JP2012026763A - 解析によるミクロな腫瘍免疫挙動の顕微鏡的把握方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】腫瘍のミクロなかつ腫瘍全体での共通性の高い部分を対とした解析により、その部分の状態および腫瘍全体を詳細に知ろうとするもので、解析的顕微鏡による解析方法を提供する。
【解決手段】次の点を中心とした解析モデルを作成し、解析により、Ｔ細胞と腫瘍との挙動、細胞レベルでミクロかつ詳細に挙動を把握する。
（１）T細胞はアメーバ運動をするが、ヘルパーＴ細胞、キラーＴ細胞および腫瘍細胞間の出会い確率を細胞レベルで詳細に解析評価する。（２）扱う情報に細胞単位での出会い確率の詳細な情報を入れることで、affinity、および、出会ったときのエフェクターキラーT細胞の腫瘍細胞消去確率とともに、取り扱う情報にかなりの完全性が得られ、解析に伴う表現能力が非常に向上することから、特にミクロな挙動の重要性とあわせ、腫瘍のミクロな部位のいろいろな変化に対し詳細に解析、分析することが可能となる。また予測能力を高める。
【選択図】なし
【解決手段】次の点を中心とした解析モデルを作成し、解析により、Ｔ細胞と腫瘍との挙動、細胞レベルでミクロかつ詳細に挙動を把握する。
（１）T細胞はアメーバ運動をするが、ヘルパーＴ細胞、キラーＴ細胞および腫瘍細胞間の出会い確率を細胞レベルで詳細に解析評価する。（２）扱う情報に細胞単位での出会い確率の詳細な情報を入れることで、affinity、および、出会ったときのエフェクターキラーT細胞の腫瘍細胞消去確率とともに、取り扱う情報にかなりの完全性が得られ、解析に伴う表現能力が非常に向上することから、特にミクロな挙動の重要性とあわせ、腫瘍のミクロな部位のいろいろな変化に対し詳細に解析、分析することが可能となる。また予測能力を高める。
【選択図】なし
Description
腫瘍にどの程度、免疫が効いていて腫瘍の進行を抑えているか、どのように治療をすれば、どの程度、腫瘍の増殖を抑える能力を強化できるか等、腫瘍内の状態の定量的な把握および評価は十分にはできていないと考えられる。また、一度消えた腫瘍が再発する場合等、ミクロな状態の把握が非常に大切と考えられる。
このためには、腫瘍と免疫のミクロな状態を解析により把握することが考えられ、本発明はこれを行うことを目的とする。従来、ヘルパーT細胞、キラーT細胞。腫瘍細胞間の出会い挙動の詳細な取り込みとそれを利用した評価が十分には行われていないと考えられ、他方、現象の仕組み上からは、この出会い確率が、免疫の腫瘍に対する働きその他にの評価に、大きく貢献すると考えられる。これを考えることで、詳細な出会い確率、affinity(免疫が腫瘍ペプチド等の敵を認識する認識精度の程度)による認識程度、腫瘍細胞を認識したときの免疫細胞T細胞による腫瘍細胞消去、これら全てを考えることで、解析を詳細に行うためのデータ、情報の完全性がほぼ得られ、従来の検査では不可能な状態のミクロな把握ができることが予想される。
このためには、腫瘍と免疫のミクロな状態を解析により把握することが考えられ、本発明はこれを行うことを目的とする。従来、ヘルパーT細胞、キラーT細胞。腫瘍細胞間の出会い挙動の詳細な取り込みとそれを利用した評価が十分には行われていないと考えられ、他方、現象の仕組み上からは、この出会い確率が、免疫の腫瘍に対する働きその他にの評価に、大きく貢献すると考えられる。これを考えることで、詳細な出会い確率、affinity(免疫が腫瘍ペプチド等の敵を認識する認識精度の程度)による認識程度、腫瘍細胞を認識したときの免疫細胞T細胞による腫瘍細胞消去、これら全てを考えることで、解析を詳細に行うためのデータ、情報の完全性がほぼ得られ、従来の検査では不可能な状態のミクロな把握ができることが予想される。
この解析では、数学モデルにより腫瘍と免疫のつくる状況が表現されるため、現象の新たな発見につながることも予想される。
これらから、本発明は、特に腫瘍のミクロなかつ腫瘍全体での共通性の高い部分を対とした解析により、その部分の状態および腫瘍全体を詳細に知ろうとするもので、本発明は解析的顕微鏡（AMS Analytical Micro Scope）とよぶのがふさわしい。すなわち顕微鏡も、ミクロな局所の観察、状態把握機能だが、これを解析で行うことを目的とする。
これらから、本発明は、特に腫瘍のミクロなかつ腫瘍全体での共通性の高い部分を対とした解析により、その部分の状態および腫瘍全体を詳細に知ろうとするもので、本発明は解析的顕微鏡（AMS Analytical Micro Scope）とよぶのがふさわしい。すなわち顕微鏡も、ミクロな局所の観察、状態把握機能だが、これを解析で行うことを目的とする。
腫瘍細胞は、主にT細胞により攻撃されるが、各T細胞の動き、位置等を考え、主に個々のヘルパーT細胞とキラーT細胞および腫瘍細胞（あるいは腫瘍細胞ペプチド）との出会い確率が詳細には考慮されていず、他方、かつ出会い確率が、affinity、および、出会ったときのエフェクターキラーT細胞の腫瘍細胞消去確率とともに、免疫システムの活性化および腫瘍細胞の消滅への影響が大きいことから、ミクロかつ詳細な挙動の把握ができず、多くはかなり手探り的な面があったと考えられる。
従来の技術では次の点が欠けている。
（１）出会い確率についての情報が考慮されていないか、詳細には考慮されていない。
（１）出会い確率についての情報が考慮されていないか、詳細には考慮されていない。
（２）出会い確率も、ヘルパーT細胞、キラーT細胞個々ののアメーバ運動、および、これらと個々の腫瘍細胞との出会いまでは考慮されていない。
（３）これら詳細な出会い確率と、affinity、および、出会ったときのエフェクターキラーT細胞の腫瘍細胞消去確率とともに、総合的かつミクロなシミュレーションや解析から定量的な、免疫システムの活性化、活性化Ｔ細胞の増大、腫瘍細胞の減少、増大等の把握までは、考慮されていない。
次の点を中心とした解析モデルを作成し、解析により、Ｔ細胞と腫瘍との挙動、細胞レベルでミクロかつ詳細に挙動を把握する。
・ T細胞はアメーバ運動をするが、ヘルパーＴ細胞、キラーＴ細胞および腫瘍細胞間の出会い確率を細胞レベルで詳細に解析評価する。出合い確率の効果が免疫活性化の仕組み上大きいと考えられる。
・ 扱う情報に細胞単位での出会い確率の詳細な情報を入れることで、affinity、および、出会ったときのエフェクターキラーT細胞の腫瘍細胞消去確率とともに、取り扱う情報にかなりの完全性が得られ、解析に伴う表現能力が非常に向上することから、特にミクロな挙動の重要性とあわせ、腫瘍のミクロな部位のいろいろな変化に対し詳細に解析、分析することが可能となる。また予測能力を高める。
・ （１）（２）を効果的に実現するため、モデル化誤差を十分小さくし、かつ計算処理量を少なくするため、共通性を考慮したモデル化を行った。
・ ミクロな部分の解析を行うことが大切であることから、これらを考慮した局所に重点を置くモデル化を行った。
・ 血液等の検査結果より得られるデータを反映しやすいパラメータとモデルの構成によりモデル化を行った。
腫瘍の治療で免疫療法が行われている。腫瘍どの程度免疫が効いていて腫瘍の進行を抑えているか、どのように治療をすれば、どの程度、腫瘍の増殖を抑える能力を強化できるか、等を定量的に評価することはできていない。
このためには、腫瘍と免疫の状態を、解析することが考えられ、それをここでは行っている。従来、出会い確率の解析評価がほとんど行われていないが、現象的にこの出会い確率が、免疫の腫瘍に対する働きその他に、大きく貢献すると考えられる。これを考えることで、affinity(免疫が腫瘍ペプチド等の敵を認識する認識精度の程度)、出会い確率、affinityによる認識程度、腫瘍細胞を認識したときの免疫細胞T細胞による腫瘍細胞消去、これら全てを考えることで、解析を詳細に行うためのデータ、情報としての完全性が得られ、従来の検査では不可能な状態の把握ができることが予想される。
この解析では、数学モデル表現が可能であることから、数学モデルがつくる予想される現象が予想され、新たな発見がなされることも予想される。
以下、本発明は次の特徴を持つ。
「特徴」
数理モデル化することで、新たなキーとなる現象が現れると考えられる。
（１）Ｔ細胞のproliferation rate λim 腫瘍細胞のproliferation rate λc
の計算と抽出。固有値問題の固有値と考えられ、この値により、腫瘍の消去が判断されると考えられる。
このためには、腫瘍と免疫の状態を、解析することが考えられ、それをここでは行っている。従来、出会い確率の解析評価がほとんど行われていないが、現象的にこの出会い確率が、免疫の腫瘍に対する働きその他に、大きく貢献すると考えられる。これを考えることで、affinity(免疫が腫瘍ペプチド等の敵を認識する認識精度の程度)、出会い確率、affinityによる認識程度、腫瘍細胞を認識したときの免疫細胞T細胞による腫瘍細胞消去、これら全てを考えることで、解析を詳細に行うためのデータ、情報としての完全性が得られ、従来の検査では不可能な状態の把握ができることが予想される。
この解析では、数学モデル表現が可能であることから、数学モデルがつくる予想される現象が予想され、新たな発見がなされることも予想される。
以下、本発明は次の特徴を持つ。
「特徴」
数理モデル化することで、新たなキーとなる現象が現れると考えられる。
（１）Ｔ細胞のproliferation rate λim 腫瘍細胞のproliferation rate λc
の計算と抽出。固有値問題の固有値と考えられ、この値により、腫瘍の消去が判断されると考えられる。
・ 腫瘍の局所の状況について、T細胞、IL2からこれらのある状態での急な増大を生じる、免疫システムの急な活性化としてのlocal ignitionの存在が予想される。このとき、腫瘍細胞は急激に減少すると考えられる。
・ 状態ごとに解析モデル上（２）のlocal ignitionまでの状態としての距離を、計算でき、各状態での、腫瘍に対する消し込み効果λcを計算できる。
（４）扱う情報に出会い確率の詳細な計算を加えることで、扱うデータにほぼ完全性が得られ、一つ一つの状態変化について、その理由を詳細に解析、分析することができる。
（５）腫瘍は、ミクロな状態が決定要素となり、発生、消滅、再発が決まると考えられている。例えば、腫瘍を治療により消し込んだ後の再発は、ミクロな残った腫瘍とその状態が決定していると考えられる。本発明では、このミクロの状態を、解析を通し得られる最高度に詳細な情報により、詳しく知り得る可能性があると考えられる。解析により、ミクロな状態を解析的、定量的に詳細に把握し、各種パラメータとの関係を明確にする。
（６）現象を時間を短縮したり、長くしたりして見ることができる。
（７）モンテカルロ法により、現象を再現して見ることができ、直感的現実感をある程度得ることができる。
（８）IL2療法、ワクチン療法等との定量的関係が得られる可能性がある。
（９）検査、治療結果と、本発明との間でデータをやりとりしつつ、本発明により、ミクロな状態の詳細理解および将来の予測を行い、本発明から可能な範囲で治療に対する効果の予測情報も得つつ治療の選択等に対する情報を提供するため、本発明はこれらを行う支援システムとなる。このことから、検査結果を取り込みやすいモデル化を行った。
（６）現象を時間を短縮したり、長くしたりして見ることができる。
（７）モンテカルロ法により、現象を再現して見ることができ、直感的現実感をある程度得ることができる。
（８）IL2療法、ワクチン療法等との定量的関係が得られる可能性がある。
（９）検査、治療結果と、本発明との間でデータをやりとりしつつ、本発明により、ミクロな状態の詳細理解および将来の予測を行い、本発明から可能な範囲で治療に対する効果の予測情報も得つつ治療の選択等に対する情報を提供するため、本発明はこれらを行う支援システムとなる。このことから、検査結果を取り込みやすいモデル化を行った。
特に、例１に具体例を詳細に示した。
例１この例では、以下の計算をモンテカルロ法により、乱数を発生させつつ、個々の細胞の挙動をシミュレートする。なお、本例の実行のための詳細プロセスは、例３の説明の後に示す。フローを示す。図１に本例の背景となるモデル化を示す。また、図２に、本例で新たにわかる局所での免疫活性化の状況とlocal ignitionの起こる状況を示す。この方法の特徴は、現象の視覚的直感与え、よりよい理解に通じる。また、間質部等を繊維等含みT細胞が動きにくいとき等、式で表しにくい状況も比較的自由にモデル化できる。
例１この例では、以下の計算をモンテカルロ法により、乱数を発生させつつ、個々の細胞の挙動をシミュレートする。なお、本例の実行のための詳細プロセスは、例３の説明の後に示す。フローを示す。図１に本例の背景となるモデル化を示す。また、図２に、本例で新たにわかる局所での免疫活性化の状況とlocal ignitionの起こる状況を示す。この方法の特徴は、現象の視覚的直感与え、よりよい理解に通じる。また、間質部等を繊維等含みT細胞が動きにくいとき等、式で表しにくい状況も比較的自由にモデル化できる。
本方法を、検査データを合わせ詳細把握のための支援をする例を同時に示した。
Step 1 計算で使用する各種データの定義を示す。
Step 2 Step 1で定義したデータの取り込みを行う。
Step 1 計算で使用する各種データの定義を示す。
Step 2 Step 1で定義したデータの取り込みを行う。
Step 3 毛細血管からの、腫瘍細胞のペプチドに対するaffinityの十分高いヘルパーT細胞、キラーT細胞の間質への移動を計算する。
Step 4 Step 4「間質内の挙動」
（１）動き
（２）各Tc細胞iの活性化とそれに伴う挙動の計算
Step 5 T細胞のproliferation rateλim、腫瘍細胞のproliferation rateλcの計算
なお、Step ３、４，５を時間ステップごとに繰り返す。
例２ 拡散計算式による場合
例１では、乱数の発生を中心とし、各T細胞の動きをシミュレートすることを基本とするモンテカルロ計算を想定しているが、現象がＴ細胞のアメーバ運動に伴う拡散計算、IL2サイトカインの拡散等拡散計算であるため、拡散計算式による計算とT細胞、IL2等の濃度分布を求め最終的な出会い確率等を、解析対象の腫瘍のあるミクロな局所に対し行うことも可能である。
例３ 体の局所に病巣をつくるような感染症に関して
このような体の局所に病巣をつくるような感染症に関して、本方法により、腫瘍な場合とある程度同様な状況をつくることが予想されるため、本畑モデルて適用し得ると考えられる。
[例１の詳細プロセス]
Step 1「入力データの設定」
{x｝ ・・・・・位置ベクトル。位置を与える。
Thi ・・・・・ヘルパーT細胞i。各i細胞は位置｛x｝を持つ。また、affinityをもつ。
Tci ・・・・・キラーT細胞i。各i細胞は位置｛x｝を持つ。また、affinityをもつ。
frq ・・・・・動きの平均頻度。実際にはこの値を平均とする正規分布の値で変動する。
Step 4 Step 4「間質内の挙動」
（１）動き
（２）各Tc細胞iの活性化とそれに伴う挙動の計算
Step 5 T細胞のproliferation rateλim、腫瘍細胞のproliferation rateλcの計算
なお、Step ３、４，５を時間ステップごとに繰り返す。
例２ 拡散計算式による場合
例１では、乱数の発生を中心とし、各T細胞の動きをシミュレートすることを基本とするモンテカルロ計算を想定しているが、現象がＴ細胞のアメーバ運動に伴う拡散計算、IL2サイトカインの拡散等拡散計算であるため、拡散計算式による計算とT細胞、IL2等の濃度分布を求め最終的な出会い確率等を、解析対象の腫瘍のあるミクロな局所に対し行うことも可能である。
例３ 体の局所に病巣をつくるような感染症に関して
このような体の局所に病巣をつくるような感染症に関して、本方法により、腫瘍な場合とある程度同様な状況をつくることが予想されるため、本畑モデルて適用し得ると考えられる。
[例１の詳細プロセス]
Step 1「入力データの設定」
{x｝ ・・・・・位置ベクトル。位置を与える。
Thi ・・・・・ヘルパーT細胞i。各i細胞は位置｛x｝を持つ。また、affinityをもつ。
Tci ・・・・・キラーT細胞i。各i細胞は位置｛x｝を持つ。また、affinityをもつ。
frq ・・・・・動きの平均頻度。実際にはこの値を平均とする正規分布の値で変動する。
（なお、分散も仮定し指定する）
ｍfp ・・・・・一回動きの平均の動く距離。真っ直ぐ動く。実際にはこの値を平均とする正規分布で変動する。、
affinity ・・・各T細胞はT細胞が持つリセプターと、腫瘍細胞およびそのペプチドとのaffinityが十分高いT細胞のみを扱う。従って、各T細胞iは、それぞれ個々のaffinity iを持つが、多くは同じと仮定する。また、各ヘルパーT細胞、キラーT細胞の血液中での濃度(下記[Th]、[Tc]等値)と、Th、Tcのaffinityの分布データ（体の健全細胞やそのペプチドが持つペプチド形状の近く十分近いベクトルを含むが、これら健全細胞のものを除くベクトル空間でのベクトル分布を意味する。affinityは腫瘍ペプチド形状とT細胞リセプター形状のベクトル的相関性の程度を意味する。）の予測より、腫瘍の局所の解析対象部に到達するT細胞のaffinity値を自動計算することを含む。
Thacti ・・・・・間質内の活性化ヘルパーT細胞i。各i細胞は位置｛x｝を持つ。
Tcacti ・・・・・間質内の活性化キラーT細胞i。各i細胞は位置｛x｝を持つ。
Tcact_prol ・・・１個の活性化ヘルパーT細胞が、２細胞に１回分裂する期間。
Thact_prol ・・・１個の活性化キラーT細胞が、２細胞に１回分裂する期間。
Tcact_IL2sec ・・・Tcactが一定時間に分泌するIL2の個数（個数／時間）。
Thact_IL2sec ・・・Thactが一定時間に分泌するIL2の個数（個数／時間）。
ｍfp ・・・・・一回動きの平均の動く距離。真っ直ぐ動く。実際にはこの値を平均とする正規分布で変動する。、
affinity ・・・各T細胞はT細胞が持つリセプターと、腫瘍細胞およびそのペプチドとのaffinityが十分高いT細胞のみを扱う。従って、各T細胞iは、それぞれ個々のaffinity iを持つが、多くは同じと仮定する。また、各ヘルパーT細胞、キラーT細胞の血液中での濃度(下記[Th]、[Tc]等値)と、Th、Tcのaffinityの分布データ（体の健全細胞やそのペプチドが持つペプチド形状の近く十分近いベクトルを含むが、これら健全細胞のものを除くベクトル空間でのベクトル分布を意味する。affinityは腫瘍ペプチド形状とT細胞リセプター形状のベクトル的相関性の程度を意味する。）の予測より、腫瘍の局所の解析対象部に到達するT細胞のaffinity値を自動計算することを含む。
Thacti ・・・・・間質内の活性化ヘルパーT細胞i。各i細胞は位置｛x｝を持つ。
Tcacti ・・・・・間質内の活性化キラーT細胞i。各i細胞は位置｛x｝を持つ。
Tcact_prol ・・・１個の活性化ヘルパーT細胞が、２細胞に１回分裂する期間。
Thact_prol ・・・１個の活性化キラーT細胞が、２細胞に１回分裂する期間。
Tcact_IL2sec ・・・Tcactが一定時間に分泌するIL2の個数（個数／時間）。
Thact_IL2sec ・・・Thactが一定時間に分泌するIL2の個数（個数／時間）。
Tcact_diff ・・・Tcacti細胞が、発生してから、Tceffi細胞かTcmi細胞に分化するまでの時間。
Thact_diff ・・・Thacti細胞が、発生してから、Theffi細胞かThmi細胞に分化するまでの時間。
Theffi ・・・・・間質内のエフェクターヘルパーT細胞i。各i細胞は位置｛x｝を持つ。
Tceffi ・・・・・間質内の活性化キラーT細胞i。各i細胞は位置｛x｝を持つ。
Thmi ・・・・・間質内のメモリーヘルパーT細胞i。各i細胞は位置｛x｝を持つ。
Tcmi ・・・・・間質内のメモリーキラーT細胞i。各i細胞は位置｛x｝を持つ。
[IL2]({x)) ・・・・間質内IL2の濃度分布。{x]での[IL2]の濃度。濃度＝IL2分子数／cm3
Cni ・・・・・腫瘍細胞i。各i細胞は位置｛x｝を持つ。
Cn_prol ・・・１個の腫瘍細胞が２細胞に１回分裂する期間。
[Th] ・・・・・血液内での、腫瘍細胞のペプチドに対するaffinityの十分高いリセプターを持ったヘルパーT細胞の濃度。濃度＝細胞数／cm3
（注１）以下「affinityが高い」とは、「T細胞が、腫瘍細胞のペプチドに対するaffinity
の十分高いリセプターを持っている。」を意味する。
（注１）以下「affinityが高い」とは、「T細胞が、腫瘍細胞のペプチドに対するaffinity
の十分高いリセプターを持っている。」を意味する。
[Tc] ・・・・・血液内での、affinityの十分高いキラーT細胞の濃度。
濃度＝細胞数／cm3
[Thact] ・・・・・血液内での、腫瘍細胞のペプチドに対し活性化されたヘルパーT細胞の濃度。濃度＝細胞数／cm3
（注２）以下「活性化された」とは、「T細胞が、腫瘍細胞のペプチドに対し活性化された。」を意味する。
[Thact] ・・・・・血液内での、腫瘍細胞のペプチドに対し活性化されたヘルパーT細胞の濃度。濃度＝細胞数／cm3
（注２）以下「活性化された」とは、「T細胞が、腫瘍細胞のペプチドに対し活性化された。」を意味する。
[Tcact] ・・・・・血液内での、活性化されたキラーT細胞の濃度。
濃度＝細胞数／cm3
[Thm]・・・・・血液内でのメモリーヘルパーT細胞濃度。濃度＝細胞数／cm3
[Tcm] ・・・・・血液内でのメモリーキラーT細胞濃度。濃度＝細胞数／cm3
「自然消滅期間」
Th_loss ・・・ヘルパーT細胞の発生してから、消滅するまでの期間。
Tc_loss ・・・キラーT細胞の発生してから、消滅するまでの期間。
Thact_loss ・・・間質内の活性化ヘルパーT細胞の発生してから、消滅するまでの期間。
Tcact_loss ・・・間質内の活性化キラーT細胞の発生してから、消滅するまでの期間。
[Thm]・・・・・血液内でのメモリーヘルパーT細胞濃度。濃度＝細胞数／cm3
[Tcm] ・・・・・血液内でのメモリーキラーT細胞濃度。濃度＝細胞数／cm3
「自然消滅期間」
Th_loss ・・・ヘルパーT細胞の発生してから、消滅するまでの期間。
Tc_loss ・・・キラーT細胞の発生してから、消滅するまでの期間。
Thact_loss ・・・間質内の活性化ヘルパーT細胞の発生してから、消滅するまでの期間。
Tcact_loss ・・・間質内の活性化キラーT細胞の発生してから、消滅するまでの期間。
Theff_loss ・・・間質内のエフェクターヘルパーT細胞の発生してから、消滅するまでの期間。
Tceff_loss ・・・間質内の活性化キラーT細胞の発生してから、消滅するまでの期間。
Thm_loss ・・・間質内のメモリーヘルパーT細胞の発生してから、消滅するまでの期間。
Tcm_loss ・・・間質内のメモリーキラーT細胞の発生してから、消滅するまでの期間。
Cn_loss ・・・腫瘍細胞の発生してから、消滅するまでの期間。
「その他のデータ」
Timeinc_for_a_step ・・・以下Step ３，４で行う繰り替えし計算の一回ごとの時間増 分
Timeinc_for_prolifcalc・・・これは時間間隔を与え、T細胞のproliferation rate λim、腫瘍細胞のproliferation rate λc をこの時間ごとに一回計算する。この時間間隔はTimeinc_for_a_stepより大きい。
Step 2「入力データの読み込み」
Step 1で示されたデータを、読み込む。
Tceff_loss ・・・間質内の活性化キラーT細胞の発生してから、消滅するまでの期間。
Thm_loss ・・・間質内のメモリーヘルパーT細胞の発生してから、消滅するまでの期間。
Tcm_loss ・・・間質内のメモリーキラーT細胞の発生してから、消滅するまでの期間。
Cn_loss ・・・腫瘍細胞の発生してから、消滅するまでの期間。
「その他のデータ」
Timeinc_for_a_step ・・・以下Step ３，４で行う繰り替えし計算の一回ごとの時間増 分
Timeinc_for_prolifcalc・・・これは時間間隔を与え、T細胞のproliferation rate λim、腫瘍細胞のproliferation rate λc をこの時間ごとに一回計算する。この時間間隔はTimeinc_for_a_stepより大きい。
Step 2「入力データの読み込み」
Step 1で示されたデータを、読み込む。
・以下、時間ステップ毎に、Step 3〜4を繰り返す。
Step 3 「毛細血管からの、腫瘍細胞のペプチドに対するaffinityの
十分高いヘルパーT細胞、キラーT細胞の間質への移動」
（１）[Th]、[Tc]、[Thact]、[Tcact]、[Thm]、 [Tcm]これらの値に従い、一定の時間一定の個数ごとに、間質に入る。
C1・[Th]の値により、一定時間にこの値の数のヘルパーT細胞を、血管より間質へ移動させる。
その他の細胞についても同様。
（２）腫瘍間質部から、腫瘍細胞あるいはそのペプチドのリンパ節への一定の流出の仮定と、その結果リンパ節でできた活性化T細胞、affinityの高いメモリーT細胞が、腫瘍の解析対象局所部に戻ることによるT細胞の数の増大を、流出した量に比例して自動計算することも含める場合と、この局所に入るT細胞数を一定とする計算ケースが考えられ、どちらも価値のある結果が得られる。
またこのリンパ節への流出は、個々の腫瘍の性質により違い、近くのリンパ節への転位状況等の結果を取り込むこともできる。
Step 4「間質内の挙動」
（１）動き
（１．１）動くタイミング
・ 各時間ステップごとに、各T細胞iについて、frqi＝frqi−１により、frqiの値を小さくする。
Step 4「間質内の挙動」
（１）動き
（１．１）動くタイミング
・ 各時間ステップごとに、各T細胞iについて、frqi＝frqi−１により、frqiの値を小さくする。
・ frqi ＝ 0のとき対応するT細胞iは動く。
・ 各、動いたT細胞iは、直後にfrqi=f(frq)にセットされる。
（注）ここで、T細胞iとは、Thi、Tci、Thacti、Tcacti、Theffi、Tceffi、Thmi、Tcmi
これらすべてについて共通とする。
f(frq)・・・・・平均frqとする正規分布の関数。
（注）ここで、T細胞iとは、Thi、Tci、Thacti、Tcacti、Theffi、Tceffi、Thmi、Tcmi
これらすべてについて共通とする。
f(frq)・・・・・平均frqとする正規分布の関数。
（分散は一定値を仮定する）
（１．２）動きの距離、方向の決定
・ 各T細胞iの動き。
（１．２）動きの距離、方向の決定
・ 各T細胞iの動き。
動く距離は、mfpi = f(mfp)にセットされる。
f(mfp)・・・・・平均をmfpとする正規分布関数。
（分散は一定値を仮定する）
・動く方向は、θi = rand・2π rand・・・0〜1の一様乱数。
・動く方向は、θi = rand・2π rand・・・0〜1の一様乱数。
動く方向
Δxi ＝ mfp・cosθi
Δyi ＝ mfp・sinθi
場所（座標）の動き
(xi、yi) ====＞ (xi +Δxi、yi +Δyi)
・ 各Tc細胞iの活性化。
Δxi ＝ mfp・cosθi
Δyi ＝ mfp・sinθi
場所（座標）の動き
(xi、yi) ====＞ (xi +Δxi、yi +Δyi)
・ 各Tc細胞iの活性化。
‖{x}(Tci) − {x}(Thj)‖＜ε
‖{x}(Ck) − {x}(Thi)‖＜ε
‖{x}(Ck) − {x}(Thi)‖＜ε
{x}(Tci) ・・・Tci細胞の位置ベクトルを示す。他についても同様。
‖{x}(Ck) − {x}(Thi)‖＜ε
‖{x}(Ck) − {x}(Thi)‖＜ε
{x}(Tci) ・・・Tci細胞の位置ベクトルを示す。他についても同様。
このとき、Tci、ThjはそれぞれTcacti、Thactjに変わる。この場合、関連するAffinityが十分高いときを想定している。
εは十分小さい値。5μm等。
εは十分小さい値。5μm等。
（注）ここで、Tc細胞iとは、TciとTcmiを含む。
・ 各活性化T細胞iの挙動
(a) 各活性化T細胞の増殖
活性化ヘルパーT細胞はThact_prol期間ごとに２分裂する。
(a) 各活性化T細胞の増殖
活性化ヘルパーT細胞はThact_prol期間ごとに２分裂する。
(b) 各活性化T細胞が、メモリーT細胞かエフェクターT細胞に変わるまでの期間。
活性化T細胞Thact、Tcactは、それぞれ、発生からThact_diff、Tcact_diff時間後ごとに、それぞれ５割の確率でメモリーT細胞(Tcmi)と、エフェクターT細胞(Tceffi)になるとする。
(c) 各活性化T細胞i の位置{x}iでのサイトカインIL2の分泌。この位置で、IL2のソース（発生源）となる。IL2_sec（個数/時間）の速度で分泌。
キラーT細胞はTcact_IL2sec（個数/時間）の速さで、ヘルパーT細胞は
Thact_IL2sec（個数/時間）の速さでIL2を分泌する。
IL2は、IL2の分子量に従って拡散し、拡散計算により間質内濃度分布が決まる。
Thact_IL2sec（個数/時間）の速さでIL2を分泌する。
IL2は、IL2の分子量に従って拡散し、拡散計算により間質内濃度分布が決まる。
・ 腫瘍細胞への攻撃による消滅。
‖{x}(Tceffi) − {x}(Cnj)‖＜ε
このとき、腫瘍細胞Cnjは消滅される。
このとき、腫瘍細胞Cnjは消滅される。
・ 腫瘍細胞の増殖
各腫瘍細胞は、期間Cn_prolごとに２分裂する。
各腫瘍細胞は、期間Cn_prolごとに２分裂する。
・ T細胞の自然消滅
次のそれぞれの細胞が、それぞれの時間ごとに消える。
ヘルパーT細胞は、Th_loss、
キラーT細胞は、Tc_loss、
間質内の活性化ヘルパーT細胞は、Thact_loss、
間質内の活性化キラーT細胞は、Tcact_loss、
間質内のエフェクターヘルパーT細胞は、Theff_loss、
間質内の活性化キラーT細胞は、Tceff_loss、
間質内のメモリーヘルパーT細胞は、Thm_loss、
間質内のメモリーキラーT細胞は、Tcm_loss、
腫瘍細胞は、Cn_loss時間後消える。
次のそれぞれの細胞が、それぞれの時間ごとに消える。
ヘルパーT細胞は、Th_loss、
キラーT細胞は、Tc_loss、
間質内の活性化ヘルパーT細胞は、Thact_loss、
間質内の活性化キラーT細胞は、Tcact_loss、
間質内のエフェクターヘルパーT細胞は、Theff_loss、
間質内の活性化キラーT細胞は、Tceff_loss、
間質内のメモリーヘルパーT細胞は、Thm_loss、
間質内のメモリーキラーT細胞は、Tcm_loss、
腫瘍細胞は、Cn_loss時間後消える。
Step 5 「T細胞のproliferation rateλim、腫瘍細胞のproliferation rateλcの計算」
Step 3，４が各一回処理される各計算時間ステップの合計の結果として、一定時間Timeinc_for_prolifcalc毎に一回、これらのproliferation rateを計算する。
以上時間刻みTimeinc_for_a_step毎に、Step 3、4を繰り返す。必要よりStep 5を行う。
「補足説明（数学モデルより予想される効果）
数学モデルで表すことにより、図３に示すような新たな状態を生じることが予測され、腫瘍の局所の解析対象部で、この現象に似た現象が少なくともある程度生じていることが予想される。すなわち、局所の解析対象部で、T細胞のproliferation rate λim ≧ 1となり、活性化T細胞濃度[Tact]が急に増え出す状態の存在が仕組み上予想される。
この状態をここではlocal ignitionと呼ぶ。もしこの状態が得られれば、腫瘍はほぼ完全に消えることが予想される。
これに関係して、このlocal ignitionの状態まで、現状がどの程度離れているか、どのような状態変化、パラメータの変化で、このlocal ignitionにどの程度近づけられるを、λimを計算の手がかりに計算することができる。
「補足説明（腫瘍解析対象局所部の境界条件について）」
２本と毛細血管とそれに挟まれた間質からなる畑モデルを単位モジュールとし、それを１個あるいは近くの複数個考えたとき、その複数個からなる領域の境界では、これら複数からなる領域間境界では、共通性が成り立つため、Ｔ細胞やIL2サイトカインの一方から他方への一方的な、流出は起きず、平均的にはほぼ閉じた境界でシミュレートできる。
「補足説明（腫瘍解析対象局所部の境界条件について）」
２本と毛細血管とそれに挟まれた間質からなる畑モデルを単位モジュールとし、それを１個あるいは近くの複数個考えたとき、その複数個からなる領域の境界では、これら複数からなる領域間境界では、共通性が成り立つため、Ｔ細胞やIL2サイトカインの一方から他方への一方的な、流出は起きず、平均的にはほぼ閉じた境界でシミュレートできる。
畑モデル１個のときは、非常に小さいため、隣の畑モデルとの境界で、Ｔ細胞、IL2の流出、流入が起きるがやはり、平均的には流入流出はないが、確率からくるバラツキが大きくなることが予想される。
例１のモデルの適応方法の一つを示す例
[Tc]、[Th]、mfp and frq の増大した場合の腫瘍縮小に対する効果の本畑モデルの検査結果との相互支援的利用方法を示す。
λ0 ＝ ( λc + −λothers − ) − λimn0 − (1)
λ1 ＝ ( λc + −λothers − ) − ( 1 + α )・λimn0 − (2)
λothers − ・・・これは本畑モデルで考えている免疫による腫瘍細胞増殖抑制効果以外の、腫瘍細胞増殖の抑制効果を含める。例えば、腫瘍細胞の血管作成能力（angiogenesis ability）の欠乏等による腫瘍の増大の抑制効果等が例として考えられる。
λc + ・・・ 免疫その他何も増殖に対する抑制が与えられないときの、腫瘍細胞のproliferarion rate(増殖率。一定期間に何倍に腫瘍細胞が増えたかを示す)
λ0 ・・・ある腫瘍治療方法（治療方法Aとする）による治療の前の腫瘍細胞のproliferation rate
λ1 ・・・治療方法Aによるある治療期間後の治療の結果
Δ[Tc]、Δ[Th]、Δmfp and Δfrq ・・・治療方法Aによる免疫システムの改良結果これらのパラメータの増大を生じる。
λ0 ・・・ある腫瘍治療方法（治療方法Aとする）による治療の前の腫瘍細胞のproliferation rate
λ1 ・・・治療方法Aによるある治療期間後の治療の結果
Δ[Tc]、Δ[Th]、Δmfp and Δfrq ・・・治療方法Aによる免疫システムの改良結果これらのパラメータの増大を生じる。
α・λimn0 は次の式(3)より得られる。
Δλ ＝ λ1 − λ0 ＝α・λimn0 − (3)
・Δλは治療によるある期間の効果として得られる。
・αは、本畑モデルにより、例１に示すモデルで、Δ[Tc]、Δ[Th]、Δmfp、Δfrqこれらの増大分を対応するパラメータに加算し計算され、 免疫の能力を増大したことによる、腫瘍細胞消滅率の増大（一定時間で消滅する腫瘍細胞数の全体の腫瘍細胞数に対する割合の増大分）分として計算できる。
・そのため式(3)上に、上記で計算したαを代入することによりλimn0 isが得られる。
・そのため式(3)上に、上記で計算したαを代入することによりλimn0 isが得られる。
・式(2)およびα・λimn0 − より ( λc + − λothers − )が得られ、免疫が働かないときの腫瘍のproliferation rateが得られる。
「補足説明」
・λimn0 − は、治療方法Aによる治療の前、どの程度免疫による腫瘍縮小効果が働いていたことをしめし、これが大きければ、腫瘍細胞や腫瘍細胞のペプチドはT細胞等による免疫システムによりある程度認識されていて、[Tc]、[Th]、mfp、frq等の増大、Δ[Tc]、Δ[Th]、Δmfp、Δfrqによる、腫瘍の縮小効果は大きいと判断される。
また、λimn0 − が小さいか、ほとんどゼロのときは、治療方法Aの適応前に免疫システムが、腫瘍細胞や腫瘍細胞のペプチドをほとんど認識していないことを意味し、Δ[Tc]、Δ[Th]、Δmfp、Δfrq等の増大による、腫瘍の縮小効果は比較的少ないと判断される。なお、
. Δ[Tc]、Δ[Th]によるわずかなaffinity増大効果は期待される。
. Δ[Tc]、Δ[Th]によるわずかなaffinity増大効果は期待される。
このような場合、ワクチン療法等による、免疫システムによる腫瘍細胞やペプチドの認識の増大を測ることが必要と考えられる。
またこの場合、ワクチン療法によるΔ[Tc]、Δ[Th]の増大は、Δ[Tcact]、Δ[Thact]、IL2サイトカインの増大を伴い、またこれらを通し、これらのメモリーT細胞の増大Δ[Tcm]、Δ[Thm]を伴う。これらによる、腫瘍に攻撃する腫瘍のミクロな部分でのT細胞の増大でもIL2が必要なため、体の外部よりIL2を体に入れるIL2療法とも、本畑モデルによる解析と密接に関係すると考えられる。
[Th] ・・・・・血液内での、腫瘍細胞のペプチドに対するaffinityの十分高いリセプターを持ったヘルパーT細胞の濃度。濃度＝細胞数／cm3
[Tc] ・・・・・血液内での、affinityの十分高いキラーT細胞の濃度。
濃度＝細胞数／cm3
[Thm]・・・・・血液内でのメモリーヘルパーT細胞濃度。濃度＝細胞数／cm3
[Tcm] ・・・・・血液内でのメモリーキラーT細胞濃度。濃度＝細胞数／cm3
[Thact] ・・・・・血液内での、腫瘍細胞のペプチドに対し活性化されたヘルパーT細胞の濃度。濃度＝細胞数／cm3
[Tcact] ・・・・・血液内での、活性化されたキラーT細胞の濃度。
[Thm]・・・・・血液内でのメモリーヘルパーT細胞濃度。濃度＝細胞数／cm3
[Tcm] ・・・・・血液内でのメモリーキラーT細胞濃度。濃度＝細胞数／cm3
[Thact] ・・・・・血液内での、腫瘍細胞のペプチドに対し活性化されたヘルパーT細胞の濃度。濃度＝細胞数／cm3
[Tcact] ・・・・・血液内での、活性化されたキラーT細胞の濃度。
濃度＝細胞数／cm3
Claims (5)
- ヘルパーT細胞、キラーT細胞、腫瘍細胞の、腫瘍局所での前二者の動きを含みこれらの出会いを詳細に解析し、これらの出会い確率の採用、および腫瘍細胞およびそのペプチドとT細胞リセプターとのaffinityの考慮、イフェクターキラーT細胞と腫瘍細胞が出会ったときの腫瘍細胞消去確率を考え、扱うデータのほぼ完全性を達成することで、状態の詳細把握、および変化の予想を行う解析によるミクロな腫瘍免疫挙動の顕微鏡的把握方法。
- 請求項１で、腫瘍の中で共通性の高いミクロな局所をモジュールとし、このモジュールで表せる共通な局所を、単数あるいは近くの複数を同時に扱い解析することで、モデル化の単純性、およびモデル化誤差を最小に抑えつつ、かつミクロな部分を詳細に解析する。
この場合でも、腫瘍細胞やそのペプチドが近くのリンパ節へ流出する場合を含み、広い範囲のつくる総合的影響も取り込むことを特徴とする請求項1記載の解析によるミクロな腫瘍免疫挙動の顕微鏡的把握方法。 - 現象がＴ細胞のアメーバ運動に伴う拡散計算、IL2サイトカインの拡散も拡散計算であるため、拡散計算式によりT細胞、IL2等の濃度分布を求め最終的な出会い確率等を、解析対象の腫瘍のある局所に対し行うことも可能だが、ここでは、主にモンテカルロ法により、乱数を発生させつつ、各T細胞の動きをシミュレートすることを基本とする。これにより、間質部等を繊維等含み動きにくいとき等、式で表しにくい状況も比較的自由にモデル化できることを特徴とする請求項1または２記載の解析によるミクロな腫瘍免疫挙動の顕微鏡的把握方法。
- また、感染により局所に病巣をつくり、腫瘍と同様な免疫の活性化を伴う場合には、本手法を適用できることを特徴とする請求項1〜３記載の解析によるミクロな腫瘍免疫挙動の顕微鏡的把握方法。
- 請求項３の方法に代わって拡散方程式による場合を含む、解析によるミクロな腫瘍免疫挙動の顕微鏡的把握方法。
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| JP2005501315A (ja) * | 2001-05-29 | 2005-01-13 | エンテロス，インコーポレイティド | コンピュータで関節のモデルを作るための方法と装置 |
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