DE69034087T2 - Antiidiotypischer Antikörper, der ein Immunantwort gegen ein Glykosphingolipid induziert und seine Verwendung - Google Patents
Antiidiotypischer Antikörper, der ein Immunantwort gegen ein Glykosphingolipid induziert und seine Verwendung Download PDFInfo
- Publication number
- DE69034087T2 DE69034087T2 DE69034087T DE69034087T DE69034087T2 DE 69034087 T2 DE69034087 T2 DE 69034087T2 DE 69034087 T DE69034087 T DE 69034087T DE 69034087 T DE69034087 T DE 69034087T DE 69034087 T2 DE69034087 T2 DE 69034087T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- antibody
- bec2
- idiotypic
- idiotypic antibody
- vaccine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000002339 glycosphingolipids Chemical class 0.000 title claims abstract description 15
- 230000028993 immune response Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 15
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims abstract description 11
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 229950003063 mitumomab Drugs 0.000 claims description 67
- 102100025067 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 4 Human genes 0.000 claims description 66
- 101710163352 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 4 Proteins 0.000 claims description 65
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 21
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims description 16
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 claims description 15
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 claims description 10
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 claims description 10
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 8
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims description 8
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims description 5
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 4
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 29
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 16
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 14
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 13
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 11
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 11
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 11
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 8
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 8
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 7
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 5
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 4
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 4
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 4
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 B. GD 3 Chemical class 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-dihydroxy-6-methyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC1C(OC(CC(=O)OC(CCCCCCC)CC(O)=O)CCCCCCC)OC(C)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 2
- 208000006994 Precancerous Conditions Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 210000004201 immune sera Anatomy 0.000 description 2
- 229940042743 immune sera Drugs 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 238000009589 serological test Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVSPDZAGCBEQAV-UHFFFAOYSA-N 4-chloronaphthalen-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=C(Cl)C2=C1 LVSPDZAGCBEQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 101150057615 Syn gene Proteins 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003302 anti-idiotype Effects 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000004665 defense response Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 150000002298 globosides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001894 hemadsorption Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 238000011176 pooling Methods 0.000 description 1
- 230000002516 postimmunization Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/42—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins
- C07K16/4208—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig
- C07K16/4241—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig against anti-human or anti-animal Ig
- C07K16/4258—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig against anti-human or anti-animal Ig against anti-receptor Ig
- C07K16/4266—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig against anti-human or anti-animal Ig against anti-receptor Ig against anti-tumor receptor Ig
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6873—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting an immunoglobulin; the antibody being an anti-idiotypic antibody
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
- R24, ein monoclonaler IgG3-Mausantikörper (mAb), der gegen ein menschliches Melanom erzeugt wurde, erkennt das GD3-Gangliosid. Das GD3-Gangliosid wird auf den meisten Melanomen zahlreich exprimiert, die Expression des GD3-Ganliosids auf normalem Gewebe ist jedoch selektiv und erfolgt in geringen Konzentrationen (1). Ganglioside sind eine Untergruppe von Glycosphingolipiden, die wiederum eine Untergruppe von Glycolipiden sind. Glycolipide sind, wie ihr Name ausdrückt, zuckerhaltige Lipide.
- R24 umfaßt ein bekanntes Gemisch von drei verschiedenen Antikörperspezies (
11 ) mit der Beziehung V1-R24, V2-R24 und R24. Die V1-R24- und die V2-R24-Varianten umfassen jeweils eine bzw. zwei leichte Ketten von irrelevanten Antikörpern; im Gegensatz dazu umfaßt R24 relevante leichte Ketten. Allgemein bewirkt eine Kombination aus leichten und schweren Antikörperketten eine spezifische Antikörper-Antigen-Bindung. Die Antikörper, die leichte Ketten von irrelevanten Antikörpern enthalten, binden im Gegensatz zu Antikörpern, die leichte Ketten von relevanten Antikörpern enthalten, ein Antigen nicht spezifisch. - Zur Vermeidung einer Verwirrung wird die hier nachstehend beschriebene R24-Variante als „R24" bezeichnet, und R24, die die drei varianten Spezies umfaßt, wird als „R24-Zusammensetzung" bezeichnet. Jede Variante zeigt Unterschiede, die andeuten, daß der GD3-bindende Bereich (auch als „Paratop" bezeichnet) von V1-R24, V2-R24 und R24 verändert ist.
- Anti-idiotypische monoclonale Antiköper, die das innere Aussehen eines Saccharid-Epitops imitieren und besitzen, wurden entwickelt (2). Das Saccharid-Epitop ist ein Tumor-assoziiertes Globosid, d. h. ein Glycolipid. Diese anti-idiotypischen monoclonalen Antikörper imitieren aber ein Glycosphingolipid, ein Gangliosid oder insbesondere das GD3-Gangliosid nicht spezifisch. Ferner sind diese anti-idiotypischen monoclonalen Antikörper nicht gegen R24 oder irgendwelche spezifisch ein Glycosphingolipid oder ein Gangliosid, und überhaupt nicht das GD3-Ganliosid, bindende Antikörper gerichtet.
- Mäuse wurden gegen Kapselantigene von pathogenen Bakterien durch Verabreichung von monoclonalen anti-idiotypischen Antikörpern, die die Polysaccharidkapsel von E. coli (ein gramnegatives Bakterium) imitieren, sensibilisiert (3). Es ist allgemein bekannt, daß Lipopolysaccharide (LPS) ein Hauptbestandteil der äußeren Membran von gramnegativen Bakterien sind und bei der Lyse von Bakterien freigesetzt werden. LPS besteht aus einer kovalent an ein Glycolipid gebundenen Heteropolysaccharidkette. Es ist wichtig zu betonen, daß trotz der Verwendung dieser monoclonalen anti-idiotypischen Antikörper zur Sensibilisierung eines Individuums gegen ein LPS die Herstellung von monoclonalen anti-idiotypischen Antikörpern gegen R24 oder irgendwelche spezifisch Glycosphingolipide oder Ganglioside, besonders das GD3-Gangliosid, bindenden Antikörpern nicht nahegelegt ist.
- EP-A-0 306 995 offenbart einen anti-idiotypischen Antikörper, der für einen Idiotypen spezifisch ist, der ein Menschen-assoziiertes GD3-Gangliosidantigen erkennt und bei Erkennung des GD3-Antigens durch einen monoclonalen MG-21-Antikörper ausgelöst wird. Die anti-idiotypischen Antikörper gemäß EP-A-0 306 995 sind dafür vorgesehen, zur Induzierung einer Immunantwort auf Tumoren verwendet zu werden, die ein spezifisches Antigen tragen.
- WO-A-88/08429 offenbart Arzneimittel und Impfstoffe für die Behandlung von opportunistischen Infektionen bei Patienten mit einer Immunschwäche. Diese Zusammensetzungen und Impfstoffe basieren auf T-abhängigen Antigenen, die für eine Target-Infektion spezifisch sind, die mit einem T-Zell-unabhängigen Träger gekoppelt ist.
- T. Söderström et al. (1984), The New England J. of Medicine 310, 726–727; offenbart, dass Interleukin-1 bei Mäusen in vivo die sekundären Antikörper-Antworten auf ein Proteinantigen verstärkt, und dass dieses Protein ein wichtiger Vermittler der Abwehrantworten des Wirts und der stimulierenden Effekte einiger Adjuvantien sein kann.
- Staruch et al. (1983) J. of Immunology 130, 2191–2194 bezieht sich auf das Adjuvanzvermögen von Interleukin-1 in vivo. Insbesondere wurde gezeigt, dass Interleukin-1 in vivo bei Mäusen die sekundären Antikörper-Antworten auf ein Proteinantigen verstärkt. Man fand heraus, dass die Aktivität von der Dauer und der Dosierung abhängig war. Die größtmögliche verstärkende Wirkung wurde mit 2000 LAF-Einheiten von IL1 erreicht, das zwei Stunden nach der erstmaligen Verabreichung des Antigens gegeben wurde. Die Beobachtung legt nahe, dass dieses Protein ein sehr wichtiger Vermittler von Abwehrantworten des Wirts als auch der stimulierenden Wirkungen einiger Adjuvantien sein könnte.
- Das GD3-Gangliosid ist schwach immunogen (1). Daher ist das GD3-Gangliosid ein attraktives Ziel für die Krebsimmuntherapie, da aus der Entwicklung von Molekülen, die GD3 strukturell imitieren und dramatisch signifikante immunogene Eigenschaften besitzen, kommerzieller Nutzen gezogen werden kann.
- Die vorliegende Erfindung stellt einen als BEC2 bezeichneten anti-idiotypischen Antikörper bereit, der von dem als BEC-2 bezeichneten Hybridom hergestellt wird (ATCC-Hinterlegungsnummer HB 10153). Die vorliegende Erfindung stellt außerdem ein als BEC2-Hybridom bezeichnetes Hybridom bereit (ATCC-Hinterlegungsnummer HB 10153). Zusätzlich stellt diese Erfindung ein Arzneimittel bereit, das den erfindungsgemäßen anti-idiotypischen Antiköper und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt. Außerdem stellt die vorliegende Erfindung ein Arzneimittel bereit, das (a) den mit einem zytotoxischen Mittel markierten anti-GD3-Antiköper R24 (ATCC-Hinterlegungsnummer HB 8445); und (b) den erfindungsgemäßen anti-idiotypischen Antikörper umfasst; wobei (a) und (b) sequentiell verabreicht werden können. Schließlich stellt diese Erfindung eine immunogene Zusammensetzung von Material bereit, das ein Cytokin und einen an einen Träger gebundenen R24-Antikörper (ATCC-Hinterlegungsnummer HB 8445) bereit, wobei das Cytokin in einer Menge vorliegt, die wirksam ist um die Herstellung von Antikörpern in einem Patienten zu stimulieren.
- Die vorliegende Erfindung beschreibt auch einen anti-idiotypischen monclonalen Antikörper, der spezifisch eine Immunantwort gegen ein Glycosphingolipid und spezifischer gegen ein Gangliosid induziert. Ferner beschreibt die Erfindung eine Zusammensetzung, die ein wirksame Menge eines Cytokins und einen an einen Träger gebundenen Melanom-Gangliosid-spezifischen Antikörper umfaßt. Schließlich beschreibt die Erfindung ein Verfahren zur Erzeugung des vorher genannten anti-idiotypischen Antikörpers, das umfaßt: (a) Herstellung eines Antikörpers; (b) Reinigung des Antikörpers; (c) Anheftung des Antikörpers an einen Träger, um ein Immunogen herzustellen; (d) Zusammenführung des Immunogens mit einem Cytokin, um eine neue Immunogen-Cytokin-Kombination herzustellen; und (e) Injektion der neuen Immunogen-Cytokin-Kombination in einen Säuger, wodurch der anti-idiotypische Antikörper erzeugt wird.
- Kurze Beschreibung der Figuren
-
1 : Inhibition der Bindung von R24 an GD3 durch BEC2. Verdünnungen von BEC2 wurden mit 5 μg/ml biotinyliertem R24 1 Stunde inkubiert. Das Gemisch wurde anschließend in mit GD3-enthaltenden Melanom-Gangliosiden beschichtete Vertiefung übertragen. Die Bindung von R24 wurde durch Zugabe von mit alkalischer Phosphatase konjugiertem Avidin 15 Minuten nachgewiesen. Nach dem Waschen wurde Substrat (p-Nitrophenylphosphat) zugesetzt und die Absorption bei 410 nm gemessen. -
2 : Anti-GD3-Reaktivität, die in Kaninchen durch Immunisierung mit BEC2 induziert wurde. Kaninchen wurden subkutan 100 μl BEC2 in komplettem Freundschem-Adjuvans inokuliert. Anschließende Nachimmunisierungen wurden entweder subkutan in inkomplettem Freundschem-Adjuvans (Tage 17 und 31) oder intramuskulär ohne Adjuvans (Tage 57 und 85) verabreicht. Zum Nachweis von anti-GD3-Kaninchen-Antkörpern durch ELISA wurden 96 Vertiefungen aufweisende Platten mit gereinigtem Melanom GD3 beschichtet und mit 5% fettfreier Milch blockiert. Verdünnungen von Kaninchenserum wurden 1 Stunde zugesetzt. Nach dem Waschen wurde mit alkalischer Phosphatase konjugiertes anti-Kaninchen IgG zugesetzt. Die Bindung wurde durch Zugabe von Substrat (p-Nitrophenylphosphat) und Messung der Absorption bei 410 nm sichtbar gemacht. -
3 : Anti-GD3-Reaktivität, die durch Immunisierung mit BEC2 in Kaninchen induziert wurde. Kaninchen wurden subkutan 100 μl BEC2 in komplettem Freundschem-Adjuvans inokuliert. Anschließende Nachimmunisierungen wurden entweder subkutan in inkomplettem Freundschem-Adjuvans (Tage 17 und 31) oder intramuskulär ohne Adjuvans (Tage 57 und 85) verabreicht. Zum Nachweis von anti-GD3-Kaninchen-Antikörpern durch ELISA wurden 96 Vertiefungen aufweisende Platten mit dem gereinigten Melanom GD3 beschichtet und mit 5% fettfreier Milch blockiert. Verdünnungen von Kaninchenserum wurden 1 Stunde zugesetzt. Nach dem Waschen wurde mit alkalischer Phosphatase konjugiertes anti-Kaninchen-IgM zugesetzt. Die Bindung wurde durch Zugabe von Substrat (p-Nitrophenylphosphat) und Messung der Absorption bei 410 nm sichtbar gemacht. -
4 : Inhibition der Bindung von R24 an GD3 durch BEC2. Die Daten zeigen eine signifikante Inhibition der Bindung von R24 an GD3 durch BEC2; dies stimmt damit überein, daß BEC2 ein Ab2b-anti-idiotypischer mAb ist. -
5 : Anti-GD3-IgG des Kaninchens 521 durch RIA. Das Kaninchen 521 entwickelte IgG gegen GD3 nach einer Immunisierung mit mit komplettem Freundschem-Adjuvans vermischtem BEC2. Die Antwort wurde durch RIA gemessen. -
6 : Anti-GD3-IgM des Kaninchens 543 durch ELISA. Das Kaninchen 543 entwickelte IgM nach einer Immunisierung mit mit komplettem Freundschem-Adjuvans vermischtem BEC2. Die Antwort wurde durch ELISA gemessen. -
7 : Anti-GD3-IgM des Kaninchens 545 durch ELISA. Das Kaninchen 545 entwickelte IgM nach einer Immunisierung mit mit komplettem Freundschem-Adjuvans vermischtem BEC2. Die Antwort wurde durch ELISA gemessen. -
8 : BEC2-induzierte anti-GD3-Antikörper kreuzreagieren nicht mit anderen Gangliosiden. 1 μg verschiedener gereinigter Ganglioside wurde auf Streifen von Nitrocellulosefiltern aufgetragen und trocknen gelassen. Die Streifen wurden in 5% fettfreier Milch blockiert und gewaschen. Die Streifen wurden über Nacht in Kaninchenserum (Verdünnung 1 : 10) inkubiert. Nach dem Waschen wurde Peroxidase-konjugiertes anti-Kaninchen-IgM 2 Stunden zugesetzt. Die Streifen wurden erneut gewaschen und die Bindung durch Zugabe von 4-Chlor-1-naphthol-Substrat mit H2O2 sichtbar gemacht. -
9 : Chromatogramm, das zeigt, daß die meisten Proteine bei einem Molekulargewicht von etwa 120 kD eluierten, was mit IgG (145 bis 150 kD), jedoch nicht mit IgM (900 kD) übereinstimmt. -
10 : Anti-GD3-Reaktivität des NH4SO4-Niederschlags des Kaninchens 543. Darstellung, die die anti-GD3-Reaktivität jeder Fraktion zeigt. Es ist erkennbar, daß nur die 120 kD-Fraktion an GD3 gebunden ist. - Die vorliegende Erfindung beschreibt einen anti-idiotypischen Antikörper wie einen polyclonalen aber bevorzugt einen monoclonalen Antikörper, der eine Immunantwort gegen eine Glycosphingolipid induziert.
- Wie hier verwendet sind Glycosphingolipide und Ganglioside entweder natürlich vorkommende oder synthetische Moleküle.
- In einem Fall ist das Glycosphingolipid ein Gangliosid, z. B. GD3, GD2, GM2 und GM3. GD3 wird bevorzugt.
- Üblicherweise umfaßt ein Antikörper zwei Moleküle, wobei jedes Molekül zwei verschiedene Poylpeptide aufweist, von denen das kürzere als leichte Ketten des Antikörpers und das längere der Polypeptide als schwere Ketten des Antikörpers wirken. Dem Antikörper wird jedoch, wie her verwendet, eine funktionelle Definition gegeben, d. h. es ist jedes eine spezifische immunreaktive Aktivität aufweisende Molekül, ob natürlich vorkommend, künstlich induziert oder rekombinant hergestellt, gemeint. Üblicherweise schließt ein Antikörper, wie hier verwendet, mindestens einen variablen Bereich einer schweren oder leichten Kette ein. Ferner kann der Antikörper Kombinationen von variablen Bereichen einschleißen. Die Kombination kann mehr als einen variablen Bereich einer leichten oder schweren Kette einschließen. Der Antiköper kann ferner variable Bereiche von einer oder mehreren leichten Ketten in Kombination mit variablen Bereichen einer oder mehrerer schwere Ketten einschließen.
- Daher ist ein Fragment eines natürlich vorkommenden oder rekombinaten Antikörpermoleküls in den Schutzbereich der Erfindung eingeschlossen. Wie hier verwendet, ist ein Fab-Protein oder ein F(ab')2-Protein, das eine immunreaktive Aktivität zeigt, ein Antikörper. Ferner ist, wie hier verwendet, ein immunologisch reaktiver Komplex, der zwei unterschiedliche Polypeptide umfaßt, von denen das kürzere als leichte Kette und das längere als schwere Kette wirkt, ein Antikörper. Ferner ist, wie hier verwendet, ein Fragment eines variablen Bereichs (Fv-Bereich) ebenfalls ein Antikörper.
- Ferner kann in einem Beispiel der immunologisch reaktive Komplex durch bekannte genetische Konstruktionsverfahren oder anders hergestellt werden (4, 8, 9, 5, 10).
- In einem weiteren Beispiel bindet der zuvor beschriebene monoclonale anti-idiotypische Antikörper, der spezifisch eine Immunantwort gegen das GD3-Gangliosid induziert, auch spezifisch an die Bindungsstelle des R24-Antikörpers.
- Der hier beschriebene genetisch konstruierte anti-idiotypische Antikörper kann von einem beliebigen Säuger stammen. Der genetisch konstruierte anti-idiotypische Antikörper kann ferner ein chimärer Antikörper sein, der von einer Kombination von unterschiedlichen Säugern stammt. Der Säuger kann beispielsweise ein Kaninchen, eine Maus, eine Ratte, eine Ziege oder ein Mensch sein. Die Kombination von verschiedenen Säugern schließt Fragmente von menschlichen und Maus-Quellen ein.
- Die Antikörperklasse und -unterklasse sind nicht kritisch. Jede Unterklasse kann zur Herstellung der anti-idiotypischen Antikörper verwendet werden. Die Antikörper können ferner Fragmente von Antikörpern von unterschiedlichen Klassen und Unterklassen enthalten, wodurch eine zusammengesetzte Verbindung entsteht. In einem Aspekt ist der vorstehend beschriebene anti-idiotypische Antikörper ein anti-idiotypischer Antikörper der IgG-Klasse.
- Der vorstehend beschriebene monoclonale anti-idiotypische Antikörper wird als BEC2 bezeichnet. Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Hybridom, das den vorstehend beschriebenen anti-idiotypischen Antikörper produziert, bereit. Das BEC2 produzierende Hybridom wird als BEC2-Hybridom bezeichnet. Das BEC2-Hybridom wurde gemäß den Bestimmungen des Budapester Vertrags über die internationale Anerkennung der Hinterlegung von Mikroorganismen zum Zweck des Patentverfahrens bei der Patentkulturhinterlegungsstelle der American Type Culture Collection (ATCC), 12301 Parklawn Drive, Rockville, Maryland, 20852 USA unter der ATCC-Hinterlegungsnr. HB 10153 hinterlegt.
- Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin einen von BEC2-Hybridom hergestellten anti-idiotypischen Antikörper bereit. In einer erfindungsgemäßen Ausführungsform wird der anti-idiotypische Antikörper mit einem nachweisbaren Marker markiert. Der nachweisbare Marker kann durch Reaktion eines Enzyms, beispielsweise alkalische Phosphatase oder Meerrettichperoxidase, erzeugt werden.
- Der Fachmann weiß, dass ein Verfahren der Anheftung des anti-idiotypischen Antikörpers von Interesse an ein Enzym eine Modifikation des Periodatverfahrens sein kann (6). Alternativ kann der Fachmann einen Liganden an die anti-idiotypischen Antikörper von Interesse und einen Rezeptor des Liganden an das Enzym anheften. Eine geeignete Ligand-Rezeptor-Kombination ist Biotin-Avidin gemäß dem Verfahren von Bayer et al. (7).
- Ferner beschreibt die Erfindung ein Verfahren zur Erzeugung des oben beschriebenen, beanspruchten anti-idiotypischen Antikörpers, BEC2, das umfaßt: (a) Herstellung eines Antikörpers, vorzugsweise eines monoclonalen Antikörpers, gegen ein Glycosphingolipid, spezifischer gegen ein Gangliosid, und noch spezifischer gegen GD3; (b) Reinigung des Antikörpers; (c) Anheftung des Antikörpers, wie R24, an einen Träger, um eine Immunogen herzustellen; (d) Kombination des Immunogens mit einem Cytokin, um eine neue Immunogen-Cytokin-Kombination herzustellen; und (e) Injektion der neuen Immunogen-Cytokin-Kombination in einen Säuger, wobei der anti-idiotypische Antikörper produziert wird. Gemäß der Durchführung der Erfindung kann der Träger jedes beliebige Material sein, das bei einer Zusammenführung mit dem Antikörper immunogen ist. Der Träger kann eine Mikrobe, ein Liposom oder ein Proteosom sein. In einem Beispiel ist die Mikrobe S. aureus.
- Ferner kann das Cytokin gemäß der Durchführung der Erfindung ein Interleukin, vorzugsweise Interleukin-1, sein. In einem Beispiel ist Interleukin-1 das rekombinante menschliche Interleukin-1.
- GD3 ist im Menschen schwach immunogen. Im Gegensatz dazu sind die anti-idiotypische Antikörper von Interesse stark immunogen.
- Die vorliegende Erfindung stellt einen Impfstoff bereit, der den anti-idiotypischen Antikörper, BEC2, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt. Diese Impfstoffe sind hochwirksame und kommerziell verwendbare Therapeutika.
- Beispiele für geeignete Träger sind auf dem Fachgebiet gut bekannt und können, jedoch ohne irgendwie Beschränkung darauf und ohne jede Absicht dazu, jeden pharmazeutischen Standardträger, wie phosphatgepufferte Kochsalzlösungen, Wasser, Emulsionen, wie Öl/Wasser-Emulsion, und verschiedene Arten von Netzmitteln einschleißen. Weitere Träger können auch sterile Lösungen, Tabletten, beschichtete Tabletten und Kapseln einschließen.
- Typischer Weise enthalten solche Träger Excipienten, wie Stärke, Milch, Zucker, bestimmte Arten von Ton, Gelatine, Stearinsäure oder Salze davon, Magnesium- oder Calciumstearat, Talk, Pflanzenfette oder -öle, Gummi, Glycole oder andere bekannte Excipienten. Diese Träger können auch Geschmacks- und Farbzusätze oder andere Bestandteile einschließen. Diese Träger umfassende Zusammensetzungen werden durch gut bekannte Standardverfahren formuliert.
- Diese Träger sind auf dem Fachgebiet gut bekannt und können, jedoch ohne irgendeine Beschränkung darauf oder ohne jede Absicht dazu, jeden der pharmazeutischen Standardträger, wie phosphatgepufferte Kochsalzlösungen, Wasser, Emulsionen, wie Öl/Wasser-Emulsion, und verschiedene Arten von Netzmitteln einschließen. Weitere Träger können auch sterile Lösungen, Tabletten, beschichtete Tabletten und Kapseln einschließen.
- Diese Erfindung stellt außerdem einen Impfstoff bereit zur Immunisierung eines menschlichen Individuums gegen GD3-Ganglioside. Hierbei soll eine geeignete Dosis des vorstehend beschriebenen Impfstoffes an das Individuum verabreicht werden. Die Verabreichung jeglicher Impfstoffe kann auf verschiedene Weise durchgeführt werden. Geeignete Verabreichungsverfahren schließen eine intravenöse, intraperitoneale, subkutane oder intramuskuläre, lokale oder intradermale Verabreichung ein.
- Zusätzlich stellt diese Erfindung einen Impfstoff zur Behandlung eines menschlichen Individuums mit einem neoplastischen oder präneoplastischen Zustand im Zusammenhang mit der Expression von Glycosphingolipiden, beispielsweise Gangliosiden, wie GD3, bereit, wobei eine wirksame Menge des vorstehend beschriebenen anti-idiotypischen Antikörpers und eines pharmazeutisch verträglichen Trägers an das Individuum verabreicht werden soll. Beispiele für neoplastische und präneoplastische Zustände im Zusammenhang mit der Expression von GD3-Gangliosiden schließen einen Zustand ein, der ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus einem Melanom, Plattenepithelzellkarzinom, Glioblastom, Sarcom, T-Zell-Leukämie und Lymphom, Hodgkin-Krankheit, kleinzelligem Karzinom der Lunge oder Gehirntumor.
- In einem Beispiel wird die Verabreichung des vorstehend beschriebenen anti-idiotypischen Antikörpers durch intravenöse Verabreichung durchgeführt. In einem weiteren erfindungsgemäßen Beispiel erfolgt die Verabreichung des vorstehend beschriebenen anti-idiotypischen Antikörpers durch intraperitoneale Verabreichung. In noch einem weiteren Beispiel erfolgt die Verabreichung des vorstehend beschriebenen anti-idiotypischen Antikörpers durch subkutane Verabreichung. In noch einem weiteren Beispiel erfolgt die Verabreichung des vorstehend beschriebenen anti-idiotypischen Antikörpers durch intramuskuläre Verabreichung. Ferner erfolgt in einem weiteren Beispiel die Verabreichung des vorstehend beschriebenen anti-idiotypischen Antikörpers durch lokale Verabreichung. Ferner erfolgt die Verabreichung in noch einem weiteren Beispiel des vorstehend beschriebenen anti-idiotypisches Antikörpers durch intradermale Verabreichung.
- Diese Erfindung stellt außerdem einen Impfstoff zur Inhibition einer mikrobiellen Infektion bereit, wie eine Entotoxin-bedingte Infektion, in einem Individuum, umfassend die Behandlung („Priming") des Individuums mit einer wirksamen Menge des vorstehend beschriebenen Impfstoffs zur Erzeugung eines Antikörpers, der spezifisch an ein Glycosphingolipid auf einer mikrobiellen Membran bindet, wobei der Antikörper und das Glycosphingolipid eine Kombination bilden und dabei die mikrobielle Infektion hemmen.
- Ferner stellt die Erfindung einen Impfstoff zur Inhibition eines Malignoms bereit, im Zusammenhang mit der Expression von GD3-Gangliosiden in einem Individuum, wie einem menschlichen Individuum. Hierbei soll das Individuum mit einer wirksamen Menge des zuvor beschriebenen Impfstoffes zur Erzeugung eines an ein GD3-Gangliosid spezifisch bindenden Antikörpers geprimt werden, wobei der Antikörper und das GD3-Gangliosid eine Kombination bilden und so ein Malignom im Zusammenhang mit der Expression von GD3-Gangliosiden hemmen. Beispiele für Malignome im Zusammenhang mit der Expression von GD3-Ganglisiden schließen ein Malignom ein, das ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus einem Melanom, Plattenepithelzellkarzinom, Glioblastom, Sarcom, T-Zell-Leukämie und Lymphom, Hodgkin-Krankheit, kleinzelligem Karzinom der Lunge oder Gehirntumor. In einem Beispiel wird das Verfahren zur Messung des Expressionsniveaus von GD3-Gangliosiden im Gewebe von einem Individuum durch Ermittlung der Menge und Verteilung von GD3 in Gewebeschnitten von einem zu testenden neoplastischen Gewebe durchgeführt. Das Verfahren umfaßt das Inkontaktbringen des zu testenden Gewebes mit dem Antikörper R24 und damit den Nachweis des Expressionsniveaus und der Verteilung von GD3.
- Die vorliegende Erfindung stellt ein Arzneimittel bereit zur Behandlung eines an einem Malignom im Zusammenhang mit der Expression von GD3-Gangliosiden auf malignen Zellen leidenden Individuums. Hierbei soll eine für Zellen tödliche Menge eines anti-GD3-Antikörpers, der mit einem cytotoxischen Agens, wie einem Radioisotop, einem Arzneistoff, oder einem Schwermetall, markiert ist, an das Individuum verabreicht werden. Der markierte Antikörper bindet an GD3-Ganglioside, wonach das cytotoxische Agens die malignen Zellen, an die das GD3-Ganglisodi gebunden ist, tötet. Es ist wichtig, den ungebunden Antikörper, der mit einem cytotoxischen Agens markiert ist, schnell zu eliminieren. Die Eliminierung kann durch Inkontaktbringen des ungebundenen markierten Antikörpers mit jedem der vorstehend beschriebenen anti-idiotypischen Antikörper beschleunigt werden. Die anti-idiotypischen Antikörper binden den zuvor ungebundenen markierten Antikörper, um einen Komplex zu bilden, der durch Ausscheiden aus dem Individuum beseitigt werden kann. So wird das Individuum wegen des Malignoms behandelt, ohne daß es durch das cytotoxische Agens unnötig geschädigt wird.
- Es ist dem Fachmann gut bekannt, daß eine „Beseitigung" unerwünschter Komposita, besonders des markierten Komplexes, den Transport des Komplexes zur Milz, Lunge oder Leber umfaßt, wo ein Fc-Bereich des Antikörpers innerhalb des Kompositums an den Fc-Rezeptor von Milz-, Lungen- oder Lebergewebe oder davon stammende Zellen binden würde. Nach der Bindung an diese Gewebe oder die davon stammenden Zellen wird der Komplex aus dem Körper auf physiologischem oder biochemischem Wege ausgeschieden.
- Beispiele eines Malignom im Zusammenhang mit der Expression von GD3-Gangliosiden umfassen alle Malignome, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus einem Melanom, Plattenepithelzellkarzinom, Glioblastom, Sarcom, T-Zell-Leukämie und Lymphom, Hodgkin-Krankheit, kleinzelligem Karzinom der Lunge oder Gehirntumor.
- Diese Erfindung beschreibt außerdem ein Verfahren zur Inhibition der Proliferation von Zellen im Zusammenhang mit erhöhten Mengen von GD3-Gangliosiden in einem Individuum. Das Verfahren umfaßt die Verabreichung einer wirksamen Menge des vorstehend beschriebenen Impfstoffes an das Individuum.
- Ferner stellt diese Erfindung eine immunogene Zusammensetzung aus Material bereit, die eine wirksame Menge eines Cytokins, z. B. Interleukin-1, vorzugsweise rekombinantes menschliches Interleukin-1, und einen an einem Träger haftenden Melanom-Gangliosid-spezifischen Antikörper, wie einen R24-Antikörper, umfaßt. Ferner kann der Träger eine Mikrobe, vorzugsweise S. aureus, sein.
- Ferner beschreibt die vorstehende Erfindung ein Verfahren zur Erzeugung eines anti-idiotypischen Antikörpers, das umfaßt: (a) Anheften eines Antigens, beispielsweise R24, an eine Mikrobe zum Erhalt eines Immunogens; (b) Reinigung des Immunogens; (c) Zusammenführung des Immunogens mit Interleukin-1 zur Produktion einer Immunogen-Interleukin-1-Kombination; und (d) Injektion der Immunogen-Interleukin-1-Kombination in Mäuse, vorzugsweise syngene Mäuse, wodurch der anti-idiotypische Antikörpererzeugt wird.
- Schließlich wird die Erfindung im nachstehend beschriebenen Abschnitt über experimentelle Details erläutert. Dieser Abschnitt dient zum besseren Verständnis der Erfindung, soll jedoch die in den angefügten Ansprüchen beschriebene Erfindung nicht in irgendeiner Weise einschränken und soll auch nicht so verstanden werden.
- Experimentelle Details
- Anti-idiotypische mAbs gegen R24
- Syngene (C57B1/6X BACB/c) weibliche F1-Mäuse wurden mit dem gereinigten R24, der von den Varianten V1-R24 und V2-R24 frei war, immunisiert. Der Sinn der Verwendung von syngenen Mäusen ist, daß der einzige Teil des R24-Moleküls, der als fremd erkannt werden soll, das Paratop ist. Es ist Standard, das immunisierende Material mit einem „Adjuvans", einem Verstärker einer Immunantwort, der die Immunantwort der Maus verstärkt, zu mischen. Das hier beschriebene neue Adjuvans wurde durch Befestigung des R24 auf S. aureus-Zellen und Injektion der R24-beschichteten Zellen zusammen mit rh IL-1 (DuPont) hergestellt.
- Die Mäuse erhielten zwei wöchentliche Nachimmunisierungen. Drei Tage vor der Fusion wurden den Mäusen 50 μg R24 i.v. injiziert. Splenocyten wurden mit SP2/0 unter Verwendung von Standardverfahren fusioniert. Die Hybridome wurden auf ihre Fähigkeit zur Bindung an R24-F(ab')2-Fragmente unter Verwendung eines alkalischen Phosphatase-konjugierten Ziegen-anti-Maus-Fc-spezifischen zweiten Antikörpers abgesucht. Die positiven Kolonien wurden zweimal durch begrenzende Verdünnung subcloniert. Sowohl S. aureus als auch IL-1 sind starke Stimulatoren von B-Lymphocyten. Unter Verwendung von Hybridom-Standardverfahren und einer Fusion von Maus-Milz-Immunzellen mit der Maus-Myelomzellinie SP2/0 wurden BEC2 und BEC3 produziert.
- Nachweis von BEC2 als anti-idiotypischer mAb
- BEC2 erkennt einzigartige Determinanten auf R24
- Wenn BEC2 tatsächlich ein anti-Idiotyp für R24 ist, würde erwartet werden, daß BEC2 nur an R24 und keine anderen mAb binden würde. Es wurde die Fähigkeit von BEC2 zur Bindung an 23 andere mAbs unter Verwendung eines Inhibtionstests getestet. Kein mAb, außer R24, kann mit R24 um eine BEC2-Bindung konkurrieren (Tabelle 1). Es ist bemerkenswert, daß V1-R24, die Variante mit zwei irrelevanten leichten Ketten, nicht von BEC2 gebunden wird. Dies stimmt mit dem Modell überein, daß BEC2 das Paratop von R24 erkennt.
- Die Ergebnisse in Tabelle 1 wurden unter Verwendung des nachstehenden Verfahrens erhalten. BEC2 (5 μg/ml) wurde mit Verdünnungen des hemmenden mAb 1 Stunde vorinkubiert. Das Gemisch wurde anschließend in zuvor mit R24-F(ab')2-Fragmenten beschichteten Vertiefungen übertragen und mit 5% fettfreier Milch blockiert. Die BEC2-Bindung wurde durch ELISA unter Verwendung eines mit alkalischer Phosphatase konjugierten Fc-Bereich-spezifischen zweiten Antikörpers nachgewiesen. BEC2 trägt das innere Bild des ursprünglichen Antigens GD3.
- Ein anti-idiotypischer mAb, der das Paratop des immunisierenden mAb erkennt, wird als Ab2b-anti-idotypischer mAb bezeichnet. Eine Bedeutung davon ist, daß das Paratop von BEC2 GD3 imitieren soll. Wenn man sich das R24-Paratop als Matrize für GD3 vorstellt und sowohl GD3 als auch BEC2 zu dieser Matrize passen, dann muß zwischen BEC2 und GD3 eine Ähnlichkeit bestehen. Unter Verwendung von serologischen Tests wird gezeigt, daß BEC2 die Bindung von R24 an GD3 hemmen kann.
4 zeigt die Ergebnisse eines Experiments, in dem verschiedene Konzentrationen von BEC2 mit einer festgelegten Verdünnung von biotinyliertem R24 vorinkubiert wurden. Das Gemisch wurde einer GD3-beschichteten Vertiefung zugesetzt, und die zur Bindung verfügbare Menge R24 wurde durch Zugabe von mit alkalischer Phosphatase konjugiertem Avidin gemessen. Die Daten zeigen eine signifikante Inhibition der R24-Bindung an GD3 durch BEC2, was damit übereinstimmt, daß BEC2 ein Ab2b-anti-idiotypischer mAb ist. Zum direkten Nachweis, daß das Paratop von BEC2 GD3 imitiert, ist es erforderlich, Tiere mit BEC2 zu immunisieren und zu zeigen, daß die Tiere Antikörper gegen GD3 entwickeln. - Vier weiße New Zealand-Kaninchen wurden mit mit komplettem Freundschem-Adjuvans vermischtem BEC2 immunisiert. Die Tiere erhielten mehrere Nachimmunisierungen, die mit inkomplettem Freundschem-Adjuvans vermischt waren, über etwa drei Monate. Den Kaninchen wurde regelmäßig Blut entnommen und das Serum auf eine anti-GD3-Reaktivität unter Verwendung von zwei unterschiedlichen Tests getestet. Die anti-GD3-IgG-Antwort wurde durch einen Radioimmuntest (RIA) unter Verwendung von [125I]-Protein A gemessen. Die anti-GD3-IgM-Antwort wurde durch ELISA unter Verwendung eines mit alkalischer Phosphatase konjugierten zweiten Ziegen-anti-Kaninchen-Antikörpers, der für die mu-Kette spezifisch war, gemessen. Die Spezifität sowohl der IgG- als auch der IgM-Antwort wurde durch Immunblot-Tests gegen mehrere Ganglioside analysiert. In diesen Tests wurde [125I]-Protein A verwendet, um die IgG-Bindung sichtbar zu machen, während das Peroxidas-konjugierte Ziegen-anti-Kaninchen (mu-Ketten-spezifische)-Antiserum zur Sichtbarmachung der IgM-Bindung verwendet wurde.
- Mindestens drei der vier Kaninchen entwickelten eine anti-GD3-Antikörperantwort. Im RIA entwickelte Kaninchen 521 IgG gegen GD3 (
5 ), obwohl im Immunblot alle vier Kaninchen anscheinend anti-GD3-IgG herstellten. Im ELISA entwickelten die Kaninchen 543 (6 ) und 545 (7 ) IgM. Die Spezifität dieser Antikörperantwort wurde durch einen Immunblot analysiert.8 zeigt, daß IgM von Kaninchen 543 an GD3 bindet, jedoch nicht an die anderen fünf getesteten Ganglioside (GM1, GM2, GM3, GD1a, GT1b). Wie vorstehend beschrieben, zeigte ein Immunblot von Serum von allen vier Kaninchen einen Nachweis der IgG-Bindung an GD3, und diese Bindung war spezifisch. - Zur Bestätigung, daß diese anti-GD3-Reaktivität tatsächlich IgG war, wurde Serum des Kaninchens 543 unter Verwendung von 45% NH4SO4 ausgefällt und das ausgesalzene Immunglobulin durch Größenausschlußchromatographie (Superose 6-Säule, Pharmacia) fraktioniert.
9 zeigt, daß der größte Teil des Proteins bei einem Molekulargewicht von etwa 120 kD eluierte, was mit IgG (145 bis 150 kD), jedoch nicht mit IgM (900 kD) übereinstimmte.10 zeigt die anti-GD3-Reaktivität jeder Fraktion, und es ist erkennbar, daß nur die 120 kD-Fraktion an GD3 bindet. - Ergebnisse
- BEC2 bindet an den Fab-Bereich von R24 und blockiert die R24-Bindung an GD3-Ganglioside. Ferner bindet BEC2 an die beiden monoclonalen anti-GD3-Antikörper C5 (IgG3) und K9 (IgM). Da BEC2 irrelevante leichte Ketten enthält, bindet BEC2 weder an andere monoclonale Mausantikörper, einschließlich der vier monoclonalen IgG3-Antikörper, noch an die Variante von R24.
- BEC2 ist ein AB2-anti-idiotypischer monoclonaler Antikörper, da er an den GD3 erkennenden Teil von R24 bindet. Wenn man sich die R24-Bindungsstelle als Matrize für GD3 vorstellt und sowohl GD3 als auch BEC2 zu dieser Matrize passen, dann maß BEC2 GD3 gleichen. Unter Verwendung von serologischen Tests wurde gezeigt, daß BEC2 wirklich GD3 ähnelt. BEC2 ist ein nützlicher Weg zur Immunisierung gegen GD3 und daher als ein Impfstoff gegen Melanome und andere Tumore wichtig.
- Zum Nachweis, daß BEC2 ein inneres Bild von GD3 trägt, wurden NZW- Kaninchen mit BEC2 immunisiert und die Präimmun- und Immunseren auf einen Beweis für eine anti-GD3-Reaktivität untersucht. Immunisierte Kaninchen entwickelten eine Antikörperantwort gegen GD3, die durch ELISA und Immunblot gegen gereinigtes GD3 und durch einen gemischten Hämadsorptionstest gegen eine menschliche GD3+-Melanomzellinie nachweisbar war. Eine Spezifitätsanalyse zeigte, daß Immunseren nur GD3 und nicht GM1, GM2, GM3, GD1a oder GT1b erkannten; der monoclonale Antikörper BEC2 liefert also eine Strategie für eine aktive Immunisierung von Melanompatienten gegen GD3.
- Eine Immunisierung mit BEC2 induziert hohe Titer, spezifische IgM- und IgG-Antikörper gegen GD3 in Kaninchen und IgM-Antikörper in syngenen (BALB/c × C57B1)F1-Mäusen.
- Diese Experimente zeigen, daß BEC2 ein gegen R24 gerichteter anti-idiotypischer Maus-IgG2b-mAb ist und an die Antigen-Bindungsstelle von R24 bindet. Ferner bewirkt eine Immunisierung von Kaninchen mit BEC2 eine IgM- und IgG-Antwort gegen GD3. Schließlich trägt BEC2 das innere Bild des Gangliosids GD3, er ist daher zur Immunisierung gegen GD3-Ganglioside nützlich.
- Literaturhinweise
-
- 1. T. Tai et al. (1985) Int. S. Cancer, 35: 607.
- 2. G. Viale et al. (1987) Journal of Immunology, 139: 4250.
- 3. R. E. Stein und T. Soderstrom (1984) Journal of Experimental Medicine, 160: 1001.
- 4. Morrison, S. L. et al. (1988) Clin. Chem. 34: 1668.
- 5. Morrison, S. L. et al. (1987) Ann. N. Y. Acad. Sci. 507: 187.
- 6. Oi, V. T., und Morrison, S. L. (1986) BioTechniques 4: 214.
- 7. Wilson, M. B. und Nakane, P. K. (1978) Immunofluorescence and Related Staining Techniques (Elsevier/North Holland Biomedical Press, Amsterdam) 2–15.
- 8. Bayer et al. (1979) Methods in Enzymology, 62: 308.
- 9. Neuberger, et al. (1984) Nature (London), 312: 604;
- 10. Neuberger, M. J. et al. (1985) Nature (London), 314: 268–270.
Claims (21)
- Anti-idiotypischer Antikörper, bezeichnet als BEC2 und hergestellt mit dem Hybridom bezeichnet als BEC2-Hybridom (ATCC-Hinterlegungsnr. HB 10153).
- Anti-idiotypischer Antikörper nach Anspruch 1, der mit einem nachweisbaren Marker markiert ist.
- Anti-idiotypischer Antikörper nach Anspruch 2, wobei der nachweisbare Marker ein Enzym ist.
- Anti-idiotypischer Antikörper nach Anspruch 2, wobei der nachweisbare Marker ein Chromophor, ein Fluorophor, ein Radioisotop oder ein Schwermetall ist.
- Hybridom bezeichnet als BEC2-Hybridom (ATCC-Hinterlegungsnr. HB 10153).
- Arzneimittel umfassend den anti-idiotypischen Antikörper nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
- Arzneimittel nach Anspruch 6, das ein Impfstoff ist.
- Impfstoff nach Anspruch 7 zur Hemmung einer Malignität in einem menschlichen Individuum, die mit der Expression von GD3-Gangliosiden assoziiert ist, wobei der Impfstoff intravenös, intraperitoneal, subkutan, intramuskulär, topisch oder intradermal verabreicht wird.
- Impfstoff nach Anspruch 8, wobei die Malignität, die mit der Expression von GD3-Gangliosiden assoziiert ist, jegliche Malignität einschließt, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Melanom, Plattenepithelcarcinom, Glioblastom, Sarcom, T-Zell-Leukämie, T-Zell-Lymphom, Hodgkin-Krankheit, kleinzelligem Carcinom der Lunge und Gehirntumor.
- Impfstoff nach einem der Ansprüche 7 bis 9 zur Hemmung einer mikrobiellen Infektion in einem Individuum, wobei das Individuum mit dem Impfstoff zur Induktion einer Immunantwort gegen ein Glykosphingolipid auf einer mikrobiellen Membran stimuliert wird, wodurch die mikrobielle Infektion gehemmt wird.
- Arzneimittel umfassend: (a) den anti-GD3-Antikörper R24 (ATCC-Hinterlegungsnr. HB 8445), markiert mit einem cytotoxischen Agens; und (b) den anti-idiotypischen Antikörper nach Anspruch 1; wobei (a) und (b) aufeinanderfolgend verabreicht werden.
- Arzneimittel nach Anspruch 11 zur Behandlung von Malignitäten, die mit der Expression von GD3-Gangliosiden assoziiert sind.
- Arzneimittel nach Anspruch 11 oder 12, wobei das cytotoxische Agens in (a) ein Radioisotop, ein Arzneistoff oder ein Schwermetall ist.
- Arzneimittel nach Anspruch 12 oder 13, wobei die Malignität, die mit der Expression von GD3-Gangliosiden assoziiert ist, eine Malignität ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Melanom, Plattenepithelcarcinom, Glioblastom, Sarcom, T-Zell-Leukämie, T-Zell-Lymphom, Hodgkin-Krankheit, kleinzelligem Carcinom der Lunge und Gehirntumor.
- Immunogene Zusammensetzung, umfassend ein Cytokin und einen R24-Antikörper (ATCC-Hinterlegungsnr. HB 8445), verknüpft mit einem Träger, wobei das Cytokin in einer Menge enthalten ist, die wirksam ist zur Stimulation der Bildung von Antikörpern in einem Individuum.
- Zusammensetzung nach Anspruch 15, wobei das Cytokin Interleukin-1 ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 15, wobei der Träger S. aureus ist.
- Verfahren zur Herstellung des anti-idiotypischen Antikörpers nach einem der Ansprüche 1 bis 4, umfassend das Züchten der Hybridomzelllinie und Isolieren des gewünschten Antikörpers, gegebenenfalls gefolgt vom Markieren des Antikörpers.
- Verfahren zur Herstellung des Arzneimittels nach Anspruch 6 oder 7 oder des Impfstoffes nach einem der Ansprüche 8 bis 10, umfassend das Kombinieren des anti-idiotypischen Antikörpers nach Anspruch 1 mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
- Verfahren zur Herstellung des Arzneimittels nach einem der Ansprüche 11 bis 14, umfassend das Kombinieren jeweils des anti-GD3-Antikörpers, markiert mit einem cytotoxischen Agens, und des anti-idiotypischen Antikörpers mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
- Verfahren zur Herstellung der immunogenen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 15 bis 17, umfassend das Kombinieren des Cytokins und des mit einem Träger verknüpften R24-Antikörpers.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US35703789A | 1989-05-25 | 1989-05-25 | |
US357037 | 1999-07-20 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE69034087D1 DE69034087D1 (de) | 2003-07-31 |
DE69034087T2 true DE69034087T2 (de) | 2004-05-06 |
Family
ID=23404043
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE69032855T Expired - Fee Related DE69032855T2 (de) | 1989-05-25 | 1990-05-25 | Antiidiotypischer antikörper, der eine immunantwort gegen ein glykosphingolipid induziert und seine verwendung |
DE69034087T Expired - Fee Related DE69034087T2 (de) | 1989-05-25 | 1990-05-25 | Antiidiotypischer Antikörper, der ein Immunantwort gegen ein Glykosphingolipid induziert und seine Verwendung |
DE199090909554T Pending DE473721T1 (de) | 1989-05-25 | 1990-05-25 | Antiidiotypischer antikoerper, der eine immunantwort gegen ein glykosphingolipid induziert und seine verwendung. |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE69032855T Expired - Fee Related DE69032855T2 (de) | 1989-05-25 | 1990-05-25 | Antiidiotypischer antikörper, der eine immunantwort gegen ein glykosphingolipid induziert und seine verwendung |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE199090909554T Pending DE473721T1 (de) | 1989-05-25 | 1990-05-25 | Antiidiotypischer antikoerper, der eine immunantwort gegen ein glykosphingolipid induziert und seine verwendung. |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5529922A (de) |
EP (3) | EP0473721B1 (de) |
JP (1) | JP3392860B2 (de) |
AT (2) | ATE243713T1 (de) |
CA (1) | CA2057010C (de) |
DE (3) | DE69032855T2 (de) |
DK (2) | DK0884329T3 (de) |
ES (2) | ES2127186T3 (de) |
HK (1) | HK1014658A1 (de) |
WO (1) | WO1990014104A1 (de) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6432402B1 (en) | 1989-05-25 | 2002-08-13 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Anti-idiotypic antibody which induces an immune response against a glycosphingolipid and use thereof |
US6805862B1 (en) | 1989-05-25 | 2004-10-19 | Sloan-Kattering Institute For Cancer Research | Anti-idiotypic antibody which induces an immune response against a glycosphingolipid and use thereof |
US5268454A (en) | 1991-02-08 | 1993-12-07 | La Jolla Pharmaceutical Company | Composition for inducing humoral anergy to an immunogen comprising a t cell epitope-deficient analog of the immunogen conjugated to a nonimmunogenic carrier |
US20030035797A1 (en) * | 1992-01-27 | 2003-02-20 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Anti-idiotypic antibody which induces an immune response against a glycosphingolipid and use thereof |
US5874085A (en) * | 1993-11-10 | 1999-02-23 | Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine | Vaccine for enhanced production of IgA antibodies |
CU22420A1 (es) * | 1993-12-29 | 1996-01-31 | Centro Inmunologia Molecular | Composicion vacunal para el desarrollo de una respuesta contra gangliosidos n glicolilados y su uso para el tratamiento del cancer |
US6149921A (en) * | 1993-12-29 | 2000-11-21 | Centro De Inmunologia Molecular | Vaccine compositions for eliciting an immune response against N-acetylated gangliosides and their use for cancer treatment |
US5612030A (en) * | 1995-01-17 | 1997-03-18 | University Of Kentucky Research Foundation | Anti-idiotype monoclonal antibody 1A7 and use for the treatment of melanoma and small cell carcinoma |
US5935821A (en) | 1995-01-17 | 1999-08-10 | Board Of Trustees Of The University Of Kentucky | Polynucleotides related to monoclonal antibody 1A7 and use for the treatment of melanoma and small cell carcinoma |
US5977316A (en) * | 1995-01-17 | 1999-11-02 | The Board Of Trustees Of The University Of Kentucky | Monoclonal antibody 1A7 and related polypeptides |
US5792455A (en) * | 1996-03-21 | 1998-08-11 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Anti-idiotypic antibody vaccines |
US6355244B1 (en) | 1997-11-17 | 2002-03-12 | University Of Kentucky Research Foundation | Methods and compositions for the treatment of psoriasis |
WO1999054342A1 (en) * | 1998-04-20 | 1999-10-28 | Pablo Umana | Glycosylation engineering of antibodies for improving antibody-dependent cellular cytotoxicity |
US6989276B2 (en) | 2001-05-10 | 2006-01-24 | Battelle Energy Alliance, Llc | Rapid classification of biological components |
USRE46351E1 (en) | 2001-05-10 | 2017-03-28 | Battelle Energy Alliance, Llc | Antibody profiling sensitivity through increased reporter antibody layering |
AU2002339845B2 (en) | 2001-08-03 | 2009-03-26 | Roche Glycart Ag | Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity |
WO2007048092A2 (en) * | 2005-10-17 | 2007-04-26 | Spidertech, A Division Of Stoecker & Associates, A Subsidiary Of The Dermatology Center, Llc | Immunoassay for venom detection including noninvasive sample collection |
US20080286881A1 (en) * | 2007-05-14 | 2008-11-20 | Apel William A | Compositions and methods for combining report antibodies |
US8236765B2 (en) * | 2009-08-18 | 2012-08-07 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Ganglioside epitopes for treating guillain-barre syndrome |
US8969009B2 (en) * | 2009-09-17 | 2015-03-03 | Vicki S. Thompson | Identification of discriminant proteins through antibody profiling, methods and apparatus for identifying an individual |
US9410965B2 (en) * | 2009-09-17 | 2016-08-09 | Battelle Energy Alliance, Llc | Identification of discriminant proteins through antibody profiling, methods and apparatus for identifying an individual |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
USRE32833E (en) * | 1982-03-01 | 1989-01-17 | President And Fellows Of Harvard College | Screening vaccines and immunization process |
EP0134868A1 (de) * | 1983-08-26 | 1985-03-27 | Anda Biologicals | Glutaraldehyd-aktivierte einzellige Organismen als feste Träger für Sensibilisierungsmittel und Gebrauch von sensibilisierten einzelligen Organismen |
US5614610A (en) * | 1984-12-21 | 1997-03-25 | Oncogen | Tumor immunotherapy using anti-idiotypic antibodies |
US4918164A (en) * | 1987-09-10 | 1990-04-17 | Oncogen | Tumor immunotherapy using anti-idiotypic antibodies |
JPH01500119A (ja) * | 1986-05-07 | 1989-01-19 | スローン‐ケツテリング・インステイテユート・フオー・キヤンサー・リサーチ | Gm2に対する抗体の産生を賦活又は増強させるためのワクチン |
IT1217314B (it) * | 1987-02-20 | 1990-03-22 | Sclavo Spa | Nonapeptide sintetico ad attivita'adiuvante capace di potenziare in vivo la risposta anticorporale |
US4849509A (en) * | 1987-02-20 | 1989-07-18 | The Wistar Institute | Monoclonal antibodies against melanoma-associated antigens and hybrid cell lines producing these antibodies |
AU1711888A (en) * | 1987-04-24 | 1988-12-02 | Biogen, Inc. | Immunotherapeutic methods and compositions |
US4900547A (en) * | 1987-10-23 | 1990-02-13 | University Of British Columbia | Method to immunize mammals against tumors |
-
1990
- 1990-05-25 DE DE69032855T patent/DE69032855T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-25 DK DK98108374T patent/DK0884329T3/da active
- 1990-05-25 AT AT98108374T patent/ATE243713T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-25 DE DE69034087T patent/DE69034087T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-25 EP EP90909554A patent/EP0473721B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-25 EP EP03004225A patent/EP1334984A1/de not_active Withdrawn
- 1990-05-25 CA CA002057010A patent/CA2057010C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-25 ES ES90909554T patent/ES2127186T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-25 ES ES98108374T patent/ES2207768T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-25 JP JP50899290A patent/JP3392860B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-25 WO PCT/US1990/003061 patent/WO1990014104A1/en active IP Right Grant
- 1990-05-25 AT AT90909554T patent/ATE174799T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-25 DK DK90909554T patent/DK0473721T3/da active
- 1990-05-25 DE DE199090909554T patent/DE473721T1/de active Pending
- 1990-05-25 EP EP98108374A patent/EP0884329B1/de not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-05-22 US US08/445,906 patent/US5529922A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-12-28 HK HK98116008A patent/HK1014658A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE243713T1 (de) | 2003-07-15 |
DE473721T1 (de) | 1993-04-29 |
JP3392860B2 (ja) | 2003-03-31 |
ES2207768T3 (es) | 2004-06-01 |
HK1014658A1 (en) | 1999-09-30 |
ES2127186T3 (es) | 1999-04-16 |
ATE174799T1 (de) | 1999-01-15 |
EP0884329B1 (de) | 2003-06-25 |
EP0884329A1 (de) | 1998-12-16 |
DE69032855T2 (de) | 1999-08-12 |
WO1990014104A1 (en) | 1990-11-29 |
EP0473721A1 (de) | 1992-03-11 |
DK0473721T3 (da) | 1999-08-23 |
EP1334984A1 (de) | 2003-08-13 |
DE69034087D1 (de) | 2003-07-31 |
EP0473721B1 (de) | 1998-12-23 |
CA2057010C (en) | 2002-08-06 |
US5529922A (en) | 1996-06-25 |
DE69032855D1 (de) | 1999-02-04 |
CA2057010A1 (en) | 1990-11-26 |
EP0473721A4 (de) | 1994-03-23 |
DK0884329T3 (da) | 2003-10-20 |
JPH05500600A (ja) | 1993-02-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69034087T2 (de) | Antiidiotypischer Antikörper, der ein Immunantwort gegen ein Glykosphingolipid induziert und seine Verwendung | |
DE60026691T2 (de) | Staphylococcus-antigene und impstoffe | |
DE60030274T2 (de) | Aus ganzen zellen bestehender impfstoff, der staphylococcus aureus antigen enthält | |
DE69605181T3 (de) | Antikörper gegen cd30, die proteolytische spaltung und abgabe des membrangebundenen cd30 antigens verhindern | |
DE60018761T2 (de) | Therapeutischer antikörper gegen das muc-1-antigen und verfahren zu dessen verwendung | |
DE69921178T2 (de) | Hapten-träger-konjugate zur behandlung und vorbeugung von nikotinabhängigkeit | |
DE69626423T2 (de) | Verfahren und zusammensetzung zum rekonformieren multiepitopischer antigene zum anregen einer immunantwort | |
US6432402B1 (en) | Anti-idiotypic antibody which induces an immune response against a glycosphingolipid and use thereof | |
EP0480440B1 (de) | Monoklonale Antikörper gegen Melanom | |
DE69911322T2 (de) | Monoklonaler antikörper der die oligosaccharide sialinsäure n-glycolierte galactose-glucose auf bösartige tumoren erkennt und zusammensetzungen die dieser enthalten | |
EP1230932B1 (de) | Verwendung von Antikörpern zur Vakzinierung gegen Krebs | |
DE3722098C2 (de) | Monoklonale Antikörper gegen Pseudomonas aeruginosa Flagellen | |
AT500648B1 (de) | Set zur behandlung von krebspatienten | |
US6315999B1 (en) | Pharmaceutical product for the treatment of sepsis | |
AU651320B2 (en) | Pharmaceutical product for the treatment of sepsis | |
EP0213581A2 (de) | Monoklonale Antikörper gegen tumorassoziierte Glykoproteine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung | |
US6805862B1 (en) | Anti-idiotypic antibody which induces an immune response against a glycosphingolipid and use thereof | |
EP2099824B1 (de) | Enterococcus faecalis- und/oder enterococcus faecium-antigen | |
US20030035797A1 (en) | Anti-idiotypic antibody which induces an immune response against a glycosphingolipid and use thereof | |
EP1506012A1 (de) | Verwendung eines impfstoffes zur aktiven immunisierung gegen krebs | |
AT413487B (de) | Verwendung von antikörpern gegen ein tumor-assoziiertes antigen | |
EP0161404B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von künstlichen biomimetischen Haptenen bzw. Antigenen | |
WO2004106917A2 (de) | Verfahren zur selektion von epitopen zur immuntherapie | |
DD296163A5 (de) | Enzymimmunoassay zum nachweis von tetanustoxin |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |