JP2023113883A - 小児患者のための生物薬剤組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】小児対象におけるインターロイキン5(IL-5)媒介疾患を処置するための組成物、及び関連する方法を提供する。【解決手段】小児対象における疾患を処置する方法であって、a)喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、軽度好酸球性喘息、中等度好酸球性喘息、重度好酸球性喘息、コントロール不良好酸球性喘息等からなる群から選択される疾患を有する、体重40kg未満の小児対象を特定するステップ、及びb)メポリズマブの治療有効量を小児対象に皮下投与するステップであって、抗体の治療有効量が、約10.1960±0.3345μg/mLである抗体の最高血漿中濃度(Cmax)、及び約454.39±15.8876μg*日/mLである曲線下面積[0-無限大]値をもたらす、ステップを含み、それによって小児対象における疾患を処置する、方法とする。【選択図】なし
Description
本開示は、小児患者におけるインターロイキン5(IL-5)媒介疾患を処置するための組成物、及び関連する方法に関する。
IL-5は分泌タンパク質である。IL-5は、いくつかの異なる疾患、例えば喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、軽度好酸球性喘息、中等度好酸球性喘息、重度好酸球性喘息、コントロール不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜型好酸球性喘息(sub-eosinophilic asthma)、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増多症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、アトピー性皮膚炎、中等度アトピー性皮膚炎、及び重度アトピー性皮膚炎において役割を果たす。これらの重度の疾患には、世界中で小児患者を含む何億もの人が罹患している。
このことは、小児患者におけるIL-5媒介疾患を処置するために適した組成物が必要であることを意味する。そのような組成物及び関連する方法を、本開示によって提供する。
本開示の一態様は、小児対象における疾患を処置する方法であって、a)喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、軽度好酸球性喘息、中等度好酸球性喘息、重度好酸球性喘息、コントロール不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜型好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増多症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、アトピー性皮膚炎、中等度アトピー性皮膚炎、及び重度アトピー性皮膚炎からなる群から選択される疾患を有する、体重40kg未満の小児対象を特定するステップ、及びb)配列番号1に示す重鎖アミノ酸配列及び配列番号2に示す軽鎖アミノ酸配列を含む抗体の治療有効量を小児対象に皮下投与するステップであって、抗体の治療有効量が、約10.1960±0.3345μg/mLである抗体の最高血漿中濃度(Cmax)、及び約454.39±15.8876μg*日/mLである曲線下面積[0-無限大]値をもたらす、ステップを含み、それによって小児対象における疾患を処置する、方法である。
本開示の別の態様は、小児対象における疾患を処置する方法であって、a)喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、軽度好酸球性喘息、中等度好酸球性喘息、重度好酸球性喘息、コントロール不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜型好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増多症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、アトピー性皮膚炎、中等度アトピー性皮膚炎、及び重度アトピー性皮膚炎からなる群から選択される疾患を有する、体重40kg以上の小児対象を特定するステップ、及びb)配列番号1に示す重鎖アミノ酸配列及び配列番号2に示す軽鎖アミノ酸配列を含む抗体の治療有効量を小児対象に皮下投与するステップであって、抗体の治療有効量が、約16.3412±0.6364μg/mLである抗体の最高血漿中濃度(Cmax)、及び約675.20±35.8980μg*日/mLである曲線下面積[0-無限大]値をもたらす、ステップを含み、それによって小児対象における疾患を処置する、方法である。
本開示の別の態様は、小児対象における血中好酸球の絶対数を減少させる方法であって、a)喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、軽度好酸球性喘息、中等度好酸球性喘息、重度好酸球性喘息、コントロール不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜型好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増多症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、及びアトピー性皮膚炎からなる群から選択される状態を有する、体重40kg未満の小児対象を特定するステップ、及びb)配列番号1に示す重鎖アミノ酸配列及び配列番号2に示す軽鎖アミノ酸配列を含む抗体の治療有効量を小児対象に皮下投与するステップであって、抗体の治療有効量が、約10.1960±0.3345μg/mLである抗体の最高血漿中濃度(Cmax)、及び約454.39±15.8876μg*日/mLである曲線下面積[0-無限大]値をもたらす、ステップを含み、それによって小児対象における血中好酸球の絶対数を減少させる、方法である。
本開示の別の態様は、小児対象における血中好酸球の絶対数を減少させる方法であって、a)喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、軽度好酸球性喘息、中等度好酸球性喘息、重度好酸球性喘息、コントロール不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜型好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増多症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、及びアトピー性皮膚炎からなる群から選択される状態を有する、体重40kg以上の小児対象を特定するステップ、及びb)配列番号1に示す重鎖アミノ酸配列及び配列番号2に示す軽鎖アミノ酸配列を含む抗体の治療有効量を小児対象に皮下投与するステップであって、抗体の治療有効量が、約16.3412±0.6364μg/mLである抗体の最高血漿中濃度(Cmax)、及び約675.20±35.8980μg*日/mLである曲線下面積[0-無限大]値をもたらす、ステップを含み、それによって小児対象における血中好酸球の絶対数を減少させる、方法である。
本開示の別の態様は、体重40kg未満の小児対象における、喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、軽度好酸球性喘息、中等度好酸球性喘息、重度好酸球性喘息、コントロール不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜型好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増多症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、アトピー性皮膚炎、中等度アトピー性皮膚炎、及び重度アトピー性皮膚炎からなる群から選択される疾患を処置するための組成物であって、配列番号1に示す重鎖アミノ酸配列及び配列番号2に示す軽鎖アミノ酸配列を含む抗体を含み、小児対象に皮下投与される抗体の治療有効量が、約10.1960±0.3345μg/mLである抗体の最高血漿中濃度(Cmax)、及び約454.39±15.8876μg*日/mLである曲線下面積[0-無限大]値をもたらす、組成物である。
本開示の別の態様は、体重40kg以上の小児対象における喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、軽度好酸球性喘息、中等度好酸球性喘息、重度好酸球性喘息、コントロール不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜型好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増多症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、アトピー性皮膚炎、中等度アトピー性皮膚炎、及び重度アトピー性皮膚炎からなる群から選択される疾患を処置するための組成物であって、配列番号1に示す重鎖アミノ酸配列及び配列番号2に示す軽鎖アミノ酸配列を含む抗体を含み、小児対象に皮下投与される抗体の治療有効量が、約16.3412±0.6364μg/mLである抗体の最高血漿中濃度(Cmax)、及び約675.20±35.8980μg*日/mLである曲線下面積[0-無限大]値をもたらす、組成物である。
本開示の別の態様は、体重40kg未満の小児対象における血中好酸球の絶対数を減少させるための組成物であって、前記小児対象が喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、軽度好酸球性喘息、中等度好酸球性喘息、重度好酸球性喘息、コントロール不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜型好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増多症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、アトピー性皮膚炎、中等度アトピー性皮膚炎、及び重度アトピー性皮膚炎からなる群から選択される疾患を有し、前記組成物が、配列番号1に示す重鎖アミノ酸配列及び配列番号2に示す軽鎖アミノ酸配列を含む抗体を含み、小児対象に皮下投与される抗体の治療有効量が、約10.1960±0.3345μg/mLである抗体の最高血漿中濃度(Cmax)、及び約454.39±15.8876μg*日/mLである曲線下面積[0-無限大]値をもたらす、組成物である。
本開示の別の態様は、体重40kg以上の小児対象における血中好酸球の絶対数を減少させるための組成物であって、前記小児対象が喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、軽度好酸球性喘息、中等度好酸球性喘息、重度好酸球性喘息、コントロール不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜型好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増多症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、アトピー性皮膚炎、中等度アトピー性皮膚炎、及び重度アトピー性皮膚炎からなる群から選択される疾患を有し、前記組成物が、配列番号1に示す重鎖アミノ酸配列及び配列番号2に示す軽鎖アミノ酸配列を含む抗体を含み、抗体の治療有効量が、約16.3412±0.6364μg/mLである抗体の最高血漿中濃度(Cmax)、及び約675.20±35.8980μg*日/mLである曲線下面積[0-無限大]値をもたらす、組成物である。
本開示は、小児患者におけるインターロイキン5(IL-5)媒介疾患を処置するための組成物及び方法、並びに関連する主題を提供する。
本明細書で使用する用語「喘息」は、可逆的な気流閉塞及び気管支痙攣によって特徴付けられる気道の炎症疾患を意味する。一般的な症状には、喘鳴、咳、胸苦しさ、及び息切れが挙げられる。喘息は、通常、慢性的な気道の炎症によって特徴付けられる不均一な疾患である。これは、変動する(variable)呼気気流制限と一緒に、経時的に及び強度が異なる、喘鳴、息切れ、胸苦しさ、及び咳等の呼吸器症状の病歴によって定義される。
本開示の方法では、対象における喘息の診断は、Global Initiative for Asthma(GINA)、喘息の管理及び予防に関する世界戦略(Global Strategy for Management and Prevention)(2016更新版)文書によって提供されるガイダンス従って行われ得る。当業者は、臨床診療のためのGINA診断フローチャート(図1)、並びに以下に示す成人、青年、及び6~11歳の子供における喘息の診断基準(表1)並びにガイダンスの他の態様(例えば、妊娠女性等に関する)に精通しているであろう。表2及び表3も参照されたい。
本開示の方法では、「喘息」は、「軽度喘息」、「中等度喘息」、又は「重度喘息」であり得る。本開示の方法では、喘息の重症度は、GINA指針に従ってアセスメントすることができる。特に、喘息の重症度は、症状及び増悪をコントロールするために必要な処置レベルから遡及的にアセスメントすることができる。例えば、コントローラー処置を数ヶ月間行った後に患者をアセスメントすることができ、適切であれば、患者の処置の最小有効レベルを発見するために処置のステップダウンを試みる。喘息の重症度は静的特徴ではなく、数ヶ月又は数年の間に変化し得る。
喘息の重症度は、患者が数ヶ月間の定期的なコントローラー処置を受けている場合にアセスメントすることができる:
・「軽度喘息」は、ステップ1又はステップ2の処置(図2、ボックス3-5を参照されたい)によって、すなわち必要に応じてリリーバー投薬のみ、又は低用量ICS、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト若しくはクロモン等の効力の低いいコントローラー処置によって良好にコントロールされる喘息である。
・「中等度喘息」は、ステップ3の処置(図2、ボックス3-5を参照されたい)、例えば低用量ICS/LABAによって良好にコントロールされる喘息である。
・「重度喘息」は、「コントロール不良」となるのを防止するためにステップ4又は5の処置(図2、ボックス3-5を参照されたい)、例えば高用量ICS/LABAを必要とする喘息であるか、又はこの処置にもかかわらず「コントロール不良」のままである喘息である。コントロール不良喘息を有する多くの患者は、不適切な若しくは不適当な処置により、又はアドヒアランスに関する永続的な問題、若しくは慢性副鼻腔炎若しくは肥満等の併存症により処置することが難しい場合があるが、欧州呼吸器学会/全米胸部学会の重度喘息特別委員会(European Respiratory Society/American Thoracic Society Task Force on Severe Asthma)は、「重度喘息」の定義を、難治性喘息患者及び併存症の処置に対するその応答が不完全である喘息患者のために残しておくべきであると考えている。表4もまた、喘息の重症度のアセスメントの際に参照することができる。
・「軽度喘息」は、ステップ1又はステップ2の処置(図2、ボックス3-5を参照されたい)によって、すなわち必要に応じてリリーバー投薬のみ、又は低用量ICS、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト若しくはクロモン等の効力の低いいコントローラー処置によって良好にコントロールされる喘息である。
・「中等度喘息」は、ステップ3の処置(図2、ボックス3-5を参照されたい)、例えば低用量ICS/LABAによって良好にコントロールされる喘息である。
・「重度喘息」は、「コントロール不良」となるのを防止するためにステップ4又は5の処置(図2、ボックス3-5を参照されたい)、例えば高用量ICS/LABAを必要とする喘息であるか、又はこの処置にもかかわらず「コントロール不良」のままである喘息である。コントロール不良喘息を有する多くの患者は、不適切な若しくは不適当な処置により、又はアドヒアランスに関する永続的な問題、若しくは慢性副鼻腔炎若しくは肥満等の併存症により処置することが難しい場合があるが、欧州呼吸器学会/全米胸部学会の重度喘息特別委員会(European Respiratory Society/American Thoracic Society Task Force on Severe Asthma)は、「重度喘息」の定義を、難治性喘息患者及び併存症の処置に対するその応答が不完全である喘息患者のために残しておくべきであると考えている。表4もまた、喘息の重症度のアセスメントの際に参照することができる。
本開示の方法では、「喘息」は、「軽度好酸球性喘息」、「中等度好酸球性喘息」、又は「重度好酸球性喘息」であり得る。
「軽度好酸球性喘息」は、好酸球性表現型を有する軽度喘息である。例えば、軽度好酸球性喘息を有する対象は、軽度の喘息を有し、過去12ヶ月間に血液1μLあたり好酸球150個以上、過去12ヶ月間に血液1μLあたり好酸球200個以上、過去12ヶ月間に血液1μLあたり好酸球300個以上、又は過去12ヶ月間に血液1μLあたり好酸球350個以上の血中好酸球を有し得る。
「中等度好酸球性喘息」は、好酸球性表現型を有する中等度喘息である。例えば、中等度好酸球性喘息を有する対象は、中等度の喘息を有し、過去12ヶ月間に血液1μLあたり好酸球150個以上、過去12ヶ月間に血液1μLあたり好酸球200個以上、過去12ヶ月間に血液1μLあたり好酸球300個以上、又は過去12ヶ月間に血液1μLあたり好酸球350個以上の血中好酸球を有し得る。
「重度好酸球性喘息」は、好酸球性表現型を有する重度喘息である。例えば、重度好酸球性喘息を有する対象は、重度の喘息を有し、過去12ヶ月間に血液1μLあたり好酸球150個以上、過去12ヶ月間に血液1μLあたり好酸球200個以上、過去12ヶ月間に血液1μLあたり好酸球300個以上、又は過去12ヶ月間に血液1μLあたり好酸球350個以上の血中好酸球を有し得る。
重度好酸球性喘息を有する対象はまた、表5に記載の基準の1つ以上を満たし得る。
重要なことに、これらの基準に従って重度好酸球性喘息を有する対象は、処置開始時に血液1μLあたり好酸球150個未満を有し得る。
メポリズマブは、配列番号1に示す重鎖アミノ酸配列及び配列番号2に示す軽鎖アミノ酸配列を含むモノクローナル抗体である。メポリズマブ及び抗原結合性タンパク質、特にメポリズマブの重鎖CDR及び軽鎖CDR(例えば、配列番号5~10)、又はメポリズマブの重鎖可変領域及び軽鎖可変領域(例えば、配列番号3及び配列番号4)を含む抗体分子を使用して、本開示の方法に従って患者を処置してもよい。メポリズマブは、ヒトIL-5(配列番号11)に特異的に結合し、IL-5R受容体(配列番号12及び13を含む)の活性に拮抗する。NUCALA(商標)は、FDAによって承認されたメポリズマブを含む医薬組成物の一例である。
メポリズマブ、又はメポリズマブを含む本開示の組成物は、小児患者における過去12ヶ月間で細胞300個/μL以上の血中好酸球数、及び/又は処置開始時に細胞150個/μL以上の血中好酸球数及び/又は処置開始時に細胞150個/μL未満の血中好酸球によって特定される重度好酸球性喘息の追加の維持処置として適応され得る。或いは、メポリズマブ又はメポリズマブを含む本開示の組成物は、小児患者における過去12ヶ月間で細胞300個/μL以上の血中好酸球、及び/又は処置開始時に細胞150個/μL以上の血中好酸球によって特定される重度好酸球性喘息の追加の維持処置として適応され得る。メポリズマブ又はメポリズマブを含む本開示の組成物は、小児患者における過去12ヶ月間で細胞300個/μL以上の血中好酸球、及び/又は処置開始時に細胞150個/μL未満の血中好酸球によって特定される重度好酸球性喘息の追加の維持処置として適応され得る。そのような小児患者は、年齢11歳以下年齢6歳以上であり得る。メポリズマブ又はメポリズマブを含む本開示の組成物による処置は、小児患者(例えば、増悪の病歴を有する患者)における喘息の増悪を低減させ得る。本開示の方法は、メポリズマブ又はメポリズマブを含む本開示の組成物による処置が適応される場合に使用され得る(すなわち、メポリズマブによるそのような処置を本開示の方法と組み合わせてもよい)。メポリズマブ又はメポリズマブを含む本開示の組成物による処置は、
a)増悪頻度の低減をもたらすことができる。プラセボと比較すると、メポリズマブ又はメポリズマブを含む本開示の組成物による処置は、1)臨床的に有意な増悪、2)入院又はED搬送を必要とする増悪、及び3)入院を必要とする増悪の割合を低減させることができる。この利益はおそらく、喘息による有病率の低減及び致死的事象を低減させ得る。
b)OCSの1日用量の低減をもたらすことができる。メポリズマブ又はメポリズマブを含む本開示の組成物による処置によって、対象は喘息コントロールの喪失を経験することなく、併用コルチコステロイドのその1日用量を低減させ得る。メポリズマブ又はメポリズマブを含む本開示の組成物によって処置した対象は、プラセボで処置した対象対経口コルチコステロイド(OCS)の1日用量のベースラインからのパーセンテージ低減中央値を達成し得る。加えて、メポリズマブ又はメポリズマブを含む本開示の組成物、又は本開示の抗原結合性組成物によって処置した対象は、プラセボによって処置した対象と比較してOCS用量の低減を達成し得る。
c)肺機能の改善をもたらすことができる。気管支拡張剤の前及び後のFEV1の臨床的に関連する変化は、プラセボと比較したメポリズマブ又はメポリズマブを含む本開示の組成物による処置によって実証され得る。この対象集団ではほとんどが、高用量ICS(吸入コルチコステロイド)及び/又はOCSプラスコントローラー投薬を含む最大の喘息治療を受けていることから、肺機能のいかなる改善も、特に臨床的に重要である。
d)喘息コントロールの改善をもたらすことができる。ACQ-5又はACQ-7の統計学的に有意な及び臨床的に関連する改善を、プラセボと比較してメポリズマブ又はメポリズマブを含む本開示の組成物によって観察することができ、メポリズマブ又はメポリズマブを含む本開示の組成物をその既存の喘息処置に追加すると、対象が喘息コントロールを達成し得ることを示している。
e)クオリティオブライフの改善をもたらすことができる。SGRQスコアの統計学的に有意な及び臨床的に関連する変化が、プラセボと比較してメポリズマブ又はメポリズマブを含む本開示の組成物によって実証された。対象は、喘息症状及び日常活動を実施する能力の顕著な改善を経験し得る。
f)有効性及び薬力学効果の持続をもたらすことができる。処置期間(例えば、4、8、9、12、16、及び20週間)にわたって、喘息増悪及び血中好酸球の持続的な低減、並びに耐性の発生を伴うことなく肺機能、喘息コントロール、及びクオリティオブライフの改善が観察され得る。
及び
g)血中好酸球の低減をもたらすことができる。メポリズマブを含む組成物又はメポリズマブを含む本開示の組成物による処置によって、対象における血中好酸球の急速な低減が起こり得る。
a)増悪頻度の低減をもたらすことができる。プラセボと比較すると、メポリズマブ又はメポリズマブを含む本開示の組成物による処置は、1)臨床的に有意な増悪、2)入院又はED搬送を必要とする増悪、及び3)入院を必要とする増悪の割合を低減させることができる。この利益はおそらく、喘息による有病率の低減及び致死的事象を低減させ得る。
b)OCSの1日用量の低減をもたらすことができる。メポリズマブ又はメポリズマブを含む本開示の組成物による処置によって、対象は喘息コントロールの喪失を経験することなく、併用コルチコステロイドのその1日用量を低減させ得る。メポリズマブ又はメポリズマブを含む本開示の組成物によって処置した対象は、プラセボで処置した対象対経口コルチコステロイド(OCS)の1日用量のベースラインからのパーセンテージ低減中央値を達成し得る。加えて、メポリズマブ又はメポリズマブを含む本開示の組成物、又は本開示の抗原結合性組成物によって処置した対象は、プラセボによって処置した対象と比較してOCS用量の低減を達成し得る。
c)肺機能の改善をもたらすことができる。気管支拡張剤の前及び後のFEV1の臨床的に関連する変化は、プラセボと比較したメポリズマブ又はメポリズマブを含む本開示の組成物による処置によって実証され得る。この対象集団ではほとんどが、高用量ICS(吸入コルチコステロイド)及び/又はOCSプラスコントローラー投薬を含む最大の喘息治療を受けていることから、肺機能のいかなる改善も、特に臨床的に重要である。
d)喘息コントロールの改善をもたらすことができる。ACQ-5又はACQ-7の統計学的に有意な及び臨床的に関連する改善を、プラセボと比較してメポリズマブ又はメポリズマブを含む本開示の組成物によって観察することができ、メポリズマブ又はメポリズマブを含む本開示の組成物をその既存の喘息処置に追加すると、対象が喘息コントロールを達成し得ることを示している。
e)クオリティオブライフの改善をもたらすことができる。SGRQスコアの統計学的に有意な及び臨床的に関連する変化が、プラセボと比較してメポリズマブ又はメポリズマブを含む本開示の組成物によって実証された。対象は、喘息症状及び日常活動を実施する能力の顕著な改善を経験し得る。
f)有効性及び薬力学効果の持続をもたらすことができる。処置期間(例えば、4、8、9、12、16、及び20週間)にわたって、喘息増悪及び血中好酸球の持続的な低減、並びに耐性の発生を伴うことなく肺機能、喘息コントロール、及びクオリティオブライフの改善が観察され得る。
及び
g)血中好酸球の低減をもたらすことができる。メポリズマブを含む組成物又はメポリズマブを含む本開示の組成物による処置によって、対象における血中好酸球の急速な低減が起こり得る。
本開示の方法では、「喘息」は、「重度喘息」であり得る。本開示の方法では、「喘息」はまた、上記で考察したように、「軽度喘息」、「中等度喘息」、「重度喘息」、「軽度好酸球性喘息」、「中等度好酸球性喘息」、又は「重度好酸球性喘息」でもあり得る。メポリズマブを含む組成物又はメポリズマブを含む本開示の組成物による処置を使用して、本開示の方法に従ってこれらの状態を処置してもよい。
本開示の方法では、「喘息」は、「コントロール不良好酸球性喘息」であり得る。コントロール不良好酸球性喘息を有する対象は、表6に記載の基準を満たす。
メポリズマブを含む組成物又はメポリズマブを含む本開示の組成物による処置を使用して、本開示の方法に従ってコントロール不良好酸球性喘息を処置してもよい。
本開示の方法では、「喘息」は、「亜型好酸球性喘息」であり得る。亜型好酸球性喘息を有する対象は、表7に記載の基準を満たす。
本開示の方法では、「喘息」は、「亜型好酸球性喘息」であり得る。亜型好酸球性喘息を有する対象は、表8に記載の基準を満たす。
メポリズマブを含む組成物又はメポリズマブを含む本開示の組成物による処置を使用して好酸球性喘息を処置してもよく、同様に本開示の方法に従って亜型好酸球性喘息を処置してもよい。
本明細書で使用される用語「水疱性類天疱瘡」(BP)は、水疱の形成を伴う急性又は慢性自己免疫性皮膚疾患を意味し、より適切には皮膚層の表皮と真皮との間の空間での皮膚水疱として知られる。BPは、最も一般的な自己免疫性水疱形成皮膚疾患である。これは、特徴的に高齢者(>70歳)が罹患し、年間の発生率は100万人あたり5~35人である。BPの発生率は、毎年平均で17%劇的に増加している。BPはしばしば、湿疹又は蕁麻疹に似た極めて掻痒性の皮膚病変として始まり、その後に小胞及び水疱が生じる。患者の10~30%では、BPは口腔粘膜にも罹患する。疾患の重症度は、罹患領域並びに疾患の活動性を評価する自己免疫性水疱性皮膚障害強度スコア(ABSIS)によって決定することができる。疾患は、接合部接着分子複合体の構造要素に対する自己免疫応答が原因であり、表皮下水疱形成を伴う真皮-表皮接合部の損傷を生じる。具体的には、半接着斑抗原BP180及びBP230に対する自己反応性のB及びT細胞応答が同定されている。BP180に対する自己抗体の血清中レベルは、疾患の重症度及び活動性を反映する。T細胞は、Th1及びTh2サイトカインの両方、主にIL-4、IL-5、及びIL-13を産生するメモリーCD4+細胞である。IL-5並びにエオタキシンは、水疱液中に豊富に見出される。IL-5の産生は、実際に血中好酸球増多症及びBP患者の皮膚における有意な好酸球浸潤に関連している。好酸球は、毒性の顆粒タンパク質(ESP、MBP)及びタンパク質分解酵素を放出することによって水疱形成に重大に関係していると考えられている。
本明細書で使用される用語「好酸球性食道炎」(EoE)は、好酸球を伴う食道のアレルギー性炎症状態を意味する。症状は、嚥下困難、食片圧入、及び胸やけである。EoEは、食道の上皮内層への好酸球型白血球による多数の浸潤によって特徴付けられる。EoEは、好酸球がアレルギー反応において果たす重要な役割に基づき、摂取した食物に対するアレルギー反応であると考えられている。EoEの診断パネルを使用して、EoEを診断することができる。EoEはまた、胃食道逆流が、高用量プロトンポンプ阻害剤(PPI)の1日2回投与による6週間の試験に応答しない場合、又は十二指腸pH試験陰性によって胃食道逆流疾患(GERD)が除外された場合にも診断され得る。内視鏡により、食道壁に、隆起性病変、縦走溝、又は輪状溝が認められ得る。時に、複数の輪状溝が食道に存在し、用語「多発輪状狭窄」、又は輪状溝とネコの食道との類似性による「ネコ食道」が起こり得る。食道における白色滲出物の存在もまた、診断を示唆している。内視鏡検査時に採取した生検では、多数の好酸球を典型的に表層上皮に認めることができる。診断を行うには、高倍率視野あたり好酸球最少で15個が必要である。好酸球性炎症は、食道のみに限定されず、消化管全体を通して広がる。高度に脱顆粒した好酸球もまた、微小膿瘍及び基底層の拡大と同様に存在し得る。X線撮影により、用語「輪状食道」は、バリウム嚥下検査時に、食道逆流の場合に時に認められる一過性の横行の襞(「ネコ食道」と呼ばれる)の出現と対比するため、好酸球性食道炎の出現のために使用されている。
メポリズマブを含む組成物又はメポリズマブを含む本開示の組成物による処置を使用して、本開示の方法に従ってCOPDを処置してもよい。
「慢性閉塞性肺疾患」(COPD)を有する対象は、以下の基準の1つ以上を満たし得る:a)前のCOPD診断:全米胸部学会/欧州呼吸器学会の定義に従って少なくとも1年間、臨床的に確認されたCOPDの病歴を有する対象、b)COPDの重症度:対象は以下を呈し得る:COPDの診断を確定するためのサルブタモールの前及び後で測定した1秒量/努力肺活量(FEV1/FVC)比<0.70;サルブタモール後に測定したFEV1が、国立健康栄養研究所(NHANES)III基準式を使用して計算した予測正常値の>20パーセントかつ≦80パーセント、c)増悪の病歴:12ヶ月間に少なくとも2回の中等度COPD増悪の十分に確認された病歴(医療記録の確認)。中等度は、全身性コルチコステロイド(IM、静脈内、又は経口)の使用及び/若しくは抗生物質による処置、又は少なくとも1回の重度COPD増悪として定義される。重度は、入院を必要とするとして定義される。注意:対象が吸入コルチコステロイド(ICS)プラス長時間作用型ベータ2アゴニスト(LABA)プラス長時間作用型ムスカリンアンタゴニスト(LAMA)を使用している間に少なくとも1回の増悪が起こらなければならない。注意:抗生物質単独の前の使用は、使用が、具体的にCOPDの症状悪化の処置のためでなければ中等度の増悪として適格ではない、及びd)併用COPD療法:ICSプラス2つの追加のCOPD投薬(すなわち、3剤療法)を前の12ヶ月間に含み、以下の基準:医療提供者の診察直前、吸入コルチコステロイド(用量≧500マイクログラム(mcg)/日フルチカゾンプロピオン酸エステル用量等価量プラス)、又はLABA及びLAMAの最短で3ヶ月の使用を満たす最適化した標準治療(SoC)のバックグラウンド療法の十分に確認された要件。
メポリズマブを含む組成物又はメポリズマブを含む本開示の組成物による処置を使用して、本開示の方法に従ってCOPDを処置してもよい。
本明細書で使用される用語「好酸球性多発血管炎性肉芽腫症」(EGPA)は、気道のアレルギー性過敏症(アトピー)の病歴を有する人において小血管及び中等度の大きさの血管の炎症(血管炎)を引き起こす自己免疫状態を意味する。EGPAはまた、チャーグ-ストラウス症候群(CSS)又はアレルギー性肉芽腫症とも呼ばれ得る。EGPAは通常、3段階で出現する。初期(前駆)段階は、気道の炎症が顕著であり、ほぼ全ての患者が喘息及び/又はアレルギー性鼻炎を経験する。第2段階は、異常に多数の好酸球(好酸球増多症)によって特徴付けられ、これは組織、最も一般的には肺及び消化管の損傷を引き起こす。第3段階は、血管炎からなり、これは最終的に細胞死をもたらし、生命を脅かし得る。
EGPAを有する対象は、以下の基準の1つ以上を満たし得る:a)喘息、b)白血球百分率の10%より多い血中好酸球レベル、c)単神経障害又は多発神経障害の存在、d)不定の肺滲出液、e)副鼻腔の異常の存在、及びe)血管外好酸球の組織学的証拠。分類目的のために、患者は、先の6つの基準のうち少なくとも4つが陽性である場合、EGPAを有すると言われる。
メポリズマブを含む組成物又はメポリズマブ含む本開示の組成物による処置を使用して、本開示の方法に従ってEGPAを処置してもよい。本開示の組成物は、子供EGPA患者に300mgの量で4週間に1回投与され得る。
本明細書で使用される用語「好酸球増多症候群」(HES)は、いかなる認識可能な原因もなく、心臓、神経系、又は骨髄のいずれかに罹患する、少なくとも6ヶ月間持続的に上昇した血中好酸球数(好酸球≧1500個/mm3)によって特徴付けられる疾患を意味する。
好酸球増多症候群を有する対象は、以下の基準の1つ以上を満たし得る:a)好酸球増多症候群の確認された病歴、b)血中好酸球数が6ヶ月間細胞1500個より多い、c)臓器系の罹患の徴候及び症状、並びにd)包括的評価後に好酸球増多症の寄生虫、アレルギー、又は他の原因の証拠がないこと。
メポリズマブを含む組成物又はメポリズマブを含む本開示の組成物による処置を使用して、本開示の方法に従って好酸球増多症候群を処置してもよい。
本明細書で使用される用語「鼻ポリープ」は、鼻腔のポリープの存在によって特徴付けられる疾患を意味する。そのようなポリープは、鼻腔上部に存在してもよく、及び/又は中鼻道自然口ルート内から発生してもよい。
鼻ポリープを有する対象は、以下の基準の1つ以上を満たし得る:a)鼻ポリープの確認された病歴、又はb)検査(例えば、内視鏡検査)により明らかとなった鼻ポリープ。
メポリズマブを含む組成物又はメポリズマブを含む本開示の組成物による処置を使用して本開示の方法に従って鼻ポリープを処置してもよい。
本明細書で使用される用語「アトピー性皮膚炎」は、慢性的な掻痒症、苔癬化、乾燥症、紅斑性丘疹、及びプラークによって特徴付けられる炎症性皮膚状態を意味する。
本開示の方法では、「アトピー性皮膚炎」は、「中等度から重度アトピー性皮膚炎」であり得る。中等度から重度アトピー性皮膚炎を有する対象は、表9に記載の基準の1つ以上を満たし得る。
中等度から重度アトピー性皮膚炎を有する対象は、年齢18歳未満の子供、少なくとも年齢18歳以上の成人、年齢18以上70歳以下の成人、又は年齢11歳以下年齢6歳以上の小児対象であり得る。対象は、男性又は女性であり得る。処置される女性対象は妊娠しておらず、授乳中ではない、及び/又は妊娠する可能性がないことが好ましい。
アトピー性皮膚炎の診断は、Hanifin及びRajkaのEichenfield改定基準に基づく。表10及びEichenfieldら、70 J Am Acad Dermatol 338ページ(2014)を参照されたい。
医療専門家の総合アセスメント(HGA)は、対象のアトピー性皮膚炎の現在の状態/重症度をアセスメントするための臨床ツールである。Rehalら、6 PLos ONE e17520 (2011)及び表11を参照されたい。これは紅斑、浸潤、丘疹形成、滲出、及び痂皮形成の臨床特徴をガイドラインとして使用して、訓練された医療専門家によって決定される総合疾患重症度の静的な5点形態学的アセスメントである。HGAは、以前のスコアを参照することなく行われる。各アセスメントは、アセスメントの時点で全ての罹患領域の重症度の視覚的「平均」として行うべきである。
体表面積のパーセンテージ(%BSA)のアセスメントは、アトピー性皮膚炎を有する総罹患皮膚のパーセンテージの推定値である。表12を参照されたい。%BSAアセスメントは、個別の4つの体表面領域内:頭頸部、上肢、体幹、及び下肢の各々における炎症領域を調べることによって実施することができ、これらの体領域の各々は、潜在的に最大100%の罹患を有し得る。判定者(例えば、医療の専門家)は、%BSA面積スコアの領域の各々に関する罹患皮膚のパーセンテージを推定し、次にこれに適切な比例乗数を乗じて、局所%BSA罹患値(年齢≧8歳の対象に関して、頭頸部は0.1、上肢は0.2、体幹は0.3、及び下肢は0.4)を得る。局所%BSA罹患値を合計して、総罹患%BSAを生成する。局所%BSA面積スコアはまた、EASIスコアを計算するための行列の一部としても利用される。
EASI採点システムは、罹患した%体表面積(%BSA)の全体的な程度、並びに臨床徴候:紅斑、硬化/丘疹形成、擦り傷、及び苔癬化の各々の重症度スコアを考慮に入れるアトピー性皮膚炎のアセスメントのための標準化された臨床ツールである。Hanifinら、10 Exp Dermatol 11 (2001); Rulloら、36 Allergol et Immunopathol 201 (2008)、及び表13を参照されたい。%BSAアセスメントからの%BSA面積スコアを、EASIスコアを計算するための行列の一部として使用する。臨床徴候(紅斑、硬化/丘疹形成、擦り傷、及び苔癬化)の各々の重症度スコアを4つの体領域(頭頸部、上肢、下肢、及び体幹)の各々に関して4点尺度(0~3)で等級付けする。徴候の各々の重症度スコアを各領域に関して合計し、%BSA面積スコアを乗じ、適切な比例乗数(年齢≧8歳の対象に関して、頭頸部は0.1、上肢は0.2、体幹は0.3、及び下肢は0.4)を乗じ、局所EASIスコアを生成する。次に、局所EASIスコアを合計して、最終EASIスコアを得る。EASIスコアは、以前のスコアを参照することなく行われる固定アセスメントである。
メポリズマブ又はメポリズマブを含む本開示の組成物の治療有効量を使用して、アトピー性皮膚炎を有する患者を処置することができ、又はそのような患者における血中好酸球の絶対数を低減させることができる。そのようなアトピー性皮膚炎は、中等度アトピー性皮膚炎又は重度アトピー性皮膚炎であり得る。
アトピー性皮膚炎、例えば中等度アトピー性皮膚炎又は重度アトピー性皮膚炎等の、メポリズマブ又はメポリズマブを含む本開示の方法による処置は、以下からなる群から選択される少なくとも1つの結果をもたらすことができる:
a)HGAスコア0又は1、及びHGAの少なくとも2等級の改善(例えば、開始時のHGAスコアと比較して)、
b)湿疹面積及び重症度指数(EASI)スコアの減少(例えば、開始時のEASIスコアと比較して)、
c)罹患した総体表面積のパーセント(%BSA)の減少(例えば、開始時の%BSAと比較して)、及び/又は
d)Hanifin及びRajkaのEichenfield改定基準(Eichenfieldら、70 J Am Acad Dermatol 338ページ(2014))に従って、対象がアトピー性皮膚炎を有しないことの医療の専門家による決定。
a)HGAスコア0又は1、及びHGAの少なくとも2等級の改善(例えば、開始時のHGAスコアと比較して)、
b)湿疹面積及び重症度指数(EASI)スコアの減少(例えば、開始時のEASIスコアと比較して)、
c)罹患した総体表面積のパーセント(%BSA)の減少(例えば、開始時の%BSAと比較して)、及び/又は
d)Hanifin及びRajkaのEichenfield改定基準(Eichenfieldら、70 J Am Acad Dermatol 338ページ(2014))に従って、対象がアトピー性皮膚炎を有しないことの医療の専門家による決定。
本開示の方法に従う処置後のEASIスコアは、16未満、例えば約0~16未満であり得る。処置後のEASIスコアはまた、約0~約15、約0~約14、約0~約13、約0~約12、約0~約11、約0~約10、約0~約9、約0~約8、約0~約7、約0~約6、約0~約5、約0~約4、約0~約3、約0~約2、約0~約1、約1~16未満、約2~16未満、約3~16未満、約4~16未満、約5~16未満、約6~16未満、約7~16未満、約8~16未満、約9~16未満、約10~16未満、約11~16未満、約12~16未満、約13~16未満、約14~16未満、約15~16未満、約2~約15、約3~約14、約4~約13、約5~約12、約6~約11、約7~約10、約8~約9、約0~約8、約8~16未満、約0~約4、約4~約8、約8~約12、及び約12~16未満であり得る。
本開示の方法に従う処置後の%BSAは、約10%未満、例えば約0%~10%未満であり得る。処置後の%BSAはまた、約1%~10%未満、約2%~10%未満、約3%~10%未満、約4%~10%未満、約5%~10%未満、約6%~10%未満、約7%~10%未満、約8%~10%未満、約9%~10%未満、約0%~約9%、約0%~約8%、約0%~約7%、約0%~約6%、約0%~約5%、約0%~約4%、約0%~約3%、約0%~約3%、約0%~約2%、約0%~約1%、約0%~約5%、約5%~10%未満、約0%~約2.5%、約2.5%~約5%、約5%~約7.5%、及び約7.5%~10%未満であり得る。
本明細書で使用される用語「抗原結合性タンパク質」は、単離された抗体、抗体断片(例えば、Fab等)、及び他の抗体由来タンパク質構築物、例えばヒトIL-5(配列番号11)に結合することができる抗体ドメインを含むタンパク質構築物(例えば、ドメイン抗体等)を指す。
本明細書で使用される用語「抗体」は、免疫グロブリン様ドメインを有する分子(例えば、IgG、IgM、IgA、IgD、又はIgE)を指し、モノクローナル、組換え、ポリクローナル、キメラ、ヒト、及びこのタイプのヒト化分子を含む。モノクローナル抗体は、抗体を発現する真核細胞クローンによって産生され得る。モノクローナル抗体はまた、これらをコードする核酸配列を細胞に導入することによって、抗体の重鎖及び軽鎖を組換えにより発現することができる真核細胞株によって産生され得る。異なる真核細胞株、例えばチャイニーズハムスター卵巣細胞、ハイブリドーマ、又は動物(例えば、ヒト)に由来する不死化細胞から抗体を産生する方法は、周知である。
抗体は、ラット、マウス、霊長類(例えば、カニクイザル、旧世界サル、又は大型類人猿)、ヒト又は他の起源、例えば分子生物学技術を使用して生成される、抗体分子をコードする、核酸に由来してもよい。
抗体はまた、いずれかのアイソタイプ又はサブクラスの領域であり得る定常領域を含み得る。定常領域は、IgGアイソタイプ、例えばIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、又はそのバリアントの領域であり得る。抗原結合性タンパク質の定常領域はIgG1であり得る。
抗原結合性タンパク質は、抗体が増強されたエフェクター機能/ADCC及び/又は補体活性化を有するように、変異した定常ドメインから選択される1つ以上の修飾を含みうる。
抗体は、標的抗原に結合することが可能であり得る。そのような標的抗原の例には、配列番号11に示すアミノ酸配列を含むヒトIL-5が挙げられる。
配列番号1に示す重鎖アミノ酸配列及び配列番号2に示す軽鎖アミノ酸配列を含むメポリズマブは、そのような抗体の例である。メポリズマブ又はメポリズマブを含む本開示の組成物は、ヒトIL-5に結合し、その活性に拮抗する。
メポリズマブは、組換えヒト化モノクローナル抗体(IgG1、カッパ)である。メポリズマブは、2つの軽鎖及び2つの重鎖を有する。
メポリズマブ重鎖及び軽鎖は、単一のジスルフィド結合によって共有結合され、重鎖は2つのジスルフィド結合によって互いに連結され、典型的なIgG分子を生じる。
メポリズマブ又はメポリズマブを含む本開示の組成物は、薬学的に許容される担体(例えば、滅菌水)によって再構成することができる、抗体及び賦形剤を含有する凍結乾燥粉末剤として提供され得る。次に、この再構成された医薬組成物を皮下又は静脈内のいずれかに投与することができる(例えば、更に希釈して)。メポリズマブ又はメポリズマブを含む本開示の組成物はまた、抗体、賦形剤、及び薬学的に許容される担体を含有する液体製剤としても提供することができる。次に、この液体医薬組成物を、皮下又は静脈内のいずれかに投与することができる(例えば、更に希釈して)。
本明細書で使用される用語「抗体バリアント」は、少なくとも1つのアミノ酸修飾(例えば、異なるアミノ酸側鎖を有することによって)、翻訳後修飾、又は親抗体と比較して構造の変化(例えば、異なるアミノ酸側鎖、異なる翻訳後修飾、又は他の修飾)をもたらす少なくとも1つの重鎖、軽鎖、又はこれらの組み合わせにおける他の修飾によって、親抗体とは異なる抗体を意味する。メポリズマブは、そのような親抗体の例である。構造の変化は、当技術分野で周知の種々の方法、例えばLC-MS、直接シークエンシングによって直接的に、又は等電点フォーカシング等の方法を介して間接的に決定することができる。そのような方法は当業者に周知である。
本明細書で使用される用語「IL-5」は、配列番号11に示すアミノ酸配列を含むヒトIL-5を意味する。
本明細書で抗原結合性タンパク質に関連して使用される用語「特異的に結合する」は、抗原結合性タンパク質が、他の(例えば、無関係な)タンパク質に結合することなく、又は有意に結合することなく、標的抗原、並びに標的抗原内の別個のドメイン又は別個のアミノ酸配列に結合することを意味する。しかし、この用語は、抗原結合性タンパク質がまた、近縁の分子(例えば、高い程度の配列同一性を有する分子又は別の属若しくは種からの分子)と交差反応性であり得るという事実を除外しない。本明細書に記載される抗原結合性タンパク質は、近縁の分子に結合するより少なくとも2、5、10、50、100、又は1000倍高い親和性でヒトIL-5又はヒトIL-5受容体に結合し得る。
抗原結合性タンパク質-標的抗原相互作用の結合親和性(KD)は、1mM以下、100nM以下、10nM以下、2nM以下、又は1nM以下であり得る。或いは、KDは、5~10nMの間、又は1~2nMの間であり得る。KDは、1pM~500pMの間、又は500pM~1nMの間であり得る。抗原結合性タンパク質の結合親和性は、結合定数(Ka)及び解離定数(Kd)によって決定される(KD = Kd/Ka)。結合親和性は、BIACORE(商標)によって、例えば、プロテインAコーティングしたセンサー表面上に試験抗体を捕捉することによって、及び標的抗原をこの表面上に流れさせることによって測定することができる。或いは、結合親和性は、FORTEBIOによって、例えばプロテインAコーティングニードル上に試験抗体受容体を捕捉し、標的抗原をこの表面に流れさせることによって測定することができる。
Kdは、1×10-3Ms-1以下、1×10-4Ms-1以下、又は1×10-5Ms-1以下であり得る。Kdは、1×10-5Ms-1~1×10-4Ms-1の間、又は1×10-4Ms-1~1×10-3Ms-1の間であり得る。遅いKdによって、抗原結合性タンパク質-標的抗原複合体の遅い解離及び標的抗原の中和の改善が起こり得る。
本明細書で使用される用語「特異的抗原結合活性」は、表面プラズモン共鳴(SPR)によって測定した抗原結合活性を意味する。IL-5特異的結合活性は、例えば、BIACORE(商標)機器を使用して結合モードで実施されるSPRによって決定され得る。これは、試料中の総タンパク質含有量によって除算した結合活性である。
本明細書で使用される用語「FcRn結合活性」は、表面プラズモン共鳴(SPR)によって測定した新生児Fc(FcRn)受容体結合活性を意味する。FcRn結合は、BIACORE(商標)機器を使用して決定され得る。これは、試料の総タンパク質濃度で除算したFcRn受容体に対する結合活性である。
特異的抗原結合及びFcRn結合に関するSPR方法は、メポリズマブの参照標準物質を使用する。メポリズマブの参照標準物質を、アッセイにおいて使用して、方法が適切に確実に実施されるように、系の適格性及び試料の比較可能性データを得ることができる。参照標準物質によって検量線を確立することができ、試料の濃度を曲線から補間する。
「単離された」とは、抗原結合性タンパク質又は核酸等の分子が、それが天然で見出される環境から除去されていることを意図する。例えば分子は、通常天然において共に存在する物質から精製され得る。例えば、試料中の分子の質量は、総質量の95%であり得る。重要なことに、メポリズマブ抗体及び本開示の抗原結合性タンパク質は典型的に、本開示の核酸、緩衝剤、残留緩衝剤、塩、対イオン、水、アルコール、又はベクター等の任意の組合せを含みうる組成物として提供される。
本明細書で使用される用語「VH」及び「VL」は、抗原結合性タンパク質のそれぞれ、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を指す。
「CDR」は、抗原結合性タンパク質の相補性決定領域アミノ酸配列として定義される。これらは、免疫グロブリン重鎖及び軽鎖の超可変領域である。免疫グロブリンの可変部分には、3つの重鎖及び3つの軽鎖CDR(又はCDR領域)が存在する。このように、本明細書で使用される「CDR」は、3つ全ての重鎖CDR、3つ全ての軽鎖CDR、全ての重鎖及び軽鎖CDR、又は少なくとも1つのCDRを指し、少なくとも1つのCDRはCDRH3である。フレームワーク領域は、これらのCDR領域の各々の後に続く。許容される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域フレームワーク1、フレームワーク2、及びフレームワーク3領域は、当業者に容易に認識される。許容される重鎖定常領域(ヒンジ領域を含む)及び軽鎖定常領域も同様に、当業者に容易に認識される。許容される抗体アイソタイプ同様に、当業者に容易に認識される。
本明細書を通して、可変ドメイン配列におけるアミノ酸残基及び完全長の抗体配列は、Kabatナンバリング規則に従って番号付けされる。同様に、本明細書における用語「CDR」、「CDRL1」、「CDRL2」、「CDRL3」、「CDRH1」、「CDRH2」、「CDRH3」は、Kabatナンバリング規則に従う。
可変ドメイン配列及び完全長の抗体配列におけるアミノ酸残基の代替のナンバリング規則が存在することは当業者に明白である。同様に、CDR配列に関して代替のナンバリング規則、例えばChothiaナンバリング規則に従って記載される配列も存在する。抗体の構造及びタンパク質フォールディングは、他の残基がCDR配列の一部であると考えられ、そのように当業者によって理解されることを意味し得る。
当業者に利用可能なCDR配列の他のナンバリング規則には、「AbM」(University of Bath)及び「contact」(University College London)法が挙げられる。Kabat、Chothia、AbM、及びcontact方法の少なくとも2つを使用して最小オーバーラップ領域を決定して、「最小結合単位」を提供することができる。最小結合単位は、CDRの一部分であり得る。
以下の表14は、各CDR又は結合単位に関して各ナンバリング規則を使用する1つの定義を表す。Kabatナンバリングスキームを表14で使用して、可変ドメインアミノ酸配列の番号を付ける。CDR定義の一部は、使用する個々の刊行物に応じて変化し得ることに注意すべきである。
クエリ核酸配列と対象の核酸配列との間の「パーセント同一性」は、パーセンテージとして表記される「同一性」値であり、これはペアワイズBLASTNアライメントを実施した後、対象の核酸配列がクエリ核酸配列と100%クエリカバレッジを有する場合にBLASTNアルゴリズムによって計算される。クエリ核酸配列と対象の核酸配列との間のそのようなペアワイズBLASTNアライメントは、国立生物工学センターのウェブサイトで入手可能なBLASTNアルゴリズムのデフォルト設定を使用して、低複雑度領域のフィルタリングをオフにして実施される。重要なことに、クエリ配列は、本明細書における1つ以上の請求項において同定された核酸配列によって記載され得る。
本開示の組成物及び関連する方法において有用であり得る及び含まれ得る核酸配列は、本開示において同定された核酸配列(例えば、抗体重鎖又は抗体軽鎖をコードする核酸)と約85%~約100%、約90%~約100%、約95%~約100%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、及び約100%同一性を有し得る。本開示では、記載の核酸配列間のパーセント同一性は、上記で列挙したパーセント同一性範囲の任意の別個の部分範囲(例えば、特定の範囲内の整数値の任意の範囲又は特定の範囲内の別個の部分値)を含み得る。
クエリアミノ酸配列と対象のアミノ酸配列との間の「パーセント同一性」は、パーセンテージとして表記される「同一」値であり、これはペアワイズBLASTPアライメントを実施した後、対象のアミノ酸配列がクエリアミノ酸配列と100%クエリカバレッジを有する場合にBLASTPアルゴリズムによって計算される。クエリアミノ酸配列と目的のアミノ酸配列との間のそのようなペアワイズBLASTPアライメントは、国立生物工学センターのウェブサイトで入手可能なBLASRPアルゴリズムのデフォルト設定を使用して、低複雑度領域のフィルタリングをオフにして実施される。重要なことに、クエリ配列は、本明細書における1つ以上の請求項において同定されたアミノ酸配列によって記載され得る。
本開示の組成物及び関連する方法において有用であり、含まれうるアミノ酸配列は、本開示において同定されたアミノ酸配列(例えば、抗体重鎖又は抗体軽鎖)と約85%~約100%、約90%~約100%、約95%~約100%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、及び約100%同一性を有し得る。本開示では、記載のアミノ酸配列間のパーセント同一性は、上記で列挙したパーセント同一性の範囲の任意の別個の部分範囲(例えば、特定の範囲内の整数値の任意の範囲又は特定の範囲内の別個の部分値)を含み得る。
用語「ペプチド」、「ポリペプチド」、「タンパク質」、及び「ペプチド鎖」は、各々が2つ以上のアミノ酸残基を含む分子を指す。ペプチドは単量体又は多量体であり得る。
ある特定のアミノ酸置換が「保存的」であると見なされることは、当技術分野において良好に認識される。アミノ酸は、共通の側鎖特性、及び保存的置換として見なされる抗原結合性タンパク質の結合親和性の全て又は実質的に全てを維持する群内での置換に基づいて、群に分類される。表15を参照されたい。本明細書に開示される抗原結合性タンパク質は、そのような「保存的」アミノ酸置換を含み得る。
本明細書で使用される用語「医薬組成物」は、患者に投与するために適した組成物を意味する。
本明細書に記載される医薬組成物は、本明細書に記載される抗体の精製調製物を含み得る。
例えば、医薬調製物は、薬学的に許容される担体と組み合わせて、本明細書に記載される抗体の精製調製物を含み得る。
典型的に、そのような医薬組成物は、許容される薬学的実践によって公知であり必要とされる薬学的に許容される担体を含む。そのような担体の例には、滅菌担体、例えば任意選択で適した緩衝剤によってpH 5~8の範囲に緩衝させた生理食塩水、リンゲル液、又はデキストロース溶液が挙げられる。
医薬組成物は、注射又は注入(例えば、静脈内、腹腔内、皮内、皮下、筋肉内、又は門脈内)によって投与され得る。そのような組成物は、好適には目に見える微粒子物質を含まない。医薬組成物は、抗原結合性タンパク質1mg~10g、例えば抗原結合性タンパク質5mg~1gを含み得る。或いは、組成物は、抗原結合性タンパク質5mg~500mgの間、例えば5mg~50mgの間を含み得る。
そのような医薬組成物を調製する方法は、当業者に周知である。医薬組成物は、単位投与剤形中に抗原結合性タンパク質1mg~10gを、任意選択で使用説明書と共に含み得る。医薬組成物を凍結乾燥(フリーズドライ)して、投与前に当業者に周知の又は明白な方法に従って再構成してもよい。抗体がIgG1アイソタイプを有する場合、このアイソタイプの抗体の銅媒介性の分解の程度を低減させるために、銅のキレート剤、例えば、クエン酸塩(クエン酸ナトリウム)、又はEDTA、又はヒスチジンを医薬組成物に添加してもよい。医薬組成物はまた、溶解剤、例えばアルギニン、界面活性剤/抗凝固剤、例えばポリソルベート80、及びバイアルの頭部間隙の酸素を置き換えるための不活性ガス、例えば窒素も含み得る。
本明細書で使用される用語「治療有効量」は、処置される状態(例えば、喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、軽度好酸球性喘息、中等度好酸球性喘息、重度好酸球性喘息、コントロール不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜型好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増多症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、アトピー性皮膚炎、中等度アトピー性皮膚炎、及び重度アトピー性皮膚炎)の1つ以上の症状の処置又は管理において治療利益を提供する薬剤(例えば抗体又は医薬組成物)の量を意味する。喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、軽度好酸球性喘息、中等度好酸球性喘息、重度好酸球性喘息、コントロール不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、及び亜型好酸球性喘息を含む喘息の1つ以上の症状のそのような処置又は管理の例には、1)喘息の増悪頻度の低減、2)経口若しくは全身コルチコステロイド、入院、及び/又は救急部門(ED)への搬送を必要とする臨床的に有意な増悪が最初に起こるまでの期間の低減、3)入院(気管挿管及び集中治療室への搬送を含む)又はED搬送を必要とする増悪頻度の低減、4)入院又はED搬送を必要とする増悪が最初に起こるまでの期間の低減、5)臨床での気管支拡張剤投与前のFEV1のベースラインからの変化、6)臨床での気管支拡張剤投与後のFEV1のベースラインからの変化、7)喘息コントロール質問票(ACQ)スコアのベースラインからの変化、8)スパイロメトリーによってアセスメントした肺機能(例えば、肺活量(VC)、努力肺活量(FVC)、0.5、1.0(FEV1)、2.0、及び3.0秒間隔での努力呼気肺活量(FEV)、努力呼気流量25~75%(FEF25~75)及び最大換気量(MVV)、総肺活量、一回換気量、残気量、予備呼気量、予備吸気量、吸気容量、吸気肺活量、肺活量、機能的残気量、総肺活量のパーセントとして表記する残気量、肺胞気量、誘導気道量を含む肺の実際の容積、努力肺活量等)の改善、並びに9)コントロールのためにステロイド(例えば、経口ステロイド又は任意の経路によって投与されるステロイド、例えばプレドニゾン、プレドニゾロン等)を必要とする喘息の増悪の低減が挙げられる。コントロールのためにステロイドを必要とする喘息の増悪のそのような低減は、ステロイド(例えば、経口ステロイド)を必要とする増悪のおよそ50%低減であり得る。
治療有効量及び処置レジメンは、一般的に経験的に決定され、患者の年齢、体重、及び健康状態、並びに処置される疾患又は障害等の要因に依存し得る。そのような要因は、主治医の範囲内である。
対象に投与される抗原結合性タンパク質の投与量は、一般的に対象の体重の1μg/kg~150mg/kgの間、0.1mg/kg~100mg/kgの間、0.5mg/kg~50mg/kgの間、1~25mg/kgの間、約0.3mg/kg~約3mg/kgの間、又は1~10mg/kgの間である。例えば、用量は10mg/kg、30mg/kg、又は60mg/kgであり得る。用量はまた、10mg/kg~110mg/mg 15mg/kg~25mg/kg、又は15mg/kg~100mg/kgであり得る。抗原結合性タンパク質は、例えば非経口、皮下、静脈内、又は筋肉内に投与され得る。用量は、対象あたり、例えば約20mg/対象~約750mg/対象、約75mg/対象~約750mg/対象、約20mg/対象~約200mg/対象であり得る。用量は、これらの投与量範囲での任意の別個の部分範囲であり得る。例えば、用量はまた、対象あたり、例えば約100mg/対象(例えば、4週間毎に1回)、又は300mg/対象で皮下に投与され得る(又は、静脈内投与とほぼ同じ又は比較可能な生物学的利用率が達成される限り、他の用量を皮下投与してもよい-例えば、300mg/対象の全用量の皮下投与を達成するために100mg/対象の3用量)。
体重40kg未満の小児対象は、40mg用量を投与され、体重40kg以上の小児対象は、メポリズマブ100mg用量を投与されることが好ましい。そのような用量は皮下投与されることが更に好ましい。
任意のタイプの本明細書に提供される範囲は、記載の特定の範囲内の全ての値及び特定の範囲の終点付近の値を含む。
望ましければ、本開示の抗体又は抗原結合性タンパク質(例えば、医薬組成物として)の有効1日用量を、任意選択で単位投与剤形として、1日を通して適切な間隔で個別に投与される2、3、4、5、6回以上の用量として投与してもよい。例えば、体重40kg以上の小児対象に投与される100mg用量を、その各々がメポリズマブ50mgを含有する0.5mlの2つの個別の用量(例えば、皮下注射)として投与してもよい。
用量の投与は、2~24時間の期間、例えば2~12時間、又は2~6時間かけてのゆっくりとした持続注入であり得る。そのような投与は、副作用の低減をもたらし得る。
用量の投与は、必要に応じて1回以上繰り返してもよく、例えば1日3回、1日1回、2日毎に1回、1週間に1回、14日毎に1回、1ヶ月毎に1回、3ヶ月毎に1回、4ヶ月毎に1回、6ヶ月毎に1回、又は12ヶ月毎に1回投与してもよい。抗原結合性タンパク質は、維持療法によって例えば6ヶ月以上の期間、1週間に1回投与してもよい。抗原結合性タンパク質は、間欠療法として、例えば、3~6ヶ月間の投与の後、3~6ヶ月間は投与せず、その後抗原結合性タンパク質を再度3~6ヶ月間等のサイクルで投与してもよい。
例えば、用量は、各投与日において複数用量の形態で14又は28日毎に1回皮下投与され得る。一実施形態では、組成物の投与量は、4週間(28日)毎に1回、100mgである。
抗原結合性タンパク質は、特定の部位(例えば、上腕又は太もも等)に治療を標的化するように、対象に投与され得る。
本開示の方法における抗原結合性タンパク質を、1つ以上の他の治療活性剤、例えば抗体又は低分子阻害剤と組み合わせて使用してもよい。
本明細書で使用される用語「処置する」及びその文法的変化形は、治療的療法を意味する。特定の状態を参照して、処置するとは、(1)状態の生物学的発現の1つ以上の状態を改善すること、(2)a)状態が起こる又は状態の原因である生物学的カスケードにおける1つ以上の点、若しくはb)状態の生物学的発現の1つ以上を妨害すること、(3)状態若しくはその処置に関連する症状、効果、若しくは副作用の1つ以上を軽減すること、(4)状態の進行若しくは状態の生物学的発現の1つ以上を遅らせること、又は(5)状態の生物学的発現の1つ以上の発生を防止することを意味する。予防的治療もまたそれによって企図される。当業者は、「防止」が絶対的な用語ではないことを認識するであろう。医学において、「予防」は、状態若しくはその生物学的発現の可能性又は重症度を実質的に減少させるための、又はそのような状態若しくはその生物学的発現の発生を遅らせるための薬物の予防的投与を指すと理解される。
用語「個体」、「対象」、及び「患者」は、本明細書において互換的に使用される。対象は典型的にヒトである。対象はまた哺乳動物、例えばマウス、ラット、又は霊長類(例えば、マーモセット又はサル)であってもよい。対象は非ヒト動物であり得る。本開示の抗原結合性タンパク質、組成物、及び方法はまた、獣医学での用途も有する。処置される対象は、農場動物、例えばウシ又は雄牛、ヒツジ、ブタ、去勢牛、ヤギ、若しくはウマであり得るか、又はイヌ若しくはネコ等の飼育動物であり得る。動物は、任意の年齢であり得るか、又は成熟した成体動物であり得る。
処置は、治療的、予防的、又は防止的であり得る。対象は、それを必要とする対象である。処置を必要とする対象は、将来疾患を発症し得る対象に加えて、特定の医学的疾患に既に罹患している個体を含み得る。
このように、本明細書に記載される本開示の方法、抗原結合性タンパク質、及び組成物は、指定される場合、予防的処置又は防止的処置のために使用することができる。この場合、本開示の方法、抗原結合性タンパク質、及び組成物を使用して、疾患の1つ以上の態様又は症状の発生を防止又は遅らせることができる。対象は無症候性であり得る。対象は、疾患に対する遺伝的素因を有し得る。抗原結合性タンパク質の予防的有効量は、そのような個体に投与される。予防的有効量は、本明細書に記載される疾患の1つ以上の態様又は症状の発生を防止又は遅延させる量である。
本開示の方法、抗原結合性タンパク質、及び組成物は、完全な治癒に影響を及ぼす必要はなく、又は実行可能な治療的処置を構成するために疾患のあらゆる症状若しくは発現を根治する必要はない。当技術分野で認識されるように、処置の方法において治療剤として用いられる薬物は、所定の疾患状態の重症度を低減させ得るが、有用な治療剤として見なされる疾患のあらゆる発現を除去する必要はない。同様に、予防的に投与される処置は、実行可能な予防剤となるように疾患の発生の防止において完全に有効である必要はない。疾患の影響を単に低減させること(例えば、その症状の回数若しくは重症度を低減させることによって、又は別の処置の有効性を増加させることによって、又は別の有益な効果を生じることによって)、又は疾患が対象において起こる(例えば、疾患の発生を遅らせることによって)又は悪化する可能性を低減させることで十分である。
本明細書で使用される「曲線下面積」、又は「AUC」は、時間に対する血漿中の物質濃度のプロットにおける曲線下面積である。AUCは、時間間隔の間の瞬間の濃度の積分の測定値であり得て、質量*時間/体積の単位を有する。AUCは、典型的に台形法(例えば、線形、線形-対数)によって計算される。AUCは通常、ゼロから無限大までの時間間隔で与えられるが、他の時間間隔も示される(例えば、t1及びt2が間隔の開始及び終了時間であるAUC(t1,t2))。このように、本明細書で使用される「AUC0-24」は、24時間の期間にわたるAUCを指し、AUC(0-無限大)は、無限の期間にわたるAUCを指す。
本明細書で使用される「Tmax」は、哺乳動物に物質を投与後の哺乳動物の血漿中のその物質の最高濃度に達するまでに観察される時間を指す。
本明細書で使用される「最高血漿中濃度」又は「Cmax」は、哺乳動物に物質を投与後の哺乳動物の血漿中で観察されたその物質(又は抗体)の最高濃度を意味する。
本明細書で使用される「定常状態での最高血漿中濃度」又は「Cmax SS」は、薬物動態モデリングによって決定した定常状態での血漿中の最高濃度を意味し、集団PK法によって得られる定常状態でのCmaxの集団推定値である。定常状態とは、薬物の総取り込みがその排泄と適正に動的平衡にある状況を指す。典型的に、薬物の定期的投与の開始後薬物の半減期の4~5倍の期間で一般的に定常状態に達すると考えられる。
本明細書で使用される「血清又は血漿中半減期」は、哺乳動物に投与される物質の量の半分が通常の生物プロセスによって哺乳動物の血清又は血漿から代謝又は排泄されるために要する時間を指す。
本開示の一態様は、小児対象における疾患を処置する方法であって、a)喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、軽度好酸球性喘息、中等度好酸球性喘息、重度好酸球性喘息、コントロール不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜型好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増多症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、アトピー性皮膚炎、中等度アトピー性皮膚炎、及び重度アトピー性皮膚炎からなる群から選択される疾患を有する、体重40kg未満の小児対象を特定するステップ、及びb)配列番号1に示す重鎖アミノ酸配列及び配列番号2に示す軽鎖アミノ酸配列を含む抗体の治療有効量を、小児対象に皮下投与するステップであって、抗体の治療有効量が、約10.1960±0.3345μg/mLである抗体の最高血漿中濃度(Cmax)、及び約454.39±15.8876μg*日/mLである曲線下面積[0-無限大]値をもたらす、ステップを含み、それによって小児対象における疾患を処置する、方法である。
本開示の方法の一実施形態では、抗体の治療有効量は約40mgである。
本開示の方法の別の実施形態では、抗体は約1ヶ月に1回投与される。
本開示の方法の別の実施形態では、小児対象は、細胞150個/μL以上及び細胞300個/μL以上からなる群から選択される血中好酸球の絶対数を有する。
本開示の方法の別の実施形態では、小児対象は、早産新生児、満期産新生児、生後28日~11ヶ月の子供、生後12ヶ月~23ヶ月の子供、2歳~6歳の子供、16歳~12歳の子供、6歳~18歳未満の子供、及び12歳~18歳の子供からなる群から選択される対象である。
本開示の方法の別の実施形態では、小児対象は、年齢約6歳以上約12歳以下である。
本開示の方法の別の実施形態では、小児対象は重度好酸球性喘息を有する。
本開示の方法の別の態様では、小児対象は、抗体の投与前の血中好酸球の絶対数と比較した血中好酸球の絶対数の減少、抗体の投与前の喘息コントロール質問票7尺度のスコアと比較した喘息コントロール質問票7尺度のスコアの減少、及び抗体の投与前の小児喘息コントロールテストのスコアと比較した小児喘息コントロールテストのスコアの減少からなる群から選択される処置成績を有する。
本開示の方法の別の実施形態では、抗体は、安全装置付きシリンジ又は自己注射装置によって投与される。
本開示の別の態様は、小児対象における疾患を処置する方法であって、a)喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、軽度好酸球性喘息、中等度好酸球性喘息、重度好酸球性喘息、コントロール不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜型好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増多症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、アトピー性皮膚炎、中等度アトピー性皮膚炎、及び重度アトピー性皮膚炎からなる群から選択される疾患を有する、体重40kg以上の小児対象を特定するステップ、及びb)配列番号1に示す重鎖アミノ酸配列及び配列番号2に示す軽鎖アミノ酸配列を含む抗体の治療有効量を小児対象に皮下投与するステップであって、抗体の治療有効量が、約16.3412±0.6364μg/mLである抗体の最高血漿中濃度(Cmax)、及び約675.20±35.8980μg*日/mLである曲線下面積[0-無限大]値をもたらす、ステップを含み、それによって小児対象における疾患を処置する、方法である。
本開示の方法の別の実施形態では、抗体の治療有効量は、約100mgである。
本開示の別の態様は、小児対象における血中好酸球の絶対数を減少させる方法であって、a)喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、軽度好酸球性喘息、中等度好酸球性喘息、重度好酸球性喘息、コントロール不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜型好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増多症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、及びアトピー性皮膚炎からなる群から選択される状態を有する、体重40kg未満の小児対象を特定するステップ、及びb)配列番号1に示す重鎖アミノ酸配列及び配列番号2に示す軽鎖アミノ酸配列を含む抗体の治療有効量を小児対象に皮下投与するステップであって、抗体の治療有効量が、約10.1960±0.3345μg/mLである抗体の最高血漿中濃度(Cmax)、及び約454.39±15.8876μg*日/mLである曲線下面積[0-無限大]値をもたらす、ステップを含み、それによって小児対象における血中好酸球の絶対数を減少させる、方法である。
本開示の別の態様は、小児対象における血中好酸球の絶対数を減少させる方法であって、a)喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、軽度好酸球性喘息、中等度好酸球性喘息、重度好酸球性喘息、コントロール不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜型好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増多症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、及びアトピー性皮膚炎からなる群から選択される状態を有する、体重40kg以上の小児対象を特定するステップ、及びb)配列番号1に示す重鎖アミノ酸配列及び配列番号2に示す軽鎖アミノ酸配列を含む抗体の治療有効量を小児対象に皮下投与するステップであって、抗体の治療有効量が、約16.3412±0.6364μg/mLである抗体の最高血漿中濃度(Cmax)、及び約675.20±35.8980μg*日/mLである曲線下面積[0-無限大]値をもたらす、ステップを含み、それによって小児対象における血中好酸球の絶対数を減少させる、方法である。
本開示の別の実施形態は、治療に使用するための本開示に従う組成物及び/又は本開示の方法である。
本開示の別の実施形態は、喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、軽度好酸球性喘息、中等度好酸球性喘息、重度好酸球性喘息、コントロール不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜型好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増多症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、アトピー性皮膚炎、中等度アトピー性皮膚炎、及び重度アトピー性皮膚炎の処置に使用するための本開示に従う組成物及び/又は本開示の方法である。
本開示の別の態様は、体重40kg未満の小児対象における、喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、軽度好酸球性喘息、中等度好酸球性喘息、重度好酸球性喘息、コントロール不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜型好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増多症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、アトピー性皮膚炎、中等度アトピー性皮膚炎、及び重度アトピー性皮膚炎からなる群から選択される疾患を処置するための組成物であって、配列番号1に示す重鎖アミノ酸配列及び配列番号2に示す軽鎖アミノ酸配列を含む抗体を含み、小児対象に皮下投与される抗体の治療有効量が、約10.1960±0.3345μg/mLである抗体の最高血漿中濃度(Cmax)、及び約454.39±15.8876μg*日/mLである曲線下面積[0-無限大]値をもたらす、組成物である。
本開示の組成物の別の実施形態では、抗体の治療有効量は約40mgである。
本開示の別の態様は、体重40kg以上の小児対象における喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、軽度好酸球性喘息、中等度好酸球性喘息、重度好酸球性喘息、コントロール不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜型好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増多症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、アトピー性皮膚炎、中等度アトピー性皮膚炎、及び重度アトピー性皮膚炎からなる群から選択される疾患を処置するための組成物であって、配列番号1に示す重鎖アミノ酸配列及び配列番号2に示す軽鎖アミノ酸配列を含む抗体を含み、小児対象に皮下投与される抗体の治療有効量が、約16.3412±0.6364μg/mLである抗体の最高血漿中濃度(Cmax)、及び約675.20±35.8980μg*日/mLである曲線下面積[0-無限大]値をもたらす、組成物である。
本開示の組成物の別の実施形態では、抗体の治療有効量は約100mgである。
本開示の別の態様は、体重40kg未満の小児対象における血中好酸球の絶対数を減少させるための組成物であって、前記小児対象が喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、軽度好酸球性喘息、中等度好酸球性喘息、重度好酸球性喘息、コントロール不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜型好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増多症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、アトピー性皮膚炎、中等度アトピー性皮膚炎、及び重度アトピー性皮膚炎からなる群から選択される疾患を有し、前記組成物が、配列番号1に示す重鎖アミノ酸配列及び配列番号2に示す軽鎖アミノ酸配列を含む抗体を含み、小児対象に皮下投与される抗体の治療有効量が、約10.1960±0.3345μg/mLである抗体の最高血漿中濃度(Cmax)、及び約454.39±15.8876μg*日/mLである曲線下面積[0-無限大]値をもたらす、組成物である。
本開示の別の態様は、体重40kg以上の小児対象における血中好酸球の絶対数を減少させるための組成物であって、前記小児対象が喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、軽度好酸球性喘息、中等度好酸球性喘息、重度好酸球性喘息、コントロール不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜型好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増多症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、アトピー性皮膚炎、中等度アトピー性皮膚炎、及び重度アトピー性皮膚炎からなる群から選択される疾患を有し、前記組成物が、配列番号1に示す重鎖アミノ酸配列及び配列番号2に示す軽鎖アミノ酸配列を含む抗体を含み、抗体の治療有効量が、約16.3412±0.6364μg/mLである抗体の最高血漿中濃度(Cmax)、及び約675.20±35.8980μg*日/mLである曲線下面積[0-無限大]値をもたらす、組成物である。
本開示の方法の一実施形態では、抗原結合性タンパク質の量は、約2mg~約600mgである。例えば、抗原結合性タンパク質(例えば、抗体)の量は、2mg、10mg、30mg、100mg、300mg、又は600mg用量であり得る。
本開示の方法の一実施形態では、抗原結合性タンパク質は、3ヶ月毎に1回又は6ヶ月毎に1回投与される。
一実施形態は、薬学的に有効な担体が、約40mMヒスチジン、約180mMトレハロース、約100mMアルギニン、約8mMメチオニン、約0.02重量/体積%ポリソルベート80、及び約0.05mM EDTAを含有するpH約5.5~pH約6.0の水性液体製剤を含む本開示の方法である。
本開示の組成物、及び本開示の抗体又は抗原結合性タンパク質を含む組成物は更に、pH 6.8~7.2の間、又はpH 6.2~pH 6.6の間のpH、好ましくはpH値6.3をもたらす、二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、リン酸塩、クエン酸、クエン酸塩、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、及びヒスチジンからなる群から選択される緩衝剤を含み得る。本開示の組成物中の緩衝剤は、約10~30mM、約10~20mM、約20mM、又は約15.5mMの範囲で存在し得る。例えば、本開示の組成物中の緩衝剤は、約20mM、又は約15.5mM二塩基性リン酸ナトリウム七水和物として存在する。これらの組成物は、本開示の方法において有用である。
本開示の組成物は、pH 6.2以上6.6以下、好ましくはpH値6.3を提供する、二塩基性リン酸ナトリウム七水和物及びクエン酸緩衝剤を含み得る。二塩基性リン酸ナトリウム七水和物緩衝剤は、約15~16.4mMの範囲で存在してもよく、クエン酸緩衝剤は、約3.8~4.9mMの範囲で存在してもよい。例えば、本開示の組成物は、約15.5mM二塩基性リン酸ナトリウム七水和物及び約4.5mMクエン酸一水和物を含み得る。
本開示の組成物は、糖を更に含み得る。本開示の組成物はスクロースを更に含み得る。スクロースは、本開示の組成物中に約5~20%、約10~15%、約11~13%、又は約12重量/体積%の範囲で存在し得る。
本開示の組成物は、ポリソルベート80を更に含み得る。ポリソルベート80は、約0.01~0.1重量/体積%で存在し得る。例えば、ポリソルベート80は、約0.02重量/体積%、又は約0.05%重量/体積で存在し得る。
本開示の組成物は、EDTAを更に含み得る。EDTAは、約0.01~0.1mMの範囲で存在し得る。例えば、EDTAは、約0.05mMで存在し得る。
一実施形態では、本開示の組成物は、20mM二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、12重量/体積%スクロース、及び0.05重量/体積%ポリソルベート80を更に含む。
別の実施形態では、本開示の組成物は、15.5mM二塩基性リン酸ナトリウム、3.9mMクエン酸一水和物、12重量/体積%スクロース、0.02重量/体積%ポリソルベート80、及び0.05mM EDTAを更に含み得る。
本開示の組成物は、16.1mM二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、3.9mMクエン酸一水和物、12重量/体積%スクロース、0.02重量/体積%ポリソルベート80、及び0.05mM EDTAを含有するpH 6.2の水性液体製剤を含み得る。
本開示の組成物は、15.2mM二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、4.8mMクエン酸一水和物、12重量/体積%スクロース、0.02重量/体積%ポリソルベート80、及び0.05mM EDTAを含有するpH 6.2の水性液体製剤を含み得る。
本開示の組成物は、15.8mM二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、4.2mMクエン酸一水和物、12重量/体積%スクロース、0.02重量/体積%ポリソルベート80、及び0.05mM EDTAを含有するpH 6.4の水性液体製剤を含み得る。
本開示の組成物は、16.3mM二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、3.7mMクエン酸一水和物、12重量/体積%スクロース、0.02重量/体積%ポリソルベート80、及び0.05mM EDTAを含有するpH 6.6の水性液体製剤を含み得る。
本開示の組成物は、15.5mM二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、4.5mMクエン酸一水和物、12重量/体積%スクロース、0.02重量/体積%ポリソルベート80、及び0.05mM EDTAを含有するpH 6.3の水性液体製剤を含み得る。重要なことに、産生プロセスの接線流濾過及び限外濾過交換ステップを調節して、15.5mM二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、4.5mMクエン酸一水和物、12重量/体積%スクロース、0.02重量/体積%ポリソルベート80、0.05mM EDTAを含むpH 6.3の本開示の組成物又は他のそのような液体製剤等の、本開示の組成物を産生してもよい。
本開示の組成物は、モノクローナル抗体及び緩衝剤の精製調製物であって、組成物のpHが6.8~7.2であり、緩衝剤がヒスチジン、リン酸塩、クエン酸、クエン酸塩、又はその塩である、調製物を含み得る。
本開示の組成物では、緩衝剤は、二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、リン酸塩、クエン酸、及びクエン酸塩からなる群から選択される少なくとも1つであり得る。
本開示の組成物では、緩衝剤は、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、又はクエン酸ナトリウムであり得る。
本開示の組成物は、糖、炭水化物、及び/又は塩を含み得る。
本開示の組成物はまた、スクロース又はトレハロースを含み得る。
本開示の組成物はまた、モノクローナル抗体及び緩衝剤の精製調製物であって、組成物のpHが6.8~7.2であり、緩衝剤がリン酸塩又はその塩である、調製物を含み得る。
本開示の組成物はまた、20mM二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、12重量/体積%スクロース、及び0.05重量/体積%ポリソルベート80の第1の製剤、並びに15.5mM二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、3.9mMクエン酸一水和物、12重量/体積%スクロース、0.02重量/体積%ポリソルベート80、及び0.05mM EDTAの第2の製剤、並びに26mM二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、15重量/体積%スクロース、及び0.065重量/体積%ポリソルベート80の第3の製剤から選択される製剤を含み得る。組成物のpHは、約6.8~約7.2、約6.1~約6.5、又は約6~約6.6の間であり得る。
本明細書に記載される組成物は、任意の数の通常の技術によって産生され得る。例えば、組成物は、組換え発現系から発現及び精製され得る。一実施形態では、組成物は、配列番号1及び配列番号2を含むポリペプチドの発現にとって適した条件で宿主細胞を培養する方法によって産生され、組成物は、発現され、任意選択で精製され、任意選択で医薬組成物に製剤化される。
いくつかの異なる発現系及び精製レジームを使用して、組成物を産生することができる。一般的に、宿主細胞を、抗体をコードする組換え発現ベクターによって形質転換する。哺乳動物起源の真核細胞株(例えば、CHO、Perc6、HEK293、HeLa、NS0)を含む広範囲の宿主細胞を用いることができる。適した宿主細胞は、CHO(例えば、CHOK1及びCHODG44)等の哺乳動物細胞を含む。
宿主細胞は、単離された宿主細胞であり得る。宿主細胞は通常、多細胞生物(例えば、植物又は動物)の一部ではない。宿主細胞は、非ヒト宿主細胞であり得る。
真核細胞又は哺乳動物細胞宿主及びクローニング方法と共に使用するための適切なクローニング及び発現ベクターは、当業者に公知である。
細胞は、抗体の発現を促進する条件で培養され得る。例えば、生産バイオリアクターを使用して細胞を培養する。生産バイオリアクターの容積は、(i)約20,000リットル、約10,000リットル、約5,000リットル、約2,000リットル、約1,000リットル、若しくは約500リットル、又は(ii)500~20,000リットルの間、500~10,000リットルの間、500~5,000リットルの間、1,000~10,000リットルの間、若しくは2,000~10,000リットルの間であり得る。例えば、細胞は、pH約6.75~pH 7.00の生産バイオリアクターにおいて培養され得る。或いは、細胞は生産バイオリアクターにおいて約12~約18日間培養され得る。或いは、細胞は、pH約6.75~pH 7.00の生産バイオリアクターにおいて約12~約18日間培養され得る。この培養ステップは、脱アミド化抗体バリアントのレベルを制御する(control)ために、例えば脱アミド化抗体バリアントのレベルを低減させるために役立ち得る。
組成物は、従来のタンパク質精製手順によって回収及び精製され得る。例えば、組成物は、培養培地から直接採取され得る。細胞培養培地の採取は、清澄化を介して、例えば遠心分離及び/又はデプス濾過によって行われ得る。組成物の回収後に、適切な純度を確保するために精製を行う。
1つ以上のクロマトグラフィーステップ、例えば1つ以上のクロマトグラフィー樹脂、及び/又は1つ以上の濾過ステップを、精製に使用してもよい。例えば、樹脂、例えばプロテインA、G、又はLを使用するアフィニティクロマトグラフィーを使用して組成物を精製してもよい。或いは又はそれに加えて、カチオン交換等のイオン交換樹脂を使用して組成物を精製してもよい。或いは又はそれに加えて、疎水性相互作用クロマトグラフィー樹脂を使用して組成物を精製してもよい。或いは、精製ステップは、アフィニティクロマトグラフィー樹脂ステップ、その後にカチオン交換樹脂ステップ、その後に疎水性相互作用クロマトグラフィー樹脂ステップを含む。
例えば、採取物を、プロテインA樹脂に接触させる。組成物を含む溶液をプロテインA樹脂から溶出させて、pH 3.3~3.7で15~240分間処置してもよい。このプロテインA樹脂ステップは、凝集した抗体バリアントのレベルを制御するために、例えば凝集した抗体バリアントレベルを低減させるために役立ち得る。
次に、組成物を含む溶液を、デプス濾過及び/又は二層濾過によって更に清澄化してもよい。
或いは又はそれに加えて、アニオン交換樹脂を使用してもよい。組成物を含む溶液を、アニオン交換樹脂(例えば、Q-SEPHAROSE(商標)Fast Flowアニオン交換クロマトグラフィー)に負荷pH 8.3~8.7で接触させてもよい。組成物を含む溶液をアニオン交換樹脂から溶出させて、96時間以内保持してもよい。このアニオン交換樹脂ステップは、脱アミド化抗体バリアントのレベルを制御するために、例えば脱アミド化抗体バリアントのレベルを低減させるために役立ち得る。
任意選択で、グアニジン及び/又は硫酸アンモニウムを、組成物を含む溶液に添加して、15~240分間保持してもよい。
或いは又はそれに加えて、疎水性相互作用クロマトグラフィー樹脂を使用してもよい。組成物を含む溶液を、疎水性相互作用クロマトグラフィー樹脂(例えば、フェニルSEPHAROSE(商標)高速クロマトグラフィー)にロード比12~27gタンパク質/L樹脂で接触させてもよい。例えば、組成物を含む溶液を、約9~約11の溶出勾配容積(ベッド体積;BV)を使用して溶出してもよい。約17~約23の溶出ピークカットストップ(最大ピーク高さの%)を、疎水性相互作用クロマトグラフィー樹脂からの溶出の間、使用してもよい。この疎水性相互作用クロマトグラフィー樹脂ステップは、凝集した抗体バリアントのレベルを制御するために、例えば凝集した抗体バリアントのレベルを低減させるために役立ち得る。
次に、組成物を含む溶液を濾過してウイルスを除去してもよい。次に、組成物を含む溶液を、約76gタンパク質/L~約82gタンパク質/L又は約100gタンパク質/Lまでの抗体濃度で製剤化してもよい。組成物を含む溶液を、容器に充填して凍結してもよい。組成物を含む溶液のアリコートを凍結乾燥してもよい。凍結乾燥物を水の添加によって再構成して、75mg/Lのタンパク質、モノクローナル抗IL-5抗体、並びに20mM二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、12重量/体積%スクロース、及び0.05重量/体積%ポリソルベート80を含むpH約6.8~約7.2の組成物を産生してもよい。
本開示の方法及び本開示の組成物はまた、図2又は表4に示される薬物等の、ステロイドの低用量又は他の薬物の低用量を達成するために使用され得る。
要約すると、本開示は、
一態様において、小児対象における疾患を処置する方法であって、a)喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、軽度好酸球性喘息、中等度好酸球性喘息、重度好酸球性喘息、コントロール不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜型好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増多症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、アトピー性皮膚炎、中等度アトピー性皮膚炎、及び重度アトピー性皮膚炎からなる群から選択される疾患を有する、体重40kg未満の小児対象を特定するステップ、及びb)配列番号1に示す重鎖アミノ酸配列及び配列番号2に示す軽鎖アミノ酸配列を含む抗体の治療有効量を小児対象に皮下投与するステップであって、抗体の治療有効量が、約10.1960±0.3345μg/mLである抗体の最高血漿中濃度(Cmax)、及び約454.39±15.8876μg*日/mLである曲線下面積[0-無限大]値をもたらす、ステップを含み、それによって小児対象における疾患を処置する、方法を含む。
一態様において、小児対象における疾患を処置する方法であって、a)喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、軽度好酸球性喘息、中等度好酸球性喘息、重度好酸球性喘息、コントロール不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜型好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増多症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、アトピー性皮膚炎、中等度アトピー性皮膚炎、及び重度アトピー性皮膚炎からなる群から選択される疾患を有する、体重40kg未満の小児対象を特定するステップ、及びb)配列番号1に示す重鎖アミノ酸配列及び配列番号2に示す軽鎖アミノ酸配列を含む抗体の治療有効量を小児対象に皮下投与するステップであって、抗体の治療有効量が、約10.1960±0.3345μg/mLである抗体の最高血漿中濃度(Cmax)、及び約454.39±15.8876μg*日/mLである曲線下面積[0-無限大]値をもたらす、ステップを含み、それによって小児対象における疾患を処置する、方法を含む。
本開示の別の態様は、小児対象における疾患を処置する方法であって、a)喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、軽度好酸球性喘息、中等度好酸球性喘息、重度好酸球性喘息、コントロール不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜型好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増多症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、アトピー性皮膚炎、中等度アトピー性皮膚炎、及び重度アトピー性皮膚炎からなる群から選択される疾患を有する、体重40kg以上の小児対象を特定するステップ、及びb)配列番号1に示す重鎖アミノ酸配列及び配列番号2に示す軽鎖アミノ酸配列を含む抗体の治療有効量を小児対象に皮下投与するステップであって、抗体の治療有効量が、約16.3412±0.6364μg/mLである抗体の最高血漿中濃度(Cmax)、及び約675.20±35.8980μg*日/mLである曲線下面積[0-無限大]値をもたらす、ステップを含み、それによって小児対象における疾患を処置する、方法である。
本開示の別の態様は、小児対象における血中好酸球の絶対数を減少させる方法であって、a)喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、軽度好酸球性喘息、中等度好酸球性喘息、重度好酸球性喘息、コントロール不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜型好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増多症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、及びアトピー性皮膚炎からなる群から選択される状態を有する、体重40kg未満の小児対象を特定するステップ、及びb)配列番号1に示す重鎖アミノ酸配列及び配列番号2に示す軽鎖アミノ酸配列を含む抗体の治療有効量を小児対象に皮下投与するステップであって、抗体の治療有効量が、約10.1960±0.3345μg/mLである抗体の最高血漿中濃度(Cmax)、及び約454.39±15.8876μg*日/mLである曲線下面積[0-無限大]値をもたらす、ステップを含み、それによって小児対象における血中好酸球の絶対数を減少させる、方法である。
本開示の別の態様は、小児対象における血中好酸球の絶対数を減少させる方法であって、a)喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、軽度好酸球性喘息、中等度好酸球性喘息、重度好酸球性喘息、コントロール不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜型好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増多症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、及びアトピー性皮膚炎からなる群から選択される状態を有する、体重40kg以上の小児対象を特定するステップ、及びb)配列番号1に示す重鎖アミノ酸配列及び配列番号2に示す軽鎖アミノ酸配列を含む抗体の治療有効量を小児対象に皮下投与するステップであって、抗体の治療有効量が、約16.3412±0.6364μg/mLである抗体の最高血漿中濃度(Cmax)、及び約675.20±35.8980μg*日/mLである曲線下面積[0-無限大]値をもたらす、ステップを含み、それによって小児対象における血中好酸球の絶対数を減少させる、方法である。
本開示の方法の一実施形態では、抗体の治療有効量は約40mgである。
本開示の方法の別の実施形態では、抗体は約1ヶ月に1回投与される。
本開示の方法の別の実施形態では、小児対象は、細胞150個/μL以上及び細胞300個/μL以上からなる群から選択される血中好酸球の絶対数を有する。
本開示の方法の別の実施形態では、小児対象は、早産新生児、満期産新生児、生後28日~11ヶ月の子供、生後12ヶ月~23ヶ月の子供、2歳~6歳の子供、16歳~12歳の子供、6歳~18歳未満の子供、及び12歳~18歳の子供からなる群から選択される対象である。
本開示の方法の別の実施形態では、小児対象は、年齢約6歳以上約12歳以下である。
本開示の方法の別の実施形態では、小児対象は、重度好酸球性喘息を有する。
本開示の方法の別の態様では、小児対象は、抗体の投与前の血中好酸球の絶対数と比較した血中好酸球の絶対数の減少、抗体の投与前の喘息コントロール質問票7尺度のスコアと比較した喘息コントロール質問票7尺度のスコアの減少、及び抗体の投与前の小児喘息コントロールテストのスコアと比較した小児喘息コントロールテストのスコアの減少からなる群から選択される処置成績を有する。
本開示の方法の別の実施形態では、抗体は、安全装置付きシリンジ又は自己注射装置によって投与される。
本開示の方法の別の実施形態では、抗体の治療有効量は、約100mgである。
本発明の別の実施形態は、治療に使用するための本開示の方法の任意の1つの態様又は実施形態に従う組成物である。
本開示の別の実施形態は、喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、軽度好酸球性喘息、中等度好酸球性喘息、重度好酸球性喘息、コントロール不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜型好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増多症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、アトピー性皮膚炎、中等度アトピー性皮膚炎、及び重度アトピー性皮膚炎の処置に使用するための本開示の方法の任意の1つの態様又は実施形態に従う組成物である。
本開示の別の態様は、体重40kg未満の小児対象における、喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、軽度好酸球性喘息、中等度好酸球性喘息、重度好酸球性喘息、コントロール不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜型好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増多症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、アトピー性皮膚炎、中等度アトピー性皮膚炎、及び重度アトピー性皮膚炎からなる群から選択される疾患を処置するための組成物であって、配列番号1に示す重鎖アミノ酸配列及び配列番号2に示す軽鎖アミノ酸配列を含む抗体を含み、小児対象に皮下投与される抗体の治療有効量が、約10.1960±0.3345μg/mLである抗体の最高血漿中濃度(Cmax)、及び約454.39±15.8876μg*日/mLである曲線下面積[0-無限大]値をもたらす、組成物である。
本開示の別の態様は、体重40kg以上の小児対象における喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、軽度好酸球性喘息、中等度好酸球性喘息、重度好酸球性喘息、コントロール不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜型好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増多症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、アトピー性皮膚炎、中等度アトピー性皮膚炎、及び重度アトピー性皮膚炎からなる群から選択される疾患を処置するための組成物であって、配列番号1に示す重鎖アミノ酸配列及び配列番号2に示す軽鎖アミノ酸配列を含む抗体を含み、小児対象に皮下投与される抗体の治療有効量が、約16.3412±0.6364μg/mLである抗体の最高血漿中濃度(Cmax)、及び約675.20±35.8980μg*日/mLである曲線下面積[0-無限大]値をもたらす、組成物である。別の実施形態は、抗体の治療有効量が約40mgである本開示の組成物である。
本開示の別の態様は、体重40kg未満の小児対象における血中好酸球の絶対数を減少させるための組成物であって、前記小児対象が喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、軽度好酸球性喘息、中等度好酸球性喘息、重度好酸球性喘息、コントロール不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜型好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増多症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、アトピー性皮膚炎、中等度アトピー性皮膚炎、及び重度アトピー性皮膚炎からなる群から選択される疾患を有し、前記組成物が、配列番号1に示す重鎖アミノ酸配列及び配列番号2に示す軽鎖アミノ酸配列を含む抗体を含み、小児対象に皮下投与される抗体の治療有効量が、約10.1960±0.3345μg/mLである抗体の最高血漿中濃度(Cmax)、及び約454.39±15.8876μg*日/mLである曲線下面積[0-無限大]値をもたらす、組成物である。
体重40kg以上の小児対象における血中好酸球の絶対数を減少させるための組成物であって、前記小児対象が喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、軽度好酸球性喘息、中等度好酸球性喘息、重度好酸球性喘息、コントロール不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜型好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増多症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、アトピー性皮膚炎、中等度アトピー性皮膚炎、及び重度アトピー性皮膚炎からなる群から選択される疾患を有し、前記組成物が、配列番号1に示す重鎖アミノ酸配列及び配列番号2に示す軽鎖アミノ酸配列を含む抗体を含み、抗体の治療有効量が、約16.3412±0.6364μg/mLである抗体の最高血漿中濃度(Cmax)、及び約675.20±35.8980μg*日/mLである曲線下面積[0-無限大]値をもたらす、組成物。
別の実施形態は、抗体が約1ヶ月に1回投与される、本開示の組成物である。
別の実施形態は、小児対象が、細胞150個/μL以上及び細胞300個/μL以上からなる群から選択される血中好酸球の絶対数を有する、本開示の組成物である。
別の実施形態は、小児対象が、早産新生児、満期産新生児、生後28日~11ヶ月の子供、生後12ヶ月~23ヶ月の子供、2歳~6歳の子供、16歳~12歳の子供、6歳~18歳未満の子供、及び12歳~18歳の子供からなる群から選択される対象である、本開示の組成物である。
別の実施形態は、小児対象が年齢約6歳以上約12歳以下である、本開示の組成物である。
別の実施形態は、小児対象が重度好酸球性喘息を有する、本開示の組成物である。
別の実施形態は、小児対象が、抗体の投与前の血中好酸球の絶対数と比較した血中好酸球の絶対数の減少、抗体の投与前の喘息コントロール質問票7尺度のスコアと比較した喘息コントロール質問票7尺度のスコアの減少、及び抗体の投与前の小児喘息コントロールテストのスコアと比較した小児喘息コントロールテストのスコアの減少からなる群から選択される処置成績を有する、本開示の組成物である。
別の実施形態は、抗体が安全装置付きシリンジ又は自己注射装置によって投与される、本開示の組成物である。
別の実施形態は、抗体の治療有効量が約100mgである、本開示の組成物である。
[実施例]
[実施例1]
子供に皮下投与したメポリズマブの薬物動態及び薬力学
メポリズマブは、用量依存的及び時間非依存的薬物動態を示すヒト化免疫グロブリンG(IgG1)モノクローナル抗体(mAb)である。重度好酸球性喘息を有する年齢6~11歳の子供におけるメポリズマブの薬物動態(PK)及び薬力学(PD)を、本明細書で記載されるように試験した。試験のパートAでは、参加者の体重に応じて皮下に投与したメポリズマブ40ミリグラム(mg)又は100mgのPK/PDを記載する。試験のパートBは、継続処置にとって適格である対象に対して、更に52週間の長期処置を選択肢として提供する長期安全性/薬力学相である。
[実施例1]
子供に皮下投与したメポリズマブの薬物動態及び薬力学
メポリズマブは、用量依存的及び時間非依存的薬物動態を示すヒト化免疫グロブリンG(IgG1)モノクローナル抗体(mAb)である。重度好酸球性喘息を有する年齢6~11歳の子供におけるメポリズマブの薬物動態(PK)及び薬力学(PD)を、本明細書で記載されるように試験した。試験のパートAでは、参加者の体重に応じて皮下に投与したメポリズマブ40ミリグラム(mg)又は100mgのPK/PDを記載する。試験のパートBは、継続処置にとって適格である対象に対して、更に52週間の長期処置を選択肢として提供する長期安全性/薬力学相である。
試験では、受診2(0週目)に体重<40キログラム(kg)の小児対象にメポリズマブ40ミリグラム(mg)、及び体重≧40kgの参加者にメポリズマブ100mgを上腕又は太ももの皮下に投与した。以下に記載するおよそ40人の年齢6歳~11歳の男性又は女性参加者をスクリーニングして、体重<40kg群に登録される参加者が少なくとも6人で、20人の評価可能参加者が利用できるように、処置相に入る適格参加者およそ28人を得た。試験の総期間は、22週間であり、1~2週間の導入期間、12週間の処置期間、及び8週間の追跡相を含んだ。参加者は、参加者が追跡相(20週目[受診8])を含む試験の全ての相を終了した場合に、試験を終了したと考えられた。
試験の第1のアームでは、参加者にメポリズマブ40mgを投与した(このアームは、PK/PD試験のパートAを終了し、パートBを終了予定の患者を含んだ)。試験のこのアームでは、体重<40kgの参加者に、再構成したメポリズマブ0.4ミリリットル(mL)を上腕又は太ももに皮下投与した。このアームのメポリズマブは、上腕又は太ももへの皮下投与のために滅菌バイアル中に100mgの凍結乾燥ケークとして供給された。バイアルを個々の使用前に滅菌注射用水で再構成した。
試験の第2のアームでは、参加者に、メポリズマブ100mgを投与した(このアームは、PK/PD試験のパートAを終了し、パートBを終了予定の患者を含んだ)。試験のこのアームでは、体重≧40kgの参加者に、再構成したメポリズマブ1.0mLを上腕又は太ももに皮下投与した。この第2のアームのメポリズマブは、試験の第1のアームに関して上記のように供給され、再構成した。
試験の小児患者は、以下の組み入れ基準を満たした:
・スクリーニング時、年齢6歳以上11歳以下。
・受診1前の少なくとも12ヶ月間、地域の喘息ガイドライン(すなわち、米国国立衛生研究所(NIH)、Global Initiative for Asthma(GINA)等)によって定義された重度喘息の診断。参加者が試験施設に初診であった場合、参加者/保護者は、医師の喘息の診断を自己報告しなければならず、治験責任医師は参加者/保護者と共に病歴の再検討によって確認しなければならない。
・過去12ヶ月間で証明された≧細胞300個/マイクロリットル(細胞/μL)の末梢血好酸球数上昇、又は受診1で≧150個/μLの末梢血好酸球数上昇によって示される、本質的に好酸球性であると特徴付けられる喘息に関連する好酸球性の気道炎症
・維持経口ステロイド(OCS)を伴う又は伴わない、受診1前の12ヶ月間の吸入コルチコステロイド(>200μg/日のフルチカゾンプロピオン酸エステル薬物粉末インヘラー[DPI]又は等価物を毎日)による定期的処置の十分に確認された要件。ICS用量は、年齢6~11歳の子供における中用量又は高用量を表すべきである[GINA]。
・少なくとも3ヶ月間の追加のコントローラー投薬による現在の処置、又は過去12ヶ月間に少なくとも3ヶ月連続して追加のコントローラー投薬[例えば、長期作用ベータ2アゴニスト(LABA)、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト(LTRA)、又はテオフィリン]による確認された不成功。
・1秒量(FEV1):気管支拡張剤投与前のFEV1が予測値の<110%(Quanjer、2012)、又は努力肺活量(FVC)比<0.8によって示される、受診1又は受診2のいずれかでの持続的な気流閉塞(試験投薬の最初の用量の前に実施したFEV1)
・高用量吸入コルチコステロイド(ICS)の使用にもかかわらず、受診1前の12ヶ月間に全身コルチコステロイド(CS)(筋肉内[IM]、静脈内、又は経口)による処置を必要とする2回以上の増悪の以前に確認された病歴。維持CSを投与される参加者に関しては、増悪に対するCS処置は、用量の2倍以上の増加でなければならない。
・導入期間中のベースラインICS及び/又は追加のコントローラー投薬の用量又はレジメンに変化なし。
・男性又は女性:妊娠可能年齢の女性は、治験期間中及び治験薬の最後の投与後4ヶ月間、承認された避妊法の一貫して正確な使用を約束しなければならない。妊娠可能年齢の少女は尿妊娠検査が必要である。この検査は、最初のスクリーニング来院日(受診1)に実施され、並びに各々の計画された試験来院日に治験薬の投与前、及び早期中止時中、及び追跡来院中に実施される。
・親/保護者は、試験参加前に、同意書に記載の要件及び制限に同意することができることを含む、書面でのインフォームドコンセントを提出することができる。適用可能である場合、参加者は地域の要件に従って試験に参加するために同意することができ、かつ進んで同意しなければならない。
・パートBに関して:対象は、受診8まで及び受診8を含む全ての試験アセスメントを終了し、パートAで治験薬(IP)の3回全ての用量を投与されている。
・パートBに関して:治験責任医師(PI)は、利益/リスクアセスメントを実施し、このアセスメントがメポリズマブによる継続治療の根拠となる。
・対象の親(又は保護者)は、同意書を提出し、対象は、継続処置の同意書を提出する。
・スクリーニング時、年齢6歳以上11歳以下。
・受診1前の少なくとも12ヶ月間、地域の喘息ガイドライン(すなわち、米国国立衛生研究所(NIH)、Global Initiative for Asthma(GINA)等)によって定義された重度喘息の診断。参加者が試験施設に初診であった場合、参加者/保護者は、医師の喘息の診断を自己報告しなければならず、治験責任医師は参加者/保護者と共に病歴の再検討によって確認しなければならない。
・過去12ヶ月間で証明された≧細胞300個/マイクロリットル(細胞/μL)の末梢血好酸球数上昇、又は受診1で≧150個/μLの末梢血好酸球数上昇によって示される、本質的に好酸球性であると特徴付けられる喘息に関連する好酸球性の気道炎症
・維持経口ステロイド(OCS)を伴う又は伴わない、受診1前の12ヶ月間の吸入コルチコステロイド(>200μg/日のフルチカゾンプロピオン酸エステル薬物粉末インヘラー[DPI]又は等価物を毎日)による定期的処置の十分に確認された要件。ICS用量は、年齢6~11歳の子供における中用量又は高用量を表すべきである[GINA]。
・少なくとも3ヶ月間の追加のコントローラー投薬による現在の処置、又は過去12ヶ月間に少なくとも3ヶ月連続して追加のコントローラー投薬[例えば、長期作用ベータ2アゴニスト(LABA)、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト(LTRA)、又はテオフィリン]による確認された不成功。
・1秒量(FEV1):気管支拡張剤投与前のFEV1が予測値の<110%(Quanjer、2012)、又は努力肺活量(FVC)比<0.8によって示される、受診1又は受診2のいずれかでの持続的な気流閉塞(試験投薬の最初の用量の前に実施したFEV1)
・高用量吸入コルチコステロイド(ICS)の使用にもかかわらず、受診1前の12ヶ月間に全身コルチコステロイド(CS)(筋肉内[IM]、静脈内、又は経口)による処置を必要とする2回以上の増悪の以前に確認された病歴。維持CSを投与される参加者に関しては、増悪に対するCS処置は、用量の2倍以上の増加でなければならない。
・導入期間中のベースラインICS及び/又は追加のコントローラー投薬の用量又はレジメンに変化なし。
・男性又は女性:妊娠可能年齢の女性は、治験期間中及び治験薬の最後の投与後4ヶ月間、承認された避妊法の一貫して正確な使用を約束しなければならない。妊娠可能年齢の少女は尿妊娠検査が必要である。この検査は、最初のスクリーニング来院日(受診1)に実施され、並びに各々の計画された試験来院日に治験薬の投与前、及び早期中止時中、及び追跡来院中に実施される。
・親/保護者は、試験参加前に、同意書に記載の要件及び制限に同意することができることを含む、書面でのインフォームドコンセントを提出することができる。適用可能である場合、参加者は地域の要件に従って試験に参加するために同意することができ、かつ進んで同意しなければならない。
・パートBに関して:対象は、受診8まで及び受診8を含む全ての試験アセスメントを終了し、パートAで治験薬(IP)の3回全ての用量を投与されている。
・パートBに関して:治験責任医師(PI)は、利益/リスクアセスメントを実施し、このアセスメントがメポリズマブによる継続治療の根拠となる。
・対象の親(又は保護者)は、同意書を提出し、対象は、継続処置の同意書を提出する。
試験のパートAに従って処置した患者の結果は以下の通りである(表16);試験のパートBで評価されるアウトカムの領域も同様に以下に記載する:
ある特定の列に関して上記で特定された「50kg」群は、体重40kg以上の小児患者に対応し、ある特定の列に関して上記で特定された「27kg」群は、体重40kg未満の小児患者に対応する。
[実施例2]
薬物動態及び薬力学解析
試験結果の薬物動態(PK)及び薬力学(PD)解析を、ここで部分的に記載したように実施した。試験の最初のパートで収集したメポリズマブの血漿中PK濃度を、SASソフトウェア(バージョン9.2)のNLMIXED手順を使用して集団PK法によって解析した。採血回数を最小限に維持したことから、マクロ定数(すなわち、A、B、アルファ、ベータ)に関してパラメーター化した一次吸収及び一次排泄による2コンパートメントPKモデルを、分布パラメーターを成人の値に固定して使用した。血中好酸球数とベースラインとの比を、記述統計値を使用して要約した。間接応答PK/PDモデルを使用して、最大の薬物効果(好酸球数の最大の低減)及び最大薬物効果の50%が得られる血中濃度を推定した。皮下投与群の各々における平均体重に対して正規化して誘導した暴露(無限時間までの濃度-時間曲線下面積)は、454μg*日/mL(40mg[対象<40kg])及び675μg*日/mL(100mg[対象≧40kg])であった。推定される半減期(t1/2)は、およそ23日であった。PKデータを表17に示す。本開示の方法又は組成物において、表17に記載の値に関する又は表17に示した表記の範囲を含むCmax SS値を、Cmax値の代わりに列挙してもよい。
薬物動態及び薬力学解析
試験結果の薬物動態(PK)及び薬力学(PD)解析を、ここで部分的に記載したように実施した。試験の最初のパートで収集したメポリズマブの血漿中PK濃度を、SASソフトウェア(バージョン9.2)のNLMIXED手順を使用して集団PK法によって解析した。採血回数を最小限に維持したことから、マクロ定数(すなわち、A、B、アルファ、ベータ)に関してパラメーター化した一次吸収及び一次排泄による2コンパートメントPKモデルを、分布パラメーターを成人の値に固定して使用した。血中好酸球数とベースラインとの比を、記述統計値を使用して要約した。間接応答PK/PDモデルを使用して、最大の薬物効果(好酸球数の最大の低減)及び最大薬物効果の50%が得られる血中濃度を推定した。皮下投与群の各々における平均体重に対して正規化して誘導した暴露(無限時間までの濃度-時間曲線下面積)は、454μg*日/mL(40mg[対象<40kg])及び675μg*日/mL(100mg[対象≧40kg])であった。推定される半減期(t1/2)は、およそ23日であった。PKデータを表17に示す。本開示の方法又は組成物において、表17に記載の値に関する又は表17に示した表記の範囲を含むCmax SS値を、Cmax値の代わりに列挙してもよい。
両方の処置群において顕著で類似の血中好酸球の低減がこの6~11歳集団において観察され、これは4週目(最初の投与後アセスメント)から明白であり、処置相を通して維持され、処置相の8週間後にベースラインに向かって戻った(図3)。12週目では、血中好酸球数のベースラインからの低減は、89%(40mg SC)、83%(100mg SC)、及び87%(全体)(図3)であった。血中好酸球の絶対数(幾何平均)は、類似の血中好酸球の低減及び傾向を示した。図3では、0~12週目は、処置中であると考えられ、16~20週目は処置後であると考えられ、ゼロの結果が記録された場合、対数変換の前に小さい値(0.005)を追加した。
[実施例3]
非公式配列表
以下の下線は、抗体の可変重鎖及び可変軽鎖部分におけるKabatのCDRの定義に従うCDR配列、又はこれらのCDR配列をコードする核酸配列を特定する。例えば、配列番号1では、フレームワーク及びCDRを、表示される配列のアミノ近位部分からカルボキシ末端部分の順に、プレーンテキストフレームワーク1、下線のCDR1、プレーンテキストフレームワーク2、下線のCDR2、プレーンテキストフレームワーク3、下線のCDR3、及びプレーンテキストフレームワーク4として表す。以下のイタリック体はシグナル配列を特定する。1文字アミノ酸コードの文字の右側の星印は、左のアミノ酸残基がN-グリコシル化部位であることを示す。このスキームを、例えば配列番号1~4、11、12、及び19~22等に使用する。これらの配列に示されるアミノ末端のメチオニン残基は、切断され得る。このように、アミノ末端のメチオニン残基を示す以下の配列はまた、そのようなアミノ末端メチオニン残基を欠くこれらのタンパク質の切断型も開示すると考えるべきである。核酸配列は、DNA核酸配列として表し、「t」核酸残基を含み、対応するRNA配列はまた、「t」核酸残基がまた「u」核酸残基を開示すると見なされ得るように開示されると考えるべきである。加えて、5'近位の「atg」開始コドン及び3'近位の「taa」、「tag」、及び「tga」終止コドンは以下のcDNA核酸配列から省略されている。これは、例えば配列番号31~34等に当てはまる。
非公式配列表
以下の下線は、抗体の可変重鎖及び可変軽鎖部分におけるKabatのCDRの定義に従うCDR配列、又はこれらのCDR配列をコードする核酸配列を特定する。例えば、配列番号1では、フレームワーク及びCDRを、表示される配列のアミノ近位部分からカルボキシ末端部分の順に、プレーンテキストフレームワーク1、下線のCDR1、プレーンテキストフレームワーク2、下線のCDR2、プレーンテキストフレームワーク3、下線のCDR3、及びプレーンテキストフレームワーク4として表す。以下のイタリック体はシグナル配列を特定する。1文字アミノ酸コードの文字の右側の星印は、左のアミノ酸残基がN-グリコシル化部位であることを示す。このスキームを、例えば配列番号1~4、11、12、及び19~22等に使用する。これらの配列に示されるアミノ末端のメチオニン残基は、切断され得る。このように、アミノ末端のメチオニン残基を示す以下の配列はまた、そのようなアミノ末端メチオニン残基を欠くこれらのタンパク質の切断型も開示すると考えるべきである。核酸配列は、DNA核酸配列として表し、「t」核酸残基を含み、対応するRNA配列はまた、「t」核酸残基がまた「u」核酸残基を開示すると見なされ得るように開示されると考えるべきである。加えて、5'近位の「atg」開始コドン及び3'近位の「taa」、「tag」、及び「tga」終止コドンは以下のcDNA核酸配列から省略されている。これは、例えば配列番号31~34等に当てはまる。
本発明を十分に説明してきたが、添付の特許請求の範囲の精神又は範囲から逸脱することなく、本発明に多くの変化及び変更を行うことができることは当業者には明白であろう。
以下、本発明の実施形態を示す。
(1)小児対象における疾患を処置する方法であって、
a)喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、軽度好酸球性喘息、中等度好酸球性喘息、重度好酸球性喘息、コントロール不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜型好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増多症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、アトピー性皮膚炎、中等度アトピー性皮膚炎、及び重度アトピー性皮膚炎からなる群から選択される疾患を有する、体重40kg未満の小児対象を特定するステップ、及び
b)配列番号1に示す重鎖アミノ酸配列及び配列番号2に示す軽鎖アミノ酸配列を含む抗体の治療有効量を小児対象に皮下投与するステップであって、抗体の治療有効量が、約10.1960±0.3345μg/mLである抗体の最高血漿中濃度(Cmax)、及び約454.39±15.8876μg*日/mLである曲線下面積[0-無限大]値をもたらす、ステップ
を含み、それによって小児対象における疾患を処置する、方法。
(2)小児対象における血中好酸球の絶対数を減少させる方法であって、
a)喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、軽度好酸球性喘息、中等度好酸球性喘息、重度好酸球性喘息、コントロール不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜型好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増多症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、及びアトピー性皮膚炎からなる群から選択される状態を有する、体重40kg未満の小児対象を特定するステップ、及び
b)配列番号1に示す重鎖アミノ酸配列及び配列番号2に示す軽鎖アミノ酸配列を含む抗体の治療有効量を小児対象に皮下投与するステップであって、抗体の治療有効量が、約10.1960±0.3345μg/mLである抗体の最高血漿中濃度(Cmax)、及び約454.39±15.8876μg*日/mLである曲線下面積[0-無限大]値をもたらす、ステップ
を含み、それによって小児対象における血中好酸球の絶対数を減少させる、方法。
(3)抗体の治療有効量が、約40mg又は1μg/kg~150mg/kgの間である、(1)又は(2)に記載の方法。
(4)小児対象における疾患を処置する方法であって、
a)喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、軽度好酸球性喘息、中等度好酸球性喘息、重度好酸球性喘息、コントロール不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜型好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増多症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、アトピー性皮膚炎、中等度アトピー性皮膚炎、及び重度アトピー性皮膚炎からなる群から選択される疾患を有する、体重40kg以上の小児対象を特定するステップ、及び
b)配列番号1に示す重鎖アミノ酸配列及び配列番号2に示す軽鎖アミノ酸配列を含む抗体の治療有効量を小児対象に皮下投与するステップであって、抗体の治療有効量が、約16.3412±0.6364μg/mLである抗体の最高血漿中濃度(Cmax)、及び約675.20±35.8980μg*日/mLである曲線下面積[0-無限大]値をもたらす、ステップ
を含み、それによって小児対象における疾患を処置する、方法。
(5)小児対象における血中好酸球の絶対数を減少させる方法であって、
a)喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、軽度好酸球性喘息、中等度好酸球性喘息、重度好酸球性喘息、コントロール不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜型好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増多症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、及びアトピー性皮膚炎からなる群から選択される状態を有する、体重40kg以上の小児対象を特定するステップ、及び
b)配列番号1に示す重鎖アミノ酸配列及び配列番号2に示す軽鎖アミノ酸配列を含む抗体の治療有効量を小児対象に皮下投与するステップであって、抗体の治療有効量が、約16.3412±0.6364μg/mLである抗体の最高血漿中濃度(Cmax)、及び約675.20±35.8980μg*日/mLである曲線下面積[0-無限大]値をもたらす、ステップ
を含み、それによって小児対象における血中好酸球の絶対数を減少させる、方法。
(6)抗体の治療有効量が、約100mg又は1μg/kg~150mg/kgの間である、(4)又は(5)に記載の方法。
(7)抗体が約1ヶ月に1回投与される、(1)から(6)のいずれか一に記載の方法。
(8)小児対象が、細胞150個/μL以上及び細胞300個/μL以上からなる群から選択される血中好酸球の絶対数を有する、(1)から(7)のいずれか一に記載の方法。
(9)小児対象が、早産新生児、満期産新生児、生後28日~11ヶ月の子供、生後12ヶ月~23ヶ月の子供、2歳~6歳の子供、16歳~12歳の子供、6歳~18歳未満の子供、及び12歳~18歳の子供からなる群から選択される対象である、(1)から(8)のいずれか一に記載の方法。
(10)小児対象が、約6歳以上約12歳以下である、(1)から(9)のいずれか一に記載の方法。
(11)小児対象が、重度好酸球性喘息を有する、(1)から(10)のいずれか一に記載の方法。
(12)小児対象が、抗体の投与前の血中好酸球の絶対数と比較した血中好酸球の絶対数の減少、抗体の投与前の喘息コントロール質問票7尺度のスコアと比較した喘息コントロール質問票7尺度のスコアの減少、及び抗体の投与前の小児喘息コントロールテストのスコアと比較した小児喘息コントロールテストのスコアの減少からなる群から選択される処置成績を有する、(1)から(11)のいずれか一に記載の方法。
(13)抗体が、安全装置付きシリンジ又は自己注射装置によって投与される、(1)から(12)のいずれか一に記載の方法。
(14)体重40kg未満の小児対象における、喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、軽度好酸球性喘息、中等度好酸球性喘息、重度好酸球性喘息、コントロール不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜型好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増多症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、アトピー性皮膚炎、中等度アトピー性皮膚炎、及び重度アトピー性皮膚炎からなる群から選択される疾患を処置するための組成物であって、前記組成物が、配列番号1に示す重鎖アミノ酸配列及び配列番号2に示す軽鎖アミノ酸配列を含む抗体を含み、小児対象に皮下投与される抗体の治療有効量が、約10.1960±0.3345μg/mLである抗体の最高血漿中濃度(Cmax)、及び約454.39±15.8876μg*日/mLである曲線下面積[0-無限大]値をもたらす、組成物。
(15)体重40kg未満の小児対象における血中好酸球の絶対数を減少させるための組成物であって、前記小児対象が喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、軽度好酸球性喘息、中等度好酸球性喘息、重度好酸球性喘息、コントロール不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜型好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増多症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、アトピー性皮膚炎、中等度アトピー性皮膚炎、及び重度アトピー性皮膚炎からなる群から選択される疾患を有し、前記組成物が、配列番号1に示す重鎖アミノ酸配列及び配列番号2に示す軽鎖アミノ酸配列を含む抗体を含み、小児対象に皮下投与される抗体の治療有効量が、約10.1960±0.3345μg/mLである抗体の最高血漿中濃度(Cmax)、及び約454.39±15.8876μg*日/mLである曲線下面積[0-無限大]値をもたらす、組成物。
(16)抗体の治療有効量が、約40mg又は1μg/kg~150mg/kgの間である、(14)又は(15)に記載の組成物。
(17)体重40kg以上の小児対象における喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、軽度好酸球性喘息、中等度好酸球性喘息、重度好酸球性喘息、コントロール不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜型好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増多症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、アトピー性皮膚炎、中等度アトピー性皮膚炎、及び重度アトピー性皮膚炎からなる群から選択される疾患を処置するための組成物であって、前記組成物が、配列番号1に示す重鎖アミノ酸配列及び配列番号2に示す軽鎖アミノ酸配列を含む抗体を含み、小児対象に皮下投与される抗体の治療有効量が、約16.3412±0.6364μg/mLである抗体の最高血漿中濃度(Cmax)、及び約675.20±35.8980μg*日/mLである曲線下面積[0-無限大]値をもたらす、組成物。
(18)体重40kg以上の小児対象における血中好酸球の絶対数を減少させるための組成物であって、前記小児対象が喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、軽度好酸球性喘息、中等度好酸球性喘息、重度好酸球性喘息、コントロール不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜型好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増多症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、アトピー性皮膚炎、中等度アトピー性皮膚炎、及び重度アトピー性皮膚炎からなる群から選択される疾患を有し、前記組成物が、配列番号1に示す重鎖アミノ酸配列及び配列番号2に示す軽鎖アミノ酸配列を含む抗体を含み、抗体の治療有効量が、約16.3412±0.6364μg/mLである抗体の最高血漿中濃度(Cmax)、及び約675.20±35.8980μg*日/mLである曲線下面積[0-無限大]値をもたらす、組成物。
(19)抗体の治療有効量が、約100mg又は1μg/kg~150mg/kgの間である、(17)又は(18)に記載の組成物。
(20)抗体が約1ヶ月に1回投与される、(14)から(19)のいずれか一に記載の組成物。
(21)小児対象が、細胞150個/μL以上及び細胞300個/μL以上からなる群から選択される血中好酸球の絶対数を有する、(14)から(20)のいずれか一に記載の組成物。
(22)小児対象が、早産新生児、満期産新生児、生後28日~11ヶ月の子供、生後12ヶ月~23ヶ月の子供、2歳~6歳の子供、16歳~12歳の子供、6歳~18歳未満の子供、及び12歳~18歳の子供からなる群から選択される対象である、(14)から(21)のいずれか一に記載の組成物。
(23)小児対象が、約6歳以上約12歳以下である、(14)から(22)のいずれか一に記載の組成物。
(24)小児対象が、重度好酸球性喘息を有する、(14)から(23)のいずれか一に記載の組成物。
(25)小児対象が、抗体の投与前の血中好酸球の絶対数と比較した血中好酸球の絶対数の減少、抗体の投与前の喘息コントロール質問票7尺度のスコアと比較した喘息コントロール質問票7尺度のスコアの減少、及び抗体の投与前の小児喘息コントロールテストのスコアと比較した小児喘息コントロールテストのスコアの減少からなる群から選択される処置成績を有する、(14)から(24)のいずれか一に記載の組成物。
(26)抗体が、安全装置付きシリンジ又は自己注射装置によって投与される、(14)から(25)のいずれか一に記載の組成物。
(27)治療に使用するための、(14)から(26)のいずれか一に記載の組成物。
(28)a)増悪頻度の低減、
b)OCS1日用量の低減、
c)肺機能の改善、
d)喘息コントロールの改善、
e)クオリティオブライフの改善、及び
g)血中好酸球の低減
からなる群から選択される少なくとも1つを生じる、(1)から(13)のいずれか一に記載の方法。
(29)a)増悪頻度の低減、
b)OCS1日用量の低減、
c)肺機能の改善、
d)喘息コントロールの改善、
e)クオリティオブライフの改善、及び
g)血中好酸球の低減
からなる群から選択される少なくとも1つを生じる、(14)から(27)のいずれか一に記載の組成物。
以下、本発明の実施形態を示す。
(1)小児対象における疾患を処置する方法であって、
a)喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、軽度好酸球性喘息、中等度好酸球性喘息、重度好酸球性喘息、コントロール不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜型好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増多症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、アトピー性皮膚炎、中等度アトピー性皮膚炎、及び重度アトピー性皮膚炎からなる群から選択される疾患を有する、体重40kg未満の小児対象を特定するステップ、及び
b)配列番号1に示す重鎖アミノ酸配列及び配列番号2に示す軽鎖アミノ酸配列を含む抗体の治療有効量を小児対象に皮下投与するステップであって、抗体の治療有効量が、約10.1960±0.3345μg/mLである抗体の最高血漿中濃度(Cmax)、及び約454.39±15.8876μg*日/mLである曲線下面積[0-無限大]値をもたらす、ステップ
を含み、それによって小児対象における疾患を処置する、方法。
(2)小児対象における血中好酸球の絶対数を減少させる方法であって、
a)喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、軽度好酸球性喘息、中等度好酸球性喘息、重度好酸球性喘息、コントロール不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜型好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増多症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、及びアトピー性皮膚炎からなる群から選択される状態を有する、体重40kg未満の小児対象を特定するステップ、及び
b)配列番号1に示す重鎖アミノ酸配列及び配列番号2に示す軽鎖アミノ酸配列を含む抗体の治療有効量を小児対象に皮下投与するステップであって、抗体の治療有効量が、約10.1960±0.3345μg/mLである抗体の最高血漿中濃度(Cmax)、及び約454.39±15.8876μg*日/mLである曲線下面積[0-無限大]値をもたらす、ステップ
を含み、それによって小児対象における血中好酸球の絶対数を減少させる、方法。
(3)抗体の治療有効量が、約40mg又は1μg/kg~150mg/kgの間である、(1)又は(2)に記載の方法。
(4)小児対象における疾患を処置する方法であって、
a)喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、軽度好酸球性喘息、中等度好酸球性喘息、重度好酸球性喘息、コントロール不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜型好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増多症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、アトピー性皮膚炎、中等度アトピー性皮膚炎、及び重度アトピー性皮膚炎からなる群から選択される疾患を有する、体重40kg以上の小児対象を特定するステップ、及び
b)配列番号1に示す重鎖アミノ酸配列及び配列番号2に示す軽鎖アミノ酸配列を含む抗体の治療有効量を小児対象に皮下投与するステップであって、抗体の治療有効量が、約16.3412±0.6364μg/mLである抗体の最高血漿中濃度(Cmax)、及び約675.20±35.8980μg*日/mLである曲線下面積[0-無限大]値をもたらす、ステップ
を含み、それによって小児対象における疾患を処置する、方法。
(5)小児対象における血中好酸球の絶対数を減少させる方法であって、
a)喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、軽度好酸球性喘息、中等度好酸球性喘息、重度好酸球性喘息、コントロール不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜型好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増多症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、及びアトピー性皮膚炎からなる群から選択される状態を有する、体重40kg以上の小児対象を特定するステップ、及び
b)配列番号1に示す重鎖アミノ酸配列及び配列番号2に示す軽鎖アミノ酸配列を含む抗体の治療有効量を小児対象に皮下投与するステップであって、抗体の治療有効量が、約16.3412±0.6364μg/mLである抗体の最高血漿中濃度(Cmax)、及び約675.20±35.8980μg*日/mLである曲線下面積[0-無限大]値をもたらす、ステップ
を含み、それによって小児対象における血中好酸球の絶対数を減少させる、方法。
(6)抗体の治療有効量が、約100mg又は1μg/kg~150mg/kgの間である、(4)又は(5)に記載の方法。
(7)抗体が約1ヶ月に1回投与される、(1)から(6)のいずれか一に記載の方法。
(8)小児対象が、細胞150個/μL以上及び細胞300個/μL以上からなる群から選択される血中好酸球の絶対数を有する、(1)から(7)のいずれか一に記載の方法。
(9)小児対象が、早産新生児、満期産新生児、生後28日~11ヶ月の子供、生後12ヶ月~23ヶ月の子供、2歳~6歳の子供、16歳~12歳の子供、6歳~18歳未満の子供、及び12歳~18歳の子供からなる群から選択される対象である、(1)から(8)のいずれか一に記載の方法。
(10)小児対象が、約6歳以上約12歳以下である、(1)から(9)のいずれか一に記載の方法。
(11)小児対象が、重度好酸球性喘息を有する、(1)から(10)のいずれか一に記載の方法。
(12)小児対象が、抗体の投与前の血中好酸球の絶対数と比較した血中好酸球の絶対数の減少、抗体の投与前の喘息コントロール質問票7尺度のスコアと比較した喘息コントロール質問票7尺度のスコアの減少、及び抗体の投与前の小児喘息コントロールテストのスコアと比較した小児喘息コントロールテストのスコアの減少からなる群から選択される処置成績を有する、(1)から(11)のいずれか一に記載の方法。
(13)抗体が、安全装置付きシリンジ又は自己注射装置によって投与される、(1)から(12)のいずれか一に記載の方法。
(14)体重40kg未満の小児対象における、喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、軽度好酸球性喘息、中等度好酸球性喘息、重度好酸球性喘息、コントロール不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜型好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増多症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、アトピー性皮膚炎、中等度アトピー性皮膚炎、及び重度アトピー性皮膚炎からなる群から選択される疾患を処置するための組成物であって、前記組成物が、配列番号1に示す重鎖アミノ酸配列及び配列番号2に示す軽鎖アミノ酸配列を含む抗体を含み、小児対象に皮下投与される抗体の治療有効量が、約10.1960±0.3345μg/mLである抗体の最高血漿中濃度(Cmax)、及び約454.39±15.8876μg*日/mLである曲線下面積[0-無限大]値をもたらす、組成物。
(15)体重40kg未満の小児対象における血中好酸球の絶対数を減少させるための組成物であって、前記小児対象が喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、軽度好酸球性喘息、中等度好酸球性喘息、重度好酸球性喘息、コントロール不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜型好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増多症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、アトピー性皮膚炎、中等度アトピー性皮膚炎、及び重度アトピー性皮膚炎からなる群から選択される疾患を有し、前記組成物が、配列番号1に示す重鎖アミノ酸配列及び配列番号2に示す軽鎖アミノ酸配列を含む抗体を含み、小児対象に皮下投与される抗体の治療有効量が、約10.1960±0.3345μg/mLである抗体の最高血漿中濃度(Cmax)、及び約454.39±15.8876μg*日/mLである曲線下面積[0-無限大]値をもたらす、組成物。
(16)抗体の治療有効量が、約40mg又は1μg/kg~150mg/kgの間である、(14)又は(15)に記載の組成物。
(17)体重40kg以上の小児対象における喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、軽度好酸球性喘息、中等度好酸球性喘息、重度好酸球性喘息、コントロール不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜型好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増多症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、アトピー性皮膚炎、中等度アトピー性皮膚炎、及び重度アトピー性皮膚炎からなる群から選択される疾患を処置するための組成物であって、前記組成物が、配列番号1に示す重鎖アミノ酸配列及び配列番号2に示す軽鎖アミノ酸配列を含む抗体を含み、小児対象に皮下投与される抗体の治療有効量が、約16.3412±0.6364μg/mLである抗体の最高血漿中濃度(Cmax)、及び約675.20±35.8980μg*日/mLである曲線下面積[0-無限大]値をもたらす、組成物。
(18)体重40kg以上の小児対象における血中好酸球の絶対数を減少させるための組成物であって、前記小児対象が喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、軽度好酸球性喘息、中等度好酸球性喘息、重度好酸球性喘息、コントロール不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜型好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増多症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、アトピー性皮膚炎、中等度アトピー性皮膚炎、及び重度アトピー性皮膚炎からなる群から選択される疾患を有し、前記組成物が、配列番号1に示す重鎖アミノ酸配列及び配列番号2に示す軽鎖アミノ酸配列を含む抗体を含み、抗体の治療有効量が、約16.3412±0.6364μg/mLである抗体の最高血漿中濃度(Cmax)、及び約675.20±35.8980μg*日/mLである曲線下面積[0-無限大]値をもたらす、組成物。
(19)抗体の治療有効量が、約100mg又は1μg/kg~150mg/kgの間である、(17)又は(18)に記載の組成物。
(20)抗体が約1ヶ月に1回投与される、(14)から(19)のいずれか一に記載の組成物。
(21)小児対象が、細胞150個/μL以上及び細胞300個/μL以上からなる群から選択される血中好酸球の絶対数を有する、(14)から(20)のいずれか一に記載の組成物。
(22)小児対象が、早産新生児、満期産新生児、生後28日~11ヶ月の子供、生後12ヶ月~23ヶ月の子供、2歳~6歳の子供、16歳~12歳の子供、6歳~18歳未満の子供、及び12歳~18歳の子供からなる群から選択される対象である、(14)から(21)のいずれか一に記載の組成物。
(23)小児対象が、約6歳以上約12歳以下である、(14)から(22)のいずれか一に記載の組成物。
(24)小児対象が、重度好酸球性喘息を有する、(14)から(23)のいずれか一に記載の組成物。
(25)小児対象が、抗体の投与前の血中好酸球の絶対数と比較した血中好酸球の絶対数の減少、抗体の投与前の喘息コントロール質問票7尺度のスコアと比較した喘息コントロール質問票7尺度のスコアの減少、及び抗体の投与前の小児喘息コントロールテストのスコアと比較した小児喘息コントロールテストのスコアの減少からなる群から選択される処置成績を有する、(14)から(24)のいずれか一に記載の組成物。
(26)抗体が、安全装置付きシリンジ又は自己注射装置によって投与される、(14)から(25)のいずれか一に記載の組成物。
(27)治療に使用するための、(14)から(26)のいずれか一に記載の組成物。
(28)a)増悪頻度の低減、
b)OCS1日用量の低減、
c)肺機能の改善、
d)喘息コントロールの改善、
e)クオリティオブライフの改善、及び
g)血中好酸球の低減
からなる群から選択される少なくとも1つを生じる、(1)から(13)のいずれか一に記載の方法。
(29)a)増悪頻度の低減、
b)OCS1日用量の低減、
c)肺機能の改善、
d)喘息コントロールの改善、
e)クオリティオブライフの改善、及び
g)血中好酸球の低減
からなる群から選択される少なくとも1つを生じる、(14)から(27)のいずれか一に記載の組成物。
[配列表]
SEQUENCE LISTING
<110> GLAXOSMITHKLINE LLC
<120> BIOPHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND
METHODS FOR PEDIATRIC PATIENTS
<130> PA23-288
<150> US 62/515,641
<151> 2017-06-06
<150> US 62/619,206
<151> 2018-01-19
<160> 13
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1
<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence identified using molecular
biology techniques.
<400> 1
Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Ser Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala Ser Gly Gly Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Met
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Thr Ser Arg Asn Gln Val Val Leu
65 70 75 80
Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Pro Pro Ser Ser Leu Leu Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Arg Gly
100 105 110
Thr Pro Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 2
<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence identified using molecular
biology techniques.
<400> 2
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Val His Ser Phe Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
115 120 125
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
130 135 140
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
145 150 155 160
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
165 170 175
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
180 185 190
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
195 200 205
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215 220
<210> 3
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence identified using molecular
biology techniques.
<400> 3
Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Ser Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala Ser Gly Gly Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Met
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Thr Ser Arg Asn Gln Val Val Leu
65 70 75 80
Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Pro Pro Ser Ser Leu Leu Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Arg Gly
100 105 110
Thr Pro Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 4
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence identified using molecular
biology techniques.
<400> 4
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Val His Ser Phe Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 5
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence identified using molecular
biology techniques.
<400> 5
Ser Tyr Ser Val His
1 5
<210> 6
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence identified using molecular
biology techniques.
<400> 6
Val Ile Trp Ala Ser Gly Gly Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Met Ser
1 5 10 15
<210> 7
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence identified using molecular
biology techniques.
<400> 7
Asp Pro Pro Ser Ser Leu Leu Arg Leu Asp Tyr
1 5 10
<210> 8
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence identified using molecular
biology techniques.
<400> 8
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 9
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence identified using molecular
biology techniques.
<400> 9
Gly Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 10
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence identified using molecular
biology techniques.
<400> 10
Gln Asn Val His Ser Phe Pro Phe Thr
1 5
<210> 11
<211> 9
<212> PRT
<213> Human
<400> 11
Gln Asn Val His Ser Phe Pro Phe Thr
1 5
<210> 12
<211> 400
<212> PRT
<213> Human
<400> 12
Asp Leu Leu Pro Asp Glu Lys Ile Ser Leu Leu Pro Pro Val Asn Phe
1 5 10 15
Thr Ile Lys Val Thr Gly Leu Ala Gln Val Leu Leu Gln Trp Lys Pro
20 25 30
Asn Pro Asp Gln Glu Gln Arg Asn Val Asn Leu Glu Tyr Gln Val Lys
35 40 45
Ile Asn Ala Pro Lys Glu Asp Asp Tyr Glu Thr Arg Ile Thr Glu Ser
50 55 60
Lys Cys Val Thr Ile Leu His Lys Gly Phe Ser Ala Ser Val Arg Thr
65 70 75 80
Ile Leu Gln Asn Asp His Ser Leu Leu Ala Ser Ser Trp Ala Ser Ala
85 90 95
Glu Leu His Ala Pro Pro Gly Ser Pro Gly Thr Ser Ile Val Asn Leu
100 105 110
Thr Cys Thr Thr Asn Thr Thr Glu Asp Asn Tyr Ser Arg Leu Arg Ser
115 120 125
Tyr Gln Val Ser Leu His Cys Thr Trp Leu Val Gly Thr Asp Ala Pro
130 135 140
Glu Asp Thr Gln Tyr Phe Leu Tyr Tyr Arg Tyr Gly Ser Trp Thr Glu
145 150 155 160
Glu Cys Gln Glu Tyr Ser Lys Asp Thr Leu Gly Arg Asn Ile Ala Cys
165 170 175
Trp Phe Pro Arg Thr Phe Ile Leu Ser Lys Gly Arg Asp Trp Leu Ala
180 185 190
Val Leu Val Asn Gly Ser Ser Lys His Ser Ala Ile Arg Pro Phe Asp
195 200 205
Gln Leu Phe Ala Leu His Ala Ile Asp Gln Ile Asn Pro Pro Leu Asn
210 215 220
Val Thr Ala Glu Ile Glu Gly Thr Arg Leu Ser Ile Gln Trp Glu Lys
225 230 235 240
Pro Val Ser Ala Phe Pro Ile His Cys Phe Asp Tyr Glu Val Lys Ile
245 250 255
His Asn Thr Arg Asn Gly Tyr Leu Gln Ile Glu Lys Leu Met Thr Asn
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Ala Phe Ile Ser Ile Ile Asp Asp Leu Ser Lys Tyr Asp Val Gln Val
275 280 285
Arg Ala Ala Val Ser Ser Met Cys Arg Glu Ala Gly Leu Trp Ser Glu
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Trp Ser Gln Pro Ile Tyr Val Gly Asn Asp Glu His Lys Pro Leu Arg
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Glu Trp Phe Val Ile Val Ile Met Ala Thr Ile Cys Phe Ile Leu Leu
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Ile Leu Ser Leu Ile Cys Lys Ile Cys His Leu Trp Ile Lys Leu Phe
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Pro Pro Ile Pro Ala Pro Lys Ser Asn Ile Lys Asp Leu Phe Val Thr
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Thr Asn Tyr Glu Lys Ala Gly Ser Ser Glu Thr Glu Ile Glu Val Ile
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Cys Tyr Ile Glu Lys Pro Gly Val Glu Thr Leu Glu Asp Ser Val Phe
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<210> 13
<211> 881
<212> PRT
<213> Human
<400> 13
Trp Glu Arg Ser Leu Ala Gly Ala Glu Glu Thr Ile Pro Leu Gln Thr
1 5 10 15
Leu Arg Cys Tyr Asn Asp Tyr Thr Ser His Ile Thr Cys Arg Trp Ala
20 25 30
Asp Thr Gln Asp Ala Gln Arg Leu Val Asn Val Thr Leu Ile Arg Arg
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Val Asn Glu Asp Leu Leu Glu Pro Val Ser Cys Asp Leu Ser Asp Asp
50 55 60
Met Pro Trp Ser Ala Cys Pro His Pro Arg Cys Val Pro Arg Arg Cys
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Val Ile Pro Cys Gln Ser Phe Val Val Thr Asp Val Asp Tyr Phe Ser
85 90 95
Phe Gln Pro Asp Arg Pro Leu Gly Thr Arg Leu Thr Val Thr Leu Thr
100 105 110
Gln His Val Gln Pro Pro Glu Pro Arg Asp Leu Gln Ile Ser Thr Asp
115 120 125
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130 135 140
Ser His Trp Leu Ser Pro Gly Asp Leu Glu Phe Glu Val Val Tyr Lys
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Arg Leu Gln Asp Ser Trp Glu Asp Ala Ala Ile Leu Leu Ser Asn Thr
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Ser Gln Ala Thr Leu Gly Pro Glu His Leu Met Pro Ser Ser Thr Tyr
180 185 190
Val Ala Arg Val Arg Thr Arg Leu Ala Pro Gly Ser Arg Leu Ser Gly
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Arg Pro Ser Lys Trp Ser Pro Glu Val Cys Trp Asp Ser Gln Pro Gly
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Asp Glu Ala Gln Pro Gln Asn Leu Glu Cys Phe Phe Asp Gly Ala Ala
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Ser Phe Gly Leu Phe Tyr Lys Pro Ser Pro Asp Ala Gly Glu Glu Glu
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Cys Ser Pro Val Leu Arg Glu Gly Leu Gly Ser Leu His Thr Arg His
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His Cys Gln Ile Pro Val Pro Asp Pro Ala Thr His Gly Gln Tyr Ile
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Val Ser Val Gln Pro Arg Arg Ala Glu Lys His Ile Lys Ser Ser Val
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Ser Arg Thr Gly Tyr Asn Gly Ile Trp Ser Glu Trp Ser Glu Ala Arg
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Ser Trp Asp Thr Glu Ser Val Leu Pro Met Trp Val Leu Ala Leu Ile
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450 455 460
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Ala Asp Val Ser Pro Thr Ser Pro Gln Pro Glu Gly Leu Leu Val Leu
785 790 795 800
Gln Gln Val Gly Asp Tyr Cys Phe Leu Pro Gly Leu Gly Pro Gly Pro
805 810 815
Leu Ser Leu Arg Ser Lys Pro Ser Ser Pro Gly Pro Gly Pro Glu Ile
820 825 830
Lys Asn Leu Asp Gln Ala Phe Gln Val Lys Lys Pro Pro Gly Gln Ala
835 840 845
Val Pro Gln Val Pro Val Ile Gln Leu Phe Lys Ala Leu Lys Gln Gln
850 855 860
Asp Tyr Leu Ser Leu Pro Pro Trp Glu Val Asn Lys Pro Gly Glu Val
865 870 875 880
Cys
SEQUENCE LISTING
<110> GLAXOSMITHKLINE LLC
<120> BIOPHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND
METHODS FOR PEDIATRIC PATIENTS
<130> PA23-288
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<151> 2017-06-06
<150> US 62/619,206
<151> 2018-01-19
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<211> 449
<212> PRT
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Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln
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Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Ser Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala Ser Gly Gly Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Met
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Thr Ser Arg Asn Gln Val Val Leu
65 70 75 80
Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Pro Pro Ser Ser Leu Leu Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Arg Gly
100 105 110
Thr Pro Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
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Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
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305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
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Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
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<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence identified using molecular
biology techniques.
<400> 2
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
130 135 140
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
145 150 155 160
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
165 170 175
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
180 185 190
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
195 200 205
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence identified using molecular
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<400> 3
Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Ser Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
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Gly Val Ile Trp Ala Ser Gly Gly Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Met
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Thr Ser Arg Asn Gln Val Val Leu
65 70 75 80
Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Pro Pro Ser Ser Leu Leu Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Arg Gly
100 105 110
Thr Pro Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 4
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence identified using molecular
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<400> 4
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Val His Ser Phe Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Amino acid sequence identified using molecular
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Ser Tyr Ser Val His
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence identified using molecular
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<400> 6
Val Ile Trp Ala Ser Gly Gly Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Met Ser
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence identified using molecular
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<400> 7
Asp Pro Pro Ser Ser Leu Leu Arg Leu Asp Tyr
1 5 10
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Amino acid sequence identified using molecular
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<400> 8
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 9
Gly Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence identified using molecular
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Gln Asn Val His Ser Phe Pro Phe Thr
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Human
<400> 11
Gln Asn Val His Ser Phe Pro Phe Thr
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<212> PRT
<213> Human
<400> 12
Asp Leu Leu Pro Asp Glu Lys Ile Ser Leu Leu Pro Pro Val Asn Phe
1 5 10 15
Thr Ile Lys Val Thr Gly Leu Ala Gln Val Leu Leu Gln Trp Lys Pro
20 25 30
Asn Pro Asp Gln Glu Gln Arg Asn Val Asn Leu Glu Tyr Gln Val Lys
35 40 45
Ile Asn Ala Pro Lys Glu Asp Asp Tyr Glu Thr Arg Ile Thr Glu Ser
50 55 60
Lys Cys Val Thr Ile Leu His Lys Gly Phe Ser Ala Ser Val Arg Thr
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Ile Leu Gln Asn Asp His Ser Leu Leu Ala Ser Ser Trp Ala Ser Ala
85 90 95
Glu Leu His Ala Pro Pro Gly Ser Pro Gly Thr Ser Ile Val Asn Leu
100 105 110
Thr Cys Thr Thr Asn Thr Thr Glu Asp Asn Tyr Ser Arg Leu Arg Ser
115 120 125
Tyr Gln Val Ser Leu His Cys Thr Trp Leu Val Gly Thr Asp Ala Pro
130 135 140
Glu Asp Thr Gln Tyr Phe Leu Tyr Tyr Arg Tyr Gly Ser Trp Thr Glu
145 150 155 160
Glu Cys Gln Glu Tyr Ser Lys Asp Thr Leu Gly Arg Asn Ile Ala Cys
165 170 175
Trp Phe Pro Arg Thr Phe Ile Leu Ser Lys Gly Arg Asp Trp Leu Ala
180 185 190
Val Leu Val Asn Gly Ser Ser Lys His Ser Ala Ile Arg Pro Phe Asp
195 200 205
Gln Leu Phe Ala Leu His Ala Ile Asp Gln Ile Asn Pro Pro Leu Asn
210 215 220
Val Thr Ala Glu Ile Glu Gly Thr Arg Leu Ser Ile Gln Trp Glu Lys
225 230 235 240
Pro Val Ser Ala Phe Pro Ile His Cys Phe Asp Tyr Glu Val Lys Ile
245 250 255
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260 265 270
Ala Phe Ile Ser Ile Ile Asp Asp Leu Ser Lys Tyr Asp Val Gln Val
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Arg Ala Ala Val Ser Ser Met Cys Arg Glu Ala Gly Leu Trp Ser Glu
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Trp Ser Gln Pro Ile Tyr Val Gly Asn Asp Glu His Lys Pro Leu Arg
305 310 315 320
Glu Trp Phe Val Ile Val Ile Met Ala Thr Ile Cys Phe Ile Leu Leu
325 330 335
Ile Leu Ser Leu Ile Cys Lys Ile Cys His Leu Trp Ile Lys Leu Phe
340 345 350
Pro Pro Ile Pro Ala Pro Lys Ser Asn Ile Lys Asp Leu Phe Val Thr
355 360 365
Thr Asn Tyr Glu Lys Ala Gly Ser Ser Glu Thr Glu Ile Glu Val Ile
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Cys Tyr Ile Glu Lys Pro Gly Val Glu Thr Leu Glu Asp Ser Val Phe
385 390 395 400
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<212> PRT
<213> Human
<400> 13
Trp Glu Arg Ser Leu Ala Gly Ala Glu Glu Thr Ile Pro Leu Gln Thr
1 5 10 15
Leu Arg Cys Tyr Asn Asp Tyr Thr Ser His Ile Thr Cys Arg Trp Ala
20 25 30
Asp Thr Gln Asp Ala Gln Arg Leu Val Asn Val Thr Leu Ile Arg Arg
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Val Asn Glu Asp Leu Leu Glu Pro Val Ser Cys Asp Leu Ser Asp Asp
50 55 60
Met Pro Trp Ser Ala Cys Pro His Pro Arg Cys Val Pro Arg Arg Cys
65 70 75 80
Val Ile Pro Cys Gln Ser Phe Val Val Thr Asp Val Asp Tyr Phe Ser
85 90 95
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100 105 110
Gln His Val Gln Pro Pro Glu Pro Arg Asp Leu Gln Ile Ser Thr Asp
115 120 125
Gln Asp His Phe Leu Leu Thr Trp Ser Val Ala Leu Gly Ser Pro Gln
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Ser His Trp Leu Ser Pro Gly Asp Leu Glu Phe Glu Val Val Tyr Lys
145 150 155 160
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165 170 175
Ser Gln Ala Thr Leu Gly Pro Glu His Leu Met Pro Ser Ser Thr Tyr
180 185 190
Val Ala Arg Val Arg Thr Arg Leu Ala Pro Gly Ser Arg Leu Ser Gly
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Asp Glu Ala Gln Pro Gln Asn Leu Glu Cys Phe Phe Asp Gly Ala Ala
225 230 235 240
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Val Ser Val Gln Pro Arg Arg Ala Glu Lys His Ile Lys Ser Ser Val
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450 455 460
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Leu Ser Leu Arg Ser Lys Pro Ser Ser Pro Gly Pro Gly Pro Glu Ile
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Val Pro Gln Val Pro Val Ile Gln Leu Phe Lys Ala Leu Lys Gln Gln
850 855 860
Asp Tyr Leu Ser Leu Pro Pro Trp Glu Val Asn Lys Pro Gly Glu Val
865 870 875 880
Cys
Claims (29)
- 小児対象における疾患を処置する方法であって、
a)喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、軽度好酸球性喘息、中等度好酸球性喘息、重度好酸球性喘息、コントロール不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜型好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増多症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、アトピー性皮膚炎、中等度アトピー性皮膚炎、及び重度アトピー性皮膚炎からなる群から選択される疾患を有する、体重40kg未満の小児対象を特定するステップ、及び
b)配列番号1に示す重鎖アミノ酸配列及び配列番号2に示す軽鎖アミノ酸配列を含む抗体の治療有効量を小児対象に皮下投与するステップであって、抗体の治療有効量が、約10.1960±0.3345μg/mLである抗体の最高血漿中濃度(Cmax)、及び約454.39±15.8876μg*日/mLである曲線下面積[0-無限大]値をもたらす、ステップ
を含み、それによって小児対象における疾患を処置する、方法。 - 小児対象における血中好酸球の絶対数を減少させる方法であって、
a)喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、軽度好酸球性喘息、中等度好酸球性喘息、重度好酸球性喘息、コントロール不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜型好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増多症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、及びアトピー性皮膚炎からなる群から選択される状態を有する、体重40kg未満の小児対象を特定するステップ、及び
b)配列番号1に示す重鎖アミノ酸配列及び配列番号2に示す軽鎖アミノ酸配列を含む抗体の治療有効量を小児対象に皮下投与するステップであって、抗体の治療有効量が、約10.1960±0.3345μg/mLである抗体の最高血漿中濃度(Cmax)、及び約454.39±15.8876μg*日/mLである曲線下面積[0-無限大]値をもたらす、ステップ
を含み、それによって小児対象における血中好酸球の絶対数を減少させる、方法。 - 抗体の治療有効量が、約40mg又は1μg/kg~150mg/kgの間である、請求項1又は2に記載の方法。
- 小児対象における疾患を処置する方法であって、
a)喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、軽度好酸球性喘息、中等度好酸球性喘息、重度好酸球性喘息、コントロール不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜型好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増多症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、アトピー性皮膚炎、中等度アトピー性皮膚炎、及び重度アトピー性皮膚炎からなる群から選択される疾患を有する、体重40kg以上の小児対象を特定するステップ、及び
b)配列番号1に示す重鎖アミノ酸配列及び配列番号2に示す軽鎖アミノ酸配列を含む抗体の治療有効量を小児対象に皮下投与するステップであって、抗体の治療有効量が、約16.3412±0.6364μg/mLである抗体の最高血漿中濃度(Cmax)、及び約675.20±35.8980μg*日/mLである曲線下面積[0-無限大]値をもたらす、ステップ
を含み、それによって小児対象における疾患を処置する、方法。 - 小児対象における血中好酸球の絶対数を減少させる方法であって、
a)喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、軽度好酸球性喘息、中等度好酸球性喘息、重度好酸球性喘息、コントロール不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜型好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増多症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、及びアトピー性皮膚炎からなる群から選択される状態を有する、体重40kg以上の小児対象を特定するステップ、及び
b)配列番号1に示す重鎖アミノ酸配列及び配列番号2に示す軽鎖アミノ酸配列を含む抗体の治療有効量を小児対象に皮下投与するステップであって、抗体の治療有効量が、約16.3412±0.6364μg/mLである抗体の最高血漿中濃度(Cmax)、及び約675.20±35.8980μg*日/mLである曲線下面積[0-無限大]値をもたらす、ステップ
を含み、それによって小児対象における血中好酸球の絶対数を減少させる、方法。 - 抗体の治療有効量が、約100mg又は1μg/kg~150mg/kgの間である、請求項4又は5に記載の方法。
- 抗体が約1ヶ月に1回投与される、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 小児対象が、細胞150個/μL以上及び細胞300個/μL以上からなる群から選択される血中好酸球の絶対数を有する、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 小児対象が、早産新生児、満期産新生児、生後28日~11ヶ月の子供、生後12ヶ月~23ヶ月の子供、2歳~6歳の子供、16歳~12歳の子供、6歳~18歳未満の子供、及び12歳~18歳の子供からなる群から選択される対象である、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- 小児対象が、約6歳以上約12歳以下である、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- 小児対象が、重度好酸球性喘息を有する、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- 小児対象が、抗体の投与前の血中好酸球の絶対数と比較した血中好酸球の絶対数の減少、抗体の投与前の喘息コントロール質問票7尺度のスコアと比較した喘息コントロール質問票7尺度のスコアの減少、及び抗体の投与前の小児喘息コントロールテストのスコアと比較した小児喘息コントロールテストのスコアの減少からなる群から選択される処置成績を有する、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- 抗体が、安全装置付きシリンジ又は自己注射装置によって投与される、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
- 体重40kg未満の小児対象における、喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、軽度好酸球性喘息、中等度好酸球性喘息、重度好酸球性喘息、コントロール不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜型好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増多症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、アトピー性皮膚炎、中等度アトピー性皮膚炎、及び重度アトピー性皮膚炎からなる群から選択される疾患を処置するための組成物であって、前記組成物が、配列番号1に示す重鎖アミノ酸配列及び配列番号2に示す軽鎖アミノ酸配列を含む抗体を含み、小児対象に皮下投与される抗体の治療有効量が、約10.1960±0.3345μg/mLである抗体の最高血漿中濃度(Cmax)、及び約454.39±15.8876μg*日/mLである曲線下面積[0-無限大]値をもたらす、組成物。
- 体重40kg未満の小児対象における血中好酸球の絶対数を減少させるための組成物であって、前記小児対象が喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、軽度好酸球性喘息、中等度好酸球性喘息、重度好酸球性喘息、コントロール不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜型好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増多症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、アトピー性皮膚炎、中等度アトピー性皮膚炎、及び重度アトピー性皮膚炎からなる群から選択される疾患を有し、前記組成物が、配列番号1に示す重鎖アミノ酸配列及び配列番号2に示す軽鎖アミノ酸配列を含む抗体を含み、小児対象に皮下投与される抗体の治療有効量が、約10.1960±0.3345μg/mLである抗体の最高血漿中濃度(Cmax)、及び約454.39±15.8876μg*日/mLである曲線下面積[0-無限大]値をもたらす、組成物。
- 抗体の治療有効量が、約40mg又は1μg/kg~150mg/kgの間である、請求項14又は15に記載の組成物。
- 体重40kg以上の小児対象における喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、軽度好酸球性喘息、中等度好酸球性喘息、重度好酸球性喘息、コントロール不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜型好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増多症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、アトピー性皮膚炎、中等度アトピー性皮膚炎、及び重度アトピー性皮膚炎からなる群から選択される疾患を処置するための組成物であって、前記組成物が、配列番号1に示す重鎖アミノ酸配列及び配列番号2に示す軽鎖アミノ酸配列を含む抗体を含み、小児対象に皮下投与される抗体の治療有効量が、約16.3412±0.6364μg/mLである抗体の最高血漿中濃度(Cmax)、及び約675.20±35.8980μg*日/mLである曲線下面積[0-無限大]値をもたらす、組成物。
- 体重40kg以上の小児対象における血中好酸球の絶対数を減少させるための組成物であって、前記小児対象が喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、軽度好酸球性喘息、中等度好酸球性喘息、重度好酸球性喘息、コントロール不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜型好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増多症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、アトピー性皮膚炎、中等度アトピー性皮膚炎、及び重度アトピー性皮膚炎からなる群から選択される疾患を有し、前記組成物が、配列番号1に示す重鎖アミノ酸配列及び配列番号2に示す軽鎖アミノ酸配列を含む抗体を含み、抗体の治療有効量が、約16.3412±0.6364μg/mLである抗体の最高血漿中濃度(Cmax)、及び約675.20±35.8980μg*日/mLである曲線下面積[0-無限大]値をもたらす、組成物。
- 抗体の治療有効量が、約100mg又は1μg/kg~150mg/kgの間である、請求項17又は18に記載の組成物。
- 抗体が約1ヶ月に1回投与される、請求項14から19のいずれか一項に記載の組成物。
- 小児対象が、細胞150個/μL以上及び細胞300個/μL以上からなる群から選択される血中好酸球の絶対数を有する、請求項14から20のいずれか一項に記載の組成物。
- 小児対象が、早産新生児、満期産新生児、生後28日~11ヶ月の子供、生後12ヶ月~23ヶ月の子供、2歳~6歳の子供、16歳~12歳の子供、6歳~18歳未満の子供、及び12歳~18歳の子供からなる群から選択される対象である、請求項14から21のいずれか一項に記載の組成物。
- 小児対象が、約6歳以上約12歳以下である、請求項14から22のいずれか一項に記載の組成物。
- 小児対象が、重度好酸球性喘息を有する、請求項14から23のいずれか一項に記載の組成物。
- 小児対象が、抗体の投与前の血中好酸球の絶対数と比較した血中好酸球の絶対数の減少、抗体の投与前の喘息コントロール質問票7尺度のスコアと比較した喘息コントロール質問票7尺度のスコアの減少、及び抗体の投与前の小児喘息コントロールテストのスコアと比較した小児喘息コントロールテストのスコアの減少からなる群から選択される処置成績を有する、請求項14から24のいずれか一項に記載の組成物。
- 抗体が、安全装置付きシリンジ又は自己注射装置によって投与される、請求項14から25のいずれか一項に記載の組成物。
- 治療に使用するための、請求項14から26のいずれか一項に記載の組成物。
- a)増悪頻度の低減、
b)OCS1日用量の低減、
c)肺機能の改善、
d)喘息コントロールの改善、
e)クオリティオブライフの改善、及び
g)血中好酸球の低減
からなる群から選択される少なくとも1つを生じる、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。 - a)増悪頻度の低減、
b)OCS1日用量の低減、
c)肺機能の改善、
d)喘息コントロールの改善、
e)クオリティオブライフの改善、及び
g)血中好酸球の低減
からなる群から選択される少なくとも1つを生じる、請求項14から27のいずれか一項に記載の組成物。
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