JP6014799B2 - 解析によるミクロな腫瘍免疫挙動の顕微鏡的把握方法 - Google Patents
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Description
このためには、腫瘍と免疫のミクロな状態を解析により把握することが考えられ、本発明はこれを行うことを目的とする。従来、ヘルパーT細胞、キラーT細胞。腫瘍細胞間の出会い挙動の詳細な取り込みとそれを利用した評価が十分には行われていないと考えられ、他方、現象の仕組み上からは、この出会い確率が、免疫の腫瘍に対する働きその他にの評価に、大きく貢献すると考えられる。これを考えることで、詳細な出会い確率、affinity(免疫が腫瘍ペプチド等の敵を認識する認識精度の程度)による認識程度、腫瘍細胞を認識したときの免疫細胞T細胞による腫瘍細胞消去、これら全てを考えることで、解析を詳細に行うためのデータ、情報の完全性がほぼ得られ、従来の検査では不可能な状態のミクロな把握ができることが予想される。
これらから、本発明は、特に腫瘍のミクロなかつ腫瘍全体での共通性の高い部分を対とした解析により、その部分の状態および腫瘍全体を詳細に知ろうとするもので、本発明は解析的顕微鏡(AMS Analytical Micro Scope)とよぶのがふさわしい。すなわち顕微鏡も、ミクロな局所の観察、状態把握機能だが、これを解析で行うことを目的とする。
(1)出会い確率についての情報が考慮されていないか、詳細には考慮されていない。
このためには、腫瘍と免疫の状態を、解析することが考えられ、それをここでは行っている。従来、出会い確率の解析評価がほとんど行われていないが、現象的にこの出会い確率が、免疫の腫瘍に対する働きその他に、大きく貢献すると考えられる。これを考えることで、affinity(免疫が腫瘍ペプチド等の敵を認識する認識精度の程度)、出会い確率、affinityによる認識程度、腫瘍細胞を認識したときの免疫細胞T細胞による腫瘍細胞消去、これら全てを考えることで、解析を詳細に行うためのデータ、情報としての完全性が得られ、従来の検査では不可能な状態の把握ができることが予想される。
この解析では、数学モデル表現が可能であることから、数学モデルがつくる予想される現象が予想され、新たな発見がなされることも予想される。
以下、本発明は次の特徴を持つ。
「特徴」
数理モデル化することで、新たなキーとなる現象が現れると考えられる。
(1)T細胞のproliferation rate λim 腫瘍細胞のproliferation rate λc
の計算と抽出。固有値問題の固有値と考えられ、この値により、腫瘍の消去が判断されると考えられる。
(6)現象を時間を短縮したり、長くしたりして見ることができる。
(7)モンテカルロ法により、現象を再現して見ることができ、直感的現実感をある程度得ることができる。
(8)IL2療法、ワクチン療法等との定量的関係が得られる可能性がある。
(9)検査、治療結果と、本発明との間でデータをやりとりしつつ、本発明により、ミクロな状態の詳細理解および将来の予測を行い、本発明から可能な範囲で治療に対する効果の予測情報も得つつ治療の選択等に対する情報を提供するため、本発明はこれらを行う支援システムとなる。このことから、検査結果を取り込みやすいモデル化を行った。
例1この例では、以下の計算をモンテカルロ法により、乱数を発生させつつ、個々の細胞の挙動をシミュレートする。なお、本例の実行のための詳細プロセスは、例3の説明の後に示す。フローを示す。図1に本例の背景となるモデル化を示す。また、図2に、本例で新たにわかる局所での免疫活性化の状況とlocal ignitionの起こる状況を示す。この方法の特徴は、現象の視覚的直感与え、よりよい理解に通じる。また、間質部等を繊維等含みT細胞が動きにくいとき等、式で表しにくい状況も比較的自由にモデル化できる。
Step 1 計算で使用する各種データの定義を示す。
Step 2 Step 1で定義したデータの取り込みを行う。
Step 4 Step 4「間質内の挙動」
(1)動き
(2)各Tc細胞iの活性化とそれに伴う挙動の計算
Step 5 T細胞のproliferation rateλim、腫瘍細胞のproliferation rateλcの計算
なお、Step 3、4,5を時間ステップごとに繰り返す。
例2 拡散計算式による場合
例1では、乱数の発生を中心とし、各T細胞の動きをシミュレートすることを基本とするモンテカルロ計算を想定しているが、現象がT細胞のアメーバ運動に伴う拡散計算、IL2サイトカインの拡散等拡散計算であるため、拡散計算式による計算とT細胞、IL2等の濃度分布を求め最終的な出会い確率等を、解析対象の腫瘍のあるミクロな局所に対し行うことも可能である。
例3 体の局所に病巣をつくるような感染症に関して
このような体の局所に病巣をつくるような感染症に関して、本方法により、腫瘍な場合とある程度同様な状況をつくることが予想されるため、本畑モデルて適用し得ると考えられる。
[例1の詳細プロセス]
Step 1「入力データの設定」
{x} ・・・・・位置ベクトル。位置を与える。
Thi ・・・・・ヘルパーT細胞i。各i細胞は位置{x}を持つ。また、affinityをもつ。
Tci ・・・・・キラーT細胞i。各i細胞は位置{x}を持つ。また、affinityをもつ。
frq ・・・・・動きの平均頻度。実際にはこの値を平均とする正規分布の値で変動する。
mfp ・・・・・一回動きの平均の動く距離。真っ直ぐ動く。実際にはこの値を平均とする正規分布で変動する。、
affinity ・・・各T細胞はT細胞が持つリセプターと、腫瘍細胞およびそのペプチドとのaffinityが十分高いT細胞のみを扱う。従って、各T細胞iは、それぞれ個々のaffinity iを持つが、多くは同じと仮定する。また、各ヘルパーT細胞、キラーT細胞の血液中での濃度(下記[Th]、[Tc]等値)と、Th、Tcのaffinityの分布データ(体の健全細胞やそのペプチドが持つペプチド形状の近く十分近いベクトルを含むが、これら健全細胞のものを除くベクトル空間でのベクトル分布を意味する。affinityは腫瘍ペプチド形状とT細胞リセプター形状のベクトル的相関性の程度を意味する。)の予測より、腫瘍の局所の解析対象部に到達するT細胞のaffinity値を自動計算することを含む。
Thacti ・・・・・間質内の活性化ヘルパーT細胞i。各i細胞は位置{x}を持つ。
Tcacti ・・・・・間質内の活性化キラーT細胞i。各i細胞は位置{x}を持つ。
Tcact_prol ・・・1個の活性化ヘルパーT細胞が、2細胞に1回分裂する期間。
Thact_prol ・・・1個の活性化キラーT細胞が、2細胞に1回分裂する期間。
Tcact_IL2sec ・・・Tcactが一定時間に分泌するIL2の個数(個数/時間)。
Thact_IL2sec ・・・Thactが一定時間に分泌するIL2の個数(個数/時間)。
Tceffi ・・・・・間質内のエフェクターキラーT細胞i。各i細胞は位置{x}を持つ。
Thmi ・・・・・間質内のメモリーヘルパーT細胞i。各i細胞は位置{x}を持つ。
Tcmi ・・・・・間質内のメモリーキラーT細胞i。各i細胞は位置{x}を持つ。
[IL2]({x))・・・・間質内IL2の濃度分布。{x]での[IL2]の濃度。濃度=IL2分子数/cm3
Cni ・・・・・腫瘍細胞i。各i細胞は位置{x}を持つ。
Cn_prol ・・・1個の腫瘍細胞が2細胞に1回分裂する期間。
(注1)以下「affinityが高い」とは、「T細胞が、腫瘍細胞のペプチドに対するaffinity
の十分高いリセプターを持っている。」を意味する。
[Thact] ・・・・・血液内での、腫瘍細胞のペプチドに対し活性化されたヘルパーT細胞の濃度。濃度=細胞数/cm3
(注2)以下「活性化された」とは、「T細胞が、腫瘍細胞のペプチドに対し活性化された。」を意味する。
[Thm]・・・・・血液内でのメモリーヘルパーT細胞濃度。濃度=細胞数/cm3
[Tcm] ・・・・・血液内でのメモリーキラーT細胞濃度。濃度=細胞数/cm3
「自然消滅期間」
Th_loss ・・・ヘルパーT細胞の発生してから、消滅するまでの期間。
Tc_loss ・・・キラーT細胞の発生してから、消滅するまでの期間。
Thact_loss ・・・間質内の活性化ヘルパーT細胞の発生してから、消滅するまでの期間。
Tcact_loss ・・・間質内の活性化キラーT細胞の発生してから、消滅するまでの期間。
Tceff_loss ・・・間質内の活性化キラーT細胞の発生してから、消滅するまでの期間。
Thm_loss ・・・間質内のメモリーヘルパーT細胞の発生してから、消滅するまでの期間。
Tcm_loss ・・・間質内のメモリーキラーT細胞の発生してから、消滅するまでの期間。
Cn_loss ・・・腫瘍細胞の発生してから、消滅するまでの期間。
「その他のデータ」
Timeinc_for_a_step ・・・以下Step 3,4で行う繰り替えし計算の一回ごとの時間増 分
Timeinc_for_prolifcalc・・・これは時間間隔を与え、T細胞のproliferation rate λim、腫瘍細胞のproliferation rate λc をこの時間ごとに一回計算する。この時間間隔はTimeinc_for_a_stepより大きい。
Step 2「入力データの読み込み」
Step 1で示されたデータを、読み込む。
・以下、時間ステップ毎に、Step 3〜4を繰り返す。
Step 3 「毛細血管からの、腫瘍細胞のペプチドに対するaffinityの
十分高いヘルパーT細胞、キラーT細胞の間質への移動」
(1)[Th]、[Tc]、[Thact]、[Tcact]、[Thm]、 [Tcm]これらの値に従い、一定の時間一定の個数ごとに、間質に入る。
C1・[Th]の値により、一定時間にこの値の数のヘルパーT細胞を、血管より間質へ移動させる。
(2)腫瘍間質部から、腫瘍細胞あるいはそのペプチドのリンパ節への一定の流出の仮定と、その結果リンパ節でできた活性化T細胞、affinityの高いメモリーT細胞が、腫瘍の解析対象局所部に戻ることによるT細胞の数の増大を、流出した量に比例して自動計算することも含める場合と、この局所に入るT細胞数を一定とする計算ケースが考えられ、どちらも価値のある結果が得られる。
Step 4「間質内の挙動」
(1)動き
(1.1)動くタイミング
・ 各時間ステップごとに、各T細胞iについて、frqi=frqi−1により、frqiの値を小さくする。
(注)ここで、T細胞iとは、Thi、Tci、Thacti、Tcacti、Theffi、Tceffi、Thmi、Tcmi
これらすべてについて共通とする。
f(frq)・・・・・平均frqとする正規分布の関数。
(1.2)動きの距離、方向の決定
・ 各T細胞iの動き。
・動く方向は、θi = rand・2π rand・・・0〜1の一様乱数。
Δxi = mfp・cosθi
Δyi = mfp・sinθi
場所(座標)の動き
(xi、yi) ====> (xi +Δxi、yi +Δyi)
・ 各Tc細胞iの活性化。
‖{x}(Ck) − {x}(Thi)‖<ε
‖{x}(Ck) − {x}(Thi)‖<ε
{x}(Tci) ・・・Tci細胞の位置ベクトルを示す。他についても同様。
εは十分小さい値。5μm等。
(a) 各活性化T細胞の増殖
活性化ヘルパーT細胞はThact_prol期間ごとに2分裂する。
Thact_IL2sec(個数/時間)の速さでIL2を分泌する。
IL2は、IL2の分子量に従って拡散し、拡散計算により間質内濃度分布が決まる。
このとき、腫瘍細胞Cnjは消滅される。
各腫瘍細胞は、期間Cn_prolごとに2分裂する。
次のそれぞれの細胞が、それぞれの時間ごとに消える。
ヘルパーT細胞は、Th_loss、
キラーT細胞は、Tc_loss、
間質内の活性化ヘルパーT細胞は、Thact_loss、
間質内の活性化キラーT細胞は、Tcact_loss、
間質内のエフェクターヘルパーT細胞は、Theff_loss、
間質内の活性化キラーT細胞は、Tceff_loss、
間質内のメモリーヘルパーT細胞は、Thm_loss、
間質内のメモリーキラーT細胞は、Tcm_loss、
腫瘍細胞は、Cn_loss時間後消える。
Step 5 「T細胞のproliferation rateλim、腫瘍細胞のproliferation rateλcの計算」
Step 3,4が各一回処理される各計算時間ステップの合計の結果として、一定時間Timeinc_for_prolifcalc毎に一回、これらのproliferation rateを計算する。
以上時間刻みTimeinc_for_a_step毎に、Step 3、4を繰り返す。必要よりStep 5を行う。
「補足説明(数学モデルより予想される効果)
数学モデルで表すことにより、図3に示すような新たな状態を生じることが予測され、腫瘍の局所の解析対象部で、この現象に似た現象が少なくともある程度生じていることが予想される。すなわち、局所の解析対象部で、T細胞のproliferation rate λim ≧ 1となり、活性化T細胞濃度[Tact]が急に増え出す状態の存在が仕組み上予想される。
この状態をここではlocal ignitionと呼ぶ。もしこの状態が得られれば、腫瘍はほぼ完全に消えることが予想される。
「補足説明(腫瘍解析対象局所部の境界条件について)」
2本と毛細血管とそれに挟まれた間質からなる畑モデルを単位モジュールとし、それを1個あるいは近くの複数個考えたとき、その複数個からなる領域の境界では、これら複数からなる領域間境界では、共通性が成り立つため、T細胞やIL2サイトカインの一方から他方への一方的な、流出は起きず、平均的にはほぼ閉じた境界でシミュレートできる。
例1のモデルの適応方法の一つを示す例
[Tc]、[Th]、mfp and frq の増大した場合の腫瘍縮小に対する効果の本畑モデルの検査結果との相互支援的利用方法を示す。
λ0 = ( λc + −λothers − ) − λimn0 − (1)
λ1 = ( λc + −λothers − ) − ( 1 + α )・λimn0 − (2)
λothers − ・・・これは本畑モデルで考えている免疫による腫瘍細胞増殖抑制効果以外の、腫瘍細胞増殖の抑制効果を含める。例えば、腫瘍細胞の血管作成能力(angiogenesis ability)の欠乏等による腫瘍の増大の抑制効果等が例として考えられる。
λ0 ・・・ある腫瘍治療方法(治療方法Aとする)による治療の前の腫瘍細胞のproliferation rate
λ1 ・・・治療方法Aによるある治療期間後の治療の結果
Δ[Tc]、Δ[Th]、Δmfp and Δfrq ・・・治療方法Aによる免疫システムの改良結果これらのパラメータの増大を生じる。
α・λimn0 は次の式(3)より得られる。
Δλ = λ1 − λ0 =α・λimn0 − (3)
・Δλは治療によるある期間の効果として得られる。
・そのため式(3)上に、上記で計算したαを代入することによりλimn0 isが得られる。
「補足説明」
・λimn0 − は、治療方法Aによる治療の前、どの程度免疫による腫瘍縮小効果が働いていたことをしめし、これが大きければ、腫瘍細胞や腫瘍細胞のペプチドはT細胞等による免疫システムによりある程度認識されていて、[Tc]、[Th]、mfp、frq等の増大、Δ[Tc]、Δ[Th]、Δmfp、Δfrqによる、腫瘍の縮小効果は大きいと判断される。
. Δ[Tc]、Δ[Th]によるわずかなaffinity増大効果は期待される。
[Th] ・・・・・血液内での、腫瘍細胞のペプチドに対するaffinityの十分高いリセプターを持ったヘルパーT細胞の濃度。濃度=細胞数/cm3
[Tc] ・・・・・血液内での、affinityの十分高いキラーT細胞の濃度。
[Thm]・・・・・血液内でのメモリーヘルパーT細胞濃度。濃度=細胞数/cm3
[Tcm] ・・・・・血液内でのメモリーキラーT細胞濃度。濃度=細胞数/cm3
[Thact] ・・・・・血液内での、腫瘍細胞のペプチドに対し活性化されたヘルパーT細胞の濃度。濃度=細胞数/cm3
[Tcact] ・・・・・血液内での、活性化されたキラーT細胞の濃度。
Claims (5)
- ヘルパーT細胞、キラーT細胞、腫瘍細胞の、腫瘍局所での前二者のアメーバ運動の動きを作り出し、これら三者について、その二者または三者が互いに細胞の大きさまでに近づいたときに出会ったと判定することによる出会いを詳細にシミュレートし解析し、得られた出会い確率を考慮し、および腫瘍細胞およびそのペプチドとヘルパーT細胞およびキラーT細胞リセプターとのaffinityパラメーターを考慮し、活性化された後生じたイフェクターキラーT細胞と腫瘍細胞が近づくことによる出会いの判定および腫瘍細胞消去確率を考慮し、これらにより扱うデータのほぼ完全性を達成することで、状態の詳細把握、および変化の予想を行う解析によるミクロな腫瘍免疫挙動の顕微鏡的把握方法。
- 請求項1で、腫瘍の中で共通性の高いミクロな局所をモジュールとし、このモジュールで表せる共通な局所を、単数あるいは近くの複数を同時に扱い解析することで、モデル化の単純性、およびモデル化誤差を最小に抑えつつ、かつミクロな部分を詳細にシミュレートし解析するとともに、この場合でも、腫瘍細胞やそのペプチドが近くのリンパ節へ流出する場合を示すパラメーターを考慮することで、広い範囲のつくる総合的影響も取り込むことを特徴とする請求項1記載の解析によるミクロな腫瘍免疫挙動の顕微鏡的把握方法。
- 主にモンテカルロ法により、乱数を発生させつつ、各T細胞のアメーバ運動の動きをシミュレートし、さらに動きのパラメーターの値を変えることにより、間質部等を繊維等を含み動きにくいとき等、式で表しにくい状況も比較的自由にモデル化できることを特徴とする請求項1または2記載の解析によるミクロな腫瘍免疫挙動の顕微鏡的把握方法。
- 感染により局所に病巣をつくり、腫瘍と同様な免疫の活性化を伴う場合も、本手法を適用できることを特徴とする請求項1〜3記載の解析によるミクロな腫瘍免疫挙動の顕微鏡的把握方法。
- モンテカルロ法に代わって拡散方程式を用いた、請求項3に記載の解析によるミクロな腫瘍免疫挙動の顕微鏡的把握方法
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