如本文所用術語「其中先前癌症治療…係失敗的」係指如下情形：其中在先前治療時(及/或之後)癌症顯示疾病進展(例如當總體反應係符合實體腫瘤之RECIST1.1準則之進展性疾病(PD)時)。如本文所用術語「其中患者(罹患癌症)之先前治療係失敗的」係指如下情形：其中在先前治療時(及/或之後)患者(罹患癌症)顯示疾病進展(例如符合實體腫瘤之RECIST1.1準則之進展性疾病(PD))。罹患癌症之該等患者或該等癌症對先前治療無反應。 「具有表現CSF-1R之巨噬細胞浸潤之腫瘤」係指包含腫瘤細胞及表現CSF-1R之腫瘤相關性浸潤性巨噬細胞(TAM)或組織駐留巨噬細胞之異質腫瘤。 根據該等RECIST 1.1準則，依賴於腫瘤及病灶之體積進展或消退(例如經由CT量測)將實體腫瘤之腫瘤反應(Eisenhauer E.A.等人，Eur.J. Cancer 45 (2009) 228-247)分類為四個等級：完全反應(CR)或部分反應(PR)、穩定疾病(SD)及進展性疾病(PD)。 CSF-1R係由CSF-1R基因編碼之蛋白質。其控制M2巨噬細胞之產生、分化及功能，該等巨噬細胞又支持腫瘤生長及轉移形成且分泌免疫抑制性細胞介素，從而導致患者之預後較差。此外，若干人類癌症(例如卵巢癌及乳房癌)中存在CSF-1R陽性巨噬細胞已顯示不僅與增加之血管密度相關且亦惡化臨床結果。CSF-1R抑制劑選擇性地抑制M2樣TAM，其已在臨床前模型中展示活性(DeNardo, D.等人，Cancer Discovery 1 (2011) 54-67；Lin, E.等人，J. Exp. Med. 193 (2001) 727-740)。CSF-1R活性之阻斷使得TAM之招募減少，且與化學療法組合，協同作用使得腫瘤生長及轉移負擔減少。最近的數據已顯示在患有PVNS及TGCT之患者中，檢測到CSF-1之過表現且其係部分地由CSF-1R基因之易位介導的(West, R.B.等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 3 (2006) 690-695)。在乳癌中，CSF-1反應基因印記之存在預測復發及轉移之風險(Beck, A.等人，Clin. 3 (2009) 778-787)。 許多腫瘤均以顯著免疫細胞浸潤(包括巨噬細胞)為特徵。起初，認為免疫細胞係抵抗腫瘤之防禦機制之一部分，但最近的數據支持若干種免疫細胞群體(包括巨噬細胞)實際上均可促進腫瘤進展之見解。巨噬細胞以其可塑性為特徵。端視細胞介素微環境，巨噬細胞可展現所謂的M1亞型或M2亞型。M2巨噬細胞參與腫瘤免疫性之抑制。其亦在組織修復功能(例如血管生成及組織重建)中起重要作用，該等功能由腫瘤增補以支持生長。與促進腫瘤之M2巨噬細胞相反，M1巨噬細胞經由發炎性細胞介素之分泌及其在抗原呈遞及吞噬作用中之參與而展現抗腫瘤活性(Mantovani, A.等人，Curr. Opin.Immunol. 2 (2010) 231-237)。 藉由分泌諸如群落刺激因子1 (CSF-1)及IL-10等各種細胞介素，腫瘤細胞能招募巨噬細胞並使其形成M2-亞型，而藉由分泌諸如顆粒球巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)、IFN-γ等細胞介素，能用程式指令巨噬細胞成為M1亞型。使用免疫組織化學，可區分共表現CD68及CD163之巨噬細胞亞群體，該亞群體可能富含M2巨噬細胞，且顯示CD68+/MHC II+或CD68+/CD80+免疫表型之子集可能包括M1巨噬細胞。CD68及CD163陽性巨噬細胞之細胞形狀、大小及空間分佈與M2巨噬細胞促腫瘤作用之公開假說係一致的，例如該等CD68及CD163陽性巨噬細胞之優選位置在腫瘤交叉基質及至關重要的腫瘤區中。相比之下，CD68+/MHC種類II+巨噬細胞無處不在。其在吞噬作用中之假設作用係藉由CD68+/MHC種類II+之簇反映，而CD163-免疫表型係在細胞凋亡細胞及壞死腫瘤區附近反映。 不同巨噬細胞亞群體之亞型及標記物表現與其功能狀態相關。M2巨噬細胞可藉由以下各項來支持腫瘤形成： a) 經由血管生成因子(例如VEGF或bFGF)之分泌來增強血管生成， b) 經由基質金屬蛋白酶(MMP)、生長因子及將腫瘤細胞引導至血流並建立轉移微環境之遷移因子的分泌來支持轉移形成(Wyckoff, J.等人，Cancer Res. 67 (2007) 2649-2656)， c) 藉由分泌免疫抑制性細胞介素(例如IL-4、Il-13、IL-1ra及IL-10)而在建立免疫抑制性環境中起作用，該等細胞介素又調控T調控細胞功能。相反，CD4陽性T細胞已顯示可增強促腫瘤巨噬細胞在臨床前模型中之活性(Mantovani, A.等人，Eur. J. Cancer 40 (2004) 1660-1667；DeNardo, D.等人，Cancer Cell 16 (2009) 91-102)。 因此，在若干類型之癌症(例如乳房淋巴瘤、卵巢淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma))中，M2亞型腫瘤相關巨噬細胞(TAM)之盛行率與較差預後相關(Bingle, L.等人，J. Pathol. 3 (2002) 254-265；Orre, M.及Rogers, P.A., Gynecol. Oncol. 1 (1999) 47-50；Steidl, C.等人，N. Engl. J. Med. 10 (2010) 875-885)。最近的數據顯示腫瘤中之CD163陽性巨噬細胞浸潤與腫瘤級別之關聯(Kawamura, K.等人，Pathol. Int. 59 (2009) 300-305)。自患者腫瘤分離之TAM具有耐受表型且對腫瘤細胞沒有細胞毒性(Mantovani, A.等人，Eur. J. Cancer 40 (2004) 1660-1667)。然而，在細胞毒性T細胞存在下TAM之浸潤與非小細胞肺癌之改良存活相關，且因此反映在此腫瘤類型中存在更顯著的M1巨噬細胞浸潤(Kawai, O.等人，Cancer 6 (2008) 1387-1395)。 CSF-1R屬於受體酪胺酸激酶之III類子家族且係由c-fms原癌基因編碼。CSF-1或IL-34之結合誘導受體二聚化，隨後下游信號傳導級聯之自磷酸化及活化。CSF-1R之活化調控單核球及巨噬細胞之存活、增殖及分化(Xiong, Y.等人，J. Biol. Chem. 286 (2011) 952-960)。 除源自與巨噬細胞相同之造血前體之單核球譜系及破骨細胞之細胞以外，亦已發現CSF-1R/c-fms可由若干人類上皮癌(例如卵巢癌及乳癌)及平滑肌肉瘤及TGCT/PVNS表現，其但表現程度低於巨噬細胞。就TGCT/PVNS而言，卵巢癌患者之血清以及腹水中CSF-1(CSF-1R之配體)之升高之含量與較差預後相關(Scholl, S.等人，Br. J. Cancer 62 (1994) 342-346；Price, F.等人，Am. J. Obstet. Gynecol. 168 (1993) 520-527)。此外，CSF 1R之組成型活性突變體形式能轉變NIH3T3細胞，此係致癌基因之性質之一(Chambers, S., Future Oncol 5 (2009) 1429-1440)。 作為腫瘤相關巨噬細胞(TAM)之代用品，量測血清中之前體人類CD14+CD16+ (陽性)單核球，乃因此血液單核球之恢復率與後續腫瘤相關巨噬細胞(TAM)之恢復率相關。如本文所用術語「在血清中CD14+CD16+陽性單核球之顯著恢復率之後(在一個實施例中恢復率高於60%，在一個實施例中高於80%)」係指在CD14+CD16+陽性單核球首先因抗CSFR抗體治療而耗竭之後及在當有一段時間不再投與抗CSFR抗體治療(抗CSF-1R藥物假期)之後血清中CD14+CD16+陽性單核球之繁殖，血清中之CD14+CD16+陽性單核球之細胞群體再次生長至高於在抗CSFR抗體治療之前此群體所具有值之50% (在一個實施例中恢復率高於60%，在一個實施例中高於80%)。可將藥效學模型擬合至人類CD14+CD16+單核球數據。基於初步群體分析，Q6W投與之750 mg之劑量顯示CD14+CD16+單核球之顯著恢復率。 在一個實施例中，可應用不同的治療時間表。例如當利用抗CSF-1R抗體之第一治療導致血清中之腫瘤相關巨噬細胞(TAM)及其前體人類CD14+CD16+ (陽性)單核球顯著減少/耗竭時，可選擇治療週期之長度以提供足夠的時間使得此人類CD14+CD16+ (陽性)單核球血液單核球之顯著恢復率與後續腫瘤相關巨噬細胞(TAM)之恢復率相關，從而使得TAM不會連續耗竭。且利用選自拮抗性PD-L1抗體或拮抗性PD1抗體之群之PD-L1/PD1抑制劑之組合治療可發揮其強協同抗腫瘤效能。 人類CSF-1R (CSF-1受體；同義詞：M-CSF受體；巨噬細胞群落-刺激因子1受體，Fms原癌基因，c-fms，SEQ ID NO:24))自1986年以來即已為人知曉(Coussens, L.等人，Nature 320 (1986) 277-280)。CSF-1R係生長因子且由c-fms原癌基因編碼(綜述於例如Roth, P.及Stanley, E.R., Curr. Top.Microbiol.Immunol. 181 (1992) 141-167中)。 CSF-1R係CSF-1R配體CSF-1 (巨噬細胞群落刺激因子，亦稱為M-CSF) (SEQ ID No.: 28)及IL-34 (SEQ ID No.: 29)之受體且介導該等細胞介素之生物效應(Sherr, C.J.等人，Cell 41 (1985) 665-676；Lin, H.等人，Science 320 (2008) 807-811)。群落刺激因子-1受體(亦稱為c-fms)之選殖首次闡述於Roussel, M.F.等人，Nature 325 (1987) 549-552中。在該公開案中，顯示CSF-1R具有依賴於蛋白質C末端尾變化(包括抑制性酪胺酸969磷酸化之喪失)之轉變潛能，其結合Cbl且藉此調控受體下調(Lee, P.S.等人，Embo J. 18 (1999) 3616-3628)。 CSF-1R係單鏈跨膜受體酪胺酸激酶(RTK)及以受體之細胞外結構域(ECD)中之5個重複Ig樣子結構域D1-D5為特徵之含有免疫球蛋白(Ig)基序之RTK家族之成員(Wang, Z.等人Molecular and Cellular Biology 13 (1993) 5348-5359)。人類CSF-1R細胞外結構域(CSF-1R-ECD) (SEQ ID NO:12)包含所有五個細胞外Ig樣子結構域D1-D5。人類CSF-1R片段D1-D3 (SEQ ID NO:13)包含各別子結構域D1-D3。該等序列係以無信號肽之形式列示。人類CSF-1R片段D4-D5 (SEQ ID NO:14)包含各別子結構域D4-D5。人類CSF-1R片段delD4 (SEQ ID NO:15)包含ECD子結構域D1、D2、D3及D5。 目前，結合至CSF-1R之細胞外結構域之兩種CSF-1R配體已為人知曉。第一種係CSF-1 (群落刺激因子1，亦稱為M-CSF，巨噬細胞；人類CSF-1，SEQ ID NO:16)且其係在細胞外作為二硫鍵連接之同二聚體發現的(Stanley, E.R.等人，Journal of Cellular Biochemistry 21 (1983) 151-159；Stanley, E.R.等人，Stem Cells 12增刊1 (1995) 15–24)。第二種係IL-34 (人類IL-34；SEQ ID NO:17) (Hume, D. A.等人，Blood 119 (2012) 1810-1820)。因此，在一個實施例中，術語「CSF-1R配體」係指人類CSF-1 (SEQ ID NO:16)及/或人類IL-34 (SEQ ID NO:17)。 對於實驗而言，通常使用人類CSF-1之149個胺基酸(aa)之活性片段(SEQ ID NO:16之aa 33-181)。人類CSF-1之此活性149 aa片段(SEQ ID NO:16之aa 33-181)含於所有3種主要形式之CSF-1中且足以介導結合至CSF-1R (Hume, D. A.等人，Blood 119 (2012) 1810-1820)。 CSF-1R信號傳導之主要生物效應係造血前體細胞至巨噬細胞譜系(包括破骨細胞)之分化、增殖、遷移及存活。CSF-1R之活化係藉由其CSF-1R配體CSF-1 (M-CSF)及IL-34來介導。CSF-1 (M-CSF)結合至CSF-1R誘導同二聚體之形成及激酶藉由酪胺酸磷酸化之活化(Li, W.等人，EMBO Journal.10 (1991) 277-288；Stanley, E.R.等人，Mol. Reprod. Dev. 46 (1997) 4-10)。 如本文所用「結合至人類CSF-1R」或「特異性結合至人類CSF-1R」或「結合至人類CSF-1R之」或「抗CSF-1R抗體」係指抗體以1.0 × 10
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mol/l或更低之KD值、在一個實施例中1.0 × 10
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mol/l或更低之KD值的結合親和力特異性結合至人類CSF-1R抗原。結合親和力係利用標準結合分析(例如表面電漿共振技術(BIAcore®, GE-Healthcare Uppsala, Sweden))來測定。因此，如本文所用「抗體結合至人類CSF-1R」係指抗體以KD 1.0 × 10
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mol/l或更低(在一個實施例中，1.0 × 10
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mol/l至1.0 × 10
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mol/l)、在一個實施例中KD 1.0 × 10
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mol/l或更低(在一個實施例中，1.0 × 10
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mol/l至1.0 × 10
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mol/l)之結合親和力特異性結合至人類CSF-1R抗原。 在一個實施例中，用於本文所闡述組合療法中之結合至人類CSF-1R之抗體選自由以下組成之群： hMab 2F11-c11、hMab 2F11-d8、hMab 2F11-e7、hMab 2F11-f12及hMab 2F11-g1。該等抗體闡述於WO 2011/070024中。 在一個實施例中，用於本文所闡述組合療法中之結合至人類CSF-1R之抗體係依妥珠單抗且其特徵在於包含以下如本文所闡述之VH及VL序列： 表1：
闡述於本發明中之該等抗CSF-1R抗體結合至人類CSF-1R之細胞外結構域。在一個較佳實施例中，抗CSF-1R抗體結合至近膜結構域D4及D5，該等近膜結構域組成受體二聚化介面。因此，結合至CSF-1R且結合至人類CSF-1R之細胞外結構域(ECD)之結構域D4及D5之抗體之特徵在於，抗CSF1R抗體不結合至人類CSF-1R之細胞外結構域(ECD)之結構域D1、D2及D3。 在另一個實施例中，抗CSF1R抗體結合至結構域D1至D3。在一個實施例中，用於本文所闡述組合療法中之結合至人類CSF-1R之抗體揭示於WO 2009/026303、WO 2009/112245、WO 2011/123381及US8263079、WO 2011/140249及WO 2012/110360中，(其皆以引用方式併入)。 本發明中所闡述之抗CSF-1R抗體阻斷受體之CSF-1、IL-34介導以及配體依賴性活化，從而誘導在CSF-1存在下活體外分化之M2樣巨噬細胞之細胞凋亡，同時保留M1樣GM-CSF分化巨噬細胞。在人類乳癌組織中，M2 (CD68+/CD163+)巨噬細胞及表現CSF 1R之巨噬細胞係共同定位的。 PD-1/PD-L1/PD-L2路徑： 調控T細胞活化之重要負性共刺激信號係由程式化死亡1受體(PD-1)(CD279)及其配體結合伴侶PD-L1 (B7-H1，CD274；SEQ ID NO:18)及PD-L2 (B7-DC，CD273)來提供。PD-1之負調控作用可藉由PD-1剔除(Pdcd1-/-)來揭露，該等剔除傾向於出現自體免疫性。Nishimura等人，Immunity 11: 141-51 (1999)；Nishimura等人，Science 291: 319-22 (2001)。PD-1與CD28及CTLA-4相關，但缺乏容許同二聚化之近膜半胱胺酸。PD-1之細胞質結構域含有基於免疫受體酪胺酸之抑制基序(ITIM，V/IxYxxL/V)。PD-1僅結合至PD-L1及PD-L2。Freeman等人，J. Exp. Med. 192: 1-9 (2000)；Dong等人，Nature Med. 5: 1365-1369 (1999)；Latchman等人，Nature Immunol. 2: 261-268 (2001)；Tseng等人，J. Exp. Med. 193: 839-846 (2001)。 PD-1可表現於T細胞、B細胞、自然殺傷T細胞、經活化單核球及樹突細胞(DC)上。PD-1係由經活化而非由未刺激之人類CD4+及CD8+ T細胞、B細胞及骨髓細胞表現。此與CD28及CTLA-4之較受限表現形成對比。Nishimura等人，Int. Immunol. 8: 773-80 (1996)；Boettler等人，J. Virol.80: 3532-40 (2006)。存在至少4種PD-1變體，其已自經活化人類T細胞選殖，包括缺乏(i)外顯子2、(ii)外顯子3、(iii)外顯子2及3或(iv)外顯子2至4之轉錄本。Nielsen等人，Cell. Immunol.235: 109-16 (2005)。除PD-1Δex3以外，在靜息外周血單核細胞(PBMC)中，所有變體皆以與全長PD-1類似之程度表現。在用抗CD3及抗CD28活化人類T細胞之後，所有變體之表現皆經顯著誘導。PD-1Δex3變體缺乏跨膜結構域，且與可溶性CTLA-4類似，其在自體免疫性中起重要作用。Ueda等人，Nature 423: 506-11 (2003)。此變體在患有類風濕性關節炎之患者之滑液及血清中係富集的。Wan等人，J. Immunol.177: 8844-50 (2006)。 該兩種PD-1配體之表現型式不同。PD-L1係組成型地表現於小鼠T及B細胞、CD、巨噬細胞、間葉系幹細胞及骨髓源肥胖細胞上。Yamazaki等人，J. Immunol. 169: 5538-45 (2002)。PD-L1係表現於眾多非造血細胞(例如，角膜、肺、血管上皮、肝非實質細胞、間葉系幹細胞、胰臟小島、胎盤融合細胞滋養層、角質細胞等)上[Keir等人，Annu. Rev. Immunol. 26: 677-704 (2008)]，且在活化後在多種細胞類型上上調。I型及II型干擾素IFN上調PD-L1。Eppihimer等人，Microcirculation 9: 133-45 (2002)；Schreiner等人，J. Neuroimmunol.155: 172-82 (2004)。當MyD88、TRAF6及MEK受到抑制時，細胞系中之PD-L1表現減少。Liu等人，Blood 110: 296-304 (2007)。JAK2亦已參與PD-L1誘導。Lee等人，FEBS Lett. 580: 755-62 (2006)；Liu等人，Blood 110: 296-304 (2007)。磷酸酶及張力蛋白同系物(PTEN)(改變磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)及Akt信號傳導之細胞磷酸酶)之損失或抑制增加癌症中轉錄後PD-L1之表現。Parsa等人，Nat. Med. 13: 84-88 (2007)。 PD-L2表現較PD-L1更受限。PD-L2可誘導地表現於DC、巨噬細胞及骨髓源肥胖細胞上。PD-L2亦表現於約1/2至1/3之靜息腹膜B1細胞上但不表現於習用B2 B細胞上。Zhong等人，Eur. J. Immunol. 37: 2405-10 (2007)。PD-L2+ B1細胞結合磷酯醯膽鹼且對於針對細菌抗原之先天免疫反應可能至關重要。PD-L2被IFN-γ之誘導部分地依賴於NF-κB。Liang等人，Eur. J. Immunol. 33: 2706-16 (2003)。PD-L2亦可在單核球及巨噬細胞上被GM-CF、IL-4及IFN-γ誘導。Yamazaki等人，J. Immunol. 169: 5538-45 (2002)；Loke等人，PNAS 100:5336-41 (2003)。 PD-1信號傳導對細胞介素產生之效應通常大於細胞增殖，且對IFN-γ、TNF-α及IL-2產生具有顯著效應。PD-1介導之抑制性信號傳導亦取決於TCR信號傳導之強度，且在低水準之TCR刺激下遞送較大抑制。此降低可藉由經由CD28之共刺激[Freeman等人，J. Exp. Med. 192: 1027-34 (2000)]或IL-2之存在來克服[Carter等人，Eur. J. Immunol. 32: 634-43 (2002)]。 有證據表明，藉助PD-L1及PD-L2之信號傳導可能為雙向性的。亦即，除改變TCR或BCR信號傳導以外，亦可將信號傳導遞送回至表現PD-L1及PD-L2之細胞。儘管未發現用自患有瓦登斯特隆巨球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia)之患者分離之天然人類抗PD-L2抗體治療樹突細胞可上調MHC II或B7共刺激分子，但該等細胞產生更大量之促炎性細胞介素，具體而言TNF-α及IL-6，且刺激T細胞增殖。Nguyen等人，J. Exp. Med. 196: 1393-98 (2002)。用此抗體治療小鼠亦(1)可增強對經移植b16黑色素瘤之抗性且快速誘導腫瘤特異性CTL。Radhakrishnan等人，J. Immunol. 170: 1830-38 (2003)；Radhakrishnan等人，Cancer Res. 64: 4965-72 (2004)；Heckman等人，Eur. J. Immunol. 37: 1827-35 (2007)；(2)阻斷小鼠過敏性氣喘模型中氣道發炎性疾病之發展。Radhakrishnan等人，J. Immunol. 173: 1360-65 (2004)；Radhakrishnan等人，J. Allergy Clin. Immunol.116: 668-74 (2005)。 逆向信號傳導至樹突細胞(「DC」)中之其他證據得自與可溶性PD-1 (融合至Ig恆定區之PD-1 EC結構域– 「s-PD-1」)一起培養之骨髓源性DC之研究。Kuipers等人，Eur. J. Immunol. 36: 2472-82 (2006)。此sPD-1以藉助投與抗PD-1可逆之方式抑制DC活化並增加IL-10產生,。 另外，若干研究顯示PD-L1或PD-L2之受體係獨立於PD-1。已鑑別B7.1為PD-L1之結合伴侶。Butte等人，Immunity 27: 111-22 (2007)。化學交聯研究表明PD-L1及B7.1可藉助其IgV樣結構域發生相互作用。B7.1:PD-L1相互作用可誘導抑制性信號至T細胞中。藉由B7.1接合CD4+ T細胞上之PD-L1或藉由PD-L1接合CD4+ T細胞上之B7.1遞送抑制性信號。缺乏CD28及CTLA-4之T細胞在由抗CD3加B7.1塗佈之珠粒刺激時顯示減少之增殖及細胞介素產生。在缺乏B7.1之所有受體(即，CD28、CTLA-4及PD-L1)之T細胞中，T細胞增殖及細胞介素產生不再受抗CD3加B7.1塗佈之珠粒之抑制。此指示在不存在CD28及CTLA-4時B7.1藉助PD-L1特異性地對T細胞起作用。類似地，缺乏PD-1之T細胞在抗CD3加PD-L1塗佈之珠粒之存在下受刺激時顯示減少之增殖及細胞介素產生，展示PD-L1接合對T細胞上之B7.1之抑制性效應。當T細胞缺乏PD-L1之所有已知受體(即，無PD-1及B7.1)時，T細胞增殖不再受到抗CD3加PD-L1塗佈之珠粒之損害。因此，PD-L1可藉助B7.1或PD-1對T細胞施加抑制性效應。 B7.1與PD-L1之間之直接相互作用意味著目前對共刺激之理解係不完整的，且強調這些分子在T細胞上之表現的重要性。PD-L1-/- T細胞之研究指示，T細胞上之PD-L1可下調T細胞介素產生。Latchman等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101: 10691-96 (2004)。由於PD-L1及B7.1兩者均表現於T細胞、B細胞、DC及巨噬細胞上，故在該等細胞類型上存在B7.1與PD-L1之間定向性相互作用之可能性。另外，非造血細胞上之PD-L1可能會與T細胞上之B7.1以及PD-1發生相互作用，引發了PD-L1是否參與其等調控之問題。對B7.1:PD-L1相互作用之抑制性效應的一個可能解釋係，T細胞PD-L1可誘捕或隔開APC B7.1與CD28之相互作用。 因此，藉助PD-L1之信號傳導之拮抗作用(包括阻斷PD-L1與PD-1、B7.1或二者之相互作用，藉此防止PD-L1向T細胞及其他抗原呈遞細胞發送負性共刺激信號)可能可以因應感染(例如，急性及慢性)及腫瘤免疫性而增強免疫性。實例性PD-L1拮抗劑係抗PD-L1抗體阿替珠單抗。 在另一個實施例中，抗PD-L1/PD1相互作用可被拮抗劑抗PD-1 (如抗PD1抗體派姆單抗或尼沃魯單抗)阻斷。 術語「人類PD-L1」係指人類蛋白質PD-L1 (SEQ ID NO:18，通常是PD-1信號傳導)。如本文所用「結合至人類PD-L1」或「特異性結合至人類PD-L1」或「結合至人類PD-L1之」或「抗PD-L1抗體」或「拮抗性抗PD-L1」係指抗體以1.0 × 10
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mol/l或更低之KD值、在一個實施例中1.0 × 10
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mol/l或更低之KD值的結合親和力特異性結合至人類PD-L1抗原。結合親和力係利用標準結合分析(例如表面電漿共振技術(BIAcore®, GE-Healthcare Uppsala, Sweden))來測定。因此，如本文所用「抗體結合至人類PD-L1」係指抗體以1.0 × 10
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mol/l)之KD、在一個實施例中1.0 × 10
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mol/l至1.0 × 10
-13
mol/l)的結合親和力特異性結合至人類PD-L1抗原。 術語「人類PD1」係指人類蛋白質PD1 (SEQ ID NO:19，通常是PD-1信號傳導)。如本文所用「結合至人類PD1」或「特異性結合至人類PD1」或「結合至人類PD1之」或「抗PD1抗體」或「拮抗性抗PD1」係指抗體以1.0 × 10
-8
mol/l或更低之KD值、在一個實施例中1.0 × 10
-9
mol/l或更低之KD值的結合親和力特異性結合至人類PD1抗原。結合親和力係利用標準結合分析(例如表面電漿共振技術(BIAcore®, GE-Healthcare Uppsala, Sweden))來測定。因此，如本文所用「抗體結合至人類PD1」係指抗體以1.0 × 10
-8
mol/l或更低(在一個實施例中，1.0 × 10
-8
mol/l至1.0 × 10
-13
mol/l)之KD、在一個實施例中1.0 × 10
-9
mol/l或更低(在一個實施例中，1.0 × 10
-9
mol/l至1.0 × 10
-13
mol/l)之KD的結合親和力特異性結合至人類PD1抗原。 在一個實施例中，用於本文所闡述組合療法中之結合至人類PD-L1之抗體係阿替珠單抗或德瓦魯單抗且其特徵在於包含以下如本文所闡述之VH及VL序列： 表2：
在本發明之一個較佳實施例中，用於組合療法中之結合至人類CSF-1R之抗體包含 SEQ ID NO:1之重鏈可變結構域VH及SEQ ID NO:2之輕鏈可變結構域VL，且 用於組合療法中之結合至人類PD-L1之抗體包含 SEQ ID NO:3之重鏈可變結構域VH及SEQ ID NO:4之輕鏈可變結構域VL，或 SEQ ID NO:5之重鏈可變結構域VH及SEQ ID NO:6之輕鏈可變結構域VL。 在本發明之另一較佳實施例中，用於本文所闡述組合療法中之結合至人類CSF-1R之抗體包含 SEQ ID NO:1之重鏈可變結構域VH及SEQ ID NO:2之輕鏈可變結構域VL，且 用於組合療法中之結合至人類PD-L1之抗體包含 SEQ ID NO:3之重鏈可變結構域VH及SEQ ID NO:4之輕鏈可變結構域VL。 在本發明之另一較佳實施例中，用於本文所闡述組合療法中之結合至人類CSF-1R之抗體係依妥珠單抗，且用於組合療法中之結合至人類PD-L1之抗體係阿替珠單抗或德瓦魯單抗。 在本發明之另一較佳實施例中，用於本文所闡述組合療法中之結合至人類CSF-1R之抗體係依妥珠單抗，且用於組合療法中之結合至人類PD-L1之抗體係阿替珠單抗。 在本發明之一個較佳實施例中，用於本文所闡述組合療法中之結合至人類CSF-1R之抗體包含 SEQ ID NO:1之重鏈可變結構域VH及SEQ ID NO:2之輕鏈可變結構域VL，且 用於組合療法中之結合至人類PD-L1之抗體包含 SEQ ID NO:3之重鏈可變結構域VH及SEQ ID NO:4之輕鏈可變結構域VL，或 SEQ ID NO:5之重鏈可變結構域VH及SEQ ID NO:6之輕鏈可變結構域VL， 且失敗之先前癌症治療係利用拮抗性PD-L1抗體。 在本發明之一個較佳實施例中，用於本文所闡述組合療法中之結合至人類CSF-1R之抗體之特徵在於包含 SEQ ID NO:1之重鏈可變結構域VH及SEQ ID NO:2之輕鏈可變結構域VL，且 用於組合療法中之結合至人類PD-L1之抗體之特徵在於包含 SEQ ID NO:3之重鏈可變結構域VH及SEQ ID NO:4之輕鏈可變結構域VL，或 SEQ ID NO:5之重鏈可變結構域VH及SEQ ID NO:6之輕鏈可變結構域VL， 且失敗之先前癌症治療係利用拮抗性PD1抗體。 在本發明之另一較佳實施例中，用於本文所闡述組合療法中之結合至人類CSF-1R之抗體之特徵在於包含 SEQ ID NO:1之重鏈可變結構域VH及SEQ ID NO:2之輕鏈可變結構域VL，且 用於組合療法中之結合至人類PD-L1之抗體之特徵在於包含 SEQ ID NO:3之重鏈可變結構域VH及SEQ ID NO:4之輕鏈可變結構域VL； 且失敗之先前癌症治療係利用拮抗性PD-L1抗體(在一個實施例中利用阿替珠單抗)。 在本發明之另一較佳實施例中，用於本文所闡述組合療法中之結合至人類CSF-1R之抗體之特徵在於包含 SEQ ID NO:1之重鏈可變結構域VH及SEQ ID NO:2之輕鏈可變結構域VL，且 用於組合療法中之結合至人類PD-L1之抗體之特徵在於包含 SEQ ID NO:3之重鏈可變結構域VH及SEQ ID NO:4之輕鏈可變結構域VL； 且失敗之先前癌症治療係利用拮抗性PD1抗體。 在本發明之另一較佳實施例中，用於本文所闡述組合療法中之結合至人類CSF-1R之抗體係依妥珠單抗，且用於組合療法中之結合至人類PD-L1之抗體係阿替珠單抗或德瓦魯單抗；且失敗之先前癌症治療係利用拮抗性PD-L1抗體。 在本發明之另一較佳實施例中，用於本文所闡述組合療法中之結合至人類CSF-1R之抗體係依妥珠單抗，且用於組合療法中之結合至人類PD-L1之抗體係阿替珠單抗；且失敗之先前癌症治療係利用拮抗性PD-L1抗體(在一個實施例中利用阿替珠單抗或德瓦魯單抗)。 在本發明之另一較佳實施例中，用於本文所闡述組合療法中之結合至人類CSF-1R之抗體係依妥珠單抗，且用於組合療法中之結合至人類PD-L1之抗體係阿替珠單抗或德瓦魯單抗；且失敗之先前癌症治療係利用拮抗性PD1抗體。 在本發明之另一較佳實施例中，用於本文所闡述組合療法中之結合至人類CSF-1R之抗體係依妥珠單抗，且用於組合療法中之結合至人類PD-L1之抗體係阿替珠單抗；且失敗之先前癌症治療係利用拮抗性PD1抗體(在一個實施例中利用派姆單抗或尼沃魯單抗)。 術語「表位」表示能夠特異性結合至抗體之蛋白質決定簇。表位通常係由分子之化學活性表面基團(例如胺基酸或糖側鏈)組成，且表位通常具有特定三維結構特徵以及特定電荷特徵。構象及非構象表位之不同之處在於，在變性溶劑存在下，至前者而非後者之結合喪失。 如本文所使用，「可變結構域」(輕鏈可變結構域VL、重鏈可變結構域VH)表示每一對直接參與抗體至抗原結合之輕鏈及重鏈結構域。可變輕鏈及重鏈可變結構域具有相同的一般結構，且每一結構域包含四個框架區(FR)，該等框架區之序列高度保守，藉由三個「超變區」(或互補決定區，CDR)連接。框架區採用β-摺疊構象，且CDR可形成連接β-摺疊結構之環。每一鏈中之CDR藉由框架區保持其三維結構並與另一鏈之CDR一起形成抗原結合位點。抗體之重鏈及輕鏈CDR3區在本發明抗體之結合特異性/親和性方面起特別重要的作用，且因此提供本發明之另一目標。 術語「抗體之抗原結合部分」在用於本文中時係指抗體中負責抗原結合之胺基酸殘基。抗體之抗原結合部分包含來自「互補決定區」或「CDR」之胺基酸殘基。「框架」或「FR」區係除如本文所定義之超變區殘基外之彼等可變結構域區。因此，抗體之輕鏈及重鏈可變結構域自N末端至C末端包含結構域FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3及FR4。特定而言，重鏈之CDR3係對抗原結合貢獻最大且定義抗體之性質之區。CDR及FR區係根據Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版, Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)之標準定義來確定，及/或彼等殘基形成「超變環」。 如本文所使用，術語「核酸」或「核酸分子」意欲包括DNA分子及RNA分子。核酸分子可為單鏈或雙鏈DNA，但較佳為雙鏈DNA。 如本申請案內所使用之術語「胺基酸」表示天然羧基α-胺基酸之群，其包含丙胺酸(三字母代碼：ala，單字母代碼：A)、精胺酸(arg, R)、天冬醯胺(asn, N)、天冬胺酸(asp, D)、半胱胺酸(cys, C)、麩醯胺酸(gln, Q)、麩胺酸(glu, E)、甘胺酸(gly, G)、組胺酸(his, H)、異白胺酸(ile, I)、白胺酸(leu, L)、離胺酸(lys, K)、甲硫胺酸(met, M)、苯丙胺酸(phe, F)、脯胺酸(pro, P)、絲胺酸(ser, S)、蘇胺酸(thr, T)、色胺酸(trp, W)、酪胺酸(tyr, Y)及纈胺酸(val, V)。 抗體之「Fc部分」並不直接參與抗體至抗原之結合，但展現多種效應物功能。「抗體之Fc部分」係熟習此項技術者所熟知且基於抗體之木瓜蛋白酶裂解定義之術語。端視其重鏈恆定區之胺基酸序列，抗體或免疫球蛋白分成以下類別：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，且該等中之若干可進一步分成子類(同種型)，例如IgG1、IgG2、IgG3及IgG4、IgA1及IgA2。根據重鏈恆定區，不同類別之免疫球蛋白分別稱為α、δ、ε、λ及μ。抗體之Fc部分基於補體活化、C1q結合及Fc受體結合直接參與ADCC (抗體依賴性細胞介導之細胞毒性)及CDC (補體依賴性細胞毒性)。補體活化(CDC)係藉由補體因子C1q與大多數IgG抗體子類之Fc部分結合來起始。儘管抗體對補體系統之影響取決於某些條件，但與C1q之結合係由Fc部分中之經定義結合位點來引起。該等結合位點在最新技術中係已知的且係藉由以下來闡述：例如Boackle, R.J.等人，Nature 282 (1979) 742-743；Lukas, T.J.等人，J. Immunol. 127 (1981) 2555-2560；Brunhouse, R.及Cebra, J.J., Mol. Immunol.16 (1979) 907-917；Burton, D.R.等人，Nature 288 (1980) 338-344；Thommesen, J.E.等人，Mol. Immunol. 37 (2000) 995-1004；Idusogie, E.E.等人，J. Immunol.164 (2000) 4178-4184；Hezareh, M.等人，J. Virology 75 (2001) 12161-12168；Morgan, A.等人，Immunology 86 (1995) 319-324；EP 0 307 434。該等結合位點係例如L234、L235、D270、N297、E318、K320、K322、P331及P329 (編號係根據Kabat, E.A.之EU索引，見下文)。亞類IgG1、IgG2及IgG3之抗體通常顯示補體活化以及C1q及C3結合，而IgG4不活化補體系統且不結合C1q及C3。 在一個實施例中，本發明抗體包含源自人類來源之Fc部分及較佳人類恆定區之所有其他部分。如本文所使用，術語「源自人類來源之Fc部分」表示作為人類抗體之子類IgG1、IgG2、IgG3或IgG4之Fc部分之Fc部分，較佳來自人類IgG1子類之Fc部分、來自人類IgG1子類之突變Fc部分(在一個實施例中在L234A + L235A上具有突變)、來自人類IgG4子類之Fc部分或來自人類IgG4子類之突變Fc部分(在一個實施例中在S228P上具有突變)。在一個較佳實施例中，人類重鏈恆定區係人類IgG1子類的，在另一較佳實施例中，人類重鏈恆定區係具有突變L234A、L235A及P329之人類IgG1子類的，在另一較佳實施例中，人類重鏈恆定區係人類IgG4子類的，且在另一較佳實施例中，人類重鏈恆定區係具有突變S228P之人類IgG4子類的。在一個實施例中，該等抗體具有減少或最小的效應物功能。在一個實施例中，最小效應物功能係由無效應物Fc突變引起的。在一個實施例中，無效應物Fc突變係L234A/L235A或L234A/L235A/P329G或N297A或D265A/N297A。在一個實施例中，針對彼此獨立地來自包含L234A/L235A、L234A/L235A/P329G、N297A及D265A/N297A(由其組成)之群之抗體中之每一者來選擇無效應物Fc突變。 在一個實施例中，本文所闡述之抗體係人類IgG類的(即IgG1、IgG2、IgG3或IgG4子類的)。 在較佳實施例中，本文所闡述之抗體係人類IgG1子類的或人類IgG4子類的。在一個實施例中，本文闡述人類IgG1子類的。在一個實施例中，本文所闡述之抗體係人類IgG4子類的。 在一個實施例中，本文所闡述抗體之特徵在於恆定鏈具有人類來源。該等恆定鏈在最新技術中係熟知的且係由例如Kabat, E.A.來闡述(例如，參見Johnson, G.及Wu, T.T., Nucleic Acids Res. 28 (2000) 214-218)。舉例而言，有用的人類重鏈恆定區包含SEQ ID NO:21之胺基酸序列。舉例而言，有用的人類輕鏈恆定區包含SEQ ID NO:20之κ-輕鏈恆定區之胺基酸序列。 本發明包含用於治療需要療法之患者之方法，其特徵在於向患者投與治療有效量之本發明抗體。 本發明包含本發明抗體用於所述療法之用途。 本發明之一個實施例係本文所闡述之CSF-1R抗體，其與如本文所闡述之拮抗性PD-L1抗體組合用於癌症治療中。 如本文所使用，術語「癌症」可為(例如)肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、支氣管肺泡細胞肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、表皮或眼內黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛區癌、胃癌(stomach cancer)、胃癌(gastric cancer)、結腸癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、陰戶癌、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌症、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、膀胱癌、腎臟或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、間皮瘤、肝細胞癌、膽管癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、脊椎腫瘤、腦幹膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、星形細胞瘤、神經鞘瘤、室管膜瘤、髓母細胞瘤、腦脊膜瘤、鱗狀細胞癌、垂體腺瘤、淋巴瘤、淋巴球性白血病、包括任一上述癌症之難治性型式或一或多種上述癌症之組合。在一個較佳實施例中，該癌症係乳癌、結腸直腸癌、黑色素瘤、頭頸癌、肺癌或前列腺癌。在一個較佳實施例中，該癌症係乳癌、卵巢癌、宮頸癌、肺癌或前列腺癌。在另一較佳實施例中，該癌症係乳癌、肺癌、結腸癌、卵巢癌、黑色素瘤癌症、膀胱癌、腎癌、腎癌、肝癌、頭頸癌、結腸直腸癌、胰臟癌、胃癌癌症、食管癌、間皮瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤。在一個較佳實施例中，該等癌症之特徵進一步在於CSF-1或CSF-1R表現或過表現。本發明之另一實施例係用於同時治療原發性腫瘤及新轉移之本發明之CSF-1R抗體。因此，本發明之另一實施例係本發明之CSF-1R抗體，其用於治療齒根骨膜炎、組織球增生症X、骨質疏鬆症、骨佩吉特氏病(Paget's disease of bone，PDB)、歸因於癌症療法之骨質流失、假體周圍骨質溶解、糖皮質激素誘導之骨質疏鬆症、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、骨關節炎、發炎性關節炎性皮疹及發炎。 在本發明之一個較佳實施例中，癌症係淋巴瘤(較佳B細胞非霍奇金氏淋巴瘤(NHL))及淋巴球性白血病。該等淋巴瘤及淋巴球性白血病包括(例如) a)濾泡性淋巴瘤；b)小無裂細胞淋巴瘤/伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma) (包括地方性伯基特氏淋巴瘤、偶發性伯基特氏淋巴瘤及非伯基特氏淋巴瘤)；c)邊緣區淋巴瘤(包括結節外邊緣區B細胞淋巴瘤(黏膜相關淋巴組織淋巴瘤，MALT)、結節邊緣區B細胞淋巴瘤及脾臟邊緣區淋巴瘤)；d)外套細胞淋巴瘤(MCL)；e)大細胞淋巴瘤(包括B細胞瀰漫性大細胞淋巴瘤(DLCL)、瀰漫性混合細胞淋巴瘤、免疫母細胞性淋巴瘤、原發性縱隔B細胞淋巴瘤、血管中心性淋巴瘤-肺B細胞淋巴瘤)；f)多毛細胞白血病；g)淋巴球性淋巴瘤、沃爾登斯特倫巨球蛋白血症(waldenstrom’s macroglobulinemia)；h)急性淋巴球性白血病(ALL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)/小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、B細胞早幼淋巴球性白血病；i)漿細胞性贅瘤、漿細胞性骨髓瘤、多發性骨髓瘤、漿細胞瘤；j)霍奇金氏病。 在另一實施例中，該癌症係B細胞非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。在另一實施例中，該癌症係外套細胞淋巴瘤(MCL)、急性淋巴球性白血病(ALL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、B細胞瀰漫性大細胞淋巴瘤(DLCL)、伯基特氏淋巴瘤、多毛細胞白血病、濾泡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、邊緣區淋巴瘤、移植後淋巴增殖性病症(PTLD)、HIV相關性淋巴瘤、沃爾登斯特倫巨球蛋白血症或原發性CNS淋巴瘤。 在一個較佳實施例中，癌症係非霍奇金氏淋巴瘤，在一個實施例中，係B細胞瀰漫性大細胞淋巴瘤(DLCL)。在一個實施例中，該方法包含向患有DLBLC之個體投與有效量之本文所述CSF-1R抗體與如本文所述之拮抗性PD-L1抗體之組合，其中利用選自拮抗性PD-L1抗體或拮抗性PD1抗體之群之PD-L1/PD1抑制劑之先前癌症治療係失敗的。在一個實施例中，該方法進一步包含向個體投與有效量之至少一種其他治療劑，如下文所述。CSF-1R抗體與如本文所闡述之拮抗性PD-L1抗體之組合可作為單獨的抗CSF-1R/抗PD-L1組合使用或另外與療法中之其他藥劑組合使用。在一個實施例中，一或多種其他治療劑選自利妥昔單抗(rituximab)、奧必妥珠單抗(obinituzumab)、環磷醯胺、多柔比星(doxorubicin)、長春新鹼(vincristine)、普賴蘇濃(prednisolone)、甲基普賴蘇濃、異環磷醯胺(ifosfamide)、卡鉑(carboplatin)、依託泊苷(etoposide)、地塞米松(dexamethasone)、高劑量阿糖胞苷(cytarabine)、順鉑(cisplatin)及苯達莫司汀(bendamustine)。 在本發明之另一較佳實施例中，癌症係多發性骨髓瘤。在一個實施例中，該方法包含向患有多發性骨髓瘤之個體投與有效量之本文所闡述之CSF-1R抗體與如本文所闡述之拮抗性PD-L1抗體的組合，其中利用選自拮抗性PD-L1抗體或拮抗性PD1抗體之群之PD-L1/PD1抑制劑之先前癌症治療係失敗的。 在本發明之另一較佳實施例中，癌症係實體腫瘤。 在本發明之另一較佳實施例中，癌症係黑色素瘤、膀胱癌(UCB)或肺癌(例如非小細胞肺癌(NSCLC))。在本發明之另一較佳實施例中，癌症係腎細胞癌(RCC)或頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)。 在本發明之另一較佳實施例中，癌症係膀胱癌(UCB)。在另一態樣中，本發明提供治療膀胱癌或尿路上皮癌(例如移行細胞癌(TCC))之方法，其係藉由投與有效量之本文所闡述之CSF-1R抗體與如本文所闡述之拮抗性PD-L1抗體的組合達成，其中利用選自拮抗性PD-L1抗體或拮抗性PD1抗體之群之PD-L1/PD1抑制劑之先前癌症治療係失敗的。在實施例之另一態樣中，膀胱癌係鱗狀細胞癌。在另一態樣中，膀胱癌選自由以下組成之群：腺癌、小細胞癌及肉瘤。在一個實施例中，該方法包含向患有膀胱癌之個體投與有效量之本文所闡述之CSF-1R抗體與如本文所闡述之拮抗性PD-L1抗體的組合，其中利用選自拮抗性PD-L1抗體或拮抗性PD1抗體之群之PD-L1/PD1抑制劑之先前癌症治療係失敗的。在一個該實施例中，該方法進一步包含向個體投與有效量之至少一種其他治療劑，如下文所闡述。CSF-1R抗體與如本文所闡述之拮抗性PD-L1抗體之組合可作為單獨的抗CSF-1R/抗PD-L1組合使用或另外與療法中之其他藥劑組合使用。例如，選自吉西他濱(gemcitabine)、順鉑、胺甲喋呤(methotrexate)、長春鹼(vinblastine)、多柔比星、卡鉑(carboplatin)、長春氟寧(vinflunine)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)及多西他賽(docetaxel)之一或多種其他治療劑可共投與。 在本發明之另一較佳實施例中，癌症係黑色素瘤。在其他態樣中，本發明提供治療黑色素瘤之方法，其係藉由向有需要之患者投與治療有效量之本文所闡述之CSF-1R抗體與如本文所闡述之拮抗性PD-L1抗體的組合達成，其中利用選自拮抗性PD-L1抗體或拮抗性PD1抗體之群之PD-L1/PD1抑制劑之先前癌症治療係失敗的。在一個實施例中，該方法進一步包含向個體投與有效量之至少一種其他治療劑，如下文所述。CSF-1R抗體與如本文所闡述之拮抗性PD-L1抗體之組合可作為單獨的抗CSF-1R/抗PD-L1組合使用或另外與療法中之其他藥劑組合使用。例如，選自用於BRAF突變型黑色素瘤(例如V600突變體黑色素瘤)之BRAF抑制劑(威羅菲尼(vemurafenib)及達拉菲尼(dabrafenib))及MEK抑制劑(曲美替尼(trametinib)及考比替尼(cobimetinib))之一或多種其他治療劑可共投與。 在本發明之另一較佳實施例中，癌症係肺癌。在一個實施例中，肺癌係小細胞肺癌(SCLC)。在一個實施例中，SCLC係小細胞癌(燕麥細胞癌症)、混合性小細胞/大細胞癌或複合性小細胞癌。在其他態樣中，本發明提供治療小細胞肺癌(SCLC)之方法，其係藉由向有需要之患者投與治療有效量之本文所闡述之CSF-1R抗體與如本文所闡述之拮抗性PD-L1抗體的組合達成，其中利用選自拮抗性PD-L1抗體或拮抗性PD1抗體之群之PD-L1/PD1抑制劑之先前癌症治療係失敗的。在一個實施例中，該方法進一步包含向個體投與有效量之至少一種其他治療劑，如下文所述。CSF-1R抗體與如本文所闡述之拮抗性PD-L1抗體之組合可作為單獨的抗CSF-1R/抗PD-L1組合使用或另外與療法中之其他藥劑組合使用。例如，選自依託泊苷、鉑化合物(順鉑或卡鉑)、伊立替康(irinotecan)、托泊替康(topotecan)、長春花生物鹼(vinca alkaloid)(長春鹼、長春新鹼或長春瑞濱(vinorelbine))、烷基化劑(環磷醯胺或異環磷醯胺)、多柔比星、紫杉烷(taxane)(多西他賽或太平洋紫杉醇)及吉西他濱之一或多種其他治療劑可共投與。在一個實施例中，肺癌係非小細胞肺癌(NSCLC)。在一個實施例中，SCLC係小細胞癌(燕麥細胞癌症)、混合性小細胞/大細胞癌或複合性小細胞癌。在其他態樣中，本發明提供治療非小細胞肺癌(NSCLC)之方法，其係藉由向有需要之患者投與治療有效量之本文所闡述之CSF-1R抗體與如本文所闡述之拮抗性PD-L1抗體的組合達成，其中利用選自拮抗性PD-L1抗體或拮抗性PD1抗體之群之PD-L1/PD1抑制劑之先前癌症治療係失敗的。在一個實施例中，該方法進一步包含向個體投與有效量之至少一種其他治療劑，如下文所述。CSF-1R抗體與如本文所闡述之拮抗性PD-L1抗體之組合可作為單獨的抗CSF-1R/抗PD-L1組合使用或另外與療法中之其他藥劑組合使用。例如，選自以下之一或多種其他治療劑可共投與：順鉑、卡鉑、太平洋紫杉醇、蛋白質結合型太平洋紫杉醇、多西他賽、吉西他濱、長春瑞濱、依託泊苷、尼達尼布(nintedanib)、長春鹼及培美曲塞(pemetrexed)、阿法替尼(afatinib)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、卡博替尼(cabozantinib)、色瑞替尼(ceritinib)、克唑替尼(crizotinib)、厄洛替尼鹽酸鹽(erlotinib hydrochloride)、奧希替尼(osimertinib)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、吉非替尼(gefitinib)、奈昔木單抗(necitumumab)、阿雷替尼(alectinib)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、伊匹單抗(ipilimumab)、曲美替尼、達拉菲尼、威羅菲尼、達克替尼(dacomitinib)、提瓦替尼(tivantinib)、昂妥珠單抗(onartuzumab)，尤其EGFR酪胺酸激酶抑制劑，如例如用於EGFR陽性癌症之厄洛替尼，及用於ALK陽性癌症之ALK抑制劑，如例如克唑替尼、阿雷替尼。 在本發明之另一較佳實施例中，癌症係頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)。在其他態樣中，本發明提供治療頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)之方法，其係藉由向有需要之患者投與治療有效量之本文所闡述之CSF-1R抗體與如本文所闡述之拮抗性PD-L1抗體的組合達成，其中利用選自拮抗性PD-L1抗體或拮抗性PD1抗體之群之PD-L1/PD1抑制劑之先前癌症治療係失敗的。在一個實施例中，該方法進一步包含向個體投與有效量之至少一種其他治療劑，如下文所述。CSF-1R抗體與如本文所闡述之拮抗性PD-L1抗體之組合可作為單獨的抗CSF-1R/抗PD-L1組合使用或另外與療法中之其他藥劑組合使用。例如，選自胺甲喋呤、西妥昔單抗、順鉑、卡鉑、太平洋紫杉醇、蛋白質結合型太平洋紫杉醇、多西他賽及5-氟尿嘧啶之一或多種其他治療劑可共投與。 在本發明之另一較佳實施例中，癌症係腎細胞癌(RCC)。在一個實施例中，該方法包含向患有腎細胞癌(RCC)之個體投與有效量之本文所闡述之CSF-1R抗體與如本文所闡述之拮抗性PD-L1抗體的組合，其中利用選自拮抗性PD-L1抗體或拮抗性PD1抗體之群之PD-L1/PD1抑制劑之先前癌症治療係失敗的。CSF-1R抗體與如本文所闡述之拮抗性PD-L1抗體之組合可作為單獨的抗CSF-1R/抗PD-L1組合使用或另外與療法中之其他藥劑組合使用。例如，選自(例如)貝伐珠單抗之一或多種其他治療劑可共投與。 本文所闡述之抗體較佳係藉由重組方式產生。該等方法在最新技術中係熟知的，且包含於原核及真核細胞中表現蛋白質以及隨後分離抗體多肽並通常將其純化至醫藥上可接受之純度。就蛋白質表現而言，藉由標準方法將編碼輕鏈及重鏈或其片段之核酸插入表現載體中。在適當原核或真核宿主細胞(例如CHO細胞、NS0細胞、SP2/0細胞、HEK293細胞、COS細胞、酵母或大腸桿菌(E.coli)細胞)中實施表現，且自該等細胞(自上清液或在細胞溶解後)回收抗體。 重組產生抗體在最新技術中係熟知的且闡述於(例如)以下綜述文章中：Makrides, S.C., Protein Expr. Purif. 17 (1999) 183-202；Geisse, S.等人，Protein Expr. Purif. 8 (1996) 271-282；Kaufman, R.J., Mol. Biotechnol. 16 (2000) 151-161；Werner, R.G., Drug Res. 48 (1998) 870-880。 該等抗體可存在於完整細胞、細胞溶解物中，或以部分純化或基本純淨之形式存在。藉由標準技術實施純化以便消除其他細胞組分或其他污染物(例如其他細胞核酸或蛋白質)，該等標準技術包括鹼/SDS處理、CsCl分帶、管柱層析、瓊脂糖凝膠電泳及業內熟知之其他技術。參見Ausubel, F.等人編輯，Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing and Wiley Interscience, New York (1987)。 在NS0細胞中之表現闡述於(例如)以下文獻中：Barnes, L.M.等人，Cytotechnology 32 (2000) 109-123；及Barnes, L.M.等人，Biotech. Bioeng. 73 (2001) 261-270。瞬時表現闡述於(例如) Durocher, Y.等人，Nucl. Acids. Res. 30 (2002) E9中。可變結構域之選殖闡述於以下文獻中：Orlandi, R.等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86 (1989) 3833-3837；Carter, P.等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89 (1992) 4285-4289；Norderhaug, L.等人，J. Immunol.Methods 204 (1997) 77-87。較佳瞬時表現系統(HEK 293)闡述於以下文獻中：Schlaeger, E.-J.及Christensen, K.，Cytotechnology 30 (1999) 71-83及Schlaeger, E.-J., J. Immunol. Methods 194 (1996) 191-199。 將本發明之重鏈及輕鏈可變結構域與啟動子、轉譯起始、恆定區、3'非轉譯區、多腺苷酸化及轉錄終止之序列組合以形成表現載體構築體。可將重鏈及輕鏈表現構築體組合成單一載體，共轉染、連續轉染或單獨轉染至宿主細胞中，然後將其融合以形成表現兩條鏈之單一宿主細胞。 舉例而言，適用於原核生物之控制序列包括啟動子、視情況操縱子序列及核糖體結合位點。已知真核細胞可利用啟動子、增強子及多聚腺苷酸化信號。 當核酸與另一核酸序列具有功能關係時，該核酸為「可操作地連接的」。舉例而言，若前序列或分泌前導序列之DNA表現為參與多肽分泌之前蛋白，則該前序列或分泌前導序列之DNA可操作地連接至該多肽之DNA；若啟動子或增強子影響編碼序列之轉錄，則該啟動子或增強子可操作地連接至該序列；或若核糖體結合位點之定位有助於轉譯，則該核糖體結合位點可操作地連接至該編碼序列。通常，「可操作地連接」意味著所連接之DNA序列係鄰接序列，且在分泌前導序列之情形下係鄰接序列且位於閱讀框中。然而，增強子不必鄰接。連接係藉由在便捷限制位點處接合來完成。若不存在該等位點，則根據習用實踐使用合成寡核苷酸適配體或連接體。 藉由習用免疫球蛋白純化程序適宜地將單株抗體與培養基分離，該等純化程序係例如蛋白質A-Sepharose、羥基磷灰石層析、凝膠電泳、透析或親和層析。編碼單株抗體之DNA及RNA可使用習用程序容易地分離及測序。雜交瘤細胞可用作該DNA及RNA之來源。分離後，可立即將DNA插入表現載體中，然後將其轉染至原本不產生免疫球蛋白之宿主細胞(例如HEK 293細胞、CHO細胞或骨髓瘤細胞)中，以在宿主細胞中獲得重組單株抗體之合成。 如本文所用表述「細胞」、「細胞系」及「細胞培養物」可互換使用，且所有該等名稱皆包括子代。因此，詞語「轉變體」及「轉變細胞」包括原代受試細胞及源自其之培養物，而不考慮轉移次數。亦應瞭解，由於有意或無意突變，所有子代之DNA含量皆可能而不完全相同。本發明包括在初始轉變細胞中篩選之具有相同功能或生物活性之變體子代。 在另一態樣中，本發明提供含有一種本發明單株抗體或其組合或其抗原結合部分與醫藥上可接受之載劑調配在一起之組合物，例如醫藥組合物。 如本文所使用，「醫藥上可接受之載劑」包括任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗細菌及抗真菌劑、等滲劑及吸收/再吸收延緩劑以及生理上相容之類似試劑。較佳地，載劑適於注射或輸注。 本發明之組合物可藉由業內已知之多種方法來投與。如熟習此項技術者將瞭解，投與途徑及/或模式將端視期望結果而變。 醫藥上可接受之載劑包括無菌水溶液或分散液及用於製備無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。業內已知將該等培養基及藥劑用於醫藥活性物質。除水之外，載劑可為(例如)等滲緩衝鹽水溶液。 無論選擇何種投與途徑，可以適宜水合形式使用之本發明化合物及/或本發明醫藥組合物係藉由熟習此項技術者已知之習用方法調配成醫藥上可接受之劑型。 本發明醫藥組合物中之活性成分之實際劑量值可變化，以便獲得可有效地達成對具體患者之期望治療反應之活性成分量、組合物及投與模式，而對患者無毒(有效量)。所選劑量值將端視多種藥物動力學因素而定，該等因素包括所用本發明具體組合物或其酯、鹽或醯胺之活性、投與途徑、投與時間、所用具體化合物之排泄速率、與所用具體組合物組合使用之其他藥物、化合物及/或材料、所治療患者之年齡、性別、體重、狀況、一般健康情況及先前病史以及為醫學業內所熟知之類似因素。 術語「治療方法」或其等效物在應用於(例如)癌症時係指經設計以減少或清除患者中癌細胞之數量或減輕癌症症狀之活動的程序或進程。癌症或另一增殖性病症之「治療方法」不一定指實際上消除癌細胞或其他病症，實際上減少細胞數量或病症，或實際上減輕癌症或其他病症之症狀。通常，實施治療癌症之方法成功之可能性甚至較低，但考慮到患者之病史及估計之存活期望，認為該方法仍可引起總體有益之作用進程。 術語「與……組合投與」或「共投與(co-administration)」、「共投與(co-administering)」、「組合療法」或「組合治療」係指投與(例如)呈單獨調配物/應用(或呈一種單一調配物/應用)形式之如本文所闡述之抗CSF-1R及如本文所闡述之拮抗性PD-L1抗體。共投與可同時或以任一順序依序進行，其中兩種(或所有)活性劑在一段時間內同時發揮其生物活性。共投與係藉助連續輸注同時或依序(例如靜脈內(i.v.))進行。在一個實施例中，共投與係同時進行。在一個實施例中，共投與係依序進行。共投與係藉助連續輸注同時或依序(例如靜脈內(i.v.))進行。 不言而喻，抗體係以「治療有效量」(或簡稱為「有效量」)投與患者，該治療有效量係指會引發研究者、獸醫、醫師或其他臨床醫師所尋求之組織、系統、動物或人類之生物學或醫學反應之各別化合物或組合的量。 共投與之量及共投與之時間將端視所治療患者之類型(物種、性別、年齡、體重等)及狀況以及所治療疾病或病況之嚴重程度而定。該抗CSF-1R抗體及另一藥劑係適宜地以同時或透過一系列治療(例如在同一天或之後日期)共投與患者。 在一個實施例中，可與如本文所闡述之抗CSF-1R抗體及如本文所闡述之拮抗性PD-L1抗體一起投與之該等其他化學治療劑包括(但不限於)抗贅瘤劑，包括烷基化劑，包括：氮芥(nitrogen mustard)，諸如甲基二氯乙基胺、環磷醯胺、異環磷醯胺、美法侖(melphalan)及氮芥苯丁酸(chlorambucil)；亞硝基脲(nitrosourea)，例如卡莫司汀(carmustine，BCNU)、洛莫司汀(lomustine，CCNU)及司莫司汀(semustine，甲基-CCNU)；Temodal(TM) (替莫唑胺(temozolamide))、乙烯亞胺/甲基三聚氰胺(例如三伸乙基三聚氰胺(TEM))、三乙烯、三胺硫磷(噻替派(thiotepa))、六甲基三聚氰胺(HMM、六甲蜜胺)；磺酸烷基酯，例如白消安(busulfan)；三嗪，例如達卡巴嗪(dacarbazine，DTIC)；抗代謝藥，包括葉酸類似物(例如胺甲喋呤及三甲曲沙(trimetrexate))、嘧啶類似物(例如5-氟尿嘧啶(5FU)、氟去氧尿苷、吉西他濱、胞嘧啶阿拉伯糖苷(AraC、阿糖胞苷(cytarabine))、5-氮雜胞苷、2,2'-二氟去氧胞苷)、嘌呤類似物(例如6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、硫唑嘌呤、T-去氧柯福黴素(T-deoxycoformycin)(噴司他汀(pentostatin))、赤羥壬基腺嘌呤(erythrohydroxynonyladenine，EHNA)、磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)及2-氯去氧腺苷(克拉屈濱(cladribine)、2-CdA))；天然產物，包括抗有絲分裂藥物，例如太平洋紫杉醇、長春花生物鹼(包括長春鹼(VLB)、長春新鹼及長春瑞濱)、剋癌易(taxotere)、雌莫司汀(estramustine)及磷酸雌莫司汀；鬼臼毒素(pipodophylotoxin)，諸如依託泊苷及替尼泊苷；抗生素，諸如放線菌素D (actinomycin D)、道諾黴素(daunomycin)(紅比黴素(rubidomycin))、多柔比星、米托蒽醌(mitoxantrone)、伊達比星(idarubicin)、博來黴素(bleomycins)、普卡黴素(plicamycin)(光輝黴素(mithramycin))、絲裂黴素C (mitomycin C)及放線菌素；酶，例如L-天門冬醯胺酶；生物反應調節劑，例如干擾素-α、IL-2、G-CSF及GM-CSF；其他藥劑，包括鉑配位錯合物(例如奧利沙鉑(oxaliplatin)、順鉑及卡鉑)、蒽二酮(例如米托蒽醌)、經取代脲(例如羥基脲)、甲基肼衍生物(包括N-甲基肼(MIH)及丙卡巴肼(procarbazine))、腎上腺皮質阻抑劑(例如米托坦(mitotane)(o, p-DDD)及胺魯米特(aminoglutethimide))；激素及拮抗劑，包括腎上腺皮質類固醇拮抗劑，例如普賴松(prednisone)及等效物、地塞米松(dexamethasone)及胺魯米特；健擇(Gemzar)(TM) (吉西他濱)、黃體素(例如己酸羥孕酮、乙酸甲羥孕酮及乙酸甲地孕酮)；雌激素，例如乙烯雌酚(diethylstilbestrol)及乙烯雌二醇等效物；抗雌激素，例如他莫昔芬(tamoxifen)；雄性激素，包括丙酸睪固酮及氟甲睪酮(fluoxymesterone)/等效物；抗雄性激素，例如氟他胺(flutamide)、促性腺激素釋放激素類似物及柳培林(leuprolide)；及非類固醇抗雄性激素，例如氟他胺。靶向表觀遺傳學機制之療法包括(但不限於)組蛋白去乙醯酶抑制劑、去甲基化劑(例如，委丹紮(Vidaza))，且釋放轉錄阻遏(ATRA)療法亦可與抗原結合蛋白組合。在一個實施例中，化學治療劑係選自由以下組成之群：紫杉烷(如例如太平洋紫杉醇(紫杉醇(Taxol))、多西他賽(剋癌易)、經改質太平洋紫杉醇(例如，亞伯杉烷(Abraxane)及奧帕消(Opaxio))、多柔比星、舒尼替尼(sunitinib)(舒癌特(Sutent))、索拉菲尼(sorafenib)(蕾莎瓦(Nexavar))及其他多激酶抑制劑、奧沙利鉑、順鉑及卡鉑、依託泊苷、吉西他濱及長春鹼。在一個實施例中，化學治療劑係選自由以下組成之群：紫杉烷(如例如紫杉醇(太平洋紫杉醇)、多西他賽(剋癌易)、經改質太平洋紫杉醇(例如亞伯杉烷及奧帕消)。在一個實施例中，另一化學治療劑係選自5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲醯四氫葉酸、伊立替康或奧利沙鉑。在一個實施例中，化學治療劑係5-氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸及伊立替康(FOLFIRI)。在一個實施例中，化學治療劑係5-氟尿嘧啶及奧利沙鉑(FOLFOX)。 在一個較佳實施例中，沒有額外化學治療劑係連同抗CSF-1R抗體與PD1/PD-L1抑制劑之組合一起投與。 胺基酸序列之闡述 SEQ ID NO:1 抗CSF-1R抗體依妥珠單抗之重鏈可變結構域 SEQ ID NO:2 抗CSF-1R抗體依妥珠單抗之輕鏈可變結構域 SEQ ID NO:3 抗PD-L1抗體阿替珠單抗之重鏈可變結構域 SEQ ID NO:4 抗PD-L1抗體阿替珠單抗之輕鏈可變結構域 SEQ ID NO:5 抗PD-L1抗體德瓦魯單抗之重鏈可變結構域 SEQ ID NO:6 抗PD-L1抗體德瓦魯單抗之輕鏈可變結構域 SEQ ID NO:7 抗PD1抗體派姆單抗之重鏈可變結構域 SEQ ID NO:8 抗PD1抗體派姆單抗之輕鏈可變結構域 SEQ ID NO:9 抗PD1抗體尼沃魯單抗之重鏈可變結構域 SEQ ID NO:10 抗PD1抗體尼沃魯單抗之輕鏈可變結構域 SEQ ID NO:11 實例性人類CSF-1R (wt CSF-1R) SEQ ID NO:12 人類CSF-1R細胞外結構域(結構域D1-D5) SEQ ID NO:13 人類CSF-1R片段結構域D1-D3 SEQ ID NO:14 人類CSF-1R片段結構域D4-D5 SEQ ID NO:15 人類CSF-1R片段delD4 (細胞外結構域之結構域1、2、3及5) SEQ ID NO:16 實例性人類CSF-1 SEQ ID NO:17 實例性人類IL-34 SEQ ID NO:18 實例性人類PD-L1 SEQ ID NO:19 實例性人類PD1 SEQ ID NO:20 人類κ輕鏈恆定區 SEQ ID NO:21 衍生自IgG1之人類重鏈恆定區 SEQ ID NO:22 衍生自IgG1在L234A及L235A上突變之人類重鏈恆定區 SEQ ID NO:23 衍生自IgG4之人類重鏈恆定區 SEQ ID NO:24 衍生自IgG4在S228P上突變之人類重鏈恆定區 SEQ ID NO:25 US8263079之抗CSF-1R抗體1之重鏈可變結構域 SEQ ID NO:26 US8263079之抗CSF-1R抗體1之輕鏈可變結構域 SEQ ID NO:27 US8263079之抗CSF-1R抗體1之重鏈 SEQ ID NO:28 US8263079之抗CSF-1R抗體1之輕鏈 SEQ ID NO:29 抗PD-L1抗體阿維魯單抗(avelumab)之重鏈 SEQ ID NO:30 抗PD-L1抗體阿維魯單抗之輕鏈
在下文中闡述本發明 之特定 實施例 ：
1A. 一種抗體，其結合至人類CSF-1R，其用於 a)與拮抗性PD-L1抗體組合治療癌症，其中利用選自拮抗性PD-L1抗體或拮抗性PD1抗體之群之PD-L1/PD1抑制劑之先前癌症治療係失敗的， 或 b)與拮抗性PD-L1抗體組合治療罹患具有表現CSF-1R之巨噬細胞浸潤之癌症之患者，其中該患者所利用的選自拮抗性PD-L1抗體或拮抗性PD1抗體之群之PD-L1/PD1抑制劑之先前治療係失敗的。 1B. 一種抗體，其結合至人類CSF-1R，其用於 a)與拮抗性PD-L1抗體組合治療癌症，其中在利用選自拮抗性PD-L1抗體或拮抗性PD1抗體之群之PD-L1/PD1抑制劑之先前癌症治療時(及/或之後)，該癌症顯示疾病進展(在一個實施例中，符合實體腫瘤之RECIST1.1準則之進展性疾病(PD))， 或 b)與拮抗性PD-L1抗體組合治療罹患具有表現CSF-1R之巨噬細胞浸潤之癌症之患者，其中該患者(罹患癌症)在該患者所利用的選自拮抗性PD-L1抗體或拮抗性PD1抗體之群之PD-L1/PD1抑制劑的先前治療時(及/或之後)顯示疾病進展。 2. 如實施例1之用於治療之抗CSF-1R抗體，其中該CSF-1R抗體結合至CSF-1R之細胞外結構域(ECD)之結構域D4或D5。 3. 如實施例1至6中任一者之用於治療之抗CSF-1R抗體，其中該抗CSF-1R抗體包含 SEQ ID NO:1之重鏈可變結構域VH及SEQ ID NO:2之輕鏈可變結構域VL。 4. 如實施例1之用於治療之抗CSF-1R抗體， 其中抗CSF-1R抗體包含 SEQ ID NO:1之重鏈可變結構域VH及SEQ ID NO:2之輕鏈可變結構域VL，且 該拮抗性PD-L1抗體包含 a) SEQ ID NO:3之重鏈可變結構域VH及SEQ ID NO:4之輕鏈可變結構域VL或b) SEQ ID NO:5之重鏈可變結構域VH及SEQ ID NO:6之輕鏈可變結構域VL。 5. 如實施例1之用於治療之抗CSF-1R抗體， 其中抗CSF-1R抗體包含 SEQ ID NO:1之重鏈可變結構域VH及SEQ ID NO:2之輕鏈可變結構域VL，且 該拮抗性PD-L1抗體包含 SEQ ID NO:3之重鏈可變結構域VH及SEQ ID NO:4之輕鏈可變結構域VL。 6. 如實施例1至5中任一者之用於治療之抗CSF-1R抗體，其中在該組合治療中，該抗CSF-1R抗體係依妥珠單抗且該拮抗性PD-L1抗體係阿替珠單抗或德瓦魯單抗或阿維魯單抗。 7. 如實施例1至5中任一者之用於治療之抗CSF-1R抗體，其中在該組合治療中，該抗CSF-1R抗體係依妥珠單抗且該拮抗性PD-L1抗體係阿替珠單抗或德瓦魯單抗或阿維魯單抗。 8. 如實施例1之用於治療之抗CSF-1R抗體， 其中抗CSF-1R抗體包含 SEQ ID NO:25之重鏈可變結構域VH及SEQ ID NO:26之輕鏈可變結構域VL，且 該拮抗性PD-L1抗體包含 SEQ ID NO:5之重鏈可變結構域VH及SEQ ID NO:6之輕鏈可變結構域VL。 9. 如實施例1至8中任一者之用於治療之抗CSF-1R抗體，其中該失敗之先前治療係阿替珠單抗或德瓦魯單抗或阿維魯單抗治療(在一個實施例中係阿替珠單抗或德瓦魯單抗或阿維魯單抗單一療法)。 10. 如實施例1至8中任一者之用於治療之抗CSF-1R抗體，其中該失敗之先前治療係阿替珠單抗治療(在一個實施例中係阿替珠單抗單一療法)。 11. 如實施例1至8中任一者之用於治療之抗CSF-1R抗體，其中該失敗之先前治療係德瓦魯單抗或阿維魯單抗治療(在一個實施例中係德瓦魯單抗或阿維魯單抗單一療法)。 12. 如實施例1至8中任一者之用於治療之抗CSF-1R抗體，其中該失敗之先前治療係派姆單抗或尼沃魯單抗治療(在一個實施例中係派姆單抗或尼沃魯單抗單一療法)。 13. 如實施例1至12中任一者之用於治療之抗CSF-1R抗體，其中在每一週期時組合使用之拮抗性PD-L1抗體係以1100 mg至1300 mg之劑量(在一個實施例中以1200 mg之劑量)投與。 14. 如實施例1至13中任一者之用於治療之抗CSF-1R抗體，其中在每一週期時抗CSF-1R抗體係以900 mg至1100 mg之劑量(在一個實施例中以1000 mg之劑量)投與。 15. 如實施例1至14中任一者之用於治療之抗CSF-1R抗體，其中該組合療法係用於治療或延緩腫瘤生長(或免疫相關疾病，例如腫瘤免疫性)之進展。 16. 如實施例1至14中任一者之用於治療之抗CSF-1R抗體，其中該組合療法係用於刺激免疫反應或功能，例如T細胞活性。
在下文中闡述本發明之特定實施例 ：
1A. 一種醫藥組合物或藥劑，其包含結合至人類CSF-1R之抗體，其用於 a)與拮抗性PD-L1抗體組合治療癌症，其中利用選自拮抗性PD-L1抗體或拮抗性PD1抗體之群之PD-L1/PD1抑制劑之先前癌症治療係失敗的， 或 b)與拮抗性PD-L1抗體組合治療罹患具有表現CSF-1R之巨噬細胞浸潤之癌症之患者，其中該患者所利用的選自拮抗性PD-L1抗體或拮抗性PD1抗體之群之PD-L1/PD1抑制劑之先前治療係失敗的。 1B. 一種醫藥組合物或藥劑，其包含結合至人類CSF-1R之抗體，其用於 a)與拮抗性PD-L1抗體組合治療癌症，其中在利用選自拮抗性PD-L1抗體或拮抗性PD1抗體之群之PD-L1/PD1抑制劑之先前癌症治療時(及/或之後)，該癌症顯示疾病進展(在一個實施例中，符合實體腫瘤之RECIST1.1準則之進展性疾病(PD))， 或 b)與拮抗性PD-L1抗體組合治療罹患具有表現CSF-1R之巨噬細胞浸潤之癌症之患者，其中該患者(罹患癌症)在該患者所利用的選自拮抗性PD-L1抗體或拮抗性PD1抗體之群之PD-L1/PD1抑制劑的先前治療時(及/或之後)顯示疾病進展。 2. 如實施例1之醫藥組合物或藥劑，其中該CSF-1R抗體結合至CSF-1R之細胞外結構域(ECD)之結構域D4或D5。 3. 如實施例1至6中任一者之醫藥組合物或藥劑，其中該抗CSF-1R抗體包含 SEQ ID NO:1之重鏈可變結構域VH及SEQ ID NO:2之輕鏈可變結構域VL。 4. 如實施例1之醫藥組合物或藥劑， 其中抗CSF-1R抗體包含 SEQ ID NO:1之重鏈可變結構域VH及SEQ ID NO:2之輕鏈可變結構域VL，且 該拮抗性PD-L1抗體包含 a) SEQ ID NO:3之重鏈可變結構域VH及SEQ ID NO:4之輕鏈可變結構域VL或b) SEQ ID NO:5之重鏈可變結構域VH及SEQ ID NO:6之輕鏈可變結構域VL。 5. 如實施例1之醫藥組合物或藥劑， 其中抗CSF-1R抗體包含 SEQ ID NO:1之重鏈可變結構域VH及SEQ ID NO:2之輕鏈可變結構域VL，且 該拮抗性PD-L1抗體包含 SEQ ID NO:3之重鏈可變結構域VH及SEQ ID NO:4之輕鏈可變結構域VL。 6. 如實施例1至5中任一者之醫藥組合物或藥劑，其中在該組合治療中，該抗CSF-1R抗體係依妥珠單抗且該拮抗性PD-L1抗體係阿替珠單抗或德瓦魯單抗或阿維魯單抗。 7. 如實施例1至5中任一者之醫藥組合物或藥劑，其中在該組合治療中，該抗CSF-1R抗體係依妥珠單抗且該拮抗性PD-L1抗體係阿替珠單抗或德瓦魯單抗或阿維魯單抗。 8. 如實施例1之醫藥組合物或藥劑， 其中抗CSF-1R抗體包含 SEQ ID NO:25之重鏈可變結構域VH及SEQ ID NO:26之輕鏈可變結構域VL，且 該拮抗性PD-L1抗體包含 SEQ ID NO:5之重鏈可變結構域VH及SEQ ID NO:6之輕鏈可變結構域VL。 9. 如實施例1至8中任一者之醫藥組合物或藥劑，其中該失敗之先前治療係阿替珠單抗或德瓦魯單抗或阿維魯單抗治療(在一個實施例中係阿替珠單抗或德瓦魯單抗或阿維魯單抗單一療法)。 10. 如實施例1至8中任一者之醫藥組合物或藥劑，其中該失敗之先前治療係阿替珠單抗治療(在一個實施例中係阿替珠單抗單一療法)。 11. 如實施例1至8中任一者之醫藥組合物或藥劑，其中該失敗之先前治療係德瓦魯單抗或阿維魯單抗治療(在一個實施例中係德瓦魯單抗或阿維魯單抗單一療法)。 12. 如實施例1至8中任一者之醫藥組合物或藥劑，其中該失敗之先前治療係派姆單抗或尼沃魯單抗治療(在一個實施例中係派姆單抗或尼沃魯單抗單一療法)。 13. 如實施例1至12中任一者之醫藥組合物或藥劑，其中在每一週期時組合使用之該拮抗性PD-L1抗體係以1100 mg至1300 mg之劑量(在一個實施例中以1200 mg之劑量)投與。 14. 如實施例1至13中任一者之醫藥組合物或藥劑，其中在每一週期時該抗CSF-1R抗體係以900 mg至1100 mg之劑量(在一個實施例中以1000 mg之劑量)投與。 15. 如實施例1至14中任一者之醫藥組合物或藥劑，其中該組合療法係用於治療或延緩腫瘤生長(或免疫相關疾病，例如腫瘤免疫性)之進展。 16. 如實施例1至14中任一者之醫藥組合物或藥劑，其中該組合療法係用於刺激免疫反應或功能，例如T細胞活性。 17. 如實施例1至16中任一者之醫藥組合物或藥劑，其中該癌症係黑色素瘤、膀胱癌(UCB)或非小細胞肺癌(NSCLC)。 18. 如實施例1至16中任一者之醫藥組合物或藥劑，其中該癌症係膀胱癌(UCB)或非小細胞肺癌(NSCLC)。 19. 如實施例1至16中任一者之醫藥組合物或藥劑，其中該癌症係腎細胞癌(RCC)或頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)。
在下文中闡述本發明之特定實施例 ：
1A. 一種結合至人類CSF-1R之抗體之用途，其用於製造用以下列各項之藥劑 a)與拮抗性PD-L1抗體組合治療癌症，其中利用選自拮抗性PD-L1抗體或拮抗性PD1抗體之群之PD-L1/PD1抑制劑之先前癌症治療係失敗的， 或 b)與拮抗性PD-L1抗體組合治療罹患具有表現CSF-1R之巨噬細胞浸潤之癌症之患者，其中該患者所利用的選自拮抗性PD-L1抗體或拮抗性PD1抗體之群之PD-L1/PD1抑制劑之先前治療係失敗的。 1B. 一種結合至人類CSF-1R之抗體之用途，其用於製造用以下列各項之藥劑 a)與拮抗性PD-L1抗體組合治療癌症，其中在利用選自拮抗性PD-L1抗體或拮抗性PD1抗體之群之PD-L1/PD1抑制劑之先前癌症治療時(及/或之後)，該癌症顯示疾病進展(在一個實施例中符合實體腫瘤之RECIST1.1準則之進展性疾病(PD))， 或 b)與拮抗性PD-L1抗體組合治療罹患具有表現CSF-1R之巨噬細胞浸潤之癌症之患者，其中該患者(罹患癌症)在該患者所利用的選自拮抗性PD-L1抗體或拮抗性PD1抗體之群之PD-L1/PD1抑制劑的先前治療時(及/或之後)顯示疾病進展。 2. 如實施例1之用途，其中該CSF-1R抗體結合至CSF-1R之細胞外結構域(ECD)之結構域D4或D5。 3. 如實施例1至6中任一者之用途，其中該抗CSF-1R抗體包含 SEQ ID NO:1之重鏈可變結構域VH及SEQ ID NO:2之輕鏈可變結構域VL。 4. 如實施例1之用途， 其中抗CSF-1R抗體包含 SEQ ID NO:1之重鏈可變結構域VH及SEQ ID NO:2之輕鏈可變結構域VL，且 該拮抗性PD-L1抗體包含 a) SEQ ID NO:3之重鏈可變結構域VH及SEQ ID NO:4之輕鏈可變結構域VL或b) SEQ ID NO:5之重鏈可變結構域VH及SEQ ID NO:6之輕鏈可變結構域VL。 5. 如實施例1之用途， 其中抗CSF-1R抗體包含 SEQ ID NO:1之重鏈可變結構域VH及SEQ ID NO:2之輕鏈可變結構域VL，且 該拮抗性PD-L1抗體包含 SEQ ID NO:3之重鏈可變結構域VH及SEQ ID NO:4之輕鏈可變結構域VL。 6. 如實施例1至5中任一者之用途，其中在該組合治療中，該抗CSF-1R抗體係依妥珠單抗且該拮抗性PD-L1抗體係阿替珠單抗或德瓦魯單抗或阿維魯單抗。 7. 如實施例1至5中任一者之用途，其中在該組合治療中，該抗CSF-1R抗體係依妥珠單抗且該拮抗性PD-L1抗體係阿替珠單抗或德瓦魯單抗或阿維魯單抗。 8. 如實施例1之用途， 其中抗CSF-1R抗體包含 SEQ ID NO:25之重鏈可變結構域VH及SEQ ID NO:26之輕鏈可變結構域VL，且 該拮抗性PD-L1抗體包含 SEQ ID NO:5之重鏈可變結構域VH及SEQ ID NO:6之輕鏈可變結構域VL。 9. 如實施例1至8中任一者之用途，其中該失敗之先前治療係阿替珠單抗或德瓦魯單抗或阿維魯單抗治療(在一個實施例中係阿替珠單抗或德瓦魯單抗或阿維魯單抗單一療法)。 10. 如實施例1至8中任一者之用途，其中該失敗之先前治療係阿替珠單抗治療(在一個實施例中係阿替珠單抗單一療法)。 11. 如實施例1至8中任一者之用途，其中該失敗之先前治療係德瓦魯單抗或阿維魯單抗治療(在一個實施例中係德瓦魯單抗或阿維魯單抗單一療法)。 12. 如實施例1至8中任一者之用途，其中該失敗之先前治療係派姆單抗或尼沃魯單抗治療(在一個實施例中係派姆單抗或尼沃魯單抗單一療法)。 13. 如實施例1至12中任一者之用途，其中在每一週期時組合使用之該拮抗性PD-L1抗體係以1100 mg至1300 mg之劑量(在一個實施例中以1200 mg之劑量)投與。 14. 如實施例1至13中任一者之用途，其中在每一週期時該抗CSF-1R抗體係以900 mg至1100 mg之劑量(在一個實施例中以1000 mg之劑量)投與。 15. 如實施例1至14中任一者之用途，其中該組合療法係用於治療或延緩腫瘤生長(或免疫相關疾病，例如腫瘤免疫性)之進展。 16. 如實施例1至14中任一者之用途，其中該組合療法係用於刺激免疫反應或功能，例如T細胞活性。 17. 如實施例1至16中任一者之用途，其中該癌症係黑色素瘤、膀胱癌(UCB)或非小細胞肺癌(NSCLC)。 18. 如實施例1至16中任一者之用途，其中該癌症係膀胱癌(UCB)或非小細胞肺癌(NSCLC)。 19. 如實施例1至16中任一者之用途，其中該癌症係腎細胞癌(RCC)或頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)。
在下文中闡述本發明之特定實施例 ：
1A. 一種治療方法，該方法包含投與(有效量之)結合至人類CSF-1R之抗體，其用於 a)與拮抗性PD-L1抗體組合治療癌症，其中利用選自拮抗性PD-L1抗體或拮抗性PD1抗體之群之PD-L1/PD1抑制劑之先前癌症治療係失敗的， 或 b)與拮抗性PD-L1抗體組合治療罹患具有表現CSF-1R之巨噬細胞浸潤之癌症之患者，其中該患者所利用的選自拮抗性PD-L1抗體或拮抗性PD1抗體之群之PD-L1/PD1抑制劑之先前治療係失敗的。 1B. 一種治療方法，該方法包含投與(有效量之)結合至人類CSF-1R之抗體，其用於 a)與拮抗性PD-L1抗體組合治療癌症，其中在利用選自拮抗性PD-L1抗體或拮抗性PD1抗體之群之PD-L1/PD1抑制劑之先前癌症治療時(及/或之後)，該癌症顯示疾病進展(在一個實施例中符合實體腫瘤之RECIST1.1準則之進展性疾病(PD))， 或 b)與拮抗性PD-L1抗體組合治療罹患具有表現CSF-1R之巨噬細胞浸潤之癌症之患者，其中該患者(罹患癌症)在該患者所利用的選自拮抗性PD-L1抗體或拮抗性PD1抗體之群之PD-L1/PD1抑制劑的先前治療時(及/或之後)顯示疾病進展。 2. 如實施例1之方法，其中該CSF-1R抗體結合至CSF-1R之細胞外結構域(ECD)之結構域D4或D5。 3. 如實施例1至6中任一者之方法，其中該抗CSF-1R抗體包含 SEQ ID NO:1之重鏈可變結構域VH及SEQ ID NO:2之輕鏈可變結構域VL。 4. 如實施例1之方法， 其中抗CSF-1R抗體包含 SEQ ID NO:1之重鏈可變結構域VH及SEQ ID NO:2之輕鏈可變結構域VL，且 該拮抗性PD-L1抗體包含 a) SEQ ID NO:3之重鏈可變結構域VH及SEQ ID NO:4之輕鏈可變結構域VL或b) SEQ ID NO:5之重鏈可變結構域VH及SEQ ID NO:6之輕鏈可變結構域VL或c) SEQ ID NO:5之重鏈可變結構域VH及SEQ ID NO:6之輕鏈可變結構域VL。 5. 如實施例1之方法， 其中抗CSF-1R抗體包含 SEQ ID NO:1之重鏈可變結構域VH及SEQ ID NO:2之輕鏈可變結構域VL，且 該拮抗性PD-L1抗體包含 SEQ ID NO:3之重鏈可變結構域VH及SEQ ID NO:4之輕鏈可變結構域VL。 6. 如實施例1至5中任一者之方法，其中在該組合治療中，該抗CSF-1R抗體係依妥珠單抗且該拮抗性PD-L1抗體係阿替珠單抗或德瓦魯單抗或阿維魯單抗。 7. 如實施例1至5中任一者之方法，其中在該組合治療中，該抗CSF-1R抗體係依妥珠單抗且該拮抗性PD-L1抗體係阿替珠單抗或德瓦魯單抗或阿維魯單抗。 8. 如實施例1之方法， 其中抗CSF-1R抗體包含 SEQ ID NO:25之重鏈可變結構域VH及SEQ ID NO:26之輕鏈可變結構域VL，且 該拮抗性PD-L1抗體包含 SEQ ID NO:5之重鏈可變結構域VH及SEQ ID NO:6之輕鏈可變結構域VL。 9. 如實施例1至8中任一者之方法，其中該失敗之先前治療係阿替珠單抗或德瓦魯單抗或阿維魯單抗治療(在一個實施例中係阿替珠單抗或德瓦魯單抗或阿維魯單抗單一療法)。 10. 如實施例1至8中任一者之方法，其中該失敗之先前治療係阿替珠單抗治療(在一個實施例中係阿替珠單抗單一療法)。 11. 如實施例1至8中任一者之方法，其中該失敗之先前治療係德瓦魯單抗或阿維魯單抗治療(在一個實施例中係德瓦魯單抗或阿維魯單抗單一療法)。 12. 如實施例1至8中任一者之方法，其中該失敗之先前治療係派姆單抗或尼沃魯單抗治療(在一個實施例中係派姆單抗或尼沃魯單抗單一療法)。 13. 如實施例1至12中任一者之方法，其中在每一週期時組合使用之該拮抗性PD-L1抗體係以1100 mg至1300 mg之劑量(在一個實施例中以1200 mg之劑量)投與。 14. 如實施例1至13中任一者之方法，其中在每一週期時該抗CSF-1R抗體係以900 mg至1100 mg之劑量(在一個實施例中以1000 mg之劑量)投與。 15. 如實施例1至14中任一者之方法，其中該組合療法係用於治療或延緩腫瘤生長(或免疫相關疾病，例如腫瘤免疫性)之進展。 16. 如實施例1至14中任一者之方法，其中該組合療法係用於刺激免疫反應或功能，例如T細胞活性。 17. 如實施例1至16中任一者之方法，其中該癌症係黑色素瘤、膀胱癌(UCB)或非小細胞肺癌(NSCLC)。 18. 如實施例1至16中任一者之方法，其中該癌症係膀胱癌(UCB)或非小細胞肺癌(NSCLC)。 19. 如實施例1至16中任一者之方法，其中該癌症係腎細胞癌(RCC)或頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)。
在下文中闡述本發明之特定實施例 ：
1A. 一種拮抗性PD-L1抗體，其用於 a)與結合至人類CSF-1R之抗體組合治療癌症，其中利用選自拮抗性PD-L1抗體或拮抗性PD1抗體之群之PD-L1/PD1抑制劑之先前癌症治療係失敗的， 或 b)與結合至人類CSF-1R之抗體組合治療罹患具有表現CSF-1R之巨噬細胞浸潤之癌症之患者，其中該患者所利用的選自拮抗性PD-L1抗體或拮抗性PD1抗體之群之PD-L1/PD1抑制劑之先前治療係失敗的。 1B. 一種拮抗性PD-L1抗體，其用於 a)與結合至人類CSF-1R之抗體組合治療癌症，其中在利用選自拮抗性PD-L1抗體或拮抗性PD1抗體之群之PD-L1/PD1抑制劑之先前癌症治療時(及/或之後)，該癌症顯示疾病進展(在一個實施例中符合實體腫瘤之RECIST1.1準則之進展性疾病(PD))， 或 b)與結合至人類CSF-1R之抗體組合治療罹患具有表現CSF-1R之巨噬細胞浸潤之癌症之患者，其中該患者(罹患癌症)在該患者所利用的選自拮抗性PD-L1抗體或拮抗性PD1抗體之群之PD-L1/PD1抑制劑的先前治療時(及/或之後)顯示疾病進展。 2. 如實施例1之用於治療中之拮抗性PD-L1抗體，其中該CSF-1R抗體結合至CSF-1R之細胞外結構域(ECD)之結構域D4或D5。 3. 如實施例1至6中任一者之用於治療中之拮抗性PD-L1抗體，其中該抗CSF-1R抗體包含 SEQ ID NO:1之重鏈可變結構域VH及SEQ ID NO:2之輕鏈可變結構域VL。 4. 如實施例1之用於治療中之拮抗性PD-L1抗體， 其中抗CSF-1R抗體包含 SEQ ID NO:1之重鏈可變結構域VH及SEQ ID NO:2之輕鏈可變結構域VL，且 該拮抗性PD-L1抗體包含 a) SEQ ID NO:3之重鏈可變結構域VH及SEQ ID NO:4之輕鏈可變結構域VL或b) SEQ ID NO:5之重鏈可變結構域VH及SEQ ID NO:6之輕鏈可變結構域VL。 5. 如實施例1之用於治療中之拮抗性PD-L1抗體， 其中抗CSF-1R抗體包含 SEQ ID NO:1之重鏈可變結構域VH及SEQ ID NO:2之輕鏈可變結構域VL，且 該拮抗性PD-L1抗體包含 SEQ ID NO:3之重鏈可變結構域VH及SEQ ID NO:4之輕鏈可變結構域VL。 6. 如實施例1至5中任一者之用於治療中之拮抗性PD-L1抗體，其中在該組合治療中，該抗CSF-1R抗體係依妥珠單抗且該拮抗性PD-L1抗體係阿替珠單抗或德瓦魯單抗或阿維魯單抗。 7. 如實施例1至5中任一者之用於治療中之拮抗性PD-L1抗體，其中在該組合治療中，該抗CSF-1R抗體係依妥珠單抗且該拮抗性PD-L1抗體係阿替珠單抗或德瓦魯單抗或阿維魯單抗。 8. 如實施例1之用於治療中之拮抗性PD-L1抗體， 其中抗CSF-1R抗體包含 SEQ ID NO:25之重鏈可變結構域VH及SEQ ID NO:26之輕鏈可變結構域VL，且 該拮抗性PD-L1抗體包含 SEQ ID NO:5之重鏈可變結構域VH及SEQ ID NO:6之輕鏈可變結構域VL。 9. 如實施例1至8中任一者之用於治療中之拮抗性PD-L1抗體，其中該失敗之先前治療係阿替珠單抗或德瓦魯單抗或阿維魯單抗治療(在一個實施例中係阿替珠單抗或德瓦魯單抗或阿維魯單抗單一療法)。 10. 如實施例1至8中任一者之用於治療中之拮抗性PD-L1抗體，其中該失敗之先前治療係阿替珠單抗治療(在一個實施例中係阿替珠單抗單一療法)。 11. 如實施例1至8中任一者之用於治療中之拮抗性PD-L1抗體，其中該失敗之先前治療係德瓦魯單抗或阿維魯單抗治療(在一個實施例中係德瓦魯單抗或阿維魯單抗單一療法)。 12. 如實施例1至8中任一者之用於治療中之拮抗性PD-L1抗體，其中該失敗之先前治療係派姆單抗或尼沃魯單抗治療(在一個實施例中係派姆單抗或尼沃魯單抗單一療法)。 13. 如實施例1至12中任一者之用於治療中之拮抗性PD-L1抗體，其中在每一週期時組合使用之該拮抗性PD-L1抗體係以1100 mg至1300 mg之劑量(在一個實施例中以1200 mg之劑量)投與。 14. 如實施例1至13中任一者之用於治療中之拮抗性PD-L1抗體，其中在每一週期時該抗CSF-1R抗體係以900 mg至1100 mg之劑量(在一個實施例中以1000 mg之劑量)投與。 15. 如實施例1至14中任一者之用於治療中之拮抗性PD-L1抗體，其中該組合療法係用於治療或延緩腫瘤生長(或免疫相關疾病，例如腫瘤免疫性)之進展。 16. 如實施例1至14中任一者之用於治療中之拮抗性PD-L1抗體，其中該組合療法係用於刺激免疫反應或功能，例如T細胞活性。 17. 如實施例1至16中任一者之用於治療中之拮抗性PD-L1抗體，其中該癌症係黑色素瘤、膀胱癌(UCB)或非小細胞肺癌(NSCLC)。 18. 如實施例1至16中任一者之用於治療中之拮抗性PD-L1抗體，其中該癌症係膀胱癌(UCB)或非小細胞肺癌(NSCLC)。 19. 如實施例1至16中任一者之用於治療中之拮抗性PD-L1抗體，其中該癌症係腎細胞癌(RCC)或頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)。 實例 測定抗CSF-1R抗體至人類CSF-1R片段delD4及至人類CSF-1R細胞外結構域(CSF-1R-ECD)之結合 抗CSF-1R抗體至人類CSF-1R片段delD4 (SEQ ID NO:15)及至人類CSF-1R細胞外結構域(CSF-1R-ECD) (SEQ ID NO:12)之結合係如WO 2011/070024之實例4中所闡述來量測。結合信號(以相對單位(RU)表示)之結果顯示於下文。 表： ＜CSF-1R＞ MAb至人類CSF-1R片段delD4及CSF-1R-ECD之結合，藉由SPR量測
抗CSF-1R依妥珠單抗顯示結合至人類CSF-1R細胞外結構域(CSF-1R-ECD)；然而未檢測結合至CSF-1R片段delD4。
測定抗 CSF-1R 抗體至人類 CSF-1R 片段 D1-D3 之結合
如WO2011/070024之實例10中所闡述來量測抗CSF-1R抗體至人類CSF-1R片段D1-D3 (SEQ ID NO:13)之結合。結果顯示於下文。 表： 藉由SPR量測之人類CSF-1R片段D1-D3之結合
在PD1/PD-L1治療失敗之後抗CSF-1R抗體及拮抗性抗PD-L1抗體之組合： 如下評價或將評價在抗腫瘤活性意義上之臨床效能： 最佳總體反應。 總體反應率(ORR)定義為部分反應率加完全反應率，其係在最初文件編製≥ 4週之後藉由重複評價來證實。 無進展存活(PFS)係定義為自第一研究治療至第一次出現疾病進展或死亡(以先發生者為準)之時間。 反應持續時間(DOR)係定義為自第一次記載客觀反應至任何原因之進展或死亡(以先發生者為準)之時間。 臨床受益率(CBR)係定義為部分反應率加完全反應率加穩定疾病率。 最佳總體反應、客觀反應及疾病進展將藉由研究者評價及中心評審使用習用RECIST v1.1及經改編RECIST準則來確定。若可用，高度鼓勵可選提交最新(在第1週期第1天之前不超過6個月)研究前電腦斷層攝影(CT)掃描(歷史CT掃描)。將此掃描與在研究期間收集之彼等進行比較以測定縱向腫瘤生長動力學。 實例1.1：在膀胱尿路上皮癌(UBC)中在抗PDL1抗體治療失敗之後抗CSF-1R抗體及抗PDL1抗體之組合 該實例呈現在2013年10月診斷患有UBC之52歲男性患者之病例。該患者已接受6個週期之胺甲喋呤、長春鹼、阿德力黴素及CDDP。 由於在此治療下疾病有進展，因此將患者納入臨床試驗GO29294 (IMvigor211)中並使其接受總共七次抗PD-L1抗體阿替珠單抗(TECENTRIQ)之輸注(每3週1200mg)。該患者顯示連續疾病進展(符合RECIST 1.1之進展性疾病(PD))並中斷治療。該患者然後加入臨床研究BP29428且每3週接受抗CSF1R抗體依妥珠單抗(1000 mg)及阿替珠單抗(1200mg)之組合治療。在此方案下，先前對抗PD-L1單一療法無反應之患者最初顯示部分反應(符合RECIST 1.1之PR)，隨後顯示完全反應(CR)。結果顯示於圖1中。 實例1.2：在膀胱尿路上皮癌(urothelial bladder cancer；UBC)中在抗PDL1抗體治療失敗之後抗CSF-1R抗體及抗PDL1抗體之組合 該實例呈現在2013年2月診斷患有UBC之64歲女性患者之病例。該患者已接受3個週期之吉西他濱及順鉑之前導性治療；隨後治癒性膀胱切除術及淋巴結去除；膀胱之佐劑放射療法(總累積劑量：45 Gy)；6個週期之胺甲喋呤作為一線治療用於轉移疾病(最佳RECIST反應：未知)；及25個週期之抗PD-L1抗體(未進一步指定)作為二線治療用於轉移疾病，在該治療下患者經歷完全反應(符合RECIST 1.1之CR)但最終發展進展性疾病。 該患者然後加入臨床研究BP29428且每3週接受抗CSF1R抗體依妥珠單抗(1000 mg)及阿替珠單抗(1200mg)之組合治療。在此方案下，患者最初顯示穩定疾病(SD)，其在後續腫瘤評價期間進一步改良至PR。截至今天，患者仍在進行研究BP29428。結果顯示於圖2中。 該患者然後加入臨床研究BP29428且每3週接受抗CSF1R抗體依妥珠單抗(1000 mg)及阿替珠單抗(1200mg)之組合治療。在此方案下，患者最初顯示SD，其在後續腫瘤評價期間進一步改良至PR。截至今天，患者仍在進行研究BP29428。結果顯示於圖4中。 實例2：在黑色素瘤中在抗PD-L1抗體治療失敗之後抗CSF-1R抗體及抗PD-L1抗體之組合 與實例1至4中所闡述類似，罹患在抗PD-L1治療(阿替珠單抗(每3週1200mg))下顯示進展(符合RECIST 1.1之進展性疾病PD)之黑色素瘤的患者每3週接受抗CSF1R抗體依妥珠單抗(1000 mg)及阿替珠單抗(1200 mg)之組合治療。如實例1中所闡述測定反應。 實例3：在膀胱癌(UBC)、肺癌或黑色素瘤中在抗PD-L1抗體治療失敗之後抗CSF-1R抗體及抗PD-L1抗體之組合 與實例1至4中所闡述類似，罹患在抗PD-L1治療(德瓦魯單抗或阿維魯單抗)下顯示進展(符合RECIST 1.1之進展性疾病PD)之膀胱癌(UBC)、肺癌或黑色素瘤的患者每3週接受抗CSF1R抗體依妥珠單抗(1000 mg)及阿替珠單抗(1200 mg)之組合治療。如實例1至2中所闡述測定反應。 實例4：在膀胱癌(UBC)、肺癌或黑色素瘤中在抗PD1抗體治療失敗之後抗CSF-1R抗體及抗PD-L1抗體之組合 與實例1至4中所闡述類似，罹患在抗PD1治療(派姆單抗或尼沃魯單抗)下顯示進展(符合RECIST 1.1之進展性疾病PD)之膀胱癌(UBC)、肺癌或黑色素瘤的患者每3週接受抗CSF1R抗體依妥珠單抗(1000 mg)及阿替珠單抗(1200 mg)之組合治療。如實例1至3中所闡述測定反應。 實例4.1：在非小細胞肺癌(NSCLC)中在抗PD1抗體治療失敗之後抗CSF-1R抗體及抗PDL1抗體之組合 該實例呈現在2016年1月診斷患有NSCLC之62歲男性患者之病例。該患者已接受6個週期之順鉑或卡鉑以及吉西他濱作為一線治療用於轉移疾病(最佳RECIST反應：PR)；及12個週期之尼沃魯單抗作為二線治療用於轉移疾病，在該治療下患者經歷SD但最終發展進展性疾病。 該患者然後加入臨床研究BP29428且每3週接受抗CSF1R抗體依妥珠單抗(1000 mg)及阿替珠單抗(1200mg)之組合治療。在此方案下，患者顯示PR。結果顯示於圖3中。 實例4.2：在非小細胞肺癌(NSCLC)中在抗PD1抗體治療失敗之後抗CSF-1R抗體及抗PDL1抗體之組合 該實例呈現在2014年6月診斷患有NSCLC之62歲女性患者之病例。最初，患者接受腦及肺之放射療法。該患者然後接受16個週期之卡鉑及培美曲塞及另外14個週期之培美曲塞僅作為一線治療用於轉移疾病(最佳RECIST反應：SD)；及12個週期之派姆單抗作為二線治療用於轉移疾病，在該治療下患者經歷SD但最終發展進展性疾病。該患者亦接受姑息性放射手術用於腦轉移。 實例5：在腎細胞癌(RCC)、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)或淋巴瘤(例如B細胞瀰漫性大細胞淋巴瘤(DLCL))中在抗PD-L1抗體治療失敗之後抗CSF-1R抗體及抗PD-L1抗體之組合 與實例1至4中所闡述類似，罹患在抗PD-L1治療(阿替珠單抗或德瓦魯單抗或阿維魯單抗)下顯示進展之腎細胞癌(RCC)、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)或淋巴瘤(例如B細胞瀰漫性大細胞淋巴瘤(DLCL)的患者每3週接受抗CSF1R抗體依妥珠單抗(1000mg)及阿替珠單抗(1200mg)之組合治療。如實例1至4中所闡述測定反應。 實例6：在腎細胞癌(RCC)、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)或淋巴瘤(例如B細胞瀰漫性大細胞淋巴瘤(DLCL))中在抗PD1抗體治療失敗之後抗CSF-1R抗體及抗PD-L1抗體之組合 與實例1至4中所闡述類似，罹患在抗PD1治療(派姆單抗或尼沃魯單抗)下顯示進展之腎細胞癌(RCC)、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)或淋巴瘤(例如B細胞瀰漫性大細胞淋巴瘤(DLCL)的患者每3週接受抗CSF1R抗體依妥珠單抗(1000 mg)及阿替珠單抗(1200 mg)之組合治療。如實例1至5中所闡述測定反應。