JP2023541249A - 治療用抗体製剤 - Google Patents

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Abstract

治療用抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体のための安定な医薬製剤及びそのような安定な医薬製剤を使用する方法。【選択図】なし

Description

本発明は、医療の分野に属する。より詳細には、本発明は、皮下（「ＳＣ」）、筋肉内（「ＩＭ」）、及び／又は腹腔内（「ＩＰ」）投与に好適な治療用抗体を含む水性医薬製剤に関する。更により詳細には、本発明は、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の医薬製剤に関する。これらの抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体医薬製剤は、少なくとも乾癬（Ｐｓ）、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）及び／又は強直性脊椎炎の治療に有用であると期待される。
Ｐｓ、ＰｓＡ ＵＣ、ＣＤ、及び／又は強直性脊椎炎の患者の治療には、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の医薬製剤が必要である。ＳＣ、ＩＰ及び／又はＩＭ投与を介したそのような治療用抗体の投与は、一般的で有利である。このような投与経路は、治療用抗体が短期間で送達されることを可能にし、患者が医師を訪問することなく治療用抗体を自己投与することを可能にする。抗体を患者にＳＣ、ＩＰ及び／又はＩＭで送達できるように、医薬製剤には特定の濃度の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が必要である。ある特定濃度の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を含むこれらの医薬製剤は、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の物理的及び化学的安定性を維持する必要がある。しかしながら、治療用抗体をＳＣ、ＩＭ、及び／又はＩＰ投与に好適な水性医薬製剤に製剤化することは、困難であり、予測不能である。
ＳＣ、ＩＭ、及び／又はＩＰ投与に好適な水性医薬製剤への治療用抗体の製剤化に伴う困難性及び予測不能性は、部分的に、医薬製剤が治療上実行可能であるために有さなければならない多数の特性に起因する。医薬製剤は、溶液中の治療用抗体に安定性を与えると同時に、標的親和性、選択性及び有効性などの治療効果に不可欠な治療用抗体の機能的特性を維持しなければならない。更に、水性医薬製剤はまた、患者への投与に対して安全であり、患者に十分に忍容されるとともに、製造及び貯蔵に適していなければならない。
高濃度の治療用抗体の製剤化は、更により複雑である。例えば、増加した速度の抗体分解、切断、クリッピング、高分子量凝集、二量体化、三量体化、沈殿ｐＨシフト、混濁、溶液の色の変化、電荷の変化、異性化、酸化及び／又は脱アミノ化（これらは全て、治療用抗体の濃度、機能性及び有効性に影響を与える）が、高濃度の治療用抗体の製剤について報告されている。高濃度の治療用抗体を製剤化する場合の別の既知の課題は、医薬製剤のＳＣ、ＩＭ、及び／又はＩＰ投与に悪影響を与え得る粘度の増加である。
ＣＡＳ登録番号１８８４２０１－７１－１のミリキズマブは、ヒトＩＬ－２３のｐ１９サブユニットを標的とするヒト化免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｇ４バリアントモノクローナル抗体であり、米国特許第９，０２３，３５８号に記載されている。ミリキズマブは、中等症から重症の尋常性乾癬、ＵＣ及びＣＤの患者の治療について評価されている。ミリキズマブは、高濃度（７５～１５０ｍｇ／ｍＬ）の医薬製剤で患者の皮下に投与され得る。プレフォーミュレーション研究では、ミリキズマブはより低いｐＨ値及びより高いｐＨ値（ｐＨ＜５．０及びｐＨ＞７．０）で製剤中の安定性が低下することが見出されている。高濃度で製剤化されたミリキズマブのサンプルは、ＳＥＣによって決定されるように、低濃度で製剤化されたサンプルと比較して、より可溶性の凝集体を示した。更に、少なくとも５０ｍｇ／ｍＬの濃度のミリキズマブの特定の製剤は、著しいタンパク質寒冷沈降反応を示した。これらの観察された問題を回避するために、特定の濃度の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の医薬製剤が必要である。本明細書で提供される医薬製剤は、前述の必要性を満たす。より詳細には、本明細書で提供される医薬製剤は、治療効果に不可欠なミリキズマブの機能的特徴を維持しながら、高濃度のミリキズマブのＳＣ、ＩＭ及び／又はＩＰ投与に好適である。
したがって、
（ｉ）５０ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬのＩＬ－２３ｐ１９抗体と、
（ｉｉ）８ｍＭ～１２ｍＭのクエン酸緩衝液と、
（ｉｉｉ）１００～２００ｍＭの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）と、
（ｉｖ）０．０１％ｗ／ｖ～０．０５％ｗ／ｖの界面活性剤と、を含む医薬製剤が提供され、
製剤のｐＨが、５．０～６．０であり、
抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、ＬＣＶＲのアミノ酸配列が配列番号８であり、ＨＣＶＲのアミノ酸配列が配列番号７である。
本発明のある実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体は、軽鎖（ＬＣ）及び重鎖（ＨＣ）を含み、ＬＣのアミノ酸配列が配列番号１０であり、重鎖のアミノ酸配列が配列番号９である。
本発明の好ましい実施形態では、抗ＩＬ‐２３ｐ１９抗体は、ミリキズマブである。
本発明の代替実施形態では、医薬製剤は抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を含み、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体がＬＣＶＲ及びＨＣＶＲを含み、ＬＣＶＲがアミノ酸配列ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、ＨＣＶＲがアミノ酸配列ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号４であり、ＬＣＤＲ２が配列番号５であり、ＬＣＤＲ３が配列番号６であり、ＨＣＤＲ１が配列番号１であり、ＨＣＤＲ２が配列番号２であり、ＨＣＤＲ３が配列番号３である。
本発明の更なる実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の濃度は、約７５ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬである。好ましくは、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の濃度は、約１００ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬである。更に好ましくは、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の濃度は、約１００ｍｇ／ｍＬである。あるいは、好ましくは、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の濃度は、約１２５ｍｇ／ｍＬである。
本発明のなお更なる実施形態では、クエン酸緩衝液の濃度は約１０ｍＭである。好ましくは、クエン酸緩衝液はクエン酸ナトリウム緩衝液である。
本発明のなお更なる実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート２０又はポリソルベート８０である。好ましくは、界面活性剤はポリソルベート８０である。更に好ましくは、界面活性剤の濃度は、約０．０３％（ｗ／ｖ）である。
本発明のなお更なる実施形態では、ＮａＣｌの濃度は約１５０ｍＭである。
本発明のなお更なる実施形態では、製剤のｐＨは約５．５である。
本発明の好ましい実施形態では、製剤は、
（ｉ）１００ｍｇ／ｍＬ又は１２５ｍｇ／ｍＬのミリキズマブと、
（ｉｉ）１０ｍＭのクエン酸ナトリウム緩衝液と、
（ｉｉｉ）１５０ｍＭのＮａＣｌと、
（ｉｖ）０．０３％ｗ／ｖのポリソルベート８０と、を含み、
製剤のｐＨが約５．５である。
好ましくは、製剤は１００ｍｇ／ｍＬのミリキズマブを含む。
あるいは、好ましくは、製剤は１２５ｍｇ／ｍＬのミリキズマブを含む。
本発明の更なる態様では、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬性関節炎及び／又は強直性脊椎炎を治療及び／又は予防する方法も提供され、この方法は、患者に治療有効量の本発明の医薬製剤を投与することを含む。
本発明のなお更なる態様では、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬性関節炎及び／又は強直性脊椎炎の治療及び／又は予防に使用するための本発明の医薬製剤が提供される。
本発明のなお更なる態様では、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬性関節炎及び／又は強直性脊椎炎の治療に使用するための医薬品の製造における本発明の医薬製剤の使用が提供される。
上述した抗体治療薬を製剤化する困難さに加えて、注射針が取り外された後でも、望ましくない注射随伴痛が、このような投与経路で報告されており、患者の治療に対するコンプライアンスを損なう場合がある。粘度が増加した製剤では、注射随伴痛が報告されている。治療用抗体を含む医薬製剤の注射随伴痛は、複雑で多因子的な問題である。例えば、水性医薬製剤の個々の成分、並びに／又はその濃度、割合及び特性は、治療に関連して、注射随伴痛に影響を与え得る。同様に、個々の成分（並びに／又はその濃度、割合及び特性）は、水性医薬製剤中の製剤化された治療用抗体の安定性、機能的特性、製造性及び／又は忍容性に影響を与え得る。したがって、特定の製剤調整は、製剤の所与の性質に有益な影響を与える可能性があるが、同じ調整は、製剤の他の性質に悪影響を与える可能性もある。更に複雑さが増すことになるが、ほぼ無限の数の異なる製剤成分（例えば、緩衝液及び賦形剤）、並びにそれらの濃度及び割合が報告されている。しかしながら、特定の製剤が所与の治療用抗体の様々な性質及び特性に与える影響を予測するための相関性は、ほとんどあるいは全く存在していない。
したがって、ＳＣ、ＩＭ及び／又はＩＰ投与に好適であり、治療上有益なレベルの注射随伴痛を示し、患者に十分に忍容される治療用抗体の医薬製剤も必要とされている。更により詳細には、ＳＣ、ＩＭ及び／又はＩＰ投与に好適であり、ミリキズマブの代替製剤よりも改善されたレベルの注射随伴痛を示し、患者に十分に忍容されるミリキズマブの医薬製剤が必要とされている。そのような医薬製剤はまた、治療用抗体に安定性を提供し、治療効果に不可欠な治療用抗体の性質を維持しなければならない。そのような医薬製剤はまた、製造も可能でなければならず、好ましくは延長された貯蔵寿命を有する。そのような医薬製剤は、充填済み注射器又は自動注射器を介したＳＣ、ＩＭ、及び／又はＩＰ投与にも好適である必要がある。
本明細書で提供される医薬製剤は、前述の必要性を満たす。より詳細には、本明細書で提供される医薬製剤は、治療効果に不可欠なミリキズマブの機能的特徴を維持しながら、高濃度のミリキズマブ（例えば、適切な粘度）のＳＣ、ＩＭ及び／又はＩＰ投与に好適である。本明細書で提供される医薬製剤はまた、患者に十分に忍容され、ミリキズマブの代替医薬製剤よりも改善されたレベルの注射随伴痛を示し、治療的に好ましいレベルの注射随伴痛を与えることができる。
したがって、
（ｉ）５０ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬのＩＬ－２３ｐ１９抗体と、
（ｉｉ）３ｍＭ～１２ｍＭのヒスチジン緩衝液と、
（ｉｉｉ）２５～７５ｍＭのＮａＣｌと、
（ｉｖ）２～５％ｗ／ｖの等張化剤と、
（ｉｖ）０．０１％ｗ／ｖ～０．０５％ｗ／ｖの界面活性剤と、を含む医薬製剤が提供され、
製剤のｐＨが、５．０～６．０であり、
抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、ＬＣＶＲのアミノ酸配列が配列番号８であり、ＨＣＶＲのアミノ酸配列が配列番号７である。
本発明のある実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体は、軽鎖（ＬＣ）及び重鎖（ＨＣ）を含み、ＬＣのアミノ酸配列が配列番号１０であり、重鎖のアミノ酸配列が配列番号９である。
本発明の好ましい実施形態では、抗ＩＬ‐２３ｐ１９抗体は、ミリキズマブである。
本発明の代替実施形態では、医薬製剤は抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を含み、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体がＬＣＶＲ及びＨＣＶＲを含み、ＬＣＶＲがアミノ酸配列ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、ＨＣＶＲがアミノ酸配列ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号４であり、ＬＣＤＲ２が配列番号５であり、ＬＣＤＲ３が配列番号６であり、ＨＣＤＲ１が配列番号１であり、ＨＣＤＲ２が配列番号２であり、ＨＣＤＲ３が配列番号３である。
本発明の更なる実施形態では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の濃度は、約７５ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬである。好ましくは、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の濃度は、約１００ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬである。更に好ましくは、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の濃度は、約１００ｍｇ／ｍＬである。あるいは、好ましくは、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の濃度は、約１２５ｍｇ／ｍＬである。
本発明なお更なる実施形態では、ヒスチジン緩衝液の濃度は約５ｍＭである。
本発明のなお更なる実施形態では、等張化剤はマンニトールである。
好ましくは、マンニトールの濃度は３．３％ｗ／ｖである。
本発明のなお更なる実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート２０又はポリソルベート８０である。
好ましくは、界面活性剤はポリソルベート８０である。
更に好ましくは、界面活性剤の濃度は、約０．０３％（ｗ／ｖ）である。
本発明のなお更なる実施形態では、ＮａＣｌの濃度は約５０ｍＭである。
本発明のなお更なる実施形態では、製剤のｐＨは約５．５である。
本発明の好ましい実施形態では、製剤は、
（ｉ）１００ｍｇ／ｍＬ又は１２５ｍｇ／ｍＬのミリキズマブと、
（ｉｉ）５ｍＭのヒスチジン緩衝液と、
（ｉｉｉ）５０ｍＭのＮａＣｌと、
（ｉｖ）３．３％ｗ／ｖのマンニトールと、
（ｖ）０．０３％ｗ／ｖのポリソルベート８０と、を含み、
製剤のｐＨが５．５である。
好ましくは、製剤は１００ｍｇ／ｍＬのミリキズマブを含む。あるいは、好ましくは、製剤は１２５ｍｇ／ｍＬのミリキズマブを含む。
本発明の更なる態様では、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬性関節炎及び／又は強直性脊椎炎を治療及び／又は予防する方法が提供され、この方法は、患者に治療有効量の本発明の医薬製剤を投与することを含む。
本発明のなお更なる態様では、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬性関節炎及び／又は強直性脊椎炎の治療及び／又は予防に使用するための本発明の医薬製剤が提供される。
本発明のなお更なる態様では、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬性関節炎及び／又は強直性脊椎炎の治療に使用するための医薬品の製造における本発明の医薬製剤の使用が提供される。
本発明のなお更なる態様では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を含む医薬製剤のＳＣ、ＩＰ及び／又はＩＭ投与時に、又はその直後に、患者が経験する注射随伴痛を低減する方法が提供され、方法は本発明の医薬製剤を患者に投与することを含み、当該投与するステップが、治療的に好ましいレベルの注射随伴痛を提供する。
好ましくは、治療的に好ましいレベルの注射随伴痛は、３０ｍｍ未満又は２０ｍｍ未満のＶＡＳスコアを含む。
本発明のなお更なる態様では、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体のＳＣ投与を必要とする患者にそれを行うための改善された方法であって、改善が抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を含む医薬製剤のＳＣ投与時の注射随伴痛の低減を含む、方法が提供され、方法が本発明の医薬製剤を投与することを含み、当該投与するステップが改善されたレベルの注射随伴痛を提供し、かつ／又は治療的に好ましいレベルの注射随伴痛を提供する。好ましくは、治療的に好ましいレベルの注射随伴痛は、３０ｍｍ未満又は２０ｍｍ未満のＶＡＳスコアを含む。
本発明のなお更なる態様では、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬性関節炎、及び強直性脊椎炎のうちの少なくとも１つを治療する改善された方法であって、改善が抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を含む医薬製剤のＳＣ投与時の注射随伴痛の低減を含む、方法が提供され、方法が本明細書に記載される医薬製剤を投与することを含み、当該投与するステップが改善されたレベルの注射随伴痛を提供し、かつ／又は治療的に好ましいレベルの注射随伴痛を提供する。好ましくは、治療的に好ましいレベルの注射随伴痛は、３０ｍｍ未満又は２０ｍｍ未満のＶＡＳスコアを含む。
本明細書で使用される場合、表現「医薬製剤」は、ヒトにおいて生物学的効果を発揮することができる少なくとも１つの治療用抗体、治療用抗体と組み合わせた場合に、ヒトへの治療的投与に好適である、少なくとも１つの不活性成分（例えば、緩衝液、賦形剤、界面活性剤など）を有する溶液を意味する。本開示の医薬製剤は、製剤中の治療用抗体の分解、修飾、凝集、生物活性の喪失などの程度が、許容範囲内で制御され、経時的に許容範囲を超えて増加することはない好適な製剤である。
本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、ジスルフィド結合によって互いに結合した２つの重鎖（「ＨＣ」）及び２つの軽鎖（「ＬＣ」）を含む免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）分子を指す。各重鎖は、重鎖可変領域（「ＨＣＶＲ」）及び重鎖定常領域（「ＣＨ」）から構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（「ＬＣＶＲ」）及び軽鎖定常領域（「ＣＬ」）から構成される。ＨＣＶＲ及びＬＣＶＲは各々、フレームワーク領域（「ＦＲ」）と呼ばれるより保存されている領域とともに点在する、相補性決定領域（「ＣＤＲ」）と呼ばれる超可変性の領域に更に細分される。ＨＣＶＲ及びＬＣＶＲは各々、以下の順番、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４でアミノ末端からカルボキシ末端へと配置している３つのＣＤＲ及び４つのＦＲから構成される。各ＨＣ及びＬＣの可変領域には、抗原と相互作用する結合ドメインが含まれる。抗体の定常領域は、免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）及び古典的補体系の第１の成分（Ｃｌｑ）を含む、宿主組織又は因子への免疫グロブリンの結合を媒介し得る。
本明細書で互換的に使用される場合、「ヒトＩＬ－２３のｐ１９サブユニットに結合する抗体」又は「抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体」は、ヒトＩＬ－２３のｐ１９サブユニットに結合するが、ヒトＩＬ－２３のｐ４０サブユニットには結合しない抗体を指す。そのような抗体の例には、ミリキズマブ、グセルクマブ、チルドラキズマブ、及びリサンキズマブが挙げられる。
ＣＡＳ登録番号１３５０２８９－８５－８のグセルクマブは、尋常性乾癬の治療のために承認されている、ヒトＩＬ－２３のｐ１９サブユニットに結合する完全ヒトＩｇＧ１ラムダモノクローナル抗体である。抗体及びそれを作製する方法は、米国特許第７，９３５，３４４号に記載されている。
ＣＡＳ登録番号１３２６２４４－１０－３のチルドラキズマブは、中等症から重症の尋常性乾癬の治療のために承認されている、ヒトＩＬ－２３のｐ１９サブユニットを標的とするヒト化ＩｇＧ１カッパモノクローナル抗体である。抗体及びそれを作製する方法は、米国特許第８，２９３，８８３号に記載されている。
ＣＡＳ登録番号１６１２８３８－７６－２のリサンキズマブは、ヒトＩＬ‐２３のｐ１９サブユニットを標的とするヒト化ＩｇＧ１カッパモノクローナル抗体である。抗体及びそれを作製する方法は、米国特許第８，７７８，３４６号に記載されている。リサンキズマブは、中等症から重症の尋常性乾癬の治療用に承認されている。
ＣＡＳ登録番号１６１０３５３－１８－８のブラジクマブは、ヒトＩＬ‐２３のｐ１９サブユニットを標的とするヒト化ＩｇＧ２ラムダモノクローナル抗体である。抗体及びそれを作製する方法は、米国特許第８，７２２，０３３号に記載されている。ブラジクマブは、ＣＤ及びＵＣの治療のために評価されている。
本明細書で使用され得る場合、「約」又は「およそ」という用語は、具体的に列挙されている数値又は値の範囲に関して使用されている場合、値が列挙されている値とは１０％以下（例えば、＋／－１０％）異なり得ることを意味する。例えば、本明細書で使用される場合、「約１００」という表現は、９０及び１１０、並びにそれらの間の全ての値（例えば、９１、９２、９３、９４など）を含む。
本明細書で使用される場合、語句「注射部位の痛み」は、皮下への液体製剤の注射に起因する、注射部位に局在する痛みを指す。疼痛は、例えば、視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）、疼痛の質的評価、又は針による疼痛評価を含む、当該技術分野において知られている任意のタイプの疼痛評価を使用して評価することができる。例えば、対象が知覚する注射部位の痛みは、疼痛視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）を使用して評価することができる。ＶＡＳは疼痛を測定する測定器であり、疼痛が連続した値（例えば、疼痛がないものから極度の疼痛まで）に及ぶ場合に測定する。操作上、ＶＡＳは長さ約１００ｍｍの水平線であり、数値及び／又は単語の記述子（例えば、０若しくは１０、又は「疼痛なし」若しくは「耐え難い疼痛」）が組み込まれており、必要に応じて、両極端の間にある追加の単語又は数値の記述子、例えば、軽度、中等度、重度；又は１～９である（例えば、Ｌｅｅ Ｊ Ｓ，ｅｔ ａｌ．（２０００）ＡｃａｄＥｍｅｒｇ Ｍｅｄ ７：５５０、又はＳｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ｔｈｏｄｓ（１９９８）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，５：１００７を参照されたい）。疼痛は、製剤の投与後に一度又は様々な時点で評価され、例えば、注射の直後、注射から約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、又は４５分後に評価され得る。疼痛の深刻度は、ＶＡＳツールに従って、軽度の疼痛（≦３０ｍｍ）、中等度の疼痛（＞３０ｍｍ～≦７０ｍｍ）及び重度の疼痛（＞７０ｍｍ）に分類され得る。安定した医薬製剤の望ましい性質は、患者によって十分に忍容されること、例えば、治療的に好ましいレベルの注射随伴痛（例えば、＜３０ｍｍかつ／又は＜２０ｍｍのＶＡＳスコア）を与えることである。知られているように、医薬製剤の成分、並びにその濃度及び／又は割合は、患者が経験する注射随伴痛に影響を与え得る。
本明細書で互換的に使用される場合、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」及び／又は「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」及び／又は「治療（ｔｒｅａｔ）」は、完全な消失、緩慢化又は遅延、（例えば、フレア又はエピソードの）重症度又は頻度の低下、疾患及び／又は疾患の症状の進行の中断又は停止があり得る全ての過程を指すことが意図されているが、全ての疾患症状の完全な消失は要しない。治療は、ヒトにおける疾患の治療のための本開示の水性医薬製剤の投与を含み、上記の過程の少なくとも１つから利益を享受し得、（ａ）疾患の症状及び影響の更なる進行を阻害すること、すなわち、疾患の発症を阻止することと、（ｂ）疾患を軽減すること、すなわち、疾患、疾患症状又は疾患の合併症の消失又は退行を引き起こすことと、（ｃ）疾患のエピソード又はフレアの頻度を防止又は低減することと、を含む。特定の実施形態によれば、本明細書で提供される医薬製剤は、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬性関節炎及び／又は強直性脊椎炎のうちの少なくとも１つの治療に使用され得る。
本明細書で互換的に使用される場合、「患者」、「対象」、及び「個体」という用語は、ヒトを指す。特に断りのない限り、対象は、本明細書に開示される医薬製剤の投与から利益を得るであろう、疾患の症状を、有する、発症するリスクがある、又は経験するものとして更に特徴付けられる。
本明細書で互換的に使用される場合、本開示の医薬製剤の「有効量」又は「治療有効量」は、所望の治療結果を達成するのに必要な量（用量、投与頻度、及び特定の投与手段に対する期間）を指す。本開示の医薬製剤の有効量は、対象の病状、年齢、性別、及び体重並びに対象において所望の応答を誘発する本開示の医薬製剤の能力などの因子に応じて変動し得る。有効量はまた、本開示の医薬製剤の毒性効果又は有害効果よりも治療上有益な効果が上回る量である。
本発明の医薬製剤は、非経口投与を介して患者に投与され得る。非経口投与は、医療分野で理解されているように、滅菌シリンジ又は自動注入器若しくは注入ポンプを含むいくつかの他の薬物送達システムによる体内への用量の注射を指す。本開示の医薬製剤とともに使用するための例示的な薬物送達システムは、以下の参考文献に記載されており、その開示は、参照によりその全体が本明細書に明示的に組み込まれる：２０１３年３月７日に出願され、「Ｉｎｆｕｓｉｏｎ Ｐｕｍｐ Ａｓｓｅｍｂｌｙ」と題されたＬａｎｉｇａｎらの米国特許公開第２０１４／００５４８８３号、２００６年２月３日に出願され、「Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ Ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ｗｉｔｈ Ｔｒｉｐｌｅ Ｓｃｒｅｗ Ｔｈｒｅａｄｓ ｆｏｒ Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅ」と題されたＤｅＲｕｎｔｚらの米国特許第７，２９１，１３２号、２００６年９月１８日に出願され、「Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ Ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ｗｉｔｈ Ｓｐｒｉｎｇ－Ｄｒｉｖｅｎ Ｌｏｃｋｉｎｇ Ｆｅａｔｕｒｅ Ｅｎａｂｌｅｄ ｂｙ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｆｉｎａｌ Ｄｏｓｅ」と題されたＪａｃｏｂｓらの米国特許第７，５１７，３３４号、及び２０１２年８月２４日に出願され、「Ａｕｔｏｍａｔｉｃ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ Ｄｅｖｉｃｅ ｗｉｔｈ Ｄｅｌａｙ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ｄｕａｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ Ｂｉａｓｉｎｇ Ｍｅｍｂｅｒ」と題されたＡｄａｍｓらの米国特許第８，７３４，３９４号。非経口経路には、ＩＭ、ＳＣ、及びＩＰの投与経路が含まれる。
ミリキズマブ濃度対ｐＨの等高線図であり、予想されるモノマー純度についての抗体濃度に対する目標ｐＨの関係を示している。 製剤１及び製剤２１～２９のグライド力データを示す。
実施例１：抗体の産生
抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体は、以下のとおりに作製し、精製することができる。最適な所定のＨＣ：ＬＣベクター比率を用いて抗体を分泌するための発現系で、又は両方のＬＣ及び両方のＨＣ（例えば、各ＬＣは配列番号１０であり、各ＨＣは配列番号９である）をコードする単一ベクター系で、ＣＨＯなどの適切な宿主細胞を一過性に又は安定してトランスフェクトする。抗体が分泌された清澄化培地を、多くの一般的に使用される技術のいずれかを使用して精製する。例えば、培地は、適合する緩衝液、例えば、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）などで平衡化したプロテインＡ又はＧのセファロースＦＦカラムに都合よく適用され得る。カラムを洗浄し、非特異的結合成分を除去する。結合した抗体を、例えばｐＨ勾配によって溶出する。抗体断片をＳＤＳ－ＰＡＧＥなどにより検出し、次いでプールする。意図する使用に応じて、更なる精製は任意選択的である。抗体を、一般的な技術を使用して濃縮及び／又は滅菌濾過し得る。可溶性凝集体及び多量体を、サイズ排除、疎水性相互作用、イオン交換、又はヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーを含む一般的な技術によって効果的に除去し得る。これらのクロマトグラフィーステップ後の抗体の純度は、９９％を上回る。生成物は、本発明の製剤マトリックス中に－７０℃で急速凍結させてもよいか、又は凍結乾燥させてもよい。例示的な抗体のアミノ酸配列及び核酸配列を後に示す。
実施例２：製剤研究Ａ
抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体医薬製剤の研究デザイン及び調製
研究デザインでは、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体（ミリキズマブ）の濃度、塩化ナトリウムの濃度、ポリソルベート８０の濃度、及びｐＨの４つの因子の影響を評価した。評価した製剤を表１に示す。
抗体濃度は、２０、８５、１００、１２５及び１５０ｍｇ／ｍＬで製剤１～２０で調べた。広い抗体濃度は、ミリキズマブ医薬品の複数の可能なプレゼンテーションを説明するために選択され、いくつかの形態の分解（凝集など）と濃度との間の明確な相関関係を提供するプレフォーミュレーションデータに基づいていた。ポリソルベート８０は、３つの濃度（０．０１、０．０３、及び０．０５％ｗ／ｖ）で研究された。ＮａＣｌの効果は、濃度１００、１５０、及び２００ｍＭで調査された。プレフォーミュレーション研究及び生物物理学的スクリーニングにより、最適な全体的安定性の領域はｐＨ ５．５から６．０であることが示されたため、ｐＨの影響は５．０から６．０にわたって研究された。
プレフォーミュレーションデータに基づくと、様々な容器の蓋の種類による安定性への著しい影響は観察されなかった。したがって、１ｍＬの充填済み注射器（ＰＦＳ）を使用して、研究デザインの一貫性を確保した。製剤１７～１９にはバイアルを使用した。製剤２０（２ｍＬのＰＦＳを用いた）は、製剤１６との直接比較として含まれており、異なる注射器によって大きな寄与があるかどうかを判断した。
製剤１～２０を、指定された順序で独立して調製した。各製剤についての材料を、原薬を特定の製剤条件に透析することによって調製した。次いで、透析された溶液に適切な量のポリソルベートを添加し、製剤緩衝液で所定の抗体濃度に希釈した。サンプルを０．２２μｍのフィルターで濾過し、表示された容器栓システムに無菌的に充填した。
緩衝賦形剤組成物は、無水クエン酸（ＱＤ５１４Ｎ、ロット番号Ｃ４９０１３６）、クエン酸ナトリウム二水和物（ＱＤ５１７Ａ、ロット番号Ｃ４８７２１２）、塩化ナトリウム（ＱＤ５１５Ｒ、ロット番号Ｃ４８１６１６）、ポリソルベート８０（ＱＤ５１３ＤＶＩＥ、ロット番号Ｃ４５７３００）からなる。
抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体はミリキズマブであり、配列番号１０のＬＣ及び配列番号９のＨＣを含む（デモロット番号ＥＬ０１６８５－０３９－Ｆ－Ｆｉｌｌ）。
製剤の化学的及び物理的安定性及び特性を測定するために選択された分析及び特性評価手法には、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）ＨＰＬＣ、画像化キャピラリー等電点電気泳動ｉＣＩＥＦ、還元型及び非還元型ＣＥＳＤＳ、ＨＩＡＣ、マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）、外観、ｐＨ（ＵＳＰ＜９２１＞）、ＵＶ吸光度でタンパク質濃度の注射器機能を測定し、デバイスのテストを行う。
サンプルは４つの温度条件（５℃、１５℃、２５℃及び３５℃）で、注射器は水平に保管し、バイアルは逆さまにして保管した。この温度範囲により、アレニウス反応速度論を仮定して、各分析応答変数の活性化エネルギーを推定することができる。更に、高温保存により、最適な製剤条件を早期に予測して、医薬品開発プロセスを加速することができた。
製剤１～１４のサンプリングスケジュールを表２に概説する。スケジュールは、２５℃及び３５℃については、３ヶ月間の４つの時点で、他の保管条件については３つの時点で記録するように設計されている。このサンプリング頻度により、予測モデルにデータを適合させるのに十分な情報が得られる。３ヶ月の時点の後に、活性化エネルギー（Ｅａ）を３アレニウス反応速度論モデルを使用して計算し、加速温度での結果を予測された５℃安定性と相関させた。２１．５ｋｃａｌ／ｍｏｌのＥａ値を使用して、ＳＥＣ（モノマー、ポリマー、及びポストモノマー）、ｉＣＩＥＦ（メインピーク、全酸性及び全塩基性バリアント）、並びに非還元及び還元型ＣＥ－ＳＤＳを適合させた。この適合は、部分的には他のＩｇＧ４抗体で観察されたことに基づいている。Ｘで示される時点は、サンプルがＳＥＣ、ｉＣＩＥＦ、還元及び非還元型ＣＥ－ＳＤＳ、ｐＨ、ＵＶ含有量、及び外観によって分析された条件である。ＨＩＡＣ及びＭＦＩによるテストはあまり頻繁に実行されなかった。
製剤１５～２０についてのサンプリングスケジュールを表３に示す。製剤１５～２０は、ヒト患者における臨床試験で評価され得る製剤を表す。これらの製剤を、関連する容器栓システム（バイアルと２．２５ｍＬの注射器とを含む）に入れた。これらの製剤を、これらの潜在的な医薬品の安定性を確認し、安定性に対する容器の栓のタイプの影響があるかどうかを理解するために評価した。
製剤研究Ａ－結果－サイズ排除クロマトグラフィー
５℃、１５℃、２５℃及び３５℃でのＳＥＣパーセントモノマー値を、表４ａ～４ｄに示す。３５℃のデータは３ヶ月間表示される。２５℃のデータは６ヶ月間表示され、５℃のデータは最長で１８ヶ月まで示される（製剤１５及び２０のみ）。温度が上昇すると、モノマーの割合が減少した。このデータセットの最大の変化は＜２％である。モノマーの割合は、９ヶ月での１つの結果を除いて、５℃で１８ヶ月間テストされたサンプルで９８．６％を超えたままである。
モノマー及びポリマーの値（表示されず）は互いに逆の関係にあり、ＳＥＣで観察された分解は主に可溶性凝集体（ポリマー）の形成によるものであった。
５℃で２４ヶ月にわたるＳＥＣモノマー純度に対する各入力変数の予測効果は、３ヶ月までのデータから得られた結果を使用してモデル化される。４つの温度全てを使用して、修正アレニウス反応速度論をモデル化した。これらの予測を生成するために、２１．５ｋｃａｌ／ｍｏｌの活性化エネルギー（Ｅａ）を使用した。全ての場合におけるモノマーの割合の予測は＞９８％であり、予測された最大の変化は＞１．３％であり、ミリキズマブがデザイン領域全体で安定していることを示している。これは、表４ａ～４ｄに示されている実験データと密接に一致している。研究した範囲でミリキズマブ濃度を増加させると、より大きなモノマーの損失をもたらした。この関係は、抗体間の分子間相互作用の確率の増加の関数である可能性がある。前形成（ｐｒｅｆｏｒｍａｔｉｏｎ）研究と一致する研究では、より低いｐＨ条件でわずかに安定性の増加が観察された。ポリソルベート８０の濃度、ＮａＣｌの濃度、及び容器の栓は、大きな影響を及ぼさないようである。影響を与えた２つの因子（抗体濃度、ｐＨ）について、デザイン領域の最良の位置と最悪の位置との差は＜１．０％であった。
図１は、予想されるモノマー純度についての抗体濃度に対する目標ｐＨの関係を示している等高線図である。ｐＨ Ｔａｒｇｅｔ＊Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ＴａｒｇｅｔについてのＰｒｏｂ＞Ｆ Ｅｆｆｅｃｔ Ｔｅｓｔ 値は０．０１３０であり、相互作用が統計的に有意であることを示している。純度に対するｐＨの影響は、抗体濃度が高いほど強くなる。



製剤研究Ａ：結果－電荷の不均一性－ｉＣＩＥＦ
ａ）メインピークの割合
５℃、１５℃、２５℃及び３５℃でのｉＣＩＥＦのメインピークの割合値を表５ａ～５ｄに示す。メインピーク条件についての初期値は、製剤の全てについて７６．２～７７．９％であった。メインピーク分解率は、温度の上昇と相関している。分解は５℃で１８ヶ月間最小限に抑えられ、メインピークの残存率は７５％を超えている。
２１．５ｋｃａｌ／ｍｏｌの見かけのＥａ推定値が予測に使用された。５℃での２４ヶ月のピーク予測は、５つの入力変数の関数として変化率について行われた（３ヶ月までのデータに基づく）。５つの入力変数の影響はｐＨで最大であるが、それでも差は＜２％未満である。統計的に有意な効果を示した入力変数は、ｐＨ及びＮａＣｌ濃度の２つだけであった。ＮａＣｌ濃度が増加すると、メインピークの割合の増加をもたらすように見える。ｐＨの最適な安定性は５．５～６．０で起こる。ポリソルベート８０、ミリキズマブの濃度、及び容器の栓は、研究した領域全体で明確な影響を示していない。



ｂ）酸性及び塩基性バリアント
５℃、１５℃、２５℃及び３５℃での全酸性バリアント値を表６ａ～６ｄに示す。５℃、１５℃、２５℃及び３５℃での全塩基性バリアント値を表６ｅ～６ｈに示す。
酸性バリアントは、収集されたデータの１８ヶ月にわたって増加したが、３５℃を除いて、経時的な塩基性バリアントの変化はごくわずかしか観察されなかった。酸性バリアントの傾向は、温度の上昇に伴うメインピークの挙動を反映しており、酸性バリアントの形成を増加させる。酸性バリアントは、主に脱アミド化から生じる可能性がある。
メインピークのデータと同様に、酸性バリアントと塩基性バリアントの２４ヶ月の変化予測に対する全ての入力変数の影響は＜１％である。最大の影響はｐＨに由来するが、傾向は２つのバリアント形態間で異なる。酸性バリアントはｐＨ５．５に近づくとより安定しているように見えるが、塩基性バリアントの割合はｐＨ６．０で最も安定している。これらの２つの異なる傾向が組み合わさって、ｐＨ５．５～６．０のｐＨ環境が抗体にとって最も化学的に安定している。







製剤研究Ａ：結果－ＣＥ－ＳＤＳ
５℃、１５℃、２５℃及び３５℃でのＣＥ－ＳＤＳ還元型パーセント純度値を表７ａ～７ｄに示す。
製剤１５、１６、１９、及び２０について、５℃で最初から３ヶ月までの間に明らかな純度の増加が観察され、これは製剤間のばらつきに起因する可能性がある。これらの増加は、３５℃での変化が同じ体系的変動によっていくらか隠されている可能性があることを示唆している。それにもかかわらず、５℃では１８ヶ月間大幅な変化は観察されず、３５℃で３ヶ月後の全体的な変化は＜３％であった。高純度レベルでは、フラグメント及び凝集体の両方が研究の過程で低くなった。
５℃で２４ヶ月間保存した場合の還元型ＣＥ－ＳＤＳによるパーセント純度の変化の予測には、入力変数の傾向と比較して大きな不確実性がある。タンパク質濃度は、統計的に有意な唯一の影響であった。５℃で２４ヶ月の研究範囲にわたる純度の全ての予測は、初期値との差が＜１％であった。
５℃、１５℃、２５℃及び３５℃でのＣＥ－ＳＤＳ非還元パーセント純度値を表７ｅ～７ｈに示す。
還元型ＣＥ－ＳＤＳと同様に、５℃及び２５℃で明らかな増加を伴い、体系的変動が結果に影響を与えているように見える。この増加は、３５℃での変化が同じ体系的変動によっていくらか隠されている可能性があることを示唆している。それにもかかわらず、５℃では１８ヶ月間大幅な変化は観察されず、３５℃で３ヶ月後の全体的な変化は＜２％であり、還元型ＣＥ－ＳＤＳの結果と同様であった。凝集体は、研究の過程でいかなる傾向も示さなかったが、フラグメントは純度の減少と比例して３５℃で増加した。非還元型ＣＥ－ＳＤＳによる純度パーセントに影響を与える入力変数の中で、抗体濃度及び容器の栓のみが重要であった。予想される最高純度はｐＨ５．５でのものである。全ての場合で、入力変数の影響は２４ヶ月の予測で＜１．２％の差であった。







製剤研究Ａ：結果－不溶性微粒子（Ｓｕｂｖｉｓｉｂｌｅ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ）
ａ）ＨＩＡＣ
５℃、１５℃、２５℃及び３５℃でのＨＩＡＣ不溶性微粒子試験からのデータを表８ａ～８ｄに示す。
２５℃で３ヶ月までのほとんどの製剤は５０００未満のカウントを有しており、これは充填済み注射器における不溶性微粒子カウントの許容範囲内である。製剤番号４、７、１０、１１及び１３はこのカウントを大きく上回っている。これらの製剤は、１５０ｍｇ／ｍＬの抗体の目標濃度を有する５つの製剤である。２μｍ／ｍＬ未満のカウントで次に近い製剤は製剤番号１６であり、１２５ｍｇ／ｍＬの抗体濃度を有する。製剤番号４は最大数の粒子を有し、最高値は機器の許容範囲を超えているため、完全に信頼できるものではない。１５０ｍｇ／ｍＬの抗体濃度での不溶性微粒子カウントも５℃での他の実行よりも高くなっているが、傾向は２５℃でより顕著である。特に、製剤番号４、７、１０、１１及び１３は、３ヶ月の３５℃の時点を除いて、研究全体を通してＵＳＰ＜７８８＞カウント／容器の要件に準拠している。



ｂ）ＭＦＩ
５℃、１５℃、２５℃及び３５℃でのＭＦＩ不溶性微粒子試験からのデータを表８ｅ～８ｇに示す。
ＨＩＡＣの結果と比較して、ＭＦＩの結果でも同様の傾向が観察された。２５℃では、全ての製剤に対する最高カウントは、１５０ｍｇ／ｍＬの抗体濃度のものに対応する。ＨＩＡＣの結果とは異なり、製剤番号１６のカウントは、より低い抗体濃度の製剤のものと同等であった。製剤番号４は再び、最高のカウントを示した（他の製剤よりもほぼ１桁高い）。


製剤研究Ａ：結論
製剤研究Ａの目的は、ヒト患者への投与に好適な製剤組成を特定し、安定性に関して重要な製剤パラメータを体系的に最適化することによって製剤の堅牢性を監視することであった。この研究では、ミリキズマブ濃度、ｐＨ、ＮａＣｌ、及びポリソルベート８０の関数として、物理的及び化学的安定性を評価した。いくつかの製剤は、５℃での２４ヶ月の変化予測が全て＜５％で、研究された領域全体にわたって化学的及び物理的安定性の観点から堅牢であるように見える。ＳＥＣによる最適な安定性はｐＨ５．０に近づいている（ただし、５℃で２４ヶ月後のｐＨ範囲全体の変化は＜２％であった）。ｉＣＩＥＦの結果は、最適な安定性がｐＨ５．５とｐＨ６．０との間にあることを示した。他の方法は、ｐＨについて明確な傾向を示さなかった。これらの予測を考慮すると、ｐＨ５．５は、関連する両方のアッセイからの観察結果のバランスが取れているため、最適なｐＨであるとみなされる。タンパク質濃度が増加すると、ＳＥＣのモノマーの割合が低下し、非還元型ＣＥ－ＳＤＳ純度が低下したが、２０ｍｇ／ｍＬと１５０ｍｇ／ｍＬとの間の差は＜１％であった。ＮａＣｌ又はポリソルベート８０の濃度の変化に関して、有意な傾向は観察されなかった。また、この研究では、容器の栓のタイプ間で有意な影響は観察されなかった。不溶性微粒子カウントは、１５０ｍｇ／ｍＬのミリキズマブを目標とする製剤でより高かった。この観察の原因をよりよく理解するために、追加の研究が行われている。本明細書に記載された結果に基づくと、好ましい製剤は、ｐＨ５．５で、１０ｍＭのクエン酸緩衝液、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．０３％ｗ／ｖのポリソルベート８０（ＩＶ投与用のバイアルで０．０５％ｗ／ｖ）である。バイアルからの静脈内投与の場合、ポリソルベート８０の好ましい濃度は０．０５％ｗ／ｖである。
実施例３：製剤研究Ｂ
目的
塩化ナトリウム及び／又はクエン酸塩の存在が、注射部位の不快感の可能性を高めることがあるという仮説が立てられている。製剤研究Ｂの目的は、忍容性の高い注射経験を提供する可能性が高いミリキズマブの代替製剤を特定することである。知覚される注射痛の改善に加えて、この研究の他の目的には、製剤研究Ａで特定された好ましい製剤と比較して標準的な生物学的同等性基準を満たすこと、及び好ましい製剤によってもたらされる安定性、製造可能性、並びに送達可能性を維持及び／又は最小限に抑えることが含まれる。
製剤研究Ｂ：抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体医薬製剤の研究デザイン及び調製
研究のパートＩは表９ａに示すように、多くの製剤のデザイン及び評価から構成されている。
製剤１（製剤研究Ａからの好ましい製剤）を除いて、サンプルは、原薬ロットＥＬ０１６８５－０５６－Ｆ－Ｆｉｌｌ（Ｃ１デモ＃２）を表９にリストされたマトリックス（ポリソルベート８０なし）に緩衝液交換することによって調製した。緩衝液交換したサンプルを緩衝液で１２５ｍｇ／ｍＬのミリキズマブに濃縮及び／又は希釈し、ポリソルベート８０（ＰＳ８０）を添加して０．０３％ｗ／ｖの最終濃度にした。次いで、製剤を滅菌濾過し、２．２５ｍＬの注射器に充填し、適切なプランジャーを挿入した。最終的な医薬品サンプルを、表９ｂに示すように保管し、チャンバーから取り出した。
表９ａに示される製剤の評価からの結果は、表１０ａに示される更なる製剤のデザイン及び評価につながった（研究のパートＩＩ）。
製剤１（製剤研究Ａからの好ましい製剤）を除いて、サンプルは、原薬ロットＥＬ０１６８５－０５６－Ｆ－Ｆｉｌｌ（Ｃ１デモ＃２）の０．３ＭのＮａＣｌに対する緩衝液交換（最初は０．３ＭのＮａＣｌに対して）し、次いで、表１０ａにリストされたマトリックス（ポリソルベート８０なし）に更に緩衝液交換することによって調製した。この２段階の透析アプローチは、最終的な医薬品サンプル中の残留クエン酸塩の量を制限するために使用した。緩衝液交換したサンプルを緩衝液で１２５ｍｇ／ｍＬのミリキズマブに濃縮及び／又は希釈し、ＰＳ８０を添加して０．０３％ｗ／ｖの最終濃度にした。次いで、製剤を滅菌濾過し、２．２５ｍＬの注射器に充填し、適切なプランジャーを挿入した。最終的な医薬品サンプルを、表１０ｂに示すように保管し、チャンバーから取り出した。
表９ａ及び表１０ａに示される製剤の評価からの結果は、表１１ａに示される更なる製剤のデザイン及び評価につながった（研究のパートＩＩＩ）。
製剤１（製剤研究Ａからの好ましい製剤）を除いて、サンプルは、表１１ａにリストされたマトリックス（ポリソルベート８０なし）への緩衝液交換又は原薬の希釈によって調製した。製剤３８は、最初に０．３ＭのＮａＣｌに対して透析した。サンプルを緩衝液で１２５ｍｇ／ｍＬのミリキズマブに濃縮及び／又は希釈し、ＰＳ８０を添加して０．０３％ｗ／ｖの最終濃度にした。次いで、製剤を滅菌濾過し、２．２５ｍＬの注射器に充填し、適切なプランジャーを挿入した。最終的な医薬品サンプルを、表１１ｂに示すように保管し、チャンバーから取り出した。
製剤研究Ｂ：パートＩの結果－純度
両方のＳＥＣ及び両方のＣＥ－ＳＤＳの方法は、ミリキズマブの純度が時間と温度とに依存して減少することを示した。全ての試験製剤は、製剤１と同等又はそれ以上の性能を示した。ヒスチジンを含有しないマトリックス（製剤１、２１及び２９）は、安定性試験の過程で純度の最大の減少を示した。２５℃及び４０℃でのＳＥＣモノマー純度の減少率を表１２に示す。ヒスチジンを含有しないマトリックス（製剤１、２１、及び２９）は、２５℃及び４０℃の条件で最も速い分解率を示した。製剤２３及び２４は、冷蔵条件下で溶解性を維持しなかった。
製剤研究Ｂ：パートＩの結果－凝集体
ＳＥＣデータは、時間及び温度に依存したミリキズマブ凝集体の増加を示した。全ての製剤は、製剤１と同等又はそれ以上の性能を示した。ヒスチジンを含まないマトリックス（製剤１、２１、及び２９）は、安定性試験の過程で凝集体の最大の増加を示した。２５℃及び４０℃でのＳＥＣ凝集体形成率を表１３に示す。ヒスチジンを含有しないマトリックス（製剤１、２１、及び２９）は、２５℃及び４０℃の条件で最も速い分解率を示した。
製剤研究Ｂ：パートＩの結果－フラグメント
ＣＥ－ＳＤＳ還元型フラグメント値を表１４ａに示し、ＣＥ－ＳＤＳ還元型フラグメント値を表１４ｂに示す。両方のＣＥ－ＳＤＳ方法は、ミリキズマブフラグメントの時間及び温度依存性の増加を示した。全ての製剤は、製剤１と同等又はそれ以上の性能を示した。

製剤研究Ｂ：パートＩの結果－チャージバリアント
２５℃及び４０℃でのｉｃＩＥＦメインピーク分解率を表１５に示す。ｉｃＩＥＦは、ミリキズマブチャージバリアントメインピークにおける時間及び温度依存性の減少を示した。これは主に酸性バリアント形成に起因していた。４０℃で８週間後、塩基性バリアントのわずかな（約＜２％）増加が観察された。全ての製剤は、製剤１と同等の性能を示した。塩化ナトリウムを含む製剤１、２５及び２６は、チャージバリアントの形成を遅らせるという利点を提供するように見える。
製剤研究Ｂ：パートＩの結果－不溶性微粒子
不溶性微粒子のデータは、５℃での≧２μｍの粒子カウントが冷蔵溶解性の問題を示した製剤２３及び２４を除いて、６ヶ月間を通して約５０００粒子／ｍＬのままであることを明らかにした）。２５℃、特に４０℃で保管されたサンプルは、一貫してより多くの粒子を生成した。高温で保管されたいくつかの製剤は、保管時間が長くなるにつれて粒子カウントが増加する傾向を示したものもある。
製剤研究Ｂ：パートＩの結果－粘度及びグライド力
粘度は、増強された充填済み注射器（ｅＰＦＳ）又は自動注射器（ＡＩ）送達システムによって製剤が送達される場合の製剤の重要な属性である。そのため、粘度は、ＡＩデバイスが用量を完全に送達できるように十分に低くする必要があり、ｅＰＦＳの場合、手動による排出はそれほど難しくはない。製剤研究Ｂ－パートＩについて調製された製剤の粘度（１５℃及び２０℃での）を表１６に示す。ミリキズマブ濃度はサンプル全体で一定である（約１２５ｍｇ／ｍＬ）。製剤２１～２４及び２７～２９は、製剤１と比較して非常に高い粘度を有する。ＮａＣｌを含有し、より低いｐＨを有する製剤２５及び２６は、製剤１よりもわずかに高い粘度を有するに過ぎない。
グライド力は、製剤間を差別化するのに役立つ別のパラメータである。図２は、製剤研究パートＢの製剤が２つの異なるグライド力プロファイル：加速安定性に対して変化しないもの及び変化するものを示すことを例証している。製剤からＮａＣｌなどのイオン種を除去すると、グライド力の増加をもたらす。加速条件でのこの変化は、最終的に長期保管中に５℃で現れた。これは、注射器バレルのシリコーンオイルの段階的な損失に起因する可能性がある。イオン種を含めることで、このシリコーンオイルの損失が改善され、一貫したグライド力を維持する製剤が得られる。
製剤２１～２４及び２７～２９の粘度が著しく高いこと、及び注射器のグライド力への影響を考慮すると、注射部位の痛みを低減するためにクエン酸緩衝液及びＮａＣｌ賦形剤を置き換えることは、粘度及びグライド力への影響とのバランスを取らなければならない。したがって、更なる製剤をデザインし、製剤研究Ｂ：パートＩＩで評価した。
製剤研究Ｂ：パートＩＩの結果－純度
５℃、２５℃及び３５℃での製剤１及び３０～３６についてのＳＥＣ、ＣＥ－ＳＤＳ還元型及びＣＥ－ＳＤＳ非還元型モノマー純度値を、表１７ａ～１７ｃに示す。ＳＥＣ及び両方のＣＥ－ＳＤＳの方法は、ミリキズマブの純度が時間と温度とに依存して減少することを示した。全ての試験製剤は、製剤１と同等又はそれ以上の性能を示した。製剤３０、３２、及び３４は、安定性研究の過程で、高温での純度の最も少ない減少を示した。


製剤研究Ｂ：パートＩＩの結果－凝集体
５℃、２５℃及び３５℃での製剤１及び３０～３６についてのＳＥＣ全凝集体値を表１８に示す。ＳＥＣは、時間及び温度に依存したミリキズマブ凝集体の増加を示した。全ての製剤は、製剤１と同等の性能を示した。製剤３０、３２、及び３４は、安定性研究の過程で凝集体の最小の増加を示した。
製剤研究Ｂ：パートＩＩの結果－フラグメント
５℃、２５℃及び３５℃での製剤１及び３０～３６についてのＣＥ－ＳＤＳ還元型及びＣＥ－ＳＤＳ非還元型のフラグメント値を表１９ａ及び１９ｂに示す。両方のＣＥ－ＳＤＳ方法は、ミリキズマブフラグメントの時間及び温度依存性の増加を示した。全ての製剤は、製剤１と同等又はそれ以上の性能を示した。

製剤研究Ｂ：パートＩＩの結果－チャージバリアント
５℃、２５℃及び３５℃での製剤１及び３０～３６についてのｉｃＩＥＦチャージバリアントメインピーク値を表２０ａに示す。５℃、２５℃及び３５℃での製剤１及び３０～３６についての全酸性バリアント値を表２０ｂに示す。５℃、２５℃及び３５℃での製剤１及び３０～３６についての全塩基性バリアント値を表２０ｃに示す。
ｉｃＩＥＦは、ミリキズマブチャージバリアントメインピークの時間及び温度に依存した減少を示した。これは主に酸性バリアント形成に起因していた。３５℃で８週間後、塩基性バリアントのわずかな（約＜２％）増加が観察された。全ての製剤は、製剤１と同等の性能を示した。


製剤研究Ｂ：パートＩＩの結果－粘度
製剤研究Ｂ－パートＩＩについて調製された製剤の粘度（１５℃及び２０℃での）を表２１に示す。ミリキズマブ濃度はサンプル全体でほぼ一定である（約１２５ｍｇ／ｍＬ）。これは製剤研究ＢのパートＩで観察され、この研究で、ＮａＣｌの除去又は濃度の低減が粘度の増加につながることを確認した。表２１のデータは、ｐＨの低下が粘度を低下させ得ることを示している。
製剤研究ＢのパートＩ及びＩＩからのデータを評価し、製剤研究ＢのパートＩＩＩで好ましい製剤をデザイン及び評価した。
製剤研究Ｂ：パートＩＩＩの結果－純度
５℃、２５℃及び３５℃での製剤１及び３７～４０についてのＳＥＣ、ＣＥ－ＳＤＳ還元型及びＣＥ－ＳＤＳ非還元型モノマー純度値を、表２２ａ～２２ｃに示す。ＳＥＣ及び両方のＣＥ－ＳＤＳの方法は、ミリキズマブの純度が時間と温度とに依存して減少することを示した。全ての試験製剤は、製剤１と同等又はそれ以上の性能を示した。


製剤研究Ｂ：パートＩＩＩの結果－凝集体
５℃、２５℃及び３５℃での製剤１及び３７～４０についてのＳＥＣ全凝集体値を表２３に示す。ＳＥＣは、時間及び温度に依存したミリキズマブ凝集体の増加を示した。全ての製剤は、製剤１と同等の性能を示した。
製剤研究Ｂ：パートＩＩＩの結果－フラグメント
５℃、２５℃及び３５℃での製剤１及び３７～４０についてのＣＥ－ＳＤＳ還元型及びＣＥ－ＳＤＳ非還元型のフラグメント値を表２４ａ及び２４ｂに示す。両方のＣＥ－ＳＤＳ方法は、ミリキズマブフラグメントの時間及び温度依存性の増加を示した。全ての製剤は、製剤１と同等又はそれ以上の性能を示した。

製剤研究Ｂ：パートＩＩＩの結果－チャージバリアント
５℃、２５℃及び３５℃での製剤１及び３７～４０についてのｉｃＩＥＦチャージバリアントメインピーク値を表２５ａに示す。５℃、２５℃及び３５℃での製剤１及び３７～４０についての全酸性バリアント値を表２５ｂに示す。５℃、２５℃及び３５℃での製剤１及び３７～４０についての全塩基性バリアント値を表２５ｃに示す。
ｉｃＩＥＦは、ミリキズマブチャージバリアントメインピークの時間及び温度に依存した減少を示した。これは主に酸性バリアント形成に起因していた。３５℃で８週間後、塩基性バリアントのわずかな（約＜２％）増加が観察された。全ての製剤は、製剤１と同等の性能を示した。


製剤研究Ｂ：結論
製剤研究Ｂの目的は、製剤研究パートＡで特定された好ましい製剤の優れた安定性特性を維持しながら、ＮａＣｌ及び／又はクエン酸緩衝液を含む製剤に関連する可能性のある注射痛の不快感を低減することができる高濃度のミリキズマブ製剤を特定することであった。上記の一連の研究を通じて、好ましい製剤は、（ｉ）ミリキズマブ、（ｉｉ）５ｍＭのヒスチジン緩衝液、（ｉｉｉ）５０ｍＭのＮａＣｌ、（ｉｖ）３．３％ｗ／ｖのマンニトール、及び（ｖ）０．０３％ｗ／ｖのポリソルベート８０を含み、この製剤のｐＨは５．５である。
本明細書に記載の製剤は、ヒト患者における臨床試験で評価することができる。
実施例４：臨床研究－健康な対象におけるミリキズマブ製剤の評価
概要
製剤研究Ａからの好ましい製剤（ミリキズマブ、１０ｍＭのクエン酸緩衝液、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０、ｐＨ５．５）（以下、製剤Ａ－Ｐと称する）及び製剤研究Ｂからの好ましい製剤（ミリキズマブ、５ｍＭのヒスチジン緩衝液、５０ｍＭのＮａＣｌ、３．３％ｗ／ｖのマンニトール、０．０３％ｗ／ｖのポリソルベート８０、ｐＨ５．５）（製剤Ｂ－Ｐ）をヒト患者における臨床試験で調査し、相対的バイオアベイラビリティ及び注射部位反応プロファイル、特に、注射部位の痛みプロファイルを比較した。
この研究は、第１相、対象盲検、治験責任医師盲検、２群、無作為化、単回投与、健康な対象における並行設計研究である。適格な対象は、１日目に臨床研究ユニット（ＣＲＵ）に入院し、２つの可能な治療のうちの１つに１：１で無作為化され、コンピュータで生成された割り当てコードを使用して治療内で３つの可能な注射部位（腕、太もも、又は腹部）に１：１：１に無作為化された。対象は、治験責任医師の裁量により、１日目に４時間の安全性評価を完了した後、ＣＲＵを離れることを許可され、投与後１２週間までの所定の外来受診時に薬物動態学的サンプリング及び安全性評価のために来院することになっていた。安全性及び忍容性を、臨床検査、バイタルサイン測定、有害事象の記録、及び身体検査から評価した。
製剤Ａ－Ｐ及び製剤Ｂ－Ｐは、ミリキズマブ１００ｍｇを送達するように設計された、１ｍＬの単回投与用の充填済み使い捨て手動注射器であった。各参加者の研究期間は最長１６週間であり、これには４週間のスクリーニング期間、１日目の介入、及びフォローアップを伴う１２週間の投与後評価期間が含まれた。１日目に、無作為化スケジュールに従って、対象は２×１ｍＬのＰＦＳ皮下（ＳＣ）注射を腕、太もも、又は腹部に受けた。
目的
この研究の特定の目的は次のとおりである：
ｉ）ミリキズマブ製剤Ａ－Ｐと比較したミリキズマブ製剤Ｂ－Ｐの単回２００ｍｇＳＣ投与量（２×１ｍＬのＰＦＳ注射）の相対的バイオアベイラビリティを評価すること
－エンドポイントは、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０～∞）、及びＡＵＣ（０～ｔｌａｓｔ）（ＡＵＣ（０～∞）＝時間０から無限大までの濃度対時間曲線下面積；ＡＵＣ（０～ｔｌａｓｔ）＝時間ゼロから時間ｔまでの濃度対時間曲線下面積、ここでｔは測定可能な濃度の最後の時点であり、Ｃｍａｘ＝観察された最大薬物濃度）。
ｉｉ）ミリキズマブ製剤Ａ－Ｐと比較したミリキズマブ製剤Ｂ－Ｐの単回２００ｍｇＳＣ投与量（２×１ｍＬのＰＦＳ注射）の安全性及び忍容性を評価すること；
－エンドポイントは、治療下で発現した有害反応（ＴＥＡＥ）及び重篤な有害反応（ＳＡＥ）である。
ｉｉｉ）痛みを含む注射部位反応（ＩＳＲ）を評価すること
－エンドポイントは、紅斑、あざ、硬結、疼痛、そう痒及び浮腫の重症度、期間、及び場所、並びに注射直後のＶＡＳ疼痛スコア及び出血である。
方法
対象は、１８歳から７５歳までの明白に健康な男性又は女性で、スクリーニング時の肥満度指数が１８．０～３２．０ｋｇ／ｍ２（両端点を含む）である必要があった。研究に登録された６０人の対象のうち、１９人が男性で、４１人が女性であった。対象の年齢は１９歳から７４歳の範囲であった。
ミリキズマブ製剤Ａ－Ｐ及びミリキズマブ製剤Ｂ－Ｐを、ミリキズマブ１００ｍｇを送達するように設計された、１ｍＬの単回投与、充填済み、使い捨て手動注射器として供給された。
１日目に、対象は２×１ｍＬのＰＦＳ ＳＣ注射を腕、太もも、又は腹部に受けた。
腕又は太ももを注射部位とする群に無作為に割り付けられた対象には、以下が含まれる：
（ａ）初回注射は左肢に投与され、及び
（ｂ）２回目の注射は対応する（対側）右肢に投与される。
腹部を注射部位とする群に無作為に割り付けられた対象には、以下が含まれる
（ａ）初回注射は左下腹部に投与され、及び
（ｂ）２回目の注射は右下腹部に投与される。２回目の注射は、初回注射から２０（±２）分後に投与される必要がある。
外来受診は、３、５、８、１１、１５、２２、２９、４３、５７、７１及び８５日目に行われた。薬物動態（ＰＫ）サンプルは、１日目（投与前）、３、５、８、１１、１５、２２、２９、４３、５７、７１及び８５日に収集された。ＡＥ及び併用薬の評価は、－１、１、３、５、８、１１、１５、２２、２９、３６、４３、５０、５７、６４、７１、及び８５日目に実施された。安全性評価の電話連絡は、３６、５０及び６４日目に実施された。紅斑、硬結、そう痒、浮腫、疼痛（最初の注射部位のみ）、及びあざについての注射部位評価は、１日目の投与後１、５、１５、３０、６０、１２０及び２４０分で実施された。
結果
（ａ）薬物動態解析
以下のミリキズマブについてのＰＫパラメータ推定値は、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン８．１を使用したノンコンパートメント法を使用して計算された。
算術平均濃度－時間プロファイルを、プロトコルごとの公称時点を使用してプロットした。平均濃は、その時点での個々のデータの２／３がサンプリングウィンドウ（±１０％）内で定量化可能な測定値を有していた場合に、その時点でプロットされた。
ミリキズマブ製剤Ａ－Ｐとミリキズマブ製剤Ｂ－Ｐとの間のＰＫパラメータの統計分析。対数変換されたＣｍａｘ、ＡＵＣ（０～ｔｌａｓｔ）、及びＡＵＣ（０～∞）パラメータを、治療用製剤及び注射部位位置に対する固定効果を有する線形固定効果モデルで評価した。ミリキズマブ製剤Ａ－Ｐとミリキズマブ製剤Ｂ－Ｐとの間の差を逆変換して、幾何ＬＳ平均の比率及び対応する９０％ＣＩを示した。パラメータは、治療用製剤によってまとめられた。
ミリキズマブ製剤Ａ－Ｐ及びミリキズマブ製剤Ｂ－ＰについてのＰＫパラメータのまとめを表２６に示す。
全体として、ミリキズマブ製剤Ａ－Ｐ及びミリキズマブ製剤Ｂ－Ｐの投与後に、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０ ∞）、及びＡＵＣ（０ ｔｌａｓｔ）において統計学的に有意な差は観察されず、幾何ＬＳ平均の比率についての９０％ＣＩは１の値を含む（表２７）。
製剤間でミリキズマブの中央値ｔｍａｘにおいて統計的に有意な差はなかった。ミリキズマブの血清濃度はｔｍａｘ後に低下し、ミリキズマブ製剤Ａ－Ｐ及びミリキズマブ製剤Ｂ－Ｐの投与後の幾何平均ｔ１／２値は類似しており、それぞれ１１．５日（２７６時間）及び１１．８日（２８３時間）であった。ＡＵＣ（０～ｔｌａｓｔ）、ＡＵＣ（０ ∞）、及びＣｍａｘの対象間変動（ＣＶ％）推定値は、ミリキズマブ製剤Ａ－Ｐで中程度から高い４８％から５６％であり、ミリキズマブ製剤Ｂ－Ｐで４５％から４６％であった。
（ｂ）安全性分析
ＴＥＡＥ
研究中に報告された全てのＴＥＡＥの発生率は、ミリキズマブ製剤Ａ－Ｐ及びミリキズマブ製剤Ｂ－Ｐを投与された対象間で同様であった（表２８）。注射部位データは前向きに評価され、注射部位に関連する事象はＩＳＲに関連する研究エンドポイントとして記録され、そのイベントがＳＡＥとして認定されない限り、ＡＥとして記録されなかった。
全体として、ミリキズマブ製剤Ａ－Ｐを投与された３人（１０．０％）の対象は、合計５つのＴＥＡＥを報告し、ミリキズマブ製剤Ｂ－Ｐを投与された３人（１０．０％）の対象は、合計７つのＴＥＡＥを報告した（表２９ａ及び２９ｂ）。ミリキズマブに関連すると考えられるＴＥＡＥは、次のように報告された。
ａ）ミリキズマブ製剤Ａ－Ｐ（２人［６．７％］の対象における４つの事象）
－１人の対象に、軽度の吐き気、中等度の嘔吐、及び中等度の頭痛の単一事象があった。
－１人の対象に、軽度の吐き気の単一事象があった。
ｂ）ミリキズマブ製剤Ｂ－Ｐ（１人の対象［３．３％］における２つの事象）
－１人の対象に、軽度の吐き気及び軽度の頭痛の単一事象があった。
他の病状に関連すると考えられる中等度のかかとの骨折の１つのＴＥＡＥを除く全てのＴＥＡＥは、研究の終わりまでに解消され、大多数は処置なしで解消した。治療に関連した頭痛の２つのＴＥＡＥにはパラセタモールが必要であり、かかとの骨折にはアピキサバン、ヒドロコドン、及びパラセタモールが必要であった。

死亡、ＳＡＥ、及び中断
研究中に死亡は発生しなかった。研究中にＳＡＥは発生しなかった。研究中にＡＥによる中断はなかった。
注射部位の評価
注射部位の出血は、ミリキズマブ製剤Ａ－Ｐを投与された３人（１０．０％）の対象（２人は腕、１人は腹部）及びミリキズマブ製剤Ｂ－Ｐを投与された３人（１０．０％）の対象（２人は腕、１人は太もも）で報告された。
各対象の最初の注射部位は、上記の時点でＩＳＲについて前向きに評価された。注射部位は、紅斑、浮腫、硬結、そう痒、及び疼痛について評価され、各時点での任意のカテゴリーの各陽性反応が事象としてカウントされた。加えて、最初又は２番目の注射部位で自発的に報告されたＩＳＲを上記のように評価した。
注射部位反応データを表３０ａ及び３０ｂにまとめる。これには、計画された前向き評価からのデータ、及び製剤Ａ－Ｐ（腕）を投与された１人の対象が９日目に各注射部位で自発的に報告したＩＳＲの評価が含まれている。




全体として、ミリキズマブ製剤Ａ－Ｐを投与された２３人（７６．７％）の対象（７人が腕、８人が太もも、８人が腹部）が４７のＩＳＲを報告し、ミリキズマブ製剤Ｂ－Ｐを投与された１５人（５０．０％）の対象（６人が腕、６人が太もも、６人が腹部）が２０のＩＳＲを報告した。ＩＳＲの数は、ミリキズマブ製剤Ａ－Ｐ又はミリキズマブ製剤Ｂ－Ｐを投与された対象の注射部位（腕、太もも、腹部）間で同様であった。報告されたＩＳＲの大部分は軽度の反応からなった。ほとんどの応答（８２．１％）は、治療投与の３０分以内に生じた。
分類別疼痛
ＩＳＲの評価中に、対象は注射部位の痛みがあるかどうかを尋ねられた（「はい／いいえ」）。ミリキズマブ製剤Ａ－Ｐの投与後、２２人（７３．３％）の対象（６人が腕、８人が太もも、８人が腹部）によって疼痛の２５の事象が報告された。ミリキズマブ製剤Ｂ－Ｐの投与後、１１人（３６．７％）の対象（４人が腕、３人が太もも、４人が腹部）によって疼痛の１３の事象が報告された。
疼痛視覚的アナログスケール
注射部位の痛みの報告は、ＶＡＳ疼痛評価を使用して更に評価された。注射部位ごとのＶＡＳ疼痛スコアデータの要約を表３１ａ及び３１ｂに示す。

投与後１分以内の平均ＶＡＳ疼痛スコアは、ミリキズマブ製剤Ａ－Ｐの投与後は２６．１であり、ミリキズマブ製剤Ｂ－Ｐの投与後は１２．６であった。この差は統計的に有意であり、幾何ＬＳ平均の差の９０％ＣＩは１の値を含んでいない（表３２）。
投与後５分で、平均ＶＡＳ疼痛スコアは、ミリキズマブ製剤Ａ－Ｐの投与後は６．０であり、ミリキズマブ製剤Ｂ－Ｐの投与後は１．９であった。
太もも注射部位を別々に検討した場合も同様の所見が観察されたが、ミリキズマブ製剤Ａ－Ｐとミリキズマブ製剤Ｂ－Ｐとの間で、腕及び腹部での注射部位の平均ＶＡＳ疼痛スコアには統計的に有意な差はなかった。報告された疼痛の大部分は、重症度が軽度であった。重度の疼痛は、ミリキズマブ製剤Ａ－Ｐ（太もも）を投与された２人の対象によってのみ報告された。
配列表
重鎖ＣＤＲ
配列番号１ ＧＹＫＦＴＲＹＶＭＨ
配列番号２ ＹＩＮＰＹＮＤＧＴＮＹＮＥＫＦＫＧ
配列番号３ ＡＲＮＷＤＴＧＬ
軽鎖ＣＤＲ
配列番号４ ＫＡＳＤＨＩＬＫＦＬＴ
配列番号５ ＧＡＴＳＬＥＴ
配列番号６ ＱＭＹＷＳＴＰＦＴ
重鎖可変領域
配列番号７
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＫＦＴＲＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＮＹＮＥＫＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＮＷＤＴＧＬＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
軽鎖可変領域
配列番号８
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＤＨＩＬＫＦＬＴＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＧＡＴＳＬＥＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＭＹＷＳＴＰＦＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
完全重鎖
配列番号９
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＫＦＴＲＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＮＹＮＥＫＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＮＷＤＴＧＬＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧ
完全軽鎖
配列番号１０
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＤＨＩＬＫＦＬＴＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＧＡＴＳＬＥＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＭＹＷＳＴＰＦＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
完全軽鎖
配列番号１０
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＤＨＩＬＫＦＬＴＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＧＡＴＳＬＥＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＭＹＷＳＴＰＦＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ

本発明は、以下の態様を含む。
＜１＞
医薬製剤であって、
（ｉ）５０ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬのＩＬ－２３ｐ１９抗体と、
（ｉｉ）８ｍＭ～１２ｍＭのクエン酸緩衝液と、
（ｉｉｉ）１００～２００ｍＭの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）と、
（ｉｖ）０．０１％ｗ／ｖ～０．０５％ｗ／ｖの界面活性剤と、を含み、
前記製剤のｐＨが、５．０～６．０であり、
前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、前記ＬＣＶＲのアミノ酸配列が、配列番号８であり、前記ＨＣＶＲのアミノ酸配列が、配列番号７である、医薬製剤。
＜２＞
前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、軽鎖（ＬＣ）及び重鎖（ＨＣ）を含み、前記ＬＣのアミノ酸配列が、配列番号１０であり、前記ＨＣのアミノ酸配列が、配列番号９である、＜１＞に記載の医薬製剤。
＜３＞
前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体がミリキズマブである、＜１＞又は＜２＞に記載の医薬製剤。
＜４＞
前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の濃度が、約７５ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬである、＜１＞～＜３＞のいずれかに記載の医薬製剤。
＜５＞
前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の前記濃度が、約１００ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬである、＜１＞～＜４＞のいずれかに記載の医薬製剤。
＜６＞
前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の前記濃度が、約１００ｍｇ／ｍＬである、＜１＞～＜５＞のいずれかに記載の医薬製剤。
＜７＞
前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の前記濃度が、約１２５ｍｇ／ｍＬである、＜１＞～＜５＞のいずれかに記載の医薬製剤。
＜８＞
前記クエン酸緩衝液の濃度が、約１０ｍＭである、＜１＞～＜７＞のいずれかに記載の医薬組成物。
＜９＞
前記クエン酸緩衝液が、クエン酸ナトリウム緩衝液である、＜１＞～＜８＞のいずれかに記載の医薬製剤。
＜１０＞
前記界面活性剤が、ポリソルベート２０又はポリソルベート８０である、＜１＞～＜９＞のいずれかに記載の医薬製剤。
＜１１＞
前記界面活性剤が、ポリソルベート８０である、＜１０＞に記載の医薬製剤。
＜１２＞
前記界面活性剤の濃度が、約０．０３％（ｗ／ｖ）である、＜１＞～＜１１＞のいずれかに記載の医薬製剤。
＜１３＞
ＮａＣｌの濃度が、約１５０ｍＭである、＜１＞～＜１２＞のいずれかに記載の医薬製剤。
＜１４＞
前記製剤の前記ｐＨが、約５．５である、＜１＞～＜１３＞のいずれかに記載の医薬製剤。
＜１５＞
前記製剤が、
（ｉ）１００ｍｇ／ｍＬ又は１２５ｍｇ／ｍＬのミリキズマブと、
（ｉｉ）１０ｍＭのクエン酸ナトリウム緩衝液と、
（ｉｉｉ）１５０ｍＭのＮａＣｌと、
（ｉｖ）０．０３％ｗ／ｖのポリソルベート８０と、を含み、
前記製剤の前記ｐＨが、約５．５である、＜３＞に記載の医薬製剤。
＜１６＞
前記製剤が、１００ｍｇ／ｍＬのミリキズマブを含む、＜１５＞に記載の医薬製剤。
＜１７＞
前記製剤が、１２５ｍｇ／ｍＬのミリキズマブを含む、＜１５＞に記載の医薬製剤。
＜１８＞
医薬製剤であって、
（ｉ）５０ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬの抗体ＩＬ－２３ｐ１９抗体と、
（ｉｉ）３ｍＭ～１２ｍＭのヒスチジン緩衝液と、
（ｉｉｉ）２５～７５ｍＭのＮａＣｌと、
（ｉｖ）２～５％ｗ／ｖの等張化剤と、
（ｉｖ）０．０１％ｗ／ｖ～０．０５％ｗ／ｖの界面活性剤と、を含み、
前記製剤のｐＨが、５．０～６．０であり、
抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、前記ＬＣＶＲのアミノ酸配列が、配列番号８であり、前記ＨＣＶＲのアミノ酸配列が、配列番号７である、医薬製剤。
＜１９＞
前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、軽鎖（ＬＣ）及び重鎖（ＨＣ）を含み、前記ＬＣのアミノ酸配列が、配列番号１０であり、前記重鎖のアミノ酸配列が、配列番号９である、＜１８＞に記載の医薬製剤。
＜２０＞
前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体がミリキズマブである、＜１８＞又は＜１９＞に記載の医薬製剤。
＜２１＞
前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の濃度が、約７５ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬである、＜１８＞～＜２０＞のいずれかに記載の医薬製剤。
＜２２＞
前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の前記濃度が、約１００ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬである、＜１８＞～＜２１＞のいずれかに記載の医薬製剤。
＜２３＞
前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の前記濃度が、約１００ｍｇ／ｍＬである、＜１８＞～＜２２＞のいずれかに記載の医薬製剤。
＜２４＞
前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の前記濃度が、約１２５ｍｇ／ｍＬである、＜１８＞～＜２２＞のいずれかに記載の医薬製剤。
＜２５＞
前記ヒスチジン緩衝液の濃度が、約５ｍＭである、＜１８＞～＜２４＞のいずれかに記載の医薬組成物。
＜２６＞
前記等張化剤が、マンニトールである、＜１８＞～＜２５＞のいずれかに記載の医薬組成物。
＜２７＞
前記マンニトールの濃度が、３．３％ｗ／ｖである、＜２６＞に記載の医薬組成物。
＜２８＞
前記界面活性剤が、ポリソルベート２０又はポリソルベート８０である、＜１８＞～＜２７＞のいずれかに記載の医薬製剤。
＜２９＞
前記界面活性剤が、ポリソルベート８０である、＜２８＞に記載の医薬製剤。
＜３０＞
前記界面活性剤の濃度が、約０．０３％（ｗ／ｖ）である、＜１８＞～＜２９＞のいずれかに記載の医薬製剤。
＜３１＞
ＮａＣｌの濃度が、約５０ｍＭである、＜１８＞～＜３０＞のいずれかに記載の医薬製剤。
＜３２＞
前記製剤の前記ｐＨが、約５．５である、＜１８＞～＜３１＞のいずれかに記載の医薬製剤。
＜３３＞
（ｉ）１００ｍｇ／ｍＬ又は１２５ｍｇ／ｍＬのミリキズマブと、
（ｉｉ）５ｍＭのヒスチジン緩衝液と、
（ｉｉｉ）５０ｍＭのＮａＣｌと、
（ｉｖ）３．３％ｗ／ｖのマンニトールと、
（ｖ）０．０３％ｗ／ｖのポリソルベート８０と、を含み、
前記製剤の前記ｐＨが５．５である、＜２０＞に記載の医薬製剤。
＜３４＞
前記製剤が、１００ｍｇ／ｍＬのミリキズマブを含む、＜３２＞に記載の医薬製剤。
＜３５＞
前記製剤が、１２５ｍｇ／ｍＬのミリキズマブを含む、＜３２＞に記載の医薬製剤。
＜３６＞
乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬性関節炎及び／又は強直性脊椎炎を治療及び／又は予防する方法であって、前記方法が、治療有効量の＜１＞～＜３５＞のいずれかに記載の医薬製剤を患者に投与することを含む、方法。
＜３７＞
乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬性関節炎及び／又は強直性脊椎炎の治療及び／又は予防に使用するための、＜１＞～＜３５＞のいずれかに記載の医薬製剤。
＜３８＞
乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬性関節炎及び／又は強直性脊椎炎の治療に使用するための医薬品の製造における、＜１＞～＜３５＞のいずれかに記載の医薬製剤の使用。
＜３９＞
抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を含む医薬製剤のＳＣ、ＩＰ及び／又はＩＭ投与時に、又はその直後に、患者が経験する注射随伴痛を低減する方法であって、前記方法が、＜１８＞～＜３５＞のいずれかに記載の医薬製剤を患者に投与することを含み、前記投与するステップが、治療的に好ましいレベルの注射随伴痛を提供する、方法。
＜４０＞
前記治療的に好ましいレベルの注射随伴痛が、３０ｍｍ未満又は２０ｍｍ未満のＶＡＳスコアを含む、＜３９＞に記載の注射随伴痛を低減する方法。
＜４１＞
抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体のＳＣ投与を必要とする患者にそれを行うための改善された方法であって、前記改善が、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を含む医薬製剤のＳＣ投与時の注射随伴痛の低減を含み、前記方法が、＜１８＞～＜３５＞のいずれかに記載の医薬製剤を投与することを含み、前記投与するステップが、改善されたレベルの注射随伴痛を提供し、かつ／又は治療的に好ましいレベルの注射随伴痛を提供する、改善された方法。
＜４２＞
前記治療的に好ましいレベルの注射随伴痛が、３０ｍｍ未満又は２０ｍｍ未満のＶＡＳスコアを含む、＜４１＞に記載の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体のＳＣ投与のための改善された方法。
＜４３＞
乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬性関節炎、及び強直性脊椎炎のうちの少なくとも１つを治療する改善された方法であって、前記改善が、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を含む医薬製剤のＳＣ投与時の注射随伴痛の低減を含み、前記方法が、＜１８＞～＜３５＞のいずれかに記載の医薬製剤を投与することを含み、前記投与するステップが、改善されたレベルの注射随伴痛を提供し、かつ／又は治療的に好ましいレベルの注射随伴痛を提供する、改善された方法。
＜４４＞
前記治療的に好ましいレベルの注射随伴痛が、３０ｍｍ未満又は２０ｍｍ未満のＶＡＳスコアを含む、＜４３＞に記載の乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬性関節炎、及び強直性脊椎炎のうちの少なくとも１つを治療する、改善された方法。

Claims (44)

  1. 医薬製剤であって、
    （ｉ）５０ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬのＩＬ－２３ｐ１９抗体と、
    （ｉｉ）８ｍＭ～１２ｍＭのクエン酸緩衝液と、
    （ｉｉｉ）１００～２００ｍＭの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）と、
    （ｉｖ）０．０１％ｗ／ｖ～０．０５％ｗ／ｖの界面活性剤と、を含み、
    前記製剤のｐＨが、５．０～６．０であり、
    前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、前記ＬＣＶＲのアミノ酸配列が、配列番号８であり、前記ＨＣＶＲのアミノ酸配列が、配列番号７である、医薬製剤。
  2. 前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、軽鎖（ＬＣ）及び重鎖（ＨＣ）を含み、前記ＬＣのアミノ酸配列が、配列番号１０であり、前記ＨＣのアミノ酸配列が、配列番号９である、請求項１に記載の医薬製剤。
  3. 前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体がミリキズマブである、請求項１又は２に記載の医薬製剤。
  4. 前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の濃度が、約７５ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬである、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  5. 前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の前記濃度が、約１００ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬである、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  6. 前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の前記濃度が、約１００ｍｇ／ｍＬである、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  7. 前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の前記濃度が、約１２５ｍｇ／ｍＬである、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  8. 前記クエン酸緩衝液の濃度が、約１０ｍＭである、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  9. 前記クエン酸緩衝液が、クエン酸ナトリウム緩衝液である、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  10. 前記界面活性剤が、ポリソルベート２０又はポリソルベート８０である、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  11. 前記界面活性剤が、ポリソルベート８０である、請求項１０に記載の医薬製剤。
  12. 前記界面活性剤の濃度が、約０．０３％（ｗ／ｖ）である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  13. ＮａＣｌの濃度が、約１５０ｍＭである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  14. 前記製剤の前記ｐＨが、約５．５である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  15. 前記製剤が、
    （ｉ）１００ｍｇ／ｍＬ又は１２５ｍｇ／ｍＬのミリキズマブと、
    （ｉｉ）１０ｍＭのクエン酸ナトリウム緩衝液と、
    （ｉｉｉ）１５０ｍＭのＮａＣｌと、
    （ｉｖ）０．０３％ｗ／ｖのポリソルベート８０と、を含み、
    前記製剤の前記ｐＨが、約５．５である、請求項３に記載の医薬製剤。
  16. 前記製剤が、１００ｍｇ／ｍＬのミリキズマブを含む、請求項１５に記載の医薬製剤。
  17. 前記製剤が、１２５ｍｇ／ｍＬのミリキズマブを含む、請求項１５に記載の医薬製剤。
  18. 医薬製剤であって、
    （ｉ）５０ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬの抗体ＩＬ－２３ｐ１９抗体と、
    （ｉｉ）３ｍＭ～１２ｍＭのヒスチジン緩衝液と、
    （ｉｉｉ）２５～７５ｍＭのＮａＣｌと、
    （ｉｖ）２～５％ｗ／ｖの等張化剤と、
    （ｉｖ）０．０１％ｗ／ｖ～０．０５％ｗ／ｖの界面活性剤と、を含み、
    前記製剤のｐＨが、５．０～６．０であり、
    抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、前記ＬＣＶＲのアミノ酸配列が、配列番号８であり、前記ＨＣＶＲのアミノ酸配列が、配列番号７である、医薬製剤。
  19. 前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体が、軽鎖（ＬＣ）及び重鎖（ＨＣ）を含み、前記ＬＣのアミノ酸配列が、配列番号１０であり、前記重鎖のアミノ酸配列が、配列番号９である、請求項１８に記載の医薬製剤。
  20. 前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体がミリキズマブである、請求項１８又は１９に記載の医薬製剤。
  21. 前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の濃度が、約７５ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬである、請求項１８～２０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  22. 前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の前記濃度が、約１００ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬである、請求項１８～２１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  23. 前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の前記濃度が、約１００ｍｇ／ｍＬである、請求項１８～２２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  24. 前記抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の前記濃度が、約１２５ｍｇ／ｍＬである、請求項１８～２２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  25. 前記ヒスチジン緩衝液の濃度が、約５ｍＭである、請求項１８～２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  26. 前記等張化剤が、マンニトールである、請求項１８～２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  27. 前記マンニトールの濃度が、３．３％ｗ／ｖである、請求項２６に記載の医薬組成物。
  28. 前記界面活性剤が、ポリソルベート２０又はポリソルベート８０である、請求項１８～２７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  29. 前記界面活性剤が、ポリソルベート８０である、請求項２８に記載の医薬製剤。
  30. 前記界面活性剤の濃度が、約０．０３％（ｗ／ｖ）である、請求項１８～２９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  31. ＮａＣｌの濃度が、約５０ｍＭである、請求項１８～３０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  32. 前記製剤の前記ｐＨが、約５．５である、請求項１８～３１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  33. （ｉ）１００ｍｇ／ｍＬ又は１２５ｍｇ／ｍＬのミリキズマブと、
    （ｉｉ）５ｍＭのヒスチジン緩衝液と、
    （ｉｉｉ）５０ｍＭのＮａＣｌと、
    （ｉｖ）３．３％ｗ／ｖのマンニトールと、
    （ｖ）０．０３％ｗ／ｖのポリソルベート８０と、を含み、
    前記製剤の前記ｐＨが５．５である、請求項２０に記載の医薬製剤。
  34. 前記製剤が、１００ｍｇ／ｍＬのミリキズマブを含む、請求項３２に記載の医薬製剤。
  35. 前記製剤が、１２５ｍｇ／ｍＬのミリキズマブを含む、請求項３２に記載の医薬製剤。
  36. 乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬性関節炎及び／又は強直性脊椎炎を治療及び／又は予防する方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項１～３５のいずれか一項に記載の医薬製剤を患者に投与することを含む、方法。
  37. 乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬性関節炎及び／又は強直性脊椎炎の治療及び／又は予防に使用するための、請求項１～３５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  38. 乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬性関節炎及び／又は強直性脊椎炎の治療に使用するための医薬品の製造における、請求項１～３５のいずれか一項に記載の医薬製剤の使用。
  39. 抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を含む医薬製剤のＳＣ、ＩＰ及び／又はＩＭ投与時に、又はその直後に、患者が経験する注射随伴痛を低減する方法であって、前記方法が、請求項１８～３５のいずれか一項に記載の医薬製剤を患者に投与することを含み、前記投与するステップが、治療的に好ましいレベルの注射随伴痛を提供する、方法。
  40. 前記治療的に好ましいレベルの注射随伴痛が、３０ｍｍ未満又は２０ｍｍ未満のＶＡＳスコアを含む、請求項３９に記載の注射随伴痛を低減する方法。
  41. 抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体のＳＣ投与を必要とする患者にそれを行うための改善された方法であって、前記改善が、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を含む医薬製剤のＳＣ投与時の注射随伴痛の低減を含み、前記方法が、請求項１８～３５のいずれか一項に記載の医薬製剤を投与することを含み、前記投与するステップが、改善されたレベルの注射随伴痛を提供し、かつ／又は治療的に好ましいレベルの注射随伴痛を提供する、改善された方法。
  42. 前記治療的に好ましいレベルの注射随伴痛が、３０ｍｍ未満又は２０ｍｍ未満のＶＡＳスコアを含む、請求項４１に記載の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体のＳＣ投与のための改善された方法。
  43. 乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬性関節炎、及び強直性脊椎炎のうちの少なくとも１つを治療する改善された方法であって、前記改善が、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を含む医薬製剤のＳＣ投与時の注射随伴痛の低減を含み、前記方法が、請求項１８～３５のいずれか一項に記載の医薬製剤を投与することを含み、前記投与するステップが、改善されたレベルの注射随伴痛を提供し、かつ／又は治療的に好ましいレベルの注射随伴痛を提供する、改善された方法。
  44. 前記治療的に好ましいレベルの注射随伴痛が、３０ｍｍ未満又は２０ｍｍ未満のＶＡＳスコアを含む、請求項４３に記載の乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬性関節炎、及び強直性脊椎炎のうちの少なくとも１つを治療する、改善された方法。
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