KR20180069903A - Cd80 세포외 도메인 폴리펩타이드 및 이들의 암 치료에서의 용도 - Google Patents
Cd80 세포외 도메인 폴리펩타이드 및 이들의 암 치료에서의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20180069903A KR20180069903A KR1020187014561A KR20187014561A KR20180069903A KR 20180069903 A KR20180069903 A KR 20180069903A KR 1020187014561 A KR1020187014561 A KR 1020187014561A KR 20187014561 A KR20187014561 A KR 20187014561A KR 20180069903 A KR20180069903 A KR 20180069903A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- ecd
- ser
- val
- leu
- pro
- Prior art date
Links
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 title claims abstract description 440
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 title claims abstract description 423
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 220
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 74
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 72
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 69
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 65
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 title claims abstract description 62
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims abstract description 260
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 claims abstract description 86
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 claims abstract description 74
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 claims abstract description 74
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 40
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 38
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 34
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 248
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 claims description 248
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 201
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 199
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 115
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 98
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 85
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 76
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 67
- 239000012269 PD-1/PD-L1 inhibitor Substances 0.000 claims description 62
- 229940121653 pd-1/pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 claims description 62
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 47
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 41
- 241001529936 Murinae Species 0.000 claims description 40
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 28
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 27
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 22
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 21
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 19
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 18
- 102000054189 human CD80 Human genes 0.000 claims description 16
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 15
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 13
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims description 13
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 13
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 claims description 11
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 claims description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 10
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 claims description 10
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 9
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 9
- YQYGGOPUTPQHAY-KIQLFZLRSA-N (4S)-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[2-[6-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(4S,7R)-7-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-4-carboxy-2-hydrazinylbutanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]propanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-2-methyl-5,6-dioxooctan-4-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-5-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-amino-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-6-oxohexyl]hydrazinyl]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-1-hydroxy-3-oxopropan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C)C(=O)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)C(CCCCNN[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@H](C)O)C(C)C)[C@H](C)O YQYGGOPUTPQHAY-KIQLFZLRSA-N 0.000 claims description 8
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 claims description 8
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims description 8
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 claims description 8
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 8
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 8
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 8
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 7
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 claims description 6
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims description 6
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 6
- 229940121656 pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 claims description 6
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 6
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 claims description 5
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 5
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 claims 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 claims 1
- 208000020615 rectal carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 73
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 64
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 description 63
- 101000883798 Homo sapiens Probable ATP-dependent RNA helicase DDX53 Proteins 0.000 description 45
- 102100038236 Probable ATP-dependent RNA helicase DDX53 Human genes 0.000 description 45
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 41
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 40
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 31
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 29
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 25
- -1 e.g. Substances 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 22
- 230000004044 response Effects 0.000 description 22
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 21
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 21
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 20
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 20
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 19
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 18
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 18
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 17
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 17
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 17
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 17
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 17
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 16
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 16
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 15
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 15
- SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N Val-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 15
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 15
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 14
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 14
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 14
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 14
- 102000048362 human PDCD1 Human genes 0.000 description 14
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 14
- MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N Glu-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 13
- TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N Pro-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N 0.000 description 13
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 13
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 13
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 13
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 12
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 12
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 12
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 12
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 12
- 108010052774 valyl-lysyl-glycyl-phenylalanyl-tyrosine Proteins 0.000 description 12
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 11
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 11
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 10
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 10
- PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N Gly-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)CN)C(=O)O PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 10
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 10
- MVHXGBZUJLWZOH-BJDJZHNGSA-N Leu-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O MVHXGBZUJLWZOH-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 10
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N Phe-Phe-Leu-Tyr Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N Pro-Glu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 10
- XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N Val-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 10
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 10
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 9
- NCSIQAFSIPHVAN-IUKAMOBKSA-N Ile-Asn-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N NCSIQAFSIPHVAN-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 9
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 9
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 9
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 9
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 9
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 9
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 9
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000306 component Substances 0.000 description 9
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 9
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 9
- 108010015666 tryptophyl-leucyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 9
- IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N 0.000 description 8
- DIBLBAURNYJYBF-XLXZRNDBSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]hexanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DIBLBAURNYJYBF-XLXZRNDBSA-N 0.000 description 8
- SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Lys Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 8
- LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N Asn-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N 0.000 description 8
- AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N Asp-Pro-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 8
- JFSNBQJNDMXMQF-XHNCKOQMSA-N Gln-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O JFSNBQJNDMXMQF-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 8
- CSMHMEATMDCQNY-DZKIICNBSA-N Gln-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CSMHMEATMDCQNY-DZKIICNBSA-N 0.000 description 8
- ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 8
- GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N Glu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 8
- HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Gln Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 8
- ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Asn Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 8
- ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 8
- GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N Gly-Asn-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 8
- KAJAOGBVWCYGHZ-JTQLQIEISA-N Gly-Gly-Phe Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 KAJAOGBVWCYGHZ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 8
- WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N His-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 8
- IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N L-Leucyl-L-Arginyl-L-Proline Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCCC1C(O)=O IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JQSXWJXBASFONF-KKUMJFAQSA-N Leu-Asp-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JQSXWJXBASFONF-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 8
- HNDWYLYAYNBWMP-AJNGGQMLSA-N Leu-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N HNDWYLYAYNBWMP-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 8
- AUNMOHYWTAPQLA-XUXIUFHCSA-N Leu-Met-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O AUNMOHYWTAPQLA-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 8
- XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N Lys-Gly-Gln Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N 0.000 description 8
- WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N Lys-Ser-Arg Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 8
- DLCAXBGXGOVUCD-PPCPHDFISA-N Lys-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O DLCAXBGXGOVUCD-PPCPHDFISA-N 0.000 description 8
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N Phe-Leu-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 8
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 8
- PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 8
- PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 8
- OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N Ser-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 8
- GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 8
- XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N Ser-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CO XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 8
- ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N Thr-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N 0.000 description 8
- DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N Thr-Cys-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 8
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 8
- NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N Thr-Leu-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N 0.000 description 8
- BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N Thr-Tyr-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 8
- FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N Thr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 8
- VPRHDRKAPYZMHL-SZMVWBNQSA-N Trp-Leu-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 VPRHDRKAPYZMHL-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 8
- RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N Tyr-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 8
- RKIGNDAHUOOIMJ-BQFCYCMXSA-N Val-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 RKIGNDAHUOOIMJ-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 8
- SBJCTAZFSZXWSR-AVGNSLFASA-N Val-Met-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N SBJCTAZFSZXWSR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 8
- VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N Val-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 8
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 8
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 8
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 8
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 8
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 8
- OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N Asn-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 7
- WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N Asp-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 7
- YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N Asp-Trp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 7
- ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N Cys-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CS)N ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 7
- BFEZQZKEPRKKHV-SRVKXCTJSA-N Glu-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O BFEZQZKEPRKKHV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 7
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 7
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 7
- WMIOEVKKYIMVKI-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMIOEVKKYIMVKI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 7
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 7
- YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N Lys-Asn-Gln Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 7
- KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N Lys-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 7
- GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 7
- VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N Ser-Asn-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)O MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 7
- PPCZVWHJWJFTFN-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PPCZVWHJWJFTFN-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 7
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 7
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 7
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 7
- SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N Val-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 7
- NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 7
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 7
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 7
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 7
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 7
- 102000048776 human CD274 Human genes 0.000 description 7
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 7
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 7
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 7
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 7
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 7
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 7
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 7
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SFNFGFDRYJKZKN-XQXXSGGOSA-N Ala-Gln-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](C)N)O SFNFGFDRYJKZKN-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 6
- HPSVTWMFWCHKFN-GARJFASQSA-N Arg-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O HPSVTWMFWCHKFN-GARJFASQSA-N 0.000 description 6
- GOVUDFOGXOONFT-VEVYYDQMSA-N Asn-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GOVUDFOGXOONFT-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 6
- UXHYOWXTJLBEPG-GSSVUCPTSA-N Asn-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UXHYOWXTJLBEPG-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 6
- PDECQIHABNQRHN-GUBZILKMSA-N Asp-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PDECQIHABNQRHN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- KTTCQQNRRLCIBC-GHCJXIJMSA-N Asp-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KTTCQQNRRLCIBC-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 6
- CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N Glu-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 6
- MUSGDMDGNGXULI-DCAQKATOSA-N Glu-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O MUSGDMDGNGXULI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 6
- SDTPKSOWFXBACN-GUBZILKMSA-N His-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SDTPKSOWFXBACN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 6
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 6
- CQQGCWPXDHTTNF-GUBZILKMSA-N Leu-Ala-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O CQQGCWPXDHTTNF-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N Leu-Gly-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 6
- XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N Leu-Leu-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N Leu-Ser-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N 0.000 description 6
- IEVXCWPVBYCJRZ-IXOXFDKPSA-N Lys-Thr-His Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 IEVXCWPVBYCJRZ-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 6
- ZVXSESPJMKNIQA-YXMSTPNBSA-N Lys-Thr-Pro-Pro Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 ZVXSESPJMKNIQA-YXMSTPNBSA-N 0.000 description 6
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 6
- LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N Pro-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N 0.000 description 6
- ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N Pro-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 6
- GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- HMRAQFJFTOLDKW-GUBZILKMSA-N Ser-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMRAQFJFTOLDKW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 6
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 6
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 6
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 6
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 6
- DQDXHYIEITXNJY-BPUTZDHNSA-N Trp-Gln-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N DQDXHYIEITXNJY-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 6
- BTWMICVCQLKKNR-DCAQKATOSA-N Val-Leu-Ser Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O BTWMICVCQLKKNR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 6
- HPANGHISDXDUQY-ULQDDVLXSA-N Val-Lys-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N HPANGHISDXDUQY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 6
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 description 6
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 6
- 108010047926 leucyl-lysyl-tyrosine Proteins 0.000 description 6
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 6
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 6
- 108010031491 threonyl-lysyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 6
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 6
- GJLXVWOMRRWCIB-MERZOTPQSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJLXVWOMRRWCIB-MERZOTPQSA-N 0.000 description 5
- YHKANGMVQWRMAP-DCAQKATOSA-N Ala-Leu-Arg Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N YHKANGMVQWRMAP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- KRQSPVKUISQQFS-FJXKBIBVSA-N Arg-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N KRQSPVKUISQQFS-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 5
- HJDNZFIYILEIKR-OSUNSFLBSA-N Arg-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HJDNZFIYILEIKR-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 5
- FNXCAFKDGBROCU-STECZYCISA-N Arg-Ile-Tyr Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FNXCAFKDGBROCU-STECZYCISA-N 0.000 description 5
- NECWUSYTYSIFNC-DLOVCJGASA-N Asp-Ala-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 NECWUSYTYSIFNC-DLOVCJGASA-N 0.000 description 5
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 5
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HPCOBEHVEHWREJ-DCAQKATOSA-N Gln-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HPCOBEHVEHWREJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- FKGNJUCQKXQNRA-NRPADANISA-N Glu-Cys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O FKGNJUCQKXQNRA-NRPADANISA-N 0.000 description 5
- HPJLZFTUUJKWAJ-JHEQGTHGSA-N Glu-Gly-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HPJLZFTUUJKWAJ-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 5
- KIEICAOUSNYOLM-NRPADANISA-N Glu-Val-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KIEICAOUSNYOLM-NRPADANISA-N 0.000 description 5
- ZRZILYKEJBMFHY-BQBZGAKWSA-N Gly-Asp-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)CN ZRZILYKEJBMFHY-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 5
- SOEATRRYCIPEHA-BQBZGAKWSA-N Gly-Glu-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SOEATRRYCIPEHA-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 5
- AYBKPDHHVADEDA-YUMQZZPRSA-N Gly-His-Asn Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AYBKPDHHVADEDA-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 5
- RFMDODRWJZHZCR-BJDJZHNGSA-N Ile-Lys-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O RFMDODRWJZHZCR-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 5
- IIWQTXMUALXGOV-PCBIJLKTSA-N Ile-Phe-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N IIWQTXMUALXGOV-PCBIJLKTSA-N 0.000 description 5
- SAEWJTCJQVZQNZ-IUKAMOBKSA-N Ile-Thr-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N SAEWJTCJQVZQNZ-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 5
- BQIIHAGJIYOQBP-YFYLHZKVSA-N Ile-Trp-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N3CCC[C@@H]3C(=O)O)N BQIIHAGJIYOQBP-YFYLHZKVSA-N 0.000 description 5
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 5
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 5
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- JGAMUXDWYSXYLM-SRVKXCTJSA-N Lys-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O JGAMUXDWYSXYLM-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- KJIXWRWPOCKYLD-IHRRRGAJSA-N Lys-Lys-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)N KJIXWRWPOCKYLD-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 5
- XOFDBXYPKZUAAM-GUBZILKMSA-N Met-Met-Ser Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N XOFDBXYPKZUAAM-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 5
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 5
- IAOZOFPONWDXNT-IXOXFDKPSA-N Phe-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IAOZOFPONWDXNT-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 5
- NXEYSLRNNPWCRN-SRVKXCTJSA-N Pro-Glu-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NXEYSLRNNPWCRN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- POQFNPILEQEODH-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ala Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O POQFNPILEQEODH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 5
- KWQBJOUOSNJDRR-XAVMHZPKSA-N Thr-Cys-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O KWQBJOUOSNJDRR-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 5
- SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Asn-Ser Chemical compound N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N Tyr-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 5
- KNYHAWKHFQRYOX-PYJNHQTQSA-N Val-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N KNYHAWKHFQRYOX-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 5
- FTKXYXACXYOHND-XUXIUFHCSA-N Val-Ile-Leu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FTKXYXACXYOHND-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 5
- AEMPCGRFEZTWIF-IHRRRGAJSA-N Val-Leu-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O AEMPCGRFEZTWIF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 5
- LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(O)=O LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 5
- GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 5
- ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 5
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 108010038850 arginyl-isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 5
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 5
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 5
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 5
- 108010012058 leucyltyrosine Proteins 0.000 description 5
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 5
- 108010025488 pinealon Proteins 0.000 description 5
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 5
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 5
- XVZCXCTYGHPNEM-IHRRRGAJSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O XVZCXCTYGHPNEM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- MKZCBYZBCINNJN-DLOVCJGASA-N Ala-Asp-Phe Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MKZCBYZBCINNJN-DLOVCJGASA-N 0.000 description 4
- HJGZVLLLBJLXFC-LSJOCFKGSA-N Ala-His-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HJGZVLLLBJLXFC-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 4
- IORKCNUBHNIMKY-CIUDSAMLSA-N Ala-Pro-Glu Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IORKCNUBHNIMKY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- VWVPYNGMOCSSGK-GUBZILKMSA-N Arg-Arg-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O VWVPYNGMOCSSGK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- FFEUXEAKYRCACT-PEDHHIEDSA-N Arg-Ile-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)CC)C(O)=O FFEUXEAKYRCACT-PEDHHIEDSA-N 0.000 description 4
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- PSUXEQYPYZLNER-QXEWZRGKSA-N Arg-Val-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O PSUXEQYPYZLNER-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 4
- AITGTTNYKAWKDR-CIUDSAMLSA-N Asn-His-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AITGTTNYKAWKDR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- SUEIIIFUBHDCCS-PBCZWWQYSA-N Asn-His-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SUEIIIFUBHDCCS-PBCZWWQYSA-N 0.000 description 4
- OLISTMZJGQUOGS-GMOBBJLQSA-N Asn-Ile-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N OLISTMZJGQUOGS-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 4
- MPXTVIOEYISUQC-DHATWTDPSA-N Asn-Met-Thr-Thr Chemical compound CSCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MPXTVIOEYISUQC-DHATWTDPSA-N 0.000 description 4
- HPNDKUOLNRVRAY-BIIVOSGPSA-N Asn-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)O HPNDKUOLNRVRAY-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 4
- QTKYFZCMSQLYHI-UBHSHLNASA-N Asn-Trp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O QTKYFZCMSQLYHI-UBHSHLNASA-N 0.000 description 4
- HMQDRBKQMLRCCG-GMOBBJLQSA-N Asp-Arg-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HMQDRBKQMLRCCG-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 4
- XACXDSRQIXRMNS-OLHMAJIHSA-N Asp-Asn-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O XACXDSRQIXRMNS-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 4
- NAAAPCLFJPURAM-HJGDQZAQSA-N Asp-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O NAAAPCLFJPURAM-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 4
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 4
- XXDLUZLKHOVPNW-IHRRRGAJSA-N Cys-Arg-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CS)N)O XXDLUZLKHOVPNW-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N Cys-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- 102000016680 Dioxygenases Human genes 0.000 description 4
- 108010028143 Dioxygenases Proteins 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N Gln-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 4
- YPMDZWPZFOZYFG-GUBZILKMSA-N Gln-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YPMDZWPZFOZYFG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- RONJIBWTGKVKFY-HTUGSXCWSA-N Gln-Thr-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O RONJIBWTGKVKFY-HTUGSXCWSA-N 0.000 description 4
- FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N Gln-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N 0.000 description 4
- PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N Glu-Asp-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- GMVCSRBOSIUTFC-FXQIFTODSA-N Glu-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GMVCSRBOSIUTFC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- OGCIHJPYKVSMTE-YUMQZZPRSA-N Gly-Arg-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OGCIHJPYKVSMTE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N Gly-Leu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 4
- GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N Gly-Lys-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 4
- MHXKHKWHPNETGG-QWRGUYRKSA-N Gly-Lys-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MHXKHKWHPNETGG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- FOKISINOENBSDM-WLTAIBSBSA-N Gly-Thr-Tyr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O FOKISINOENBSDM-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 4
- BDHUXUFYNUOUIT-SRVKXCTJSA-N His-Asp-Lys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BDHUXUFYNUOUIT-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- LVXFNTIIGOQBMD-SRVKXCTJSA-N His-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LVXFNTIIGOQBMD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 4
- TWPSALMCEHCIOY-YTFOTSKYSA-N Ile-Ile-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N TWPSALMCEHCIOY-YTFOTSKYSA-N 0.000 description 4
- JZNVOBUNTWNZPW-GHCJXIJMSA-N Ile-Ser-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N JZNVOBUNTWNZPW-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 4
- COWHUQXTSYTKQC-RWRJDSDZSA-N Ile-Thr-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N COWHUQXTSYTKQC-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 4
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 4
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 description 4
- WUFYAPWIHCUMLL-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WUFYAPWIHCUMLL-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- UCBPDSYUVAAHCD-UWVGGRQHSA-N Leu-Pro-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O UCBPDSYUVAAHCD-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 4
- IZPVWNSAVUQBGP-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IZPVWNSAVUQBGP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 4
- DNEJSAIMVANNPA-DCAQKATOSA-N Lys-Asn-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O DNEJSAIMVANNPA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- LMVOVCYVZBBWQB-SRVKXCTJSA-N Lys-Asp-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN LMVOVCYVZBBWQB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- DRCILAJNUJKAHC-SRVKXCTJSA-N Lys-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O DRCILAJNUJKAHC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- UQJOKDAYFULYIX-AVGNSLFASA-N Lys-Pro-Pro Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 UQJOKDAYFULYIX-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- MEQLGHAMAUPOSJ-DCAQKATOSA-N Lys-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MEQLGHAMAUPOSJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N 0.000 description 4
- XBAJINCXDBTJRH-WDSOQIARSA-N Lys-Val-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N XBAJINCXDBTJRH-WDSOQIARSA-N 0.000 description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 4
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHRNIXJAGGLKHP-DLOVCJGASA-N Phe-Ala-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UHRNIXJAGGLKHP-DLOVCJGASA-N 0.000 description 4
- MGECUMGTSHYHEJ-QEWYBTABSA-N Phe-Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 MGECUMGTSHYHEJ-QEWYBTABSA-N 0.000 description 4
- VHDNDCPMHQMXIR-IHRRRGAJSA-N Phe-Met-Cys Chemical compound SC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 VHDNDCPMHQMXIR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- IIEOLPMQYRBZCN-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Cys Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O IIEOLPMQYRBZCN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N Phe-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)N)C(=O)O SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N 0.000 description 4
- ZCXQTRXYZOSGJR-FXQIFTODSA-N Pro-Asp-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZCXQTRXYZOSGJR-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- QGOZJLYCGRYYRW-KKUMJFAQSA-N Pro-Glu-Tyr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O QGOZJLYCGRYYRW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- KWMUAKQOVYCQJQ-ZPFDUUQYSA-N Pro-Ile-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KWMUAKQOVYCQJQ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 4
- ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- AIOWVDNPESPXRB-YTWAJWBKSA-N Pro-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O AIOWVDNPESPXRB-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 4
- RMJZWERKFFNNNS-XGEHTFHBSA-N Pro-Thr-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RMJZWERKFFNNNS-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- SWIQQMYVHIXPEK-FXQIFTODSA-N Ser-Cys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SWIQQMYVHIXPEK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- LALNXSXEYFUUDD-GUBZILKMSA-N Ser-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LALNXSXEYFUUDD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- DJACUBDEDBZKLQ-KBIXCLLPSA-N Ser-Ile-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DJACUBDEDBZKLQ-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 4
- FZXOPYUEQGDGMS-ACZMJKKPSA-N Ser-Ser-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O FZXOPYUEQGDGMS-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 4
- OZPDGESCTGGNAD-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CO OZPDGESCTGGNAD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N Ser-Thr-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 4
- LHEZGZQRLDBSRR-WDCWCFNPSA-N Thr-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LHEZGZQRLDBSRR-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 4
- IJVNLNRVDUTWDD-MEYUZBJRSA-N Thr-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O IJVNLNRVDUTWDD-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 4
- BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N Thr-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 4
- MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N Thr-Pro-Pro Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 4
- XGUAUKUYQHBUNY-SWRJLBSHSA-N Thr-Trp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XGUAUKUYQHBUNY-SWRJLBSHSA-N 0.000 description 4
- MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N Thr-Val-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 4
- PTAWAMWPRFTACW-SZMVWBNQSA-N Trp-Gln-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N PTAWAMWPRFTACW-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 4
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 4
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 4
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 4
- DXYWRYQRKPIGGU-BPNCWPANSA-N Tyr-Ala-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 DXYWRYQRKPIGGU-BPNCWPANSA-N 0.000 description 4
- AKLNEFNQWLHIGY-QWRGUYRKSA-N Tyr-Gly-Asp Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)O AKLNEFNQWLHIGY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- IJUTXXAXQODRMW-KBPBESRZSA-N Tyr-Gly-His Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N)O IJUTXXAXQODRMW-KBPBESRZSA-N 0.000 description 4
- SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N Tyr-Lys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 4
- MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- NZBSVMQZQMEUHI-WZLNRYEVSA-N Tyr-Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N NZBSVMQZQMEUHI-WZLNRYEVSA-N 0.000 description 4
- VLOYGOZDPGYWFO-LAEOZQHASA-N Val-Asp-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VLOYGOZDPGYWFO-LAEOZQHASA-N 0.000 description 4
- QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N Val-Asp-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)NCC(=O)O)N QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 4
- ZEVNVXYRZRIRCH-GVXVVHGQSA-N Val-Gln-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N ZEVNVXYRZRIRCH-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 4
- CPGJELLYDQEDRK-NAKRPEOUSA-N Val-Ile-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CPGJELLYDQEDRK-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 4
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 4
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 4
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 4
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 4
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 4
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 4
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 4
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 4
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 4
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 4
- 108010027338 isoleucylcysteine Proteins 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 4
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 4
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 4
- 108010084932 tryptophyl-proline Proteins 0.000 description 4
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 4
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 4
- OMMDTNGURYRDAC-NRPADANISA-N Ala-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OMMDTNGURYRDAC-NRPADANISA-N 0.000 description 3
- OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N Ala-Leu-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N 0.000 description 3
- VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N Arg-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- LVMUGODRNHFGRA-AVGNSLFASA-N Arg-Leu-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O LVMUGODRNHFGRA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- BKDDABUWNKGZCK-XHNCKOQMSA-N Asn-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)O BKDDABUWNKGZCK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 3
- HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N Asn-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 3
- PDIYGFYAMZZFCW-JIOCBJNQSA-N Asp-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O PDIYGFYAMZZFCW-JIOCBJNQSA-N 0.000 description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 description 3
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- LLRJEFPKIIBGJP-DCAQKATOSA-N Gln-Glu-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N LLRJEFPKIIBGJP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- WOMUDRVDJMHTCV-DCAQKATOSA-N Glu-Arg-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O WOMUDRVDJMHTCV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N Glu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 3
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 description 3
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 3
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 3
- 101000610605 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Proteins 0.000 description 3
- PELCGFMHLZXWBQ-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N PELCGFMHLZXWBQ-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 3
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 3
- YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N Leu-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- LXKNSJLSGPNHSK-KKUMJFAQSA-N Leu-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N LXKNSJLSGPNHSK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N 0.000 description 3
- GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 3
- FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N Met-Ile-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCSC FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 3
- 108010047562 NGR peptide Proteins 0.000 description 3
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 3
- AAERWTUHZKLDLC-IHRRRGAJSA-N Phe-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O AAERWTUHZKLDLC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 3
- OLHDPZMYUSBGDE-GUBZILKMSA-N Pro-Arg-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O OLHDPZMYUSBGDE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LVVBAKCGXXUHFO-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LVVBAKCGXXUHFO-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N Ser-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 3
- AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N Thr-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 3
- CSNBWOJOEOPYIJ-UVOCVTCTSA-N Thr-Thr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O CSNBWOJOEOPYIJ-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 3
- COYHRQWNJDJCNA-NUJDXYNKSA-N Thr-Thr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O COYHRQWNJDJCNA-NUJDXYNKSA-N 0.000 description 3
- 102100040113 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Human genes 0.000 description 3
- GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Lys-Cys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- CVUDMNSZAIZFAE-UHFFFAOYSA-N Val-Arg-Pro Natural products NC(N)=NCCCC(NC(=O)C(N)C(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CVUDMNSZAIZFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N Val-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 3
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 3
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 3
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 3
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 108010092114 histidylphenylalanine Proteins 0.000 description 3
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 3
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 3
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 3
- 238000007799 mixed lymphocyte reaction assay Methods 0.000 description 3
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 3
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 238000012809 post-inoculation Methods 0.000 description 3
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 3
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 3
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 3
- 108700004896 tripeptide FEG Proteins 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- COEXAQSTZUWMRI-STQMWFEESA-N (2s)-1-[2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 COEXAQSTZUWMRI-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-n-[3-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-(dimethylamino)phenyl]-1-n,1-n-dimethylbenzene-1,4-diamine Chemical compound C1=C(C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(N(C)C)=CC=C1NC(C=1)=CC=C(N(C)C)C=1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- 102000002627 4-1BB Ligand Human genes 0.000 description 2
- 108010082808 4-1BB Ligand Proteins 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N Ala-Leu-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 2
- WUHJHHGYVVJMQE-BJDJZHNGSA-N Ala-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WUHJHHGYVVJMQE-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 2
- SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N Ala-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)NCC(O)=O SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N Ala-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 2
- OSRZOHXQCUFIQG-FPMFFAJLSA-N Ala-Phe-Pro Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H]([NH3+])C)C(=O)N1[C@H](CCC1)C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 OSRZOHXQCUFIQG-FPMFFAJLSA-N 0.000 description 2
- BTRULDJUUVGRNE-DCAQKATOSA-N Ala-Pro-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O BTRULDJUUVGRNE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N Ala-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- IASNWHAGGYTEKX-IUCAKERBSA-N Arg-Arg-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(O)=O IASNWHAGGYTEKX-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- NABSCJGZKWSNHX-RCWTZXSCSA-N Arg-Arg-Thr Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N NABSCJGZKWSNHX-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- RVDVDRUZWZIBJQ-CIUDSAMLSA-N Arg-Asn-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RVDVDRUZWZIBJQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- OZNSCVPYWZRQPY-CIUDSAMLSA-N Arg-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OZNSCVPYWZRQPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- UFBURHXMKFQVLM-CIUDSAMLSA-N Arg-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UFBURHXMKFQVLM-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- DNUKXVMPARLPFN-XUXIUFHCSA-N Arg-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O DNUKXVMPARLPFN-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- BSYKSCBTTQKOJG-GUBZILKMSA-N Arg-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BSYKSCBTTQKOJG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N Arg-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 2
- ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N Arg-Trp-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- 102000004452 Arginase Human genes 0.000 description 2
- 108700024123 Arginases Proteins 0.000 description 2
- IARGXWMWRFOQPG-GCJQMDKQSA-N Asn-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IARGXWMWRFOQPG-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 2
- BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N Asn-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- TWVTVZUGEDBAJF-ACZMJKKPSA-N Asn-Cys-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N TWVTVZUGEDBAJF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N Asn-Gly-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- NYGILGUOUOXGMJ-YUMQZZPRSA-N Asn-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O NYGILGUOUOXGMJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- VCJCPARXDBEGNE-GUBZILKMSA-N Asn-Pro-Pro Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 VCJCPARXDBEGNE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- XWSIYTYNLKCLJB-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XWSIYTYNLKCLJB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- DONWIPDSZZJHHK-HJGDQZAQSA-N Asp-Lys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O DONWIPDSZZJHHK-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- KGHLGJAXYSVNJP-WHFBIAKZSA-N Asp-Ser-Gly Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O KGHLGJAXYSVNJP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 2
- 102000006942 B-Cell Maturation Antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010008014 B-Cell Maturation Antigen Proteins 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 2
- 101710185679 CD276 antigen Proteins 0.000 description 2
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 2
- 229940123189 CD40 agonist Drugs 0.000 description 2
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 2
- 101100315624 Caenorhabditis elegans tyr-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 2
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVLIHKBUPSFRQP-WHFBIAKZSA-N Cys-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CVLIHKBUPSFRQP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N Cys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- SMEYEQDCCBHTEF-FXQIFTODSA-N Cys-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMEYEQDCCBHTEF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- ZOKPRHVIFAUJPV-GUBZILKMSA-N Cys-Pro-Arg Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CS)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O ZOKPRHVIFAUJPV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N Cys-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- QQAYIVHVRFJICE-AEJSXWLSSA-N Cys-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N QQAYIVHVRFJICE-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 102100037354 Ectodysplasin-A Human genes 0.000 description 2
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 101150050927 Fcgrt gene Proteins 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N Gln-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N Gln-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 2
- HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N Gln-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- VOUSELYGTNGEPB-NUMRIWBASA-N Gln-Thr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O VOUSELYGTNGEPB-NUMRIWBASA-N 0.000 description 2
- WPJDPEOQUIXXOY-AVGNSLFASA-N Gln-Tyr-Asn Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O WPJDPEOQUIXXOY-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- CKRUHITYRFNUKW-WDSKDSINSA-N Glu-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O CKRUHITYRFNUKW-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- QPRZKNOOOBWXSU-CIUDSAMLSA-N Glu-Asp-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N QPRZKNOOOBWXSU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- QQLBPVKLJBAXBS-FXQIFTODSA-N Glu-Glu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O QQLBPVKLJBAXBS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- KASDBWKLWJKTLJ-GUBZILKMSA-N Glu-Glu-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O KASDBWKLWJKTLJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- MTAOBYXRYJZRGQ-WDSKDSINSA-N Glu-Gly-Asp Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MTAOBYXRYJZRGQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- OAGVHWYIBZMWLA-YFKPBYRVSA-N Glu-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O OAGVHWYIBZMWLA-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- PJBVXVBTTFZPHJ-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Asp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N PJBVXVBTTFZPHJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- IOUQWHIEQYQVFD-JYJNAYRXSA-N Glu-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O IOUQWHIEQYQVFD-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- JHSRJMUJOGLIHK-GUBZILKMSA-N Glu-Met-Glu Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N JHSRJMUJOGLIHK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- YHOJJFFTSMWVGR-HJGDQZAQSA-N Glu-Met-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YHOJJFFTSMWVGR-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N Glu-Pro-Gln Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- QOXDAWODGSIDDI-GUBZILKMSA-N Glu-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N QOXDAWODGSIDDI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N Glu-Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 2
- WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N Glu-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 2
- BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N Gly-Gly-Pro zwitterion Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- IEGFSKKANYKBDU-QWHCGFSZSA-N Gly-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)CN)C(=O)O IEGFSKKANYKBDU-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 2
- JYPCXBJRLBHWME-IUCAKERBSA-N Gly-Pro-Arg Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O JYPCXBJRLBHWME-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ser Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N His-Asn-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 2
- HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N His-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N 0.000 description 2
- BRQKGRLDDDQWQJ-MBLNEYKQSA-N His-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BRQKGRLDDDQWQJ-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 2
- HZWWOGWOBQBETJ-CUJWVEQBSA-N His-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N)O HZWWOGWOBQBETJ-CUJWVEQBSA-N 0.000 description 2
- CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N His-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N 0.000 description 2
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 2
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000880080 Homo sapiens Ectodysplasin-A Proteins 0.000 description 2
- 101000610604 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Proteins 0.000 description 2
- 101000679903 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 25 Proteins 0.000 description 2
- 101000679907 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 27 Proteins 0.000 description 2
- 101000920026 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member EDAR Proteins 0.000 description 2
- 101000666856 Homo sapiens Vasoactive intestinal polypeptide receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N Ile-Glu-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 2
- FZWVCYCYWCLQDH-NHCYSSNCSA-N Ile-Leu-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)O)N FZWVCYCYWCLQDH-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- FFJQAEYLAQMGDL-MGHWNKPDSA-N Ile-Lys-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FFJQAEYLAQMGDL-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 2
- JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N L-isoleucyl-L-alanine Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C)C(O)=O RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- WNGVUZWBXZKQES-YUMQZZPRSA-N Leu-Ala-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O WNGVUZWBXZKQES-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- IBMVEYRWAWIOTN-RWMBFGLXSA-N Leu-Arg-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O IBMVEYRWAWIOTN-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 2
- OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N Leu-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- MDVZJYGNAGLPGJ-KKUMJFAQSA-N Leu-Asn-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MDVZJYGNAGLPGJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- USTCFDAQCLDPBD-XIRDDKMYSA-N Leu-Asn-Trp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N USTCFDAQCLDPBD-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- MMEDVBWCMGRKKC-GARJFASQSA-N Leu-Asp-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N MMEDVBWCMGRKKC-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N Leu-His-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- AVEGDIAXTDVBJS-XUXIUFHCSA-N Leu-Ile-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AVEGDIAXTDVBJS-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- UBZGNBKMIJHOHL-BZSNNMDCSA-N Leu-Leu-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 UBZGNBKMIJHOHL-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- HVHRPWQEQHIQJF-AVGNSLFASA-N Leu-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HVHRPWQEQHIQJF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- KXCMQWMNYQOAKA-SRVKXCTJSA-N Leu-Met-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N KXCMQWMNYQOAKA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N Leu-Phe-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N 0.000 description 2
- CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- ADJWHHZETYAAAX-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N ADJWHHZETYAAAX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- NTXYXFDMIHXTHE-WDSOQIARSA-N Leu-Val-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 NTXYXFDMIHXTHE-WDSOQIARSA-N 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- VHNOAIFVYUQOOY-XUXIUFHCSA-N Lys-Arg-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VHNOAIFVYUQOOY-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- IWWMPCPLFXFBAF-SRVKXCTJSA-N Lys-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IWWMPCPLFXFBAF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N Lys-Cys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- KSFQPRLZAUXXPT-GARJFASQSA-N Lys-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O KSFQPRLZAUXXPT-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N Lys-Glu-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- MYZMQWHPDAYKIE-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MYZMQWHPDAYKIE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- XIZQPFCRXLUNMK-BZSNNMDCSA-N Lys-Leu-Phe Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N XIZQPFCRXLUNMK-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- MDDUIRLQCYVRDO-NHCYSSNCSA-N Lys-Val-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MDDUIRLQCYVRDO-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- QRHWTCJBCLGYRB-FXQIFTODSA-N Met-Ala-Cys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O QRHWTCJBCLGYRB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- XKJUFUPCHARJKX-UWVGGRQHSA-N Met-Gly-His Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 XKJUFUPCHARJKX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- SXWQMBGNFXAGAT-FJXKBIBVSA-N Met-Gly-Thr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SXWQMBGNFXAGAT-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 2
- RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N Met-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 2
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 2
- 101000597780 Mus musculus Tumor necrosis factor ligand superfamily member 18 Proteins 0.000 description 2
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 2
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 2
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- LJUUGSWZPQOJKD-JYJNAYRXSA-N Phe-Arg-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccccc1)C(O)=O LJUUGSWZPQOJKD-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- CDNPIRSCAFMMBE-SRVKXCTJSA-N Phe-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CDNPIRSCAFMMBE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N Phe-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 2
- KAGCQPSEVAETCA-JYJNAYRXSA-N Phe-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N KAGCQPSEVAETCA-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- AXIOGMQCDYVTNY-ACRUOGEOSA-N Phe-Phe-Leu Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AXIOGMQCDYVTNY-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 2
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N Pro-Gln-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- FRKBNXCFJBPJOL-GUBZILKMSA-N Pro-Glu-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FRKBNXCFJBPJOL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- WFHYFCWBLSKEMS-KKUMJFAQSA-N Pro-Glu-Phe Chemical compound N([C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 WFHYFCWBLSKEMS-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- SEZGGSHLMROBFX-CIUDSAMLSA-N Pro-Ser-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SEZGGSHLMROBFX-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 102100024924 Protein kinase C alpha type Human genes 0.000 description 2
- 101710109947 Protein kinase C alpha type Proteins 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- UEJYSALTSUZXFV-SRVKXCTJSA-N Rigin Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O UEJYSALTSUZXFV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 2
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 2
- MMGJPDWSIOAGTH-ACZMJKKPSA-N Ser-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MMGJPDWSIOAGTH-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- GXXTUIUYTWGPMV-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GXXTUIUYTWGPMV-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- YUSRGTQIPCJNHQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YUSRGTQIPCJNHQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N Ser-Arg-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 2
- ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N Ser-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N Ser-Pro-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N Ser-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 2
- IAOHCSQDQDWRQU-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IAOHCSQDQDWRQU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- RCOUFINCYASMDN-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O RCOUFINCYASMDN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 2
- XYEXCEPTALHNEV-RCWTZXSCSA-N Thr-Arg-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O XYEXCEPTALHNEV-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N Thr-Gln-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 2
- AYCQVUUPIJHJTA-IXOXFDKPSA-N Thr-His-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AYCQVUUPIJHJTA-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 2
- FIFDDJFLNVAVMS-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Met Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O FIFDDJFLNVAVMS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N Thr-Ser-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N)O XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 2
- AAZOYLQUEQRUMZ-GSSVUCPTSA-N Thr-Thr-Asn Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O AAZOYLQUEQRUMZ-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 2
- JAWUQFCGNVEDRN-MEYUZBJRSA-N Thr-Tyr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N)O JAWUQFCGNVEDRN-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- VTHNLRXALGUDBS-BPUTZDHNSA-N Trp-Gln-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N VTHNLRXALGUDBS-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 2
- UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N Trp-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 2
- SSSDKJMQMZTMJP-BVSLBCMMSA-N Trp-Tyr-Val Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C1=CC=C(O)C=C1 SSSDKJMQMZTMJP-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 2
- 102100035283 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 18 Human genes 0.000 description 2
- 102100040112 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Human genes 0.000 description 2
- 102100033733 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Human genes 0.000 description 2
- 101710187830 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Proteins 0.000 description 2
- 102100022203 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 25 Human genes 0.000 description 2
- 102100022202 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 27 Human genes 0.000 description 2
- 102100030810 Tumor necrosis factor receptor superfamily member EDAR Human genes 0.000 description 2
- RWOKVQUCENPXGE-IHRRRGAJSA-N Tyr-Ser-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O RWOKVQUCENPXGE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 2
- 108010079206 V-Set Domain-Containing T-Cell Activation Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100038929 V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Human genes 0.000 description 2
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 2
- CVUDMNSZAIZFAE-TUAOUCFPSA-N Val-Arg-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N CVUDMNSZAIZFAE-TUAOUCFPSA-N 0.000 description 2
- BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- JXGWQYWDUOWQHA-DZKIICNBSA-N Val-Gln-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N JXGWQYWDUOWQHA-DZKIICNBSA-N 0.000 description 2
- ZXAGTABZUOMUDO-GVXVVHGQSA-N Val-Glu-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N ZXAGTABZUOMUDO-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N Val-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N 0.000 description 2
- OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N Val-His-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- PYPZMFDMCCWNST-NAKRPEOUSA-N Val-Ile-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N PYPZMFDMCCWNST-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N Val-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N Val-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- VIKZGAUAKQZDOF-NRPADANISA-N Val-Ser-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O VIKZGAUAKQZDOF-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N Val-Ser-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- UQMPYVLTQCGRSK-IFFSRLJSSA-N Val-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UQMPYVLTQCGRSK-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 2
- OFTXTCGQJXTNQS-XGEHTFHBSA-N Val-Thr-Ser Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O OFTXTCGQJXTNQS-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N Val-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 2
- LMVWCLDJNSBOEA-FKBYEOEOSA-N Val-Tyr-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N LMVWCLDJNSBOEA-FKBYEOEOSA-N 0.000 description 2
- AEFJNECXZCODJM-UWVGGRQHSA-N Val-Val-Gly Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC([O-])=O AEFJNECXZCODJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N Val-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 102100038388 Vasoactive intestinal polypeptide receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 108010045023 alanyl-prolyl-tyrosine Proteins 0.000 description 2
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010070944 alanylhistidine Proteins 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 2
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 2
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 108010069926 arginyl-glycyl-serine Proteins 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 2
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 229940030156 cell vaccine Drugs 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 2
- PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N cryptophycin-327 Natural products C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CC1C(=O)NCC(C)C(=O)OC(CC(C)C)C(=O)OC(C(C)C2C(O2)C=2C=CC=CC=2)CC=CC(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 2
- 206010052015 cytokine release syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 2
- 229940029030 dendritic cell vaccine Drugs 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 2
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000007487 gallbladder carcinoma Diseases 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 2
- 108010057083 glutamyl-aspartyl-leucine Proteins 0.000 description 2
- 108010037389 glutamyl-cysteinyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 2
- JYPCXBJRLBHWME-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-prolyl-L-arginine Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O JYPCXBJRLBHWME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 2
- 108010077515 glycylproline Proteins 0.000 description 2
- 108010045383 histidyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 108010060857 isoleucyl-valyl-tyrosine Proteins 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 108010053037 kyotorphin Proteins 0.000 description 2
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 2
- 108010030617 leucyl-phenylalanyl-valine Proteins 0.000 description 2
- 108010056787 lysyl-arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 108010082795 phenylalanyl-arginyl-arginine Proteins 0.000 description 2
- 108010018625 phenylalanylarginine Proteins 0.000 description 2
- 108010073101 phenylalanylleucine Proteins 0.000 description 2
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 108010004914 prolylarginine Proteins 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 2
- 201000003804 salivary gland carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 2
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 2
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 2
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 108010017949 tyrosyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 2
- 229940055760 yervoy Drugs 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N (2s)-2-[[4-[(2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid;(1r,2r)-1,2-dimethanidylcyclohexane;5-fluoro-1h-pyrimidine-2,4-dione;oxalic acid;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].OC(=O)C(O)=O.[CH2-][C@@H]1CCCC[C@H]1[CH2-].FC1=CNC(=O)NC1=O.C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N 0.000 description 1
- URLVCROWVOSNPT-XOTOMLERSA-N (2s)-4-[(13r)-13-hydroxy-13-[(2r,5r)-5-[(2r,5r)-5-[(1r)-1-hydroxyundecyl]oxolan-2-yl]oxolan-2-yl]tridecyl]-2-methyl-2h-furan-5-one Chemical compound O1[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCCCCC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 URLVCROWVOSNPT-XOTOMLERSA-N 0.000 description 1
- TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N (3s,6r,10r,13e,16s)-16-[(2r,3r,4s)-4-chloro-3-hydroxy-4-phenylbutan-2-yl]-10-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-6-methyl-3-(2-methylpropyl)-1,4-dioxa-8,11-diazacyclohexadec-13-ene-2,5,9,12-tetrone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](Cl)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N 0.000 description 1
- ONKCBKDTKZIWHZ-MRWFHJSOSA-N (4r)-4-[[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[4-(aminocarbamothioylamino)benzoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]hexanoyl]amino]-5-[[(2r)-1-amino-6-[bis[2-[[4-[2-(1h-imidazol-5-yl)ethylamino]-4-oxobutanoyl]amino]acetyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-5-oxope Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN(C(=O)CNC(=O)CCC(=O)NCCC=1NC=NC=1)C(=O)CNC(=O)CCC(=O)NCCC=1NC=NC=1)C(N)=O)NC(=O)C=1C=CC(NC(=S)NN)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 ONKCBKDTKZIWHZ-MRWFHJSOSA-N 0.000 description 1
- INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N (7s,9s)-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyl-4-morpholin-4-yloxan-2-yl]oxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1 INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N 0.000 description 1
- RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N (7s,9s)-7-(4-amino-6-methyloxan-2-yl)oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)C1CC([NH3+])CC(C)O1 RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N 0.000 description 1
- NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-(2,3-dihydropyrrol-1-yl)-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCC=C1 NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- FJCDSQATIJKQKA-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-[[5-(6-methylpyridin-2-yl)-4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-1h-imidazol-2-yl]methyl]aniline Chemical compound CC1=CC=CC(C2=C(N=C(CNC=3C(=CC=CC=3)F)N2)C2=CN3N=CN=C3C=C2)=N1 FJCDSQATIJKQKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- 229960005538 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Drugs 0.000 description 1
- YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)C=[N+]=[N-] YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022089 Acyl-[acyl-carrier-protein] hydrolase Human genes 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 102000007471 Adenosine A2A receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010085277 Adenosine A2A receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100031934 Adhesion G-protein coupled receptor G1 Human genes 0.000 description 1
- JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N Ala-Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CCCN=C(N)N JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N Ala-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- FVSOUJZKYWEFOB-KBIXCLLPSA-N Ala-Gln-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)N FVSOUJZKYWEFOB-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- PAIHPOGPJVUFJY-WDSKDSINSA-N Ala-Glu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O PAIHPOGPJVUFJY-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- QHASENCZLDHBGX-ONGXEEELSA-N Ala-Gly-Phe Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QHASENCZLDHBGX-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- MQIGTEQXYCRLGK-BQBZGAKWSA-N Ala-Gly-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O MQIGTEQXYCRLGK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- HUUOZYZWNCXTFK-INTQDDNPSA-N Ala-His-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N HUUOZYZWNCXTFK-INTQDDNPSA-N 0.000 description 1
- SUMYEVXWCAYLLJ-GUBZILKMSA-N Ala-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SUMYEVXWCAYLLJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WEZNQZHACPSMEF-QEJZJMRPSA-N Ala-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=CC=C1 WEZNQZHACPSMEF-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- MAZZQZWCCYJQGZ-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O MAZZQZWCCYJQGZ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FEGOCLZUJUFCHP-CIUDSAMLSA-N Ala-Pro-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O FEGOCLZUJUFCHP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N Ala-Pro-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- CQJHFKKGZXKZBC-BPNCWPANSA-N Ala-Pro-Tyr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CQJHFKKGZXKZBC-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- RTZCUEHYUQZIDE-WHFBIAKZSA-N Ala-Ser-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RTZCUEHYUQZIDE-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- DYXOFPBJBAHWFY-JBDRJPRFSA-N Ala-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C)N DYXOFPBJBAHWFY-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- DHONNEYAZPNGSG-UBHSHLNASA-N Ala-Val-Phe Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 DHONNEYAZPNGSG-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- NLYYHIKRBRMAJV-AEJSXWLSSA-N Ala-Val-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N NLYYHIKRBRMAJV-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 1
- REWSWYIDQIELBE-FXQIFTODSA-N Ala-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O REWSWYIDQIELBE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 101100067974 Arabidopsis thaliana POP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001007348 Arachis hypogaea Galactose-binding lectin Proteins 0.000 description 1
- SGYSTDWPNPKJPP-GUBZILKMSA-N Arg-Ala-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O SGYSTDWPNPKJPP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- UXJCMQFPDWCHKX-DCAQKATOSA-N Arg-Arg-Glu Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UXJCMQFPDWCHKX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- TTXYKSADPSNOIF-IHRRRGAJSA-N Arg-Asp-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O TTXYKSADPSNOIF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- VSPLYCLMFAUZRF-GUBZILKMSA-N Arg-Cys-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N VSPLYCLMFAUZRF-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- YWENWUYXQUWRHQ-LPEHRKFASA-N Arg-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O YWENWUYXQUWRHQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- NKBQZKVMKJJDLX-SRVKXCTJSA-N Arg-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NKBQZKVMKJJDLX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OGUPCHKBOKJFMA-SRVKXCTJSA-N Arg-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N OGUPCHKBOKJFMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NXDXECQFKHXHAM-HJGDQZAQSA-N Arg-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O NXDXECQFKHXHAM-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- ZATRYQNPUHGXCU-DTWKUNHWSA-N Arg-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O ZATRYQNPUHGXCU-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- FRMQITGHXMUNDF-GMOBBJLQSA-N Arg-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N FRMQITGHXMUNDF-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- OOIMKQRCPJBGPD-XUXIUFHCSA-N Arg-Ile-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O OOIMKQRCPJBGPD-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- JEXPNDORFYHJTM-IHRRRGAJSA-N Arg-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N JEXPNDORFYHJTM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- JCROZIFVIYMXHM-GUBZILKMSA-N Arg-Met-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N JCROZIFVIYMXHM-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- INXWADWANGLMPJ-JYJNAYRXSA-N Arg-Phe-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 INXWADWANGLMPJ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- HGKHPCFTRQDHCU-IUCAKERBSA-N Arg-Pro-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O HGKHPCFTRQDHCU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- QHVRVUNEAIFTEK-SZMVWBNQSA-N Arg-Pro-Trp Chemical compound N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(O)=O QHVRVUNEAIFTEK-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- YNSUUAOAFCVINY-OSUNSFLBSA-N Arg-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O YNSUUAOAFCVINY-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- BWMMKQPATDUYKB-IHRRRGAJSA-N Arg-Tyr-Asn Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 BWMMKQPATDUYKB-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- QLSRIZIDQXDQHK-RCWTZXSCSA-N Arg-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QLSRIZIDQXDQHK-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- DJHGAFSJWGLOIV-UHFFFAOYSA-K Arsenate3- Chemical compound [O-][As]([O-])([O-])=O DJHGAFSJWGLOIV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CMLGVVWQQHUXOZ-GHCJXIJMSA-N Asn-Ala-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O CMLGVVWQQHUXOZ-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- QQEWINYJRFBLNN-DLOVCJGASA-N Asn-Ala-Phe Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QQEWINYJRFBLNN-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- NUHQMYUWLUSRJX-BIIVOSGPSA-N Asn-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N NUHQMYUWLUSRJX-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- HUZGPXBILPMCHM-IHRRRGAJSA-N Asn-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HUZGPXBILPMCHM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- PCKRJVZAQZWNKM-WHFBIAKZSA-N Asn-Asn-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O PCKRJVZAQZWNKM-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- DAPLJWATMAXPPZ-CIUDSAMLSA-N Asn-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DAPLJWATMAXPPZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XWFPGQVLOVGSLU-CIUDSAMLSA-N Asn-Gln-Arg Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N XWFPGQVLOVGSLU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N Asn-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- PPMTUXJSQDNUDE-CIUDSAMLSA-N Asn-Glu-Arg Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N PPMTUXJSQDNUDE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MSBDSTRUMZFSEU-PEFMBERDSA-N Asn-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O MSBDSTRUMZFSEU-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- ZTRJUKDEALVRMW-SRVKXCTJSA-N Asn-His-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N ZTRJUKDEALVRMW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N Asn-His-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- XLZCLJRGGMBKLR-PCBIJLKTSA-N Asn-Ile-Phe Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XLZCLJRGGMBKLR-PCBIJLKTSA-N 0.000 description 1
- GLWFAWNYGWBMOC-SRVKXCTJSA-N Asn-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O GLWFAWNYGWBMOC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- JWKDQOORUCYUIW-ZPFDUUQYSA-N Asn-Lys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JWKDQOORUCYUIW-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- VITDJIPIJZAVGC-VEVYYDQMSA-N Asn-Met-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VITDJIPIJZAVGC-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ZUFPUBYQYWCMDB-NUMRIWBASA-N Asn-Thr-Glu Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZUFPUBYQYWCMDB-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- AMGQTNHANMRPOE-LKXGYXEUSA-N Asn-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AMGQTNHANMRPOE-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- MYRLSKYSMXNLLA-LAEOZQHASA-N Asn-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O MYRLSKYSMXNLLA-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- KBQOUDLMWYWXNP-YDHLFZDLSA-N Asn-Val-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N KBQOUDLMWYWXNP-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- XOQYDFCQPWAMSA-KKHAAJSZSA-N Asn-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XOQYDFCQPWAMSA-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- HPNDBHLITCHRSO-WHFBIAKZSA-N Asp-Ala-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O HPNDBHLITCHRSO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- SLHOOKXYTYAJGQ-XVYDVKMFSA-N Asp-Ala-His Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 SLHOOKXYTYAJGQ-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- AXXCUABIFZPKPM-BQBZGAKWSA-N Asp-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O AXXCUABIFZPKPM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- DBWYWXNMZZYIRY-LPEHRKFASA-N Asp-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)O DBWYWXNMZZYIRY-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- FAEIQWHBRBWUBN-FXQIFTODSA-N Asp-Arg-Ser Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)CN=C(N)N FAEIQWHBRBWUBN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- UGKZHCBLMLSANF-CIUDSAMLSA-N Asp-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O UGKZHCBLMLSANF-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LKIYSIYBKYLKPU-BIIVOSGPSA-N Asp-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)O LKIYSIYBKYLKPU-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- HRGGPWBIMIQANI-GUBZILKMSA-N Asp-Gln-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HRGGPWBIMIQANI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N Asp-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- CJUKAWUWBZCTDQ-SRVKXCTJSA-N Asp-Leu-Lys Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O CJUKAWUWBZCTDQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MYLZFUMPZCPJCJ-NHCYSSNCSA-N Asp-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MYLZFUMPZCPJCJ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- IDDMGSKZQDEDGA-SRVKXCTJSA-N Asp-Phe-Asn Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IDDMGSKZQDEDGA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- PWAIZUBWHRHYKS-MELADBBJSA-N Asp-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)O PWAIZUBWHRHYKS-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N Asp-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- FAUPLTGRUBTXNU-FXQIFTODSA-N Asp-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FAUPLTGRUBTXNU-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- DINOVZWPTMGSRF-QXEWZRGKSA-N Asp-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DINOVZWPTMGSRF-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- HRVQDZOWMLFAOD-BIIVOSGPSA-N Asp-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)O HRVQDZOWMLFAOD-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- UTLCRGFJFSZWAW-OLHMAJIHSA-N Asp-Thr-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O UTLCRGFJFSZWAW-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 1
- JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N Asp-Thr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- AWPWHMVCSISSQK-QWRGUYRKSA-N Asp-Tyr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(O)=O AWPWHMVCSISSQK-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- BJDHEININLSZOT-KKUMJFAQSA-N Asp-Tyr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O BJDHEININLSZOT-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- MFDPBZAFCRKYEY-LAEOZQHASA-N Asp-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MFDPBZAFCRKYEY-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- QOJJMJKTMKNFEF-ZKWXMUAHSA-N Asp-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O QOJJMJKTMKNFEF-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125565 BMS-986016 Drugs 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101000964894 Bos taurus 14-3-3 protein zeta/delta Proteins 0.000 description 1
- 102100031151 C-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710149815 C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710149863 C-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100028989 C-X-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 102100032976 CCR4-NOT transcription complex subunit 6 Human genes 0.000 description 1
- 108010046080 CD27 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 229940121697 CD27 agonist Drugs 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100036008 CD48 antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 239000012275 CTLA-4 inhibitor Substances 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N Chlorozotocin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C=O)NC(=O)N(N=O)CCCl MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 102100039496 Choline transporter-like protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 244000241235 Citrullus lanatus Species 0.000 description 1
- 235000012828 Citrullus lanatus var citroides Nutrition 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 102100031162 Collagen alpha-1(XVIII) chain Human genes 0.000 description 1
- 229930188224 Cryptophycin Natural products 0.000 description 1
- 101710093674 Cyclic nucleotide-gated cation channel beta-1 Proteins 0.000 description 1
- CLDCTNHPILWQCW-CIUDSAMLSA-N Cys-Arg-Glu Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)CN=C(N)N CLDCTNHPILWQCW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- JTNKVWLMDHIUOG-IHRRRGAJSA-N Cys-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JTNKVWLMDHIUOG-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ASHTVGGFIMESRD-LKXGYXEUSA-N Cys-Asp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O ASHTVGGFIMESRD-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- HNNGTYHNYDOSKV-FXQIFTODSA-N Cys-Cys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)N HNNGTYHNYDOSKV-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- RWVBNRYBHAGYSG-GUBZILKMSA-N Cys-Met-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)N RWVBNRYBHAGYSG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- UIKLEGZPIOXFHJ-DLOVCJGASA-N Cys-Phe-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O UIKLEGZPIOXFHJ-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N Cys-Pro-Pro Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JTEGHEWKBCTIAL-IXOXFDKPSA-N Cys-Thr-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O JTEGHEWKBCTIAL-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- 238000000116 DAPI staining Methods 0.000 description 1
- 239000012624 DNA alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 229930189413 Esperamicin Natural products 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- 101150089023 FASLG gene Proteins 0.000 description 1
- 108091006020 Fc-tagged proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000037057 G1 phase arrest Effects 0.000 description 1
- 108010001498 Galectin 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100021736 Galectin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100031351 Galectin-9 Human genes 0.000 description 1
- 101710121810 Galectin-9 Proteins 0.000 description 1
- RZSLYUUFFVHFRQ-FXQIFTODSA-N Gln-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RZSLYUUFFVHFRQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- RGXXLQWXBFNXTG-CIUDSAMLSA-N Gln-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RGXXLQWXBFNXTG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CYTSBCIIEHUPDU-ACZMJKKPSA-N Gln-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CYTSBCIIEHUPDU-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- KYFSMWLWHYZRNW-ACZMJKKPSA-N Gln-Asp-Cys Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KYFSMWLWHYZRNW-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- ICDIMQAMJGDHSE-GUBZILKMSA-N Gln-His-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ICDIMQAMJGDHSE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MTCXQQINVAFZKW-MNXVOIDGSA-N Gln-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MTCXQQINVAFZKW-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- QBLMTCRYYTVUQY-GUBZILKMSA-N Gln-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QBLMTCRYYTVUQY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KSKFIECUYMYWNS-AVGNSLFASA-N Gln-Lys-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N KSKFIECUYMYWNS-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- JRHPEMVLTRADLJ-AVGNSLFASA-N Gln-Lys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N JRHPEMVLTRADLJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- AQPZYBSRDRZBAG-AVGNSLFASA-N Gln-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N AQPZYBSRDRZBAG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- HHRAEXBUNGTOGZ-IHRRRGAJSA-N Gln-Phe-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HHRAEXBUNGTOGZ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- JUUNNOLZGVYCJT-JYJNAYRXSA-N Gln-Phe-Lys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N JUUNNOLZGVYCJT-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N Gln-Pro-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- UTOQQOMEJDPDMX-ACZMJKKPSA-N Gln-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O UTOQQOMEJDPDMX-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- DYVMTEWCGAVKSE-HJGDQZAQSA-N Gln-Thr-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O DYVMTEWCGAVKSE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- DUGYCMAIAKAQPB-GLLZPBPUSA-N Gln-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DUGYCMAIAKAQPB-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- SYTFJIQPBRJSOK-NKIYYHGXSA-N Gln-Thr-His Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 SYTFJIQPBRJSOK-NKIYYHGXSA-N 0.000 description 1
- NHMRJKKAVMENKJ-WDCWCFNPSA-N Gln-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NHMRJKKAVMENKJ-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- HLRLXVPRJJITSK-IFFSRLJSSA-N Gln-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HLRLXVPRJJITSK-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- NSEKYCAADBNQFE-XIRDDKMYSA-N Gln-Trp-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 NSEKYCAADBNQFE-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- VEYGCDYMOXHJLS-GVXVVHGQSA-N Gln-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VEYGCDYMOXHJLS-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- MXOODARRORARSU-ACZMJKKPSA-N Glu-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N MXOODARRORARSU-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- NLKVNZUFDPWPNL-YUMQZZPRSA-N Glu-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O NLKVNZUFDPWPNL-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- KKCUFHUTMKQQCF-SRVKXCTJSA-N Glu-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KKCUFHUTMKQQCF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OJGLIOXAKGFFDW-SRVKXCTJSA-N Glu-Arg-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N OJGLIOXAKGFFDW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SRZLHYPAOXBBSB-HJGDQZAQSA-N Glu-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SRZLHYPAOXBBSB-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- XXCDTYBVGMPIOA-FXQIFTODSA-N Glu-Asp-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XXCDTYBVGMPIOA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- DSPQRJXOIXHOHK-WDSKDSINSA-N Glu-Asp-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O DSPQRJXOIXHOHK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- CYHBMLHCQXXCCT-AVGNSLFASA-N Glu-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CYHBMLHCQXXCCT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ISXJHXGYMJKXOI-GUBZILKMSA-N Glu-Cys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O ISXJHXGYMJKXOI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OWVURWCRZZMAOZ-XHNCKOQMSA-N Glu-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O OWVURWCRZZMAOZ-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- RFDHKPSHTXZKLL-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N RFDHKPSHTXZKLL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- VFZIDQZAEBORGY-GLLZPBPUSA-N Glu-Gln-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VFZIDQZAEBORGY-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- NKLRYVLERDYDBI-FXQIFTODSA-N Glu-Glu-Asp Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NKLRYVLERDYDBI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- JGHNIWVNCAOVRO-DCAQKATOSA-N Glu-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O JGHNIWVNCAOVRO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DVLZZEPUNFEUBW-AVGNSLFASA-N Glu-His-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N DVLZZEPUNFEUBW-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- BIHMNDPWRUROFZ-JYJNAYRXSA-N Glu-His-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O BIHMNDPWRUROFZ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- WTMZXOPHTIVFCP-QEWYBTABSA-N Glu-Ile-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 WTMZXOPHTIVFCP-QEWYBTABSA-N 0.000 description 1
- GXMXPCXXKVWOSM-KQXIARHKSA-N Glu-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N GXMXPCXXKVWOSM-KQXIARHKSA-N 0.000 description 1
- HVYWQYLBVXMXSV-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HVYWQYLBVXMXSV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- IVGJYOOGJLFKQE-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N IVGJYOOGJLFKQE-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- UGSVSNXPJJDJKL-SDDRHHMPSA-N Glu-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N UGSVSNXPJJDJKL-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- GJBUAAAIZSRCDC-GVXVVHGQSA-N Glu-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GJBUAAAIZSRCDC-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- CUPSDFQZTVVTSK-GUBZILKMSA-N Glu-Lys-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O CUPSDFQZTVVTSK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- UJMNFCAHLYKWOZ-DCAQKATOSA-N Glu-Lys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O UJMNFCAHLYKWOZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- PAZQYODKOZHXGA-SRVKXCTJSA-N Glu-Pro-His Chemical compound N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O PAZQYODKOZHXGA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- IDEODOAVGCMUQV-GUBZILKMSA-N Glu-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IDEODOAVGCMUQV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BXSZPACYCMNKLS-AVGNSLFASA-N Glu-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O BXSZPACYCMNKLS-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- JSIQVRIXMINMTA-ZDLURKLDSA-N Glu-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O JSIQVRIXMINMTA-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- SFKMXFWWDUGXRT-NWLDYVSISA-N Glu-Trp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O SFKMXFWWDUGXRT-NWLDYVSISA-N 0.000 description 1
- HVKAAUOFFTUSAA-XDTLVQLUSA-N Glu-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HVKAAUOFFTUSAA-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 1
- HAGKYCXGTRUUFI-RYUDHWBXSA-N Glu-Tyr-Gly Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O HAGKYCXGTRUUFI-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- FGGKGJHCVMYGCD-UKJIMTQDSA-N Glu-Val-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FGGKGJHCVMYGCD-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CLODWIOAKCSBAN-BQBZGAKWSA-N Gly-Arg-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CLODWIOAKCSBAN-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- UXJHNZODTMHWRD-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O UXJHNZODTMHWRD-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- XRTDOIOIBMAXCT-NKWVEPMBSA-N Gly-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)CN)C(=O)O XRTDOIOIBMAXCT-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- PMNHJLASAAWELO-FOHZUACHSA-N Gly-Asp-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PMNHJLASAAWELO-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- JMQFHZWESBGPFC-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Asp Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O JMQFHZWESBGPFC-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- JUGQPPOVWXSPKJ-RYUDHWBXSA-N Gly-Gln-Phe Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JUGQPPOVWXSPKJ-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- CCQOOWAONKGYKQ-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)CN CCQOOWAONKGYKQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- IVSWQHKONQIOHA-YUMQZZPRSA-N Gly-His-Cys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)CN IVSWQHKONQIOHA-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- FSPVILZGHUJOHS-QWRGUYRKSA-N Gly-His-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CNC=N1 FSPVILZGHUJOHS-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- VIIBEIQMLJEUJG-LAEOZQHASA-N Gly-Ile-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O VIIBEIQMLJEUJG-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- LIXWIUAORXJNBH-QWRGUYRKSA-N Gly-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN LIXWIUAORXJNBH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- UUYBFNKHOCJCHT-VHSXEESVSA-N Gly-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN UUYBFNKHOCJCHT-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- FXGRXIATVXUAHO-WEDXCCLWSA-N Gly-Lys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCCN FXGRXIATVXUAHO-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- WMGHDYWNHNLGBV-ONGXEEELSA-N Gly-Phe-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 WMGHDYWNHNLGBV-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- IALQAMYQJBZNSK-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Asn Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IALQAMYQJBZNSK-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N Gly-Ser-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- FKYQEVBRZSFAMJ-QWRGUYRKSA-N Gly-Ser-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FKYQEVBRZSFAMJ-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- LYZYGGWCBLBDMC-QWHCGFSZSA-N Gly-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)CN)C(=O)O LYZYGGWCBLBDMC-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N Gly-Val-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- IZVICCORZOSGPT-JSGCOSHPSA-N Gly-Val-Tyr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O IZVICCORZOSGPT-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDBYBTWRMOAJAY-NHCYSSNCSA-N His-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N MDBYBTWRMOAJAY-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- LBCAQRFTWMMWRR-CIUDSAMLSA-N His-Cys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LBCAQRFTWMMWRR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N His-Gln-Asp Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- IIVZNQCUUMBBKF-GVXVVHGQSA-N His-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 IIVZNQCUUMBBKF-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- FIMNVXRZGUAGBI-AVGNSLFASA-N His-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FIMNVXRZGUAGBI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- YAALVYQFVJNXIV-KKUMJFAQSA-N His-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 YAALVYQFVJNXIV-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- FJCGVRRVBKYYOU-DCAQKATOSA-N His-Met-Ser Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N FJCGVRRVBKYYOU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- LNDVNHOSZQPJGI-AVGNSLFASA-N His-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CN=CN1 LNDVNHOSZQPJGI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- YEKYGQZUBCRNGH-DCAQKATOSA-N His-Pro-Ser Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O YEKYGQZUBCRNGH-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- IAYPZSHNZQHQNO-KKUMJFAQSA-N His-Ser-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N IAYPZSHNZQHQNO-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- XVZJRZQIHJMUBG-TUBUOCAGSA-N His-Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N XVZJRZQIHJMUBG-TUBUOCAGSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000824278 Homo sapiens Acyl-[acyl-carrier-protein] hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 101000775042 Homo sapiens Adhesion G-protein coupled receptor G1 Proteins 0.000 description 1
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000884279 Homo sapiens CD276 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101100166600 Homo sapiens CD28 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000716130 Homo sapiens CD48 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000889282 Homo sapiens Choline transporter-like protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101100118549 Homo sapiens EGFR gene Proteins 0.000 description 1
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 1
- 101001042104 Homo sapiens Inducible T-cell costimulator Proteins 0.000 description 1
- 101001138062 Homo sapiens Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001023712 Homo sapiens Nectin-3 Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 description 1
- 101100207070 Homo sapiens TNFSF8 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000831567 Homo sapiens Toll-like receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000764622 Homo sapiens Transmembrane and immunoglobulin domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000764263 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000610602 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10C Proteins 0.000 description 1
- 101000610609 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10D Proteins 0.000 description 1
- 101000798130 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 11B Proteins 0.000 description 1
- 101000795167 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13B Proteins 0.000 description 1
- 101000795169 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Proteins 0.000 description 1
- 101000801227 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 19 Proteins 0.000 description 1
- 101000679921 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 21 Proteins 0.000 description 1
- 101000611023 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000597785 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6B Proteins 0.000 description 1
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQCUAZTZSPQJFF-ZKWXMUAHSA-N Ile-Ala-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O AQCUAZTZSPQJFF-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N Ile-Ala-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- HLYBGMZJVDHJEO-CYDGBPFRSA-N Ile-Arg-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N HLYBGMZJVDHJEO-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- PJLLMGWWINYQPB-PEFMBERDSA-N Ile-Asn-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N PJLLMGWWINYQPB-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- KBHYLOIVRVBBEB-JBDRJPRFSA-N Ile-Cys-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KBHYLOIVRVBBEB-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- DURWCDDDAWVPOP-JBDRJPRFSA-N Ile-Cys-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N DURWCDDDAWVPOP-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- BALLIXFZYSECCF-QEWYBTABSA-N Ile-Gln-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N BALLIXFZYSECCF-QEWYBTABSA-N 0.000 description 1
- JDAWAWXGAUZPNJ-ZPFDUUQYSA-N Ile-Glu-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N JDAWAWXGAUZPNJ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- QRTVJGKXFSYJGW-KBIXCLLPSA-N Ile-Glu-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N QRTVJGKXFSYJGW-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- NZOCIWKZUVUNDW-ZKWXMUAHSA-N Ile-Gly-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NZOCIWKZUVUNDW-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- APDIECQNNDGFPD-PYJNHQTQSA-N Ile-His-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N APDIECQNNDGFPD-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 1
- RIVKTKFVWXRNSJ-GRLWGSQLSA-N Ile-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N RIVKTKFVWXRNSJ-GRLWGSQLSA-N 0.000 description 1
- KLBVGHCGHUNHEA-BJDJZHNGSA-N Ile-Leu-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N KLBVGHCGHUNHEA-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- HPCFRQWLTRDGHT-AJNGGQMLSA-N Ile-Leu-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HPCFRQWLTRDGHT-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- DSDPLOODKXISDT-XUXIUFHCSA-N Ile-Leu-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DSDPLOODKXISDT-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- GLYJPWIRLBAIJH-UHFFFAOYSA-N Ile-Lys-Pro Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)N1CCCC1C(O)=O GLYJPWIRLBAIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RENBRDSDKPSRIH-HJWJTTGWSA-N Ile-Phe-Met Chemical compound N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O RENBRDSDKPSRIH-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 1
- QQFSKBMCAKWHLG-UHFFFAOYSA-N Ile-Phe-Pro-Pro Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(NC(=O)C(N)C(C)CC)CC1=CC=CC=C1 QQFSKBMCAKWHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQLGNKLSPYCRMZ-HJWJTTGWSA-N Ile-Phe-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N XQLGNKLSPYCRMZ-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 1
- JDCQDJVYUXNCGF-SPOWBLRKSA-N Ile-Ser-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N JDCQDJVYUXNCGF-SPOWBLRKSA-N 0.000 description 1
- WLRJHVNFGAOYPS-HJPIBITLSA-N Ile-Ser-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N WLRJHVNFGAOYPS-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- YCKPUHHMCFSUMD-IUKAMOBKSA-N Ile-Thr-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N YCKPUHHMCFSUMD-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- OAQJOXZPGHTJNA-NGTWOADLSA-N Ile-Trp-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N OAQJOXZPGHTJNA-NGTWOADLSA-N 0.000 description 1
- JERJIYYCOGBAIJ-OBAATPRFSA-N Ile-Tyr-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N JERJIYYCOGBAIJ-OBAATPRFSA-N 0.000 description 1
- WRDTXMBPHMBGIB-STECZYCISA-N Ile-Tyr-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 WRDTXMBPHMBGIB-STECZYCISA-N 0.000 description 1
- WIYDLTIBHZSPKY-HJWJTTGWSA-N Ile-Val-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 WIYDLTIBHZSPKY-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 1
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091008028 Immune checkpoint receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000037978 Immune checkpoint receptors Human genes 0.000 description 1
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010022095 Injection Site reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 108010018951 Interleukin-8B Receptors Proteins 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N L-alanine-L-arginine Natural products CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(N)=N SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N L-leucine-L-tyrosine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N L-leucyl-L-arginine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- PBCHMHROGNUXMK-DLOVCJGASA-N Leu-Ala-His Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 PBCHMHROGNUXMK-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- RSFGIMMPWAXNML-MNXVOIDGSA-N Leu-Gln-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O RSFGIMMPWAXNML-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- OXRLYTYUXAQTHP-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OXRLYTYUXAQTHP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- JRJLGNFWYFSJHB-HOCLYGCPSA-N Leu-Gly-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O JRJLGNFWYFSJHB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- BKTXKJMNTSMJDQ-AVGNSLFASA-N Leu-His-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N BKTXKJMNTSMJDQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ONPJGOIVICHWBW-BZSNNMDCSA-N Leu-Lys-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 ONPJGOIVICHWBW-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- LZHJZLHSRGWBBE-IHRRRGAJSA-N Leu-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O LZHJZLHSRGWBBE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- INCJJHQRZGQLFC-KBPBESRZSA-N Leu-Phe-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(O)=O INCJJHQRZGQLFC-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- RRVCZCNFXIFGRA-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RRVCZCNFXIFGRA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HGUUMQWGYCVPKG-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N HGUUMQWGYCVPKG-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- RGUXWMDNCPMQFB-YUMQZZPRSA-N Leu-Ser-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RGUXWMDNCPMQFB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- HWMQRQIFVGEAPH-XIRDDKMYSA-N Leu-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 HWMQRQIFVGEAPH-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- URHJPNHRQMQGOZ-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O URHJPNHRQMQGOZ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- HGLKOTPFWOMPOB-MEYUZBJRSA-N Leu-Thr-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HGLKOTPFWOMPOB-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- VQHUBNVKFFLWRP-ULQDDVLXSA-N Leu-Tyr-Val Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VQHUBNVKFFLWRP-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- FMFNIDICDKEMOE-XUXIUFHCSA-N Leu-Val-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FMFNIDICDKEMOE-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- 102100020943 Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- JBRWKVANRYPCAF-XIRDDKMYSA-N Lys-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N JBRWKVANRYPCAF-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- HIIZIQUUHIXUJY-GUBZILKMSA-N Lys-Asp-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HIIZIQUUHIXUJY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SSYOBDBNBQBSQE-SRVKXCTJSA-N Lys-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SSYOBDBNBQBSQE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NDORZBUHCOJQDO-GVXVVHGQSA-N Lys-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NDORZBUHCOJQDO-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- IMAKMJCBYCSMHM-AVGNSLFASA-N Lys-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IMAKMJCBYCSMHM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- VEGLGAOVLFODGC-GUBZILKMSA-N Lys-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VEGLGAOVLFODGC-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- KNKJPYAZQUFLQK-IHRRRGAJSA-N Lys-His-Arg Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N KNKJPYAZQUFLQK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- OWRUUFUVXFREBD-KKUMJFAQSA-N Lys-His-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O OWRUUFUVXFREBD-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- QOJDBRUCOXQSSK-AJNGGQMLSA-N Lys-Ile-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O QOJDBRUCOXQSSK-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- OVAOHZIOUBEQCJ-IHRRRGAJSA-N Lys-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O OVAOHZIOUBEQCJ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ONPDTSFZAIWMDI-AVGNSLFASA-N Lys-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ONPDTSFZAIWMDI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- RBEATVHTWHTHTJ-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O RBEATVHTWHTHTJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N Lys-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- KFSALEZVQJYHCE-AVGNSLFASA-N Lys-Met-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)N KFSALEZVQJYHCE-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- AEIIJFBQVGYVEV-YESZJQIVSA-N Lys-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O AEIIJFBQVGYVEV-YESZJQIVSA-N 0.000 description 1
- AFLBTVGQCQLOFJ-AVGNSLFASA-N Lys-Pro-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O AFLBTVGQCQLOFJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N Lys-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- CTJUSALVKAWFFU-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Cys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N CTJUSALVKAWFFU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QVTDVTONTRSQMF-WDCWCFNPSA-N Lys-Thr-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN QVTDVTONTRSQMF-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N Lys-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- DRRXXZBXDMLGFC-IHRRRGAJSA-N Lys-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN DRRXXZBXDMLGFC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 1
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- ZEDVFJPQNNBMST-CYDGBPFRSA-N Met-Arg-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O ZEDVFJPQNNBMST-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- QXEVZBXTDTVPCP-GMOBBJLQSA-N Met-Asn-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCSC)N QXEVZBXTDTVPCP-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- PTYVBBNIAQWUFV-DCAQKATOSA-N Met-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCSC)N PTYVBBNIAQWUFV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- AWOMRHGUWFBDNU-ZPFDUUQYSA-N Met-Gln-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCSC)N AWOMRHGUWFBDNU-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- UROWNMBTQGGTHB-DCAQKATOSA-N Met-Leu-Asp Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O UROWNMBTQGGTHB-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- JKXVPNCSAMWUEJ-GUBZILKMSA-N Met-Met-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O JKXVPNCSAMWUEJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LXCSZPUQKMTXNW-BQBZGAKWSA-N Met-Ser-Gly Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O LXCSZPUQKMTXNW-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- WXJLBSXNUHIGSS-OSUNSFLBSA-N Met-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WXJLBSXNUHIGSS-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- IHRFZLQEQVHXFA-RHYQMDGZSA-N Met-Thr-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IHRFZLQEQVHXFA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- PNHRPOWKRRJATF-IHRRRGAJSA-N Met-Tyr-Ser Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PNHRPOWKRRJATF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108020005196 Mitochondrial DNA Proteins 0.000 description 1
- 101001058457 Mus musculus Glycosylation-dependent cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101100046559 Mus musculus Tnfrsf12a gene Proteins 0.000 description 1
- 101100207071 Mus musculus Tnfsf8 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001467552 Mycobacterium bovis BCG Species 0.000 description 1
- FBKMWOJEPMPVTQ-UHFFFAOYSA-N N'-(3-bromo-4-fluorophenyl)-N-hydroxy-4-[2-(sulfamoylamino)ethylamino]-1,2,5-oxadiazole-3-carboximidamide Chemical compound NS(=O)(=O)NCCNC1=NON=C1C(=NO)NC1=CC=C(F)C(Br)=C1 FBKMWOJEPMPVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUVMFDICMFQHSZ-UHFFFAOYSA-N N-(1-aminoethenyl)-1-[4-[[5-(4-amino-5-methyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-[[5-(4-amino-5-methyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(4-amino-5-methyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-[[5-(4-amino-5-methyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-[[5-(4-amino-5-methyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-[[5-(4-amino-5-methyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[hydroxy-[[3-[hydroxy-[[3-hydroxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy]phosphinothioyl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy]phosphinothioyl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-[[[2-[[[2-[[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-2-[[[5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-2-[[hydroxy-[2-(hydroxymethyl)-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-3-yl]oxyphosphinothioyl]oxymethyl]oxolan-3-yl]oxy-hydroxyphosphinothioyl]oxymethyl]oxolan-3-yl]oxy-hydroxyphosphinothioyl]oxymethyl]-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-3-yl]oxy-hydroxyphosphinothioyl]oxymethyl]-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-3-yl]oxy-hydroxyphosphinothioyl]oxymethyl]oxolan-2-yl]-5-methylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(C(=O)NC(N)=C)N=CN1C1OC(COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)C(OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)O)C1 GUVMFDICMFQHSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N N-L-cysteinyl-L-phenylalanine Natural products SCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 108010087066 N2-tryptophyllysine Proteins 0.000 description 1
- 102100035487 Nectin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010032605 Nerve Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101100068676 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) gln-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100342977 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) leu-1 gene Proteins 0.000 description 1
- SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N Nitrogen mustard N-oxide hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC[N+]([O-])(C)CCCl SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 102000004473 OX40 Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010042215 OX40 Ligand Proteins 0.000 description 1
- YGACXVRLDHEXKY-WXRXAMBDSA-N O[C@H](C[C@H]1c2c(cccc2F)-c2cncn12)[C@H]1CC[C@H](O)CC1 Chemical compound O[C@H](C[C@H]1c2c(cccc2F)-c2cncn12)[C@H]1CC[C@H](O)CC1 YGACXVRLDHEXKY-WXRXAMBDSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 239000012271 PD-L1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012272 PD-L2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000642506 Pemara Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- LZDIENNKWVXJMX-JYJNAYRXSA-N Phe-Arg-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 LZDIENNKWVXJMX-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- HTKNPQZCMLBOTQ-XVSYOHENSA-N Phe-Asn-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N)O HTKNPQZCMLBOTQ-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- IUVYJBMTHARMIP-PCBIJLKTSA-N Phe-Asp-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O IUVYJBMTHARMIP-PCBIJLKTSA-N 0.000 description 1
- RLUMIJXNHJVUCO-JBACZVJFSA-N Phe-Gln-Trp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 RLUMIJXNHJVUCO-JBACZVJFSA-N 0.000 description 1
- FIRWJEJVFFGXSH-RYUDHWBXSA-N Phe-Glu-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 FIRWJEJVFFGXSH-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- PBXYXOAEQQUVMM-ULQDDVLXSA-N Phe-His-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N PBXYXOAEQQUVMM-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N Phe-Ile-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N 0.000 description 1
- YKUGPVXSDOOANW-KKUMJFAQSA-N Phe-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O YKUGPVXSDOOANW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- CJAHQEZWDZNSJO-KKUMJFAQSA-N Phe-Lys-Cys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 CJAHQEZWDZNSJO-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- NJJBATPLUQHRBM-IHRRRGAJSA-N Phe-Pro-Ser Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O NJJBATPLUQHRBM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ZLAKUZDMKVKFAI-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ZLAKUZDMKVKFAI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- WEDZFLRYSIDIRX-IHRRRGAJSA-N Phe-Ser-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 WEDZFLRYSIDIRX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- YMIZSYUAZJSOFL-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O YMIZSYUAZJSOFL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- QSWKNJAPHQDAAS-MELADBBJSA-N Phe-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)C(=O)O QSWKNJAPHQDAAS-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- MVIJMIZJPHQGEN-IHRRRGAJSA-N Phe-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CC=CC=C1 MVIJMIZJPHQGEN-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- YDUGVDGFKNXFPL-IXOXFDKPSA-N Phe-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N)O YDUGVDGFKNXFPL-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- MSSXKZBDKZAHCX-UNQGMJICSA-N Phe-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MSSXKZBDKZAHCX-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- CVAUVSOFHJKCHN-BZSNNMDCSA-N Phe-Tyr-Cys Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CVAUVSOFHJKCHN-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- GOUWCZRDTWTODO-YDHLFZDLSA-N Phe-Val-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GOUWCZRDTWTODO-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- FXEKNHAJIMHRFJ-ULQDDVLXSA-N Phe-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N FXEKNHAJIMHRFJ-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 201000007552 Pituitary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 108010051742 Platelet-Derived Growth Factor beta Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 1
- IFMDQWDAJUMMJC-DCAQKATOSA-N Pro-Ala-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IFMDQWDAJUMMJC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- XROLYVMNVIKVEM-BQBZGAKWSA-N Pro-Asn-Gly Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O XROLYVMNVIKVEM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- XWYXZPHPYKRYPA-GMOBBJLQSA-N Pro-Asn-Ile Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O XWYXZPHPYKRYPA-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- OLTFZQIYCNOBLI-DCAQKATOSA-N Pro-Cys-Lys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O OLTFZQIYCNOBLI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- JFNPBBOGGNMSRX-CIUDSAMLSA-N Pro-Gln-Ala Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JFNPBBOGGNMSRX-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LXVLKXPFIDDHJG-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LXVLKXPFIDDHJG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- UEHYFUCOGHWASA-HJGDQZAQSA-N Pro-Glu-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 UEHYFUCOGHWASA-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- FEPSEIDIPBMIOS-QXEWZRGKSA-N Pro-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 FEPSEIDIPBMIOS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- FFSLAIOXRMOFIZ-GJZGRUSLSA-N Pro-Gly-Trp Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 FFSLAIOXRMOFIZ-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- YXHYJEPDKSYPSQ-AVGNSLFASA-N Pro-Leu-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YXHYJEPDKSYPSQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- OFGUOWQVEGTVNU-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Ala Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OFGUOWQVEGTVNU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- RPLMFKUKFZOTER-AVGNSLFASA-N Pro-Met-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 RPLMFKUKFZOTER-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- GFHOSBYCLACKEK-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GFHOSBYCLACKEK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FHZJRBVMLGOHBX-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H]1CCCN1)C(O)=O FHZJRBVMLGOHBX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- RFWXYTJSVDUBBZ-DCAQKATOSA-N Pro-Pro-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 RFWXYTJSVDUBBZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H]2NCCC2)CCC1 SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OWQXAJQZLWHPBH-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OWQXAJQZLWHPBH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BGWKULMLUIUPKY-BQBZGAKWSA-N Pro-Ser-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 BGWKULMLUIUPKY-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- ITUDDXVFGFEKPD-NAKRPEOUSA-N Pro-Ser-Ile Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O ITUDDXVFGFEKPD-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- SNGZLPOXVRTNMB-LPEHRKFASA-N Pro-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O SNGZLPOXVRTNMB-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- KIDXAAQVMNLJFQ-KZVJFYERSA-N Pro-Thr-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KIDXAAQVMNLJFQ-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- SNSYSBUTTJBPDG-OKZBNKHCSA-N Pro-Trp-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)N4CCC[C@@H]4C(=O)O SNSYSBUTTJBPDG-OKZBNKHCSA-N 0.000 description 1
- KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N Pro-Val-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ZMLRZBWCXPQADC-TUAOUCFPSA-N Pro-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 ZMLRZBWCXPQADC-TUAOUCFPSA-N 0.000 description 1
- 101710094000 Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 101800001295 Putative ATP-dependent helicase Proteins 0.000 description 1
- 101800001006 Putative helicase Proteins 0.000 description 1
- 102000014128 RANK Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 description 1
- 102000018795 RELT Human genes 0.000 description 1
- 108010052562 RELT Proteins 0.000 description 1
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 1
- 101100372762 Rattus norvegicus Flt1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 101100123851 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) HER1 gene Proteins 0.000 description 1
- VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N Ser-Asn-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N Ser-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- BNFVPSRLHHPQKS-WHFBIAKZSA-N Ser-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O BNFVPSRLHHPQKS-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- SFZKGGOGCNQPJY-CIUDSAMLSA-N Ser-Asp-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N SFZKGGOGCNQPJY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- OLIJLNWFEQEFDM-SRVKXCTJSA-N Ser-Asp-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OLIJLNWFEQEFDM-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SWSRFJZZMNLMLY-ZKWXMUAHSA-N Ser-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SWSRFJZZMNLMLY-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- KNCJWSPMTFFJII-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KNCJWSPMTFFJII-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- RNFKSBPHLTZHLU-WHFBIAKZSA-N Ser-Cys-Gly Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)O)N)O RNFKSBPHLTZHLU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- XSYJDGIDKRNWFX-SRVKXCTJSA-N Ser-Cys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O XSYJDGIDKRNWFX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RFBKULCUBJAQFT-BIIVOSGPSA-N Ser-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O RFBKULCUBJAQFT-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- ULVMNZOKDBHKKI-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ULVMNZOKDBHKKI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- OJPHFSOMBZKQKQ-GUBZILKMSA-N Ser-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO OJPHFSOMBZKQKQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BQWCDDAISCPDQV-XHNCKOQMSA-N Ser-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O BQWCDDAISCPDQV-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- WOUIMBGNEUWXQG-VKHMYHEASA-N Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O WOUIMBGNEUWXQG-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N Ser-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- DOSZISJPMCYEHT-NAKRPEOUSA-N Ser-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DOSZISJPMCYEHT-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N Ser-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- HEUVHBXOVZONPU-BJDJZHNGSA-N Ser-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HEUVHBXOVZONPU-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- IXZHZUGGKLRHJD-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IXZHZUGGKLRHJD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HDBOEVPDIDDEPC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HDBOEVPDIDDEPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CRJZZXMAADSBBQ-SRVKXCTJSA-N Ser-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CO CRJZZXMAADSBBQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RRVFEDGUXSYWOW-BZSNNMDCSA-N Ser-Phe-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O RRVFEDGUXSYWOW-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- MQUZANJDFOQOBX-SRVKXCTJSA-N Ser-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MQUZANJDFOQOBX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- QMCDMHWAKMUGJE-IHRRRGAJSA-N Ser-Phe-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QMCDMHWAKMUGJE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- PJIQEIFXZPCWOJ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PJIQEIFXZPCWOJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- QPPYAWVLAVXISR-DCAQKATOSA-N Ser-Pro-His Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O QPPYAWVLAVXISR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GZGFSPWOMUKKCV-NAKRPEOUSA-N Ser-Pro-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO GZGFSPWOMUKKCV-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N Ser-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- FVFUOQIYDPAIJR-XIRDDKMYSA-N Ser-Trp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CO)N FVFUOQIYDPAIJR-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- YXEYTHXDRDAIOJ-CWRNSKLLSA-N Ser-Trp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O YXEYTHXDRDAIOJ-CWRNSKLLSA-N 0.000 description 1
- VVKVHAOOUGNDPJ-SRVKXCTJSA-N Ser-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VVKVHAOOUGNDPJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- PCMZJFMUYWIERL-ZKWXMUAHSA-N Ser-Val-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O PCMZJFMUYWIERL-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- BEBVVQPDSHHWQL-NRPADANISA-N Ser-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BEBVVQPDSHHWQL-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(O)=O HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 229940126530 T cell activator Drugs 0.000 description 1
- 230000017274 T cell anergy Effects 0.000 description 1
- BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N T-2 toxin Chemical compound C([C@@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@]3(COC(C)=O)C[C@@H](C(=C1)C)OC(=O)CC(C)C)O2 BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N 0.000 description 1
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 description 1
- 229940124613 TLR 7/8 agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000016946 TWEAK Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010014401 TWEAK Receptor Proteins 0.000 description 1
- JMZKMSTYXHFYAK-VEVYYDQMSA-N Thr-Arg-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)O JMZKMSTYXHFYAK-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N Thr-Asp-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N)O KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- ZUUDNCOCILSYAM-KKHAAJSZSA-N Thr-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ZUUDNCOCILSYAM-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- UTCFSBBXPWKLTG-XKBZYTNZSA-N Thr-Cys-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O UTCFSBBXPWKLTG-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- LOHBIDZYHQQTDM-IXOXFDKPSA-N Thr-Cys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LOHBIDZYHQQTDM-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- MMTOHPRBJKEZHT-BWBBJGPYSA-N Thr-Cys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MMTOHPRBJKEZHT-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- FHDLKMFZKRUQCE-HJGDQZAQSA-N Thr-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FHDLKMFZKRUQCE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- ONNSECRQFSTMCC-XKBZYTNZSA-N Thr-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ONNSECRQFSTMCC-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N Thr-His-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N 0.000 description 1
- URPSJRMWHQTARR-MBLNEYKQSA-N Thr-Ile-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O URPSJRMWHQTARR-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 1
- AHOLTQCAVBSUDP-PPCPHDFISA-N Thr-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O AHOLTQCAVBSUDP-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- XYFISNXATOERFZ-OSUNSFLBSA-N Thr-Ile-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N XYFISNXATOERFZ-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- AMXMBCAXAZUCFA-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AMXMBCAXAZUCFA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- FLPZMPOZGYPBEN-PPCPHDFISA-N Thr-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FLPZMPOZGYPBEN-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N Thr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- CJXURNZYNHCYFD-WDCWCFNPSA-N Thr-Lys-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O CJXURNZYNHCYFD-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- SCSVNSNWUTYSFO-WDCWCFNPSA-N Thr-Lys-Glu Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SCSVNSNWUTYSFO-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- XSEPSRUDSPHMPX-KATARQTJSA-N Thr-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XSEPSRUDSPHMPX-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- KZURUCDWKDEAFZ-XVSYOHENSA-N Thr-Phe-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)O KZURUCDWKDEAFZ-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 1
- ABWNZPOIUJMNKT-IXOXFDKPSA-N Thr-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ABWNZPOIUJMNKT-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- MXDOAJQRJBMGMO-FJXKBIBVSA-N Thr-Pro-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O MXDOAJQRJBMGMO-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- DEGCBBCMYWNJNA-RHYQMDGZSA-N Thr-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O DEGCBBCMYWNJNA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- STUAPCLEDMKXKL-LKXGYXEUSA-N Thr-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O STUAPCLEDMKXKL-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N Thr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- WKGAAMOJPMBBMC-IXOXFDKPSA-N Thr-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O WKGAAMOJPMBBMC-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- GRIUMVXCJDKVPI-IZPVPAKOSA-N Thr-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O GRIUMVXCJDKVPI-IZPVPAKOSA-N 0.000 description 1
- REJRKTOJTCPDPO-IRIUXVKKSA-N Thr-Tyr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O REJRKTOJTCPDPO-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 1
- CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N Thr-Tyr-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- SJPDTIQHLBQPFO-VLCNGCBASA-N Thr-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O SJPDTIQHLBQPFO-VLCNGCBASA-N 0.000 description 1
- PWONLXBUSVIZPH-RHYQMDGZSA-N Thr-Val-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O PWONLXBUSVIZPH-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N Thr-Val-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N 0.000 description 1
- KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N Thr-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- 229940123384 Toll-like receptor (TLR) agonist Drugs 0.000 description 1
- 102100024333 Toll-like receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102100025946 Transforming growth factor beta activator LRRC32 Human genes 0.000 description 1
- 101710169732 Transforming growth factor beta activator LRRC32 Proteins 0.000 description 1
- 102100026224 Transmembrane and immunoglobulin domain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJBBMTOGSOSAKJ-HJXMPXNTSA-N Trp-Ala-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O MJBBMTOGSOSAKJ-HJXMPXNTSA-N 0.000 description 1
- BXKWZPXTTSCOMX-AQZXSJQPSA-N Trp-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O BXKWZPXTTSCOMX-AQZXSJQPSA-N 0.000 description 1
- OBAMASZCXDIXSS-SZMVWBNQSA-N Trp-Glu-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N OBAMASZCXDIXSS-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N Trp-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- HJWLQSFTGDQSRX-BPUTZDHNSA-N Trp-Met-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HJWLQSFTGDQSRX-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- PWPJLBWYRTVYQS-PMVMPFDFSA-N Trp-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWPJLBWYRTVYQS-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- IVBJBFSWJDNQFW-XIRDDKMYSA-N Trp-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IVBJBFSWJDNQFW-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- XOLLWQIBBLBAHQ-WDSOQIARSA-N Trp-Pro-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XOLLWQIBBLBAHQ-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- VMXLNDRJXVAJFT-JYBASQMISA-N Trp-Thr-Ser Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N)O VMXLNDRJXVAJFT-JYBASQMISA-N 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100024584 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 12 Human genes 0.000 description 1
- 101710097155 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 12 Proteins 0.000 description 1
- 102100024587 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 15 Human genes 0.000 description 1
- 108090000138 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 15 Proteins 0.000 description 1
- 102100026890 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100031988 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100032100 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100040115 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10C Human genes 0.000 description 1
- 102100040110 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10D Human genes 0.000 description 1
- 102100032236 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 11B Human genes 0.000 description 1
- 102100029675 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13B Human genes 0.000 description 1
- 102100029690 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Human genes 0.000 description 1
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 1
- 102100033725 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 16 Human genes 0.000 description 1
- 102100033760 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 19 Human genes 0.000 description 1
- 102100033732 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Human genes 0.000 description 1
- 101710187743 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Proteins 0.000 description 1
- 102100022205 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 21 Human genes 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100035284 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6B Human genes 0.000 description 1
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- NOXKHHXSHQFSGJ-FQPOAREZSA-N Tyr-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NOXKHHXSHQFSGJ-FQPOAREZSA-N 0.000 description 1
- HKIUVWMZYFBIHG-KKUMJFAQSA-N Tyr-Arg-Gln Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O HKIUVWMZYFBIHG-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- JBBYKPZAPOLCPK-JYJNAYRXSA-N Tyr-Arg-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O JBBYKPZAPOLCPK-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- AYPAIRCDLARHLM-KKUMJFAQSA-N Tyr-Asn-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O AYPAIRCDLARHLM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- DANHCMVVXDXOHN-SRVKXCTJSA-N Tyr-Asp-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 DANHCMVVXDXOHN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UNUZEBFXGWVAOP-DZKIICNBSA-N Tyr-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UNUZEBFXGWVAOP-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- HIINQLBHPIQYHN-JTQLQIEISA-N Tyr-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 HIINQLBHPIQYHN-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- AZGZDDNKFFUDEH-QWRGUYRKSA-N Tyr-Gly-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 AZGZDDNKFFUDEH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- GITNQBVCEQBDQC-KKUMJFAQSA-N Tyr-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GITNQBVCEQBDQC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- HMPMGPISLMLHSI-JBACZVJFSA-N Tyr-Trp-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N HMPMGPISLMLHSI-JBACZVJFSA-N 0.000 description 1
- DJIJBQYBDKGDIS-JYJNAYRXSA-N Tyr-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccc(O)cc1)C(C)C)C(O)=O DJIJBQYBDKGDIS-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 description 1
- SLLKXDSRVAOREO-KZVJFYERSA-N Val-Ala-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SLLKXDSRVAOREO-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- GXAZTLJYINLMJL-LAEOZQHASA-N Val-Asn-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N GXAZTLJYINLMJL-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- DDNIHOWRDOXXPF-NGZCFLSTSA-N Val-Asp-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N DDNIHOWRDOXXPF-NGZCFLSTSA-N 0.000 description 1
- COSLEEOIYRPTHD-YDHLFZDLSA-N Val-Asp-Tyr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 COSLEEOIYRPTHD-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- IWZYXFRGWKEKBJ-GVXVVHGQSA-N Val-Gln-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N IWZYXFRGWKEKBJ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- BRPKEERLGYNCNC-NHCYSSNCSA-N Val-Glu-Arg Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N BRPKEERLGYNCNC-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- PMXBARDFIAPBGK-DZKIICNBSA-N Val-Glu-Tyr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PMXBARDFIAPBGK-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- PIFJAFRUVWZRKR-QMMMGPOBSA-N Val-Gly-Gly Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)NCC(=O)NCC([O-])=O PIFJAFRUVWZRKR-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- XXROXFHCMVXETG-UWVGGRQHSA-N Val-Gly-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXROXFHCMVXETG-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- SDSCOOZQQGUQFC-GVXVVHGQSA-N Val-His-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N SDSCOOZQQGUQFC-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- RHYOAUJXSRWVJT-GVXVVHGQSA-N Val-His-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N RHYOAUJXSRWVJT-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- PTFPUAXGIKTVNN-ONGXEEELSA-N Val-His-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)NCC(=O)O)N PTFPUAXGIKTVNN-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N Val-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- JZWZACGUZVCQPS-RNJOBUHISA-N Val-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N JZWZACGUZVCQPS-RNJOBUHISA-N 0.000 description 1
- APQIVBCUIUDSMB-OSUNSFLBSA-N Val-Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N APQIVBCUIUDSMB-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- BZOSBRIDWSSTFN-AVGNSLFASA-N Val-Leu-Met Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N BZOSBRIDWSSTFN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- RWOGENDAOGMHLX-DCAQKATOSA-N Val-Lys-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C(C)C)N RWOGENDAOGMHLX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- KTEZUXISLQTDDQ-NHCYSSNCSA-N Val-Lys-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N KTEZUXISLQTDDQ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- IJGPOONOTBNTFS-GVXVVHGQSA-N Val-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IJGPOONOTBNTFS-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- ZRSZTKTVPNSUNA-IHRRRGAJSA-N Val-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O ZRSZTKTVPNSUNA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- YMTOEGGOCHVGEH-IHRRRGAJSA-N Val-Lys-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YMTOEGGOCHVGEH-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N Val-Phe-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- MIKHIIQMRFYVOR-RCWTZXSCSA-N Val-Pro-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C(C)C)N)O MIKHIIQMRFYVOR-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- QSPOLEBZTMESFY-SRVKXCTJSA-N Val-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QSPOLEBZTMESFY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RYHUIHUOYRNNIE-NRPADANISA-N Val-Ser-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N RYHUIHUOYRNNIE-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- AYHNXCJKBLYVOA-KSZLIROESA-N Val-Trp-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N3CCC[C@@H]3C(=O)O)N AYHNXCJKBLYVOA-KSZLIROESA-N 0.000 description 1
- JXCOEPXCBVCTRD-JYJNAYRXSA-N Val-Tyr-Arg Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N JXCOEPXCBVCTRD-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- ZNGPROMGGGFOAA-JYJNAYRXSA-N Val-Tyr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 ZNGPROMGGGFOAA-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- RTJPAGFXOWEBAI-SRVKXCTJSA-N Val-Val-Arg Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N RTJPAGFXOWEBAI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WBPFYNYTYASCQP-CYDGBPFRSA-N Val-Val-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N WBPFYNYTYASCQP-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- WHNSHJJNWNSTSU-BZSNNMDCSA-N Val-Val-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 WHNSHJJNWNSTSU-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- 238000012452 Xenomouse strains Methods 0.000 description 1
- PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] acetate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 3-methylbutanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 2-methylpropanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] propanoate Chemical compound CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(C)=O)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CCC(=O)O[C@H]1CC(=O)N(C)c2cc(C\C(C)=C\C=C\[C@@H](OC)[C@@]3(O)C[C@H](OC(=O)N3)[C@@H](C)C3O[C@@]13C)cc(OC)c2Cl.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2 PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 1
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- QUHYUSAHBDACNG-UHFFFAOYSA-N acerogenin 3 Natural products C1=CC(O)=CC=C1CCCCC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 QUHYUSAHBDACNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 210000004381 amniotic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- RJGDLRCDCYRQOQ-UHFFFAOYSA-N anthrone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3CC2=C1 RJGDLRCDCYRQOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003527 anti-angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011122 anti-angiogenic therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009464 antigen specific memory response Effects 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045713 antineoplastic alkylating drug ethylene imines Drugs 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010001271 arginyl-glutamyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 229940000489 arsenate Drugs 0.000 description 1
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930184293 auramycin Natural products 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011321 azaserine Drugs 0.000 description 1
- 229960000190 bacillus calmette–guérin vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N bryostatin 20 Natural products COC(=O)C=C1C[C@@]2(C)C[C@]3(O)O[C@](C)(C[C@@H](O)CC(=O)O[C@](C)(C[C@@]4(C)O[C@](O)(CC5=CC(=O)O[C@]45C)C(C)(C)C=C[C@@](C)(C1)O2)[C@@H](C)O)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)C3(C)C MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 229930188550 carminomycin Natural products 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N carzelesin Chemical compound C1=2NC=C(C)C=2C([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)C3=CC4=CC=C(C=C4O3)N(CC)CC)=C2C=C1OC(=O)NC1=CC=CC=C1 BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- 229950007509 carzelesin Drugs 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000009134 cell regulation Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 229960001480 chlorozotocin Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 108091008034 costimulatory receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 108010006226 cryptophycin Proteins 0.000 description 1
- 108010089438 cryptophycin 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010090203 cryptophycin 8 Proteins 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- URLVCROWVOSNPT-QTTMQESMSA-N desacetyluvaricin Natural products O=C1C(CCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)=C[C@H](C)O1 URLVCROWVOSNPT-QTTMQESMSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 229940056913 eftilagimod alfa Drugs 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229950000549 elliptinium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229950002017 esorubicin Drugs 0.000 description 1
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 1
- LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N esperamicin Chemical compound O1CC(NC(C)C)C(OC)CC1OC1C(O)C(NOC2OC(C)C(SC)C(O)C2)C(C)OC1OC1C(\C2=C/CSSSC)=C(NC(=O)OC)C(=O)C(OC3OC(C)C(O)C(OC(=O)C=4C(=CC(OC)=C(OC)C=4)NC(=O)C(=C)OC)C3)C2(O)C#C\C=C/C#C1 LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 229950000456 galunisertib Drugs 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003881 globally optimized alternating phase rectangular pulse Methods 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 108010042598 glutamyl-aspartyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010026364 glycyl-glycyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010077435 glycyl-phenylalanyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010079413 glycyl-prolyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010084389 glycyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008102 immune modulation Effects 0.000 description 1
- 230000008088 immune pathway Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 210000005008 immunosuppressive cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 230000014828 interferon-gamma production Effects 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 108010078274 isoleucylvaline Proteins 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010000761 leucylarginine Proteins 0.000 description 1
- 108010091871 leucylmethionine Proteins 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 238000001638 lipofection Methods 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 108010044348 lysyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 108010085203 methionylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 239000012120 mounting media Substances 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- ONDPWWDPQDCQNJ-UHFFFAOYSA-N n-(3,3-dimethyl-1,2-dihydroindol-6-yl)-2-(pyridin-4-ylmethylamino)pyridine-3-carboxamide;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C=1C=C2C(C)(C)CNC2=CC=1NC(=O)C1=CC=CN=C1NCC1=CC=NC=C1 ONDPWWDPQDCQNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940121654 pd-l2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 208000011866 pituitary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002511 pituitary cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229960002169 plerixafor Drugs 0.000 description 1
- YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N plerixafor Chemical compound C=1C=C(CN2CCNCCCNCCNCCC2)C=CC=1CN1CCCNCCNCCCNCC1 YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700002563 poly ICLC Proteins 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 108010025826 prolyl-leucyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 108700042769 prolyl-leucyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N rolliniastatin 1 Natural products O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@H]1[C@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002955 secretory cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 1
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 1
- 125000005629 sialic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009450 sialylation Effects 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002730 succinyl group Chemical group C(CCC(=O)*)(=O)* 0.000 description 1
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 230000002483 superagonistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- 239000004308 thiabendazole Substances 0.000 description 1
- YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N tiamiprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011457 tiamiprine Drugs 0.000 description 1
- 239000003970 toll like receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044616 toll-like receptor 7 agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940044655 toll-like receptor 9 agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 108010029384 tryptophyl-histidine Proteins 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 1
- 208000012991 uterine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- IBIDRSSEHFLGSD-UHFFFAOYSA-N valinyl-arginine Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N IBIDRSSEHFLGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 1
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/70532—B7 molecules, e.g. CD80, CD86
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- A61K38/1774—Immunoglobulin superfamily (e.g. CD2, CD4, CD8, ICAM molecules, B7 molecules, Fc-receptors, MHC-molecules)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/40—Immunoglobulins specific features characterized by post-translational modification
- C07K2317/41—Glycosylation, sialylation, or fucosylation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/03—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a transmembrane segment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
본 출원은 CD80 (B7-1) 세포외 도메인 (ECD) 폴리펩티드 및 CD80-ECD 융합 분자, 및암의 치료에 있어서의, 둘 모두 단독으로서의, 그리고 기타 치료제, 예컨대 면역 자극제 예컨대 PD-1/PD-L1 억제제와 병용한, 이들의 용도에 관한 것이다.
Description
관련
출원에 대한 상호참조
본 출원은 2016년 8월 11일에 출원된 미국 가출원 제62/373,654호, 및 2015년 11월 2일에 출원된 제62/249,836호의 우선권을 주장하며, 이들 모두는 본원에 참고로 포함되어 있다.
기술분야
본 출원은 CD80(B7-1) 세포외 도메인(ECD) 폴리펩타이드 및 CD80-ECD 융합 분자 및 단독 및 다른 치료제, 예컨대 PD-1/PD-L1 억제제와 같은 면역 자극제와 조합된 이들의 암 치료에서의 용도에 관한 것이다.
B7-1로도 알려진 CD80은 이들의 리간드 결합 활성을 통해 공동자극 또는 공동억제 반응을 전달함으로써 면역 조절에 관여하는 막 결합 단백질의 B7 계열 중 하나이다. B7 계열 단백질의 다른 구성원은 CD86(B7-2), 유도성 공동자극자 리간드(ICOS-L), 프로그램화된 사멸-1 리간드(PD-L1; B7-H1), 프로그램화된 사멸-2 리간드(PD-L2; B7-H2), B7-H3, 및 B7-H4를 포함한다. CD80은 T 세포, B 세포, 수지상 세포 및 단핵구의 표면에서 발현되는 막관통 단백질이며 수용체 CD28, CTLA4(CD152), 및 PD-L1. CD80 및 CD86에 결합하고, 이들의 수용체 CTLA4 및 CD28은 T 세포 활성화, 확장, 분화, 및 생존을 제어하기 위한 공동자극-공동억제 시스템으로서 작동한다. CD80 및 CD86과 CD28과의 상호작용은, 예를 들면, T 세포 반응의 활성화를 야기하는 공동자극 신호를 야기한다. CD80은 결국 CD80에 결합시 이전에 CD80/CD28 상호작용에 의해 촉발된 T 세포 반응을 억제하는 작용을 하는 CTLA4의 상향조절을 자극한다. 이러한 피드백 루프는 면역 반응을 정밀하게 제어한다.
CD80은 또한 CD28과 유사한 친화성으로 또 다른 B7 계열 구성원인 PD-L1과 상호작용하는 것으로 나타난 반면, CD86은 PD-L1과 상호작용하지 않는다. PD-L1은 프로그램화된 사멸-1(PD-1) 단백질에 대한 2개의 리간드 중 하나이며, 이는 T 세포 조절에도 관여한다. 구체적으로, T 세포에서 PD-1의 발현은 T 세포가 활성화된 후 유도될 수 있고, PD-1의 PD-L1에의 결합은 T 세포 불활성화를 촉진함으로써 T 세포 활성을 하향조절한다. 많은 종양 세포는 표면에 PD-L1을 발현하여, 잠재적으로 PD-1/PD-L1 상호작용을 야기하고 종양에 대한 T 세포 반응의 억제를 야기한다. 이러한 관찰은 환자에서 종양에 대한 자연 면역 반응을 자극하도록 고안된 암 치료제로서 PD-1/PD-L1 상호작용의 억제제의 개발로 이어졌다.
CD80의 PD-L1에의 결합은 PD-1/PD-L1 상호작용을 차단하고 종양 부위에서 T 세포 반응의 억제를 방지하는 대안적인 기전으로서 작용할 수 있다. 그러나, 동시에, CD80의 증가된 수준은 또한 CD28에 결합하고 CTLA4를 유도하여 T 세포 반응을 유도하거나 억제하는데 이용가능할 수 있다. CD80의 일부 가용성 형태는 또한 내인성 CD80 활성을 차단함으로써 CTLA4 활성화를 차단하는 기능을 할 수 있다. 또한, 상이한 가용성 CD80 단백질 형태는 단백질 형태와 종양 세포 사이의 다른 상호작용을 통해 종양 성장에 상이한 영향을 미칠 수 있고, 이러한 영향은 시험 전에 예측될 수 없다. CD80의 다양한 가용성 형태가 실제로 생체내에서 종양 성장에 어떻게 영향을 미치는지에 대해서는 이전에 직접 시험되지 않았다. 본 발명자들은, 단독 투여될 때, 및 PD-1/PD-L1 억제제와 함께 투여될 때, 마우스 모델에서 종양 성장에 특히 강력한 효과를 갖는 CD80 세포외 도메인(ECD) 융합 분자 세트를 개발하였다. 하기 실시예에 나타난 데이터에 기초하여, 본원의 구현예는 암 치료에서 최고의 치료 효과를 제공할 수 있다.
일부 구현예에서, CD80 세포외 도메인(ECD) 폴리펩타이드 또는 CD80 ECD 융합 분자가 제공된다. 일부 구현예에서, 융합 분자는 CD80 ECD 및 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4와 같은 면역글로불린의 Fc 도메인, 알부민, 또는 PEG와 같은 중합체를 포함하는 적어도 하나의 융합 파트너를 포함한다. 일부 구현예에서, CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자는 인간 CD80, 예컨대 서열번호:5의 인간 CD80, 또는 CD80 아형 2 또는 아형 3으로부터의 인간 CD80 ECD(서열번호: 3 및 4)를 포함한다. 일부 구현예에서, 융합 분자는 Fc 도메인, 예컨대 서열번호: 9-16으로부터 선택되는 서열을 포함하는 Fc 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 융합 분자는 인간 IgG1 Fc 도메인, 예컨대 야생형 서열을 갖는 인간 IgG1 Fc 도메인, 예컨대 서열번호:14의 인간 IgG1 Fc 도메인, 또는 대안적으로, L234F, L235E, 및 P331S 아미노산 치환을 갖는 돌연변이 서열, 예컨대 서열번호:12의 돌연변이 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD80 ECD 융합 분자는 서열번호: 5, 서열번호: 12, 서열번호:14, 서열번호: 20, 및 서열번호: 21로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD80 ECD 융합 분자 융합 파트너는 CD80 ECD 아미노산 서열의 C-말단 아미노산 또는 성숙한 CD80 ECD 아미노산 서열의 N-말단 아미노산에 직접 부착된다. 일부 구현예에서, CD80 ECD 융합 분자는 링커 펩타이드, 예컨대 GS 링커를 통해 CD80 ECD에 부착될 수 있다.
일부 구현예에서, CD80 ECD 융합 분자는 10-60 mol 시알산(SA)/mol 단백질, 예컨대 15-60 mol SA/mol 단백질의 시알산 함량을 갖는다. 일부 구현예에서, 함량은 10-40 mol SA/mol 단백질, 예컨대 15-40 mol SA/mol 단백질, 예컨대 20-40 mol SA/mol 단백질, 20-30 mol SA/mol 단백질, 15-25 mol SA/mol 단백질, 15-30 mol SA 대 단백질의 mol, 또는 30-40 mol SA/mol 단백질이다. 일부 구현예에서, SA 함량은 적어도 15, 예컨대 적어도 20, 적어도 25, 적어도 30, 적어도 35, 또는 적어도 40 mol SA/mol 단백질이다. 일부 구현예에서, SA 함량은 15, 20, 25, 30, 35, 또는 40 mol SA/mol 단백질이다. 일부 이러한 구현예에서, CD80 ECD 융합 분자는, 예를 들면, 인간 IgG1, IgG2, 또는 IgG4 Fc 도메인과 같은 야생형 Fc 도메인, 또는, 대안적으로, L234F, L235E, 및 P331S에 치환을 갖는 IgG1 Fc 도메인을 갖는, CD80 ECD Fc 융합이다. 일부 구현예에서, CD80 ECD 융합 분자는 서열번호: 5, 서열번호: 12, 서열번호:14, 서열번호: 20, 및 서열번호: 21로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다. 상기 일부 구현예에서, 융합 분자는 동일한 아미노산 서열을 갖지만 SA 함량이 더 낮은 융합 분자보다 마우스 동계 또는 이종이식 모델에서, 예컨대 CT26 마우스 모델에서 더 큰 백분율 종양 성장 억제를 갖는다. 상기 일부 구현예에서, 융합 분자가 적어도 10 mol SA/mol 단백질, 예컨대 적어도 15 mol SA/mol 단백질, 예컨대 적어도 20 mol SA/mol 단백질을 포함하는 경우, 융합 분자는 동일한 아미노산 서열을 갖지만 각각 10 mol SA/mol 단백질 미만 또는 15 mol SA/mol 단백질 미만 또는 20 mol SA/mol 단백질 미만을 갖는 융합 분자보다 마우스 동계 또는 이종이식 모델에서, 예컨대 CT26 마우스 모델에서 더 큰 백분율 종양 성장 억제를 갖는다.
본원의 일부 구현예는 CD80 ECD 융합 분자를 포함하며, 상기 분자는 적어도 10일, 예컨대 적어도 2주의 기간 동안, 예컨대 10일 내지 2주 또는 2주 내지 3주, 또는 적어도 3주의 기간 동안, 적어도 하나의 마우스 동계 또는 이종이식 암 모델, 예컨대 CT26 모델에서 적어도 50%, 예컨대 적어도 60%, 예컨대 적어도 70%, 예컨대 적어도 80%, 예컨대 적어도 90%, 예컨대 적어도 95%, 예컨대 적어도 98% 종양 세포 성장을 억제할 수 있다.
일부 구현예에서, 마우스에게 CD80 ECD Fc 융합 분자의 0.3 내지 3 mg/kg, 예컨대 0.3 내지 0.6 mg/kg의 1 내지 3개의 용량이 제공된다. 일부 이러한 구현예에서, CD80 ECD 융합 분자는 또한 10-60 mol 시알산(SA)/mol 단백질, 예컨대 15-60 mol SA/mol 단백질의 시알산 함량을 갖는다. 일부 구현예에서, 함량은 10-40 mol SA/mol 단백질, 예컨대 15-40 mol SA/mol 단백질, 예컨대 20-40 mol SA/mol 단백질, 20-30 mol SA/mol 단백질, 15-25 mol SA/mol 단백질, 15-30 mol SA 대 단백질의 mol, 또는 30-40 mol SA/mol 단백질이다. 일부 구현예에서, SA 함량은 적어도 15, 예컨대 적어도 20, 적어도 25, 적어도 30, 적어도 35, 또는 적어도 40 mol SA/mol 단백질이다. 일부 구현예에서, SA 함량은 15, 20, 25, 30, 35, 또는 40 mol SA/mol 단백질이다. 일부 구현예에서, CD80 ECD 융합 분자는 융합 파트너로서 Fc, 예컨대 인간 IgG1, IgG2, 또는 IgG4 Fc 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, CD80 ECD 융합 분자는 서열번호: 5, 서열번호: 12, 서열번호:14, 서열번호: 20, 및 서열번호: 21로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다. 융합 분자가 적어도 10 mol SA/mol 단백질, 예컨대 적어도 15 mol SA/mol 단백질, 예컨대 적어도 20 mol SA/mol 단백질을 포함하는 상기 일부 구현예에서, 상기 분자는 동일한 아미노산 서열을 갖지만 각각 10 mol SA/mol 단백질 미만 또는 15 mol SA/mol 단백질 미만 또는 20 mol SA/mol 단백질 미만을 갖는 융합 분자보다 마우스 동계 또는 이종이식 모델에서, 예컨대 CT26 마우스 모델에서 더 큰 백분율 종양 성장 억제를 갖는다. 융합 분자가 적어도 10 mol SA/mol 단백질, 예컨대 적어도 15 mol SA/mol 단백질, 예컨대 적어도 20 mol SA/mol 단백질을 포함하는 상기 일부 구현예에서, 상기 분자는 항-CTLA4 항체, 예컨대 항-CTLA4 항체 클론 9D9보다, 적어도 10일 또는 적어도 2주 또는 적어도 3주, 예컨대 10일 내지 2주 또는 2주 내지 3주 후, 마우스 동계 또는 이종이식 모델에서, 예컨대 CT26 마우스 모델에서 더 큰 백분율 종양 성장 억제를 갖는다.
상기 구현예 중 일부에서, CD80 ECD Fc 융합 분자는 또한 동계 또는 이종이식 종양 모델, 예컨대 CT26 모델로부터 마우스에서 완전한 종양 퇴행을 유도할 수 있다.
또한, 상기 기재된 구현예 중 어느 것의 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자를 포함하고, 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 조성물이 본원에 제공된다. 일부 이러한 조성물은 적어도 하나의 부가적인 치료제를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 부가적인 치료제는 적어도 하나의 면역 자극제를 포함한다. 일부 구현예에서, 면역 자극제는 프로그램화된 세포 사멸 1(PD-1) / 프로그램화된 세포 사멸 리간드 1(PD-L1) 억제제를 포함한다. PD-1/PD-L1 억제제는 항체, 예컨대 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체, 펩타이드 또는 융합 분자, 또는 소분자일 수 있다.
일부 구현예에서, PD-1/PD-L1 억제제는 항-PD-1 항체, 예컨대 니볼루맙, 피딜리주맙, 및 펨브롤리주맙으로부터 선택된 항체의, 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함하거나, 또는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하거나, 또는 전체 아미노산 서열을 포함하는 항체이다. 일부 구현예에서, PD-1/PD-L1 억제제는 항-PD-L1 항체, 예컨대 BMS-936559, MPDL3280A, MEDI4736, 및 MSB0010718C로부터 선택된 항체의, 중쇄 및 경쇄 CDR, 중쇄 및 경쇄 가변 영역, 또는 전체 아미노산 서열을 포함하는 항체이다.
일부 구현예에서, PD-1/PD-L1 억제제는 PD-1 융합 분자, 예컨대 AMP-224 또는 폴리펩타이드, 예컨대 AUR-012이다.
또한, 상기 기재된 구현예 중의 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 단백질 또는 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 포함된다. 일부 구현예에서, 암은 고형 종양이다. 일부 구현예에서, 암은 결장암, 유방암, 위암, 비소세포 폐암, 흑색종, 두경부의 편평 세포 암종, 난소암, 췌장암, 신장 세포 암종, 간세포 암종, 방광암, 및 자궁내막암으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 암은 수술, 화학요법, 방사선 요법, 또는 이의 조합으로부터 선택된 요법 후에 재발성이거나 진행성이다.
본원의 방법 중 일부에서, CD80 ECD, CD80 ECD 융합 분자, 또는 조성물은 적어도 하나의 부가적인 치료제와 조합하여 투여된다. 일부 이러한 구현예에서, 부가적인 치료제는 동일한 조성물의 일부로서 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자와 함께 포장될 수 있고, 예컨대 하나의 조성물에서 함께 혼합되거나 별개의 용기, 바이알, 또는 다른 패키지로 제공될 수 있다. 일부 구현예에서, 부가적인 치료제는 적어도 하나의 면역 자극제를 포함한다. 일부 구현예에서, 면역 자극제는 프로그램화된 세포 사멸 1(PD-1) / 프로그램화된 세포 사멸 리간드 1(PD-L1) 억제제를 포함한다. PD-1/PD-L1 억제제는 항체, 예컨대 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체, 펩타이드 또는 융합 분자, 또는 소분자일 수 있다.
일부 구현예에서, PD-1/PD-L1 억제제는 항-PD-1 항체, 예컨대 니볼루맙, 피딜리주맙, 및 펨브롤리주맙으로부터 선택된 항체의, 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함하거나, 또는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하거나, 또는 전체 아미노산 서열을 포함하는 항체이다. 일부 구현예에서, PD-1/PD-L1 억제제는 항-PD-L1 항체, 예컨대 BMS-936559, MPDL3280A, MEDI4736, 및 MSB0010718C로부터 선택된 항체의, 중쇄 및 경쇄 CDR, 중쇄 및 경쇄 가변 영역, 또는 전체 아미노산 서열을 포함하는 항체이다.
일부 구현예에서, PD-1/PD-L1 억제제는 PD-1 융합 분자, 예컨대 AMP-224 또는 폴리펩타이드, 예컨대 AUR-012이다.
본원의 방법의 일부 구현예에서, CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자 및 부가적인 치료제, 예컨대 면역 자극제, 예컨대 PD-1/PD-L1 억제제는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 경우, PD-1/PD-L1 억제제의 하나 이상의 용량은 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자를 투여하기 전에 투여된다. 일부 경우, 대상체는 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자의 투여 전에 면역 자극제, 예컨대, PD-1/PD-L1 억제제 요법의 완전한 과정을 받았다. 일부 경우, CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자는 면역 자극제, 예컨대 PD-1/PD-L1 억제제 요법의 두 번째 과정 동안 투여된다. 일부 경우, 대상체는 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자의 투여 전에 면역 자극제, 예컨대 PD-1/PD-L1 억제제의 적어도 하나, 적어도 2개, 적어도 3개, 또는 적어도 4개의 용량을 받았다. 일부 경우, 면역 자극제, 예컨대 PD-1/PD-L1 억제제의 적어도 하나의 용량은 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자와 동시에 투여된다.
일부 구현예에서, CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자의 하나 이상의 용량은 부가적인 치료제, 예컨대 면역 자극제, 예컨대 PD-1/PD-L1 억제제의 투여 전에 투여된다. 일부 이러한 경우에, 대상체는 면역 자극제, 예컨대 PD-1/PD-L1 억제제의 투여 전에 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자의 적어도 하나, 적어도 2개, 적어도 3개, 또는 적어도 4개의 용량을 받았다. 일부 경우, CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자의 적어도 하나의 용량은 면역 자극제, 예컨대 PD-1/PD-L1 억제제와 동시에 투여된다.
본원의 방법 중 어느 것에서, 대상체는 PD-1/PD-L1 억제제를 이용한 치료에 내성일 수 있다. 일부 이러한 경우에, 대상체는 이전에 PD-1/PD-L1 억제제 요법을 받은 반면, 다른 경우에, 대상체는 이전에 PD-1/PD-L1 억제제 요법을 받지 않았지만 특정 형질과 같은 다른 수단을 통해 내성으로서 확인된다.
상기 방법 중 어느 것에서, 대상체는 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자 외에, 적어도 하나의 화학요법제, 성장 억제제, 항-혈관신생제 및/또는 항-신생 조성물을 포함하는 부가적인 치료제를 투여받을 수 있다.
일부 구현예에서, 대상체에게 투여되는 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자 및 면역 자극제, 예컨대 PD-1/PD-L1 억제제의 조합은 단독으로 제공되는 CD80 ECD 또는 융합 분자 또는 면역 자극제, 예컨대 PD-1/PD-L1 억제제를 이용한 치료와 비교하여 상승 방식으로 적어도 하나의 마우스 동계 또는 이종이식 암 모델에서 종양 성장을 감소시키거나 억제하는 것으로 나타났다. 일부 구현예에서, 마우스 모델은 뮤린 결장 암종 CT26 세포를 갖는 결장암 모델이다. 다른 구현예에서, 모델은 MC38 모델 또는 B16 모델일 수 있다.
상기 방법 구현예 중 어느 것에서, 대상체에게 투여되는 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자는 1주, 10일, 2주, 또는 3주의 기간 동안 적어도 하나의 마우스 동계 또는 이종이식 암 모델에서 종양 성장을, 예를 들면, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98%까지 억제할 수 있거나, 또는 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 또는 1년의 기간 동안 환자에서 종양의 성장을 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98%까지 억제할 수 있다. 상기 방법 구현예 중 어느 것에서, CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자의 투여는, 예를 들면, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 또는 1년의 기간 동안, 동물 또는 인간 대상체에서 적어도 하나의 종양의 부피를 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98%까지 감소시킬 수 있다. 일부 이러한 구현예에서, 종양은 고형 종양이다.
상기 조합 요법 방법 구현예 중 어느 것에서, 대상체에게 투여되는 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자와 부가적인 치료제, 예컨대 면역 자극제, 예컨대 PD-1/PD-L1 억제제와의 조합은 1주, 10일, 2주, 또는 3주의 기간 동안 적어도 하나의 마우스 동계 또는 이종이식 암 모델에서의 종양 성장을, 예를 들면, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98%까지 억제할 수 있거나, 또는 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 또는 1년의 기간 동안 환자에서 종양의 성장을 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98%까지 억제할 수 있다. 상기 조합 요법 방법 구현예 중 어느 것에서, 대상체에게 투여되는 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자와 부가적인 치료제, 예컨대 면역 자극제, 예컨대 PD-1/PD-L1 억제제와의 조합은, 예를 들면, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 또는 1년의 기간 동안, 동물 또는 인간 대상체에서 적어도 하나의 종양의 부피를 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98%까지 감소시킬 수 있다. 일부 이러한 구현예에서, 종양은 고형 종양이다.
상기 조합 요법 구현예 중 일부에서, CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자는 10-60 mol 시알산(SA) 대 CD80 ECD 단백질의 mol, 예컨대 15-60 mol SA/mol 단백질을 포함하는 CD80 ECD 융합 분자이다. 일부 구현예에서, 함량은 10-40 mol SA/mol 단백질, 예컨대 15-40 mol SA/mol 단백질, 예컨대 20-40 mol SA/mol 단백질, 20-30 mol SA/mol 단백질, 15-25 mol SA/mol 단백질, 15-30 mol SA 대 단백질의 mol, 또는 30-40 mol SA/mol 단백질이다. 일부 구현예에서, SA 함량은 적어도 15, 예컨대 적어도 20, 적어도 25, 적어도 30, 적어도 35, 또는 적어도 40 mol SA/mol 단백질이다. 일부 구현예에서, SA 함량은 15, 20, 25, 30, 35, 또는 40 mol SA/mol 단백질이다. 일부 이러한 구현예에서, CD80 ECD 융합 분자는 융합 파트너로서 Fc 도메인, 예컨대 야생형 Fc 도메인, 예컨대 야생형 인간 IgG1, IgG2, 또는 IgG4 Fc 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, CD80 ECD 융합 분자는 서열번호: 5, 서열번호: 12, 서열번호:14, 서열번호: 20, 및 서열번호: 21로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 이러한 구현예에서, CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자는 적어도 10일, 예컨대 적어도 2주, 예컨대 적어도 3주의 기간 동안, 예컨대 10일 내지 2주 또는 2 내지 3주의 기간 동안, 마우스에서 CT26 종양 세포의 성장을 적어도 90%, 예컨대 적어도 95%, 또는 적어도 98% 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 결과는 마우스에게 CD80 ECD Fc 융합 분자의 0.3 내지 3 mg/kg, 예컨대 0.3 내지 0.6 mg/kg의 1개 내지 3개의 용량을 제공한 후에 얻어진다.
또한, 인간 CD80 ECD 폴리펩타이드 및 인간 IgG1 Fc 도메인, 예컨대 야생형 인간 IgG1 Fc를 포함하는 CD80 ECD 융합 분자가 본원에 포함되며, CD80 ECD Fc는 10-60 mol SA 대 CD80 ECD Fc 단백질의 mol, 예컨대 15-60 mol SA/mol 단백질을 포함한다. 일부 구현예에서, 함량은 10-40 mol SA/mol 단백질, 예컨대 15-40 mol SA/mol 단백질, 예컨대 20-40 mol SA/mol 단백질, 20-30 mol SA/mol 단백질, 15-25 mol SA/mol 단백질, 15-30 mol SA 대 단백질의 mol, 또는 30-40 mol SA/mol 단백질이다. 일부 구현예에서, SA 함량은 적어도 15, 예컨대 적어도 20, 적어도 25, 적어도 30, 적어도 35, 또는 적어도 40 mol SA/mol 단백질이다. 일부 구현예에서, SA 함량은 15, 20, 25, 30, 35, 또는 40 mol SA/mol 단백질이다. 일부 구현예에서, Fc 도메인은 서열번호:14의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 융합 분자는 서열번호:20의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 분자는 적어도 10일, 예컨대 적어도 2주, 예컨대 적어도 3주의 기간 동안, 예컨대 10일 내지 2주 또는 2주 내지 3주의 기간 동안, 마우스에서 CT26 종양 세포의 성장을 적어도 90%, 예컨대 적어도 95%, 또는 적어도 98% 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 결과는 마우스에게 CD80 ECD Fc 융합 분자의 0.3 내지 3 mg/kg, 예컨대 0.3 내지 0.6 mg/kg의 1개 내지 3개의 용량을 제공한 후에 얻어진다.
또한, CD80 ECD IgG1 Fc를 포함하고 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 조성물이 포함된다. 이러한 조성물은 또한 부가적인 치료제를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 부가적인 치료제는 적어도 하나의 면역 자극제, 예컨대 프로그램화된 세포 사멸 1(PD-1) / 프로그램화된 세포 사멸 리간드 1(PD-L1) 억제제이다. 일부 경우, PD-1/PD-L1 억제제는 항체, 예컨대 항-PD-1 항체, 예컨대 니볼루맙, 피딜리주맙, 및 펨브롤리주맙이다. 예를 들면, 항체는 니볼루맙, 피딜리주맙, 및 펨브롤리주맙으로부터 선택된 항체의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 가질 수 있다. 다른 구현예에서, PD-1/PD-L1 억제제는 항-PD-L1 항체이다. 항-PD-L1 항체는, 예를 들면 BMS-936559, MPDL3280A, MEDI4736, 및 MSB0010718C로부터 선택된 항체의 중쇄 및 경쇄 CDR을 가질 수 있거나, 또는 BMS-936559, MPDL3280A, MEDI4736, 또는 MSB0010718C의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 항체는 BMS-936559, MPDL3280A, MEDI4736, 및 MSB0010718C로부터 선택된다. 대안적으로, PD-1/PD-L1 억제제는 PD-1 융합 분자, 예컨대 AMP-224 또는 폴리펩타이드, 예컨대 AUR-012일 수 있다.
본 발명은 또한 상기 기재된 바와 같은 CD80 ECD IgG1 Fc 융합 분자의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 구현예에서, 암은 고형 종양, 예컨대 결장암, 유방암, 위암, 비소세포 폐암, 흑색종, 두경부의 편평 세포 암종, 난소암, 췌장암, 신장 세포 암종, 간세포 암종, 방광암, 및 자궁내막암으로부터 선택되는 암이다. 일부 구현예에서, 암은 수술, 화학요법, 방사선 요법, 또는 이의 조합으로부터 선택되는 요법 후에 재발성이거나 진행성이다.
이러한 방법 구현예 중 일부에서, CD80 ECD Fc는 10-60 mol SA 대 CD80 ECD Fc 단백질의 mol, 예컨대 15-60 mol SA/mol 단백질을 포함한다. 일부 구현예에서, 함량은 10-40 mol SA/mol 단백질, 예컨대 15-40 mol SA/mol 단백질, 예컨대 20-40 mol SA/mol 단백질, 20-30 mol SA/mol 단백질, 15-25 mol SA/mol 단백질, 15-30 mol SA 대 단백질의 mol, 또는 30-40 mol SA/mol 단백질이다. 일부 구현예에서, SA 함량은 적어도 15, 예컨대 적어도 20, 적어도 25, 적어도 30, 적어도 35, 또는 적어도 40 mol SA/mol 단백질이다. 일부 구현예에서, SA 함량은 15, 20, 25, 30, 35, 또는 40 mol SA/mol 단백질이다. 일부 구현예에서, Fc 도메인은 인간 IgG1, IgG2, 또는 IgG4 Fc 도메인이다. 일부 구현예에서, Fc 도메인은 서열번호:14의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 융합 분자는 서열번호:20 또는 21의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 분자는 마우스에게 종양 세포를 접종한 후 2주 또는 3주의 기간 동안 마우스에서 CT26 종양 세포의 성장을 적어도 90% 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 분자는 마우스에게 종양 세포를 접종한 후 2주 또는 3주의 기간 동안 마우스에서 CT26 종양 세포의 성장을 적어도 95%, 예컨대 적어도 98% 감소시킬 수 있다. 예를 들면, 이러한 결과는 마우스에게 ECD Fc 융합 분자의 0.3 내지 3.0 mg/kg, 예컨대 0.3 내지 0.6 mg/kg의 1개 내지 3개의 용량이 제공될 때 달성될 수 있다. 방법 구현예 중 일부에서, CD80 ECD Fc는 10-40 mol SA 대 CD80 ECD Fc 단백질의 mol를 포함하고, CD80 ECD Fc는 10 mol 미만의 SA 대 CD80 ECD Fc 단백질의 mol을 포함하는 동일한 아미노산 서열의 CD80 ECD Fc 단백질보다 더 큰 정도로 2주 또는 3주의 기간 동안 마우스에서 CT26 종양 세포의 성장을 감소시킨다. 본원의 발명은 또한 CD80 ECD 융합 단백질에서 시알산(SA)의 수준을 증가시키는 것 또는 증가된 SA 수준을 갖는 CD80 ECD 융합 단백질을 제공하는 것 및 증가된 수준의 SA를 포함하는 CD80 ECD 융합 단백질을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는데 있어서 CD80 ECD 융합 단백질의 효능을 향상시키는 방법을 포함한다. 일부 이러한 구현예에서, SA 수준은 5, 10, 20, 30, 40, 또는 50 mol 대 CD80 ECD 단백질의 mol까지 증가된다. 이러한 방법 구현예 중 일부에서, CD80 ECD Fc는 10-60 mol SA 대 CD80 ECD Fc 단백질의 mol, 예컨대 15-60 mol SA/mol 단백질을 포함한다. 일부 구현예에서, 함량은 10-40 mol SA/mol 단백질, 예컨대 15-40 mol SA/mol 단백질, 예컨대 20-40 mol SA/mol 단백질, 20-30 mol SA/mol 단백질, 15-25 mol SA/mol 단백질, 15-30 mol SA 대 단백질의 mol, 또는 30-40 mol SA/mol 단백질이다. 일부 구현예에서, SA 함량은 15, 20, 25, 30, 35, 또는 40 mol SA/mol 단백질이다. 일부 구현예에서, Fc 도메인은 인간 IgG1, IgG2, 또는 IgG4 Fc 도메인이다. 일부 구현예에서, Fc 도메인은 서열번호:14의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 융합 분자는 서열번호:20 또는 21의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 분자는 2주 또는 3주의 기간 동안 마우스에서 CT26 종양 세포의 성장을 적어도 90% 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 분자는 적어도 10일, 예컨대 적어도 2주, 예컨대 적어도 3주의 기간 동안, 예컨대 10일 내지 2주 또는 2주 내지 3주의 기간 동안 마우스에서 CT26 종양 세포의 성장을 적어도 95%, 예컨대 적어도 98% 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 결과는 마우스에게 CD80 ECD Fc 융합 분자의 0.3 내지 3 mg/kg, 예컨대 0.3 내지 0.6 mg/kg의 1개 내지 3개의 용량이 제공된 후 얻어진다.
이러한 방법 구현예 중 일부에서, 향상된 효능은 전체 생존의 증가, 무병 생존의 증가, 또는 동물 또는 인간 대상체에서 적어도 하나의 종양의 성장의 더 큰 감소로서 측정된다. 즉, 이러한 매개변수 중 하나 이상은 더 낮은 SA 함량을 갖는 CD80 ECD 융합 분자와 비교하여 더 높은 SA 함량을 갖는 CD80 ECD 융합 분자의 투여시에 개선된다. 다른 구현예에서, 향상된 효능은 마우스 동계 또는 이종이식 모델, 예컨대 CT26 마우스 모델에서 종양 성장의 더 큰 감소로서 또는 동물 또는 인간 대상체에서 감소된 제거율로서 측정된다. 일부 구현예에서, 효능은 대상체에서 적어도 하나의 종양의 종양 성장의 더 큰 감소 또는 적어도 하나의 마우스 동계 또는 이종이식 모델에서 종양 성장의 더 큰 감소로서 측정되며, 여기서 종양 성장은 증가된 SA 수준이 없는 CD80 ECD 융합 분자의 투여와 비교하여 증가된 SA 수준을 갖는 CD80 ECD 융합 분자의 투여시에 적어도 10%, 예컨대 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%까지 더 감소된다.
전술한 일반적인 설명 및 다음의 상세한 설명은 단지 예시적이고 설명적인 것이며 청구범위를 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 섹션 제목은 단지 조직적인 목적을 위한 것이며 설명된 주제를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 특허 출원 및 공개를 포함하는 본원에 인용된 모든 참고문헌은 임의의 목적을 위해 그 전체가 참조로 본원에 포함되어 있다.
도. 1a-1b는 뮤린 결장 암종 세포주 CT26 세포가 이식된 마우스에게 CTLA4 ECD Fc 융합 분자 및 식염수 대조군과 비교하여 CD80 ECD Fc 융합 분자를 투여하는 효과를 나타낸다. 도. 1a는 마우스에게 CT26 세포를 접종한 후 21일까지 종양 부피를 나타낸다. 도에 나타낸 바와 같이, CTLA4 ECD Fc는 종양 성장을 향상시킨 반면, CD80 ECD Fc는 식염수 대조군과 비교하여 통계학적으로 유의한 방식으로 종양 성장을 억제하였다. P-값을 각 연구일에 계산된 종양 부피의 독립(unpaired), 양측(two-tailed) t-검정 분석을 사용하여 계산하였다(* p<0.05, ** p<0.01, ***p<0.001). 도. 1b는 3개의 그룹에 대하여 접종 후 19일에 개별 종양 부피를 나타낸다.
도. 2a-2b는 뮤린 결장 암종 세포주 CT26 세포가 이식된 마우스에게 식염수 대조군과 비교하여 CD80 ECD Fc 융합 분자 또는 항-PD-1 항체 또는 이 둘의 조합을 투여하는 효과를 나타낸다. 도. 2a는 접종 후 14일까지 종양 부피를 나타낸다. CD80 ECD Fc 및 항-PD-1 조합이 투여된 마우스는 CD80 ECD Fc(9일 후부터 p<0.01) 또는 항-PD-1(14일에 p<0.01) 단일 요법과 비교하여 종양 성장의 통계학적으로 유의한 감소를 나타내었다. 통계학적 유의성은 조합 그룹을 CD80 ECD Fc 그룹과 비교하는 양측, 독립 t-검정을 통해 결정하였다. 도. 2b는 14일에 개별 종양 부피를 나타낸다.
도. 3a-b는 마우스에서 CT26 종양의 종양 성장에 대한 CD80 ECD Fc 융합 분자의 효과에 대한 Fc 융합 폴리펩타이드 서열의 효과를 나타낸다. 구체적으로, 마우스에게 식염수 대조군, 또는 인간 IgG1 야생형 Fc 도메인 융합 파트너를 갖는 CD80 ECD Fc(CD80-IgG1 WT), 또는 돌연변이(L234F/L235E/P331S) 인간 IgG1 Fc 도메인 융합 파트너를 갖는 CD80 ECD Fc(CD80-IgG1 MT)를 투여하였다. 도. 3a는 접종 후 21일까지 종양 부피의 변화를 나타낸다. 돌연변이된 Fc 도메인은 향상된 항-종양 활성을 야기하였고, 이는 접종 후 14일부터 통계학적으로 유의하였다(p<0.01). 통계학적 유의성은 양측, 독립 t-검정을 통해 결정하였다. 도. 3b는 접종 후 21일에 개별 종양 부피를 나타낸다.
도. 4a-b는 식염수 대조군에 노출 후 또는 야생형 및 돌연변이 Fc 융합 파트너를 갖는 CD80 ECD Fc 융합 분자에 노출 후 CD3+ 및 CD4+ T 세포의 존재에 대한 뮤린 종양 세포의 염색을 나타낸다. 도. 4a는 식염수, CD80-IgG1 WT 또는 CD80-IgG1 MT의 주사 후 7일에 수집된 CT26 종양에서 CD3+ 세포(상부 이미지) 및 상응하는 DAPI 염색(핵, 하부 이미지)을 나타내는 대표적인 이미지를 제공한다. CD80-IgG1 WT 및 CD80-IgG1 MT 모두는 비히클과 비교하여 종양 내 CD3+ 세포의 수를 증가시켰지만, 증가 크기는 CD80-IgG1 MT 후에 더 컸다. 이미지를 10X 대물렌즈를 사용하여 수집하였다. 도. 4b는 식염수, CD80-IgG1 WT 또는 CD80-IgG1 MT의 주사 후 7일에 수집된 CT26 종양에서 CD3+ 세포(상부 열) 및 CD4+ 세포(하부 열)를 나타내는 대표적인 이미지를 제공한다. 이미지를 동일한 시야에서 촬영하였지만, 상이한 채널로 촬영하였다. CD80-IgG1 WT 및 CD80-IgG1 MT 모두는 비히클과 비교하여 침윤성 CD4+ 세포의 수를 증가시켰다. CD3+ 대 CD4+ 세포의 비율은 CD80-IgG1 WT와 비교하여 CD80-IgG1 MT에서 증가하였다. 이미지를 10X 대물렌즈를 사용하여 수집하였다.
도. 5a-d는 0.01, 0.1, 또는 1 μg/웰의 CD80 ECD IgG1 Fc 도메인 융합 분자(CD80-Fc)로 코팅된 단백질 A 비드에 노출된 96 웰 조직 배양 플레이트 상의 T-세포로부터의 사이토카인 IFN-γ 및 TNF-α의 방출을 나타낸다. 도. 5a 및 5c는, 가용성 사이토카인 생산에 의해 측정된 바와 같이, 비드-고정화된 CD80-Fc 단독이 유의한 T-세포 활성화를 유발하지 않았음을 나타낸다. 도. 5b 및 5d는 소량의 OKT3-scFv(그 자체로 T-세포 자극을 유발하기에 너무 낮음)가 CD80-Fc와 함께 고정화될 때, 사이토카인 방출이 관찰되었음을 나타낸다.
도. 6은 식염수 대조군 또는 3개의 상이한 시알산(SA) 함량을 갖는 CD80 ECD Fc 융합 분자의 3개의 상이한 롯트의 0.3 또는 0.6 mg/kg 용량으로 처리한 후 뮤린 CT26 종양의 종양 성장을 나타낸다. 롯트 A는 5 mol SA/mol 단백질을 갖고, 롯트 D는 15 mol SA/mol 단백질을 가지며, 롯트 E는 20 mol SA/mol 단백질을 갖는다. 0.3 또는 0.6 mg/kg 용량의 CD80 ECD Fc 롯트 E 처리는 대조군과 비교하여 93% 및 98%의 종양 성장 억제를 야기하였다(P<0.001). 0.3 또는 0.6 mg/kg 용량의 CD80 ECD Fc 롯트 D 처리는 대조군과 비교하여 93% 및 95%의 종양 성장 억제를 야기하였다(P<0.001). 그에 반해, 0.3mg/kg의 CD80 ECD Fc 롯트 A 처리는 대조군과 비교하여 종양 성장을 억제하지 않았고 0.6mg/kg으로 투여될 때, 종양 성장의 70% 억제(P<0.001)만을 유도하였다.
도. 7은 10mg/kg의 마우스 IgG2b; 0.3mg/kg의 뮤린 CD80 ECD-Fc SA 20 mol/mol; 10mg/kg의 항-CTLA4 항체 클론 9D9; 및 1.5mg/kg의 항-CTLA4 항체 클론 9D9로 처리된 CT26 종양의 종양 성장을 나타낸다. 화살표는 마우스에게 투여된 때를 나타낸다. 별표 기호(*)는 0.3mg/kg의 뮤린 CD80 ECD-Fc SA 20 mol/mol 및 다른 처리 사이의 통계학적 유의차를 나타낸다.
도. 8은 10mg/kg의 마우스 IgG2b; 3mg/kg의 뮤린 CD80 ECD-Fc SA 20 mol/mol; 10mg/kg의 항-CTLA4 항체 클론 9D9; 및 1.5mg/kg의 항-CTLA4 항체 클론 9D9로 처리된 MC38 종양의 종양 성장을 나타낸다. 화살표는 마우스에게 투여된 때를 나타낸다. 별표 기호(*)는 3mg/kg의 뮤린 CD80 ECD-Fc SA 20 mol/mol 및 다른 처리 사이의 통계학적 유의차를 나타낸다.
도. 9는 10mg/kg의 마우스 IgG2b; 3mg/kg의 뮤린 CD80 ECD-Fc SA 20 mol/mol; 10mg/kg의 항-CTLA4 항체 클론 9D9; 및 1.5mg/kg의 항-CTLA4 항체 클론 9D9로 처리된 B16 종양의 종양 성장을 나타낸다. 화살표는 마우스에게 투여된 때를 나타낸다. 별표 기호(*)는 3mg/kg의 뮤린 CD80 ECD-Fc SA 20 mol/mol 및 다른 처리 사이의 통계학적 유의차를 나타낸다.
도. 2a-2b는 뮤린 결장 암종 세포주 CT26 세포가 이식된 마우스에게 식염수 대조군과 비교하여 CD80 ECD Fc 융합 분자 또는 항-PD-1 항체 또는 이 둘의 조합을 투여하는 효과를 나타낸다. 도. 2a는 접종 후 14일까지 종양 부피를 나타낸다. CD80 ECD Fc 및 항-PD-1 조합이 투여된 마우스는 CD80 ECD Fc(9일 후부터 p<0.01) 또는 항-PD-1(14일에 p<0.01) 단일 요법과 비교하여 종양 성장의 통계학적으로 유의한 감소를 나타내었다. 통계학적 유의성은 조합 그룹을 CD80 ECD Fc 그룹과 비교하는 양측, 독립 t-검정을 통해 결정하였다. 도. 2b는 14일에 개별 종양 부피를 나타낸다.
도. 3a-b는 마우스에서 CT26 종양의 종양 성장에 대한 CD80 ECD Fc 융합 분자의 효과에 대한 Fc 융합 폴리펩타이드 서열의 효과를 나타낸다. 구체적으로, 마우스에게 식염수 대조군, 또는 인간 IgG1 야생형 Fc 도메인 융합 파트너를 갖는 CD80 ECD Fc(CD80-IgG1 WT), 또는 돌연변이(L234F/L235E/P331S) 인간 IgG1 Fc 도메인 융합 파트너를 갖는 CD80 ECD Fc(CD80-IgG1 MT)를 투여하였다. 도. 3a는 접종 후 21일까지 종양 부피의 변화를 나타낸다. 돌연변이된 Fc 도메인은 향상된 항-종양 활성을 야기하였고, 이는 접종 후 14일부터 통계학적으로 유의하였다(p<0.01). 통계학적 유의성은 양측, 독립 t-검정을 통해 결정하였다. 도. 3b는 접종 후 21일에 개별 종양 부피를 나타낸다.
도. 4a-b는 식염수 대조군에 노출 후 또는 야생형 및 돌연변이 Fc 융합 파트너를 갖는 CD80 ECD Fc 융합 분자에 노출 후 CD3+ 및 CD4+ T 세포의 존재에 대한 뮤린 종양 세포의 염색을 나타낸다. 도. 4a는 식염수, CD80-IgG1 WT 또는 CD80-IgG1 MT의 주사 후 7일에 수집된 CT26 종양에서 CD3+ 세포(상부 이미지) 및 상응하는 DAPI 염색(핵, 하부 이미지)을 나타내는 대표적인 이미지를 제공한다. CD80-IgG1 WT 및 CD80-IgG1 MT 모두는 비히클과 비교하여 종양 내 CD3+ 세포의 수를 증가시켰지만, 증가 크기는 CD80-IgG1 MT 후에 더 컸다. 이미지를 10X 대물렌즈를 사용하여 수집하였다. 도. 4b는 식염수, CD80-IgG1 WT 또는 CD80-IgG1 MT의 주사 후 7일에 수집된 CT26 종양에서 CD3+ 세포(상부 열) 및 CD4+ 세포(하부 열)를 나타내는 대표적인 이미지를 제공한다. 이미지를 동일한 시야에서 촬영하였지만, 상이한 채널로 촬영하였다. CD80-IgG1 WT 및 CD80-IgG1 MT 모두는 비히클과 비교하여 침윤성 CD4+ 세포의 수를 증가시켰다. CD3+ 대 CD4+ 세포의 비율은 CD80-IgG1 WT와 비교하여 CD80-IgG1 MT에서 증가하였다. 이미지를 10X 대물렌즈를 사용하여 수집하였다.
도. 5a-d는 0.01, 0.1, 또는 1 μg/웰의 CD80 ECD IgG1 Fc 도메인 융합 분자(CD80-Fc)로 코팅된 단백질 A 비드에 노출된 96 웰 조직 배양 플레이트 상의 T-세포로부터의 사이토카인 IFN-γ 및 TNF-α의 방출을 나타낸다. 도. 5a 및 5c는, 가용성 사이토카인 생산에 의해 측정된 바와 같이, 비드-고정화된 CD80-Fc 단독이 유의한 T-세포 활성화를 유발하지 않았음을 나타낸다. 도. 5b 및 5d는 소량의 OKT3-scFv(그 자체로 T-세포 자극을 유발하기에 너무 낮음)가 CD80-Fc와 함께 고정화될 때, 사이토카인 방출이 관찰되었음을 나타낸다.
도. 6은 식염수 대조군 또는 3개의 상이한 시알산(SA) 함량을 갖는 CD80 ECD Fc 융합 분자의 3개의 상이한 롯트의 0.3 또는 0.6 mg/kg 용량으로 처리한 후 뮤린 CT26 종양의 종양 성장을 나타낸다. 롯트 A는 5 mol SA/mol 단백질을 갖고, 롯트 D는 15 mol SA/mol 단백질을 가지며, 롯트 E는 20 mol SA/mol 단백질을 갖는다. 0.3 또는 0.6 mg/kg 용량의 CD80 ECD Fc 롯트 E 처리는 대조군과 비교하여 93% 및 98%의 종양 성장 억제를 야기하였다(P<0.001). 0.3 또는 0.6 mg/kg 용량의 CD80 ECD Fc 롯트 D 처리는 대조군과 비교하여 93% 및 95%의 종양 성장 억제를 야기하였다(P<0.001). 그에 반해, 0.3mg/kg의 CD80 ECD Fc 롯트 A 처리는 대조군과 비교하여 종양 성장을 억제하지 않았고 0.6mg/kg으로 투여될 때, 종양 성장의 70% 억제(P<0.001)만을 유도하였다.
도. 7은 10mg/kg의 마우스 IgG2b; 0.3mg/kg의 뮤린 CD80 ECD-Fc SA 20 mol/mol; 10mg/kg의 항-CTLA4 항체 클론 9D9; 및 1.5mg/kg의 항-CTLA4 항체 클론 9D9로 처리된 CT26 종양의 종양 성장을 나타낸다. 화살표는 마우스에게 투여된 때를 나타낸다. 별표 기호(*)는 0.3mg/kg의 뮤린 CD80 ECD-Fc SA 20 mol/mol 및 다른 처리 사이의 통계학적 유의차를 나타낸다.
도. 8은 10mg/kg의 마우스 IgG2b; 3mg/kg의 뮤린 CD80 ECD-Fc SA 20 mol/mol; 10mg/kg의 항-CTLA4 항체 클론 9D9; 및 1.5mg/kg의 항-CTLA4 항체 클론 9D9로 처리된 MC38 종양의 종양 성장을 나타낸다. 화살표는 마우스에게 투여된 때를 나타낸다. 별표 기호(*)는 3mg/kg의 뮤린 CD80 ECD-Fc SA 20 mol/mol 및 다른 처리 사이의 통계학적 유의차를 나타낸다.
도. 9는 10mg/kg의 마우스 IgG2b; 3mg/kg의 뮤린 CD80 ECD-Fc SA 20 mol/mol; 10mg/kg의 항-CTLA4 항체 클론 9D9; 및 1.5mg/kg의 항-CTLA4 항체 클론 9D9로 처리된 B16 종양의 종양 성장을 나타낸다. 화살표는 마우스에게 투여된 때를 나타낸다. 별표 기호(*)는 3mg/kg의 뮤린 CD80 ECD-Fc SA 20 mol/mol 및 다른 처리 사이의 통계학적 유의차를 나타낸다.
정의
달리 정의하지 않는 한, 본 발명과 관련하여 사용된 과학적 및 기술적 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 가질 것이다. 또한, 문맥이 달리 요구하지 않는 한, 단수 용어는 복수를 포함할 것이며, 복수 용어는 단수를 포함할 것이다.
본원에서, "또는"의 사용은 달리 언급하지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 다중 종속항의 문맥에서, "또는"의 사용은 오직 대안에서 둘 이상의 이전 독립항 또는 종속항을 대안으로만 언급한다. 또한, 용어, 예컨대 "요소" 또는 "구성요소"는, 달리 구체적으로 언급하지 않는 한 하나의 단위를 포함하는 요소 및 구성요소 및 둘 이상의 하위단위를 포함하는 요소 및 구성요소 모두를 포함한다.
재조합 DNA, 올리고뉴클레오타이드 합성, 조직 배양 및 형질전환(예컨대, 전기천공, 리포펙션), 효소 반응, 및 정제 기술과 관련하여 사용된 예시적인 기술은 다른 여러 곳 중에서, 예컨대, 문헌[Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2nd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989))]에 기재되어 있다.
본 발명에 따라 이용되는 바와 같이, 다르게 나타내지 않는 한, 하기 용어는 하기 의미를 갖으로 이해될 것이다:
용어 "핵산 분자" 및 "폴리뉴클레오타이드"는 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 뉴클레오타이드의 중합체를 지칭한다. 이러한 뉴클레오타이드의 중합체는 천연 및/또는 비-천연 뉴클레오타이드를 함유할 수 있으며, 비제한적으로, DNA, RNA, 및 PNA를 포함한다. "핵산 서열"은 핵산 분자 또는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 뉴클레오타이드의 선형 서열을 지칭한다.
용어 "폴리펩타이드" 및 "단백질"은 아미노산 잔기의 중합체를 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용되며, 최소 길이로 제한되지 않는다. 이러한 아미노산 잔기의 중합체는 천연 또는 비-천연 아미노산 잔기를 함유할 수 있으며, 이는 비제한적으로, 아미노산 잔기의 펩타이드, 올리고펩타이드, 이량체, 삼량체, 및 다량체를 포함한다. 전장 단백질 및 이의 단편 모두가 상기 정의에 포함된다. 용어는 또한 폴리펩타이드의 발현후 변형, 예를 들면, 당화, 시알릴화, 아세틸화, 인산화 등을 포함한다. 또한, 본 발명의 목적을 위해, "폴리펩타이드"는, 단백질이 원하는 활성을 유지하는 한, 원상태 서열에 대한 변형, 예컨대 결실, 부가, 및 치환(일반적으로 자연에서 보존적)을 포함하는 단백질을 지칭한다. 이러한 변형은 부위 지정 돌연변이유발을 통해서와 같이 고의적일 수 있거나, 또는 단백질을 생산하는 숙주의 돌연변이 또는 PCR 증폭으로 인한 오류를 통해서와 같이 우발적일 수 있다.
"CD80 세포외 도메인" 또는 "CD80 ECD"는 CD80의 세포외 도메인 폴리펩타이드를 지칭하며, 이는 이의 천연 및 조작된 변이체를 포함한다. CD80 ECD의 비제한적인 예는 서열번호:--를 포함한다. "CD80 ECD 융합 분자"는 CD80 ECD 및 융합 파트너, 예컨대 Fc 도메인, 알부민, 또는 PEG를 포함하는 분자를 지칭한다. 융합 파트너는, 예를 들면, CD80 ECD의 N- 또는 C-말단 또는 내부 위치에 공유 부착될 수 있다. CD80 ECD 융합 분자의 비제한적인 예는 서열번호:--를 포함한다.
용어 "프로그램화된 세포 사멸 단백질 1" 및 "PD-1"은 CD28 계열에 속하는 면역억제 수용체를 지칭한다. PD-1은 생체내에서 이전에 활성화된 T 세포에서 주로 발현되며, 2개의 리간드 PD-L1 및 PD-L2에 결합한다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "PD-1"은 인간 PD-1(hPD-1), hPD-1의 변이체, 아형, 및 종 동족체, 및 hPD-1과 적어도 하나의 공통된 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전한 hPD-1 서열은 GenBank 승인번호 U64863 하에 발견될 수 있다. 일부 구현예에서, PD-1은 서열번호: --(신호 서열을 갖는 전구체) 또는 서열번호: --(신호 서열이 없는 성숙한)의 아미노산 서열을 갖는 인간 PD-1이다.
용어 "프로그램화된 세포 사멸 1 리간드 1" 및 "PD-L1"은 PD-1에 결합시 T 세포 활성화 및 사이토카인 분비를 하향조절하는 PD-1에 대한 2개의 세포 표면 당단백질 리간드 중 하나(다른 것은 PD-L2임)를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "PD-L1"은 인간 PD-L1(hPD-L1), hPD-L1의 변이체, 아형, 및 종 동족체, 및 hPD-L1과 적어도 하나의 공통된 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전한 hPD-L1 서열은 GenBank® 승인번호 Q9NZQ7 하에 발견될 수 있다. 일부 구현예에서, PD-L1은 서열번호: --(신호 서열을 갖는 전구체) 또는 서열번호: --(신호 서열이 없는 성숙한)의 아미노산 서열을 갖는 인간 PD-L1이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "면역 자극제"는 공동자극 분자를 포함하는 면역 자극 분자의 작용제로서 작용함으로써, 또는 공동억제 분자를 포함하는 면역 억제 분자의 길항제로서 작용함으로써 면역 시스템을 자극하는 분자를 지칭한다. 면역 자극제는 생물제제, 예컨대 항체 또는 항체 단편, 다른 단백질, 또는 백신일 수 있거나, 또는 소분자 약물일 수 있다. "면역 자극 분자"는 면역 반응을 향상시키거나, 자극하거나, 또는 "턴온(turn-on)"하는 수용체 또는 리간드를 포함한다. 본원에 정의된 바와 같은 면역 자극 분자는 공동자극 분자를 포함한다. "면역 억제 분자"는 면역 반응을 감소시키거나, 억제하거나, 저해하거나, 또는 "턴오프(tunr-off)"하는 작용을 하는 수용체 또는 리간드를 포함한다. 본원에 정의된 바와 같은 면역 억제 분자는 공동억제 분자를 포함한다. 이러한 면역 자극 및 면역 억제 분자는, 예를 들면, 면역 세포, 예컨대 T 세포 상에서 발견되거나, 또는 선천 면역에 관여하는 세포, 예컨대 NK 세포 상에서 발견되는 수용체 또는 리간드일 수 있다.
용어 "PD-1/PD-L1 억제제"는 PD-1/PD-L1 신호전달 경로를 파괴하는 모이어티를 지칭한다. 일부 구현예에서, 억제제는 PD-1 및/또는 PD-L1에 결합함으로써 PD-1/PD-L1 신호전달 경로를 억제한다. 일부 구현예에서, 억제제는 또한 PD-L2에 결합한다. 일부 구현예에서, PD-1/PD-L1 억제제는 PD-1의 PD-L1에의 결합 및/또는 PD-L2에의 결합을 차단한다. 비제한적인 예시적인 PD-1/PD-L1 억제제는 PD-1에 결합하는 항체; PD-L1에 결합하는 항체; 융합 단백질, 예컨대 AMP-224; 및 펩타이드, 예컨대 AUR-012를 포함한다.
용어 "PD-1을 억제하는 항체"는 PD-1에 결합하거나 PD-L1에 결합하여 PD-1 및/또는 PD-L1 신호전달을 억제하는 항체를 지칭한다. 일부 구현예에서, PD-1을 억제하는 항체는 PD-1에 결합하고 PD-L1 및/또는 PD-L2의 PD-1에의 결합을 차단한다. 일부 구현예에서, PD-1을 억제하는 항체는 PD-L1에 결합하고 PD-1의 PD-L1에의 결합을 차단한다. PD-L1에 결합하는 PD-1을 억제하는 항체는 항-PD-L1 항체로 지칭될 수 있다. PD-1에 결합하는 PD-1을 억제하는 항체는 항-PD-1 항체로 지칭될 수 있다.
CD80 ECD 및 CD80 ECD 융합 분자와 관련하여, 용어 리간드의 "결합을 차단하다", 및 이의 문법적 변형은 CD80 및 CD80 리간드, 예컨대 CD28, CTLA4, 또는 PD-L1 사이의 상호작용을 억제하는 능력을 지칭한다. 이러한 억제는 CD80 리간드와의 결합에 대해 경쟁하는 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자에 의한 것을 포함하는, 임의의 기전을 통해 발생할 수 있다.
항-PD-1 항체 및 PD-1 융합 분자 또는 펩타이드와 관련하여, 용어 리간드, 예컨대 PD-L1의 "결합을 차단하다", 및 이의 문법적 변형은 PD-1 및 PD-1 리간드, 예컨대 PD-L1 사이의 상호작용을 억제하는 능력을 지칭하기 위해 사용된다. 이러한 억제는, 예컨대, PD-1 상의 중첩 결합 부위, 및/또는 리간드 친화성 등을 변경하는 항체에 의해 유도된 PD-1의 형태 변화로 인한, 리간드 결합의 직접적인 방해를 포함하는 임의의 기전을 통해, 또는 PD-1 융합 분자 또는 펩타이드의 경우, PD-1 리간드와의 결합에 대해 경쟁함으로써, 발생할 수 있다.
"친화성" 또는 "결합 친화성"은 분자(예컨대, 폴리펩타이드)의 단일 결합 부위 및 그의 결합 파트너(예컨대, 리간드) 사이의 비공유 상호작용이 총합의 강도를 지칭한다. 일부 구현예에서, "결합 친화성"은 결합 쌍(예컨대, 폴리펩타이드 및 리간드)의 구성원 사이에 1:1 상호작용을 반영하는, 고유의 결합 친화성을 지칭한다. 분자 X의 그의 파트너 Y에 대한 친화성은 일반적으로 해리 상수(Kd)로 나타낼 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "항체"는 중쇄의 적어도 상보성 결정 영역(CDR) 1, CDR2, 및 CDR3 및 경쇄의 적어도 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는 분자를 지칭하며, 상기 분자는 항원에 결합할 수 있다. 용어 항체는, 비제한적으로, 항원에 결합할 수 있는 단편, 예컨대 Fv, 단일-사슬 Fv(scFv), Fab, Fab', 및(Fab')2를 포함한다. 용어 항체는 또한, 비제한적으로, 키메라 항체, 인간화 항체, 및 다양한 종, 예컨대 마우스, 인간, 시노몰구스 원숭이 등의 항체를 포함한다.
일부 구현예에서, 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 중쇄 가변 영역 및 중쇄 불변 영역의 적어도 일부를 포함하는 적어도 하나의 중쇄, 및 경쇄 가변 영역 및 경쇄 불변 영역의 적어도 일부를 포함하는 적어도 하나의 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 각각 중쇄 가변 영역 및 중쇄 불변 영역의 적어도 일부를 포함하는 2개의 중쇄, 및 각각 경쇄 가변 영역 및 경쇄 불변 영역의 적어도 일부를 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 단일-사슬 Fv(scFv), 또는 6개의 모든 CDR(3개의 중쇄 CDR 및 3개의 경쇄 CDR)을 포함하는 단일 폴리펩타이드 사슬을 포함하는 임의의 다른 항체는 중쇄 및 경쇄를 갖는 것으로 간주된다. 일부 이러한 구현예에서, 중쇄는 3개의 중쇄 CDR을 포함하는 항체의 영역이고, 경쇄는 3개의 경쇄 CDR을 포함하는 항체의 영역이다.
용어 "중쇄 가변 영역"은 중쇄 HVR1, 프레임워크(FR) 2, HVR2, FR3, 및 HVR3을 포함하는 영역을 지칭한다. 일부 구현예에서, 중쇄 가변 영역은 또한 FR1의 적어도 일부 및/또는 FR4의 적어도 일부를 포함한다.
용어 "중쇄 불변 영역"은 적어도 3개의 중쇄 불변 도메인 CH1, CH2, 및 CH3을 포함하는 영역을 지칭한다. 비제한적인 예시적인 중쇄 불변 영역은 γ, δ, 및 α를 포함한다. 비제한적인 예시적인 중쇄 불변 영역은 또한 ε 및 μ를 포함한다. 각각의 중쇄 불변 영역은 항체 아이소타입에 상응한다. 예를 들면, γ 불변 영역을 포함하는 항체는 IgG 항체이고, δ 불변 영역을 포함하는 항체는 IgD 항체이며, α 불변 영역을 포함하는 항체는 IgA 항체이다. 또한, μ 불변 영역을 포함하는 항체는 IgM 항체이고, ε 불변 영역을 포함하는 항체는 IgE 항체이다. 특정 아이소타입은 하위클래스로 더 세분화될 수 있다. 예를 들면, IgG 항체는, 비제한적으로, IgG1(γ1 불변 영역 포함), IgG2(γ2 불변 영역 포함), IgG3(γ3 불변 영역 포함), 및 IgG4(γ4 불변 영역 포함) 항체를 포함하고; IgA 항체는, 비제한적으로, IgA1(α1 불변 영역 포함) 및 IgA2(α2 불변 영역 포함) 항체를 포함하며; IgM 항체는, 비제한적으로, IgM1 및 IgM2를 포함한다.
용어 "중쇄"는 리더 서열을 갖거나 리더 서열이 없는 적어도 중쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 지칭한다. 일부 구현예에서, 중쇄는 중쇄 불변 영역의 적어도 일부를 포함한다. 용어 "전장 중쇄"는 리더 서열을 갖거나 리더 서열이 없는 중쇄 가변 영역 및 중쇄 불변 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 지칭한다.
용어 "경쇄 가변 영역"은 경쇄 HVR1, 프레임워크(FR) 2, HVR2, FR3, 및 HVR3을 포함하는 영역을 지칭한다. 일부 구현예에서, 경쇄 가변 영역은 또한 FR1 및/또는 FR4를 포함한다.
용어 "경쇄 불변 영역"은 경쇄 불변 도메인 CL을 포함하는 영역을 지칭한다. 비제한적인 예시적인 경쇄 불변 영역은 λ 및 κ를 포함한다.
용어 "경쇄"는 리더 서열을 갖거나 리더 서열이 없는 적어도 경쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 지칭한다. 일부 구현예에서, 경쇄는 경쇄 불변 영역의 적어도 일부를 포함한다. 용어 "전장 경쇄"는 리더 서열을 갖거나 리더 서열이 없는 경쇄 가변 영역 및 경쇄 불변 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 지칭한다.
용어 "초가변 영역" 또는 "HVR"은 서열이 초가변성이고/이거나 구조적으로 정의된 루프("초가변 루프")를 형성하는 항체 가변 도메인의 각각의 영역을 지칭한다. 일반적으로, 원상태 4-사슬 항체는 6개의 HVR; VH 내에 3개(H1, H2, H3), 및 VL 내에 3개(L1, L2, L3)를 포함한다. HVR은 일반적으로 초가변 루프 및/또는 "상보성 결정 영역"("CDR")으로부터의 아미노산 잔기를 포함하고, 후자는 가장 높은 서열 가변성이고/이거나 항원 인식에 관여한다. 예시적인 초가변 루프는 아미노산 잔기 26-32(L1), 50-52(L2), 91-96(L3), 26-32(H1), 53-55(H2), 및 96-101(H3)에서 발생한다(Chothia and Lesk, J. Mol . Biol . 196:901-917 (1987)). 예시적인 CDR(CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3)은 L1의 아미노산 잔기 24-34, L2의 50-56, L3의 89-97, H1의 31-35B, H2의 50-65, 및 H3의 95-102에서 발생한다(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)). 용어 초가변 영역(HVR) 및 상보성 결정 영역(CDR) 모두는 항원 결합 영역을 형성하는 가변 영역의 부분을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이 "키메라 항체"는 제1 종(예컨대 마우스, 랫트, 시노몰구스 원숭이 등)으로부터의 적어도 하나의 가변 영역 및 제2 종(예컨대 인간, 시노몰구스 원숭이 등)으로부터의 적어도 하나의 불변 영역을 포함하는 항체를 지칭한다. 일부 구현예에서, 키메라 항체는 적어도 하나의 마우스 가변 영역 및 적어도 하나의 인간 불변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 키메라 항체는 적어도 하나의 시노몰구스 가변 영역 및 적어도 하나의 인간 불변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 키메라 항체는 적어도 하나의 랫트 가변 영역 및 적어도 하나의 마우스 불변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 키메라 항체의 가변 영역 모두는 제1 종으로부터 유래되고 키메라 항체의 불변 영역 모두는 제2 종으로부터 유래된다.
본원에 사용된 바와 같이 "인간화 항체"는 비-인간 가변 영역의 프레임워크 영역 내의 적어도 하나의 아미노산이 인간 가변 영역으로부터의 상응하는 아미노산으로 대체된 항체를 지칭한다. 일부 구현예에서, 인간화 항체는 적어도 하나의 인간 불변 영역 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, 인간화 항체는 Fab, scFv, (Fab')2 등이다.
본원에 사용된 바와 같이 "인간 항체"는 인간에서 생산된 항체, 인간 면역글로불린 유전자를 포함하는 비인간 동물, 예컨대 XenoMouse®에서 생산된 항체, 및 시험관내 방법, 예컨대 파아지 디스플레이를 사용하여 선택된 항체를 지칭하며, 여기서 상기 항체 레퍼토리는 인간 면역글로불린 서열에 기초한다.
용어 "리더 서열"은 포유동물 세포로부터 폴리펩타이드의 분비를 용이하게 하는 폴리펩타이드의 N 말단에 위치한 아미노산 잔기의 서열을 지칭한다. 리더 서열은 포유동물 세포로부터 폴리펩타이드의 배출시 절단되어, 성숙한 단백질을 형성할 수 있다. 리더 서열은 천연 또는 합성일 수 있고, 이들은 부착된 단백질에 이종 또는 동족일 수 있다. 비제한적인 예시적인 리더 서열은 또한 이종 단백질로부터의 리더 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 리더 서열이 결여된다. 일부 구현예에서, 항체는 적어도 하나의 리더 서열을 포함하며, 이는 원상태 항체 리더 서열 및 이종 리더 서열로부터 선택될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "단리된"은 전형적으로 자연에서 발견되는 성분 중 적어도 일부로부터 분리된 분자를 지칭한다. 예를 들면, 폴리펩타이드가 그것이 생산되는 세포의 성분 중 적어도 일부와 분리되는 경우, "단리된" 것으로 지칭된다. 폴리펩타이드가 발현 후 세포에 의해 분비되는 경우, 폴리펩타이드를 함유하는 상등액을 그것을 생산한 세포와 물리적으로 분리하는 것은 폴리펩타이드를 "단리된" 것으로 간주된다. 유사하게, 폴리뉴클레오타이드는 그것이 전형적으로 자연에서 발견되는 더 큰 폴리뉴클레오타이드(예컨대, 예를 들면, DNA 폴리뉴클레오타이드의 경우, 게놈 DNA 또는 미토콘드리아 DNA)의 일부가 아니거나, 또는, 예컨대, RNA 폴리뉴클레오타이드의 경우, 그것이 생산된 세포의 성분의 적어도 일부로부터 분리된 경우, "단리된" 것으로 지칭된다. 따라서, 숙주 세포 내의 벡터에 함유된 DNA 폴리뉴클레오타이드는 상기 폴리뉴클레오타이드가 자연에서 상기 벡터에서 발견되지 않는 한 "단리된" 것으로 지칭될 수 있다.
종양 부피와 같은 매개변수에 적용될 때 용어 "감소시키다"는 상기 매개변수의 수준을 관찰가능한, 측정가능한 방식으로 낮추는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 감소는 적어도 10%, 예컨대 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50%일 수 있다. 일부 구현예에서, 감소는 대체 처리 또는 대조군과 비교하여 통계학적으로 유의할 수 있다.
용어 "대상체" 및 "환자"는 인간을 지칭하기 위해 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 일부 구현예에서, 비제한적으로, 설치류, 원숭이, 고양이, 개, 말, 소, 돼지, 양, 염소, 포유동물 실험 동물, 포유동물 농장 동물, 스포츠 동물, 및 포유동물 애완동물을 포함하는 다른 포유동물을 치료하는 다른 방법이 또한 제공된다.
치료제를 이용한 치료의 문맥에서 사용될 때 용어 "내성" 또는 "비반응성"은 대상체가 이전에 치료제의 표준 용량에 대한 대상체의 반응과 비교하여, 또는 치료제의 표준 용량에 대해 유사한 장애를 갖는 유사한 대상체의 예측된 반응과 비교하여, 치료제의 표준 용량에 대해 감소된 반응 또는 반응 부족을 나타내는 것을 의미한다. 따라서, 일부 구현예에서, 대상체는 이전에 치료제를 제공받지 않았음에도 불구하고 치료제에 내성일 수 있거나, 또는 하나 이상의 이전 경우에 제제에 대해 반응한 후 치료제에 대해 내성이 생길 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "샘플"은, 예를 들면 물리적, 생화학적, 화학적 및/또는 생리학적 특징에 기초하여, 규명되고, 정량화되고/되거나 확인될 세포 및/또는 다른 분자 물질을 함유하는 대상체로부터 수득되거나 유래되는 조성물을 지칭한다. 예시적인 샘플은 조직 샘플이다.
용어 "조직 샘플"은 대상체의 조직으로부터 수득된 유사한 세포의 집합을 지칭한다. 조직 샘플의 공급원은 신선한, 동결된 및/또는 보존된 기관으로부터 고체 조직 또는 조직 샘플 또는 생검 또는 흡인물; 혈액 또는 임의의 혈액 구성요소; 체액, 예컨대 뇌 척수액, 양수, 복막액, 활액, 또는 간질액; 대상체의 임신 또는 발달의 어느 시점으로부터의 세포일 수 있다. 일부 구현예에서, 조직 샘플은 활액 생검 조직 샘플 및/또는 활액 샘플이다. 일부 구현예에서, 조직 샘플은 활액 샘플이다. 조직 샘플은 또한 일차 또는 배양된 세포 또는 세포주일 수 있다. 선택적으로, 조직 샘플은 질환 조직/기관으로부터 수득된다. 조직 샘플은 자연에서 조직과 자연적으로 섞이지 않는 화합물, 예컨대 보존제, 항응집제, 완충제, 고정제, 영양소, 항생제 등을 함유할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "대조군 샘플" 또는 "대조군 조직"은 대상체가 치료되고 있는 질환으로 고통받고 있지 않다고 알려지거나 여겨지는 공급원으로부터 수득된 샘플, 세포, 또는 조직을 지칭한다.
본원에서의 목적을 위해, 조직 샘플의 "절편"은 조직 샘플의 부분 또는 조각, 예컨대 고체 조직 샘플로부터의 절단된 조직 또는 세포의 얇은 슬라이스를 의미한다.
용어 "암"은 비정상적으로 높은 수준의 증식 및 성장을 나타내는 세포의 그룹을 지칭하기 위해 본원에 사용된다. 암은 양성(양성 종양으로도 지칭됨), 전암성(pre-malignant), 또는 악성일 수 있다. 암 세포는 고형 암세포(즉 "고형 종양") 또는 백혈병 암세포일 수 있다. 용어 "암 성장"은 암의 크기 또는 규모의 상응하는 증가를 야기하는 암을 포함하는 세포에 의한 증식 또는 성장을 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
암의 예는 비제한적으로, 암종, 림프종, 아세포종, 육종, 및 백혈병을 포함한다. 이러한 암의 보다 구체적인 비제한적인 예는 편평 세포암, 소세포 폐암, 뇌하수체 암, 식도암, 성상세포종, 연조직 육종, 비소세포 폐암(편평 세포 비소세포 폐암 포함), 폐의 선암종, 폐의 편평 암종, 복막의 암, 간세포암, 위장암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간암, 유방암, 대장암, 결장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 타액샘 암종, 신장암, 신장 세포 암종, 간암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간 암종, 뇌암, 자궁내막암, 고환암, 담관암종, 담낭 암종, 위암, 흑색종, 및 다양한 유형의 두경부암(두경부의 편평 세포 암종 포함)을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료"는 치료적 치료 및 예방적 또는 보호적 조치 모두를 지칭하며, 상기 목적은 표적화된 병적 상태 또는 장애를 예방하거나 늦추는(줄이는) 것이다. 특정 구현예에서, 용어 "치료"는 인간을 포함하는 포유동물에서 질환을 위한 치료제의 임의의 투여 및 적용을 포함하며, 질환 또는 질환의 진행을 억제시키거나 늦추는 것; 예를 들면, 퇴행을 유발함으로써 질환을 부분적으로 또는 완전히 완화시키는 것 또는 손실된, 결여된, 또는 결함이 있는 기능을 회복시키거나 수리하는 것; 비효율적인 과정을 자극하는 것; 또는 질환 안정기가 감소된 중증도를 갖도록 유발하는 것을 포함한다. 용어 "치료"는 또한 임의의 표현형 특징의 중증도를 감소시키는 것 및/또는 상기 특징의 발병율, 정도, 또는 가능성을 감소시키는 것을 포함한다. 치료를 필요로 하는 사람들은 장애를 이미 가진 사람들뿐만 아니라 장애를 갖기 쉬운 사람들 또는 장애가 예방될 하는 사람들을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "효능"은, 예컨대 1년, 5년, 또는 10년 동안 생존 또는 무병 생존과 같은 하나 이상의 매개변수뿐만 아니라 대상체에서 하나 이상의 종양의 성장의 감소와 같은 매개변수로부터 결정될 수 있다. 생체이용률 및 근본적인 매개변수, 예컨대 제거율과 같은 약동학 매개변수가 또한 효능에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, "향상된 효능"(즉, 효능의 개선)은 개선된 약동학 매개변수뿐만 아니라 개선된 효력 때문일 수 있으며, 이는 시험 동물 또는 인간 대상체에서 제거율 및 종양 성장뿐만 아니라 생존, 재발률, 또는 무병 생존과 같은 매개변수를 비교함으로써 측정될 수 있다.
용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는데 효과적인 약물의 양을 지칭한다. 특정 구현예에서, 유효량은 원하는 치료 또는 예방 결과를 달성하기 위해, 필요한 투여량에서 그리고 시간 동안 효과적인 양을 지칭한다. CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자의 치료적 유효량은 인자, 예컨대 개체의 질환 상태, 연령, 성별, 및 체중, 및 개체에서 원하는 반응을 유도하는 약물의 능력에 따라 달라질 수 있다. 치료적 유효량은 약물의 임의의 독성 또는 해로운 효과가 치료적 유익한 효과보다 큰 양을 포함한다. 일부 구현예에서, 표현 "유효량"은 암을 치료하는데 효과적인 약물의 양을 지칭한다.
하나 이상의 추가 치료제, 예컨대 면역 자극제와 "조합된" 투여는, 동시(병행) 및 임의의 순서의 연속(순차적) 투여를 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한 담체"는 대상체에게 투여하기 위한 "약제학적 조성물"을 포함하는 치료제와 함께 사용하기 위한, 비독성 고체, 반고체, 또는 액체 충진제, 희석제, 캡슐화 물질, 제제 보조제, 또는 당업계에 통상적인 담체를 지칭한다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 사용되는 투여량 및 농도에서 수령체에게 비독성이며, 제제의 다른 구성요소와 양립가능하다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 사용되는 제제에 대해 적절하다. 예를 들면, 치료제가 경구 투여되는 경우, 담체는 겔 캡슐일 수 있다. 치료제가 피하 투여되는 경우, 담체는 이상적으로 피부에 민감하지 않으며 주사 부위 반응을 유발하지 않는다.
예시적인 CD80
세포외
도메인 및
세포외
도메인 융합 분자
CD80 ECD 및 CD80 ECD 융합 분자가 본원에 제공된다. CD80 ECD는, 예를 들면, 인간 CD80 아형 1, 아형 2, 및 아형 3의 ECD(서열번호: 1-3 참고)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, CD80 ECD는 서열번호:5의 아미노산 서열을 포함한다.
CD80 ECD 융합 분자는 융합 파트너, 예컨대 중합체, 폴리펩타이드, 친유성 모이어티, 및 석시닐 그룹을 포함할 수 있다. 예시적인 폴리펩타이드 융합 파트너는, 비제한적으로, 혈청 알부민 및 IgG Fc 도메인을 포함한다. 추가의 예시적인 중합체 융합 파트너는, 비제한적으로, 분지 및/또는 선형 사슬을 갖는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 특정 예시적인 Fc 도메인의 아미노산 서열이 본원의 서열번호: 9-16에 나타나 있다.
특정 구현예에서, CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자는 신호 펩타이드가 결여되어 있다. 특정 구현예에서, CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자는 적어도 하나의 신호 펩타이드를 포함하며, 이는 원상태 CD80 신호 펩타이드(서열번호: 7 또는 서열번호:1의 아미노산 1-34) 및/또는 이종 신호 펩타이드로부터 선택될 수 있다.
CD80 ECD 융합 분자의 경우, 융합 파트너는 폴리펩타이드의 아미노-말단 또는 카복시-말단에 연결될 수 있다. 특정 구현예에서, 폴리펩타이드 및 융합 파트너는 공유 결합된다. 융합 파트너가 또한 폴리펩타이드("융합 파트너 폴리펩타이드")이면, 폴리펩타이드 및 융합 파트너 폴리펩타이드는 연속적인 아미노산 서열의 부분일 수 있다. 이러한 경우, 폴리펩타이드 및 융합 파트너 폴리펩타이드는 폴리펩타이드 및 융합 파트너 폴리펩타이드 모두를 코딩하는 코딩 서열로부터 단일 폴리펩타이드로서 번역될 수 있다. 일부 이러한 경우, 상기 2개의 폴리펩타이드는 하나의 폴리펩타이드의 N-말단이 개재 아미노산 없이 다른 폴리펩타이드의 C-말단에 바로 따라오도록 순차적으로 직접 연결된다. 다른 경우, 링커 펩타이드 서열, 예컨대 GS 링커 서열이 상기 2개의 폴리펩타이드 사이에 삽입된다. 특정 구현예에서, CD80 ECD 및 융합 파트너는 다른 수단, 예컨대, 예를 들면, 펩타이드 결합 이외의 화학적 연결을 통해 공유 결합된다. 특정 구현예에서, 폴리펩타이드 및 융합 파트너는 비공유 결합된다. 특정 이러한 구현예에서, 이들은, 예를 들면, 결합 쌍을 사용하여 연결될 수 있다. 예시적인 결합 쌍은, 비제한적으로, 바이오틴 및 아비딘 또는 스트렙타비딘, 항체 및 그의 항원 등을 포함한다.
일부 구현예에서, CD80 ECD 융합 분자는 서열번호: 20 또는 21의 서열을 포함한다.
CD80 ECD 융합 분자는, 이들이 생산되는 방법에 따라, 상이한 수준의 특정한 당화 변형을 가질 수 있다. 예를 들면, CD80 ECD 융합 분자는 CD80 ECD 단백질의 농도와 관련하여 상이한 농도의 시알산 잔기를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 더 높은 시알산 함량은 체내에서 더 긴 제거 시간을 가질 수 있고 따라서 증가된 전체 생체이용률을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, CD80 ECD 융합 분자의 시알산 함량은 10 내지 60 mol 시알산(SA) 대 mol 단백질이다. 일부 구현예에서, CD80 ECD 융합 분자의 시알산 함량은 15 내지 60 mol 시알산(SA) 대 mol 단백질이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, SA 함량은 10-40 mol SA/mol 단백질, 예컨대 15-30 mol SA/mol 단백질, 예컨대 15-25 mol SA/mol 단백질, 예컨대 20-40 mol SA/mol 단백질, 예컨대 20-30 mol SA/mol 단백질, 예컨대 30-40 mol SA/mol 단백질, 예컨대 10, 15, 20, 25, 30, 35, 또는 40 mol SA/mol 단백질이다. 일부 구현예에서, SA 함량은 적어도 15 mol SA/mol 단백질, 예컨대 적어도 20 mol SA/mol 단백질, 적어도 25 mol SA/mol 단백질, 적어도 30 mol SA/mol 단백질, 적어도 35 mol SA/mol 단백질, 또는 적어도 40 mol SA/mol 단백질이다. 일부 이러한 구현예에서, 융합 파트너는 Fc 도메인, 예컨대 인간 IgG1, IgG2, 또는 IgG4 Fc 도메인이다.
일부 구현예에서, CD80 ECD 융합 분자의 SA 함량은 현재의 CD80 ECD 융합 분자와 비교하여 증가되거나 상대적으로 높은 수준으로 유지된다. 일부 구현예에서, 예컨대 5, 10, 15, 20, 30, 40 또는 50 mol SA 대 CD80 ECD 단백질의 mol까지의 SA 함량의 증가는, 적어도 하나의 마우스 동계 또는 이종이식 종양 모델에서 향상된 효능을 야기할 수 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서, SA 함량이, 예컨대 5, 10, 15, 20, 30, 40 또는 50 mol SA 대 CD80 ECD 단백질의 mol까지 증가하는 경우, 마우스 종양 모델에서 종양 성장은 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40% 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 98%까지 더 감소될 수 있다.
예를 들면, 일부 구현예에서, CD80 ECD Fc 융합 분자, 10 내지 60 mol SA/mol 단백질을 포함하는 인간 IgG1 Fc 도메인을 포함하는 융합 분자는 종양 세포의 접종 후 적어도 10일 또는 적어도 2주 또는 적어도 3주, 예컨대 10일 내지 2주 또는 2주 내지 3주의 기간 동안 적어도 하나의 마우스 동계 또는 이종이식 암 모델에서 적어도 80%, 예컨대 적어도 90%, 예컨대 적어도 95%, 예컨대 적어도 98% 종양 세포 성장을 억제할 수 있다. 일부 이러한 구현예에서, 상기 분자는 적어도 15 mol SA/mol 단백질, 예컨대 적어도 20 mol SA/mol 단백질, 또는 15-30, 15-25, 또는 20-30 mol SA/mol 단백질 범위를 포함한다. 일부 구현예에서, 마우스 모델은 CT26, MC38, 또는 B16 마우스 종양 모델이다. 일부 구현예에서, 종양이 최소 부피에 도달하면, 마우스에게, 예를 들면 1주의 기간 동안, 0.3 내지 3.0 mg/kg, 예컨대 0.3 내지 0.6 mg/kg의 분자의 1개 내지 3개의 용량이 제공된다. 일부 구현예에서, Fc 도메인은 서열번호:14의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD80 ECD 융합 분자는 서열번호: 20 또는 21의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, CD80 ECD Fc 융합 분자는 동일한 아미노산 서열을 갖지만 단백질의 mol당 더 낮은 수준의 SA를 갖는 CD80 ECD Fc 융합 단백질보다 더 큰 정도로, 접종 후 적어도 10일 또는 적어도 2주 또는 적어도 3주, 예컨대 10일 내지 2주 또는 2주 내지 3주의 기간 동안 마우스에서 CT26 종양 세포의 성장을 감소시킨다. 일부 구현예에서, CD80 ECD Fc 융합 분자는 항-CTLA4 항체, 예컨대 항-CTLA4 항체 클론 9D9보다 더 큰 정도로, 접종 후 적어도 10일 또는 적어도 2주의 기간 동안, 예컨대 10일 내지 2주 또는 2 내지 3주 동안 마우스에서 CT26 종양의 성장을 감소시킨다. 일부 이러한 구현예에서, CD80 ECD Fc 분자는 0.3 mg/kg, 0.6 mg/kg, 또는 3.0 mg/kg으로 1회 내지 3회 투여되는 반면, 항-CTLA4 항체는 1.5 또는 10 mg/kg으로 동일한 횟수로 투여된다. 일부 이러한 구현예에서, 모델은 CT26, MC38, 또는 B16 뮤린 종양 모델이다.
본원 실시예 6은, 예를 들면, 15 또는 20 mol SA/mol 단백질을 갖는 CD80 ECD 융합 분자를 이용한 마우스 동계 종양 모델의 처리가 0.3 mg/kg의 하나의 용량 후 종양 성장을 적어도 93% 억제한 반면, 5 mol SA/mol 단백질만을 갖는 분자를 이용한 동일한 처리는 종양 성장을 유의하게 억제하지 않았음을 나타내는 데이터를 제공한다. 유사하게, 15 또는 20 mol SA/mol 단백질을 갖는 CD80 ECD 융합 분자의 0.6 mg/kg 용량은 종양 성장을 95% 내지 98% 억제한 반면, 5 mol SA/mol 단백질을 갖는 분자를 이용한 동일한 처리는 단지 70%까지 종양 성장을 억제하였다. (도 6 참고). 종양을 접종한 후 약 3주에 억제 정도를 평가하였다.
또한, 본원의 실시예 7은 3개의 상이한 동계 마우스 종양 모델인 CT26, MC38, 및 B16 모델에서 1.5 mg/kg 및 10 mg/kg 용량의 항-CTLA4 항체(클론 9D9)와 비교하여 0.3 mg/kg(CT26) 또는 3.0 mg/kg(MC38 및 B16) 용량의 20 mol SA/mol 단백질을 갖는 CD80 ECD Fc 융합 분자(마우스 대리모)에 대한 데이터를 나타낸다. 도 7-9(화살표는 투여일을 나타냄)에 도시된 바와 같이, 각 단백질을 종양 세포의 접종 며칠 후 7일 동안 3회 투여하였다. 각각의 경우, CD80 ECD Fc는 2주 내지 3주 연구 과정 동안 항-CTLA4 항체에 대한 종양 성장 억제에서 우수하였다(도 7-9.) 예를 들면, 종양 세포 접종 후 21일에 CT26 모델에서, CD80 ECD Fc 융합 분자는 항-CTLA4의 2개의 용량 수준에 대해 75% 또는 53%와 비교하여 종양 성장의 90% 감소를 나타내었다. 접종 후 19일에 MC38 모델에서, CD80 ECD Fc 분자는 항-CTLA4의 더 높은 용량에 대해 단지 21% 종양 성장과 비교하여 종양 성장 억제의 약 80% 감소를 나타내었지만 더 낮은 항-CTLA4 용량에 대해 종양 성장 억제를 나타내지 않았다. B16 모델에서, CD80 ECD Fc 융합 분자는 접종 후 13일에 41% 종양 성장 억제를 나타낸 반면, 항-CTLA4 항체는 어느 하나의 용량 수준에서 종양 성장을 억제하지 않았다(도 7-9. 참고).
이러한 연구에 기초하여, CD80 ECD 융합 분자는 적어도 2주의 기간 동안 특정한 백분율로 종양 성장을 억제할 수 있고, 예를 들면 마우스에게 종양 세포를 접종한 후 약 2주, 및 또한 융합 분자를 투여한 후, 처리된 마우스에서 대량 명시된 백분율의 평균 종양 성장 억제가 관찰된다. CD80 ECD 융합 분자는 2주 내지 3주의 기간 동안 특정 백분율로 종양 성장을 억제할 수 있고, 예를 들면, 마우스에게 종양 세포를 접종한 후 2주 내지 3주, 및 또한 융합 분자를 투여한 후, 처리된 마우스에서 대량 명시된 백분율의 평균 종양 성장 억제가 관찰된다.
실시예 6 및 7은 또한 CD80 ECD 융합 분자로 처리된 CT26 모델로부터의 많은 마우스가 2 내지 3주 기간 동안 완전한 종양 퇴행을 가지고 있었음을 보여준다. 더욱이, 더 큰 비율의 마우스는 비교 치료보다 더 높은 SA 함량을 갖는 CD80 ECD 융합 분자로 완전한 종양 퇴행을 가지고 있었고, 더 큰 비율의 마우스는 항-CTLA4 항체보다 CD80 ECD 융합 분자로 완전한 종양 퇴행을 가지고 있었다. 따라서, 일부 구현예에서, CD80 ECD 융합 분자, 예컨대 0.3 mg/kg 내지 0.6 mg/kg CD80 ECD 융합 분자 또는 0.3 mg/kg 내지 3.0 mg/kg CD80 ECD 융합 분자를 이용한 처리는 동계 또는 이종이식 모델, 예컨대 CT26, MC38, 또는 B16의 마우스에서 완전한 종양 퇴행을 야기할 수 있다.
예시적인
Fc
도메인 융합 파트너
일부 구현예에서, CD80 ECD 융합 분자는 융합 파트너로서 Fc 도메인을 갖는다. 일부 구현예에서, Fc 도메인은 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4로부터 유래된다. 일부 구현예에서, Fc 도메인은 야생형 서열, 예컨대 야생형 인간 IgG1 또는 IgG2(예컨대 IgG2a) 서열을 갖는다. 다른 구현예에서, Fc 도메인은 천연 또는 조작된 변이체이다. 일부 구현예에서, Fc와 하나 이상의 Fc 감마 수용체와의 상호작용을 변경한 Fc 도메인이 선택된다. 일부 구현예에서, Fc와 하나 이상의 보체 인자와의 상호작용을 변경한 Fc 도메인이 선택된다. 일부 구현예에서, Fc와 하나 이상의 Fc 감마 수용체와의 상호작용을 변경하고 하나 이상의 보체 인자와의 상호작용을 변경한 Fc 도메인이 선택된다.
일부 구현예에서, Fc 도메인은 WO 2014/144960호에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 도메인은 위치 E233, L234, L235, P238, D265, N297, A327, P329, 또는 P331(여기서, 이들 위치의 넘버링은 Kabat에서와 같은 EU 지수를 따름) 중 하나 이상에서 치환을 갖는 인간 Fc 도메인이다. 일부 구현예에서, Fc 도메인은 L234, L235, 및/또는 P331에서 돌연변이를 갖는 인간 Fc 도메인이다. 일부 구현예에서, Fc 도메인은 치환 L234F, L235E, 및 P331S를 갖는 인간 Fc 도메인이다. (예컨대, 서열번호:12 참고). 일부 구현예에서, Fc 도메인은 위치 N297에서 아미노산 치환을 갖는다. (예컨대, 서열번호: 13 참고). 일부 구현예에서, Fc 도메인은 C237S 돌연변이를 포함한다. (예컨대, 서열번호: 9 참고)
일부 구현예에서, 돌연변이된 Fc 융합 파트너는 CD80 ECD Fc 융합 분자가 Fc 도메인 돌연변이를 제외하고 동일한 아미노산 서열을 갖는 CD80 ECD 융합 분자의 것과 비교하여 하나 이상의 Fc 감마 수용체와의 변경된 상호작용을 갖게 한다. 일부 구현예에서, Fc는 야생형 Fc 도메인과 비교하여 FcRN, RI, RIIA, RIIB, 및 RIII 중 하나 이상과 같은 Fc 감마 수용체에 대해 감소된 친화성을 갖는다. 일부 구현예에서, Fc는 야생형 Fc 도메인과 비교하여 FcRN, RI, RIIA, RIIB, 및 RIII 모두에 대해 감소된 친화성을 갖는다.
일부 구현예에서, 돌연변이된 Fc 융합 파트너는 CD80 ECD Fc 융합 분자가 하나 이상의 보체 인자, 예컨대 C1, C2, C3, C4, 및 이들의 절단 생성물, 예컨대 C4a, C4b, C2a, C2b, C3a, 및 C3b과의 변경된 상호작용을 갖게 한다. 일부 구현예에서, 돌연변이된 Fc 융합 파트너는 CD80 ECD Fc 융합 분자가 Fc 도메인 돌연변이를 제외하고 동일한 아미노산 서열을 갖는 CD80 ECD 융합 분자의 것과 비교하여 하나 이상의 보체 인자와의 변경된 상호작용을 갖게 한다.
일부 구현예에서, CD80 ECD 및 융합 파트너, 예컨대 Fc 융합 파트너는 Fc의 N- 또는 C-말단 아미노산이 CD80 ECD 서열의 N- 또는 C-말단 아미노산에 바로 선행하거나 후행하도록 직접 연결된다. (예컨대, 서열번호: 20 및 21 참고). 다른 구현예에서, CD80 ECD 및 융합 파트너는 링커 분자, 예컨대 링커 펩타이드 서열, 예컨대 GS 링커 서열에 의해 연결된다.
치료 조성물 및 방법
암을 치료하는 방법
일부 구현예에서, CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공된다.
일부 구현예에서, 암은 양성(양성 종양으로도 지칭됨), 전암, 또는 악성일 수 있다. 일부 구현예에서, 암은 고형 암세포(즉 "고형 종양")를 포함할 수 있거나 또는 대안적으로, 그것은 백혈병 암세포를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자는 치료되는 암에 대해 인간 또는 동물 대상체에서, 또는 마우스 동계 또는 이종이식 모델에서 암 성장을 감소시키는데 효과적이다. 일부 구현예에서, CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자는 치료되는 암에 대해 마우스 동계 또는 이종이식 모델에서와 같이 종양 부피를 감소시키는데 효과적이다.
치료될 수 있는 특정 암의 예는 비제한적으로, 암종, 림프종, 아세포종, 육종, 및 백혈병을 포함한다. 이러한 암의 보다 특정한 비제한적인 예는 비제한적으로 편평 세포암, 소세포 폐암, 뇌하수체 암, 식도암, 성상세포종, 연조직 육종, 비소세포 폐암(편평 세포 비소세포 폐암 포함), 폐의 선암종, 폐의 편평 암종, 복막의 암, 간세포암, 위장암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간암, 유방암, 대장암, 결장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 타액샘 암종, 신장암, 신장 세포 암종, 간암, 전립선암, 외음부 암, 갑상선암, 간 암종, 뇌암, 자궁내막암, 고환암, 담관암종, 담낭 암종, 위암, 흑색종, 및 다양한 유형의 두경부암(두경부의 편평 세포 암종 포함)을 포함한다.
상기 방법 구현예 중 어느 것에서, 대상체에게 투여되는 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자는 1주, 10일, 2주, 또는 3주의 기간 동안 마우스 동계 이종이식 암 모델에서, 예를 들면, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98%까지 종양 성장을 억제할 수 있다. 일부 구현예에서, CD80 ECD 융합 분자는 접종 후 2주 또는 3주에 CT26 마우스 이종이식 종양 모델에서 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98%까지 종양 성장을 억제할 수 있다. 일부 이러한 경우, 융합 분자는 0.3 내지 3 mg/kg, 예컨대 0.3 내지 0.6 mg/kg로 1 내지 3회 투여될 수 있다. 상기 방법 구현예 중 어느 것에서, 대상체에게 투여되는 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자의 투여는, 예를 들면, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 또는 1년의 기간 동안 인간 또는 동물 대상체에서, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98%까지 적어도 하나의 종양의 부피를 감소시킬 수 있다. 일부 경우, CD80 ECD Fc 융합 분자는 마우스 종양 모델, 예컨대 CT26 모델에서, 예를 들면 시험된 마우스의 유의한 부분에서, 예컨대 마우스의 적어도 40%, 또는 적어도 50%에서 완전한 종양 퇴행을 야기할 수 있다.
이러한 방법 중 어느 것에서, CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자는 10-60 mol SA 대 CD80 ECD Fc 단백질의 mol, 예컨대 15-60 mol SA/mol 단백질을 포함하는 CD80 ECD Fc일 수 있다. 일부 구현예에서, 함량은 10-40 mol SA/mol 단백질, 예컨대 15-40 mol SA/mol 단백질, 예컨대 20-40 mol SA/mol 단백질, 20-30 mol SA/mol 단백질, 15-25 mol SA/mol 단백질, 15-30 mol SA 대 단백질의 mol, 또는 30-40 mol SA/mol 단백질이다. 일부 구현예에서, SA 함량은 적어도 15, 예컨대 적어도 20, 적어도 25, 적어도 30, 적어도 35, 또는 적어도 40 mol SA/mol 단백질이다. 일부 구현예에서, SA 함량은 15, 20, 25, 30, 35, 또는 40 mol SA/mol 단백질이다. 일부 구현예에서, Fc 도메인은 인간 IgG1, IgG2, 또는 IgG4 Fc 도메인이다. 일부 구현예에서, Fc 도메인은 서열번호:14의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 융합 분자는 서열번호:20 또는 21의 아미노산 서열을 포함한다.
PD-1/PD-L1 억제제를 포함하는 면역 자극제를 이용한 조합 치료
일부 구현예에서, CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자는 적어도 하나의 면역 자극제의 유효량과 조합되어 상기 암 중 하나를 치료하기 위해 투여된다. 면역 자극제는, 예를 들면, 소분자 약물 또는 생물제제를 포함할 수 있다. 생물제제 면역 자극제의 예는, 비제한적으로, 항체, 항체 단편, 예를 들면 수용체-리간드 결합을 차단하는 수용체 또는 리간드 폴리펩타이드의 단편, 백신 및 사이토카인을 포함한다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 면역 자극제는 공동자극 분자를 포함하는 면역 자극 분자의 작용제를 포함하는 반면, 일부 구현예에서, 적어도 하나의 면역 자극제는 공동억제 분자를 포함하는 면역 억제 분자의 길항제를 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 면역 자극제는 면역 세포, 예컨대 T 세포에서 발견되는 공동자극 분자를 포함하는 면역-자극 분자의 작용제를 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 면역 자극제는 면역 세포, 예컨대 T 세포에서 발견되는 공동억제 분자를 포함하는 면역 억제 분자의 길항제를 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 면역 자극제는 선천 면역에 관여하는 세포, 예컨대 NK 세포에서 발견되는 공동자극 분자를 포함하는 면역-자극 분자의 작용제를 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 면역 자극제는 선천 면역에 관여하는 세포, 예컨대 NK 세포에서 발견되는 공동억제 분자를 포함하는 면역 억제 분자의 길항제를 포함한다. 일부 구현예에서, 조합은 치료되는 대상체에서 항원-특이적 T 세포 반응을 향상시키고/시키거나 대상체에서 선천 면역 반응을 향상시킨다. 일부 구현예에서, 조합은 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자 또는 면역 자극제 단독의 투여와 비교하여, 동물 암 모델, 예컨대 동계 또는 이종이식 모델에서 개선된 항-종양 반응을 야기한다. 일부 구현예에서, 조합은 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자 또는 면역 자극제 단독의 투여와 비교하여, 동물 암 모델, 예컨대 동계 또는 이종이식 모델에서 상승 반응을 야기한다.
상기 조합 요법 방법 구현예 중 어느 것에서, 대상체에게 투여되는 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자와 면역 자극제, 예컨대 PD-1/PD-L1 억제제의 조합은 1주, 10일, 2주, 또는 3주의 기간 동안 마우스 동계 또는 이종이식 암 모델에서, 예를 들면, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98%까지 종양 성장을 억제할 수 있다. 상기 조합 요법 방법 구현예 중 어느 것에서, 대상체에게 투여되는 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자와 면역 자극제, 예컨대 PD-1/PD-L1 억제제의 조합은, 예를 들면, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 또는 1년의 기간 동안 대상체 또는 동물 모델에서, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 적어도 하나의 종양의 부피를 감소시킬 수 있다.
조합 요법 방법 중 어느 것에서, CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자는 10-60 mol SA 대 CD80 ECD Fc 단백질의 mol, 예컨대 15-60 mol SA/mol 단백질을 포함하는 CD80 ECD Fc일 수 있다. 일부 구현예에서, 함량은 10-40 mol SA/mol 단백질, 예컨대 15-40 mol SA/mol 단백질, 예컨대 20-40 mol SA/mol 단백질, 20-30 mol SA/mol 단백질, 15-25 mol SA/mol 단백질, 15-30 mol SA 대 단백질의 mol, 또는 30-40 mol SA/mol 단백질이다. 일부 구현예에서, SA 함량은 적어도 15, 예컨대 적어도 20, 적어도 25, 적어도 30, 적어도 35, 또는 적어도 40 mol SA/mol 단백질이다. 일부 구현예에서, SA 함량은 15, 20, 25, 30, 35, 또는 40 mol SA/mol 단백질이다. 일부 구현예에서, Fc 도메인은 인간 IgG1, IgG2, 또는 IgG4 Fc 도메인이다. 일부 구현예에서, Fc 도메인은 서열번호:14의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 융합 분자는 서열번호:20 또는 21의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구현예에서, 면역 자극제는 면역글로불린 수퍼패밀리(IgSF)의 구성원인 자극 또는 억제 분자를 표적화한다. 예를 들면, 면역 자극제는 폴리펩타이드의 B7 계열의 또 다른 구성원을 표적화하는(또는 특이적으로 결합하는) 제제일 수 있다. 면역 자극제는 막 결합된 리간드의 TNF 계열의 구성원 또는 TNF 계열의 구성원에 특이적으로 결합하는 공동자극 또는 공동억제 수용체를 표적화하는 제제일 수 있다. 면역 자극제에 의해 표적화될 수 있는 예시적인 TNF 및 TNFR 계열 구성원은 CD40 및 CD40L, OX-40, OX-40L, GITR, GITRL, CD70, CD27L, CD30, CD30L, 4-1BBL, CD137(4-1BB), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, TACI, APRIL, BCMA, LTβR, LIGHT, DcR3, HVEM, VEGI/TL1A, TRAMP/DR3, EDAR, EDA1, XEDAR, EDA2, TNFR1, 림포톡신 α/TNFβ, TNFR2, TNFα, LTβR, 림포톡신 α1β2, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY 및 NGFR을 포함한다.
일부 구현예에서, 면역 자극제는 (i) T 세포 활성화를 억제하는 단백질(예컨대, 면역 체크포인트 억제제)의 길항제, 예컨대 CTLA4, LAG-3, TIM3, 갈렉틴 9, CEACAM-1, BTLA, CD69, 갈렉틴-1, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, B7-H3, B7-H4, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1, TIM-4, 및 ILT4를 포함할 수 있고/있거나 및 (ii) T 세포 활성화를 자극하는 단백질의 작용제, 예컨대 B7-2, CD28, 4-1BB(CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27, CD40, CD40L, DR3 및 CD28H를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 면역 자극제는 T 세포 활성화를 억제하는 사이토카인(예컨대, IL-6, IL-10, TGF-β, VEGF, 및 다른 면역억제 사이토카인)을 억제하거나 이의 길항제인 제제를 포함할 수 있고, 일부 구현예에서, 면역 자극제는 T 세포 활성화를 자극하는 사이토카인, 예컨대 IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, IL-21 및 IFNα(예컨대, 사이토카인 자체)의 작용제인 제제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 면역 자극제는 케모카인, 예컨대 CXCR2(예컨대, MK-7123), CXCR4(예컨대, AMD3100), CCR2, 또는 CCR4(모가물리주맙)의 길항제를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 면역 자극제는 NK 세포 상의 억제 수용체의 길항제 또는 NK 세포 상의 활성화 수용체의 작용제를 포함할 수 있다. 예를 들면, CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자는 KIR의 길항제와 조합될 수 있다.
면역 자극제는 또한 TGF-β 신호전달을 억제하는 제제, 종양 항원 제시를 향상시키는 제제, 예컨대, 수지상 세포 백신, GM-CSF 분비 세포성 백신, CpG 올리고뉴클레오타이드, 및 이미퀴모드, 또는 종양 세포의 면역원성을 향상시키는 요법(예컨대, 안트라사이클린)을 포함할 수 있다.
면역 자극제는 또한 특정 백신, 예컨대 메소텔린-표적화 백신 또는 약화된 리스테리아 암 백신, 예컨대 CRS-207을 포함할 수 있다.
면역 자극제는 또한 Treg 세포를 고갈시키거나 차단하는 제제, 예컨대 CD25에 특이적으로 결합하는 제제를 포함할 수 있다.
면역 자극제는 또한 대사 효소, 예컨대 인돌아민 디옥시게나아제(IDO), 디옥시게나아제, 아르기나아제, 또는 산화 질소 합성효소를 억제하는 제제를 포함할 수 있다.
면역 자극제는 또한 아데노신의 형성을 억제하거나 또는 아데노신 A2A 수용체를 억제하는 제제를 포함할 수 있다.
면역 자극제는 또한 T 세포 무반응(anergy) 또는 탈진(exhaustion)을 역전/예방하는 제제 및 종양 부위에서 선천 면역 활성화 및/또는 염증을 촉발하는 제제를 포함한다.
일부 구현예에서, 면역 자극제는 CD40 작용제, 예컨대 CD40 작용제 항체를 포함할 수 있다. CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자는 또한 하기 중 하나 이상과 같은, 면역 경로의 다수의 요소를 표적화하는 조합 접근법과 조합될 수 있다: 종양 항원 제시를 향상시키는 적어도 하나의 제제(예컨대, 수지상 세포 백신, GM-CSF 분비 세포 백신, CpG 올리고뉴클레오타이드, 이미퀴모드); 예컨대, CTLA4 경로를 억제하고/하거나 Treg 또는 다른 면역 억제 세포를 고갈시키거나 차단함으로써, 음성 면역 조절을 억제하는 적어도 하나의 제제; 예컨대, CD-137, OX-40 및/또는 GITR 경로를 자극하고/하거나 T 세포 효과기 기능을 자극하는 작용제를 이용하여, 양성 면역 조절을 자극하는 제제; 항-종양 T 세포의 빈도를 전신으로 증가시키는 적어도 하나의 제제; 예컨대, CD25의 길항제(예컨대, 다클리주맙)를 사용하여 또는 생체외 항-CD25 비드 고갈에 의해, 종양에서의 Treg와 같이 Treg를 고갈시키거나 억제하는 요법; 종양 내의 억제자 골수 세포의 기능에 영향을 미치는 적어도 하나의 제제; 종양 세포의 면역원성을 향상시키는 요법(예컨대, 안트라사이클린); 유전적으로 변형된 세포, 예컨대, 키메라 항원 수용체에 의해 변형된 세포를 포함하는 입양(adoptive) T 세포 또는 NK 세포(CAR-T 요법); 대사 효소, 예컨대 인돌아민 디옥시게나아제(IDO), 디옥시게나아제, 아르기나아제 또는 산화 질소 합성효소를 억제하는 적어도 하나의 제제; T 세포 무반응 또는 탈진을 역전/예방하는 적어도 하나의 제제; 종양 부위에서 선천 면역 활성화 및/또는 염증을 촉발하는 요법; 면역 자극 사이토카인의 투여 또는 면역 억제 사이토카인의 차단.
예를 들면, CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자는 양성 공동자극 수용체를 결찰시키는 하나 이상의 작용제; 억제 수용체를 통한 신호전달을 약화시키는 하나 이상의 길항제(차단제), 예컨대 종양 미세환경 내의 구별되는 면역 억제 경로를 극복하는 길항제; 항-종양 면역 세포, 예컨대 T 세포의 빈도를 전신으로 증가시키거나, Treg를 고갈시키거나 억제하는(예컨대, CD25를 억제함으로써) 하나 이상의 제제; 대사 효소, 예컨대 IDO를 억제하는 하나 이상의 제제; T 세포 무반응 또는 탈진을 역전/예방하는 하나 이상의 제제; 종양 부위에서 선천 면역 활성화 및/또는 염증을 촉발하는 하나 이상의 제제와 함께 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 적어도 하나의 면역 자극제는 CTLA4 길항제, 예컨대 길항적 CTLA4 항체를 포함한다. 적합한 CTLA4 항체는, 예를 들면, YERVOY(이필리무맙) 또는 트레멜리무맙을 포함한다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 면역 자극제는 LAG-3 길항제, 예컨대 길항적 LAG-3 항체를 포함한다. 적합한 LAG-3 항체는, 예를 들면, BMS-986016(WO10/19570, WO14/08218), 또는 IMP-731 또는 IMP-321(WO08/132601, WO09/44273)을 포함한다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 면역 자극제는 CD137(4-1BB) 작용제, 예컨대 작용적 CD137 항체를 포함한다. 적합한 CD137 항체는, 예를 들면, 우렐루맙 또는 PF-05082566(WO12/32433)을 포함한다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 면역 자극제는 GITR 작용제, 예컨대 작용적 GITR 항체를 포함한다. 적합한 GITR 항체는, 예를 들면, TRX-518(WO06/105021, WO09/009116), MK-4166(WO11/028683) 또는 WO2015/031667에 개시된 GITR 항체를 포함한다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 면역 자극제는 OX40 작용제, 예컨대 작용적 OX40 항체를 포함한다. 적합한 OX40 항체는, 예를 들면, MEDI-6383, MEDI-6469 또는 MOXR0916(RG7888; WO06/029879)을 포함한다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 면역 자극제는 CD27 작용제, 예컨대 작용적 CD27 항체를 포함한다. 적합한 CD27 항체는, 예를 들면, 발릴루맙(CDX-1127)을 포함한다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 면역 자극제는 B7H3을 표적화하는 MGA271(WO11/109400)을 포함한다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 면역 자극제는 KIR 길항제, 예컨대 리릴루맙을 포함한다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 면역 자극제는 IDO 길항제를 포함한다. IDO 길항제는, 예를 들면, INCB-024360(WO2006/122150, WO07/75598, WO08/36653, WO08/36642), 인독시모드, NLG-919(WO09/73620, WO09/1156652, WO11/56652, WO12/142237) 또는 F001287을 포함한다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 면역 자극제는 톨(Toll)-유사 수용체 작용제, 예컨대, TLR2/4 작용제(예컨대, 바실러스 칼메테-구에린(Calmette-Guerin)); TLR7 작용제(예컨대, 힐토놀 또는 이미퀴모드); TLR7/8 작용제(예컨대, 레시퀴모드); 또는 TLR9 작용제(예컨대, CpG7909)를 포함한다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 면역 자극제는 TGF-β 억제제, 예컨대, GC1008, LY2157299, TEW7197 또는 IMC-TR1을 포함한다.
일부 구현예에서, CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자는 PD-1/PD-L1 억제제의 유효량과 조합되어 상기 암 중 하나를 치료하기 위해 투여된다.
예시적인 PD-1/PD-L1 억제제
PD-1/PD-L1 억제제는 항체, 융합 단백질, 및 펩타이드를 포함한다. PD-1/PD-L1 억제제인 비제한적인 예시적인 융합 단백질은 AMP-224(Amplimmune, GlaxoSmithKline)이다. PD-1/PD-L1 억제제인 비제한적인 예시적인 펩타이드는 AUR-012이다. 다른 예시적인 PD-1/PD-L1 억제제는 PD-1을 억제하는 항체, 예컨대 항-PD-1 항체 및 항-PD-L1 항체를 포함한다. 이러한 항체는 인간화 항체, 키메라 항체, 마우스 항체, 및 인간 항체일 수 있다.
일부 구현예에서, 조합은 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자 또는 PD-1/PD-L1 억제제 단독의 투여와 비교하여, 동물 암 모델, 예컨대 이종이식 모델에서 개선된 항-종양 반응을 야기한다. 일부 구현예에서, 조합은 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자 또는 PD-1/PD-L1 억제제 단독의 투여와 비교하여, 동물 암 모델, 예컨대 이종이식 모델에서 상승 반응을 야기한다.
PD-1은 활성화된 T 및 B 세포에 의해 발현되는 핵심 면역 체크포인트 수용체이며 면역억제를 매개한다. PD-1은 CD28, CTLA4, ICOS, PD-1, 및 BTLA를 포함하는, CD28 계열의 수용체의 구성원이다. PD-1에 대한 2개의 세포 표면 당단백질 리간드인 프로그램화된 사멸 리간드-1(PD-L1) 및 프로그램화된 사멸 리간드-2(PD-L2)가 확인되었다. 이들 리간드는 항원-제시 세포뿐만 아니라 많은 인간 암에서 발현되며, PD-1에 결합시 T 세포 활성화 및 사이토카인 분비를 하향조절하는 것으로 나타났다. PD-1/PD-L1 상호작용의 억제는 전임상 모델에서 강력한 항종양 활성을 매개한다.
높은 친화성으로 PD-1에 특이적으로 결합하는 인간 단클론 항체(HuMAb)가 미국 특허 제8,008,449호에 개시되었다. 다른 항-PD-1 mAb는, 예를 들면, 미국 특허 제6,808,710호, 제7,488,802호, 제8,168,757호 및 제8,354,509호, 및 PCT 공개 제 WO 2012/145493호에 기재되었다. 미국 특허 제8,008,449호에 개시된 항-PD-1 HuMAb 각각은: (a) Biacore 바이오센서 시스템을 이용한 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정된 바와 같이, 1 x 10-7 M 이하의 KD로 인간 PD-1에 결합하고; (b) 인간 CD28, CTLA-4 또는 ICOS에 실질적으로 결합하지 않으며; (c) 혼합 림프구 반응(MLR) 분석에서 T-세포 증식을 증가시키고; (d) MLR 분석에서 인터페론-γ 생산을 증가시키며; (e) MLR 분석에서 IL-2 분비를 증가시키고; (f) 인간 PD-1 및 시노몰구스 원숭이 PD-1에 결합하며; (g) PD-L1 및/또는 PD-L2의 PD-1에의 결합을 억제하고; (h) 항원-특이적 기억 반응을 자극하며; (i) 항체 반응을 자극하고/하거나; (j) 생체내에서 종양 세포 성장을 억제한다. 본 발명에서 사용가능한 항-PD-1 항체는 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 선행 특징 (a) 내지 (j) 중 적어도 하나, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개 또는 적어도 5개를 나타내는 항체를 포함한다.
일 구현예에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 니볼루맙("옵디보®"로도 알려짐; 이전에 5C4, BMS-936558, MDX-1106, 또는 ONO-4538로 지정됨)은 PD-1 리간드(PD-L1 및 PD-L2)와의 상호작용을 선택적으로 방지하여, 항종양 T-세포 기능의 하향조절을 차단하는 완전 인간 IgG4(S228P) PD-1 면역 체크포인트 억제제 항체이다(미국 특허 제8,008,449; Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56).
또 다른 구현예에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 펨브롤리주맙("케이트루다®", 람브롤리주맙, 및 MK-3475로도 알려짐)은 인간 세포 표면 수용체 PD-1(프로그램화된 사멸-1 또는 프로그램화된 세포 사멸-1)에 대한 인간화 단클론 IgG4 항체이다. 펨브롤리주맙은, 예를 들면, 미국 특허 제8,900,587호에 기재되어 있으며; 또한 “www” dot “cancer" dot “gov" slash “dnigdictionaty?cdrid=695789”(마지막 접속: 2014년 12월 14일)의 주소를 갖는 사이트를 참고한다. 펨브롤리주맙은 재발된 또는 난치성 흑색종의 치료용으로 FDA에 의해 승인받았다.
다른 구현예에서, 항-PD-1 항체는 MEDI0608(이전에 AMP-514)이며, 이는 PD-1 수용체에 대한 단클론 항체이다. MEDI0608은, 예를 들면, 미국 특허 제8,609,089,B2호, 또는 하기: www “dot” cancer “dot” gov “slash” drugdictionary?cdrid=756047 (마지막 접속 2014년 12월 14일)에 기재되어 있다.
일부 구현예에서, 항-PD-1 항체는 피딜리주맙(CT-011)이며, 이는 인간화 단클론 항체이다. 피딜리주맙은 미국 특허 제8,686,119호 B2 또는 WO 제2013/014668호 A1에 기재되어 있다.
개시된 방법에서 사용가능한 항-PD-1 항체는 또한 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 인간 PD-1에의 결합에 대해 니볼루맙과 상호 경쟁하는 단리된 항체를 포함한다(예컨대, 미국 특허 제8,008,449호; WO 제2013/173223호 참고). 항원에의 결합에 대해 상호 경쟁하는 항체들의 능력은 이들 항체가 항원의 동일한 에피토프 영역에 결합하며 상호 경쟁하는 다른 항체가 상기 특정 에피토프 영역에 결합하는 것을 입체적으로 방해한다는 것을 나타낸다. 이러한 상호 경쟁하는 항체는 이들이 PD-1의 동일한 에피토프 영역에 결합함으로써 니볼루맙과 매우 유사한 기능적 특성을 가질 것으로 예상된다. 상호 경쟁하는 항체들은 표준 PD-1 결합 분석, 예컨대 Biacore 분석, ELISA 분석 또는 유세포분석(예컨대, WO 제2013/173223호 참고)에서 니볼루맙과 상호 경쟁하는 이들의 능력에 기초하여 쉽게 확인될 수 있다.
특정 구현예에서, 인간 PD-1에의 결합에 대해 니볼루맙과 상호 경쟁하거나 니볼루맙과 인간 PD-1의 동일한 에피토프 영역에 결합하는 항체는 단클론 항체이다. 인간 대상체에게 투여하기 위해, 이러한 상호 경쟁하는 항체는 키메라 항체일 수 있거나, 또는 인간화 또는 인간 항체일 수 있다.
개시된 발명의 방법에 사용가능한 항-PD-1 항체는 또한 상기 항체의 항원-결합 부분을 포함한다. 예는 (i) V L , V H , C L 및 C H1 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 영역에서 디설파이드 다리에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (iii) V H 및 C H1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; 및 (iv) 항체의 단일 아암의 V L 및 V H 도메인으로 이루어진 Fv 단편을 포함한다.
면역 자극제 또는 PD-1/PD-L1 억제제와 조합된 CD80
ECD
또는 CD80
ECD
융합 단백질의 투여
일부 구현예에서, CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자 및 면역 자극제 또는 PD-1/PD-L1 억제제는 동시에 투여된다. 일부 구현예에서, CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자 및 면역 자극제 또는 PD-1/PD-L1 억제제는 순차적으로 투여된다. 일부 구현예에서, CD80 ECD 또는 CD80 융합 분자의 적어도 하나, 적어도 2개, 적어도 3개의 용량, 적어도 5개의 용량, 또는 적어도 10개의 용량은 면역 자극제 또는 PD-1/PD-L1 억제제의 투여 전에 투여된다. 일부 구현예에서, 면역 자극제 또는 PD-1/PD-L1 억제제의 적어도 하나, 적어도 2개, 적어도 3개의 용량, 적어도 5개의 용량, 또는 적어도 10개의 용량은 CD80 ECD 또는 CD80 융합 분자의 투여 전에 투여된다. 일부 구현예에서, 면역 자극제 또는 PD-1/PD-L1 억제제의 마지막 용량은 CD80 ECD 또는 CD80 융합 분자의 첫 번째 용량 전 적어도 1일, 2일, 3일, 5일 또는 10일, 또는 1주, 2주, 3주, 5주, 12주, 또는 24주에 투여된다. 일부 다른 구현예에서, CD80 ECD 또는 CD80 융합 분자의 마지막 용량은 면역 자극제 또는 PD-1/PD-L1 억제제의 첫 번째 용량 전 적어도 1일, 2일, 3일, 5일 또는 10일, 또는 1주, 2주, 3주, 5주, 12주, 또는 24주에 투여된다. 일부 구현예에서, 대상체는 면역 자극제 또는 PD-1/PD-L1 억제제 요법을 받았거나 받고 있으며, CD80 ECD 또는 CD80 융합 분자는 치료 요법에 첨가된다.
일부 구현예에서, 대상체는 면역 자극제 또는 PD-1/PD-L1 억제제 불충분 반응군(즉, 하나 이상의 면역 자극제 또는 PD-1/PD-L1 억제제에 대해 내성을 보임)이다. PD-1/PD-L1 억제제 불충분 반응군인 대상체는, 예를 들면, 이전에 PD-1/PD-L1 억제제에 대해 반응하였을 수 있으나, PD-1/PD-L1 억제제에 대해 덜 반응성이 될 수 있거나, 또는 대상체는 PD-1/PD-L1 억제제에 반응하지 않았을 수 있다. 면역 자극제 또는 PD-1/PD-L1 억제제에 대한 불충분한 반응은 PD-1/PD-L1 억제제의 표준 용량 후 개선될 것으로 예상될 병태의 측면이 개선되지 않고/않거나 표준 용량 초과가 투여될 때에만 개선이 발생한다는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 면역 자극제 또는 PD-1/PD-L1 억제제 불충분 반응군은 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 6주, 또는 적어도 12주 동안 표준 용량을 받은 후 약물에 대해 불충분한 반응을 경험하였거나 경험하고 있다. 면역 자극제 또는 PD-1/PD-L1 억제제의 "표준" 용량은 의료 전문가에 의해 결정될 수 있고, 대상체의 연령, 체중, 건강 이력, 질환의 중증도, 투여 빈도 등에 따라 달라질 수 있다. 일부 구현예에서, 면역 자극제 또는 PD-1/PD-L1 억제제 불충분 반응군은 항-PD-1 항체 및/또는 항-PD-L1 항체에 대한 불충분한 반응을 경험하였거나 경험하고 있다. 일부 구현예에서, PD-1/PD-L1 억제제 불충분 반응군은 AMP-224에 대한 불충분한 반응을 경험하였거나 경험하고 있다. 일부 구현예에서, PD-1/PD-L1 억제제 불충분 반응군은 니볼루맙, 피딜리주맙, 및 펨브롤리주맙으로부터 선택되는 PD-1/PD-L1 억제제에 대한 불충분한 반응을 경험하였거나 경험하고 있다.
상기 구현예 중 어느 것에서, 대상체에게 투여되는 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자와 PD-1/PD-L1 억제제의 조합은 1주, 10일, 또는 2주의 기간 동안 마우스 동계 또는 이종이식 암 모델에서, 예를 들면, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98%까지 종양 성장을 억제할 수 있다. 상기 조합 요법 방법 구현예 중 어느 것에서, 대상체에게 투여되는 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자와 PD-1/PD-L1 억제제의 조합은 예를 들면, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 또는 1년의 기간 동안 대상체에서 또는 동물 모델 대상체에서 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98%까지 적어도 하나의 종양의 부피를 감소시킬 수 있다.
이러한 조합 요법 방법 중 어느 것에서, CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자는 10-60 mol SA 대 CD80 ECD Fc 단백질의 mol, 예컨대 15-60 mol SA/mol 단백질을 포함하는 CD80 ECD Fc일 수 있다. 일부 구현예에서, 함량은 10-40 mol SA/mol 단백질, 예컨대 15-40 mol SA/mol 단백질, 예컨대 20-40 mol SA/mol 단백질, 20-30 mol SA/mol 단백질, 15-25 mol SA/mol 단백질, 15-30 mol SA 대 단백질의 mol, 또는 30-40 mol SA/mol 단백질이다. 일부 구현예에서, SA 함량은 적어도 15, 예컨대 적어도 20, 적어도 25, 적어도 30, 적어도 35, 또는 적어도 40 mol SA/mol 단백질이다. 일부 구현예에서, SA 함량은 15, 20, 25, 30, 35, 또는 40 mol SA/mol 단백질이다. 일부 구현예에서, Fc 도메인은 인간 IgG1, IgG2, 또는 IgG4 Fc 도메인이다. 일부 구현예에서, Fc 도메인은 서열번호:14의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 융합 분자는 서열번호:20 또는 21의 아미노산 서열을 포함한다.
투여 경로 및 담체
다양한 구현예에서, 폴리펩타이드 및 융합 분자는, 비제한적으로 경구, 동맥내, 비경구, 비강내, 정맥내, 근육내, 심장내, 심실내, 기관내, 구강, 직장, 복강내, 피내, 국소, 경피, 및 척추강내, 또는 이식 또는 흡입을 포함하는, 다양한 경로에 의해 생체내로 투여될 수 있다. 대상 조성물은, 비제한적으로, 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌제, 관장제, 주사제, 흡입제, 및 에어로졸을 포함하는, 고체, 반고체, 액체, 또는 기체 형태의 제제로 제형화될 수 있다. 폴리펩타이드를 코딩하는 핵산 분자는 금 미세입자 상에 코팅될 수 있고 충격 장치(bombardment device), 또는 문헌(예컨대, Tang et al., Nature 356:152-154 (1992) 참고)에 기재된 바와 같은 "유전자 총"에 의해 피내로 전달될 수 있다. 적절한 제제 및 투여 경로는 의도된 적용에 따라 선택될 수 있다.
다양한 구현예에서, 폴리펩타이드를 포함하는 조성물은 다양한 약제학적으로 허용가능한 담체를 갖는 제제로 제공된다(예컨대, Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy with Facts and Comparisons: Drugfacts Plus, 20th ed. (2003); Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th ed., Lippencott Williams and Wilkins (2004); Kibbe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients , 3rd ed., Pharmaceutical Press (2000) 참고). 비히클, 보조제, 및 희석제를 포함하는 다양한 약제학적으로 허용가능한 담체가 이용가능하다. 더욱이, 다양한 약제학적으로 허용가능한 보조 물질, 예컨대 pH 조절 및 완충제, 긴장성 조절제, 안정화제, 습윤제 등이 또한 이용가능하다. 비제한적인 예시적인 담체는 식염수, 완충 식염수, 덱스트로스, 물, 글리세롤, 에탄올, 및 이의 조합을 포함한다.
다양한 구현예에서, 폴리펩타이드 및 융합 분자를 포함하는 조성물은, 원하는 경우, 종래의 첨가제, 예컨대 가용화제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제 및 보존제와 함께, 이들을 수성 또는 비수성 용매, 예컨대 식물성 또는 다른 오일, 합성 지방족산 글리세라이드, 고차 지방족산의 에스테르, 또는 프로필렌 글리콜에 용해시키거나, 현탁시키거나 또는 유화시킴으로써, 피하 투여를 포함하는 주사용으로 제제화될 수 있다. 다양한 구현예에서, 조성물은, 예를 들면, 가압된 허용가능한 추진제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 프로판, 질소 등을 사용하여 흡입용으로 제제화될 수 있다. 조성물은 또한, 다양한 구현예에서, 예컨대 생분해성 또는 비생분해성 중합체를 사용하여 지효성 방출 미세캡슐로 제제화될 수 있다. 비제한적인 예시적인 생분해성 제제는 폴리 젖산-글리콜산 중합체를 포함한다. 비제한적인 예시적인 비생분해성 제제는 폴리글리세린 지방산 에스테르를 포함한다. 이러한 제제를 제조하는 특정 방법은, 예를 들면, EP 1 125 584호 A1에 기재되어 있다.
폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드의 조합의 하나 이상의 용량을 각각 함유하는, 하나 이상의 용기를 포함하는 약제학적 팩 및 키트가 또한 제공된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 부가적인 제제를 갖거나 없이, 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드의 조합을 포함하는 조성물의 미리 결정된 양을 함유하는 단위 투여량이 제공된다. 일부 구현예에서, 이러한 단위 투여량은 1회용의 미리 충진된 주사용 주사기에서 제공된다. 다양한 구현예에서, 단위 투여량에 함유된 조성물은 식염수, 수크로스 등; 완충제, 예컨대 인산염 등을 포함할 수 있고/있거나; 안정하고 효과적인 pH 범위 내에서 제제화될 수 있다. 대안적으로, 일부 구현예에서, 조성물은 적절한 액체, 예를 들면, 멸균수의 첨가시 재구성될 수 있는 동결건조 분말로서 제공될 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 비제한적으로 수크로스 및 아르기닌을 포함하는, 단백질 응집을 억제하는 하나 이상의 물질을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 헤파린 및/또는 프로테오글리칸을 포함한다.
약제학적 조성물은 특정 징후의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 투여된다. 치료적 유효량은 전형적으로 치료되는 대상체의 체중, 그의 신체적 또는 건강 상태, 치료되는 병태의 포괄성, 또는 치료되는 대상체의 연령에 의존적이다. 일부 구현예에서, PD-1/PD-L1 억제제, 예컨대 항체 또는 융합 단백질은 1 내지 4 mg/kg의 용량의 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자와 함께 투여된다. 일부 구현예에서, PD-1/PD-L1 억제제는 1, 2, 3, 또는 4 mg/kg의 용량으로 투여된다.
투여 빈도는 치료되는 병태, 치료되는 대상체의 연령, 치료되는 병태의 중증도, 치료되는 대상체의 건강의 일반 상태 등을 고려하여 당업자, 예컨대 담당 의사에 의해 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자의 유효 용량은 대상체에게 1회 이상 투여된다. 다양한 구현예에서, 유효 용량은 대상체에게 1개월에 1회, 1개월에 1회 미만, 예컨대, 예를 들면, 2개월마다 또는 3개월마다 투여된다. 다른 구현예에서, 유효 용량은 1개월에 1회 초과, 예컨대, 3주마다, 2주마다 또는 매주마다 투여된다. 일부 구현예에서, 유효 용량은 1, 2, 3, 4, 또는 5주당 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 유효 용량은 주당 2회 또는 3회 투여된다. 유효 용량은 대상체에게 적어도 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 유효 용량은 적어도 1개월, 적어도 6개월, 또는 적어도 1년의 기간 동안 복수 횟수로 투여될 수 있다.
부가적인 조합 요법
CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자는 단독으로, PD-1/PD-L1 억제제와 함께, 및/또는 다른 치료 방식과 함께 투여될 수 있다. CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자는 다른 치료 방식, 예를 들면, 수술, 화학요법, 방사선 요법, 또는 또 다른 생물제제의 투여 전에, 이와 실질적으로 동시에, 또는 이후에 제공될 수 있다. 일부 구현예에서, 암은 수술, 화학요법, 및 방사선 요법, 또는 이의 조합으로부터 선택되는 요법 후에 재발하였거나 진행되었다.
암의 치료를 위해, CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자는 하나 이상의 부가적인 항암제, 예컨대 화학치료제, 성장 억제제, 항-혈관신생제 및/또는 항-신생 조성물과 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 항체와 조합하여 사용될 수 있는 화학치료제, 성장 억제제, 항-혈관신생제, 항암제 및 항-신생 조성물의 비제한적인 예는 하기 정의에 제공된다.
상기 조합 요법 방법 구현예 중 어느 것에서, 대상체에게 투여되는 요법은 1주, 10일, 또는 2주의 기간 동안 마우스 동계 또는 이종이식 암 모델에서, 예를 들면, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 종양 성장을 억제할 수 있다. 상기 조합 요법 방법 구현예 중 어느 것에서, 대상체에게 투여되는 요법은, 예를 들면, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 또는 1년의 기간 동안, 대상체에서 또는 동물 모델 대상체에서 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98%까지 적어도 하나의 종양의 부피를 감소시킬 수 있다.
이러한 추가적인 조합 요법 방법 중 어느 것에서, CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자는 10-60 mol SA 대 CD80 ECD Fc 단백질의 mol, 예컨대 15-60 mol SA/mol 단백질을 포함하는 CD80 ECD Fc일 수 있다. 일부 구현예에서, 함량은 10-40 mol SA/mol 단백질, 예컨대 15-40 mol SA/mol 단백질, 예컨대 20-40 mol SA/mol 단백질, 20-30 mol SA/mol 단백질, 15-25 mol SA/mol 단백질, 15-30 mol SA 대 단백질의 mol, 또는 30-40 mol SA/mol 단백질이다. 일부 구현예에서, SA 함량은 적어도 15, 예컨대 적어도 20, 적어도 25, 적어도 30, 적어도 35, 또는 적어도 40 mol SA/mol 단백질이다. 일부 구현예에서, SA 함량은 15, 20, 25, 30, 35, 또는 40 mol SA/mol 단백질이다. 일부 구현예에서, Fc 도메인은 인간 IgG1, IgG2, 또는 IgG4 Fc 도메인이다. 일부 구현예에서 Fc 도메인은 서열번호:14의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 융합 분자는 서열번호:20 또는 21의 아미노산 서열을 포함한다.
"화학치료제"는 암의 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 화학치료제의 예는, 비제한적으로, 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 사이톡산® 사이클로포스파미드; 알킬 설포네이트, 예컨대 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보퀀, 메투레도파, 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸라멜라민, 예컨대 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸롤로멜라민; 아세토게닌(특히 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신(합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065(그의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신(특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 두오카르마이신(합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로르에타민, 메클로르에타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라님누스틴; 항생제, 예컨대 에네딘 항생제(예컨대, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감마1I 및 칼리케아미신 오메가I1(참고: 예컨대, Agnew, Chem Intl . Ed. Engl ., 33: 183-186 (1994)); 디네미신, 예컨대 디네미신 A; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 크로모포어 및 관련 색소단백질 에네딘 항생제 크로모포어), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 아드리아마이신® 독소루비신(모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신 포함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 푸로마이신, 퀄라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항-대사물질, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU); 엽산 유사체, 예컨대 데놉테린, 메토트렉세이트, 프테롭테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시풀루리딘, 에노시타빈, 플록스우리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항-부신제, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충제, 예컨대 프롤린산(프롤린산); 아세글락톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트렉세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지퀀; 엘포르니틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸하이드라지드; 프로카르바진; PSK® 다당류 복합체(JHS Natural Products, Eugene, OR); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테나우존산; 트리아지퀀; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센(특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미톨락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드("Ara-C"); 사이클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예컨대, 탁솔® 파클리탁셀(Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), 아브락산® 무-크레모포어, 파클리탁셀의 알부민-조작된 나노입자 제제(American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois), 및 탁소테레® 독세탁셀(Rhone- Poulenc Rorer, Antony, France); 클로람부실; 겜자르® 젬시타빈; 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드(VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 나벨빈® 비노렐빈; 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; 이리노테칸(Camptosar, CPT-11)(5-FU 및 류코보린을 갖는 이리노테칸의 치료 요법 포함); 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴(DMFO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 카페시타빈; 콤브레스타틴; 류코보린(LV); 옥살리플라틴, 예컨대 옥살리플라틴 치료 요법(FOLFOX); PKC-알파, Raf, H-Ras, EGFR의 억제제(예컨대, 엘로티닙(타르세바®)) 및 세포 증식을 감소시키는 VEGF-A 및 상기 중 어느 것의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 또는 유도체를 포함한다.
추가의 비제한적인 예시적인 화학치료제는 암에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 억제하는 작용을 하는 항-호르몬제, 예컨대 항-에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM), 예를 들면, 타목시펜(놀바덱스® 타목시펜 포함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-하이드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 파레스톤® 토레미펜; 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는 효소 아로마타아제를 억제하는 아로마타아제 억제제, 예컨대, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메가세® 메게스트롤 아세테이트, 아로마신® 엑세메스탄, 포르메스타니, 파드로졸, 리비소르® 보로졸, 페마라® 레트로졸, 및 아리미덱스® 아나스트로졸; 및 항-안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드, 및 고세렐린; 뿐만 아니라 트록사시타빈(1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 특히 비정상적인 세포 증식과 관련된 신호전달 경로에서 유전자의 발현을 억제하는 것, 예컨대, PKC-알파, Ralf 및 H-Ras; 리보자임, 예컨대 VEGF 발현 억제제(예컨대, 안지오자임® 리보자임) 및 HER2 발현 억제제; 백신, 예컨대 유전자 요법 백신, 예를 들면, 알로벡틴® 백신, 류벡틴® 백신, 및 박시드® 백신; 프로류킨® rIL-2; 루르토테칸® 토포이소머라제 1 억제제; 아바렐릭스® rmRH; 및 상기 중 어느 것의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 또는 유도체를 포함한다.
"항- 혈관신생제" 또는 "혈관신생 억제제"는 혈관신생, 맥관형성, 또는 바람직하지 않은 혈관 투과성을 직접 또는 간접적으로 억제하는, 작은 분자량 물질, 폴리뉴클레오타이드(예컨대, 억제성 RNA(RNAi 또는 siRNA) 포함), 폴리펩타이드, 단리된 단백질, 재조합 단백질, 항체, 또는 이의 접합체 또는 융합 단백질을 지칭한다. 항-혈관신생제는 혈관신생 인자 또는 그의 수용체에 결합하고 그의 혈관신생 활성을 차단하는 제제를 포함하는 것으로 이해해야 한다. 예를 들면, 항-혈관신생제는 혈관신생제에 대한 항체 또는 다른 길항제, 예컨대, VEGF-A에 대한 항체(예컨대, 베바시주맙(Avastin®)) 또는 VEGF-A 수용체에 대한 항체(예컨대, KDR 수용체 또는 Flt-1 수용체), 항-PDGFR 억제제, 예컨대 글리벡®(이마티닙 메실레이트), VEGF 수용체 신호전달을 차단하는 소분자(예컨대, PTK787/ZK2284, SU6668, 수텐트®/SU11248(수니티닙 말레이트), AMG706, 또는 예컨대, 국제특허출원 WO 제2004/113304호에 기재된 것)이다. 항-혈관신생제는 또한 원상태 혈관신생 억제제, 예컨대, 안지오스타틴, 엔도스타틴 등을 포함한다. 예컨대, 문헌[Klagsbrun and D'Amore (1991) Annu . Rev. Physiol . 53:217-39; Streit and Detmar (2003) Oncogene 22:3172-3179(예컨대, 악성 흑색종에서 항-혈관신생 요법을 열거하는 표 3); Ferrara & Alitalo (1999) Nature Medicine 5(12):1359-1364; Tonini et al. (2003) Oncogene 22:6549-6556(예컨대, 공지된 항-혈관신생을 열거하는 표 2); 및, Sato (2003) Int . J. Clin . Oncol. 8:200-206(예컨대, 임상 시험에서 사용되는 항-혈관신생제를 열거하는 표 1)]을 참고한다.
본원에 사용된 바와 같이 "성장 억제제"는 시험관내에서 또는 생체내에서 세포(예컨대, VEGF를 발현하는 세포)의 성장을 억제하는 화합물 또는 조성물을 지칭한다. 따라서, 성장 억제제는 S기에서 세포(예컨대 VEGF를 발현하는 세포)의 백분율을 유의하게 감소시키는 것일 수 있다. 성장 억제제의 예는, 비제한적으로, 세포 주기 진행(S기 이외의 위치에서)을 차단하는 제제, 예컨대 G1 정지 및 M기 정지를 유도하는 제제를 포함한다. 고전적인 M기 차단제는 빈카(빈크리스틴 및 빈블라스틴), 탁산, 및 토포이소머라제 II 억제제, 예컨대 독소루비신, 에피루비신, 다우노루비신, 에토포시드, 및 블레오마이신을 포함한다. G1을 정지시키는 제제, 예를 들면, DNA 알킬화제, 예컨대 타목시펜, 프레드니손, 다카르바진, 메클로르에타민, 시스플라틴, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 및 아라-C는 또한 S기 정지로 확대된다. 추가의 정보는 문헌[Murakami 등에 의한 "Cell cycle regulation, oncogenes, and antineoplastic drugs"라는 명칭의 Mendelsohn and Israel, eds., The Molecular Basis of Cancer, Chapter 1 (W.B. Saunders, Philadelphia, 1995), 예컨대, 13페이지]에서 발견될 수 있다. 탁산(파클리탁셀 및 도세탁셀)은 주목으로부터 유래된 항암 약물이다. 서양 주목으로부터 유래된 도세탁셀(탁소테레®, Rhone-Poulenc Rorer)은 파클리탁셀(탁솔®, Bristol-Myers Squibb)의 반합성 유사체이다. 파클리탁셀 및 도세탁셀은 튜불린 이량체로부터 미세소관의 조립을 촉진하고, 탈중합을 예방하여 미세소관을 안정화시켜, 세포에서 유사분열을 억제한다.
용어 "항-신생 조성물"은 적어도 하나의 활성 치료제를 포함하는 암을 치료하는데 유용한 조성물을 지칭한다. 치료제의 예는, 비제한적으로, 예컨대, 화학치료제, 성장 억제제, 세포독성제, 방사선 요법에서 사용되는 제제, 항-혈관신생제, PD-1/PD-L1 억제제를 제외한 다른 암 면역치료제, 세포사멸제, 항-튜불린제, 및 암을 치료하는 다른 제제, 예컨대 항-HER-2 항체, 항-CD20 항체, 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 길항제(예컨대, 티로신 키나아제 억제제), HER1/EGFR 억제제(예컨대, 엘로티닙(타르세바®), 혈소판 유래 성장 인자 억제제(예컨대, 글리벡®(이마티닙 메실레이트)), COX-2 억제제(예컨대, 셀레콕십), 인터페론, CTLA-4 억제제(예컨대, 항-CTLA 항체 이필리무맙(YERVOY®)), PD-L2 억제제(예컨대, 항-PD-L2 항체), TIM3 억제제(예컨대, 항-TIM3 항체), 사이토카인, 하기 표적 ErbB2, ErbB3, ErbB4, PDGFR-베타, BlyS, APRIL, BCMA, PD-L2, CTLA-4, TIM3, 또는 VEGF 수용체(들) 중 하나 이상에 결합하는 길항제(예컨대, 중화 항체), TRAIL/Apo2, 및 다른 생물활성 및 유기 화학 물질 등을 포함한다. 이의 조합이 또한 본 발명에 포함된다.
실시예
하기에 논의된 실시예는 단지 발명을 예시하기 위한 것이며 발명을 어떤 식으로든 한정하는 것으로 간주되지 않아야 한다. 실시예는 하기 실험이 수행된 모든 실험 또는 유일한 실험이라는 것을 나타내고자 하는 것이 아니다. 사용된 숫자(예를 들면, 양, 온도 등)에 대한 정확성을 확보하기 위해 노력하였지만, 일부 실험 오차 및 편차가 고려되어야 한다. 달리 언급하지 않는 한, 부분은 중량부이고, 분자량은 중량 평균 분자량이며, 온도는 섭씨 온도이고, 압력은 대기압 또는 대기압 근처이다.
실시예
1: CD80
ECD
Fc
융합 분자는 뮤린 결장
암종
세포주 CT26이 이식된 마우스에서 종양 성장을
감소시킨다
7주령 암컷 BALB/c 마우스를 찰스 리버 연구소(Hollister, CA)로부터 구입하여 연구 시작 전에 2주간 적응시켰다. 뮤린 결장 암종 세포주 CT26을 1.0x106 세포/200 μl/마우스로 마우스의 우측 옆구리에 피하 이식하였다. 접종 전, 세포를 10% 열 불활성화된 우태아혈청(FBS), 2mM L-글루타민이 보충된 RPMI 1640 배지에서 3번 이하의 계대 동안 배양하였다. 세포를 5% CO2를 갖는 가습 분위기에서 37℃에서 성장시켰다. 80-85% 컨플루언스에 도달시, 세포를 수확하고 밀리리터당 5 x106 세포로 무혈청 RPMI 1640 및 마트리겔®의 1:1 혼합물에 재현탁시켰다.
마우스를 세포 이식 후 매주 2회 종양 성장에 대해 모니터링하였다. 종양 측정을 위해, 각 종양의 길이 및 폭을 캘리퍼스를 이용하여 측정하고, 부피를 식에 따라 계산하였다: 종양 부피(mm3) = (폭(mm) x 길이(mm))2/2. 7일에, 모든 종양을 측정하고, 마우스를 치료 그룹으로 무작위로 할당하였다. 치료 그룹에 등록된 모든 동물의 평균 종양 부피는 175 mm3였다. 마우스에게 RIPPSSM를 통해 식염수 또는 플라스미드 DNA를 투여하였다. RIPPSSM를 통해 투여된 플라스미드 DNA는 뮤린 CD80 또는 CTLA4의 세포외 도메인(ECD)뿐만 아니라 인간 IgG2a의 Fc 도메인의 서열을 함유하였다. 종양 부피가 동물 체중의 10%, 또는 약 2000 mm3를 초과할 때까지 종양을 계속 매주 적어도 2회 측정하였다.
종양 크기의 변화가 동물에 CT26 세포를 접종한 일자와 비교하여 평균 종양 부피를 도식화함으로써 나타나 있다. (도. 1a.) CD80 ECD를 갖는 RIPPS는 11일부터 식염수 대조군과 비교하여 종양 성장을 유의하게 감소시켰다(p<0.05). (도. 1a-b.). P-값을 각 연구 일자에 계산된 종양 부피의 독립, 양측(unpaired, two tailed) t-검정 분석을 사용하여 계산하였다(* p<0.05, ** p<0.01, ***p<0.001). CD80 ECD에 의한 종양 성장 억제는 식염수 대조군과 비교하여 78.8%인 것으로 결정되었고, 이는 100x(1-(CD80에 대한 종양 부피의 평균 변화 / 식염수에 대한 종양 부피의 평균 변화))로서 계산되었다. 또한, 도. 1a에 나타난 바와 같이, 마우스 CTLA4-ECD Fc를 갖는 RIPPS는 식염수 대조군과 비교하여 종양 성장을 실제로 향상시켰다. 이 결과에 대한 한 가지 설명은 CTLA4-ECD Fc 제작물이 CD80에 대한 리간드 트랩으로 작용하여, CD80이 CD28에 결합하는 것을 방지하고 종양 세포에 대한 T 세포 활성을 자극할지도 모른다는 것이다.
실시예
2: 항-PD-1 항체와 조합된 CD80
ECD
Fc
융합 분자는 뮤린 결장
암종
세포주 CT26이 이식된 마우스에서 종양 성장을
감소시킨다
7주령 암컷 BALB/c 마우스를 찰스 리버 연구소(Hollister, CA)로부터 구입하여 연구 시작 전에 12일간 적응시켰다. 뮤린 결장 암종 세포주 CT26을 1.0x106 세포/200 μl/마우스로 마우스의 우측 옆구리에 피하 이식하였다. 접종 전, 세포를 10% 열 불활성화된 우태아혈청(FBS), 2mM L-글루타민이 보충된 RPMI 1640 배지에서 3번 이하의 계대 동안 배양하였다. 세포를 5% CO2를 갖는 가습 분위기에서 37℃에서 성장시켰다. 80-85% 컨플루언스에 도달시, 세포를 수확하고 밀리리터당 5 x106 세포로 무혈청 RPMI 1640 및 마트리겔®의 1:1 혼합물에 재현탁시켰다.
마우스를 세포 이식 후 매주 2회 종양 성장에 대해 모니터링하였다. 종양 측정을 위해, 각 종양의 길이 및 폭을 캘리퍼스를 이용하여 측정하고, 부피를 식에 따라 계산하였다: 종양 부피(mm3) = (폭(mm) x 길이(mm))2/2. 7일에, 모든 종양을 측정하고, 마우스를 치료 그룹으로 무작위로 할당하였다. 치료 그룹에 등록된 모든 동물의 평균 종양 부피는 약 150 mm3였다. 마우스에게 RIPPSSM를 통해 마우스 CD80 ECD 및 인간 IgG2a로부터의 Fc 또는 Fc 단독(음성 대조군)을 코딩하는 플라스미드 DNA를 투여하였다. 단백질을 항-PD1(클론 RMP1-14) 또는 Rat IgG2a(클론 2A3, 음성 대조군)에게 투여하였다. 투여 그룹은 다음과 같았다: 1) Fc RIPPSSM 및 랫트 IgG2a, 2) CD80 RIPPSSM 및 랫트 IgG2a, 3) Fc RIPPSSM 및 항-PD1, 또는 4) CD80 RIPPSSM 및 항-PD1. 종양 부피가 동물 체중의 10%, 또는 약 2000 mm3를 초과할 때까지 종양을 계속 매주 적어도 2회 측정하였다.
종양 크기의 변화가 연구 말기에 모든 그룹에 대해 평균 종양 무게를 도식화함으로써 나타나 있다. (도. 2a.). 마우스 CD80 ECD를 갖는 RIPPSSM 또는 항-PD1의 투여는 대조군과 비교하여 종양 성장을 감소시켰다. (도. 2a-b.) CD80 RIPPSSM 및 항-PD1의 조합은 치료 개시 후 9일부터 CD80(9일부터 p<0.01) 또는 항-PD-1(14일에 p<0.01) 단독(p<0.05)과 비교하여 종양 성장을 유의하게 감소시켰다. P-값을 각 측정일에 계산된 종양 부피의 독립, 양측 t-검정 분석을 사용하여 계산하였다.
CD80 ECD 및 항-PD1에 의한 종양 성장 억제(TGI)는 대조군과 비교하여 각각 28.7% 및 41.5%인 것으로 결정되었다. CD80 ECD 및 항-PD1 조합의 조합에 의한 TGI는 83%인 것으로 결정되었다. (도. 2b. 참고). TGI는 식 100x(1-(평균 △부피 치료 그룹/평균 △부피 식염수)를 사용하여 계산하였다.
실시예
3: 야생형 및 돌연변이 인간
IgG1
Fc
융합
폴리펩타이드
서열을 갖는 CD80 ECD Fc 융합 분자의 활성의 비교
7주령 암컷 BALB/c 마우스를 찰스 리버 연구소(Hollister, CA)로부터 구입하여 연구 시작 전에 2주간 적응시켰다. 뮤린 결장 암종 세포주 CT26을 1.0x106 세포/200 μl/마우스로 마우스의 우측 옆구리에 피하 이식하였다. 접종 전, 세포를 10% 열 불활성화된 우태아혈청(FBS), 2mM L-글루타민이 보충된 RPMI 1640 배지에서 3번 이하의 계대 동안 배양하였다. 세포를 5% CO2를 갖는 가습 분위기에서 37℃에서 성장시켰다. 80-85% 컨플루언스에 도달시, 세포를 수확하고 밀리리터당 5 x106 세포로 무혈청 RPMI 1640 및 마트리겔®의 1:1 혼합물에 재현탁시켰다.
마우스를 세포 이식 후 매주 2회 종양 성장에 대해 모니터링하였다. 종양 측정을 위해, 각 종양의 길이 및 폭을 캘리퍼스를 이용하여 측정하고, 부피를 식에 따라 계산하였다: 종양 부피(mm3) = (폭(mm) x 길이(mm))2/2. 5일에, 모든 종양을 측정하고, 마우스를 치료 그룹으로 무작위로 할당하였다. 치료 그룹에 등록된 모든 동물의 평균 종양 부피는 175 mm3였다. 마우스에게 RIPPSSM를 통해 식염수 또는 플라스미드 DNA를 투여하였다. RIPPSSM를 통해 투여된 플라스미드 DNA는 인간 IgG1의 Fc 도메인을 갖는 뮤린 CD80의 세포외 도메인(ECD)에 대한 서열을 함유하였다. Fc와 Fc 감마 수용체(CD80-IgG1 MT)의 상호작용을 변경하기 위해 2개의 클론인 야생형 인간 IgG1 Fc(CD80-IgG1 WT)를 갖는 클론 및 3개의 돌연변이된 아미노산(L234F/L235E/P331S)을 갖는 이러한 Fc를 갖는 클론을 RIPPSSM를 통해 투여하였다. 종양 부피가 동물 체중의 10%, 또는 약 2000 mm3를 초과할 때까지 종양을 계속 매주 적어도 2회 측정하였다.
종양 크기의 변화가 동물에게 CT26 세포를 접종한 일자와 비교하여 평균 종양 무게를 도식화함으로써 나타나 있다(도. 3a-b.). CD80-IgG1 WT를 갖는 RIPPSSM는 14일부터 식염수 대조군과 비교하여 종양 성장을 유의하게 감소시켰다(p<0.05). CD80-IgG MT는 14일부터 CD80-IgG1 WT와 비교하여 종양 성장을 유의하게 감소시켰다(p<0.01). P-값을 각 연구 일자에 계산된 종양 부피의 독립, 양측 t-검정 분석을 사용하여 계산하였다(* p<0.05, ** p<0.01). CD80-IgG1 WT에 의한 종양 성장 억제(TGI)는 식염수 대조군과 비교하여 69.4%인 것으로 결정되었고, CD80-IgG MT에 대한 TGI와 비교하여, 98%로서 계산되었다(도. 3b. 참고). TGI를 100x(1-(평균 △부피 치료 그룹/평균 △부피 식염수)를 사용하여 결정하였다.
실시예
4: CT26 종양에서 침윤성 T 세포에 대한 야생형 및 돌연변이 인간
IgG1
Fc
융합
폴리펩타이드
서열을 갖는 CD80
ECD
Fc
융합 분자의 효과
별도의 생체내 연구를 수행하여 CD80-IgG1 WT 및 CD80-IgG1 MT가 치료 초기 단계에 CT26 종양 내의 침윤성 T 세포에 미치는 효과를 분석하였다.
7주령 암컷 BALB/c 마우스를 찰스 리버 연구소(Hollister, CA)로부터 구입하여 연구 시작 전에 2주간 적응시켰다. 뮤린 결장 암종 세포주 CT26을 1.0x106 세포/200 μl/마우스로 마우스의 우측 옆구리에 피하 이식하였다. 접종 전, 세포를 10% 열 불활성화된 우태아혈청(FBS), 2mM L-글루타민이 보충된 RPMI 1640 배지에서 3번 이하의 계대 동안 배양하였다. 세포를 5% CO2를 갖는 가습 분위기에서 37℃에서 성장시켰다. 80-85% 컨플루언스에 도달시, 세포를 수확하고 밀리리터당 5 x106 세포로 무혈청 RPMI 1640 및 마트리겔®의 1:1 혼합물에 재현탁시켰다.
마우스를 세포 이식 후 매주 2회 종양 성장에 대해 모니터링하였다. 종양 측정을 위해, 각 종양의 길이 및 폭을 캘리퍼스를 이용하여 측정하고, 부피를 식에 따라 계산하였다: 종양 부피(mm3) = (폭(mm) x 길이(mm))2/2. 5일에, 모든 종양을 측정하고, 마우스를 치료 그룹(그룹당 n= 5마리의 마우스)으로 무작위로 할당하였다. 치료 그룹에 등록된 모든 동물의 평균 종양 부피는 72 mm3였다. Fc 감마 수용체와의 상호작용을 변경하기 위해, 마우스에게 식염수, 야생형 인간 IgG1 Fc를 갖는 CD80(CD80-IgG1 WT)의 뮤린 세포외 도메인(ECD), 또는 돌연변이된 인간 IgG1 Fc를 갖는 CD80(CD80-IgG1 MT, 돌연변이된 L234F/L235E/P331S)의 뮤린 ECD를 투여하였다. 종양을 5일과 11일에 측정하였다.
12일에, 마우스를 CO2로 안락사시키고, 인산 완충 식염수(PBS), pH 7.4로 관류시켰다. 간략히, 마우스 흉부를 빠르게 열고, 20-게이지 바늘을 갖는 주사기를 사용하여 좌심실에서의 절개를 통해 대동맥 내로 40mL의 PBS를 주입하였다. 혈액 및 PBS가 우심방의 구멍을 통해 배출되었다. 종양을 꺼내어 4℃의 10% 중성 완충 포르말린에 침지시켰다. 2시간 후, 조직을 PBS에서 3회 헹군 다음, 밤새 PBS 중의 30% 수크로스에 옮겼다. 다음날, 종양을 OCT 화합물에서 동결시키고 -80℃에 보관하였다.
동결 절편을 20-μm 두께로 절단하였다. 절편을 수퍼프로스트® 플러스 슬라이드 상에서 1 내지 2시간 동안 건조시켰다. 표본을 0.3% 트리톤® X-100을 함유하는 PBS로 투과화시키고, 비특이적 항체 결합을 차단하기 위해 실온에서 1시간 동안 PBS 0.3% 트리톤® X-100(차단 용액) 중의 5% 염소 정상 혈청에서 배양하였다. T-세포를 검출하기 위해, 절편을 차단 용액에서 1:500으로 희석된 랫트-항-CD4(GK1.5/ eBiosciences) 및 토끼 항-CD3 항체(SP7/ Thermo Scientific)와 함께 밤새 배양하였다. 대조군 표본을 동일한 기간 동안 일차 항체 대신에 5% 정상 혈청에서 배양하였다. 0.3% 트리톤® X-100을 함유하는 PBS로 헹군 후, 표본을 PBS에서 1:400으로 희석된 알렉사® 594-표지된 염소 항-랫트 및 알렉사® 488-표지된 염소 항-토끼 이차 항체(Jackson ImmunoResearch)와 함께 4시간 동안 배양하였다. 표본을 0.3% 트리톤® X-100을 함유하는 PBS로 헹구고, 1% 파라포름알데히드(PFA)에서 고정시키고, PBS로 다시 헹구고, DAPI를 갖는 벡타쉴드 안티페이드 마운팅 배지(Vector laboratories)에 마운팅하였다.
표본을 AxioCam® HRc 카메라가 장착된 제이스 악시오포트 2 플러스(Zeiss Axiophot® 2 plus) 형광 현미경으로 조사하였다. 종양 내에 CD3+ 및 CD4+ 세포의 양 및 분포를 보이는 각 실험 그룹에 대한 대표 이미지를 수집하였고, 이는 도. 4a 및 4b에 나타나 있다.
CD80-IgG1 WT 또는 CD80-IgG1 MT의 처리는 식염수와 비교하여 종양내 CD3+ 및 CD4+ 세포의 수를 증가시켰다(도. 4a 및 4b). CD4+ 세포의 양은 CD80-IgG1 WT 또는 CD80-IgG1 MT 처리 종양에서 유사하였지만, CD80-IgG1 MT 처리는 CD80-IgG1 WT와 비교하여 종양 침윤성 CD3+ T 세포를 더 크게 증가시켰다 (도. 4b). CD3+ 대 CD4+ 세포의 비율은 CD80-IgG1 WT와 비교하여 CD80-IgG1 MT에서 증가하였다.
실시예
5: CD80
ECD
Fc
융합 분자의 사이토카인 방출 효과
방법
단백질 처리
인간 CD80 ECD IgG1 Fc 융합 분자(CD80-Fc)를 RPMI 1640, 100 IU 페니실린/100 ug/ml 스트렙토마이신, 2 mM L-글루타민, 100 nM 비필수 아미노산, 55 uM 2-머캅토에탄올 및 10% 초저-IgG 우태아혈청을 함유하는 T-세포 증식 배지에서 자성 단백질-A 비드(Life Technologies)에 결합시켰다. 결합 반응을 ml당 300만 개 비드의 비드 농도로 웰당 100ul의 부피에서 96 웰 평바닥 조직 배양 플레이트에서 수행하였다. CD80-Fc를 일련의 농도에서 비드에 결합시켰다: 10, 1, 0.1 ug/ml. 결합 반응의 부가적인 세트를 또한 3 ng/ml OKT3-scFv을 첨가하여 수행하였다. 단백질을 흔들리는 플랫폼 상에서 실온에서 1시간 동안 결합시킨 후, 100ul의 20 ug/ml(최종 농도 10 ug/ml) IgG1 Free-Fc(FPT)를 각 웰에 첨가하고, 비드 상의 임의의 비점유 단백질-A 결합 부위를 차단하기 위해 1시간 동안 결합시켰다. 이후, 비결합된 단백질을 제거하기 위해, 완전 로딩되고 차단된 비드를 자성 96-웰 플레이트 스탠드를 사용하여 PBS로 3회 세척하였다. 이후, 1x106 세포/ml의 농도의 100ul의 인간 범(Pan) T-세포를 건조된 세척된 비드의 각 웰에 첨가하였다. 각 조건을 3 반복으로 시험하였다.
세포
인간 PBMC를 피콜®(Biochrom) 구배 밀도 원심분리를 사용하여 단리하기 ~18시간 전에 건강한 공여자로부터 수집된 성분채집술 농축 혈액(버피코트)으로부터 단리하였다. 이후, 범 T-세포를 인간 범 T-세포 단리 키트(Miltenyi)를 사용하여 PBMC로부터 단리하였다. T-세포를 8 ng/ml IL-2 및 인간 T-세포 활성자 다이나비드®(Life Tech) 1 비드/세포가 보충된 증식 배지(상기)에서 T225 조직 배양 플라스크에서 100만 세포/ml의 밀도로 시딩하였다. 시딩 후, 세포에 신선한 IL-2를 공급하고 2일마다 신선한 증식 배지를 첨가하여 30만개 세포/ml의 농도로 계속 유지시켰다. 세포를 5% CO2에서 유지된 37℃ 물 자켓식 배양기에 유지시켰다. 확장 6일 후, 활성자-비드를 자성 튜브 스탠드를 사용하여 제거하고, 세포를 IL-2가 없는 신선한 증식 배지에서 100만개 세포/ml의 농도로 재현탁시켰다. 24시간 후, 세포를 단백질-A 비드 고정화된 단백질로 분석하였다.
사이토카인 측정
가용성 인터페론 감마(IFN-γ) 및 종양 괴사 인자 알파(TNF-α) 수준을 제조사의 지침에 따라 세포에 단백질-A 비드 고정화된 단백질을 처리한 후 24시간에 HTRF-ELISA 키트(Cisbio)를 사용하여 상등액에서 측정하였다.
결과
비드-고정화된 CD80-Fc 단독은 가용성 사이토카인 생산에 의해 측정된 바와 같이 유의한 인간 T-세포 활성화를 유발하지 않았다(도. 5a & c). 그러나, 소량의 OKT3-scFv가 CD80-Fc와 함께 고정화된 경우, 강력한 CD80-의존적 IFN-γ 및 TNF-α 방출이 관찰되었다(도. 5b & d). 여기에서 사용된 OKT3-scFv의 양은 그 자체로 T-세포 자극을 유발하기에 너무 낮았으며, 따라서 공동자극 단백질로서 CD80의 존재가 필요하였다. 그러므로, 이러한 결과는 이 분석에서 사용된 CD80-Fc가 실제로 생물학적 활성이었음을 확인시켜준다.
이 분석에서 IFN-γ 및 TNF-α의 방출이 CD80-Fc이 생물학적 활성이었음을 나타내었지만, 사이토카인, 예컨대 IFN-γ 및 TNF-α의 과도한 방출은 해로울 수 있다. 따라서, CD80 ECD Fc 처리의 잠재적 안정성을 다루기 위해, 이러한 결과를 T-세포 "과작용제(superagonist)"이고 인간 대상체에서 IFN-γ 및 TNF-α과 같은 사이토카인의 과도하고 해로운 수준을 방출하는 것으로 나타난 단클론 항-CD28 항체인 TGN1412의 이전에 공개된 결과와 비교하였다. .
고정화된 TGN1412 단독은 인간 CD80 단독보다 인간 T-세포로부터 사이토카인 방출을 유도하는데 있어서 유의하게 더 강력한 것으로 보인다. 문헌[Findlay et al., J. Immunological Methods 352: 1-12 (2010)]은 1ug/웰의 TGN1412가 강력한 TNFα 방출, ~2000pg/ml을 유발하였음을 보고하였고, 문헌[Vessillier et al.，J. Immunological Methods 424: 43-52 (2015)]은 동일한 양의 TGN1412가 강력한 IFN-γ, ~10000 pg/ml를 유발하였음을 보고하였다. 본 발명의 분석에서, 동일한 양의 고정화된 CD80-Fc는 사이토카인의 유의한 방출을 유발하지 않았다. 이러한 결과는 CD80-Fc가 TGN1412과 비교하여 사이토카인 방출을 유도하는데 있어 적어도 1000배 덜 강력하다는 것을 시사하며, 따라서 TGN1412보다 인간에서 사이토카인 폭풍을 유도할 위험성을 유의하게 더 낮춘다는 것을 시사한다.
실시예
6: 상이한 시알산(SA) 함량을 갖는
Fc
도메인을 갖는 CD80
ECD
Fc
융합 분자의
생체내
에서 CT26 종양에 대한 효과
생체내 연구를 CT26 종양에서 수행하여 상이한 시알산(SA) 함량을 갖는 야생형 인간 IgG1 Fc에 융합된 CD80 ECD의 3개의 상이한 롯트의 효과를 분석하였다. 구체적으로, CD80 ECD Fc의 롯트 E는 20 mol SA/mol 단백질을 함유하며, 롯트 D는 15 mol SA/mol 단백질을 함유하고, 롯트 A는 5 mol SA/mol 단백질을 함유한다.
7주령 암컷 BALB/c 마우스를 찰스 리버 연구소(Hollister, CA)로부터 구입하여 연구 시작 전에 1주간 적응시켰다. 뮤린 결장 암종 세포주 CT26을 1.0x106 세포/200 μl/마우스로 마우스의 우측 옆구리에 피하 이식하였다. 접종 전, 세포를 10% 열 불활성화된 우태아혈청(FBS), 2mM L-글루타민이 보충된 RPMI 1640 배지에서 3번 이하의 계대 동안 배양하였다. 세포를 5% CO2를 갖는 가습 분위기에서 37℃에서 성장시켰다. 80-85% 컨플루언스에 도달시, 세포를 수확하고 밀리리터당 5 x106 세포로 무혈청 RPMI 1640 및 마트리겔®의 1:1 혼합물에 재현탁시켰다.
마우스를 세포 이식 후 매주 2회 종양 성장에 대해 모니터링하였다. 종양 측정을 위해, 각 종양의 길이 및 폭을 캘리퍼스를 이용하여 측정하고, 부피를 식에 따라 계산하였다: 종양 부피(mm3) = (폭(mm) x 길이(mm))2/2. 7일에, 모든 종양을 측정하고, 마우스를 7개의 치료 그룹(실험 그룹당 n= 10마리 마우스)으로 할당하였다. 등록된 모든 동물의 평균 종양 부피는 94 mm3였다. 제1 그룹에게 200μl의 PBS(대조군)를 꼬리 정맥내로 정맥내(i.v.) 주사하였다. 제2 그룹에게 0.3 mg/kg으로 정맥내 투여된 20 mol SA/mol 단백질의 CD80 ECD Fc(롯트 E)를 주사하였다. 제3 그룹에게 0.6 mg/kg으로 정맥내 투여된 20 mol SA/mol 단백질의 CD80 ECD Fc(롯트 E)를 주사하였다. 제4 그룹에게 0.3 mg/kg으로 정맥내 투여된 15 mol SA/mol 단백질의 CD80 ECD Fc(롯트 D)를 주사하였다. 제5 그룹에게 0.6 mg/kg으로 정맥내 투여된 15 mol SA/mol 단백질의 CD80 ECD Fc(롯트 D)를 주사하였다. 제6 그룹에게 0.3 mg/kg으로 정맥내 투여된 5 mol SA/mol 단백질의 CD80 ECD Fc (롯트 A)를 주사하였다. 제7 그룹에게 0.6 mg/kg으로 정맥내 투여된 5 mol SA/mol 단백질의 CD80 ECD Fc(롯트 A)를 주사하였다. 종양을 10, 14, 16, 18, 22, 24일에 측정하였다.
0.3 또는 0.6 mg/kg으로 투여된 20 mol SA/mol 단백질의 CD80 ECD Fc(롯트 E)의 처리는 대조군과 비교하여 종양 성장을 93% 및 98% 억제하였다(P<0.001). 0.3 또는 0.6 mg/kg으로 투여된 15 mol SA/mol 단백질의 CD80 ECD Fc(롯트 D)의 처리는 대조군과 비교하여 종양 성장을 93% 및 95% 억제하였다(P<0.001). 그에 반해, 0.3mg/kg(5 mol SA/mol 단백질을 가짐)의 CD80 ECD Fc 롯트 A의 처리는 대조군과 비교하여 종양 성장을 억제하지 않았고, 0.6mg/kg으로 투여될 때, 그것은 단지 70% 억제를 유도하였다(P<0.001)(도 6).
종양이 없는 마우스의 발병율을 37일에 분석하였다. 0.3 또는 0.6 mg/kg로 투여된 20 mol/mol SA의 CD80 ECD-Fc(롯트 E)의 처리는 마우스의 8/10(80%) 또는 10/10(100%)에서 완전한 종양 퇴행을 야기하였다. 0.3 또는 0.6 mg/kg으로 투여된 15 mol/mol SA의 CD80 ECD-Fc(롯트 D)의 처리는 마우스의 9/10(90%)에서 완전한 종양 퇴행을 야기하였다. 그에 반해, 0.6mg/kg으로 투여된 CD80 ECD-Fc 롯트 A의 처리는 하기 표에 나타낸 바와 같이, 마우스의 1/10(10%)에서만 종양 퇴행을 유도하였다.
실시예
7: 3개의
상이한 동계 종양 모델에서 종양 성장에 대한 뮤린 CD80 ECD - 뮤린 Fc 융합 분자의 효과
생체내 연구를 마우스 IgG2a 야생형의 Fc 도메인에 연결된 뮤린 CD80의 세포외 도메인(ECD)(뮤린 CD80 ECD-Fc)을 포함하는 마우스 대리모를 사용하여 수행하였다. 뮤린 CD80 ECD-Fc의 효과를 3개의 상이한 동계 종양 모델인 CT26 대장 암종, MC38 대장 암종 및 B16 흑색종 모델의 항-CTLA4 항체 클론 9D9 (IgG2b)의 것과 비교하였다.
CT26 종양 모델
7주령 암컷 BALB/c 마우스를 찰스 리버 연구소(Hollister, CA)로부터 구입하여 연구 시작 전에 1주간 적응시켰다. 뮤린 결장 암종 세포주 CT26을 1.0x106 세포/200 μl/마우스로 마우스의 우측 옆구리에 피하 이식하였다. 접종 전, 세포를 10% 열 불활성화된 우태아혈청(FBS), 2mM L-글루타민이 보충된 RPMI 1640 배지에서 3번 이하의 계대 동안 배양하였다. 세포를 5% CO2를 갖는 가습 분위기에서 37℃에서 성장시켰다. 80-85% 컨플루언스에 도달시, 세포를 수확하고 무혈청 RPMI 1640 및 마트리겔의 1:1 혼합물에 재현탁시켰다.
마우스를 세포 이식 후 매주 2회 종양 성장에 대해 모니터링하였다. 종양 측정을 위해, 각 종양의 길이 및 폭을 캘리퍼스를 이용하여 측정하고, 부피를 식에 따라 계산하였다: 종양 부피(mm3) = (폭(mm) x 길이(mm))2/2. 7일에, 모든 종양을 측정하고, 마우스를 7개의 치료 그룹(실험 그룹당 n= 15마리 마우스)으로 무작위로 할당하였다. 등록된 모든 동물의 평균 종양 부피는 96 mm3였다. 마우스에게 4, 7 및 11일에 3회 투여하였다. 제1 그룹에게 10mg/kg으로 복강내 투여된 마우스 IgG2b(mIgG2b)를 주사하였다(대조군). 제2 그룹에게 0.3 mg/kg으로 정맥내 투여된 뮤린 CD80 ECD-Fc 20 mol/mol SA를 주사하였다. 제3 그룹에게 1.5 mg/kg으로 복강내 투여된 항-CTLA4 항체 클론 9D9(IgG2b)를 주사하였다. 제4 그룹에게 10 mg/kg으로 복강내 투여된 항-CTLA4 항체 클론 9D9(IgG2b)를 주사하였다. 종양을 10, 13, 17, 19, 21, 24일에 측정하였다.
21일에(모든 대조군이 여전히 연구 중인 경우), 0.3 mg/kg으로 투여된 20 mol/mol SA의 뮤린 CD80 ECD-Fc의 처리는 대조군과 비교하여 종양 성장을 90% 억제하였다(P<0.001). 10 mg/kg의 항-CTLA4 항체의 처리는 대조군과 비교하여 종양 성장을 75% 억제하였다(P<0.001). 그에 반해, 1.5 mg/kg의 항-CTLA4 항체의 처리는 단지 종양 성장의 53% 억제를 유도하였다(P<0.001)(도 7). 21일에, 0.3 mg/kg으로 투여된 20 mol/mol SA의 뮤린 CD80 ECD-Fc의 처리가 종양 성장에 미치는 영향은 1.5mg/kg(P<0.001) 또는 10mg/kg(P=0.009)으로 투여된 항-CTLA4 항체보다 유의하게 더 컸다.
종양이 없는 마우스의 발병율을 37일에 분석하였다. 0.3 mg/kg으로 투여된 20 mol/mol SA의 뮤린 CD80 ECD-Fc의 처리는 마우스의 7/15(47%)에서 완전한 종양 퇴행을 야기하였다. 10 mg/kg의 항-CTLA4 항체의 처리는 마우스의 3/15(20%)에서 완전한 종양 퇴행을 야기하였다. 1.5 mg/kg의 항-CTLA4 항체로 처리된 마우스는 완전한 종양 퇴행이 없었다.
MC38 종양 모델
7주령 암컷 C57Bl/6 마우스를 찰스 리버 연구소(Hollister, CA)로부터 구입하여 연구 시작 전에 1주간 적응시켰다. 뮤린 결장 암종 세포주 MC38을 0.5x106 세포/100 μl/마우스로 마우스의 우측 옆구리에 피하 이식하였다. 접종 전, 세포를 10% 열 불활성화된 우태아혈청(FBS), 2mM L-글루타민이 보충된 RPMI 1640 배지에서 3번 이하의 계대 동안 배양하였다. 세포를 5% CO2를 갖는 가습 분위기에서 37℃에서 성장시켰다. 80-85% 컨플루언스에 도달시, 세포를 수확하고 무혈청 RPMI 1640 및 마트리겔의 1:1 혼합물에 재현탁시켰다.
마우스를 세포 이식 후 매주 2회 종양 성장에 대해 모니터링하였다. 종양 측정을 위해, 각 종양의 길이 및 폭을 캘리퍼스를 이용하여 측정하고, 부피를 식에 따라 계산하였다: 종양 부피(mm3) = (폭(mm) x 길이(mm))2/2. 7일에, 모든 종양을 측정하고, 마우스를 7개의 치료 그룹(실험 그룹당 n= 15마리 마우스)으로 무작위로 할당하였다. 등록된 모든 동물의 평균 종양 부피는 78 mm3였다. 마우스에게 7, 10 및 14일에 3회 투여하였다. 제1 그룹에게 10mg/kg으로 복강내 투여된 마우스 IgG2b(mIgG2b)를 주사하였다(대조군). 제2 그룹에게 3 mg/kg으로 정맥내 투여된 뮤린 CD80 ECD-Fc 20 mol/mol SA를 주사하였다. 제3 그룹에게 1.5 mg/kg으로 복강내 투여된 항-CTLA4 항체 클론 9D9(IgG2b)를 주사하였다. 제4 그룹에게 10 mg/kg으로 복강내 투여된 항-CTLA4 항체 클론 9D9(IgG2b)를 주사하였다. 종양을 11, 14, 17, 및 19일에 측정하였다.
19일에(모든 대조군이 여전히 연구중인 경우), 3 mg/kg으로 투여된 20 mol/mol SA의 뮤린 CD80 ECD-Fc의 처리는 대조군과 비교하여 종양 성장을 79% 억제하였다(P<0.001). 더욱이, 20 mol/mol SA의 뮤린 CD80 ECD-Fc는 항-CTLA4 항체와 비교하여 종양 성장에 더 큰 영향을 미쳤다(P<0.001). 10 mg/kg의 항-CTLA4 항체의 처리는 대조군과 비교하여 종양 성장을 21% 감소시킨 반면(P=0.05), 1.5 mg/kg의 항-CTLA4 항체의 처리는 종양 크기에 유의하게 영향을 미치지 않았다(도 8). 21일에, 3 mg/kg으로 투여된 20 mol/mol SA의 뮤린 CD80 ECD-Fc의 처리가 종양 성장에 미치는 영향은 1.5mg/kg(P<0.001) 또는 10mg/kg(P=0.009)으로 투여된 항-CTLA4 항체보다 유의하게 더 컸다.
CD80 ECD-Fc의 3 mg/kg 용량이 이 실험에 사용되었지만, CD80 ECD-Fc의 0.3 mg/kg 용량 역시 MC38 종양 모델에서 종양 세포 성장을 감소시켰다(데이터 나타내지 않음).
B16 종양 모델
7주령 암컷 C57Bl/6 마우스를 찰스 리버 연구소(Hollister, CA)로부터 구입하여 연구 시작 전에 1주간 적응시켰다. 뮤린 흑색종 세포주 B16-F10을 0.5x106 세포/100 μl/마우스로 마우스의 우측 옆구리에 피하 이식하였다. 접종 전, 세포를 10% 열 불활성화된 우태아혈청(FBS), 2mM L-글루타민이 보충된 DMEM 배지에서 3번 이하의 계대 동안 배양하였다. 세포를 5% CO2를 갖는 가습 분위기에서 37℃에서 성장시켰다. 80-85% 컨플루언스에 도달시, 세포를 수확하고 무혈청 DMEM 및 마트리겔의 1:1 혼합물에 재현탁시켰다.
마우스를 세포 이식 후 매주 2회 종양 성장에 대해 모니터링하였다. 종양 측정을 위해, 각 종양의 길이 및 폭을 캘리퍼스를 이용하여 측정하고, 부피를 식에 따라 계산하였다: 종양 부피(mm3) = (폭(mm) x 길이(mm))2/2. 7일에, 모든 종양을 측정하고, 마우스를 7개의 치료 그룹(실험 그룹당 n= 15마리 마우스)으로 무작위로 할당하였다. 등록된 모든 동물의 평균 종양 부피는 70 mm3였다. 마우스에게 3, 6 및 10일에 3회 투여하였다. 제1 그룹에게 10mg/kg으로 복강내 투여된 마우스 IgG2b(mIgG2b)를 주사하였다(대조군). 제2 그룹에게 3 mg/kg으로 정맥내 투여된 뮤린 CD80 ECD-Fc 20 mol/mol SA를 주사하였다. 제3 그룹에게 1.5 mg/kg으로 복강내 투여된 항-CTLA4 항체 클론 9D9(IgG2b)를 주사하였다. 제4 그룹에게 10 mg/kg으로 복강내 투여된 항-CTLA4 항체 클론 9D9(IgG2b)를 주사하였다. 종양을 10, 13, 15, 16, 17일에 측정하였다.
13일에(모든 대조군이 여전히 연구중인 경우), 3 mg/kg으로 투여된 20 mol/mol SA의 뮤린 CD80 ECD-Fc의 처리는 대조군과 비교하여 종양 성장을 41% 억제하였다(P<0.001). 10 mg/kg 또는 1.5 mg/kg의 항-CTLA4 항체의 처리는 대조군과 비교하여 종양 성장에 유의하게 영향을 미치지 않았다(도 9).
서열 표
하기 표는 본원에 언급된 특정 서열의 목록을 제공한다.
<110> FIVE PRIME THERAPEUTICS, INC.
<120> CD80 EXTRACELLULAR DOMAIN POLYPEPTIDES AND THEIR USE IN CANCER
TREATMENT
<130> 01134-0047-00PCT
<150> US 62/249,836
<151> 2015-11-02
<150> US 62/373,654
<151> 2016-08-11
<160> 25
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 288
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> UNSURE
<222> (1)..(288)
<223> Human CD80 precursor (with signal sequence)
<400> 1
Met Gly His Thr Arg Arg Gln Gly Thr Ser Pro Ser Lys Cys Pro Tyr
1 5 10 15
Leu Asn Phe Phe Gln Leu Leu Val Leu Ala Gly Leu Ser His Phe Cys
20 25 30
Ser Gly Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu
35 40 45
Ser Cys Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile
50 55 60
Tyr Trp Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp
65 70 75 80
Met Asn Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr
85 90 95
Asn Asn Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly
100 105 110
Thr Tyr Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg
115 120 125
Glu His Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr
130 135 140
Pro Ser Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile
145 150 155 160
Ile Cys Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu
165 170 175
Glu Asn Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp
180 185 190
Pro Glu Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met
195 200 205
Thr Thr Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg
210 215 220
Val Asn Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro
225 230 235 240
Asp Asn Leu Leu Pro Ser Trp Ala Ile Thr Leu Ile Ser Val Asn Gly
245 250 255
Ile Phe Val Ile Cys Cys Leu Thr Tyr Cys Phe Ala Pro Arg Cys Arg
260 265 270
Glu Arg Arg Arg Asn Glu Arg Leu Arg Arg Glu Ser Val Arg Pro Val
275 280 285
<210> 2
<211> 306
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> UNSURE
<222> (1)..(306)
<223> Mouse CD80 precursor (with signal sequence)
<400> 2
Met Ala Cys Asn Cys Gln Leu Met Gln Asp Thr Pro Leu Leu Lys Phe
1 5 10 15
Pro Cys Pro Arg Leu Ile Leu Leu Phe Val Leu Leu Ile Arg Leu Ser
20 25 30
Gln Val Ser Ser Asp Val Asp Glu Gln Leu Ser Lys Ser Val Lys Asp
35 40 45
Lys Val Leu Leu Pro Cys Arg Tyr Asn Ser Pro His Glu Asp Glu Ser
50 55 60
Glu Asp Arg Ile Tyr Trp Gln Lys His Asp Lys Val Val Leu Ser Val
65 70 75 80
Ile Ala Gly Lys Leu Lys Val Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Leu
85 90 95
Tyr Asp Asn Thr Thr Tyr Ser Leu Ile Ile Leu Gly Leu Val Leu Ser
100 105 110
Asp Arg Gly Thr Tyr Ser Cys Val Val Gln Lys Lys Glu Arg Gly Thr
115 120 125
Tyr Glu Val Lys His Leu Ala Leu Val Lys Leu Ser Ile Lys Ala Asp
130 135 140
Phe Ser Thr Pro Asn Ile Thr Glu Ser Gly Asn Pro Ser Ala Asp Thr
145 150 155 160
Lys Arg Ile Thr Cys Phe Ala Ser Gly Gly Phe Pro Lys Pro Arg Phe
165 170 175
Ser Trp Leu Glu Asn Gly Arg Glu Leu Pro Gly Ile Asn Thr Thr Ile
180 185 190
Ser Gln Asp Pro Glu Ser Glu Leu Tyr Thr Ile Ser Ser Gln Leu Asp
195 200 205
Phe Asn Thr Thr Arg Asn His Thr Ile Lys Cys Leu Ile Lys Tyr Gly
210 215 220
Asp Ala His Val Ser Glu Asp Phe Thr Trp Glu Lys Pro Pro Glu Asp
225 230 235 240
Pro Pro Asp Ser Lys Asn Thr Leu Val Leu Phe Gly Ala Gly Phe Gly
245 250 255
Ala Val Ile Thr Val Val Val Ile Val Val Ile Ile Lys Cys Phe Cys
260 265 270
Lys His Arg Ser Cys Phe Arg Arg Asn Glu Ala Ser Arg Glu Thr Asn
275 280 285
Asn Ser Leu Thr Phe Gly Pro Glu Glu Ala Leu Ala Glu Gln Thr Val
290 295 300
Phe Leu
305
<210> 3
<211> 222
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> UNSURE
<222> (1)..(222)
<223> Human CD80 Isoform 2 (without signal sequence)
<400> 3
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Ser Phe Ala Pro Arg Cys Arg Glu Arg
195 200 205
Arg Arg Asn Glu Arg Leu Arg Arg Glu Ser Val Arg Pro Val
210 215 220
<210> 4
<211> 128
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> UNSURE
<222> (1)..(128)
<223> Human CD80 Isoform 2 (without signal sequence)
<400> 4
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Gly Phe Ala Pro Arg Cys Arg
100 105 110
Glu Arg Arg Arg Asn Glu Arg Leu Arg Arg Glu Ser Val Arg Pro Val
115 120 125
<210> 5
<211> 208
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> UNSURE
<222> (1)..(208)
<223> Human CD80 ECD sequence (without signal sequence)
<400> 5
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205
<210> 6
<211> 209
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> UNSURE
<222> (1)..(209)
<223> Mouse CD80 ECD sequence (without signal sequence)
<400> 6
Val Asp Glu Gln Leu Ser Lys Ser Val Lys Asp Lys Val Leu Leu Pro
1 5 10 15
Cys Arg Tyr Asn Ser Pro His Glu Asp Glu Ser Glu Asp Arg Ile Tyr
20 25 30
Trp Gln Lys His Asp Lys Val Val Leu Ser Val Ile Ala Gly Lys Leu
35 40 45
Lys Val Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Leu Tyr Asp Asn Thr Thr
50 55 60
Tyr Ser Leu Ile Ile Leu Gly Leu Val Leu Ser Asp Arg Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Ser Cys Val Val Gln Lys Lys Glu Arg Gly Thr Tyr Glu Val Lys His
85 90 95
Leu Ala Leu Val Lys Leu Ser Ile Lys Ala Asp Phe Ser Thr Pro Asn
100 105 110
Ile Thr Glu Ser Gly Asn Pro Ser Ala Asp Thr Lys Arg Ile Thr Cys
115 120 125
Phe Ala Ser Gly Gly Phe Pro Lys Pro Arg Phe Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Arg Glu Leu Pro Gly Ile Asn Thr Thr Ile Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Ser Glu Leu Tyr Thr Ile Ser Ser Gln Leu Asp Phe Asn Thr Thr Arg
165 170 175
Asn His Thr Ile Lys Cys Leu Ile Lys Tyr Gly Asp Ala His Val Ser
180 185 190
Glu Asp Phe Thr Trp Glu Lys Pro Pro Glu Asp Pro Pro Asp Ser Lys
195 200 205
Asn
<210> 7
<211> 34
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human CD80 signal sequence
<400> 7
Met Gly His Thr Arg Arg Gln Gly Thr Ser Pro Ser Lys Cys Pro Tyr
1 5 10 15
Leu Asn Phe Phe Gln Leu Leu Val Leu Ala Gly Leu Ser His Phe Cys
20 25 30
Ser Gly
<210> 8
<211> 37
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mouse CD80 signal sequence
<400> 8
Met Ala Cys Asn Cys Gln Leu Met Gln Asp Thr Pro Leu Leu Lys Phe
1 5 10 15
Pro Cys Pro Arg Leu Ile Leu Leu Phe Val Leu Leu Ile Arg Leu Ser
20 25 30
Gln Val Ser Ser Asp
35
<210> 9
<211> 232
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Fc C237S
<400> 9
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
35 40 45
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
50 55 60
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
65 70 75 80
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
85 90 95
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
100 105 110
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
115 120 125
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
130 135 140
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
145 150 155 160
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
165 170 175
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
180 185 190
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
195 200 205
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
210 215 220
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 10
<211> 228
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Fc
<400> 10
Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val
1 5 10 15
Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
20 25 30
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
35 40 45
His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
50 55 60
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
65 70 75 80
Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn
85 90 95
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro
100 105 110
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
115 120 125
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
130 135 140
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
145 150 155 160
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
165 170 175
Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
180 185 190
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
195 200 205
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
210 215 220
Ser Pro Gly Lys
225
<210> 11
<211> 229
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Fc
<400> 11
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe
1 5 10 15
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
20 25 30
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
35 40 45
Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
50 55 60
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser
65 70 75 80
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
85 90 95
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser
100 105 110
Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
115 120 125
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
130 135 140
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
145 150 155 160
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
165 170 175
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu
180 185 190
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
195 200 205
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Gly Lys
225
<210> 12
<211> 232
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human IgG1 Fc L234F, L235E, P331S mutant
<400> 12
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
35 40 45
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
50 55 60
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
65 70 75 80
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
85 90 95
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
100 105 110
Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
115 120 125
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
130 135 140
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
145 150 155 160
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
165 170 175
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
180 185 190
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
195 200 205
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
210 215 220
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 13
<211> 232
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human IgG1 Fc N297 mutant
<400> 13
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
35 40 45
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
50 55 60
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
65 70 75 80
Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
85 90 95
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
100 105 110
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
115 120 125
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
130 135 140
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
145 150 155 160
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
165 170 175
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
180 185 190
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
195 200 205
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
210 215 220
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 14
<211> 232
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Fc human IgG1
<400> 14
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
35 40 45
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
50 55 60
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
65 70 75 80
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
85 90 95
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
100 105 110
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
115 120 125
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
130 135 140
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
145 150 155 160
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
165 170 175
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
180 185 190
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
195 200 205
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
210 215 220
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 15
<211> 279
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Fc human IgG3
<400> 15
Glu Leu Lys Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Cys Pro Arg Cys
1 5 10 15
Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro
20 25 30
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Glu
35 40 45
Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Ala Pro
50 55 60
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
65 70 75 80
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
85 90 95
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Lys Trp Tyr Val Asp
100 105 110
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
115 120 125
Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
130 135 140
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
145 150 155 160
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg
165 170 175
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
180 185 190
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
195 200 205
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Asn
210 215 220
Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
225 230 235 240
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Ile Phe Ser
245 250 255
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser
260 265 270
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
275
<210> 16
<211> 229
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Fc human IgG4
<400> 16
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe
1 5 10 15
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
20 25 30
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
35 40 45
Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
50 55 60
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser
65 70 75 80
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
85 90 95
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser
100 105 110
Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
115 120 125
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
130 135 140
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
145 150 155 160
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
165 170 175
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu
180 185 190
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
195 200 205
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Gly Lys
225
<210> 17
<211> 442
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> UNSURE
<222> (1)..(442)
<223> Mouse CD80 ECD mouse Fc IgG2a
<400> 17
Val Asp Glu Gln Leu Ser Lys Ser Val Lys Asp Lys Val Leu Leu Pro
1 5 10 15
Cys Arg Tyr Asn Ser Pro His Glu Asp Glu Ser Glu Asp Arg Ile Tyr
20 25 30
Trp Gln Lys His Asp Lys Val Val Leu Ser Val Ile Ala Gly Lys Leu
35 40 45
Lys Val Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Leu Tyr Asp Asn Thr Thr
50 55 60
Tyr Ser Leu Ile Ile Leu Gly Leu Val Leu Ser Asp Arg Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Ser Cys Val Val Gln Lys Lys Glu Arg Gly Thr Tyr Glu Val Lys His
85 90 95
Leu Ala Leu Val Lys Leu Ser Ile Lys Ala Asp Phe Ser Thr Pro Asn
100 105 110
Ile Thr Glu Ser Gly Asn Pro Ser Ala Asp Thr Lys Arg Ile Thr Cys
115 120 125
Phe Ala Ser Gly Gly Phe Pro Lys Pro Arg Phe Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Arg Glu Leu Pro Gly Ile Asn Thr Thr Ile Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Ser Glu Leu Tyr Thr Ile Ser Ser Gln Leu Asp Phe Asn Thr Thr Arg
165 170 175
Asn His Thr Ile Lys Cys Leu Ile Lys Tyr Gly Asp Ala His Val Ser
180 185 190
Glu Asp Phe Thr Trp Glu Lys Pro Pro Glu Asp Pro Pro Asp Ser Lys
195 200 205
Asn Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys
210 215 220
Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
225 230 235 240
Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys
245 250 255
Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp
260 265 270
Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg
275 280 285
Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln
290 295 300
His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn
305 310 315 320
Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly
325 330 335
Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu
340 345 350
Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met
355 360 365
Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu
370 375 380
Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe
385 390 395 400
Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn
405 410 415
Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr
420 425 430
Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
435 440
<210> 18
<211> 441
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> UNSURE
<222> (1)..(441)
<223> Mouse CD80 ECD Human Fc IgG1 WT
<400> 18
Val Asp Glu Gln Leu Ser Lys Ser Val Lys Asp Lys Val Leu Leu Pro
1 5 10 15
Cys Arg Tyr Asn Ser Pro His Glu Asp Glu Ser Glu Asp Arg Ile Tyr
20 25 30
Trp Gln Lys His Asp Lys Val Val Leu Ser Val Ile Ala Gly Lys Leu
35 40 45
Lys Val Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Leu Tyr Asp Asn Thr Thr
50 55 60
Tyr Ser Leu Ile Ile Leu Gly Leu Val Leu Ser Asp Arg Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Ser Cys Val Val Gln Lys Lys Glu Arg Gly Thr Tyr Glu Val Lys His
85 90 95
Leu Ala Leu Val Lys Leu Ser Ile Lys Ala Asp Phe Ser Thr Pro Asn
100 105 110
Ile Thr Glu Ser Gly Asn Pro Ser Ala Asp Thr Lys Arg Ile Thr Cys
115 120 125
Phe Ala Ser Gly Gly Phe Pro Lys Pro Arg Phe Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Arg Glu Leu Pro Gly Ile Asn Thr Thr Ile Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Ser Glu Leu Tyr Thr Ile Ser Ser Gln Leu Asp Phe Asn Thr Thr Arg
165 170 175
Asn His Thr Ile Lys Cys Leu Ile Lys Tyr Gly Asp Ala His Val Ser
180 185 190
Glu Asp Phe Thr Trp Glu Lys Pro Pro Glu Asp Pro Pro Asp Ser Lys
195 200 205
Asn Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
210 215 220
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
225 230 235 240
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
245 250 255
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
260 265 270
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
275 280 285
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
290 295 300
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
305 310 315 320
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
325 330 335
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
340 345 350
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
355 360 365
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
370 375 380
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
385 390 395 400
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
405 410 415
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
420 425 430
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440
<210> 19
<211> 441
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> UNSURE
<222> (1)..(441)
<223> Mouse CD80 ECD Fc IgG1 MT (234, 235, 331)
<400> 19
Val Asp Glu Gln Leu Ser Lys Ser Val Lys Asp Lys Val Leu Leu Pro
1 5 10 15
Cys Arg Tyr Asn Ser Pro His Glu Asp Glu Ser Glu Asp Arg Ile Tyr
20 25 30
Trp Gln Lys His Asp Lys Val Val Leu Ser Val Ile Ala Gly Lys Leu
35 40 45
Lys Val Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Leu Tyr Asp Asn Thr Thr
50 55 60
Tyr Ser Leu Ile Ile Leu Gly Leu Val Leu Ser Asp Arg Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Ser Cys Val Val Gln Lys Lys Glu Arg Gly Thr Tyr Glu Val Lys His
85 90 95
Leu Ala Leu Val Lys Leu Ser Ile Lys Ala Asp Phe Ser Thr Pro Asn
100 105 110
Ile Thr Glu Ser Gly Asn Pro Ser Ala Asp Thr Lys Arg Ile Thr Cys
115 120 125
Phe Ala Ser Gly Gly Phe Pro Lys Pro Arg Phe Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Arg Glu Leu Pro Gly Ile Asn Thr Thr Ile Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Ser Glu Leu Tyr Thr Ile Ser Ser Gln Leu Asp Phe Asn Thr Thr Arg
165 170 175
Asn His Thr Ile Lys Cys Leu Ile Lys Tyr Gly Asp Ala His Val Ser
180 185 190
Glu Asp Phe Thr Trp Glu Lys Pro Pro Glu Asp Pro Pro Asp Ser Lys
195 200 205
Asn Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
210 215 220
Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
225 230 235 240
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
245 250 255
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
260 265 270
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
275 280 285
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
290 295 300
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
305 310 315 320
Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
325 330 335
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
340 345 350
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
355 360 365
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
370 375 380
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
385 390 395 400
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
405 410 415
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
420 425 430
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440
<210> 20
<211> 440
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> UNSURE
<222> (1)..(440)
<223> Human CD80 ECD Human Fc IgG1 WT
<400> 20
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
210 215 220
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
225 230 235 240
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
245 250 255
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
260 265 270
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
275 280 285
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
290 295 300
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
305 310 315 320
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
325 330 335
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
340 345 350
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
355 360 365
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
370 375 380
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
385 390 395 400
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
405 410 415
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
420 425 430
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440
<210> 21
<211> 440
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> UNSURE
<222> (1)..(440)
<223> Human CD80 ECD Human Fc IgG1 L234F, L235E, P331S MT
<400> 21
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
210 215 220
Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
225 230 235 240
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
245 250 255
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
260 265 270
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
275 280 285
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
290 295 300
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
305 310 315 320
Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
325 330 335
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
340 345 350
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
355 360 365
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
370 375 380
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
385 390 395 400
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
405 410 415
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
420 425 430
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440
<210> 22
<211> 288
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> UNSURE
<222> (1)..(288)
<223> human PD-1 precursor (with signal sequence)
<400> 22
Met Gln Ile Pro Gln Ala Pro Trp Pro Val Val Trp Ala Val Leu Gln
1 5 10 15
Leu Gly Trp Arg Pro Gly Trp Phe Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp
20 25 30
Asn Pro Pro Thr Phe Ser Pro Ala Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp
35 40 45
Asn Ala Thr Phe Thr Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val
50 55 60
Leu Asn Trp Tyr Arg Met Ser Pro Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala
65 70 75 80
Ala Phe Pro Glu Asp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg
85 90 95
Val Thr Gln Leu Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Val Val Arg
100 105 110
Ala Arg Arg Asn Asp Ser Gly Thr Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser Leu
115 120 125
Ala Pro Lys Ala Gln Ile Lys Glu Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg Val
130 135 140
Thr Glu Arg Arg Ala Glu Val Pro Thr Ala His Pro Ser Pro Ser Pro
145 150 155 160
Arg Pro Ala Gly Gln Phe Gln Thr Leu Val Val Gly Val Val Gly Gly
165 170 175
Leu Leu Gly Ser Leu Val Leu Leu Val Trp Val Leu Ala Val Ile Cys
180 185 190
Ser Arg Ala Ala Arg Gly Thr Ile Gly Ala Arg Arg Thr Gly Gln Pro
195 200 205
Leu Lys Glu Asp Pro Ser Ala Val Pro Val Phe Ser Val Asp Tyr Gly
210 215 220
Glu Leu Asp Phe Gln Trp Arg Glu Lys Thr Pro Glu Pro Pro Val Pro
225 230 235 240
Cys Val Pro Glu Gln Thr Glu Tyr Ala Thr Ile Val Phe Pro Ser Gly
245 250 255
Met Gly Thr Ser Ser Pro Ala Arg Arg Gly Ser Ala Asp Gly Pro Arg
260 265 270
Ser Ala Gln Pro Leu Arg Pro Glu Asp Gly His Cys Ser Trp Pro Leu
275 280 285
<210> 23
<211> 268
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> UNSURE
<222> (1)..(268)
<223> human PD-1 (mature, without signal sequence)
<400> 23
Pro Gly Trp Phe Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp Asn Pro Pro Thr
1 5 10 15
Phe Ser Pro Ala Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp Asn Ala Thr Phe
20 25 30
Thr Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val Leu Asn Trp Tyr
35 40 45
Arg Met Ser Pro Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala Ala Phe Pro Glu
50 55 60
Asp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg Val Thr Gln Leu
65 70 75 80
Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Val Val Arg Ala Arg Arg Asn
85 90 95
Asp Ser Gly Thr Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser Leu Ala Pro Lys Ala
100 105 110
Gln Ile Lys Glu Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg Val Thr Glu Arg Arg
115 120 125
Ala Glu Val Pro Thr Ala His Pro Ser Pro Ser Pro Arg Pro Ala Gly
130 135 140
Gln Phe Gln Thr Leu Val Val Gly Val Val Gly Gly Leu Leu Gly Ser
145 150 155 160
Leu Val Leu Leu Val Trp Val Leu Ala Val Ile Cys Ser Arg Ala Ala
165 170 175
Arg Gly Thr Ile Gly Ala Arg Arg Thr Gly Gln Pro Leu Lys Glu Asp
180 185 190
Pro Ser Ala Val Pro Val Phe Ser Val Asp Tyr Gly Glu Leu Asp Phe
195 200 205
Gln Trp Arg Glu Lys Thr Pro Glu Pro Pro Val Pro Cys Val Pro Glu
210 215 220
Gln Thr Glu Tyr Ala Thr Ile Val Phe Pro Ser Gly Met Gly Thr Ser
225 230 235 240
Ser Pro Ala Arg Arg Gly Ser Ala Asp Gly Pro Arg Ser Ala Gln Pro
245 250 255
Leu Arg Pro Glu Asp Gly His Cys Ser Trp Pro Leu
260 265
<210> 24
<211> 290
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> UNSURE
<222> (1)..(290)
<223> human PD-L1 precursor (with signal sequence)
<400> 24
Met Arg Ile Phe Ala Val Phe Ile Phe Met Thr Tyr Trp His Leu Leu
1 5 10 15
Asn Ala Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr
20 25 30
Gly Ser Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu
35 40 45
Asp Leu Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile
50 55 60
Ile Gln Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser
65 70 75 80
Tyr Arg Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn
85 90 95
Ala Ala Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr
100 105 110
Arg Cys Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val
115 120 125
Lys Val Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val
130 135 140
Asp Pro Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr
145 150 155 160
Pro Lys Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser
165 170 175
Gly Lys Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn
180 185 190
Val Thr Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr
195 200 205
Cys Thr Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu
210 215 220
Val Ile Pro Glu Leu Pro Leu Ala His Pro Pro Asn Glu Arg Thr His
225 230 235 240
Leu Val Ile Leu Gly Ala Ile Leu Leu Cys Leu Gly Val Ala Leu Thr
245 250 255
Phe Ile Phe Arg Leu Arg Lys Gly Arg Met Met Asp Val Lys Lys Cys
260 265 270
Gly Ile Gln Asp Thr Asn Ser Lys Lys Gln Ser Asp Thr His Leu Glu
275 280 285
Glu Thr
290
<210> 25
<211> 272
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> UNSURE
<222> (1)..(272)
<223> human PD-L1 (mature, without signal sequence)
<400> 25
Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr Gly Ser
1 5 10 15
Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu Asp Leu
20 25 30
Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile Ile Gln
35 40 45
Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser Tyr Arg
50 55 60
Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn Ala Ala
65 70 75 80
Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr Arg Cys
85 90 95
Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val Lys Val
100 105 110
Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val Asp Pro
115 120 125
Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr Pro Lys
130 135 140
Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser Gly Lys
145 150 155 160
Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn Val Thr
165 170 175
Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr Cys Thr
180 185 190
Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu Val Ile
195 200 205
Pro Glu Leu Pro Leu Ala His Pro Pro Asn Glu Arg Thr His Leu Val
210 215 220
Ile Leu Gly Ala Ile Leu Leu Cys Leu Gly Val Ala Leu Thr Phe Ile
225 230 235 240
Phe Arg Leu Arg Lys Gly Arg Met Met Asp Val Lys Lys Cys Gly Ile
245 250 255
Gln Asp Thr Asn Ser Lys Lys Gln Ser Asp Thr His Leu Glu Glu Thr
260 265 270
Claims (92)
- CD80 세포외 도메인 (ECD) 융합 분자로서,
인간 CD80 ECD 폴리펩티드 및 인간 IgG1 Fc 도메인을 포함하되,
상기 CD80 ECD 융합 분자는 10 내지 60 mol SA 대 CD80 ECD Fc 단백질의 mol을 포함하고, 그리고 상기 분자는 적어도 2주에 걸쳐 적어도 하나의 마우스 동계(syngeneic) 또는 이종이식(xenograft) 암 모델에서 적어도 80%, 예컨대 적어도 90%, 예컨대 적어도 95%, 예컨대 적어도 98%의 종양 세포 성장 억제 능력이 있는, CD80 세포외 도메인 (ECD) 융합 분자. - 청구항 1에 있어서, 상기 분자는 적어도 15 mol SA 대 단백질의 mol, 예컨대 적어도 20 mol SA 대 단백질의 mol을 포함하는, CD80 세포외 도메인 (ECD) 융합 분자.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 분자는 15 내지 30 mol SA 대 단백질의 mol을 포함하는, CD80 ECD Fc 융합 분자.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 분자는 15 내지 25 mol SA 대 단백질의 mol을 포함하는, CD80 ECD Fc 융합 분자.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 분자는 20 내지 30 mol SA 대 단백질의 mol을 포함하는, CD80 ECD Fc 융합 분자.
- 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Fc 도메인은 서열 번호:14의 아미노산 서열을 포함하는, CD80 ECD Fc 융합 분자.
- 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분자는 2 또는 3 주의 기간에 걸쳐 마우스 내 CT26 종양 세포 성장의 적어도 80%, 예컨대 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98%의 감소 능력이 있는, CD80 ECD Fc 융합 분자.
- 청구항 7에 있어서, 상기 마우스에, 상기 ECD Fc 융합 분자의 0.3 내지 0.6 mg/kg의 용량으로 1, 2, 또는 3회 투여하는, CD80 ECD Fc 융합 분자.
- 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항의 CD80 ECD 융합 분자를 포함하고, 그리고 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는, 조성물.
- 청구항 9에 있어서, 추가 치료제를 추가로 포함하는, 조성물.
- 청구항 10에 있어서, 상기 추가 치료제는 적어도 하나의 면역 자극제인, 조성물.
- 청구항 11에 있어서, 상기 적어도 하나의 면역 자극제는 프로그램된 세포 사멸 1 (PD-1) / 프로그램된 세포 사멸 리간드 1 (PD-L1) 억제제인, 조성물.
- 청구항 12에 있어서, 상기 PD-1/PD-L1 억제제는 항체인, 조성물.
- 청구항 13에 있어서, 상기 PD-1/PD-L1 억제제는 항-PD-1 항체인, 조성물.
- 청구항 14에 있어서, 상기 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 피딜리주맙, 및 펨브로리주맙으로부터 선택된 항체의 중쇄 CDR 및 경쇄 CDR을 포함하는, 조성물.
- 청구항 14에 있어서, 상기 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 피딜리주맙, 및 펨브로리주맙으로부터 선택된 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는, 조성물.
- 청구항 14에 있어서, 상기 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 피딜리주맙, 및 펨브로리주맙으로부터 선택되는, 조성물.
- 청구항 12에 있어서, 상기 PD-1/PD-L1 억제제는 항-PD-L1 항체인, 조성물.
- 청구항 18에 있어서, 상기 항-PD-L1 항체는 BMS-936559, MPDL3280A, MEDI4736, 및 MSB0010718C로부터 선택된 항체의 중쇄 CDR 및 경쇄 CDR을 포함하는, 조성물.
- 청구항 18에 있어서, 상기 항-PD-L1 항체는 BMS-936559, MPDL3280A, MEDI4736, 및 MSB0010718C로부터 선택된 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는, 조성물.
- 청구항 18에 있어서, 상기 항-PD-1 항체는 BMS-936559, MPDL3280A, MEDI4736, 및 MSB0010718C로부터 선택되는, 조성물.
- 청구항 12에 있어서, 상기 PD-1/PD-L1 억제제는 PD-1 융합 분자인, 조성물.
- 청구항 22에 있어서, 상기 융합 분자는 AMP-224인, 조성물.
- 청구항 12에 있어서, 상기 PD-1/PD-L1 억제제는 폴리펩티드 예컨대 AUR-012인, 조성물.
- 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에 유효량의, 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항의 CD80 세포외 도메인 (ECD) 융합 분자 또는 청구항 9의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 청구항 25에 있어서, 상기 암은 고형 종양인, 방법.
- 청구항 26에 있어서, 상기 암은 결장직장암, 유방암, 위암, 비-소세포 폐암, 흑색종, 두경부 편평상피 세포 암종, 난소암, 췌장암, 신장 세포 암종, 간세포 암종, 방광암, 및 자궁내막암으로부터 선택되는, 방법.
- 청구항 25 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은, 수술, 화학요법, 방사선 요법, 또는 이의 조합으로부터 선택된 요법 후 재발성 또는 진행성인, 방법.
- 청구항 25 내지 28 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD80 ECD 융합 분자는 CD80 ECD Fc 융합 분자이되,
(a) 상기 CD80 ECD Fc 융합 분자는, 상동한 아미노산 서열의 CD80 ECD Fc 단백질의 것보다 큰 정도로, 그러나 10 mol SA 대 CD80 ECD Fc 단백질의 mol 미만의 정도로, 적어도 2주의 기간에 걸쳐 마우스 내 CT26 종양 세포 성장을 감소시키고/시키거나,
(b) 상기 CD80 ECD Fc 융합 분자는, 항-CTLA4 항체의 것보다 더 큰 정도로, 적어도 2주의 기간에 걸쳐 마우스 내 CT26 종양 세포 성장을 감소시키는, 방법. - 청구항 29에 있어서, 상기 융합 분자는 15 mol SA 대 단백질의 mol, 예컨대 적어도 20 mol SA 대 단백질의 mol을 포함하는, 방법.
- 청구항 29에 있어서, 상기 융합 분자는 15 내지 40, 15 내지 30, 15 내지 25, 또는 20 내지 30 mol SA 대 단백질의 mol을 포함하는, 방법.
- 대상체에서 암을 치료하는데 있어서 CD80 ECD 융합 단백질의 효능을 증진시키는 방법으로서, 상기 대상체에, 증가된 수준의 시알산 (SA)를 포함하는 상기 CD80 ECD 융합 단백질을 투여함으로써 상기 CD80 ECD 융합 단백질 내 시알산 (SA)의 수준을 증가시키는 단계를 포함하는, 방법.
- 청구항 32에 있어서, 상기 SA 수준은 5, 10, 20, 30, 40, 또는 50 mol 대 CD80 ECD 단백질의 mol 만큼 증가되는, 방법.
- 청구항 32 또는 33에 있어서, 증진된 효능은, 상기 증가된 SA 수준의 부재 하에서의 상기 CD80 ECD 융합 분자의 투여와 비교하여, 마우스 동계 또는 이종이식 모델에서의, 적어도 하나의 종양의 성장에서의 보다 큰 감소로서, 전체 생존의 증가로서, 또는 무-질환 생존의 증가로서 측정되는, 방법.
- 청구항 32 내지 34 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증진된 효능은, 상기 증가된 SA 수준의 부재 하에서의 상기 CD80 ECD 융합 분자의 투여와 비교하여, 마우스 동계 또는 이종이식 모델 예컨대 CT26 마우스 모델에서의 종양 성장의 보다 큰 감소로서, 또는 동물 또는 인간 대상체에서의 청소율의 감소율로서 측정되는, 방법.
- 청구항 32 내지 35 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증진된 효능은, (a) 상기 증가된 SA 수준의 부재 하에서의 상기 CD80 ECD 융합 분자의 투여와 비교하여, 동물 또는 인간 대상체에서의 적어도 하나의 종양의 종양 성장의 추가 감소, 및/또는 (b) 상기 증가된 SA 수준의 부재 하에서의 상기 CD80 ECD 융합 분자의 투여와 비교하여, 마우스 동계 또는 이종이식 모델에서의 종양 성장의 추가 감소로서 측정되되, 상기 종양 성장은 상기 증가된 SA 수준의 부재 하에서의 상기 CD80 ECD 융합 분자의 투여와 비교하여, 증가된 SA 수준의 존재 하에서의 상기 CD80 ECD 융합 분자의 투여에서 적어도 10%, 예컨대 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90% 만큼 추가로 감소되는, 방법.
- 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에 CD80 세포외 도메인 (ECD) 또는 CD80 ECD 융합 분자 및 프로그램된 세포 사멸 1 (PD-1) / 프로그램된 세포 사멸 리간드 1 (PD-L1) 억제제의 조합의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 청구항 37에 있어서, 상기 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자 및 상기 PD-1/PD-L1 억제제의 상기 조합은, 상기 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자 또는 상기 PD-1/PD-L1 억제제 중 하나의 단독 치료와 비교하여, 첨가 방식(additive fashion)으로, 또는 상승작용적으로, 마우스 동계 또는 이종이식 모델에서 종양 성장을 감소시키는, 방법.
- 청구항 38에 있어서, 상기 마우스 모델은 뮤린 결장직장 암종 CT26 세포를 포함하는 결장직장암 모델인, 방법.
- 청구항 37 또는 38에 있어서, 상기 암은 고형 종양인, 방법.
- 청구항 37 내지 40 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 결장직장암, 유방암, 위암, 비-소세포 폐암, 흑색종, 두경부 편평상피 세포 암종, 난소암, 췌장암, 신장 세포 암종, 간세포 암종, 방광암, 및 자궁내막암으로부터 선택되는, 방법.
- 청구항 37 내지 41 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은, 수술, 화학요법, 방사선 요법, 또는 이의 조합으로부터 선택된 요법 후 재발성 또는 진행성인, 방법.
- 청구항 37 내지 42 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조합은 IgG Fc 도메인, 알부민, 및 PEG로부터 선택된 융합 상대를 갖는 CD80 ECD 융합 분자를 포함하는, 방법.
- 청구항 43에 있어서, 상기 융합 상대는 서열 번호: 9 내지 16 중 하나를 포함하는, Fc 도메인, 예컨대 Fc 도메인인, 방법.
- 청구항 37 내지 44 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자는, 서열 번호:1, 서열 번호:3, 서열 번호:4, 및 서열 번호:5의 아미노산 35 내지 말단으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 서열 번호:20 또는 서열 번호: 21의 서열을 포함하는, 방법.
- 청구항 37 내지 45 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PD-1/PD-L1 억제제는 항-PD-1 항체인, 방법.
- 청구항 46에 있어서, 상기 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 피딜리주맙, 및 펨브로리주맙으로부터 선택된 항체의 중쇄 CDR 및 경쇄 CDR을 포함하는, 방법.
- 청구항 47에 있어서, 상기 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 피딜리주맙, 및 펨브로리주맙으로부터 선택된 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
- 청구항 48에 있어서, 상기 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 피딜리주맙, 및 펨브로리주맙으로부터 선택된, 방법.
- 청구항 37 내지 49 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PD-1/PD-L1 억제제는 항-PD-L1 항체인, 방법.
- 청구항 50에 있어서, 상기 항-PD-L1 항체는, BMS-936559, MPDL3280A, MEDI4736, 및 MSB0010718C로부터 선택된 항체의 중쇄 CDR 및 경쇄 CDR을 포함하는, 방법.
- 청구항 51에 있어서, 상기 항-PD-L1 항체는, BMS-936559, MPDL3280A, MEDI4736, 및 MSB0010718C로부터 선택된 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
- 청구항 52에 있어서, 상기 항-PD-1 항체는 BMS-936559, MPDL3280A, MEDI4736, 및 MSB0010718C로부터 선택되는, 방법.
- 청구항 37 내지 45 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PD-1/PD-L1 억제제는 PD-1 융합 분자인, 방법.
- 청구항 54에 있어서, 상기 융합 분자는 AMP-224인, 방법.
- 청구항 37 내지 45 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PD-1/PD-L1 억제제는 폴리펩티드 예컨대 AUR-012인, 방법.
- 청구항 37 내지 56 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자 및 상기 PD-1/PD-L1 억제제는 동시에, 또는 순차적으로 투여되는, 방법.
- 청구항 57에 있어서, 상기 PD-1/PD-L1 억제제의 1회 이상의 용량이, 상기 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자를 투여 하기 이전에 투여되는, 방법.
- 청구항 58에 있어서, 상기 대상체는, 상기 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자의 투여 이전에, PD-1/PD-L1 억제제 요법의 완결된 과정(complete course)을 수용하였던, 방법.
- 청구항 58에 있어서, 상기 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자는, PD-1/PD-L1 억제제 요법의 제2 과정 동안 투여되는, 방법.
- 청구항 58 내지 60 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는, 상기 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자의 투여 이전에, 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 또는 적어도 4회 용량의 상기 PD-1/PD-L1 억제제를 수용하였던, 방법.
- 청구항 58 내지 61 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PD-1/PD-L1 억제제의 적어도 1회 용량이 상기 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자와 동시에 투여되는, 방법.
- 청구항 37 내지 62 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자의 1회 이상의 용량이, PD-1/PD-L1 억제제를 투여하기 이전에 투여되는, 방법.
- 청구항 63에 있어서, 상기 대상체는, 상기 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자의 적어도 2, 적어도 3, 적어도 3, 또는 적어도 4회의 용량을, 상기 PD-1/PD-L1 억제제를 투여하기 이전에 수용하였던, 방법.
- 청구항 63 또는 64에 있어서, 상기 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자의 적어도 1회의 용량이, 상기 PD-1/PD-L1 억제제와 동시에 투여되는, 방법.
- 청구항 37 내지 65 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 PD-1/PD-L1 억제제로의 치료에 내성이 있는, 방법.
- 청구항 66에 있어서, 상기 대상체는 사전에 PD-1/PD-L1 억제제 요법을 수용하였던, 방법.
- 청구항 37 내지 67 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에 적어도 하나 추가 치료제, 예컨대 적어도 하나 화학요법 제제, 성장 억제성 제제, 항-혈관형성 제제 및/또는 항-신생물성 조성물이 투여되는, 방법.
- 청구항 37 내지 68 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자는, 10-60 mol 시알산 (SA) 대 CD80 ECD 단백질의 mol을 포함하는 CD80 ECD 융합 분자인, 방법.
- 청구항 69에 있어서, 상기 CD80 ECD 융합 분자는, 적어도 15 mol SA 대 단백질의 mol, 예컨대 적어도 20 mol SA 대 단백질의 mol을 포함하는, 방법.
- 청구항 69에 있어서, 상기 CD80 ECD 융합 분자는 15 내지 30 mol SA 대 단백질의 mol을 포함하는, 방법.
- 청구항 69에 있어서, 상기 CD80 ECD 융합 분자는 15 내지 25 mol SA 대 단백질의 mol을 포함하는, 방법.
- 청구항 72에 있어서, 상기 CD80 ECD 융합 분자는 20 내지 30 mol SA 대 단백질의 mol을 포함하는, 방법.
- 청구항 69 내지 73 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD80 ECD 융합 분자는 융합 상대로서 Fc 도메인을 포함하는, 방법.
- 청구항 74에 있어서, 상기 융합 상대는 야생형 IgG1 Fc 도메인인, 방법.
- 청구항 37 내지 75 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자는, 2 또는 3주의 기간에 걸쳐 적어도 하나의 마우스 동계 또는 이종이식 모델에서 종양 세포 성장의 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%의 감소 능력이 있는, 방법.
- 청구항 76에 있어서, 상기 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자는, 2 또는 3주의 기간에 걸쳐 마우스 내 CT26 종양 세포 성장의 적어도 95%, 예컨대 적어도 98%의 감소 능력이 있는, 방법.
- 청구항 77에 있어서, 마우스에, 상기 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자의 0.3 내지 0.6 mg/kg의 1, 2, 또는 3회 용량을 투여하는, 방법.
- 청구항 37 내지 78 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD80 ECD 또는 CD80 ECD 융합 분자는, 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항의 CD80 ECD Fc 융합 분자인, 방법.
- CD80 세포외 도메인 (ECD) 융합 분자로서, 인간 CD80 ECD 폴리펩티드, 및 L234F, L235E, 및 P331S 아미노산 치환을 갖는 인간 IgG1 Fc 도메인을 포함하는, CD80 세포외 도메인 (ECD) 융합 분자.
- 청구항 80에 있어서, 서열 번호: 5, 서열 번호: 12, 및 서열 번호: 21로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 상기 CD80 ECD 융합 분자.
- 청구항 80 또는 81에 있어서, 상기 Fc 도메인 아미노산 서열은, 상기 CD80 ECD 아미노산 서열의 C-말단 아미노산에 직접적으로 부착되는, CD80 ECD 융합 분자.
- 청구항 80 또는 81에 있어서, 상기 Fc 도메인 아미노산 서열은, 링커 펩티드, 예컨대 GS 링커를 통하여 상기 CD80 ECD 아미노산 서열의 C-말단 아미노산에 부착되는, CD80 ECD 융합 분자.
- 청구항 80 내지 83 중 어느 한 항의 CD80 ECD 융합 분자를 포함하고, 그리고 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는, 조성물.
- 청구항 84에 있어서, 추가 치료제, 예컨대 적어도 하나 면역 자극제를 추가로 포함하는, 방법.
- 청구항 85에 있어서, 상기 적어도 하나의 면역 자극제는 프로그램된 세포 사멸 1 (PD-1) / 프로그램된 세포 사멸 리간드 1 (PD-L1) 억제제, 예컨대 PD-1 융합 분자 (즉 AMP 224), 예컨대 폴리펩티드 (즉 AUR-012), 또는 예컨대 항체, 예컨대 항-PD-1 항체 (즉 니볼루맙, 피딜리주맙, 또는 펨브로리주맙) 또는 항-PD-L1 항체 (즉 BMS-936559, MPDL3280A, MEDI4736, 또는 MSB0010718C)를 포함하는, 조성물.
- 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 유효량의, 청구항 80 내지 83 중 어느 한 항의 CD80 세포외 도메인 (ECD) 융합 분자 또는 청구항 84 내지 86 중 어느 한 항의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 청구항 87에 있어서, 상기 암은 고형 종양인, 방법.
- 청구항 88에 있어서, 상기 암은 결장직장암, 유방암, 위암, 비-소세포 폐암, 흑색종, 두경부 편평상피 세포 암종, 난소암, 췌장암, 신장 세포 암종, 간세포 암종, 방광암, 및 자궁내막암으로부터 선택되는, 방법.
- 청구항 87 내지 89 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은, 수술, 화학요법, 방사선 요법, 또는 이의 조합으로부터 선택된 요법 후 재발성 또는 진행성인, 방법.
- 청구항 87 내지 90 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD80 ECD 융합 분자 또는 조성물은, 청구항 86의 제제와 같은 적어도 하나의 추가 치료제와 병용하여 투여되는, 방법.
- 청구항 91에 있어서, 상기 추가 치료제는 적어도 하나의 화학요법 제제, 성장 억제성 제제, 항-혈관형성 제제 및/또는 항-신생물성 조성물을 포함하는, 방법.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562249836P | 2015-11-02 | 2015-11-02 | |
| US62/249,836 | 2015-11-02 | ||
| US201662373654P | 2016-08-11 | 2016-08-11 | |
| US62/373,654 | 2016-08-11 | ||
| PCT/US2016/059838 WO2017079117A1 (en) | 2015-11-02 | 2016-11-01 | Cd80 extracellular domain polypeptides and their use in cancer treatment |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20180069903A true KR20180069903A (ko) | 2018-06-25 |
Family
ID=57286882
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020187014561A KR20180069903A (ko) | 2015-11-02 | 2016-11-01 | Cd80 세포외 도메인 폴리펩타이드 및 이들의 암 치료에서의 용도 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US10273281B2 (ko) |
| EP (1) | EP3371208B8 (ko) |
| JP (1) | JP6936221B2 (ko) |
| KR (1) | KR20180069903A (ko) |
| CN (1) | CN108884139A (ko) |
| AU (1) | AU2016350701B2 (ko) |
| BR (1) | BR112018008865A8 (ko) |
| CA (1) | CA3001131A1 (ko) |
| CL (2) | CL2018001172A1 (ko) |
| CO (1) | CO2018004132A2 (ko) |
| CR (1) | CR20180306A (ko) |
| EA (1) | EA201891106A1 (ko) |
| EC (1) | ECSP18041501A (ko) |
| IL (1) | IL258725A (ko) |
| MA (1) | MA43163A (ko) |
| MX (1) | MX2018005517A (ko) |
| PE (1) | PE20181300A1 (ko) |
| PH (1) | PH12018500933A1 (ko) |
| SG (1) | SG11201803009VA (ko) |
| TW (1) | TW201722985A (ko) |
| WO (1) | WO2017079117A1 (ko) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20200032009A (ko) * | 2018-09-17 | 2020-03-25 | (주)지아이이노베이션 | Il-2 단백질 및 cd80 단백질을 포함하는 융합단백질 및 이의 용도 |
| WO2021101270A1 (ko) * | 2019-11-20 | 2021-05-27 | 주식회사 지아이셀 | 자연살해세포 배양용 조성물 및 이를 이용한 자연살해세포 제조방법 |
| WO2021101271A1 (ko) * | 2019-11-20 | 2021-05-27 | 주식회사 지아이셀 | T 세포 배양용 배지 조성물 및 이를 이용한 t 세포의 배양 방법 |
| WO2021107635A1 (ko) * | 2019-11-27 | 2021-06-03 | 주식회사 지아이셀 | Il-2 단백질 및 cd80 단백질을 포함하는 융합단백질 및 nk 세포를 포함하는 항암 치료용 조성물 |
| WO2021101273A3 (ko) * | 2019-11-20 | 2021-07-15 | 주식회사 지아이셀 | 조절 t 세포 배양용 조성물 및 이의 용도 |
| WO2021246757A1 (ko) * | 2020-06-05 | 2021-12-09 | (주)지아이이노베이션 | Il-2 단백질 및 cd80 단백질을 포함하는 융합단백질을 포함하는 방사선 치료 증진용 약학적 조성물 |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016127074A1 (en) | 2015-02-06 | 2016-08-11 | Blueprint Medicines Corporation | 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as ret inhibitors |
| CA2982246A1 (en) | 2015-04-17 | 2016-10-20 | Alpine Immune Sciences, Inc. | Immunomodulatory proteins with tunable affinities |
| KR20180069903A (ko) | 2015-11-02 | 2018-06-25 | 파이브 프라임 테라퓨틱스, 인크. | Cd80 세포외 도메인 폴리펩타이드 및 이들의 암 치료에서의 용도 |
| SI3371171T1 (sl) | 2015-11-02 | 2024-03-29 | Blueprint Medicines Corporation | Inhibitorji ret |
| SG11201808783XA (en) | 2016-04-15 | 2018-11-29 | Alpine Immune Sciences Inc | Cd80 variant immunomodulatory proteins and uses thereof |
| WO2018022945A1 (en) | 2016-07-28 | 2018-02-01 | Alpine Immune Sciences, Inc. | Cd112 variant immunomodulatory proteins and uses thereof |
| SG11201907769XA (en) | 2017-03-16 | 2019-09-27 | Alpine Immune Sciences Inc | Cd80 variant immunomodulatory proteins and uses thereof |
| JP2020511144A (ja) | 2017-03-16 | 2020-04-16 | アルパイン イミューン サイエンシズ インコーポレイテッド | Ｐｄ−ｌ２バリアント免疫調節タンパク質及びその使用 |
| CA3058477A1 (en) | 2017-04-11 | 2018-10-18 | Inhibrx, Inc. | Multispecific polypeptide constructs having constrained cd3 binding and methods of using the same |
| US11789010B2 (en) | 2017-04-28 | 2023-10-17 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Methods of treatment with CD80 extracellular domain polypeptides |
| CR20200138A (es) | 2017-08-25 | 2020-06-14 | Five Prime Therapeutics Inc | Anticuerpos de b7-h4 y métodos para usarlos |
| WO2019073080A1 (en) * | 2017-10-13 | 2019-04-18 | Ose Immunotherapeutics | ANTI-SIRPA MODIFIED ANTIBODIES AND USES THEREOF |
| MA52416A (fr) | 2018-03-02 | 2021-04-21 | Five Prime Therapeutics Inc | Anticorps b7-h4 et leurs procédés d'utilisation |
| PT3773589T (pt) | 2018-04-03 | 2024-02-06 | Blueprint Medicines Corp | Inibidor de ret para utilização no tratamento de cancro com alteração de ret |
| CN110437339B (zh) * | 2018-05-04 | 2021-08-13 | 免疫靶向有限公司 | 一种以白介素15为活性成分的融合蛋白型药物前体 |
| AU2019333059A1 (en) * | 2018-08-29 | 2021-03-18 | Five Prime Therapeutics, Inc. | CD80 extracellular domain Fc fusion protein dosing regimens |
| CA3112578A1 (en) * | 2018-09-19 | 2020-03-26 | Alpine Immune Sciences, Inc. | Methods and uses of variant cd80 fusion proteins and related constructs |
| CN111423512B (zh) * | 2019-01-10 | 2024-01-05 | 北京比洋生物技术有限公司 | 阻断血管内皮细胞生长且活化t细胞的多靶向融合蛋白和包含其的药物组合物 |
| WO2020172482A2 (en) | 2019-02-22 | 2020-08-27 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Cd80 extracellular domain fc fusion proteins for treating pd-l1 negative tumors |
| EP3956362A1 (en) | 2019-04-18 | 2022-02-23 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Bioassay for t-cell co-stimulatory proteins containing fc domains |
| US11788072B2 (en) * | 2019-04-30 | 2023-10-17 | Innovative Cellular Therapeutics Holdings, Ltd. | Activation of APC in immunotherapy |
| CA3136831A1 (en) | 2019-05-03 | 2020-11-12 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical formulations containing cd80 extracellular domain-fc fusion proteins |
| CN110732021B (zh) * | 2019-11-21 | 2020-08-25 | 北京启辰生生物科技有限公司 | 用于解除肿瘤免疫抑制的组合物及其应用 |
| CN110743006B (zh) * | 2019-11-22 | 2020-08-25 | 北京启辰生生物科技有限公司 | 用于协同解除免疫细胞衰竭的组合物及应用 |
| WO2021173903A1 (en) * | 2020-02-26 | 2021-09-02 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Cd80 extracellular domain fc fusion protein therapy |
| MX2022015261A (es) | 2020-06-03 | 2023-03-14 | Boehringer Ingelheim Int | Rhabdovirus recombinante que codifica una proteina de fusion fc de dominio extracelular cd80. |
| US20240201167A1 (en) * | 2021-04-22 | 2024-06-20 | Albert Einstein College Of Medicine | The immunomodulatory ligand b7-1 mediates synaptic remodeling by p75ntr |
Family Cites Families (103)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5521288A (en) | 1990-03-26 | 1996-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | CD28IG fusion protein |
| US7070776B1 (en) | 1990-03-26 | 2006-07-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for blocking binding of CD28 receptor to B7 |
| US6071716A (en) | 1990-10-01 | 2000-06-06 | Dana-Farber Cancer Institute | DNA encoding, B7, a new member of the IG superfamily with unique expression on activated and neoplastic B cells |
| US6887471B1 (en) | 1991-06-27 | 2005-05-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Method to inhibit T cell interactions with soluble B7 |
| US6824779B1 (en) | 1993-07-26 | 2004-11-30 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods for inhibiting the interaction of B7-2 with its natural ligand |
| US6130316A (en) | 1993-07-26 | 2000-10-10 | Dana Farber Cancer Institute | Fusion proteins of novel CTLA4/CD28 ligands and uses therefore |
| US5858776A (en) | 1993-11-03 | 1999-01-12 | Repligen Corporation | Tumor cells with increased immunogenicity and uses therefor |
| US6218510B1 (en) | 1994-03-02 | 2001-04-17 | Brigham & Woman's Hospital | B7-1 and B7-2 polypeptides |
| DK0749323T3 (da) | 1994-03-08 | 2001-02-05 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Fremgangsmåder til modulering af T-celle-anergi |
| US6051227A (en) | 1995-07-25 | 2000-04-18 | The Regents Of The University Of California, Office Of Technology Transfer | Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling |
| US20020147326A1 (en) | 1996-06-14 | 2002-10-10 | Smithkline Beecham Corporation | Hexameric fusion proteins and uses therefor |
| US6491925B2 (en) | 1996-08-15 | 2002-12-10 | Emory University | Compositions and methods for cancer prophylaxis and/or treatment |
| EP0988321A2 (en) | 1997-06-20 | 2000-03-29 | Innogenetics N.V. | B7-binding molecules for treating immune diseases |
| EP1125584A4 (en) | 1998-10-30 | 2005-01-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | PREPARATIONS CONTAINING BETACELLULIN PROTEIN |
| US7011833B1 (en) | 1999-05-06 | 2006-03-14 | Genetics Institute, Inc. | Enhancing immune responses with B7-1 or B7-2 in the absence of a crosslinking agent |
| WO2001014557A1 (en) | 1999-08-23 | 2001-03-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor |
| US6429303B1 (en) | 1999-09-03 | 2002-08-06 | Curagen Corporation | Nucleic acids encoding members of the human B lymphocyte activation antigen B7 family and methods of using the same |
| US7064111B1 (en) | 1999-10-05 | 2006-06-20 | Georgetown University | Use of soluble costimulatory factor for tumor immuno-gene therapy |
| US7183376B2 (en) | 2000-06-23 | 2007-02-27 | Maxygen, Inc. | Variant B7 co-stimulatory molecules |
| WO2002078524A2 (en) | 2001-03-28 | 2002-10-10 | Zycos Inc. | Translational profiling |
| AU2002368044A1 (en) | 2001-06-22 | 2004-04-19 | Maxygen, Inc. | Co-stimulatory molecules |
| WO2003039486A2 (en) | 2001-11-09 | 2003-05-15 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Anti-cd80 antibody having adcc activity for adcc mediated killing of b cell lymphoma cells alone or in combination with other therapies |
| CN101899114A (zh) | 2002-12-23 | 2010-12-01 | 惠氏公司 | 抗pd-1抗体及其用途 |
| MXPA05007019A (es) | 2002-12-30 | 2005-08-18 | Amgen Inc | Terapia de combinacion con factores co-estimuladores. |
| EP1638941B1 (en) | 2003-05-22 | 2010-06-02 | Abbott Laboratories | Indazole, benzisoxazole, and benzisothiazole kinase inhibitors |
| KR20090087514A (ko) | 2003-08-04 | 2009-08-17 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 가용성 ｃｔｌａ4 돌연변이체 분자를 사용한 심혈관 질환의 치료 방법 |
| TWI309240B (en) | 2004-09-17 | 2009-05-01 | Hoffmann La Roche | Anti-ox40l antibodies |
| AU2005302459A1 (en) | 2004-10-29 | 2006-05-11 | University Of Southern California | Combination cancer immunotherapy with co-stimulatory molecules |
| CA2602777C (en) | 2005-03-25 | 2018-12-11 | Tolerrx, Inc. | Gitr binding molecules and uses therefor |
| CN109485727A (zh) | 2005-05-09 | 2019-03-19 | 小野药品工业株式会社 | 程序性死亡-1(pd-1)的人单克隆抗体及使用抗pd-1抗体来治疗癌症的方法 |
| WO2006122150A1 (en) | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Incyte Corporation | Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same |
| DE602006010874D1 (de) * | 2005-07-22 | 2010-01-14 | Five Prime Therapeutics Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von krankheiten mit fgfr-fusionsproteinen |
| TWI382974B (zh) | 2005-12-20 | 2013-01-21 | Incyte Corp | 作為吲哚胺２，３-二氧化酶調節劑之ｎ-羥基甲脒基雜環化物 |
| JP6092497B2 (ja) | 2006-03-30 | 2017-03-08 | ユニバーシティー オブ カリフォルニア | 抗ｃｔｌａ−４抗体の限局性分泌のための方法および組成物 |
| CL2007002650A1 (es) | 2006-09-19 | 2008-02-08 | Incyte Corp | Compuestos derivados de heterociclo n-hidroxiamino; composicion farmaceutica, util para tratar cancer, infecciones virales y desordenes neurodegenerativos entre otras. |
| ES2444574T3 (es) | 2006-09-19 | 2014-02-25 | Incyte Corporation | N-hidroxiamidinoheterociclos como moduladores de la indolamina 2,3-dioxigenasa |
| WO2008037080A1 (en) | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Universite De Montreal | Methods and compositions for immune response modulation and uses thereof |
| US20100189716A1 (en) | 2007-03-28 | 2010-07-29 | Biogen Idec Inc. | Treatment of hodgkins lymphoma |
| JP2010522772A (ja) | 2007-03-28 | 2010-07-08 | バイオジェン・アイデック・インコーポレイテッド | 腫瘍微小環境の調整 |
| JP5840837B2 (ja) | 2007-03-30 | 2016-01-06 | メモリアル スローン−ケタリング キャンサー センター | 養子移入ｔリンパ球における副刺激リガンドの構成性発現 |
| EP1987839A1 (en) | 2007-04-30 | 2008-11-05 | I.N.S.E.R.M. Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale | Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease |
| SI2170959T1 (sl) | 2007-06-18 | 2014-04-30 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Protitelesa proti receptorjem pd-1 za humano programirano smrt |
| CA2693677C (en) | 2007-07-12 | 2018-02-13 | Tolerx, Inc. | Combination therapies employing gitr binding molecules |
| CN101358225B (zh) * | 2007-07-30 | 2012-02-01 | 厦门大学 | 高唾液酸含量的免疫球蛋白抗体的制备方法与应用 |
| EP2044949A1 (en) | 2007-10-05 | 2009-04-08 | Immutep | Use of recombinant lag-3 or the derivatives thereof for eliciting monocyte immune response |
| US7794718B2 (en) * | 2007-11-01 | 2010-09-14 | Perseid Therapeutics, LLC | Immunosuppressive polypeptides and nucleic acids |
| US10047066B2 (en) | 2007-11-30 | 2018-08-14 | Newlink Genetics Corporation | IDO inhibitors |
| US20100285039A1 (en) | 2008-01-03 | 2010-11-11 | The Johns Hopkins University | B7-H1 (CD274) Antagonists Induce Apoptosis of Tumor Cells |
| KR101666229B1 (ko) * | 2008-02-08 | 2016-10-14 | 메디뮨 엘엘씨 | Ｆｃ 리간드 친화성이 감소된 항-ＩＦＮＡＲ１ 항체 |
| US8168757B2 (en) | 2008-03-12 | 2012-05-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PD-1 binding proteins |
| AR072999A1 (es) | 2008-08-11 | 2010-10-06 | Medarex Inc | Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos |
| WO2010027827A2 (en) | 2008-08-25 | 2010-03-11 | Amplimmune, Inc. | Targeted costimulatory polypeptides and methods of use to treat cancer |
| JP5798919B2 (ja) | 2008-08-25 | 2015-10-21 | アンプリミューン、インコーポレーテッドＡｍｐｌｉｍｍｕｎｅ， Ｉｎｃ． | Ｐｄ−１アンタゴニストの組成物および使用方法 |
| CN102574924A (zh) | 2009-09-03 | 2012-07-11 | 先灵公司 | 抗-gitr抗体 |
| WO2011056652A1 (en) | 2009-10-28 | 2011-05-12 | Newlink Genetics | Imidazole derivatives as ido inhibitors |
| EP2504028A4 (en) | 2009-11-24 | 2014-04-09 | Amplimmune Inc | SIMULTANEOUS INHIBITION OF PD-L1 / PD-L2 |
| EA030226B1 (ru) | 2010-03-04 | 2018-07-31 | Макродженикс, Инк. | Антитела, реактивные к b7-h3, их иммунологически активные фрагменты и их применения |
| PE20131465A1 (es) | 2010-09-09 | 2014-01-04 | Pfizer | Moleculas de union a 4-1 bb |
| JP5926791B2 (ja) | 2011-03-29 | 2016-05-25 | ロシュ グリクアート アーゲー | 抗体Ｆｃ変種 |
| NO2694640T3 (ko) | 2011-04-15 | 2018-03-17 | ||
| EP3403672A1 (en) | 2011-04-20 | 2018-11-21 | Medlmmune, LLC | Antibodies and other molecules that bind b7-h1 and pd-1 |
| ES2810424T3 (es) | 2011-06-30 | 2021-03-08 | Genzyme Corp | Inhibidores de la activación de células T |
| BR112013032552A2 (pt) | 2011-07-24 | 2017-12-12 | Curetech Ltd | variantes de anticorpos monoclonais humanizados imunomoduladores |
| BR122022000334B1 (pt) | 2011-08-01 | 2023-03-21 | Genentech, Inc | Composição farmacêutica compreendendo um antagonista de ligação ao eixo pd-1 e um inibidor de mek |
| US8956619B2 (en) | 2011-10-25 | 2015-02-17 | University Of Maryland, Baltimore County | Soluble CD80 as a therapeutic to reverse immune supression in cancer patients |
| WO2013116686A1 (en) | 2012-02-02 | 2013-08-08 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods and products related to targeted cancer therapy |
| WO2013116656A1 (en) | 2012-02-03 | 2013-08-08 | Emory University | Immunostimulatory compositions, particles, and uses related thereto |
| EP4166567A1 (en) | 2012-05-15 | 2023-04-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Cancer immunotherapy by disrupting pd-1/pd-l1 signaling |
| AR091649A1 (es) | 2012-07-02 | 2015-02-18 | Bristol Myers Squibb Co | Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos |
| JP6408487B2 (ja) * | 2012-12-18 | 2018-10-24 | ザ ロックフェラー ユニバーシティ | Ｈｉｖの防止および療法のためのグリカン修飾された抗ｃｄ４抗体 |
| EP2969009B1 (en) | 2013-03-15 | 2018-11-28 | Pyranose Biotherapeutics, Inc. | Modified fc fusion proteins |
| AU2014233528B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-02-28 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Fc variants |
| US9308236B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-04-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocyclic inhibitors of the PD-1/PD-L1 and CD80(B7-1)/PD-L1 protein/protein interactions |
| BR112015023120A2 (pt) | 2013-03-15 | 2017-11-21 | Genentech Inc | método para identificar um indivíduo com uma doença ou disfunção, método para prever a responsividade de um indivíduo com uma doença ou disfunção, método para determinar a probabilidade de que um indivíduo com uma doença ou disfunção exibirá benefício do tratamento, método para selecionar uma terapia, usos de um antagonista de ligação do eixo pd-l1, ensaio para identificar um indivíduo com uma doença, kit de diagnóstico, método para avaliar uma resposta ao tratamento e método para monitorar a resposta de um indivíduo tratado |
| TW201605896A (zh) | 2013-08-30 | 2016-02-16 | 安美基股份有限公司 | Gitr抗原結合蛋白 |
| EP3470081A1 (en) | 2013-10-01 | 2019-04-17 | Mayo Foundation for Medical Education and Research | Methods for treating cancer in patients with elevated levels of bim |
| EP3087099A4 (en) | 2013-12-23 | 2017-07-19 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Immunotherapy with binding agents |
| TWI693232B (zh) | 2014-06-26 | 2020-05-11 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 與pd-1和lag-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法 |
| CA2954868C (en) | 2014-07-11 | 2023-08-29 | Genentech, Inc. | Anti-pd-l1 antibodies and diagnostic uses thereof |
| EP3194440A1 (en) | 2014-09-15 | 2017-07-26 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonist and il-17 binding antagonists |
| WO2016147182A1 (en) | 2015-03-16 | 2016-09-22 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Isolated peptides derived from the b7 ligand dimer interface and uses thereof |
| US10478494B2 (en) | 2015-04-03 | 2019-11-19 | Astex Therapeutics Ltd | FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer |
| CA2982246A1 (en) | 2015-04-17 | 2016-10-20 | Alpine Immune Sciences, Inc. | Immunomodulatory proteins with tunable affinities |
| CN108396015B (zh) | 2015-04-30 | 2022-02-18 | 皮斯奥克斯治疗公司 | 编码b7蛋白质的溶瘤腺病毒 |
| PL3328419T3 (pl) | 2015-07-30 | 2021-12-27 | Macrogenics, Inc. | Cząsteczki wiążące pd-1 i sposoby ich zastosowania |
| CN106397592A (zh) | 2015-07-31 | 2017-02-15 | 苏州康宁杰瑞生物科技有限公司 | 针对程序性死亡配体(pd-l1)的单域抗体及其衍生蛋白 |
| WO2017042814A1 (en) | 2015-09-10 | 2017-03-16 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Use of perforin positive immature dendritic cells in disease treatment |
| KR20180054713A (ko) | 2015-09-14 | 2018-05-24 | 알파인 이뮨 사이언시즈, 인코포레이티드 | 조율가능한 변종 면역글로불린 수퍼패밀리 도메인 및 유전자 조작된 세포 치료법 |
| KR20180069903A (ko) | 2015-11-02 | 2018-06-25 | 파이브 프라임 테라퓨틱스, 인크. | Cd80 세포외 도메인 폴리펩타이드 및 이들의 암 치료에서의 용도 |
| JP7064437B2 (ja) | 2015-12-17 | 2022-05-10 | サイオクサス セラピューティクス リミテッド | 抗ｔｃｒ複合体抗体又は断片をコードするｂ群アデノウイルス |
| RU2018128462A (ru) | 2016-02-25 | 2020-03-25 | Селл Медика Свитзерленд Аг | Модифицированные клетки для иммунотерапии |
| AU2017226269B2 (en) | 2016-03-02 | 2021-10-28 | Cue Biopharma, Inc. | T-cell modulatory multimeric polypeptides and methods of use thereof |
| EP3423087B1 (en) | 2016-03-04 | 2023-11-15 | IO Biotech APS | Combination therapy against cancer |
| SG11201808783XA (en) | 2016-04-15 | 2018-11-29 | Alpine Immune Sciences Inc | Cd80 variant immunomodulatory proteins and uses thereof |
| WO2017181148A2 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Alpine Immune Sciences, Inc. | Icos ligand variant immunomodulatory proteins and uses thereof |
| AU2017268399B2 (en) | 2016-05-18 | 2023-01-12 | Modernatx, Inc. | mRNA combination therapy for the treatment of cancer |
| BR112018073606A2 (pt) | 2016-05-18 | 2019-02-26 | Cue Biopharma, Inc. | polipeptídeos multiméricos moduladores de células t e métodos de uso dos mesmos |
| EP3519442A4 (en) | 2016-09-27 | 2020-06-17 | EpicentRx, Inc. | IMMUNOMODULATORY FUSION PROTEINS |
| CA3040296A1 (en) | 2016-10-20 | 2018-04-26 | Alpine Immune Sciences, Inc. | Secretable variant immunomodulatory proteins and engineered cell therapy |
| US11789010B2 (en) | 2017-04-28 | 2023-10-17 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Methods of treatment with CD80 extracellular domain polypeptides |
| AU2019333059A1 (en) | 2018-08-29 | 2021-03-18 | Five Prime Therapeutics, Inc. | CD80 extracellular domain Fc fusion protein dosing regimens |
| WO2020172482A2 (en) | 2019-02-22 | 2020-08-27 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Cd80 extracellular domain fc fusion proteins for treating pd-l1 negative tumors |
| CA3136831A1 (en) | 2019-05-03 | 2020-11-12 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical formulations containing cd80 extracellular domain-fc fusion proteins |
-
2016
- 2016-11-01 KR KR1020187014561A patent/KR20180069903A/ko unknown
- 2016-11-01 US US15/340,238 patent/US10273281B2/en active Active
- 2016-11-01 EA EA201891106A patent/EA201891106A1/ru unknown
- 2016-11-01 MX MX2018005517A patent/MX2018005517A/es unknown
- 2016-11-01 CA CA3001131A patent/CA3001131A1/en not_active Abandoned
- 2016-11-01 MA MA043163A patent/MA43163A/fr unknown
- 2016-11-01 CN CN201680065219.7A patent/CN108884139A/zh active Pending
- 2016-11-01 EP EP16794878.5A patent/EP3371208B8/en active Active
- 2016-11-01 JP JP2018520115A patent/JP6936221B2/ja active Active
- 2016-11-01 SG SG11201803009VA patent/SG11201803009VA/en unknown
- 2016-11-01 BR BR112018008865A patent/BR112018008865A8/pt not_active IP Right Cessation
- 2016-11-01 TW TW105135388A patent/TW201722985A/zh unknown
- 2016-11-01 AU AU2016350701A patent/AU2016350701B2/en not_active Ceased
- 2016-11-01 WO PCT/US2016/059838 patent/WO2017079117A1/en active Application Filing
- 2016-11-01 PE PE2018000712A patent/PE20181300A1/es unknown
- 2016-11-01 CR CR20180306A patent/CR20180306A/es unknown
-
2018
- 2018-04-16 IL IL258725A patent/IL258725A/en unknown
- 2018-04-18 CO CONC2018/0004132A patent/CO2018004132A2/es unknown
- 2018-05-02 PH PH12018500933A patent/PH12018500933A1/en unknown
- 2018-05-02 CL CL2018001172A patent/CL2018001172A1/es unknown
- 2018-06-01 EC ECIEPI201841501A patent/ECSP18041501A/es unknown
-
2019
- 2019-03-07 US US16/295,978 patent/US20190194288A1/en not_active Abandoned
- 2019-03-15 US US16/354,689 patent/US11098103B2/en active Active
-
2020
- 2020-12-28 CL CL2020003392A patent/CL2020003392A1/es unknown
-
2022
- 2022-05-11 US US17/742,189 patent/US20240041979A1/en active Pending
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20200032009A (ko) * | 2018-09-17 | 2020-03-25 | (주)지아이이노베이션 | Il-2 단백질 및 cd80 단백질을 포함하는 융합단백질 및 이의 용도 |
| WO2020060122A1 (ko) * | 2018-09-17 | 2020-03-26 | (주)지아이이노베이션 | Il-2 단백질 및 cd80 단백질을 포함하는 융합단백질 및 이의 용도 |
| KR20210008110A (ko) * | 2018-09-17 | 2021-01-20 | (주)지아이이노베이션 | Il-2 단백질 및 cd80 단백질을 포함하는 융합단백질 및 이의 용도 |
| US11492384B2 (en) | 2018-09-17 | 2022-11-08 | Gi Innovation, Inc. | Fusion protein comprising IL-2 protein and CD80 protein, and use thereof |
| WO2021101270A1 (ko) * | 2019-11-20 | 2021-05-27 | 주식회사 지아이셀 | 자연살해세포 배양용 조성물 및 이를 이용한 자연살해세포 제조방법 |
| WO2021101271A1 (ko) * | 2019-11-20 | 2021-05-27 | 주식회사 지아이셀 | T 세포 배양용 배지 조성물 및 이를 이용한 t 세포의 배양 방법 |
| WO2021101273A3 (ko) * | 2019-11-20 | 2021-07-15 | 주식회사 지아이셀 | 조절 t 세포 배양용 조성물 및 이의 용도 |
| US11702633B2 (en) | 2019-11-20 | 2023-07-18 | Gi Cell, Inc. | Composition for culturing regulatory T cells and use thereof |
| WO2021107635A1 (ko) * | 2019-11-27 | 2021-06-03 | 주식회사 지아이셀 | Il-2 단백질 및 cd80 단백질을 포함하는 융합단백질 및 nk 세포를 포함하는 항암 치료용 조성물 |
| AU2020391280B2 (en) * | 2019-11-27 | 2024-06-06 | Gi Cell, Inc. | Composition for anticancer treatment, comprising NK cells and fusion protein which comprises IL-2 protein and CD80 protein |
| WO2021246757A1 (ko) * | 2020-06-05 | 2021-12-09 | (주)지아이이노베이션 | Il-2 단백질 및 cd80 단백질을 포함하는 융합단백질을 포함하는 방사선 치료 증진용 약학적 조성물 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20240041979A1 (en) | 2024-02-08 |
| MX2018005517A (es) | 2018-11-09 |
| CN108884139A (zh) | 2018-11-23 |
| BR112018008865A2 (pt) | 2018-11-06 |
| US20190202889A1 (en) | 2019-07-04 |
| EP3371208B1 (en) | 2024-09-18 |
| SG11201803009VA (en) | 2018-05-30 |
| US20190194288A1 (en) | 2019-06-27 |
| JP2018535204A (ja) | 2018-11-29 |
| PE20181300A1 (es) | 2018-08-09 |
| IL258725A (en) | 2018-06-28 |
| ECSP18041501A (es) | 2018-06-30 |
| AU2016350701B2 (en) | 2021-08-19 |
| CL2018001172A1 (es) | 2018-09-21 |
| CR20180306A (es) | 2018-10-16 |
| US20170145071A1 (en) | 2017-05-25 |
| EP3371208B8 (en) | 2024-10-23 |
| BR112018008865A8 (pt) | 2019-02-26 |
| US11098103B2 (en) | 2021-08-24 |
| PH12018500933A1 (en) | 2018-11-19 |
| US10273281B2 (en) | 2019-04-30 |
| JP6936221B2 (ja) | 2021-09-15 |
| CO2018004132A2 (es) | 2018-11-30 |
| TW201722985A (zh) | 2017-07-01 |
| AU2016350701A1 (en) | 2018-05-31 |
| CA3001131A1 (en) | 2017-05-11 |
| EP3371208A1 (en) | 2018-09-12 |
| EA201891106A1 (ru) | 2018-12-28 |
| CL2020003392A1 (es) | 2021-07-19 |
| MA43163A (fr) | 2018-09-12 |
| WO2017079117A1 (en) | 2017-05-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20240041979A1 (en) | Cd80 extracellular domain polypeptides and their use in cancer treatment | |
| US20230052212A1 (en) | Fgfr2 inhibitors alone or in combination with immune stimulating agents in cancer treatment | |
| KR102630011B1 (ko) | Psgl-1 길항제 및 그의 용도 | |
| ES2857076T3 (es) | Terapia de combinación para cáncer | |
| EP3628070B1 (en) | Cd80 extracellular domain polypeptides for use in increasing central memory t cells | |
| JP2020512357A (ja) | 抗ｇｉｔｒ抗体を使用した癌の併用療法 |