JP2010522772A - 腫瘍微小環境の調整 - Google Patents
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Abstract
Description
米国特許仮出願第60/908,645号(2007年3月28日提出)(この記載内容は参照により本明細書中で援用される)からの優先権を主張する。
本発明は、炎症ならびに自然および適応免疫を調節するよう普通は機能し、そして腫瘍進行を直接または間接的に支持する腫瘍微小環境内の非悪性細胞の調整のための方法を提供する。開示される方法は、癌免疫、すなわち癌反応性T細胞の抗癌活性を促進するためにも有用である。開示される方法は、T細胞機能または恒常性のCD80媒介性調節を遮断するに際して、および/または腫瘍増殖、移動および/または血管新生を支持するCD80発現非悪性細胞の枯渇により有効であるCD80標的治療薬を用いる。本発明の一態様において、治療的有効量のCD80標的治療薬を被験者に投与することにより調節性T細胞機能が疾患病態の一因となる疾患または障害を有する被験者を治療するための方法が提供される。代表的適応症としては、癌、例えば、血液学的ならびに非血液学的悪性疾患の両方が挙げられる。本発明の別の態様では、腫瘍微小環境中に存在する免疫細胞を調整することにより、例えば、腫瘍微小環境内に存在する免疫調節または炎症細胞、例えば抗原提示細胞(例えば、マクロファージ、樹状細胞、B細胞)または骨髄由来サプレッサー細胞(例えば、骨髄由来単球およびtie−2発現単球)の数を低減し、腫瘍進行を支持するよう機能するT細胞サブセット(例えば、調節性T細胞およびTh2ヘルパーT細胞)を抑制し、および/または腫瘍微小環境中の1つまたは複数の炎症性サイトカインの産生を抑止することにより、被験者における癌免疫を増強するかあるいは免疫または腫瘍進行の炎症性支持を低減するためにCD80標的治療薬を使用するための方法が提供される。
本発明は、調節性T細胞機能が疾患の一因となる疾患の病因または進行/存続の直接または間接的な一因となる細胞の調整に基づいている。本発明の一態様では、腫瘍微小環境の非悪性細胞は、それらの細胞が腫瘍進行の直接的一因となることを抑制し、そして調節性T細胞機能を支持するに際してのそれらの細胞の機能も抑制されるよう、調整される。
本発明のCD80標的治療薬は、調節性T細胞およびTh2ヘルパー細胞の活性化を遮断し、および/または腫瘍微小環境中のCD80発現細胞を枯渇させる分子を包含する。枯渇は、細胞は会を誘導するための任意の機構、例えば、アポトーシスの誘導、細胞増殖の抑制または低減、および/または抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性(ADCC)により起こり得る。したがって、CD80標的治療薬としては、CD80アンタゴニスト、ならびに細胞傷害薬に接合されるCD80結合分子が挙げられる。本発明において有用なCD80標的治療薬は、上記特性を有する任意の合成、組換えまたは天然生成物または組成物を包含する。代表的作用物質としては、ペプチド、タンパク質、核酸(例えばアプタマー)、小分子(例えば、化学化合物)、抗体および核酸−タンパク質融合物が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明のCD80標的治療薬としては、抗CD80抗体またはそのCD80結合断片が挙げられる。天然抗体は、各々が約23,000ダルトンの分子量を有する2つの同一軽鎖ポリペプチド、ならびに各々が53,000〜70,000ダルトンの分子量を有する2つの同一重鎖を含む。4つの鎖は会合して、可撓性ヒンジ領域により接合される3つの球状ドメインを形成する。軽(VL)および重(VH)鎖の両方の可変ドメインは、抗原認識および特異性を決定する。軽鎖(CL)および重鎖(CH1、CH2またはCH3)の定常ドメインは、生物学的特性、例えばFc受容体結合、補体結合等を付与する。本発明において有用な抗CD80抗体としては、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体(mAb)、ヒト化またはキメラ抗体、PRIMATIZED(商標)抗体(ヒト定常領域および霊長類(カニクイザル)可変領域を含有する)、ヒトモノクローナル抗体、1本鎖抗体、Fab断片、F(ab‘)2断片、Fab発現ライブラリーにより産生される断片、抗イディオタイプ(抗Id)抗体、ならびに上記のいずれかのエピトープ結合断片が挙げられる。このような抗体は、天然抗体、その多価形態またはその断片の構造を有し得る。
本発明は、CD80標的治療薬として用いられ得る小分子も提供する。これらの分子としては、以下にそして米国特許出願第11/539,153号に記載されるような式(I)の複素環式化合物が挙げられる。このような化合物は、調節性T細胞およびTh2ヘルパー細胞活性化に必要とされるようなCD80およびCD28間の相互作用を抑制する。本発明の方法に用いられ得る複素環式化合物の例としては、式(I)の化合物またはその製薬上許容可能な塩が挙げられる。式(I)のこれらの複素環式化合物は、本質的には米国特許第7,081,456号(この記載内容は参照により本明細書中で援用される)に記載されたように調製される。式(I)は、以下のように表される:
R2は、H、あるいは任意に置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキルまたは任意に置換されたフェニルを表し;
Yは、−O−、−S−、N−オキシドまたはN(R5)−(ここで、R5はHまたはC1〜C6アルキルを表す)を表し;
Xは、単結合または二価C1〜C6アルキレンラジカルを表し;
R4は、−C(=O)NR6R7(ここで、R6は式−(Alk)b−Q(ここで、bは1であり、そしてAlkは任意に置換された二価直鎖または分枝鎖C1〜C12アルキレン、C2〜C12アルケニレンまたはC2〜C12アルキニレン・ラジカル(1つまたは複数の非隣接−O−、−S−またはN(R8)−ラジカル(ここで、R8はHあるいはC1〜C4アルキル、C3〜C4アルケニル、C3〜C4アルキニルまたはC3〜C6シクロアルキルを表す)により遮断され得る)である)のラジカルを表す)を表し;そして
Qは、H;−CF3;−OH;−SH;−NR8R8(ここでR8は各々、同一であるかまたは異なり得るし;エステル基;あるいは任意に置換されたフェニル、C3〜C7シクロアルキル、C5〜C7シクロアルケニルまたは5〜8つの環原子を有する複素環式環である)を表し;そして
R7は、HまたはC1〜C6アルキルを表すか;あるいはそれらが結合される単数または複数原子と一緒になってR6およびR7は5〜8つの環原子を有する任意に置換された複素環式環を形成する)。
本明細書中に記載されるように、CD80標的治療薬は、調節性T細胞および/またはTh2ヘルパー細胞機能により悪化される病理学的状態と関連したT細胞の調整のために用いられ得る。CD80標的治療薬は、腫瘍微小環境中の炎症調節および炎症性細胞(例えば抗原提示細胞および骨髄由来サプレッサー細胞)の枯渇のためにも用いられ、この細胞は腫瘍増殖、移動、血管新生等を支持する。したがって、本明細書中に記載されるようなCD80標的治療薬は、適応免疫応答、例えば、調節性T細胞の抑圧機能を増強するよう作用する。CD80標的治療薬は、単独で、または以下でさらに記載されるようなさらなる治療薬と組合せて用いられ得る。被験者は、最前線の療法として、あるいは再発性または難治性症状の治療のために、CD80標的治療薬を摂取し得る。
本発明の一態様において、CD80標的治療薬は、腫瘍微小環境の非悪性細胞をターゲッティングすることにより血液学的または非血液学的悪性疾患の治療のために用いられ得る。CD80標的治療薬は、非悪性増殖性障害、例えば過形成、化生、または最も特定的には、異形成の細胞の増殖を抑制するために同様に有用である(このような異常増殖症状の再検討に関しては、DeVita, Jr.ら、Cancer:Principles and Practice、6th edition、2001、Lippincott Williams&Wilkins参照)。
本発明のCD80標的治療薬は、悪性疾患並びに調節性T細胞機能によって病理的常態が悪化する他の疾患および障害を、その治療の必要な被験体に治療有効量を投与することによって治療するために使用され得る。治療有効量とは、疾患の症状の寛解をもたらすのに十分かまたは治療作用を示すのに十分な、本明細書中に記載されるようなCD80標的治療薬の量のことを指す。
本明細書中に記載されるようなCD80標的治療薬は、他の治療薬または他の療法(例えば外科的切除、放射線等)と組合せて用いられ、それにより治療作用増強を引き出し、および/またはいくつかの治療薬の肝細胞傷害性を低減し得る。1つまたは複数のさらなる治療薬と組合せて用いられる場合、CD80標的治療薬および1つまたは複数のさらなる作用物質は、同時にまたはいずれかの順序で逐次的に、投与され得るし、そうでなければ細胞と接触され得る。開示される組合せ療法は、相乗的治療作用、すなわち、それらの個々の作用の合計より以上の作用を引き出し得る。測定可能な治療作用は、本明細書中に上記されている。例えば、相乗的治療作用は、単一作用物質により引き指される治療作用の、または所定の組合せの単一作用物質により引き出される治療作用の合計の少なくとも約2倍の作用であり得るし、あるいは少なくとも約5倍以上、または少なくとも約10倍以上、または少なくとも約20倍以上、または少なくとも約50倍以上、または少なくとも約100倍以上であり得る。相乗的治療作用は、単一作用物質により引き出される治療作用、または所定の組合せの単一作用物質により引き出される治療作用の合計と比較して、少なくとも10%の、あるいは少なくとも20%、または少なくとも30%、または少なくとも40%、または少なくとも50%、または少なくとも60%、または少なくとも70%、または少なくとも80%、または少なくとも90%、または少なくとも100%またはそれ以上の治療作用の増大としても観察され得る。
難治性または再発のホジキンリンパ腫の治療用ガリキシマブ
古典的ホジキンリンパ腫が組織学的に認められる成人患者(18歳以上)を選出して、抗CD80抗体であるガリキシマブで治療する。ガリキシマブは、抗CD80モノクローナルIgG1λ抗体であって、免疫原性を低下させるために、PRIMATIZED(登録商標)抗体技術を使用して開発された。この抗体の可変領域はカニクイザル由来、定常領域はヒト由来である。ガリキシマブを、静脈内注射用の無菌製剤として150mmol/L塩化ナトリウムおよび0.02%ポリソルベート80を含むpH6.5の10mmol/Lクエン酸ナトリウム中に調製する。
ガリキシマブの薬物動態解析
ガリキシマブ注入前と注入完了後10分以内(1、8、15、および22日目)、8週目の注入前、ならびにそれ以降の12週間ごとに、患者の治験が終了するまで、血清および/または生検試料を採取する。薬物動態解析には、血清中、腫瘍塊内、腫瘍結節内、および/または腫瘍を排出しているリンパ節内のガリキシマブ濃度;観察される最高濃度(Cmax);最高濃度に達するまでの時間;半減期;ならびに濃度時間曲線下面積(AUC)が含まれる。試験の定量下限値(250ng/mL)を超える濃度のガリキシマブを含む、治験1日目以降に採取したすべての試料からのデータを、ノンコンパートメント線形回帰法を用いて解析して、抗体の半減期を決定する。AUCは、線形/対数台形法を用いて算出し、時間を無限まで外挿して決定する。
腫瘍微小環境中の免疫機能に対するガリキシマブの効果
ガリキシマブ療法中の患者の血清および/または生検試料を採取する。これは、1日目の治療前、4週目(導入完了)、8週目、およびそれ以降の12週間ごとに、患者の治験が終了するまで行う。腫瘍塊、腫瘍結節、および/または腫瘍を排出しているリンパ節から生検試料を採取することもできる。これらの試料中の免疫細胞の機能を、当技術分野で知られている方法によって検討する。サイトカインのレベルは、目的のサイトカインに特異的に結合する抗体を使用して測定する。調節性T細胞、Th2細胞、およびマクロファージの定量化は、当技術分野で知られており本明細書にも記載のような適切な分子マーカーを使用して、フローサイトメトリー解析によって行う。腫瘍微小環境の解析にあたっては、まず、腫瘍関連抗原を特異的に結合する抗体を使用して、悪性細胞を試料から枯渇させる。当業者は、治療中の悪性細胞の適切な腫瘍関連抗原を容易に特定することができる。調節性T細胞の含量は、CD4+、CD25hi細胞の一集団を識別することによって評価する。このとき、細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4(CTLA4)、グルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体関連遺伝子(GITR)、CCケモカイン受容体4(CCR4)、フォークヘッドボックスp3(FOXP3)、CCケモカイン受容体6(CCR6)、CD30、CD62Lhi、CD45RBlo、CD45ROhiおよび/またはCD45RA−の1つ以上と組み合わせて行う場合もある。Th2細胞は、TCR+(T細胞受容体)CD4+、CD25−細胞で識別され得る。マクロファージの定量化は、TLR5、FCGR1A、SEPT10、LGMNおよび/またはC3AR1を含むバイオマーカーを使用して行う。マクロファージの定量化には、例えば、Farinhaら、Blood、2005、106(16):2169−2174に記載のように、リンパ腫関連マクロファージ(LAM)の量を算出するためのバイオマーカーを使用することもできる。調節T細胞の増殖試験は、カルボキシフルオレセインジアセテート(CFSE)のような生体染色色素の存在下で、細胞を培養することによって行う。
T細胞活性化に対するガリキシマブの効果
異なるドナーから採取したSBリンパ腫細胞または成熟樹状細胞をCD4+CD25−T細胞と共に培養することによって、正常ヒト末梢血T細胞の活性化に対するガリキシマブの効果を測定した。SBリンパ腫細胞または成熟樹状細胞のいずれの場合においても、これらの細胞で発現した同種異系の主要組織適合遺伝子複合体(MHC)タンパク質によってT細胞活性化刺激が得られた。MHCミスマッチの程度に関しては、これ以上解析を行っていない。
活性化T細胞のサイトカイン産生に対するガリキシマブの効果
CD4+CD25−T細胞の分離および培養を、実施例4に記載のように行った。多重サイトメトリービーズアレイ検定(BD Biosciences、カリフォルニア州サンノゼ市)を使用して、T細胞が活性化したときに産生されるインターフェロンγおよびインターロイキン2のレベルを測定した。簡単に説明すると、実施例4に記載のように確立した培養物から3日目に培養液上清を回収して、複数の希釈系列で試験を行った。濃度の測定は、並行して(メーカーの使用説明書に従って)作成した標準曲線からの内挿によって行った。CD4+CD25−Tリンパ球を同種異系の成熟樹状細胞と培養することによって誘導されるインターフェロンγおよびインターロイキン2の産生は、ガリキシマブによって有意に阻害された(図2A〜2B)。インターフェロンγの産生は、ガリキシマブおよび抗CD86抗体それぞれによって、約50%阻害された(図2A)。ガリキシマブと抗CD86抗体との組合せによる結果では、インターフェロンγの産生は完全に近いところまで阻害された(図2A)。インターフェロンγの産生は、CTLA4−Igによってもほぼ完全に阻害された(図2A)。CTLA4−IgがCD80およびCD86の両方と結合してこれらを遮断することと考えあわせると、この結果は、ガリキシマブと抗CD86抗体との相加効果に矛盾しない。インターロイキン2の産生に対しても、ガリキシマブ、抗CD86抗体、CTLA4−Ig、およびガリキシマブと抗CD86抗体との組合せによって、同様の傾向の阻害が示された(図2B)。インターフェロンγおよびインターロイキン2の産生阻害から明らかであるように、これらの結果により、強いT細胞活性化シグナル(すなわち同種異系の刺激)が存在する状況の中では、ガリキシマブによって、未感作のCD4+CD25−Tリンパ球の活性化が部分的に阻害されることが示される。T細胞が腫瘍微小環境中の特有なサイトカイン構成の形成に貢献している限りにおいては、これらの結果により、ガリキシマブによってT細胞の機能を調整することができ、かつそれによって腫瘍微小環境形成におけるT細胞の寄与が変化することが示唆される。
調節性T細胞の発生に対するガリキシマブの効果
CD4+CD25+Tリンパ球を同種異系のSBリンパ腫細胞と共に3日間培養した生体外共培養系において、調節性T細胞の発生に対するガリキシマブの効果を試験した。簡単に説明すると、実施例4に記載するように、PBMCを分離して、実施例4に記載のネガティブセレクションによってCD4+細胞をさらに純化した。CD25マイクロビーズII(Miltenyi Biotec、カリフォルニア州オーバーン市)を使用したポジティブセレクションによって、CD4+CD25+細胞をさらに濃縮した。調節性T細胞の測定は、高レベルのCD25、すなわちCD25hiを発現しているCD4+CD45RA+CD127−T細胞の割合をフローサイトメトリーで測定することによって行う。この細胞集団が調節性T細胞サブセットを規定するFOXP3陽性の細胞であることを確認した。
腫瘍微小環境中のサイトカイン産生に対するガリキシマブの効果
腫瘍微小環境中におけるガリキシマブの潜在的な効果をさらに調査するために、様々な範囲で複雑な腫瘍微小環境の確立の一因となる複数の細胞型の寄与をモデル化するための共培養解析法を確立した。
Claims (111)
- 調節性T細胞機能が悪性疾患の一因となるかまたは悪化させる悪性および非悪性細胞の腫瘍微小環境を含む悪性疾患を有する被験者の治療方法であって、治療的有効量のCD80標的治療薬を被験者に投与することを包含する方法。
- 前記疾患が血液学的悪性疾患または非血液学的悪性疾患である請求項1記載の方法。
- 悪性疾患が血液学的悪性疾患である請求項2記載の方法。
- 血液学的悪性疾患がリンパ腫である請求項3記載の方法。
- リンパ腫がB細胞リンパ腫である請求項4記載の方法。
- B細胞リンパ腫がホジキン病である請求項5記載の方法。
- 悪性疾患が非血液学的悪性疾患である請求項2記載の方法。
- 非血液学的悪性疾患が乳房、結腸、直腸、肺、中咽頭、下咽頭、食道、胃、膵臓、肝臓、胆嚢、胆管、小腸、尿路、例えば、腎臓、膀胱および尿路上皮、雌性生殖路、子宮頚部、子宮、卵巣、雄性生殖路、前立腺、精嚢、精巣、内分泌腺、甲状腺、副腎、脳下垂体、皮膚、骨、柔組織、血管、脳、神経、眼、髄膜の癌である請求項7記載の方法。
- CD80標的治療薬が抗CD80抗体またはそのCD80結合断片である請求項1記載の方法。
- 抗CD80抗体またはそのCD80結合断片がキメラ、ヒト化またはヒト抗体である請求項9記載の方法。
- 抗CD80抗体がATCC寄託番号HB−12119により産生される抗体により結合されたCD80エピトープを結合する請求項9記載の方法。
- 抗CD80抗体またはその断片がCD80との結合に関してATCC寄託番号HB−12119により産生される抗体と競合する請求項9記載の方法。
- 抗CD80抗体がATCC寄託番号HB−12119により産生される抗体の可変領域由来の可変領域を含む請求項9記載の方法。
- 抗CD80抗体がATCC寄託番号HB−12119により産生される抗体の可変領域を含む請求項13記載の方法。
- 抗CD80抗体がATCC寄託番号HB−12119により産生される抗体の相補性決定領域(CDR)を含む請求項9記載の方法。
- 抗CD80抗体がガリキシマブである請求項9記載の方法。
- 調節性T細胞、Th2ヘルパー細胞または調節性T細胞とTh2細胞の両方の活性化が抑制される請求項1記載の方法。
- 調節性T細胞、Th2ヘルパー細胞または調節性T細胞とTh2細胞の両方の増殖が抑制される請求項1記載の方法。
- CD80標的治療薬がCD80/CTLA4シグナル伝達を遮断することなくCD80/CD28シグナル伝達を遮断する請求項1記載の方法。
- 腫瘍微小環境中の1つまたは複数の炎症性サイトカインの産生が低減される請求項2記載の方法。
- 1つまたは複数の炎症性サイトカインがインターロイキン−2、インターロイキン−4、インターロイキン−10、インターロイキン−12、形質転換成長因子βおよびインターフェロン−γからなる群から選択される請求項20記載の方法。
- 腫瘍微小環境中の非悪性CD80発現細胞が低減される請求項2記載の方法。
- CD80発現細胞が抗原提示細胞、骨髄由来単球またはTie−2発現単球である請求項22記載の方法。
- 腫瘍微小環境の非悪性細胞による1つまたは複数の悪性細胞生存シグナルの生成が低減される請求項2記載の方法。
- 1つまたは複数の生存シグナルがCD40/CD40Lシグナル伝達、インターロイキン−1またはインターロイキン−6からなる群から選択される請求項24記載の方法。
- 前記悪性疾患に対する免疫が被験者において増強される請求項2記載の方法。
- 抗癌薬を被験者に投与することをさらに包含する請求項2記載の方法であって、CD80標的治療薬および抗癌薬が同時にまたはいずれかの順序で連続して投与される方法。
- 二次治療薬が細胞毒素、放射性同位体、化学療法薬、免疫調整または免疫調節薬、抗血管新生薬、抗増殖薬、プロアポトーシス薬、細胞増殖抑制および細胞溶解酵素(例えばRNアーゼ)、酵素阻害薬(例えば、プロテアソーム阻害薬)、ならびに腫瘍ワクチンからなる群から選択される請求項27記載の方法。
- 被験者における癌免疫の増強方法であって、治療的有効量のCD80標的治療薬を被験者に投与することを包含する方法。
- 被験者の腫瘍微小環境中の調節性T細胞およびTh2ヘルパー細胞活性化の抑制方法であって、治療的有効量のCD80標的治療薬を被験者に投与することを包含する方法。
- 腫瘍微小環境が血液学的または非血液学的悪性疾患の悪性細胞を含む請求項30記載の方法。
- 悪性細胞が血液学的悪性疾患の細胞である請求項31記載の方法。
- 血液学的悪性疾患がリンパ腫である請求項32記載の方法。
- リンパ腫がB細胞リンパ腫である請求項33記載の方法。
- B細胞リンパ腫がホジキン病である請求項34記載の方法。
- 悪性細胞が非血液学的悪性疾患の細胞である請求項30記載の方法。
- 非血液学的悪性疾患が乳房、結腸、直腸、肺、中咽頭、下咽頭、食道、胃、膵臓、肝臓、胆嚢、胆管、小腸、尿路、例えば、腎臓、膀胱および尿路上皮、雌性生殖路、子宮頚部、子宮、卵巣、雄性生殖路、前立腺、精嚢、精巣、内分泌腺、甲状腺、副腎、脳下垂体、皮膚、骨、柔組織、血管、脳、神経、眼、髄膜の癌である請求項36記載の方法。
- CD80標的治療薬が抗CD80抗体またはそのCD80結合断片である請求項30記載の方法。
- 抗CD80抗体またはそのCD80結合断片がキメラ、ヒト化またはヒト抗体である請求項38記載の方法。
- 抗CD80抗体がATCC寄託番号HB−12119により産生される抗体により結合されたCD80エピトープを結合する請求項38記載の方法。
- 抗CD80抗体またはその断片がCD80との結合に関してATCC寄託番号HB−12119により産生される抗体と競合する請求項38記載の方法。
- 抗CD80抗体がATCC寄託番号HB−12119により産生される抗体の可変領域由来の可変領域を含む請求項38記載の方法。
- 抗CD80抗体がATCC寄託番号HB−12119により産生される抗体の可変領域を含む請求項42記載の方法。
- 抗CD80抗体がATCC寄託番号HB−12119により産生される抗体の相補性決定領域(CDR)を含む請求項38記載の方法。
- 抗CD80抗体がガリキシマブである請求項44記載の方法。
- 腫瘍微小環境中の1つまたは複数の炎症性サイトカインの産生が低減される請求項30記載の方法。
- 1つまたは複数の炎症性サイトカインがインターロイキン−2、インターロイキン−4、インターロイキン−10、インターロイキン−12、形質転換成長因子βおよびインターフェロン−γからなる群から選択される請求項46記載の方法。
- 調節性T細胞およびTh2ヘルパー細胞の増殖が低減される請求項30記載の方法。
- 被験者の腫瘍微小環境中の1つまたは複数の炎症性サイトカインの産生の抑制方法であって、治療的有効量のCD80標的治療薬を被験者に投与することを包含する方法。
- 1つまたは複数の炎症性サイトカインがインターロイキン−2、インターロイキン−4、インターロイキン−10、インターロイキン−12、形質転換成長因子βおよびインターフェロン−γからなる群から選択される請求項49記載の方法。
- 腫瘍微小環境が血液学的または非血液学的悪性疾患の悪性細胞を含む請求項49記載の方法。
- 悪性細胞が血液学的悪性疾患の細胞である請求項51記載の方法。
- 血液学的悪性疾患がリンパ腫である請求項52記載の方法。
- リンパ腫がB細胞リンパ腫である請求項53記載の方法。
- B細胞リンパ腫がホジキン病である請求項54記載の方法。
- 悪性細胞が非血液学的悪性疾患の細胞である請求項52記載の方法。
- 非血液学的悪性疾患が乳房、結腸、直腸、肺、中咽頭、下咽頭、食道、胃、膵臓、肝臓、胆嚢、胆管、小腸、尿路、例えば、腎臓、膀胱および尿路上皮、雌性生殖路、子宮頚部、子宮、卵巣、雄性生殖路、前立腺、精嚢、精巣、内分泌腺、甲状腺、副腎、脳下垂体、皮膚、骨、柔組織、血管、脳、神経、眼、髄膜の癌である請求項56記載の方法。
- CD80標的治療薬が抗CD80抗体またはそのCD80結合断片である請求項49記載の方法。
- 抗CD80抗体またはそのCD80結合断片がキメラ、ヒト化またはヒト抗体である請求項58記載の方法。
- 抗CD80抗体がATCC寄託番号HB−12119により産生される抗体により結合されたCD80エピトープを結合する請求項58記載の方法。
- 抗CD80抗体またはその断片がCD80との結合に関してATCC寄託番号HB−12119により産生される抗体と競合する請求項58記載の方法。
- 抗CD80抗体がATCC寄託番号HB−12119により産生される抗体の可変領域由来の可変領域を含む請求項58記載の方法。
- 抗CD80抗体がATCC寄託番号HB−12119により産生される抗体の可変領域を含む請求項62記載の方法。
- 抗CD80抗体がATCC寄託番号HB−12119により産生される抗体の相補性決定領域(CDR)を含む請求項58記載の方法。
- 抗CD80抗体がガリキシマブである請求項64記載の方法。
- 腫瘍微小環境中の非悪性CD80発現細胞が低減される請求項49記載の方法。
- CD80発現細胞が抗原提示細胞、骨髄由来単球またはTie−2発現単球である請求項49記載の方法。
- 被験者の腫瘍微小環境中の非悪性CD80発現細胞を枯渇させる方法であって、治療的有効量のCD80標的治療薬を被験者に投与することを包含する方法。
- CD80発現細胞が抗原提示細胞、骨髄由来単球またはTie−2発現単球である請求項68記載の方法。
- 腫瘍微小環境が血液学的または非血液学的悪性疾患の悪性細胞を含む請求項68記載の方法。
- 悪性細胞が血液学的悪性疾患の細胞である請求項70記載の方法。
- 血液学的悪性疾患がリンパ腫である請求項71記載の方法。
- リンパ腫がB細胞リンパ腫である請求項72記載の方法。
- B細胞リンパ腫がホジキン病である請求項73記載の方法。
- 悪性細胞が非血液学的悪性疾患の細胞である請求項68記載の方法。
- 非血液学的悪性疾患が乳房、結腸、直腸、肺、中咽頭、下咽頭、食道、胃、膵臓、肝臓、胆嚢、胆管、小腸、尿路、例えば、腎臓、膀胱および尿路上皮、雌性生殖路、子宮頚部、子宮、卵巣、雄性生殖路、前立腺、精嚢、精巣、内分泌腺、甲状腺、副腎、脳下垂体、皮膚、骨、柔組織、血管、脳、神経、眼、髄膜の癌である請求項75記載の方法。
- CD80標的治療薬が抗CD80抗体またはそのCD80結合断片である請求項68記載の方法。
- 抗CD80抗体またはそのCD80結合断片がキメラ、ヒト化またはヒト抗体である請求項77記載の方法。
- 抗CD80抗体がATCC寄託番号HB−12119により産生される抗体により結合されたCD80エピトープを結合する請求項77記載の方法。
- 抗CD80抗体またはその断片がCD80との結合に関してATCC寄託番号HB−12119により産生される抗体と競合する請求項77記載の方法。
- 抗CD80抗体がATCC寄託番号HB−12119により産生される抗体の可変領域由来の可変領域を含む請求項77記載の方法。
- 抗CD80抗体がATCC寄託番号HB−12119により産生される抗体の可変領域を含む請求項81記載の方法。
- 抗CD80抗体がATCC寄託番号HB−12119により産生される抗体の相補性決定領域(CDR)を含む請求項77記載の方法。
- 抗CD80抗体がガリキシマブである請求項83記載の方法。
- 腫瘍微小環境の非悪性細胞による1つまたは複数の悪性細胞生存シグナルの生成が低減される請求項68記載の方法。
- 1つまたは複数の生存シグナルがCD40/CD40Lシグナル伝達、インターロイキン−1またはインターロイキン−6からなる群から選択される請求項85記載の方法。
- 非悪性CD80発現細胞が悪性疾患の一因となるかまたは悪化させる悪性および非悪性細胞の腫瘍微小環境を含む悪性疾患を有する被験者の治療方法であって、治療的有効量のCD80標的治療薬を被験者に投与することを包含する方法。
- 悪性疾患が血液学的悪性疾患または非血液学的悪性疾患である請求項87記載の方法。
- 悪性疾患が血液学的悪性疾患である請求項88記載の方法。
- 血液学的悪性疾患がリンパ腫である請求項89記載の方法。
- リンパ腫がB細胞リンパ腫である請求項90記載の方法。
- B細胞リンパ腫がホジキン病である請求項91記載の方法。
- 悪性疾患が非血液学的悪性疾患である請求項88記載の方法。
- 非血液学的悪性疾患が乳房、結腸、直腸、肺、中咽頭、下咽頭、食道、胃、膵臓、肝臓、胆嚢、胆管、小腸、尿路、例えば、腎臓、膀胱および尿路上皮、雌性生殖路、子宮頚部、子宮、卵巣、雄性生殖路、前立腺、精嚢、精巣、内分泌腺、甲状腺、副腎、脳下垂体、皮膚、骨、柔組織、血管、脳、神経、眼、髄膜の癌である請求項93記載の方法。
- CD80発現細胞がマクロファージ、樹状細胞または骨髄由来サプレッサー細胞である請求項87記載の方法。
- CD80標的治療薬が抗CD80抗体またはそのCD80結合断片である請求項87記載の方法。
- 抗CD80抗体またはそのCD80結合断片がキメラ、ヒト化またはヒト抗体である請求項96記載の方法。
- 抗CD80抗体がATCC寄託番号HB−12119により産生される抗体により結合されたCD80エピトープを結合する請求項96記載の方法。
- 抗CD80抗体またはその断片がCD80との結合に関してATCC寄託番号HB−12119により産生される抗体と競合する請求項96記載の方法。
- 抗CD80抗体がATCC寄託番号HB−12119により産生される抗体の可変領域由来の可変領域を含む請求項96記載の方法。
- 抗CD80抗体がATCC寄託番号HB−12119により産生される抗体の可変領域を含む請求項100記載の方法。
- 抗CD80抗体がATCC寄託番号HB−12119により産生される抗体の相補性決定領域(CDR)を含む請求項96記載の方法。
- 抗CD80抗体がガリキシマブである請求項96記載の方法。
- 腫瘍微小環境中の1つまたは複数の炎症性サイトカインの産生が低減される請求項87記載の方法。
- 1つまたは複数の炎症性サイトカインがインターロイキン−2、インターロイキン−4、インターロイキン−10、インターロイキン−12、形質転換成長因子βおよびインターフェロン−γからなる群から選択される請求項104記載の方法。
- 腫瘍微小環境中のCD80発現細胞が低減される請求項87記載の方法。
- 腫瘍微小環境の非悪性細胞による1つまたは複数の悪性細胞生存シグナルの生成が低減される請求項87記載の方法。
- 1つまたは複数の生存シグナルがCD40/CD40Lシグナル伝達、インターロイキン−1またはインターロイキン−6からなる群から選択される請求項107記載の方法。
- 前記悪性疾患に対する免疫が被験者において増強される請求項87記載の方法。
- 抗癌薬を被験者に投与することをさらに包含する請求項87記載の方法であって、CD80標的治療薬および抗癌薬が同時にまたはいずれかの順序で連続して投与される方法。
- 二次治療薬が細胞毒素、放射性同位体、化学療法薬、免疫調整または免疫調節薬、抗血管新生薬、抗増殖薬、プロアポトーシス薬、細胞増殖抑制および細胞溶解酵素(例えばRNアーゼ)、酵素阻害薬(例えば、プロテアソーム阻害薬)、ならびに腫瘍ワクチンからなる群から選択される請求項110記載の方法。
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