BR112019025736A2 - uso de um anticorpo e composições para tratar uma doença e para diminuir uma contagem absoluta de eosinófilo no sangue - Google Patents

Abstract

A presente descrição se refere a composições para tratar doenças mediadas por interleucina 5 (IL-5) em sujeitos pediátricos, e métodos relacionados.

Description

USO DE UM ANTICORPO E COMPOSIÇÕES PARA TRATAR UMA DOENÇA E PARA DIMINUIR UMA CONTAGEM ABSOLUTA DE EOSINÓFILO NO SANGUE CAMPO DA DESCRIÇÃO

[001] A presente descrição se refere a composições para tratar doenças mediadas por interleucina 5 (IL-5), e métodos relacionados em pacientes pediátricos.

FUNDAMENTOS DA DESCRIÇÃO

[002] IL-5 é uma proteína secretada. IL-S exerce um papel em inúmeras diferentes doenças tais como asma, asma branda, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica branda, asma eosinofílica moderada, asma eosinofílica grave, asma eosinofílica descontrolada, asma eosinofílica, asma subeosinofílica, doença pulmonar obstrutiva crônica, granulomatose eosinofílica com poliangite, síndrome hipereosinofílica, polipose nasal, penfigoide bolhosa, esofagite eosinofílica, dermatite atópica, dermatite atópica moderada e dermatite atópica grave. Essas doenças sérias afetam centenas de milhões de pessoas, incluindo pacientes pediátricos, em todo o mundo.

[003] Isto significa que existe uma necessidade de composições adequadas para tratar doença mediada por IL-5 em pacientes pediátricos. Tais composições e métodos relacionados são providos pela presente descrição.

SUMÁRIO DA DESCRIÇÃO

[004] Um aspecto da descrição é um método para tratar uma doença em um sujeito pediátrico compreendendo as etapas de: a) identificar um sujeito pediátrico pesando menos que 40 kg com uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em asma, asma branda, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica branda, asma eosinofília moderada, asma eosinofílica grave, asma eosinofílica descontrolada, asma eosinofílica, asma subeosinofílica, doença pulmonar obstrutiva crônica, granulomatose eosinofílica com poliangite, síndrome hipereosinofílica, polipose nasal, penfigoide bolhosa, esofagite eosinofílica, dermatite atópica, dermatite atópica moderada e dermatite atópica grave; e b) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo compreendendo a sequência de aminoácidos de cadeia pesada mostrada em SEQ ID NO: 1 e as sequências de aminoácidos de cadeia leve mostradas em SEQ ID NO: 2 subcutaneamente ao sujeito pediátrico, em que a quantidade terapeuticamente eficaz do anticorpo provê uma máxima concentração plasmática (Cmax) do anticorpo que é cerca de 10,1960 +0,3345 ug/mL e um valor da Área Sob a Curva [O-infinito] que é cerca de 454,39 +15,8876 ug*dia/mL, por meio do que a doença no sujeito pediátrico é tratada.

[005] Um outro aspecto da descrição é um método para tratar uma doença em um sujeito pediátrico compreendendo as etapas de: a) identificar um sujeito pediátrico pesando 40 kg ou mais com uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em asma, asma branda, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica branda, asma eosinofília moderada, asma eosinofílica grave, asma eosinofílica descontrolada, asma eosinofílica, asma subeosinofílica, doença pulmonar obstrutiva crônica, granulomatose eosinofílica com poliangite, síndrome hipereosinofílica, polipose nasal, penfigoide bolhosa, esofagite eosinofílica, dermatite atópica, dermatite atópica moderada e dermatite atópica grave; e b) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo compreendendo a sequência de aminoácidos de cadeia pesada mostrada em SEQ ID NO: | e as sequências de aminoácidos de cadeia leve mostradas em SEQ ID NO: 2 subcutaneamente ao sujeito pediátrico, em que a quantidade terapeuticamente eficaz do anticorpo provê uma máxima concentração plasmática (Cmax) do anticorpo que é cerca de 16,3412 +0,6364 ug/mL e um Valor de Área Sob a Curva [0-infinito] que é cerca de 675,20 +35,8980 ug*dia/mL, por meio do que a doença no sujeito pediátrico é tratada.

[006] Um outro aspecto da descrição é um método para diminuir uma contagem absoluta de eosinófilos no sangue em um sujeito pediátrico compreendendo as etapas de: a) identificar um sujeito pediátrico pesando menos que 40 kg tendo uma condição selecionada a partir do grupo que consiste em asma, asma branda, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica branda, asma eosinofílica moderada, asma eosinofílica grave, asma eosinofílica descontrolada, asma eosinofílica, asma subeosinofílica, doença pulmonar obstrutiva crônica, granulomatose eosinofília com poliangite, síndrome hipereosinofílica, polipose nasal, penfigoide bolhosa, esofagite eosinofílica e dermatite atópica; e b) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo compreendendo a sequência de aminoácidos de cadeia pesada mostrada em SEQ ID NO: | e as sequências de aminoácidos de cadeia leve mostradas em SEQ ID NO: 2 subcutaneamente ao sujeito pediátrico, em que a quantidade terapeuticamente eficaz do anticorpo provê uma máxima concentração plasmática (Cmax) do anticorpo que é cerca de 10,1960 +0,3345 ug/mL e um Valor de Área Sob a Curva [0-infinito] que é cerca de 454,39 +15,8876 ug*dia/mL, por meio do que a contagem absoluta de eosinófilos no sangue no sujeito pediátrico é diminuída.

[007] Um outro aspecto da descrição é um método para diminuir uma contagem absoluta de eosinófilos no sangue em um sujeito pediátrico compreendendo as etapas de: a) identificar um sujeito pediátrico pesando 40 kg ou mais tendo uma condição selecionada a partir do grupo que consiste em asma, asma branda, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica branda, asma eosinofílica moderada, asma eosinofílica grave, asma eosinofílica descontrolada, asma eosinofílica, asma subeosinofílica, doença pulmonar obstrutiva crônica, granulomatose eosinofílica com poliangite, síndrome hipereosinofílica, polipose nasal, penfigoide bolhosa, esofagite eosinofílica e dermatite atópica; e b) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo compreendendo a sequência de aminoácidos de cadeia pesada mostrada em SEQ ID NO: 1 e as sequências de aminoácidos de cadeia leve mostradas em SEQ ID NO: 2 subcutaneamente ao sujeito pediátrico, em que a quantidade terapeuticamente eficaz do anticorpo provê uma máxima concentração plasmática (Cmax) do anticorpo que é cerca de 16,3412 +0,6364 ug/mL e um Valor de Área Sob a Curva [O-infinito] que é cerca de 675,20 +35,8980 ug*dia/mL, por meio do que a contagem absoluta de eosinófilos no sangue em um sujeito pediátrico é diminuída.

[008] Um outro aspecto da descrição é uma composição para tratar uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em asma, asma branda, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica branda, asma eosinofílica “moderada, asma eosinofília grave, asma eosinofílica descontrolada, asma eosinofílica, asma subeosinofílica, doença pulmonar obstrutiva crônica, granulomatose eosinofílica com poliangite, síndrome hipereosinofílica, polipose nasal, penfigoide bolhosa, esofagite eosinofílica, dermatite atópica, dermatite atópica moderada e dermatite atópica grave em um sujeito pediátrico pesando menos que 40 kg em que a dita composição compreende um anticorpo compreendendo a sequência de aminoácidos de cadeia pesada mostrada em SEQ ID NO: 1 e as sequências de aminoácidos de cadeia leve mostradas em SEQ ID NO: 2, e uma quantidade terapeuticamente eficaz do anticorpo administrada subcutaneamente ao sujeito pediátrico provê uma máxima concentração plasmática (Cmax) do anticorpo que é cerca de 10,1960 +0,3345 ug/mL e um Valor de Área Sob a Curva [O-infinito] que é cerca de 454,39 +15,8876 ug*dia/mL.

[009] Um outro aspecto da descrição é uma composição para tratar uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em asma, asma branda, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica branda, asma eosinofílica “moderada, asma eosinofília grave, asma eosinofílica descontrolada, asma eosinofílica, asma subeosinofílica, doença pulmonar obstrutiva crônica, granulomatose eosinofílica com poliangite, síndrome hipereosinofílica, polipose nasal, penfigoide bolhosa, esofagite eosinofílica, dermatite atópica, dermatite atópica moderada e dermatite atópica grave em um sujeito pediátrico pesando 40 kg ou mais, em que a dita composição compreende um anticorpo compreendendo a sequência de aminoácidos de cadeia pesada mostrada em SEQ ID NO: 1 e as sequências de aminoácidos de cadeia leve mostradas em SEQ ID NO: 2, e uma quantidade terapeuticamente eficaz do anticorpo administrada subcutaneamente ao sujeito pediátrico provê uma máxima concentração plasmática (Cmax) do anticorpo que é cerca de 16,3412 +0,6364 ug/mL e um Valor de Área Sob a Curva [0-infinito] que é cerca de 675,20 +35,8980 ug*dia/mL.

[0010] Um outro aspecto da descrição é uma composição para diminuir uma contagem absoluta de eosinófilos no sangue em um sujeito pediátrico pesando menos que 40 kg, em que o dito sujeito pediátrico tem uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em asma, asma branda, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica branda, asma eosinofília “moderada, asma eosinofília grave, asma eosinofílica descontrolada, asma eosinofílica, asma subeosinofílica, doença pulmonar obstrutiva crônica, granulomatose eosinofílica com poliangite, síndrome hipereosinofílica, polipose nasal, penfigoide bolhosa, esofagite eosinofílica, dermatite atópica, dermatite atópica moderada e dermatite atópica grave; e a dita composição compreende um anticorpo compreendendo a sequência de aminoácidos de cadeia pesada mostrada em SEQ ID NO: | e as sequências de aminoácidos de cadeia leve mostradas em SEQ ID NO: 2; e uma quantidade terapeuticamente eficaz do anticorpo administrada subcutaneamente ao sujeito pediátrico provê uma máxima concentração plasmática (Cmax) do anticorpo que é cerca de 10,1960 +0,3345 ug/mL e um Valor de Área Sob a Curva [O-infinito] que é cerca de 454,39 +15,8876 ug*dia/mL.

[0011] Um outro aspecto da descrição é uma composição para diminuir uma contagem absoluta de eosinófilos no sangue em um sujeito pediátrico pesando 40 kg ou mais, em que o dito sujeito pediátrico tem uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em asma, asma branda, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica branda, asma eosinofílica moderada, asma eosinofílica grave, asma eosinofílica descontrolada, asma eosinofílica, asma subeosinofílica, doença pulmonar obstrutiva crônica, granulomatose eosinofília com poliangite, síndrome hipereosinofílica, polipose nasal, penfigoide bolhosa, esofagite eosinofílica, dermatite atópica, dermatite atópica moderada e dermatite atópica grave; e a dita composição compreende um anticorpo compreendendo a sequência de aminoácidos de cadeia pesada mostrada em SEQ ID NO: | e as sequências de aminoácidos de cadeia leve mostradas em SEQ ID NO: 2; e uma quantidade terapeuticamente eficaz do anticorpo provê uma máxima concentração plasmática (Cmax) do anticorpo que é cerca de 16,3412 +0,6364 ug/mL e um Valor de Área Sob a Curva [O-infinito] que é cerca de 675,20 +35,8980 ug*dia/mL.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0012] Figura 1. Caixa 1-1. Fluxograma de diagnóstico para prática clínica - apresentação inicial.

[0013] Figura 2. Caixa 3-5. Abordagem em etapas para controlar sintomas e minimizar risco futuro.

[0014] Figura 3. Razão de contagem de eosinófilos no sangue para linha de base (média geométrica, intervalos de confiança 95%).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA DESCRIÇÃO

[0015] A presente descrição provê composições e métodos, para tratar doenças mediadas por interleucina 5 (IL-5) em pacientes pediátricos, e matéria objeto relacionada.

[0016] O termo “asma” como usado aqui significa uma doença inflamatória das vias respiratórias distinguida por obstrução do fluxo aéreo reversível e broncoespasmo. Sintomas comuns incluem chiado, tosse, aperto no peito, e falta de ar. Asma é uma doença heterogênea, normalmente distinguida por inflamação da via aérea crônica. Ela é definida pelo histórico de sintomas respiratórios tais como chiado, falta de ar, aperto no peito e tosse que variam com o tempo e de intensidade, junto com limitação do fluxo aéreo expiratório variável.

[0017] Nos métodos da descrição, um diagnóstico de asma em um sujeito pode ser feito de acordo com a diretriz provida pelo documento Iniciativa Global para Asma (GINA) a Estratégia Global para Gerenciamento e Prevenção de Asma (atualizado em 2016). Versados na técnica serão familiarizados com o fluxograma de diagnóstico de GINA para a prática clínica (Figura 1) e critérios de diagnóstico para asma em adultos, adolescentes e crianças de 6 a 11 anos (Tabela 1) mostrados a seguir bem como outro aspecto da diretriz (por exemplo, para mulheres grávidas, etc.). Vide também Tabela 2 e Tabela 3. Tabela 1. [Caixa 1-2. Critérios de diagnóstico para asma em adultos, adolescentes, e crianças de 6 a 11 anos lAsma é uma doença heterogênea, normalmente distinguida por inflamação da via aérea crônica. Ela definida pelo histórico de sintomas respiratórios tais como chiado, falta de ar, aperto no peito e tossel ue variam com o tempo e em intensidade, junto com limitação do fluxo aéreo expiratório variável.

RECURSO DIAGNÓSTICO RECURSO DIAGNÓSTICO (Chiado, falta de ar, aperto no peito e tosse b Geralmente mais que um tipo de sintom: Descritores podem variar entre culturas e porrespiratório (em adultos, tosse isolada é rara devido lidade, por exemplo, crianças podem ser descritas asma) lcomo tendo respiração pesada | Sintomas ocorrem variavelmente com o tempo el variam em intensidade | Sintomas são frequentemente piores à noite ou ao) acordar | Sintomas são frequentemente desencadeados poi Exercício, riso, alérgenos, ar frio kb Sintomas frequentemente aparecem ou pioram com infecções virais b. Limitação do fluxo aéreo expiratório variável confirmado [Variabilidade excessiva documentada na função Quanto maiores as variações, ou quanto mais ulmonar* (um ou mais dos testes a seguir) variação em excesso de ocasiões for vista, tanto) IE limitação do fluxo aéreo documentada” Imaior a confiança do diagnóstico Pelo menos uma vez durante o processo del diagnóstico quando FEV1 é baixo, confirma quel EVI/FVC é reduzido (normalmente >0,75-0,80 lem adultos, >0,90 em crianças) este de reversibilidade de broncodilatadoriAdultos: aumento em FEV1 de >12% e >200 ml positivo (BD)* (mais provável de ser positivo seda linha de base, 10 a 15 minutos após 200 a 400 medicação para BD é retido antes de teste: SABAmcg de albuterol ou equivalente (maio: 4 horas, LABA >15 horas) coincidência se o aumento for >15% e >400 mL). |Crianças: aumento em FEV 1 de >12% predito

Variabilidade excessiva em PEF duas vezesiAdultos: variabilidade de PEF diurna diariamente diariamente durante 2 semanas* média >10%** Crianças: variabilidade de PEF diurna diariamente média >13%** |lAumento significante na função pulmonar após 4/Adultos: aumento em FEV por >12% e >200 ml semanas de tratamento com anti-inflamatório lou PEF+ por >20%) da linha de base após 4 [semanas de tratamento, fora infecções respiratórias este de desafio de exercício positivo * Adultos: cai em FEV1 de >10% e >200 mL d: linha de base Crianças: cai em FEV1 de >12% predito, ou PE pI15% este de desafio bronqueal positivo (normalmentelCai em FEV 1 da linha de base de >20% com doses) ealizado apenas em adultos) padrões de metacolina ou histamina, ou 215% co: hiperventilação padronizada, desafio de salina hiepertônica ou manitol Variação excessiva na função pulmonar entreAdultos: variação em FEV de >12% e >200 m! lvisitas* (menos confiável) entre visitas, fora de infecções respiratórias Crianças: variação em FEV1 de >12% em FEVI| lu >15% em PEFt entre visitas (pode inclui infecções respiratórias IBD: broncodilatador (SABA de curta ação ou LABA de ação rápida); FEV1: volume expiratório forçado em 1 segundo; LABA: agonista beta2 de ação prolongada; PEF: fluxo expiratório de pico (: ais alto de três leituras); SABA: agonista beta2 de curta ação.

Vida Caixa 1-4 para diagnóstico e: pacientes já fazendo tratamento com controlador.

I*Esses testes podem ser repetidos durante sintomas ou de manhã cedo. ** Variabilidade de PEF diurno diariamente é calculada de duas vezes de PEF diariamente como ([o mais alto do dia menos o mais) aixo do dia] / média do mais alto e mais baixo do dia), e calculada a média de uma semana. iPara PEF, uso o mesmo medidor cada vez, uma vez que PEF pode variar em até 20% entre diferentes) edidores.

Reversibilidade de pode ser perdida durante exacerbações graves ou infecções virais.

Se a eversibilidade do broncodilatador não estiver presente na apresentação inicial, a etapa seguinte depende da disponibilidade de outros testes e a urgência da exigência de tratamento.

Em uma situação Ide urgência clínica, o tratamento de asma pode ser iniciado e o teste de diagnóstico arranjado en poucas semanas seguintes (Caixa 1-4), mas outras condições que pode imitar asma (Caixa 1-3) deveriam ser consideradas, e o diagnóstico de asma confirmado o mais rápido possível.

Tabela 2. de 6 a 11 anos | Síndrome de tosse da via aérea superior | Espirro, coceira, nariz entupido, crônica pigarro Corpo estranho inalado Manifestação repentina de sintomas, chiado unilateral Bronquiectasia Infecções recorrentes, tosse produtiva Infecções recorrentes, tosse produtiva, Discinesia ciliar primária sinusite Sopros cardíacos Doença cardíaca congênita Distribuição — pré-termo, — sintomas desde o nascimento Displasia broncopulmonar Tosse excessiva e produção de muco, Fibrose cística sintomas gastrointestinais

12239 anos | Síndrome de tosse da via aérea superior Espirro, coceira, nariz entupido, crônica pigarro Disfunção das cordas vocais Dispneia, chiado inspiratório (estridor) Vertigem, parestesia, suspiro Hiperventilação, respiração disfuncional Tosse produtiva, infecções recorrentes Bronquiectasia Tosse excessiva e produção de muco Fibrose cística Sopros cardíacos Doença cardíaca congênita Falta de ar, histórico familiar de enfisema inicial Deficiência de alfal -antitripsina Manifestação repentina de sintomas Corpo estranho inalado H- 40 anos Disfunção da corda vocal Dispneia, chiado inspiratório (estridor) Hiperventilação, respiração disfuncional Vertigem, parestesia, suspiro COPD* Tosse, escarro, dispneia por esforço, exposição a fumaça ou substância nociva Tosse produtiva, infecções recorrentes Bronquiectasia Dispneia com esforço, sintomas noturnos Falência cardíaca Tratamento com inibidor da enzima de conversão de angiotensina (ACE) Tosse relacionada a medicação Dispneia com esforço, tosse não produtiva, hipocratismo digital Doença pulmonar paraquimentosa Manifestação repentina de dispneia, dor no peito Embolismo pulmonar Dispneia, indiferente a broncodilatadores Obstrução da via aérea central *Qualquer uma das condições anteriores pode também contribuir para sintomas respiratórios em| acientes com asma confirmada.

Tabela 3. controlador. [Sintomas respiratórios variáveis e limitação doDiagnóstico de asma é confirmado.

Avaliar o nível, Ífluxo aéreo variável de controle de asma e revisar o tratamento com| controlador.

Sintomas respiratórios variáveis mas nenhumaRepetir teste de reversibilidade do BD novamente! limitação do fluxo aéreo variável após retenção e BD (SABA: 4 horas; LABA: + 1 horas) ou durante sintomas. Se normais, consider: diagnósticos alternativos (Caixa 1-3). Se FEVI for >70% predito: considerar um teste de provocação bronquial. Se negativo, considera diminuir gradativamente o tratamento con lontrolador e reavaliar em 2 a 4 semanas te FEVI for <70% predito: considerar aumenta lgradativamente o tratamento com controlador por 3| eses, então reavaliar os sintomas e função) pulmonar. Se não tiver resposta, retomar o ratamento anterior e encaminhar o paciente para diagnóstico e investigação Poucos sintomas respiratórios, função pulmonariRepetir o teste de reversibilidade do BD) ormal, e nenhuma limitação do fluxo aéreonovamente após retenção de BD (SABA: 4 horas; variável JLABA: + 12 horas) ou durante sintomas. Se ormal, considerar os diagnósticos alternativos) (Caixa 1-3). (Considerar diminuir gradativamente o tratamento) com controlador: b Se sintomas aparecerem e a função pulmonan falha: asma é confirmada Aument: leradativamente o tratamento com controlador dose eficaz prévia mais baixa. | Se não tiver mudança nos sintomas ou a função ulmonar na etapa de controlador mais baixo: lonsiderar cessar o controlador, e monitorar o ciente rigorosamente por pelo menos 12 meses. [Falta de ar persistente e limitação do fluxo aéreolConsiderar aumentar gradativamente o tratamento fixo kom controlador por 3 meses, então reavaliar os sintomas e função pulmonar. Se não tiver resposta, retomar o tratamento prévio e encaminhar o aciente para diagnóstico e investigação. |Considerar síndrome de sobreposição asma-COPD. [BD: broncodilatador; LABA: agonista beta2 de ação prolongada; SABA: agonista beta2 de curta ação

[0018] Nos métodos da descrição, “asma” pode ser “asma branda”, “asma moderada” ou “asma grave”. Nos métodos da descrição, a gravidade de asma pode ser avaliada de acordo com a diretriz de GINA. Em particular, a gravidade de asma pode ser avaliada retrospectivamente pelo nível de tratamento exigido para controlar os sintomas e exacerbações. Por exemplo, ela pode ser avaliada uma vez que o paciente tenha estado em tratamento com controlador por diversos meses e, se apropriado, diminuição gradativa do tratamento tenha sido tentada para encontrar o nível de tratamento eficaz mínimo do paciente. A gravidade de asma não é um recurso estático e pode mudar durante meses ou anos.

[0019] A gravidade de asma pode ser avaliada quando o paciente tiver estado em tratamento com controlador regular por diversos meses: * “Asma branda” é asma que é bem controlada com o tratamento da Etapa 1 ou Etapa 2 (vida Figura 2; Caixa 3-5), isto é, com medicação de alívio sozinha como necessário, ou com tratamento com controlador de baixa intensidade tais como ICS de baixa dose, antagonistas do receptor de leucotrieno ou cromonas.

* “Asma moderada” é asma que é bem controlada com o tratamento da Etapa 3 (vida Figura 2; Caixa 3-5), por exemplo, ICS/LABA de baixa dose.

* “Asma grave” é asma que exige tratamento da Etapa 4 ou 5 (vide Figura 2; Caixa 3-5), por exemplo, ICS/LABA de alta dose, para impedir que ela fique “descontrolada”, ou asma que permanece descontrolada” apesar deste tratamento. Embora muitos pacientes com asma descontrolada possam ser difíceis de tratar devido ao tratamento inadequado ou inapropriado, ou problemas persistentes com aderência ou comorbidades tais como rinossinusite crônica ou obesidade, a Sociedade Respiratória Europeia/Força Tarefa da Sociedade Toráxica Americana em Asma Grave considerou que a definição de “asma grave” deveria ser reservada para pacientes com asma refratária e aqueles em que resposta ao tratamento de comorbidades é incompleta. A Tabela 4 pode também ser referida durante a avaliação de gravidade de asma Tabela 4. ICaixa 3-6. Doses diárias baixas, médias e altas de corticosteroides inalados. 'ármaco Dipropionato de beclometasona (CFC)*[200-500 500-1.000 1.000 Dipropionato de beclometasona (HFA) |100-200 >200-400 Budesonida (DPL 100-400 >400-800 |Ciclesonida (HFA) BO-160 P160-320 uroato de fluticasona (DPL po ha bo “| Propionato de fluticasona (DPL 1100-250 250-500 |Propionato de fluticasona (HFA) 1100-250 250-500 [Furoato de mometasona — >> 210220 p>220-440 [Triancinolona acetonida — >>> H00-1.000 >1.000-2.000 2.000 (Crianças de 6 a 11 anos (para crianças e 5 anos e mais novos) IDipropionato — de — Beclometasonal100-200 D200-400 B400 KCFC)*

Dipropionato de Beclometasona (HFA) [50-100 P100-200 200 IBudesonida (DPI) 1100-200 D200-400 IBudesonida (nebules) 1250-500 |>500-1.000 ietesonida Bo bBoT16O 160 IFuroato de fluticasona (DPD ha — ha ha [Propionato de fluticasona (DPI) 100-200 200-400 400 IPropionato de fluticasona (HFA) 100-200 >200-500 500 [Furoato de mometasona = h1io > >220-440 P440 00-800 >800-1.200 (CFC: propelente de clorofluorcarboneto; DPI: inalador de pó seco; HFA: propelente de hidrofluoroalcano; n.a. não aplicável *Dipropionato de beclometasona CFC é incluído par.

lomparação com literatura mais antiga

[0020] Nos métodos da descrição, “asma” pode ser “asma eosinofílica branda”, “asma eosinofílica moderada” ou “asma eosinofílica grave”.

[0021] “Asma eosinofílica branda” é asma branda com um fenótipo eosinofílico. Por exemplo, sujeitos com asma eosinofílica branda podem ter asma branda e eosinófilos no sangue maior ou igual a 150 eosinófilos por uL de sangue nos últimos 12 meses, maior ou igual a 200 eosinófilos por uL de sangue nos últimos 12 meses, maior ou igual a 300 eosinófilos por uL de sangue nos últimos 12 meses ou mais que ou iguais a 350 eosinófilos por uL de sangue nos últimos 12 meses.

[0022] “Asma eosinofílica moderada” é asma moderada com um fenótipo eosinofílico. Por exemplo, sujeitos com asma eosinofílica moderada podem ter asma moderada e eosinófilos no sangue maior ou igual a 150 eosinófilos por uL de sangue nos últimos 12 meses, maior ou igual a 200 eosinófilos por uL de sangue nos últimos 12 meses, maior ou igual a 300 eosinófilos por uL de sangue nos últimos 12 meses ou mais que ou iguais a 350 eosinófilos por uL de sangue nos últimos 12 meses.

[0023] “Asma eosinofílica grave” é asma grave com um fenótipo eosinofílico. Por exemplo, sujeitos com asma eosinofílica grave podem ter asma grave e eosinófilos no sangue maior ou igual a 150 eosinófilos por uL de sangue nos últimos 12 meses, maior ou igual a 200 eosinófilos por uL de sangue nos últimos 12 meses, maior ou igual a 300 eosinófilos por uL de sangue nos últimos 12 meses (preferido) ou maior ou igual a 350 eosinófilos por uL de sangue nos últimos 12 meses.

[0024] Sujeitos com asma eosinofílica grave podem também atender a um ou mais dos critérios descritos na Tabela 5. Tabela 5. |Um sujeito tem asma eosinofílica grave se ele atender aos seguintes critérios: 1) O sujeito tem características clínicas de asma refratária grave similar às indicadas no Seminário da [Sociedade Tóraxica Americana em Asma Refratária (162 Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2341 (2.000) po! 12 meses. bb) O sujeito tem uma exigência bem documentada para tratamento regular com ICS de alta dose (corticosteroides inalados) (isto é, >88O ug/dia de propionato de fluticasona ou equivalente diariamente), lcom ou sem manutenção OCS (corticosteroides orais), nos últimos 12 meses. 3) O sujeito tem uma exigência bem documentada para medicação de controlador, por exemplo, beta-2- lagonista de ação prolongada, antagonista do receptor de leucotrieno ou teofilina nos últimos 12 meses. 14) O sujeito tem obstrução do fluxo aéreo persistente as indicados por um pré-broncodilatador FEV I<80% predito registrado ou variabilidade diurna de fluxo de pico de >20% em 3 ou mais dias. 15) O sujeito tem inflamação da via aérea que que provavelmente é de natureza eosinofílica como indicado por uma das seguintes características no presente ou documentadas nos 12 meses anteriores: Um nível de eosinófilo no sangue periférico elevado de >300/uL que é relacionado a asma ou Eosinófilos de escarro >3% ou Óxido nítrico exalado >50 ppb ou Pronta deterioração de controle de asma (com base em histórico clínico documentado ou medidas) lobjetivas) após uma redução de <25% na dose de manutenção regular de dose de corticosteroide inalado| lou oral nos 12 meses anteriores B) O sujeito tem um histórico previamente confirmado de duas ou mais exacerbações de asma que exigem lratamento com corticosteroides orais ou sistêmicos nos 12 meses anteriores, apesar do uso de ICS de alt; dose e medicação de controlador adicional. Para sujeitos recebendo OCS de manutenção com ICS de alt; dose mais controlador, o Tratamento com OCS para exacerbações teve que ter um aumento de duas vezes) lou mais na dose de OCS. 19) O sujeito tem asma como documentado por qualquer: Reversibilidade da via aérea (FEV, >12% e 200 mL) atualmente ou documentada nos 12 meses Janteriores ou Hiper-responsividade da via aérea (concentração provocativa que causa uma queda de 20% em FEV del Imetacolina <8 mg/mL ou dose estimulante que causa uma queda de 20% em FEV, de histamina <7,8| jumol) documentado nos 12 meses anteriores ou Variabilidade no fluxo aéreo em FEV: clínico >20% entre dois exames documentados nos 12 meses lanteriores (FEV, registrado durante uma exacerbação não é válido) ou Variabilidade no fluxo aéreo como indicado por >20% de variabilidade diurna em fluxo de pico) lobservado em 3 ou mais dias.

[0025] Importantemente, sujeitos com asma eosinofílica grave de acordo com esses critérios podem ter menos que 150 eosinófilos por uL de sangue no início do tratamento.

[0026] Mepolizumab é um anticorpo monoclonal compreendendo a sequência de aminoácidos de cadeia pesada mostrada em SEQ ID NO: l e as sequências de aminoácidos de cadeia leve mostradas em SEQ ID NO: 2. Mepolizumab, e proteínas de ligação ao antígeno, em moléculas de anticorpo particulares, compreendendo as CDRs de cadeia pesada e CDRs de cadeia leve de mepolizumab (por exemplo, SEQ ID NO:s 5-10) ou região variável de cadeia pesada e região variável de cadeia leve de mepolizumab (por exemplo,

SEQ ID NO: 3 e SEQ ID NO: 4), podem ser usados para tratar pacientes de acordo com os métodos da descrição. Mepolizumab liga especificamente a IL-5 de humano (SEQ ID NO: 11) e antagoniza a atividade do receptor de IL - SR (compreendendo SEQ ID NO:s 12 e 13). NUCALA'!Y é um exemplo de uma composição farmacêutica aprovada pelo FDA compreendendo mepolizumab.

[0027] Mepolizumab ou as composições da descrição compreendendo mepolizumab podem ser indicadas para tratamento de manutenção adicional de asma eosinofílica grave, como identificado por eosinófilos no sangue maior ou igual a 300 células/uL nos últimos 12 meses e/ou eosinófilos no sangue maior ou igual a 150 células/UL no início do tratamento e/ou eosinófilos no sangue menor que 150 células/uL no início do tratamento, em pacientes pediátricos.

[0028] Alternativamente, mepolizumab ou as composições da descrição compreendendo mepolizumab podem ser indicados para tratamento de manutenção adicional de asma eosinofílica grave, como identificado por eosinófilos no sangue maior ou igual a 300 células/uL nos últimos 12 meses e/ou eosinófilos no sangue maior ou igual a 150 células/uL no início do tratamento, em pacientes pediátricos. Mepolizumab ou as composições da descrição compreendendo mepolizumab podem ser indicados para tratamento de manutenção adicional de asma eosinofílica grave, como identificado por eosinófilos no sangue maior ou igual a 300 células/uL nos últimos 12 meses e/ou eosinófilos no sangue menor que 150 células/uL no início do tratamento, em pacientes pediátricos. Tais pacientes pediátricos podem ter entre 11 anos de idade e 6 anos de idade inclusive.

[0029] Tratamento com mepolizumab ou as composições da descrição compreendendo mepolizumab podem reduzir exacerbações de asma em pacientes pediátricos (por exemplo, pacientes com um histórico de exacerbação). Os métodos da descrição podem ser usados quando tratamento com mepolizumab ou as composições da descrição compreendendo mepolizumab são indicados (isto é, tal tratamento com mepolizumab, pode ser combinado com os métodos da descrição). Tratamento com mepolizumab ou as composições da descrição compreendendo mepolizumab pode:

a) produzir uma redução em frequência de exacerbação.

Comparado com placebo, tratamento com mepolizumab ou as composições da descrição compreendendo mepolizumab podem reduzir a taxa de 1) exacerbações clinicamente significantes, 2) exacerbações que necessitam de hospitalização ou visitas ao ED, e 3) exacerbações que necessitam de hospitalização.

Este benefício pode levar potencialmente a reduções em morbidez e eventos fatais devido a asma;

b) produzir uma redução em dose de OCS diária: Tratamento com Mepolizumab ou as composições da descrição compreendendo mepolizumab podem permitir que os sujeitos reduzam sua dose diária de corticosteroide concomitante sem experimentar perda de controle de asma.

Sujeitos tratados com mepolizumab ou as composições da descrição compreendendo mepolizumab podem alcançar uma redução percentual mediana em relação à linha de base em dose de corticosteroide oral diária (OCS) versus aqueles tratados com placebo.

Além do mais, sujeitos tratados com mepolizumab ou as composições da descrição compreendendo mepolizumab, ou as composições de ligação ao antígeno da descrição, podem atingir uma redução da dose de OCS comparado aos sujeitos tratados com placebo;

c) produzir uma melhoria na função pulmonar: Mudanças clinicamente relevantes em FEV, pré e pós-broncodilatador podem ser demonstradas por tratamento com mepolizumab ou as composições da descrição compreendendo mepolizumab comparado com placebo.

Qualquer melhoria na função pulmonar é de importância clínica particular nessa população de sujeitos, uma vez que a maioria está em terapia de asma máxima incluindo ICS de alta dose (corticosteroides inalados) e/ou OCS mais uma medicação de controlador; d) produzir uma melhoria no controle de asma: Melhorias estatisticamente significantes e clinicamente relevantes podem ser observadas em ACQ-5 ou ACQ-7 com mepolizumab ou as composições da descrição compreendendo mepolizumab, comparado com placebo, indicando que os sujeitos podem atingir controle de asma com a adição de mepolizumab ou as composições da descrição compreendendo mepolizumab ao seu tratamento de asma existente; e) produzir uma melhoria na qualidade de vida: mudanças estatisticamente significantes e clinicamente relevantes em pontuações de GRQ podem ser demonstradas com mepolizumab ou as composições da descrição compreendendo mepolizumab comparado com placebo. Os sujeitos podem experimentar melhoria marcante em sintomas de asma e capacidade de realizar atividades diariamente; nf) produzir uma persistência de eficácia e efeito farmacodinâmico: por um período de duração do tratamento (por exemplo, 4, 8, 9, 12 16 e 20 semanas), uma redução sustentada em exacerbações de asma e eosinófilos no sangue, e melhorias na função pulmonar, controle de asma, e qualidade de vida sem nenhum desenvolvimento de tolerância podem ser observados; e g) produzir uma redução em eosinófilos no sangue. O tratamento com composições compreendendo Mepolizumab ou as composições da descrição compreendendo mepolizumab pode resultar em redução rápida de eosinófilos no sangue em um sujeito.

[0030] Nos métodos da descrição, “asma” pode também ser “asma branda”, “asma moderada”, “asma grave”, “asma eosinofílica branda”, “asma eosinofílica moderada” ou “asma eosinofílica grave” como discutido anteriormente. Tratamento com composições compreendendo Mepolizumab ou as composições da descrição compreendendo mepolizumab pode ser usado para tratar essas condições de acordo com os métodos da descrição.

[0031] Nos métodos da descrição, “asma” pode ser “asma eosinofílica descontrolada”. Sujeitos com asma eosinofílica descontrolada atendem aos critérios descritos na Tabela 6. Tabela 6. m sujeito tem asma eosinofílica descontrolada se ele atender aos seguintes critérios: 1) O sujeito tem um histórico de asma diagnosticada por pelo menos os 12 meses anteriores. 2) O sujeito foi prescrito usar diariamente ICS de dose média ou de alta dose (corticosteroide inalado) mais LABA (beta agonistas de longa) por pelo menos os 12 meses anteriores. 13) A dose do sujeito de outras medicações de controlador de asma deve ser estável por pelo menos os 30 dias anteriores. 4) O sujeito tem pelo menos 2 exacerbações de asma documentadas nos 12 meses anteriores que exigiran luso de um aplicação de corticosteroide sistêmico.

[0032] O tratamento com composições compreendendo Mepolizumab ou as composições da descrição compreendendo mepolizumab pode ser usado para tratar asma eosinofílica descontrolada de acordo com os métodos da descrição.

[0033] Nos métodos da descrição, “asma” pode ser “asma eosinofílica.” Sujeitos com asma eosinofílica atendem os critérios descritos na Tabela 7. Tabela 7. Jm sujeito tem asma cosinofílica se ele atender aos seguintes critérios: 1) O paciente tem um diagnóstico de asma prévio. 1) O paciente teve pelo menos 1 exacerbação de asma que exige uso de corticosteroide oral, intramuscul lim), ou intravenoso (iv) por pelo menos 3 dias nos 12 meses anteriores. 13) O paciente tem um nível de eosinófilo no sangue atual de pelo menos 400/uL. 14) O paciente tem reversibilidade da via aérea de pelo menos 12% na administração de beta-agonista. 15) O paciente tem uma pontuação de ACQ de pelo menos 1,5. 16) O paciente está tomando fluticasona inalada a uma dosagem de pelo menos 440 ug, ou equivalente, diariamente. O uso de corticosteroide oral crônico (não mais que 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) lé permitido. O regime de terapia de linha de base do paciente de asma (incluindo, mas não se limitando a lorticosteroides inalados, corticosteroides orais até uma dose máxima de 10 mg de prednisona diariamente ou equivalente, antagonistas de leucotrieno, inibidores de 5-lipoxigenase, ou cromolina) deve [ser estável pelos 30 dias anteriores.

[0034] Nos métodos da descrição, “asma” pode ser “asma subeosinofílica”. Sujeitos com asma subeosinofílica atendem aos critérios descritos na Tabela 8. Tabela 8 [Um sujeito tem asma subeosinofílica se ele atender aos seguintes critérios:

1) O paciente tem um diagnóstico de asma prévio 1) O paciente teve pelo menos 1 exacerbação de asma que exige uso de corticosteroide oral, intramuscul lim), ou intravenoso (iv) por pelo menos 3 dias nos 12 meses anteriores.

1) O paciente tem um nível de cosinófilo no sangue atual menor que 400/uL.

|) O paciente tem reversibilidade da via aérea de pelo menos 12% na administração de beta-agonista.

15) O paciente tem uma pontuação de ACQ de pelo menos 1,5.

16) O paciente está tomando fluticasona inalada a uma dosagem de pelo menos 440 ug, ou equivalente, diariamente. O uso de corticosteroide oral crônico (não mais que 10 mg/dia prednisona ou equivalente) é permitido. O regime de terapia de linha de base do paciente de asma (incluindo, mas não se limitando a) lorticosteroides inalados, corticosteroides orais até uma dose máxima de 10 mg de prednisona diariamente ou equivalente, antagonistas de leucotrieno, inibidores de 5-lipoxigenase, ou cromolina) deve! er estável pelos 30 dias anteriores.

[0035] O tratamento com composições compreendendo Mepolizumab ou as composições da descrição compreendendo mepolizumab pode ser usado para tratar asma eosinofílica e pode também ser usado para tratar asma subeosinofílica de acordo com os métodos da descrição.

[0036] A expressão “penfigoide bolhosa” (BP) como usada aqui significa uma doença de pele autoimune aguda ou crônica, envolvendo a formação de pústulas, mais apropriadamente conhecidas como bolhas, no espaço entre as camadas da pele epiderme e derme. BP é a doença de pele vesiculosa autoimune mais comum. Ela afeta caracteristicamente o idoso (>70 anos) com uma incidência anual de 5 a 35 por milhão. A incidência de BP está aumentando drasticamente com uma média de 17% por ano. BP frequentemente começa com lesões de pele extremamente pruríticas semelhante a eczema ou urticária antes de surgir vesículas e pústulas. Em 10 a 30% de pacientes, BP também envolve a mucosa oral. A gravidade da doença pode ser determinada por meio de pontuação de intensidade do distúrbio de pele bolhosa autoimune (ABSIS) que avalia a área envolvida, bem como a atividade da doença. A doença é atribuída a uma resposta autoimune aos componentes estruturais de complexos de adesão juncional levando ao dano da junção dérmica-epidérmica com formação de pústula subepidérmica. Especificamente, respostas da célula B e T autorreativas contra os antígenos hemidesmossômicos BP180 e BP230 foram identificadas. Os níveis séricos de autoanticorpos para BP180 refletem a gravidade e atividade da doença. As células T são células CD4+ de memória que produzem citocinas tanto Th1 quanto Th2, basicamente IL-4, IL-5 e IL-13. IL-5 bem como eotaxina é encontrada abundantemente em fluidos de pústula. A produção de IL-5 é certamente associada com eosinofilia no sangue e infiltração de eosinófilo significante na pele de pacientes com BP. Eosinófilos são considerados criticamente implicados em formação de pústula pela liberação de proteínas de grânulo tóxico (ESP, MBP) e enzimas proteolíticas.

[0037] A expressão “esofagite eosinofílica” (EoE) como usada aqui significa uma condição inflamatória alérgica do esôfago que envolve eosinófilos. Os sintomas são dificuldade de engolir, impacto alimentar e azia. EoE é distinguida por um infiltrado denso com células brancas do sangue do tipo de eosinófilo no revestimento epitelial do esôfago. Acredita-se que EOE seja uma reação alérgica contra alimento ingerido, com base no papel importante que eosinófilos desempenham em reações alérgicas. O painel de diagnóstico de EoE pode ser usado para diagnosticar EoE. EoE pode também ser diagnosticada se o refluxo gastroesofágico não responder a um experimento de 6 semanas de duas vezes ao dia com inibidores de bomba de próton de alta dose (PPIs) ou se um estudo de pH de ambulatório negativo descartar a doença de refluxo gastroesofágico (GERD). Endoscopicamente, saliências, ranhuras ou anéis podem ser vistos na parede esofágica. Algumas vezes, múltiplos anéis podem ocorrer no esôfago, algumas vezes levando às expressões “esôfago corrugado” ou “esôfago felino” devido à similaridade dos anéis ao esôfago de gato. A presença de exsudados branco no esôfago é também sugestiva do diagnóstico. Na biópsia feita no momento de endoscopia, inúmeros eosinófilos podem tipicamente ser vistos no epitélio superficial. Un mínimo de 15 eosinófilos por campo de alta potência é exigido para fazer o diagnóstico. Inflamação eosinofílica não é limitada apenas ao esôfago, e se estende por todo o trato gastrointestinal. Eeosinófilos profundamente desgranulados podem também estar presentes, tais como também microabcessos e uma expansão da camada basal. Radiologicamente,

a expressão “esôfago anelar” foi usada para a aparência de esofagite eosinofílica nos estudos de deglutição de bário para contrastar com a aparência de dobras transversas transientes algumas vezes vistas com refluxo esofágico (denominado “esôfago felino”).

[0038] Tratamento com composições compreendendo Mepolizumab ou as composições da descrição compreendendo mepolizumab pode ser usado para tratar COPD de acordo com os métodos da descrição.

[0039] Sujeitos com “doença pulmonar obstrutiva crônica” (COPD) podem atender a um ou mais dos seguintes critérios: a) um diagnóstico de COPD à priori: sujeitos com um histórico de COPD clinicamente documentado por pelo menos 1 ano de acordo com a definição pela Sociedade Tóraxica Americana/Sociedade Respiratória Europeia; b) gravidade de COPD: Sujeitos podem de apresentar com o seguinte: uma razão de Volume Expiratório Forçado pré e pós salbutamol medido em um segundo/Capacidade Vital Forçada (FEVV/FVC) de <0,70 para confirmar um diagnóstico de COPD; um FEV, pós salbutamol medido >20 porcento e <=80 porcento de valores normais preditos calculados usando equações de referência III da Pesquisa Nacional de Saúde e Exame e Nutrição (NHANES); c) um histórico de exacerbações: um histórico bem documentado (como verificação de registro médico) nos 12 meses de: pelo menos duas exacerbações de COPD moderada. Moderada é definida como o uso de corticosteroides sistêmicos (IM, intravenoso, ou oral) e/ou tratamento com antibióticos, ou pelo menos uma exacerbação de COPD grave. Grave é definida como tendo necessidade de hospitalização. Nota: Pelo menos uma exacerbação deve ter ocorrido enquanto o sujeito estava tomando corticosteroide inalado (ICS) agonista beta2 de ação mais longa (LABA) antagonista muscarínico de ação mais longa (LAMA). Nota: O uso a priori de antibióticos apenas não qualifica como uma exacerbação moderada, a menos que o uso tenha sido especificamente para o tratamento de sintomas de piora de COPD; e d) terapia para COPD concomitante: uma exigência bem documentada para terapia de fundo de padrão otimizado de cuidado (SoC) que inclui ICS mais 2 medicações de COPD adicionais (isto é, terapia tripla) para os 12 meses anteriores e atende aos seguintes critérios: Imediatamente antes de visitar o profissional de saúde, um mínimo de 3 meses de uso de um corticosteroide inalado (a uma dose >=500 microgramas (mcg)/dia de dose de propionato de fluticasona equivalente mais); ou LABA e LAMA.

[0040] Tratamento com composições compreendendo Mepolizumab ou as composições da descrição compreendendo mepolizumab pode ser usado para tratar COPD de acordo com os métodos da descrição.

[0041] A expressão “granulomatose eosinofílica com poliangite” (EGPA) como usada aqui significa uma condição autoimune que causa inflamação de vasos sanguíneos de tamanho pequeno e médio (vasculite) em pessoas com um histórico de hipersensibilidade da via aérea alérgica (atopia). EGPA pode também ser referida como Síndrome de Churg-Strauss (CSS) ou granulomatose alérgica. EGPA normalmente se manifesta em três estágios. O estágio inicial (padrômico) é marcado por inflamação da via aérea; quase todos os pacientes sofrem de asma e/ou rinite alérgica. O segundo estágio é distinguido por números anormalmente altos de eosinófilos (hipereosinofilia), que causa dano ao tecido, mais comumente aos pulmões e ao trato digestivo. O terceiro estágio consiste em vasculite, que pode eventualmente levar ao extermínio da célula e pode ter risco de vida.

[0042] Sujeitos com EGPA podem atender a um ou mais dos seguintes critérios: a) asma; b) níveis de eosinófilo no sangue maiores que 10% de uma contagem de célula de sangue branco diferencial; c) presença de mononeuropatia ou polineuropatia; d) infiltrados pulmonares não fixos; e) presença de anormalidades no seio paranasal; e e) evidência histológica de eosinófilos extravasculares. Para propósitos de classificação, seria dito que um paciente tem EGPA se pelo menos quatro dos seis critérios anteriores forem positivos.

[0043] Tratamento com composições compreendendo Mepolizumab ou as composições da descrição compreendendo mepolizumab podem ser usado para tratar EGPA de acordo com os métodos da descrição. As composições da descrição podem ser administradas a um paciente com EGPA pediátrico em uma quantidade de 300 mg uma vez a cada 4 semanas.

[0044] A expressão “síndrome hipereosinofílica” (HES) como usada aqui significa uma doença distinguida por uma contagem de eosinófilos persistentemente elevada (> 1.500 eosinófilos/mm?) no sangue por pelo menos seis meses sem nenhuma causa reconhecível, com envolvimento tanto do coração, do sistema nervoso quanto da medula óssea.

[0045] Sujeitos com síndrome hipereosinofílica podem atender a um ou mais dos seguintes critérios: a) um histórico de síndrome hipereosinofílica documentado; b) uma contagem de eosinófilos no sangue maior que 1.500 células por 6 meses; c) sinais e sintomas de envolvimento de sistema de órgão; e d) nenhuma evidência de eosinofilia parasítica, alérgica ou outras causas após avaliação abrangente.

[0046] Tratamento com composições compreendendo Mepolizumab ou as composições da descrição compreendendo mepolizumab pode ser usado para tratar síndrome hipereosinofílica de acordo com os métodos da descrição.

[0047] A expressão “polipose nasal” como usada aqui significa uma doença distinguida pela presença de cavidade nasal com pólipos. Tais pólipos podem estar na cavidade nasal superior e/ou podem se originar de dentro do complexo ostiomeatal.

[0048] Sujeitos com polipose nasal podem atender a um ou mais dos seguintes critérios: a) um histórico de polipose nasal documentado; ou b) pólipos nasais aparente em exame (por exemplo, exame endoscópico).

[0049] Tratamento com composições compreendendo Mepolizumab ou as composições da descrição compreendendo mepolizumab pode ser usado para tratar polipose nasal de acordo com os métodos da descrição.

[0050] A expressão “dermatite atópica” como usada aqui significa uma condição inflamatória de pele distinguida por prurido crônico, liquenificação, xerose, pápulas eritematosas e placas.

[0051] Nos métodos da descrição, “dermatite atópica” pode ser “ ; Ani ” iai ; hr dermatite atópica moderada a grave”. Sujeitos com dermatite atópica moderada a grave podem atender a um ou mais dos critérios descritos na Tabela 9. Tabela 9. m sujeito tem dermatite atópica moderada a grave se ele atender aos seguintes critérios (por exemplo) todos, ou “um ou mais”):

1. Um diagnóstico de dermatite atópica de acordo com os critérios revisados por Eichenfield de Hanifin e, IRajka (Eichenfield et al., 70 J Am Acad Dermatol 338 (2014)). Vide Tabela 10. |2. Diagnóstico de dermatite atópica > 2 anos antes de iniciar o tratamento.

3. Uma avaliação global de profissional da saúde (HGA; também algumas vezes chamada uma avaliação| lou IGA global do investigador) pontua >3 antes de iniciar o tratamento. Vide Tabela 11.

4. Envolvimento de dermatite atópica de BSA >10% antes de iniciar o tratamento. Vide Tabela 12.

15. Uma área de eczema e índice de gravidade (EAST) pontua >16 antes de iniciar o tratamento. Vide ITabela 13.

6. Uma contagem absoluta de eosinófilos no sangue >350 células/uL antes de iniciar o tratamento.

17. Opcionalmente, aplicado com um emoliente não prescrito, não medicado (sem um ingrediente ativo) duas vezes diariamente por pelo menos 7 dias imediatamente antes de iniciar o tratamento.

18. Antes de iniciar o tratamento tendo pelo menos um de: a) uma resposta inadequada <6 meses a u regime estável de medicação tópica de prescrição para dermatite atópica; b) fraca tolerância de medicações tópicas de prescrição para dermatite atópica; c) uma preocupação com efeitos colaterais Ipotenciais pelas medicações tópicas de prescrição para dermatite atópica, tais como afinamento da pele ou maior risco de supressão do hipotálamo-pituitária-adrenal [HPA]; e/ou d) uma resposta inadequada a lotimização de medidas para não farmacológicas dermatite atópica tais como hidratantes. Uma “resposta inadequada” a um regime estável de medicação tópica de prescrição para dermatite atópica (tais como| lorticosteroides tópicos de média a alta potência ou tópico inibidores de calcineurina) é definida como) deficiência em atingir e manter remissão ou estado de baixa atividade da doença (equivalente a uma Ipontuação de HGA =0 [clara] a 2 [branda]) apesar do tratamento para a duração recomendada como po: ótulo ou para a duração máxima recomendada para o tratamento do sujeito, qualquer que seja a menor.

[0052] Sujeitos com dermatite atópica de moderada a grave podem ser crianças abaixo de 18 anos de idade, adultos com pelo menos 18 anos de idade ou mais, adultos entre 18 e 70 anos de idade inclusive, ou sujeitos pediátricos entre 11 anos de idade e 6 anos de idade inclusive. Os sujeitos podem ser macho ou fêmea. Prefere-se que os sujeitos fêmeas a ser tratados não sejam gestantes, não sejam lactantes e/ou sejam improváveis de engravidar.

[0053] O diagnóstico de dermatite atópica é baseado nos critérios revisados por Eichenfield de Hanifin e Rajka critérios revisados por Eichenfield de Hanifin e Rajka. Vide Tabela 10 e Eichenfield et al., 70 J Am Acad Dermatol 338 (2014). Tabela 10.

Critérios para Dia; nóstico de dermatite atópica ICARACTERÍSTICAS ESSENCIAIS- Deve estar presente: . Prurido . Eczema (agudo, subagudo, crônico) o Morfologia típica e padrões específicos de idade* o Histórico crônico ou de recidiva *Padrões incluem: /. Envolvimento facial, pescoço e extensor em bebês e crianças P. Lesões por flexão atuais e prévias em qualquer grupo de idade B. Defesa das regiões da virilha e axilares ICARACTERÍSTICAS IMPORTANTES- Vistas na maioria dos casos, adicionar suporte ao diagnóstico: . Idade precoce na manifestação . Atopia o Histórico pessoal e/ou familiar o Reatividade de imunoglobulina E . Xerose ICARACTERÍSTICAS ASSOCIADAS- Essas associações clínicas ajudam a sugerir o diagnóstico de) dermatite atópica, mas são muito não específicas para ser usadas para definir ou detectar dermatite atópica Ipara pesquisa e estudos epidemiológicos: e Respostas vasculares atípicas (por exemplo, palidez facial, dermografismo branco) resposta de empalidecimento atrasada) . Queratose pilar/pitiríase alba/palmas hiperlineares/ictiose le Mudanças oculares/periorbitais . Outras descobertas regionais (por exemplo, mudanças periorais/lesões) Iperiauriculares) . Acentuação perifolicular/liquenificação/lesões de prurigo ICONDIÇÕES EXCLUSIONÁRIAS -Deve-se notar que um diagnóstico de dermatite atópica depende de condições excludentes, tais como: . Sarnas le Dermatite seborréica lº. Dermatite de contato (irritante ou alérgica) . Tctioses . Linfoma da célula T cutâneo . Paoríase . Dermatoses de fotosensibilidade º Doenças de deficiência imune P Eritroderma de outras causas

[0054] A avaliação global do profissional da saúde (HGA) é uma ferramenta clínica para avaliar o estado atual/gravidade de uma dermatite atópica do sujeito. Vide Rehal et al., 6 PLos A e17520 (2011) e Tabela 11. Ela é uma avaliação morfológica de 5 pontos estática de gravidade da doença geral como determinado por um profissional da saúde treinado usando as características clínicas de eritema, infiltração, papulação, gotejamento, e crosta como diretrizes. A HGA é feita sem referência às pontuações prévias. Cada avaliação deveria ser feita como uma “média” visual da gravidade de todas as áreas afetadas no momento da avaliação.

Tabela 11.

[Avaliação Global de Profissional da Saúde (HGA) lara Sem eritema ou endurecimento/papulação, sem gotejamento/crosta; pode have: descoloração residual.

1 Quase Clara Pode haver eritema com traço rosa fraco, com quase nenhum lendurecimento/papulação, e nenhum gotejamento/crosta.

| —Branda Pode haver eritema rosa fraco, com endurecimento/papulação com elevações| japenas perceptíveis, e nenhum gotejamento/crosta.

B Moderado Pode haver erittma vermelho opaco claramente distinguível con lendurecimento/papulação com elevações claramente perceptíveis, mas não proeminentes; pode haver algum gotejamento/crosta.

1 Grave Pode haver eritema vermelho profundo ou brilhante com enduração/papulação kom elevações proeminentes (degrau profundo de borda), co! totejamento/crosta.

[0055] A avaliação de porcentagem de área de superfície corporal (% de BSA) é uma estimativa da porcentagem de pele envolvida total com dermatite atópica. Vide Tabela 12. A avaliação de % de BSA pode ser realizada olhando nas áreas inflamadas de dentro de cada uma das 4 regiões da superfície corporal separadamente: a cabeça e pescoço, as extremidades superiores, o tronco e as extremidades inferiores, e cada uma dessas regiões do corpo pode ter potencialmente até 100% de envolvimento. Os avaliadores (por exemplo, profissional da saúde) estimarão a porcentagem de pele envolvida para cada uma das regiões para uma % de pontuação da área BSA que é então multiplicada pelo multiplicador de proporcionalidade apropriado para produzir o valor envolvido de % de BSA regional (para sujeitos >8 anos de idade, 0,1 para cabeça, 0,2 extremidades superiores, 0,3 para tronco e 0,4 para extremidades inferiores). Os valores envolvidos de % de BSA regional são somados para gerar A % de BSA envolvido total. A % de pontuação da área BSA regional - também será utilizado coma parte da matriz para calcular a pontuação de EASI. Tabela 12.

lÁrea de Superfície Corporal

. % de pontuação da área BSA pode ser determinado pelas 3 etapas seguintes) descritas aqui para calcular envolvimento de % de BSA total. | Etapa 1: Estimar o envolvimento da % de BSA em cada região do corpo; Etapa 2: Multiplicar A % de) lenvolvimento pela fração de área corporal total. Etapa 3: Calcular A % de BSA envolvido total. Um exemplo de como A % de BSA envolvido total pode ser calculado é provido a seguir: muitiplicador % de Es o õ %% de envolvimento envolvimento x volvimento de % Regiões do corpo o, 100% deáreacorporal) — — Proporcionalidade de Bs Tegional Cabeça é pescoço — xo Extremidades superiores — x02 Tronco —— x03 Extremidades inferiores — x04 % de BSA envolvido total (soma dos valores das 4 áreas) <<

[0056] O sistema de pontuação de EASI é uma ferramenta clínica padronizada para a avaliação de dermatite atópica que leva em conta a extensão geral do % da área de superfície corporal (% de BSA) envolvido e as pontuações de gravidade para cada um dos sinais clínicos: eritema, endurecimento/papulação, escoriação, e liquenificação. Vide Hanifin et al., 10 Exp Dermatol 11 (2001); Rullo er al., 36 Allergol et Immunopathol 201 (2008) e Tabela 13. A % de pontuação da área BSA pela avaliação % de BSA deve ser usado coma parte da matriz para calcular a pontuação de EASI. Pontuações de gravidade para cada um dos sinais clínicos (eritema, endurecimento/papulação, escoriação, e liquenificação) são graduadas em uma escala de 4 pontos (0 a 3) para cada uma das 4 regiões do corpo (cabeça e pescoço, extremidades superiores, extremidades inferiores, e tronco). As pontuações de gravidade para cada um dos sinais são somadas para cada região e multiplicadas pela % de pontuação da área BSA e pelo multiplicador de proporcionalidade apropriado (para sujeitos >8 anos de idade, 0,1 para cabeça, 0,2 extremidades superiores, 0,3 para tronco e 0,4 para extremidades inferiores) para gerar uma pontuação de EASI regional. As pontuações de EASI regionais são então somadas para render a pontuação de EASI final. À pontuação de EASI é uma avaliação estática feita sem referência às pontuações prévias. Tabela 13. lárea de Eczema e Índice de Gravidade (EAST)

[Uma vez que um envolvimento de % de BSA para cada região é determinado, cada porcentagem raduzida em uma pontuação da área com base nas seguintes definições: = Sem envolvimento 1 =<10% =10% a 29% B = 30% a 49% = 50% a 69% = 70% a 89% =90% a 100% ravidade de Sinais: Graduar a gravidade de cada sinal em uma escala de 0 a 3: IV Calcular uma média da gravidade através da área envolvida. IM Meios pontos podem ser usados, por exemplo, 2,5 o Ausente 1 Branda 2 Moderado 'abela de pontuação: Endureci Pontua mento/ | Escoriaçã | Liquenificaç | POntua ção por Região do | Eritema | 5a z ção da | Multipli . Corpo (0a3) apulaçã o o região | er região o (023) (0a3) 026) do (0 a3) corpo scoço [Mao e e e De Extremida des (+ + + ) x x0,2 superiores Extremida des (+ + + ) x x 04 inferiores A pontuação de EASI final é a soma das pontuações das 4 regiões: (0-72)

[0057] Quantidades terapeuticamente eficazes de mepolizumab ou as composições da descrição compreendendo mepolizumab podem ser usadas para tratar um paciente com dermatite atópica ou reduzir as contagens absolutas de eosinófilos no sangue em tais pacientes. Tal dermatite atópica pode ser dermatite atópica moderada ou dermatite atópica grave.

[0058] Tratamento de dermatite atópica--tal como dermatite atópica moderada ou dermatite atópica grave--com mepolizumab ou as composições da descrição compreendendo mepolizumab de acordo com os métodos da descrição podem produzir pelo menos um resultado selecionado a partir do grupo que consiste em:

a) uma pontuação de HGA de O ou 1 e pelo menos uma melhoria de grau 2 na HGA (por exemplo, relativa a uma pontuação de HGA de partida); b) uma diminuição na Pontuação da Área de Eczema e Índice de gravidade (EASI) (por exemplo, com relação a uma pontuação de EASI de partida); c) uma diminuição em porcentagem de área de superfície corporal total (% de BSA) afetada (por exemplo, relativo a uma % de BSA de partida); e/ou d) uma determinação por um profissional da saúde que um sujeito não tem dermatite atópica de acordo com os critérios revisados por Eichenfield de Hanifin e Rajka (Eichenfield et al., 70 J Am Acad Dermatol 338 (2014).

[0059] A pontuação de EASI após-tratamento de acordo com os métodos da descrição pode ser menos que 16 tal como, por exemplo, de cerca de O a menos que 16. A pontuação de EASI após-tratamento pode também ser de cerca de O a cerca de 15, cerca de O a cerca de 14, cerca de O a cerca de 13, cerca de O a cerca de 12, cerca de O a cerca de 11, cerca de O a cerca de 10, cerca de O a cerca de 9, cerca de O a cerca de 8, cerca de O a cerca de 7, cerca de O a cerca de 6, cerca de O a cerca de 5, cerca de O a cerca de 4, cerca de 0 a cerca de 3, cerca de O a cerca de 2, cerca de O a cerca de 1, de cerca de 1a menos que 16, de cerca de 2 a menos que 16, de cerca de 3 a menos que 16, de cerca de 4 a menos que 16, de cerca de 5 a menos que 16, de cerca de 6 a menos que 16, de cerca de 7 a menos que 16, de cerca de 8 a menos que 16, de cerca de 9 a menos que 16, de cerca de 10 a menos que 16, de cerca de 11 a menos que 16, de cerca de 12 a menos que 16, de cerca de 13 a menos que 16, de cerca de 14 a menos que 16, de cerca de 15 a menos que 16, de cerca de 2 a cerca de 15, de cerca de 3 a cerca de 14, de cerca de 4 a cerca de 13, de cerca de 5 a cerca de 12, de cerca de 6 a cerca de 11, de cerca de 7 a cerca de

10, de cerca de 8 a cerca de 9, de cerca de O a cerca de 8, de cerca de 8 a menos que 16, de cerca de O a cerca de 4, de cerca de 4 a cerca de 8, de cerca de 8 a cerca de 12 e de cerca de 12 a menos que 16.

[0060] A % de BSA após-tratamento de acordo com os métodos da descrição podem ser menos que cerca de 10% tal como, por exemplo, de cerca de 0% a menos que 10%. A % de BSA após-tratamento pode também ser de cerca de 1% a menos que 10%, de cerca de 2% a menos que 10%, de cerca de 3% a menos que 10%, de cerca de 4% a menos que 10%, de cerca de 5% a menos que 10%, de cerca de 6% a menos que 10%, de cerca de 7% a menos que 10%, de cerca de 8% a menos que 10%, de cerca de 9% a menos que 10%, de cerca de 0% a cerca de 9%, de cerca de 0% a cerca de 8%, de cerca de 0% a cerca de 7%, de cerca de 0% a cerca de 6%, de cerca de 0% a cerca de 5%, de cerca de 0% a cerca de 4%, de cerca de 0% a cerca de 3%, de cerca de 0% a cerca de 3%, de cerca de 0% a cerca de 2%, de cerca de 0% a cerca de 1%, de cerca de 0% a cerca de 5%, de cerca de 5% a menos que 10%, de cerca de 0% a cerca de 2,5%, de cerca de 2,5% a cerca de 5%, de cerca de 5% a cerca de 7,5% e de cerca de 7,5% a menos que 10%.

[0061] A expressão “proteína de ligação ao antígeno” como usada aqui se refere a anticorpos isolados, fragmentos de anticorpo (por exemplo, Fabs etc.) e outros construtos de proteína derivados de anticorpo --tais como aqueles compreendendo domínios de anticorpo (por exemplo, anticorpos de domínio, etc.)--que são capazes de se ligarem a IL-5 de humano (SEQ ID NO: 11).

[0062] O termo “anticorpo” como usado aqui se refere às moléculas com um domínio tipo imunoglobulina (por exemplo, IgG, IZM, IgA, IgD ou IgE) e inclui monoclonal, recombinante, policlonal, monoclonal, recombinante, policlonal, quimérico, humano, e moléculas humanizadas deste tipo. Anticorpos monoclonais podem ser produzidos por um clone de célula eucariótica que expressa um anticorpo. Anticorpos monoclonais podem também ser produzidos por uma linhagem de célula eucariótica que pode expressar recombinantemente a cadeia pesada e cadeia leve do anticorpo em virtude de ter sequências de ácidos nucleicos que codificam os mesmos introduzidas na célula. Métodos para produzir anticorpos de diferentes linhagens de célula eucariótica tais como células de Ovário de Hamster Chinês, hibridomas ou células de anticorpo imortalizado derivado de um animal (por exemplo, humano) são bem conhecidos.

[0063] O anticorpo pode ser derivado de rato, camundongo, primata (por exemplo, cinomolgos, Macaco do Velho Mundo ou Grande Macaco), humano ou outras fontes tais como ácidos nucleicos gerados usando técnicas de biologia molecular que codificam uma molécula de anticorpo.

[0064] O anticorpo pode compreender uma região constante, que pode ser de qualquer isótipo ou subclasse. A região constante pode ser do isótipo IgG, por exemplo, IgG1, I2G>2, I8G3, IZG, ou variantes dos mesmos. À região constante de proteína de ligação ao antígeno pode ser IgG.

[0065] A proteína de ligação ao antígeno pode compreender um ou mais modificações selecionadas de um domínio constante mutado de maneira tal que o anticorpo tenha funções efetoras intensificadas/ADCC e/ou ativação de complemento.

[0066] Um anticorpo pode ser capaz de ligar a um antígeno alvo. Exemplos, de tais antígenos alvos incluem IL-5 de humano compreendendo a sequência de aminoácidos mostrada em SEQ ID NO: 11.

[0067] Mepolizumab compreendendo a sequência de aminoácidos de cadeia pesada mostrada em SEQ ID NO: | e as sequências de aminoácidos de cadeia leve mostradas em SEQ ID NO: 2 é um exemplo de um anticorpo como esse. Mepolizumab ou as composições da descrição compreendendo mepolizumab ligam IL-5 de humano e antagonizam sua atividade.

[0068] Mepolizumab é um recombinante anticorpo monoclonal humanizado (IgG,, Kappa). Mepolizumab tem duas cadeias leves e duas pesadas.

[0069] As cadeias leves e pesadas de mepolizumab são covalentemente ligadas por uma única de dissulfeto e as cadeias pesadas são ligadas umas nas outras por duas ligações de dissulfeto resultando em uma molécula de IgG típica.

[0070] Mepolizumab ou as composições da descrição compreendendo mepolizumab podem ser providos como um pó liofilizado contendo o anticorpo e excipientes que podem ser reconstituídos com um carreador farmaceuticamente aceitável (por exemplo, água estéril). Essa composição farmacêutica — reconstituída — pode então ser administrada tanto subcutaneamente quanto intravenosamente (por exemplo, com diluição adicional). Mepolizumab ou as composições da descrição compreendendo mepolizumab podem também ser providos como uma formulação líquida contendo o anticorpo, excipientes e um carreador farmaceuticamente aceitável. Esta composição farmacêutica líquida pode então ser administrada tanto subcutaneamente quanto intravenosamente (por exemplo, com diluição adicional).

[0071] A expressão “variante de anticorpo” como usada aqui significa um anticorpo que difere de um anticorpo pai em virtude de pelo menos uma modificação de aminoácido (por exemplo, tendo uma cadeia lateral de aminoácido diferente), modificação pós translacional ou outra modificação em pelo menos uma cadeia pesada, cadeia leve, ou combinações de desses resultados em uma mudança estrutural (por exemplo, cadeia lateral de aminoácido diferente, modificação pós translacional diferente ou outra modificação) relativa ao anticorpo pai. Mepolizumab é um exemplo de um anticorpo pai como esse. Mudanças estruturais podem ser determinadas diretamente por uma variedade de métodos bem conhecidos na técnica tal como LC-MS, sequenciamento direto ou indiretamente por meio de métodos tal como focalização isoelétrica e similares. Tais métodos são bem conhecidos pelos versados na técnica.

[0072] O termo “IL-5” como usado aqui significa IL-5 de humano compreendendo a sequência de aminoácidos mostrada em SEQ ID NO: 11.

[0073] A expressão “liga especificamente”, como usada aqui em relação às proteínas de ligação ao antígeno significa que a proteína de ligação ao antígeno liga a um antígeno alvo bem como um domínio discreto, ou sequência de aminoácidos discreta, em um antígeno alvo sem nenhuma ligação, ou com ligação insignificante, a outras proteínas (por exemplo, não relacionada). Essa expressão, entretanto, não exclui o fato de que as proteínas de ligação ao antígeno podem também ser reativas cruzadas com moléculas estritamente relacionadas (por exemplo, aquelas com um alto grau de identidade de sequência ou de um outro gênero ou espécie).

[0074] As proteínas de ligação ao antígeno descritas aqui podem se ligar a IL-5 de humano ou ao receptor de IL-S de humano com pelo menos 2, 5, 10, 50, 100, ou 1.000 vezes maior afinidade do que elas ligam às moléculas rigorosamente relacionadas.

[0075] A afinidade de ligação (Kp) da interação de antígeno alvo da proteína de ligação ao antígeno pode ser 1 mM ou menos, 100 nM ou menos, nM ou menos, 2 nM ou menos ou 1 nM ou menos. Alternativamente, a Kp pode ser entre 5 e 10 nM; ou entre 1 e 2nM. À Kp pode ser entre 1 pM e 500 PM; ou entre 500 pM e 1 nM. A afinidade de ligação da proteína de ligação ao antígeno é determinada pela constante de associação (Ka) e a constante de dissociação (Kd) (KD = Kd/Ka). A afinidade de ligação pode ser medida por BIACORE'YM, por exemplo, por captura do anticorpo de teste em uma superfície de sensor revestida com proteína A e antígeno alvo que escoa sobre essa superfície. Alternativamente, a afinidade de ligação pode ser medida por FORTEBIO, por exemplo, com o receptor de anticorpo de teste capturado em uma agulha revestida com proteína A e antígeno alvo que escoa sobre essa superfície.

[0076] A Ka pode ter 1x10 a 3 Ms" ou menos, 1x10º Ms"! ou menos, ou 1x10º Ms' ou menos. A Ka pode ter entre 1x10º Ms' e Ix10º Ms"; ou entre 1x10º Ms' e Ix10-º Ms'. Uma Ka lenta pode resultar em uma dissociação lenta do complexo de antígeno alvo da proteína de ligação ao antígeno e neutralização melhorada do antígeno alvo.

[0077] A expressão “atividade de ligação ao antígeno específico” como usada aqui significa atividade de ligação ao antígeno medida por Ressonância de Plasma de Superfície (SPR). A atividade de ligação específica de IL-5 pode ser determinada por SPR usando um instrumento BIACORE"Y, por exemplo, realizado no modo de ligação. Ela é atividade de ligação dividida por teor de proteína total em uma amostra.

[0078] A expressão “atividade de ligação de FcRn” como usada aqui significa atividade de ligação do receptor Fc (FcRn) Neonatal como medida por Ressonância de Plasma de Superfície (SPR). Ligação a FcRn pode ser determinada usando um instrumento BIACORE'Y. Ela é atividade de ligação ao receptor FcRn, dividida pela concentração de proteína total da amostra.

[0079] O método de SPR para ligação específica a antígeno e ligação a FcRn usa um padrão de referência de mepolizumab. O padrão de referência de mepolizumab pode ser usado em ensaios para obter dados de adequabilidade do sistema e comparabilidade da amostra, para assegurar que os métodos são realizados apropriadamente. O padrão de referência pode permitir o estabelecimento de uma Curva de calibração e concentrações das amostras são interpoladas a partir da curva.

[0080] Por “isolado”, entende-se que a molécula, tal como uma proteína de ligação ao antígeno ou ácido nucleico, é removida do ambiente no qual ela pode ser encontrada na natureza. Por exemplo, a molécula pode ser purificada longe das substâncias com as quais ela normalmente existiria na natureza. Por exemplo, a massa da molécula em uma amostra pode ser 95% da massa total. Importantemente, o anticorpo de mepolizumab e proteínas de ligação ao antígeno da descrição são tipicamente providos como composições que podem compreender qualquer combinação dos ácidos nucleicos da descrição, tampão, tampão residual, sais, contrafons, água, álcoois ou vetor e similares.

[0081] Os termos “Vu” e “V17” são usados aqui para se referir à região variável de cadeia pesada e região variável de cadeia leve respectivamente de uma proteína de ligação ao antígeno.

[0082] “CDRs” são definidas como as sequências de aminoácidos da região determinante de complementariedade de uma proteína de ligação ao antígeno. Essas são as regiões hipervariáveis de cadeias leves e pesadas de imunoglobulina. Essas são três CDRs de cadeia pesada e três de cadeia leve (ou regiões CDR) na porção variável de uma imunoglobulina. Assim, “CDRs” como usadas aqui se referem a todas as três CDRs de cadeia pesada, todas as três CDRs de cadeia leve, todas as CDRs de cadeia leve e pesada, ou pelo menos uma CDR e em que pelo menos uma CDR é CDRH3. Regiões de arcabouço seguem cada uma dessas regiões CDR. Regiões de arcabouço 1, arcabouço 2 e arcabouço 3 da região variável de cadeia pesada e região variável de cadeia leve aceitáveis, são facilmente reconhecidas por versados na técnica. Regiões constantes de cadeia pesada aceitáveis (incluindo regiões de dobradiça) e regiões constantes de cadeia leve são facilmente reconhecidas por versados na técnica igualmente. Isótipos de anticorpo aceitáveis são similarmente facilmente reconhecidos pelos versados na técnica.

[0083] Por toda essa especificação, resíduos de aminoácido em sequências de domínio variável e sequências de anticorpos de comprimento total são enumeradas de acordo com a convenção de enumeração de Kabat. Similarmente, os termos “CDR”, “CDRLI”, “CDRL2”, “CDRL3”, “CDRH1I”, “CDRH2”, “CDRH3” usados na especificação seguem a convenção de enumeração de Kabat.

[0084] Ficará aparente aos versados na técnica que existem convenções de enumeração alternativas para resíduos de aminoácido em sequências de domínio variável e sequências de anticorpos de comprimento total. Existem também convenções de enumeração alternativas para sequências de CDR, por exemplo, aquelas apresentadas de acordo com a convenção de enumeração de Chothia. A estrutura e enovelamento de proteína do anticorpo pode significar que outros resíduos são considerados parte da sequência de CDR e seria entendido dessa forma por um versado na técnica.

[0085] Outras convenções de enumeração para sequências de CDR disponíveis a um versado na técnica incluem “métodos ADM” (University of Bath) e de “contato” (University College London). A região de sobreposição mínima usando pelo menos dois dos métodos de Kabat, Chothia, ADM e contato pode ser determinada para prover a “unidade de ligação mínima”. À unidade de ligação mínima pode ser uma subporção de uma CDR.

[0086] A Tabela 14 a seguir representa uma definição usando cada convenção de enumeração para cada CDR ou unidade de ligação. O esquema de enumeração Kabat é usado na Tabela 14 para enumerar a sequência de aminoácidos de domínio variável. Deve-se notar que algumas das definições de CDR podem variar dependendo da publicação individual usada. Tabela 14.

Kabat ICDR de Chothia CDR de ABM DR de Contato nidade — del ligação DR mínima HI — B1-35/35A/35B D6-32/33/34 6-35/35A/35B 0 a35/35A/35B — B1-32 10-65 [52-56 50-58 7-58 [52-56 5-102 b5-102 5-102 3-101 b5-101 LI ba34 p4-34 pbr34 —Boa36 BO a 34 10-56 [50-56 50-56 16-55 150-55 L3 —Boo7 89-97 89-97 B9-96 89-96

[0087] “Identidade por cento” entre uma sequência de ácidos nucleicos de entrada e uma sequência de ácidos nucleicos objeto é o valor de “Identidades”, expresso como uma porcentagem, que é calculada pelo algoritmo BLASTN quando uma sequência de ácidos nucleicos objeto tem 100% de cobertura de entrada com uma sequência de ácidos nucleicos de entrada após um alinhamento BLASTN pareado ser realizado. Tais alinhamentos BLASTN pareados entre uma sequência de ácidos nucleicos de entrada e uma sequência de ácidos nucleicos objeto são realizados usando a definições padrões do algoritmo BLASTN disponível no endereço de rede do Centro Nacional do Instituto de Biotecnologia com o filtro para regiões de baixa complexidade desligado. Importantemente, uma sequência de entrada pode ser descrita por uma sequência de ácidos nucleicos identificada em uma ou mais das reivindicações aqui.

[0088] As sequências de ácidos nucleicos que podem ser úteis, e incluídas, nas composições e métodos relacionados da descrição podem ter entre cerca de 85% a cerca de 100%, cerca de 90% a cerca de 100%, cerca de 95% a cerca de 100%, cerca de 91%, cerca de 92%, cerca de 93%, cerca de 94%, cerca de 95%, cerca de 96%, cerca de 97%, cerca de 98%, cerca de 99% e cerca de 100% de identidade para as sequências de ácidos nucleicos identificadas na descrição (por exemplo, ácidos nucleicos que codificam uma cadeia pesada de anticorpo ou cadeia leve de anticorpo). Na descrição, identidade por cento entre as sequências de ácidos nucleicos descrita pode incluir qualquer subfaixa discreta das faixas de identidade por cento citadas anteriormente (por exemplo, qualquer faixa de valores inteiros dentro de uma faixa particular ou subvalores discretos dentro de uma faixa particular).

[0089] “Identidade por cento” entre uma sequência de aminoácidos de entrada e uma sequência de aminoácidos objeto é o valor de “Identidades”, expresso como uma porcentagem, que é calculada pelo algoritmo BLASTP quando uma sequência de aminoácidos objeto tem 100% de cobertura de entrada com uma sequência de aminoácidos de entrada após um alinhamento BLASTP pareado ser realizado. Tais alinhamentos BLASTP pareados entre uma sequência de aminoácidos de entrada e uma sequência de aminoácidos objeto são realizados usando as definições padrões do algoritmo BLASTP disponível no Endereço de rede do Centro Nacional de Instituto de

Biotecnologia com o filtro para regiões de baixa complexidade desligado. Importantemente, uma sequência de entrada pode ser descrita por uma sequência de aminoácidos identificada em uma ou mais das reivindicações aqui.

[0090] As sequências de aminoácidos que podem ser úteis, e incluídas, nas composições e métodos relacionados da descrição podem ter entre cerca de 85% a cerca de 100%, cerca de 90% a cerca de 100%, cerca de 95% a cerca de 100%, cerca de 91%, cerca de 92%, cerca de 93%, cerca de 94%, cerca de 95%, cerca de 96%, cerca de 97%, cerca de 98%, cerca de 99% e cerca de 100% de identidade para as sequências de aminoácidos identificadas na descrição (por exemplo, para uma cadeia pesada de anticorpo ou cadeia leve de anticorpo). Na descrição, Identidade por cento entre as sequências de aminoácidos descritas pode inclui qualquer subfaixa discreta das faixas de Identidade por cento citadas anteriormente (por exemplo, qualquer faixa de valores inteiros dentro de uma faixa particular ou subvalores discretos dentro de uma faixa particular).

[0091] As expressões “peptídeo”, “polipeptídeo”, “proteína” e “cadeia de peptídeo” cada uma se refere a uma molécula compreendendo dois ou mais resíduos de aminoácido. Um peptídeo pode ser monomérico ou polimérico.

[0092] É bem reconhecido na técnica que certas substituições de aminoácido são consideradas como sendo “conservativas”. Aminoácidos são divididos em grupos com base em propriedades de cadeia lateral comuns, e substituições em grupos que mantêm toda, ou substancialmente toda, a afinidade de ligação da proteína de ligação ao antígeno são consideradas como substituições conservativas. Vide Tabela 15. As proteínas de ligação ao antígeno descritas aqui podem compreender tais substituições de aminoácido “conservativas”. Tabela 15.

[0093] A expressão “composição farmacêutica” como usada aqui significa uma composição adequada para administração a um paciente.

[0094] As composições farmacêuticas descritas aqui podem compreender preparações purificadas de um anticorpo como descrito aqui.

[0095] Por exemplo, a preparação farmacêutica pode compreender uma preparação purificada de um anticorpo como descrito aqui em combinação com um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0096] Tipicamente, tais composições farmacêuticas compreendem um carreador farmaceuticamente aceitável como conhecido e demandada pela prática farmacêutica aceitável. Exemplos de tais carreadores incluem carreadores esterilizados, tais como salina, solução de Ringers, ou solução de dextrose, opcionalmente tamponada com tampões adequados a um pH dentro de uma faixa de 5 a 8.

[0097] Composições farmacêuticas podem ser administradas por injeção ou infusão (por exemplo, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, subcutânea, intramuscular, ou intraportal). Tais composições são adequadamente sem matéria particulada visível. Composições farmacêuticas podem compreender entre 1 mg a 10 g de proteína de ligação ao antígeno, por exemplo, entre 5 mg e 1 g de proteína de ligação ao antígeno. Alternativamente, a composição pode compreender entre 5 mg e 500 mg de proteína de ligação ao antígeno, por exemplo, entre 5 mg e 50 mg.

[0098] Métodos para a preparação de tais composições farmacêuticas são bem conhecidos pelos versados na técnica. Composições farmacêuticas podem compreender entre 1 mg a 10 g de proteína de ligação ao antígeno em forma de dosagem unitária, opcionalmente junto com instruções para uso. Composições farmacêuticas podem ser liofilizadas (congeladas secas) para reconstituição antes da administração de acordo com métodos bem conhecidos ou aparentes aos versados na técnica. Onde anticorpos têm um isótipo de IgG,, um quelante de cobre, tal como citrato (por exemplo, citrato de sódio) ou EDTA ou histidina, pode ser adicionado à composição farmacêutica para reduzir o grau de degradação mediada por cobre de anticorpos desse isótipo. Composições farmacêuticas podem também compreender um solubilizante, tal como arginina, um agente tensoativo/antiagregação tal como polissorbato 80, e um gás inerte tal como nitrogênio para substituir oxigênio de espaço de topo livre do frasco.

[0099] A expressão “quantidade terapeuticamente eficaz” como usada aqui significa uma quantidade de um agente (tal como um anticorpo ou uma composição farmacêutica) que provê um benefício terapêutico no tratamento ou gerenciamento de um ou mais sintomas de uma condição a ser tratada (tais como asma, asma branda, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica branda, asma eosinofília moderada, asma eosinofílica grave, asma eosinofílica descontrolada, asma eosinofílica, asma subeosinofílica, doença pulmonar obstrutiva crônica, granulomatose eosinofílica com poliangite, síndrome hipereosinofílica, polipose nasal, penfigoide bolhosa, esofagite eosinofílica, dermatite atópica, dermatite atópica moderada e dermatite atópica grave). Exemplos de tal tratamento ou gerenciamento de um ou mais sintomas de asma - incluindo asma, asma branda, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica branda, asma eosinofília moderada, asma eosinofílica grave, asma eosinofílica descontrolada, asma eosinofílica e asma subeosinofílica - incluem 1) uma redução da frequência de exacerabações de asma; 2) uma redução no tempo para a primeira exacerbação clinicamente significante que exige corticosteroides orais ou sistêmicos, hospitalização, e/ou departamento de emergência (ED) visitas; 3) uma redução na frequência de exacerbações que exigem hospitalização (incluindo intubação e entrada em uma unidade de tratamento intensivo) ou visitas ao ED; 4) uma redução no tempo na primeira exacerbação que exige hospitalização ou visita ao ED; 5)

40 /105 uma mudança da linha de base em FEV, de pré-broncodilatador clínico; 6) uma mudança da linha de base em FEV, de pós-broncodilatador clínico; 7) uma mudança da linha de base em uma avaliação do Questionário de Controle da Asma (ACQ); 8) função pulmonar melhorada avaliada por espirometria (por exemplo, capacidade vital (VC), Capacidade Vital Forçada (FVC), volume expiratório forçado (FEV) em intervalos cronometrados de 0,5, 1,0 (FEV), 2,0, e 3,0 segundos, fluxo expiratório forçado 25 a 75% (FEF 25 a 75) e capacidade pulmonar total de ventilação voluntária máxima (MVV), volume ideal, volume residual, volume de reserva expiratório, volume de reserva inspiratório, capacidade inspiratória, capacidade vital inspiratória, capacidade vital, capacidade residual functonal, volume residual expresso como porcentagem de capacidade pulmonar total, volume de gás alveolar, volume real do pulmão incluindo o volume da via aérea condutora, Capacidade Vital Forçada, etc.); e 9) uma redução em exacerbações de asma que exigem esteróides para controle (tais como esteróides orais ou esteróides como prednisona, prednisolona, etc.--administrados por qualquer via). Uma redução como essa em exacerbações de asma que exigem esteróides para controle pode ser uma redução de aproximadamente 50% em exacerbações que exigem esteróides (por exemplo, esteróides orais).

[00100] Quantidades e regimes de tratamento terapeuticamente eficazes são geralmente determinados empiricamente e podem ser dependentes de fatores, tais como a idade, peso, e estado de saúde do paciente e doença ou distúrbio a ser tratado. Tais fatores estão dentro da competência do médico atendente.

[00101] A dosagem de proteína de ligação ao antígeno administrada a um sujeito é geralmente entre 1 ug/kg e 150 mg/kg, entre 0,1 mg/kg e 100 mg/kg, entre 0,5 mg/kg e 50 mg/kg, entre 1 e 25 mg/kg, entre cerca de 0,3 mg/kg e cerca de 3 mg/kg ou entre 1 e 10 mg/kg do peso corpóreo do sujeito. Por exemplo, a dose pode ser 10 mg/kg, 30 mg/kg, ou 60 mg/kg. A dose pode também ser de 10 mg/kg a 110 mg/mg, 15 mg/kg a 25 mg/kg, ou 15 mg/kg a 100 mg/kg. A proteína de ligação ao antígeno pode ser administrada, por exemplo, — parenteralmente, — subcutaneamente, intravenosamente, ou intramuscularmente. As doses podem também ser administradas com base por sujeito tal como cerca de 20 mg por sujeito a cerca de 750 mg por sujeito, cerca de 75 mg por sujeito a cerca de 750 mg por sujeito, cerca de 20 mg por sujeito a cerca de 200 mg por sujeito. À dose pode ser qualquer subfaixa discreta com essas faixas de dosagem. Por exemplo, a dose pode também ser administrada subcutaneamente com base por sujeito tal como cerca de 100 mg por sujeito (por exemplo, uma vez a cada quatro semanas), ou 300 mg por sujeito (ou outras doses administradas podem ser subcutaneamente providas aproximadamente as mesmas, ou comparáveis, biodisponibilidade é obitida como com administração intravenosa - por exemplo, três doses de 100 mg por sujeito para atingir uma dose total administrada subcutaneamente de 300 mg por sujeito).

[00102] Prefere-se que sujeitos pediátricos pesando menos que 40 kg recebam uma dose de 40 mg e que sujeitos pediátricos pesando 40 kg ou mais recebam uma dose de 100 mg de mepolizumab. Adicionalmente prefere-se que tais doses sejam administradas subcutaneamente.

[00103] Faixas providas aqui, de qualquer tipo, incluem todos os valores dentro de uma faixa particular descrita e valores em torno de um ponto final para uma faixa particular.

[00104] Se desejado, a dose diária eficaz de um anticorpo ou proteína de ligação ao antígeno da descrição (por exemplo, como uma composição farmacêutica) pode ser administrada como duas, três, quatro, cinco, seis ou mais doses administradas separadamente em intervalos apropriados por todo o dia, opcionalmente, em formas de dosagem unitária. Por exemplo, uma dose de 100 mg a ser administrada a um sujeito pediátrico pesando 40 kg ou mais pode ser administrada como duas doses separadas (por exemplo, injeções subcutâneas) de 0,5 mL cada uma das quais contém 50 mg de mepolizumab.

[00105] A administração de uma dose pode ser por infusão contínua lenta por um período de 2 a 24 horas, tais como de 2 a 12 horas, ou de 2a 6 horas. Uma administração como essa pode resultar em efeitos colaterais reduzidos.

[00106] A administração de uma dose pode ser repetida uma ou mais vezes como necessário, por exemplo, três vezes diariamente, uma vez a cada dia, uma vez a cada 2 dias, uma vez por semana, uma vez a cada 14 dias, uma vez ao mês, uma vez a cada 3 meses, uma vez a cada 4 meses, uma vez a cada 6 meses, ou uma vez a cada 12 meses. As proteínas de ligação ao antígeno podem ser administradas por terapia de manutenção, por exemplo, uma vez por semana por um período de 6 meses ou mais. As proteínas de ligação ao antígeno podem ser administradas por terapia intermitente, por exemplo, por um período de 3 a 6 meses e então nenhuma dose por 3 a 6 meses, seguido por administração de proteínas de ligação ao antígeno novamente por 3 a 6 meses, e assim por diante, em um ciclo.

[00107] Por exemplo, a dose pode ser administrada subcutaneamente, uma vez a cada 14 ou 28 dias, na forma de múltiplas doses a cada dia de administração. Em uma modalidade, a dosagem da composição é 100 mg uma vez a cada 4 semanas (28 dias).

[00108] A proteína de ligação ao antígeno pode ser administrada ao sujeito de uma maneira tal a direcionar a terapia para um sítio particular (por exemplo, braço ou coxa, etc.).

[00109] A proteína de ligação ao antígeno nos métodos da descrição pode ser usada em combinação com um ou mais outros agentes terapeuticamente ativos, tais como anticorpos ou inibidores de molécula pequena.

[00110] Pelo termo “tratar” e variações gramaticais do mesmo como usado aqui entende-se terapia terapêutica. Em referência a uma condição particular, tratar significa: (1) melhorar a condição de uma ou mais das manifestações biológicas da condição, (2) interferir a) em um ou mais pontos na cascata biológica que leva a, ou é responsável pela condição ou b) uma ou mais das manifestações biológicas da condição, (3) aliviar um ou mais dos sintomas, efeitos ou efeitos colaterais associados com a condição ou tratamento dos mesmos, (4) diminuir a progressão da condição ou uma ou mais de das manifestações biológicas da condição ou (5) impedir o início de ação de uma ou mais das manifestações biológicas da condição. Terapia profilática é também contemplada por meio disso. Versados na técnica percebem que “prevenção” não é um termo absoluto. Em medicina, entende- se que “prevenção” se refere à administração profilática de um fármaco diminuir substancialmente a probabilidade ou gravidade de uma condição ou manifestação biológica da mesma, ou para atrasar o início de ação de tal condição ou manifestação biológica da mesma.

[00111] Os termos “indivíduo”, “sujeito” e “paciente” são usados aqui indiferentemente. O sujeito é tipicamente um humano. O sujeito pode também ser um mamífero, tais como um camundongo, rato, ou primata (por exemplo, um sagui ou macaco). O sujeito pode ser um animal não humano. As proteínas de ligação ao antígeno, composições e métodos da descrição também têm uso veterinário. O sujeito a ser tratado pode ser um animal de fazenda, por exemplo, um vaca ou touro, ovelha, porco, boi, cabra ou cavalo, ou pode ser um animal doméstico tais como um cão ou gato. O animal pode ter qualquer idade, ou ser um animal adulto maduro.

[00112] O tratamento pode ser terapêutico, profilático ou preventivo. O sujeito será um que necessita do mesmo. Aqueles que necessitam de tratamento podem incluir indivíduos que já sofrem de um doença médica particular, além daqueles que podem desenvolver a doença no futuro.

[00113] Assim, os métodos, proteínas de ligação ao antígeno e composições da descrição descritos aqui podem ser usados para tratamento

44 / 105 profilático ou tratamento preventivo se especificados. Neste caso, métodos, proteínas de ligação ao antígeno e composições da descrição podem ser usados para impedir ou atrasar o início de ação de um ou mais aspectos ou sintomas de uma doença. O sujeito pode ser assintomático. O sujeito pode ter uma predisposição genética para a doença. Uma quantidade profilaticamente eficaz da proteína de ligação ao antígeno é administrada a um indivíduo como esse. Uma quantidade profilaticamente eficaz é uma quantidade que impede ou atrasa o início de ação de um ou mais aspectos ou sintomas de uma doença descrita aqui.

[00114] Os métodos, proteínas de ligação ao antígeno e composições da descrição não precisam realizar uma cura completa, ou erradicar cada sintoma ou manifestação da doença para constituir um tratamento terapêutico viável. Como é reconhecido na técnica, fármacos empregados como agentes terapêuticos em métodos de tratamento podem reduzir a gravidade de um dado estado da doença, mas não precisa abolir cada manifestação da doença para ser considerados como agentes terapêuticos úteis. Similarmente, um tratamento administrado profilaticamente não precisa ser completamente efetivo na prevenção do início de ação de uma doença a fim de constituir um agente profilático viável. Reduzindo simplesmente o impacto de uma doença (por exemplo, reduzindo o número ou gravidade de seus sintomas, ou aumentando a eficácia de um outro tratamento, ou produzindo um outro efeito benéfico), ou reduzindo a probabilidade de que a doença ocorra (por exemplo, atrasando o início de ação da doença) ou piorará em um sujeito, é suficiente.

[00115] Como usado aqui “Área Sob a Curva” ou “AUC” é a área sob a curva em um gráfico da concentração de uma substância em plasma contra o tempo. AUC pode ser uma medida da integral das concentrações instantâneas em um intervalo de tempo e nas unidades massa*tempo/volume. AUC é tipicamente calculada pelo método trapezoidal (por exemplo, linear, linear- log). AUC é normalmente dada para o intervalo de tempo zero a infinito, e outros intervalos de tempo são indicados (por exemplo, AUC (t1,t2) onde t1 e 12 são os tempos de início e fim para o intervalo). Assim, como usado aqui, “AUC0.24” se refere a um AUC em um período de 24 horas e AUC(0-inf) se refere a AUC em um período de tempo infinito.

[00116] Como usado aqui, “Tmax” se refere ao tempo observado para atingir a concentração máxima de uma substância em plasma de um mamífero após administração dessa substância ao mamífero.

[00117] Como usada aqui “concentração plasmática máxima” ou “Cmax” significa a concentração mais alta observada de uma substância (por exemplo, um anticorpo) em plasma de mamífero após administração da substância ao mamífero.

[00118] Como usada aqui “máxima concentração plasmática no estado estacionário” ou “Cmax SS” significa a concentração plasmática máxima em estado estacionário como determinado por modelagem farmacocinética e é uma estimativa de população para Cmax em estado estacionário obtida por métodos de PK de população. Estado estacionário se refere à situação onde o ingestão geral de um fármaco está absolutamente em equilíbrio dinâmico com sua eliminação. Tipicamente, geralmente considera-se que o estado estacionário é atingido quando um tempo de 4 a 5 vezes a meia vida para um fármaco após a dosagem regular do fármaco ser iniciada.

[00119] Como usado aqui, “meia vida de soro ou plasma” se refere ao tempo exigido para metade da quantidade de uma substância administrada a um mamífero ser metabolizada ou eliminada do soro ou plasma do mamífero por processos biológicos normais.

[00120] Um aspecto da descrição é um método para tratar uma doença em um sujeito pediátrico compreendendo as etapas de: a) identificar um sujeito pediátrico pesando menos que 40 kg com uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em asma, asma branda, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica branda, asma eosinofília moderada, asma

46 / 105 eosinofílica grave, asma eosinofílica descontrolada, asma eosinofílica, asma subeosinofílica, doença pulmonar obstrutiva crônica, granulomatose eosinofílica com poliangite, síndrome hipereosinofílica, polipose nasal, penfigoide bolhosa, esofagite eosinofílica, dermatite atópica, dermatite atópica moderada e dermatite atópica grave; e b) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo compreendendo a sequência de aminoácidos de cadeia pesada mostrada em SEQ ID NO: | e as sequências de aminoácidos de cadeia leve mostradas em SEQ ID NO: 2 subcutaneamente ao sujeito pediátrico, em que a quantidade terapeuticamente eficaz do anticorpo provê uma máxima concentração plasmática (Cmax) do anticorpo que é cerca de 10,1960 +0,3345 ug/mL e um Valor de Área Sob a Curva [0-infinito] que é cerca de 454,39 +15,8876 ug*dia/mL, por meio do que a doença no sujeito pediátrico é tratada.

[00121] Em uma modalidade dos métodos da descrição a quantidade terapeuticamente eficaz do anticorpo é cerca de 40 mg.

[00122] Em uma outra modalidade dos métodos da descrição o anticorpo é administrado cerca de uma vez a cada mês.

[00123] Em uma outra modalidade dos métodos da descrição o sujeito pediátrico tem uma contagem absoluta de eosinófilos no sangue selecionada a partir do grupo que consiste em maior ou igual a 150 células por uL e maior ou igual a 300 células por uL.

[00124] Em uma outra modalidade dos métodos da descrição o sujeito pediátrico é um selecionado a partir do grupo que consiste em um recém- nascido pré-termo, um recém-nascido a termo, uma criança de 28 dias a 11 meses de idade, uma criança de 12 meses a 23 meses de idade, uma criança de 2 anos a 6 anos de idade, uma criança de 16 anos de idade a 12 anos de idade, uma criança de 6 anos de idade a menos que 18 anos de idade e uma criança de 12 a 18 anos de idade.

[00125] Em uma outra modalidade dos métodos da descrição o sujeito

47 /105 pediátrico tem cerca de 6 anos de idade a cerca de 12 anos de idade inclusive.

[00126] Em uma outra modalidade dos métodos da descrição o sujeito pediátrico tem asma eosinofílica grave.

[00127] Em uma outra modalidade dos métodos da descrição o sujeito pediátrico tem um resultado do tratamento selecionado a partir do grupo que consiste em uma diminuição na contagem absoluta de eosinófilos no sangue com relação a uma contagem absoluta de eosinófilos no sangue antes da administração do anticorpo, uma menor pontuação na escala de 7 do Questionário de Controle da Asma com relação a uma pontuação na escala de 7 do Questionário de Controle da Asma antes da administração do anticorpo e uma menor pontuação no Teste de Controle de Asma na Infância com relação a uma pontuação no Teste de Controle de Asma na Infância antes da administração do anticorpo.

[00128] Em uma outra modalidade dos métodos da descrição o anticorpo é administrado por uma seringa de segurança ou um autoinjetor.

[00129] Um outro aspecto da descrição é um método para tratar uma doença em um sujeito pediátrico compreendendo as etapas de: a) identificar um sujeito pediátrico pesando 40 kg ou mais com uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em asma, asma branda, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica branda, asma eosinofília moderada, asma eosinofílica grave, asma eosinofílica descontrolada, asma eosinofílica, asma subeosinofílica, doença pulmonar obstrutiva crônica, granulomatose eosinofílica com poliangite, síndrome hipereosinofílica, polipose nasal, penfigoide bolhosa, esofagite eosinofílica, dermatite atópica, dermatite atópica moderada e dermatite atópica grave; e b) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo compreendendo a sequência de aminoácidos de cadeia pesada mostrada em SEQ ID NO: 1 e as sequências de aminoácidos de cadeia leve mostradas em SEQ ID NO: 2 subcutaneamente ao sujeito pediátrico, em que a quantidade terapeuticamente eficaz do anticorpo

48 /105 provê uma concentração plasmática máxima (Cmax) do anticorpo que é cerca de 16,3412 +0,6364 ug/mL e um Valor de Área Sob a Curva [0-infinito] que é cerca de 675,20 +35,8980 ug*dia/mL, por meio do que a doença no sujeito pediátrico é tratada.

[00130] Em uma outra modalidade dos métodos da descrição a quantidade terapeuticamente eficaz do anticorpo é cerca de 100 mg.

[00131] Um outro aspecto da descrição é um método para diminuir uma contagem absoluta de eosinófilos no sangue em um sujeito pediátrico compreendendo as etapas de: a) identificar um sujeito pediátrico pesando menos que 40 kg tendo uma condição selecionada a partir do grupo que consiste em asma, asma branda, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica branda, asma eosinofílica moderada, asma eosinofílica grave, asma eosinofílica descontrolada, asma eosinofílica, asma subeosinofílica, doença pulmonar obstrutiva crônica, granulomatose eosinofília com poliangite, síndrome hipereosinofílica, polipose nasal, penfigoide bolhosa, esofagite eosinofílica e dermatite atópica; e b) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo compreendendo a sequência de aminoácidos de cadeia pesada mostrada em SEQ ID NO: 1 e as sequências de aminoácidos de cadeia leve mostradas em SEQ ID NO: 2 subcutaneamente ao sujeito pediátrico, em que a quantidade terapeuticamente eficaz do anticorpo provê uma concentração plasmática máxima (Cmax) do anticorpo que é cerca de 10,1960 +0,3345 ug/mL e um Valor de Área Sob a Curva [0-infinito] que é cerca de 454,39 +15,8876 ug*dia/mL, por meio do que a contagem absoluta de eosinófilos no sangue no sujeito pediátrico é diminuída.

[00132] Um outro aspecto da descrição é um método para diminuir uma contagem absoluta de eosinófilos no sangue em um sujeito pediátrico compreendendo as etapas de: a) identificar um sujeito pediátrico pesando 40 kg ou mais tendo uma condição selecionada a partir do grupo que consiste em asma, asma branda, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica branda,

49 /105 asma eosinofílica moderada, asma eosinofílica grave, asma eosinofílica descontrolada, asma eosinofílica, asma subeosinofílica, doença pulmonar obstrutiva crônica, granulomatose eosinofílica com poliangite, síndrome hipereosinofílica, polipose nasal, penfigoide bolhosa, esofagite eosinofílica e dermatite atópica; e b) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo compreendendo a sequência de aminoácidos de cadeia pesada mostrada em SEQ ID NO: | e as sequências de aminoácidos de cadeia leve mostradas em SEQ ID NO: 2 subcutaneamente ao sujeito pediátrico, em que a quantidade terapeuticamente eficaz do anticorpo provê uma concentração plasmática máxima (Cmax) do anticorpo que é cerca de 16,3412 +0,6364 ug/mL e um Valor de Área Sob a Curva [O-infinito] que é cerca de 675,20 +35,8980 ug*dia/mL, por meio do que a contagem absoluta de eosinófilos no sangue em um sujeito pediátrico é diminuída.

[00133] Uma outra modalidade da descrição é uma composição de acordo com a descrição e/ou métodos da descrição para uso em terapia.

[00134] Uma outra modalidade da descrição é uma composição de acordo com a descrição e/ou métodos da descrição para uso no tratamento de asma, asma branda, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica branda, asma eosinofílica moderada, asma eosinofílica grave, asma eosinofílica descontrolada, asma eosinofílica, asma subeosinofílica, doença pulmonar obstrutiva crônica, granulomatose eosinofílica com poliangite, síndrome hipereosinofílica, polipose nasal, penfigoide bolhosa, esofagite eosinofílica, dermatite atópica, dermatite atópica moderada e dermatite atópica grave.

[00135] Um outro aspecto da descrição é uma composição para tratar uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em asma, asma branda, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica branda, asma eosinofílica “moderada, asma eosinofília grave, asma eosinofílica descontrolada, asma eosinofílica, asma subeosinofílica, doença pulmonar obstrutiva crônica, granulomatose eosinofílica com poliangite, síndrome hipereosinofílica, polipose nasal, penfigoide bolhosa, esofagite eosinofílica, dermatite atópica, dermatite atópica moderada e dermatite atópica grave em um sujeito pediátrico pesando menos que 40 kg em que a dita composição compreende um anticorpo compreendendo a sequência de aminoácidos de cadeia pesada mostrada em SEQ ID NO: 1 e as sequências de aminoácidos de cadeia leve mostradas em SEQ ID NO: 2, e uma quantidade terapeuticamente eficaz do anticorpo administrada subcutaneamente ao sujeito pediátrico provê uma concentração plasmática máxima (Cmax) do anticorpo que é cerca de 10,1960 +0,3345 ug/mL e um Valor de Área Sob a Curva [O0-infinito] que é cerca de 454,39 +15,8876 ug*dia/mL.

[00136] Em uma outra modalidade da composição da descrição a quantidade terapeuticamente eficaz do anticorpo é cerca de 40 mg.

[00137] Um outro aspecto da descrição é uma composição para tratar uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em asma, asma branda, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica branda, asma eosinofília “moderada, asma eosinofília grave, asma eosinofílica descontrolada, asma eosinofílica, asma subeosinofílica, doença pulmonar obstrutiva crônica, granulomatose eosinofílica com poliangite, síndrome hipereosinofílica, polipose nasal, penfigoide bolhosa, esofagite eosinofílica, dermatite atópica, dermatite atópica moderada e dermatite atópica grave em um sujeito pediátrico pesando 40 kg ou mais, em que a dita composição compreende um anticorpo compreendendo a sequência de aminoácidos de cadeia pesada mostrada em SEQ ID NO: | e as sequências de aminoácidos de cadeia leve mostradas em SEQ ID NO: 2, e uma quantidade terapeuticamente eficaz do anticorpo administrada subcutaneamente ao sujeito pediátrico provê uma concentração plasmática máxima (Cmax) do anticorpo que é cerca de 16,3412 +0,6364 ug/mL e um Valor de Área Sob a Curva [O-infinito] que é cerca de 675,20 +35,8980 ug*dia/mL.

[00138] Em uma outra modalidade da composição da descrição a quantidade terapeuticamente eficaz do anticorpo é cerca de 100 mg.

[00139] Um outro aspecto da descrição é uma composição para diminuir uma contagem absoluta de eosinófilos no sangue em um sujeito pediátrico pesando menos que 40 kg, em que o dito sujeito pediátrico tem uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em asma, asma branda, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica branda, asma eosinofílica “moderada, asma eosinofília grave, asma eosinofílica descontrolada, asma eosinofílica, asma subeosinofílica, doença pulmonar obstrutiva crônica, granulomatose eosinofílica com poliangite, síndrome hipereosinofílica, polipose nasal, penfigoide bolhosa, esofagite eosinofílica, dermatite atópica, dermatite atópica moderada e dermatite atópica grave; e a dita composição compreende um anticorpo compreendendo a sequência de aminoácidos de cadeia pesada mostrada em SEQ ID NO: 1 e as sequências de aminoácidos de cadeia leve mostradas em SEQ ID NO: 2; e uma quantidade terapeuticamente eficaz do anticorpo administrada subcutaneamente ao sujeito pediátrico provê uma concentração plasmática máxima (Cmax) do anticorpo que é cerca de 10,1960 +0,3345 ug/mL e um Valor de Área Sob a Curva [O0-infinito] que é cerca de 454,39 +15,8876 ug*dia/mL.

[00140] Um outro aspecto da descrição é uma composição para diminuir uma contagem absoluta de eosinófilos no sangue em um sujeito pediátrico pesando 40 kg ou mais, em que o dito sujeito pediátrico tem uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em asma, asma branda, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica branda, asma eosinofílica moderada, asma eosinofílica grave, asma eosinofílica descontrolada, asma eosinofílica, asma subeosinofílica, doença pulmonar obstrutiva crônica, granulomatose eosinofília com poliangite, síndrome hipereosinofílica, polipose nasal, penfigoide bolhosa, esofagite eosinofílica, dermatite atópica, dermatite atópica moderada e dermatite atópica grave; e a dita composição compreende um anticorpo compreendendo a sequência de aminoácidos de cadeia pesada mostrada em SEQ ID NO: 1 e as sequências de aminoácidos de cadeia leve mostradas em SEQ ID NO: 2; e uma quantidade terapeuticamente eficaz do anticorpo provê uma concentração plasmática máxima (Cmax) do anticorpo que é cerca de 16,3412 +0,6364 ug/mL e um Valor de Área Sob a Curva [O0-infinito] que é cerca de 675,20 +35,8980 ug*dia/mL.

[00141] Em uma modalidade dos métodos da descrição a quantidade de proteína de ligação ao antígeno é cerca de 2 mg a cerca de 600 mg. Por exemplo, a quantidade de proteína de ligação ao antígeno (por exemplo, anticorpo) pode ser uma dose de 2 mg, 10 mg, 30 mg, 100 mg, 300 mg ou 600 mg.

[00142] Em uma modalidade do método para a descrição a proteína de ligação ao antígeno é administrada uma vez a cada 3 meses ou uma vez a cada 6 meses.

[00143] Uma modalidade é um método para a descrição em que a carreador farmaceuticamente eficaz compreende uma formulação líquida aquosa a cerca de pH 5,5 a cerca de pH 6,0 contendo cerca de 40 mM de histidina, cerca de 180 mM de trealose, cerca de 100 mM de arginina, cerca de 8 mM demetionina, cerca de 0,02% em peso de polissorbato 80 por volume e cerca de 0,05 mM de EDTA.

[00144] As composições da descrição e aquelas compreendendo o anticorpo, ou proteína de ligação ao antígeno da descrição podem compreender adicionalmente um agente de tamponamento selecionado a partir do grupo que consiste em hepta-hidrato dibásico de fosfato de sódio, fosfato, ácido cítrico, citrato, fosfato de sódio, fosfato de potássio, citrato de sódio, e histidina, provendo um pH entre 6,8 e 7,2 ou um pH de pH 6,2 a pH 6,6 com um valor de pH de 6,3 sendo preferido. O tampão nas composições da descrição pode estar presente na faixa de cerca de 10 a 30 mM, cerca de 10 a 20 mM, cerca de 20 mM ou cerca de 15,5 mM. Por exemplo, o tampão nas composições da descrição está presente a cerca de 20 mM, ou a cerca de 15,5 mM de hepta-hidrato dibásico de fosfato de sódio. Essas composições são úteis nos métodos da descrição.

[00145] As composições da descrição podem compreender agentes de tamponamento de hepta-hidrato dibásico de fosfato de sódio e ácido cítrico provendo um pH de 6,2 a 6,6 inclusive com um valor de pH de 6,3 sendo preferido. O agente de tamponamento de hepta-hidrato dibásico de fosfato de sódio pode estar presente na faixa de cerca de 15 a 16,4 MM e o agente de tamponamento de ácido cítrico pode estar presente na faixa de cerca de 3,8 a 4,9 mM. Por exemplo, as composições da descrição podem compreender cerca de 15,5 mM de hepta-hidrato dibásico de fosfato de sódio e cerca de 4,5 mM de mono-hidrato de ácido cítrico.

[00146] As composições da descrição podem compreender adicionalmente um açúcar. As composições da descrição podem compreender adicionalmente sacarose. Sacarose pode estar presente nas composições da descrição na faixa de cerca de 5 a 20%; cerca de 10 a 15%, cerca de 11 a 13% ou a cerca de 12% em peso por volume.

[00147] As composições da descrição podem compreender adicionalmente polissorbato 80. Polissorbato 80 pode estar presente na faixa de cerca de 0,01 a 0,1% em peso por volume. Por exemplo, polissorbato 80 pode estar presente nas composições da descrição a cerca de 0,02% em peso por volume, ou a cerca de 0,05% em peso por volume.

[00148] As composições da descrição podem compreender adicionalmente EDTA. EDTA pode estar presente na faixa de cerca de 0,01- 0,1 mM. Por exemplo, EDTA pode estar presente a cerca de 0,05 mM.

[00149] Em uma modalidade, as composições da descrição compreendem adicionalmente 20 mM de hepta-hidrato dibásico de fosfato de sódio, 12% em peso de sacarose por volume e 0,05% em peso de polissorbato 80 por volume.

[00150] Em uma outra modalidade, as composições da descrição compreendem adicionalmente 15,5 mM de fosfato de sódio dibásico, 3,9 mM de mono-hidrato de ácido cítrico, 12% em peso de sacarose por volume, 0,02% em peso de polissorbato 80 por volume e 0,05 de mM de EDTA.

[00151] As composições da descrição podem compreender uma formulação líquida aquosa a pH 6,2 contendo 16,1 mM de hepta-hidrato dibásico de fosfato de sódio, 3,9 mM de mono-hidrato de ácido cítrico, 12% em peso de sacarose por volume, 0,02% em peso de polissorbato 80 por volume e 0,05 mM de EDTA.

[00152] As composições da descrição podem compreender uma formulação líquida aquosa a pH 6,2 contendo 15,2 mM de hepta-hidrato dibásico de fosfato de sódio, 4,8 mM de mono-hidrato de ácido cítrico, 12% em peso de sacarose por volume, 0,02% em peso de polissorbato 80 por volume e 0,05 mM de EDTA.

[00153] As composições da descrição podem compreender uma formulação líquida aquosa a pH 6,4 contendo 15,8 mM de hepta-hidrato dibásico de fosfato de sódio, 4,2 mM de mono-hidrato de ácido cítrico, 12% em peso de sacarose por volume, 0,02% em peso de polissorbato 80 por volume e 0,05 mM de EDTA.

[00154] As composições da descrição podem compreender uma formulação líquida aquosa a pH 6,6 contendo 16,3 mM de hepta-hidrato dibásico de fosfato de sódio, 3,7 mM de mono-hidrato de ácido cítrico, 12% em peso de sacarose por volume, 0,02% em peso de polissorbato 80 por volume e 0,05 mM de EDTA.

[00155] As composições da descrição podem compreender uma formulação líquida aquosa a pH 6,3 contendo 15,5 mM de hepta-hidrato dibásico de fosfato de sódio, 4,5 mM de mono-hidrato de ácido cítrico, 12% em peso de sacarose por volume, 0,02% em peso de polissorbato 80 por volume e 0,05 mM de EDTA. Importantemente, a etapa de troca de filtração e ultrafiltração tangencial de um processo de produção pode ser ajustada para produzir as composições da descrição, tal como uma composição da descrição compreendendo 15,5 mM de hepta-hidrato dibásico de fosfato de sódio, 4.5 mM de mono-hidrato de ácido cítrico, 12% em peso por volume de sacarose, 0,02% em peso por volume de polissorbato 80, 0,05 mM de EDTA a um pH de 6,3 - ou outras formulações líquidas como essas.

[00156] As composições da descrição podem compreender uma preparação purificada de um anticorpo monoclonal e um agente de tamponamento, em que a composição é a um pH de 6,8 a 7,2, em que o agente de tamponamento é histidina, fosfato, ácido cítrico, citrato ou um sal dos mesmos.

[00157] Nas composições da descrição o agente de tamponamento pode ser pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em hepta- hidrato dibásico de fosfato de sódio, fosfato, ácido cítrico e citrato.

[00158] Nas composições da descrição o agente de tamponamento pode ser fosfato de sódio, potássio fosfato, ou citrato de sódio.

[00159] As composições da descrição podem compreender um açúcar, um carboidrato e/ou um sal.

[00160] As composições da descrição podem também compreender sacarose ou trealose.

[00161] As composições da descrição podem também compreender uma preparação purificada de um anticorpo monoclonal e um agente de tamponamento, em que a composição é a um pH de 6,8 a 7,2, em que o agente de tamponamento é fosfato ou um sal do mesmo.

[00162] A composição da descrição pode também compreender uma selecionada de uma primeira formulação de 20 mM de hepta-hidrato dibásico de fosfato de sódio, 12% em peso de sacarose por volume e 0,05% em peso de polissorbato 80 por volume; e uma segunda formulação de 15,5 mM de hepta-hidrato dibásico de fosfato de sódio, 3,9 mM de mono-hidrato de ácido cítrico, 12% em peso de sacarose por volume, 0,02% em peso de polissorbato

80 por volume e 0,05 mM de EDTA; e uma terceira formulação de 26 mM de hepta-hidrato dibásico de fosfato de sódio, 15% em peso de sacarose por volume e 0,065% em peso de polissorbato 80 por volume. À composição pode ser a um pH entre cerca de 6,8 a cerca de 7,2, cerca de 6,1 a cerca de 6,5 ou cerca de 6 a cerca de 6,6.

[00163] As composições descritas aqui podem ser produzidas por qualquer número de técnicas convencionais. Por exemplo, as composições podem ser expressas em, e purificadas de sistemas de expressão recombinante. Em uma modalidade, a composição é produzida por um método para cultivar uma célula hospedeira em condições adequadas para expressão de um polipeptídeo compreendendo SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO:2, em que a composição é expressa, e opcionalmente purificada, e opcionalmente formulada em uma composição farmacêutica.

[00164] Inúmeros diferentes sistemas de expressão e regimes de purificação podem ser usados para produzir as composições. Geralmente, células hospedeiras são transformadas com um vetor de expressão recombinante que codifica o anticorpo. Uma ampla faixa de células hospedeiras pode ser empregada, incluindo linhagens de célula eucariótica de origem mamífera (por exemplo, CHO, Perc6, HEK293, HeLa, NSO). Células hospedeiras adequadas incluem células de mamífero tal como CHO (por exemplo, CHOK1 e CHO-DG44).

[00165] A célula hospedeira pode ser uma célula hospedeira isolada. À célula hospedeira normalmente não é parte de um organismo multicelular (por exemplo, planta ou animal). A célula hospedeira pode ser uma célula hospedeira não humana.

[00166] Vetores de clonagem e expressão apropriados para uso com hospedeiros celulares eucarióticos ou mamíferos e métodos de clonagem são conhecidos na técnica.

[00167] As células podem ser cultivadas em condições que promovem expressão do anticorpo. Por exemplo, um biorreator de produção é usado para cultivar as células. O volume do biorreator de produção pode ser: (1) cerca de

20.000 litros, cerca de 10.000 litros; cerca de 5.000 litros; cerca de 2.000 litros; cerca de 1.000 litros; ou cerca de 500 litros; ou (ii) entre 500 e 20.000 litros; entre 500 e 10.000 litros; entre 500 e 5.000 litros; entre 1.000 e 10.000 litros, ou entre 2.000 e 10.000 litros. Por exemplo, as células podem ser cultivadas em um biorreator de produção a um pH de cerca de 6,75 a pH 7,00. Alternativamente, as células podem ser cultivadas em um biorreator de produção por cerca de 12 a cerca de 18 dias. Alternativamente, as células podem ser cultivadas em um biorreator de produção a um pH de cerca de 6,75 a pH 7,00, por cerca de 12 a cerca de 18 dias. Esta etapa de cultura pode ajudar a controlar o nível de variantes de anticorpo diamidados, por exemplo, para reduzir o nível de variantes de anticorpo diamidados.

[00168] A composição pode ser recuperada e purificada por procedimentos de purificação de proteína convencionais. Por exemplo, a composição pode ser colhida diretamente do meio de cultura. A colheita do meio de cultura celular pode ser por meio de clarificação, por exemplo, por centrifugação e/ou filtração em profundidade. Recuperação da composição é seguida por purificação para assegurar pureza adequada.

[00169] Uma ou mais etapas de cromatografia podem ser usadas em purificação, por exemplo, uma ou mais resinas de cromatografia; e/ou uma ou mais etapas de filtração. Por exemplo, cromatografia de afinidade usando resinas, tal como proteína A, G ou L, pode ser usada para purificar a composição. Alternativamente, ou adicionalmente, uma resina de troca iônica tal como uma troca catiônica pode ser usada para purificar a composição. Alternativamente, ou adicionalmente, uma resina cromatográfica de interação hidrofóbica pode ser usada para purificar a composição. Alternativamente, as etapas de purificação compreendem: uma etapa de resina de cromatografia de afinidade, seguida por uma etapa de resina de troca catiônica, seguida por uma etapa de resina cromatográfica de interação hidrofóbica.

[00170] Por exemplo, a colheita é colocada em contato com uma resina da proteína A. A solução compreendendo a composição pode ser eluída pela resina da proteína A e tratada a pH 3,3 a 3,7 por 15 a 240 minutos. Esta etapa de resina da proteína A pode ajudar a controlar o nível de variantes de anticorpo agregados, por exemplo, reduzir o nível de variantes de anticorpo agregados.

[00171] A solução compreendendo a composição pode então ser clarificada adicionalmente por filtração de profundidade e/ou filtração de camada dupla.

[00172] Alternativamente, ou adicionalmente, uma resina de troca aniônica pode ser usada. A solução compreendendo a composição pode ser colocada em contato com uma resina de troca aniônica (por exemplo, cromatografia de troca aniônica de Fluxo Rápido Q-SEPHAROSE!Y) a uma carga de pH 8,3 a 8,7. A solução compreendendo a composição pode ser eluída pela resina de troca aniônica e retida por 96 horas ou menos. Esta etapa de resina de troca aniônica pode ajudar a controlar o nível de variantes de anticorpo diamidados, por exemplo, reduzir o nível de variantes de anticorpo diamidados.

[00173] Opcionalmente, guanidina e/ou sulfato de amônio pode ser adicionado à solução compreendendo a composição, e mantido por 15 a 240 minutos.

[00174] Alternativamente, ou adicionalmente, uma resina cromatográfica de interação hidrofóbica pode ser usada. A solução compreendendo a composição pode ser colocada em contato com uma resina cromatográfica de interação hidrofóbica (por exemplo, cromatografia de fluxo rápido de fenila SEPHAROSE'!M) a uma razão de carga de 12 a 27g de proteína /L resina. Por exemplo, a solução compreendendo a composição pode ser eluída usando um volume de gradiente de eluição (volumes de leito;

BV) de cerca de 9 a cerca de 11. Uma parada de corte de pico de eluição (% de altura de pico máxima) de cerca de 17 a cerca de 23 pode ser usada durante eluição pela resina de cromatográfica de interação hidrofóbica. Essa etapa de resina cromatográfica de interação hidrofóbica pode ajudar a controlar o nível de variantes de anticorpo agregados, por exemplo, para reduzir o nível de variantes de anticorpo agregados.

[00175] A solução compreendendo a composição pode então ser filtrada para remover vírus. A solução compreendendo a composição pode então ser formulada a uma concentração de anticorpo de cerca de 76 g de proteína/L a cerca de 82 g de proteína/L, ou a cerca de 100 g de proteína/L. À solução compreendendo a composição pode ser cheia em recipientes e congelada. Alíquotas da solução compreendendo a composição podem ser liofilizadas. O liofilizado pode ser reconstituído pela adição de água para produzir uma composição compreendendo 75 mg/L de proteína, o anticorpo anti-IL-5 monoclonal e 20 mM de hepta-hidrato dibásico de fosfato de sódio, 12% em peso de sacarose por volume e 0,05% em peso de polissorbato 80 por volume a um pH de cerca de 6,8 a cerca de 7,2.

[00176] Os métodos da descrição e as composições da descrição podem também ser usados para atingir uma menor dose de esteróide ou uma menor dose de outros fármacos - tais como aquelas mostradas na Figura 2 ou Tabela 4.

[00177] Em resumo, a descrição inclui:

[00178] Em um aspecto, um método para tratar uma doença em um sujeito pediátrico compreendendo as etapas de: a) identificar um sujeito pediátrico pesando menos que 40 kg com uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em asma, asma branda, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica branda, asma eosinofílica moderada, asma eosinofílica grave, asma eosinofílica descontrolada, asma eosinofílica, asma subeosinofílica, doença pulmonar obstrutiva crônica, granulomatose eosinofília com poliangite, síndrome hipereosinofílica, polipose nasal, penfigoide bolhosa, esofagite eosinofílica, dermatite atópica, dermatite atópica moderada e dermatite atópica grave; e b) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo compreendendo a sequência de aminoácidos de cadeia pesada mostrada em SEQ ID NO: 1 e as sequências de aminoácidos de cadeia leve mostradas em SEQ ID NO: 2 subcutaneamente ao sujeito pediátrico, em que a quantidade terapeuticamente eficaz do anticorpo provê uma concentração plasmática máxima (Cmax) do anticorpo que é cerca de 10,1960 +0,3345 pug/mL e um Valor de Área Sob a Curva [0-infinito] que é cerca de 454,39 +15,8876 ug*dia/mL, por meio do que a doença no sujeito pediátrico é tratada.

[00179] Um outro aspecto da descrição é um método para tratar uma doença em um sujeito pediátrico compreendendo as etapas de: a) identificar um sujeito pediátrico pesando 40 kg ou mais com uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em asma, asma branda, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica branda, asma eosinofília moderada, asma eosinofílica grave, asma eosinofílica descontrolada, asma eosinofílica, asma subeosinofílica, doença pulmonar obstrutiva crônica, granulomatose eosinofílica com poliangite, síndrome hipereosinofílica, polipose nasal, penfigoide bolhosa, esofagite eosinofílica, dermatite atópica, dermatite atópica moderada e dermatite atópica grave; e b) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo compreendendo a sequência de aminoácidos de cadeia pesada mostrada em SEQ ID NO: | e as sequências de aminoácidos de cadeia leve mostradas em SEQ ID NO: 2 subcutaneamente ao sujeito pediátrico, em que a quantidade terapeuticamente eficaz do anticorpo provê uma concentração plasmática máxima (Cmax) do anticorpo que é cerca de 16,3412 +0,6364 ug/mL e um Valor de Área Sob a Curva [0-infinito] que é cerca de 675,20 +35,8980 ug*dia/mL, por meio do que a doença no sujeito pediátrico é tratada.

[00180] Um outro aspecto da descrição é um método para diminuir uma contagem absoluta de eosinófilos no sangue em um sujeito pediátrico compreendendo as etapas de: a) identificar um sujeito pediátrico pesando menos que 40 kg tendo uma condição selecionada a partir do grupo que consiste em asma, asma branda, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica branda, asma eosinofílica moderada, asma eosinofílica grave, asma eosinofílica descontrolada, asma eosinofílica, asma subeosinofílica, doença pulmonar obstrutiva crônica, granulomatose eosinofília com poliangite, síndrome hipereosinofílica, polipose nasal, penfigoide bolhosa, esofagite eosinofílica e dermatite atópica; e b) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo compreendendo a sequência de aminoácidos de cadeia pesada mostrada em SEQ ID NO: | e as sequências de aminoácidos de cadeia leve mostradas em SEQ ID NO: 2 subcutaneamente ao sujeito pediátrico, em que a quantidade terapeuticamente eficaz do anticorpo provê uma concentração plasmática máxima (Cmax) do anticorpo que é cerca de 10,1960 +0,3345 ug/mL e um Valor de Área Sob a Curva [0-infinito] que é cerca de 454,39 +15,8876 ug*dia/mL, por meio do que a contagem absoluta de eosinófilos no sangue no sujeito pediátrico é diminuída.

[00181] Um outro aspecto da descrição é um método para diminuir uma contagem absoluta de eosinófilos no sangue em um sujeito pediátrico compreendendo as etapas de: a) identificar um sujeito pediátrico pesando 40 kg ou mais tendo uma condição selecionada a partir do grupo que consiste em asma, asma branda, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica branda, asma eosinofílica moderada, asma eosinofílica grave, asma eosinofílica descontrolada, asma eosinofílica, asma subeosinofílica, doença pulmonar obstrutiva crônica, granulomatose eosinofílica com poliangite, síndrome hipereosinofílica, polipose nasal, penfigoide bolhosa, esofagite eosinofílica e dermatite atópica; e b) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo compreendendo a sequência de aminoácidos de cadeia pesada mostrada em SEQ ID NO: 1 e as sequências de aminoácidos de cadeia leve mostradas em SEQ ID NO: 2 subcutaneamente ao sujeito pediátrico, em que a quantidade terapeuticamente eficaz do anticorpo provê uma concentração plasmática máxima (Cmax) do anticorpo que é cerca de 16,3412 +0,6364 ug/mL e um Valor de Área Sob a Curva [O-infinito] que é cerca de 675,20 +35,8980 ug*dia/mL, por meio do que a contagem absoluta de eosinófilos no sangue em um sujeito pediátrico é diminuída.

[00182] Em uma modalidade dos métodos descritos a quantidade terapeuticamente eficaz do anticorpo é cerca de 40 mg.

[00183] Em uma outra modalidade dos métodos descritos o anticorpo é administrado cerca de uma vez a cada mês.

[00184] Em uma outra modalidade dos métodos descritos o sujeito pediátrico tem uma contagem absoluta de eosinófilos no sangue selecionada a partir do grupo que consiste em maior ou igual a 150 células por uL e maior ou igual a 300 células por uL.

[00185] Em uma outra modalidade dos métodos descritos o sujeito pediátrico é um selecionado a partir do grupo que consiste em um recém- nascido pré-termo, um recém-nascido a termo, uma criança de 28 dias a 11 meses de idade, uma criança de 12 meses a 23 meses de idade, uma criança de 2 anos a 6 anos de idade, uma criança de 16 anos de idade a 12 anos de idade, uma criança de 6 anos de idade a menos que 18 anos de idade e uma criança de 12 a 18 anos de idade.

[00186] Em uma outra modalidade dos métodos descritos o sujeito pediátrico tem cerca de 6 anos de idade a cerca de 12 anos de idade inclusive.

[00187] Em uma outra modalidade dos métodos descritos o sujeito pediátrico tem asma eosinofílica grave.

[00188] Em uma outra modalidade dos métodos descritos o sujeito pediátrico tem um resultado do tratamento selecionado a partir do grupo que consiste em uma diminuição na contagem absoluta de eosinófilos no sangue com relação a uma contagem absoluta de eosinófilos no sangue antes da administração do anticorpo, uma menor pontuação na escala de 7 do Questionário de Controle da Asma com relação a uma pontuação na escala de 7 do Questionário de Controle da Asma antes da administração do anticorpo e uma menor pontuação no Teste de Controle de Asma na Infância com relação a uma pontuação no Teste de Controle de Asma na Infância antes da administração do anticorpo.

[00189] Em uma outra modalidade dos métodos descritos o anticorpo é administrado por uma seringa de segurança ou um autoinjetor.

[00190] Em uma outra modalidade dos métodos descritos a quantidade terapeuticamente eficaz do anticorpo é cerca de 100 mg.

[00191] Uma outra modalidade da invenção é uma composição de acordo com qualquer um aspecto ou modalidade dos métodos da descrição para uso em terapia.

[00192] Uma outra modalidade da invenção é uma composição de acordo com qualquer um aspecto ou modalidade dos métodos da descrição para uso no tratamento de asma, asma branda, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica branda, asma eosinofílica moderada, asma eosinofílica grave, asma eosinofílica descontrolada, asma eosinofílica, asma subeosinofílica, doença pulmonar obstrutiva crônica, granulomatose eosinofílica com poliangite, síndrome hipereosinofílica, polipose nasal, penfigoide bolhosa, esofagite eosinofílica, dermatite atópica, dermatite atópica moderada e dermatite atópica grave.

[00193] Um outro aspecto da descrição é uma composição para tratar uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em asma, asma branda, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica branda, asma eosinofílica “moderada, asma eosinofília grave, asma eosinofílica descontrolada, asma eosinofílica, asma subeosinofílica, doença pulmonar obstrutiva crônica, granulomatose eosinofílica com poliangite, síndrome

64 /105 hipereosinofílica, polipose nasal, penfigoide bolhosa, esofagite eosinofílica, dermatite atópica, dermatite atópica moderada e dermatite atópica grave em um sujeito pediátrico pesando menos que 40 kg em que a dita composição compreende um anticorpo compreendendo a sequência de aminoácidos de cadeia pesada mostrada em SEQ ID NO: 1 e as sequências de aminoácidos de cadeia leve mostradas em SEQ ID NO: 2, e uma quantidade terapeuticamente eficaz do anticorpo administrada subcutaneamente ao sujeito pediátrico provê uma concentração plasmática máxima (Cmax) do anticorpo que é cerca de 10,1960 +0,3345 ug/mL e um Valor de Área Sob a Curva [O0-infinito] que é cerca de 454,39 +15,8876 ug*dia/mL.

[00194] Um outro aspecto da descrição é uma composição para tratar uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em asma, asma branda, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica branda, asma eosinofília “moderada, asma eosinofília grave, asma eosinofílica descontrolada, asma eosinofílica, asma subeosinofílica, doença pulmonar obstrutiva crônica, granulomatose eosinofílica com poliangite, síndrome hipereosinofílica, polipose nasal, penfigoide bolhosa, esofagite eosinofílica, dermatite atópica, dermatite atópica moderada e dermatite atópica grave em um sujeito pediátrico pesando 40 kg ou mais, em que a dita composição compreende um anticorpo compreendendo a sequência de aminoácidos de cadeia pesada mostrada em SEQ ID NO: | e as sequências de aminoácidos de cadeia leve mostradas em SEQ ID NO: 2, e uma quantidade terapeuticamente eficaz do anticorpo administrada subcutaneamente ao sujeito pediátrico provê uma concentração plasmática máxima (Cmax) do anticorpo que é cerca de 16,3412 +0,6364 ug/mL e um Valor de Área Sob a Curva [O0-infinito] que é cerca de 675,20 +35,8980 ug*dia/mL. Uma outra modalidade é uma composição da descrição em que a quantidade terapeuticamente eficaz do anticorpo é cerca de 40 mg.

[00195] Um outro aspecto da descrição é uma composição para diminuir uma contagem absoluta de eosinófilos no sangue em um sujeito pediátrico pesando menos que 40 kg, em que o dito sujeito pediátrico tem uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em asma, asma branda, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica branda, asma eosinofília “moderada, asma eosinofília grave, asma eosinofílica descontrolada, asma eosinofílica, asma subeosinofílica, doença pulmonar obstrutiva crônica, granulomatose eosinofílica com poliangite, síndrome hipereosinofílica, polipose nasal, penfigoide bolhosa, esofagite eosinofílica, dermatite atópica, dermatite atópica moderada e dermatite atópica grave; e a dita composição compreende um anticorpo compreendendo a sequência de aminoácidos de cadeia pesada mostrada em SEQ ID NO: 1 e as sequências de aminoácidos de cadeia leve mostradas em SEQ ID NO: 2; e uma quantidade terapeuticamente eficaz do anticorpo administrada subcutaneamente ao sujeito pediátrico provê uma concentração plasmática máxima (Cmax) do anticorpo que é cerca de 10,1960 +0,3345 ug/mL e um Valor de Área Sob a Curva [O-infinito] que é cerca de 454,39 +15,8876 ug*dia/mL.

[00196] Uma composição para diminuir uma contagem absoluta de eosinófilos no sangue em um sujeito pediátrico pesando 40 kg ou mais, em que o dito sujeito pediátrico tem uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em asma, asma branda, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica branda, asma eosinofílica moderada, asma eosinofílica grave, asma eosinofílica descontrolada, asma eosinofílica, asma subeosinofílica, doença pulmonar obstrutiva crônica, granulomatose eosinofília com poliangite, síndrome hipereosinofílica, polipose nasal, penfigoide bolhosa, esofagite eosinofílica, dermatite atópica, dermatite atópica moderada e dermatite atópica grave; e a dita composição compreende um anticorpo compreendendo a sequência de aminoácidos de cadeia pesada mostrada em SEQ ID NO: | e as sequências de aminoácidos de cadeia leve mostradas em SEQ ID NO: 2; e uma quantidade terapeuticamente eficaz do anticorpo provê

66 /105 uma concentração plasmática máxima (Cmax) do anticorpo que é cerca de 16,3412 +0,6364 ug/mL e um Valor de Área Sob a Curva [O-infinito] que é cerca de 675,20 +35,8980 ug*dia/mL.

[00197] Uma outra modalidade é uma composição da descrição em que a anticorpo é administrado cerca de uma vez a cada mês.

[00198] Uma outra modalidade é uma composição da descrição em que a sujeito pediátrico tem uma contagem absoluta de eosinófilos no sangue selecionada a partir do grupo que consiste em maior ou igual a 150 células por uL e maior ou igual a 300 células por uL.

[00199] Uma outra modalidade é uma composição da descrição em que a sujeito pediátrico é um selecionado a partir do grupo que consiste em um recém-nascido pré-termo, um recém-nascido a termo, uma criança de 28 dias a 11 meses de idade, uma criança de 12 meses a 23 meses de idade, uma criança de 2 anos a 6 anos de idade, uma criança de 16 anos de idade a 12 anos de idade, uma criança de 6 anos de idade a menos que 18 anos de idade e uma criança de 12 a 18 anos de idade.

[00200] Uma outra modalidade é uma composição da descrição em que a sujeito pediátrico tem cerca de 6 anos de idade a cerca de 12 anos de idade inclusive.

[00201] Uma outra modalidade é uma composição da descrição em que o sujeito pediátrico tem asma eosinofílica grave.

[00202] Uma outra modalidade é uma composição da descrição em que a sujeito pediátrico tem um resultado do tratamento selecionado a partir do grupo que consiste em uma diminuição na contagem absoluta de eosinófilos no sangue com relação a uma contagem absoluta de eosinófilos no sangue antes da administração do anticorpo, uma menor pontuação na escala de 7 do Questionário de Controle da Asma com relação a uma pontuação na escala de 7 do Questionário de Controle da Asma antes da administração do anticorpo e uma menor pontuação no Teste de Controle de Asma na Infância com relação

67 /105 a uma pontuação no Teste de Controle de Asma na Infância antes da administração do anticorpo.

[00203] Uma outra modalidade é uma composição da descrição em que a anticorpo é administrado por uma seringa de segurança ou um autoinjetor.

[00204] Uma outra modalidade é uma composição da descrição em que a quantidade terapeuticamente eficaz do anticorpo é cerca de 100 mg.

EXEMPLOS Exemplo | Farmacocinética e Farmacodinâmica de Mepolizumab Administrada Subcutaneamente em Crianças

[00205] Mepolizumab é um anticorpo monoclonal (mAb de imunoglobulina G humanizada (I8Gl)) que exibe dose proporcional e farmacocinética independente do tempo. A farmacocinética (PK) e farmacodinâmica (PD) de mepolizumab em crianças de 6 a 11 anos de idade com asma eosinofílica grave foram estudadas como descrito aqui. Na parte À do estudo, a PK/PD de mepolizumab 40 miligramas (mg) ou 100 mg administrada subcutaneamente dependendo do peso corpóreo do participante é descrita. A parte B do estudo será uma fase de segurança a longo prazo/farmacodinâmica na qual tratamento prolongado para 52 semanas adicionais serão oferecido em uma base opcional àqueles sujeitos elegíveis para tratamento contínuo.

[00206] No estudo, sujeitos pediátricos com com peso corpóreo <40 quilogramas (kg) foram dosados com mepolizumab 40 mg e participantes com peso corpóreo >=40 kg foram dosados com mepolizumab 100 mg subcutaneamente no braço ou coxa na Visita 2 (Semana 0). Aproximadamente 40 participantes machos ou fêmeas de 6 a 11 anos de idade como descrito a seguir foram classificados para atingir aproximadamente 28 participantes elegíveis entrando na fase de tratamento para permitir disponibilidade de 20 participantes avaliáveis, com um mínimo de seis participantes inscritos no o

68 /105 grupo de peso corpóreo <40 kg. A duração total do estudo foi 22 semanas e incluído um período corrido de 1 a 2 semanas, um período de tratamento de 12 semanas e uma fase de acompanhamento de 8 semanas. Considerou-se que um participante completou o estudo se o participante tiver completado todas as fases do estudo incluindo a fase de acompanhamento (Semana 20 [visita

8.

[00207] No primeiro braço do estudo, os participantes foram administrados com 40 mg de mepolizumab (esse braço incluiu pacientes que completaram o estudo de PK/PD da Parte A e que completará a Parte B). Nesse braço do estudo os participantes com peso corpóreo < 40 kg receberam 04 mililito (mL) de mepolizumab reconstituído administrado subcutaneamente, no braço ou coxa. Mepolizumab para esse braço foi suprido como 100 mg de torta liofilizada em frascos estéreis para administração subcutânea no braço ou coxa. O frasco foi reconstituído com água estéril para injeção antes de uso do indivíduo.

[00208] No segundo braço do estudo os participantes foram administrados com 100 mg de mepolizumab (este braço incluiu pacientes que completaram o estudo de PK/PD da Parte A e que completará a Parte B). Neste braço do estudo os participantes com peso corpóreo >= 40 kg receberam 1,0 mL de mepolizumab reconstituído subcutaneamente, no braço ou coxa. Mepolizumab para esse segundo braço foi suprido e reconstituído como descrito anteriormente para o primeiro braço do estudo.

[00209] Pacientes pediátricos no estudo atenderam os seguintes critérios de inclusão: “Entre 6 e 11 anos de idade inclusive, no momento da classificação.

“Diagnóstico de asma grave, definida pelas diretrizes de asma regional (isto é, Instituto Nacional de Saúde (NIH), Iniciativa Global para Asma (GINA), etc.), por pelo menos 12 meses antes da Visita 1. Se o participante for nativo do local do estudo, o participante/tutor deve auto- reportar um diagnóstico médico de asma e o investigador deve confirmar por revisão de histórico médico com o participante/tutor.

*Inflamação da via aérea eosinofílica que é relacionada a asma distinguida de natureza eosinofílica como indicado por: contagem de eosinófilos no sangue periférico elevada de >=300 células por microlitro (células/uL) demonstradas nos últimos 12 meses ou contagem de eosinófilos no sangue periférico elevada de >=150/uL na visita 1 *Uma exigência bem documentada de tratamento regular com corticosteroide inalado (>200 ug/dia de inalador de pó de fármaco de propionato de fluticasona [DPI] ou equivalente diariamente) nos 12 meses antes da Visita 1 com ou sem corticosteroides orais de manutenção (OCS). À dose de ICS deveria representar dose média ou alta em crianças de 6 a 11 anos de idade [GINA].

“Tratamento atual com uma medicação de controlador adicional por pelo menos 3 meses ou uma falência documentada nos últimos 12 meses de uma medicação de controlador adicional por pelo menos 3 meses sucessivos. [Por exemplo, beta-2-agonista de ação prolongada (LABA), antagonista do receptor de leucotrieno (LTRA), ou teofilina.] *Volume expiratório forçado em um segundo (FEVI): Obstrução do fluxo aéreo persistente tanto na Visita 1 quanto na Visita 2 (FEV realizado antes da primeira dose de medicação do estudo) como indicado por: Um FEV1 de pré-broncodilatador <110% predito (Quanjer, 2012) ou razão de FEV1: Capacidade Vital Forçada (FVC) <0,8.

“Histórico previamente confirmado de duas ou mais exacerbações que exigem tratamento com corticosteroides sistêmicos (CS) (intramuscular [IM], intravenoso, ou oral), nos 12 meses antes da visita 1, apesar do uso de alta dose de corticosteroides inalados (ICS). Para participantes recebendo CS de manutenção, o tratamento com CS para as exacerbações deve ter um aumento duas vezes ou mais na dose.

*Nenhuma mudança na dose ou regime de linha de base ICS e/ou medicação de controlador adicional durante o período corrido.

*Macho ou fêmea: Fêmeas de gravidez potencial devem confiar no uso consistente e correto de um método para aceitável contracepção durante o experimento e por 4 meses após a última dose de produto investigacional. Um teste de urina é exigido de moças de gravidez potencial. Este teste será realizado na visita de classificação inicial (visita 1) e será realizado a cada visita de estudo programada antes da administração de produto investigacional, e durante a retirada precoce e visitas de acompanhamento.

*Pai(s)/tutor capaz de dar consentimento informado por escrito antes de participação no estudo, que incluirá a capacidade de concordar com as exigências e restrições listadas na forma de consentimento. Se aplicável, o participante deve ser capaz de dar de boa vontade aprovação para tomar parte no estudo de acordo com a exigência local.

*Para Parte B: O sujeito completou todas as avaliações do estudo até, e incluindo, a Visita 8 e recebeu todas as 3 doses de produto investigacional (IP) na parte À *Para Parte B: O Investigador Principal (PI) realizou uma avaliação benefício/risco e essa avaliação suporta terapia continuada com mepolizumab.

*Os pais do sujeito (ou tutor) deram consentimento e o sujeito deu consentimento para tratamento contínuo

[00210] Os resultados para pacientes tratados de acordo com a Parte À do estudo são como a seguir (Tabela 16); campos para resultados a ser avaliados na Parte B do estudo são também como a seguir: Tabela 16.

FLUXO DE PARTICIPANTE

Detalhes do Recrutamento | localizações de recrutamento: Esse foi um estudo multicêntrico aberto para avaliar um farmacoinética (PK) e farmacodinâmica (PD) del rês doses de mepolizumab (4-semanalmente) 40 ou 100 miligramas (mg) subcutaneamente (SC), administrado aos participantes com asma eosinofílica grave com 6 a 11 anos de idade. Os resultado: lapresentados são baseados na análise provisória, após uma Parte A. Detalhes de pré-designação [Eventos significantes e abordagens para o estudo geral após a inscrição do participante, mas antes del lesignação de grupo: Este estudo consistiu em duas fases: Parte A consiste em pré-classificação/ classificação/período inicial, tratamento e acompanhamento. Parte B consistiu de tratamento um longo prazo e de acompanhamento. 'm total de 44 participantes foram classificados e 36 foram inscritos para tratamento na Parte A. O studo foi conduzido em 13 locais em 4 países (Japão, Polônia, Reino Unido e Estados Unidos) Lo Tipos de unidades atribuídas. Grupos de Reportagem eso | MMepolizumab 4061 1icinantes com peso corpóreo < 40 quilogramas (kg) receberam 0,4 mililitro (mL) de mg SC Imepolizumab reconstituído subcutaneamente a cada quatro semanas, em parte superio: do braço ou coxa diretamente do investigador ou designado, sob supervisão médica. O) peso do participante na Semana 0 (Visita 2) foi considerado para selecionar a dosage! ha Parte A. Antes da administração, cada frasco de mepolizumab foi reconstituído e agitado suavemente para permitir dissolução completa do produto.

Mepolizumab 100Participantes com peso corpóreo < 40 quilogramas (kg) receberam 1.0 ml de mg SC Imepolizumab reconstituído subcutaneamente a cada quatro semanas, em parte superio: Ido braço ou coxa diretamente do investigador ou designado, sob supervisão médica, lAntes da administração, cada frasco de mepolizumab foi reconstituído e agitado suavemente para permitir dissolução completa do produto. Sob critério do investigador) lo volume injetado foi dividido entre dois locais de injeção e foi dado como 2 injeções de 0,5 ml! cada se exigido.

Estudo geral Número —de participantes articipantes — participantes|Número de participantes articipantes ão Competado Decisão do Médico |Outros: Evento Adverso de ExaerhaçãoE pie" de Asma [Retirado pelo Sujeito A

CARACTERISTICAS DA LINHA DE BASE Descrição da População ste elemento de dados pode ser usado para explicar como o Número de participantes para análise fo; determinado se o Número Geral de Participantes é diferente dos Eventos (por exemplo, INICIADO) no módulo de Fluxo de Participante. Grupos de Reportagem |Mepolizumab 40 mg SC Participantes com peso corpóreo < 40 quilogramas (kg) receberam 0,4 Imililitro (mL) de mepolizumab reconstituído subcutaneamente a cada quatro semanas, na parte superior do braço ou coxa diretamente do vestigador ou designado, sob supervisão médica. O peso do participante ha Semana O (Visita 2) foi considerado para a seleção da dosagem na Parte A. Antes da administração, cada frasco de mepolizumab foi reconstituído el agitado suavemente para permitir dissolução completa do produto. |Mepolizumab 100 mg SC Participantes com peso corpóreo > = 40 kg receberam 1,0 mL del Imepolizumab reconstituído subcutaneamente a cada quatro semanas, na parte superior do braço ou coxa diretamente do investigador ou designado, bob supervisão médica. Antes da administração, cada frasco de Imepolizumab foi reconstituído e agitado suavemente para permiti dissolução completa do produto. Sob critério do investigador, o volume linjetado foi dividido entre dois locais de injeção e foi dado como 2 injeções de 0,5 mL cada se exigido. Medidas da Linha de Base b 40 mg SC img SC Número de Participantes 26 Idade contínua Unidades: Anos Média + Desvio padrão, Tipo de População da Análise. Participantes 8,0 1,79 Número de Participantes Analisados b6 Sexo: Fêmea, Macho Unidades: Participantes Contagem de, Participante Tipo de População: Participante Participantes Fêmea 6 (23%) PL km || Macho 2O (77%) 5 (50%) p5 (69%) Número de Participantes Analisados b6 Raça/Etnia, Costumizado Unidades: Participantes Contagem de Participantes Tipo de População da Análise: Participantes Herança Asiática Centro/Sul (Her.) 1 (4%) [Número de Participantes Analisados D6 Her. japonesa o | 6 (23%) Número de Participantes Analisados26 10 B6 Participantes Analisados poe tea me e

AD

A 15%) Número de Participantes Analisados 26 Her. Branco/Caucasiano, Europeu.

O 56%) Número de Participantes Analisados b6 Her. Am B ou Af e Branco- Branco/caucasiano/Europeu 14%) [Número de Participantes Analisados —— b6 = ho 6

MEDIDAS DO RESULTADO 1 Resultado primário Parte À Descrição da Medida IPK de mepolizumab foi avaliada em participantes usando Cmax, lIAmostras de PK foram coletadas na pré-dose na Semana 4 e 8; e nal Semana 9, 12, 16 e 20. Cmax foi avaliada por métodos de PK dal população e média e erro padrão do modelo final foram tabulados.| stimativas foram apresentadas em relação aos pesos corpóreos| finais centralizados na média de 27 kg, 50kg e 70kg. Note que o| peso corpóreo médio de 70kg (peso corpóreo médio observado em ladultos) não foi investigado no estudo. População de PK incluiu todos os participantes recebendo pelo menos uma dose de Imepolizumab começando na Visita 2 (Semana O) e tendo pelo) enos uma amostra de sangue tirada na Visita 3 (Semana 4) ou depois com concentração plasmática mepolizumab mensurável. [Tipo de Unidades Analisadas E | ipo de Medida nidade de Medida Descrição da População xplicação de como o número de participantes para análise foi determinado. Inclui se a análise foi po: protocolo, intenção de tratar, ou um outro método. Também provê detalhes relevantes tal como técnica de imputação, como apropriado: Grupos de Reportagem

EE |Mepolizumab SC Participantes receberam mepolizumab 40 ou 100 mg SC, dependendo do peso| corpóreo do participante (40 mg para <40 kg e 100 mg para >=40 kg). Os participantes receberam 0,4 mL de mepolizumab reconstituído subcutaneamentel para dose de 40 mg) ou 1,0 mL de mepolizumab reconstituído subcutaneamentel para dose de 100 mg) a cada quatro semanas, na parte superior do braço ou coxal diretamente do investigador ou designado, sob supervisão médica. Antes dal administração, cada frasco de mepolizumab foi reconstituído e agitado suavemente) para permitir dissolução completa do produto.

LD Valores medidos |Concentração plasmática máxima (Cmax) de mopoliztimab para Parte A | Número de Participantes Analisados [unidades Miligrama Média (ug)/mL Pe erro padrão) 7O kg Po | Lo ReBsx0783 —õ>õo

Número de Participantes Analisados

O Lo pensa Analisado [PT Lo ferssozosss —=—=—=—=õ>&) 2 Resultado primário inf]) de mepolizumab para Parte À Descrição da Medida |PK de mepolizumab foi avaliada em participantes usando AUC| KO-inf). Amostras de PK foram coletadas pré-dose na Semana 4 e B, e na Semana 9, 12, 16 e 20. AUC (O0-inf) foi avaliada por métodos de PK da população e média e erro padrão do modelo Ifinal foram tabulados. Estimativas foram apresentadas em relação, aos pesos corpóreos finais centralizados na média de 27kg, 50kg e. 70kg. Note o que peso corpóreo médio de 70kg (peso corpóreo médio observado em adultos) não foi investigado no estudo. (Tipo de Unidades Analisadas Descrição da População Explicação de como o número de participantes para análise foi determinado. Inclui se a análise foi po protocolo, intenção de tratar, ou um outro método. Também provê detalhes relevantes tal como técnic: le imputação, como apropriado: Grupos de Reportagem Lo Deserigão |Mepolizumab SC Participantes receberam mepolizumab 40 ou 100 meg ISC, dependendo do peso corpóreo do participante (40 Img para <40 kg e 100 mg para >=40 kg). Participantes) eceberam 0,4 mL de mepolizumab reconstituído| Isubcutaneamente (para dose de 40 mg) ou 1,0 mL de| Imepolizumab reconstituído subcutaneamente (par: dose de 100 mg) a cada quatro semanas, na parte) superior do braço ou coxa diretamente do investigador) lu designado, sob supervisão médica. Antes da ladministração, cada frasco de mepolizumab foil econstituído e agitado suavemente para permitir dissolução completa do produto.

Valores Medidos Lo Mepolizambse ==="

TEMIA [inf]) de mepolizumab para Parte À

EEE Erro Padrão) Wúmerode — => >>> Participantes Analisados

Brg DP Lo fa3oH58896 —=—==õ"ú"úÚj 3 Resultado primário durante período de tratamento para Parte À |Descrição da Medida PK de Mepolizumab foi avaliada em participantes usando t1/2 lAmostras de PK foram coletadas na pré-dose na Semana 4 e 8; el ha Semana 9, 12, 16 e 20. T1/2 foi avaliada por métodos de PK d. população e média e erro padrão do modelo final foram tabulados. Estimativas foram apresentadas em relação aos pesos corpóreos) Ifinais centralizados na média de 27kg, 50kg e 70kg. Note que eso corpóreo médio de 70kg (peso corpóreo médio observado en jadultos) não foi investigado no estudo. Descrição da População [Explicação de como o número de participantes para análise foi determinado. Inclui se a análise foi po: protocolo, intenção de tratar, ou um outro método, Também provê detalhes relevantes tal como) técnica de imputação, como apropriado: Grupos de Reportagem o ese Mepolizumab SC Participantes receberam mepolizumab 40 ou 100 mg SC, dependendo) do peso corpóreo do participante (40 mg para <40 kg e 100 mg para p=40 kg). Os participantes receberam 0,4 mL de mepolizumab) econstituído subcutaneamente (para dose de 40 mg) ou 1,0 mL de Imepolizumab reconstituído subcutaneamente (para dose de 100 mg) a ada quatro semanas, na parte superior do braço ou coxa diretamente do investigador ou designado, sob supervisão médica. Antes d: ladministração, cada frasco de Mepolizumab foi reconstituído e agitado suavemente para permitir dissolução completa do produto. Valores Medidos Lo Mepolizamib SE Meia vida de eliminação da fase terminal (t1/2) del mepolizumab durante período de tratamento para Parte

EE édia (Erro Padrão)

O RB PD Lo posso O RB PD | Lo sao 1.099

TB PD Lo pBss82r=o806 4 Resultado primário lepolizumab na Parte À

Descrição da Medida IPK de mepolizumab foi avaliada em participantes) isando CI/F. Amostras de PK foram coletadas na pré-dose na Semana 4 e 8; e na Semana 9, 12, 16 e| DO. CI foi avaliada por métodos de PK da população | média e erro padrão do modelo final foram| labulados. Estimativas foram apresentadas em elação aos pesos corpóreos finais centralizados nal média de 27kg, 50kg e 70kg. Note que o peso| lorpóreo médio de 70kg (peso corpóreo médio lobbservado em adultos) não foi investigado no estudo.

[Tipo de Unidades Anatisadas | Descrição da População Explicação de como o número de participantes para análise foi determinado. Inclui se a análise foi po: protocolo, intenção de tratar, ou um outro método. Também provê detalhes relevantes tal como técnica| Ide imputação, como apropriado: Grupos de Reportagem Lo ese | lepolizumab SC Participantes receberam mepolizumab 40 ou 100 mg SC, dependendo| do peso corpóreo do participante (40 mg para <40 kg e 100 mg para D=40 kg). Os participantes receberam 0,4 mL de mepolizumab| reconstituído subcutaneamente (para dose de 40 mg) ou 1,0 mL del Imepolizumab reconstituído subcutaneamente (para dose de 100 mg) la cada quatro semanas, na parte superior do braço ou coxa diretamente do investigador ou designado, sob supervisão médica. lAntes da administração, cada frasco de mepolizumab foi reconstituído e agitado suavemente para permitir dissolução) |eompleta do produto.

Valores Medidos Lo Mepolizumab. SE

EEE AE Imepolizumab na Parte À

EB édia (Erro Padrão) O RB | soe === Lo Lob sons |

TB Lo 3

5. Resultado primário sangue na Semana 12 para Parte À

Descrição da Medida PD de mepolizumab foi avaliada em participantes usando razão) para Linha de Base na contagem absoluta de eosinófilo no kangue. Amostras de sangue foram coletadas na Classificação el ha Semana 0, 4, 8, 9, 12, 16 e 20. A Linha de Base foi definid: omo o último valor registrado antes da primeira dose de mepolizumab. Razão para Linha de Base foi calculada como valor de visita pós-dose/valor de Linha de Base. Ela foi avaliad: por População de Eosinófilos Farmacodinâmicos (PDe) que incluiu todos os participantes recebendo pelo menos uma dose del mepolizumab começando na Visita 2 (Semana 0) e tendo pelo menos uma amostra de sangue da Parte À avaliável par: ontagem de cosinófilo no sangue.

(Quadro de tempo (Tipo de Unidades Analisadas Lo Descrição da População Explicação de como o número de participantes para análise foi determinado. Inclui se a análise foi po: protocolo, intenção de tratar, ou um outro método. Também provê detalhes relevantes tal como técnica de) imputação, como apropriado: Grupos de Reportagem Descrição Mepolizumab 40 mg SC Participantes com peso corpóreo < 40 quilogramas (kg) receberam) 0,4 mililitro (mL) de mepolizumab reconstituído subcutaneamente a ada quatro semanas, na parte superior do braço ou coxa diretamente) lo investigador ou designado, sob supervisão médica. O peso do) participante na Semana 0 (Visita 2) foi considerado para a seleção d: losagem na Parte A. Antes da administração, cada frasco de Imepolizumab foi reconstituído e agitado suavemente para permitir dissolução completa do produto.

Mepolizumab 100 mg SC Participantes com peso corpóreo >= 40 kg receberam 1,0 mL del Imepolizumab reconstituído subcutaneamente a cada quatro semanas) ha parte superior do braço ou coxa diretamente do investigador ou lesignado, sob supervisão médica. Antes da administração, cad: frasco de mepolizumab foi reconstituído e agitado suavemente par.

permitir dissolução completa do produto. Sob critério do Investigador, o volume injetado foi dividido entre dois locais de injeção e foi dado como 2 injeções de 0,5 mL cada se exigido Valores medidos [Razão para Linha de Base na contagem) absoluta de eosinófilo no sangue n [Semana 12 para Parte À Lo bus (067a0160 bi (0087a0318) | 6 Resultado primário |qualquer evento adverso sério (SAE) na Parte B m AE é qualquer ocorrência médica desfavorável em un participante — ou participante da investigação clínica, temporariamente associado com o uso de um produto medicinal) uer ou não considerado relacionado ao produto medicinal. Qualquer evento desfavorável resultando em morte, risco de vida, xige hospitalização ou prolongamento da hospitalização existente, resultando em desabilitação/incapacidade, anomali; ongênita/doença congênita, qualquer outra situação de acordo co: julgamento médico ou científico ou todos os eventos de possível) lesão no fígado induzida por fármaco com hiperbilirubinemia deve ker categorizado como SAE. População de Segurança inclui todos, os participantes que receberam pelo menos uma dose de Imepolizumab começando na Visita 9. Os participantes que entran ha Parte B do estudo e recebem qualquer tratamento do estudo el têm qualquer AE ou SAE em tratamento (definidos como eventos) que ocorrem da primeira dose até 28 dias após a última dose de Imepolizumab) são planejadamente considerados para análise. [Tipo de Unidades Anatisadas | 7 Resultado primário Nome da Medida Número de participantes com resposta de anticorpos ligantes)| lanti-mepolizumab positivo e anticorpos neutralizantes na Parte,

B Descrição da Medida |Amostras de sangue para imunogenicidade devem ser coletadas) para resposta de anticorpos ligantes anti-mepolizumab e anticorpos neutralizantes na Parte B na Semana 44, 68 e 80. Número de participantes com resposta de anticorpos ligantes lanticmepolizumab positivo e anticorpos neutralizantes é planejadamente sumarizado. [Tipo de Unidades Analisadas | 8 Resultado primário ignificantes em medições de sinal vital na Parte B Descrição da Medida Medições s de pulsação arterial e de pressão arterial na posição) assentada devem ser realizadas na Parte B na Semana 24, 28) 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72 e 80. A Mudança média da linha de base e desvio padrão em medições de sinal ital são planejadamente sumarizados. 9 Resultado primário significantes em parâmetros laboratoriais clínicos na Parte B Descrição da Medida mostras de sangue devem ser coletadas na Semana 32, 44, 56) 68, 72 e 80 na Parte B para realizar hematologia e química química. Número de participantes com mudanças clinicamente fignificantes “em parâmetros laboratoriais clínicos é planejadamente sumarizado.

[Tipo de Unidades Anafisadas | Resultado Secundário Parte A emana 9, 12, 16 e 20. A depuração aparente ajustada por peso corpóreo foi comparada entre ladultos e participantes de 6 a 11 anos de idade com asma eosinofílica rave quando mepolizumab foi administrado subcutaneamente. stimativa de ponto e 90% de CI para participantes de 6 a 11 anos de idade anos (centralizado em um peso corpóreo médio de 70kg) foi, comparada com a depuração ajustada ao peso corpóreo de adulto, 'stimado histórico de 0,22 litro (1)/dia, em torno do qual um intervalo le 80 a 125% proposto foi aplicado isto é, 0,18-0,281/dia. Considerando “uma biodisponibilidade absoluta de 75% isso orresponde a uma depuração aparente de 0,291/dia com o intervalo de B0% a 125% proposto de 0,23 a 0,361/dia. Note que o peso corpóreo, médio de 70kg (peso corpóreo médio observado em adultos) não foi observado no estudo. Tipo de Vnidades Anatisadas Descrição da População Explicação de como o número de participantes para análise foi determinado. Inclui se a análise foi po: protocolo, intenção de tratar, ou um outro método. Também provê detalhes relevantes tal como técnica de imputação, como apropriado: Grupos de Reportagem

E EE epolizumab SC Participantes receberam mepolizumab 40 ou 100 mg SC, dependendo do| peso corpóreo do participante (40 mg para <40 kg e 100 mg para >=40 kg). lOs participantes receberam 0,4 mL de mepolizumab reconstituído kubcutaneamente (para dose de 40 mg) ou 1,0 mL de mepolizumab| econstituído subcutaneamente (para dose de 100 mg) a cada quatro kemanas, na parte superior do braço ou coxa diretamente do investigador lou designado, sob supervisão médica. Antes da administração, cada frasco He mepolizumab foi reconstituído e agitado suavemente para permitir dissolução completa do produto.

Valores Medidos Lo Meoiamabse —-—-———> | EEE o para Parte À Unidades: L/Dia édia (90% de intervalo de confiança) Peso 70 EB Lo PbiossENa024D —

Analisados Pesos 50 KB a Lo bisIaBBANIIOD — > VW Número de ParticipantesB6 Analisados Peso 27 k, Lo Possorçnosasanosa —> | Analisados 11 Resultado Secundário Asma-7 (ACQ-7) na Semana 12 na Parte À Descrição da Medida ACQ-7 é um simples questionário para medir a adequação de) lontrole de asma e mudança em controle de asma que ocorre anto espontaneamente quanto um resultado de tratamento.

O) .CQ-7 usa uma escala de 7 pontos (0=sem prejuízo, 6= prejuízo, áximo para sintomas e uso de resgate; e 7 categorias para, Volume expiratório forçado em 1 segundo [FEVI]%). O instrumento tem uma alta reprodutividade de teste e reteste reportada com um coeficiente de correlação intraclasse =0,90. A) mudança minimamente importante em pontuação é 0,5. A Linha Ide Base foi definida como o último valor registrado antes da rimeira dose de mepolizumab.

A Mudança da Linha de Base Ifoi calculada como pontuação obtida na Semana 12 menos, Pontuação da Linha de Base.

População do Resultado 'armacodinâmico (PDo) incluiu todos os participantes que, receberam pelo menos uma dose de mepolizumab começando na, IVisita 2 e tendo pelo menos uma avaliação da Parte A de “armacodinâmico resultados. (Tipo de Unidades Analisadas Descrição da População [Explicação de como o número de participantes para análise foi determinado.

Inclui se a análise foi po: protocolo, intenção de tratar, ou um outro método.

Também provê detalhes relevantes tal como técnica He imputação, como apropriado.

Grupos de Reportagem Descrição IMepolizumab 40 mg SC Participantes com peso corpóreo < 40 quilogramas (kg) receberam 0,4| mililitro (mL) de mepolizumab reconstituído subcutaneamente a cada quatro semanas, na parte superior do braço ou coxa diretamente do| investigador diretamente do investigador ou designado, sob supervisão édica.

O peso do participante na Semana 0 (Visita 2) foi considerado ara a seleção da dosagem na Parte A.

Antes da administração, cada tasco de mepolizumab foi reconstituído e agitado suavemente para ermitir dissolução completa do produto.

Mepolizumab 100 mg SC Participantes com peso corpóreo >= 40 kg receberam 1,0 mL de mepolizumab reconstituído subcutaneamente a cada quatro semanas, ha parte superior do braço ou coxa diretamente do investigador oul lesignado, sob supervisão médica.

Antes da administração, cada lrasco de mepolizumab foi reconstituído e agitado suavemente para permitir dissolução completa do produto.

Sob critério do investigador, volume injetado foi dividido entre dois locais de injeção e foi dado .omo 2 injeções de 0,5 mL cada se exigido.

Valores Medidos E omse" Rome | 40 mg SC 100 mg SC EDITE o Asma-7 (ACQ-7) na Semana 12 na Parte À WNúmero de Participantes Analisados Ca a Po tom 11354 bosz 13432 | WNúmero de Participantes Analisados Bo | e 12 Resultado Secundário J|Asma-7 (ACQ-7) na Semana 4, 8,16 e 20 na Parte À Descrição daMedida = JacQ7 é um questionário simples para medir s adequação de) lontrole de asma e mudança em controle de asma que ocorre tanto espontaneamente quanto um resultado de tratamento.

O IACQ-7 usa uma escala de 7 pontos (O=sem prejuízo, 6 prejuízo máximo para sintomas e uso de resgate; e 7 categorias ara FEV1%). O instrumento tem uma alta reprodutividade de leste e reteste reportada com um coeficiente de correlação intraclasse =0,90. A mudança minimamente importante en ontuação é 0,5. A Linha de Base foi definida como o último) Valor registrado antes da primeira dose de mepolizumab.

A Mudança da Linha de Base foi calculada como pontuação obtida ho ponto de tempo indicado menos Pontuação da Linha de Base.

Apenas os participantes com dados disponíveis nos pontos de tempo especificados foram analisados (representados por n=X| los títulos da categoria). [Tipo de Unidades Analisadas Descrição da População plicação de como o número de participantes para análise foi determinado.

Inclui se a análise foil por protocolo, intenção de tratar, ou um outro método.

Também provê detalhes relevantes tal como lécnica de imputação, como apropriado: Grupos de Reportagem Lo Deserião |Mepolizumab 40 mg SC Participantes com peso corpóreo < 40 quilogramas (kg) receberam 0,4 Imililitro (mL) de mepolizumab reconstituído subcutaneamente a cada uatro semanas, na parte superior do braço ou coxa diretamente do investigador ou designado, sob supervisão médica, Peso do participante a emana p (Visita 2) foi considerado para a seleção da dosagem na Parte A.

Antes da administração, cada frasco de mepolizumab foi reconstituído e agitado| suavemente para permitir dissolução completa do produto.

Valores Medidos o tomsem fe" O mg SC 100 mg SC EEE o lAsma -7 (ACQ-7) na Semana 4,8,16 e 20 na Parte À Mada siDenio padrão = Média + Desvio padrão Semana 4 rs26 O O Lo fosag 11351 fo473 09607 -— | |Número de Participantes Analisados Pa o semana 8 asa O Lo fossa 12270 [0302 12445 = | semana 16152310 Lo forsa 12336 foos7 12541 -— | semana 20 24 0 13 Resultado Secundário Infância (C-ACT) na Semana 12 para Parte À Descrição daMedida = Jo C-ACT avalia controle de asma em crianças de 4 a 11 anos del idade.

O C-ACT é um questionário de 2 partes de 7 questões, com) ítens um a 4 foram completados pela criança (com assistência deum) cuidador, como necessário) e ítens 5 a 7 foram completados pelo| uidador.

Uma pontuação com soma total com base em respostas al lodos os ítens foi calculada para prover uma medida geral de ontrole de asma.

A Linha de Base foi definida como o último valor] registrado antes da primeira dose de mepolizumab.

A Mudança dal [Linha de Base foi calculada como pontuação obtida na Semana 12) ienos Pontuação da Linha de Base. [Tipo de Unidades Analisadas E Descrição da População Explicação de como o número de participantes para análise foi determinado.

Inclui se a análise foi po protocolo, intenção de tratar, ou um outro método.

Também provê detalhes relevantes tal come técnica de imputação, como apropriado: Grupos de Reportagem Descrição Mepolizumab 40 mg SC Participantes com peso corpóreo < 40 quilogramas (kg) receberam) 0,4 mililitro (mL) de mepolizumab reconstituído subcutaneamente al cada quatro semanas, na parte superior do braço ou coxa diretamente do investigador ou designado, sob supervisão médica.

O peso do) participante na Semana 0 (Visita 2) foi considerado para a seleção da losagem na Parte A.

Antes da administração, cada frasco de) Imepolizumab foi reconstituído e agitado suavemente para permiti lissolução completa do produto.

Valores Medidos Lo Re fone | MO mg SC 1100 mg SC fusanaa (CAD na Semana tapar A Infância (C-ACT) na Semana 12 para Parte À [Número de Participantes Analisados ao Do | Lo Lo br 2a 3 321 | 'úmero de Participantes Analisados 22 10 14 Resultado Secundário Parte À Descrição da Medida |O C-ACT avalia controle de asma em crianças de 4 a 11 anos del idade. O C-ACT é um questionário de 2 partes de 7 questões, com ítens um a 4 foi completado pela criança (com assistência de um! luidador, como necessário) e ítens 5 a 7 foram completado pelo) cuidador. Uma pontuação com soma total com base em respostas al todos os ítens foi calculada para prover uma medida geral del controle de asma. A Linha de Base foi definida como o último| valor registrado antes da primeira dose de mepolizumab Mudança da Linha de Base foi calculada como pontuação obtida no| ponto de tempo indicado menos Pontuação da Linha de Base. Apenas os participantes com dados disponíveis nos pontos del tempo especificados foram analisados (representados por n-X nos| lítulos da categoria). ipo de Unidades Analisadas |Unidade de Medida |Pontuação em uma escala Descrição da População [Explicação de como o número de participantes para análise foi determinado. Inclui se a análise foi por protocolo, intenção de tratar, ou um outro método. Também provê detalhes relevantes tal como) técnica de imputação, como apropriado: Grupos de Reportagem E ese Mepolizumab 40 mg SC Participantes com peso corpóreo < 40 quilogramas (kg) receberam 0,4 Imililitro (mL) de mepolizumab reconstituído subcutaneamente a cada quatro semanas, na parte superior do braço ou coxa diretamente do investigador ou designado, sob supervisão médica. O peso dos participantes a Semana O (Visita 2) foi considerado para a seleção da dosagem na Parte A. Antes) da administração, cada frasco de mepolizumab foi reconstituído e agitado) uavemente para permitir dissolução completa do produto.

Mepolizumab 100 mg SC — [Participantes com peso corpóreo > 40 kg receberam 1,0 mL de Imepolizumab reconstituído subcutaneamente a cada quatro semanas, nal parte superior do braço ou coxa diretamente do investigador ou designado, ob supervisão médica. Antes da administração, cada frasco del Imepolizurnab foi reconstituído e agitado suavemente para permitir dissolução completa do produto. Sob critério do investigador, o volume) injetado foi dividido entre dois locais de injeção e foi dado como 2| injeções de 0,5 mL cada se exigido.

Valores Medidos

EEE EEE O mg SC 100 mg SC ape O na Parte À úmero de Participantes Analisados tale 1 édia + Desvio padrão Fermana 4 rs26 O O Lo ex passo | lúmero de Participantes Analisados fa O Semana 8, n=26, 10 NO RE | úmero de Participantes Analisados Semana 16, n=23,10 o Po See nsDo | Ferana 20 rs 24 0 Po es =p > | Resultado Secundário Parte À Descrição da Medida Um AE é qualquer ocorrência médica desfavorável em ui participante ou participante da investigação clínica, temporariamente associado com o uso de um produte medicinal, se ou não considerado relacionado ao produt: medicinal.

Qualquer evento desfavorável resultando em morte, fisco de vida, exige hospitalização ou prolongamento da hospitalização existente, resultando el desabilitação/incapacidade, anomalia congênita/doença congênita, qualquer outra situação de acordo com o julgamento) médico ou científico ou todos os eventos de possível lesão nº fígado induzida por fármaco com hiperbilirubinemia foran categorizados como SAE.

Participantes que receberam qualquer tratamento do estudo e, teve qualquer AE ou SAE em tratamento (definidos como) eventos que ocorrem da primeira dose até 28 dias após a última dose de mepolizumab) foram considerado para análise.

Descrição da População |por protocolo, intenção de tratar, ou um outro método.

Também provê detalhes relevantes tal como técnica de imputação, como apropriado: Grupos de Reportagem E ese Mepolizumab 40 mg SC Participantes com peso corpóreo < 40 quilogramas (kg) receberam 0,4 mililitro (mL) de mepolizumab reconstituído subcutaneamente a cada quatro semanas, na parte superior do braço ou coxa diretamente dr investigador ou designado, sob supervisão médica.

O peso do: participantes a Semana lo (Visita 2) foi considerado para a seleção da dosagem na Parte A) Antes da administração, cada frasco de mepolizumab foi reconstituído| |e agitado suavemente para permitir dissolução completa do produto.

Imepolizumab reconstituído subcutaneamente da quatro semana ha parte superior do braço ou coxa diretamente do investigador o designado, sob supervisão médica. Antes da administração, cada lfrasco de mepolizumab foi reconstituído e agitado suavemente para ermitir dissolução completa do produto. Sob critério do investigador, o volume injetado foi dividido entre dois locais de injeção e foi dad. .omo 2 injeções de 0,5 m cada se exigido. Valores Medidos Mepolizumab.: 40 Mepolizumab mg SC 100 mg SC

EEE ha Parte À Ed NEI ER | Quer AE PB F | Qualquer SAE PF | EM o porco atoa árido — — e — o 16 Resultado Secundário [Nome da Medida [Número de participantes com qualquer mudança de tempo da Linha de Base com relação à faixa normal em parâmetros de hematologia na Parte À escrição dalAmostras de sangue foram coletadas na Classificação e na Semana 0, 4, 8, 9, 12, 16 cl ledida O na Parte À para realizar basófilos, eosinófilos, leucócitto (também denominados) omo células brancas do sangue), monócito, neutrófilos, linfócito, contagem del plaqueta, hemoglobina corpuscular média (MCH), concentração de hemoglobina corpuscular média (MCHC), hemoglobina (Hgb), média corpuscular volume (MCV), ritrócitos, hematócrito, reticulócitos/eritrócitos. A Linha de Base foi o último valor] registrado antes da primeira dose de mepolizumab. Qualquer Linha de Base após o tempo = todas as visitas (programadas e não programadas) após a Linha de Base foi considerada para essa derivação de visita. Se o participante teve pelo| menos um valor para categorias “Para Baixo” e/ou Para Alto” junto com ““Para Normal| u Nenhuma Mudança” então o participante foi contado baixo de “Para Baixo e/ou Para Alto”. Se o participante teve valores que pertencem apenas a “Para Normal oul Nenhuma Mudança” então o participante foi contado abaixo de “Normal ou Nenhuma Mudança” apenas. se: n=X: Número de participantes com dados analisados em pontos de tempo especificado. Quadro de tempo JAté a Semana 20 ipo de Unidades Analisadas ipo de Medida Número nidade deParticipantes Medida Medida dewNão Aplicável Dispersão Descrição da População xplicação de como o número de participantes para análise foi determinado. Inclui se a análise foi po: rotocolo, intenção de tratar, ou um outro método. Também provê detalhes relevantes tal como técnica del imputação, como apropriado:

Grupos de Reportagem Lo Beserigão Mepolizumab 40 mg SC Participantes com peso corpóreo < 40 quilogramas (kg) receberam 0,4! ililitro (mL) de mepolizumab reconstituído subcutaneamente a cada quatro semanas, na parte superior do braço ou coxa diretamente do| investigador ou designado, sob supervisão médica. O peso do participante na Semana O (Visita 2) foi considerado para a seleção da dosagem na Parte A. lAntes da administração, cada frasco de mepolizumab foi reconstituído| e agitado suavemente para permitir dissolução completa do produto. Valores Medidos 40 mg SC 1100 mg SC Número de participantes com qualquer mudança de tempo) ka Linha de Base com relação à faixa normal em parâmetros de hematologia na Parte À |Número de Participantes Analisados be ho “| |unidades: Número de Participantes [Basófilos, Para Baixo n=26, 10 |

RM Basófilos, Para Normal ou Nenhuma Mudança n=26, 10 Lo 25 úmero de Participantes Analisados 26 Basófilos, Para Alto n=26,10 Lo 1 Ta lúmero de Participantes Analisados 26 eosinófilos, Para Baixo n=26, 10 NR | 15 Bo lúmero de Participantes Analisados 26 Eosinófilos, Para Normal ou Nenhuma Mudança n-26, 10 Lo Bo lúmero de Participantes Analisados 26 pio] Eosinófilos, Para Alto n=26, 10 Lo í A |Leucócitto, Para Baixo n=26, 10 | |Leucócito, Para Normal ou Nenhuma Mudança n=26, 10 [| |

LB |Leucócitto, Para Alto n=26, 10 |

LB |Número de Participantes Analisados be ho “| Monócito, Para Baixo n=26, 10 | Lo BB Monócito, Para Normal ou Nenhuma Mudança n=26, 10 [| | Loo lúmero de Participantes Analisados 26 Monócito, Para Alto n=26, 10 Lo 1 Ta lúmero de Participantes Analisados 26 Neutrófilos, Para Baixo n=26, 10 Lo 8 [Número de Participantes Analisads——==—=—=——be ho |

Neutrófilos, Para Normal ou Nenhuma Mudança n=26, 10 Lo) RM a INeutrófilos, Para Alto n=26, 10 | Lo BR Rb JLinfócito, Para Baixo n=26, 10 | |Linfócito, Para Normal ou Nenhuma Mudança n=26, 10 Lo 2o BO ILinfócito, Para Alto n=26, 10 | Contagem de plaqueta, Para Baixo n=25, 10 = o lúmero de Participantes Analisados 26 gema free fe mae Mudança n=25, 10

LR RB lúmero de Participantes Analisados 26 |Contagem de plaqueta, Para Alto n=25, 10 Lo Lo Bb bp MCH, Para Baixo ns26, TOU

Z TO lúmero de Participantes Analisados 26 pio] |MCH, Para Normal ou Nenhuma Mudança n=26, 10 Lo 2a lúmero de Participantes Analisados 26 ICH, Para Alto n=26, 10 | o Ta lúmero de Participantes Analisados 26 o | MCHC, Para Baixo n=26, 10 Lo

RM |MCHC, Para Normal ou Nenhuma Mudança n=26, 10 [| Ro MCHC, Para Alto n=26, 10 | Lo PR Rb |Hgb, Para Baixo n=26, 10 = o úmero de Participantes Analisados 26 Hgb, Para Normal ou Nenhuma, Mudança n=26, 10 26 Po Número de Participantes Analisados 26 [Hgb, Para Alto n=26, 10 | o TO lúmero de Participantes Analisados 26 MCV, Para Baixo n=26, 10 Lo

Z TO lúmero de Participantes Analisados 26 pio] MCV, Para Normal ou Nenhuma Mudança n=26, 10 Lo pa

MCV, Para Alto n=26, 10 Lo

RM [Eritrócitos, Para Baixo n=26, 10 |

RM Eritrócitos, Para Normal ou Nenhuma Mudança n=26, 10 | [| |

LR BB EEritrócitos, Para Alto n=26, 10 Lo |Hematócrito, Para Baixo n=26, 10 | Lo PR BR feio fr a ee EE Lo ?& B |Hematócrito, Para Alto ns26, TO Lo | lúmero de Participantes Analisados 26 Reticulócitos(Ret)/eritrócitos(Ery), Para baixo=26,10 |

LB RevEry, Para Normal/Nenhuma Mudança n=26,10 Po lúmero de Participantes Analisados 26 pio] RevEry, Para Alto n=26,10 Lo 5 A 17 Resultado Secundário Medida Felação à faixa normal em parâmetros químicos clínicos na Parte À Descrição — dalAmostras de sangue foram coletadas na Classificação e na Semana 4 8, 12 e 20 na Medida [Parte A para realizar alanina aminotransferase YAIT), fosfotase alcalina (AIP), aspartato aminotransferase (AST), gama glutamil ransferase (GGT), albumina, proteína, bilirubina total, creatinina, bilirubina direta, urato, álcio, dióxido de carbono (CO 2), cloreto, glicose, potássio, sódio e ureia. A Linha de Base foi definida como o último valor registrado antes da primeira dose de mepolizumab. Qualquer Linha de Base após o tempo = todas as visitas (incluindo) rogramadas e não programadas) após Linha de Base foram consideradas para essa derivação de visita. Se o participante teve pelo menos um valor para categorias) Para Baixo” e/ou “Para Alto” junto com Para Normal ou Nenhuma Mudança” então o participante foi contado abaixo de Para Baixo” e/ou Para Alto”, Se o participante teve valores que pertencem apenas) “Para Normal ou Nenhuma Mudança” então o participante foi contado abaixo del [Normal ou Nenhuma Mudança” apenas. tempo [Tipo de Unidades Analisadas Descrição da População

'xplicação de como o número de participantes para análise foi determinado. Inclui se a análise foi po: protocolo, intenção de tratar, ou um outro método. Também provê detalhes relevantes tal como técnic: de imputação, como apropriado: Grupos de Reportagem

E DEE |Mepolizumab 40 mg SC Participantes com peso corpóreo < 40 quilogramas (kg) receberam O, Imililitro (mL) de mepolizumab reconstituído subcutaneamente a cada quatro semanas, na parte superior do braço ou coxa diretamente dr investigador ou designado, sob supervisão médica. O peso do: participantes na Semana O (Visita 2) foi considerado para a seleção da dosagem na Parte A. Antes da administração, cada frasco de mepolizumab foi reconstituído e agitad. suavemente para permitir dissolução completa do produto.

Mepolizumab 100 mg SC Participantes com peso corpóreo > 40 kg receberam 1,0 mL de Imepolizumab reconstituído subcutaneamente a cada quatro semanas, na parte superior do braço ou coxa diretamente do investigador ou designado, sob supervisão médica. Antes da administração, cada frasco de Imepolizurnab foi reconstituído e agitado suavemente para permiti dissolução completa do produto. Sob critério do investigador o volume; injetado foi dividido entre dois locais de injeção e foi dado como injeções de 0,5 mL cada se exigido.

Valores Medidos o domeset fones MO mg SC 1100 mg SC Número de participantes com qualquer mudança de tempo la Linha de Base com relação à faixa normal el parâmetros químicos clínicos na Parte À |Unidades: Número de Participantes E Para Baixo

LA EEE E JALT, Para Normal ou Nenhuma Mudança

RI A |Número de Participantes Analisadoss be po ET Para Alto

RI A ST Para Baixo

RM A [Número de Participantes Analisados be ho | JAST, Para Normal ou Nenhuma Mudança

RM A [Número de Participantes Analisados be ho ST Para Ato

RM MR AP Para Baixo

RM A [Número de Participantes Analisados == be ho | JALP, Para Normal ou Nenhuma Mudança Lo e |Número de Participantes Analisados ===>>> bs ho | AP Para Ato

RM A |Número de Participantes Analisados ===>>> bse ho | FEET Para Baixo

FS ll ll »rr»vscCqqG

EL LEE IGGT, Para Normal ou Nenhuma Mudança Lo CR A GGT. Para Alto

EEE E ILE EDP EEE Número de Participantes Analisador PO labumina, ParaBaixo o o Lo EE [»JPPIEELEE Número de Participantes Analisador PO lalbumina, Para Normal ou Nenhuma Mudança fo Lo CE Número de Participantes Analisador Bo larbunina, Para Alto o Lo ES LEE EEE WWúmero de Participantes Analizados BO Proteína, Para Baixo MM do Lo EEE JSLSSEEEEE Número de Participantes Analivados BO Proteína, Para Normal ou Nenhuma Mudança [| Lo CR Protema, Para Ato EEE «kJ EE Número de Participantes Analizados BO Bilinubina total Para Baixo MM o Lo EEE EEE Bilinubina total, Para Normal ou Nenhuma Mudança — fo Lo CR Bilirubina total, Para Alto o Lo EEE EEE Número de Participantes Analisados PO Crearinina, Para Baixo o

O EEE EEE Número de Participantes Analisador Po CCrearinina, Para Normal cu Nenhuma Mudança fo Lo CEEE Número de Participantes Analisados BO Crearinina, Para Alto o O EEE |)» Número de Participantes Analisador PO Biliubina direta, Para Baixo o Lo EEE EEE E Número de Participantes Analisador BO Bilirubina direta, Para Normal cu Nenhuma Mudança — fd PR o Wúmero de Participantes Analisador BE O Biliubina direta, Para AMO Lo E Wúmero de Participantes Analisador PO [rato ParaBaixo o

A E IGIO [Urato, Para Normal ou Nenhuma Mudança

O E

[rato Para Alto EEE EE kPa Cálcio, Para Baixo o

E EEE EEE EPE EEE Número de Participantes Analisados PO (Cálcio, Para Normal ou Nenhuma Mudança [| Lo CEE E Número de Participantes Analisador BO Cálcio, Para Alto EEE «kJ FEI EEE Número de Participantes Analisador BO (co2, Para Baixo

EEE E IRIILEEEEEEE EE Número de Participantes Analizados — BE O 1CO2, Para Normal ou Nenhuma Mudança | Lo CET WWúmero de Participantes Analizados BA O 1CO2, Para Alto

LL SS LL EEEEEEEEEEDE EEE Número de Participantes Analizados BO (Cloreto, Para Baixo o EE EE EPE EEE (Cloreto, Para Normal ou Nenhuma Mudança fo Lo TB E Número de Participantes Analizados BO Cloreto, Para Alto EEE «ESSES EEE [Glicose, Para Baixo o o EEE E EEE EEE Glicose, Para Normal ou Nenhuma Mudança fo Lo CEI E Número de Participantes Analisados BO Potássio, Para Alto

LE EEE JE SEE EEE Número de Participantes Analisador BO ódio, Para Baixo MM Lo SS IEEE EEE Número de Participantes Analisador PO [ódio, Para Normal ou Nenhuma Mudança fo Lo CE Número de Participantes Analisador Bo Sódio, Para Alto o EEE EE EE EPE EEE Número de Participantes Analisador BO [Ureia, Para Baixo MM o E IE Wúmero de Participantes Analisador BR O [Ureia, Para Normal ou Nenhuma Mudança Lo [reia Para Alo o

EEE E LED EEE

18 Resultado Secundário Imepolizumab positivo e anticorpos neutralizantes na Parte À |Descrição da Medida Amostra de sangue para imunogenicidade foi coletada para resposta de anticorpos ligantes anti-mepolizumab e anticorpo: eutralizantes na Parte A na Semana O, 16 e 20 antes de tratamento da administração do estudo. Número de participantes| com resposta de anticorpos ligantes anti-mepolizumab positivo el lanticorpos — neutralizantes foi sumarizado. Participante foi lconsiderado “Positivo” se eles teve pelo menos um resultado del knsaio pós-linha de base positivo. Qualquer Tempo Pós-Linha del [Base foi apresentado, que incluiu todas as visitas (incluind: programadas e não programadas) pós-linha de base foi lconsiderado para essa derivação de visita. Apenas os participante: lcom dados disponíveis nos pontos de tempo especificados foran Jlanalisados (representados por n=X, X nos títulos da categoria), [Tipo de Unidades Anatisadas | Descrição da População Explicação de como o número de participantes para análise foi determinado. Inclui se a análise foi po protocolo, intenção de tratar, ou um outro método. Também provê detalhes relevantes tal como técnica del imputação, como apropriado: Grupos de Reportagem E Deserto | mililitro (mL) de mepolizumab reconstituído subcutaneamente a cad: quatro semanas, na parte superior do braço ou coxa diretamente do| investigador ou designado, sob supervisão médica. O peso do: participantes na Semana (Visita) foram considerados para seleção da dosagem na Parte A. Antes da administração, cada frasco de mepolizumab foi reconstituído el agitado suavemente para permitir dissolução completa do produto. |Mepolizumab 100 mg SC Participantes com peso corpóreo > 40 kg receberam 1,0 mL de Imepolizumab reconstituído subcutaneamente a cada quatro semanas, na parte superior do braço ou coxa diretamente do investigador oi designado, sob supervisão médica. Antes da administração, cada frasco) le mepolizumab foi reconstituído e agitado suavemente para permitis dissolução completa do produto. Sob critério do investigador, o volume injetado foi dividido entre dois locais de injeção e foi dado como 2 injeções de 0,5 mL cada se exigido, Valores Medidos

O O mg SC 100 mg SC Número de participantes com resposta de anticorpos) ligantes — anticmepolizumab — positivo e anticorpos) ieutralizantes na Parte À |Unidades: Número de Participantes ps sa AE p=25, 10 Lo

|Anticorpo neutralizante, Qualquer tempo pós-linha de base, h=1,1 Lo 19 Resultado Secundário pressão arterial diastólica (DEP) na posição assentada na Parte À Descrição da Medida Na posição assentada medições de pressão arterial foram realizadas) a Parte A na Classificação e na Semana 0, 4, 8, 9, 12, 16 e 20. As medições foram feitas pré-infusão/injeção com o participante] assentado, tendo descansado nesta posição por pelo menos 5| minutos antes de cada leitura.

A Linha de Base foi definida como o| último valor registrado antes da primeira dose de mepolizumab.

Al Mudança da Linha de Base foi definida como valor no ponto de tempo indicado menos valor de Linha de Base, Apenas os) participantes com dados disponíveis nos pontos de tempo| specificados foram analisados (representados por n= X, X nos ítulos da categoria) [Tipo de Unidades Analisadas | b Descrição da População Explicação de como o número de participantes para análise foi determinado.

Inclui se a análise foi po: protocolo, intenção de tratar, ou um outro método.

Também provê detalhes relevantes tal como técnica de imputação, como apropriado: Grupos de Reportagem |IDescrição IMepolizumab 40 mg SC Participantes com peso corpóreo < 40 quilogramas (kg) receberam 0, mililitro (mL) de mepolizumab reconstituído subcutaneamente a cad: quatro semanas, na parte superior do braço ou coxa diretamente de investigador ou designado, sob supervisão médica, Peso do participante 1a Semana 0 (Visita 2) foi considerado para a seleção da dosagem n.: arte A.

Antes da administração, cada frasco de mepolizumab foi econstituído e agitado suavemente para permitir dissolução complet: lo produto.

Mepolizumab 100 mg SC Participantes com peso corpóreo < 40 kg receberam 1,0 mL de mepolizumab reconstituído subcutaneamente a cada quatro semanas, na parte superior do braço ou coxa diretamente do investigador o designado, sob supervisão médica.

Antes da administração, cada frasco le mepolizumab foi reconstituído e agitado suavemente para permiti issolução completa do produto.

Sob critério do investigador, o volume injetado foi dividido entre dois locais de injeção e foi dado como 2 injeções de 0,5 mL cada se exigido.

Valores Medidos ERES eme? O mg SC 100 mg SC Mudança da Linha de Base em pressão arterial sistólica SEP) e pressão arterial diastólica (DEP) na posição assentada na Parte À [Número de Participantes Analisados | 26 | e |

EE a AA édia +Desvio padrão Na posição assentada DBP, Semana 4, n=26, 10 Lo ba 7 bi 38 | Na posição assentada DBP, Semana 8, n=26, 10 Lo ea 32545 Ba 32755 =| Número de Participantes Analiados | 26 | 10 | Na posição assentada DBP, Semana 9, n=22, 10 18 982 úmero de Participantes Analisados 26 = ao Na posição assentada DBP, Semana 12, — n=23,10 Lo 2888 lúmero de Participantes Analisados 26 Na posição assentada DBP, Semana 16, — n=23, 10 Lo

0.6 26,99 Número de Participantes Analisados Na posição assentada DBP, Semana 20, n=24, 10 Lo bi Biro = | Número de Participantes Analisados Na posição assentada SBP, Semana 4, n=26, 10 B.6 9,92 lúmero de Participantes Analisados 6 Na posição assentada SBP, Semana 8 ns26, 0 Lo 886 —for2x6233 = Número de Participantes Analisados Na posição assentada SBP, Semana 9, n=22, 10 Lo 28 10,39 Número de Participantes Analisados 6 Na posição assentada SBP, Semana 12, n=23, 10 Lo 23 29,89 lúmero de Participantes Analisados 6 Na posição assentada SBP, Semana 16, — n=23,10 Lo 311,53 lúmero de Participantes Analisados 6 Na posição assentada SBP, Semana 20, n=24, 10 | Lo = bos» hasor | Resultado Secundário |llinha de base na Parte À Descrição da Medida Medições de pulsação arterial na posição assentada foran ealizadas na Parte A na Classificação e na Semana 0, 4, 8, 9, 12) 116 e 20. As medições foram feitas pré-infusão/injeção com a participante assentado, tendo descansado nesta posição por pelo enos 5 minutos antes de cada leitura. A Linha de Base foi definida como o último valor registrado antes da primeira dose de Imepolizumab. A Mudança da Linha de Base foi definida como) valor no ponto de tempo indicado menos valor de Linha de Base, lApenas os participantes com dados disponíveis nos pontos de tempo especificados foram analisados. (Representados por n=X, X| nos títulos da categoria). [Tipo de Unidades Analisadas E |

Descrição da População Explicação de como o número de participantes para análise foi determinado. Inclui se a análise foi po protocolo, intenção de tratar, ou um outro método. Também provê detalhes relevantes tal como técnica de imputação, como apropriado: Grupos de Reportagem Descrição Mepolizumab 40 mg SC Participantes com peso corpóreo < 40 quilogramas (kg) receberam 0,4 mililitro (mL) de mepolizumab reconstituído subcutaneamente a cada quatro) Semanas, na parte superior do braço ou coxa diretamente do investigador ou designado, sob supervisão médica. O peso do participante na Semana |O (Visita 2) foi considerado para a seleção da dosagem na Parte A. Antes da administração, cada frasco de mepolizumab foi reconstituído e agitado) suavemente para permitir dissolução completa do produto. IMepolizuniab 100 mg SC — Participantes com peso corpóreo >40 kg receberam 1,0 mL de mepolizumab| Feconstituído subcutaneamente a cada quatro semanas, na parte superior do) raço ou coxa diretamente do investigador ou designado, sob supervisão) médica. Antes da administração, cada frasco de mepolizumab foil Feconstituído e agitado suavemente para permitir dissolução completa do| produto. Sob critério do investigador, o volume injetado foi dividido entre dois locais de injeção e foi dado como 2 injeções de 0,5 mL cada se exigido. Do Valores Medidos ig SC 100 mg SC

EIA m posição na Parte À |Número de Participantes Analisados a o | pise édia + Desvio padrão |Pulsação arterial assentada em posição, Semana 4, n=26, 10 [É postada E [Número de Participantes Analisados a o |Pulsação arterial assentada em posição, Semana 9, n=22, 10 FÉ Po o 3 b3 23 | [Número de Participantes Analisados a o |Pulsação arterial assentada em posição, Semana 12, n=23, OF Lo fes +31 os 073 | [Número de Participantes Analisados a Dao | Pulsação arterial assentada em posição, Semana 16, n=23, OF Lo fes +65 bs 020 | [Número de Participantes Analisados ao Dao | Pulsação arterial assentada em posição, Semana 20, n=24, OF Lo Bo +33 has 2 | 21 Resultado Secundário leosinófilo no sangue nas Semanas 32, 44, 56, 68, 72 e 80

Descrição da Medida Durabilidade a longo prazo de PD de mepolizumab deve sei avaliada em participantes usando mudança da Semana O na lontagem absoluta de eosinófilo no sangue. À Mudança da Seman: | (Visita 2) deve ser calculada como valor de visita pós-dose| menos valor da Semana O na População de PDe. Lo [Tipo de Unidades Analisadas |

EVENTOS ADVERSOS REPORTADOS Quadro de tempo [Eventos adversos sérios em tratamento (SAEs) e AEs não sérios) foram definidos como eventos que ocorrem da primeira dose até 28] dias após a última dose de mepolizumab.

Descrição Adicional Eventos adversos sérios (SAEs) e AEs Não sérios foram coletados| em membros de População de Segurança, compreendidos de todos os participantes que receberam pelo menos uma dose de medicação) le mepolizumab de rótulo aberto. Grupos de Reportagem Lo Deserigão Mepolizuma.b 40 mg SC Participantes com peso corpóreo < 40 quilogramas (kg) recebera 0,4 mililitro (mL) de mepolizumab reconstituído subcutaneamente| la cada quatro semanas, na parte superior do braço ou coxal diretamente do investigador ou designado, sob supervisão médica, [Peso do participante na Semana 0 (Visita 2) foi considerado para seleção da dosagem na Parte A. Antes da administração, cadal lírasco de mepolizumab foi reconstituído e agitado suavemente para| permitir dissolução completa do produto.

Mepolizumab 100 mg SC Participantes com peso corpóreo >= 40 kg receberam 1,0 mL del epolizumab reconstituído subcutaneamente a cada quatro| semanas, na parte superior do braço ou coxa diretamente do| investigador ou designado, sob supervisão médica. Antes dal ladministração, cada frasco de mepolizumab foi reconstituído el lagitado suavemente para permitir dissolução completa do produto.| ISob critério do investigador, o volume injetado foi dividido entre dois locais de injeção e foi dado como 2 injeções de 0,5 mL cada se exigido. Mortalidade de Todas as Causas Co MasmmbaomESt Melim 0OmESC — | Eventos Adversos Sérios [o Mepolizumab4OmgSC MepolizumabicomgsC — | |Distúrbios gastrointestimais | NETSSETO RO RR | Lo Der ne peito Fal participantes Der Fa ND | X participantes afetados/em riscoi/26 (3,85%) articipantes Infecções e infestações PA celulite t[a] Lo Infecção do trato respiratório inferior tal |

ME A Der ear Fal [Distúrbios do sistema ervas | Vertigem Fal | Der de cabeça Fal | sma Ta] Po | 1 Indica eventos que foram coletados por avaliação sistemática. * Indica eventos que foram coletados por avaliação não sistemática. [a] Vocabulário da Fonte usa padrão de tabela: MedDRA 19.1 Outros Efeitos adversos Limiar de Frequência de Reportagem 3% Fisco [Distúrbios gastrointestinais Dor abdominal Fal o) [Dor abdominal stperior Fal constipação Fal astrite Fal rs Fal to Fa [Distúrbios gerais | |Reação no local de injeção tal Der a Presa Fal [Distúrbios de sistema imume IEipersensibizidade Fal siste aguda Fal Bronguite Fa Erape infecta Fa |Eezema infectado Fal te média aguda Fal ar gte Fa Preonia Fa

RE E ARE [fla] te Fa siste a feeção ertânea Fal qua ss la)

REI E superior t[a) Infecção de ferida Fal A omplicações de lesão, s— > ss eae |Fratura do formezelo Fal Investigações A | fist — | [la] ras em ae [la] ar o e Am [fla] [Distúrbios de metabolismo e nutrição [| IEipercolesterofemia Fal ipergicemia Fal

[Hipergliceridemia fal | aaa |Dor musculoesquelética Fal | [Distúrbios do sistema nervoso | Vertigem Fal | [Vertigem postural Fal | [Dor de cabeça Fal etargia Fal JO | IDistúrbios renal e urinário E | IRetenção urinária fal | Da AA sa Fal | Fosse Fa | |ESTSTERTE RR RR | epistare Fal | [Bronquite fibrosa Fal | |Congestão nasal Fal | Dor oro farngea Fa Cj [Eritema faríngeo Fal | |[ESSSSSSSONT ERC) A RR fuga superior ado Fa RE aa ee Fa IDermatite alérgica Fal Pee sea Fal [ESPESEATE RR RR 1 Indica eventos que foram coletados por métodos sistemáticos, * Indica eventos que foram coletados por métodos não sistemáticos.

[a] Vocabulário da Fonte usa padrão de tabela: MedDRA 19.1

[00211] O grupo de “50 kg” identificado anteriormente para certas

100 /105 linhas corresponde aos pacientes pediátricos pesando 40 kg ou mais e o grupo de “27 kg” identificado anteriormente para certas linhas corresponde aos pacientes pediátricos pesando menos que 40 kg. Exemplo 2 Análises Farmacocinética e Farmacodinâmica

[00212] Análises de farmacocinética (PK) e farmacodinâmica (PD) de resultados do estudo foram realizadas, em parte, como descrito aqui. Concentrações de PK de plasma de Mepolizumab coletadas na primeira parte do estudo foram analisadas por métodos PK de população, usando o procedimento NLMIXED em software SAS (Versão 9.2). Um modelo de PK de dois compartimentos com absorção de primeira ordem e eliminação de primeira ordem, parametrizado em termos de macroconstantes (isto é, A, B, alfa, beta), foi usado com parâmetros de distribuição fixados para valores de adulto, uma vez que o número de sangue tirado foi mantido a um mínimo. À razão de contagem de eosinófilos no sangue para linha de base foi sumarizada usando estatística descritiva. Um modelo de PK/PD de resposta indireta foi usado para estimar a concentração sangue resultando no efeito de fármaco máxima (redução máxima em eosinófilos) e 50% do efeito de fármaco máxima. Exposições drivadas (área sob a Curva concentração-tempo infinito tempo) normalizadas para o peso corpóreo médio em cada um dos grupos com dose subcutânea foram 454 ug*dia/mL (40 mg [sujeitos <40 kg]) e 675 ug*diamlL (100 mg [sujeitos >40 kg]). Meia vida estimada (t,) foi aproximadamente 23 dias. Dados de PK são mostrados na Tabela 17. Nos métodos ou composições da descrição valores de Cmax SS a cerca daqueles listados na Tabela 17 ou incluindo as faixas indicadas mostradas na Tabela 17 podem ser citados em vez de valores de Cmax. Tabela 17.

| lEstimativa de parâmetro de farmacocinética (95% Cls)

[cmax SS (ug/mD)[17,8 15,3, 202 — —EPssese3ão — ICL/F(L/dia) — | 0,088 (0,082, 0,094) 10,15 (0,13, 0,16) (Cav (ng/ml) — [16,2 15,1,17,4) 24,1 (21,5, 26,7) Meia vida (dias) /23,6 (21,9, 25,3) 21,8 (19,6, 24,1) Variabilidade lentre sujeito para| 0,0239 (0,0112, 0,0366)

ICLIF 0,0292 (0,0292, 0,0358) IResultados apresentados de acordo com o peso corpóreo mediano em cada grupo AUC(0-inf), área sob a curva de tempo de concentração do tempo zero (pré-dose) extrapolada até o tempo infinito; ICav, concentração média; CI, intervalo de confiança; CL/F, depuração de plasma aparente; Cmax| ISS, concentração plasmática máxima no estado estacionário.

[00213] Uma redução de eosinófilo no sangue notável e similar em ambos os grupos de tratamento foi observada nessa população de 6 a 11 anos de idade, que foi evidente a partir da Semana 4 (primeira avaliação pós-dose) e mantida por toda a fase de tratamento e com um retorno em direção à linha de base na fase de pós-tratamento da semana 8 (Figura 3). Na semana 12, reduções da linha de base em eosinófilos no sangue foram 89% (40 mg SC), 83% (100 mg SC), e 87% (geral) (Figura 3). A contagem absoluta de eosinófilos no sangue (média geométrica) mostrou uma redução e tendências de eosinófilo no sangue similares. Na Figura 3, as Semanas O a 12 foram consideradas em tratamento, as Semanas 16 a 20 foram consideradas pós- tratamento e--onde um resultado de zero foi registrado--um valor pequeno (0,005) foi adicionado antes da transformação log. Exemplo 3 Listagem de Sequência Informal

[00214] Sublinhado a seguir identifica as sequências de CDR, de acordo com a definição de Kabat de CDRs, nas porções de cadeia pesada variável e leve variável dos anticorpos ou a sequências de ácidos nucleicos que codificam essas sequências de CDR. Por exemplo, em SEQ ID NO: 1 os arcabouços e CDRs são apresentados como purotexto arcabouçol, CDRI1 sublinhada, purotexto arcabouço2, CDR2 sublinhada, purotexto arcabouço3, CDR3 sublinhada e purotexto arcabouço4 na ordem da porção amino proximal na porção carbóxi terminal das sequências apresentadas. Itálicos a seguir identificam sequências sinal. Asteriscos na direita de um caractere para um único código de letra de aminoácido indicam que o resíduo de aminoácido N esquerdo é um sítio de N-glicosilação. Esse esquema é usado em SEQ ID NO:s 1-4, 11, 12 e 19-22 etc., por exemplo. Resíduos de metionina amino terminal mostrados nessas sequências pode ser clivados. Assim, a sequências aqui mostram um resíduo de metionina amino terminal deveria também ser consideradas para descrever as versões clivadas dessas proteínas que não têm um resíduo de metionina amino terminal como esse. Sequências de ácidos nucleicos são apresentadas como sequências de ácidos nucleicos de DNA e incluem resíduos de ácido nucleico “t”, a sequência de RNA correspondente deveria também ser considerada como descrita de maneira tal que resíduos de ácido nucleico “t” podem também ser consideradas descrevendo um resíduo de ácido nucleico “u”. Adicionalmente, o códon de partida “atg” de 5” proximal e os códons de parada “taa,” “tag,” e “tea” de 3” proximal foram omitidos pelas sequências de ácidos nucleicos de DNAc a seguir. Esse é o caso para SEQ ID NO:s 31-34, etc. por exemplo.

CADEIA PESADA DE COMPRIMENTO TOTAL DE

MEPOLIZUMAB SEQ ID NO: 1

QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTVSGFSLTSYSVHWVRQPPGKGLEW LGVIWASGGTDYNSALMSRLSISKDTSRNQVVLTMTNMDPVDTATY YCARDPPSSLLRLDY WGRGTPVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGT AALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVV TVPSSSLGTQTYICNVYNHKPSNTKVYDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEL LGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWY VDG VEVHNAKTKPREEQYN*STYRVVSVLTVLHODWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQV YTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPS DIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNV FSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK CADEIA LEVE DE COMPRIMENTO TOTAL DE MEPOLIZUMAB

SEQ ID NO: 2

DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSGNQKNYLAWYQQKPG QPPKLLIYGASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQN VHSFPFTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNF YPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADY EKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

MEPOLIZUMAB VH SEQ ID NO: 3

QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTVSGFSLTSYSVHWVRQPPGKGLEW LGVIWASGGTDYNSALMSRLSISKDTSRNQVVLTMTNMDPVDTATY YCARDPPSSLLRLDY WGRGTPVTVSS

MEPOLIZUMAB VL SEQ ID NO: 4

DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSGNQKNYLAWYQQKPG QPPKLLIYGASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQN

VHSFPFTFGGGTKLEIK MEPOLIZUMAB CDRHI1 SEQ ID NO: 5

SYSVH MEPOLIZUMAB CDRH2 SEQ ID NO: 6

VIWASGGTDYNSALMS MEPOLIZUMAB CDRH3 SEQ ID NO: 7

DPPSSLLRLDY MEPOLIZUMAB CDRL1 SEQ ID NO: 8

KSSQSLLNSGNQKNYLA MEPOLIZUMAB CDRL2

104 /105 SEQ ID NO: 9

GASTRES MEPOLIZUMAB CDRL3 SEQ ID NO: 10

QNVHSFPFT HUMANO IL-5 (PROTEÍNA MADURA) SEQ ID NO: 11

IPTEIPTSALVKETLALLSTHRTLLIANETLRIPVPVHKNHQLCTEEIFQG IGTLESQTVQGGTVERLFKNLSLIKKYIDGQKKKCGEERRRVNQFLDY

LQEFLGVMNTEWHES ISOFORM 1 DA SUBUNIDADE ALFA RECEPTOR 1 DE IL-S DE HUMANO (PROTEÍNA MADURA) SEQ ID NO: 12

DLLPDEKISLLPPVNFTIKVTGLAQVLLQWKPNPDQEQRNVNLEYQV KINAPKEDDYETRITESKCVTILHKGFSASVRTILQNDHSLLASSWASA ELHAPPGSPGTSIVNLTCTTNTTEDNYSRLRSYQVSLHCTWLVGTDAP EDTQYFLYYRYGSWTEECQEYSKDTLGRNIACWFPRTFILSKGRDWL AVLVNGSSKHSAIRPFDQLFALHAIDQINPPLNVTAEIEGTRLSIQWEK PVSAFPIHCFDYEVKIHNTRNGYLQIEKLMTNAFISIDDLSKYDVQVR AAVSSMCREAGLWSEWSQPIY VGNDEHKPLREWFVIVIMATICFILLI LSLICKICHL WIKLFPPIPAPKSNIKDLFEVTTNYEKAGSSETEIEVICYIE

KPGVETLEDSVF SUBUNIDADE BETA COMUM DO RECEPTOR DE IL-5S DE HUMANO (PROTEÍNA MADURA) SEQ ID NO: 13* WERSLAGAEETIPLQOTLRCYNDYTSHITC“RWADTQDAQRLVNVTLIR

RVNEDLLEPVSCDLSDDMPWS ACPHPRCVPRRCVIPCQSFVVTDVDY FSFQPDRPLGTRLTVTLTQHVQPPEPRDLQISTDQDHFLLTWSVALGSP QSHWLSPGDLEFEVVYKRLQDSWEDAAILLSNTSQATLGPEHLMPSS TYVARVRTRLAPGSRLSGRPSKWSPEVCWDSQPGDEAQPQNLECFFD GAAVLSCSWEVRKEVASSVSFGLFYKPSPDAGEEECSPVLREGLGSLH TRHHCQIPVYPDPATHGQYIVSVQPRRAEKHIKSSVYNIQMAPPSLNVTK DGDSYSLRWETMKMRYEHIDHTFEIQYRKDTATWKDSKTETLQNAH SMALPALEPSTRYWARVRVRTSRTGYNGIWSEWSEARSWDTESVLP MWVLALIVIFLTIAVLLALRFCGIYGYRLRRKWEEKIPNPSKSHLFQN GSAELWPPGSMSAFTSGSPPHQGPWGSRFPELEGVFPVGFGDSEVSPL TIEDPKHVCDPPSGPDTTPAASDLPTEQPPSPQPGPPAASHTPEKQASSF DFNGPYLGPPHSRSLPDILGQPEPPQEGGSQKSPPPGSLEYLCLPAGGQ VQLVPLAQAMGPGQAVEVERRPSQGAAGSPSLESGGGPAPPALGPRV GGQDQKDSPVAIPMSSGDTEDPGVASGY VSSADLVFTPNSGASSVSL VPSLGLPSDQTPSLCPGLASGPPGAPGPVKSGFEGYVELPPIEGRSPRSP RNNPVPPEAKSPVLNPGERPADVSPTSPQPEGLLVLQQVGDYCFLPGL GPGPLSLRSKPSSPGPGPEIKNLDQAFQVKKPPGQAVPQVPVIQLFKAL KQQDYLSLPPWEVNKPGEVC

[00215] A presente invenção agora sendo totalmente descrita, ficará aparente aos versados na técnica que muitas mudanças e modificações podem ser feitas nela sem fugir do espírito ou escopo das reivindicações anexas.

Claims (29)

REIVINDICAÇÕES

1. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo compreendendo a sequência de aminoácidos de cadeia pesada mostrada em SEQ ID NO: 1 e as sequências de aminoácidos de cadeia leve mostradas em SEQ ID NO: 2, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para tratar uma doença em um sujeito pediátrico, em que o tratamento consiste na identificação de um sujeito pediátrico pesando menos que 40 kg com uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em asma, asma branda, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica branda, asma eosinofílica moderada, asma eosinofílica grave, asma eosinofílica não controlada, asma eosinofílica, asma subeosinofílica, doença pulmonar obstrutiva crônica, granulomatose eosinofília com poliangite, síndrome hiper-eosinofílica, pólipos nasais, penfigoide bolhosa, esofagite eosinofílica, dermatite atópica, dermatite atópica moderada e dermatite atópica grave, e em que o anticorpo é administrado subcutaneamente ao sujeito pediátrico em que a quantidade terapeuticamente eficaz do anticorpo provê uma concentração plasmática máxima (Cmax) do anticorpo que é cerca de 10,1960 +0,3345 ug/mL e um valor de Área Sob a Curva [O-infinito] que é cerca de 454,39 +15,8876 ug*dia/mL.

2. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo compreendendo a sequência de aminoácidos de cadeia pesada mostrada em SEQ ID NO: | e as sequências de aminoácidos de cadeia leve mostradas em SEQ ID NO: 2, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para diminuir uma contagem absoluta de eosinófilo no sangue em um sujeito pediátrico; em que tratamento consiste na identificação de um sujeito pediátrico pesando menos que 40 kg tendo uma condição selecionada a partir do grupo que consiste em asma, asma branda, asma moderada, asma grave,

asma eosinofílica branda, asma eosinofílica moderada, asma eosinofílica grave, asma eosinofília não controladay asma eosinofílica, asma subeosinofílica, doença pulmonar obstrutiva crônica, granulomatose eosinofílica com poliangite, síndrome hiper-eosinofílica, pólipos nasais, penfigoide bolhosa, esofagite eosinofílica e dermatite atópica; em que o anticorpo é administrado subcutaneamente ao sujeito pediátrico em que a quantidade terapeuticamente eficaz do anticorpo provê uma concentração plasmática máxima (Cmax) do anticorpo que é cerca de 10,1960 +0,3345 ug/mL e um valor de Área Sob a Curva [0-infinito] que é cerca de 454,39 +15,8876 ug*dia/mL.

3. Uso de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz do anticorpo é cerca de 40 mg ou entre 1 ug/kg e 150 mg/kg.

4. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo compreendendo a sequência de aminoácidos de cadeia pesada mostrada em SEQ ID NO: 1 e as sequências de aminoácidos de cadeia leve mostradas em SEQ ID NO: 2, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para tratar uma doença em um sujeito pediátrico; em que tratamento consiste na identificação de um sujeito pediátrico pesando 40 kg ou mais com uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em asma, asma branda, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica branda, asma eosinofílica moderada, asma eosinofílica grave, asma eosinofílica não controlada, asma eosinofílica, asma subeosinofílica, doença pulmonar obstrutiva crônica, granulomatose eosinofília com poliangite, síndrome hiper-eosinofílica, pólipos nasais, penfigoide bolhosa, esofagite eosinofílica, dermatite atópica, dermatite atópica moderada e dermatite atópica grave; em que o anticorpo é administrado subcutaneamente ao sujeito pediátrico em que a quantidade terapeuticamente eficaz do anticorpo provê uma concentração plasmática máxima (Cmax) do anticorpo que é cerca de 16,3412 +0,6364 ug/mL e um valor de Área Sob a Curva [O-infinito] que é cerca de 675,20 +35,8980 ug*dia/mL.

5. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo compreendendo a sequência de aminoácidos de cadeia pesada mostrada em SEQ ID NO: 1 e as sequências de aminoácidos de cadeia leve mostradas em SEQ ID NO: 2, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para diminuir uma contagem absoluta de eosinófilo no sangue em um sujeito pediátrico; em que tratamento consiste na identificação de um sujeito pediátrico pesando 40 kg ou mais tendo uma condição selecionada a partir do grupo que consiste em asma, asma branda, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica branda, asma eosinofílica moderada, asma eosinofílica grave, asma eosinofílica não controlada, asma eosinofílica, asma subeosinofílica, doença pulmonar obstrutiva crônica, granulomatose eosinofília com poliangite, síndrome hiper-eosinofílica, pólipos nasais, penfigoide bolhosa, esofagite eosinofílica e dermatite atópica; em que o anticorpo é administrado subcutaneamente ao sujeito pediátrico em que a quantidade terapeuticamente eficaz do anticorpo provê uma concentração plasmática máxima (Cmax) do anticorpo que é cerca de 16,3412 +0,6364 ug/mL e um valor de Área Sob a Curva [O-infinito] que é cerca de 675,20 +35,8980 ug*dia/mL.

6. Uso de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz do anticorpo é cerca de 100 mg ou entre 1 ug/kg e 150 mg/kg.

7. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o anticorpo é administrado cerca de uma vez por mês.

8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7,

caracterizado pelo fato de que o sujeito pediátrico tem uma contagem absoluta de eosinófilo no sangue selecionada a partir do grupo que consiste em maior ou igual a 150 células por uL e maior ou igual a 300 células por uL.

9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o sujeito pediátrico é um selecionado a partir do grupo que consiste em um recém-nascido pré-termo, um recém-nascido a termo, uma criança de 28 dias a 11 meses de idade, uma criança de 12 meses a 23 meses de idade, uma criança de 2 anos a 6 anos de idade, uma criança de 16 anos de idade a 12 anos de idade, uma criança de 6 anos de idade a menos que 18 anos de idade e uma criança de 12 a 18 anos de idade.

10. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o sujeito pediátrico tem cerca de 6 anos de idade a cerca de 12 anos de idade inclusive.

11. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações | a 10, caracterizado pelo fato de que o sujeito pediátrico tem asma eosinofílica grave.

12. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o sujeito pediátrico tem um resultado de tratamento selecionado a partir do grupo que consiste em uma diminuição na contagem absoluta de eosinófilo no sangue com relação a uma contagem absoluta de eosinófilo no sangue antes da administração do anticorpo, uma menor pontuação na escala de 7 do Questionário de Controle de Asma com relação a uma pontuação na escala de 7 do Questionário de Controle de Asma antes da administração do anticorpo e uma menor pontuação no Teste de Controle de Asma na Infância com relação a uma pontuação no Teste de Controle de Asma na Infância antes da administração do anticorpo.

13. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o anticorpo é administrado por uma seringa de segurança ou um autoinjetor.

14. Composição para tratar uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em asma, asma branda, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica branda, asma eosinofílica moderada, asma eosinofílica grave, asma eosinofílica não controlada, asma eosinofílica, asma subeosinofílica, doença pulmonar obstrutiva crônica, granulomatose eosinofília com poliangite, síndrome hiper-eosinofílica, pólipos nasais, penfigoide bolhosa, esofagite eosinofílica, dermatite atópica, dermatite atópica moderada e dermatite atópica grave em um sujeito pediátrico pesando menos que 40 kg, caracterizada pelo fato de que a dita composição compreende um anticorpo compreendendo a sequência de aminoácidos de cadeia pesada mostrada em SEQ ID NO: | e as sequências de aminoácidos de cadeia leve mostradas em SEQ ID NO: 2 e uma quantidade terapeuticamente eficaz do anticorpo administrado subcutaneamente ao sujeito pediátrico provê uma concentração plasmática máxima (Cmax) do anticorpo que é cerca de 10,1960 +0,3345 ug/mL e um valor de Área Sob a Curva [O-infinito] que é cerca de 454,39 +15,8876 ug*dia/mL.

15. Composição para diminuir uma contagem absoluta de eosinófilo no sangue em um sujeito pediátrico pesando menos que 40 kg, em que o dito sujeito pediátrico tem uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em asma, asma branda, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica branda, asma eosinofílica moderada, asma eosinofílica grave, asma eosinofílica não controlada, asma eosinofílica, asma subeosinofílica, doença pulmonar obstrutiva crônica, granulomatose eosinofília com poliangite, síndrome hiper-eosinofílica, pólipos nasais, penfigoide bolhosa, esofagite eosinofílica, dermatite atópica, dermatite atópica moderada e dermatite atópica grave; a dita composição caracterizada pelo fato de compreende um anticorpo compreendendo a sequência de aminoácidos de cadeia pesada mostrada em SEQ ID NO: 1 e as sequências de aminoácidos de cadeia leve mostradas em SEQ ID NO: 2; e uma quantidade terapeuticamente eficaz do anticorpo administrado subcutaneamente ao sujeito pediátrico provê uma concentração plasmática máxima (Cmax) do anticorpo que é cerca de 10,1960 +0,3345 ug/mL e um valor de Área Sob a Curva [0-infinito] que é cerca de 454,39 +15,8876 ug*dia/mL.

16. Composição de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizada pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz do anticorpo é cerca de 40 mg ou entre 1 ug/kg e 150 mg/kg.

17. Composição para tratar uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em asma, asma branda, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica branda, asma eosinofílica moderada, asma eosinofílica grave, asma eosinofílica não controlada, asma eosinofílica, asma subeosinofílica, doença pulmonar obstrutiva crônica, granulomatose eosinofília com poliangite, síndrome hiper-eosinofílica, pólipos nasais, penfigoide bolhosa, esofagite eosinofílica, dermatite atópica, dermatite atópica moderada e dermatite atópica grave em um sujeito pediátrico pesando 40 kg ou mais, caracterizada pelo fato de que a dita composição compreende um anticorpo compreendendo a sequência de aminoácidos de cadeia pesada mostrada em SEQ ID NO: 1 e as sequências de aminoácidos de cadeia leve mostradas em SEQ ID NO: 2 e uma quantidade terapeuticamente eficaz do anticorpo administrado subcutaneamente ao sujeito pediátrico provê uma concentração plasmática máxima (Cmax) do anticorpo que é cerca de 16,3412 +0,6364 ug/mL e um valor de Área Sob a Curva [O-infinito] que é cerca de 675,20 +35,8980 ug*dia/mL.

18. Composição para diminuir uma contagem absoluta de eosinófilo no sangue em um sujeito pediátrico pesando 40 kg ou mais, em que o dito sujeito pediátrico tem uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em asma, asma branda, asma moderada, asma grave, asma eosinofílica branda, asma eosinofílica moderada, asma eosinofílica grave, asma eosinofílica não controlada, asma eosinofílica, asma subeosinofílica,

doença pulmonar obstrutiva crônica, granulomatose eosinofília com poliangite, síndrome hiper-eosinofílica, pólipos nasais, penfigoide bolhosa, esofagite eosinofílica, dermatite atópica, dermatite atópica moderada e dermatite atópica grave; e a dita composição caracterizada pelo fato de compreende um anticorpo compreendendo a sequência de aminoácidos de cadeia pesada mostrada em SEQ ID NO: 1 e as sequências de aminoácidos de cadeia leve mostradas em SEQ ID NO: 2; e uma quantidade terapeuticamente eficaz do anticorpo provê uma concentração plasmática máxima (Cmax) do anticorpo que é cerca de 16,3412 +0,6364 ug/mL e um valor de Área Sob a Curva [0-infinito] que é cerca de 675,20 +35,8980 ug*dia/mL.

19. Composição de acordo com a reivindicação 17 ou 18, caracterizada pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz do anticorpo é cerca de 100 mg ou entre 1 ug/kg e 150 mg/kg.

20. Composição de acordo com uma das reivindicações 14 a 19, caracterizada pelo fato de que o anticorpo é administrado cerca de uma vez por mês.

21. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 20, caracterizada pelo fato de que o sujeito pediátrico tem uma contagem absoluta de eosinófilo no sangue selecionada a partir do grupo que consiste em maior ou igual a 150 células por uL e maior ou igual a 300 células por uL.

22. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 21, caracterizada pelo fato de que o sujeito pediátrico é um selecionado a partir do grupo que consiste em um recém-nascido pré- termo, um recém-nascido a termo, uma criança de 28 dias a 11 meses de idade, uma criança de 12 meses a 23 meses de idade, uma criança de 2 anos a 6 anos de idade, uma criança de 16 anos de idade a 12 anos de idade, uma criança de 6 anos de idade a menos que 18 anos de idade e uma criança de 12 a 18 anos de idade.

23. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 22, caracterizado pelo fato de que o sujeito pediátrico tem cerca de 6 anos de idade a cerca de 12 anos de idade inclusive.

24. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 23, caracterizada pelo fato de que o sujeito pediátrico tem asma eosinofílica grave.

25. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 24, caracterizada pelo fato de que o sujeito pediátrico tem um resultado de tratamento selecionado a partir do grupo que consiste em uma diminuição na contagem absoluta de eosinófilo no sangue com relação a uma contagem absoluta de eosinófilo no sangue antes da administração do anticorpo, uma menor pontuação na escala de 7 do Questionário de Controle de Asma com relação a uma pontuação na escala de 7 do Questionário de Controle de Asma antes da administração do anticorpo e uma menor pontuação no Teste de Controle de Asma na Infância com relação a uma pontuação no Teste de Controle de Asma na Infância antes da administração do anticorpo.

26. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 25, caracterizada pelo fato de que o anticorpo é administrado por uma seringa de segurança ou um autoinjetor.

27. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 26, caracterizada pelo fato de que é para uso em terapia.

28. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações | a 13, caracterizado pelo fato de que produz pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em: a) uma redução na frequência de exacerbação; b) uma redução na dose de OCS diária; c) uma melhoria na função pulmonar; d) uma melhoria no controle de asma;

e) uma melhoria na qualidade de vida; e £) uma redução em eosinófilos no sangue.

29. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 27, caracterizada pelo fato de que produz pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em: a) uma redução em exacerbação frequência; b) uma redução na dose de OCS diária; c) uma melhoria na função pulmonar; d) uma melhoria no controle de asma; e) uma melhoria na qualidade de vida; e £) uma redução em eosinófilos no sangue.