TWI814575B - 藉由投與il-4r拮抗劑治療異位性皮膚炎的方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供了一些治療異位性皮膚炎(AD)的方法。本發明還提供了一些在需要治療的受試者中改善一個或多個AD相關參數的方法，以及用於降低至少一種AD相關生物標誌物水平的方法。本發明之方法包括給需要治療的受試者施用一種包含介白素-4受體(IL-4R)拮抗劑例如抗IL-4R抗體的醫藥組合物。

Description

藉由投與IL-4R拮抗劑治療異位性皮膚炎的方法
根據美國法規35 U.S.C.§ 119(e)的規定，本申請書請求以下美國臨時專利申請書的權益：於2012年9月7日呈交的61/697,972；於2012年12月18日呈交的61/738,715；於2013年1月3日呈交的61/748,588；於2013年2月14日呈交的61/764,624；於2013年2月22日呈交的61/768,229；於2013年2月27日呈交的61/770,091；於2013年3月14日呈交的61/782,420；於2013年4月26日呈交的61/816,191，以及根據美國法規35 U.S.C.§ 119(b)的規定於2013年7月10日呈交的法國申請書1356759；前述揭露書均透過引用而以其整體納入本文。
本發明涉及異位性皮膚炎及相關病況的治療和/或預防。更確切地說，本發明涉及給需要治療的患者施用介白素-4受體(IL-4R)拮抗劑以治療或預防異位性皮膚炎。
異位性皮膚炎(AD)是一種慢性/復發性炎症性皮膚病，其特徵為極度的瘙癢(例如嚴重瘙癢)和鱗狀及乾性濕疹樣病變。AD經常伴隨其他特應性疾病，如過敏性鼻炎和哮喘。由於嚴重的心理問題、顯著的失眠以及生活品質受損，嚴重的疾病可對身體功能造成極大障礙，導 致很高的社會經濟成本。
AD的病生理受免疫球蛋白E(IgE)媒介的敏化、免疫系統以及環境因素之間複雜的交互作用的影響。原發性皮膚缺陷可能是一種免疫紊亂，它引起IgE媒介的敏化，伴有作為基因突變和局部炎症後果的上皮屏障功能異常。AD通常始於5歲前的童年時期，並可能持續至成年期。
AD的典型治療包括局部乳液和保濕劑、局部皮質類固醇軟膏、乳霜或注射劑。但是，大多數治療措施只提供暫時的、不徹底的症狀緩解。而且，許多中度至重度AD患者產生了對局部皮質類固醇或鈣調磷酸酶抑制劑治療的抗性。因此，本領域內存在著對治療和/或預防AD的新標靶療法的需要。
依照本發明的某些方面，提供了一些治療、預防異位性皮膚炎(AD)，包括中度至重度AD，及/或減輕其症狀嚴重程度的方法。本發明的某些實施例涉及治療、改善或預防中度至重度AD的方法，適用於對局部皮質類固醇或鈣調磷酸酶抑制劑治療具有抗性的患者。在某些實施例中，本發明揭露了一些治療方法，適用於以局部皮質類固醇或鈣調磷酸酶抑制劑治療卻無法控制的中度至重度AD患者。本發明的方法包括給需要治療的受試者或患者施用一種醫藥組合物，該組合物包含一種療效量的介白素-4受體(IL-4R)拮抗劑。依照本發明的某些實施例，該IL-4R拮抗劑是一種與IL-4R特異性結合的抗體或其抗原結合片段。可用於本發明之方法背景下的示範性抗-IL-4R抗體將在本文其他部分包括工作實施例1中說明。在某些實施例中，該IL-4R拮抗劑是一種具有本文稱為“mAb1”的對照抗體之結合特性的抗IL-4R抗體(例如包含mAb1的互補決定區的抗體 或其抗原結合片段)。在一個實施例中，上述與IL-4R結合的抗體或其抗原結合片段在重鏈可變區(HCVR)/輕鏈可變區(LCVR)序列對中包含若干互補決定區(CDR)，該序列對的序列號為：162/164。
本發明的某些實施例涉及某些為患者治療、減輕、改善或預防瘙癢症的方法，包括施予一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含一種療效量的IL-4R拮抗劑。在一個實施例中，患者患有中度至重度的AD。在某些實施例中，AD患者對於使用局部皮質類固醇或鈣調磷酸酶抑制劑的治療具有抗性。
在某些實施例中，本發明包括某些治療中度至重度AD患者的方法，所述方法包括施予一種醫藥組合物以及確定一種AD相關參數的改善，該醫藥組合物包含一種療效量的與IL-4R結合的抗體或其抗原結合片段。上述改善可以本領域內眾所周知的方法確定、測定或定量。AD相關參數及其改善將在本文其他部分討論，包括例如工作實施例7。
依照某些示範性實施例，本發明提供了一些在需要治療的受試者中改善一個或多個AD相關參數的方法。AD相關參數的改善包括例如「研究主持人總體評估」(IGA)評分的下降；「異位性皮膚炎涉及之體表面積」(BSA)評分的下降；「濕疹面積與嚴重性指數」(EASI)評分的下降；SCORAD評分的下降；「5-D瘙癢指數」的下降；和/或「瘙癢數字評定量表」(NRS)評分的下降。在一些示範性實施例中，AD相關參數的改善選自下列一組改善：(i)IGA評分從基線下降至少25%；(ii)BSA評分從基線下降至少35%；(iii)EASI評分從基線下降至少45%；(iv)SCORAD評分從基線下降至少30%；(v)5-D瘙癢指數從基線下降至少15%；(vi)瘙癢NRS評分從基線下降至少25%；以及(vii)EASI改善
Figure 111134046-A0202-12-0003-231
50%(EASI50)的有響應者百分比。
在某些實施例中，上述AD相關參數的改善包括在醫藥組合物給藥後第22天直至至少第85天IGA從基線下降至少25%，該醫藥組合 物包含一種與IL-4R結合的抗體或其抗原結合片段。在某些實施例中，上述AD相關參數的改善包括在醫藥組合物給藥後第29天直至至少第85天BSA評分從基線下降至少40%。在某些實施例中，上述AD相關參數的改善包括在醫藥組合物給藥後第29天直至至少第85天EASI評分從基線下降至少50%。在某些實施例中，上述AD相關參數的改善包括至少70%受試者在醫藥組合物給藥後第29天EASI評分從基線下降至少50%。在某些實施例中，上述AD相關參數的改善包括在醫藥組合物給藥後第29天直至至少第85天SCORAD評分從基線下降至少30%。在某些實施例中，上述AD相關參數的改善包括在醫藥組合物給藥後第15天直至至少第85天5-D瘙癢指數從基線下降至少15%。在某些實施例中，上述AD相關參數的改善包括在醫藥組合物給藥後第2週末直至至少第10週末NRS評分從基線下降至少25%。
在某些實施例中，上述AD相關參數的改善包括在醫藥組合物給藥後第85天直至至少第197天IGA從基線下降至少45%，該醫藥組合物包含一種療效量的IL-4R拮抗劑。在某些實施例中，上述AD相關參數的改善包括在醫藥組合物給藥後第85天直至至少第197天BSA評分從基線下降至少50%，該醫藥組合物包含一種療效量的IL-4R拮抗劑。在某些實施例中，上述AD相關參數的改善包括在醫藥組合物給藥後第85天直至至少第197天EASI評分從基線下降至少60%，該醫藥組合物包含一種療效量的IL-4R拮抗劑。在某些實施例中，上述AD相關參數的改善包括在醫藥組合物給藥後第85天直至至少第197天SCORAD評分從基線下降至少45%，該醫藥組合物包含一種療效量的IL-4R拮抗劑。在某些實施例中，上述AD相關參數的改善包括在醫藥組合物給藥後第85天直至至少第197天5-D瘙癢指數從基線下降至少30%，該醫藥組合物包含一種療效量的IL-4R拮抗劑。在某些實施例中，上述AD相關參數的改善包括在醫藥組合物給藥後第85天直至至少第197天NRS評分從基線下降至少50%，該醫藥 組合物包含一種療效量的IL-4R拮抗劑。
依照其他一些示範性實施例，本發明提供了一些為受試者治療AD的方法，這些方法包括：(a)選擇一位顯示出至少一種AD相關生物標誌物水平升高的受試者，以及(b)施予該受試者一種含療效量IL-4R拮抗劑的醫藥組合物。在某些實施例中，該IL-4R拮抗劑是一種與IL-4R特異性結合的抗體或其抗原結合片段。在本發明的背景下，可被評估和/或測量的示範性AD相關生物標誌物包括但不限於胸腺和活化調節趨化因子(TARC，亦稱為CCL17)、免疫球蛋白E(IgE)、嗜酸性粒細胞趨化因子-3、乳酸脫氫酶(LDH)、嗜酸性粒細胞、抗原特異性IgE(例如PhadiatopTM試驗)以及成骨細胞特異性因子。在某些實施例中，本發明之方法包括確定需要治療的患者之AD相關生物標誌物水平，選擇一位AD相關生物標誌物水平升高的患者，以及施予該患者一種療效量的與IL-4R特異性結合的抗體或其抗原結合片段。在某些實施例中，該患者是籍由獲取患者體內AD相關生物標誌物水平的資料而選擇的。在某些實施例中，AD相關生物標誌物的水平是籍由本領域已知或本文其他部分揭露的分析或試驗而確定的。在一個實施例中，患者是根據治療之前或治療時呈現高於約1500kU/L的IgE水平而選擇的。在一個實施例中，患者是根據治療之前或治療時呈現高於約1000pg/mL的TARC水平而選擇的。依照本發明某一相關方面，提供了一些治療AD的方法，其包括施予受試者一種含療效量IL-4R拮抗劑的醫藥組合物，其中施予受試者的醫藥組合物在施予後第4、8、15、22、25、29、36天或更晚時間，導致受試者體內至少一種AD相關生物標誌物水平的下降。在某些實施例中，患者在給藥後第36天或更晚時間出現IgE水平從基線下降5%至20%。在某些實施例中，患者在給藥後第4天或更晚時間出現TARC水平從基線下降25%至70%。
本發明還提供了一些方法，用於降低受試者體內一種或多種AD相關生物標記的水平，或者改善受試者體內一個或多個AD相關參 數，其中所述方法包括給需要治療的受試者先施予一劑包含IL-4R拮抗劑的醫藥組合物的初始劑量，然後再施予一劑或多劑包含IL-4R拮抗劑的醫藥組合物的第二種劑量。
依照某些實施例，本發明提供了一些方法，用於降低受試者體內一種或多種AD相關生物標誌物的水平，或改善受試者體內一個或多個AD相關參數，其中所述方法包括給受試者施予約50mg至約600mg包含一種與IL-4R特異性結合的抗體或其抗原結合片段的醫藥組合物。在某些實施例中，所述初始劑量和一劑或多劑第二種劑量各含有約75mg至約300mg的抗體或其抗原結合片段。依照本發明之這一方面，可以給該受試者以例如每週一次的給藥頻率施予該醫藥組合物。在某些實施例中，每劑第二種劑量於其前一劑量給藥後1至8週時施予。在某些實施例中，施予至少4劑抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，每劑第二種劑量於其前一劑量給藥後1週時施予。在某些實施例中，所述初始劑量包含首劑劑量的抗體或其抗原結合片段，所述一劑或多劑第二種劑量分別包含第二種劑量的抗體或抗原結合片段。在某些實施例中，所述抗體或其抗原結合片段的首劑劑量是其第二種劑量的1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍或5倍。在某些實施例中，該醫藥組合物以皮下注射或靜脈注射方式給藥。
在某些實施例中，本發明提供了一些用於治療中度至重度AD的方法，包括同時施予一種IL-4R拮抗劑和一種局部皮質類固醇(TCS)。在某些實施例中，該方法還包括測定一種AD相關參數的改善。在某些實施例中，本發明提供了一些方法，用於改善一個或多個AD相關參數，這些方法包括同時施予一種IL-4R拮抗劑和一種TCS，其中AD相關參數的改善是選自下列一組改善：(i)IGA評分從基線下降至少45%；(ii)BSA評分從基線下降至少40%；(iii)EASI評分從基線下降至少65%；(iv)SCORAD評分從基線下降至少50%；(v)5-D瘙癢指數從基線下降至少25%；以及(vi)瘙癢NRS評分從基線下降至少60%。在某些實施例中， 上述AD相關參數的改善是在上述與IL-4R結合的抗體或其抗原結合片段給藥後第29天IGA從基線下降至少50%。在某些實施例中，上述AD相關參數的改善是在給藥後第29天NRS從基線下降至少65%。在某些實施例中，上述AD相關參數的改善是在給藥後第29天EASI從基線下降至少70%。在某些實施例中，上述AD相關參數的改善是在給藥後第29天SCORAD從基線下降至少60%。
在某些實施例中，所述TCS是選自第I組TCS、第II組TCS以及第III組TCS。在某些實施例中，所述TCS是選自甲基潑尼松龍乙丙酸酯、糠酸莫米松，丙酸氟替卡松、戊酸倍他米松及丁酸氫化可的松。
在一些相關的實施例中，本發明提供了一些用於減少中度至重度AD患者對TCS依賴的方法，其包括同時施予一種IL-4R拮抗劑和一種TCS；與未施予IL-4R拮抗劑的受試者相比，同時施予IL-4R拮抗劑時TCS劑量減少了50%。在一個實施例中，本發明提供一些在中度至重度AD的治療中減少TCS劑量的方法，其包括同時施予一種IL-4R拮抗劑和一種劑量減少的TCS。TCS的劑量可以減少例如10%、20%、30%、40%，或50%以上。在一個實施例中，與施用IL-4R拮抗劑治療之前受試者使用的劑量相比，TCS劑量可減少例如10%、20%、30%、40%或50%以上。
本發明還包括一種如本文所揭露的IL-4R拮抗劑，用於治療或預防AD、改善AD相關參數、降低至少一種AD相關生物標誌物的水平，以及/或者治療本文所揭露的任何其他適應症或病況。
在某些實施例中，本方法使用的IL-4R拮抗劑是一種與IL-4R特異性結合的抗體或抗原結合片段，其包含重鏈和輕鏈CDR序列，其包含源自以下一組HCVR/LCVR序列對的重鏈和輕鏈CDR序列，該HCVR/LCVR序列對的序列號為：2/10、18/20、22/24、26/34、42/44、46/48、50/58、66/68、70/72、74/82、90/92、94/96、98/106、114/116、118/120、122/130、138/140、142/144、146/154、162/164、166/168、170/178、186/188、 190/192、194/202、210/212、214/216、218/226、234/236、238/240、242/250、258/260以及262/264。在一個實施例中，所述與IL-4R特異性結合的抗體或抗原結合片段包含源自HCVR/LCVR序列對的重鏈和輕鏈CDR序列，其序列號為：162/164。在一個實施例中，所述與IL-4R特異性結合的抗體或抗原結合片段包括三個分別包含下列序列的重鏈互補決定區(HCDR)序列，其序列號為：148、150、152，以及三個分別包括下列序列的輕鏈互補決定(LCDR)序列，其序列號為：156、158和160。
在某些實施例中，該醫藥組合物以皮下注射或靜脈注射的方式施予患者。在某些實施例中，該醫藥組合物包含約50mg至約600mg與IL-4R結合的抗體或其抗原結合片段。在另一些實施例中，該醫藥組合物包含約75mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg或約300mg與IL-4R結合的抗體或其片段。
在某些實施例中，該醫藥組合物是在另一種治療劑給藥之前、之後或與其同時施予患者的。在某些實施例中，所述另一種治療劑是一種局部皮質類固醇(TCS)或一種鈣調磷酸酶抑制劑。
在另一方面，本發明提供了一些方法，用於監測施予人類受試者的治療劑量的介白素-4受體(IL-4R)拮抗劑是否安全，所述方法包括在將拮抗劑施予人類患者之後獲取有關其安全性的資料，其中所述資料包括選自下列一組事件的一個或多個事件的發生：過敏性反應或需要立即治療的急性過敏反應、持續時間超過24小時的嚴重的注射部位反應、嚴重感染、任何寄生蟲感染、丙胺酸轉氨酶(ALT)水平升高
Figure 111134046-A0202-12-0008-232
2倍正常範圍上限(ULN)、QTc>=500ms、妊娠、藥物過量，以及第二型單純皰疹病毒感染；確定上述一個或多個事件已經發生，確定所述治療劑量是不安全的，以及可選地建議終止或減少治療劑量。
在一個相關的方面，本發明提供了一些方法，用於監測一種施予人類受試者的治療劑量的介白素-4受體(IL-4R)拮抗劑是否安全， 所述方法包括在將拮抗劑施予人類患者之後獲取有關其安全性的資料，其中所述資料包括選自下列一組事件的一個或多個事件的發生：過敏性反應或需要立即治療的急性過敏反應、持續時間超過24小時的嚴重的注射部位反應、嚴重感染、任何寄生蟲感染、丙胺酸轉氨酶(ALT)水平升高
Figure 111134046-A0202-12-0009-233
2倍正常範圍上限(ULN)、QTc>=500ms、妊娠、藥物過量，以及第二型單純皰疹病毒感染；確定上述一個或多個事件沒有發生；以及確定所述治療劑量是安全的。
在一個實施例中，所述感染是上呼吸道感染、咽炎，或鼻竇炎。在一個實施例中，所述注射部位反應是紅斑、疼痛、小結節、血腫或瘙癢。在一個實施例中，所述疼痛程度高於2mm VAS，例如3mm至30mm VAS。在一個實施例中，所述紅斑直徑
Figure 111134046-A0202-12-0009-234
9mM。
在一個實施例中，所述安全治療劑量等於或小於500mg。在一個實施例中，所述安全治療劑量選自75mg、150mg和300mg。
在另一方面，本發明提供了一些方法，用於定量或監測給藥後人類受試者抗藥抗體的血漿濃度，其中所述藥物是一種介白素-4受體(IL-4R)拮抗劑，所述方法包括：(a)從接受了一劑所述IL-4R拮抗劑的人類受試者取得上述血清檢體；以及(b)確定上述檢體中抗藥抗體的血漿濃度。
在另一方面，本發明提供了一些方法，用於比較分別以第一種製程和推薦的第二種等效製程所製造的介白素-4受體(IL-4R)拮抗劑，所述方法包括：在將第一種製程製造的拮抗劑施予第一位人類患者及將第二種製程製造的拮抗劑施予第二位人類患者之後，獲取有關拮抗劑安全性的資料，其中所述資料包括選自下列一組事件的一個或多個事件的發生：過敏性反應或需要立即治療的急性過敏反應、持續時間超過24小時的嚴重的注射部位反應、嚴重感染、任何寄生蟲感染、丙胺酸轉氨酶(ALT)水平升高
Figure 111134046-A0202-12-0009-235
2倍正常範圍上限(ULN)、QTc>=500ms、妊娠、藥物過 量，以及第二型單純皰疹病毒感染；其中，如果所述第一製程製造的拮抗劑與所述第二製程製造的拮抗劑之相應資料無顯著不同，則確定可接受將這兩種製程用於製造等效的拮抗劑；如果所述第一製程製造的拮抗劑與所述第二製程製造的拮抗劑之相應資料有顯著不同，則確定不可接受將這兩種製程用於製造等效的拮抗劑。
在一個相關的方面，本發明提供了一些方法，用於比較分別以第一種製程和推薦的第二種等效製程所製造的介白素-4受體(IL-4R)拮抗劑，所述方法包括：在將第一種製程製造的拮抗劑施予第一位人類患者和將第二種製程製造的拮抗劑施予第二位人類患者之後，獲取有關拮抗劑治療量的資料，其中所述資料包括下列一項或多項資料：(a)從時間零點至實時(AUClast)，從約4mg．h/ml至約20mg．h/ml區間內，使用梯形法所計算的血漿濃度-時間曲線下面積；(b)從約15ug/mL至約42ug/mL的區間內觀察到的最大血漿濃度(Cmax)；(c)從約40小時至約280小時的區間內第一次達到最高血漿濃度的時間(tmax)；(d)從約5,000,000ng/h*mL至約25,000,000ng/h*mL外推至無窮大的血漿濃度-時間曲線下面積(AUC)，以及(e)從約50小時至約200小時的區間內達到終末半衰期(t1/2 z)的時間；其中，如果所述第一製程製造的拮抗劑與所述第二製程製造的拮抗劑之相應資料無顯著不同，則確定可接受將這兩個製程用於製造等效的拮抗劑；如果所述第一製程製造的拮抗劑與所述第二製程製造的拮抗劑之相應資料有顯著不同，則確定不可接受將這兩個製程用於製造等效的拮抗劑。
在另一方面，本發明提供了一種包含介白素-4受體(IL-4R)拮抗劑的醫藥組合物之治療劑型，其中將此劑型施予一位人類患者後得到下列一項或多項資料：(a)從時間零點至實時(AUClast)，從約4mg‧h/ml至約20mg‧h/ml的區間內，使用梯形法所計算的血漿濃度-時間曲線下面積；(b)從約15ug/mL至約42ug/mL的區間內觀察到的最大血漿濃度 (Cmax)；(c)從約40小時至約280小時的區間內第一次達到最高血漿濃度的時間(tmax)；(d)從約5,000,000ng/h*mL至約25,000,000ng/h*mL外推至無窮大的血漿濃度-時間曲線下面積(AUC)，以及(e)從約50小時至約200小時的區間內達到終末半衰期(t1/2 z)的時間；
在一個實施例中，所述安全治療量等於或小於500mg。在一個實施例中，所述安全治療量選自75mg、150mg和300mg。
本發明的某些方面涉及一些可用於疫苗應用的方法和組合物。本發明提供了一些可提高或增強受試者對抗原的免疫反應的方法。在某些實施例中，所述提高或增強受試者對抗原的免疫反應之方法包括施予包含該抗原和IL-4R拮抗劑的醫藥組合物。某些實施例涉及一些包括下列步驟的方法：(a)給受試者施用一種含有該抗原的疫苗組合物；以及(b)在施予該疫苗組合物之前、同時和/或之後給受試者施用一種IL-4R拮抗劑。本發明還提供了一些用於提高或增強受試者對抗原的免疫反應之醫藥組合物，這些醫藥組合物包含：(a)該抗原；以及(b)一種IL-4R拮抗劑。在一個示範性實施例中，該IL-4R拮抗劑是一種抗IL-4R抗體(如下文實施例1所述)。在某些實施例中，該IL-4R拮抗劑是一種具有本文稱為“mAb1”的對照抗體之結合特性的抗IL-4R抗體(例如包含mAb1的互補決定區的抗體或其抗原結合片段)。
在審閱隨後的詳細說明過程中，本發明之其他實施例將變得明顯。
圖1在笛卡耳座標系中顯示單劑皮下注射後功能性mAb1的平均(SD)血漿濃度-時間關係曲線。
圖2顯示如實例5所述的注射步驟和疼痛評估的圖示。
圖3顯示了實例6所述研究中IGA評分有響應者之比例(評分為0或1)-最後觀察值前推法(LOCF)。
圖4顯示了實例6所述研究中平均IGA評分從基線的變化- LOCF。
圖5顯示了實例6所述研究中平均IGA評分從基線的百分比變化-LOCF。
圖6顯示了實例6所述研究中平均EASI評分從基線的變化-LOCF。
圖7顯示了實例6所述研究中平均EASI評分從基線的百分比變化-LOCF。
圖8顯示了實例6所述研究中EASI 50有響應者之比例-LOCF。
圖9顯示了實例6所述研究中平均BSA評分從基線的變化-LOCF。
圖10顯示了實例6所述研究中平均BSA評分從基線的百分比變化-LOCF。
圖11顯示了實例6所述研究中平均5-D指數從基線的變化-LOCF。
圖12顯示了實例6所述研究中平均5-D指數從基線的百分比變化-LOCF。
圖13顯示了實例6所述研究中平均NRS評分從基線的變化-LOCF。
圖14顯示了實例6所述研究中平均NRS評分從基線的百分比變化-LOCF。
圖15顯示了實例8所述研究中給藥75mg、150mg或300mg抗IL-4R抗體的患者之BSA評分從基線的百分比變化(與安慰劑對比)。
圖16顯示了實例8所述研究中給藥75mg、150mg或300mg抗IL-4R抗體的患者之IGA評分從基線的百分比變化(與安慰劑對比)。
圖17顯示了實例8所述研究中給藥75mg、150mg或300mg 抗IL-4R抗體的患者之EASI評分從基線的百分比變化(與安慰劑對比)。
圖18顯示了實例8所述研究中給藥75mg、150mg或300mg抗IL-4R抗體的患者之瘙癢NRS評分從基線的百分比變化(與安慰劑對比)。
圖19顯示了實例8所述研究中給藥300mg抗IL-4R抗體的中度至重度AD患者之EASI響應時程。
圖20顯示了實例8所述研究中給藥75mg、150mg或300mg抗IL-4R抗體的受試者中EASI評分有響應者之百分比(與安慰劑對比)。
圖21顯示了實例8所述研究中抗IL-4R抗體給藥劑量為75mg、150mg或300mg，第4週(第29天)時EASI的響應(與安慰劑對比)。
圖22顯示了實例8所述研究中達到IGA
Figure 111134046-A0202-12-0013-237
1的患者比例。
圖23顯示了實例10所述研究中平均EASI評分從基線直至最後觀察值前推(LOCF)時的百分比變化。
圖24顯示了實例10所述研究中直至LOCF的IGA評分有響應者之比例(評分為0或1)。
圖25顯示了實例10所述研究中直至LOCF的IGA評分有響應者之比例(評分下降2分或以上)。
圖26顯示了實例10所述研究中直至LOCF的EASI評分有響應者之比例(評分從基線下降50%)。
圖27顯示了實例10所述研究中平均EASI評分從基線直至LOCF的變化。
圖28顯示了實例10所述研究中平均IGA評分從基線直至LOCF的變化。
圖29顯示了實例10所述研究中平均IGA評分從基線直至LOCF的百分比變化。
圖30顯示了實例10所述研究中平均BSA評分從基線直至 LOCF的變化。
圖31顯示了實例10所述研究中平均SCORAD評分從基線直至LOCF的變化。
圖32顯示了實例10所述研究中平均NRS評分從基線直至LOCF的變化。
圖33顯示了實例10所述研究中平均5-D瘙癢指數從基線直至LOCF的變化。
圖34顯示了實例11所述研究中平均EASI評分從基線的百分比變化-截尾LOCF法。
圖35顯示了實例11所述研究中平均EASI評分從基線的變化-截尾LOCF法。
圖36顯示了實例11所述研究中EASI 50有響應者之比例-截尾LOCF法。
圖37顯示了實例11所述研究中Kaplan-Meier曲線顯示的第一次達到EASI 50的時間-截尾LOCF法。
圖38顯示了實例11所述研究中平均IGA評分從基線的百分比變化-截尾LOCF法。
圖39顯示了實例11所述研究中平均IGA評分從基線的變化-截尾LOCF法。
圖40顯示了實例11所述研究中IGA評分有響應者之比例(評分為0或1)-截尾LOCF法。
圖41顯示了實例11所述研究中Kaplan-Meier曲線顯示的第一次達到IGA
Figure 111134046-A0202-12-0014-238
1的時間-截尾LOCF法。
圖42顯示了實例11所述研究中每次回診時IGA
Figure 111134046-A0202-12-0014-239
1的無復發的患者比例-截尾LOCF法。
圖43顯示了實例11所述研究中每次回診時IGA從基線下降
Figure 111134046-A0202-12-0015-240
2的患者比例-截尾LOCF法。
圖44顯示了實例11所述研究中平均SCORAD評分從基線的百分比變化-截尾LOCF法。
圖45顯示了實例11所述研究中平均SCORAD評分從基線的變化-截尾LOCF法。
圖46顯示了實例11所述研究中平均瘙癢NRS評分從基線的百分比變化-截尾LOCF法。
圖47顯示了實例11所述研究中平均瘙癢NRS評分從基線的變化-截尾LOCF法。
圖48顯示了實例12所述研究中基線(A)IgE血漿濃度以及對各種不同劑量mAb1或安慰劑(B)的響應的中位數百分比變化。
圖49顯示了實例12所述研究中基線(A)TARC血漿濃度以及對各種不同劑量mAb1或安慰劑(B)的響應的平均值百分比變化。
圖50顯示了實例12所述研究中匯總mAb1組的TARC濃度之變化(與安慰劑對比)。
圖51顯示了實例12B分段所述研究中患者體內(A)TARC、(B)IgE血漿總濃度以及(C)乳酸脫氫酶(LDH)之基線濃度分佈。
圖52顯示了實例12 B分段所述之IgE從基線的中位數百分比變化。
圖53顯示了實例12 B分段所述之LDH從基線的中位數百分比變化。
圖54顯示了實例12 B分段所述之TARC從基線的中位數百分比變化。
在說明本發明之前先聲明一下，應該理解，本發明並不局限於所說明的具體方法和實驗條件，因為這些方法和條件是可以改變的。 還應理解，本文所用的術語僅出於說明具體實施例之目的，並非意在限制本發明，因為本發明之範圍僅受所附申請專利範圍的限制。
除非另有定義，本文所用的所有技術和科學術語均將具有與本發明所屬技術領域中具有通常知識者通常理解的相同含義。本文中所用的術語「大約」，當用於列出的某一具體數值時，意為該數值可在與所列數值相差不大於1%之範圍內變化。例如，本文中所用的表述「大約100」包括99和101以及此兩者之間的所有數值(例如99.1、99.2、99.3、99.4等)。本文中所用的術語「治療」，無論是動詞還是名詞，均意為暫時地或永久地緩解症狀、消除症狀的起因，或預防或減慢所述疾病或病況的症狀出現。
本發明提供了一些方法，其包括給需要治療的受試者施予一種含IL-4R拮抗劑的治療組合物。本文所用的表述「需要治療的受試者」意為顯示出異位性皮膚炎之一種或多種症狀或跡象和/或已被診斷出異位性皮膚炎的人類或非人類動物。在某些實施例中，本發明之方法可用於治療那些顯示出一個或多個AD相關的生物標誌物(在本文其他部分說明)水平升高的患者。例如，本發明之方法包括給IgE或TARC或成骨細胞特異性因子水平升高的患者施用IL-4R拮抗劑。在某些實施例中，本發明之方法可用於治療1歲以下的AD兒童。例如，本發明之方法可用於治療不滿1個月、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月或不滿12個月的嬰兒。在某些實施例中，本發明之方法可用於治療18歲以下的兒童和/或青少年。例如，本發明之方法可用於治療不滿17歲、16歲、15歲、14歲、13歲、12歲、11歲、10歲、9歲、8歲、7歲、6歲、5歲、4歲、3歲，或不滿2歲的兒童或青少年。
在本發明的背景下，「需要治療的受試者」可包括例如這樣一些受試者，他們在治療之前顯示出(或已經顯示出)一個或多個AD相關參數，例如IGA、BSA、EASI、SCORAD、5D-瘙癢指數和/或NRS評分升高，以及/或者一個或多個AD相關生物標誌物例如IgE和/或TARC的水 平升高(如本文其他部分所述)。在某些實施例中，「需要治療的受試者」可包括一個群體中更易患AD感染或可能顯示出AD相關生物標誌物水平升高的一個亞群。例如，「需要治療的受試者」可包括由該群體中一個種族或民族所定義的一個亞群。
本文所用的術語「異位性皮膚炎」(AD)意為一種炎症性皮膚病，其特徵為極度瘙癢(例如嚴重瘙癢)和鱗狀及乾性濕疹樣病變。術語「異位性皮膚炎」包括但不限於表皮屏障功能異常、過敏(例如對某些食物、花粉、黴菌、塵螨、動物等過敏)、輻射照射曝露和/或哮喘引起或相關的AD。本發明包括一些治療輕度、中度至重度、或重度AD患者的方法。本文所用的術語「中度至重度AD」，其特點為極度瘙癢、廣泛的皮膚病變，且往往併發頑固的細菌、病毒或真菌感染。中度至重度AD還包括慢性AD。在許多情況下，慢性病變包括增厚的皮膚斑塊、苔癬化和纖維狀丘疹。在一般情況下，受中度至重度AD影響的患者會有20%以上的皮膚面積受影響，或除了涉及眼睛、手和身體皺摺外還有10%的皮膚面積受影響。據認為，中度至重度AD也存在於那些需要用局部皮質類固醇激素頻繁治療的患者。當患者對於局部皮質類固醇或鈣調磷酸酶抑制劑或本領域已知的任何其他常用治療劑具有抗性或難於治療時，也可認為該患者患有中度至重度AD。
本發明包括一些即可治療外源性AD又可治療內源性AD的方法。與IgE媒介的敏化和Th2細胞因子水平升高相關的外源性的AD涉及70%至80%的AD患者。無IgE媒介之敏化的內源性的AD涉及20%至30%的患者；這些患者的IL-4和IL-13水平比外源性AD的要低。
本發明包括一些方法，用於治療對局部皮質類固醇(TCS)或鈣調磷酸酶抑制劑治療具有抗性、無反應或反應不足的AD患者。本文所用的術語「對TCS或鈣調磷酸酶抑制劑有抗性、無反應或反應不足」是指已用TCS或鈣調磷酸酶抑制劑治療的受試者或AD患者，其中所述的 TCS/鈣調磷酸酶抑制劑無治療效果。在某些實施例中，上述術語是指患者的順服性下降和/或毒性和副作用和/或所施予的旨在減輕、改善或減少AD症狀的TCS/鈣調磷酸酶抑制劑的無效。在某些實施例中，上述術語是指用TCS/鈣調磷酸酶抑制劑難以治療的中度至重度AD患者。在某些實施例中，上述術語是指儘管用TCS和/或鈣調磷酸酶抑制劑治療但仍無法控制病情的AD患者。在某些實施例中，對TCS或鈣調磷酸酶抑制劑「有抗性、無反應或反應不足」的患者可能會在一個或多個AD相關參數方面顯示不出任何改善。AD相關參數的實例在本文其他部分說明。例如，用TCS/鈣調磷酸酶抑制劑實施的治療可能不會導致瘙癢指數或EASI評分或BSA評分的下降。在某些實施例中，本發明包括一些方法，用於治療先前用TCS/鈣調磷酸酶抑制劑治療達一個月以上但在一個或多個AD相關參數方面未顯示下降的中度至重度AD患者。例如，本發明之方法可用於治療一直採用TCS/鈣調磷酸酶抑制劑的穩定治療方案且BSA評分
Figure 111134046-A0202-12-0018-241
10%或IGA評分
Figure 111134046-A0202-12-0018-242
3的慢性AD患者。
在另一些實施例中，上述術語「需要治療的受試者」包括已經接受一種或多種TCS治療達6個月以上、1年以上、2年以上、約5年以上、約7年以上、或約10年以上的中度至重度AD患者。上述患者可能希望儘量減少或避免TCS的不良副作用。本發明包括一些方法，用於長期更安全、更有效地管理患者的中度至重度AD，所述方法包括與一種TCS同時施予一種IL-4R拮抗劑，其劑量經過調整以儘量減少或避免TCS的不良副作用。在某些實施例中，本發明包括一些旨在降低中度至重度AD患者對TCS依賴性的方法；所述方法包括與一種有效TCS同時施用一種療效量的IL-4R拮抗劑，其中患者使用的TCS量與未施予IL-4R拮抗劑的患者相比減少了約50%。在某些實施例中，本發明包括一些旨在降低中度至重度AD患者對TCS依賴性的方法；所述方法包括與一種有效TCS同時施用一種療效量的IL-4R拮抗劑，其中患者使用的TCS量與其用IL-4R拮抗劑治療之前 相比減少了約50%。在某些實施例中，IL-4R拮抗劑和TCS合用與單一療法相比，導致了AD治療中的附加或協同作用。
本文所用的術語“TCS”包括第I組、第II組、第III組和第IV組局部皮質類固醇。依照世界衛生組織的解剖治療分類系統，基於與氫化可的松相比的活性，皮質類固醇類被分為弱效(第I組)、中度有效(第II組)和有效(第III組)以及強效(第IV組)。第IV組TCS(強效)的藥力最高可為氫化可的松的600倍，包括丙酸氯倍他索和哈西奈德。第III組TCS(有效)的藥力是氫化可的松的50至100倍，包括但不限於戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、戊酸二氟米松、氫化可的松17-丁酸酯、糠酸莫米松，以及甲基潑尼松龍乙丙酸酯。第II組TCS(中度有效)的藥力是氫化可的松的2至25倍，包括但不限於丁酸氯倍他松和曲安奈德。第I組TCS(弱效)包括氫化可的松。
儘管與本文所述之方法和材料類似或相當的任何方法和材料都可用於本發明之實施，但現在說明的是較佳的方法和材料。本文所提及的所有出版物均透過引用而以其整體納入本文。
改善異位性皮膚炎(AD)相關參數的方法
本發明包括為需要治療的受試者改善一個或多個異位性皮膚炎(AD)相關參數的方法，該方法包括給受試者施用一種包含介白素4受體(IL-4R)拮抗劑的醫藥組合物。
「AD相關參數」的實例包括：(a)研究主持人總體評估(IGA)；(b)異位性皮膚炎涉及之體表面積(BSA)；(c)濕疹面積與嚴重性指數(EASI)；(d)SCORAD；(e)5-D瘙癢指數；以及(f)瘙癢數字評定量表(NRS)。「AD相關參數的改善」意為IGA、BSA、EASI、SCORAD、5-D瘙癢指數或NRS之中一個或多個參數從基線的下降。就AD相關參數而論，本文所用的術語「基線」意為本發明之醫藥組合物給藥前或給藥時的AD相關參數的數值。
為了確定AD相關參數是否已獲「改善」，在基線和本發明之醫藥組合物給藥後的一個或多個時間點量化該參數。例如，AD相關參數可在用本發明之醫藥組合物初始治療後第1天、第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天、第8天、第9天、第10天、第11天、第12天、第14天、第15天、第22天、第25天、第29天、第36天、第43天、第50天、第57天、第64天、第71天、第85天測量；或在第1週末、第2週末、第3週末、第4週末、第5週末、第6週末、第7週末、第8週末、第9週末、第10週末、第11週末、第12週末、第13週末、第14週末、第15週末、第16週末、第17週末、第18週末、第19週末、第20週末、第21週末、第22週末、第23週末、第24週末或更長時間後測量。在初始治療後某一特定時間點的參數值與基線時參數值之間的差異，可用於確定AD相關參數是否獲得「改善」(例如下降)。
研究主持人總體評估(IGA)。IGA是一種評分量表，基於一個從0(無)至5(非常嚴重)的6分量表，用於在臨床條件下確定AD的嚴重程度和對治療的臨床反應。依照本發明的某些實施例，IL-4R拮抗劑的施用導致患者IGA評分下降。例如，本發明包括的一些治療方法可在IL-4R拮抗劑給藥後(例如，皮下給藥約75mg、150mg或300mg的抗IL-4R抗體或其抗原結合片段之後)的第4天、第8天、第15天、第22天、第25天、第29天、第36天、第43天、第50天、第57天、第64天、第71天、第85或更晚時間，導致IGA評分從基線下降至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%或以上。在本發明的某些示範性實施例中，IL-4R拮抗劑的給藥導致受試者的IGA從基線下降至少25%。在本發明的一個實施例中，IL-4R拮抗劑的給藥導致給藥後第15天受試者的IGA從基線下降至少25%。在本發明某些實施例中，IL-4R拮抗劑的給藥導致受試者在給藥後第22天的IGA從基線下降至少35%。在其他一些實施例中，IL-4R拮抗劑的給藥導致受試者在治療後第 85天的IGA從基線下降至少40%或至少45%。
異位性皮膚炎涉及之體表面積(BSA)。BSA是針對身體每個主要部分(頭部、軀幹、手臂和腿部)進行評估，且作為佔涉及的身體所有主要部分體表面積總和之百分比予以報告。依照本發明的某些實施例，IL-4R拮抗劑的給藥導致患者BSA評分下降。例如，本發明包括的一些治療方法可在IL-4R拮抗劑給藥後(例如，皮下給藥約75mg，150mg或300mg的抗IL-4R抗體或其抗原結合片段之後)的第4天、第8天、第15天、第22天、第25天、第29天、第36天、第43天、第50天、第57天、第64天、第71天、第85或更晚時間，導致BSA評分從基線下降至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%或以上。在本發明的某些示範性實施例中，IL-4R拮抗劑的給藥導致給藥後受試者的BSA評分從基線下降至少35%。在本發明的一個實施例中，IL-4R拮抗劑的給藥導致給藥後第29天受試者的BSA評分從基線下降至少35%。在本發明的一個實施例中，IL-4R拮抗劑的給藥導致給藥後第29天受試者的BSA評分從基線下降至少40%。在某些實施例中，IL-4R拮抗劑的給藥導致受試者在治療後第85天的BSA評分從基線下降至少40%或至少50%。
濕疹面積與嚴重性指數(EASI)。EASI是一種用於臨床條件下的驗證措施，以評估AD的嚴重性和程度。(Hanifin et al.2001,Exp.Dermatol.10：11-18)。醫生或其他具有資格的醫療專業人員從AD疾病的四個特徵方面評估其嚴重性，以一個0分(無)至3分(嚴重)的量表衡量。此外，將AD涉及的面積作為佔頭部、軀幹、手臂和腿部體表面積總和之百分比進行評估，並轉換為0至6分。依照本發明的某些實施例，IL-4R拮抗劑的給藥導致患者EASI評分下降。例如，本發明包括的一些治療方法可在IL-4R拮抗劑給藥後(例如，皮下給藥約75mg，150mg或300mg的抗 IL-4R抗體或其抗原結合片段之後)的第4天、第8天、第15天、第22天、第25天、第29天、第36天、第43天、第50天、第57天、第64天、第71天、第85或更晚時間，導致EASI評分從基線下降至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%或以上。在本發明的某些示範性實施例中，IL-4R拮抗劑的給藥導致受試者的EASI評分從基線下降至少45%。在本發明的一個實施例中，IL-4R拮抗劑的給藥導致給藥後第15天受試者的EASI評分從基線下降至少45%。在本發明的一個實施例中，IL-4R拮抗劑的給藥導致給藥後第29天受試者的EASI評分從基線下降至少50%。在某些實施例中，IL-4R拮抗劑的給藥導致受試者在治療後第85天的EASI從基線下降至少55%或至少60%。
SCORAD。異位性皮膚炎評分(SCORAD)是一種對異位性皮膚炎嚴重性(例如程度或強度)所作的臨床評估，由歐洲異位性皮膚炎專案小組開發(Consensus Report of the European Task Force on Atopic Dermatitis[歐洲異位性皮膚炎專案小組的共識報告],1993,Dermatology(Basel)186(1)：23-31)。AD的程度是作為每個限定體表面積的百分比予以評定並作為所有面積的總和予以報告，最高評分為100%(在整體SCORAD計算中指定為“A”)。AD的6種特定症狀的嚴重程度係使用以下量度評估：無(0)、輕微(1)、中度(2)或嚴重(3)(最高總分為18分，在整體SCORAD計算中指定為“B”)。瘙癢和失眠的主觀評估由患者或其親屬在一種視覺類比量表(VAS)上按照各種症狀記錄，其中0表示沒有瘙癢(或失眠)，10是可想像的最嚴重的瘙癢(或失眠)，最高的可能分數為20分。在整體SCORAD計算中該參數被指定為“C”。SCORAD的計算公式為：A/5+7B/2+C。依照本發明的某些實施例，IL-4R拮抗劑的施用導致患者SCORAD評分下降。例如，本發明包括的一些治療方法可在IL-4R拮抗劑給藥後(例如，皮下給藥約75mg，150mg或300mg的抗IL-4R抗體或其抗原結合片段之後)的第4天、第8天、第15天、第22天、 第25天、第29天、第36天、第43天、第50天、第57天、第64天、第71天、第85或更晚時間，導致SCORAD從基線下降至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%或以上。在本發明的某些示範性實施例中，IL-4R拮抗劑的給藥導致受試者的SCORAD評分從基線下降至少30%。在本發明的一個實施例中，IL-4R拮抗劑的給藥導致給藥後第29天受試者的SCORAD評分從基線下降至少30%。在本發明的一個實施例中，IL-4R拮抗劑的給藥導致給藥後第29天受試者的SCORAD評分從基線下降至少35%。在某些實施例中，IL-4R拮抗劑的給藥導致受試者在治療後第85天的SCORAD評分從基線下降至少40%或至少45%。
5-D瘙癢指數。5-D瘙癢指數量表是一張1頁紙5個問題的表格，用於在臨床條件下評估5種量度的瘙癢情況：程度、持續時間、趨勢、失能以及分佈。(Elman and Hynan,2010,Brit.J.Dermatol.162：587-593)。每個問題對應於瘙癢的5種量度之一；患者評定其症狀為「存在」或1至5分，其中5分代表影響最嚴重的症狀。依照本發明的某些實施例，IL-4R拮抗劑的給藥導致患者的5-D瘙癢指數下降。例如，本發明包括的一些治療方法可在IL-4R拮抗劑給藥後(例如，皮下給藥約75mg，150mg或300mg的抗IL-4R抗體或其抗原結合片段之後)的第4天、第8天、第15天、第22天、第25天、第29天、第36天、第43天、第50天、第57天、第64天、第71天、第85或更晚時間，導致5-D瘙癢指數從基線下降至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%或以上。在本發明的某些示範性實施例中，IL-4R拮抗劑的給藥導致受試者的5-D瘙癢指數從基線下降至少15%。在本發明的一個實施例中，IL-4R拮抗劑的給藥導致給藥後第15天受試者的5-D瘙癢指數從基線下降至少15%。在本發明的一個實施例中，IL-4R拮抗劑的給藥導致給藥後第15天受試者的5-D瘙癢指數從基線下降至少20%。在某些實施例中， IL-4R拮抗劑的給藥導致受試者在治療後第85天的5-D瘙癢指數從基線下降至少25%或至少30%。
瘙癢數字評定量表(NRS)。瘙癢NRS是一種單一問題的評估工具，用於在1至10分的量度上評估受試者在先前12小時內因AD造成的最嚴重的瘙癢。依照本發明的某些實施例，IL-4R拮抗劑的給藥導致患者NRS評分下降。例如，本發明包括的一些治療方法可在IL-4R拮抗劑給藥後(例如，皮下給藥約75mg，150mg或300mg的抗IL-4R抗體或其抗原結合片段之後)的第1週末、第2週末、第3週末、第4週末、第5週末、第6週末、第7週末、第8週末、第9週末、第10週末、第11週末、第12週末或更晚時間，導致NRS評分從基線下降至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%或以上。在本發明的某些示範性實施例中，IL-4R拮抗劑的給藥導致受試者的NRS評分從基線下降至少25%。在本發明的一個實施例中，IL-4R拮抗劑的給藥導致給藥後第2週末受試者的NRS評分從基線下降至少25%。在本發明的一個實施例中，IL-4R拮抗劑的給藥導致給藥後第2週末受試者的NRS評分從基線下降至少30%。在某些實施例中，IL-4R拮抗劑的給藥導致受試者在治療後第85天的NRS評分從基線下降至少45%或至少50%。
單一症狀總體評分(GISS)。採用EASI的嚴重程度分級標準，在一個4分量表上(從0=無至3=重度)對AD病變的各個組成部分(紅斑、浸潤/蔓延、擦破、苔蘚化)進行總體評估(即是從整個身體而不是解剖區域對每個組成部分進行評估)。
瘙癢分類量表。瘙癢分類量表是一種用於評估症狀的4分量表，已被用於AD臨床研究，並具有較小的「折中」效應(Kaufmann 2006)。該量表評分如下：0：無瘙癢症；1：輕微瘙癢(偶有輕微瘙癢/抓搔)；2：中度瘙癢(持續或間斷瘙癢/抓搔，不妨礙睡眠)；以及3：嚴重瘙癢(令人困擾的瘙癢/抓搔，妨礙睡眠)。
針對患者的濕疹度量(POEM)。POEM是一份已驗證的有7個問題的問卷，用於臨床實踐和臨床試驗，以評估兒童和成人的疾病症狀(Charman 2004)。其格式是對7個問題(乾燥、瘙癢、脫皮、龜裂、失眠、出血和哭泣)的回答，評分系統為0到28分，高分表示較差的生活品質(QOL)。
皮膚科生活品質指數(DLQI)。DLQI是一份已驗證的有10個問題的問卷，用於臨床實踐和臨床試驗，以評估AD疾病症狀和治療對生活品質(QOL)的影響(Badia 1999)。其格式是對10個問題的簡單回答，評估過去一週內的生活品質，總評分系統為0至30分；高分表示較差的生活品質(QOL)。
瘙癢QOL。瘙癢QOL是一份已驗證的專門針對瘙癢症的工具，涉及瘙癢的症狀、情感和功能影響。具有涉及上述3種影響的總分和分項評分。這是一份可靠、有效和快捷的問卷(Desai 2008)。
EQ-5D。EQ-5D是一份標準化健康狀況衡量表，由EuroQOl Group集團開發，為臨床和經濟評估提供一種簡單、通用的健康狀況衡量手段。作為一種與健康相關的生活品質(QOL)衡量手段，EQ-5D從5個方面定義健康：活動能力、自我照顧、日常活動、疼痛/不適，以及焦慮/抑鬱。每個方面都有3種依次排列的嚴重程度：「沒問題」(1)，「有些問題」(2)，「嚴重問題」(3)。總體健康狀態用一個5位數數字定義。由上述5方面分類所定義的健康狀態可以轉換成相應的量化健康狀況的指數分數，其中0分代表「死亡」，1分代表「完全健康」。
HADS。HADS是一種通用的李克特量表，用於檢測焦慮和抑鬱狀態(Bjelland 2002)。問卷共有14個問題，其中7個與焦慮有關，7個與抑鬱有關。問卷就每個問題進行評分，無論是焦慮或是抑鬱，評分均可在0和21分之間。
患者疾病狀態和治療效果的總體評估。患者基於一份5分 李克特量表，從「差」到「非常好」評估他們的整體健康狀況。將詢問患者以下問題：「考慮濕疹影響您的所有方式，請選出對應於您的健康狀況的選項」。答覆選項是：「差」、「不錯」、「好」、「很好」、「非常好」。
對於治療效果，患者在一份5分李克特量表上評定他們對於研究治療的滿意度(從「差」到「非常好」)。將詢問患者以下問題：「您如何評價您的濕疹對於研究藥物的響應？」答覆選項是：「差」、「不錯」、「好」、「很好」、「非常好」。
異位性皮膚炎的長期管理方法
本發明包括一些對患者的中度至重度AD的長期管理方法。在某些實施例中，所述方法包括與一種傳統治療劑如局部皮質類固醇(TCS)同時施予一種IL-4R拮抗劑。在另一些實施例中，所述IL-4R拮抗劑可以是一種如本文所述的抗IL-4R抗體。
本文所用的術語「傳統治療劑」是指通常或傳統用於治療AD患者的治療劑和藥物。傳統治療劑包括全身治療劑和局部治療劑。例如，最通常或最常用的處方藥是局部皮質類固醇(TCS)。這類治療劑的其他實例包括但不限於局部鈣調神經磷酸酶抑製劑、抗組胺、口服免疫抑製劑、糖皮質激素、全身性免疫抑製劑如甲氨喋呤、環孢菌素和硫唑嘌呤。傳統治療劑用於減輕AD的症狀，但也有許多相當嚴重的副作用，包括糖尿病、高血壓、骨質疏鬆症、骨髓抑制、腎毒性、肝毒性、白細胞減少、微生物感染的風險增加。由於不可逆轉的皮膚萎縮風險、色素脫失、痤瘡爆發，以及與全身吸收相關的風險包括皮膚惡性腫瘤和淋巴瘤，不建議長期使用局部藥劑如糖皮質激素和鈣調磷酸酶抑製劑。此外，長期反覆地敷用任何局部藥物治療劑均可減弱患者的順服性。
本文所用的術語「AD的長期管理」是指在很長一段時間 內，通常約2年以上、約5年以上、約10年以上或約20年以上，對一種或多種AD的症狀或疾病病況的治療或遏制。AD的長期管理包括在6個月以上、1年以上、2年以上或5年以上的時間內實施改善一個或多個AD相關參數的治療方法或方法；所述方法包括與一種傳統治療劑如TCS結合施用一種抗IL-4R抗體。該IL-4R抗體和TCS的給藥方案和劑量可以調整或改變，使得一個或多個AD相關參數得以顯著改善，而且傳統治療劑產生的毒性得以避免或降至最低限度。在某些實施例中，所述IL-4R抗體可以較高的負載劑量施用，以顯著改善AD相關參數，然後再以較低的傳統劑量維持或保持改善效果。與未用IL-4R抗體治療的患者相比，同時施予的TCS可以降低的劑量施用，通常降低約20%、約30%、約40%、約50%或約60%。給藥方案和劑量將在本文其他部分說明。在某些實施例中，本發明包括一些降低中度至重度AD患者對TCS依賴性的方法。
在某些實施例中，本發明包括一些方法，用於治療罹患AD達1年以上、約5年以上、約10年以上，或約15年以上的患者，該方法包括與一種傳統治療劑如TCS結合施用一種療效量的IL-4R拮抗劑。
在另一個方面，本發明包括一些更安全和/或更有效的治療方法，用於患者的中度至重度AD的長期管理。本文所用的術語「更安全和/或更有效的治療」是指一些治療方法，這些方法包括與一種傳統治療劑如TCS結合施用一種IL-4R拮抗劑，使得一個或多個AD相關參數得以顯著改善，而且傳統治療劑產生的副作用和毒性得以避免或降至最低限度。在某些實施例中，AD相關參數的改善選自下列一組改善：(a)研究主持人總體評估(IGA)的評分從基線下降至少50%；(b)瘙癢數字評定量表(NRS)的評分從基線下降至少65%；(c)濕疹面積與嚴重性指數(EASI)評分從基線下降至少70%；以及(d)SCORAD評分從基線下降至少60%。在某些實施例中，傳統治療劑的劑量被減少或降低，以儘量降低不良副作用。在某些實施例中，本文所述的治療方法可減少或消除類固醇減量或停 藥後的反彈風險。
本發明包括一些在患者AD的長期管理中更有效和更安全的治療方法，所述患者包括可能更易受傳統治療劑影響或對其更敏感的兒童或青壯年。
在本發明的另一個方面，提供了一些用於降低或消除AD患者在中度至重度AD治療期間對傳統治療劑如TCS之依賴性的方法。在本發明的實施例中，所述方法包括：選擇用背景治療無法控制或只能部分控制的中度至重度AD的患者；在初始治療期間給患者施用一種既定劑量的IL-4R拮抗劑，較佳的是抗IL-4R抗體，同時在此初始治療期間維持患者的背景治療；然後在隨後一段治療期內逐漸降低背景治療的一個或多個組分的劑量，同時繼續施予IL-4R拮抗劑。本文所用的術語「背景治療」是指以本領域內已知的用於治療AD的標準或傳統治療劑(在本文其他部分說明)進行治療。在某些實施例中，所述背景治療包括一種TCS，或一種局部鈣調神經磷酸酶抑製劑。在一個實施例中，所述背景治療是一種有效的第III組TCS如糠酸莫米松或甲基潑尼松龍乙丙酸酯。在某些實施例中，傳統治療劑如TCS的劑量在初始治療期結束後就被停止或完全停用。例如，在初始治療期間施予一種TCS，但在隨後的治療期間就完全停止或停用。在某些實施例中，與初始治療期間的劑量相比，所述TCS劑量減少了約10%、約20%、約30%、約40%、約50%或以上。
在將一種IL-4R拮抗劑施予中度至重度AD患者的治療方案實例中，在初始治療期間(亦稱為「穩定期」)，將一種傳統治療劑例如TCS作為背景治療劑施予患者。在隨後一個治療期間(亦稱為「停用期」)，與初始治療期間相比，TCS的給藥逐步減少了約5-60%。在一個實施例中，所述TCS被停用，即在隨後的治療期間所述TCS劑量被逐漸減少，直至被停用或停止。
在本發明的一個相關方面，提供了一些治療AD的方法， 這些方法包括一種附加於背景治療的附加治療，伴系統性停止背景治療。在本發明的某些實施例中，將一種IL-4R拮抗劑施予一位已接受背景治療達一段時間(例如1週、2週、3週、1個月、2個月、5個月、12個月、18個月、24個月或更長時間)(亦稱為「穩定期」)的AD患者，作為附加治療。在某些實施例中，所述背景治療包括一種TCS。該穩定期之後是一個背景治療停用期，其中構成背景治療的一個或多個組分被停用，或減少或停止，而附加治療則繼續進行。在某些實施例中，在停用期所述背景治療劑可減少約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%或以上。所述停用期可能會持續1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週或更長時間。
異位性皮膚炎相關的生物標誌物
本發明還包括涉及AD相關生物標誌物的使用、定量和分析的方法。本文所用的術語「AD相關的生物標誌物」是指任何生物反應、細胞類型、參數、蛋白質、多肽、酶、酶活性、代謝物、核酸、碳水化合物，或以一定水平或量在AD患者體內存在或可檢測到的其他生物分子，該水平或量不同於(例如高於或低於)非AD患者體內存在或可檢測到的標誌物之水平或量。在某些實施例中，術語「AD相關的生物標誌物」包括一種與第二型輔助T細胞(Th2)驅動的炎症相關的生物標誌物。AD相關的生物標誌物的示範性實例包括但不限於例如胸腺和活化調節趨化因子(TARC，亦稱為CCL17)、免疫球蛋白E(IgE)、嗜酸粒細胞趨化因子-3(也稱為CCL26)、乳酸脫氫酶(LDH)、嗜酸性粒細胞、抗原特異性IgE(例如，PhadiatopTM試驗)，以及成骨細胞特異性因子。「AD相關的生物標誌物」這一術語也包括本領域內已知的基因或基因探針，與未患AD的受試者相比，該基因或基因探針於AD患者體內有差異性表達。例如，罹患AD的受試者體內被顯著上調的基因包括但不限於第二型輔助T細胞(Th2)相關的趨化因子如CCL13、CCL17、CCL18和CCL26；表皮 增殖標誌物如K16和Ki67；以及T細胞以及樹突細胞抗原CD2、CD1b和CD1c(Tintle et al 2011；J.Allergy Clin.Immunol.128：583-593)。或者，「AD相關的生物標誌物」還包括由於AD而下調的基因，例如終端分化蛋白(例如兜甲蛋白、絲聚蛋白和內披蛋白)(Tintle et al 2011；J.Allergy Clin.Immunol.128：583-593)。本發明的某些實施例涉及在施予IL-4R拮抗劑的同時將這些生物標誌物用於監測疾病的逆轉。用於檢測和/或定量AD相關的生物標誌物的方法在本領域內是已知的；用於測量此類AD相關的生物標誌物的試劑盒可從各種市售來源獲得；各種商業性診斷實驗室也提供測量此類生物標誌物的服務。
依照本發明的某些方面，提供了一些治療AD的方法，其包括：(a)選擇一位在治療前或在治療時顯示出至少一種AD相關生物標誌物水平異常的受試者，這種異常預示著疾病狀態，以及(b)施予該受試者一種包含療效量IL-4R拮抗劑的醫藥組合物。在某些實施例中，患者是根據確定AD相關的生物標誌物水平是否升高而選擇的。AD相關的生物標誌物水平是透過從患者獲得樣品進行本領域內已知的生物標誌物分析而確定或定量的。在某些其他實施例中，患者是根據獲取患者體內AD相關生物標誌物水平上升的資料而選擇的。在本發明這一方面的某些實施例中，受試者是根據IgE或TARC或成骨細胞特異性因子水平升高而選擇的。
出於本發明之目的，健康受試者的正常IgE水平低於約114kU/L(例如，用ImmunoCAP®檢驗[Phadia,Inc.Portage,MI]所測量)。因此，本發明涉及一些方法，其包括選擇一位IgE血漿濃度高於約114kU/L、高於約150kU/L、高於約500kU/L、高於約1000kU/L、高於約1500kU/L，高於約2000kU/L、高於約2500kU/L，高於約3000kU/L、高於約3500kU/L，高於約4000kU/L、高於約4500kU/L，或高於約5000kU/L的受試者，以及給該受試者施用一種包含療效量IL-4R拮抗劑的醫藥組合物。
健康受試者的TARC水平在106ng/L至431ng/L的範圍內，平均值為239ng/L。(測量TARC水平的一個示範性檢驗系統是R&D Systems公司[Minneapolis,MN]提供的TARC定量ELISA試劑盒，其產品編號為DDN00。)因此，本發明涉及一些方法，其包括選擇一位TARC血漿濃度高於約431ng/L、高於約500ng/L、高於約1000ng/L、高於約1500ng/L、高於約2000ng/L、高於約2500ng/L、高於約3000ng/L、高於約3500ng/L、高於約4000ng/L、高於約4500ng/L，或高於約5000ng/L的受試者，以及給該受試者施用一種包含療效量IL-4R拮抗劑的醫藥組合物。
另一種AD相關的生物標誌物是抗原特異性IgE。PhadiatopTM是一種市售血清特異性或抗原特異性IgE檢驗的變型，用於過敏性致敏的篩選(Merrett et al 1987,Allergy 17：409-416)。該試驗可同時檢測引起常見吸入性過敏症的相關過敏原混合物刺激後的血清特異性IgE水平。取決於產生的熒光反應，該檢驗給出陽性或陰性定性結果。當患者檢體的熒光反應水平高於或等於對照時，表明檢驗結果呈陽性。患者檢體的熒光反應水平較低時，表明檢驗結果呈陰性。本發明包括一些方法，其包括選擇一位顯示出陽性檢驗結果的受試者，以及給該受試者施用療效量的IL-4R拮抗劑。
成骨細胞特異性因子是一種涉及Th2-媒介的炎症過程的細胞外基質蛋白。研究發現AD患者體內成骨細胞特異性因子水平上調(Masuoka et al 2012 J Clin Invest.122(7)：2590-2600.doi：10.1172/JCI58978)。本發明包括一些方法，其包括給成骨細胞特異性因子水平升高的患者施用一種IL-4R拮抗劑以進行治療。
乳酸脫氫酶(LDH)被用作組織損傷的標誌物，研究發現AD患者體內乳酸脫氫酶水平升高(Kou et al 2012；Arch.Dermatol.Res.304：305-312)。本發明包括一些方法，其包括給LDH水平升高的患者施用一種IL-4R拮抗劑以進行治療。
依照本發明的其他一些方面，提供了一些治療AD的方法，其包括給受試者施用一種包含療效量IL-4R拮抗劑的醫藥組合物；與給藥前該受試者的生物標誌物水平相比，給受試者施用該醫藥組合物導致了給藥後某一時間點至少一種AD相關的生物標誌物(例如IgE、TARC、嗜酸性粒細胞、嗜酸粒細胞趨化因子-3、抗原特異性IgE、LDH等)水平下降。
如本發明所屬技術領域中具有通常知識者所能理解，可透過比較下列兩個數值而確定AD相關生物標誌物水平是否上升或下降：(i)在包含IL-4R拮抗劑的醫藥組合物給藥後某一既定時間測得的受試者體內生物標誌物水平，(ii)在包含IL-4R拮抗劑的醫藥組合物給藥之前測得的患者體內生物標誌物水平(即「基線測量值」)。例如，測量該生物標誌物水平的既定時間可以是在包含IL-4R拮抗劑的醫藥組合物給藥之後約4小時、8小時、12小時、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、15天、20天、35天、40天、50天、55天、60天、65天、70天、75天、80天、85天或更晚時間。
依照本發明的某些具體實施例，在施予一種包含IL-4R拮抗劑(例如一種抗IL-4R抗體)的醫藥組合物之後，受試者可能會顯示出一個或多個TARC和/或IgE水平的下降。例如，依照本發明，在施予第一劑、第二劑、第三劑或第四劑包含約75mg、150mg或300mg的抗hIL-4R抗體(例如mAb1)的醫藥組合物之後大約第4天、第8天、第15天、第22天、第25天、第29天、第36天、第43天、第50天、第57天、第64天、第71天或第85天，受試者可能會顯示出TARC從基線下降約1%、2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或以上(其中的「基線」的定義為第一次給藥之前受試者體內TARC水平)。同樣，依照本發明，在施予第一劑、第二劑、第三劑或第四劑包含約75mg、150mg或300mg的抗hIL-4R抗體(例 如mAb1)的醫藥組合物之後大約第4天、第8天、第15天、第22天、第25天、第29天、第36天、第43天、第50天、第57天、第64天、第71天或第85天，受試者可能會顯示出IgE從基線下降約1%、2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或以上(其中的「基線」的定義為第一次給藥之前受試者體內IgE水平)。
本發明還包括一些方法，用於確定受試者是否是可能受益於包含IL-4R拮抗劑的醫藥組合物的合適受試者。例如，如果一位受試者在接受包含IL-4R拮抗劑的醫藥組合物之前，顯示出預示著疾病狀態的AD相關的生物標誌物水平，則可確定該受試者將是受益於本發明之醫藥組合物(一種含抗-IL-4R抗體的組合物)的合適受試者。在一個相關的實施例中，本發明包括一些用於治療合適受試者的方法，例如，合適受試者可能是由於種族或民族的原因而更易患AD。例如，本發明包括一些方法，其包括將IL-4R拮抗劑施予可能更易患AD的美國非裔受試者。這樣的受試者群體體內AD相關的生物標誌物水平可能較高。
依照某些示範性實施例，如果一位受試者顯示出下列一個或多個指徵，則可確定該受試者為抗-IL-4R治療的合適人選：(i)IgE水平高於114kU/L、高於約150kU/L、高於約500kU/L、高於約1000kU/L、高於約1500kU/L、高於約2000kU/L、高於約2500kU/L、高於約3000kU/L、高於約3500kU/L、高於約4000kU/L、高於約4500kU/L，或高於約5000kU/L；或(ii)TARC水平高於約431ng/L、高於約500ng/L、高於約1000ng/L、高於約1500ng/L、高於約2000ng/L、高於約2500ng/L、高於約3000ng/L、高於約3500ng/L、高於約4000ng/L、高於約4500ng/L，或高於約5000ng/L；或(iii)PhadiatopTM檢驗結果呈陽性。其他標準例如AD的其他臨床指標(例如預示著AD的IGA、BSA、EASI、SCORAD、5-D瘙癢指數和/或NRS評分上升)，如本文其他部分所述，也可與任何前述 的AD-相關的生物標誌物結合使用，以識別受試者是否是抗IL-4R治療的合適人選。
介白素-4受體拮抗劑
如以上詳細揭露，本發明包括了一些方法，其包括給需要治療的受試者施用一種含介白素-4受體(IL-4R)拮抗劑的治療組合物。本文所用的術語「IL-4R拮抗劑」是當IL-4R在體外或體內在細胞表面表達時，任何與IL-4R結合或與IL-4R相互作用並抑制IL-4R的正常生物訊息傳遞功能的藥劑。IL-4R拮抗劑類別的非限制性實例包括小分子IL-4R拮抗劑、抗IL-4R的適配體、肽基IL-4R拮抗劑(例如「肽抗體」分子)，以及與人類IL-4R特異性結合的抗體或抗體的抗原結合片段。
本文所用的術語“IL-4R”、“hIL-4R”等，意指與介白素4(IL-4)特異性結合的人類細胞因子受體的α鏈，即IL-4Rα(序列號：274)。除非特別指出是源自於非人類物種，本文所用的術語“IL-4R”應被理解為是指人類介白素-4受體的α鏈。
本文所用的術語「抗體」意指由四條多肽鏈即兩條重(H)鏈和兩條輕(L)鏈以二硫鍵相互連接而組成的免疫球蛋白分子，及其多聚體(例如IgM)。每條重鏈均包含一個重鏈可變區(本文縮寫為HCVR或VH)和一個重鏈恆定區。重鏈恆定區包含三個域，CH1、CH2和CH3。每條輕鏈均包含一個輕鏈可變區(本文中縮寫為LCVR或VL)和一個輕鏈恆定區。該輕鏈恆定區包含一個域(CL1)。VH和VL區可進一步分成被稱為互補決定區(CDR)的高變區，其與較保守的稱為框架區(FR)的區域混雜。每個VH和VL均由三個CDR和四個FR組成，從胺基端到羧基端按以下順序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在本發明的不同實施例中，抗IL-4R抗體(或其抗原結合部分)的框架區可能與人類種系序列相同，或可能經過天然或人工修飾。一個胺基酸共有序列可根據兩個或兩個以上CDR的並排分析而定義。
本文所用的術語「抗體」還包括整個抗體分子的抗原結合片段。本文所用的抗體的「抗原結合部分」、抗體的「抗原結合片段」等術語，包括與一個抗原特異性結合而形成複合體的任何天然產生的、可以酶促方式獲得的、合成的或基因改造的多肽或醣蛋白。抗體的抗原結合片段可以利用任何適宜的標準技術，例如蛋白水解消化或涉及編碼抗體可變區和恒定區(可選)的DNA之操縱和表達的重組基因改造技術，從例如完整的抗體分子產生。這樣的DNA是已知的和/或很容易從例如市售來源、DNA庫(包括例如噬菌體-抗體庫)獲得，或可以合成。該DNA可以被測序且以化學方法或分子生物學技術加以操縱，例如將一個或多個可變區和/或恒定區排列成一種適宜的構型，或引入密碼子、產生半胱胺酸殘基、修飾、添加或刪除胺基酸等。
抗原結合片段的非限制性實例包括：(i)Fab片段；(ii)F(ab')2片段；(iii)Fd片段；(iv)Fv片段；(v)單鏈Fv(scFv)分子；(vi)dAb片段；以及(vii)由模擬該抗體高變區(例如一個孤立的互補決定區CDR，如CDR3肽)或一個FR3-CDR3-FR4構型約束肽的胺基酸殘基組成的最小識別單位。其他工程分子，如結構域特異性抗體、單域抗體、結構域刪除的抗體、嵌合抗體、CDR移植抗體、雙抗體、三聚抗體、四聚抗體、微型抗體、納米抗體(例如單價納米抗體、二價納米抗體等)、小模組化免疫藥物(SMIP)，以及鯊魚可變IgNAR域，也包括在本文所用的「抗原結合片段」這一表述中。
一個抗體的抗原結合片段通常包含至少一個可變區。可變區可以是任何大小或具有任何胺基酸組成，且通常包含至少一個鄰近一個或多個框架序列或位於其中的CDR。在含有與VL區相關聯之VH區的抗原結合片段中，該VH區和VL區的相對位置可為任何適宜的排列。例如，該可變區可以是二聚化的且含有VH-VH、VH-VL或VL-VL二聚體。或者，抗體的抗原結合片段可含有一個單一的VH區或VL區。
在某些實施例中，一個抗體的抗原結合片段可含有與至少一個恆定區共價連接的至少一個可變區。在本發明之抗體的抗原結合片段內可發現的可變區和恆定區的非限制性示範性構型包括：(i)VH-CH1；(ii)VH-CH2；(iii)VH-CH3；(iv)VH-CH1-CH2；(v)VH-CH1-CH2-CH3；(vi)VH-CH2-CH3；(vii)VH-CL；(viii)VL-CH1；(ix)VL-CH2；(x)VL-CH3；(xi)VL-CH1-CH2；(xii)VL-CH1-CH2-CH3；(xiii)VL-CH2-CH3；以及(xiv)VL-CL。在可變區和恆定區的任何構型中，包括上述任何示範性構型，該可變區和恆定區可直接地相互連接或可籍由一個完整或部分鉸鏈區或連接區連接。一個鉸鏈區可含有至少2個(例如5、10、15、20、40、60個或以上)胺基酸，其在一個單一肽分子中相鄰的可變區和/或恆定區之間形成柔性或半柔性連接。此外，本發明之抗體的抗原結合片段可包含上述可變區和恆定區的任何構型的同二聚體或異二聚體(或其他多聚體)，該可變區和恆定區以非共價鍵相互連接並/或與一個或多個單一VH區或VL區(例如透過二硫鍵)連接。
如同完整的抗體分子，抗原結合片段可以是單特異性或多特異性(例如雙特異性)。一個抗體的多特異性抗原結合片段通常包含至少兩個不同的可變區，其中每個可變區都能夠特異性地與另一個抗原或同一抗原的不同表位結合。對於任何多特異性抗體形式，均可利用本領域內可利用的傳統技術，使其適應於涉及本發明之抗體的抗原結合片段的用途。
抗體的恆定區對於抗體固定補體和調控細胞依賴性細胞毒性的能力是很重要的。因此，可根據是否需要由抗體調控細胞毒性來選擇抗體的同型。
本文所用的術語「人源抗體」意在包括含有衍生自人類種系免疫球蛋白序列的可變區和恆定區的抗體。本發明之人源抗體仍可包括並非由人類種系免疫球蛋白序列編碼的胺基酸殘基(例如透過體外隨機誘 變或位點特異性誘變或透過體內體細胞突變所引入的突變)，例如可在CDR中尤其是在CDR3中包括這樣的胺基酸殘基。但是，本文所用的術語「人源抗體」並不意圖包括這樣的抗體，其中衍生自另一哺乳動物物種如小鼠的CDR序列被嫁接到人類框架序列上。
本文所用的術語「重組人源抗體」意在包括所有以重組方法製備、表達、產生或分離的人源抗體，例如用轉染到宿主細胞中的重組表達載體表達的抗體(將在下文中進一步說明)，從重組的、組合的人源抗體庫分離的抗體(將在下文中進一步說明)，從人類免疫球蛋白基因轉基因動物(例如小鼠)分離的抗體(參閱例如Taylor et al.(1992)Nucl.Acids Res.20：6287-6295)，或者以任何其他涉及將人類免疫球蛋白基因序列剪接到其他DNA序列上的方法所製備、表達、產生或分離的抗體。這類重組人源抗體含有衍生自人類種系免疫球蛋白序列的可變區和恆定區。但是，在某些實施例中，這類重組人源抗體經受體外誘變(或當使用人類Ig序列轉基因動物時，經受體內體細胞誘變)，從而使得該重組抗體的VH區和VL區的胺基酸序列成為這樣的序列：它們雖然衍生自人類種系VH序列和VL序列並與人類種系VH序列和VL序列相關聯，但也許並不天然地存在於體內人類種系抗體庫之中。
人源抗體可以兩種與鉸鏈異質性有關的形式存在。在第一種形式中，一個免疫球蛋白分子包含一個約150-160kDa的穩定的四鏈構建物，其中兩個二聚體由一個重鏈間二硫鍵連接在一起。在第二種形式中，該二聚體不是由重鏈間二硫鍵連接在一起，而是形成了一種由共價偶聯的輕鏈和重鏈(半抗體)組成的約75-80kDa的分子。這些形式的分離一直極為困難，甚至在親和純化之後也是如此。
第二種形式在各種完整IgG同型中的出現頻率，是由於但不限於與抗體的鉸鏈區同型相關的結構差異。人類IgG4鉸鏈的鉸鏈區內單個胺基酸替換可將第二種形式(Angal et al.(1993)Molecular Immunology 30：105)的出現頻率顯著地降低到利用人類IgG1鉸鏈時通常觀察到的水準。本發明包括在鉸鏈區、CH2區或CH3區中含有一個或多個突變的抗體。所述突變可能是合乎需要的，例如在生產中用於提高所需抗體形式的產率。
本文所用的「單離抗體」意為從其自然環境的至少一個組分中識別、分離和/或收集的抗體。例如，從一個生物體的至少一個組成部分或從抗體自然存在或自然產生的一種組織或細胞分離或移除的抗體，就是一種符合本發明目的之「單離抗體」。「單離抗體」也包括重組細胞內的原位抗體。單離抗體是經過至少一個純化或分離步驟的抗體。依照某些實施例，單離抗體可以基本上不含其他細胞物質和/或化學物質。
「特異性結合」或類似術語意為一個抗體或抗原結合片段與一個在生理條件下相對穩定的抗原形成複合體。確定一個抗體是否與一個抗原特異性結合的方法是本領域內眾所周知的，包括例如平衡透析、表面電漿子共振等方法。例如，如本發明之背景下所用的術語與IL-4R「特異性結合」的抗體包括與IL-4R或其部分結合的抗體，經表面電漿子共振技術測量，其KD小於約1000nM、小於約500nM、小於約300nM、小於約200nM、小於約100nM、小於約90nM、小於約80nM、小於約70nM、小於約60nM、小於約50nM、小於約40nM、小於約30nM、小於約20nM、小於約10nM、小於約5nM、小於約4nM、小於約3nM、小於約2nM、小於約1nM或小於約0.5nM。但是，與人類IL-4R特異性結合的分離抗體對於其他抗原如源自其他(非人類)物種的IL-4R分子可具有交叉反應性。
與衍生該抗體的相應種系序列相比，可用於本發明之方法的抗IL-4R抗體在重鏈和輕鏈可變域的框架區和/或CDR區可包含一個或多個胺基酸的替換、插入和/或缺失。透過將本文揭露的胺基酸序列與從例如公共抗體序列數據庫可獲得的種系序列相比，可以輕易地證實這類突變。本發明包括涉及使用衍生自本文所揭露的任何胺基酸序列的抗體及其 抗原結合片段的方法，其中一個或多個框架區和/或CDR區內的一個或多個胺基酸被突變為衍生該抗體的種系序列的相應殘基，或突變為另一個人類種系序列的相應殘基，或突變為相應的種系序列殘基的保守胺基酸替換(這類序列變化在本文中統稱為「種系突變」)。本發明所屬技術領域中具有通常知識者從本文揭露的重鏈和輕鏈可變區序列開始，能夠輕易地產生多種包含一個或多個單個種系突變或其組合的抗體及其抗原結合片段。在某些實施例中，上述VH和/或VL區內的所有框架和/或CDR殘基均回復突變為在衍生該抗體的原始種系序列中發現的殘基。在其他實施例中，只有某些殘基被回復突變為原始種系序列，例如，僅在FR1的前8個胺基酸或FR4的後8個胺基酸中發現的突變殘基，或僅在CDR1、CDR2或CDR3中發現的突變殘基，被回復突變為原始種系序列。在某些實施例中，一個或多個框架和/或CDR殘基回復突變為一個不同種系序列(即一個不同於最初衍生該抗體的種系序列的種系序列)的相應殘基。此外，本發明之抗體可在框架區和/或CDR區內含有兩個或多個突變的任何組合，例如，其中某些殘基分別突變為一個特定種系序列的相應殘基，而某些其他不同於原始種系序列的殘基則保持不變或突變為一個不同種系序列的相應殘基。獲得含有一個或多個種系突變的抗體和抗原結合片段之後，就可輕易地測試其一種或多種所需的特性，例如結合特異性改善、結合親和力提高、拮抗或對抗的生物學特性改善或增強(視情況而定)、免疫原性下降等。以此一般方式所獲抗體和抗原結合片段的使用均包括在本發明之範圍內。
本發明還包括涉及使用含有本文所揭露的任何HCVR、LCVR和/或CDR胺基酸序列之變異體的抗IL-4R抗體的方法，該變異體含有一個或多個保守胺基酸替換。例如，本發明包括含有HCVR、LCVR和/或CDR胺基酸序列的抗IL-4R抗體，相對於本文所揭露的任何HCVR、LCVR和/或CDR胺基酸序列，該胺基酸序列含有例如10個或以下、8個或 以下、6個或以下、4個或以下等保守胺基酸替換。
本文所用的術語「表面電漿子共振」是指一種光學現象，基於該光學現象可利用例如BIAcoreTM系統(Biacore Life Sciences division of GE Healthcare,Piscataway,NJ)來檢測生物感測器基質中蛋白質濃度的變化，從而對即時交互作用進行分析。
本文所用的術語“KD”意指特定的抗體-抗原相互作用的平衡解離常數。
術語「表位」是指一個抗原決定位，其與抗體分子中稱為抗原互補位的可變區中一個特異性抗原結合位點相互作用。單個抗原可能有一個以上表位。因此，不同的抗體可與一個抗原的不同區域結合並可產生不同的生物學效應。表位可為構象的，也可為線性的。構象表位是由線性多肽鏈不同碎片空間並列的胺基酸產生的。線性表位是由多肽鏈上鄰近的胺基酸殘基形成的。在某些情況下，一個表位可包括抗原上的糖類、磷醯基，或磺醯基基團。
人源抗體的製備
在轉基因小鼠體內產生人源抗體的方法在本領域內是已知的。任何這類已知的方法均可在本發明之背景下用於製造與人類IL-4R特異性結合的人源抗體。
採用VELOCIMMUNETM技術(參閱例如Regeneron Pharmaceuticals的美國專利US 6,596,541)或任何其他產生單株抗體的已知技術，初步分離出對IL-4R具有高親和力的含有一個人類可變區和一個小鼠恆定區的嵌合抗體。VELOCIMMUNE®技術涉及培育這樣一種轉基因小鼠：該小鼠的基因組包含一些與內源小鼠恆定區基因座操作性連接的人類重鏈和輕鏈可變區，使得該小鼠能響應抗原刺激而產生一種包含人類可變區和小鼠恆定區的抗體。將編碼該抗體的重鏈和輕鏈可變區的DNA分離出來，並與編碼人類重鏈和輕鏈恆定區的DNA操作性連接。然後在能 夠表達完全人類抗體的細胞中表達該DNA。
通常，用所研究抗原挑戰VELOCIMMUNE®小鼠，並從表達抗體的小鼠回收淋巴細胞(如B細胞)。淋巴細胞可與一個骨髓瘤細胞株融合來製備永生雜交瘤細胞株，然後再對這種雜交瘤細胞株進行篩選，以識別能產生對相關抗原具有特異性抗體的雜交瘤細胞株。可將編碼重鏈和輕鏈可變區的DNA分離出來，並與合乎需要的重鏈和輕鏈的同型恆定區連接。這種抗體蛋白可在一種細胞如CHO細胞中產生。或者，編碼抗原特異性嵌合抗體或輕鏈和重鏈可變域的DNA可直接從抗原特異性淋巴細胞中分離出來。
首先，分離包含一個人類可變區和一個小鼠恆定區的高親和力嵌合抗體。該抗體是根據所需的特性，包括親和力、選擇性、表位等，使用本發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的標準程序予以鑒定和選擇的。用合乎需要的人類恆定區取代小鼠恆定區，以產生本發明之完全人源抗體，例如野生型或經修飾的IgG1或IgG4。所選擇的恆定區可根據特定的用途而改變，而高親和力抗原結合特性和靶標特異性特徵則留存於可變區中。
一般而言，當以與固定在固相或液相的抗原結合的方式測定時，可用於本發明之方法的抗體具有如上所述的高親和力。用合乎需要的人類恆定區取代小鼠恆定區，以產生本發明的完全人源抗體。所選擇的恆定區可根據特定的用途而改變，而高親和力抗原結合特性和靶標特異性特徵則留存於可變區中。
與可用於本發明之方法背景下的IL-4R特異性結合的人源抗體或抗體的抗原結合片段的具體實例，包括任何在重鏈可變區(HCVR)內包含三個重鏈CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)的抗體或抗原結合片段，且該重鏈可變區包含的胺基酸序列選自以下一組序列，其序列號為：2、18、22、26、42、46、50、66、70、74、90、94、98、114、118、122、 138、142、146、162、166、170、186、190、194、210、214、218、234、238、242、258和262。該抗體或抗原結合片段可在輕鏈可變區(LCVR)內包含三個輕鏈CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)，且該輕鏈可變區包含的的胺基酸序列選自以下一組序列，其序列號為：10、20、24、34、44、48、58、68、72、82、92、96、106、116、120、130、140、144、154、164、168、178、188、192、202、212、216、226、236、240、250、260和264。鑒定HCVR/LCVR胺基酸序列內CDR區的方法和技術是本領域內眾所周知的，並可用於鑒定本文所揭露的特定HCVR和/或LCVR胺基酸序列內的CDR區。可用於鑒定CDR區邊界的示範性規則包括例如Kabat定義、Chothia定義以及AbM定義。總的來說，Kabat定義是基於序列可變性，Chothia定義是基於結構環區的位置，AbM定義則是Kabat法與Chothia法之間的折衷。參閱例如Kabat,“Sequences of Proteins of Immunological Interest”,National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991)；Al-Lazikani et al.,J.Mol.Biol.273：927-948(1997)；以及Martin et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86：9268-9272(1989)。公共數據庫也可供利用，以鑒定抗體內的CDR序列。
在本發明的某些實施例中，所述抗體或其抗原結合片段包括6個源自重鏈和輕鏈可變區胺基酸序列對(HCVR/LCVR)的CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3)，該胺基酸序列對選自以下一組序列對，其序列號為：2/10、18/20、22/24、26/34、42/44、46/48、50/58、66/68、70/72、74/82、90/92、94/96、98/106、114/116、118/120、122/130、138/140、142/144、146/154、162/164、166/168、170/178、186/188、190/192、194/202、210/212、214/216、218/226、234/236、238/240、242/250、258/260以及262/264。
在本發明的某些實施例中，所述抗體或其抗原結合片段包括6個含有胺基酸序列的CDR (HCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3)，該胺基酸序列選自以下一組序列，其序列號為：4/6/8/12/14/16；28/30/32/36/38/40；52/54/56/60/62/64；76/78/80/84/86/88；100/102/104/108/110/112；124/126/128/132/134/136；148/150/152/156/158/160；172/174/176/180/182/184；196/198/200/204/206/208；220/222/224/228/230/232；以及244/246/248/252/254/256。
在本發明的某些實施例中，所述抗體或其抗原結合片段包含選自以下一組序列對的HCVR/LCVR胺基酸序列對，其序列號為：2/10、18/20、22/24、26/34、42/44、46/48、50/58、66/68、70/72、74/82、90/92、94/96、98/106、114/116、118/120、122/130、138/140、142/144、146/154、162/164、166/168、170/178、186/188、190/192、194/202、210/212、214/216、218/226、234/236、238/240、242/250、258/260以及262/264。
醫藥組合物
本發明包括一些方法，其包括給患者施用一種IL-4R拮抗劑，該IL-4R拮抗劑包含在一種醫藥組合物中。本發明之醫藥組合物是與適宜的載體、輔料以及賦予藥物各種適宜特性如轉移、遞送、耐受性的其他試劑一起配製的。在以下這本所有藥劑化學師都知道的處方集裏可以找到許多適宜的配方：雷明登藥學大全(Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PA)。這些配方包括，如粉劑、糊劑、油膏、凝膠、蠟劑、油劑、脂類、陽離子或陰離子脂質體(如LIPOFECTINTM)、DNA共軛物、無水性吸收糊劑、水包油或油包水乳劑、乳膠狀卡波蠟(各種分子量的聚乙二醇)、半固體狀凝膠以及含有卡波蠟的半固體狀混合物。還可參閱Powell et al.“Compendium of excipients for parenteral formulations”(非腸道用配方之輔料概論),PDA(1998)J Pharm Sci Technol 52：238-311。
依照本發明之方法施予患者的抗體劑量可根據患者的年 齡和體重、症狀、病況、給藥途徑等因素而改變。該劑量通常是按照體重或體表面積計算的。取決於病症的嚴重程度，治療的頻率和持續時間可以調整。包含抗IL-4R抗體的醫藥組合物的有效劑量和給藥日程安排可根據經驗確定；例如，可透過定期評估來監控患者病情的變化並相應地調整劑量。而且，可以使用本領域內眾所周知的方法進行劑量的跨物種類推(例如Mordenti et al.,1991,Pharmaceut.Res.8：1351)。可用於本發明之背景下的抗IL4R抗體的具體示範性劑量及其給藥方案在本文其他部分揭露。
已知有各種藥物遞送系統可用於本發明之醫藥組合物的給藥，例如脂質體封裝、微顆粒、微膠囊、能表達突變病毒的重組細胞、受體媒介的胞吞作用(參閱如Wu et al.,1987,J.Biol.Chem.262：4429-4432)。給藥方法包括但不限於皮內、肌內、腹腔內、靜脈、皮下、鼻內、硬膜外以及經口。該組合物可經由任何方便的途徑給藥，例如，輸注或大劑量注射，經上皮或粘膜(例如口腔黏膜、直腸和腸道黏膜等)吸收，並可與其他生物活性劑一起給藥。
本發明之醫藥組合物可用標準的針頭和注射器經皮下或靜脈給藥。此外，對於皮下給藥，一種筆型給藥裝置可方便地用於本發明之醫藥組合物的給藥。這種筆型給藥裝置可以重覆或一次性使用。可重覆使用的筆型給藥裝置一般採用一種可更換的包含醫藥組合物的藥筒。藥筒內所有醫藥組合物均已施用、藥筒變空後，則可方便地丟棄空藥筒，並用一個包含醫藥組合物的新藥筒更換。該筆型給藥裝置即可重覆使用。在一次性使用的筆型給藥裝置中，無可更換的藥筒。相反，該一次性使用的筆型給藥裝置有一個預先灌滿醫藥組合物的貯液器。該貯液器內的醫藥組合物用完後，整個裝置則被丟棄。
許多可重覆使用的筆型和自動注射給藥裝置已用於本發明之醫藥組合物的皮下給藥。其實例包括但不限於AUTOPENTM(Owen Mumford,Inc.,Woodstock,UK)、DISETRONICTM筆(Disetronic Medical Systems,Bergdorf，Switzerland)、HUMALOG MIX 75/25TM筆、HUMALOGTM筆、HUMALIN 70/30TM筆(Eli Lilly and Co.，Indianapolis,IN)、NOVOPENTM I、II和III型(Novo Nordisk,Copenhagen,Denmark)、NOVOPEN JUNIORTM(Novo Nordisk，Copenhagen,Denmark)、BDTM筆(Becton Dickinson,Franklin Lakes,NJ)、OPTIPENTM、OPTIPEN PROTM、OPTIPEN STARLETTM，以及OPTICLIKTM(sanofi-aventis,Frankfurt,Germany)，僅舉幾例而已。用於皮下注射本發明之醫藥組合物的一次性使用的筆型給藥裝置的實例包括但不限於SOLOSTARTM筆(sanofi-aventis)、FLEXPENTM(Novo Nordisk)、KWIKPENTM(Eli Lilly)、SURECLICKTM自動注射器(Amgen,Thousand Oaks,CA)、PENLETTM(Haselmeier,Stuttgart,Germany)、EPIPEN(Dey,L.P.)，以及HUMIRATM筆(Abbott Labs,Abbott Park IL)，僅舉幾例而已。
在某些情況下，該醫藥組合物可用一種控制釋放系統給藥。在一個實施例中，可使用一種泵(參閱Langer，出處同上；Sefton，1987，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201)。在另一個實施例中，可採用聚合物材料；參閱Medical Applications of Controlled Release,Langer and Wise(eds.),1974，CRC Pres.,Boca Raton,Florida。在又一個實施例中，可將一種控制釋放系統置於該組合物靶標附近，從而只需要使用全身性劑量的一小部分(參閱例如，Goodson,1984,in Medical Applications of Controlled Release,supra,vol.2,pp.115-138)。其他控制釋放系統在Langer，1990，Science 249：1527-1533的綜述中也被論及。
注射用製劑可包括靜脈、皮下、皮內和肌內注射，以及滴注輸液等劑型。這些注射用製劑可以已知的方法製備。例如，可以將上述抗體或其鹽溶解、懸浮或乳化在傳統用於注射的無菌水性介質或油性介質中，以製備該注射用製劑。注射用水性介質有例如生理鹽水、含葡萄糖和其他助劑的等滲溶液等，可結合使用適當的增溶劑，如醇(如乙醇)、多 元醇(如丙二醇、聚乙二醇)，非離子型表面活性劑[例如聚山梨醇酯80、HCO-50(氫化蓖麻油的聚氧乙烯(50mol)加合物)]等。油性介質可採用例如芝麻油、豆油等，可結合使用增溶劑，如苯甲酸苯甲酯、苯甲醇等。如此製備的注射液可以裝入一種適當的安瓿瓶中。
有利的是，上述口服或非腸道使用的醫藥組合物是製備成單位劑量的劑型，以容納一劑活性成分。這種單位劑量的劑型包括例如片劑、丸劑、膠囊、注射液(安瓿瓶中)、栓劑等。
可用於本發明之背景下的包含抗IL-4R抗體的示範性醫藥組合物已在例如美國第2012/0097565號專利申請公開書中揭露。
劑量
依照本發明之方法施予受試者的IL-4R拮抗劑(例如抗IL-4R抗體)的量一般都是療效量。本文所用的術語「療效量」是指導致以下一種或多種結果的IL-4R拮抗劑的劑量：(a)一個或多個AD相關參數的改善(如本文其他部分所定義)；以及/或(b)異位性皮膚炎之一種或多種症狀或跡象方面可檢測到的改善。「療效量」還包括能抑制、預防、減輕或延遲受試者AD病情發展的IL-4R拮抗劑的劑量。
對抗IL-4R抗體而言，其療效量可以從約0.05mg至約600mg，例如約0.05mg、約0.1mg、約1.0mg、約1.5mg、約2.0mg、約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150mg、約160mg、約170mg、約180mg、約190mg、約200mg、約210mg、約220mg、約230mg、約240mg、約250mg、約260mg、約270mg、約280mg、約290mg、約300mg、約310mg、約320mg、約330mg、約340mg、約350mg、約360mg、約370mg、約380mg、約390mg、約400mg、約410mg、約420mg、約430mg、約440mg、約450mg、約460mg、約470mg、約480mg、約490mg、約500mg、約510mg、約520mg、約530mg、約540 mg、約550mg、約560mg、約570mg、約580mg、約590mg，或約600mg。在某些實施例中，施予受試者75mg、150mg或300mg的抗-IL-4R抗體。
每劑中所含IL-4R拮抗劑的量可表示為毫克抗體/每公斤患者體重(即mg/kg)。例如，可以依照患者體重，以約0.0001mg/kg至約10mg/kg的劑量將IL-4R拮抗劑施予患者。
聯合治療
依照某些實施例，本發明之方法包括與IL-4R拮抗劑聯合給受試者施用一種或多種其他治療劑。本文所用的表述「聯合」意為上述其他治療劑是在包含IL-4R拮抗劑的醫藥組合物給藥之前、之後，或同時給藥。「聯合」這一術語也包括IL-4R拮抗劑和另一種治療劑的序貫或同時給藥。
例如，當在包含IL-4R拮抗劑的醫藥組合物給藥「之前」給藥時，上述其他治療劑可在包含IL-4R拮抗劑的醫藥組合物給藥之前約72小時、約60小時、約48小時、約36小時、約24小時、約12小時、約10小時、約8小時、約6小時、約4小時、約2小時、約1小時、約30分鐘、約15分鐘或約10分鐘給藥。例如，當在包含IL-4R拮抗劑的醫藥組合物給藥「之後」給藥時，上述其他治療劑可在包含IL-4R拮抗劑的醫藥組合物給藥之後約10分鐘、約15分鐘、約30分鐘、約1小時、約2小時、約4小時、約6小時、約8小時、約10小時、約12小時、約24小時、約36小時、約48小時、約60小時或約72小時給藥。與包含IL-4R拮抗劑的醫藥組合物「同時」或一起給藥，意為上述其他治療劑是以單獨的劑型在包含IL-4R拮抗劑的醫藥組合物給藥5分鐘內(之前、之後或同時)施予受試者，或作為一個單一的同時含有上述其他治療劑和IL-4R拮抗劑的聯合製劑施予受試者。
上述其他治療劑可以是例如另一種IL-4R拮抗劑、一種IL-1拮抗劑(包括例如US 6,927,044中所述的IL-1拮抗劑)、一種IL-6拮抗劑、 一種IL-6R拮抗劑(包括例如US 7,582,298中所述的抗IL-6R抗體)、一種IL-13拮抗劑、一種TNF拮抗劑、一種IL-8拮抗劑、一種IL-9拮抗劑、一種IL-17拮抗劑、一種IL-5拮抗劑、一種IgE拮抗劑、一種CD48拮抗劑、一種IL-31拮抗劑(包括例如US7,531,637中所述)、一種胸腺基質淋巴細胞(TSLP)拮抗劑(包括例如US 2011/027468中所述)、γ-干擾素(IFNγ)抗生素、局部皮質類固醇激素、他克莫司、吡美莫司、環孢菌素、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、色甘酸鈉、蛋白酶抑製劑，或其組合。在某些實施例中，包含抗IL4R拮抗劑的醫藥組合物是與一種非藥物療法如紫外線(UV)光療同時施予受試者。
本發明之方法包括與另一種治療劑聯合施用IL-4R拮抗劑以產生治療AD的附加或協同作用。在一個實施例中，本發明包括治療中度至重度AD的方法。本發明的某些實施例包括一些與一種TCS同時施用一種IL-4R拮抗劑以治療中度至重度AD的方法。該TCS可以是一種有效的TCS，如第III類組TCS。第II組TCS的實例包括甲基潑尼松龍乙丙酸酯、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松及戊酸倍他米松。在某些實施例中，該TCS可以是一種中度有效的TCS如第II組TCS，或一種弱效TCS如第I組TCS。
給藥方案
本發明包括一些方法，其包括給受試者施用一種包含IL-4R拮抗劑的醫藥組合物，給藥頻率為約每週四次、每週兩次、每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每五週一次、每六週一次、每八週一次、每十二週一次，或更低的頻率，只要能達到療效即可。在某些實施例中，涉及包含抗IL-4R抗體的醫藥組合物的給藥，可以採用75mg、150mg或300mg的劑量，每週給藥一次。
依照本發明的某些實施例，可在一個既定時期內給受試者施用多劑IL-4R拮抗劑。依照本發明這一方面的方法包括給受試者序貫施用多劑同一種IL-4R拮抗劑。本文所用的「序貫給藥」是指每劑IL-4R拮 抗劑是在不同時間點例如按照預定間隔(例如數小時、數天、數週或數月)的不同日子裡施予受試者。本發明包括一些方法，其包括給受試者序貫施用一劑初始劑量IL-4R拮抗劑，再施予一劑或多劑第二種劑量的IL-4R拮抗劑，然後再可選地施予一劑或多劑第三種劑量的IL-4R拮抗劑。
術語「初始劑量」、「第二種劑量」和「第三種劑量」是指IL-4R拮抗劑給藥的時間序列。因此，「初始劑量」是指在治療方案開始時(也被稱為「基線劑量」)的給藥劑量；「第二種劑量」是指初始劑量之後的給藥劑量；「第三種劑量」是指第二種劑量之後的給藥劑量。所述初始、第二種和第三種劑量都可含有相同量的IL-4R拮抗劑，但給藥頻率一般互不相同。然而，在某些實施方案中，在治療過程中，初始、第二種和/或第三種劑量所含IL-4R拮抗劑的量互不相同(例如可酌情上調或下調)。在某些實施例中，在治療方案開始時施予一劑或多劑(例如1、2、3、4或5劑)「負載劑量」，然後再在較低頻率的基礎上施予隨後的劑量(即「維持劑量」)。例如，可以約300mg或約600mg的負載劑量將IL-4R拮抗劑施予AD患者，然後再施予一劑或多劑約75mg至約300mg的維持劑量。在一個實施例中，初始劑量和一劑或多劑第二種劑量每劑都含有50mg至600mg的IL-4R拮抗劑，例如100mg至400mg的IL-4R拮抗劑，例如100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg或500mg的IL-4R拮抗劑。在某些實施例中，初始劑量和一劑或多劑第二種劑量每劑都含有等量的IL-4R拮抗劑。在其他一些實施例中，初始劑量含有第一種含量的IL-4R拮抗劑，一劑或多劑的第二種劑量都含有第二種含量的IL-4R拮抗劑。例如，IL-4R拮抗劑的第一種含量可以是IL-4R拮抗劑的第二種含量的1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍或5倍或以上。
在本發明的一個示範性實例中，每劑第二種劑量和/或第三種劑量於前一劑給藥後1至14週(例如1、1½、2、2½、3、3½、4、4½、5、5½、6、6½、7、7½、8、8½、9、9½、10、10½、11、11½、12、12½、 13、13½、14、14½週，或以上)時給藥。本文所用的術語「前一劑」是指在序貫多次給藥中下一劑給藥之前施予患者的一劑IL-4R拮抗劑，兩劑之間無其他劑量。
依照本發明這一方面的方法可以包括給患者施用任何數量的第二種和/或第三種IL-4R拮抗劑劑量。例如，在某些實施例中，只施予患者一劑第二種劑量。在其他一些實施例中，施予患者兩劑或更多劑(例如2、3、4、5、6、7、8劑或更多劑)第二種劑量。同樣，在某些實施例中，只施予患者一劑第三種劑量。在其他一些實施例中，施予患者兩劑或更多劑(例如2、3、4、5、6、7、8劑或更多劑)第三種劑量。
在一些涉及多劑第二種劑量的實施例中，每劑第二種劑量都可以與其他第二種劑量相同的頻率給藥。例如，每劑第二種劑量都可在前一劑給藥後1至2週時施予患者。同樣，在一些涉及多劑第三種劑量的實施例中，每劑第三種劑量都可以與其他第三種劑量相同的頻率給藥。例如，每劑第三種劑量都可在前一劑給藥後2至4週時施予患者。或者，施予患者第二種和/或第三種劑量的給藥頻率可在治療方案的過程中改變。在治療過程中，也可以由醫生在臨床檢查後根據各患者的需要調整給藥頻率。
本發明包括一些方法，其包括序貫施予一種IL-4R拮抗劑和另一種治療劑，以治療AD患者。在某些實施例中，本發明之方法包括施予一劑或多劑IL-4R拮抗劑，隨後施予一劑或多劑另一種治療劑。例如，可以先施予一劑或多劑約75mg至約300mg IL-4R拮抗劑，然後施予一劑或多劑另一種治療劑(例如，局部皮質類固醇或鈣調神經磷酸酶抑製劑或任何其他治療劑，如本文其他部分所述)以治療、緩解、減輕或改善AD之一種或多種症狀。在某些實施例中，施予一劑或多劑IL-4R拮抗劑，導致了一個或多個AD相關參數的改善，隨後再施予另一種治療劑，以預防至少一種AD症狀的復發。本發明一些供選擇的實施例涉及一種IL-4R拮抗 劑和另一種治療劑同時給藥。例如，施予一劑或多劑IL-4R拮抗劑，且以與該IL-4R拮抗劑類似或不同的頻率單獨施予另一種治療劑。在某些實施例中，另一種治療劑是在該IL-4R拮抗劑給藥之前、之後或同時給藥。
作為疫苗佐劑的IL-4R拮抗劑
本發明還包括可用於疫苗應用的一些組合物和方法。例如，IL-4R拮抗劑(例如本文所揭露的抗IL-4R抗體)可與一種疫苗同時施予受試者，以改善或增強由疫苗引發的免疫反應(包括體液免疫反應和細胞免疫反應)，即作為一種疫苗佐劑使用。在某些實施例中，IL-4R拮抗劑在即將給與一種疫苗組合物之前、同時和/或之後施予受試者。例如，本發明包括一些引發或增強對抗原的免疫反應的方法，其包括先給受試者施用一種包含IL-4R拮抗劑的醫藥組合物，再給受試者施用一種含抗原的疫苗組合物(單獨或與IL-4R拮抗劑合用)，以及在將疫苗抗原施予受試者後，可選地額外施予IL-4R拮抗劑一段時間。
本發明之IL-4R拮抗劑可作為佐劑與任何類型的疫苗一起施用，例如活菌疫苗、活菌/減毒疫苗、滅活疫苗、次單位疫苗、DNA疫苗，以及癌症免疫治療疫苗。可與本發明之IL-4R拮抗劑結合使用的疫苗，包括抵抗細菌病原體、病毒、寄生物以及其他傳染原的疫苗。本發明之疫苗組合物和方法所針對的傳染原和疾病的非限制性實例可包括，例如HIV、HCV、RSV、腦膜炎奈瑟氏菌、鏈球菌、結核病、瘧疾、天花、白喉、百日咳、破傷風、脊髓灰質炎、麻疹、風疹、腮腺炎、流感、炭疽病、SARS、伊波拉病毒、漢他病毒、登革熱病毒等。
本發明還包括一些包含一種IL-4R拮抗劑和一種或多種疫苗抗原的醫藥組合物。依照本發明這一方面的醫藥組合物，可包括一種或多種其他免疫增強劑，如MPL、MDP、CpG寡核苷酸、脂肽、皂苷、dsRNA、小分子免疫增強劑等。
除IL-4R拮抗劑以外，IL-4/IL-13訊息傳遞途徑的其他抑製 劑(例如抗IL-4抗體、抗IL-13抗體、抗IL-4/抗IL-13雙特異性抗體等)，也可用於本文所揭露的疫苗方法和組合物。
圖1在笛卡耳座標系中顯示單劑皮下注射後功能性mAb1的平均(SD)血漿濃度-時間關係曲線。
圖2顯示如實例5所述的注射步驟和疼痛評估的圖示。
圖3顯示了實例6所述研究中IGA評分有響應者之比例(評分為0或1)-最後觀察值前推法(LOCF)。
圖4顯示了實例6所述研究中平均IGA評分從基線的變化-LOCF。
圖5顯示了實例6所述研究中平均IGA評分從基線的百分比變化-LOCF。
圖6顯示了實例6所述研究中平均EASI評分從基線的變化-LOCF。
圖7顯示了實例6所述研究中平均EASI評分從基線的百分比變化-LOCF。
圖8顯示了實例6所述研究中EASI 50有響應者之比例-LOCF。
圖9顯示了實例6所述研究中平均BSA評分從基線的變化-LOCF。
圖10顯示了實例6所述研究中平均BSA評分從基線的百分比變化-LOCF。
圖11顯示了實例6所述研究中平均5-D指數從基線的變化-LOCF。
圖12顯示了實例6所述研究中平均5-D指數從基線的百分比變化-LOCF。
圖13顯示了實例6所述研究中平均NRS評分從基線的變化-LOCF。
圖14顯示了實例6所述研究中平均NRS評分從基線的百分比變化-LOCF。
圖15顯示了實例8所述研究中給藥75mg、150mg或300mg抗IL-4R抗體的患者之BSA評分從基線的百分比變化(與安慰劑對比)。
圖16顯示了實例8所述研究中給藥75mg、150mg或300mg抗IL-4R抗體的患者之IGA評分從基線的百分比變化(與安慰劑對比)。
圖17顯示了實例8所述研究中給藥75mg、150mg或300mg抗IL-4R抗體的患者之EASI評分從基線的百分比變化(與安慰劑對比)。
圖18顯示了實例8所述研究中給藥75mg、150mg或300mg抗IL-4R抗體的患者之瘙癢NRS評分從基線的百分比變化(與安慰劑對比)。
圖19顯示了實例8所述研究中給藥300mg抗IL-4R抗體的中度至重度AD患者之EASI響應時程。
圖20顯示了實例8所述研究中給藥75mg、150mg或300mg抗IL-4R抗體的受試者中EASI評分有響應者之百分比(與安慰劑對比)。
圖21顯示了實例8所述研究中抗IL-4R抗體給藥劑量為75mg、150mg或300mg，第4週(第29天)時EASI的響應(與安慰劑對比)。
圖22顯示了實例8所述研究中達到IGA
Figure 111134046-A0202-12-0053-243
1的患者比例。
圖23顯示了實例10所述研究中平均EASI評分從基線直至最後觀察值前推(LOCF)時的百分比變化。
圖24顯示了實例10所述研究中直至LOCF的IGA評分有響應者之比例(評分為0或1)。
圖25顯示了實例10所述研究中直至LOCF的IGA評分有響應者之比例(評分下降2分或以上)。
圖26顯示了實例10所述研究中直至LOCF的EASI評分有響應者之比例(評分從基線下降50%)。
圖27顯示了實例10所述研究中平均EASI評分從基線直至LOCF的變化。
圖28顯示了實例10所述研究中平均IGA評分從基線直至LOCF的變 化。
圖29顯示了實例10所述研究中平均IGA評分從基線直至LOCF的百分比變化。
圖30顯示了實例10所述研究中平均BSA評分從基線直至LOCF的變化。
圖31顯示了實例10所述研究中平均SCORAD評分從基線直至LOCF的變化。
圖32顯示了實例10所述研究中平均NRS評分從基線直至LOCF的變化。
圖33顯示了實例10所述研究中平均5-D瘙癢指數從基線直至LOCF的變化。
圖34顯示了實例11所述研究中平均EASI評分從基線的百分比變化-截尾LOCF法。
圖35顯示了實例11所述研究中平均EASI評分從基線的變化-截尾LOCF法。
圖36顯示了實例11所述研究中EASI 50有響應者之比例-截尾LOCF法。
圖37顯示了實例11所述研究中Kaplan-Meier曲線顯示的第一次達到EASI 50的時間-截尾LOCF法。
圖38顯示了實例11所述研究中平均IGA評分從基線的百分比變化-截尾LOCF法。
圖39顯示了實例11所述研究中平均IGA評分從基線的變化-截尾LOCF法。
圖40顯示了實例11所述研究中IGA評分有響應者之比例(評分為0或1)-截尾LOCF法。
圖41顯示了實例11所述研究中Kaplan-Meier曲線顯示的第一次達到 IGA
Figure 111134046-A0202-12-0055-244
1的時間-截尾LOCF法。
圖42顯示了實例11所述研究中每次回診時IGA
Figure 111134046-A0202-12-0055-245
1的無復發的患者比例-截尾LOCF法。
圖43顯示了實例11所述研究中每次回診時IGA從基線下降
Figure 111134046-A0202-12-0055-246
2的患者比例-截尾LOCF法。
圖44顯示了實例11所述研究中平均SCORAD評分從基線的百分比變化-截尾LOCF法。
圖45顯示了實例11所述研究中平均SCORAD評分從基線的變化-截尾LOCF法。
圖46顯示了實例11所述研究中平均瘙癢NRS評分從基線的百分比變化-截尾LOCF法。
圖47顯示了實例11所述研究中平均瘙癢NRS評分從基線的變化-截尾LOCF法。
圖48顯示了實例12所述研究中基線(A)IgE血漿濃度以及對各種不同劑量mAb1或安慰劑(B)的響應的中位數百分比變化。
圖49顯示了實例12所述研究中基線(A)TARC血漿濃度以及對各種不同劑量mAb1或安慰劑(B)的響應的平均值百分比變化。
圖50顯示了實例12所述研究中匯總mAb1組的TARC濃度之變化(與安慰劑對比)。
圖51顯示了實例12B分段所述研究中患者體內(A)TARC、(B)IgE血漿總濃度以及(C)乳酸脫氫酶(LDH)之基線濃度分佈。
圖52顯示了實例12 B分段所述之IgE從基線的中位數百分比變化。
圖53顯示了實例12 B分段所述之LDH從基線的中位數百分比變化。
圖54顯示了實例12 B分段所述之TARC從基線的中位數百分比變化。
實例
舉出以下實例是為了向本發明所屬技術領域中具有通常知識者就如何利用本發明之方法和組合物提供一個完整的揭露和說明，並非是為了限制發明人視為其發明的範圍。業已作出努力以確保所用數字(例如劑量、體溫等)的準確性，但也應考慮到某些實驗誤差和偏差。除非另有說明，份數是指重量份數，分子量是指平均分子量，體溫是指攝氏度，壓力是指大氣壓或接近大氣壓。
實例1：抗人IL-4R的人源抗體的產生
抗hIL-4R人源抗體是按照美國第7,608,693號專利所述而產生的。表1列出了所選的抗IL-4R抗體重鏈和輕鏈可變區胺基酸序列對和CDR胺基酸序列的序列標識符，以及相應的抗體名稱。
Figure 111134046-A0202-12-0056-1
Figure 111134046-A0202-12-0057-2
下列諸實例中使用的示範性IL-4R拮抗劑是抗IL-4R人源抗體，在表1中的名稱為H1H098-b(本文中亦稱為“mAb1”)。
實例2：以遞增劑量給健康受試者靜脈注射和皮下注射單劑抗IL-4R抗體(mAb1)的臨床試驗
A.試驗設計
此項研究是一項在健康受試者中進行的隨機、雙盲、安慰劑對照、順序、單劑量遞增靜脈注射(IV)和皮下(SC)注射mAb1的 研究。此項研究的主要目的是評估給健康受試者靜脈注射和皮下注射mAb1的安全性和耐受性。
從研究開始前第21天至前第3天進行篩檢。受試者在試驗第1天(基線)被隨機分組，以接受長達2小時的研究藥物(mAb1或安慰劑)IV或SC輸注。受試者在第4、8、11、15、22、29、43、57和85天(研究結束)返回診所，以接受安全評估並採血供臨床實驗室檢驗。
共有48名受試者參加了此項研究。安排4組受試者以順序遞增劑量(1.0、3.0、8.0和12.0mg/kg)接受IV注射，安排2組受試者以順序遞增劑量(150和300mg)接受SC注射。每個劑量組由8名受試者組成(若小組不擴大)：6名受試者隨機接受mAb1，2名受試者隨機接受安慰劑。為了優化安全性，靜脈注射(IV)第1組(1.0mg/kg)的第一批3名受試者相互間隔至少24小時受藥，其餘5名受試者在5至7天後受藥。在隨後的靜脈注射(IV)組裏，8名受試者中的3名在第1天受藥，其餘5名受試者在5至7天後受藥。皮下注射(SC)第1組(150mg)的所有8名受試者均在同一天受藥，皮下注射(SC)隨後一組(300mg)的所有8名受試者也均在同一天受藥。SC組在IV組結束後給藥。
受試者納入標準如下：(1)18歲至65歲的男性或女性；(2)體重50公斤至120公斤；(3)對於具有生育能力的婦女，篩檢(第一次就診)時血清妊娠試驗呈陰性，且研究開始前第1天尿妊娠試驗呈陰性；(4)願意在研究期間任何24小時內節制飲酒(標準酒精飲料)至2杯以下。所謂一杯標準酒精飲料相當於12盎司啤酒、5盎司葡萄酒或1.5盎司烈酒；(5)願意在每次研究回診前24小時內節制飲酒；(6)對於具有生育能力的男性和女性，在整個研究期間願意採用適當的避孕措施避免懷孕(或避免使其伴侶懷孕)。適當的避孕措施包括：宮內避孕器(IUD)；雙側輸卵管結紮；輸精管結紮；避孕套或隔膜再加避孕海綿、泡沫或凝膠；以及(7)具有返回診所參加全部臨床試驗並完成全部研究相關程序的意願、承諾和 能力。
研究的排除標準如下：(1)在篩檢(第一次就診)前4週內，開始一套新的例行健身計劃，或對於先前的例行健身計劃作出重大改變。受試者必須願意在參與研究期間維持程度相當的健身運動，且在臨床試驗期間避免進行異常劇烈的健身運動；(2)孕婦或哺乳期婦女；(3)伴隨的重病或重病史，如心臟、腎臟、神經、內分泌、代謝或淋巴等疾病，或對受試者參與此項研究會產生不利影響的任何其他疾病或病況；(4)在篩檢過程中觀察到任何臨床顯著的異常；(5)篩檢(第一次就診)後60天內因任何原因而住院；(6)已知有下列病史：人類免疫缺陷病毒(HIV)感染、B型肝炎或C型肝炎，及或篩檢時B型肝炎表面抗原呈陽性、C型肝炎抗體呈陽性，或HIV血清試驗呈陽性；(7)在篩檢前一年內有濫用毒品或酒精的歷史，或濫用毒品或酒精篩檢試驗呈陽性；(8)對強力黴素或類似化合物有過敏史；(9)在篩檢前30天內或相關研究藥物的至少5個半衰期內(以時間較長者為准)參與評估另一種研究藥物或療法的任何臨床研究；(10)以前接觸過任何治療或研究用生物製劑；(11)依照研究主持人的意見，將使受試者擔風險的任何身體或精神病況；將干擾對研究的參與或干擾對研究結果解釋的任何身體或精神病況；(12)QuantiFERON結核菌素(TB)試驗呈陽性的受試者；(13)有寄生蟲感染史或近期(前6個月內)曾去寄生蟲疫區旅行；(14)前5年內有酒精或毒品濫用史；(15)在篩檢(第一次就診)或基線(第2次就診)時尿液毒品篩檢結果呈陽性；及/或(16)在篩檢前12週內或在研究期間接種活菌/減毒疫苗。
B 研究治療
mAb1藥品以凍乾粉形式提供，裝在20mg玻璃小瓶內供靜脈或皮下注射。靜脈注射時，在一單次使用的小瓶中用7.8mL無菌注射用水將mAb1藥品配製成含50mg/mL mAb1的溶液。將藥劑師或其指定者 抽取所需量的重配mAb1(取決於受試者的劑量和體重)或安慰劑，與0.9%生理鹽水一起注入輸液袋供靜脈輸注。輸液約需2小時。
皮下注射時，用2.3mL無菌注射用水將mAb1藥品配製成含150mg/mL mAb1的溶液。藥劑師或其指定者在腹部輸入此注射液；由於吸收率和生物利用度可能不同，不得從四肢給藥。若需在同一天內多次注射，則每次需在不同注射部位注射。
試驗的mAb1劑量分別為：靜脈注射1.0、3.0、8.0和12.0mg/kg，皮下注射150和300mg。
以與mAb1相同的配方製備與mAb1對應的安慰劑，但不添加抗體。
C.結果與結論
一般而言，mAb1兼有良好的耐受性和安全性。總體的不良事件(AE)概貌呈現健康人群的特徵。與以安慰劑治療的受試者之不到59%(7/12)的比例相比，以mAb1治療的受試者中只有不到55%(19/36)經歷了一起或多起治療相關突發不良事件(TEAE)。最常見諸於報告的TEAE是：血肌酸磷酸激酶(CPK)增高、血壓升高、鼻咽炎和牙痛。大多數受試者經歷的TEAE之強度為輕度或中度；只有3名受試者報告了被認為是嚴重的TEAE。只有1例嚴重TEAE(血CPK增高)被研究主持人認為與治療有關。在研究期間報告了一例嚴重不良事件(SAE)，但據研究主持人認為與研究藥物無關。沒有受試者因AE而退出研究，也無死亡病例報告。在研究期間未見其他臨床顯著的實驗室檢驗結果(血生化、血液學或尿液分析)的報告。所有實驗室參數的基線平均值/中位數均未觀察到任何趨勢。在整個研究期間，體溫或脈搏從基線的平均值或中位數變化始終未觀察到顯著趨勢。體檢結果、心電圖或生命徵象未觀察到臨床顯著的異常。
此項研究的顯著特徵是受試者人群中黑人/美國非裔受試 者佔很高比例(表2)。
Figure 111134046-A0202-12-0061-3
雖然受試者都是健康的志願者，但非裔美國人作為一個群體可能更易患特應性疾病(Caggana et al 1999；Genet.Med.1：267-271)，因此可以認為這一群體適合於基於探索性生物標誌物分析的機理證據評估。
關於藥代動力學(PK)分析，觀察到非線性動力學。當功能性mAb1的濃度高於約30mg/L時，標靶媒介的排泄途徑在IV劑量為8和12mg/kg時似乎已飽和。在9名受試者中觀察到低水平的抗藥抗體(ADA)滴度。未觀察到功能性mAb1濃度的突發性和持久性下降，說明ADA對PK並無重大影響。
實例3：繼健康患者皮下注射抗IL-4R抗體(mAb1)後兩種不同抗IL-4R抗體(mAb1)藥品的臨床試驗
A.試驗設計
此項研究為單中心、單劑量、雙盲、隨機、無安慰劑對照研究，以評估從不同的細胞株和製程產生的兩種不同的抗IL-4R mAb(mAb1)藥品之皮下注射的安全性和藥代動力學特性。藥品以2mL劑量 (150mg/mL)形式提供，以皮下注射300mg(2mL)的方式施予兩平行組(每組15名受試者)的30名健康成人。研究對象包括30名受試者，其中男性22名(73.3%)，女性8名(26.7%)，年齡為19至45歲，體重為54.8至94.3公斤。
mAb1血漿濃度用於確定以下PK參數：最高血漿濃度(Cmax)，從時間0到實時(對應於量化下限之上的最終濃度，tlast(AUClast))區間內血漿濃度-時間曲線下的面積，以及從時間0外推至無窮的血漿濃度-時間曲線下的面積(AUC)。還測量了達到最高血漿濃度的時間(tmax)和終末半衰期(t1/2z)。
B.評估標準和方法
透過衡量不良事件對安全性進行了評估，包括直至用藥後兩個月的治療相關突發不良事件(TEAE)、臨床實驗室評估(生化、血液學、尿液分析)、生命徵象、自動讀數心電圖(ECG)、抗mAb1抗體(陰性或滴度值)，以及局部耐受性評估(包括使用「視覺類比量表」[VAS；100mm無刻度線]評估注射部位疼痛、紅斑[注射部位，直徑mm]，以及水腫[注射部位，直徑mm])
特別受重視的不良事件(AESI)是那些引起科學和醫療方面關注的AE(無論是否嚴重)，它們需要如計劃書所述進行特殊監測、文字記錄和管理。以下AE被定義為AESI：過敏/過敏反應：需要立即治療的過敏性反應或急性過敏反應、持續時間超過24小時的嚴重的注射部位反應、嚴重感染、任何寄生蟲感染、丙胺酸轉氨酶(ALT)水平上升
Figure 111134046-A0202-12-0062-247
2倍正常範圍上限、QTc
Figure 111134046-A0202-12-0062-248
500ms、懷孕，或藥物過量。
在研究前第1天用藥前和第2天(即用藥後24小時)以及第57天採集血樣做血液學和生化評估，以及在第8、15、22、29、36，43天和第50天做僅限於肝功能的生化試驗。
在第1天和第15、29和57天採集血樣，以測定抗mAb1抗體 的血漿濃度。
分別於第1天用藥前、用藥後2分鐘、2小時、6小時和12小時，以及於第2天(即用藥後24小時)、第3天、第4天和第8天在mAb1給藥後進行局部耐受性評估。
分別於第1天用藥前和用藥後12小時以及於第2、3、4、8、11、15、22、29、36、43、50和57天在mAb1給藥後採集血樣，供藥代動力學和藥物遺傳學試驗。採用已驗證的酵素結合免疫吸附分析法(ELISA)測定功能性mAb1的血漿濃度，定量下限(LLOQ)為78ng/mL。
於基線(第1天用藥前)採集試樣，進行可選的藥物遺傳學試驗分析。
採用敘述性統計學(平均值、幾何平均值、中位數、標準偏差(SD)、變異係數(CV)、最小值和最大值)，按照治療組對血清功能性mAb1的藥代動力學參數予以總結。對於對數轉換的Cmax、AUClast和AUC，採用線性固定效應模型以性別和治療為固定效應、以體重作為共變數以評估研究治療/對照治療的效應比率。對於Cmax、AUClast和AUC，提供了治療效應比率的估計值和90%信賴區間(CI)。
安全性評價基於對個別數值和敘述性統計值的審查。使用「國際通用醫學術語辭典」(MedDRA)第15.0版編碼所有AE，按照主要系統器官類別、首選術語和治療組，對治療相關突發不良事件(TEAE)的頻率進行分類和列表(數目和百分比)。對潛在的臨床顯著異常(PCSA；按照2009年9月14日第2.0版定義)，如臨床實驗室數據、生命徵象和心電圖數值以及臨床實驗室數據正常範圍外的數值，按照治療組予以標記和總結。
按照治療組、受試者和回診日期，將抗mAb1抗體結果列為陰性或列出滴度值(倘若確認檢測的結果為陽性)。按照治療組，根據抗藥抗體(ADA)呈陰性或陽性反應的受試者人數(人數和百分比)歸納 數據。
按照治療組，提供了每個預定時間點的敘述性統計值(平均值、SD、最小值、中位數和最大值)疼痛VAS、紅斑直徑和水腫直徑。按照治療組將上述每一個測量值均作為時間平均值(從研究藥物給藥至第8天[含第8天]評估)和峰值(採用給藥後評估)進一步總結。
C.藥代動力學結果
Figure 111134046-A0202-12-0064-4
Figure 111134046-A0202-12-0064-5
這些估計值係基於線性固定效應模型，以性別、體重和治療作為固定項而得出。
D.安全性結果
接受藥品A(試驗藥品)的15名受試者中有12名(80.0%)經歷了TEAE，而接受藥品B(對照藥品)的15名受試者中有8名(53.3%)經歷了TEAE。明顯的治療失衡僅出現在某些主要系統器官，而且似乎是由與研究藥品(IMP)無關的事件引起，因為往往會發現另一個原因。在研究期間報告了兩名受試者所經歷的四起嚴重不良事件(SAE)。
藥品1治療組一名23歲的男性受試者經歷了「第二型單純皰疹病毒感染」，其症狀是用藥後第4天開始出現視力模糊、發汗、發燒和頭痛，隨後是舌腫(用藥後第6天)、咳嗽、胸悶，以及兩側小腿肌肉痙攣(用藥後第7天)。在此事件過程中，該受試者多次去急診室接受多種治療，包括Solumedrol®(3次IV注射)、強體松(9天)、Rocephin®(一次IV注射)及Zithromax®(5天)。值得注意的是，該受試者於用藥前3個月在舌頭上穿了一根舌釘。用藥後19天所有症狀均消退。在用藥後第10天進行的初次第二型單純皰疹病毒(HSV)Ig G滴度測定呈陰性，用藥7週後重新評估時又轉為陽性。這一SAE事件被研究主持人和公司判斷為與IMP有關。用藥後4週多後，該受試者被確診為左側「貝爾氏麻痹症」，研究主持人認為這是第二型單純皰疹病毒感染的結果。用強體松(6天)和阿昔洛韋(10天)處理了此事件。由於HSV II感染的急性發作而採取的多次反覆的類固醇給藥，研究者認為這一SAE事件與IMP無關，多次反覆的類固醇給藥被認為是另一種可供選擇的解釋。公司認為，不能排除與IMP的因果關係。兩例事件在研究結束時都在恢復之中。該受試者在研究期間任何時候均未產生ADA。
藥品A治療組的一名22歲男性受試者經歷了「ALT水平上升」(ALT高達11.4倍正常範圍上限)和「橫紋肌溶解症」(血肌酸磷酸激酶高達392倍倍正常範圍上限)，這兩種症狀均在給藥7週後籍由傳統實驗室檢驗發現。這些事件發生於體力挑戰(包括游泳、俯臥撐、引體向上、 仰臥起坐及其他耐力型健身運動；受試者是一名救生員)和三頭肌受傷(非嚴重不良事件NSAE)之後。該受試者入院接受補液治療。排除了肝功能上升檢驗結果是因肝臟而引起的可能，經判斷ALT水平上升(以及天冬胺酸轉氨酶[AST]水平上升，高達50.5倍正常範圍上限)與橫紋肌溶解症有關。在事件發生過程中，肌酐和腎小球功能仍保持在正常範圍內。這兩起事件均在3週內消退。研究主持人認為這兩起SAE與IMP無關。此受試者還產生了ADA，分別於第29天(滴度值=120)和第58天研究結束回診(EOSV，滴度值=30)時檢測出陽性滴度。
除了ALT水平上升外，在研究期間未觀察到其他AESI。
四(4)名受試者在研究期間經歷了感染。除了上述單純皰疹病毒感染外，在用藥後第54天、第7天和第1天還分別觀察到輕度上呼吸道感染、咽炎和鼻竇炎(各1例)等病例。在用C1P2治療的受試者中觀察到這後三種事件。
在12名受試者中出現了十五(15)例注射部位反應：紅斑(8名受試者中有8例，每組4例)、疼痛(3例，用C2P1治療者2例，用C1P2治療者1例)、小結節(2例，每組1例)、血腫(用C1P2治療者1例)，以及瘙癢(用C2P1治療者1例)。全部都為輕度，在注射後24小時內消退。
除了用C2P1治療的2名受試者的2例瘙癢(不在注射部位)和3例頭痛(在1例用C2P1治療和2例用C1P2治療的受試者中)外，在各治療組中未觀察到多於1名受試者的其他TEAE。
除了上述實驗室檢驗結果異常外，其他實驗室檢驗結果的上升未高於預定的PCSA閾值。
在完成研究的27名受試者中有6名(22.22%)抗mAb1抗體呈陽性(未完成研究的受試者中沒有測出任何ADA)。在ADA滴度呈陽性的6名受試者中，有4名用C2P1治療，2名用C1P2治療。在ADA的產生與TEAE之間未觀察到關聯性。
E.特別的局部耐受性評估
在疼痛VAS上，C2P1和C1P2治療組的平均峰值分別為4.4和4.2mm(100mm量表)，兩組的中位數均為2.0mm。每組中15名受試者中有五(5)名「無疼痛」(峰值為0mm)。在C2P1和C1P2治療組中，最高測量值分別為17mm和18mm，一般是用藥後2分鐘(用藥後2分鐘至12小時)觀察到。
在C2P1和C1P2治療組中，所測量紅斑直徑的平均峰值分別為12.5mm和10.9mm。每組15名受試者中有九(9)名在任何時候均無紅斑。兩組中所見最大值均為40mm，除一名受試者其最大值(3mm)是在用藥後48小時觀察到，其餘均在用藥後2分鐘觀察到。
在C2P1和C1P2治療組中，所測量水腫直徑的平均峰值分別為1.1mm和0mm。C2P1治療組15名受試者中有十三(13)名，C1P2治療組15名受試者中有15名，在任何時候均無水腫。C2P1治療組有兩名受試者其最大值分別為15mm和1mm，是在用藥後2小時觀察到的。
F.結論
在將單劑300mg的mAb1給健康受試者皮下注射後，兩種試驗藥品的功能性mAb1血漿濃度是相似的。對應於Cmax、AUClast以及AUC的信賴區間為90%的治療效應比率(DP1/DP2)幾何平均值分別為1.10(0.89至1.35)、0.90(0.71至1.16)和1.05(0.86至1.29)。
一般而言，mAb1的耐受性良好。一名用DP1治療的受試者經歷了一起先後罹患「第二型單純皰疹病毒感染」和「貝爾氏麻痹症」的嚴重不良事件。
沒有臨床重要的局部耐受性問題，且在各治療組之間局部耐受性參數(如疼痛、紅斑、水腫)無明顯差異。
最常見的TEAE是注射部位紅斑(30名受試者中有8例)，且在兩個治療組中觀察到相同的發生率(每組15名受試者中有4例[26.7 %])。
總之，在將單劑300mg的mAb1給健康受試者皮下注射後，在兩種不同藥品的PK參數、安全性和局部耐受性方面，未發現臨床重要的差異。
實例4：在健康日本成年男性受試者中進行的劑量遞升單劑皮下注射抗IL-4R抗體的臨床試驗之安全性、耐受性和藥代動力學
A.試驗設計
此項研究是一項在健康日本成年男性受試者中以遞升劑量單劑皮下注射抗IL-4R抗體(mAb1)的隨機、雙盲、安慰劑對照研究。其主要目的是在健康日本男性受試者中以遞升劑量單劑皮下注射mAb1之後，評估其安全性和耐受性。其次要目的是評估在健康日本男性受試者中以遞升劑量皮下注射mAb1的藥代動力學、免疫原性和探索性藥效動力學。
mAb1衍生自細胞株2，並以小瓶裝濃度為75mg/mL或150mg/mL的液體製劑形式提供。在第1天以遞升的單一劑量75、150、300和600mg皮下注射mAb1(注射75mg和150mg各一次；注射300mg各2次；注射600mg各4次)。對每個受試者的觀察期約為11週(包括用藥前第2天至21天的篩檢期、在診所的5天[從研究開始前1天至研究第4天，其中包括1天治療]，以及用藥後直至第57天的門診追蹤)。
B.評估標準
安全性：不良事件(AE)、體格檢查、臨床實驗室評估(血液學、生化、尿液分析)、生命徵象(仰臥和站立體位血壓和心率、體溫)、12導聯心電圖(ECG)，以及抗mAb1抗體。
藥代動力學：以下血清功能性mAb1藥代動力學參數是用非隔室分析計算的-觀察到的最高血漿濃度(Cmax)、達到最高血漿濃度的時間(tmax)、劑量標準化Cmax(Cmax/劑量)、從時間0到實時(對應於 量化下限之上的最終濃度、tlast(AUClast))區間內血漿濃度-時間曲線下的面積、劑量標準化AUClast(AUClast/劑量)、從時間0外推至無窮的血漿濃度-時間曲線下的面積(AUC)、穩定狀態下表觀分佈體積(Vss/F)、表觀全身清除率(CL/F)、平均停留時間(MRT)、終末半衰期(t½z)
藥效動力學(PD)：mAb1對於總IgE和TARC的藥效動力學效應
用於PK評估的血樣是在用藥前(第1天)和mAb1給藥後第1、2、4、8、11、15、18、22、25、29、36、43、50以及57天(第15至25天±1天；第29至57天±2天)採集的。採用已驗證的ELISA法測定mAb1的血漿濃度，定量下限(LLOQ)為78ng/mL(0.078mg/mL)。用於PD評估的血樣是在用藥前(研究開始前第1天)和研究第1天、然後在mAb1給藥後第8、15、22、29、43以及57天(第15至25天±1天；第29至57天±2天)採集的。對於總IgE和TARC的血清篩檢是用一種已驗證的方法確定的。
C.統計方法
安全性評價基於對個別數值和敘述性統計值的審查。使用MedDRA第15.1版編碼所有不良事件，按照主要系統器官類別、首選術語和治療組對治療相關突發不良事件(TEAE)的頻率進行分類和列表(數目和百分比)。對潛在的臨床顯著異常，如臨床實驗室數據、生命徵象和心電圖數值以及臨床實驗室數據正常範圍外的數值，按照治療組予以標記和總結。此外，以敘述性統計學對生命徵象、心電圖以及有限的實驗室參數的原始數據和從基線的變化予以總結。
採用敘述性統計學(平均值、幾何平均值、平均值標準偏差(SEM)、中位數、標準偏差(SD)、變異係數(CV)、最小值和最大值)，總結了每個劑量組的血清功能性mAb1的藥代動力學參數。劑量比例是採用一種Cmax,、AUClast和AUC的功效模型評估的。劑量對t½z的效應是用一種線性固定效應模型評估的。tmax值的分佈以柱狀圖表示。採用 敘述性統計學，總結了每個劑量組的mAb1 PD生物標誌物(總IgE和TARC：CCL17)。
D.安全性結果
中位數體重為65.1kg的健康日本成年男性受試者，對於劑量最高達600mg的mAb1單劑皮下注射耐受性良好。在研究期間未見嚴重TEAE或過早退出的報告。在用藥後長達57天的觀察期間，在32名受試者中總共報告了如下3例TEAE：安慰劑組受試者8名受試者中1例(流感)，150mg劑量組6名受試者中1例(流感)，以及600mg劑量組16名受試者中的1例(起立性低血壓)。
在注射部位的注射體積直至2.0毫升×4部位(600mg)時，仍無局部皮膚反應或不適。
32名受試者中有5例抗mAb1抗體(ADA)呈陽性，低滴度水平(75mg劑量組1例，150mg劑量組2例，300mg劑量組1例，600mg劑量組1例)。在基線和安慰劑組所有受試者中，均檢測不到ADA。沒有ADA陽性受試者經歷任何TEAE。
在mAb1治療組的血液學和生化分析值中發現的PCSA很少，未發現任何劑量與發生率之間的關係。尤其是，未觀察到肝酶的變化。生命徵象或心電圖的PCSA很少，且與劑量無關。無任何受試者經歷長時間QTcB(>450ms)，在研究期間未觀察到從基線的變化超過60ms。
E.藥代動力學結果
單劑皮下注射後功能性mAb1的平均(SD)血漿濃度-時間曲線如圖1所示。用mAb1治療的所有受試者的血清功能性mAb1的藥代動力學參數總結於表5中。
Figure 111134046-A0202-12-0070-6
Figure 111134046-A0202-12-0071-7
所有劑量mAb1的中位數tmax均為7天。平均終末排泄半衰期(t½z)呈劑量依賴性(p<0.01)，從75mg的2.77天變化至600mg的8.77天。劑量從75mg至600mg增加8倍，導致了幾何平均Cmax、AUClast和AUC分別增加13.1倍、30.4倍和24.2倍。
F.藥效動力學結果
治療組的IgE血漿濃度和TARC血漿濃度值變化很大。關於IgE血漿濃度(從基線的百分比變化)，當以75mg和150mg的劑量單劑皮下注射時，隨著時間的推移，未觀察到與藥物相關的效應。當劑量為300mg和600mg時，治療後IgE血漿濃度有下降趨勢。觀察到了治療對於TARC的效應。與安慰劑對比，75mg和600mg之間的單劑皮下注射劑量，與下 降的TARC血漿濃度相關。更持久的下降與劑量增加相關。
G.結論
健康的日本男性受試者對於劑量最高達600mg的mAb1單劑皮下注射耐受性良好。在研究期間未見嚴重TEAE或過早退出的報告。在32名受試者中總共只見3例TEAE的報告。在注射部位的注射體積直至2.0毫升×4部位(600mg)時，仍無局部皮膚反應或不適。總體而言，所報告的TEAE和實驗室數據、生命徵象以及ECG評估，均未提示劑量相關的效應。
在給健康日本成年男性單劑注射之後，mAb1以持續7天的中位數tmax吸收，且按照劑量依賴性平均終末排泄半衰期(t½z)排泄，其範圍從75mg劑量的2.77天至600mg劑量的8.77天。功能性mAb1的平均血漿濃度以高於劑量比例的方式上升，劑量從75mg至600mg增加8倍，導致了幾何平均Cmax、AUClast和AUC分別增加13.1倍、30.4倍和24.2倍。
觀察到了一種藥效動力學效應。用mAb1治療後TARC血漿濃度下降。更持久的下降與增加的劑量相關。在32名受試者中有5例檢測到低水平ADA滴度。在基線和安慰劑組所有受試者中，均檢測不到ADA。沒有ADA陽性受試者經歷任何TEAE。
實例5：評估注射速率對於健康志願者接受皮下注射mAb1的安全性和耐受性之影響的臨床試驗
A.概述與試驗設計
進行這項研究是為了支持供mAb1給藥的大容量注射裝置的開發。此項研究對比評估近似於兩種不同皮下(SC)給藥裝置對應屬性的兩種不同注射速率：一種代表自動注射器的快速注射，一種代表微量注射器的慢速注射。此項研究的主要目的是對比評估以2種不同速率給正常健康志願者皮下注射單劑300mg/2mL的mAb1時的安全性和耐受性。此 項研究的次要目的是：比較以2種不同速率給兩組不同的正常健康志願者皮下注射單劑300mg/2mL的mAb1時的藥代動力學(PK)特性；以及對比評估以2種不同速率給正常健康志願者皮下注射單劑300mg/2mL的mAb1時的免疫原性。
這是一項對於以2種不同注射速率皮下注射mAb1時的安全性、耐受性、PK和免疫原性的開放標籤、隨機、平行組及單劑量研究。此項研究是隨機的，以避免在分派供研究治療的受試者時出現任何可能的偏倚，並在可能影響結果的基線變量方面盡量減少治療組之間的系統性差異。由於注射方法及持續時間不能有效地隱蔽，故此項研究是開放標籤。三十六名受試者(每個治療組18名)在美國招募且在1個研究點隨機分派。此項研究的樣本數係根據經驗選擇。未採用基於主要試驗指標的樣本數或檢定力計算。然而據估計，每組18名受試者的樣本數將產生80%的檢定力，以檢測2組之間在疼痛VAS量表上20分的差異，假設在0.05的顯著水準用雙側檢定的常見標準偏差為疼痛VAS量表上的20.8分。
在研究開始前第14天至前第2天，對受試者進行篩檢。在研究開始前1天，受試者進入診所以參加培訓並熟悉注射步驟，並被隨機分入第1組(快速注射)或第2組(慢速注射)。
●第1組(快速注射)：受試者籍由手動皮下注射接受研究藥物30秒鐘。
●第2組(慢速注射)：受試者籍由一套與注射泵連接的皮下輸注裝置接受研究藥物，其程控輸注量為2mL，注射時間為10min。
在研究開始前第1天，所有受試者都接受了模擬注射，在此過程中該SC輸注裝置短暫地與皮膚相連。此過程包括插入一根27G6-mm針頭，留在原處約10-15秒，然後拔出。受試者評價他們與該模擬注射過程每一步驟相關的疼痛/不適，結果如下：
Figure 111134046-A0202-12-0074-249
針頭插入和拔出後，受試者立即(10秒內)評價他們與該模擬注射過程每一步驟相關的疼痛/不適。
Figure 111134046-A0202-12-0074-250
總體評估(GA)：針頭拔出後1分鐘，受試者被要求根據回憶而提供GA，並評價在整個過程中經歷的疼痛/不適。
Figure 111134046-A0202-12-0074-251
比較評估(CA)：針頭拔出後約1分鐘(緊隨GA之後)，除了「視覺類比量表」(VAS)外，受試者還將經歷的總體疼痛/不適與熟悉的經歷如蜜蜂叮或打流感預防針相比而提供CA。
第1天，所有受試者都接受300mg/2mL的mAb1，並按照圖2中的圖示完成VAS評估。
對所有受試者(第1組和第2組)的注射部位反應(ISR)情況，如紅斑、水腫、硬結、觸痛、瘙癢的發生率、範圍和嚴重程度等，都進行了監控。在注射完畢1、2、4和8小時後，以及每次追蹤時，都要評估紅斑、水腫、硬結的範圍(最大直徑，mm)以及紅斑和水腫的嚴重程度，直至研究結束，或直至經連續2次評估，基於所評估的所有注射部位參數看起來都恢復正常時。受試者還被要求使用VAS對存在的任何皮膚瘙癢(發癢)和觸痛(觸診時的疼痛)予以評價。
受試者於第2天離開診所。受試者於第4、8、11、15、22、29、36、43、50、57及64天(研究結束)返回診所接受門診追蹤。第8、11和15天的回診也可能在+/- 1天的範圍內進行。從第22天至第64天的回診也可能在+/- 2天的範圍內進行。每名受試者的總觀察期為第1天給藥後9週內。
B.分析變量與統計方法
歸納了如下人口統計學和基線特徵變量：篩檢時的年齡(歲)、性別、民族、種族、基線體重(kg)、身高(m)、BMI(kg/m2)，以及疼痛/不適VAS。主要變量包括以下安全性和耐受性的測量值：(i)直至第64天(研究結束)，治療相關突發不良事件(TEAE)的發生率和 嚴重程度；直至第64天，ISR的發生率、範圍、嚴重程度和持續時間；(ii)與注射過程相關的整體疼痛/不適(GA)；(iii)分別在針頭插入時、研究藥物注射時以及針頭拔出時的疼痛/不適；(iv)隨著時間推移殘留的疼痛/不適：在研究藥物給藥後5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時和8小時，以及隨後的研究回診時存在的疼痛/不適。
對所有受試者(第1組和第2組)的注射部位反應(ISR)情況，如紅斑、水腫、硬結、觸痛、瘙癢的發生率、範圍和嚴重程度等，都進行了監控。對紅斑、水腫和硬結的範圍(最大直徑，mm)進行了評估。此外，在注射完畢1、2、4和8小時後，以及每次追蹤回診時，都要採用標準的0-4級皮膚耐受性量表(德萊茲試驗)定性評估紅斑和水腫的嚴重程度，直至研究結束，或直至經連續2次評估，基於所評估的所有參數，注射部位看起來都恢復正常時。
以下量表用於評定紅斑和水腫的嚴重程度：
紅斑：
0=無紅斑
1=非常輕微的紅斑(幾乎難以察覺)
2=界限分明的紅斑
3=中度至重度紅斑
4=重度紅斑(甜菜樣發紅)至輕微焦痂形成(深度損傷)
水腫：
0=無水腫
1=非常輕微的水腫(幾乎難以察覺)
2=輕度水腫(界限分明的邊緣)
3=中度水腫(突起>1mm)
4=重度水腫(突起>1mm，並超出曝露面積)
VAS是一種連續評分量表(0-100mm)，患者用來評定他們與研究藥物注射相關的疼痛/不適。VAS從左邊的「無疼痛/不適」直至右邊的「可能的最嚴重疼痛/不適」。同樣的量表也用來量化注射部位的發癢和觸痛，作為ISR的一部分予以評估。
根據體格檢查、生命徵象、心電圖(ECG)和臨床實驗室評估，評估了mAb1的安全性和耐受性。要求受試者從簽署知情同意書起直至第64天研究回診結束，監控和報告所經歷的所有不良事件(AE)。不良事件、嚴重不良事件以及治療相關突發不良事件，已在本文其他部分定義。
從基線開始的每次回診都要收集血樣以供PK分析(第1天，用藥前和用藥後[在注射結束和用藥後1、2、4、8和12小時])。在第1天(用藥前)、第29天和第64天(研究結束)收集血樣，以供抗mAb1抗體水平分析。
對於連續變量，敘述性統計包括以下內容：反映在計算中的患者人數(n)、平均值、中位數、標準偏差、最小值和最大值。對於分類數據或有序數據，顯示了每個類別的頻率和百分比。
C.結果
注射時的疼痛和殘留的疼痛：兩種注射方式-快速與慢速-都可以較好地耐受，其與注射時相對較低的疼痛程度有關。對於兩種方式，疼痛程度都在注射開始後約15-30秒達到頂峰。在0-100mm VAS表上，平均峰值疼痛程度低於15mm。平均疼痛評分，包括總體評估(注射後1分鐘回憶的總體疼痛)，以及隨著時間推移殘留的疼痛，在快速注射和慢速注射之間相當；所觀察到的差異沒有臨床意義(即在0-100VAS量表上△<10)。與那些接受快速注射的受試者相比，較多的接受慢速注射的受試者報告疼痛程度很低或沒有疼痛(VAS<5mm)。總體而言，似乎是慢速注射組的注射疼痛情況略好，但這兩種注射方式之間的差異並沒有 顯著性。
注射部位反應：總體而言，兩個研究組的ISR發生率相似(快速注射89%，慢速注射94%)。然而，客觀的ISR研究結果(紅斑和/或硬結)是慢速注射組(83%)的發生率比快速注射組(44%)高，尤其是注射部位紅斑(兩組分別是61%和11%)。主觀的ISR包括注射部位的觸痛和瘙癢，快速注射(72%)的ISR發生率比慢速注射(56%)稍高，尤其是注射部位的觸痛(兩組分別是72%與39%)。ISR的發生可從注射後1小時到幾天被注意到。ISR消除的時間也是從發生後1小時到幾天都有所報告。總體而言，似乎是快速注射組的ISR情況略好，但這兩種注射方式之間的差異並沒有顯著性。
不良事件：在治療相關突發不良事件的數目和發生率方面，緩慢注射組(15名受試者報告了35起TEAE)高於快速注射組(11名受試者報告了19起TEAE)。大多數TEAE是基於研究主持人的臨床相關性評估而作為不良事件報告的ISR。沒有導致終止參加研究的TEAE。有3例嚴重TEAE涉及與研究藥物或注射方式無關的個別情況。總體而言，似乎是快速注射組的不良事件情況略好，主要是由於ISR也作為不良事件報告。
D.結論
本研究達到了計劃書規定的主要目標和次要目標。當以快速或慢速注射方式給藥時，mAb1是安全的且耐受性良好。研究結果並未提供兩種注射方式之間的明顯區別。
實例6：以順序遞增重覆劑量給中度至重度異位性皮膚炎患者皮下注射抗IL-4R抗體(mAb1)的臨床試驗
A.試驗設計
此項研究是給中度至重度外源性異位性皮膚炎(AD)患者皮下注射mAb1的第1b期、隨機、雙盲、安慰劑對照、順序遞增、重覆 劑量的研究。30名患者被隨機分入研究組(安慰劑組6名，75mg、150mg和300mg劑量組各8名)。28名患者接受全部治療。治療期為4週；治療期結束後有8週的追蹤期。患者以4：1的比例被隨機分派接受mAb1或安慰劑，分別分入3個遞增劑量組(75、150、300mg mAb1)。試驗的主要目的是評估安全性和耐受性，PK則是次要目的。探索性目的包括療效和生物標誌物的試驗指標。探索性療效變量包括：(i)直至第4週和每次研究回診時IGA評分達到0或1的患者比例；(ii)BSA、EASI和5-D瘙癢指數從基線起至每次回診時的變化和百分比變化；以及(iii)每週NRS評分從基線的變化。
B.療效變量
療效變量IGA、BSA、EASI、SCORAD、5-D瘙癢指數，以及瘙癢NRS評分已在本文其他部分敘述(參閱例如實例7)。
IGA、BSA、EASI和SCORAD評分在每次回診時評估。患者在以下回診日接受關於5-D瘙癢指數的評估：篩檢時、第1天/基線(用藥前)和第15、29、43、57、71天以及第85天(研究結束)或提前終止時。患者使用IVRS記錄其瘙癢NRS評分，每日兩次直至最後一次研究回診。
療效變量基線被定義為隨機日期當天或之前的最後一個非缺失值。對於在隨機日期當天或他/她的隨機日期之前沒有測定值的患者，第一次藥物注射當天或之前的最後一個非缺失值將被用來作為基線。
C.統計方法
關於安全性和探索性療效變量的總結是按照劑量組和總體而產生的。安全性和耐受性的總結是基於安全性分析集(SAF)進行的。安全性分析是基於所報告的不良事件(AE)、臨床實驗室評估、生命徵象以及12導聯心電圖。
所有分類變量均採用費雪精準檢定(Fisher exact test)，以所報告的標稱p值和信賴區間予以分析。
所有連續變量均以共變數分析法(ANalysis of COVAriance，ANCOVA)分析。除非另有說明，對於從基線變化的評估和連續測量信賴區間的設立是基於ANCOVA模型，其包括作為主要因素的治療，作為共變數的基線值。提供了點估計值和兩治療組之間從基線起調整後平均變化之差異的95%CI。由於此項研究的樣本數小，為了描述的目的，提供了探索性療效變量檢定的p值。缺失值以最後觀察值前推法(LOCF)填補。
D.患者配置
安慰劑組的患者是最年輕的，而且安慰劑組33%的患者是西班牙裔或拉丁裔，而治療組所有患者均是非西班牙裔。表6歸納了患者人群的人口統計學特徵
Figure 111134046-A0202-12-0079-9
表7歸納了患者人群的基線疾病特徵
Figure 111134046-A0202-12-0080-10
研究參與者的平均基線IGA、EASI、BSA及瘙癢NRS評分分別為約3.8、28.2、48.5和6.4。
E.結果
在此項研究中，給中度至重度AD患者皮下注射mAb1是安全的且耐受性良好。所記錄的唯一一例嚴重不良事件涉及150mg劑量組的一名患者，經診斷該患者的運動相關CPK升高。無死亡病例報告。所治療的患者中有25名或83%報告了至少一種治療相關突發不良事件(TEAE)。治療組中最常見的TEAE是感染和寄生蟲感染(n=7[29%]，相對於安慰劑組的1例[17%])，以及mAb1治療組患者的頭痛(n=3[13%]，相對於安慰劑組的1例[17%])。
從研究獲得的基線和探索性療效的結果歸納於圖3-14中。施用mAb1並未引起任何探索性AD試驗指標方面統計學顯著的改善。這可能是由於樣本數小以及安慰劑組患者比活性藥物治療組患者的病情較輕和年齡較輕的事實。
實例7：給中度至重度異位性皮膚炎患者皮下注射抗IL-4R抗體(mAb1)的臨床試驗
A.試驗設計
此項研究是一項為期12週的雙盲、隨機、安慰劑對照、順序遞增、重覆劑量研究，以評估給中度至重度異位性皮膚炎成年患者皮下注射抗IL-4R mAb(本文稱為“mAb1”)之安全性和藥代動力學特性。中度至重度AD患者的「濕疹面積與嚴重性指數」(EASI)
Figure 111134046-A0202-12-0081-252
12且至少涉及10%體表面積。治療期為4週；治療期結束後有8週的追蹤期。患者在基線前至少1週停用局部藥劑(如吡美莫司、他克莫司及局部皮質類固醇)。口服皮質類固醇和免疫抑製劑(如環孢素、嗎替麥考酚酯、IFN-γ)從
Figure 111134046-A0202-12-0081-253
基線4週前也被禁止。
患者以3：1的比例被隨機分派接受mAb1或安慰劑，分別分入兩個遞增劑量組(150或300mg)。此項研究包括一個篩檢期(研究開始前第14天至前第3天)、一個治療期(第1天至第29天)(不允許使用局部類固醇)，以及一個追蹤期(第29天至第85天)(允許使用局部類固醇)。在治療期間，患者於第1、4、8、15、22、25和29天(第4週)至少每週一次到診所接受安全性、實驗室檢驗和臨床效果評估。患者於第1、8、15和22天接受研究藥物。每次接受研究藥物後，患者在研究現場接受觀察2小時。治療期結束時的回診是在第29天(第4週)。在追蹤期間，患者於第36、43、50、57、64、71和85天(研究結束回診)到診所接受追蹤評估。
B 療效變量
在此項研究中測量的探索性療效變量包括：(1)直至第4週和每次研究回診時「研究主持人總體評估」(IGA)評分達到0或1的患者比例；(2)「異位性皮膚炎涉及之體表面積」(BSA)、「濕疹面積和嚴重程度指數」(EASI)、SCORAD和5-D瘙癢指數從基線起至每次 回診時的變化和百分比變化；(3)每週瘙癢數字評定量表(NRS)評分從基線的變化。(4)直至第4週循環嗜酸性粒細胞、TARC、嗜酸性粒細胞趨化因子-3以及總IgE從基線的變化；(5)直至第12週循環嗜酸性粒細胞、TARC、嗜酸性粒細胞趨化因子-3以及總IgE從基線的變化；以及(6)直至第4週與治療反應相關的循環嗜酸性粒細胞、TARC、嗜酸性粒細胞趨化因子-3、PhadiatopTM試驗結果以及總IgE從基線的變化。
療效變量基線被定義為隨機日期當天或之前的最後一個非缺失值。對於在隨機日期當天或他/她的隨機日期之前沒有測定值的患者，第一次藥物注射當天或之前的最後一個非缺失值將被用來作為基線。
「研究主持人總體評估」(IGA)：IGA是一種評分量表，基於一個從0(無)至5(非常嚴重)的6分量表，用於在臨床研究中確定AD的嚴重程度和對治療的臨床反應。IGA評分在每次回診時評估。
「異位性皮膚炎涉及之體表面積」(BSA)：受AD影響的BSA是針對身體每個主要部分(頭部、軀幹、上肢和下肢)進行評估，且作為身體每個部分的總百分比予以報告。患者在以下回診日接受關於BSA的評估：篩檢時、第1天/基線(用藥前)和第15、29、36、43、57、71天以及第85天(研究結束)或提前終止時。
「濕疹面積與嚴重性指數」(EASI)：EASI是一種用於臨床實踐和臨床試驗的已驗證的措施，以評估AD的嚴重性和範圍(Hanifin et al 2001,Exp.Dermetol.10：11-18)。EASI評分的計算是基於醫師對各種症狀的評估[紅斑(E)、硬結/丘疹(I)、表皮脫落(X)，以及苔蘚化(L)]，其中每種症狀的評分為0=無，1=輕微，2=中度，或3=嚴重，還基於面積評分[基於受影響的%(BSA)]，其中0=0% BSA，1=1-9% BSA，2=10-29% BSA，3=30-49% BSA，4=50-69% BSA，5=70-89% BSA，6=90-100% BSA。
對於身體每個主要部分(頭部、上肢、軀幹和下肢)，EASI 評分=(E+I+X+L)x面積評分。EASI總分是各部分EASI評分的加權總分，使用權重10%=頭部，20%=上肢，30%=軀幹，40%=下肢。可能的最低EASI評分為0，可能的最高EASI評分是72，其中較高的評分表示異位性皮膚炎嚴重程度增加。達到EASI 50(EASI評分50%或更大的改善)被皮膚科研究員認為是臨床顯著的改善，可作為試驗指標使用。
患者在以下回診日接受關於EASI評分的評估：篩檢時、第1天/基線(用藥前)和第15、29、36、43、57、71天以及第85天(研究結束)或提前終止時。
SCORAD：SCORAD是一種用於臨床實踐和臨床試驗的已驗證的工具，它的開發是為了使AD的範圍和嚴重性評估實現標準化(Dermatology 1993,186：23-31)。AD的範圍是作為每個限定身體面積的百分比予以評定並作為所有面積的總和予以報告，最高評分為100%(在整體SCORAD計算中指定為“A”)。AD的6種特殊症狀(紅斑、水腫/丘疹、表皮脫落、苔蘚化、滲液/結痂和乾燥)的嚴重性是用下列量表評估的：無(0)、輕度(1)、中度(2)或重度(3)(最高總分為18分，在整體SCORAD計算中指定為“B”)。瘙癢和失眠的主觀評估由患者或其親屬在一種「視覺類比量表」(VAS)上按照各種症狀記錄，其中0表示沒有瘙癢(或失眠)，10是可想像的最嚴重的瘙癢(或失眠)，最高的可能分數為20。在整體SCORAD計算中該參數被指定為“C”。SCORAD的計算公式為A/5+7B/2+C。最高的SCORAD評分是103。
患者在以下回診日接受關於SCORAD評分的評估：篩檢時、第1天/基線(用藥前)和第15、29、36、43、57、71天以及第85天(研究結束)或提前終止時。
5-D瘙癢指數：5-D瘙癢指數量表是一張包含5個問題的表格，用於在臨床研究中評估5種量度的瘙癢情況：程度、持續時間、趨勢、失能以及分佈(Elman et.al.2010,Brit.J.Dermatol.162：587-593)。患者 評價前兩週中他們的症狀為「存在」或在一個1至5分的量表上評定，其中5分表示在程度、持續時間、趨勢和失能等每個問題中受影響最嚴重。單項評分(持續時間、程度和趨勢)等於答復選項下所指出的數值(範圍1-5)。
失能部分包括四項，評估瘙癢對日常活動的影響：睡眠、休閒/社交活動、家務/辦事以及工作/上學。失能部分的評分是取四項中任何一項最高的評分。
對於分佈域，記錄了受影響身體部位的數目(可能的總和是0-16)，並將該總和分為五個評分區間：總和為0-2=1分，總和為3-5=2分，總和為6-10=3分，總和為11-13=4分，總和為14-16=5分。
這五區間中每一區間的評分都是分別得出，然後相加在一起以得到總的5-D評分。5-D評分可能介於5(無瘙癢症)和25(最嚴重的瘙癢)之間。
患者在以下回診日接受關於5-D瘙癢指數的評估：篩檢時、第1天/基線(用藥前)和第15、29、43、57、71天以及第85天(研究結束)或提前終止時。
瘙癢數字評定量表(NRS)：瘙癢NRS是一個只有一個問題的評估工具，用來評估作為過去12小時內AD的結果，患者發癢的最嚴重程度。從篩檢當天傍晚起，患者每日打兩次電話給IVRS，並回答以下問題：「在0-10的量表上，0為「不癢」，10為「可想像的最嚴重發癢」，「您如何評估過去12小時內您所經歷的最嚴重發癢程度？」患者接到指示利用IVRS記錄他們在篩檢時的瘙癢NRS評分，並在每次下一次診所回診時被問及是否執行。患者每日兩次完成此評定量表，直至研究的最後一次回診。
基線NRS被定義為篩檢後和基線就診前報告的所有NRS之平均值。對於基線後NRS，平均每週NRS以本週內每日報告的NRS平均 值計算(按比例計算的平均值)。
C.安全性評估
在整個研究期間，始終透過監測不良事件和嚴重不良事件對安全性進行評估。
不良事件(AE)是指在受藥的受試者或臨床研究受試者中發生的任何不良醫療事件。因此，AE可以是任何不利的、意外的徵象(包括異常的實驗室結果)、症狀或在時間上與醫藥產品的使用相關的疾病，無論是否被認為與醫藥(研究)產品有關。AE還包括：在時間上與研究藥物的使用相關的原有病況的任何惡化(即在頻率和/或強度方面任何臨床顯著的變化)；研究主持人認為是臨床顯著的實驗室異常檢查結果；以及任何不良醫療事件。
嚴重不良事件(SAE)是在任何劑量導致死亡的、威脅生命的、需要住院治療或延長住院的、導致頑固或嚴重失能/行為能力喪失的任何不良醫療事件；是一種先天性異常/先天性缺陷，或是重大醫療事件。
此外，在整個研究過程中測量了實驗室安全變量、生命徵象變量、12導聯心電圖(ECG)變量，以及體格檢查變量。
臨床實驗室數據包括血液學、血生化和尿檢。在每次研究回診時，收集供血液學測試的血樣；在篩檢時、第1天/基線(用藥前)、第8天、第15天、第29日、第36天、第57天、第85天(研究結束)或提早終止時(倘若受試者終止參加研究)，分別收集供血生化測試的血樣和尿檢的尿樣，以衡量患者的總體健康狀況。
生命徵象參數包括呼吸頻率(bpm)、脈率(bpm)、收縮壓和舒張壓(毫米汞柱)以及體溫(℃)。生命徵象(用藥前、各用藥日)是在篩檢時、第1天/基線、第4、8、15、22、25、29、36天，以及第85天(研究結束日)或提前終止時收集。生命徵象於第1、8、15和22天在 研究藥物注射後1小時和2小時收集。
12導聯心電圖參數包括：室性心率、脈搏間隔，QRS波群間隔、校正後QT間隔(QTcF=QT/[RR0.33]和QTcB=QT/[RR0.5])心電圖狀態：正常、臨床不顯著的異常或臨床顯著的異常。在篩檢時、第29天和第85天(研究結束)或提前終止時，測試標準12導聯心電圖。
在篩檢時、第29天和第85天(研究結束)或提前終止時，進行全面徹底的體格檢查。
D.資料分析
1.探索性療效變量分析
所有分類變量均採用費雪精準檢定(Fisher exact test)以所報告的標稱p值和信賴區間予以分析。所有連續變量均以共變數分析法(ANalysis of COVAriance，ANCOVA)分析。除非另有說明，對於從基線變化的評估和連續測量信賴區間的設立是基於ANCOVA模型，其包括作為主要因素的治療，作為共變數的基線值。提供了點估計值和兩治療組之間從基線起調整後平均變化之差異的95%CI。缺失值以最後觀察值前推法(LOCF)填補。倘若該模型假設得不到保證，則使用基於秩次的共變數分析。採用Spearman相關係數進行關聯性分析。
2.安全性資料分析
安全性分析是基於所報告的不良事件(AE)、臨床實驗室評估、生命徵象以及12導聯心電圖。實驗室變量、生命徵象和心電圖中潛在的臨床顯著的數值(PCSV)之閾值在SAP中定義。檢測任何事件或異常的時間區間是從研究藥物輸注開始至研究結束。在此區間外收集的數據被排除在描述性統計學計算和實驗室評估、生命徵象及心電圖之異常檢測之外。
E.結果
如上所述，患者接受150mg或300mg皮下注射的mAb1治 療，每週一次共四週，或者使用安慰劑。除了300mg治療組在診斷時較大的年齡外，治療組的人口統計學特徵和臨床特徵基本相似(表8)。研究人群主要是男性(62.2%)、白人(94.6%)，平均年齡為43.6(15.4)歲。在37名患者中，有31名(83.8%)完成了治療，25名(67.6%)完成了整個研究過程。退出試驗的最常見原因是沒有療效(4名接受安慰劑的患者，每個治療組有1名)。無人因mAb1給藥引起的不良事件而退出試驗。
從研究獲得的基線和探索性療效的結果歸納於表9-14中。
Figure 111134046-A0202-12-0087-11
表9：IGA評分從基線起的百分比變化和絕對變化之總結-所有數值均為
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E.結論
給中度至重度異位性皮膚炎成年患者皮下注射抗IL-4R抗體(mAb1)，以150mg或300mg劑量每週一劑注射4週後，通常是安全的且耐受性良好；不良事件(AE)發生率類似於安慰劑，且沒有劑量限制性毒性或嚴重不良事件。mAb1引起的最常見AE是鼻咽炎和頭痛。mAb1迅速(到第8天)降低了瘙癢程度並以一種依賴於劑量的方式改善了皮膚病。與基線水平相比，以150mg和300mg劑量注射mAb1，導致了IGA、EASI、BSA、SCORAD和瘙癢NRS評分從第8天直至第85天的平均值和絕對百分比變化的顯著改善(見表9-14)。在第29天，300mg劑量組中達 到EASI 50響應率的患者比例為71.4%，相較於安慰劑組的18.8%(p=0.0025)；瘙癢NRS評分下降45.4%，相較於安慰劑組的18.6%(p=0.0016)。對於EASI 50，此效果一直持續至第85天；對於瘙癢NRS評分，此效果持續至第75天。對於300mg治療組而言，與安慰劑組的差異在治療期結束後6週內仍是顯著的。在第29天，mAb1顯著地改善了其他臨床效果：平均%變化IGA(p=0.0002)、EASI(p<0.0001)、BSA(p=0.0037)，以及5-D瘙癢指數(p<0.0001)。這些改善一般是在第8天觀察到並持續至治療結束後。在治療結束後未觀察到反彈現象。
因此，此實例中顯示的結果證明，mAb1對於異位性皮膚炎的治療是安全有效的。
實例8：用抗IL-4R抗體治療中度至重度異位性皮膚炎患者：匯總第1b期研究的分析
在兩項單獨的關於中度至重度異位性皮膚炎患者的臨床試驗中，測量和匯總了AD療效參數以供分析。「研究A」是一項為期12週的雙盲、隨機、安慰劑對照、順序遞增劑量的研究，以評估給異位性皮膚炎患者施用抗IL-4R抗體(mAb1)之安全性和耐受性。治療期為4週，治療期結束後有8週的追蹤期。患者以4：1的比例被隨機分派接受mAb1或安慰劑，分別分入三個遞增劑量組(75mg、150mg或300mg)。此項研究包括一個篩檢期(研究開始前第14天至前第3天)、一個治療期(第1天至第29天)，以及一個追蹤期(第29天至第85天)。在治療期間，患者於第1、4、8、15、22、25和29天(第4週)每週一次到診所接受安全性、實驗室檢驗和臨床效果評估。患者於第1、8、15和22天接受一劑mAb1或安慰劑。治療期結束是第29天(第4週)。在第1天注射(mAb1或安慰劑)之後，患者在研究現場接受觀察6小時；在第8、15和22天注射之後，接受觀察3小時。在追蹤期間，患者於第36、43、50、57、64、71和85天(研 究結束回診)到診所接受追蹤評估。
「研究B」是一項在中度至重度AD患者中進行的為期12週的雙盲、隨機、安慰劑對照、順序遞增、重覆劑量的研究。分別於研究的第1、8、15和22天(即每週給藥一次，共4次)，施予AD受試者150或300mg mAb1或安慰劑(見本文實例3)。這兩項研究的所有給藥都採取皮下注射的方式。
研究對象的納入標準是：(1)應為
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18歲的男性或女性；(2)患有慢性異位性皮膚炎達3年；(3)EASI
Figure 111134046-A0202-12-0097-255
12；(4)IGA
Figure 111134046-A0202-12-0097-256
3；(5)AD涉及之BSA
Figure 111134046-A0202-12-0097-257
15%(美國)，或AD涉及之BSA
Figure 111134046-A0202-12-0097-258
10%(美國以外)；以及(6)對於局部皮質類固醇(TCS)或鈣調磷酸酶抑製劑的穩定給藥方案有響應不足史。
研究對象的排除標準是：(1)WBC<3.5 x 103/μl；(2)血小板<125 x 103/μl；(3)嗜中性粒細胞<1.75 x 103/μl；(4)AST/ALT>1.5x ULN；(5)B型或C型肝炎為陽性；以及(6)基線1週內用TCS或鈣調磷酸酶抑制劑治療。
研究的主要試驗指標是監控從基線起至第12週期間治療相關突發不良事件(TEAE)的發生率。療效變量的探索性試驗指標是：(i)第4週時IGA達到0或1的百分比；(ii)BSA和EASI從基線起的百分比改善；以及(iii)NRS評分從基線起的變化。
療效變量IGA、BSA、EASI、SCORAD、5-D瘙癢指數，以及瘙癢NRS評分已在本文其他部分敘述(參閱例如實例4)。
IGA、BSA、EASI和SCORAD評分在每次回診時評估。患者在以下回診日接受關於5-D瘙癢指數的評估：篩檢時、第1天/基線(用藥前)和第15、29、43、57、71天以及第85天(研究結束)或提前終止時。患者使用IVRS記錄其瘙癢NRS評分，每日兩次直至最後一次研究回診。
療效變量基線被定義為隨機日期當天或之前的最後一個 非缺失值。對於在隨機日期當天或他/她的隨機日期之前沒有測定值的患者，第一次藥物注射當天或之前的最後一個非缺失值將被用來作為基線。
患者人群的基線統計學特徵歸納於表15中。
Figure 111134046-A0202-12-0098-26
平均基線疾病特徵見表16。
Figure 111134046-A0202-12-0098-27
從匯總研究獲得的探索性療效的結果歸納於表17-25和圖15-22中。
Figure 111134046-A0202-12-0098-29
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mAb1耐受性良好且對中度至重度AD成年患者有效。mAb1給藥顯著地改善了AD疾病的活動性和嚴重性。在第4週，150mg和300mg mAb1治療組相對於安慰劑組，在%BSA(p<0.05)(圖15)、IGA(p<0.001)(圖16)、EASI(p<0.001)(圖17)以及瘙癢NRS(p<0.01，300mg)(圖18)從基線的變化方面達到了顯著的改善。150mg mAb1劑量組(54.5%)和300mg劑量組(71.4%)有較多患者的EASI評分下降
Figure 111134046-A0202-12-0107-259
50%，安慰劑組則為(18.8%；兩劑量組均為p<0.05)(圖19和20)。與 安慰劑組相比，mAb1治療組有較多患者在第4週達到EASI-25、EASI-50和EASI-75(圖21)。
對於300mg mAb1劑量組，2週內就在%BSA(p<0.02)、IGA(p<0.05)和EASI(p<0.0001)等方面見到顯著改善。在BSA、IGA和EASI(p<0.05，相對於安慰劑)方面的改善持續了8週。在第4週，IGA為0或1的患者比例明顯高於安慰劑組，但並非統計學顯著(圖22)。
mAb1治療組最常見的治療相關突發不良事件(AE)為鼻咽炎(19.6%，相對於安慰劑組的12.5%)和頭痛(11.8%，相對於安慰劑組的6.3%)。
實例9：給中度至重度異位性皮膚炎成年患者皮下注射抗IL-4R抗體(mAb1)的平行組、劑量範圍臨床試驗
A.試驗設計
此項研究是一項為期32週的隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組研究，以評估給中度至重度異位性皮膚炎成年患者每週用藥mAb1的劑量響應曲線。研究的主要目的是與安慰劑對比，評估給中度至重度AD成年患者使用多劑量mAb1劑量方案的療效。次要目的是：(1)與安慰劑對比，評估給中度至重度AD成年患者使用多劑量mAb1劑量方案的安全性；(2)評估給中度至重度AD成年患者使用多劑量mAb1劑量方案的藥代動力學(PK)；(3)與安慰劑對比，評估給中度至重度AD成年患者使用多劑量mAb1劑量方案的潛在免疫反應。
標的人群包括罹患中度至重度AD的成年患者，局部藥物不能將其疾病充分控制或不宜採用局部治療(例如因副作用或安全風險)。約有240至288名患者登記參加。符合條件的患者以1：1：1：1：1：1的比例被隨機分組，分別接受6種每週治療方案(5組活性藥物，1組安慰劑)中的1種。隨機化按照疾病嚴重程度(中度AD相對於重度AD)和地 區(日本相對於世界其他地區)分類。所遵循的給藥日程如表26所示：
Figure 111134046-A0202-12-0109-46
第1天，所有患者均接受2次注射(負載劑量)，隨後每週注射。對於每2週一次(q2w)和每4週一次(q4w)的劑量方案，下一劑研究藥物分別在第2週和第4週給藥。被分派接受每2週一次(q2w)和每4週一次(q4w)劑量方案的患者，當未施予mAb1時，則每週接受體積相當的安慰劑。患者提供知情同意書之後，在篩檢時接受研究資格的評估。符合標準的患者接受第1天/基線的評估、隨機分組，然後從第1天至第15週每週接受一次研究藥物注射。在此期間，患者每週返回診所回診，某些週裏只需用電話聯絡。在第2、3、4、5、6次回診時，患者(和/或照顧者)接受注射研究藥物的培訓，在以後採取只需用電話聯絡的回診方式時，再接受自我注射研究藥物的培訓。前5週接受每週一次的研究藥物後，患者都要在研究現場接受密切觀察至少1小時。在規定的回診時間，進行安全性、實驗室結果和臨床效果評估。治療期結束是在第16週，即最後一劑研究藥物給藥後1週，此時評估主要試驗指標。從第18週直至第32週，每2 週追蹤一次。研究結束回診是在第32週。若有必要，則由研究主持人決定，為參加研究的患者提供AD搶救治療(藥物和/或光電治療)。需要搶救治療的患者立即停用研究藥物，但被要求繼續遵循研究評估的日程安排。在將要進行任何搶救治療之前，獲得療效測量結果(「研究主持人總體評估」[IGA]、濕疹面積和嚴重性指數[EASI]等)。從同意參加可選擇的基因組亞研究的患者，採集一份試樣供DNA分析以及多份試樣供RNA分析。
研究治療：皮下注射mAb1：從第1天至第15週，300mg(每週一次)、300mg(每2週一次)、300mg(每4週一次)、200mg(每2週一次)或100mg(每4週一次)，或從第1天至第15週，每週一次皮下注射安慰劑。從研究開始前第7天至研究開始後第8天，敷用一種基本無刺激性的局部潤膚乳，每日兩次。
試驗指標：此項研究的主要試驗指標是從基線起至第16週EASI評分的百分比變化。次要試驗指標包括：(1)在第16週達到IGA為0(無)或1(幾乎無)的患者比例；(2)在第16週達到IGA評分下降
Figure 111134046-A0202-12-0110-260
2的患者比例；(3)從基線起至第16週EASI評分的絕對變化；(4)在第16週達到EASI-50、EASI-75和EASI-90(EASI評分從基線下降50、75和90%)的患者比例；(6)在第16週達到SCORAD-50、SCORAD-75和SCORAD-90(SCORAD評分從基線下降50、75和90%)的患者比例；(7)瘙癢指數(NRS和4級分類量表)從基線的絕對變化和百分比變化；(8)POEM評分從基線的絕對變化和百分比變化；(9)GISS組成部分(紅斑、浸潤/丘疹、表皮脫落、苔蘚化)從基線的變化；(10)GISS累積評分從基線的變化；(11)從基線起至第32週治療相關突發不良事件(TEAE)的發生率；以及(12)多劑量mAb1劑量方案的藥代動力學特性。
其他探索性試驗指標包括：(1)疾病嚴重性評分(如IGA、EASI、SCORAD)之分佈及從基線起至第16週期間各時間點之變化；(2) 在皮膚瘙癢NRS、瘙癢分類量表評分、SCORAD(瘙癢VAS和睡眠障礙VAS)、對患者疾病狀態的總體評估、對患者治療效果的總體評估、DLQI、POEM、EQ-5D、瘙癢生活品質以及HADS等方面，從基線起至第16週各時間點的變化；(3)在% BSA、SCORAD評分、EASI和瘙癢NRS等方面，從基線起至第16週各時間點的絕對變化和百分比變化；(4)從基線起至第16週各時間點，達到IGA評分下降
Figure 111134046-A0202-12-0111-261
2的患者比例；(5)從基線起至第16週各時間點，達到IGA評分下降
Figure 111134046-A0202-12-0111-262
3的患者比例；(6)從第16週至第32週療效參數的變化；(7)mAb1 ADA的發生率和曲線(滴度隨時間推移的變化)(8)mAb1血漿濃度對ADA的形成和持續性之影響；(9)ADA對mAb1血漿濃度之影響；(14)ADA對臨床結果(安全性和療效)之影響；(10)PK參數(Cmax和AUC)對臨床結果之影響；以及(11)體重對藥物作用和臨床結果之影響。
試驗設計的機理：此項研究之目的是要找到一個將在第3期驗證研究期間進一步調查的最佳劑量方案。此項第2b期研究的設計是以一項前期mAb1研究結果為基礎的；該項研究調查以300mg mAb1的劑量(每週一次)連續12週施予中度至重度AD患者的安全性和療效。對早期臨床試驗中獲得的藥代動力學(PK)參數和藥效動力學(PD)參數之間關聯性(PK/PD模型)的觀察和模擬結果，也支持第2b期劑量方案的選擇。採用每週一次300mg的劑量(即第2a期中所研究的劑量方案)作為劑量範圍的高限，其目的是發現具有最高或幾乎最高療效的最低劑量方案，及/或依靠所顯現的mAb1安全特性，發現具有最佳效益/風險比的劑量方案。於是，選擇了5個mAb1劑量方案，以合理地覆蓋一個可能超過治療劑量的方案(即高限)和一個療效顯然欠佳的劑量方案(即低限)之間的範圍。此計劃還包括安慰劑組，以便將每種活性藥物的劑量方案與對照劑作比較。
負載劑量的使用：大多數患者在第1天接受負載劑量，該 負載劑量兩倍於隨後回診時所接受的標稱劑量。這使得全身mAb1濃度能更快地達到穩定狀態和標的全身濃度，並可能縮短達到臨床效益的時間。研究治療的給藥持續16週，使得對於所調查的所有劑量方案，全身的功能性mAb1濃度都能達到穩定狀態。藥代動力學模型表明，每4週一次(q4w)的劑量方案可能會導致繼初始負載劑量之後下降的低谷濃度。因此，這些方案的免疫原性潛力，也許不能在一個較短的療程內充分表現。在最後一劑研究藥物給藥後，對所有患者均追蹤16週，以確保mAb1清除過程在研究結束回診前基本完成(血漿濃度低於量化下限)。
劑量選擇的機理：此項研究中實施的最高mAb1劑量方案為300mg(每週一次)。當作為短期療程(4週)實施時，這一劑量方案是安全的，且在早期第1b期臨床試驗中似乎是最有效的；在第1b期臨床試驗中，它與低劑量方案(150mg每週一次和75mg每週一次)一起調查。藥代動力學模型表明，300mg(每週一次)如果長期實施則可能是超治療劑量的：mAb1血藥濃度直至第4週仍未達到穩定狀態，預計將穩定在高於飽和標的(即膜結合的IL-4受體α亞基)所需的水平。然而，這需要在為期更久的研究治療(12週或更長)情況下，將300mg(每週一次)的劑量方案與劑量較低的劑量方案比較而予以確認，從而使得對於所調查的所有劑量方案，血漿濃度都能達到穩定狀態。雖然在一項早期研究(例如第2a期的概念驗證)中，以300mg劑量(每週一次)給藥持續了12週，但在第2b期中還是重覆了這一劑量方案，以確認第2a期的結果並使得能在同一研究中直接與低劑量方案比較。因此，在本研究中300mg(每週一次)是劑量範圍的高限。
該劑量方案的範圍低限是100mg(每4週一次)給藥。基於PK/PD模型，所形成的穩態mAb1血藥濃度預期將始終低於標的誘導的清除率(即足夠低的濃度，使得mAb1的排泄主要是透過其與IL-4受體的結合而實現)，這表明與這種劑量方案相關的臨床反應是不完整的。其他 三個劑量方案在高限與低限之間選定。這些劑量方案及選擇它們的主要理由歸納如下：
●300mg，每週一次(qw)：高限。與第2a期所研究的劑量方案相同。
●300mg，每2週一次(q2w)：基於PK/PD數據和模型，成功概率高。可足以在多次給藥的間隔期間維持治療藥物的水平。
●300mg，每4週一次(q4w)：PK模型表明，在迅速起作用的負載劑量給藥後，mAb1血漿濃度迅速上升至>60mg/L，隨著時間的推移，每4週一次(q4w)的劑量足可維持治療效果。由於300mg劑量是可用的最高劑量，此方案有最佳機會顯示每4週一次(q4w)給藥的療效。
●200mg，每2週一次(q2w)：預期會有一些療效，但達不到最佳治療效果。有益於劑量反應評估和進一步PK/PD建模。有助於評價全劑量範圍的q2w方案。
●100mg，每4週一次(q4w)：低限。可能是非最佳的有效劑量。
●安慰劑：為任何明顯的藥物作用提供了一種可靠的參考。
納入和排除標準：患者必須滿足以下條件才有資格被納入研究：(1)18歲以上的男性或女性；(2)在篩檢前已患慢性AD(根據美國皮膚科學會(AAD)共識標準，[Eichenfeld 2004])至少3年；(3)在篩檢和基線就診時，EASI評分
Figure 111134046-A0202-12-0113-264
16；(4)在篩檢和基線就診時，IGA評分
Figure 111134046-A0202-12-0113-265
3(0-4分IGA量表)；(5)在篩檢和基線就診時，AD涉及的體表面積(BSA)
Figure 111134046-A0202-12-0113-266
10%；(6)最近(在篩檢前3個月內)有文件記載的病史，對使用局部藥物的門診治療響應不足，或不宜採用局部治療(例如因嚴重副作用或安全風險)*的患者；(7)在基線就診前，患者必須已經以穩定劑量每日兩次敷用一種無添加劑、基本無刺激性的局部潤膚乳，達至少7天；(8)願意並能夠遵守所有回診安排及研究相關程序；(9) 能夠理解和完成研究相關問卷；以及(10)提供已簽署的知情同意書。*注：出於本計劃書的目的，響應不足表示儘管已用中效至高效局部皮質類固醇治療(酌情±局部鈣調磷酸酶抑製劑)，每日敷用達至少28天或達產品處方說明書所推薦的最長時間(例如超強效局部皮質類固醇為14天)(以時間較短者為準)，仍未能達到和維持緩解狀態，或疾病的低活性狀態(例如IGA為0=無至2=輕度)。如研究主持人或患者的治療醫生所評估，嚴重副作用或安全風險是指那些弊處大於潛在治療效益的副作用或風險(如過敏反應、顯著的皮膚萎縮、全身影響等，或即時風險)。
符合下列任何一項標準的患者無資格參加此項研究：(1)以前用mAb1治療過；(2)在基線就診前8週內或5個半衰期(若已知)內(以時間較長者為準)，用一種研究藥物治療過；(3)在基線就診前4週內接受過以下治療，或在研究治療的頭4週內患有可能需要以下治療的任何病況：全身性皮質類固醇、免疫抑制/免疫調節藥物(如環孢素、嗎替麥考酚酯、γ-干擾素(IFN-γ)、硫唑嘌呤或甲氨蝶呤)，或AD光電治療；(4)在基線就診前1週內，用局部皮質類固醇、他克莫司和/或吡美莫司治療；(5)用如下生物製劑治療：任何細胞消耗劑，包括但不限於利妥昔單抗(基線就診前6個月內，或直至淋巴細胞和CD 19+淋巴細胞計數恢復正常[以時間較長者為準])；英夫利昔單抗、阿達木單抗、戈利木單抗、培化舍珠單抗、阿巴西普、依那西普、阿那白滯素(基線就診之前16週內為了任何適應症，或5年內為了皮膚病適應症)；或其他生物製劑(5個半衰期[若已知]或16週內[以時間較長者為準])；(6)基線就診前1週內用過被列為醫療器材的處方潤膚乳(例如Atopiclair®、MimyX®、Epicerum®、Cerave®等)治療AD；(7)基線就診前4週內經常使用(每周超過2次)人工日曬艙/人工日曬椅；(8)在研究治療期間計劃或預期使用任何違禁藥物和方法(包括但不限於局部他克莫司和吡美莫司、皮質類固醇；被列為醫療器材的處方潤膚乳(例如Atopiclair®、MimyX®、 Epicerum®、Cerave®等)；過敏原免疫治療；用免疫抑制/免疫調節劑全身治療AD；用活菌(減毒)疫苗或用研究藥物(除外mAb1)治療；較大的選擇性手術；(9)在基線就診前12週內用活菌(減毒)疫苗治療；(10)篩檢前4週內需要用抗生素、抗病毒藥、抗寄生蟲藥、抗原蟲藥或抗真菌藥治療的慢性或急性感染，或篩檢前1週內淺表皮膚感染；(11)已知或懷疑有免疫抑制，包括侵入性機會性感染史(如組織漿菌病、李斯特菌病、球黴菌病、肺囊蟲病、麴菌病，儘管感染已消退)，或其他以異常頻率復發的感染，或如研究主持人所判斷，顯示免疫受損狀態的長期感染；(12)已知的人類免疫缺陷病毒(HIV)感染病史或篩檢時HIV血清呈陽性；(13)篩檢時，乙肝表面抗原(HBsAg)、乙肝核心抗體(HBcAb)、或丙肝抗體呈陽性或結果不確定；(14)篩檢時轉氨酶升高(ALT和/或AST)高於正常上限的3倍(>3 xULN)；(15)基線就診前12個月內，除已治療的陰道滴蟲病以外的臨床體內寄生蟲病史；(16)可能會干擾研究評估的皮膚併發症的存在；(17)基線就診前5年內有惡性腫瘤史，徹底治愈的子宮頸原位癌、完全切除的非轉移性鱗片狀細胞或基底細胞皮膚癌除外；(18)非惡性淋巴增生症病史；(19)高度寄生蟲感染風險，如居住地位於體內寄生蟲地方病地區或近期(基線就診前12個月內)去過體內寄生蟲地方病地區，所處環境易與寄生蟲接觸(例如長期停留、農村或貧民地區、缺乏自來水、食用未煮過或未煮熟的或可能被污染的食品，與病媒和載體密切接觸等)，除非隨後的醫學評估(例如大便檢查、驗血等)已經排除了寄生蟲感染/傳染的可能性；(20)在篩檢前2年內有酗酒或藥物濫用史；(21)根據研究主持人的判斷，會嚴重影響患者參與研究的嚴重的併發症。其實例包括但不限於預期壽命短的患者、糖尿病無法控制的患者(HbA1c
Figure 111134046-A0202-12-0115-267
9%)、心血管病患者(例如根據紐約心臟協會分類為第III期或第IV期心臟衰竭)、嚴重腎病(例如接受透析治療的患者)、肝膽疾病(如Child-Pugh B級或C級)、神經系統疾病(如脫髓鞘疾病)、活動性嚴 重自身免疫性疾病(如紅斑狼瘡、炎症性腸病、風濕性關節炎等)，其他嚴重的內分泌、胃腸道、代謝疾病、肺病或淋巴疾病。根據這一標準排除患者的確切理由將記錄在研究文件(圖表註釋、病例報告表[CRF]等)中；(22)任何其他身體或心理狀況，包括篩檢時有關實驗室異常結果，依研究主持人的意見，提示一種新的和/或未充分理解的疾病，對於參與研究的患者作為其參與此項臨床試驗的結果可能會構成一種不合理的風險、可能會使患者的參與不可靠，或可能會干擾研究評估。根據這一標準排除患者的確切理由將記錄在研究文件(圖表註釋、CRF等)中；(23)在患者參與此項研究期間，計劃中的重大外科手術；(24)患者是研究小組成員或其直接家庭成員；(25)孕婦或哺乳期婦女；以及(26)具有生殖能力且性生活活躍，卻不願採用適當的避孕措施者。適當的避孕措施之定義為，同意在整個研究期間和最後一劑研究藥物給藥後16週內，始終如一地實行一種有效且可接受的避孕方法。
B 安全性
在整個研究期間，始終透過監測不良事件和嚴重不良事件對安全性進行評估。
不良事件(AE)是指在受藥的受試者或臨床研究受試者中發生的任何不良醫療事件。因此，AE可以是任何不利的、意外的徵象(包括異常的實驗室結果)、症狀或在時間上與醫藥產品的使用相關的疾病，無論是否被認為與醫藥(研究)產品有關。AE還包括：在時間上與研究藥物的使用相關的原有病況的任何惡化(即在頻率和/或強度方面任何臨床顯著的變化)；研究主持人認為是臨床顯著的實驗室異常檢查結果；以及任何不良醫療事件。
嚴重不良事件(SAE)是在任何劑量導致死亡的、威脅生命的、需要住院治療或延長住院的、導致頑固或嚴重失能/行為能力喪失的任何不良醫療事件；是一種先天性異常/先天性缺陷，或是重大醫療事 件。
此外，在整個研究過程中測量了實驗室安全變量、生命徵象變量、12導聯心電圖(ECG)變量，以及體格檢查變量。
臨床實驗室數據包括血液學、血生化和尿檢。在每次研究回診時，收集供血液學測試的血樣；在篩檢時、第1天/基線(用藥前)、第15天、第29天、第43天、第57天、第71天、第85天、第99天、第113天、第141天、第169以及第197天(研究結束)或提早終止時(倘若受試者終止參加研究)，分別收集供血生化測試的血樣和尿檢的尿樣，以衡量患者的總體健康狀況。
生命徵象參數包括呼吸頻率(bpm)、脈率(bpm)、收縮壓和舒張壓(毫米汞柱)以及體溫(℃)。生命徵象(用藥前、各用藥日)是在篩檢時、第1天/基線、第4、8、15、22、25、29、43、64、71、85、99、113、127、141、155、169、183、197天以及第211天(研究結束日)或提前終止時收集。生命徵象於第1、8、15和22天在研究藥物注射後1小時和2小時收集。
12導聯心電圖參數包括：室性心率、脈搏間隔，QRS波群間隔、校正後QT間隔(QTcF=QT/[RR0.33]和QTcB=QT/[RR0.5])心電圖狀態：正常、臨床不顯著的異常或臨床顯著的異常。在篩檢時、第29天和第113天(治療結束)或提前終止時，測試標準12導聯心電圖。
在篩檢時、第29天和第113天(治療結束)或提前終止時，進行全面徹底的體格檢查。
B.療效變量
療效變量IGA、BSA、EASI、SCORAD、5-D瘙癢指數，以及瘙癢NRS評分已在本文其他部分敘述(參閱例如實例7)。
IGA、BSA、EASI和SCORAD評分在每次回診時評估。患者在以下回診日接受關於5-D瘙癢指數的評估：篩檢時、第1天/基線(用 藥前)、第113天(治療結束)以及第211天(研究結束)或提前終止時。患者使用IVRS記錄其瘙癢NRS評分，每日兩次直至最後一次研究回診。
此外，還評估其他變量，如單一症狀總體評分(GISS)、瘙癢分類量表，以患者為中心的濕疹度量(POEM)、皮膚科生活品質指數(DLQI)、瘙癢QOL、EQ-50、HADS以及患者疾病狀態和治療效果的總體評估。
療效變量基線被定義為隨機日期當天或之前的最後一個非缺失值。對於在隨機日期當天或他/她的隨機日期之前沒有測定值的患者，第一次藥物注射當天或之前的最後一個非缺失值被用來作為基線。
實例10：給中度至重度異位性皮膚炎成年患者皮下注射抗IL-4R抗體(mAb1)的重覆劑量臨床試驗
A.試驗設計
此項研究是一項給中度至重度異位性皮膚炎患者皮下注射抗IL-4R mAb(本文稱為“mAb1”)的為期28週的隨機、雙盲、安慰劑對照研究。治療期為12週，治療期結束後有16週的追蹤期。
109名患者被納入並以1：1比例隨機分入研究組(安慰劑組54名，300mg抗體組55名)。43名患者退出研究(安慰劑組30名，300mg劑量組13名)。隨機化按照IgE水平分層(篩檢時IgE<150kU/L或
Figure 111134046-A0202-12-0118-268
150kU/L)，以檢驗mAb1對於外源性或內源性AD患者的療效。符合標準的患者接受第1天/基線的評估、隨機分組，然後接受300mg mAb1或安慰劑的皮下注射。每週給藥一次的研究藥物可作為一劑2mL注射液注射，或分為兩劑1mL注射液注射。患者每週回診一次，並於第8、15、22、29、36、43、50、57、64、71和78天接受研究藥物注射。每次接受研究藥物後，患者在研究現場接受嚴密觀察至少2小時。治療期於第85天結束。於第99、113、127、141、155、169、183天進行追蹤回診，並於第197天進行研究 結束回診。
受試者納入標準如下：(1)18歲以上男性或女性患者；(2)根據Eichenfield修訂的Hannifin和Rajka標準診斷，在篩檢前患慢性AD至少3年；(3)在篩檢和基線就診時，EASI評分
Figure 111134046-A0202-12-0119-269
16；(4)在篩檢和基線就診時，IGA評分
Figure 111134046-A0202-12-0119-270
3；(5)在篩檢和基線就診時，
Figure 111134046-A0202-12-0119-271
10% BSA受AD影響；(6)在篩檢前最後3個月內，對一種以局部皮質類固醇或鈣調磷酸酶抑制劑治療AD的穩定(
Figure 111134046-A0202-12-0119-272
1個月)治療方案響應不足；(7)在基線就診前至少7天，患者必須已經以穩定劑量敷用一種無添加劑、基本無刺激性的潤膚乳，每日兩次；以及(8)具有返回診所參加全部臨床試驗並完成全部研究相關程序的意願、承諾和能力；以及願意並能夠簽署知情同意書(ICF)。
研究的排除標準如下：(1)以前用mAb1治療過；(2)篩檢時，有以下任何實驗室異常結果：白細胞計數<3.5 x 103/μL；血小板計數<125 x 103/μL；嗜中性粒細胞計數<1.75 x 103/μL；天冬胺酸轉胺酶(AST)/丙胺酸轉氨酶(ALT)>1.5 x ULN；以及CPK>2x ULN；(3)篩檢時，乙肝表面抗原、乙肝核心抗體或丙肝抗體呈陽性或結果不確定；(4)在篩選(第1次就診)前4周內開始一套新的例行健身計劃，或對于先前的例行健身計劃作出重大改變。受試者必須願意在參與研究期間維持程度相當的運動，且在臨床試驗期間避免進行異常劇烈的運動；(5)在基線就診前8週內或5個半衰期(若已知)內(以較長者為準)，用一種研究藥物治療過；(6)在基線就診前12週內用活菌(減毒)疫苗治療；(7)在基線就診前6個月內接受過敏原免疫治療；(8)在基線就診前4周內用白三烯抑制抗劑治療；(9)在基線就診前4週內用全身性皮質類固醇治療；(10)在基線就診前1周內用局部皮質類固醇、他克莫司和/或吡美莫司治療；(11)在基線就診前4周內用用一種免疫抑制/免疫調節藥物，如環孢素、嗎替麥考酚酯、IFN-γ、光電治療(窄譜uvB、uvB、uvA1、正 電子+uvA)、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤，或生物製品進行全身性AD治療；(12)在基線就診前4週內任何一週，洗過三次或三次以上殺菌浴；(13)基線就診前1週內，用醫療器材(例如Atopiclair®,MimyX®,Epicerum®,Cerave®等)治療；(14)篩檢前4週內需要用口服或IV注射的抗生素、抗病毒素、抗寄生蟲藥、抗原生動物藥，或抗真菌藥治療的慢性或急性感染，或篩檢前1周內淺表皮膚感染；(15)已知的HIV感染史；(16)對強力黴素或相關化合物有過敏反應史；(17)除陰道滴蟲病以外的臨床寄生蟲感染史；(18)基線就診前5年內有惡性腫瘤史，但有以下病史的患者例外：徹底治愈的子宮頸原位癌、非轉移性鱗片狀細胞或基底細胞皮膚癌；(19)在患者參與此項研究期間，計劃中的外科手術；(20)篩檢就診前4週內使用人工日曬艙/人工日曬椅；(21)伴隨的重病或重病史，如精神病、心臟、腎臟、神經、內分泌、代謝或淋巴等疾病，或對受試者參與此項研究會產生不利影響的任何其他疾病或狀況；(22)孕婦或哺乳期婦女；及/或(23)不願採用適當的避孕措施者。適當的避孕措施之定義為，同意在整個研究期間和最後一劑研究藥物給藥後16週內，始終如一地實行一種有效且可接受的避孕方法。對女性而言，適當的節育方法之定義為：荷爾蒙類避孕藥、子宮內節育器(IUD)，或雙重屏障避孕法(即保險套+隔膜、保險套或隔膜+殺精凝膠或泡沫)。對男性而言，適當的避孕方法之定義為：雙重屏障避孕法(即保險套+隔膜、保險套或隔膜+殺精凝膠或泡沫)。對女性而言，絕經之定義為24個月無月經；若有疑問，必須以文字記錄
Figure 111134046-A0202-12-0120-273
25U/mL的促卵泡激素水平。若適用，必須記錄子宮切除術、雙側卵巢切除術，或雙側輸卵管結紮術史。
B 療效變量
主要試驗指標是從基線起至第12週EASI評分的百分比變化。此項研究中衡量的次要試驗指標包括：(1)在第12週，「研究主持人總體評估」(IGA)評分達到0或1的患者比例；(2)從基線起至第12 週，EASI評分(又稱為EASI 50)的總體改善達到
Figure 111134046-A0202-12-0121-274
50%的患者比例；(3)從基線起至第12週EASI評分的變化；(4)從基線起至第12週，IGA評分、「異位性皮膚炎涉及之體表面積」(BSA)、「濕疹面積和嚴重程度指數」(EASI)、SCORAD、瘙癢NRS和5-D瘙癢指數的變化和百分比變化；(5)從基線直至第28週TEAE的發生率；(6)與響應相關的嗜酸性粒細胞、TARC、PhadiatopTM試驗結果，以及總IgE從基線起的變化；(7)從基線起至第12週QoLIAD的變化；(8)從基線起至第12週，達到IGA評分下降
Figure 111134046-A0202-12-0121-276
2的患者比例；(9)從基線起至第12週，達到IGA評分下降
Figure 111134046-A0202-12-0121-277
3的患者比例；以及(10)循環嗜酸性粒細胞、TARC和總IgE的藥效動力學(PD)響應。
療效變量基線被定義為隨機日期當天或之前的最後一個非缺失值。對於在隨機日期當天或他/她的隨機日期之前沒有測定值的患者，第一次藥物注射當天或之前的最後一個非缺失值將被用來作為基線。
研究程序
療效變量IGA、BSA、EASI、SCORAD、5-D瘙癢指數，以及瘙癢NRS評分已在本文其他部分敘述(參閱例如實例7)。
IGA、BSA、EASI和SCORAD評分在每次回診時評估。患者在以下回診日接受關於5-D瘙癢指數的評估：篩檢時、第1天/基線(用藥前)和第15、29、43、57、71、85、99、113、127、141、155、169、183以及第197天(研究結束)或提前終止時。患者使用IVRS記錄其瘙癢NRS評分，每日兩次直至最後一次研究回診。
異位性皮膚炎的生活品質指數(QoLIAD)：QoLIAD是一份已驗證的有25個問題的問卷，用於臨床實踐和臨床試驗，以評估AD疾病症狀和治療對生活品質(QOL)的影響。其格式是對25個問題的簡單答覆「是」或「否」，計分制為0到25；高分表明很差的生活品質。該問卷是於篩檢時、第1天/基線(用藥前)和第29、57、85、99、113、127、141、 155、169、183天以及第197天(研究結束)或提前終止時完成的。
C.研究治療
mAb1藥品以凍乾粉形式提供，裝在5mg玻璃小瓶內供皮下注射。皮下注射時，用2.5mL無菌注射用水將mAb1藥品配製成含150mg/mL mAb1的溶液。所試驗的mAb1劑量水平為300mg，供皮下注射。mAb1或安慰劑是作為1劑(2mL)或2劑(1mL)皮下注射液在診所於第1天/基線和第8、15、22、29、36、43、50、57、64、71和78天注射。雖然每週給藥一次的研究藥物最好是作為一劑2mL注射液注射，但每週一次的劑量也可分為兩劑1mL注射液注射。皮下注射部位在以下部位之間交替：手臂背側、腹部(肚臍或腰部除外)，以及大腿。由於吸收率和生物利用度可能不同，不得從四肢給藥。如果需要在同一天多次注射，則每劑注射在不同注射部位(例如1劑注射在右下腹，另1劑注射在左下腹)。皮下注射部位如此交替，使得不會在相同部位連續注射2週。
以與mAb1相同的配方製備與mAb1對應的安慰劑，但不添加抗體。
每次接受研究藥物後，患者在研究現場接受觀察至少2小時。
此外，要求患者在基線就診和參與研究的整個期間，以穩定劑量敷用一種無添加劑、基本無刺激性的潤膚乳，每日兩次，達至少7天。患者在研究期間使用IVRS或IWRS報告對背景治療的順服性。該系統提示患者答覆以下有關潤膚乳的問題：「您有沒有在您皮膚上受影響的部位使用經研究醫生批准的潤膚乳」？
D.安全性評估
在整個研究期間，始終透過監測不良事件和嚴重不良事件對安全性進行評估。
不良事件(AE)是指在受藥的受試者或臨床研究受試者中 發生的任何不良醫療事件。因此，AE可以是任何不利的、意外的徵象(包括異常的實驗室結果)、症狀或在時間上與醫藥產品的使用相關的疾病，無論是否被認為與醫藥(研究)產品有關。AE還包括：在時間上與研究藥物的使用相關的原有病況的任何惡化(即在頻率和/或強度方面任何臨床顯著的變化)；研究主持人認為是臨床顯著的實驗室異常檢查結果；以及任何不良醫療事件。
嚴重不良事件(SAE)是在任何劑量導致死亡的、威脅生命的、需要住院治療或延長住院的、導致頑固或嚴重失能/行為能力喪失的任何不良醫療事件；是一種先天性異常/先天性缺陷，或是重大醫療事件。
此外，在整個研究過程中測量了實驗室安全變量、生命徵象變量、12導聯心電圖(ECG)變量，以及體格檢查變量。
臨床實驗室數據包括血液學、血生化和尿檢。在每次研究回診時，收集供血液學測試的血樣；在篩檢時、第1天/基線(用藥前)、第15天、第29天、第43天、第57天、第71天、第85天、第99天、第113天、第141天、第169以及第197天(研究結束)或提早終止時(倘若受試者終止參加研究)，分別收集供血生化測試的血樣和尿檢的尿樣，以衡量患者的總體健康狀況。
生命徵象參數包括呼吸頻率(bpm)、脈率(bpm)、收縮壓和舒張壓(毫米汞柱)以及體溫(℃)。生命徵象(用藥前、各用藥日)是在篩檢時、第1天/基線、第8、15、22、29、36、43、50、57、64、71、78、85、99、113、141、169天以及第197天(研究結束日)或提前終止時收集。生命徵象於第1、8、15、22、29、8、15、22、29、36、43、50、57、64、71、78、85、99、113、141、169天和第78天在研究藥物注射後1小時和2小時收集。
12導聯心電圖參數包括：室性心率、脈搏間隔，QRS波群 間隔、校正後QT間隔(QTcF=QT/[RR0.33]和QTcB=QT/[RR0.5])心電圖狀態：正常、臨床不顯著的異常或臨床顯著的異常。在篩檢時、第141天和第197天(研究結束)或提前終止時，測試標準12導聯心電圖。
在篩檢時和第1天/基線(用藥前)，以及第8、15、22、29、57、85和197天(研究結束)或過早終止，以及在計劃外回診時，收集研究試樣(血清/RNA/血漿)。
在篩檢時、第85天和第197天(研究結束)或提前終止時，進行全面徹底的體格檢查。
E 資料分析
1.探索性療效變量分析
所有分類變量均採用費雪精準檢定(Fisher exact test)，以所報告的標稱p值和信賴區間予以分析。所有連續變量均以共變數分析法(ANalysis of COVAriance，ANCOVA)根據基線IgE分層(篩檢時IgE<150kU/L或
Figure 111134046-A0202-12-0124-279
150kU/L)進行分析。除非另有說明，對於從基線變化的評估和連續測量信賴區間的設立是基於ANCOVA模型，其包括作為主要因素的治療，作為共變數的基線值。提供了點估計值和兩個治療組之間在調整後從基線平均變化方面的差異的95%CI。缺失值將以最後觀察值前推法(LOCF)填補。倘若該模型假設得不到保證，則使用基於秩次的共變數分析。
2.安全性資料分析
安全性分析是基於所報告的不良事件(AE)、臨床實驗室評估、生命徵象以及12導聯心電圖。實驗室變量、生命徵象和心電圖中潛在的臨床顯著的數值(PCSV)之閾值在SAP中定義。檢測任何事件或異常的時間區間是從研究藥物輸注開始至研究結束。在此區間外收集的數據被排除在描述性統計學計算和實驗室評估、生命徵象及心電圖之異常檢測之外。
F.安全性：結果
一般而言，mAb1兼有良好的耐受性和安全性。總體的不良事件(AE)概貌呈現健康人群的特徵。無死亡病例報告。共有8例嚴重不良事件，其中1例(面骨骨折)發生在mAb1組，7例(心絞痛、蜂窩組織炎、濕疹性皰疹、皮膚細菌感染、腎功能衰竭、哮喘危象、肺病和異位性皮膚炎)發生在安慰劑組。有7名患者的TEAE導致停止使用研究藥物，其中1例在mAb1組，6例在安慰劑組。有85名患者出現至少一起TEAE(mAb1組n=42[76.4%]，相較於安慰劑組的n=43[79.6%])。最常見的TEAE是mAb1組受試者的鼻咽炎感染(n=22[40%]，相較於安慰劑組的n=10[18.5%])。治療組中其他的TEAE包括眼睛感染、神經系統功能紊亂以及一般疾病和給藥部位狀況。在研究期間未見其他臨床顯著的實驗室檢驗結果(血生化、血液學或尿液分析)的報告。在任何實驗室參數的基線平均值/中位數中均未觀察到任何趨勢。在整個研究期間，體溫或脈搏從基線的平均值或中位數變化始終未觀察到顯著趨勢。未觀察到體檢結果、心電圖或生命徵象出現臨床顯著的異常。
給中度至重度AD成年患者皮下注射mAb1通常是安全的且耐受性良好。
G.療效：結果
從研究獲得的基線和探索性療效的結果歸納於圖23-33和表27-33中。如上所述，患者用300mg皮下注射的mAb1治療，每週一次共12週，或使用安慰劑。
Figure 111134046-A0202-12-0125-47
Figure 111134046-A0202-12-0126-48
Figure 111134046-A0202-12-0126-49
Figure 111134046-A0202-12-0126-50
表30：BSA評分從基線起的絕對變化之總結-所有數值均為平均值(SD)
Figure 111134046-A0202-12-0127-51
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Figure 111134046-A0202-12-0127-53
Figure 111134046-A0202-12-0127-54
E.結論
給中度至重度異位性皮膚炎成年患者皮下注射抗IL-4R抗體(mAb1)，以300mg劑量每週一劑注射12週後，通常是安全的且耐受 性良好。與基線水平相比，以300mg劑量注射mAb1，導致了IGA、EASI、BSA、SCORAD和瘙癢NRS評分直至第85天的平均值和絕對百分比變化的顯著改善(見表27-33)。在第85天，300mg劑量組中達到EASI評分百分比下降50%(“EASI-50”)的患者比例是85.5%，而用安慰劑治療的患者在第85天的EASI-50則為35.2%。在第85天，300mg劑量組中達到IGA評分為0或1的患者比例為40.0%，而安慰劑組的這一比例則為7.4%。與安慰劑組相比，從基線起至mAb1給藥第12週的EASI評分百分比變化是統計學顯著的(-74.0%相較於-23.0%，p值<0.0001)。與安慰劑組相比，治療組的所有次要療效試驗指標都有統計學顯著的差異。以下分別是下列指標的p值：IGA有響應者(0或1)(<0.0001)、EASI有響應者(<0.0001)、從基線起至第12週EASI的絕對變化(<0.0001)、IGA的絕對變化(<0.0001)、IGA的百分比變化(<0.0001)、BSA的絕對變化(<0.0001)、SCORAD的絕對變化(<0.0001)、瘙癢NRS的絕對變化(<0.0001)，以及5-D瘙癢指數的絕對變化(<0.0001)。
實例11：評估與局部皮質類固醇同時給中度至重度異位性皮膚炎患者施用mAb1之安全性的臨床試驗
A.試驗設計
此項研究是一項隨機、雙盲、平行組、安慰劑對照研究，以評估在使用局部皮質類固醇(TCS)的同時重覆皮下注射mAb1以治療中度至重度AD患者的安全性，並探索其療效。患者以2：1比例隨機分組，以皮下注射方式(分別在第1、8、15和22天)接受300mg mAb1或安慰劑，每週一次，連續4週。所有患者均同時接受開放標籤的日常治療達28天，使用一種有效TCS產品(比氫化可的松強50-100倍)，如甲基潑尼松龍乙丙酸酯0.1%、糠酸莫米松0.1%，或戊酸倍他米松0.1%。其他局部藥物，如功效較低的TCS或局部鈣調神經磷酸酶抑製劑(TCI)，分別用於治療 面部、皮膚褶皺和生殖器部位的AD病變。
從篩檢時開始，患者就在基線就診前至少7天開始敷用一種無添加劑、基本無刺激性的潤膚乳，每日兩次，並在整個研究期間繼續使用(於治療日敷於TCS敷用部位，每日一次)。由研究主持人酌情決定是否採取環境控制措施和非藥物治療方式，如避免過敏原和洗殺菌浴。
篩檢於試驗開始前第21天至前1天進行。患者於第1天接受第一次藥物注射(300mg mAb1或安慰劑)，然後分別於第8天、第15天和第22天(+/- 1天)回到診所接受進一步藥物注射，每週一次總共4次。從第1天起，患者每晚敷用一次上述局部藥物，繼續敷直至AD影響的所有部位(即AD活動性病變部位)得到控制，最多為28天。在得到控制後，在無活動性病變(即病變已消除)的AD易發部位敷用TCS，限於每週2天，直至研究第28天。在第28天後，根據需要，繼續使用局部藥物治療任何殘餘AD病變。在整個研究期間，患者繼續敷用一種無添加劑、基本無刺激性的潤膚乳，每日兩次(於局部藥物治療日敷於局部藥物治療部位，每日一次)。患者於第29、36、50、64和78天(研究結束)返回診所回診。
研究對象的納入標準是：(1)18歲以上男性/女性患者；(2)根據Eichenfield修訂的Hannifin和Rajka標準診斷，篩檢前患慢性AD至少2年；(3)在篩檢和基線就診時，活動性AD評估結果為IGA評分
Figure 111134046-A0202-12-0129-280
3和SCORAD>20，提示需用有效TCS治療一個或多個AD活動性病變；(4)在篩檢和基線就診時，至少10% BSA受AD影響；(5)在基線就診前至少7天，患者必須敷用一種無添加劑、基本無刺激性的潤膚乳，每日兩次；(6)願意並能夠遵守就診和研究相關程序；以及(7)能夠閱讀和理解並願意簽署知情同意書。
研究的排除標準如下：(1)以前用mAb1治療；(2)對皮質類固醇過敏，或對研究期間所用TCS產品中包含的任何其他成分過敏；(3)AD病變主要(
Figure 111134046-A0202-12-0129-281
50%累積病變面積)位於面部、皮膚褶皺和生殖器 部位，(4)可能存在會干擾研究評估的皮膚併發症；(5)在基線就診前4週內，或在研究期間可能需要用以下藥物治療的任何狀況：全身性皮質類固醇、免疫抑製劑或免疫調節藥物，如環孢素、嗎替麥考酚酯、γ-干擾素(IFN-γ)、硫唑嘌呤或甲氨蝶呤；(6)用如下生物製劑治療：(a)基線就診前6個月內，或直至淋巴細胞和CD19+淋巴細胞計數恢復正常(以時間較長者為準)，任何細胞消耗劑，包括但不限於利妥昔單抗；(b)基線就診前8週內，英夫利昔單抗、阿達木單抗、戈利木單抗、培化舍珠單抗、阿巴西普、依那西普、阿那白滯素；以及(c)在5個半衰期(若已知)或8週內(以時間較長者為準)，其他生物製劑；(7)基線就診前4週內，任何治療皮膚病的光電治療(如窄譜UVB、UVB、UVA1、正電子+UVA；(8)基線就診前4週內經常使用(每周超過2次)人工日曬艙/人工日曬椅；(9)基線就診前12週內用減毒活疫苗治療；(10)在基線就診前8週內或5個半衰期內(以時間較長者為準)，用一種研究藥物治療過；(11)篩檢前4週內需要口服或IV注射抗生素、抗病毒藥、抗寄生蟲藥、抗原蟲藥或抗真菌藥治療的慢性或急性感染，或篩檢前1週內淺表皮膚感染；(12)侵入性機會性感染史，如組織漿菌病、李斯特菌病、球黴菌病、傑氏肺囊蟲病、麴菌病(儘管感染已消退)，以及JC病毒(導致進行性多處腦白質病)；(13)已知的HIV感染史；(14)篩檢時，乙肝表面抗原、乙肝核心抗體，或丙肝抗體呈陽性或結果不確定；(15)篩檢時，存在以下任何實驗室異常結果：肌酸磷酸激酶>2倍正常範圍上限(ULN)，天冬胺酸轉氨酶(AST)和/或丙胺酸轉氨酶(ALT)>2倍ULN；嗜中性粒細胞計數<1.75×103/ul；血小板計數<100×103/ul；(16)在隨機分組前2週內，開始一套新的例行健身計劃，或對於先前的例行健身計劃作出重大改變，或在參與研究的整個期間不願維持(不增加)目前的體育活動水平；(17)對強力黴素或其他四環素有過敏反應史；(18)基線就診前12個月內，除已治療的陰道滴蟲病以外的臨床體內寄生蟲感染史；(19) 基線就診前5年內有惡性腫瘤史，徹底治愈的子宮頸原位癌、完全切除的非轉移性鱗片狀細胞或基底細胞皮膚癌除外；(20)非惡性淋巴增生症病史；(21)孕婦或哺乳期婦女；(22)不願意採取避孕措施的有生育能力的男性或女性；(23)篩檢前2年內有酗酒或藥物濫用史；(24)近期(隨機分組前12個月內)曾去寄生蟲感染的疫區旅行，如非洲的發展中國家或亞洲的熱帶/亞熱帶地區；(25)以前或目前病史中會嚴重影響患者參與研究的嚴重併發症，例如，第III期或第IV期心臟衰竭、嚴重腎病、神經系統疾病、內分泌疾病、胃腸道疾病、肝膽疾病、代謝疾病、肺病或淋巴疾病；以及(26)任何對參與研究的患者可能會構成一種不合理的風險，或可能會使患者的參與不可靠，或可能會干擾研究評估的其他狀況。
研究的主要試驗指標是不良事件的發生率和嚴重程度。次要試驗指標在本質上是探索性的且包括：(1)EASI 50指數-從基線起至第29天以及基線後其他觀察時間點，EASI下降是否達到
Figure 111134046-A0202-12-0131-282
50%的二元反應變數；(2)在第29天以及基線後其他觀察時間點達到IGA評分
Figure 111134046-A0202-12-0131-283
1(無或幾乎無)；(3)達到IGA
Figure 111134046-A0202-12-0131-284
1和EASI 50的時間；(4)從基線起至第29天以及基線後其他觀察時間點，IGA、EASI和SCORAD評分的變化；以及(5)第4週時IGA
Figure 111134046-A0202-12-0131-285
1且直至觀察期結束仍保持未復發的患者比例。
B.療效變量
療效變量IGA、BSA、EASI、SCORAD、以及瘙癢NRS評分已在本文其他部分敘述(參閱例如實例7)。IGA、BSA、EASI、瘙癢NRS和SCORAD評分在每次回診時評估。
C.程序與評估
根據對第1天至第78天不良事件(AE)(在本文其他部分說明)發生率的評估，並根據詳細的病史、徹底的體格檢查、生命徵象、心電圖(EVG)以及臨床實驗室檢驗，評估了安全性。對安全數據進行了持續的盲性審查。從篩檢到第78天(研究結束)或提前終止(若適用)， 收集了同期用藥和程序的資料。在每次回診時，做安全性、實驗室檢驗結果和療效評估。在基線(第1天)開始治療之前的每次研究就診時，採集血樣以測定功能性mAb1的全身低谷濃度。在預定的各時間點採集血樣，以分析抗mAb1抗體水平。還收集了研究試樣和供探索性生物標誌物分析的試樣。根據EASI、IGA、SCORAD、瘙癢數字評定量表(NRS)以及AD涉及之體表面積%(BSA)，評估了mAb1的療效。在預定的各時間點採集血樣，以供藥代動力學(PK)分析和抗mAb1抗體水平分析。還收集了研究試樣和供探索性生物標誌物分析的試樣。
C.統計方法
由於本節所述的所有統計分析均是探索性的，故未對第I類誤差進行多重性調整。每次檢定都採用5%顯著性水準。對所有分類變量(在每次基線後回診時EASI-50和IGA有響應者、第29天IGA有響應且之後無復發者)，都根據從mAb1組和安慰劑組之間的對比而算出的標稱p值，採用費雪精準檢定進行了分析。提供了點估計值和比例的信賴區間。提供了比例隨時間變化的曲線圖。所有連續變量(從基線起至每次基線後回診時的IGA、EASI及SCORAD、NRS的變化或百分比變化)均以共變數分析法(ANalysis of COVAriance，ANCOVA)進行分析。除非另有說明，對於從基線變化的評估和連續測量信賴區間的設立是基於ANCOVA模型，其包括作為主要因素的治療，作為共變數的基線值。提供了點估計值和兩治療組之間從基線起調整後平均變化之差異的95%CI。將提供從mAb1組和安慰劑組之間對比而獲得的標稱p值。倘若該模型假設得不到保證，則使用基於秩次的共變數分析。提供了從基線的平均變化隨時間變化的曲線圖。對事件發生時間變量(達到EASI 50的時間和達到IGA響應的時間)進行了分析，用對數秩次(log-rank)法檢定，以將安慰劑組與mAb1組對比。提供了跨兩個治療組的Kaplan-Meier生存曲線。對此項研究，實施了以下分析方法：(a)截尾LOCF法：在患者使用違禁藥物後或終止 參加研究後，將療效數據設為缺失。所有缺失數值均由簡單LOCF填補。(b)簡單觀察案例(OC)方法：僅對觀察的案例進行了分析。
E.安全性
總體而言，在此項研究中，mAb1是安全的且耐受性良好。無死亡病例報告。記錄了一名安慰劑組患者的嚴重不良事件(SAE)，該患者失去知覺並因此而退出研究。無其他患者經歷導致治療終止的不良事件。參加此項研究的31名患者中共有19名報告了至少一起治療相關突發不良事件(TEAE)-安慰劑組7例(70%)，mAb1組12例(57%)。按照系統和器官分類(SOC)，mAb1治療組最常報告的TEAE是感染和寄生蟲感染(12例[57%]，相較於安慰劑組的3例[30%])。最常見的感染是鼻咽炎-mAb1組5例(24%)，相較於安慰劑組的2例(20%)。無嚴重性或機會性感染。多於一名患者報告的其他TEAE包括，非特異性症狀如頭痛-mAb1組3例(14%)，相較於安慰劑組的1例(10%)；嗜睡-mAb1組2例(9.5%)，相較於安慰劑組的0%；口咽疼痛-mAb1組3例(14%)，相較於安慰劑組的1例(10%)；以及咳嗽-mAb1組2例(9.5%)，相較於安慰劑組的0%。大多數AE為輕度至中度，且一般在2週內消退。mAb1組報告了一例嚴重AE：細菌性支氣管炎，於第63天發病(最後一劑研究藥物在第22天給藥)，但被認為與研究治療無關。mAb1組沒有可提示皮膚層次的藥物與藥物(mAb1-TCS)之間不良交互作用的不良事件。對於治療期間安全性實驗室檢驗結果、生命徵象和ECC潛在的臨床顯著的數值(PCSV)的分析顯示，兩個研究組之間PCSV的比率大致平衡，沒有系統性分佈或明顯趨勢，這表明PCSV的發生是偶然的且與研究治療不相關。
F.結果
在此項研究中，mAb1與TCS同時施予中度至重度AD患者。遵照AD護理的現行標準，在頭4週內需要一種對照的TCS給藥方案(即與研究治療同時進行)，如本文其他部分所述。表34列出了參與研究的 患者所使用的TCS藥物。患者應每天在所有活動性病變處敷用TCS，每日一次，直至病變消除，然後在病變易發(即病變已消除)部位敷用TCS，每日一次，每週兩天。需要將一種有效TCS(第III組)敷在至少50%的病變上。對位於面部、皮膚褶皺或生殖器部位(此處有效TCS通常不適用)的病變，允許使用功效較低的TCS(第I組或第II組)。每週使用的TCS量是籍由測量TCS容器在發給患者時和下次回診時歸還容器的重量而算出的。表35和表36歸納了從第1天直至第29天的TCS用量。
Figure 111134046-A0202-12-0134-56
Figure 111134046-A0202-12-0134-57
Figure 111134046-A0202-12-0134-58
Figure 111134046-A0202-12-0135-59
兩個治療組之間的人口統計學特徵和疾病特徵基本上是相似的(表37和表38)。平均基線AD疾病嚴重性的評分(IGA、EASI、SCORAD、BSA和瘙癢NRS)也是合理地均衡的。
Figure 111134046-A0202-12-0135-60
Figure 111134046-A0202-12-0135-61
Figure 111134046-A0202-12-0136-62
從研究獲得的探索性療效的結果歸納於圖34-47和表39-42中。儘管樣本數相對較小且治療期有限，該分析顯示了在關鍵療效試驗指標方面，mAb1相較於安慰劑有統計學顯著和臨床相關的影響，包括EASI-50響應率以及EASI、SCORAD、IGA和瘙癢NRS從基線的變化和百分比變化，某些改善在研究治療停止後還能維持數週。至於EASI-50，mAb1加TCS組100%的患者在第29天達到響應標準，相較於安慰劑加TCS組的50%(p值0.0015)。其他試驗指標如IGA為0-1的響應率顯示了相對於安慰劑的數值上優勢，但未達到統計學顯著性(47.6%，相較於安慰劑的30.0%)。值得注意的是，用mAb1治療的患者所用的TCS平均減少約50%，這可能低估了mAb1相對於安慰劑(僅TCS)比較組的治療效果。
Figure 111134046-A0202-12-0136-63
Figure 111134046-A0202-12-0136-64
Table 41：從基線至第29天SCORAD評分之百分比變化和絕對變化總結
Figure 111134046-A0202-12-0137-65
Figure 111134046-A0202-12-0137-66
給同時用TCS治療的中度至重度AD成年患者皮下注射mAb1通常是安全的且耐受性良好。與僅用TCS治療相比，與TCS同時施用mAb1的治療方式具有顯著優越的結果。與近期mAb1單藥治療(迄今為止最佳的EASI-50是75%)的某些研究結果相比，達到EASI-50評分的患者比例在數值上要大得多，這說明mAb1與TCS一起使用有附加或協同作用。然而，部分原因也可能是由於樣本數較小及不同研究之間患者人群的細微差別。
此項研究顯示了mAb1為接受TCS治療的中度至重度AD患者提供的額外療效。這些結果說明，與任一種單藥治療相比，聯合治療可以為中度至重度AD患者提供額外的臨床效益。這些結果還顯示了mAb1對於TCS的節約效應，這有可能有助於對AD患者進行更安全的長期管理。
實例12：生物標誌物分析
生物標誌物分析的試樣取自參加mAb1臨床試驗的受試 者。尤其是，IgE、胸腺和活化調節趨化因子(TARC)水平測定的試樣是在基線和研究治療開始後的不同時間點取自患者。進行了PhadiatopTM試驗，以檢測抗原特異性IgE。此外，對參加mAb1臨床試驗的患者之皮膚病變進行了分子特徵分析。
A.將mAb1施予健康受試者
在第一項臨床試驗中，給受試者單劑靜脈注射(IV)(1.0、3.0、8.0和12.0mg/kg)或皮下注射(SC)(150和300mg)mAb，或安慰劑(見本文實例2)。於第1天(基線)、第8、29和85天(或提前終止日)，從以抗體治療和安慰劑治療的受試者採集試樣供生物標誌物分析。測定每一試樣中IgE和TARC的水平。p值<0.10被認為有統計學顯著性，以允許使用較小的樣本數。一種混合效果重覆測量模型被用於分析平均值，非參數檢定被用於分析中位數。取自患者的試樣中IgE和TARC水平之中位數百分比變化分別總結於表43和44中。
Figure 111134046-A0202-12-0138-67
Figure 111134046-A0202-12-0138-68
IgE基線水平變化很大，如各治療組基線IgE平均值和中位數之比較所示(圖48A)。所用的IgE分析之實驗室參考範圍是0-114kU/L，40名受試者中有15名的基線總IgE水平>114kU/L。如表43和圖48B所示，IgE水平下降大致與mAb1劑量和治療時間成正比。給藥後第85天，接受mAb1皮下注射的受試者顯示，IgE水平中位數下降分別為16.5%(150mg)和17.2%(300mg)。在接受mAb1靜脈注射的患者中，也觀察到IgE的顯著下降，8mg/kg和12mg/kg組的IgE水平分別下降10.7%和25.6%。相比之下，在以安慰劑治療的受試者中，IgE水平隨著時間推移而增高。
各治療組之間基線TARC血漿濃度中位數大致相當(圖49A)，且高於文獻所報告之水平。基線TARC平均值為616pg/mL，其範圍為134-1327pg/mL。据報導，健康受試者TARC水平之範圍為106-431ng/L(Hijnen et al 2004,J.Allergy Clin.Immunol.113：334-340)。與安慰劑組相比，在以兩種劑量皮下注射mAb1治療的患者之試樣中，都觀察到TARC的顯著下降(150mg劑量組p=0.044，300mg劑量組p=0.047)(圖49B和表44)。例如，以300mg劑量單劑皮下注射mAb1導致TARC水平中位數於第8天下降近35%(p=0.052)，而以安慰劑治療的患者其TARC水平則上升了7.7%。在以SC和IV注射mAb1這兩種方式治療的患者中，TARC水平的顯著下降都從第29天起一直持續至研究結束(第85天)。當匯總所有以mAb1治療的受試者之數據時，在mAb1組和安慰劑組之間，TARC從基線之百分比變化的總體差異顯著(p=0.004)(圖50)。在第8天(p=0.012)和第29天(p=0.022)也觀察到了顯著差異。
B.將mAb1施予異位性皮膚炎受試者
對於兩項彼此獨立的涉及異位性皮膚炎(AD)患者的臨床試驗，也測定了患者試樣中生物標誌物的水平。在「研究A」中，分別於研究的第1、8、15和22天(即每週給藥一次，共4次)，施予AD受試者mAb1(75、150或300mg)或安慰劑。在「研究B」中，分別於研究的第1、 8、15和22天(即每週給藥一次，共4次)，施予AD受試者150或300mg mAb1或安慰劑(見本文實例7)。這兩項研究的所有給藥都採取皮下注射(SC)的方式。於第1天(基線)、第4、8、15、22、25、29、36、43、50、57、64、71天和第85天(或提前終止日)，從兩項研究中以抗體和安慰劑治療的受試者中採集試樣供生物標誌物分析。測定每份試樣中的IgE、TARC、乳酸脫氫酶(LDH)和抗原特異性IgE的水平(Phadiatop試驗)。
使用一種已驗證的分析法(人源CCL17/TARC Quantikine ELISA試劑盒，R&D系統；由Quest Diagnostics公司進行驗證和分析)測定TARC血漿濃度。IgE血漿總濃度是採用ImmunoCAP®總IgE檢測法(Thermo Scientific的經FDA批准的檢測法；由Quest Diagnostics公司進行)測定的。乳酸脫氫酶(LDH)是採用Roche模組化測試法(經FDA批准；由Covance Central Laboratories測試)測試的。Phadiatop®(Thermo Scientific的經FDA批准的檢測法)分析是由Viracor-IBT進行的。雙樣本中位數檢定用於比較mAb1組與安慰劑組之間生物標誌物從基線的變化。
參加「研究B」的所有AD患者的TARC血漿濃度、總IgE和LDH之平均基線水平均高於所報告的正常值上限(ULN)(表45和圖51)。
Figure 111134046-A0202-12-0140-287
平均基線嗜酸性粒細胞水平處於參考範圍高限(表45)。除兩名患者外，其他所有有可用數據的患者之Phadiatop試驗結果均呈陽性。這兩名患者的IgE血漿總濃度也都正常。其中一名患者沒有可用的Phadiatop試驗結果。
在參加研究的中度至重度AD人群中，觀察到廣譜的基線TARC和IgE水平。36名患者中有27名的TARC血漿濃度>1000pg/mL(約兩倍於健康志願者的平均水平)(圖51A)。36名患者中有32名患者的IgE水平
Figure 111134046-A0202-12-0141-286
150kU/L(一個常被用來區分外源性和內源性AD的截止點)(圖51B)。37名患者中有17名患者的LDH水平高於234U/L(圖51C)。沒有LDH水平低於100U/L的患者。
使用局部線性回歸，與安慰劑組比較，觀察到兩個劑量組中mAb1對IgE血漿總濃度的總體治療效果(從基線起的百分比變化)(p<0.0001)(圖52)。mAb1治療組的IgE血漿總濃度水平下降，而安慰劑組則於研究結束時觀察到總體IgE血漿濃度上升。
研究A和研究B中(綜合數據)每組IgE水平從基線起的中位數百分比變化歸納於表46中。
Figure 111134046-A0202-12-0141-70
Figure 111134046-A0202-12-0142-72
如表46和圖52所示，與安慰劑對比，在以mAb1治療的受試者之試樣中觀察到統計學顯著的IgE水平下降。以300mg mAb1治療的患者中，第85天IgE中位數百分比下降了23.9%，而安慰劑組則增加了41.7%(p<0.0001)。與安慰劑組相比，從第29天至第85天在所有時間點，150mg劑量組從基線起的中位數百分比變化有顯著性(p<0.03)。與安慰劑組相比，從第15天至第85天在所有時間點，300mg劑量組從基線起的中位數百分比變化有顯著性(p<0.04)。
採用局部線性回歸，觀察到對於LDH的總體治療效果。在300mg治療組中，LDH有統計學顯著的下降(p=0.0051)(圖53)。在任何一個時間點，中位數百分比變化都沒有統計學顯著性，但觀察到一種時間依賴性趨勢(p=0.008)。
以mAb1治療可迅速抑制AD患者的TARC血漿濃度(圖54)。在兩項研究中(綜合數據)每組TARC水平從基線起的中位數百分比變化歸納於表47中。
Figure 111134046-A0202-12-0142-74
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與安慰劑組相比，在以300mg mAb1治療的患者中，觀察到TARC血漿濃度統計學顯著的下降(p<0.0001；局部線性回歸分析)。在以300mg mAb1治療的患者中，統計學顯著的抑制作用一直維持至第50天，即最後一次(於研究第21天)給藥約一個月後。150mg劑量組達到了相當程度的抑制作用，但與300mg劑量組對比，觀察到其TARC水平較早開始回升。於第36天和第43天在150mg劑量組(p<0.03)中，以及於第22、25、29、36和50天在300mg劑量組(p<0.04)中，觀察到統計學顯著的抑制作用(與安慰劑對比，TARC從基線起的中位數百分比變化)。
在以安慰劑治療的患者中，觀察到患者自身TARC水平隨研究過程推移的前後變化。在研究結束時，由於安慰劑組退出率高，以安慰劑治療的患者中只有4名患者的數據。
綜上所述，AD患者體內與Th2炎症和/或AD疾病活動性相關的TARC、IgE和LDH等生物標誌物，都被mAb1治療抑制。與安慰劑對比，mAb1迅速降低了AD患者的TARC血漿濃度。抑制作用的持續時間似乎與劑量相關，且數據表明，即使在停藥之後該作用仍可持續。以mAb1治療的患者體內IgE血漿總濃度顯著下降。在治療階段之後，300mg劑量組的IgE水平繼續下降(中位數百分比變化)，表明對IgE的抑制作用尚未達到最大。在以mAb1治療的患者中，觀察到LDH水平從基線起始終如一地下降。LDH與IL-4和IL-13之間的直接聯繫未知，但其與疾病嚴重程度的關聯提示，LDH可能是AD患者皮膚損傷程度的一種衡量標誌。TARC和IgE被抑制的結果顯示，mAb1是Th2型炎症的一種有效抑制劑。生物標誌物和AD相關參數之間的關聯性
在「研究B」中(見實例7)，分別施予重度AD患者150mg或300mg mAb1或安慰劑(PBO)，每週一次共四週。每日兩次使用瘙癢數字評定量表(NRS，範圍從0至10)測定瘙癢程度，以產生平均每週NRS評分和平均每兩週5-D瘙癢指數評估。5-D瘙癢指數量表是一張包含5個問題的表格，用於評估多種量度的瘙癢情況：程度、持續時間、趨勢、失能以及分佈。基線NRS與5-D評分平均值分別為5.5和19。300mg劑量組的平均每週NRS評分迅速下降(從基線起的平均百分比變化)，在第2週下降31.9%(p<0.02)，第7週下降55.2%(p=0.01)，而PBO組的下降則分別為+1.3%和-17.3%。在以300mg mAb1治療的患者中，也觀察到5-D評分的迅速下降(平均百分比變化在第15天為-28.2%，p=0.0009；在第29天為-37.1%，p=0.0007；在第43天為-42.5%，p=0.012；而PBO組的下降則分別為+3.6%、+8.1%和-9.4%)。CCL17血漿濃度(一種IL4/IL13活性的標誌)，在治療時也迅速下降。治療結束後，CCL17和瘙癢指數兩者均被抑制了數週。表48顯示了瘙癢評分(5D和NRS)與皮炎結果(EASI)和CCL17的關聯性。
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總體而言，在這項研究中，對於所有治療組，5-D瘙癢指數均與CCL17顯著相關(基線時r=0.46，p=0.004；第29天時，r=0.55，p=0.002)，也與EASI評分顯著相關(基線時r=0.41，p=0.011；第29天 時，r=0.62，p<0.0001)。對於所有治療組，在第15天和第29天，5-D瘙癢指數的百分比變化與EASI(r=0.65，第15天p<0.0001；以及r=0.61，第29天p<0.0001)和CCL17(r=0.46，第15天p=0.0089；以及r=0.48，第29天p=0.0105)從基線起的百分比變化顯著地相關。對於各治療組，也就5-D瘙癢指數與EASI和CCL17的關聯性單獨進行了評估。在第15天，只有150mg劑量組顯示了EASI的百分比變化與5-D瘙癢指數的百分比變化之間很強和顯著的關聯性(r=0.81，p=0.0005)。同樣，在第29天，只有150mg劑量組顯示了顯著的關聯性(r=0.57，p=0.0036)。雖然在第15天和第29天，在CCL17百分比變化和5-D瘙癢指數百分比變化之間有顯著的總體關聯性，但各治療組在這兩天中都未顯示這種關聯性。
用NRS評估的瘙癢症嚴重程度，顯示了與EASI的從中度至很強的顯著關聯性。然而，NRS值只是在基線顯示了與CCL17值的關聯性，而從基線的百分比變化沒有顯著的關聯性。在用mAb1治療的成年AD患者中所觀察到的瘙癢症的迅速和持續的改善，提示IL-4/IL-13的訊息傳遞是AD瘙癢症的關鍵機制。瘙癢和CCL17水平之間的關聯性凸顯了重度AD中IL-4/IL-13媒介的炎症、AD疾病活動性及瘙癢之間的關係。
C.給罹患中度至重度異位性皮膚炎(AD)的受試者反覆施用mAb1
在涉及中度至重度異位性皮膚炎(AD)受試者一項臨床試驗中，測定了其試樣中IgE和TARC的水平。在研究的第1、8、15、22、29、36、43、50、57、64、71和78天(即每週給藥一次，共12次)，施予AD受試者300mg mAb1或安慰劑(見本文實例10)。這兩項研究的所有給藥都採取皮下注射(SC)的方式。於第1天(基線)、第8、15、22、25、29、36、43、50、57、64、71、85、99、113、127、141、155、169、183天和第197天(研究結束)或提前終止日，從兩項研究中以抗體和安慰劑治療的受試者採集血清試樣供生物標誌物分析。測定每份試樣中的IgE、TARC 和抗原特異性IgE的水平(PhadiatopTM試驗)。
TARC是IL-4/IL-13誘導的一種趨化因子，顯示出與AD疾病的嚴重程度有很強的關聯性，並可能參與疾病的發病機制。評估了基線TARC水平，以獲得潛在的治療反應預測值。評估了治療期後採集的試樣，以瞭解mAb1對TARC的藥效動力學效應。
AD患者的IgE水平往往會升高。業已發現，總IgE水平與AD的嚴重程度相關，並可能參與了疾病的發病機制。評估了基線IgE水平以獲得潛在的治療反應預測值。評估了治療期後採集的試樣，以瞭解mAb1對總IgE水平的藥效動力學效應。
PhadiatopTM試驗是一種體外診斷篩檢工具，用於檢測常見吸入物刺激後的抗原特異性IgE水平。評估了基線的PhadiatopTM試驗結果，以獲得潛在的治療反應預測值。評估了治療期後採集的試樣，以瞭解mAb1對PhadiatopTM抗原的藥效動力學效應。
根據早期臨床試驗的結果(見上文A分段和B分段)，以300mgI L-4R抗體治療後，TARC和IgE的水平應該下降，PhadiatopTM試驗結果應該呈陰性。
本發明之範圍將不受本文所述特定實施例之限制。的確，除了本文所述之內容以外，對於本發明所屬技術領域中具有通常知識者而言，基於上述說明和附圖，本發明之各種修改形式也將變得明顯。這些修改形式也將包括在所附的申請專利範圍之中。
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Claims (19)

  1. 一種抗介白素-4受體(IL-4R)抗體或其抗原結合片段於製備改善患者中異位性皮膚炎(AD)相關參數的藥物之用途，其中該AD相關參數為搔癢嚴重性且其中該患者對以局部皮質類固醇(TCS)或鈣調磷酸酶抑制劑的治療反應不足；
    其中該抗體或其抗原結合片段包含三個重鏈CDR(HCDR)及三個輕鏈CDR(LCDR)，該三個重鏈CDR分別包括SEQ ID NO：148、150及152，且該三個輕鏈CDR分別包括SEQ ID NO：156、158及160；且
    其中該藥物係以初始劑量之該抗IL-4R抗體或其抗原結合片段、接著一或多個後續劑量之該抗IL-4R抗體或其抗原結合片段被投與，其中各後續劑量係於前一個劑量的1至4週後被投與。
  2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該初始劑量及各後續劑量為300mg的該抗IL-4R抗體或其抗原結合片段。
  3. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該初始劑量為600mg的該抗IL-4R抗體或其抗原結合片段，且各後續劑量為300mg的該抗IL-4R抗體或其抗原結合片段。
  4. 如申請專利範圍第2或3項之用途，其中各後續劑量係於前一個劑量的1週後被投與。
  5. 如申請專利範圍第2或3項之用途，其中各後續劑量係於前一個劑量的2週後被投與。
  6. 如申請專利範圍第2或3項之用途，其中各後續劑量係於前一個劑量的4週後被投與。
  7. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該初始劑量及各後續劑量為200mg的該抗IL-4R抗體或其抗原結合片段。
  8. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該初始劑量為400mg的該抗IL-4R抗體或其抗原結合片段，且各後續劑量為200mg的該抗IL-4R抗體或其抗原結合片段。
  9. 如申請專利範圍第7或8項之用途，其中各後續劑量係於前一個劑量的1週後被投與。
  10. 如申請專利範圍第7或8項之用途，其中各後續劑量係於前一個劑量的2週後被投與。
  11. 如申請專利範圍第7或8項之用途，其中各後續劑量係於前一個劑量的4週後被投與。
  12. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該抗IL-4R抗體或其抗原結合片段包含具有SEQ ID NO：162之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)和具有SEQ ID NO：164之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)。
  13. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該患者具有中度至重度AD。
  14. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該抗IL-4R抗體或其抗原結合片 段係皮下投與。
  15. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該抗IL-4R抗體或其抗原結合片段係與TCS或局部鈣調磷酸酶抑制劑組合投與。
  16. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該抗IL-4R抗體或其抗原結合片段係被包含在容器中，該容器係選自由注射器、預填充筆型給藥裝置、自動注射器、玻璃小瓶以及微輸液器所組成之群組。
  17. 如申請專利範圍第16項之用途，其中該抗IL-4R抗體或其抗原結合片段係被包含在注射器中。
  18. 如申請專利範圍第16項之用途，其中該抗IL-4R抗體或其抗原結合片段係被包含在預填充筆型給藥裝置中。
  19. 如申請專利範圍第16項之用途，其中該抗IL-4R抗體或其抗原結合片段係被包含在自動注射器中。
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