KR20190061030A - Mek 억제제, pd-1 축 억제제 및 탁산을 사용한 조합 요법 - Google Patents

Mek 억제제, pd-1 축 억제제 및 탁산을 사용한 조합 요법 Download PDF

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KR20190061030A
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버지니아 맥널리
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제넨테크, 인크.
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Abstract

MEK 억제제, PD-1 또는 PD-L1 억제제 및 탁산을 포함하는 조합 요법이 암, 예컨대 삼중 음성 유방암의 치료를 위해 제공된다.

Description

MEK 억제제, PD-1 축 억제제 및 탁산을 사용한 조합 요법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016년 9월 29일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/401638을 우선권 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 포함된다.
발명의 분야
본 개시내용의 분야는 일반적으로 MEK 억제제, PD-1 축 억제제 및 탁산의 조합물을 사용한 암 요법에 관한 것이다.
전세계적으로, 유방암은 가장 흔한 침습성 악성종양 및 여성에서의 암 관련 사망률의 가장 흔한 원인이며 (Siegel R, DeSantis C, Virgo K et al., Cancer treatment and survivorship statistics, 2012. CA Cancer J Clin 2012;62:220-41) 전이 진단 후 5년 생존율이 대략 15%이다. 미국에서 연간 대략 180,000명의 여성이 유방암으로 진단되며, 이 중 40,000명은 그러한 질환으로 사망할 것이고 (Jemal et al. 2008), 미국 및 유럽에서 침습성 유방암이 발생할 평생 확률은 여덟 중 하나이다 (Sasieni PD, Shelton J, Ormiston Smith N, et al., What is the lifetime risk of developing cancer: the effect of adjusting for multiple primaries, Br J Cancer 2011;105(3):460-5).
전이성 유방암의 약 10% 내지 20%는 전이성 삼중 음성 유방암 (mTNBC)이다. mTNBC는 호르몬 표피 성장 인자 수용체 2 (HER-2), 에스트로겐 수용체 (ER) 및 프로게스테론 수용체 (PR)에 대해 음성으로 검사된다. 종양 세포는 필요한 수용체가 결여되어 있기 때문에, 통상적인 치료, 예컨대 호르몬 요법 및 에스트로겐, 프로게스테론 및 HER-2를 표적화하는 약물은 일반적으로 효과가 없다.
mTNBC 및 mBC는 일반적으로 불치인 것으로 간주된다. mTNBC에서 화학요법에 대한 반응은 통상적이지만, 그러한 반응은 지속적이지 않고 내성 발생의 결과일 가능성이 있다. mTNBC는 표적화 요법이 없는 mBC의 유일한 유형이므로 mTNBC는 유의한 미충족 필요의 질환이다.
본 개시내용은 유방암을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 상기 대상체에게 (i) 치료 유효량의 MEK 억제제, (ii) 치료 유효량의 PD-1 축 억제제 및 (iii) 치료 유효량의 탁산을 포함하는 요법을 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용은 추가로 유방암을 갖는 대상체에게 하기를 포함하는 요법을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법을 제공한다: 치료 유효량의 코비메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염, 치료 유효량의 PD-L1 억제제 및 치료 유효량의 탁산. PD-L1 억제제는 다음을 포함하는 항체이다: (a) GFTFSDSWIH (서열식별번호(SEQ ID NO): 24)의 HVR-H1 서열, AWISPYGGSTYYADSVKG (서열식별번호: 25)의 HVR-H2 서열, 및 RHWPGGFDY (서열식별번호: 12)의 HVR-H3 서열을 포함하는 중쇄; 및 RASQDVSTAVA (서열식별번호: 26)의 HVR-L1 서열, SASFLYS (서열식별번호: 27)의 HVR-L2 서열, 및 QQYLYHPAT (서열식별번호: 28)의 HVR-L3 서열을 포함하는 경쇄, 또는 (b) EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS (서열식별번호: 7)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (서열식별번호: 9)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역.
본 개시내용은 추가로 인간 대상체에서 유방암을 치료하기 위한 키트를 제공한다. 키트는 MEK 억제제, PD-1 축 억제제, 탁산, 및 대상체를 치료하기 위해 치료 유효량의 MEK 억제제, 치료 유효량의 PD-1 축 억제제 및 치료 유효량의 탁산을 사용하는 것에 대한 지침서를 포함하는 패키지 삽입물을 포함한다.
MEK 억제제, PD-1 축 억제제 및 탁산의 투여 순서는 달라질 수 있다. 일부 측면에서, PD-1 축 억제제 및 탁산이 동일한 날에 투여되는 경우에, PD-1 축 억제제는 탁산 전에 투여된다. 또 다른 측면에서, 탁산은 MEK 억제제 전에 투여된다. MEK 억제제 전에 탁산을 투여하는 이러한 시차를 둔 접근법은 탁산에 의한 세포 사멸의 메카니즘을 이용하고 MEK 억제제와의 상승작용을 최대화하는 것을 도울 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 탁산 및 PD-1 축 억제제는 MEK 억제제의 투여 전에 투여된다.
본 개시내용은 추가로 다음을 포함하는 유방암 요법 약물 조합물을 제공한다: (i) 약 20 mg 내지 약 100 mg, 약 40 mg 내지 약 80 mg, 또는 약 60 mg의 용량의 MEK 억제제; (ii) 약 400 mg 내지 약 1200 mg, 약 600 mg 내지 약 1000 mg, 약 700 mg 내지 약 900 mg, 또는 약 840 mg의 용량의 PD-1 축 억제제; 및 (iii) 약 50 mg/m2 체표면적 내지 약 200 mg/m2 체표면적, 약 50 mg/m2 체표면적 내지 약 200 mg/m2 체표면적, 약 50 mg/m2 체표면적 내지 약 150 mg/m2 체표면적, 약 75 mg/m2 체표면적 내지 약 125 mg/m2 체표면적, 약 75 mg/m2 체표면적 내지 약 100 mg/m2 체표면적, 약 80 mg/m2 체표면적, 또는 약 100 mg/m2 체표면적의 용량의 탁산.
본 개시내용의 일부 측면에서, MEK 억제제는 코비메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이고, 탁산은 파클리탁셀 또는 nab-파클리탁셀이다.
도 1a는 임상 시험의 연구 계획 및 치료 코호트 I을 보여주고, 도 1b는 임상 시험의 연구 계획 및 치료 코호트 II 및 III을 보여준다.
본 개시내용은 MEK 억제제, PD-1 축 억제제 및 탁산의 조합물을 사용한 유방암의 치료, 및 보다 특히 코비메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염, 아테졸리주맙 및 파클리탁셀 또는 nab-파클리탁셀의 조합물에 관한 것이다. 일부 측면에서, 암은 mBC이다. 일부 다른 측면에서, 암은 mTNBC이다.
동시 MEK의 억제, PD-1 축의 억제 및 아폽토시스의 촉발 또는 세포 분열 억제는 세포 주기 정지 및 MEK 억제 이외에 면역억제 인자를 하향 조절하고 림프구 침윤을 증가시키는 것에 의해 이러한 화학-면역요법에 대한 반응을 잠재적으로 증진시킬 수 있는 것으로 여겨진다. 추가로 MEK 억제는 파클리탁셀 내성을 감소시킬 수 있는 것으로 여겨진다. 추가로 mBC 및 mTNBC를 포함한 유방암을 갖는 환자는 탁산 치료에 대한 일부 고유 내성을 가질 수 있고 유방암을 갖는 대상체는 코비메티닙/파클리탁셀 조합물로부터 이익을 얻을 수 있는 것으로 여겨진다.
정의
본원에 사용된 "전이성 삼중 음성 유방암" (mTNBC)은 호르몬 표피 성장 인자 수용체 2 (HER-2), 에스트로겐 수용체 (ER) 및 프로게스테론 수용체 (PR)에 대해 음성으로 검사된 유방암 세포를 지칭한다. 전형적으로, 환자는 환자가 HER2 음성으로 검사되고 ER/PR의 상태가 10% 미만의 ER/PR인 경우에 mTNBC를 갖는 것으로 진단된다. ASCO 가이드라인은 ER/PR 상태를 1% 미만으로 설정한다.
본원에 사용된 용어 "암"은 전형적으로 비조절된 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물에서의 생리학적 상태를 지칭하거나 기재한다. "종양"은 1개 이상의 암성 세포를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "환자" 및 "대상체"는 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 포유동물과 같은 동물을 지칭한다. 특정 측면에서, 환자 또는 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "치료"는 임상 병리상태의 과정 동안 치료될 개체 또는 세포의 자연 과정을 변경시키도록 설계된 임상 개입을 지칭한다. 치료의 바람직한 효과는 질환 진행 속도의 감소, 질환 상태의 호전 또는 완화, 및 경감 또는 개선된 예후를 포함한다. 예를 들어, 개체는 암성 세포의 증식을 감소 (또는 그를 파괴)시키는 것, 질환으로부터 유발된 증상을 감소시키는 것, 질환을 앓고 있는 자의 삶의 질을 증가시키는 것, 질환을 치료하는데 요구되는 다른 의약의 용량을 감소시키는 것, 및/또는 개체의 생존을 연장시키는 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 암과 연관된 1종 이상의 증상이 완화 또는 제거되는 경우에 성공적으로 "치료된다".
본원에 사용된 어구 "치료 유효량"은 (i) 특정한 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 특정한 질환, 상태 또는 장애의 1종 이상의 증상을 약화, 호전 또는 제거하거나, 또는 (iii) 본원에 기재된 특정한 질환, 상태 또는 장애의 1종 이상의 증상의 발병을 예방 또는 지연시키는 1종 이상의 약물 화합물의 양을 지칭한다. 암의 경우에, 약물의 치료 유효량은 암 세포의 수를 감소시키고/거나; 종양 크기를 감소시키고/거나; 말초 기관 내로의 암 세포 침윤을 억제 (즉, 어느 정도 저속화 및 바람직하게는 정지)하고/거나; 종양 전이를 억제 (즉, 어느 정도 저속화 및 바람직하게는 정지)하고/거나; 종양 성장을 어느 정도 억제하고/거나; 암과 연관된 증상 중 1종 이상을 어느 정도 경감시킬 수 있다. 약물이 기존 암 세포의 성장을 방지하고/거나 그를 사멸시킬 수 있는 정도까지, 약물은 세포증식억제성 및/또는 세포독성일 수 있다. 암 요법의 경우, 효능은, 예를 들어 전체 반응률 (ORR)을 평가함으로써 측정될 수 있다. 치료 유효량은 본원에서 환자의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중, 및 개체에서 목적하는 반응을 도출하는 작용제의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 치료 유효량은 또한 치료상 유익한 효과가 치료의 독성 또는 유해한 효과를 능가하는 것이다. 예방적 사용의 경우, 유익한 또는 목적하는 결과는 질환의 생화학적, 조직학적 및/또는 거동적 증상, 질환의 발생 동안 나타나는 그의 합병증 및 중간 병리학적 표현형을 포함한 질환의 위험을 제거 또는 감소시키는 것, 중증도를 경감시키는 것, 또는 발병을 지연시키는 것과 같은 결과를 포함한다. 치료적 사용의 경우, 유익한 또는 목적하는 결과는 질환으로부터 유발된 1종 이상의 증상을 감소시키는 것, 질환을 앓고 있는 자의 삶의 질을 증가시키는 것, 질환을 치료하는데 요구되는 다른 의약의 용량을 감소시키고, 표적화를 통해서와 같이 또 다른 의약의 효과를 증진시키는 것, 질환의 진행을 지연시키는 것, 및/또는 생존을 연장시키는 것과 같은 임상 결과를 포함한다. 암 또는 종양의 경우에, 치료 유효량의 약물은 암 세포의 수를 감소시키는데; 종양 크기를 감소시키는데; 말초 기관 내로의 암 세포 침윤을 억제 (즉, 어느 정도 저속화 또는 바람직하게는 정지)하는데; 종양 전이를 억제 (즉, 어느 정도 저속화 및 바람직하게는 정지)하는데; 종양 성장을 어느 정도 억제하는데; 및/또는 장애와 연관된 증상 중 1종 이상을 어느 정도 경감시키는데 효과를 가질 수 있다. 치료 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 본 개시내용의 목적상, 약물, 화합물 또는 제약 조성물의 치료 유효량은 직접적으로 또는 간접적으로 예방적 또는 치유적 치료를 달성하는데 충분한 양이다. 임상 상황에서 이해되는 바와 같이, 약물, 화합물 또는 제약 조성물의 치료 유효량은 또 다른 약물, 화합물 또는 제약 조성물과 조합되어 달성될 수 있거나 그렇지 않을 수 있다. 따라서, 치료 유효량은 1종 이상의 치료제의 투여와 관련하여 고려될 수 있고, 단일 작용제는 1종 이상의 다른 작용제와 조합되어 바람직한 결과가 달성될 수 있거나 달성된다면 치료 유효량으로 주어진 것으로 간주될 수 있다.
본원에 사용된 "와 조합되어"는 하나의 치료 양식에 추가로 또 다른 치료 양식을 투여하는 것을 지칭한다. 이와 같이, "와 조합되어"는 개체에게 하나의 치료 양식을 다른 치료 양식의 투여 전, 그 동안 또는 그 후에 투여하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "제약 제제"는 활성 성분의 생물학적 활성이 유효하도록 하는 형태로 존재하며 제제가 투여된 대상체에게 허용되지 않게 독성인 추가의 성분을 함유하지 않는 제제를 지칭한다. 이러한 제제는 멸균된다. "제약상 허용되는" 부형제 (비히클, 첨가제)는 사용된 활성 성분의 유효 용량을 제공하도록 대상 포유동물에게 합리적으로 투여될 수 있는 것이다.
본원에 사용된 "면역조직화학" (IHC)은 생물학적 조직에서 항원에 특이적으로 결합하는 항체의 원리를 이용하여 조직 절편의 세포에서 항원 (예를 들어, 단백질)을 검출하는 과정을 지칭한다. 면역조직화학 염색은 암성 종양에서 발견되는 것과 같은 비정상 세포의 진단에 사용될 수 있다. 특정 분자 마커는 특정한 세포 사건, 예컨대 증식 또는 세포 사멸 (아폽토시스)에 특징적이다. IHC는 또한 생물학적 조직의 상이한 부분에서 바이오마커 및 차등 발현된 단백질의 분포 및 국재화를 이해하는데 사용될 수 있다. 항체 또는 항혈청, 예컨대 각각의 마커에 특이적인 폴리클로날 항혈청 및 모노클로날 항체가 발현을 검출하는데 사용된다. 항체는, 예를 들어 방사성 표지, 형광 표지, 합텐 표지, 예컨대 비오틴, 또는 효소, 예컨대 양고추냉이 퍼옥시다제 또는 알칼리성 포스파타제로 항체 자체를 직접 표지함으로써 검출될 수 있다. 하나의 시각화 방법에서, 항체는 색상-생성 반응을 촉매할 수 있는 효소, 예컨대 퍼옥시다제에 접합된다 (이뮤노퍼옥시다제 염색 참조). 또 다른 시각화 방법에서, 항체는 또한 형광단, 예컨대 플루오레세인 또는 로다민에 태그부착될 수 있다 (면역형광 참조). 대안적으로, 비표지된 1차 항체는 1차 항체에 특이적인 항혈청, 폴리클로날 항혈청 또는 모노클로날 항체를 포함하는 표지된 2차 항체와 함께 사용된다. 면역조직화학 프로토콜 및 키트는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 상업적으로 입수가능하다.
본원에 사용된 "항-치료 항체 평가" (ATA)는 ATA 반응을 특징화기 위해 문헌 [Rosenberg AS, Worobec AS., A risk-based approach to immunogenicity concerns of therapeutic protein products, BioPharm Intl 2004;17:34-42; 및 Koren E, Smith HW, Shores E, et al., Recommendations on risk-based strategies for detection and characterization of antibodies against biotechnology products, J Immuno Methods 2008; 333:1-9]에 상술된 바와 같은 위험-기반 면역원성 전략을 사용하는 면역원성 평가를 지칭한다. 각각의 참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본원에 사용된 Cmax는 최대 혈장 농도를 지칭한다.
본원에 사용된 Cmin은 최소 혈장 농도를 지칭한다.
본원에 사용된 "농도 곡선하 면적" (AUC)은 피팅된 혈장 농도 대 시간 곡선하 면적을 지칭한다. AUC0-∞는 기준선-무한대의 곡선하 면적을 지칭한다. AUC0-T는 총 노출이다.
본원에 사용된 "고형 종양의 반응 평가 기준" (RECIST) v1.1은 문헌 [Eisenhauer, EA, et al., New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1), Eur J Cancer 2009:45:228-247; Topalian SL, et al., Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-L1 antibody in cancer, N Engl J Med 2012:366:2443-54; 및 Wolchok JD, et al., Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune-related response criteria, Clin Can Res 2009;15:7412-20]에 상술된 바와 같은 종양 반응 기준 규정을 지칭한다. 각각의 참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본원에 사용된 "면역-변형된 RECIST" (irRC)는 RECIST v1.1 규정으로부터 유래된 기준 (Eisenhauer, EA, et al., (2009)) 및 문헌 [Nishino M, et al., Optimizing immune-related tumor response assessment: does reducing the number of lesions impact response assessment in melanoma patients treated with ipilimumab, J Immunother Can 2014;2:17; 및 Nishino M, Giobbie-Hurder A, Gargano M et al., Developing a common language for tumor response to immunotherapy: immune-related response criteria using unidimensional measurements, Clin Can Res 2013;19:3936-43]에 상술된 바와 같은 면역 반응 기준을 지칭한다. 각각의 참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 달리 명시되지 않는 한, RECIST v1.1 규정이 적용된다.
본원에 사용된 "억제하다"는 억제제의 부재 하에서의 표적 효소의 활성과 비교하여 그러한 효소의 활성의 감소를 지칭한다. 일부 측면에서, 용어 "억제하다"는 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95%의 활성의 감소를 의미한다. 다른 측면에서, 억제는 약 5% 내지 약 25%, 약 25% 내지 약 50%, 약 50% 내지 약 75%, 또는 약 75% 내지 100%의 활성의 감소를 의미한다. 일부 측면에서, 억제는 약 95% 내지 100%의 활성의 감소, 예를 들어 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 활성의 감소를 의미한다. 이러한 감소는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식가능한 다양한 기술을 사용하여 측정될 수 있다.
본원에 사용된 "무진행 생존" (PFS)은 RECIST v1.1을 사용하여 조사자에 의해 결정된 바와 같은 질환의 치료로부터 질환 진행 또는 재발의 최초 발생까지의 시간을 지칭한다.
본원에 사용된 "전체 생존" (OS)은 무작위화로부터 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간을 지칭한다.
본원에 사용된 "부분 반응" (PR)은 표적 병변의 직경의 기준선 합계를 참조로 하여, 그러한 직경의 합계의 적어도 30% 감소를 지칭한다.
본원에 사용된 질환의 "진행을 지연시키는 것"은 질환 (예컨대 암)의 발생을 연기, 방해, 저속화, 지체, 안정화 및/또는 연장시키는 것을 의미한다. 이러한 지연은 치료될 질환 및/또는 개체의 병력에 따라 시간 길이가 달라질 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 바와 같이, 충분한 또는 유의한 지연은 사실상 개체에서 질환이 발생하지 않는다는 점에서 예방을 포괄할 수 있다. 예를 들어, 말기 암, 예컨대 전이의 발생이 지연될 수 있다.
본원에 사용된 "지속된 반응"은 치료 중지 후 종양 성장의 감소에 대한 지속된 효과를 지칭한다. 예를 들어, 종양 크기는 투여 단계의 시작시의 크기와 비교하여 동일하거나 더 작게 남아있을 수 있다. 일부 측면에서, 지속된 반응은 치료 지속기간과 적어도 동일한 지속기간, 치료 지속기간의 길이의 적어도 1.5x, 2x, 2.5x 또는 3x의 지속기간을 갖는다.
본원에 사용된 "암 재발을 감소시키거나 억제하는 것"은 종양 또는 암 재발 또는 종양 또는 암 진행을 감소시키거나 억제하는 것을 의미한다. 본원에 개시된 바와 같이, 암 재발 및/또는 암 진행은 비제한적으로 암 전이를 포함한다.
본원에 사용된 "완전 반응" (CR)은 모든 표적 병변의 소멸을 지칭한다. 임의의 병리학적 림프절 (표적이든 또는 비-표적이든)은 짧은 축이 10 mm 미만으로 감소되어 있다.
본원에 사용된 "진행성 질환" (PD)은 기준선 및 적어도 5 mm의 절대 증가를 포함한, 연구에서의 표적 병변의 직경의 최소 합계 (최하점)를 참조로 하여, 그러한 직경의 합계의 적어도 20% 증가를 지칭한다.
본원에 사용된 "안정 질환" (SD)은 연구에서의 최소 합계를 참조로 하여, PR에 대한 자격을 갖기에 충분한 수축도 없고 PD에 대한 자격을 갖기에 충분한 증가도 없는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 "전체 반응률" (ORR)은 RECIST v1.1을 사용하여 조사자에 의해 결정된 바와 같은, 무작위화 후에 발생하고 ≥ 28일 이후에 확인된 PR 또는 CR의 비율을 지칭한다.
본원에 사용된 "비확인된 전체 반응률" (ORR_uc)은 확인이 요구되지 않는, RECIST v1.1을 사용하여 조사자에 의해 결정된 바와 같은, 무작위화 후에 발생하는 PR 또는 CR의 비율을 지칭한다.
본원에 사용된 "반응 지속기간" (DOR)은 RECIST v1.1을 사용하여 조사자에 의해 결정된 바와 같은, 기록된 객관적 반응의 최초 발생으로부터 재발의 시간 또는 연구 동안 임의의 원인으로 인한 사망 중 어느 것이든 먼저 발생하는 때까지의 시간을 지칭한다.
본원에 사용된 "국립 암 연구소 유해 사건에 대한 통상 용어 기준" (NCI CTCAE)은 미국 보건복지부, 국립 보건원, 국립 암 연구소에 의해 2009년 5월 28일 공개된 부작용에 대한 통상 용어 기준 버전 4.0 (v4.03: 2010년 6월 14일) (그 전문이 참조로 포함됨)을 지칭한다.
본원에 사용된 "암 요법의 기능적 평가 일반" (FACT-G)은 신체적 (7 항목), 사회적/가족 (7 항목), 정서적 (6 항목) 및 기능적 (7 항목) 웰빙을 측정하는 4개의 하위척도로 구성된 검증되고 신뢰할만한 27-항목 설문지를 지칭하고, 임의의 형태의 암을 갖는 환자에서 사용하기에 적절한 것으로 간주된다 (문헌 [Cella DF, Tulsky DS, Gray G, Sarafian B, Linn E, Bonomi AE et al., The Functional Assessment of Cancer Therapy scale: development and validation of the general measure, Journal of Clinical Oncology 1993; 11(3 Suppl.2):570-9; 및 Webster, K., Odom, L., Peterman, A., Lent, L., Cella, D., The Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT) measurement system: Validation of version 4 of the core questionnaire, Quality of Life Research 1999, 8(7):604]. 각각의 참고문헌은 그 전문이 본원에 포함된다). 환자는 각각의 기재가 이전 7일간 그들에게 얼마나 맞는지를 5-점 척도로 평가한다 (0, 전혀 그러하지 않음; 1, 약간 그러함; 2, 다소 그러함; 3, 상당히 그러함; 4, 매우 많이 그러함).
본원에 사용된 용어 "MEK 억제제(들)"는 MEK, 예컨대 미토겐-활성화 단백질 키나제 효소 MEK1 (또한 MAP2K1로 공지됨) 또는 MEK2 (또한 MAP2K2로 공지됨)를 억제하는 분자를 지칭한다. MEK 억제제는 일부 암, 예컨대 유방암에서 과다활성일 수 있는 MAPK/ERK 경로에 영향을 미치기 위해 사용될 수 있다. MEK 억제제는 광범위하게 검토되었다 (S. Price, Putative Allosteric MEK1 and MEK 2 inhibitors, Expert Opin. Ther. Patents, 2008 18(6):603; J. I. Trujillo, MEK Inhibitors: a patent review 2008-2010, Expert Opin. Ther. Patents 2011 21(7):1045).
본원에 사용된 용어 "PD-1 축 억제제" 또는 "결합 길항제"는 PD-1 신호전달 축 상의 신호전달로부터 유발된 T-세포 기능이상을 제거하여 T-세포 기능 (예를 들어, 증식, 시토카인 생산, 표적 세포 사멸)을 회복 또는 증진시키는 결과를 나타내도록, PD-1 축 결합 파트너와 그의 결합 파트너 중 1종 이상과의 상호작용을 억제하는 분자를 지칭한다. 본원에 사용된 PD-1 축 억제제는 PD-1 억제제, PD-L1 억제제 및 PD-L2 억제제를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "PD-1 억제제 "또는 "결합 길항제"는 PD-1과 그의 결합 파트너 중 1종 이상, 예컨대 PD-L1 및 PD-L2와의 상호작용으로부터 생성된 신호 전달을 감소, 차단, 억제, 제거 또는 방해하는 분자를 지칭한다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 PD-1의 그의 결합 파트너 중 1종 이상에 대한 결합을 억제하는 분자이다. 구체적 측면에서, PD-1 억제제는 PD-1의 PD-L1 및/또는 PD-L2에 대한 결합을 억제한다. 예를 들어, PD-1 억제제는 항-PD-1 항체, 그의 항원 결합 단편, 이뮤노어드헤신, 융합 단백질, 올리고펩티드, 및 PD-1과 PD-L1 및/또는 PD-L2와의 상호작용으로부터 생성된 신호 전달을 감소, 차단, 억제, 제거 또는 방해하는 다른 분자를 포함한다. 한 실시양태에서, PD-1 억제제는 기능이상적 T-세포가 보다 덜 기능이상적이 되도록 (예를 들어, 항원 인식에 대한 이펙터 반응을 증진시킴) PD-1을 통한 T 림프구 매개된 신호전달시에 발현된 세포 표면 단백질에 의해 또는 이를 통해 매개되는 음성 공동-자극 신호를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 항-PD-1 항체이다.
본원에 사용된 용어 "PD-L1 억제제 "또는 "결합 길항제"는 PD-L1과 그의 결합 파트너 중 1종 이상, 예컨대 PD-1, B7-1과의 상호작용으로부터 생성된 신호 전달을 감소, 차단, 억제, 제거 또는 방해하는 분자를 지칭한다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 PD-L1의 그의 결합 파트너에 대한 결합을 억제하는 분자이다. 구체적 측면에서, PD-L1 억제제는 PD-L1의 PD-1 및/또는 B7-1에 대한 결합을 억제한다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 항-PD-L1 항체, 그의 항원 결합 단편, 이뮤노어드헤신, 융합 단백질, 올리고펩티드, 및 PD-L1과 그의 결합 파트너 중 1종 이상, 예컨대 PD-1, B7-1과의 상호작용으로부터 생성된 신호 전달을 감소, 차단, 억제, 제거 또는 방해하는 다른 분자를 포함한다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 기능이상적 T-세포가 보다 덜 기능이상적이 되도록 (예를 들어, 항원 인식에 대한 이펙터 반응을 증진시킴) PD-L1을 통한 T 림프구 매개된 신호전달시에 발현된 세포 표면 단백질에 의해 또는 이를 통해 매개되는 음성 공동-자극 신호를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 항-PD-L1 항체이다.
본원에 사용된 용어 "PD-L2 억제제 "또는 "결합 길항제"는 PD-L2와 그의 결합 파트너 중 1종 이상, 예컨대 PD-1과의 상호작용으로부터 생성된 신호 전달을 감소, 차단, 억제, 제거 또는 방해하는 분자를 지칭한다. 일부 실시양태에서, PD-L2 억제제는 PD-L2의 그의 결합 파트너 중 1종 이상에 대한 결합을 억제하는 분자이다. 구체적 측면에서, PD-L2 억제제는 PD-L2의 PD-1에 대한 결합을 억제한다. 일부 실시양태에서, PD-L2 억제제는 항-PD-L2 항체, 그의 항원 결합 단편, 이뮤노어드헤신, 융합 단백질, 올리고펩티드, 및 PD-L2와 그의 결합 파트너 중 1종 이상, 예컨대 PD-1과의 상호작용으로부터 생성된 신호 전달을 감소, 차단, 억제, 제거 또는 방해하는 다른 분자를 포함한다. 한 실시양태에서, PD-L2 억제제는 기능이상적 T-세포가 보다 덜 기능이상적이 되도록 (예를 들어, 항원 인식에 대한 이펙터 반응을 증진시킴) PD-L2를 통한 T 림프구 매개된 신호전달시에 발현된 세포 표면 단백질에 의해 또는 이를 통해 매개되는 음성 공동-자극 신호를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, PD-L2 억제제는 이뮤노어드헤신이다.
본원에 사용된 "탁산"은 튜불린에 결합하여 미세관 조립 및 안정화를 촉진하고/거나 미세관 탈중합을 방지할 수 있으며, 세포에서 유사분열의 억제를 일으키고 세포 분열의 부재 하에서 아폽토시스 또는 세포 주기 G-기로의 복귀의 동시 촉발을 일으키는 디테르펜을 지칭한다. 탁산은 광범위하게 검토되었다 (R. van Vuuren, Antimitotic drugs in the treatment of cancer, Cancer Chemother Pharmacol. 2015; 76; 1101-1112; I. Ojima, Taxane anticancer agents: a patent perspective, Expert Opin. Ther. Patents, 2016 18(6):1-20).
본원에 사용된 면역 기능이상과 관련된 용어 "기능이상"은 항원 자극에 대한 감소된 면역 반응성의 상태를 지칭한다. 상기 용어는 항원 인식이 일어날 수 있지만 그로 인한 면역 반응이 감염 또는 종양 성장을 제어하는데 효과적이지 않은 소진 및/또는 무반응 둘 다의 공통 요소를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "기능이상적"은 또한 항원 인식에 대한 불응성 또는 비반응성, 구체적으로 항원 인식을 하류 T-세포 이펙터 기능, 예컨대 증식, 시토카인 생산 (예를 들어, IL-2) 및/또는 표적 세포 사멸로 전환하는 능력의 손상을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "무반응"은 T-세포 수용체를 통해 전달된 불완전한 또는 불충분한 신호로부터 생성된 항원 자극에 대한 비반응성의 상태 (예를 들어, ras-활성화의 부재 하에서의 세포내 Ca+2의 증가)를 지칭한다. T 세포 무반응은 또한 공동-자극의 부재 하에서 항원으로의 자극시에 발생할 수 있으며, 이는 세포가 심지어 공동-자극의 상황에서도 항원에 의한 후속 활성화에 불응성이 되도록 한다. 비반응성 상태는 종종 인터류킨-2의 존재에 의해 무효화될 수 있다. 무반응 T-세포는 클론 확장을 겪지 않고/거나 이펙터 기능을 획득하지 않는다.
본원에 사용된 용어 "소진"은 다수의 만성 감염 및 암 동안 일어나는 지속된 TCR 신호전달로부터 발생하는 T 세포 기능이상의 상태로서의 T 세포 소진을 지칭한다. 이는 불완전하거나 결함이 있는 신호전달을 통해서가 아니라 지속된 신호전달로부터 발생한다는 점에서 무반응과 구별된다. 이는 불량한 이펙터 기능, 억제 수용체의 지속된 발현 및 기능적 이펙터 또는 기억 T 세포의 것과 구별되는 전사 상태에 의해 정의된다. 소진은 감염 및 종양의 최적 제어를 방해한다. 소진은 외인성 음성 조절 경로 (예를 들어, 면역조절 시토카인), 뿐만 아니라 세포 내인성 음성 조절 (공동자극) 경로 (PD-1, B7-H3, B7-H4 등) 둘 다로부터 발생할 수 있다.
"T-세포 기능을 증진시키는 것"은 T-세포가 지속된 또는 증폭된 생물학적 기능을 갖도록 유도, 유발 또는 자극하는 것, 또는 소진된 또는 불활성 T-세포를 재생 또는 재활성화시키는 것을 의미한다. T-세포 기능을 증진시키는 것의 예는 개입 전의 수준에 비해 CD8+ T-세포로부터의 감마-인터페론의 증가된 분비, 증가된 증식, 증가된 항원 반응성 (예를 들어, 바이러스, 병원체 또는 종양 클리어런스)을 포함한다. 한 실시양태에서, 증진 수준은 적어도 50%, 대안적으로 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 120%, 150%, 200%이다. 이러한 증진을 측정하는 방식은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
"T 세포 기능이상적 장애"는 항원 자극에 대한 감소된 반응성을 특징으로 하는 T-세포의 장애 또는 상태이다. 특정한 실시양태에서, T-세포 기능이상적 장애는 PD-1을 통한 부적절한 증가된 신호전달과 특이적으로 연관된 장애이다. 또 다른 실시양태에서, T-세포 기능이상적 장애는 T-세포가 무반응이거나 또는 시토카인 분비, 증식 또는 세포용해 활성 수행의 능력이 감소된 것이다. 구체적 측면에서, 감소된 반응성은 면역원을 발현하는 병원체 또는 종양의 비효과적 제어를 유발한다. T-세포 기능이상을 특징으로 하는 T 세포 기능이상적 장애의 예는 미해결 급성 감염, 만성 감염 및 종양 면역을 포함한다.
본원에서 용어 "항체"는 가장 넓은 의미로 사용되고, 구체적으로 모노클로날 항체 (전장 모노클로날 항체 포함), 폴리클로날 항체, 다중특이적 항체 (예를 들어, 이중특이적 항체), 및 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 한 항체 단편을 포함한다.
"단리된" 항체는 그의 자연 환경의 성분으로부터 확인되고 분리 및/또는 회수된 것이다. 그의 자연 환경의 오염 성분은 항체에 대한 연구, 진단 또는 치료 용도를 방해하는 물질이며, 효소, 호르몬 및 다른 단백질성 또는 비단백질성 용질을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 (1) 예를 들어 로우리 방법에 의해 결정시에 95 중량% 초과의 항체로, 및 일부 실시양태에서는 99 중량% 초과의 항체로; (2) 예를 들어 스피닝 컵 서열분석기를 사용하여 N-말단 또는 내부 아미노산 서열의 적어도 15개의 잔기를 얻기에 충분한 정도로, 또는 (3) 예를 들어 쿠마시 블루 또는 은 염색을 사용하여 환원 또는 비환원 조건 하에 SDS-PAGE에 의해 균질하게 정제된다. 단리된 항체는 항체의 자연 환경의 적어도 1종의 성분도 존재하지 않을 것이기 때문에 재조합 세포 내의 계내 항체를 포함한다. 그러나, 통상적으로, 단리된 항체는 적어도 1회의 정제 단계에 의해 제조될 것이다.
"천연 항체"는 통상적으로 2개의 동일한 경쇄 (L) 및 2개의 동일한 중쇄 (H)로 구성된 약 150,000 달톤의 이종사량체 당단백질이다. 각각의 경쇄는 1개의 공유 디술피드 결합에 의해 중쇄에 연결되지만, 디술피드 연결의 수는 상이한 이뮤노글로불린 이소형의 중쇄 사이에서 달라진다. 각각의 중쇄 및 경쇄는 또한 규칙적으로 이격된 쇄내 디술피드 가교를 갖는다. 각각의 중쇄는 하나의 말단에 가변 도메인 (VH), 이어서 다수의 불변 도메인을 갖는다. 각각의 경쇄는 하나의 말단에 가변 도메인 (VL), 및 그의 다른 말단에 불변 도메인을 갖고; 경쇄의 불변 도메인은 중쇄의 제1 불변 도메인과 정렬되고, 경쇄 가변 도메인은 중쇄의 가변 도메인과 정렬된다. 특정한 아미노산 잔기는 경쇄 가변 도메인과 중쇄 가변 도메인 사이에 계면을 형성하는 것으로 여겨진다.
용어 "불변 도메인"은 항원 결합 부위를 함유하는 이뮤노글로불린의 다른 부분인 가변 도메인에 비해 더 보존된 아미노산 서열을 갖는 이뮤노글로불린 분자의 부분을 지칭한다. 불변 도메인은 중쇄의 CH1, CH2 및 CH3 도메인 (집합적으로, CH) 및 경쇄의 CHL (또는 CL) 도메인을 함유한다.
항체의 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 항체의 중쇄 또는 경쇄의 아미노-말단 도메인을 지칭한다. 중쇄의 가변 도메인은 "VH"로 지칭될 수 있다. 경쇄의 가변 도메인은 "VL"로 지칭될 수 있다. 이들 도메인은 일반적으로 항체의 가장 가변적인 부분이고, 항원-결합 부위를 함유한다.
용어 "가변"은 가변 도메인의 특정 부분이 항체마다 서열에 있어서 광범위하게 상이하고 각각의 특정한 항체의 그의 특정한 항원에 대한 결합 및 특이성에 사용된다는 사실을 지칭한다. 그러나, 가변성은 항체의 가변 도메인 전반에 걸쳐 고르게 분포되지 않는다. 이것은 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인 둘 다에서 초가변 영역 (HVR)이라 불리는 3개의 절편에 집중되어 있다. 가변 도메인의 보다 고도로 보존된 부분은 프레임워크 영역 (FR)으로 불린다. 천연 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인은 각각, 주로 베타-시트 형상을 채택하며, 베타-시트 구조를 연결하고 일부 경우에는 그의 일부를 형성하는 루프를 형성하는 3개의 HVR에 의해 연결되어 있는 4개의 FR 영역을 포함한다. 각각의 쇄에서의 HVR은 FR 영역에 의해 함께 근접하게 보유되어 있고, 다른 쇄로부터의 HVR과 함께 항체의 항원-결합 부위의 형성에 기여한다 (문헌 [Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, National Institute of Health, Bethesda, Md. (1991)] 참조). 불변 도메인은 항체의 항원에 대한 결합에 직접적으로 관여하지는 않지만, 다양한 이펙터 기능, 예컨대 항체-의존성 세포 독성에의 항체의 참여를 나타낸다.
임의의 포유동물 종으로부터의 항체 (이뮤노글로불린)의 "경쇄"는 그의 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여, 카파 ("κ") 및 람다 ("λ")로 불리는 2종의 명확히 구별되는 유형 중 1종으로 배정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 IgG "이소형" 또는 "하위부류"는 그의 불변 영역의 화학적 특징 및 항원 특징에 의해 정의된 이뮤노글로불린의 임의의 하위부류를 의미한다.
중쇄의 불변 도메인의 아미노산 서열에 따라, 항체 (이뮤노글로불린)는 상이한 부류로 배정될 수 있다. 5가지 주요 부류의 이뮤노글로불린: IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM이 존재하고, 이들 중 몇 가지는 하위부류 (이소형), 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2로 추가로 분류될 수 있다. 상이한 부류의 이뮤노글로불린에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 각각 α, γ, ε, γ 및 μ로 불린다. 상이한 부류의 이뮤노글로불린의 서브유닛 구조 및 3차원 형상은 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Abbas et al. Cellular and Mol. Immunology, 4th ed. (W.B. Saunders, Co., 2000)]에 일반적으로 기재되어 있다. 항체는 항체와 1종 이상의 다른 단백질 또는 펩티드와의 공유 또는 비-공유 회합에 의해 형성되는 보다 큰 융합 분자의 일부일 수 있다.
용어 "전장 항체", "무손상 항체" 및 "전체 항체"는 하기 정의된 바와 같은 항체 단편이 아닌, 그의 실질적으로 무손상 형태의 항체를 지칭하기 위해 본원에서 상호교환가능하게 사용된다. 용어는 특히 Fc 영역을 함유하는 중쇄를 갖는 항체를 지칭한다.
본원의 목적상 "네이키드 항체"는 세포독성 모이어티 또는 방사성표지에 접합되지 않은 항체이다.
"항체 단편"은 바람직하게는 항원 결합 영역을 포함하는 무손상 항체의 부분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 단편은 항원-결합 단편이다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 단편; 디아바디; 선형 항체; 단일-쇄 항체 분자; 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함한다.
항체의 파파인 소화는 "Fab" 단편으로 불리는, 각각 단일 항원-결합 부위를 갖는 2개의 동일한 항원-결합 단편, 및 명칭이 그의 용이하게 결정화되는 능력을 반영한 것인 나머지 "Fc" 단편을 생성한다. 펩신 처리는 2개의 항원-결합 부위를 갖고 여전히 항원에 가교-연결될 수 있는 F(ab')2 단편을 생성한다.
"Fv"는 완전한 항원-결합 부위를 함유하는 최소 항체 단편이다. 한 실시양태에서, 2-쇄 Fv 종은 단단히 비-공유 회합된 1개의 중쇄 및 1개의 경쇄 가변 도메인의 이량체로 이루어진다. 단일-쇄 Fv (scFv) 종에서는, 1개의 중쇄 및 1개의 경쇄 가변 도메인이 유연한 펩티드 링커에 의해 공유 연결될 수 있어서 경쇄 및 중쇄가 2-쇄 Fv 종에서의 것과 유사한 "이량체" 구조로 회합될 수 있다. 이러한 형상에서, 각각의 가변 도메인의 3개의 HVR은 상호작용하여 VH-VL 이량체의 표면 상의 항원-결합 부위를 규정한다. 집합적으로, 6개의 HVR은 항체에 항원-결합 특이성을 부여한다. 그러나, 심지어 단일 가변 도메인 (또는 항원에 특이적인 단지 3개의 HVR만을 포함하는 Fv의 절반)은 전체 결합 부위보다 친화도가 더 낮긴 하지만 항원을 인식하고 그에 결합하는 능력을 갖는다.
Fab 단편은 중쇄 및 경쇄 가변 도메인을 함유하고, 또한 경쇄의 불변 도메인 및 중쇄의 제1 불변 도메인 (CH1)을 함유한다. Fab' 단편은 항체 힌지 영역으로부터의 1개 이상의 시스테인을 포함한, 중쇄 CH1 도메인의 카르복시 말단에서의 몇몇 잔기의 부가에 의해 Fab 단편과 상이하다. Fab'-SH는 불변 도메인의 시스테인 잔기(들)가 유리 티올 기를 보유하고 있는, Fab'에 대한 본원의 명칭이다. F(ab')2 항체 단편은 원래 이들 사이에 힌지 시스테인을 갖는 Fab' 단편의 쌍으로서 생성되었다. 항체 단편의 다른 화학적 커플링이 또한 공지되어 있다.
"단일-쇄 Fv" 또는 "scFv" 항체 단편은 항체의 VH 및 VL 도메인을 포함하며, 여기서 이들 도메인은 단일 폴리펩티드 쇄에 존재한다. 일반적으로, scFv 폴리펩티드는 scFv가 항원 결합을 위한 목적하는 구조를 형성할 수 있게 하는, VH 도메인과 VL 도메인 사이의 폴리펩티드 링커를 추가로 포함한다. scFv의 검토에 대해, 예를 들어 문헌 [Pluckthuen, in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., (Springer-Verlag, New York, 1994), pp. 269-315]을 참조한다.
용어 "디아바디"는 2개의 항원-결합 부위를 갖는 항체 단편을 지칭하며, 단편은 동일한 폴리펩티드 쇄 내에서 경쇄 가변 도메인 (VL)에 연결된 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다 (VH-VL). 동일한 쇄 상의 2개의 도메인 사이의 쌍형성을 허용하기에 너무 짧은 링커를 사용함으로써, 도메인은 또 다른 쇄의 상보적 도메인과 쌍형성하도록 강제되고 2개의 항원-결합 부위를 생성한다. 디아바디는 2가 또는 이중특이적일 수 있다. 디아바디는, 예를 들어 EP 404,097; WO 1993/01161; 문헌 [Hudson et al., Nat. Med. 9:129-134 (2003); 및 Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448 (1993)]에 보다 자세하게 기재되어 있다. 트리아바디 및 테트라바디는 또한 문헌 [Hudson et al., Nat. Med. 9:129-134 (2003)]에 기재되어 있다.
본원에 사용된 용어 "모노클로날 항체"는 실질적으로 동종인 항체 집단으로부터 수득된 항체를 지칭하며, 예를 들어 집단을 구성하는 개별 항체는 미량으로 존재할 수 있는 가능한 돌연변이, 예를 들어 자연 발생 돌연변이를 제외하고는 동일하다. 따라서, 수식어 "모노클로날"은 개별 항체의 혼합물이 아닌 것으로서 항체의 특징을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 이러한 모노클로날 항체는 전형적으로 표적에 결합하는 폴리펩티드 서열을 포함하는 항체를 포함하고, 여기서 표적-결합 폴리펩티드 서열은 복수의 폴리펩티드 서열로부터 단일 표적 결합 폴리펩티드 서열을 선택하는 것을 포함하는 과정에 의해 수득되었다. 예를 들어, 선택 과정은 복수의 클론, 예컨대 하이브리도마 클론, 파지 클론 또는 재조합 DNA 클론의 풀로부터의 고유한 클론의 선택일 수 있다. 선택된 표적 결합 서열은, 예를 들어 표적에 대한 친화도 개선, 표적 결합 서열의 인간화, 세포 배양물에서의 그의 생산 개선, 생체내에서의 그의 면역원성 감소, 다중특이적 항체의 생성 등을 위해 추가로 변경될 수 있고, 변경된 표적 결합 서열을 포함하는 항체는 또한 본 개시내용의 모노클로날 항체인 것으로 이해되어야 한다. 전형적으로 상이한 결정기 (에피토프)에 대해 지시되는 상이한 항체를 포함하는 폴리클로날 항체 제제와 대조적으로, 모노클로날 항체 제제의 각각의 모노클로날 항체는 항원 상의 단일 결정기에 대해 지시된다. 모노클로날 항체 제제는, 그의 특이성에 더하여, 전형적으로 다른 이뮤노글로불린에 의해 오염되지 않는다는 점에서 유리하다.
수식어 "모노클로날"은 실질적으로 동종인 항체 집단으로부터 수득됨에 따른 항체의 특징을 나타내며, 임의의 특정한 방법에 의한 항체의 생산을 요구하는 것으로 해석되어서는 안된다. 예를 들어, 본 개시내용에 따라 사용될 모노클로날 항체는, 예를 들어 하이브리도마 방법 (예를 들어, 문헌 [Kohler and Milstein, Nature, 256:495-97 (1975); Hongo et al., Hybridoma, 14 (3): 253-260 (1995), Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988); Hammerling et al., in: Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681 (Elsevier, N.Y., 1981)]), 재조합 DNA 방법 (예를 들어, 미국 특허 번호 4,816,567 참조), 파지-디스플레이 기술 (예를 들어, 문헌 [Clackson et al., Nature, 352: 624-628 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992); Sidhu et al., J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004); Lee et al., J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472 (2004); 및 Lee et al., J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132 (2004)] 참조), 및 인간 이뮤노글로불린 서열을 코딩하는 인간 이뮤노글로불린 유전자좌 또는 유전자의 일부 또는 전부를 갖는 동물에서 인간 또는 인간-유사 항체를 생산하는 기술 (예를 들어, 문헌 [WO 1998/24893; WO 1996/34096; WO 1996/33735; WO 1991/10741; Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 2551 (1993); Jakobovits et al., Nature 362: 255-258 (1993); Bruggemann et al., Year in Immunol. 7:33 (1993); 미국 특허 번호 5,545,807; 5,545,806; 5,569,825; 5,625,126; 5,633,425; 및 5,661,016; Marks et al., Bio/Technology 10: 779-783 (1992); Lonberg et al., Nature 368: 856-859 (1994); Morrison, Nature 368: 812-813 (1994); Fishwild et al., Nature Biotechnol. 14: 845-851 (1996); Neuberger, Nature Biotechnol. 14: 826 (1996); 및 Lonberg and Huszar, Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93 (1995)] 참조)을 포함한 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다.
본원에서 모노클로날 항체는 구체적으로 중쇄 및/또는 경쇄의 부분이 특정한 종으로부터 유래되거나 특정한 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체에서의 상응하는 서열과 동일하거나 그에 상동이고, 쇄(들)의 나머지 부분은 또 다른 종으로부터 유래되거나 또 다른 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체에서의 상응하는 서열과 동일하거나 그에 상동인 "키메라" 항체, 뿐만 아니라 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 한 이러한 항체의 단편을 포함한다 (예를 들어, 미국 특허 번호 4,816,567; 및 문헌 [Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855 (1984)] 참조). 키메라 항체는, 항체의 항원-결합 영역이, 예를 들어 마카크 원숭이를 관심 항원으로 면역화시켜 생산된 항체로부터 유래된 것인 프리마티즈드(PRIMATIZED)® 항체를 포함한다.
비-인간 (예를 들어, 뮤린) 항체의 "인간화" 형태는 비-인간 이뮤노글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유하는 키메라 항체이다. 한 실시양태에서, 인간화 항체는 수용자의 HVR로부터의 잔기가 목적하는 특이성, 친화도 및/또는 능력을 갖는 비-인간 종 (공여자 항체), 예컨대 마우스, 래트, 토끼 또는 비인간 영장류의 HVR로부터의 잔기에 의해 대체된 인간 이뮤노글로불린 (수용자 항체)이다. 일부 경우에, 인간 이뮤노글로불린의 FR 잔기는 상응하는 비-인간 잔기에 의해 대체된다. 추가로, 인간화 항체는 수용자 항체 또는 공여자 항체에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이들 변형은 항체 성능이 추가로 개선되도록 이루어질 수 있다. 일반적으로, 인간화 항체는 적어도 1개 및 전형적으로 2개의 가변 도메인을 실질적으로 모두 포함할 것이며, 여기서 모든 또는 실질적으로 모든 초가변 루프는 비-인간 이뮤노글로불린의 것에 상응하고, 모든 또는 실질적으로 모든 FR은 인간 이뮤노글로불린 서열의 것이다. 또한, 인간화 항체는 임의로 이뮤노글로불린 불변 영역 (Fc) 중 적어도 한 부분, 전형적으로 인간 이뮤노글로불린의 것을 포함할 것이다. 추가의 세부사항에 대해서는, 예를 들어 문헌 [Jones et al., Nature 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988); 및 Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992)]을 참조한다. 또한, 예를 들어 문헌 [Vaswani and Hamilton, Ann. Allergy, Asthma & Immunol. 1:105-115 (1998); Harris, Biochem. Soc. Transactions 23:1035-1038 (1995); Hurle and Gross, Curr. Op. Biotech. 5:428-433 (1994); 및 미국 특허 번호 6,982,321 및 7,087,409]을 참조한다.
"인간 항체"는 인간에 의해 생산된 항체의 것에 상응하는 아미노산 서열을 보유하고/거나 본원에 개시된 바와 같은 인간 항체를 제조하기 위한 임의의 기술을 사용하여 제조된 것이다. 인간 항체의 이러한 정의는 구체적으로 비-인간 항원-결합 잔기를 포함하는 인간화 항체를 배제한다. 인간 항체는 파지-디스플레이 라이브러리를 포함한 관련 기술분야에 공지된 다양한 기술을 사용하여 생산될 수 있다. 문헌 [Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol., 227:381 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol., 222:581 (1991)]. 또한, 문헌 [Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1985); Boerner et al., J. Immunol., 147(1):86-95 (1991)]에 기재된 방법도 인간 모노클로날 항체의 제조에 이용가능하다. 또한 문헌 [van Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol., 5: 368-74 (2001)]을 참조한다. 인간 항체는, 항원 챌린지에 반응하여 이러한 항체를 생산하도록 변형되었으나 내인성 유전자좌는 무력화된 트랜스제닉 동물, 예를 들어 면역화된 제노마우스에게 항원을 투여함으로써 제조될 수 있다 (예를 들어, 제노마우스(XENOMOUSE)™ 기술에 관한 미국 특허 번호 6,075,181 및 6,150,584 참조). 또한, 예를 들어 인간 B-세포 하이브리도마 기술을 통해 생성된 인간 항체에 관한 문헌 [Li et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006)]을 참조한다.
"종-의존성 항체"는 제1 포유동물 종으로부터의 항원에 대한 결합 친화도가, 제2 포유동물 종으로부터의 그러한 항원의 상동체에 대한 경우보다 더 강한 것이다. 통상적으로, 종-의존성 항체는 인간 항원에 "특이적으로 결합"하지만 (예를 들어, 결합 친화도 (Kd) 값이 약 1x10-7 M 이하, 바람직하게는 약 1x10-8 M 이하, 바람직하게는 약 1x10-9 M 이하임), 제2 비인간 포유동물 종으로부터의 항원의 상동체에 대한 결합 친화도는 인간 항원에 대한 그의 결합 친화도보다 적어도 약 50배 또는 적어도 약 500배 또는 적어도 약 1000배 더 약하다. 종-의존성 항체는 상기 정의된 바와 같은 임의의 다양한 유형의 항체일 수 있으나, 바람직하게는 인간화 또는 인간 항체이다.
본원에 사용된 경우에 용어 "초가변 영역", "HVR" 또는 "HV"는 서열 내에서 초가변적이고/거나 구조적으로 한정된 루프를 형성하는 항체 가변 도메인의 영역을 지칭한다. 일반적으로, 항체는 6개의 HVR; VH 내에 3개 (H1, H2, H3), 및 VL 내에 3개 (L1, L2, L3)를 포함한다. 천연 항체에서, H3 및 L3은 6개의 HVR 중 가장 큰 다양성을 나타내고, H3은 특히 항체에 대한 정밀한 특이성을 부여하는데 고유한 역할을 하는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 문헌 [Xu et al., Immunity 13:37-45 (2000); Johnson and Wu, in Methods in Molecular Biology 248:1-25 (Lo, ed., Human Press, Totowa, N.J., 2003)]을 참조한다. 실제로, 단지 중쇄만으로 이루어진 자연 발생 낙타류 항체는 경쇄의 부재 하에서 기능적이고 안정하다. 예를 들어, 문헌 [Hamers-Casterman et al., Nature 363:446-448 (1993); Sheriff et al., Nature Struct. Biol. 3:733-736 (1996)]을 참조한다.
다수의 HVR 설명이 사용되고 있으며 본원에 포괄된다. 카바트 상보성 결정 영역 (CDR)은 서열 가변성에 기초하며 가장 통상적으로 사용된다 (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)). 대신 코티아는 구조적 루프의 위치를 지칭한다 (Chothia and Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)). AbM HVR은 카바트 HVR과 코티아 구조적 루프 사이의 절충안을 나타내고, 옥스포드 몰레큘라의 AbM 항체 모델링 소프트웨어에 의해 사용된다. "접촉" HVR은 이용가능한 복합체 결정 구조의 분석에 기초한다. 각각의 이들 HVR로부터의 잔기가 하기 기재된다.
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HVR은 하기와 같이 "확장된 HVR"을 포함할 수 있다: VL에서 24-36 또는 24-34 (L1), 46-56 또는 50-56 (L2) 및 89-97 또는 89-96 (L3), 및 VH에서 26-35 (H1), 50-65 또는 49-65 (H2) 및 93-102, 94-102 또는 95-102 (H3). 가변 도메인 잔기는 각각의 이들 정의에 대해 상기 문헌 [Kabat et al.]에 따라 넘버링된다.
"프레임워크" 또는 "FR" 잔기는 본원에 정의된 바와 같은 HVR 잔기 이외의 가변 도메인 잔기이다.
용어 "카바트에서와 같은 가변 도메인 잔기 넘버링" 또는 "카바트에서와 같은 아미노산 위치 넘버링" 및 그의 변형은 상기 문헌 [Kabat et al.]에서 항체 편집의 중쇄 가변 도메인 또는 경쇄 가변 도메인에 사용된 넘버링 시스템을 지칭한다. 이러한 넘버링 시스템을 사용하여, 실제 선형 아미노산 서열은 가변 도메인의 FR 또는 HVR의 단축 또는 그 내로의 삽입에 상응하게 보다 적은 또는 추가의 아미노산을 함유할 수 있다. 예를 들어, 중쇄 가변 도메인은 H2의 잔기 52 다음에 단일 아미노산 삽입물 (카바트에 따라 잔기 52a), 및 중쇄 FR 잔기 82 다음에 삽입된 잔기 (예를 들어, 카바트에 따라 잔기 82a, 82b 및 82c 등)를 포함할 수 있다. 잔기의 카바트 넘버링은 항체 서열을 "표준" 카바트 넘버링된 서열과 상동성 영역에서 정렬함으로써 주어진 항체에 대해 결정될 수 있다.
카바트 넘버링 시스템은 일반적으로 가변 도메인 내의 잔기 (대략 경쇄의 잔기 1-107 및 중쇄의 잔기 1-113)를 언급하는 경우에 사용된다 (예를 들어, 문헌 [Kabat et al., Sequences of Immunological Interest. 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)]). "EU 넘버링 시스템" 또는 "EU 인덱스"는 일반적으로 이뮤노글로불린 중쇄 불변 영역 내의 잔기를 언급하는 경우에 사용된다 (예를 들어, 상기 문헌 [Kabat et al.]에 보고된 EU 인덱스). "카바트에서와 같은 EU 인덱스"는 인간 IgG1 EU 항체의 잔기 넘버링을 지칭한다.
표현 "선형 항체"는 문헌 [Zapata et al. (1995 Protein Eng, 8(10):1057-1062)]에 기재된 항체를 지칭한다. 간략하게, 이들 항체는 상보적 경쇄 폴리펩티드와 함께 한 쌍의 항원 결합 영역을 형성하는 한 쌍의 탠덤 Fd 절편 (VH-CH1-VH-CH1)을 포함한다. 선형 항체는 이중특이적 또는 단일특이적일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "결합한다", "에 특이적으로 결합한다" 또는 "에 특이적인"은 생물학적 분자를 포함한 이종 분자 집단의 존재 하에서 표적의 존재를 결정해주는, 측정가능하고 재현가능한 상호작용, 예컨대 표적과 항체 사이의 결합을 지칭한다. 예를 들어, 표적 (이는 에피토프일 수 있음)에 결합하거나 특이적으로 결합하는 항체는 다른 표적에 결합하는 경우보다 더 큰 친화도, 결합력으로, 더 용이하게, 및/또는 더 긴 지속기간으로 이러한 표적에 결합하는 항체이다. 한 실시양태에서, 비관련 표적에 항체가 결합하는 정도는, 예를 들어 방사성면역검정 (RIA)에 의한 측정시에 표적에 대한 항체의 결합의 약 10% 미만이다. 특정 실시양태에서, 표적에 특이적으로 결합하는 항체는 해리 상수 (Kd)가 ≤ 1μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM 또는 ≤ 0.1 nM이다. 특정 실시양태에서, 항체는 상이한 종으로부터의 단백질 사이에 보존되는, 단백질 상의 에피토프에 특이적으로 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 특이적 결합은 배타적 결합을 포함할 수 있으나 이를 요구하지는 않는다.
용어 "검출"은 직접 및 간접 검출을 포함한 임의의 검출 수단을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "바이오마커"는 샘플에서 검출될 수 있는, 예를 들어 예측, 진단 및/또는 예후 지시자를 지칭한다. 바이오마커는 특정 분자적, 병리학적, 조직학적 및/또는 임상적 특색을 특징으로 하는 특정한 하위유형의 질환 또는 장애 (예를 들어, 암)의 지시자로서의 역할을 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 유전자이다. 바이오마커는 폴리뉴클레오티드 (예를 들어, DNA 및/또는 RNA), 폴리뉴클레오티드 카피수 변경 (예를 들어, DNA 카피수), 폴리펩티드, 폴리펩티드 및 폴리뉴클레오티드 변형 (예를 들어, 번역후 변형), 탄수화물 및/또는 당지질-기재 분자 마커를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "패키지 삽입물"은 치료 제품의 상업용 패키지 내에 통상적으로 포함된 지침서를 지칭하며, 이는 이러한 치료 제품의 사용에 관한 적응증, 용법, 투여량, 투여, 금기 및/또는 경고에 관한 정보를 담고있다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 나타낸다. 제약상 허용되는 염은 산 부가염 및 염기 부가염 둘 다를 포함한다. 어구 "제약상 허용되는"은 물질 또는 조성물이 제제를 구성하는 다른 성분들 및/또는 그를 사용하여 치료되는 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 상용성이어야 한다는 것을 나타낸다. 산 부가염은 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 탄산, 인산; 및 지방족, 시클로지방족, 방향족, 아르지방족, 헤테로시클릭, 카르복실산 및 술폰산 부류의 유기 산으로부터 선택되는 유기 산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 아스파르트산, 아스코르브산, 글루탐산, 안트라닐산, 벤조산, 신남산, 만델산, 엠본산, 페닐아세트산, 메탄술폰산 "메실레이트", 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산 및 살리실산에 의해 형성된 것이다. 염기 부가염은 유기 또는 무기 염기에 의해 형성된 것이다. 허용가능한 무기 염기의 예는 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망가니즈 및 알루미늄 염을 포함한다. 제약상 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유래된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생적으로 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디에틸아미노에탄올, 트리메타민, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘 및 폴리아민 수지의 염을 포함한다.
치료제
본 개시내용은 대상체에서 유방암을 치료하기 위한 MEK 억제제, PD-1 축 억제제 및 탁산의 조합물을 사용한다. 일부 측면에서, MEK 억제제는 코비메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이고/거나; PD-1 축 억제제는 PD-L1 억제제이고 보다 특히 PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이고/거나; 탁산은 파클리탁셀 또는 nab-파클리탁셀이다. 일부 다른 측면에서, 코비메티닙은 코텔릭(Cotellic)®이고/거나, 아테졸리주맙은 테센트릭(Tecentriq)®이고/거나, 파클리탁셀은 탁솔(TAXOL)®이고/거나, nab-파클리탁셀은 아브락산(ABRAXANE)®이다.
본원에 개시된 화합물은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방식으로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 화합물은 정맥내로, 근육내로, 피하로, 국소로, 경구로, 경피로, 복강내로, 안와내로, 이식에 의해, 흡입에 의해, 척수강내로, 뇌실내로, 종양내로 또는 비강내로 투여될 수 있다.
활성 화합물의 적절한 용량은 통상의 숙련된 의사의 지식 내의 다수의 인자에 좌우되는 것으로 이해된다. 활성 화합물의 용량(들)은, 예를 들어 대상체의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배출 속도, 및 임의의 약물 조합물에 따라 달라질 것이다.
또한 치료를 위해 사용되는 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 대사물 또는 유도체의 유효 투여량은 특정한 치료 과정에 걸쳐 증가 또는 감소할 수 있는 것으로 인지될 것이다. 투여량의 변화는 진단 검정의 결과로부터 발생할 수 있고 분명해질 수 있다.
MEK 억제제
본 개시내용의 범주 내의 MEK 억제제의 예는 코비메티닙, 트라메티닙, 비니메티닙, 셀루메티닙, 피마세르팁, 레파메티닙, PD-0325901 및 BI-847325, 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본 개시내용의 일부 특정한 측면에서, MEK 억제제는 코비메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이다 (예를 들어, 코텔릭®). 코비메티닙은 MEK1 및 MEK2 (RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK)의 중심 성분) 경로의 가역적이고, 강력하고, 고도로 선택적인 억제제이고, 다수의 인간 암 모델에서 단일 작용제 항종양 활성을 갖는다. 코비메티닙은 CAS 등록 번호 1168091-68-6을 갖고, 화학 명칭 S)[3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐][3-히드록시-3-(피페리딘-2-일]아제티딘-1-일) 메타논을 갖고, 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00002
코텔릭®은 코비메티닙의 푸마레이트 염이다. 코비메티닙은 미국 특허 번호 7,803,839 및 8,362,002에 기재되어 있으며, 이들 각각은 그 전문이 참조로 포함된다.
코비메티닙은 MEK1 및 MEK2의 억제를 통해 다양한 인간 종양 세포주의 증식을 억제한다. 추가로, 코비메티닙은 이종이식 종양 모델에서 ERK 인산화를 억제하고, 아폽토시스를 자극한다. 코비메티닙은 종양 이종이식편에 축적되고, 혈장 농도가 저하된 후 종양에서 고농도로 유지된다. ERK1 인산화를 억제하기 위한 코비메티닙의 활성은 혈장에서보다 종양 조직에서의 그의 농도와 더 밀접하게 상관관계가 있고; 일반적으로, 종양 이종이식편 모델에서 감소된 ERK1 인산화와 효능 사이에 양호한 상관관계가 존재한다. 여러 인간 종양 이종이식편 모델에서 종양 퇴행이 관찰되었다. 이러한 퇴행은 용량 의존성이었으며 시험된 최고 용량에서 최대 100% 퇴행되었다. 연구된 모델은 CRC, 악성 흑색종, 유방 암종 및 폐 암종을 포함한다.
단일 작용제로서 투여되는 코비메티닙의 약동학은 BRAF, NRAS 또는 KRAS 돌연변이를 보유하는 환자에서 1일에 60 mg의 코비메티닙 용량의 평가를 포함한 연구 MEK4592g에서 경구 투여로 단일 및 다중 투여 후 암 환자에서 특징화되었다. 전체 6명의 환자 (모두 흑색종을 가짐; 6.2%)는 확인된 부분 반응 (PR)을 가졌고, 28명의 환자 (28.9%)는 안정 질환 (SD)을 가졌고, 40명의 환자 (41.2%)는 진행성 질환을 가졌다. 14명의 결장직장암 (CRC) 환자 중에서, 모든 환자는 진행성 질환 (PD)을 경험하였다. 연구 MEK4592g의 단계 III에서, 18명의 환자가 축적되었고, 18명의 환자 중 14명에 대해 최상의 전체 반응이 평가되었다. 4명의 환자 (22.2%)는 그의 최상의 전체 반응으로서 SD를 가졌고, 2명의 환자 (11.1%)는 비확인된 종양 반응을 가졌다.
코비메티닙은 중간 정도의 흡수 속도 (최대 농도까지의 중앙 시간 [tmax] 1 내지 3시간) 및 평균 말기 반감기 (t1/2) 48.8시간 (23.1 내지 80시간의 범위)을 갖는다. 코비메티닙은 농도-비의존성 방식으로 혈장 단백질에 결합한다 (95%). 코비메티닙은 0.05 mg/kg (70 kg 성인의 경우 대략 3.5 mg/kg) 내지 80 mg 용량 범위에서 선형 약동학을 나타내고, 절대 생체이용률은 건강한 대상체에서의 연구 MEK4952g에서 45.9% (90% CI: 39.74%, 53.06%)인 것으로 결정되었다. 코비메티닙 약동학은 건강한 대상체에서 공복 상태에서의 투여와 비교하여 섭식 상태에서의 투여 시 변경되지 않는다. 음식물은 코비메티닙 약동학을 변경시키지 않기 때문에, 코비메티닙은 음식물과 함께 또는 음식물 없이 투여될 수 있다. 공복 상태에서의 코비메티닙 단독 투여와 비교하여, 고-지방식의 존재 하에 투여되든 또는 부재 하에 투여되든, 양성자 펌프 억제제 라베프라졸은 코비메티닙 약동학에 대해 최소 효과를 갖는 것으로 보인다. 따라서, 위 pH의 증가는 코비메티닙 약동학에 영향을 미치지 않으며, 이는 코비메티닙이 위 pH의 변경에 민감하지 않다는 것을 나타낸다.
코비메티닙 염, 결정질 형태 및 전구약물은 본 개시내용의 범주 내에 있다. 코비메티닙, 제조 방법 및 치료 용도는 국제 공개 번호 WO 2007/044515, WO 2007/044615, WO 2014/027056 및 WO 2014/059422에 개시되어 있으며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다. 예를 들어, 본 개시내용의 일부 측면에서, MEK 억제제는 결정질 헤미푸마레이트 코비메티닙 다형체 형태 A이다.
본 개시내용의 범주 내의 MEK 억제제 (예를 들어, 코비메티닙) 용량은 1일에 MEK 억제제 약 20 mg 내지 약 100 mg, 약 40 mg 내지 약 80 mg, 또는 약 60 mg이다. 특정한 실시양태에서, MEK 억제제는 코비메티닙이고, 약 60 mg, 약 40 mg 또는 약 20 mg으로 투여된다.
MEK 억제제는 1일 1회 적합하게 투여된다. 일부 측면에서, MEK 억제제는 28-일 치료 주기의 연속 21일 동안 1일 1회 투여된다. 일부 측면에서, MEK 억제제는 28-일 치료 주기의 제1일 내지 제21일 또는 제3일 내지 제23일에 1일 1회 투여된다.
PD-1 축 억제제
본 개시내용에 따라, PD-1 축 억제제는 보다 특히 PD-1 억제제, PD-L1 억제제 또는 PD-L2 억제제를 지칭할 수 있다. "PD-1"에 대한 대체 명칭은 CD279 및 SLEB2를 포함한다. "PD-L1"에 대한 대체 명칭은 B7-H1, B7-4, CD274 및 B7-H를 포함한다. "PD-L2"에 대한 대체 명칭은 B7-DC, Btdc 및 CD273을 포함한다. 일부 실시양태에서, PD-1, PD-L1 및 PD-L2는 인간 PD-1, PD-L1 및 PD-L2이다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 PD-1의 그의 리간드 결합 파트너에 대한 결합을 억제하는 분자이다. 구체적 측면에서, PD-1 리간드 결합 파트너는 PD-L1 및/또는 PD-L2이다. 또 다른 실시양태에서, PD-L1 억제제는 PD-L1의 그의 결합 파트너에 대한 결합을 억제하는 분자이다. 구체적 측면에서, PD-L1 결합 파트너는 PD-1 및/또는 B7-1이다. 또 다른 실시양태에서, PD-L2 억제제는 PD-L2의 그의 결합 파트너에 대한 결합을 억제하는 분자이다. 구체적 측면에서, PD-L2 결합 파트너는 PD-1이다. 억제제는 항체, 그의 항원 결합 단편, 이뮤노어드헤신, 융합 단백질 또는 올리고펩티드일 수 있다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 항-PD-1 항체 (예를 들어, 인간 항체, 인간화 항체 또는 키메라 항체)이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 람브롤리주맙 및 CT-011로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 이뮤노어드헤신 (예를 들어, 불변 영역 (예를 들어, 이뮤노글로불린 서열의 Fc 영역)에 융합된 PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 부분을 포함하는 이뮤노어드헤신)이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 AMP-224이다. MDX-1106-04, MDX-1106, ONO-4538, BMS-936558 및 옵디보(OPDIVO)®로도 공지된 니볼루맙은 WO2006/121168에 기재된 항-PD-1 항체이다. MK-3475, 머크 3475, 람브롤리주맙, 키트루다(KEYTRUDA)® 및 SCH-900475로도 공지된 펨브롤리주맙은 WO2009/114335에 기재된 항-PD-1 항체이다. hBAT 또는 hBAT-1로도 공지된 CT-011은 WO2009/101611에 기재된 항-PD-1 항체이다. B7-DCIg로도 공지된 AMP-224는 WO2010/027827 및 WO2011/066342에 기재된 PD-L2-Fc 융합 가용성 수용체이다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙 (CAS 등록 번호: 946414-94-4)이다. 추가 실시양태에서, 서열식별번호: 1로부터의 중쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 서열식별번호: 2로부터의 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 항-PD-1 항체가 제공된다. 추가 실시양태에서, 중쇄 및/또는 경쇄 서열을 포함하는 단리된 항-PD-1 항체가 제공되며, 여기서
(a) 중쇄 서열은 하기 중쇄 서열에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나:
Figure pct00003
(서열식별번호: 1), 또는
(b) 경쇄 서열은 하기 경쇄 서열에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는다:
Figure pct00004
(서열식별번호: 2).
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙 (CAS 등록 번호: 1374853-91-4)이다. 추가 실시양태에서, 서열식별번호: 3으로부터의 중쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 서열식별번호: 4로부터의 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 항-PD-1 항체가 제공된다. 추가 실시양태에서, 중쇄 및/또는 경쇄 서열을 포함하는 단리된 항-PD-1 항체가 제공되며, 여기서
(a) 중쇄 서열은 하기 중쇄 서열에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖거나:
Figure pct00005
(서열식별번호: 3), 또는
(b) 경쇄 서열은 하기 경쇄 서열에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는다:
Figure pct00006
(서열식별번호: 4).
일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 항-PD-L1 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 억제제는 YW243.55.S70, MPDL3280A (아테졸리주맙), MDX-1105 및 MEDI4736으로 이루어진 군으로부터 선택된다. BMS-936559로도 공지된 MDX-1105는 WO2007/005874에 기재된 항-PD-L1 항체이다. 항체 YW243.55.S70 (중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열이 각각 서열식별번호: 5 및 6에 제시됨)은 WO 2010/077634 A1에 기재된 항-PD-L1이다. MEDI4736은 WO2011/066389 및 US2013/034559에 기재된 항-PD-L1 항체이다.
본원 방법에 유용한 항-PD-L1 항체, 및 그의 제조 방법의 예는 PCT 특허 출원 WO 2010/077634 A1 및 미국 특허 번호 8,217,149에 기재되어 있으며, 이들은 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, PD-1 축 억제제는 항-PD-L1 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 PD-L1과 PD-1 사이 및/또는 PD-L1과 B7-1 사이의 결합을 억제할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 모노클로날 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 Fab, Fab'-SH, Fv, scFv 및 (Fab')2 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 단편이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 인간화 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 인간 항체이다.
본원에 유용한 항-PD-L1 항체 (이러한 항체를 함유하는 조성물 포함)는 예컨대 WO 2010/077634 A1에 기재된 것이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 서열식별번호: 7 또는 8 (하기)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 9 (하기)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 HVR-H1, HVR-H2 및 HVR-H3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 폴리펩티드를 함유하며, 여기서
(a) HVR-H1 서열은 GFTFSX1SWIH (서열식별번호: 10)이고;
(b) HVR-H2 서열은 AWIX2PYGGSX3YYADSVKG (서열식별번호: 11)이고;
(c) HVR-H3 서열은 RHWPGGFDY (서열식별번호: 12)이고;
추가로 여기서 X1은 D 또는 G이고; X2는 S 또는 L이고; X3은 T 또는 S이다.
하나의 구체적 측면에서, X1은 D이고; X2는 S이고; X3은 T이다. 또 다른 측면에서, 폴리펩티드는 하기 식에 따라 HVR 사이에 병치된 가변 영역 중쇄 프레임워크 서열을 추가로 포함한다: (HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4). 또 다른 측면에서, 프레임워크 서열은 인간 컨센서스 프레임워크 서열로부터 유래된다. 추가 측면에서, 프레임워크 서열은 VH 하위군 III 컨센서스 프레임워크이다. 추가 측면에서, 프레임워크 서열 중 적어도 1개는 하기이다:
HC-FR1은 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (서열식별번호: 13)이고,
HC-FR2는 WVRQAPGKGLEWV (서열식별번호: 14)이고,
HC-FR3은 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (서열식별번호: 15)이고,
HC-FR4는 WGQGTLVTVSA (서열식별번호: 16)이다.
추가 측면에서, 중쇄 폴리펩티드는 HVR-L1, HVR-L2 및 HVR-L3을 포함하는 가변 영역 경쇄와 추가로 조합되며, 여기서
(a) HVR-L1 서열은 RASQX4X5X6TX7X8A (서열식별번호: 17)이고;
(b) HVR-L2 서열은 SASX9LX10S (서열식별번호: 18)이고;
(c) HVR-L3 서열은 QQX11X12X13X14PX15T (서열식별번호: 19)이고;
추가로 여기서 X4는 D 또는 V이고; X5는 V 또는 I이고; X6은 S 또는 N이고; X7은 A 또는 F이고; X8은 V 또는 L이고; X9는 F 또는 T이고; X10은 Y 또는 A이고; X11은 Y, G, F 또는 S이고; X12는 L, Y, F 또는 W이고; X13은 Y, N, A, T, G, F 또는 I이고; X14는 H, V, P, T 또는 I이고; X15는 A, W, R, P 또는 T이다.
추가 측면에서, X4는 D이고; X5는 V이고; X6은 S이고; X7은 A이고; X8은 V이고; X9는 F이고; X10은 Y이고; X11은 Y이고; X12는 L이고; X13은 Y이고; X14는 H이고; X15는 A이다. 추가 측면에서, 경쇄는 하기 식에 따라 HVR 사이에 병치된 가변 영역 경쇄 프레임워크 서열을 추가로 포함한다: (LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4). 추가 측면에서, 프레임워크 서열은 인간 컨센서스 프레임워크 서열로부터 유래된다. 추가 측면에서, 프레임워크 서열은 VL 카파 I 컨센서스 프레임워크이다. 추가 측면에서, 프레임워크 서열 중 적어도 1개는 하기이다:
LC-FR1은 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (서열식별번호: 20)이고,
LC-FR2는 WYQQKPGKAPKLLIY (서열식별번호: 21)이고,
LC-FR3은 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (서열식별번호: 22)이고,
LC-FR4는 FGQGTKVEIKR (서열식별번호: 23)이다.
또 다른 실시양태에서, 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는 단리된 항-PD-L1 항체 또는 항원 결합 단편이 제공되며, 여기서
중쇄는 HVR-H1, HVR-H2 및 HVR-H3을 포함하고, 여기서 추가로
(i) HVR-H1 서열은 GFTFSX1SWIH (서열식별번호: 10)이고,
(ii) HVR-H2 서열은 AWIX2PYGGSX3YYADSVKG (서열식별번호: 11)이고,
(iii) HVR-H3 서열은 RHWPGGFDY 및 (서열식별번호: 12)이고,
경쇄는 HVR-L1, HVR-L2 및 HVR-L3을 포함하고, 여기서 추가로
(i) HVR-L1 서열은 RASQX4X5X6TX7X8A (서열식별번호: 17)이고,
(ii) HVR-L2 서열은 SASX9LX10S (서열식별번호: 18)이고,
(iii) HVR-L3 서열은 QQX11X12X13X14PX15T (서열식별번호: 19)이고,
추가로 여기서 X1은 D 또는 G이고; X2는 S 또는 L이고; X3은 T 또는 S이고; X4는 D 또는 V이고; X5는 V 또는 I이고; X6은 S 또는 N이고; X7은 A 또는 F이고; X8은 V 또는 L이고; X9는 F 또는 T이고; X10은 Y 또는 A이고; X11은 Y, G, F 또는 S이고; X12는 L, Y, F 또는 W이고; X13은 Y, N, A, T, G, F 또는 I이고; X14는 H, V, P, T 또는 I이고; X15는 A, W, R, P 또는 T이다.
구체적 측면에서, X1은 D이고; X2는 S이고 X3은 T이다. 또 다른 측면에서, X4는 D이고; X5는 V이고; X6은 S이고; X7은 A이고; X8은 V이고; X9는 F이고; X10은 Y이고; X11은 Y이고; X12는 L이고; X13은 Y이고; X14는 H이고; X15는 A이다. 또 다른 측면에서, X1은 D이고; X2는 S이고 X3은 T이고, X4는 D이고; X5는 V이고; X6은 S이고; X7은 A이고; X8은 V이고; X9는 F이고; X10은 Y이고; X11은 Y이고; X12는 L이고; X13은 Y이고; X14는 H이고 X15는 A이다.
추가 측면에서, 중쇄 가변 영역은 다음과 같이 HVR 사이에 병치된 1개 이상의 프레임워크 서열을 포함하고: (HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4), 경쇄 가변 영역은 다음과 같이 HVR 사이에 병치된 1개 이상의 프레임워크 서열을 포함한다: (LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4). 추가 측면에서, 프레임워크 서열은 인간 컨센서스 프레임워크 서열로부터 유래된다. 추가 측면에서, 중쇄 프레임워크 서열은 카바트 하위군 I, II 또는 III 서열로부터 유래된다. 추가 측면에서, 중쇄 프레임워크 서열은 VH 하위군 III 컨센서스 프레임워크이다. 추가 측면에서, 중쇄 프레임워크 서열 중 1개 이상은 하기이다:
HC-FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (서열식별번호: 13)
HC-FR2 WVRQAPGKGLEWV (서열식별번호: 14)
HC-FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (서열식별번호: 15)
HC-FR4 WGQGTLVTVSA (서열식별번호: 16).
추가 측면에서, 경쇄 프레임워크 서열은 카바트 카파 I, II, II 또는 IV 하위군 서열로부터 유래된다. 추가 측면에서, 경쇄 프레임워크 서열은 VL 카파 I 컨센서스 프레임워크이다. 추가 측면에서, 경쇄 프레임워크 서열 중 1개 이상은 하기이다:
LC-FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (서열식별번호: 20)
LC-FR2 WYQQKPGKAPKLLIY (서열식별번호: 21)
LC-FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (서열식별번호: 22)
LC-FR4 FGQGTKVEIKR (서열식별번호: 23).
추가의 구체적 측면에서, 항체는 인간 또는 뮤린 불변 영역을 추가로 포함한다. 추가 측면에서, 인간 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG2, IgG3, IgG4로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 구체적 측면에서, 인간 불변 영역은 IgG1이다. 추가 측면에서, 뮤린 불변 영역은 IgG1, IgG2A, IgG2B, IgG3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 측면에서, 뮤린 불변 영역은 IgG2A이다. 추가의 구체적 측면에서, 항체는 감소된 또는 최소 이펙터 기능을 갖는다. 추가의 구체적 측면에서 최소 이펙터 기능은 "무이펙터 Fc 돌연변이" 또는 비-글리코실화로부터 발생한다. 추가 실시양태에서, 무이펙터 Fc 돌연변이는 불변 영역에서의 N297A 또는 D265A/N297A 치환이다.
또 다른 실시양태에서, 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는 항-PD-L1 항체가 제공되며, 여기서
(a) 중쇄는 각각 GFTFSDSWIH (서열식별번호: 24), AWISPYGGSTYYADSVKG (서열식별번호: 25) 및 RHWPGGFDY (서열식별번호: 12)에 대해 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 HVR-H1, HVR-H2 및 HVR-H3 서열을 추가로 포함하거나, 또는
(b) 경쇄는 각각 RASQDVSTAVA (서열식별번호: 26), SASFLYS (서열식별번호: 27) 및 QQYLYHPAT (서열식별번호: 28)에 대해 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 HVR-L1, HVR-L2 및 HVR-L3 서열을 추가로 포함한다.
구체적 측면에서, 서열 동일성은 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%이다. 또 다른 측면에서, 중쇄 가변 영역은 다음과 같이 HVR 사이에 병치된 1개 이상의 프레임워크 서열을 포함하고: (HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4), 경쇄 가변 영역은 다음과 같이 HVR 사이에 병치된 1개 이상의 프레임워크 서열을 포함한다: (LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4). 또 다른 측면에서, 프레임워크 서열은 인간 컨센서스 프레임워크 서열로부터 유래된다. 추가 측면에서, 중쇄 프레임워크 서열은 카바트 하위군 I, II, 또는 III 서열로부터 유래된다. 추가 측면에서, 중쇄 프레임워크 서열은 VH 하위군 III 컨센서스 프레임워크이다. 추가 측면에서, 중쇄 프레임워크 서열 중 1개 이상은 하기이다:
HC-FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (서열식별번호: 13)
HC-FR2 WVRQAPGKGLEWV (서열식별번호: 14)
HC-FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (서열식별번호: 15)
HC-FR4 WGQGTLVTVSA (서열식별번호: 16).
추가 측면에서, 경쇄 프레임워크 서열은 카바트 카파 I, II, II 또는 IV 하위군 서열로부터 유래된다. 추가 측면에서, 경쇄 프레임워크 서열은 VL 카파 I 컨센서스 프레임워크이다. 추가 측면에서, 경쇄 프레임워크 서열 중 1개 이상은 하기이다:
LC-FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (서열식별번호: 20)
LC-FR2 WYQQKPGKAPKLLIY (서열식별번호: 21)
LC-FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (서열식별번호: 22)
LC-FR4 FGQGTKVEIKR (서열식별번호: 23).
추가의 구체적 측면에서, 항체는 인간 또는 뮤린 불변 영역을 추가로 포함한다. 추가 측면에서, 인간 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG2, IgG3, IgG4로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 구체적 측면에서, 인간 불변 영역은 IgG1이다. 추가 측면에서, 뮤린 불변 영역은 IgG1, IgG2A, IgG2B, IgG3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 측면에서, 뮤린 불변 영역은 IgG2A이다. 추가의 구체적 측면에서, 항체는 감소된 또는 최소 이펙터 기능을 갖는다. 추가의 구체적 측면에서 최소 이펙터 기능은 "무이펙터 Fc 돌연변이" 또는 비-글리코실화로부터 발생한다. 추가 실시양태에서, 무이펙터 Fc 돌연변이는 불변 영역에서의 N297A 또는 D265A/N297A 치환이다.
추가 실시양태에서, 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는 단리된 항-PD-L1 항체가 제공되며, 여기서
(a) 중쇄 서열은 하기 중쇄 서열에 대해 적어도 85% 서열 동일성을 갖거나:
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSA (서열식별번호: 29), 또는
(b) 경쇄 서열은 하기 경쇄 서열에 대해 적어도 85% 서열 동일성을 갖는다:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (서열식별번호: 9).
구체적 측면에서, 서열 동일성은 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%이다. 또 다른 측면에서, 중쇄 가변 영역은 다음과 같이 HVR 사이에 병치된 1개 이상의 프레임워크 서열을 포함하고: (HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4), 경쇄 가변 영역은 다음과 같이 HVR 사이에 병치된 1개 이상의 프레임워크 서열을 포함한다: (LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4). 또 다른 측면에서, 프레임워크 서열은 인간 컨센서스 프레임워크 서열로부터 유래된다. 추가 측면에서, 중쇄 프레임워크 서열은 카바트 하위군 I, II, 또는 III 서열로부터 유래된다. 추가 측면에서, 중쇄 프레임워크 서열은 VH 하위군 III 컨센서스 프레임워크이다. 추가 측면에서, 중쇄 프레임워크 서열 중 1개 이상은 하기이다:
HC-FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (서열식별번호: 13)
HC-FR2 WVRQAPGKGLEWV (서열식별번호: 14)
HC-FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (서열식별번호: 15)
HC-FR4 WGQGTLVTVSA (서열식별번호: 16).
추가 측면에서, 경쇄 프레임워크 서열은 카바트 카파 I, II, II 또는 IV 하위군 서열로부터 유래된다. 추가 측면에서, 경쇄 프레임워크 서열은 VL 카파 I 컨센서스 프레임워크이다. 추가 측면에서, 경쇄 프레임워크 서열 중 1개 이상은 하기이다:
LC-FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (서열식별번호: 20)
LC-FR2 WYQQKPGKAPKLLIY (서열식별번호: 21)
LC-FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (서열식별번호: 22)
LC-FR4 FGQGTKVEIKR (서열식별번호: 23).
추가의 구체적 측면에서, 항체는 인간 또는 뮤린 불변 영역을 추가로 포함한다. 추가 측면에서, 인간 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG2, IgG3, IgG4로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 구체적 측면에서, 인간 불변 영역은 IgG1이다. 추가 측면에서, 뮤린 불변 영역은 IgG1, IgG2A, IgG2B, IgG3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 측면에서, 뮤린 불변 영역은 IgG2A이다. 추가의 구체적 측면에서, 항체는 감소된 또는 최소 이펙터 기능을 갖는다. 추가의 구체적 측면에서, 최소 이펙터 기능은 원핵 세포에서의 생산으로부터 발생한다. 추가의 구체적 측면에서 최소 이펙터 기능은 "무이펙터 Fc 돌연변이" 또는 비-글리코실화로부터 발생한다. 추가 실시양태에서, 무이펙터 Fc 돌연변이는 불변 영역에서의 N297A 또는 D265A/N297A 치환이다.
또 다른 추가 실시양태에서, 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는 단리된 항-PD-L1 항체가 제공되며, 여기서
(a) 중쇄 서열은 하기 중쇄 서열에 대해 적어도 85% 서열 동일성을 갖거나:
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS (서열식별번호: 7), 또는
(b) 경쇄 서열은 하기 경쇄 서열에 대해 적어도 85% 서열 동일성을 갖는다:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (서열식별번호: 9).
추가 실시양태에서, 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는 단리된 항-PD-L1 항체가 제공되며, 여기서
(a) 중쇄 서열은 하기 중쇄 서열에 대해 적어도 85% 서열 동일성을 갖거나:
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTK (서열식별번호: 8), 또는
(b) 경쇄 서열은 하기 경쇄 서열에 대해 적어도 85% 서열 동일성을 갖는다:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (서열식별번호: 9).
구체적 측면에서, 서열 동일성은 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%이다. 또 다른 측면에서, 중쇄 가변 영역은 다음과 같이 HVR 사이에 병치된 1개 이상의 프레임워크 서열을 포함하고: (HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4), 경쇄 가변 영역은 다음과 같이 HVR 사이에 병치된 1개 이상의 프레임워크 서열을 포함한다: (LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4). 또 다른 측면에서, 프레임워크 서열은 인간 컨센서스 프레임워크 서열로부터 유래된다. 추가 측면에서, 중쇄 프레임워크 서열은 카바트 하위군 I, II, 또는 III 서열로부터 유래된다. 추가 측면에서, 중쇄 프레임워크 서열은 VH 하위군 III 컨센서스 프레임워크이다. 추가 측면에서, 중쇄 프레임워크 서열 중 1개 이상은 하기이다:
HC-FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (서열식별번호: 13)
HC-FR2 WVRQAPGKGLEWV (서열식별번호: 14)
HC-FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (서열식별번호: 15)
HC-FR4 WGQGTLVTVSS (서열식별번호: 30).
추가 측면에서, 경쇄 프레임워크 서열은 카바트 카파 I, II, II 또는 IV 하위군 서열로부터 유래된다. 추가 측면에서, 경쇄 프레임워크 서열은 VL 카파 I 컨센서스 프레임워크이다. 추가 측면에서, 경쇄 프레임워크 서열 중 1개 이상은 하기이다:
LC-FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (서열식별번호: 20)
LC-FR2 WYQQKPGKAPKLLIY (서열식별번호: 21)
LC-FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (서열식별번호: 22)
LC-FR4 FGQGTKVEIKR (서열식별번호: 23).
추가의 구체적 측면에서, 항체는 인간 또는 뮤린 불변 영역을 추가로 포함한다. 추가 측면에서, 인간 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG2, IgG3, IgG4로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 구체적 측면에서, 인간 불변 영역은 IgG1이다. 추가 측면에서, 뮤린 불변 영역은 IgG1, IgG2A, IgG2B, IgG3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 측면에서, 뮤린 불변 영역은 IgG2A이다. 추가의 구체적 측면에서, 항체는 감소된 또는 최소 이펙터 기능을 갖는다. 추가의 구체적 측면에서, 최소 이펙터 기능은 원핵 세포에서의 생산으로부터 발생한다. 추가의 구체적 측면에서 최소 이펙터 기능은 "무이펙터 Fc 돌연변이" 또는 비-글리코실화로부터 발생한다. 추가 실시양태에서, 무이펙터 Fc 돌연변이는 불변 영역에서의 N297A 또는 D265A/N297A 치환이다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙 또는 MPDL3280A (CAS 등록 번호: 1422185-06-5)이다. 추가 실시양태에서, EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS (서열식별번호: 7) 또는 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTK (서열식별번호: 8)로부터의 중쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (서열식별번호: 9)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 항-PD-L1 항체가 제공된다. 추가 실시양태에서, 중쇄 및/또는 경쇄 서열을 포함하는 단리된 항-PD-L1 항체가 제공되며, 여기서
(a) 중쇄 서열은 하기 중쇄 서열에 대해 적억도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고/거나:
Figure pct00007
(서열식별번호: 31), 및/또는
(b) 경쇄 서열은 하기 경쇄 서열에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는다:
Figure pct00008
(서열식별번호: 32).
추가 실시양태에서, 항-PD-L1 항체의 경쇄 또는 중쇄 가변 영역 서열을 코딩하는 단리된 핵산이 제공되며, 여기서
(a) 중쇄는 각각 GFTFSDSWIH (서열식별번호: 24), AWISPYGGSTYYADSVKG (서열식별번호: 25) 및 RHWPGGFDY (서열식별번호: 12)에 대해 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 HVR-H1, HVR-H2 및 HVR-H3 서열을 추가로 포함하고,
(b) 경쇄는 각각 RASQDVSTAVA (서열식별번호: 26), SASFLYS (서열식별번호: 27) 및 QQYLYHPAT (서열식별번호: 28)에 대해 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 HVR-L1, HVR-L2 및 HVR-L3 서열을 추가로 포함한다.
구체적 측면에서, 서열 동일성은 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%이다. 한 측면에서, 중쇄 가변 영역은 다음과 같이 HVR 사이에 병치된 1개 이상의 프레임워크 서열을 포함하고: (HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4), 경쇄 가변 영역은 다음과 같이 HVR 사이에 병치된 1개 이상의 프레임워크 서열을 포함한다: (LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4). 또 다른 측면에서, 프레임워크 서열은 인간 컨센서스 프레임워크 서열로부터 유래된다. 추가 측면에서, 중쇄 프레임워크 서열은 카바트 하위군 I, II, 또는 III 서열로부터 유래된다. 추가 측면에서, 중쇄 프레임워크 서열은 VH 하위군 III 컨센서스 프레임워크이다. 추가 측면에서, 중쇄 프레임워크 서열 중 1개 이상은 하기이다:
HC-FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (서열식별번호: 13)
HC-FR2 WVRQAPGKGLEWV (서열식별번호: 14)
HC-FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (서열식별번호: 15)
HC-FR4 WGQGTLVTVSA (서열식별번호: 16).
추가 측면에서, 경쇄 프레임워크 서열은 카바트 카파 I, II, II 또는 IV 하위군 서열로부터 유래된다. 추가 측면에서, 경쇄 프레임워크 서열은 VL 카파 I 컨센서스 프레임워크이다. 추가 측면에서, 경쇄 프레임워크 서열 중 1개 이상은 하기이다:
LC-FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (서열식별번호: 20)
LC-FR2 WYQQKPGKAPKLLIY (서열식별번호: 21)
LC-FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (서열식별번호: 22)
LC-FR4 FGQGTKVEIKR (서열식별번호: 23).
추가의 구체적 측면에서, 본원에 기재된 항체 (예컨대 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체 또는 항-PD-L2 항체)는 인간 또는 뮤린 불변 영역을 추가로 포함한다. 추가 측면에서, 인간 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG2, IgG3, IgG4로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 구체적 측면에서, 인간 불변 영역은 IgG1이다. 추가 측면에서, 뮤린 불변 영역은 IgG1, IgG2A, IgG2B, IgG3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 측면에서, 뮤린 불변 영역은 IgG2A이다. 추가의 구체적 측면에서, 항체는 감소된 또는 최소 이펙터 기능을 갖는다. 추가의 구체적 측면에서, 최소 이펙터 기능은 원핵 세포에서의 생산으로부터 발생한다. 추가의 구체적 측면에서 최소 이펙터 기능은 "무이펙터 Fc 돌연변이" 또는 비-글리코실화로부터 발생한다. 추가 측면에서, 무이펙터 Fc 돌연변이는 불변 영역에서의 N297A 또는 D265A/N297A 치환이다.
추가 측면에서, 본원에 기재된 임의의 항체를 코딩하는 핵산이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 핵산은 임의의 이전에 기재된 항-PD-L1, 항-PD-1 또는 항-PD-L2 항체를 코딩하는 핵산의 발현에 적합한 벡터를 추가로 포함한다. 추가의 구체적 측면에서, 벡터는 핵산의 발현에 적합한 숙주 세포를 추가로 포함한다. 추가의 구체적 측면에서, 숙주 세포는 진핵 세포 또는 원핵 세포이다. 추가의 구체적 측면에서, 진핵 세포는 포유동물 세포, 예컨대 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포이다.
항체 또는 그의 항원 결합 단편은 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어 발현에 적합한 형태의 임의의 이전에 기재된 항-PD-L1, 항-PD-1 또는 항-PD-L2 항체 또는 항원-결합 단편을 코딩하는 핵산을 함유하는 숙주 세포를 이러한 항체 또는 단편을 생산하는데 적합한 조건 하에 배양하고, 상기 항체 또는 단편을 회수하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
일부 실시양태에서, 단리된 항-PD-L1 항체는 비-글리코실화 항체이다. 항체의 글리코실화는 전형적으로 N-연결 또는 O-연결된다. N-연결은 아스파라긴 잔기의 측쇄에의 탄수화물 모이어티의 부착을 지칭한다. 트리펩티드 서열 아스파라긴-X-세린 및 아스파라긴-X-트레오닌 (여기서 X는 프롤린을 제외한 임의의 아미노산임)은 아스파라긴 측쇄에의 탄수화물 모이어티의 효소적 부착을 위한 인식 서열이다. 따라서, 폴리펩티드에서 이들 트리펩티드 서열 중 어느 하나의 존재는 잠재적인 글리코실화 부위를 생성한다. O-연결 글리코실화는 히드록시아미노산, 가장 통상적으로는 세린 또는 트레오닌에의 당 N-아세틸갈락토사민, 갈락토스 또는 크실로스 중 1개의 부착을 지칭하지만, 5-히드록시프롤린 또는 5-히드록시리신이 또한 사용될 수 있다. 항체로부터 글리코실화 부위를 제거하는 것은 상기 기재된 트리펩티드 서열 중 1개 (N-연결 글리코실화 부위의 경우)가 제거되도록 아미노산 서열을 변경시킴으로써 편리하게 달성된다. 변경은 글리코실화 부위 내 아스파라긴, 세린 또는 트레오닌 잔기를 또 다른 아미노산 잔기 (예를 들어, 글리신, 알라닌 또는 보존적 치환)로 치환하는 것에 의해 이루어질 수 있다.
이와 관련하여 단일 작용제로서 투여된 아테졸리주맙의 약동학은 연구 PCD4989g로부터의 임상 데이터에 기초하여 특징화되었고 이는 TNBC의 1차 치료에서 현재 진행 중인 III상 연구 WO29522와 일치한다는 것에 주목한다. 아테졸리주맙 항-종양 활성은 1 내지 20 mg/kg의 용량에 걸쳐 관찰되었다. 전체적으로, 아테졸리주맙은 선형이면서 3주마다 (q3w) ≥ 1 mg/kg의 용량에 대해 전형적 IgG1 항체와 일치하는 약동학을 나타낸다. 약동학적 데이터 (문헌 [Bai S, Jorga K, Xin Y, et al., A guide to rational dosing of monoclonal antibodies, Clin Pharmacokinet 2012;51:119-35], 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)는 고정 용량 또는 체중에 대해 조정된 용량에 따른 노출에서 어떠한 임상적으로 의미있는 차이도 시사하지 않는다. q3w 및 q2w의 아테졸리주맙 투여 스케줄을 시험하였다. 2주마다 (q2w)의 아테졸리주맙 800 mg의 고정 용량 (q2w 10 mg/kg의 체중 기반 용량과 등가임)은 3주마다 (q3w) 투여된 1200 mg의 III상 용량과 등가의 노출을 발생시킨다. q3w 스케줄은 다수의 종양 유형에 걸친 아테졸리주맙 단독요법의 다수의 III상 연구에서 사용되고 있고, q2w는 주로 화학치료 요법과 조합되어 사용된다. 연구 PCD4989g에서, 카플란-마이어는 전체 24주 무진행 생존 (PFS) 비율이 33% (95% CI: 12%, 53%)인 것으로 추정하였다.
본 개시내용의 PD-1 축 억제제 용량은 적합하게는 약 400 mg 내지 약 1200 mg, 약 600 mg 내지 약 1000 mg, 약 700 mg 내지 약 900 mg, 또는 약 840 mg이다. 일부 측면에서, PD-1 축 억제제는 PD-L1 억제제이고, 보다 특히 아테졸리주맙이며, 이는 약 840 mg의 용량으로 투여된다.
특정한 실시양태에서, PD-1 축 억제제, 또는 보다 특히 PD-L1 억제제는 28-일 치료 주기의 14일마다 정맥내로 투여된다. 일부 측면에서, 대상체는 28-일 치료 주기의 제1일 및 제15일에 PD-1 축 억제제, 및 보다 특히 PD-L1 억제제로 치료된다.
탁산
본 개시내용의 범주 내의 탁산의 예는 파클리탁셀 (즉, 탁솔(TAXOL)®, CAS # 33069-62-4), nab-파클리탁셀 (즉, 아브락산(ABRAXANE)®, 나노입자 알부민-결합된 파클리탁셀), 도세탁셀 (즉, 탁소테레(TAXOTERE)®, CAS # 1 14977-28-5), 라로탁셀, 카바지탁셀, 밀라탁셀, 테세탁셀 및/또는 오라탁셀을 포함한다. 일부 측면에서, 탁산은 탁산의 전구약물 형태 및/또는 접합된 형태 (예를 들어, 파클리탁셀에 공유적으로 접합된 DHA, 파클리탁셀 폴리글루멕스, 및/또는 리놀레일 카르보네이트-파클리탁셀)이다. 일부 특정한 측면에서, 탁산은 파클리탁셀 또는 nab-파클리탁셀이다.
본 개시내용의 범주 내의 탁산 용량은 적합하게는 약 50 mg/m2 내지 약 200 mg/m2, 약 50 mg/m2 내지 약 150 mg/m2, 약 75 mg/m2 내지 약 125 mg/m2, 또는 약 75 mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 또는 약 80 mg/m2이며, 여기서 m2는 환자 체표면적을 나타낸다. 본 개시내용의 일부 측면에서, 탁산은 28-일 치료 주기의 3주 동안 매주 투여된다. 일부 측면에서, 대상체는 28-일 치료 주기의 제1일, 제8일 및 제15일에 탁산으로 치료된다. 일부 측면에서, 대상체는 약 80 mg/m2의 파클리탁셀로 매주 치료된다. 일부 측면에서, 대상체는 약 100 mg/m2의 nab-파클리탁셀로 매주 치료된다. 파클리탁셀의 투여 목적을 위한 체표면적의 계산은 처방 정보에 따라 이루어져야 한다. 본 개시내용의 이러한 측면에서, 파클리탁셀은 표준 관례 또는 제도적 가이드라인에 따라 대략 1시간의 기간에 걸친 주입으로서 투여될 것이다. 본 개시내용의 일부 측면에서, 파클리탁셀을 받는 환자는 파클리탁셀 투여 30-60분 전에 및 파클리탁셀 패키지 삽입물 및 제도적 가이드라인에 따라 덱사메타손, 디펜히드라민 및 H2 차단제로 예비투약될 수 있다.
유방암
한 측면에서, 유방암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 MEK 억제제, PD-1 축 억제제 및 탁산의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 유방암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. mBC 및 mTNBC는 본원에 기재된 조합 요법을 특히 잘 받아들인다.
본 개시내용의 일부 측면에서, 치료는 대상체에서 유방암의 진행의 지연을 발생시킨다. 일부 다른 측면에서, 치료는 대상체에서 완전 반응을 발생시킨다. 일부 다른 측면에서, 반응은 치료의 중지 후에 지속된다. 또 다른 측면에서, 치료는 (i) 치료 유효량의 PD-1 축 억제제 및 치료 유효량의 MEK 억제제를 포함하고 탁산의 투여는 부재하는 요법, (ii) 치료 유효량의 PD-1 축 억제제 및 치료 유효량의 탁산을 포함하고 MEK 억제제의 투여는 부재하는 요법, 및/또는 (iii) 치료 유효량의 MEK 억제제 및 치료 유효량의 탁산을 포함하고 PD-1 축 억제제의 투여는 부재하는 요법을 받는 유방암, mBC 또는 mTNBC 대상체와 비교하여 중앙 무진행 생존 시간을 연장시킨다.
조합 요법
MEK 억제제, PD-1 축 억제제 및 탁산의 삼중 조합물은 (i) 암의 특징 (즉, 증식성 신호전달, 면역 회피 및 세포 주기 진행)을 표적화하고/거나, (ii) 이들 작용제가 나타내는 복합 상호작용 및 활성에 기초하여 상승작용적 항종양 활성을 유도할 것이고/거나, (iii) 유방암, 예컨대 mBC 또는 mTNBC를 갖는 환자에서 실질적인 임상 이익의 잠재력을 제공할 것으로 여겨진다. 추가로, MEK 억제제, PD-1 축 억제제 및 탁산의 삼중 조합물은 세포 주기 정지 및 MEK 억제 이외에 면역억제 인자를 하향 조절하고 림프구 침윤을 증가시키는 것에 의해 이러한 화학-면역요법에 대한 반응을 잠재적으로 증진시킬 수 있는 것으로 여겨진다. 또한 추가로 MEK 억제는 파클리탁셀 내성을 극복할 수 있으며, 이를 해결하는 것이 임상적으로 중요한 것으로 여겨진다.
추가로, 본 개시내용의 삼중 조합물 치료는 (i) 치료 유효량의 PD-1 축 억제제 및 치료 유효량의 MEK 억제제를 포함하고 탁산의 투여는 부재하는 요법, (ii) 치료 유효량의 PD-1 축 억제제 및 치료 유효량의 탁산을 포함하고 MEK 억제제의 투여는 부재하는 요법, 및/또는 (iii) 치료 유효량의 MEK 억제제 및 치료 유효량의 탁산을 포함하고 PD-1 축 억제제의 투여는 부재하는 요법을 받는 유방암을 갖는 대상체와 비교하여 유방암 (예를 들어, mBC 또는 mTNBC)을 갖는 대상체에 대해 중앙 무진행 생존 시간을 연장시킬 수 있을 것으로 여겨진다.
약물 조합물
본 개시내용의 일부 측면에서, 다음을 포함하는 암 요법 약물 조합물이 제공된다: (i) 약 20 mg 내지 약 100 mg, 약 40 mg 내지 약 80 mg, 또는 약 60 mg의 용량의 MEK 억제제; (ii) 약 400 mg 내지 약 1200 mg, 약 600 mg 내지 약 1000 mg, 약 700 mg 내지 약 900 mg, 또는 약 840 mg의 용량의 PD-1 축 억제제; 및 (iii) 약 50 mg/m2 내지 약 200 mg/m2, 약 50 mg/m2 내지 약 200 mg/m2, 약 50 mg/m2 내지 약 150 mg/m2, 약 75 mg/m2 내지 약 125 mg/m2, 약 75 mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 약 80 mg/m2, 또는 약 100 mg/m2의 용량의 탁산 (여기서 m2는 암 요법 환자의 체표면적임). 하나의 특정한 측면에서, MEK 억제제는 코비메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, PD-1 축 억제제는 아테졸리주맙이고, 탁산은 파클리탁셀 또는 nab-파클리탁셀이다. 일부 측면에서, 조합물은 2주마다 투여될 수 있다. 예를 들어, 조합물은 28-일 치료 주기의 제1일 및 제15일에 투여될 수 있다. 일부 다른 측면에서, 조합물은 28-일 치료 주기의 제15일에 투여될 수 있다.
이와 관련하여, 본 개시내용의 의도되는 범주에서 벗어나지 않으면서, 조합물의 언급된 성분에 대한 언급된 투여량 범위의 임의의 조합물이 사용될 수 있다는 것에 주목한다. 대상체에게 동일한 날에 약물 조합물 (즉, MEK 억제제, PD-1 축 억제제 및 탁산)을 투여하는 경우에, 약물은 임의의 순서로 투여될 수 있다. 예를 들어, (i) 약물은 임의의 순서로 개별적으로 투여될 수 있거나 또는 (ii) 제1 약물 및 제2 약물이 동시에 투여될 수 있고, 제3 약물이 제1 및 제2 약물의 투여 전 또는 후에 투여될 수 있다. 약물 조합물의 각각의 약물의 투여는 일부 시간 기간, 예컨대 0.5시간, 1시간, 2시간, 3시간 또는 4시간만큼 이격될 수 있다. 일부 특정한 측면에서, 코비메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염은 경구로 투여될 수 있고, 아테졸리주맙은 정맥내로 투여될 수 있고, 파클리탁셀 또는 nab-파클리탁셀은 아테졸리주맙 투여 적어도 0.5시간 후에 비경구로 또는 정맥내로 투여될 수 있다. 이러한 측면에서, 코비메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염은 아테졸리주맙 전 또는 후에 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 아테졸리주맙은 28-일 치료 주기의 제1일 및 제15일에 투여되고, 탁산은 28-일 치료 주기의 제1일, 제8일 및 제15일에 투여되고, 코비메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염은 28-일 치료 주기의 제1일 내지 제21일에 투여된다.
키트
본 개시내용의 일부 측면에서, 인간 대상체에서 유방암, mBC 또는 mTNBC를 치료하기 위한 키트가 제공된다. 키트는 MEK 억제제, PD-1 축 억제제, 탁산, 및 대상체를 치료하기 위해 치료 유효량의 MEK 억제제, 치료 유효량의 PD-1 축 억제제 및 치료 유효량의 탁산을 사용하는 것에 대한 지침서를 포함하는 패키지 삽입물을 포함한다. 일부 측면에서, MEK 억제제는 코비메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, PD-1 축 억제제는 아테졸리주맙이고, 탁산은 파클리탁셀 또는 nab-파클리탁셀이다.
본 개시내용의 키트는 (i) 치료 유효량의 PD-1 축 억제제 및 치료 유효량의 MEK 억제제를 포함하고 탁산의 투여는 부재하는 요법, (ii) 치료 유효량의 PD-1 축 억제제 및 치료 유효량의 탁산을 포함하고 MEK 억제제의 투여는 부재하는 요법, 및/또는 (iii) 치료 유효량의 MEK 억제제 및 치료 유효량의 탁산을 포함하고 PD-1 축 억제제의 투여는 부재하는 요법을 받는 유방암, mBC 또는 mTNBC 대상체와 비교하여 중앙 무진행 생존 시간을 연장시킨다.
실시예
실시예는 대사성 유방암에 대한 이전 전신 요법을 받지 않은 전이성 또는 국부 진행성 삼중-음성 유방 선암종을 갖는 환자에서 (i) 코비메티닙 푸마레이트 염 및 파클리탁셀; (ii) 코비메티닙 푸마레이트 염, 아테졸리주맙 및 파클리탁셀; 및 (iii) 코비메티닙 푸마레이트 염, 아테졸리주맙 및 nab-파클리탁셀의 안전성 및 내약성을 평가하고 그의 효능을 평가하기 위해 설계된 3-코호트, 다중-단계, 무작위화, II상, 이중-맹검, 다기관, 위약-대조 시험에 관한 것이다. 도 1a는 연구 계획 및 치료 코호트 I을 보여주고, 도 1b는 연구 계획 및 치료 코호트 II 및 III을 보여준다.
코호트 I은 코비메티닙 플러스 파클리탁셀의 효능 및 안전성을 조사할 것이다. 코호트 I은 초기 안전성 준비 단계에 이어서 무작위화 (확장) 단계를 포함하며, 여기서 환자는 코비메티닙 플러스 파클리탁셀 또는 위약 플러스 파클리탁셀을 받도록 무작위화될 것이다.
코호트 I의 완료 후, 환자는 코호트 II 또는 III으로 무작위화 (1:1)될 것이다. 코호트 II는 코비메티닙, 아테졸리주맙 및 파클리탁셀의 삼중 조합물을 조사할 것이다. 코호트 III은 코비메티닙, 아테졸리주맙 및 nab-파클리탁셀의 삼중 조합물을 조사할 것이다. 각각의 코호트 II 및 III은 안전성 준비 단계에 이어서 확장 단계를 포함할 것이다.
안전성 준비 및 확장 단계 둘 다에서의 모든 치료 코호트에서, 치료는 질환 진행, 허용되지 않는 독성, 조사자 결정, 사망, 동의 철회 또는 연구 완료 중 어느 것이는 먼저 일어나는 때까지 계속될 것이다. 코비메티닙 및 아테졸리주맙은 이러한 집단에서의 이익이 확립되지 않은 임상시험용 작용제이기 때문에, 교차는 허용되지 않을 것이다. 질환 평가를 위한 종양 측정은 2주기마다 (대략 8주마다) 수행될 것이다. 환자는 유해 사건, 실험실 값의 변화 및 신체 검사 소견에 대해 연구 전반에 걸쳐 모니터링될 것이다. 치료 중단 시에, 모든 환자는 안전성 및 생존에 대해 3개월마다 추적될 것이다.
코비메티닙은 21/7 스케줄로 60 mg의 용량으로 투여될 것이다. 코비메티닙 (또는 단지 코호트 I 확장 단계에서의 환자의 경우 위약)은 각각의 28-일 치료 주기의 제3일 내지 제23일에 1일 1회 경구로 복용될 것이다.
아테졸리주맙은 q2w 14 [±3]일마다 IV 주입에 의해 840 mg의 고정 용량으로 투여될 것이다. 바람직하게는, 아테졸리주맙은 단지 코호트 II 및 III에서만 주기마다 제1일 및 제15일에 투여될 것이다.
파클리탁셀은 코호트 I 및 II에서의 환자에 대해 각각의 28일 주기의 제1일, 제8일 및 제15일에 IV 주입에 의해 80 mg/m2의 용량으로 투여될 것이다. 파클리탁셀에 대한 알레르기 반응의 공지된 잠재력 때문에, 코호트 I 및 II에서의 환자는 파클리탁셀 투여 30 내지 60분 전에 및 파클리탁셀 패키지 삽입물 및 제도적 가이드라인에 따라 덱사메타손, 디펜히드라민 및 H2 차단제로 예비투약될 것이다.
nab-파클리탁셀은 지역 처방 정보에 따라 투여될 것이다. 본 연구에서의 nab-파클리탁셀의 출발 용량 수준은 각각의 28-일 주기의 제1일, 제8일 및 제15일에 (3주 투약/1주 휴약 스케줄) 30분에 걸쳐 정맥내로 투여되는 100 mg/m2일 것이다.
투여 계획은 하기 표 1에 제시된다.
표 1
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각각의 약물에 대한 약동학적 분석 집단은 연구 약물의 적어도 1회 용량을 받은 환자를 포함할 것이고, 평가가능한 약동학적 데이터를 제공할 것이다. 약동학적 분석은 코호트, 단계 (안전성 준비 또는 확장) 및 확장 단계 내의 치료에 따라 그룹핑된 환자에서, 핵심 파라미터 (예를 들어, AUC, tmax, Cmax, t1/2)의 평가를 가능하게 하기 위한 충분한 데이터로 환자에 대해 수행될 것이다.
개별 및 중앙 혈장 코비메티닙, 파클리탁셀, nab-파클리탁셀 및 혈청 아테졸리주맙 농도 대 시간 데이터는 표로 만들어질 것이고, 약물, 코호트, 연구 단계, 연구 방문 및 용량 수준별로 플롯팅될 것이다. 코비메티닙, 파클리탁셀, nab-파클리탁셀의 혈장 또는 혈청 약동학, 및 아테졸리주맙의 혈청 약동학 (예컨대 적절한 경우 평균, 표준 편차, 변동 계수 [CV%], 중앙값, 최소, 최대, 기하 평균 및 기하 평균 변동 계수 [CVb%])이 안전성 준비 단계에 대해 요약될 것이다 (수집된 데이터에 대해 적절한 경우).
mTNBC는 이질적 질환이고, 분자 서명에 의해 정의된 바와 같은 TNBC의 많은 특유의 하위유형이 존재한다 (문헌 [van't Veer LJ, Dai H, Vijver MJ, et al., Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer, Nature 2002;415:530-6]. 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.). 따라서, 모든 환자는 코비메티닙을 사용한 치료로부터 동일하게 이익을 얻을 가능성이 없을 수 있다. 투여 전에 수집된 예측 바이오마커 샘플은 코비메티닙에 대해 반응할 가능성이 가장 많은 MAPK-유도된 발병기전을 갖는 환자를 확인하기 위한 노력으로 평가될 것이다. 약역학적 바이오마커는 환자에서 파클리탁셀과 조합된 코비메티닙의 생물학적 활성의 증거를 입증하기 위해 평가될 것이고, 절차에 동의하는 환자로부터 수집될 임의적인 치료중 생검에서 평가될 것이다. 질환 진행 생검은 획득 내성의 잠재적 메카니즘, 예를 들어 치료로부터 벗어난 후 새로운 종양원성 돌연변이의 출현에 대해 평가될 것이다. 이들 바이오마커는 또한 예후 값을 가질 수 있기 때문에, 그의 질환 진행과의 잠재적 연관성이 또한 탐구될 것이다. PD-L1 상태의 평가 이외에, 다른 탐색적 마커, 예컨대 아테졸리주맙 플러스 nab-파클리탁셀의 임상 이익, 종양 면역생물학, 내성 메카니즘 또는 종양 유형과 관련된 잠재적인 예측 및 예후 마커가 또한 분석될 수 있다.
바이오마커 분석을 위한 환자 시편은 시험에 참여하는 모든 환자로부터 수집될 것이다. 이들 시편은 MEK 억제와 조합된 파클리탁셀 화학요법에 대한 반응/내성 또는 부작용의 중증도와 상관관계가 있는 바이오마커를 확인하는데 사용될 수 있다. 반응 및 내성의 바이오마커는 치료전 (보관 및/또는 기준선), 치료 동안 (제1주기 제15일) 및 연구 치료 종료시 (질환 진행)에 수집된 임상 시편에서 확인될 것이다. 바이오마커 분석은 하기를 포함할 수 있다: (A) 유전자 발현 분석에 의해 측정된 분자 서명에 의해 내인성 유방암 하위유형, 예컨대 기저 하위유형을 규정하기 위한 종양유전자, 종양 억제자 및 유방암 진행에 관여하는 유전자의 발현; (B) IHC에 의한 종양 억제자 (즉, 포스파타제 및 텐신 상동체 [PTEN]), 면역 체크포인트 (즉, PD-L1)의 발현, 유사분열 또는 아폽토시스 지수 (즉, Ki67, Bim, 절단된 카스파제 또는 절단된 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 [PARP]), 및 면역-세포 침윤 (즉, CD8 또는 FOXP3)의 수준; 및 (C) 차세대 DNA 서열분석에 의한 종양유전자, 종양 억제자 및/또는 mTNBC 진행과 연관된 다른 유전자에서의 돌연변이 및 카피 수 변화.
순환 종양 DNA (ctDNA)는 상피 암을 갖는 암 환자의 혈액에서 검출될 수 있고, 진단적 및 치료적 유의성을 가질 수 있다 (문헌 [Schwarzenbach H, Hoon DS, Pantel K., Cell-free nucleic acids as biomarkers in cancer patients, Nat Rev Cancer 2011;11(6):426-37]. 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.). 예를 들어, 종양 세포의 돌연변이 상태는 ctDNA의 단리를 통해 수득될 수 있고 (문헌 [Maheswaran S, Sequist LV, Nagrath S, et al., Detection of mutations in EGFR in circulating lung cancer cells, N Engl J Med 2008;359(4):366-77]. 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.), ctDNA는 흑색종에서 치료 유효성을 모니터링하기 위해 사용되었다 (문헌 [Shinozaki M, O'Day SJ, Kitago M, et al., Utility of circulating B RAF DNA mutation in serum for monitoring melanoma patients receiving biochemotherapy, Clin Cancer Res 2007;13:2068-74]. 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.). 본원의 실시예에 따르면, 혈장 샘플은 가능하게는 어느 환자가 코비메티닙으로부터 이익을 얻을 수 있는지를 예측하기 위해 및 가능하게는 코비메티닙에 대한 획득 내성의 잠재적 원인을 확인하기 위해 MAPK 경로에서의 유전자 변경에 대해 평가될 것이다. 혈장 중 종양원성 돌연변이의 분석 및 상관관계는 치료 과정 동안 돌연변이의 검출 및 모니터링을 위해 혈장을 사용하는 옵션을 추가로 평가하는 것을 도울 것이다.
실시예 1
실시예 1은 위약 및 파클리탁셀의 조합물에 비해 코비메티닙 및 파클리탁셀의 조합물에 대한, 조사자-평가된 PFS에 의해 측정된 바와 같은, 최대 허용 용량 (MTD) 및 임상 이익을 평가하기 위한 1차 목적 하에 21/7 스케줄로 치료된 환자에 대한 코호트 I 용량-증량 연구에 관한 것이다.
코호트 I은 하기 목적을 추가로 포함한다:
(i) 코비메티닙 및 파클리탁셀 및 (ii) 위약 및 파클리탁셀의 ORR, ORR_uc 및 DOR의 평가.
코비메티닙 플러스 파클리탁셀 및 위약 플러스 파클리탁셀의 OS 이익의 평가.
파클리탁셀과 조합되어 투여된 코비메티닙의 안전성 및 내약성의 평가. 기준은 NCI CTCAE v4.0을 사용하여 등급화된 바와 같은 부작용의 성질, 빈도 및 중증도를 측정하는 것을 포함한다. 측정된 효과는 코비메티닙 및 파클리탁셀 투여 동안 및 그 후의 활력 징후 및 임상 실험실 결과의 변화를 포함한다.
조합 투여될 때의 코비메티닙 및 파클리탁셀의 약동학 (PK)의 평가 (안전성 준비), 코비메티닙의 PK의 특징화, 및 집단 접근법을 사용한 코비메티닙 노출과 효능 및 안전성 결과 사이의 관계의 조사 (확장 단계). 안전성 준비 단계에서의 PK 샘플링의 하나의 목표는 단독으로 투여될 때의 PK (과거 PK 데이터)에 비해, 코비메티닙 및 파클리탁셀이 공-투여될 때의 이들 약물 PK에서의 임의의 차이에 대해 검사하는 것이다. 코비메티닙 및 파클리탁셀에 대한 하기 PK 파라미터는 안전성 준비 단계로부터의 데이터를 사용하여 추정될 것이다: 최대 혈장 농도 (Cmax); 최소 혈장 농도 (Cmin); 및 총 노출 (AUC0-τ).
바이오마커에 대한 코비메티닙 및 파클리탁셀의 효과 평가. 평가는 치료전, 치료 중 및 치료후 종양 조직에서의 분자 바이오마커의 변화에 의해 측정된 바와 같은 코비메티닙 및 파클리탁셀의 약동학적 효과의 평가를 포함한다. 평가는 하기 분석 중 1개 이상에 의한 종양 조직의 분석에 기초하여 위약 플러스 파클리탁셀에 비해 코비메티닙 플러스 파클리탁셀로 치료된 환자에서의 PFS에 대한 분자 하위유형 및 유전자 변경의 효과의 평가를 추가로 포함한다: (i) 유전자 발현 분석에 의해 측정된 분자 서명에 의해 규정된 바와 같은 내인성 유방암 하위유형, 예컨대 기저 하위유형; (ii) DNA 서열분석에 의한 종양유전자, 종양 억제자 및/또는 mTNBC 진행과 연관된 다른 유전자에서의 돌연변이 및 카피 수 변화; 및 (iii) IHC에 의한 종양 억제자, 면역 체크포인트, 유사분열 지수, 아폽토시스 지수, 및/또는 면역-세포 침윤의 수준. 평가는 치료 전 및 질환 진행 후 종양의 분자 프로파일링을 통한 고유 및 획득 내성의 메카니즘의 평가를 추가로 포함한다.
유럽 암 연구 기구 삶의 질 설문지 ("EORTC QLQ-C30") 및 삶의 질 설문지 유방암 모듈 ("QLQ-BR2")에 의해 측정된 바와 같은 위약 플러스 파클리탁셀에 비해 코비메티닙 플러스 파클리탁셀을 받은 환자에서의 건강-관련 삶의 질의 평가. 평가는 주기별로 및 치료 부문 사이에 EORTC QLQ-C30 및 QLQ-BR23의 모든 항목 및 하위척도에 있어서의 평균 및 기준선 점수로부터의 평균 변화를 포함할 것이다.
하기 표 2에 개시된 약동학 및 항-치료 항체 평가의 코호트 I 스케줄이 사용될 것이다:
표 2
Figure pct00010
실시예 2
실시예 2는 mTNBC 환자에서의 코비메티닙, 아테졸리주맙 및 파클리탁셀의 삼중 조합물에 대한 코호트 II 연구에 관한 것이다.
코호트 II는 하기 목적을 포함한다:
ORR에 의해 측정된 바와 같은, 코비메티닙, 아테졸리주맙 및 파클리탁셀의 임상 이익의 평가.
코비메티닙, 아테졸리주맙 및 파클리탁셀의 ORR_uc 및 DOR의 결정, 및 코비메티닙, 아테졸리주맙 및 파클리탁셀의 OS 및 PFS의 평가.
코비메티닙, 아테졸리주맙 및 파클리탁셀의 안전성 및 내약성의 평가. 유해 사건의 성질, 빈도 및 중증도는 NCI CTCAE v4.0을 사용하여 등급화될 것이다. 코비메티닙, 아테졸리주맙 및 파클리탁셀 투여 동안 및 그 후의 활력 징후 및 임상 실험실 결과의 변화가 측정될 것이다.
함께 투여되는 경우 코비메티닙, 아테졸리주맙 및 파클리탁셀의 약동학의 평가 (안전성 준비). 안전성 준비 단계에서의 약동학 평가는 단독으로 투여될 때의 약동학 (과거 약동학적 데이터)에 비해, 코비메티닙, 아테졸리주맙 및 파클리탁셀이 공-투여될 때의 이들 약물 약동학에서의 임의의 차이에 대해 검사할 것이다.
추가로, 코비메티닙의 약동학의 평가, 및 집단 접근법을 사용한 코비메티닙 노출과 효능 및 안전성 결과 사이의 관계의 조사 (확장 단계). 코비메티닙, 아테졸리주맙 및 파클리탁셀의 조합물에 대한 하기 약동학적 파라미터는 안전성 준비 단계로부터의 데이터를 사용하여 추정될 것이다: Cmax, Cmin 및 AUC0-τ.
면역 변형된 RECIST를 사용한 PFS, ORR, DOR 및 ORR_uc에 의한 효능 목적의 평가.
치료전, 치료 중 및 치료후 종양 조직에서의 분자 바이오마커의 변화에 의해 측정된 바와 같은 코비메티닙, 아테졸리주맙 및 파클리탁셀의 약역학적 효과의 평가. 치료 전 및 질환 진행 후 종양의 분자 프로파일링을 통한 고유 및 획득 내성의 메카니즘의 평가. 본 연구를 위한 보관 또는 기준선, 치료 중 및 진행 시의 종양 샘플에서의 탐색적 결과 측정은 하기와 같다: (i) 유전자 발현 분석에 의해 측정된 분자 서명에 의해 규정된 바와 같은 내인성 유방암 하위유형, 예컨대 기저 하위유형; (ii) DNA 서열분석에 의한 종양유전자, 종양 억제자 및/또는 mTNBC 진행과 연관된 다른 유전자에서의 돌연변이 및 카피 수 변화; 및 (iii) IHC에 의한 종양 억제자, 면역 체크포인트, 유사분열 지수, 아폽토시스 지수, 및 면역-세포 침윤의 수준.
FACT-G 삶의 질 도구의 신체적 웰빙 하위척도로부터의 단일 항목에 의해 측정된 바와 같은 아테졸리주맙에 의해 도입된 임의의 추가의 치료 부담의 평가.
자가-항체의 평가. 자가-항체 시험을 위해, 기준선 샘플은 연구 약물의 제1 용량 전 제1주기 제1일에 수집될 것이다. 면역-매개된 독성의 증거를 보이는 환자의 경우, 추가의 샘플이 수집될 수 있다. 평가는 다음을 포함한다: 항-핵 항체; 항-이중-가닥 DNA; 순환 항-호중구 세포질 항체; 및 핵주위 항-호중구 세포질 항체.
하기 표 3에 개시된 약동학 및 항-치료 항체 평가의 하기 코호트 II 스케줄이 사용될 것이며, 여기서 "ATA"는 항-치료 항체를 지칭한다.
표 3
Figure pct00011
실시예 3
실시예 3은 mTNBC 환자에서 코비메티닙, 아테졸리주맙 및 nab-파클리탁셀의 삼중 조합물에 대한 코호트 III 연구에 관한 것이다.
코호트 III은 하기 목적을 포함한다:
ORR에 의해 측정된 바와 같은 코비메티닙 플러스 아테졸리주맙 플러스 nab-파클리탁셀의 임상 이익의 평가.
코비메티닙, 아테졸리주맙 및 nab-파클리탁셀의 ORR_uc 및 DOR의 결정, 및 코비메티닙, 아테졸리주맙 및 nab-파클리탁셀의 OS 및 PFS의 평가.
코비메티닙, 아테졸리주맙 및 nab-파클리탁셀의 안전성 및 내약성의 평가. 유해 사건의 성질, 빈도 및 중증도는 NCI CTCAE v4.0을 사용하여 등급화될 것이다. 코비메티닙, 아테졸리주맙 및 nab-파클리탁셀 투여 동안 및 그 후의 활력 징후 및 임상 실험실 결과의 변화가 측정될 것이다.
함께 투여되는 경우 코비메티닙, 아테졸리주맙 및 nab-파클리탁셀의 PK의 평가 (안전성 준비). 안전성 준비 단계에서의 PK 평가는 단독으로 투여될 때의 PK (과거 PK 데이터)에 비해, 코비메티닙, 아테졸리주맙 및 nab-파클리탁셀이 공-투여될 때의 이들 약물 약동학에서의 임의의 차이에 대해 검사할 것이다.
추가로, 코비메티닙의 PK의 평가, 및 집단 접근법을 사용한 코비메티닙 노출과 효능 및 안전성 결과 사이의 관계의 조사 (확장 단계). 코비메티닙, 아테졸리주맙 및 nab-파클리탁셀의 조합물에 대한 하기 PK 파라미터는 안전성 준비 단계로부터의 데이터를 사용하여 추정될 것이다: Cmax, Cmin 및 AUC0-τ.
면역 변형된 RECIST를 사용한 PFS, ORR, DOR 및 ORR_uc에 의한 효능 목적의 평가.
치료전, 치료 중 및 치료후 종양 조직에서의 분자 바이오마커의 변화에 의해 측정된 바와 같은 코비메티닙, 아테졸리주맙 및 nab-파클리탁셀의 약역학적 효과의 평가. 치료 전 및 질환 진행 후 종양의 분자 프로파일링을 통한 고유 및 획득 내성의 메카니즘의 평가. 본 연구를 위한 보관 또는 기준선, 치료 중 및 진행 시의 종양 샘플에서의 탐색적 결과 측정은 하기와 같다: (i) 유전자 발현 분석에 의해 측정된 분자 서명에 의해 규정된 바와 같은 내인성 유방암 하위유형, 예컨대 기저 하위유형; (ii) DNA 서열분석에 의한 종양유전자, 종양 억제자 및/또는 mTNBC 진행과 연관된 다른 유전자에서의 돌연변이 및 카피 수 변화; 및 (iii) IHC에 의한 종양 억제자, 면역 체크포인트, 유사분열 지수, 아폽토시스 지수, 및 면역-세포 침윤의 수준.
FACT-G 삶의 질 도구의 신체적 웰빙 하위척도로부터의 단일 항목에 의해 측정된 바와 같은 아테졸리주맙에 의해 도입된 임의의 추가의 치료 부담의 평가.
자가-항체의 평가. 자가-항체 시험을 위해, 기준선 샘플은 연구 약물의 제1 용량 전 제1주기 제1일에 수집될 것이다. 면역-매개된 독성의 증거를 보이는 환자의 경우, 추가의 샘플이 수집될 수 있다. 평가는 다음을 포함한다: 항-핵 항체; 항-이중-가닥 DNA; 순환 항-호중구 세포질 항체; 및 핵주위 항-호중구 세포질 항체.
표 4에 개시된 PK 및 항-치료 항체 평가의 하기 코호트 II 스케줄이 사용될 것이며, 여기서 "ATA"는 항-치료 항체를 지칭한다.
표 4
Figure pct00012
실시예 4
하기 표 5는 각각 코호트 II 및 III에서의 30명의 환자 중에서 다양하게 관찰된 반응자의 수에 대해 클로퍼 피어슨 방법에 기초하여 추정된 ORR 및 그의 95% CI를 제시한다. 30명의 환자는 가설 생성을 위해 합리적으로 신뢰할만한 추정치를 제공한다.
표 5
Figure pct00013
이러한 기재된 설명은 본 발명을 개시하기 위해 예를 사용한다. 본 발명의 특허가능한 범주는 청구범위에 의해 정의되고, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 고안하는 다른 예를 포함할 수 있다. 이러한 다른 예는, 이들이 청구범위의 문자 그대로의 표현과 상이하지 않은 구조적 요소를 갖거나 또는 이들이 청구범위의 문자 그대로의 표현과 비실질적 차이를 갖는 등가의 구조적 요소를 포함하는 경우에 청구범위의 범주 내에 있는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING <110> Genentech, Inc. <120> COMBINATION THERAPY WITH A MEK INHIBITOR, A PD-1 AXIS INHIBITOR, AND A TAXANE <130> P33775 (33988-59) <150> US 62/401638 <151> 2016-09-29 <160> 32 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 440 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 1 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 100 105 110 Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser 115 120 125 Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 130 135 140 Tyr Phe Pro Glu Pro 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Trp Val 35 40 45 Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 <210> 9 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 9 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 10 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Asp or Gly <400> 10 Gly Phe Thr Phe Ser Xaa Ser Trp Ile His 1 5 10 <210> 11 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Ser or Leu <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Thr or Ser <400> 11 Ala Trp Ile Xaa Pro Tyr Gly Gly Ser Xaa Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 1 5 10 15 Lys Gly <210> 12 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 12 Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr 1 5 <210> 13 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 13 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 20 25 <210> 14 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 14 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 1 5 10 <210> 15 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 15 Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln 1 5 10 15 Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 20 25 30 <210> 16 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 16 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 1 5 10 <210> 17 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Asp or Val <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Val or Ile <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Ser or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Ala or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Val or Leu <400> 17 Arg Ala Ser Gln Xaa Xaa Xaa Thr Xaa Xaa Ala 1 5 10 <210> 18 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Phe or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Tyr or Ala <400> 18 Ser Ala Ser Xaa Leu Xaa Ser 1 5 <210> 19 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Tyr, Gly, Phe, or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Leu, Tyr, Phe or Trp <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Tyr, Asn, Ala, Thr, Gly, Phe, or Ile <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> His, Val, Pro, Thr, or Ile <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Ala, Trp, Arg, Pro, or Thr <400> 19 Gln Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Xaa Thr 1 5 <210> 20 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 20 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 20 <210> 21 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 21 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 22 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 22 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 23 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 23 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 1 5 10 <210> 24 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 24 Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser Trp Ile His 1 5 10 <210> 25 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 25 Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 1 5 10 15 Lys Gly <210> 26 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 26 Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala Val Ala 1 5 10 <210> 27 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 27 Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser 1 5 <210> 28 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 28 Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala Thr 1 5 <210> 29 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 29 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 30 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 30 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 31 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 31 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 <210> 32 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 32 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210

Claims (33)

  1. 유방암을 갖는 대상체에게 (i) 치료 유효량의 MEK 억제제, (ii) 치료 유효량의 PD-1 축 억제제, 및 (iii) 치료 유효량의 탁산을 포함하는 요법을 투여하는 것을 포함하는, 유방암을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 대상체가 전이성 유방암을 갖는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 대상체가 전이성 삼중 음성 유방암을 갖는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, MEK 억제제가 코비메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 축 억제제가 PD-L1 억제제인 방법.
  6. 제5항에 있어서, PD-L1 억제제가 GFTFSDSWIH (서열식별번호: 24)의 HVR-H1 서열, AWISPYGGSTYYADSVKG (서열식별번호: 25)의 HVR-H2 서열, 및 RHWPGGFDY (서열식별번호: 12)의 HVR-H3 서열을 포함하는 중쇄; 및 RASQDVSTAVA (서열식별번호: 26)의 HVR-L1 서열, SASFLYS (서열식별번호: 27)의 HVR-L2 서열, 및 QQYLYHPAT (서열식별번호: 28)의 HVR-L3 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체인 방법.
  7. 제5항에 있어서, PD-L1 억제제가
    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS (서열식별번호: 7)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
    DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (서열식별번호: 9)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역
    을 포함하는 항체인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 축 억제제가 아테졸리주맙인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 탁산이 파클리탁셀 또는 nab-파클리탁셀인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 탁산이 파클리탁셀인 방법.
  11. 제9항에 있어서, 탁산이 nab-파클리탁셀인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 1일에 약 20 mg 내지 약 100 mg, 약 40 mg 내지 약 80 mg, 또는 약 60 mg의 MEK 억제제로 치료되는 것인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, MEK 억제제가 코비메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 추가로 대상체가 1일에 약 60 mg, 약 40 mg 또는 약 20 mg의 코비메티닙으로 치료되는 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, MEK 억제제가 28-일 치료 주기의 연속 21일 동안 1일 1회 투여되는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, MEK 억제제가 28-일 치료 주기의 제3일 내지 제23일에 투여되는 것인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 28-일 치료 주기의 14일마다 정맥내로 약 400 mg 내지 약 1200 mg, 약 600 mg 내지 약 1000 mg, 약 700 mg 내지 약 900 mg, 또는 약 840 mg의 PD-1 축 억제제로 치료되는 것인 방법.
  17. 제16항에 있어서, PD-1 축 억제제가 아테졸리주맙이고, 추가로 대상체가 약 840 mg으로 치료되는 것인 방법.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 대상체가 28-일 치료 주기의 제1일 및 제15일에 PD-1 축 억제제로 치료되는 것인 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 28-일 치료 주기의 3주 동안 7일마다 약 50 mg/m2 체표면적 내지 약 200 mg/m2 체표면적, 약 50 mg/m2 체표면적 내지 약 150 mg/m2 체표면적, 약 75 mg/m2 체표면적 내지 약 125 mg/m2 체표면적, 약 75 mg/m2 체표면적 내지 약 100 mg/m2 체표면적, 약 80 mg/m2 체표면적, 또는 약 100 mg/m2 체표면적의 양의 탁산으로 치료되는 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 탁산이 파클리탁셀이고, 추가로 대상체가 약 80 mg 파클리탁셀/m2 체표면적으로 치료되는 것인 방법.
  21. 제19항에 있어서, 탁산이 nab-파클리탁셀이고, 추가로 대상체가 약 100 mg nab-파클리탁셀/m2 체표면적으로 치료되는 것인 방법.
  22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 28-일 치료 주기의 제1일, 제8일 및 제15일에 탁산으로 치료되는 것인 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, MEK 억제제, PD-1 축 억제제 및 탁산이 28-일 치료 주기의 제15일에 각각 투여되는 것인 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 축 억제제 및 탁산이 28-일 치료 주기의 제1일 및 제15일에 각각 투여되고, PD-1 축 억제제가 대상체에게의 탁산의 투여 전에 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  25. 유방암을 갖는 대상체에게
    (i) 치료 유효량의 코비메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염;
    (ii) 치료 유효량의
    (a) GFTFSDSWIH (서열식별번호: 24)의 HVR-H1 서열, AWISPYGGSTYYADSVKG (서열식별번호: 25)의 HVR-H2 서열, 및 RHWPGGFDY (서열식별번호: 12)의 HVR-H3 서열을 포함하는 중쇄; 및 RASQDVSTAVA (서열식별번호: 26)의 HVR-L1 서열, SASFLYS (서열식별번호: 27)의 HVR-L2 서열, 및 QQYLYHPAT (서열식별번호: 28)의 HVR-L3 서열을 포함하는 경쇄, 또는
    (b) EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS (서열식별번호: 7)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (서열식별번호: 9)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역
    을 포함하는 항체인 PD-L1 억제제; 및
    (iii) 치료 유효량의 탁산
    을 포함하는 요법을 투여하는 것을 포함하는, 유방암을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 대상체가 약 60 mg의 코비메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염; 약 840 mg의 PD-L1 억제제; 및 약 80 mg/m2 체표면적 내지 약 100 mg/m2 체표면적의 탁산으로 치료되는 것인 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 탁산이 MEK 억제제 전에 투여되는 것인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 탁산이 MEK 억제제로부터 적어도 1, 2 또는 3일 전에 투여되는 것인 방법.
  29. MEK 억제제, PD-1 축 억제제, 탁산, 및 인간 대상체를 치료하기 위해 치료 유효량의 MEK 억제제, 치료 유효량의 PD-1 축 억제제 및 치료 유효량의 탁산을 사용하는 것에 대한 지침서를 포함하는 패키지 삽입물을 포함하는, 인간 대상체에서 유방암을 치료하기 위한 키트.
  30. 제29항에 있어서, MEK 억제제가 코비메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, PD-1 축 억제제가 PD-L1 억제제 아테졸리주맙이고, 탁산이 파클리탁셀 또는 nab-파클리탁셀인 키트.
  31. (i) 약 20 mg 내지 약 100 mg, 약 40 mg 내지 약 80 mg, 또는 약 60 mg의 용량의 MEK 억제제;
    (ii) 약 400 mg 내지 약 1200 mg, 약 600 mg 내지 약 1000 mg, 약 700 mg 내지 약 900 mg, 또는 약 840 mg의 용량의 PD-1 축 억제제; 및
    (iii) 약 50 mg/m2 체표면적 내지 약 200 mg/m2 체표면적, 약 50 mg/m2 체표면적 내지 약 150 mg/m2 체표면적, 약 75 mg/m2 체표면적 내지 약 125 mg/m2 체표면적, 약 75 mg/m2 체표면적 내지 약 100 mg/m2 체표면적, 약 80 mg/m2 체표면적, 또는 약 100 mg/m2 체표면적의 용량의 탁산
    을 포함하는 유방암 요법 약물 조합물.
  32. 제31항에 있어서, MEK 억제제가 약 60 mg의 용량의 코비메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, PD-1 축 억제제가 약 840 mg의 용량의 PD-L1 억제제 아테졸리주맙이고, 탁산이 약 80 mg/m2 체표면적의 용량의 파클리탁셀인 유방암 요법 약물 조합물.
  33. 제31항에 있어서, MEK 억제제가 약 60 mg의 용량의 코비메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, PD-1 축 억제제가 약 840 mg의 용량의 PD-L1 억제제 아테졸리주맙이고, 탁산이 약 100 mg/m2 체표면적의 용량의 nab-파클리탁셀인 유방암 요법 약물 조합물.
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