を単独で投与した動物と比較して、mAb1およびアフリベルセプトの両方を投与した動物において有意に小さく、68%低下し、これは、処置期間にわたる網膜血管の発生のほぼ完全な停止に相当していた(実施例3における詳細参照)。
用量の選択の論理的根拠
開始用量は、試験眼におけるIVT注射により投与する0.5mg mAb1:2mgアフリベルセプトの共製剤から構成されている。アフリベルセプトの2mg用量は、滲出性AMDおよび中心網膜静脈閉塞の処置用に現在承認済みおよび市販されているものと同等である。
開始用量は、試験眼におけるIVT注射により投与する0.5mg mAb1:2mgアフリベルセプトの共製剤から構成されている。アフリベルセプトの2mg用量は、滲出性AMDおよび中心網膜静脈閉塞の処置用に現在承認済みおよび市販されているものと同等である。
共製剤の0.5mg:2mg用量は、GLP毒性試験中にカニクイザルに両側にIVT投与された最低用量の半分である。2mgアフリベルセプトとの併用での最大6mg mAb1、ならびに6mg mAb1単独の用量は、サルにおいて忍容性が良好であった。
生物学的観点からのこの開始用量論理的根拠は、ウサギ眼における血管新生のDL−AAAモデルに基づいている。当モデルにおいて、IVTアフリベルセプト(0.125mg)およびmAb1(0.5mg)の共製剤は、アフリベルセプト単剤療法と比較して抗漏出効果の持続時間を3週間から8週間に有意に延長させた。0.5mg〜0.6mgの範囲のヒト眼(ウサギ眼より約4倍大きい)用量への外挿は、生物学的活性を示すと予想される。したがって、0.5mgの初回用量は、薬理学的観点から妥当である(実施例2参照)。
提案される初回用量の安全性は、2mgアフリベルセプトと併用して1、3および6mgのmAb1の用量を両側に用い、mAb1単独の6mg用量を含めたサルにおける13週間IVT毒性試験により裏付けられている。ヒト硝子体腔の体積がサル硝子体腔の体積の約4倍であることを考慮すると、初回開始用量は、サル試験における最低用量より事実上8倍低く、最高計画用量より約48倍低い。したがって、サルIVT試験に用いた最低用量は、提案される臨床開始用量に十分な安全余裕を与える。
試験デザイン
本試験は、スクリーニング期間(−21日目〜−1日目)、ベースライン来院(1日目)、処置期間(1日目〜57日目)、フォローアップ(85日目〜141日目)および試
験終了来院[169日目(24週目)]からなっている。1日目/ベースラインにおいて、適格患者は、治験薬の初回投与を受ける前に安全性評価を受ける。
本試験は、スクリーニング期間(−21日目〜−1日目)、ベースライン来院(1日目)、処置期間(1日目〜57日目)、フォローアップ(85日目〜141日目)および試
験終了来院[169日目(24週目)]からなっている。1日目/ベースラインにおいて、適格患者は、治験薬の初回投与を受ける前に安全性評価を受ける。
1日目、29日目および57日目に、患者は、共製剤(mAb1およびアフリベルセプト)またはmAb1単独の注射を合計3回受ける。最初のコホートは、0.5mg:2mgの共製剤の投与を受ける。共製剤およびmAb1単独の計画投与の概要を表43に示す。最大耐量(MTD)が決定された場合、単独投与するmAb1の用量は、mAb1およびアフリベルセプトの共製剤内の投与されるmAb1の最高用量に対応するものとする。
治験薬の最終用量は、8週目に投与する。硝子体内アフリベルセプト注射(2mg)は、試験眼について12週目に開始して20週目まですべての患者に使用できる。12週目にアフリベルセプトの投与を受ける患者は、アフリベルセプト処置を受け続けるものとし、月1回の注射までの可能性がある。
患者は、試験来院時に眼および全身安全性(眼科学的検査、臨床検査評価等)ならびに有効性(光コヒーレンス断層撮影[OCT]、フルオレセイン血管造影[FA]/眼底写真撮影[FP]、眼底自家蛍光[FAF]およびBCVA)について評価し、24週目(試験の終了)まで追跡する。
試験眼/僚眼の選択: 1例の患者当たり1眼のみを試験に登録する。登録眼は、試験眼と呼ぶ。他眼は、僚眼であると見なす。
両眼における適格性基準を満たす患者については、より悪いBCVAスコアを有する眼を試験眼として選択する。患者が両眼における同様のBCVAスコアを有する場合、最も透明な透光体を有する眼を試験眼として選択する。両眼の中間透光体の透明度が同様である場合、患者の非優位眼(識別可能な場合)を試験眼として選択する。いずれの眼も優位でない場合、右眼を試験眼として指定する。
両眼における適格性基準を満たす患者については、より悪いBCVAスコアを有する眼を試験眼として選択する。患者が両眼における同様のBCVAスコアを有する場合、最も透明な透光体を有する眼を試験眼として選択する。両眼の中間透光体の透明度が同様である場合、患者の非優位眼(識別可能な場合)を試験眼として選択する。いずれの眼も優位でない場合、右眼を試験眼として指定する。
試験コホート
約20〜40例の患者をこの用量漸増試験に登録する。4つの逐次漸増用量コホートを共製剤化mAb1およびアフリベルセプト(0.5mg:2mg、1mg:2mg、3mg:2mgおよび6mg:2mg)について計画し、1つのコホートをmAb1単独(6mg)について計画した。各用量コホートは、最初に2例のDMEおよび2例のAMDの4例の患者からなっている。1例の用量制限毒性(DLT)が発生した場合、コホートは、2例のさらなるDME患者および/または2例のさらなるAMD患者を含むように拡大することができる。コホート4に到達した場合、コホート4および5を並行して実施する
ことができる。
約20〜40例の患者をこの用量漸増試験に登録する。4つの逐次漸増用量コホートを共製剤化mAb1およびアフリベルセプト(0.5mg:2mg、1mg:2mg、3mg:2mgおよび6mg:2mg)について計画し、1つのコホートをmAb1単独(6mg)について計画した。各用量コホートは、最初に2例のDMEおよび2例のAMDの4例の患者からなっている。1例の用量制限毒性(DLT)が発生した場合、コホートは、2例のさらなるDME患者および/または2例のさらなるAMD患者を含むように拡大することができる。コホート4に到達した場合、コホート4および5を並行して実施する
ことができる。
用量漸増および試験中止規則
共製剤化mAb1およびアフリベルセプトの次のより高用量レベルに漸増する決定は、進行中のコホート中に評価され、審査されたAMDおよびDME患者の両方からの安全性および忍容性情報に基づく。漸増する決定は、コホート(AMDおよびDMEの両方)における最後の患者を治験薬の患者の最初の投与を受けた後少なくとも1週間観察した後に行うことができる。mAb1単独コホートは、MTDで、またはMTDが特定されない場合、最高用量(6mg)で登録する。MTDが特定されない場合、このコホートにおける登録は、6mg:2mg mAb1:アフリベルセプト共製剤と並行させる。
共製剤化mAb1およびアフリベルセプトの次のより高用量レベルに漸増する決定は、進行中のコホート中に評価され、審査されたAMDおよびDME患者の両方からの安全性および忍容性情報に基づく。漸増する決定は、コホート(AMDおよびDMEの両方)における最後の患者を治験薬の患者の最初の投与を受けた後少なくとも1週間観察した後に行うことができる。mAb1単独コホートは、MTDで、またはMTDが特定されない場合、最高用量(6mg)で登録する。MTDが特定されない場合、このコホートにおける登録は、6mg:2mg mAb1:アフリベルセプト共製剤と並行させる。
DTLが認められる場合、コホートの拡大を考慮することができる。コホートの拡大は、2例のさらなるAMD患者および/または2例のさらなるDME患者を含み得る。DLT事象の後の4例を超える各コホートにおける患者の数を増加させる論理的根拠は、IVT注射により散発的に発生することが公知である特定のAEs(例えば、過敏性反応または中等度から重度の眼内炎症)と治験薬曝露に関連する真のDLT事象とを区別する能力を向上させることである。コホートの拡大は、自動的でないものとする。それどころか、コホートの拡大または共製剤の次のより高用量レベルへの用量漸増を行うかどうかを決定するために所見を考察して、可能なDLTの臨床的有意性を判定する。
すべての患者は、次の用量コホートにおける登録を開設する前に共製剤化mAb1およびアフリベルセプトの投与を受けた後少なくとも7日間観察する(現在の用量が安全であることを確認する前に次の用量コホートのスクリーニングを開始することができるが)。コホートに登録された最初の4例の患者のすべてが8日目(来院7)の安全性評価を完了し、データが審査されたならば、次の用量コホートへの漸増を行うものとする。用量漸増および中止規則については表44を参照されたい。
2例またはそれ以上のDLTsが認められた場合、安全性審査が行われるまで、投与を一時停止する。安全性審査の結果は、試験を計画通りに継続する、現在の用量コホートを拡大する、または現在の用量で投与することを中止する決定である。この後者の場合、観測される毒性は、用量制限であると見なし、投与した最高用量を下回る用量をMTDと見なす。1例のグレード4AEまたはグレード4重篤有害事象(SAE)がいずれかのコホート(最初の投与コホートまたは拡大コホート)に認められた場合、投与を一時停止し、さらなる投与の考慮の前に総合的な安全性審査を行うものとする。
用量制限毒性
DLTは、次のように定義される:眼毒性評価尺度(Ocular Toxicity
Grading Scale)により判定されるグレード2もしくは3、または食品医
薬品局(FDA)産業界向け2007年指針、予防ワクチン臨床試験に登録された健常成人および未成年者志願者の毒性評価尺度(September 2007 Guidance for Industry、Toxicity Grading Scale for Healthy Adult and Adolescent Volunteers Enrolled in Preventive Vaccine Clinical Trials)におけるグレード3もしくは4
DLTは、次のように定義される:眼毒性評価尺度(Ocular Toxicity
Grading Scale)により判定されるグレード2もしくは3、または食品医
薬品局(FDA)産業界向け2007年指針、予防ワクチン臨床試験に登録された健常成人および未成年者志願者の毒性評価尺度(September 2007 Guidance for Industry、Toxicity Grading Scale for Healthy Adult and Adolescent Volunteers Enrolled in Preventive Vaccine Clinical Trials)におけるグレード3もしくは4
最大耐量
MTDは、2例またはそれ以上のDLTsの発生のために投与が中止される用量レベルの直下の用量レベルと定義される。DLTの発生のために試験が中止されない場合、MTDが決定されなかったと見なされる。
MTDは、2例またはそれ以上のDLTsの発生のために投与が中止される用量レベルの直下の用量レベルと定義される。DLTの発生のために試験が中止されない場合、MTDが決定されなかったと見なされる。
試験集団
標的集団は、新生血管性AMDを有する50歳もしくはそれより高齢の男性および女性、または中心障害(central involvement)を伴う臨床的に有意なDME有する18歳もしくはそれより高齢の男性および女性である。
標的集団は、新生血管性AMDを有する50歳もしくはそれより高齢の男性および女性、または中心障害(central involvement)を伴う臨床的に有意なDME有する18歳もしくはそれより高齢の男性および女性である。
選択基準: 患者は、試験への参加に適格であるためには以下の基準を満たさなければならない:(1)AMDを有する患者については:a.治験責任医師により判断される、試験眼におけるFAまたはOCTにより証明される中心窩を侵す傍中心窩病変を含む、AMDに二次的な活動性中心窩下脈絡膜血管新生(CNV);ならびにb.≧50歳およびそれより高齢の男性または女性。DME有する患者については:c.中心障害(スペクトルドメインOCT上の中心サブフィールドにおける≧300μm)を伴う臨床的に有意なDME有する;ならびにd.≧18歳およびそれより高齢の男性または女性。(2)診療所来院および試験関連手順を遵守する意思があり、能力がある;ならびに(3)署名済みインフォームドコンセントを提出する。
除外基準: 以下の基準のいずれかを満たす患者は、試験から除外される:(1)(a)新生血管性AMD有する患者については:いずれかの眼におけるAMD以外のあらゆる原因によるCNVの証拠;いずれかの眼におけるDRまたはDMEの証拠;(b)DME有する患者については:いずれかの眼におけるあらゆる原因による新生血管性AMDまたはCNV;(2)いずれかの眼における事前のアフリベルセプト;(3)1日目の8週間以内の試験眼におけるIVTベバシズマブ、ラニビズマブもしくはペガプタニブナトリウムまたは本試験における薬物の投与を除外するようなこれらの事前の処置のいずれかによるAE;(4)アンジオポエチン阻害剤による事前の処置;(5)事前の全身(IV)抗VEGF投与;(6)試験眼における網膜硝子体手術の既往歴;(7)スクリーニング来院の3ヵ月以内の試験眼における汎網膜光凝固術または黄斑光凝固術;(8)スクリーニングの4ヵ月以内の試験眼における眼内または眼周囲コルチコステロイドの事前の使用;(9)スクリーニング/ベースラインにおける試験眼における眼内圧(IOP)≧25mmHg;(10)スクリーニング/ベースラインにおけるいずれかの眼における感染性眼瞼炎、角膜炎、強膜炎または結膜炎の証拠;(11)スクリーニング来院の3ヵ月以内のいずれかの眼における眼内炎症/感染:(12)試験眼におけるスクリーニング来院時に可視の現在の虹彩血管新生、硝子体出血または牽引性網膜剥離;(13)例えば、スクリーニング/ベースラインにおける透光体不透明、フルオレセイン色素に対するアレルギーまたは静脈アクセスの欠如のため、CNVを記録するための写真、FAまたはOCTを得ることが不可能;(14)治験責任医師の見解での、コントロール不良の糖尿病;(15)患者が座位にある場合のコントロール不良の血圧(収縮期>160mmHgまたは拡張期>95mmHgと定義);(16)1日目の180日以内の脳血管発作または心筋梗塞の病歴;(17)腎不全、透析または腎臓移植の既往歴;(18)ドキシサイクリンまたは類似化合物(すなわち、テトラサイクリン)に対する既知の過敏症;(19)試験製剤
の化合物のいずれかに対する既知の過敏症;(20)妊娠または授乳中女性;ならびに(21)試験中に十分な避妊を実施する意思のない性的に活動性の男性または妊娠の可能性がある女性(十分な避妊処置は、スクリーニング前の2もしくはそれ以上の月経周期での経口避妊薬もしくは他の処方薬学的避妊薬の安定使用;子宮内装置;両側卵管結紮;精管切除術;コンドームプラス避妊スポンジ、発泡剤もしくはゼリー、またはダイアフラムプラス避妊スポンジ、発泡剤もしくはゼーを含む)。
の化合物のいずれかに対する既知の過敏症;(20)妊娠または授乳中女性;ならびに(21)試験中に十分な避妊を実施する意思のない性的に活動性の男性または妊娠の可能性がある女性(十分な避妊処置は、スクリーニング前の2もしくはそれ以上の月経周期での経口避妊薬もしくは他の処方薬学的避妊薬の安定使用;子宮内装置;両側卵管結紮;精管切除術;コンドームプラス避妊スポンジ、発泡剤もしくはゼリー、またはダイアフラムプラス避妊スポンジ、発泡剤もしくはゼーを含む)。
試験処置
治験中および参照処置
共製剤化mAb1およびアフリベルセプトは、mAb1(Ang2抗体)およびアフリベルセプトから構成されている医薬品である。これは、以下の濃度(用量漸増で漸進的により高用量に用いられる漸進的により高濃度有する)の、IVT投与用の滅菌済み1回使用2mLガラスバイアル入りの水溶液として本試験のために供給される:10:40mg/mL;20:40mg/mL;60:40mg/mL;および120:40mg/mL(mAb1:アフリベルセプト)。
治験中および参照処置
共製剤化mAb1およびアフリベルセプトは、mAb1(Ang2抗体)およびアフリベルセプトから構成されている医薬品である。これは、以下の濃度(用量漸増で漸進的により高用量に用いられる漸進的により高濃度有する)の、IVT投与用の滅菌済み1回使用2mLガラスバイアル入りの水溶液として本試験のために供給される:10:40mg/mL;20:40mg/mL;60:40mg/mL;および120:40mg/mL(mAb1:アフリベルセプト)。
mAb1単独医薬品も120mg/mLの濃度の、IVT投与用の滅菌済み1回使用2mLガラスバイアル入りの水溶液として本試験のために供給される。
共製剤およびmAb1は、IVT注射により送達し、注射容量は、50μl(0.05cc)とする。0.050mlの最小抜取り可能容量が存在する。各バイアルは、0.3mLのmAb1の抜取り可能容量を含む。
患者に3用量(doses)の治験薬を投与する。治験薬は、治験責任医師または他の有資格試験担当者により1日目、29日目および57日目に投与される。患者は、以下の共製剤またはmAb1治療計画の1つを受けるために登録する。
コホート1:0.5mg:2mg(mAb1:アフリベルセプト)
コホート2:1mg:2mg(mAb1:アフリベルセプト)
コホート3:3mg:2mg(mAb1:アフリベルセプト)
コホート4:6mg:2mg(mAb1:アフリベルセプト)
コホート5:6mg(mAb1単独)
コホート1:0.5mg:2mg(mAb1:アフリベルセプト)
コホート2:1mg:2mg(mAb1:アフリベルセプト)
コホート3:3mg:2mg(mAb1:アフリベルセプト)
コホート4:6mg:2mg(mAb1:アフリベルセプト)
コホート5:6mg(mAb1単独)
バックグラウンド処置
試験眼処置: 硝子体内アフリベルセプト注射剤は、40mg/mLの濃度の50μLを含む注射器を用意するのに十分な容量を有する滅菌済み密封バイアル入りで供給される。12週目に開始し(そして20週目まで継続する)、下記の再処置基準のいずれかが満たされる場合、患者は、試験眼におけるアフリベルセプト処置(2mg)を月1回受けるのに適格である:(1)最低の以前の測定値と比較してOCTにおける中心網膜厚の50μm超の増加がある。(2)OCTにおける新規もしくは持続性の嚢胞性網膜変化もしくは網膜下液、またはOCTにおける中心サブフィールドにおける持続性びまん性浮腫が存在する。(3)OCTにおける中心サブフィールドにおける網膜厚の増加と併せて最良の以前の測定値からの5またはそれ以上の文字の損失。(4)現在とつい最近の来院との間のBCVAの5文字以上の改善。
試験眼処置: 硝子体内アフリベルセプト注射剤は、40mg/mLの濃度の50μLを含む注射器を用意するのに十分な容量を有する滅菌済み密封バイアル入りで供給される。12週目に開始し(そして20週目まで継続する)、下記の再処置基準のいずれかが満たされる場合、患者は、試験眼におけるアフリベルセプト処置(2mg)を月1回受けるのに適格である:(1)最低の以前の測定値と比較してOCTにおける中心網膜厚の50μm超の増加がある。(2)OCTにおける新規もしくは持続性の嚢胞性網膜変化もしくは網膜下液、またはOCTにおける中心サブフィールドにおける持続性びまん性浮腫が存在する。(3)OCTにおける中心サブフィールドにおける網膜厚の増加と併せて最良の以前の測定値からの5またはそれ以上の文字の損失。(4)現在とつい最近の来院との間のBCVAの5文字以上の改善。
遼眼処置: 4週目に、スクリーニング時に遼眼にAMDもしくはDMEを有する患者、または試験中にAMDもしくはDMEと診断される患者にアフリベルセプト(2mg)を使用可能にする。遼眼は、試験中に安全性について評価するが、試験眼と見なさない。患者の遼眼は、治験責任医師の裁量で、試験眼の処置と同じ日に処置を受け得る。すべての遼眼の処置は、遼眼に対する処置として電子的症例報告書(CRF)に記録しなければならない。
遼眼の処置を受ける患者は、試験からの撤退を要求されないものとする。遼眼の試験評価およびすべてのAEsは、収集する。
禁止薬物
試験眼: 患者は、IVT共製剤またはmAb1、および必要な場合、このプロトコールに規定されている、アフリベルセプトによる患者の割り当てられた試験処置以外の試験眼におけるAMDもしくはDMEに対する標準もしくは治験薬の投与を受けてはならない。これは、試験眼における新生血管性AMDまたはDEMを処置する目的で、局所投与(例えば、IVT、局所、強膜近傍または眼窩周囲経路)される薬物、ならびに全身投与される薬物を含む。
試験眼: 患者は、IVT共製剤またはmAb1、および必要な場合、このプロトコールに規定されている、アフリベルセプトによる患者の割り当てられた試験処置以外の試験眼におけるAMDもしくはDMEに対する標準もしくは治験薬の投与を受けてはならない。これは、試験眼における新生血管性AMDまたはDEMを処置する目的で、局所投与(例えば、IVT、局所、強膜近傍または眼窩周囲経路)される薬物、ならびに全身投与される薬物を含む。
僚眼: 4週目に開始して、僚眼が黄斑の中心に関係するもしくは脅かすDMEまたは新生血管性AMDを有する場合、アフリベルセプト(2mg)を投与することができる。僚眼における他の状態は、承認済み療法により処置することができるが、それらは、局所投与しなければならない。
非眼全身: 試験または僚眼の新生血管性AMDおよびDMEに対する非眼(全身)標準もしくは治験処置は、許容されない。全身血管新生阻害剤は、試験中許容されない。
試験処置
安全性および忍容性は、処置下で発現する有害事象(TEAEs)、理学的検査、バイタルサイン、心電図(ECGs)ならびに臨床評価(血液学的検査、血液化学検査および尿検査)のモニタリング/評価により評価する。眼安全性は、眼科検査(細隙灯、倒像検眼鏡検査、眼内圧[IOP]、スペクトルドメインOCT、BCVA、FAFならびにFPおよびFAからの情報)により評価する。mAb1を評価するために血清試料およびアフリベルセプトの血漿PK試料を採取する。ADA反応を評価するための血清試料を採取する。
安全性および忍容性は、処置下で発現する有害事象(TEAEs)、理学的検査、バイタルサイン、心電図(ECGs)ならびに臨床評価(血液学的検査、血液化学検査および尿検査)のモニタリング/評価により評価する。眼安全性は、眼科検査(細隙灯、倒像検眼鏡検査、眼内圧[IOP]、スペクトルドメインOCT、BCVA、FAFならびにFPおよびFAからの情報)により評価する。mAb1を評価するために血清試料およびアフリベルセプトの血漿PK試料を採取する。ADA反応を評価するための血清試料を採取する。
最良矯正視力(BCVA): 試験眼および遼眼の視覚機能は、スクリーニング、ベースラインならびに処置後1、4、6、8、12、16、20および24週目の各試験来院時に4mで4M ETDRSプロトコール(The Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Group 1985)を用いて評価する。
フルオロセイン血管造影/眼底写真撮影(FA/FP): 試験眼および遼眼の網膜血管系の解剖学的状態は、スクリーニング、ベースラインならびに処置後1、4、6、8、12、16、20および24週目の各試験来院の時点に眼底鏡検査、FAおよびFPにより評価する。最小限、以下の変数に関する情報を収集する:
AMDのみについて:総病変面積、CNV面積、古典的CNV面積およびフルオロセイン漏洩の面積
DMEのみについて:糖尿病性網膜症重症度スコア(DRSS)
AMDのみについて:総病変面積、CNV面積、古典的CNV面積およびフルオロセイン漏洩の面積
DMEのみについて:糖尿病性網膜症重症度スコア(DRSS)
認定写真撮影者は、上記の時点に両眼におけるFAおよびFPを実施する。眼底および血管造影画像を独立判定センターに送る。試験眼は、トランジット眼であるものとする。すべてのFAおよびFPは、原資料の一部として施設に保管する。
スペクトドメイン光コヒーレンス断層撮影: 網膜および病変の特性は、スクリーニング、ベースラインならびに処置後1、4、6、8、12、16、20および24週目の各試験来院の時点にスペクトドメインOCTを用いて評価する。
画像は、OCT技師によって試験眼および遼眼についてスペクトドメインOCTを用いて試験施設において保存され、伝送される。光コヒーレンス断層撮影画像は、独立判定センターに送られ、そこで試験眼の画像が判定される。すべてのOCTsは、原資料の一部として試験施設に電子的に保管する。光コヒーレンス断層撮影技師は、画像取得の一貫性および質を保証するために判定センターにより認定され、共製剤の患者の用量レベルに対してマスクされる。
眼底自家蛍光: 網膜の解剖学的特性は、自家蛍光を用いることによっても評価する。認定写真撮影者は、スクリーニング、ベースラインならびに処置後1、4、6、8、12、16、20および24週目の各試験来院の時点にFAFを実施する。画像は、独立判定センターに送られる。すべての画像は、原資料の一部として施設に保管する。
眼内圧: 試験眼の眼内圧は、Goldmann圧平眼圧計またはTono−pen(商標)を用いて各試験来院時に測定する。IOP測定の同じ方法を試験中に各患者に用いなければならない。アフリベルセプト処置が行われている来院時には、IOPは、処置前(両側)および処置後約30分に(試験眼のみ)測定しなければならない。
細隙灯検査: 前眼部および前部硝子体をスクリーニング、ベースラインならびに処置後1、4、6、8、12、16、20および24週目の各試験来院の時点に細隙灯を用いて検査する。両眼を検査する。眼底の検査も倒像検眼鏡を用いて行う。
前房フレアおよび細胞を等級付けする。前房中の細胞反応の強度は、45°〜60°の角度で全強度の1×3mm高出力ビームで認められる炎症細胞の数により等級付けする。さらに、硝子体炎症反応を等級付けする。
倒像検眼鏡検査: 倒像検眼鏡検査は、スクリーニング、ベースラインならびに処置後1、4、6、8、12、16、20および24週目の各試験来院の時点に実施する。それは、投与前に両側に、治験薬を投与する日に治験薬の投与直後に試験眼において実施する。適切なレンズおよび光学系、すなわち、辺縁部については頭部装着型もしくは携帯型検眼鏡および中心眼底については細隙灯を用いる。瞳孔を散大させ、眼底の検査を両眼について行う。
安全性非眼: 体温、座位血圧、脈拍および呼吸数を含む、バイタルサインを収集し、完全かつ十分な理学検査、標準12誘導ECGならびに血液学、化学、尿検査に関する標準臨床検査、および妊娠検査をスクリーニング、ベースラインならびに処置後1、4、6、8、12、16、20および24週目の各試験来院の時点の投与前に行う。
安全性
安全性および忍容性は、処置下で発現する有害事象(TEAEs)、理学的検査、バイタルサイン、心電図(ECGs)ならびに臨床評価(血液学的検査、血液化学検査および尿検査)のモニタリング/評価により評価する。
安全性および忍容性は、処置下で発現する有害事象(TEAEs)、理学的検査、バイタルサイン、心電図(ECGs)ならびに臨床評価(血液学的検査、血液化学検査および尿検査)のモニタリング/評価により評価する。
有害事象(AE)は、治験薬との因果関係を有し得るまたは有し得ない、治験薬を投与した患者における厄介な医療上の出来事である。したがって、AEは、治験薬に関連すると見なされるか否かを問わず、治験薬の使用に時間的に関連する好ましくなく、意図しない徴候(異常な臨床検査所見を含む)、症状または疾患である。
重篤な有害事象(SAE)は、あらゆる用量で、死亡をもたらす、生命を脅かす、入院を必要とするまたは既存の入院を長期化させる、持続性または重大な作業不能/不能をも
たらす、先天的異常/出生時欠損である、かつ/または重要な医療事象である、厄介な医療上の出来事である。重篤な視覚を脅かす眼のAEsは、以下を含む:(1)AEが30文字超のBCVAの低下をもたらす(BCVAの最近の評価と比較して)。(2)AEが光感知またはより悪いレベルへのVAの低下をもたらす。(3)AEが永久失明を防止するための外科的介入(例えば、感染防止剤のIVT注射を伴う硝子体穿刺または生検、レーザーまたはガスによる冷凍凝固)を必要とする。(4)AEが重度の眼内炎症に関連する(すなわち、4+前房細胞/フレアまたは4+硝子体炎)。(5)治験責任医師の見解では、AEが永久失明を防止するための内科的介入を必要とし得る。
たらす、先天的異常/出生時欠損である、かつ/または重要な医療事象である、厄介な医療上の出来事である。重篤な視覚を脅かす眼のAEsは、以下を含む:(1)AEが30文字超のBCVAの低下をもたらす(BCVAの最近の評価と比較して)。(2)AEが光感知またはより悪いレベルへのVAの低下をもたらす。(3)AEが永久失明を防止するための外科的介入(例えば、感染防止剤のIVT注射を伴う硝子体穿刺または生検、レーザーまたはガスによる冷凍凝固)を必要とする。(4)AEが重度の眼内炎症に関連する(すなわち、4+前房細胞/フレアまたは4+硝子体炎)。(5)治験責任医師の見解では、AEが永久失明を防止するための内科的介入を必要とし得る。
結果
安全性結果の予備的解析により、共製剤がAMDおよびDME患者において忍容性が良好であり、好ましい安全性プロファイルを有することが示された。
安全性結果の予備的解析により、共製剤がAMDおよびDME患者において忍容性が良好であり、好ましい安全性プロファイルを有することが示された。
表45および46にそれぞれAMDおよびDMEを有する患者のベースライン人口統計学的特性を示す。
AMDおよびDME患者のベースライン特性をそれぞれ表47および48に要約する。
現在まで(12週目)の結果は、すべての用量レベルで視覚(20文字までの視力の向上)および網膜の形態(中心サブフィールド厚の減少)の改善を示している。効果の持続時間は、より高用量(3mg:2mgおよび6mg:2mgで)で延長した。
処置後24週目に、視力の獲得がAMDまたはDMEを有する患者において維持または改善すると期待される。
本発明は、本明細書で述べた特定の実施形態によって範囲が限定されないものとする。実際に、本明細書で述べたものに加えて、本発明の様々な変形形態が、前述の説明および添付図面から当業者に明らかになる。そのような変形形態は、添付の特許請求の範囲の範囲内に入るものとする。
Claims (122)
- 血管性眼疾患または障害を処置する方法であって、アンジオポエチン2(Ang−2)阻害剤を含む治療有効量の医薬組成物をそれを必要とする対象に硝子体内投与することを含む前記方法。
- 医薬組成物は血管内皮増殖因子(VEGF)アンタゴニストをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 医薬組成物は約10〜120mg/mLのAng−2阻害剤を含む、請求項1〜2のいずれか1項に記載の方法。
- 医薬組成物は10mg/mL、20mg/mL、60mg/mLまたは120mg/mLのAng−2阻害剤を含む、請求項3に記載の方法。
- 医薬組成物は約40mg/mLのVEGEアンタゴニストを含む、請求項2〜4のいずれか1項に記載の方法。
- Ang−2阻害剤を0.5mg〜10mgの用量でそれを必要とする対象に投与する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- VEGEアンタゴニストを50μg〜5mgの用量でそれを必要とする対象に投与する、請求項2〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 眼疾患または障害は、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、加齢黄斑変性、網膜血管新生、中心網膜静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症および脈絡膜血管新生からなる群から選択される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 眼疾患または障害は加齢黄斑変性である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 眼疾患または障害は糖尿病性黄斑浮腫である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 網膜血管新生を抑制する方法であって、Ang−2阻害剤を含む治療有効量の医薬組成物をVEGFアンタゴニストと併用してそれを必要とする対象に投与することを含む前記方法。
- Ang−2阻害剤をVEGFアンタゴニストと併用して硝子体内投与する、請求項11に記載の方法。
- Ang−2阻害剤を約1〜10μgの用量で投与する、請求項11〜12のいずれか1項に記載の方法。
- VEGFアンタゴニストを約1〜10μgの用量で投与する、請求項11〜13のいずれか1項に記載の方法。
- Ang−2阻害剤をVEGFアンタゴニストと併用して皮下に投与する、請求項11に記載の方法。
- Ang−2阻害剤を、対象の体重1kg当たり5〜30mgの用量で投与する、請求項
15に記載の方法。 - VEGFアンタゴニストを、対象の体重1kg当たり5〜30mgの用量で投与する、請求項15または16に記載の方法。
- 併用処置は、Ang−2阻害剤またはVEGFアンタゴニスト単独のいずれかの投与と比較して血管面積を少なくとも65%減少させる、請求項11〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 網膜血管新生は、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、加齢黄斑変性、網膜血管新生、中心網膜静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症および脈絡膜血管新生からなる群から選択される眼疾患または障害に関連する、請求項11〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 網膜血管新生を抑制する方法であって、Ang−2阻害剤を含む治療有効量の医薬組成物をVEGFアンタゴニストと併用してそれを必要とする対象に投与することを含む前記方法。
- Ang−2阻害剤をVEGFアンタゴニストと併用して硝子体内投与する、請求項20に記載の方法。
- Ang−2阻害剤を0.1〜10.0mgの用量で投与し、VEGFアンタゴニストを0.1mg〜5mgの用量で投与する、請求項21に記載の方法。
- Ang−2阻害剤を、対象の体重1kg当たり15mgの用量で2週間ごとに1回静脈内投与する、請求項20に記載の方法。
- VEGFアンタゴニストを0.1mg〜5mgの用量で硝子体内投与する、請求項23に記載の方法。
- 網膜血管新生は、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、加齢黄斑変性、中心網膜静脈閉塞症および網膜静脈分枝閉塞症からなる群から選択される眼疾患または障害に関連する、請求項20〜24のいずれか1項に記載の方法。
- 血管漏出を抑制する方法であって、Ang−2阻害剤を含む治療有効量の医薬組成物をVEGFアンタゴニストと併用してそれを必要とする対象に投与することを含む前記方法。
- 血管漏出は、VEGFアンタゴニスト単独で投与した対象と比較して少なくとも3週間阻害される、請求項26に記載の方法。
- 血管漏出は、VEGFアンタゴニスト単独で投与した対象と比較して3週間超阻害される、請求項27に記載の方法。
- 血管漏出は、VEGFアンタゴニスト単独で投与した対象と比較して少なくとも8週間阻害される、請求項26または28に記載の方法。
- 血管漏出は、VEGFアンタゴニスト単独で投与した対象と比較して少なくとも10週間阻害される、請求項26〜29のいずれか1項に記載の方法。
- Ang−2阻害剤を、対象の体重1kg当たり5〜50mgの用量で0.05〜2mgのVEGFアンタゴニストと併用して投与する、請求項26〜30のいずれか1項に記載の方法。
- Ang−2阻害剤を、対象の体重1kg当たり約15mgの用量で125μgのVEGFアンタゴニストと併用して投与する、請求項31に記載の方法。
- Ang−2阻害剤を静脈内投与または皮下投与する、請求項26〜30のいずれか1項に記載の方法。
- VEGFアンタゴニストを硝子体内投与する、請求項26〜33のいずれか1項に記載の方法。
- Ang−2阻害剤をVEGFアンタゴニストと併用して硝子体内投与する、請求項26〜30のいずれか1項に記載の方法。
- Ang−2阻害剤を約500μgの用量で約125μgのVEGFアンタゴニストと併用して投与する、請求項35に記載の方法。
- 血管漏出は、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、加齢黄斑変性、網膜血管新生、中心網膜静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症および脈絡膜血管新生からなる群から選択される眼疾患または障害に関連する、請求項26〜36のいずれか1項に記載の方法。
- 血管漏出は網膜血管新生に関連する、請求項26〜37のいずれか1項に記載の方法。
- 眼疾患を有する対象における血管漏出を抑制する方法であって、単一用量のVEGFアンタゴニストとそれに続く1つまたはそれ以上の用量のAng−2阻害剤を含む医薬組成物をそれを必要とする該対象に投与することを含む前記方法。
- VEGFアンタゴニストを100〜500μgの用量で投与する、請求項39に記載の方法。
- VEGFアンタゴニストを硝子体内投与する、請求項39または40に記載の方法。
- Ang−2阻害剤を静脈内投与または皮下投与する、請求項39〜41のいずれか1項に記載の方法。
- 1回またはそれ以上の用量のAng−2阻害剤を2週間ごとに1回投与する、請求項39〜42のいずれか1項に記載の方法。
- 1回またはそれ以上の用量のAng−2阻害剤はそれぞれ対象の体重1kg当たり15mgを含む、請求項39〜43のいずれか1項に記載の方法。
- 血管漏出は、VEGFアンタゴニスト単独で投与した対象と比較して少なくとも4週間阻害される、請求項39〜44のいずれか1項に記載の方法。
- 血管漏出は、VEGFアンタゴニスト単独で投与した対象と比較して4週間超阻害される、請求項45に記載の方法。
- 血管漏出は、VEGFアンタゴニスト単独で投与した対象と比較して少なくとも8週間阻害される、請求項45に記載の方法。
- 血管漏出は、VEGFアンタゴニスト単独で投与した対象と比較して少なくとも10週間阻害される、請求項47に記載の方法。
- 血管漏出は、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、加齢黄斑変性、網膜血管新生、中心網膜静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症および脈絡膜血管新生からなる群から選択される眼疾患または障害に関連する、請求項39〜48のいずれか1項に記載の方法。
- 血管漏出は網膜血管新生に関連する、請求項39〜49のいずれか1項に記載の方法。
- 眼疾患を有する対象に投与される硝子体内注射の回数を低減する方法であって、VEGFアンタゴニストと併用して、治療有効量のAng−2阻害剤を含む医薬組成物の第1の初回用量とそれに続く1つまたはそれ以上の第2の用量をそれを必要とする該対象に連続して投与することを含み、該VEGFアンタゴニストの硝子体内投与が、該VEGFアンタゴニスト単独の投与を受けた対象と比較して9週間ごとに1回に減少する前記方法。
- 1つまたはそれ以上の第2の用量は医薬組成物の2〜10の用量を含む、請求項51に記載の方法。
- 医薬組成物の少なくとも2回の第2の用量を対象に投与し、各第2の用量を直近の用量の1〜4週間後に投与する、請求項52に記載の方法。
- 医薬組成物の初回用量および1つまたはそれ以上の第2の用量はそれぞれ約0.5〜10mgのAng−2阻害剤を含む、請求項51〜53のいずれか1項に記載の方法。
- Ang−2阻害剤を静脈内または皮下投与する、請求項51〜54のいずれか1項に記載の方法。
- VEGFアンタゴニストを約1〜5mgの用量で投与する、請求項51〜55のいずれか1項に記載の方法。
- 眼疾患は、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、加齢黄斑変性、網膜血管新生および脈絡膜血管新生からなる群から選択される、請求項51〜56のいずれか1項に記載の方法。
- 脈絡膜血管新生を阻害する方法であって、Ang−2阻害剤を含む治療有効量の医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む前記方法。
- Ang−2阻害剤を、対象の体重1kg当たり約10〜50mの用量で皮下投与する、請求項58に記載の方法。
- Ang−2阻害剤を、対象の体重1kg当たり25mgの用量で投与する、請求項59に記載の方法。
- 脈絡膜血管新生は、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、加齢黄斑変性、網膜血管新生、中心網膜静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症および脈絡膜血管新生からなる群から選択される眼疾患または障害に関連する、請求項58〜60のいずれ
か1項に記載の方法。 - Ang−2阻害剤は抗Ang−2抗体またはその抗原結合断片である、請求項1〜61のいずれか1項に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域(HCVR)の相補性決定領域(CDR)および配列番号2のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域(LCVR)のCDRを含む、請求項62に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号3のアミノ酸配列を有する重鎖CDR1(HCDR1)、配列番号4のアミノ酸配列を有するHCDR2、配列番号5のアミノ酸配列を有するHCDR3、配列番号6のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1(LCDR1)、配列番号7のアミノ酸配列を有するLCDR2、および配列番号8のアミノ酸配列を有するLCDR3を含む、請求項63に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1のアミノ酸配列を有するHCVRおよび配列番号2のアミノ酸配列を有するLCVRを含む、請求項64に記載の方法。
- VEGFアンタゴニストはVEGF受容体ベースのキメラ分子(VEGFトラップ)を含む、請求項2〜57のいずれか1項に記載の方法。
- VEGFトラップはVEGFR1の1つまたはそれ以上の免疫グロブリン(Ig)様ドメイン、VEGFR2の1つまたはそれ以上のIg様ドメインおよび多量体化ドメインを含む、請求項66に記載の方法。
- VEGFトラップはVEGFR1のIg様ドメイン2、VEGFR2のIg様ドメイン3および多量体化ドメインを含む、請求項67に記載の方法。
- VEGFトラップはアフリベルセプトである、請求項66に記載の方法。
- VEGFアンタゴニストは、配列番号11のアミノ酸27〜457からなる2つのポリペプチドの二量体からなる、請求項2〜57のいずれか1項に記載の方法。
- 安定液体製剤であって、
(i)血管内皮増殖因子(VEGF)アンタゴニスト;
(ii)ヒトアンジオポエチン(hAng−2)に特異的に結合する抗体;
(iii)6.2±0.3のpHの緩衝剤;
(iv)非イオン性界面活性剤;
(v)等張化剤;および
(vi)安定剤
を含み、VEGFアンタゴニストが配列番号11のアミノ酸27〜457からなる前記安定液体製剤。 - 抗体は、HCDR1が配列番号3を有し、HCDR2が配列番号4を有し、HCDR3が配列番号5を有する、3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)ならびにLCDR1が配列番号6を有し、LCDR2が配列番号7を有し、LCDR3が配列番号8を有する、3つの軽鎖CDR(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含む、請求項71に記載の製剤。
- 抗体は、配列番号1の重鎖可変領域(HCVR)および配列番号2の軽鎖可変領域(L
CVR)を含む、請求項71または72のいずれか1項に記載の製剤。 - VEGFアンタゴニスト濃度は約40mg/mL±1.5mg/mLである、請求項73に記載の製剤。
- 約10〜120mg/mLの抗体を含む、請求項74に記載の製剤。
- 10mg/mL、20mg/mL、60mg/mLおよび120mg/mLからなる群から選択される濃度の抗体を含む、請求項75に記載の製剤。
- 約5〜100mg/mLのVEGFアンタゴニスト;
約10〜120mg/mLの抗Ang−2抗体;
約5〜50mMのリン酸ナトリウム、pH約6.2;
約0.01〜0.1%(重量/容量)ポリソルベート;
約10〜50mM塩化ナトリウム;および
約1〜20%(w/v)スクロース
を含む、請求項71に記載の製剤。 - 10mg/ml、20mg/ml、60mg/mlおよび120mg/mlからなる群から選択される濃度の抗体を含む、請求項77に記載の製剤。
- 緩衝剤はリン酸ナトリウムである、請求項76に記載の製剤。
- リン酸ナトリウム濃度は10mM±1.5mMである、請求項79に記載の製剤。
- 非イオン性界面活性剤はポリソルベート20である、請求項76に記載の製剤。
- ポリソルベート20の濃度は約0.03%(重量/容量)±0.0045%である、請求項81に記載の製剤。
- 等張剤は塩化ナトリウムである、請求項76に記載の製剤。
- 塩化ナトリウムの濃度は約40mM±6.0mMである、請求項83に記載の製剤。
- 安定剤はスクロースである、請求項76に記載の製剤。
- スクロースの濃度は約5%±0.75%(重量/容量)である、請求項85に記載の製剤。
- VEGFアンタゴニスト濃度は40mg/mL±6.0mg/mLであり、抗体濃度は10mg/mL±1.5mg/mL、緩衝剤は10±1.5mMリン酸ナトリウム、pH6.2±0.3であり、非イオン性界面活性剤は0.03%重量/容量±0.0045%ポリソルベート20であり、等張化剤は40mM塩化ナトリウムであり、安定剤は5%重量/容量±1.5%スクロースである、請求項71に記載の製剤。
- VEGFアンタゴニスト濃度は40mg/mL±6.0mg/mLであり、抗体濃度は20mg/mL±3.0mg/mLであり、緩衝剤は10±1.5mMリン酸ナトリウム、pH6.2±0.3であり、非イオン性界面活性剤は0.03%重量/容量±0.0045%ポリソルベート20であり、等張化剤は40mM塩化ナトリウムであり、安定剤は5%重量/容量±1.5%スクロースである、請求項71に記載の製剤。
- VEGFアンタゴニスト濃度は40mg/mL±6.0mg/mLであり、抗体濃度は60mg/mL±9.0mg/mLであり、緩衝剤は10mM±1.5mMリン酸ナトリウム、pH6.2±0.3であり、非イオン性界面活性剤は0.03%重量/容量±0.005%ポリソルベート20であり、等張化剤は40mM塩化ナトリウムであり、安定剤は5%重量/容量±1.5%スクロースである、請求項71に記載の製剤。
- VEGFアンタゴニスト濃度は40mg/mL±6.0mg/mLであり、抗体濃度は120mg/mL±18.0.0mg/mLであり、緩衝剤は10±1.5mMリン酸ナトリウム、pH6.2±0.3であり、非イオン性界面活性剤は0.03%重量/容量±0.0045%ポリソルベート20であり、等張化剤は40mM塩化ナトリウムであり、安定剤は5%重量/容量±1.5%スクロースである、請求項71に記載の製剤。
- 血管性眼疾患または障害を処置または改善する方法であって、請求項71〜90のいずれか1項に記載の製剤をそれを必要とする対象に投与することを含む前記方法。
- 眼疾患または障害は、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、加齢黄斑変性、網膜血管新生、中心網膜静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症および脈絡膜血管新生からなる群から選択される、請求項91に記載の方法。
- 血管性眼疾患を処置する方法であって、治療活性量の抗Ang−2阻害剤およびVEGFアンタゴニストを含む医薬組成物の1つまたはそれ以上の用量をそれを必要とする対象に連続して投与することを含む前記方法。
- 医薬組成物は約10mg/mL〜約120mg/mLの抗Ang−2阻害剤を含む、請求項93に記載の方法。
- 医薬組成物は約40mg/mLのVEGFアンタゴニストを含む、請求項93〜94のいずれか1項に記載の方法。
- 医薬組成物は約10mg/mL〜約120mg/mLの抗Ang−2阻害剤および約40mg/mLのVEGFアンタゴニストを含む、請求項93に記載の方法。
- 医薬組成物は10mg/mLの抗Ang−2阻害剤および40mg/mLのVEGFアンタゴニストを含む、請求項93〜96のいずれか1項に記載の方法。
- 医薬組成物は20mg/mLの抗Ang−2阻害剤および40mg/mLのVEGFアンタゴニストを含む、請求項93〜96のいずれか1項に記載の方法。
- 医薬組成物は60mg/mLの抗Ang−2阻害剤および40mg/mLのVEGFアンタゴニストを含む、請求項93〜96のいずれか1項に記載の方法。
- 医薬組成物は120mg/mLの抗Ang−2阻害剤および40mg/mLのVEGFアンタゴニストを含む、請求項93〜96のいずれか1項に記載の方法。
- 医薬組成物の初回用量を対象に投与し、その後、該医薬組成物の1つまたはそれ以上の第2の用量を該対象に投与することを含み、各第2の用量を直近の用量の1〜4週間後に投与する、請求項93〜100のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも2つの第2の用量を対象に投与し、各第2の用量を直近の用量の4週間後に
投与する、請求項101に記載の方法。 - 医薬組成物の1つまたはそれ以上の第3の用量を対象に投与することをさらに含み、各第3の用量を直近の用量の5〜12週間後に投与する、請求項102に記載の方法。
- 各第3の用量を直近の用量の8週間後に投与する、請求項103に記載の方法。
- 医薬組成物の各用量は約0.5mg〜約10mgの抗Ang−2阻害剤および約2mgのVEGFアンタゴニストを含む、請求項101〜104のいずれか1項に記載の方法。
- 医薬組成物の各用量は10mg/kgの抗Ang−2阻害剤および40mg/kgのVEGFアンタゴニストを含む、請求項105に記載の方法。
- 医薬組成物の各用量は約20mg/kgの抗Ang−2阻害剤および40mg/kgのVEGFアンタゴニストを含む、請求項105に記載の方法。
- 医薬組成物の各用量は約60mg/mLの抗Ang−2阻害剤および40mg/mLのVEGFアンタゴニストを含む、請求項105に記載の方法。
- 医薬組成物の各用量は約120mg/kgの抗Ang−2阻害剤および40mg/kgのVEGFアンタゴニストを含む、請求項105に記載の方法。
- 医薬組成物の各用量を対象に硝子体内投与する、請求項93〜109のいずれか1項に記載の方法。
- 眼疾患は、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、加齢黄斑変性、網膜血管新生、中心網膜静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症および脈絡膜血管新生からなる群から選択される、請求項93〜110のいずれか1項に記載の方法。
- 眼疾患は加齢黄斑変性である、請求項111に記載の方法。
- 眼疾患は糖尿病性黄斑浮腫である、請求項111に記載の方法。
- Ang−2阻害剤は抗Ang−2抗体またはその抗原結合断片である、請求項93〜113のいずれか1項に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域(HCVR)の相補性決定領域(CDR)および配列番号2のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域(LCVR)のCDRを含む、請求項114に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号3のアミノ酸配列を有する重鎖CDR1(HCDR1)、配列番号4のアミノ酸配列を有するHCDR2、配列番号5のアミノ酸配列を有するHCDR3、配列番号6のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1(LCDR1)、配列番号7のアミノ酸配列を有するLCDR2、および配列番号8のアミノ酸配列を有するLCDR3を含む、請求項114または115に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1のアミノ酸配列を有するHCVRおよび配列番号2のアミノ酸配列を有するLCVRを含む、請求項116に記載の方法。
- VEGFアンタゴニストはVEGF受容体ベースのキメラ分子(VEGFトラップ)を
含む、請求項93〜117のいずれか1項に記載の方法。 - VEGFトラップはVEGFR1の1つまたはそれ以上の免疫グロブリン(Ig)様ドメイン、VEGFR2の1つまたはそれ以上のIg様ドメインおよび多量体化ドメインを含む、請求項118に記載の方法。
- VEGFトラップはVEGFR1のIg様ドメイン2、VEGFR2のIg様ドメイン3および多量体化ドメインを含む、請求項119に記載の方法。
- VEGFトラップはアフリベルセプトである、請求項120に記載の方法。
- VEGFアンタゴニストは、配列番号11のアミノ酸27〜457からなる2つのポリペプチドの二量体からなる、請求項93〜121のいずれか1項に記載の方法。
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