CN116437963A - 治疗性抗体制剂 - Google Patents
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Abstract
治疗性抗‑IL‑23p19抗体的稳定药物制剂和使用这样的稳定药物制剂的方法。
Description
本发明属于医药领域。更特别地，本发明涉及包含治疗性抗体的水性药物制剂，其适合皮下(“SC”)、肌内(“IM”)和/或腹膜内(“IP”)给药。再更特别地，本发明涉及抗-IL-23p19抗体的药物制剂。这些抗-IL-23p19抗体药物制剂预计可用于治疗至少银屑病(Ps)、银屑病关节炎(PsA)、溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩氏病(CD)和/或强直性脊柱炎。
需要抗-IL-23p19抗体的药物制剂用于治疗Ps、PsA UC、CD和/或强直性脊柱炎的患者。通过SC、IP和/或IM给药来施用这样的治疗性抗体是常见又有利的。这样的给药途径允许治疗性抗体在短时期内递送，并且允许患者自己施用治疗性抗体而无需拜访医师。药物制剂需要一定浓度的抗IL-23p19抗体，以使该抗体可以SC、IP和/或IM递送至患者。具有一定浓度的抗IL-23p19抗体的这些药物制剂必须保持抗-IL-23p19抗体的物理和化学稳定性。然而，将治疗性抗体配制成适合SC、IM和/或IP给药的水性药物制剂既有挑战性又不可预测。
与将治疗性抗体配制成适合SC、IM和/或IP给药的水性药物制剂相关的挑战和不可预测性部分归因于药物制剂必须具有许多性质才能在治疗上可行。药物制剂必须为溶液中的治疗性抗体提供稳定性，同时保持对治疗效果而言必不可少的治疗性抗体的功能特性，如靶亲和力、选择性和效价强度。此外，水性药物制剂还必须对患者给药安全，并且患者耐受良好，以及适于制造和储存。
配制高浓度的治疗性抗体更加复杂。例如，对于高浓度治疗性抗体的制剂，已经报道了抗体降解、切割、剪切、高分子量聚集、二聚化、三聚化、沉淀pH变化、浑浊、溶液颜色变化、电荷变化、异构化、氧化和/或脱氨基的速率提高(所有这些都影响治疗性抗体浓度、功能和效能)。当配制高浓度的治疗性抗体时，另一个已知的挑战是粘度的增加，这会不利地影响药物制剂的SC、IM和/或IP给药。
米吉珠单抗(Mirikizumab)，CAS Registry No.1884201-71-1是靶向人IL-23的p19亚基的人源化免疫球蛋白(Ig)G4变异单克隆抗体，并描述在美国专利No.9,023,358中。正在评价米吉珠单抗对中度至重度斑块型银屑病、UC和CD患者的治疗。米吉珠单抗可以在高浓缩(75-150mg/mL)药物制剂中皮下给药于患者。在处方前研究中已经发现，米吉珠单抗在较低和较高pH值(pH＜5.0和pH＞7.0)的制剂中较不稳定。如通过SEC测定，相对于以较低浓度配制的样品，以高浓度配制的米吉珠单抗样品表现出更可溶的聚集体。此外，浓度为至少50mg/mL的米吉珠单抗的某些制剂表现出显著的蛋白质冷沉淀。需要避免这些观察到的问题的特定浓度的抗IL-23p19抗体的药物制剂。本文提供的药物制剂满足上述需求。更特别地，本文提供的药物制剂适用于高浓度米吉珠单抗的SC、IM和/或IP给药，同时保持对治疗效果而言必不可少的米吉珠单抗的功能特性。
相应地，提供一种药物制剂，其包含：
(i)50mg/mL-150mg/mL的IL-23p19抗体；
(ii)8mM-12mM的柠檬酸盐缓冲液；
(iii)100-200mM的氯化钠(NaCl)；和
(iv)0.01％w/v至0.05％w/v的表面活性剂，
其中所述制剂的pH为5.0至6.0，
并且其中所述抗-IL-23p19抗体包含轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)，LCVR的氨基酸序列为SEQ ID NO：8，且HCVR的氨基酸序列为SEQ ID NO：7。
在本发明的一个实施方案中，抗-IL-23p19抗体包含轻链(LC)和重链(HC)，其中LC的氨基酸序列为SEQ ID NO：10，且重链的氨基酸序列为SEQ ID NO：9。
在本发明的一个优选实施方案中，抗-IL-23p19抗体是米吉珠单抗。
在本发明的一个替代性实施方案中，该药物制剂包含抗-IL-23p19抗体，其中抗-IL-23p19抗体包含LCVR和HCVR，其中LCVR包含氨基酸序列LCDR1、LCDR2和LCDR3，且HCVR包含氨基酸序列HCDRl、HCDR2和HCDR3，其中LCDR1是SEQ ID NO：4，LCDR2是SEQ ID NO：5，LCDR3是SEQ ID NO：6，HCDR1是SEQ ID NO：1，HCDR2是SEQ ID NO：2，且HCDR3是SEQ ID NO：3。
在本发明的进一步实施方案中，抗-IL-23p19抗体的浓度为大约75mg/mL至大约150mg/mL。优选地，抗-IL-23p19抗体的浓度为大约100mg/mL至大约150mg/mL。进一步优选地，抗-IL-23p19抗体的浓度为大约100mg/mL。或者，优选地，抗-IL-23p19抗体的浓度为大约125mg/mL。
在本发明的再进一步实施方案中，柠檬酸盐缓冲液的浓度为大约10mM。优选地，柠檬酸盐缓冲液是柠檬酸钠缓冲液。
在本发明的再进一步实施方案中，表面活性剂是聚山梨酯20或聚山梨酯80。优选地，表面活性剂是聚山梨酯80。进一步优选地，表面活性剂的浓度为大约0.03％(w/v)。
在本发明的再进一步实施方案中，NaCl的浓度为大约150mM。
在本发明的再进一步实施方案中，该制剂的pH为大约5.5。
在本发明的一个优选实施方案中，该制剂包含：
(i)100mg/mL或125mg/mL的米吉珠单抗；
(ii)10mM的柠檬酸钠缓冲液；
(iii)150mM的NaCl；和
(iv)0.03％w/v的聚山梨酯80，
其中该制剂的pH为大约5.5。
优选地，该制剂包含100mg/mL的米吉珠单抗。
或者，优选地，该制剂包含125mg/mL的米吉珠单抗。
在本发明的进一步方面，还提供一种治疗和/或预防银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、银屑病关节炎和/或强直性脊柱炎的方法，其中所述方法包含向患者施用治疗有效量的本发明的药物制剂。
在本发明的再进一步方面，提供用于治疗和/或预防银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、银屑病关节炎和/或强直性脊柱炎的本发明的药物制剂。
在本发明的再进一步方面，提供本发明的药物制剂在用于治疗银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、银屑病关节炎和/或强直性脊柱炎的药物制造中的用途。
除了上述配制抗体治疗剂的困难外，已经报道了在这些给药途径下甚至在取出注射器针头后不合意的注射相关疼痛，并且会损害患者对治疗的依从性。对粘度增加的制剂已经报道了注射相关疼痛。包含治疗性抗体的药物制剂的注射相关疼痛是复杂的多因素问题。例如，水性药物制剂的每种单独组分和/或其浓度、比率和特征可影响与治疗剂相关的注射相关疼痛。同样地，单个组分(和/或其浓度、比率和特征)可影响水性药物制剂中配制的治疗性抗体的稳定性、功能特征、可制造性和/或耐受性。因此，尽管特定的制剂调整可能对制剂的给定方面提供有益的影响，但是相同的调整也可能不利地影响制剂的其它方面。更进一步增加复杂性的是，已经报道了几乎无限数量的不同制剂组分(例如缓冲剂和赋形剂)及其浓度和比率。然而，对于预测特定制剂对给定治疗性抗体的各种性质和特征的影响仍然几乎没有相关性。
相应地，还需要表现出治疗有益水平的注射相关疼痛的适合SC、IM和/或IP给药并且患者耐受良好的治疗性抗体的药物制剂。再更特别地，需要与米吉珠单抗的替代性制剂相比表现出改善的注射相关疼痛水平的适合SC、IM和/或IP给药并且患者耐受良好的米吉珠单抗的药物制剂。这样的药物制剂还必须为治疗性抗体提供稳定性并保持对治疗效果而言必不可少的治疗性抗体的功能特性。这样的药物制剂还必须适于制造，优选具有延长的货架寿命。这样的药物制剂还必须适合通过载药注射器(pre-filled syringe)或自我注射器(autoinjector)进行SC、IM和/或IP给药。
本文提供的药物制剂满足上述需求。更特别地，本文提供的药物制剂适用于高浓度米吉珠单抗的SC、IM和/或IP给药(例如适当粘度)，同时保持对治疗效果而言必不可少的米吉珠单抗的功能特性。本文提供的药物制剂也对患者耐受良好，并且可能表现出与米吉珠单抗的替代性药物制剂相比改善的注射相关疼痛水平和提供治疗上有利水平的注射相关疼痛。
相应地，提供一种药物制剂，其包含：
(i)50mg/mL-150mg/mL的IL-23p19抗体；
(ii)3mM-12mM的组氨酸缓冲液；
(iii)25-75mM的NaCl；
(iv)2-5％w/v的张度剂；和
(iv)0.01％w/v至0.05％w/v的表面活性剂，
其中所述制剂的pH为5.0至6.0，
并且其中所述抗-IL-23p19抗体包含轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)，LCVR的氨基酸序列为SEQ ID NO：8，且HCVR的氨基酸序列为SEQ ID NO：7。
在本发明的一个实施方案中，抗-IL-23p19抗体包含轻链(LC)和重链(HC)，其中LC的氨基酸序列为SEQ ID NO：10，且重链的氨基酸序列为SEQ ID NO：9。
在本发明的一个优选实施方案中，抗-IL-23p19抗体是米吉珠单抗。
在本发明的一个替代性实施方案中，该药物制剂包含抗-IL-23p19抗体，其中抗-IL-23p19抗体包含LCVR和HCVR，其中LCVR包含氨基酸序列LCDR1、LCDR2和LCDR3，且HCVR包含氨基酸序列HCDR1、HCDR2和HCDR3，其中LCDR1是SEQ ID NO：4，LCDR2是SEQ ID NO：5，LCDR3是SEQ ID NO：6，HCDR1是SEQ ID NO：1，HCDR2是SEQ ID NO：2，且HCDR3是SEQ ID NO：3。
在本发明的进一步实施方案中，抗-IL-23p19抗体的浓度为大约75mg/mL至大约150mg/mL。优选地，抗-IL-23p19抗体的浓度为大约100mg/mL至大约150mg/mL。进一步优选地，抗-IL-23p19抗体的浓度为大约100mg/mL。或者，优选地，抗-IL-23p19抗体的浓度为大约125mg/mL。
在本发明的再进一步实施方案中，组氨酸缓冲液的浓度为大约5mM。
在本发明的再进一步实施方案中，张度剂是甘露醇。
优选地，甘露醇的浓度为3.3％w/v。
在本发明的再进一步实施方案中，表面活性剂是聚山梨酯20或聚山梨酯80。
优选地，表面活性剂是聚山梨酯80。
进一步优选地，表面活性剂的浓度为大约0.03％(w/v)。
在本发明的再进一步实施方案中，NaCl的浓度为大约50mM。
在本发明的再进一步实施方案中，该制剂的pH为大约5.5。
在本发明的一个优选实施方案中，该制剂包含：
(i)100mg/mL或125mg/mL的米吉珠单抗；
(ii)5mM的组氨酸缓冲液；
(iii)50mM的NaCl；
(iv)3.3％w/v的甘露醇；和
(v)0.03％w/v的聚山梨酯80，
其中该制剂的pH为5.5。
优选地，该制剂包含100mg/mL的米吉珠单抗。或者，优选地，该制剂包含125mg/mL的米吉珠单抗。
在本发明的进一步方面，提供一种治疗和/或预防银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、银屑病关节炎和/或强直性脊柱炎的方法，其中所述方法包含向患者施用治疗有效量的本发明的药物制剂。
在本发明的再进一步方面，提供用于治疗和/或预防银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、银屑病关节炎和/或强直性脊柱炎的本发明的药物制剂。
在本发明的再进一步方面，提供本发明的药物制剂在用于治疗银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、银屑病关节炎和/或强直性脊柱炎的药物制造中的用途。
在本发明的再进一步方面，提供一种减轻在包含抗-IL-23p19抗体的药物制剂的SC、IP和/或IM给药时或给药后不久患者经受的注射相关疼痛的方法，所述方法包含向患者施用本发明的药物制剂，其中所述施用步骤提供治疗上有利水平的注射相关疼痛。
优选地，治疗上有利水平的注射相关疼痛包含小于30mm或小于20mm的VAS评分。
在本发明的再进一步方面，提供一种将抗-IL-23p19抗体SC给药于需要其的患者的改善的方法，其中改善包括减轻含抗-IL-23p19抗体的药物制剂的SC给药时的注射相关疼痛，所述方法包含施用本发明的药物制剂，其中所述施用步骤提供改善的注射相关疼痛水平和/或提供治疗上有利水平的注射相关疼痛。优选地，治疗上有利水平的注射相关疼痛包含小于30mm或小于20mm的VAS评分。
在本发明的再进一步方面，提供一种治疗银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎的至少一种的改善的方法，其中改善包括减轻含抗-IL-23p19抗体的药物制剂的SC给药时的注射相关疼痛，所述方法包含施用如本文所述的药物制剂，其中所述施用步骤提供改善的注射相关疼痛水平和/或提供治疗上有利水平的注射相关疼痛。优选地，治疗上有利水平的注射相关疼痛包含小于30mm或小于20mm的VAS评分。
本文所用的表述“药物制剂”是指具有至少一种能够在人体中发挥生物学效应的治疗性抗体、至少一种在与治疗性抗体结合时适合治疗性给药于人类的非活性成分(例如缓冲液、赋形剂、表面活性剂等)的溶液。本公开的药物制剂是稳定制剂，其中治疗性抗体的降解、修饰、聚集、生物活性丧失等的程度可接受地受到控制并且不会随时间不可接受地增加。
本文所用的术语“抗体”是指包含通过二硫键互相连接的两个重链(“HC”)和两个轻链(“LC”)的免疫球蛋白G(IgG)分子。各重链由重链可变区(“HCVR”)和重链恒定区(“CH”)组成。各轻链由轻链可变区(“LCVR”)和轻链恒定区(“CL”)组成。各HCVR和LCVR进一步可细分为被称为互补决定区(“CDR”)的高变区，其中穿插着被称为构架区(“FR”)的更保守区域。各HCVR和LCVR由三个CDR和四个FR组成，从氨基末端到羧基末端按以下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。HC和LC各自的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合，包括免疫系统的各种细胞(例如效应细胞)和经典补体系统的第一组分(Clq)。
本文可互换使用的“结合到人IL-23的p19亚基的抗体”或“抗-IL-23p19抗体”是指结合到人IL-23的p19亚基但没有结合到人IL-23的p40亚基的抗体。这样的抗体的实例包括米吉珠单抗、古塞库单抗(guselkumab)、替曲吉珠单抗(tildrakizumab)和瑞莎珠单抗(risankizumab)。
古塞库单抗(Guselkumab)，CAS Registry No.1350289-85-8，是一种结合到人IL-23的p19亚基的全人源化IgG1λ单克隆抗体，其已被批准用于治疗斑块型银屑病。该抗体及其制造方法描述在美国专利No.7,935,344中。
替曲吉珠单抗，CAS Registry No.1326244-10-3，是一种靶向人IL-23的p19亚基的人源化IgG1κ单克隆抗体，其已被批准用于治疗中度至重度斑块型银屑病。该抗体及其制造方法描述在美国专利No.8,293,883中。
瑞莎珠单抗，CAS Registry No.1612838-76-2，是一种靶向人IL-23的p19亚基的人源化IgG1κ单克隆抗体。该抗体及其制造方法描述在美国专利No.8,778,346中。瑞莎珠单抗已被批准用于治疗中度至重度斑块型银屑病。
布雷库单抗(Brazikumab)，CAS Registry No.1610353-18-8，是一种靶向人IL-23的p19亚基的人源化IgG2-λ单克隆抗体。该抗体及其制造方法描述在美国专利No.8,722,033中。布雷库单抗正在被评估用于治疗CD和UC。
本文可能使用的术语“大约”或“近似”在用于指代特定的列举数值或数值范围时，是指该值可能与列举值相差不大于10％(例如+/-10％)。例如，本文所用的表述“大约100”包括90和110以及介于两者之间的所有值(例如，91、92、93、94等)。
本文所用的短语“注射部位疼痛”是指可归因于皮下注射液体制剂并局限于注射部位的疼痛。可以使用本领域已知的任何类型的疼痛评估来评价疼痛，包括例如视觉模拟量表(VAS)、疼痛的定性评估或针刺疼痛评估。例如，受试者感知的注射部位疼痛可以使用疼痛视觉模拟量表(VAS)评估。VAS是一种测量仪器，其在跨越数值连续统时测量疼痛，例如从无痛到极度疼痛量。在操作上，VAS是一条水平线，长度大约100mm，以数字和/或词语描述符为锚点，例如0或10，或“无痛”或“剧痛”，任选在极端之间具有额外的词语或数字描述符，例如轻度、中度和重度；或1至9(参见例如Lee J S等人(2000)AcadEmerg Med 7：550，或Singer和Thods(1998)Academic Emergency Medicine，5：1007)。可以在施用制剂后的单个时间或在各种时间，例如在注射后立即、在注射后大约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40或45分钟评估疼痛。疼痛的严重程度可根据VAS工具分类为轻度疼痛(≤30mm)；中度疼痛(＞30mm-≤70mm)和重度疼痛(＞70mm)。稳定药物制剂的一种所需性质是患者耐受良好，例如提供治疗上有利水平的注射相关疼痛(例如VAS评分<30mm和/或＜20mm)。如已知，药物制剂的组分及其浓度和/或比率可影响患者经受的注射相关疼痛。
本文可互换使用的“治疗(treatment)”和/或“treating”和/或“treat”意指其中可能完全消除、减缓或延迟疾病和/或其症状、减轻疾病和/或其症状的严重程度或频率(例如突发或发作)、中断或停止疾病和/或其症状的进展但不需要完全消除所有疾病症状的所有过程。治疗包括施用本公开的水性药物制剂以治疗人类疾病，其将受益于上列过程的至少一种，包括：(a)抑制疾病症状和效应的进一步进展，即阻止其发展；(b)缓解疾病，即，使疾病、疾病症状或其并发症消除或消退；和(c)预防或降低疾病发作或突发的频率。根据具体实施方案，本文提供的药物制剂可用于治疗银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、银屑病关节炎和/或强直性脊柱炎的至少一种。
本文可互换使用的术语“患者”、“受试者”和“个体”是指人。除非另有说明，受试者被进一步表征为患有、有风险发展出或经历将受益于施用本文公开的药物制剂的疾病症状。
如本文可互换使用，本公开的药物制剂的“有效量”或“治疗有效量”是指实现期望的治疗结果所必需的量(以针对特定给药方式的剂量、给药频率和时间段)。本公开的药物制剂的有效量可根据如下因素而变：例如受试者的疾病状态、年龄、性别和体重以及本公开的药物制剂在受试者中引起所需响应的能力。有效量也是其中本公开的药物制剂的治疗有益效果超过其任何毒性或有害效果的量。
本发明的药物制剂可通过肠胃外给药而施用于患者。如医学领域中理解的，肠胃外给药是指通过无菌注射器或一些其它药物递送系统，包括自我注射器或输液泵将剂量注射到体内。用于本公开的药物制剂的示例性药物递送系统描述在以下参考文献中，其公开内容全部通过引用明确地并入本文：2013年3月7日提交且名称为“Infusion PumpAssembly”的授予Lanigan等人的美国专利公开No.2014/0054883；2006年2月3日提交且名称为“Medication Dispensing Apparatus with Triple Screw Threads for MechanicalAdvantage”的授予DeRuntz等人的美国专利No.7,291，132；2006年9月18日提交且名称为“Medication Dispensing Apparatus with Spring-Driven Locking Feature Enabledby Administration ofFinal Dose”的授予Jacobs等人的美国专利No.7,517,334；和2012年8月24日提交且名称为“Automatic Injection Device with Delay MechanismIncluding Dual Functioning Biasing Member”的授予Adams等人的美国专利No.8,734，394。肠胃外途径包括IM、SC和IP给药途径。
附图简述
图1是米吉珠单抗浓度vs.pH的等高线图，其显示目标pH与抗体浓度对预测单体纯度的关系。
图2图解制剂1和21-29的滑移力数据。
实施例
实施例1：抗体的生产
抗-IL-23p19抗体可以如下制造和纯化。用使用最佳预定HC：LC载体比分泌抗体的表达系统或编码LC和HC两者的单一载体系统(如各LC是SEQ ID NO：10且各HC是SEQ ID NO：9)瞬时或稳定转染适当的宿主细胞，如CHO。已将抗体分泌到其中的澄清培养基使用许多常用技术的任一种纯化。例如，可以方便地将培养基施加到已经用相容缓冲液，如磷酸盐缓冲盐水(pH 7.4)平衡的蛋白A或G琼脂糖凝胶FF柱。洗涤该柱以除去非特异性结合组分。例如通过pH梯度洗脱结合的抗体。例如通过SDS-PAGE检测抗体级分，然后汇集。根据预期用途，进一步纯化是任选的。抗体可以使用常见技术浓缩和/或无菌过滤。可以通过常见技术有效除去可溶性聚集体和多聚体，包括尺寸排阻、疏水相互作用、离子交换或羟基磷灰石色谱法。在这些色谱步骤后的抗体纯度大于99％。产物可以在-70℃下立即冷冻在本发明的制剂基质中，或者可以冻干。下面提供示例性抗体的氨基酸和核酸序列。
实施例2：制剂研究A
抗-IL-23p19抗体药物制剂的研究设计和制备
该研究设计评估四个因素的影响：抗-IL-23p19抗体(米吉珠单抗)的浓度、氯化钠的浓度、聚山梨酯80的浓度和pH。评估的制剂显示在表1中。
表1：研究设计
在制剂1-20中在20、85、100、125和150mg/mL下检查抗体浓度。选择宽抗体浓度以虑及米吉珠单抗药物产品的多种可能呈现方式并基于提供一些降解形式(例如聚集)和浓度之间的清晰相关性的处方前数据(pre-formulation data)。聚山梨酯80在三种浓度下研究(0.01、0.03和0.05％w/v)。在浓度100、150和200mM下研究NaCl效应。在5.0至6.0内研究pH效应，因为处方前研究和生物物理筛选表明最佳整体稳定性的区域为pH 5.5至6.0。
基于处方前数据，没有观察到各种容器封闭(container closure)类型对稳定性的显著影响。因此，为了一致性，使用1mL载药注射器(prefilled syringe)(PFS)覆盖研究设计。管瓶用于制剂17-19。包括制剂20(使用2mL PFS)作为与制剂16的直接比较，以确定是否可能存在来自不同注射器的显著影响。
制剂1-20以指定的顺序独立地制备。通过将原料药渗析到指定的制剂条件(formulation condition)中来制备各制剂的材料。然后在渗析溶液中掺入适量的聚山梨酯并用制剂缓冲液稀释至指定抗体浓度。样品用0.22μm过滤器过滤并无菌填充到指定的容器封闭系统中。
缓冲赋形剂组合物由无水柠檬酸(QD5 14N，Lot No.C490136)、二水合柠檬酸钠(QD517A，Lot No.C487212)、氯化钠(QD515R，Lot No.C481616)、聚山梨酯80(QD513DVIE，Lot No.C457300)组成。
抗-IL-23p19抗体是米吉珠单抗，其包含SEQ ID NO：10的LC和SEQ ID NO：9的HC(Demo Lot No.EL01685-039-F-Fill)。
选择用于测量制剂的化学和物理稳定性和性质的分析和表征技术包括尺寸排阻色谱法(SEC)HPLC、成像毛细管等电聚焦iCIEF、还原性和非还原性CESDS、HIAC、微流成像(MFI)、视觉外观、pH(USP<921>)、紫外吸光度以测量蛋白质浓度、注射器功能性和装置测试。
样品储存在四种温度条件下(5℃、15℃、25℃和35℃)，注射器水平存放，管瓶倒置。这一温度范围能够估算假定Arrhenius动力学的每个分析响应变量的活化能。此外，较高温度的储存能够更早地预测最佳制剂条件以加速药物产品开发过程。
制剂1-14的取样时间表概括在表2中。该时间表设计成在三个月对25℃和35℃捕获四个时间点和对其它储存条件捕获三个时间点。该取样频率使得有足够的信息拟合预测模型中的数据。在三个月时间点之后，使用Arrhenius动力学模型计算活化能(Ea)以将在加速温度下的结果与预测的5℃稳定性相关联。使用21.5kcal/mol的Ea值拟合SEC(单体、聚合物和后单体(post-monomer))、iCIEF(主峰、总酸性和总碱性变体)以及非还原性和还原性CE-SDS。这种拟合部分基于用其它IgG4抗体观察到的结果。X表示的时间点是通过SEC、iCIEF、还原性和非还原性CE-SDS、pH、UV含量和视觉外观分析样品时的条件。HIAC和MFI测试以较低频率进行。
X＝样品时间点、a＝HIAC样品、b＝MFI样品
表2：制剂1-14的取样时间表
制剂15-20的取样时间显示在表3中。制剂15-20代表可以在人类患者的临床试验中评估的制剂。将这些制剂置于相关的容器封闭系统(包括管瓶和2.25mL注射器)中。评估这些制剂以确认这些潜在药物产品的稳定性并理解容器封闭类型是否对稳定性有任何影响。
X＝样品时间点、a＝HIAC样品、b＝MFI样品
表3：制剂15-20的取样时间表
制剂研究A-结果-尺寸排阻色谱法
在5℃、15℃、25℃和35℃下的SEC单体百分比值显示在表4a-4d中。显示经过3个月的35℃数据。显示经过6个月的25℃数据，并显示5℃数据直至18个月(仅对于制剂15和20)。升高的温度导致单体百分比降低。这一数据集中的最大变化<2％。对于在5℃下测试18个月的样品，除了在9个月时的一个结果之外，单体百分比保持高于98.6％。
单体和聚合物值(未显示)密切地互相反向映照，通过SEC观察到的降解主要是形成可溶性聚集体(聚合物)的结果。
使用由长达3个月的数据获得的结果建模在5℃下24个月内各输入变量对SEC单体纯度的预测效应。所有四个温度都用于建模改良Arrhenius动力学。使用21.5kcal/mol的活化能(Ea)生成这些预测值。单体百分比的预测在所有情况下为＞98％，并且最大预测变化为>1.3％，表明米吉珠单抗在整个设计区域内是稳定的。这与表4a-4d中所示的经验数据非常一致。在研究的范围内增加的米吉珠单抗浓度导致更大的单体损失。这种关系可能取决于抗体之间的分子间相互作用的概率增加。在该研究中在较低pH条件下观察到略微提高的稳定性，这与预成型(preformation)研究一致。聚山梨酯80浓度、NaCl浓度和容器封闭(container closure)似乎没有显著影响。对于具有影响的两个因素(抗体浓度，pH)，设计区域中的最佳和最差位置之间的差异<1.0％。
图1是显示目标pH与抗体浓度对预测单体纯度的关系的等高线图。pH目标*浓度目标的Prob＞F效应试验值为0.0130，表明相互作用在统计上显著。pH对纯度的影响在越高抗体浓度下越强。
表4a：在5℃下的SEC％单体
表4b：在15℃下的SEC％单体
表4c：在25℃下的SEC％单体
表4d：在35℃下的SEC％单体
制剂研究A：结果-电荷异质性-iCIEF
a)主峰百分比
在5℃、15℃、25℃和35℃下的iCIEF主峰百分比值显示在表5a-5d中。对于所有制剂，主峰条件的初始值为76.2至77.9％。主峰降解速率与升高的温度相关。在5℃下经过18个月的降解最小，其中剩余主峰百分比高于75％。
21.5kcal/mol的表观Ea估计值用于预测。对于％变化vs.五个输入变量进行在5℃下24个月峰预测(基于长达三个月的数据)。这五个输入变量的影响以pH为最大，尽管仍然低于<2％差异。表现出统计显著效应的仅有的两个输入变量是pH和NaCl浓度。增加的NaCl浓度似乎导致主峰百分比增加。pH的最佳稳定性出现在5.5至6.0。聚山梨酯80、米吉珠单抗浓度和容器封闭(container closure)在研究的区域中没有表现出清晰的效应。
表5a：在5℃下的iCIEF％主峰值
表5b：在15℃下的iCIEF％主峰值
表5c：在25℃下的iCIEF％主峰值
表5d：在35℃下的iCIEF％主峰值
b)酸性和碱性变体
在5℃、15℃、25℃和35℃下的总酸性变体值显示在表6a-6d中。在5℃、15℃、25℃和35℃下的总碱性变体值显示在表6e-6h中。
在18个月的收集数据过程中酸性变体增加，同时除了在35℃之外，仅观察到碱性变体随时间经过的极小变化。酸性变体趋势反映了主峰行为，温度升高导致酸性变体形成增加。酸性变体可能主要由脱酰胺作用产生。
类似于主峰的数据，所有输入变量对酸性变体和碱性变体的24个月变化预测的影响＜1％。最大的影响来自pH，但趋势在这两种变体形式之间不同。酸性变体似乎越接近pH5.5越稳定，而碱性变体百分比在pH 6.0下最稳定。这两种不同的趋势结合以使pH 5.5至6.0的pH环境对于抗体是最化学稳定的。
表6a：在5℃下的总酸性变体
表6b：在15℃下的总酸性变体
表6c：在25℃下的总酸性变体
表6d：在35℃下的总酸性变体
表6e：在5℃下的总碱性变体
表6f：在15℃下的总碱性变体
表6g：在25℃下的总碱性变体
表6g：在35℃下的总碱性变体
制剂研究A：结果-CE-SDS
在5℃、15℃、25℃和35℃下的CE-SDS还原性(CE-SDS reduced)％纯度值显示在表7a-7d中。
对于制剂15、16、19和20，在5℃下从初始到3个月观察到纯度的明显提高，这可能归因于制剂与制剂的变异性。这些提高表明在35℃下的变化可能稍微被相同的系统变异性掩盖。尽管如此，在5℃下直至18个月没有观察到显著变化，并且在35℃下3个月后的总变化<3％。在高纯度水平下，碎片和聚集体在研究过程中都很低。
与输入变量趋势相比，在5℃储存下在24个月时通过还原性CE-SDS对％纯度变化的预测(Projections)具有很大的不确定性。蛋白质浓度是唯一的统计显著效应。在5℃下24个月时，在研究范围内的所有纯度预测(projections)与初始值相差＜1％。
在5℃、15℃、25℃和35℃下的CE-SDS非还原性％纯度值显示在表7e-7h中。
类似于还原性CE-SDS，系统变异似乎对在5℃和25℃下明显提高的结果起到一定作用。该提高表明在35℃下的变化可能稍微被相同的系统变异性掩盖。尽管如此，类似于还原性CE-SDS结果，在5℃下直至18个月没有观察到显著变化，并且在35℃下3个月后的总变化＜2％。聚集体在研究过程中没有表现出任何趋势；然而，碎片在35℃下增加，与纯度降低相称。在通过非还原性CE-SDS影响％纯度的输入变量中，只有抗体浓度和容器封闭(container closure)是显著的。最高预测纯度在pH 5.5。在所有情况下，对于24个月预测，输入变量的影响都<1.2％差异。
表7a：在5℃下的CE-SDS还原性％纯度
表7b：在15℃下的CE-SDS还原性％纯度
表7c：在25℃下的CE-SDS还原性％纯度
表7d：在35℃下的CE-SDS还原性％纯度
表7e：在5℃下的CE-SDS非还原性％纯度
表7f：在15℃下的CE-SDS非还原性％纯度
表7g：在25℃下的CE-SDS非还原性％纯度
表7h：在35℃下的CE-SDS非还原性％纯度
制剂研究A：结果-亚可见粒子
a)HIAC
来自在5℃、15℃、25℃和35℃下的HIAC亚可见粒子测试的数据显示在表8a-8d中。
大多数制剂在25℃下直至3个月具有低于5000的计数，这在载药注射器中的亚可见计数的可接受范围内。制剂Nos.4、7、10、11和13具有远超过这一计数的值。这些制剂是五种具有150mg/mL抗体目标浓度的制剂。就小于2μm/mL计数而言，下一个最接近的制剂是制剂No.16，其具有125mg/mL的抗体浓度。制剂No.4具有最大的粒子数，并且最高值不完全可靠，因为它们超过仪器的合格范围。在150mg/mL的抗体浓度下的亚可见计数在5℃下也高于其它运行，但该趋势在25℃下更明显。值得注意的是，制剂Nos.4、7、10、11和13在除3个月35℃时间点外的研究全程仍符合USP<788>计数/容器要求。
表8a：在5℃下HIAC小于或等于2μm计数/mL
表8b：在15℃下HIAC小于或等于2μm计数/mL
表8c：在25℃下HIAC小于或等于2μm计数/mL
表8d：在25℃下HIAC小于或等于2μm计数/mL
b)MFI
来自在5℃、15℃、25℃和35℃下的MFI亚可见粒子测试的数据显示在表8e-8g中。
与HIAC结果相比，对MFI结果观察到类似的趋势。在25℃下，所有制剂中的最高计数对应于抗体浓度为150mg/mL的那些。不同于HIAC结果，制剂No.16计数与较低抗体浓度制剂的计数相当。制剂No.4再次表现出最高计数(比其它制剂高几乎一个数量级)。
表8e：在5℃下MFI小于或等于2μm计数/mL
表8f：在25℃下MFI小于或等于2μm计数/mL
表8g：在35℃下MFI小于或等于2μm计数/mL
制剂研究A：结论
制剂研究A的目的是确认适合给药于人类患者的制剂组合物并通过就稳定性质系统地优化关键制剂参数而监测制剂的稳健性。在这一研究中，随米吉珠单抗浓度、pH、NaCl和聚山梨酯80评估物理和化学稳定性。从化学和物理稳定性的观点看，几种制剂似乎在研究的整个区域内是稳健的，所有在5℃下24个月的变化预测(change projections)都＜5％。通过SEC测得的最佳稳定性接近pH 5.0(尽管整个pH范围在5℃下24小时后都具有<2％的变化)。iCIEF结果表明最佳稳定性在pH 5.5至pH 6.0。其它方法没有显示清晰的pH趋势。考虑到这些预测，pH 5.5被视为最佳pH，因为其平衡了来自两个相关测定的观察结果。提高蛋白质浓度确实导致更低的SEC单体百分比和更低的非还原性CE-SDS纯度，但20和150mg/mL之间的差异＜1％。没有观察到与NaCl或聚山梨酯80浓度变化有关的显著趋势。在这一研究中在容器封闭类型之间也没有观察到显著效应。亚可见粒子计数在目标为150mg/mL米吉珠单抗的制剂中更高。正在进行另外的研究以更好地理解这一观察结果的原因。基于本文所述的结果，优选制剂是pH 5.5的10mM柠檬酸盐缓冲液、150mM NaCl、0.03％w/v聚山梨酯80(在静脉给药小瓶中0.05％w/v)。对于从小瓶静脉给药，聚山梨酯80的优选浓度为0.05％w/v。
实施例3：制剂研究B
目的
已经推测氯化钠和/或柠檬酸盐的存在可能增加注射部位不适的可能性。制剂研究B的目的是找出很有可能提供耐受良好的注射体验的米吉珠单抗的替代制剂。除了改善感知到的注射疼痛外，该研究的其它目标还包括：与制剂研究A中确定的优选制剂相比满足标准生物等效性标准并保持和/或最小限度地干扰优选制剂所提供的稳定性、可制造性和可递送性。
制剂研究B：抗-IL-23p19抗体药物制剂的研究设计和制备
该研究的I部分包括如表9a中所示的许多制剂的设计和评估。
1在所有稳定性条件下的测量值的平均值
表9a：在制剂研究B的A部分中评估的制剂
除制剂1(其是来自制剂研究A的优选制剂)之外，通过原料药lot EL01685-056-F-Fill(C1 demo#2)的缓冲液交换到表9中所列的基质(无聚山梨酯80)中而制备样品。将缓冲液交换的样品浓缩和/或用缓冲液稀释至125mg/mL的米吉珠单抗，并掺入聚山梨酯80(PS80)至0.03％w/v的最终浓度。然后将制剂灭菌过滤，填充到2.25mL注射器中，并插入适当的柱塞。最终药物产品样品如表9b中所示储存并从室中取出。
表9b：A部分的时间点和温度条件
表9a中所示的制剂的评估结果引出如表10a中所示的进一步制剂的设计和评估(该研究的II部分)。
1在所有稳定性条件下的测量值的平均值
表10a：在制剂研究B的B部分中评估的制剂
除制剂1(其是来自制剂研究A的优选制剂)之外，通过原料药lot EL01685-056-F-Fill(C1 demo#2)相对0.3M NaCl的缓冲液交换(对着0.3M NaCl第一次交换)和然后进一步缓冲液交换到表10a中所列的基质(无聚山梨酯80)中而制备样品。这种两步渗析法用于限制最终药物产品样品中的残余柠檬酸盐的量。将缓冲液交换的样品浓缩和/或用缓冲液稀释至125mg/mL的米吉珠单抗，并掺入PS80至0.03％w/v的最终浓度。然后将制剂灭菌过滤，填充到2.25mL注射器中，并插入适当的柱塞。最终药物产品样品如表10b中所示储存并从室中取出。
1制剂34在第5周递交。
2制剂35和制剂36在第14周递交。
3制剂35和制剂36仅在第0周和第4周递交(没有呈现这些制剂的4周数据)
表10b：B部分的时间点和温度条件
表9a和表10a中所示的制剂的评估结果引出如表11a中所示的进一步制剂的设计和评估(该研究的III部分)。
1在所有稳定性条件下的测量值的平均值
表11a：在制剂研究B的C部分中评估的制剂
除制剂1(其是来自制剂研究A的优选制剂)之外，通过原料药的缓冲液交换或稀释到表11a中所列的基质(无聚山梨酯80)中而制备样品。制剂38首先相对0.3M NaCl渗析。将样品浓缩和/或用缓冲液稀释至125mg/mL的米吉珠单抗，并掺入PS80至0.03％w/v的最终浓度。然后将制剂灭菌过滤，填充到2.25mL注射器中，并插入适当的柱塞。最终药物产品样品如表11b中所示储存并从室中取出。
1制剂39在第2周没有递交。
表11b：C部分的时间点和温度条件
制剂研究B：I部分结果-纯度
SEC和两种CE-SDS方法都显示米吉珠单抗纯度的时间和温度依赖性降低。所有试验制剂与制剂1表现相当或更好。不含组氨酸的基质(制剂1、21和29)在稳定性研究过程中表现出最大幅的纯度降低。在25℃和40℃下的SEC单体纯度降解速率显示在表12中。不含组氨酸的基质(制剂1、21和29)在25℃和40℃条件下表现出最快降解速率。制剂23和24在冷藏条件下没有保持可溶性。
表12：在升高的温度下的SEC单体纯度降解速率
(将数据拟合到简单线性回归以测定降解速率)
制剂研究B：I部分结果-聚集体
SEC数据显示米吉珠单抗聚集体的时间和温度依赖性增加。所有制剂与制剂1表现相当或更好。不含组氨酸的基质(制剂1、21和29)在稳定性研究过程中表现出最大幅的聚集体增加。在25℃和40℃下的SEC聚集体形成速率显示在表13中。不含组氨酸的基质(制剂1、21和29)在25℃和40℃条件下表现出最快降解速率。
表13：在升高的温度下的SEC聚集体形成速率
制剂研究B：I部分结果-碎片
CE-SDS还原性碎片值显示在表14a中，且CE-SDS还原性碎片值显示在表14b中。这两种CE-SDS方法都显示米吉珠单抗碎片的时间和温度依赖性增加。所有制剂与制剂1表现相当或更好。
表14a：在5℃、25℃和40℃下的CE-SDS还原性碎片
表14b：在5℃、25℃和40℃下的CE-SDS非还原性碎片
制剂研究B：I部分结果-电荷变异体
在25℃和40℃下的icIEF主峰降解速率显示在表15中。icIEF显示米吉珠单抗电荷变异体主峰的时间和温度依赖性降低。这主要归因于酸性变体形成。在40℃下8周后观察到碱性变体的小幅(～＜2％)增加。所有制剂与制剂1表现相当。包含氯化钠的制剂1、25和26似乎提供减慢电荷变异体形成的益处。
表15：在升高的温度下的icIEF主峰降解速率
(将数据拟合到简单线性回归以测定降解速率)
制剂研究B：I部分结果-亚可见粒子
亚可见粒子数据揭示了≥2μm粒子计数在5℃下在6个月全程保持在～5000个粒子/mL，制剂23和24除外，两者都表现出冷藏溶解度问题。储存在25℃，尤其是40℃的样品一致地生成更多粒子。储存在升高的温度下的一些制剂也表现出随储存时间增加而粒子计数增加的趋势。
制剂研究B：I部分结果-粘度和滑移力
粘度是药物制剂的一个重要属性，其中药物产品通过增强型载药注射器(ePFS)或自我注射器(AI)递送系统递送。因此，粘度必须足够低以确保AI装置可实现剂量的完全递送，并且在ePFS的情况下，手动排出不会太困难。为制剂研究B-I部分制备的制剂的粘度(在15℃和20℃下)显示在表16中。米吉珠单抗浓度在样品之间是恒定的(～125mg/mL)。与制剂1相比，制剂21-24和27-29具有明显更高的粘度。含有NaCl且pH值较低的制剂25和26具有仅略高于制剂1的粘度。
表16：粘度
滑移力是有助于区分制剂的另一参数。图2显示来自制剂研究B部分的制剂表现出两种不同的滑移力状况：在加速稳定性试验中没有改变的滑移力和改变的滑移力。从制剂中除去离子物类如NaCl导致滑移力提高。在加速条件下的这种变化最终在5℃下的长期储存过程中表现出来。这可能归因于注射器筒上的硅酮油的逐渐损失。离子物类的加入减轻硅酮油的这种损失并得到保持一致滑移力的制剂。
考虑到制剂21-24和27-29的明显更高粘度和对注射器滑移力的影响，为减少注射部位疼痛而替换柠檬酸盐缓冲液和NaCl赋形剂必须与对粘度和滑移力的影响相平衡。因此，在制剂研究B：II部分中设计和评估进一步的制剂。
制剂研究B：II部分结果-纯度
制剂1和30-36在5℃、25℃和35℃下的SEC、CE-SDS还原性和CE-SDS非还原性单体纯度值显示在表17a-17c中。SEC和两种CE-SDS方法都显示米吉珠单抗纯度的时间和温度依赖性降低。所有试验制剂与制剂1表现相当或更好。制剂30、32和34在稳定性研究过程中表现出在升高的温度下最小幅的纯度降低。
表17a：在5℃、25℃和35℃下的SEC单体纯度
表17b：在5℃、25℃和35℃下的CE-SDS还原性单体纯度
表17c：在5℃、25℃和35℃下的cE-SDS非还原性单体纯度
制剂研究B：II部分结果-聚集体
制剂1和30-36在5℃、25℃和35℃下的SEC总聚集体值显示在表18中。SEC显示米吉珠单抗聚集体的时间和温度依赖性增加。所有制剂与制剂1表现相当。制剂30、32和34在稳定性研究过程中表现出最小幅的聚集体增加。
表18：在5℃、25℃和35℃下的SEC总聚集体
制剂研究B：II部分结果-碎片
制剂1和30-36在5℃、25℃和35℃下的CE-SDS还原性和CE-SDS非还原性碎片值显示在表19a和19b中。这两种CE-SDS方法都显示米吉珠单抗碎片的时间和温度依赖性增加。所有制剂与制剂1表现相当或更好。
表19a：在5℃、25℃和35℃下的CE-SDS还原性碎片
表19b：在5℃、25℃和35℃下的CE-SDS非还原性碎片
制剂研究B：II部分结果-电荷变异体
制剂1和30-36在5℃、25℃和35℃下的icIEF电荷变异体主峰值显示在表20a中。制剂1和30-36在5℃、25℃和35℃下的总酸性变体值显示在表20b中。制剂1和30-36在5℃、25℃和35℃下的总碱性变体值显示在表20c中。
icIEF显示米吉珠单抗电荷变异体主峰的时间和温度依赖性降低。这主要归因于酸性变体形成。在35℃下8周后观察到碱性变体的小幅(～＜2％)增加。所有制剂与制剂1表现相当。
表20a：在5℃、25℃和35℃下的icIEF主峰
表20b：在5℃、25℃和35℃下的总酸性变体
表20b：在5℃、25℃和35℃下的总碱性变体
制剂研究B：II部分结果-粘度
为制剂研究B-II部分制备的制剂的粘度(在15℃和20℃下)显示在表21中。米吉珠单抗浓度在样品之间大致恒定(～125mg/mL)。在制剂研究B第I部分中观察到并在这一研究中证实，NaCl的消除或浓度降低导致粘度提高。表21中的数据表明pH的降低可降低粘度。
表21：粘度
评估来自制剂研究B第I和II部分的数据，并在制剂研究B第III部分中设计和评估优选制剂。
制剂研究B：III部分结果-纯度
制剂1和37-40在5℃、25℃和35℃下的SEC、CE-SDS还原性和CE-SDS非还原性单体纯度值显示在表22a-22c中。SEC和两种CE-SDS方法都显示米吉珠单抗纯度的时间和温度依赖性降低。所有试验制剂与制剂1表现相当或更好。
表22a：在5℃、25℃和35℃下的SEC单体纯度
表22b：在5℃、25℃和35℃下的CE-SDS还原性单体纯度
表22c：在5℃、25℃和35℃下的CE-SDS非还原性单体纯度
制剂研究B：III部分结果-聚集体
制剂1和37-40在5℃、25℃和35℃下的SEC总聚集体值显示在表23中。SEC显示米吉珠单抗聚集体的时间和温度依赖性增加。所有制剂与制剂1表现相当。
表23：在5℃、25℃和35℃下的SEC总聚集体
制剂研究B：III部分结果-碎片
制剂1和37-40在5℃、25℃和35℃下的CE-SDS还原性和CE-SDS非还原性碎片值显示在表24a和24b中。这两种CE-SDS方法都显示米吉珠单抗碎片的时间和温度依赖性增加。所有制剂与制剂1表现相当或更好。
表24a：在5℃、25℃和35℃下的CE-SDS还原性碎片
表24b：在5℃、25℃和35℃下的CE-SDS非还原性碎片
制剂研究B：III部分结果-电荷变异体
制剂1和37-40在5℃、25℃和35℃下的icIEF电荷变异体主峰值显示在表25a中。制剂1和37-40在5℃、25℃和35℃下的总酸性变体值显示在表25b中。制剂1和37-40在5℃、25℃和35℃下的总碱性变体值显示在表25c中。
icIEF显示米吉珠单抗电荷变异体主峰的时间和温度依赖性降低。这主要归因于酸性变体形成。在35℃下8周后观察到碱性变体的小幅(～＜2％)增加。所有制剂与制剂1表现相当。
表25a：在5℃、25℃和35℃下的icIEF主峰
表25b：在5℃、25℃和35℃下的总酸性变体
表25c：在5℃、25℃和35℃下的总碱性变体
制剂研究B：结论
制剂研究B的目的是找出可减轻可能与包含NaCl和/或柠檬酸盐缓冲液的制剂相关的注射疼痛不适，同时保持在制剂研究A部分中确定的优选制剂的优异稳定性特征的高浓度米吉珠单抗制剂。通过上述一系列研究，优选制剂包含(i)米吉珠单抗、(ii)5mM的组氨酸缓冲液、(iii)50mM的NaCl、(iv)3.3％w/v的甘露醇和(v)0.03％w/v的聚山梨酯80，其中该制剂的pH为5.5。
本文所述的制剂可以在人类患者的临床试验中评估。
实施例4：临床研究-在健康受试者中评估米吉珠单抗制剂
综述
来自制剂研究A的优选制剂(米吉珠单抗、10mM柠檬酸盐缓冲液、150mM NaCl、0.05％w/v聚山梨酯80、pH 5.5)(下文称为制剂A-P)和来自制剂研究B的优选制剂(米吉珠单抗、5mM的组氨酸缓冲液、50mM的NaCl、3.3％w/v的甘露醇、0.03％w/v的聚山梨酯80、pH5.5)(制剂B-P)在人类患者的临床试验中进行研究以比较相对生物利用度和注射部位反应状况，特别是注射部位疼痛状况。
该研究是在健康受试者中的1期、受试者设盲、研究者设盲、双臂、随机化、单剂量、平行设计研究。合格受试者在第1天获准进入临床研究单位(CRU)，并使用计算机生成的分配代码随机1∶1分配到2种可能的治疗之一，并在治疗内1∶1∶1分配到3个可能的注射位置(手臂、大腿或腹部)。在第1天完成4小时安全性评估后，在研究人员的判断下允许受试者离开CRU，并在预定的门诊就诊时回来进行药代动力学取样和安全性评估直至给药后12周。由临床实验室试验、生命体征测量、不良事件记录和身体检查来评估安全性和耐受性。
制剂A-P和制剂B-P是设计成递送100mg米吉珠单抗的1mL单剂量、预灌封、一次性手动注射器。每个参与者的研究持续时间长达16周，包括4周筛选期、第1天的干预和有随访的12周给药后评估期。在第1天，根据随机时间表，受试者接受2×1-mL PFS皮下(SC)注射至手臂、大腿或腹部。
目的
该研究的某些目的是：
i)评估与米吉珠单抗制剂A-P相比，米吉珠单抗制剂B-P的单次200mg SC剂量(2×1-mL PFS注射)的相对生物利用度
-终点是Cmax、AUC(0-∞)和AUC(0-t最后)
(AUC(0-∞)＝从时间0至无穷大的浓度-时间曲线下面积；AUC(0-t最后)＝从时间0至时间t的浓度-时间曲线下面积，其中t是具有可测量浓度的最后时间点；Cmax＝最大观察药物浓度)。
ii)评估与米吉珠单抗制剂A-P相比，米吉珠单抗制剂B-P的单次200mg SC剂量(2×1-mL PFS注射)的安全性和耐受性；
-终点是治疗紧急不良反应(Treatment Emergent Adverse Effects)(TEAE)和严重不良反应(SAE)。
iii)评估注射部位反应(ISR)，包括疼痛
-终点是红斑、瘀伤、硬结、疼痛、瘙痒和水肿的严重程度、持续时间和位置，以及刚注射后的VAS疼痛分数和出血。
方法
在筛查中，受试者需要是明显健康的男性或女性，年龄在18至75岁之间，体重指数为18.0至32.0kg/m2，包括端值。在该研究招募的60名受试者中，19名是男性，41名是女性。受试者的年龄范围是19至74岁。
米吉珠单抗制剂A-P和米吉珠单抗制剂B-P作为设计成递送100mg米吉珠单抗的1mL单剂量、预灌封、一次性手动注射器提供。
在第1天，受试者接受2×1-mL PFS SC注射至手臂、大腿或腹部。
随机分配到以手臂或大腿作为注射区域的组中的受试者将具有：
(a)第一次注射给药至左肢，和
(b)第二次注射给药至相应的(对侧)右肢。
随机分配到以腹部作为注射区域的组中的受试者将具有：
(a)第一次注射给药至左下腹，和
(b)第二次注射给药至腹部的右下腹。第二次注射应该在第一次注射后20(土2)分钟给药。
在第3、5、8、11、15、22、29、43、57、71和85天进行门诊就诊。在第1天(给药前)、3、5、8、11、15、22、29、43、57、71和85天收集药代动力学(PK)样品。在第1、3、5、8、11、15、22、29、36、43、50、57、64、71和85天进行AE和伴随用药评估。在第36、50和64天进行安全性评估电话通话。在第1天给药后1、5、15、30、60、120和240分钟进行注射部位的红斑、硬结、瘙痒、水肿、疼痛(仅第一注射部位)和瘀伤的评估。
结果
(a)药代动力学分析
使用Phoenix WinNonlin Version 8.1，使用非房室法计算米吉珠单抗的以下PK参数估算值。
使用根据方案的标称时间点绘制算术平均浓度-时间曲线。如果在该时间点的个体数据的2/3具有在取样窗口(±10％)内的可量化测量结果，对该给定时间绘制平均浓度。
米吉珠单抗制剂A-P和米吉珠单抗制剂B-P之间的PK参数的统计分析。在具有治疗制剂和注射部位位置的固定效应的线性固定效应模型中评估对数变换的Cmax、AUC(0-t最后)和AUC(0-∞)参数。将米吉珠单抗制剂A-P和米吉珠单抗制剂B-P之间的差异反向转换以提供几何LS均数的比率和相应的90％CI。参数按照治疗制剂进行汇总。
米吉珠单抗制剂A-P和米吉珠单抗制剂B-P的汇总PK参数显示在表26中。
表26：米吉珠单抗的药代动力学参数的总结
缩写：％AUC(t最后-∞)＝外推的AUC(0-∞)百分比；AUC(0-∞)＝从时间0至无穷大的浓度-时间曲线下面积；
AUC(0-t最后)＝从时间0至时间t的浓度-时间曲线下面积，其中t是具有可测量浓度的最后时间点；
CL/F＝血管外给药后计算的表观机体总清除率；
Cmax＝最大观察药物浓度；
CV＝变异系数；
N＝受试者数量；
n＝观察次数；
t1/2＝在非房室分析中与终端速率常数相关的半衰期；
tmax＝最大观察药物浓度的时间；
VSS/F＝血管外给药后的稳态下表观分布容积；
Vz/F＝血管外给药后的末期期间的表观分布容积
#中位数(最小-最大)
*几何均数(最小-最大)
制剂A-P＝200mg米吉珠单抗制剂(100mg/mL)2x1mL PFS；
制剂B-P＝200mg米吉珠单抗制剂(100mg/mL)2x1mL PFS
总之，在米吉珠单抗制剂A-P和米吉珠单抗制剂B-P给药后，没有观察到Cmax、AUC(0∞)和AUC(0t最后)中的统计学显著差异，其中几何LS均数的比率的90％CI包括1(表27)。
表27：米吉珠单抗的药代动力学参数的统计分析
缩写：AUC(0-∞)＝从时间0至无穷大的浓度-时间曲线下面积；
AUC(0-t最后)＝从时间0至时间t的浓度-时间曲线下面积，其中t是具有可测量浓度的最后时间点；
CI＝置信区间；
Cmax＝最大观察药物浓度；
n＝观察次数
制剂A-P＝200mg米吉珠单抗制剂(100mg/mL)2x1mL PFS；
制剂B-P＝200mg米吉珠单抗制剂(100mg/mL)2x1mL PFSModel：Log(PK)＝治疗+位置+随机误差
在制剂之间，米吉珠单抗的中值tmax没有统计学显著差异。米吉珠单抗的血清浓度在tmax后下降，并且在米吉珠单抗制剂A-P和米吉珠单抗制剂B-P给药后得到的几何均数t 1/2值相似，分别为11.5天(276小时)和11.8天(283小时)。在受试者之间AUC(0-t最后)、AUC(0∞)和Cmax的变异性(CV％)估算值为中等至高，对于米吉珠单抗制剂A-P为48％至56％，对于米吉珠单抗制剂B-P为45％至46％。
(b)安全性分析
TEAE
在接受米吉珠单抗制剂A-P和米吉珠单抗制剂B-P的受试者之间，在研究过程中报道的所有TEAE的发生率相似(表28)。前瞻性评估注射部位数据，其中与注射部位相关的任何事件被捕获为与ISR相关的研究终点而非被记录为AE，除非该事件被认定为SAE。
表28：不良事件的总结
总体上，3名(10.0％)接受米吉珠单抗制剂A-P的受试者报告了总共5个TEAE，3名(10.0％)接受米吉珠单抗制剂B-P的受试者报告了总共7个TEAE(表29a和29b)。如下报道被认为与米吉珠单抗相关的TEAE：
a)米吉珠单抗制剂A-P(在2名[6.7％]受试者中的4个事件)
-1名受试者具有轻度恶心、中度呕吐和中度头痛的单一事件
-1名受试者具有轻度恶心的单一事件
b)米吉珠单抗制剂B-P(在1名受试者[3.3％]中的2个事件)
-1名受试者具有轻度恶心和轻度头痛的单一事件
除了一个中度脚跟骨折的TEAE之外，所有被认为与其它医疗状况相关的TEAE在研究结束时已经消退，并且大多数在没有治疗的情况下消退。两例与治疗相关的头痛TEAE需要对乙酰氨基酚，而脚跟骨折需要阿哌沙班、氢可酮和对乙酰氨基酚。
*仅报道每个不良事件的最大严重程度
表29a：制剂A-P的治疗紧急不良事件的总结
*仅报道每个不良事件的最大严重程度
表29b：制剂B-P的治疗紧急不良事件的总结
死亡、SAE和中断
在研究过程中没有发生死亡。在研究过程中没有发生SAE。在研究过程中没有由AE引起的中断。
注射部位评估
在3名(10.0％)接受米吉珠单抗制剂A-P的受试者(2个手臂，1个腹部)和3名(10.0％)接受米吉珠单抗制剂B-P的受试者(2个手臂，1个大腿)中报告了注射部位出血。
在上文指出的时间点前瞻性评估每个受试者的第一注射部位的ISR。评估注射部位的红斑、水肿、硬结、瘙痒和疼痛，在各时间点在任何类别中的每个肯定应答记为一个事件。此外，如上所述评估在第一或第二注射部位的任何自发报告的ISR。
注射部位反应数据概括在表30a和30b中。这包括来自计划前瞻性评估和1名接受制剂A-P(手臂)的受试者在第9天在每个注射部位自发报告的ISR评估的数据。
*百分比基于报告的ISR数量计
ISR的严重程度有变化的受试者仅按最高严重程度记为一次
表30a：制剂A-P的注射部位反应数据的总结
*百分比基于报告的ISR数量计
ISR的严重程度有变化的受试者仅按最高严重程度记为一次
表30b：制剂B-P的注射部位反应数据的总结
总之，23名(76.7％)接受米吉珠单抗制剂A-P的受试者(7个手臂，8个大腿，8个腹部)报告了47个ISR，15名(50.0％)接受米吉珠单抗制剂B-P的受试者(6个手臂，6个大腿，6个腹部)报告了20个ISR。对于接受米吉珠单抗制剂A-P或米吉珠单抗制剂B-P的受试者，ISR数量在注射部位(手臂、大腿、腹部)之间类似。大多数ISR报告由轻度反应组成。大多数反应(82.1％)在治疗给药的30分钟内作出。
分类疼痛
在ISR的评估过程中，询问受试者是否存在注射部位疼痛(“是/否”)。在米吉珠单抗制剂A-P给药后，22名(73.3％)受试者(6个手臂，8个大腿，8个腹部)报告了25个疼痛事件。在米吉珠单抗制剂B-P给药后，11名(36.7％)受试者(4个手臂，3个大腿，4个腹部)报告了13个疼痛事件。
疼痛视觉模拟量表
注射部位疼痛的报告使用VAS疼痛评估来进一步评估。按照注射部位的VAS疼痛分数数据的总结显示在表31a和31b中。
NC＝未计算
*0mm＝无疼痛和100mm＝最糟糕的可想象的疼痛
在时间点30、60、120和240分钟，只有在注射部位评估表中疼痛报告为“是”时才进行VAS疼痛评估。
表31a：制剂A-P的VAS疼痛分数数据的总结
NC＝未计算
*0mm＝无疼痛和100mm＝最糟糕的可想象的疼痛
在时间点30、60、120和240分钟，只有在注射部位评估表中疼痛报告为“是”时才进行VAS疼痛评估。
表31b：制剂B-P的VAS疼痛分数数据的总结
在给药后1分钟内，平均VAS疼痛分数在米吉珠单抗制剂A-P给药后为26.1且在米吉珠单抗制剂B-P给药后为12.6。这一差异在统计上显著，其中几何LS均数的差值的90％CI不包括1(表32)。
缩写：CI＝置信区间；n＝观察次数
VAS评分从0mm(无疼痛)至100mm(最糟糕的可想象的疼痛)
表32：使用VAS数据的1分钟疼痛测量的统计分析
在给药后5分钟，平均VAS疼痛分数在米吉珠单抗制剂A-P给药后为6.0且在米吉珠单抗制剂B-P给药后为1.9。
在单独考虑大腿注射部位时观察到类似的发现，尽管在手臂和腹部注射部位处，米吉珠单抗制剂A-P和米吉珠单抗制剂B-P之间的平均VAS疼痛分数没有统计显著差异。大多数报告的疼痛在严重程度上为轻度。只有2名接受米吉珠单抗制剂A-P(大腿)的受试者报告重度疼痛。
序列表
重链CDR
SEQ ID NO：1 GYKFTRYVMH
SEQ ID NO：2 YINPYNDGTNYNEKFKG
SEQ ID NO：3 ARNWDTGL
轻链CDR
SEQ ID NO：4 KASDHILKFLT
SEQ ID NO：5 GATSLET
SEQ ID NO：6 QMYWSTPFT
重链可变区
SEQ ID NO：7
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYKFTRYVMHWVRQAPGQGLEWMGYINPYNDGTNYNEKFKGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARNWDTGLWGQGTTVTVS S
轻链可变区
SEQ ID NO：8
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASDHILKFLTWYQQKPGKAPKLLIYGATSLETGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQMYWSTPFTFGGGTKVEIK
完整重链
SEQ ID NO：9
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYKFTRYVMHWVRQAPGQGLEWMGYINPYNDGTNYNEKFKGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARNWDTGLWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
完整轻链
SEQ ID NO：10
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASDHILKFLTWYQQKPGKAPKLLIYGATSLETGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQMYWSTPFTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
序列表
<110> Eli Lilly and Company
<120> 治疗性抗体制剂
<130> X22466
<150> PCT/US2021/049773
<151> 2021-09-10
<150> 63/076,600
<151> 2020-09-10
<160> 11
<170> PatentIn version 3.5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 1
Gly Tyr Lys Phe Thr Arg Tyr Val Met His
1 5 10
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 2
Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 3
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 3
Ala Arg Asn Trp Asp Thr Gly Leu
1 5
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 4
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Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr
1 5
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Gln Met Tyr Trp Ser Thr Pro Phe Thr
1 5
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 7
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Thr Arg Tyr
20 25 30
Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Trp Asp Thr Gly Leu Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 8
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 8
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Asp His Ile Leu Lys Phe
20 25 30
Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Met Tyr Trp Ser Thr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 9
<211> 441
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 9
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Thr Arg Tyr
20 25 30
Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Trp Asp Thr Gly Leu Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro
115 120 125
Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
130 135 140
Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
145 150 155 160
Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
165 170 175
Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly
180 185 190
Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys
195 200 205
Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys
210 215 220
Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
225 230 235 240
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
245 250 255
Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp
260 265 270
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
275 280 285
Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
290 295 300
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
305 310 315 320
Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
325 330 335
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu
340 345 350
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
355 360 365
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
370 375 380
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
385 390 395 400
Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn
405 410 415
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
420 425 430
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440
<210> 10
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 10
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Asp His Ile Leu Lys Phe
20 25 30
Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Met Tyr Trp Ser Thr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
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Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 11
<211> 345
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成构建体
<400> 11
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggata taaattcact cgttatgtta tgcactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggatat attaatcctt acaatgatgg tactaactac 180
aatgagaagt tcaaaggcag agtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaaactgg 300
gacacaggcc tctggggcca aggcaccact gtcacagtct cctca 345
Claims (44)
1.一种药物制剂，其包含：
(i)50mg/mL-150mg/mL的IL-23p19抗体；
(ii)8mM-12mM的柠檬酸盐缓冲液；
(iii)100-200mM的氯化钠(NaCl)；和
(iv)0.01％w/v至0.05％w/v的表面活性剂，
其中所述制剂的pH为5.0至6.0，和
其中所述抗-IL-23p19抗体包含轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)，LCVR的氨基酸序列为SEQ ID NO：8，且HCVR的氨基酸序列为SEQ ID NO：7。
2.根据权利要求1的药物制剂，其中所述抗-IL-23p19抗体包含轻链(LC)和重链(HC)，其中LC的氨基酸序列为SEQ ID NO：10，且HC的氨基酸序列为SEQ ID NO：9。
3.根据权利要求1或权利要求2的药物制剂，其中所述抗-IL-23p19抗体是米吉珠单抗。
4.根据权利要求1-3任一项的药物制剂，其中所述抗-IL-23p19抗体的浓度为大约75mg/mL至大约150mg/mL。
5.根据权利要求1-4任一项的药物制剂，其中所述抗-IL-23p19抗体的浓度为大约100mg/mL至大约150mg/mL。
6.根据权利要求1-5任一项的药物制剂，其中所述抗-IL-23p19抗体的浓度为大约100mg/mL。
7.根据权利要求1-5任一项的药物制剂，其中所述抗-IL-23p19抗体的浓度为大约125mg/mL。
8.根据前述权利要求任一项的药物组合物，其中所述柠檬酸盐缓冲液的浓度为大约10mM。
9.根据前述权利要求任一项的药物制剂，其中所述柠檬酸盐缓冲液是柠檬酸钠缓冲液。
10.根据前述权利要求任一项的药物制剂，其中所述表面活性剂是聚山梨酯20或聚山梨酯80。
11.根据权利要求10的药物制剂，其中所述表面活性剂是聚山梨酯80。
12.根据权利要求1-11任一项的药物制剂，其中所述表面活性剂的浓度为大约0.03％(w/v)。
13.根据权利要求1-12任一项的药物制剂，其中NaCl的浓度为大约150mM.
14.根据权利要求1-13任一项的药物制剂，其中所述制剂的pH为大约5.5。
15.根据权利要求3的药物制剂，其中所述制剂包含：
(i)100mg/mL或125mg/mL的米吉珠单抗；
(ii)10mM的柠檬酸钠缓冲液；
(iii)150mM的NaCl；和
(iv)0.03％w/v的聚山梨酯80，
其中所述制剂的pH为大约5.5。
16.根据权利要求15的药物制剂，其中所述制剂包含100mg/mL的米吉珠单抗。
17.根据权利要求15的药物制剂，其中所述制剂包含125mg/mL的米吉珠单抗。
18.一种药物制剂，其包含：
(i)50mg/mL-150mg/mL的抗体IL-23p19抗体；
(ii)3mM-12mM的组氨酸缓冲液；
(iii)25-75mM的NaCl；
(iv)2-5％w/v的张度剂；和
(iv)0.01％w/v至0.05％w/v的表面活性剂，
其中所述制剂的pH为5.0至6.0，和
其中所述抗-IL-23p19抗体包含轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)，LCVR的氨基酸序列为SEQ ID NO：8，且HCVR的氨基酸序列为SEQ ID NO：7。
19.根据权利要求18的药物制剂，其中所述抗-IL-23p19抗体包含轻链(LC)和重链(HC)，其中LC的氨基酸序列为SEQ ID NO：10，且重链的氨基酸序列为SEQ ID NO：9。
20.根据权利要求18或权利要求19的药物制剂，其中所述抗-IL-23p19抗体是米吉珠单抗。
21.根据权利要求18-20任一项的药物制剂，其中所述抗-IL-23p19抗体的浓度为大约75mg/mL至大约150mg/mL。
22.根据权利要求18-21任一项的药物制剂，其中所述抗-IL-23p19抗体的浓度为大约100mg/mL至大约150mg/mL。
23.根据权利要求18-22任一项的药物制剂，其中所述抗-IL-23p19抗体的浓度为大约100mg/mL。
24.根据权利要求18-22任一项的药物制剂，其中所述抗-IL-23p19抗体的浓度为大约125mg/mL。
25.根据权利要求18-23任一项的药物制剂，其中所述组氨酸缓冲液的浓度为大约5mM。
26.根据权利要求18-25任一项的药物制剂，其中所述张度剂是甘露醇。
27.根据权利要求26的药物组合物，其中甘露醇的浓度为3.3％w/v。
28.根据权利要求18-27任一项的药物制剂，其中所述表面活性剂是聚山梨酯20或聚山梨酯80。
29.根据权利要求28的药物制剂，其中所述表面活性剂是聚山梨酯80。
30.根据权利要求18-29任一项的药物制剂，其中所述表面活性剂的浓度为大约0.03％(w/v)。
31.根据权利要求18-30任一项的药物制剂，其中NaCl的浓度为大约50mM。
32.根据权利要求18-31任一项的药物制剂，其中所述制剂的pH为大约5.5。
33.根据权利要求20的药物制剂，其包含：
(i)100mg/mL或125mg/mL的米吉珠单抗；
(ii)5mM的组氨酸缓冲液；
(iii)50mM的NaCl；
(iv)3.3％w/v的甘露醇；和
(v)0.03％w/v的聚山梨酯80，
其中所述制剂的pH为5.5。
34.根据权利要求32的药物制剂，其中所述制剂包含100mg/mL的米吉珠单抗。
35.根据权利要求32的药物制剂，其中所述制剂包含125mg/mL的米吉珠单抗。
36.一种治疗和/或预防银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、银屑病关节炎和/或强直性脊柱炎的方法，其中所述方法包含向患者施用治疗有效量的权利要求1-35任一项的药物制剂。
37.根据权利要求1-35任一项的药物制剂，其用于治疗和/或预防银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、银屑病关节炎和/或强直性脊柱炎。
38.根据权利要求1-35任一项的药物制剂在用于治疗银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、银屑病关节炎和/或强直性脊柱炎的药物制造中的用途。
39.一种减轻在包含抗-IL-23p19抗体的药物制剂的SC、IP和/或IM给药时或给药后不久患者经受的注射相关疼痛的方法，所述方法包含向患者施用根据权利要求18-35任一项的药物制剂，其中所述施用步骤提供治疗上有利水平的注射相关疼痛。
40.根据权利要求39的减轻注射相关疼痛的方法，其中所述治疗上有利水平的注射相关疼痛包含小于30mm或小于20mm的VAS评分。
41.一种将抗-IL-23p19抗体SC给药于需要其的患者的改善的方法，其中改善包括减轻含抗-IL-23p19抗体的药物制剂的SC给药时的注射相关疼痛，所述方法包含施用根据权利要求18-35任一项的药物制剂，其中所述施用步骤提供改善的注射相关疼痛水平和/或提供治疗上有利水平的注射相关疼痛。
42.根据权利要求41的用于抗-IL-23p19抗体的SC给药的改善的方法，其中所述治疗上有利水平的注射相关疼痛包含小于30mm或小于20mm的VAS评分。
43.一种治疗银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎的至少一种的改善的方法，其中改善包括减轻含抗-IL-23p19抗体的药物制剂的SC给药时的注射相关疼痛，所述方法包含施用根据权利要求18-35任一项的药物制剂，其中所述施用步骤提供改善的注射相关疼痛水平和/或提供治疗上有利水平的注射相关疼痛。
44.根据权利要求43的治疗银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎的至少一种的改善的方法，其中所述治疗上有利水平的注射相关疼痛包含小于30mm或小于20mm的VAS评分。
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