JP2015533787A - コロニー刺激因子１受容体（ｃｓｆ１ｒ）を結合する抗体によって状態を治療する方法 - Google Patents

コロニー刺激因子１受容体（ｃｓｆ１ｒ）を結合する抗体によって状態を治療する方法 Download PDF

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Abstract

サイトカインのレベルを低下させる方法及びコロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）を結合する抗体で状態を治療する方法が提供される。そのような方法には、たとえば、関節リウマチのような炎症性状態を治療する方法が挙げられるが、これに限定されるものではない。【選択図】 なし

Description

コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）を結合する抗体によって状態を治療する方法が提供される。そのような方法には、たとえば、関節リウマチ、多発性硬化症及び全身性エリテマトーデスのような炎症性及び自己免疫性の状態を治療する方法が挙げられるが、これらに限定されない。
関節リウマチ（ＲＡ）は、他の関節も罹患するが、主として手足の小さな関節が関与する対称性の多発性関節炎を特徴とする全身性の炎症性疾患である。さらに悪性の（最も一般的にはリウマチ因子（ＲＦ）陽性）の疾患の患者は、たとえば、リウマチ結節、血管炎、強膜炎、心嚢炎及びフェルティ症候群のような関節外の症状を呈する。ＲＡ患者の大半は罹患関節で軟骨及び骨の進行性の崩壊を経験し、それは最終的には永続性の身体障害をもたらし得る。歴史的に、ＲＡの長期予後は不良であり、患者のおよそ５０％は診断の時から１０年以内に有意な機能的身体障害を経験する。ＲＡはまた約３〜１０年の平均余命の減少に関連している。
コロニー刺激因子１受容体（ここではＣＳＦ１Ｒと呼び、当該技術ではＦＭＳ、ＦＩＭ２、Ｃ−ＦＭＳ、Ｍ−ＣＳＦ受容体及びＣＤｌ１５とも呼ばれる）はＮ末端の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）とチロシンキナーゼ活性を持つＣ末端側の細胞内ドメインとを持つ１回膜貫通の受容体である。ＣＳＦ１ＲへのＣＳＦ１のリガンド結合又はインターロイキン３４リガンド（ここではＩＬ−３４と呼ぶ、Ｓｃｉｅｎｃｅ３２０：８０７−１１（２００８）（非特許文献1））のリガンド結合は、受容体の二量体化、ＣＳＦ１Ｒタンパク質チロシンキナーゼ活性の上方調節、ＣＳＦ１Ｒチロシン残基のリン酸化、及び下流のシグナル伝達事象をもたらす。ＣＳＦ１及びＩＬ−３４は双方とも、単球の生存、増殖及びマクロファージ並びにたとえば、破骨細胞、樹状細胞及び小膠細胞のような他の単球様細胞系列への分化を刺激する。
多数の腫瘍細胞は、ＣＳＦ１Ｒを介して単球／マクロファージ細胞を活性化するＣＳＦ１を分泌することが見いだされている。腫瘍におけるＣＳＦ１のレベルは腫瘍における腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）のレベルに相関することが示されている。ＴＡＭのより高いレベルは患者の予後不良に相関することが見いだされている。加えて、ＣＳＦ１は、たとえば、マウスにおけるヒト乳癌異種移植片にて腫瘍増殖及び転移への進行を促進することが見いだされている。たとえば、Ｐａｕｌｕｓら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６６：４３４９−５６（２００６）（非特許文献2）を参照のこと。さらに、ＣＳＦ１Ｒは骨転移における溶骨性骨破壊にて役割を担う。たとえば、Ｏｈｎｏら、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．５：２６３４−４３（２００６）（非特許文献3）を参照のこと。
ＣＳＦ１及びその受容体は種々の炎症性疾患及び自己免疫性疾患に関与することも見いだされている。たとえば、Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．８：５３３−４４（２００８）（非特許文献4）を参照のこと。たとえば、関節リウマチに罹患した関節の滑膜内皮細胞がＣＳＦ１を産生することが見いだされているということは、その疾患におけるＣＳＦ１及びその受容体の役割を示唆している。抗体によるＣＳＦ１Ｒ活性の遮断は、関節炎のマウスモデルにおける骨及び軟骨の破壊の低下及びマクロファージ数の低下を含む有益な臨床効果を生じる。たとえば、Ｋｉｔａｕｒａら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１５：３４１８−３４２７（２００５）（非特許文献5）を参照のこと。
たとえば、マクロファージ、小膠細胞及び破骨細胞のような成熟分化した骨髄系列の細胞は、たとえば、関節リウマチ、多発性硬化症及び骨量減少の疾患のような種々の疾患の病理に寄与する。分化した骨髄系列の細胞は、末梢血の単球中間体に由来する。ＣＳＦ１Ｒの刺激は、骨髄前駆細胞からの単球の発生、単球の増殖及び生き残り、並びに末梢血単球のたとえば、マクロファージ、小膠細胞及び破骨細胞のような分化した骨髄系列の細胞への分化に寄与する。従ってＣＳＦ１Ｒの刺激は、分化した骨髄系列の細胞の増殖、生き延び、活性化及び成熟に寄与し、病的な状況では、ＣＳＦ１Ｒの刺激は分化した骨髄系列の細胞の疾患病状に介在する能力に寄与する。
Ｓｃｉｅｎｃｅ３２０：８０７−１１（２００８） Ｐａｕｌｕｓら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６６：４３４９−５６（２００６） Ｏｈｎｏら、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．５：２６３４−４３（２００６） Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．８：５３３−４４（２００８） Ｋｉｔａｕｒａら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１５：３４１８−３４２７（２００５）
一部の実施形態では、対象にてＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ−α、ＣＣＬ７、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２、及びＭＭＰ−９から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、又は少なくとも１０種の因子のレベルを低下させる方法が提供される。一部の実施形態では、方法は、コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）を結合する有効量の抗体を対象に投与することを含み、抗体はコロニー刺激因子１（ＣＳＦ１）のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止し、且つＩＬ−３４のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止する。一部の実施形態では、対象は炎症性の状態を有する。一部の実施形態では、対象は関節リウマチ、若年性特発性関節炎、キャッスルマン病、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、エリテマトーデス、炎症性腸疾患、炎症性関節炎及びＣＤ１６＋障害から選択される状態を有する。
一部の実施形態では、方法はＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、及びＣＸＣＬ１０から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は４種の因子のレベルを低下させることを含む。一部の実施形態では、方法はＩＬ−６のレベルを低下させることを含む。一部のそのような実施形態では、対象は関節リウマチ、若年性特発性関節炎、及びキャッスルマン病から選択される状態を有する。一部の実施形態では、方法はＴＮＦ−αのレベルを低下させることを含む。一部のそのような実施形態では、対象は関節リウマチ、若年性特発性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎から選択される状態を有する。一部の実施形態では、方法はＩＬ−１βのレベルを低下させることを含む。一部のそのような実施形態では、対象は関節リウマチ及び若年性特発性関節炎から選択される状態を有する。一部の実施形態では、方法はＣＸＣＬ１０のレベルを低下させることを含む。
一部の実施形態では、方法はＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、及びＣＸＣＬ１０から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は４種の因子のレベルを低下させることを含む。一部の実施形態では、方法はＩＬ−６のレベルを低下させることを含み、又は方法はＴＮＦ−αのレベルを低下させることを含み、又は方法はＩＬ−１βのレベルを低下させることを含み、又は方法はＣＸＣＬ１０のレベルを低下させることを含み、又は方法はＩＬ−６及びＴＮＦ−αのレベルを低下させることを含み、又は方法はＩＬ−６及びＩＬ−１βのレベルを低下させることを含み、又は方法はＩＬ−６及びＣＸＣＬ１０のレベルを低下させることを含み、又は方法はＴＮＦ−α及びＩＬ−１βのレベルを低下させることを含み、又は方法はＴＮＦ−α及びＣＸＣＬ１０のレベルを低下させることを含み、又は方法はＩＬ−１β及びＣＸＣＬ１０のレベルを低下させることを含み、方法はＩＬ−６、ＴＮＦ−α及びＩＬ−１βのレベルを低下させることを含み、又は方法はＩＬ−６、ＴＮＦ−α及びＣＸＣＬ１０のレベルを低下させることを含み、又は方法はＴＮＦ−α、ＩＬ−１β及びＣＸＣＬ１０のレベルを低下させることを含み、又は方法はＩＬ−６、ＩＬ−１β及びＣＸＣＬ１０のレベルを低下させることを含み、又は方法はＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α及びＣＸＣＬ１０のレベルを低下させることを含む。
一部の実施形態では、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ−α、ＣＣＬ７、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２、及びＭＭＰ−９から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、又は少なくとも１０種の因子の高レベルに関連する状態を治療する方法が提供される。一部の実施形態では、方法は、その状態を持つ対象に、コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）を結合する有効量の抗体を投与することを含み、抗体はコロニー刺激因子１（ＣＳＦ１）のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止し、且つＩＬ−３４のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止する。一部の実施形態では、抗体は、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ−α、ＣＣＬ７、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２、及びＭＭＰ−９から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、又は少なくとも１０種の因子のレベルを低下させる。一部の実施形態では、対象は関節リウマチ、若年性特発性関節炎、キャッスルマン病、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎、エリテマトーデス及び炎症性腸疾患から選択される状態を有する。一部の実施形態では、状態はＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、及びＣＸＣＬ１０から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は４種の因子の高レベルに関連する。一部の実施形態では、状態は高いレベルのＩＬ−６に関連する。一部のそのような実施形態では、状態は関節リウマチ、若年性特発性関節炎及びキャッスルマン病から選択される。一部の実施形態では、状態は高いレベルのＴＮＦ−αに関連する。一部のそのような実施形態では、状態は関節リウマチ、若年性特発性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎から選択される。一部の実施形態では、状態は高いレベルのＩＬ−１βに関連する。一部のそのような実施形態では、状態は関節リウマチ及び若年性特発性関節炎から選択される。一部の実施形態では、状態は高いレベルのＣＸＣＬ１０に関連する。
一部の実施形態では、炎症性関節炎を治療する方法が提供される。一部の実施形態では、方法は炎症性関節炎の対象にＣＳＦ１Ｒを結合する有効量の抗体を投与することを含み、抗体はＣＳＦ１のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止し、且つＩＬ−３４のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止し、抗体はＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ−α、ＣＣＬ７、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２、及びＭＭＰ−９から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、又は少なくとも１０種の因子のレベルを低下させる。一部の実施形態では、炎症性関節炎は関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎及び若年性特発性関節炎から選択される。
一部の実施形態では、炎症性の状態を治療する方法が提供される。一部の実施形態では、方法は炎症性の状態の対象に、ＣＳＦ１Ｒを結合する有効量の抗体を投与することを含み、抗体はＣＳＦ１のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止し、且つＩＬ−３４のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止し、抗体はＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ−α、ＣＣＬ７、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２、及びＭＭＰ−９から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、又は少なくとも１０種の因子のレベルを低下させる。一部の実施形態では、炎症性の状態は関節リウマチ、若年性特発性関節炎、キャッスルマン病、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎、エリテマトーデス及び炎症性腸疾患から選択される。
一部の実施形態では、ＣＤ１６＋障害を治療する方法が提供される。一部の実施形態では、方法はＣＤ１６＋障害の対象にＣＳＦ１Ｒを結合する有効量の抗体を投与することを含み、抗体はＣＳＦ１のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止し、且つＩＬ−３４のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止し、抗体はＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ−α、ＣＣＬ７、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２、及びＭＭＰ−９から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、又は少なくとも１０種の因子のレベルを低下させる。一部の実施形態では、抗体はＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、及びＣＸＣＬ１０から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は４種の因子のレベルを低下させる。一部の実施形態では、ＣＤ１６＋障害は関節リウマチ、若年性特発性関節炎、キャッスルマン病、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎、エリテマトーデス及び炎症性腸疾患から選択される。一部の実施形態では、抗体はＣＤ１６＋単球の数を実質的に減らす。一部の実施形態では、抗体の投与の後にＣＤ１６−単球の数は実質的に不変である。
本明細書で記載される実施形態のいずれかでは、抗体はＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ−α、ＣＣＬ７、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２、及びＭＭＰ−９から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、又は少なくとも１０種の因子のレベルをインビトロで低下させ得る。
本明細書で記載される実施形態のいずれかでは、対象は、抗体の投与の前に、高いレベルのＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ−α、ＣＣＬ７、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２、及びＭＭＰ−９から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、又は少なくとも１０種の因子を有していてもよい。
一部の実施形態では、方法はさらに、メソトレキセート、抗ＴＮＦ剤、グルココルチコイド、シクロスポリン、レフルノミド、アザチオプリン、ＪＡＫ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、抗ＩＬ−６剤、抗ＣＤ２０剤、抗ＣＤ１９剤、抗ＧＭ−ＣＳＦ剤、抗ＩＬ−１剤及びＣＴＬＡ４剤から選択される少なくとも１つの追加の治療剤を投与することを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの追加の治療剤は、メソトレキセート、抗ＴＮＦ−α抗体、可溶性ＴＮＦ受容体、グルココルチコイド、シクロスポリン、レフルノミド、アザチオプリン、ＪＡＫ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、抗ＩＬ−６抗体、抗ＩＬ−６受容体抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ１９抗体、抗ＧＭ−ＣＳＦ抗体、抗ＧＭ−ＣＳＦ受容体抗体、抗ＩＬ−１抗体、ＩＬ−１受容体拮抗剤、及びＣＴＬＡ４−Ｉｇ融合分子から選択される。一部の実施形態では、状態はメソトレキセートに耐性である。
一部の実施形態では、炎症性の状態を治療する方法が提供され、ここで、方法は、（ａ）炎症性の状態を伴う対象にてＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ−α、ＣＣＬ７、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２、及びＭＭＰ−９から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、又は少なくとも１０種の因子のレベルを決定することと、（ｂ）対象にて少なくとも１種の因子のレベルが高いのであれば、ＣＳＦ１Ｒを結合し且つＣＳＦ１ＲへのＩＬ−３４の結合を阻止する有効量の抗体を対象に投与することであって、抗体がＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ−α、ＣＣＬ７、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２、及びＭＭＰ−９から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、又は少なくとも１０種の因子のレベルを低下させる、ことを含む。
一部の実施形態では、炎症性の状態を治療する方法が提供され、ここで、方法は、（ａ）炎症性の状態を伴う対象にてＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ−α、ＣＣＬ７、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２、及びＭＭＰ−９から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、又は少なくとも１０種の因子の高いレベルを検出することと、（ｂ）ＣＳＦ１Ｒを結合し且つＣＳＦ１ＲへのＩＬ−３４の結合を阻止する有効量の抗体を対象に投与することであって、抗体がＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ−α、ＣＣＬ７、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２、及びＭＭＰ−９から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、又は少なくとも１０種の因子のレベルを低下させる、ことを含む。
本明細書で記載される方法のいずれかでは、抗体はＩＬ−６のレベルを低下させ得る；又は抗体はＴＮＦ−αのレベルを低下させ得る；又は抗体はＩＬ−１βのレベルを低下させ得る；又は抗体はＣＸＣＬ１０のレベルを低下させ得る；又は抗体はＩＬ−６及びＴＮＦ−αのレベルを低下させ得る；又は抗体はＩＬ−６及びＩＬ−１βのレベルを低下させ得る；又は抗体はＩＬ−６及びＣＸＣＬ１０のレベルを低下させ得る；又は抗体はＴＮＦ−α及びＩＬ−１βのレベルを低下させ得る；又は抗体はＴＮＦ−α及びＣＸＣＬ１０のレベルを低下させ得る；又は抗体はＩＬ−１β及びＣＸＣＬ１０のレベルを低下させ得る；又は抗体はＩＬ−６、ＴＮＦ−α及びＩＬ−１βのレベルを低下させ得る；又は抗体はＩＬ−６、ＴＮＦ−α及びＣＸＣＬ１０のレベルを低下させ得る；又は抗体はＴＮＦ−α、ＩＬ−１β及びＣＸＣＬ１０のレベルを低下させ得る；又は方法はＩＬ−６、ＩＬ−１β及びＣＸＣＬ１０のレベルを低下させることを含み；又は抗体はＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α及びＣＸＣＬ１０のレベルを低下させ得る。
一部の実施形態では、対象にてＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ−α、ＣＣＬ７、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２、及びＭＭＰ−９から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、又は少なくとも１０種の因子のレベルを決定することを含む、抗体がＣＳＦ１のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止し、且つＩＬ−３４のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止する、ＣＳＦ１Ｒを結合する抗体から恩恵を得うる対象を特定する方法が提供され、ここで、対象における少なくとも１種の因子の高いレベルは対象がＣＳＦ１Ｒを結合する抗体から恩恵を得うることを示す。一部の実施形態では、対象はＣＤ１６＋障害を有する。一部の実施形態では、対象は関節リウマチを有する。一部の実施形態では、対象は高いレベルのＣＤ１６＋単球を有する。
一部の実施形態では、対象にてＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ−α、ＣＣＬ７、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２、及びＭＭＰ−９から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、又は少なくとも１０種の因子のレベルを決定することを含む、抗体がＣＳＦ１のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止し、且つＩＬ−３４のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止する、炎症性の状態を患っている対象にてＣＳＦ１Ｒを結合する抗体に対する応答性を予測する方法が提供され、ここで、対象における少なくとも１種の因子の高いレベルは対象がＣＳＦ１Ｒを結合する抗体に応答する可能性が高いことを示す。一部の実施形態では、対象はＣＤ１６＋障害を有する。一部の実施形態では、対象は関節リウマチを有する。一部の実施形態では、対象は高いレベルのＣＤ１６＋単球を有する。
本明細書で記載される実施形態のいずれかでは、状態はメソトレキセートに耐性であってもよく及び／又は対象はメソトレキセートに対する不十分応答者であってもよい。さらに、本明細書で記載される実施形態のいずれかでは、状態はＴＮＦ阻害剤に耐性であってもよく及び／又は対象はＴＮＦ阻害剤に対する不十分応答者であってもよい。
一部の実施形態では、メソトレキセートに対する不十分応答者にＣＳＦ１Ｒを結合する有効量の抗体を投与することを含む、メソトレキセートに対する不十分応答者を治療する方法が提供され、ここで、抗体はＣＳＦ１のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止し、且つＩＬ−３４のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止する。一部の実施形態では、ＴＮＦ阻害剤に対する不十分応答者にＣＳＦ１Ｒを結合する有効量の抗体を投与することを含む、ＴＮＦ阻害剤に対する不十分応答者を治療する方法が提供され、ここで、抗体はＣＳＦ１のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止し、且つＩＬ−３４のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止する。一部の実施形態では、不十分応答者はＣＤ１６＋障害を有する。一部の実施形態では、ＣＤ１６＋障害は関節リウマチである。一部の実施形態では、抗体はＣＤ１６＋単球の数を実質的に減らす。一部の実施形態では、抗体の投与の後にＣＤ１６−単球の数は実質的に不変である。一部の実施形態では、メソトレキセート及び／又はＴＮＦ阻害剤に対する不十分応答者におけるＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ−α、ＣＣＬ７、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２、及びＭＭＰ−９から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、又は少なくとも１０種の因子のレベルは抗体の投与の後に低下する。
本明細書で記載される方法のいずれかでは、抗体は０．２ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得る。本明細書で記載される方法のいずれかでは、抗体の有効量は０．２ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇであり得る。一部の実施形態では、コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）を結合する有効量の抗体を対象に投与することを含む関節リウマチを治療する方法が提供され、ここで、抗体はコロニー刺激因子１（ＣＳＦ１）のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止し、且つＩＬ−３４のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止し、有効量は０．２ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）を結合する有効量の抗体を対象に投与することを含む、関節リウマチの対象にて骨吸収を減らす方法が提供され、ここで、抗体はコロニー刺激因子１（ＣＳＦ１）のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止し、且つＩＬ−３４のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止する。一部の実施形態では、有効量は０．２ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、骨吸収の低下は、ＴＲＡＰ５ｂ、ＮＴｘ及びＣＴｘのうち１つ以上のレベルを決定することによって測定され、ＴＲＡＰ５ｂ、ＮＴｘ及びＣＴｘのうち１つ以上のレベルの低下は骨吸収の低下を示す。一部の実施形態では、ＴＲＡＰ５ｂのレベルを血清又は血漿にて測定する。一部の実施形態では、ＮＴｘのレベルを尿で測定する。一部の実施形態では、ＣＴｘのレベルを血清で測定する。
本明細書で記載される実施形態のいずれかでは、ＣＳＦ１Ｒを結合する抗体の投与に続く因子の測定は、抗体の投与後６時間以内、８時間以内、１２時間以内、１８時間以内、１日以内、２日以内、３日以内、１週間以内又は２週間以内であり得る。
一部の実施形態では、抗体がコロニー刺激因子１（ＣＳＦ１）のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止し、且つＩＬ−３４のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止する、ＣＳＦ１Ｒを結合する有効量の抗体の投与の後に、対象からの血清試料におけるＡＳＴ及び／又はＡＬＴのレベルは正常上限（ＵＬＮ）の８倍を超えない。一部の実施形態では、投与の後に対象からの血清試料におけるクレアチンキナーゼ（ＣＫ）のレベルはＵＬＮの１０倍を超えない。一部の実施形態では、投与の後に対象からの血清試料におけるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）及び／又はアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）のレベルはＵＬＮの３倍を超えず、対象からの血清試料における総ビリルビンはＵＬＮの２倍を超えない。一部の実施形態では、ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＣＫ及び／又はビリルビンのレベルは、ＣＳＦ１Ｒを結合する抗体の投与後の６時間以内、８時間以内、１２時間以内、１８時間以内、１日以内、２日以内、３日以内、１週間以内又は２週間以内に測定される。
本明細書で記載される方法のいずれかでは、抗体の重鎖及び／又は抗体の軽鎖は以下に記載される構造を有し得る。
本明細書で記載される方法のいずれかでは、抗体の重鎖は配列番号９、１１、１３及び３９〜４５から選択される配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含み得る。本明細書で記載される方法のいずれかでは、抗体の軽鎖は配列番号１０、１２、１４及び４６〜５２から選択される配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含み得る。本明細書で記載される方法のいずれかでは、抗体の重鎖は配列番号９、１１、１３及び３９〜４５から選択される配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含み得る、且つ抗体の軽鎖は配列番号１０、１２、１４及び４６〜５２から選択される配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含み得る。
本明細書で記載される方法のいずれかでは、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２及びＨＣ ＣＤＲ３は（ａ）配列番号１５、１６及び１７；（ｂ）配列番号２１、２２及び２３；並びに（ｃ）配列番号２７、２８及び２９から選択される一揃いの配列を含み得る。本明細書で記載される方法のいずれかでは、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２及びＬＣ ＣＤＲ３は（ａ）配列番号１８、１９及び２０；（ｂ）配列番号２４、２５及び２６；並びに（ｃ）配列番号３０、３１及び３２から選択される一揃いの配列を含み得る。
本明細書で記載される方法のいずれかでは、重鎖はＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２及びＨＣ ＣＤＲ３を含んでもよく、ここで、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２及びＨＣ ＣＤＲ３は（ａ）配列番号１５、１６及び１７；（ｂ）配列番号２１、２２及び２３；並びに（ｃ）配列番号２７、２８及び２９から選択される一揃いの配列を含み；且つ軽鎖はＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２及びＬＣ ＣＤＲ３を含んでもよく、ここで、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２及びＬＣ ＣＤＲ３は（ａ）配列番号１８、１９及び２０；（ｂ）配列番号２４、２５及び２６；並びに（ｃ）配列番号３０、３１及び３２から選択される一揃いの配列を含む。
本明細書で記載される方法のいずれかでは、ＣＳＦ１Ｒを結合する抗体は、（ａ）配列番号９に対して少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む重鎖及び配列番号１０に対して少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む軽鎖；（ｂ）配列番号１１に対して少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む重鎖及び配列番号１２に対して少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む軽鎖；（ｃ）配列番号１３に対して少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む重鎖及び配列番号１４に対して少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む軽鎖；（ｄ）配列番号３９に対して少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む重鎖及び配列番号４６に対して少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む軽鎖；（ｅ）配列番号４０に対して少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む重鎖及び配列番号４６に対して少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む軽鎖；（ｆ）配列番号４１に対して少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む重鎖及び配列番号４６に対して少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む軽鎖；（ｇ）配列番号３９に対して少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む重鎖及び配列番号４７に対して少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む軽鎖；（ｈ）配列番号４０に対して少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む重鎖及び配列番号４７に対して少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む軽鎖；（ｉ）配列番号４１に対して少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む重鎖及び配列番号４７に対して少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む軽鎖；及び（ｊ）配列番号４２に対して少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む重鎖及び配列番号４８に対して少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む軽鎖；（ｋ）配列番号４２に対して少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む重鎖及び配列番号４９に対して少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む軽鎖；（ｌ）配列番号４２に対して少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む重鎖及び配列番号５０に対して少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む軽鎖；（ｍ）配列番号４３に対して少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む重鎖及び配列番号４８に対して少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む軽鎖；（ｎ）配列番号４３に対して少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む重鎖及び配列番号４９に対して少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む軽鎖；（ｏ）配列番号４３に対して少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む重鎖及び配列番号５０に対して少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む軽鎖；（ｐ）配列番号４４に対して少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む重鎖及び配列番号５１に対して少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む軽鎖；（ｑ）配列番号４４に対して少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む重鎖及び配列番号５２に対して少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む軽鎖；（ｒ）配列番号４５に対して少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む重鎖及び配列番号５１に対して少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む軽鎖；又は（ｓ）配列番号４５に対して少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む重鎖及び配列番号５２に対して少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む軽鎖を含み得る。
本明細書で記載される方法のいずれかでは、抗体は、（ａ）配列番号１５を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、配列番号１６を有するＨＣ ＣＤＲ２及び配列番号１７を有するＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖並びに配列番号１８を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号１９を有するＬＣ ＣＤＲ２及び配列番号２０を有するＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖；（ｂ）配列番号２１を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、配列番号２２を有するＨＣ ＣＤＲ２及び配列番号２３を有するＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖並びに配列番号２４を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号２５を有するＬＣ ＣＤＲ２及び配列番号２６を有するＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖；又は（ｃ）配列番号２７を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、配列番号２８を有するＨＣ ＣＤＲ２及び配列番号２９を有するＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖並びに配列番号３０を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号３１を有するＬＣ ＣＤＲ２及び配列番号３２を有するＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖を含み得る。
本明細書で記載される方法のいずれかでは、抗体は、（ａ）配列番号５３を含む重鎖及び配列番号６０を含む軽鎖；（ｂ）配列番号５３を含む重鎖及び配列番号６１を含む軽鎖；又は（ｃ）配列番号５８を含む重鎖及び配列番号６５を含む軽鎖を含み得る。一部の実施形態では、抗体は重鎖及び軽鎖を含み、ここで、抗体は（ａ）配列番号５３から成る重鎖及び配列番号６０から成る軽鎖；（ｂ）配列番号５３から成る重鎖及び配列番号６１から成る軽鎖；又は（ｃ）配列番号５８から成る重鎖及び配列番号６５から成る軽鎖を含む。
本明細書で記載される方法のいずれかでは、抗体はヒト化された抗体であり得る。本明細書で記載される方法のいずれかでは、抗体は、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ'及び（Ｆａｂ'）２から選択され得る。本明細書で記載される方法のいずれかでは、抗体はキメラ抗体であり得る。本明細書で記載される方法のいずれかでは、抗体はＩｇＡ、ＩｇＧ及びＩｇＤから選択され得る。本明細書で記載される方法のいずれかでは、抗体はＩｇＧであり得る。本明細書で記載される方法のいずれかでは、抗体はＩｇＧ４であり得る。本明細書で記載される方法のいずれかでは、抗体は、少なくとも１つのＩｇＧ４重鎖定常領域にてＳ２４１Ｐの変異を含むＩｇＧ４であり得る。
本明細書で記載される方法のいずれかでは、抗体はヒトのＣＳＦ１Ｒに結合し得る、及び／又はカニクイザルのＣＳＦ１Ｒに結合する。本明細書で記載される方法のいずれかでは、抗体はＣＳＦ１Ｒへのリガンドの結合を阻止し得る。本明細書で記載される方法のいずれかでは、抗体はＣＳＦ１及び／又はＩＬ−３４のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止し得る。本明細書で記載される方法のいずれかでは、抗体はＣＳＦ１及びＩＬ−３４双方のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止し得る。本明細書で記載される方法のいずれかでは、抗体はリガンド誘導性ＣＳＦ１Ｒリン酸化を阻害し得る。本明細書で記載される方法のいずれかでは、抗体はＣＳＦ１及び／又はＩＬ−３４誘導性のＣＳＦ１Ｒリン酸化を阻害し得る。本明細書で記載される方法のいずれかでは、抗体は１ｎＭより小さい親和性（ＫＤ）でヒトのＣＳＦ１Ｒに結合し得る。本明細書で記載される方法のいずれかでは、抗体はＣＳＦ１又はＩＬ−３４の存在下での単球の増殖及び／又は生き延び応答を阻害し得る。
一部の実施形態では、ＣＳＦ１Ｒを結合する抗体を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、本明細書で記載される治療方法のいずれかで使用するためにＣＳＦ１Ｒを結合する抗体及びＣＳＦ１Ｒを結合する抗体を含む組成物が提供される。
実施例１にて考察される、ヒト化抗体ｈｕＡｂ１〜ｈｕＡｂ１６のそれぞれについてのヒト化重鎖可変領域の配列比較を示す図である。四角で囲んだ残基は、相当するマウスの残基に戻したヒトアクセプター配列におけるアミノ酸である。 図1Aの続きの図である。 図1Bの続きの図である。 実施例１にて考察される、ヒト化抗体ｈｕＡｂ１〜ｈｕＡｂ１６のそれぞれについてのヒト化軽鎖可変領域の配列比較を示す図である。四角で囲んだアミノ酸は、相当するマウスの残基に戻したヒトアクセプター配列における残基である。 図2Aの続きの図である。 図2Bの続きの図である。 実施例２にて記載される、１μｇ／ｍｌのｈｕＡｂ１又はＩｇＧ４アイソタイプ対照によって４日間処置した無傷の滑膜外植片（ｎ＝関節リウマチ患者６人）の組織培養培地でのＥＬＩＳＡによって測定したＩＬ−６サイトカイン濃度を示す図である。 図４Ａ〜Ｉは、実施例２にて記載される、ｈｕＡｂ１又はＩｇＧ４アイソタイプ対照によって４日間処置した無傷の滑膜外植片（ｎ＝関節リウマチ患者４人）の組織培養培地での多重Ｌｕｍｉｎｅｘ（登録商標）解析によって測定したサイトカインの濃度を示す図である。 図４Ｊ〜Ｌは、実施例２にて記載される、ｈｕＡｂ１又はＩｇＧ４アイソタイプ対照によって４日間処置した無傷の滑膜外植片（ｎ＝関節リウマチ患者４人）の組織培養培地での多重Ｌｕｍｉｎｅｘ（登録商標）解析によって測定したサイトカイン及びマトリクスメタロプロテイナーゼの濃度を示す図である。 実施例２にて記載される、ｈｕＡｂ１又はＩｇＧ４アイソタイプ対照によって４日間処置した無傷の滑膜外植片（ｎ＝関節リウマチ患者６人）の組織培養培地での多重Ｌｕｍｉｎｅｘ（登録商標）解析によって測定した（Ａ）ＣＸＣＬ７、（Ｂ）ＣＸＣＬ１１及び（Ｃ）ＣＸＣＬ１２のレベルを示す図である。 実施例３にて記載される、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体で予防的に処置した、コラーゲン誘発関節炎を持つマウスの（Ａ）前足及び（Ｂ）膝におけるマクロファージの数を示す図である。 実施例３にて記載される、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体で治療的に処置した、コラーゲン誘発関節炎を持つマウスの（Ａ）前足及び（Ｂ）膝におけるマクロファージの数を示す図である。
ＣＳＦ１Ｒを結合し且つＣＳＦ１及びＩＬ−３４のリガンド結合を阻止する抗体を投与することを含む、対象にてＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ−α、ＣＣＬ７、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２、及びＭＭＰ−９から選択される１種以上の因子のレベルを低下させる方法が提供される。本明細書で考察されるように、ＣＳＦ１Ｒを結合し且つＣＳＦ１及びＩＬ−３４のリガンド結合を阻止する抗体は、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ−α、ＣＣＬ７、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２、及びＭＭＰ−９から選択される１種以上の因子のレベルを低下させること及びそれら因子の高いレベルと関連する状態を治療することに有効である。例となるそのような状態には、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、キャッスルマン病、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、エリテマトーデス、及び炎症性腸疾患が挙げられるが、これらに限定されない。本発明者らは、ＣＳＦ１Ｒを結合する抗体に関節リウマチ患者からの滑膜生検試料を接触させることがＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＣＣＬ２（ＭＣＰ−１とも呼ばれる）、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ−α、ＣＣＬ７、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２、及びＭＭＰ−９のレベルを低下させることを見いだした。
本明細書で使用される項目見出しは、構成目的のためのものであって、記載される主題を限定するとして解釈されるべきではない。特許出願及び出版物を含む、本明細書で引用される文献はすべて任意の目的でその全体が参照によって本明細書に組み入れられる。
定義
特に他の定義がない限り、本発明と関連して使用される科学用語及び専門用語は当業者によって共通して理解される意味を有することとする。さらに文脈によって特に要求されない限り、単数用語は複数用語を含むべきであり、複数用語は単数用語を含むこととする。
組換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、組織培養及び形質転換（たとえば、エレクトロポレーション、リポフェクション）、酵素反応及び精製法と関連して使用される例となる技法は当該技術で既知である。そのような技法及び手順の多くは、たとえば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ （第２版、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（１９８９））ほかに記載されている。加えて、化学合成、化学分析、医薬品調剤、製剤化及び送達及び患者の治療のための例となる技法も当該技術で既知である。
本出願では、「又は」の使用は、特に言及されない限り、「及び／又は」を意味する。複数の従属クレームの文脈では、「又は」の使用は、１を超える先行する従属クレーム又は独立クレームを択一的な形式によってのみ戻って参照する。また、「要素」又は「成分」のような用語は、特に言及されない限り、１つのユニットを含む要素及び成分と１を超えるサブユニットを含む要素及び成分の双方を包含する。
本開示に従って利用される以下の用語は、特に指示されない限り、以下の意味を有するように理解されるべきである。
用語「核酸分子」及び「ポリヌクレオチド」は相互交換可能に使用されてもよく、ヌクレオチドのポリマーを指す。ヌクレオチドのそのようなポリマーは天然の及び／又は非天然のヌクレオチドを含有してもよく、それらにはＤＮＡ、ＲＮＡ及びＰＮＡが挙げられるが、これらに限定されない。「ヌクレオチド配列」は核酸分子又はポリヌクレオチドを含むヌクレオチドの線形配列を指す。
用語「ポリペプチド」及び「タンパク質」は相互交換可能に使用され、アミノ酸残基のポリマーを指し、最短の長さに限定されない。アミノ酸残基のそのようなポリマーは天然の又は非天然のアミノ酸残基を含有してもよく、それらにはペプチド、オリゴペプチド、アミノ酸残基の二量体、三量体及び多量体が挙げられるが、これらに限定されない。完全長のタンパク質及びその断片の双方が定義によって包含される。用語にはまた、ポリペプチドの発現後修飾、たとえば、グリコシル化、シアル化、アセチル化、リン酸化等も含まれる。さらに、本発明の目的では、「ポリペプチド」は、タンパク質が所望の活性を維持する限り、ネイティブの配列に対する欠失、付加及び置換（一般に性質上保存的な）のような修飾を含むタンパク質を指す。これらの修飾は、部位特異的変異誘発によって意図的であってもよいし、又はＰＣＲ増幅によるタンパク質又はエラーを作出する宿主の変異によって偶発的であってもよい。
用語「ＣＳＦ１Ｒ」は本明細書では、Ｎ末端のＥＣＤ、膜貫通ドメイン及び細胞内チロシンキナーゼドメインを含み、Ｎ末端のリーダー配列を伴う又は伴わない完全長のＣＳＦ１Ｒを指す。一部の実施形態では、ＣＳＦ１Ｒは配列番号１又は配列番号２のアミノ酸配列を有するヒトのＣＳＦ１Ｒである。
本明細書で使用される用語「ＣＳＦ１Ｒ細胞外ドメイン」（「ＣＳＦ１Ｒ ＥＣＤ」）は、細胞内ドメイン及び膜貫通ドメインを欠くＣＳＦ１Ｒポリペプチドを指す。ＣＳＦ１Ｒ ＥＣＤには、ＣＳＦ１及び／又はＩＬ−３４を結合することが可能である完全長のＣＳＦ１Ｒ ＥＣＤ及びＣＳＦ１Ｒ ＥＣＤ断片が含まれる。ヒト完全長のＣＳＦ１Ｒ ＥＣＤは本明細書では、配列番号２のアミノ酸１〜５１２（すなわち、リーダー配列を含む）又はアミノ酸２０〜５１２（すなわち、リーダー配列を含まない）のいずれかを含むと定義される。一部の実施形態では、ヒトのＣＳＦ１Ｒ ＥＣＤ断片は配列番号２のアミノ酸２０〜５０６（配列番号５を参照）を含む。一部の実施形態では、ヒトのＣＳＦ１Ｒ断片はアミノ酸５０７、５０８、５０９、５１０又は５１１で終わる。一部の実施形態では、カニクイザルＣＳＦ１Ｒ ＥＣＤは配列番号７（リーダー配列を伴う）又は配列番号７のアミノ酸２０〜５０６（リーダー配列を伴わない）を含む。
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体を参照して、たとえば、ＣＳＦ１及び／又はＩＬ−３４のようなリガンド「の結合を阻止する」という用語及びその文法的変形は、ＣＳＦ１ＲとＣＳＦ１及び／又はＩＬ−３４のようなＣＳＦ１Ｒリガンドとの間の相互作用を阻害する能力を指すのに使用される。そのような阻害は、たとえば、ＣＳＦ１Ｒ上の結合部位の重なり合い及び／又はリガンドの親和性等を変える抗体によって誘導されるＣＳＦ１Ｒの構造変化によるリガンド結合の直接的な妨害を含むいずれかのメカニズムを介して生じる。「機能的である」と言われる抗体及び抗体断片はそのような特性を有することを特徴とする。
「免疫」活性は、ネイティブの又は天然に存在するＣＳＦ１Ｒポリペプチドによって保有される抗原性エピトープに対する抗体の産生を誘導する能力を指すのみである。
本明細書で使用される用語「抗体」は、重鎖の少なくとも相補性決定領域（ＣＤＲ）１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３並びに軽鎖の少なくともＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む分子を指し、該分子は抗原に結合することが可能である。用語、抗体には、たとえば、Ｆｖ、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、Ｆａｂ、Ｆａｂ'及び（Ｆａｂ'）２のような抗原を結合することが可能である断片が含まれるが、これらに限定されない。用語、抗体には、キメラ抗体、ヒト化抗体及びたとえば、マウス、ヒト、カニクイザル等のような種々の種の抗体も含まれるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、抗体は重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は重鎖可変領域及び重鎖定常領域の少なくとも一部を含む少なくとも１本の重鎖と、軽鎖可変領域及び軽鎖定常領域の少なくとも一部を含む少なくとも１本の軽鎖とを含む。一部の実施形態では、抗体は、各重鎖が重鎖可変領域及び重鎖定常領域の少なくとも一部を含む２本の重鎖と、各軽鎖が軽鎖可変領域及び軽鎖定常領域の少なくとも一部を含む２本の軽鎖とを含む。本明細書で使用される、たとえば、６つのＣＤＲすべて（３つの重鎖ＣＤＲ及び３つの軽鎖ＣＤＲ）を含む単鎖ポリペプチド鎖を含む単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）又はいずれか他の抗体は、重鎖及び軽鎖を有すると見なされる。一部の実施形態では、重鎖は３つの重鎖ＣＤＲを含む抗体の領域であり、軽鎖は３つの軽鎖ＣＤＲを含む抗体の領域である。
本明細書で使用される用語「重鎖可変領域」は、重鎖ＣＤＲ１、フレームワーク（ＦＲ）２、ＣＤＲ２、ＦＲ３及びＣＤＲ３を含む領域を指す。一部の実施形態では、重鎖可変領域はまたＦＲ１の少なくとも一部及び／又はＦＲ４の少なくとも一部も含む。一部の実施形態では、重鎖ＣＤＲ１はＫａｂａｔ残基２６〜３５に相当し、重鎖ＣＤＲ２はＫａｂａｔ残基５０〜６５に相当し、重鎖ＣＤＲ３はＫａｂａｔ残基９５〜１０２に相当する。たとえば、免疫的に関心のあるタンパク質のＫａｂａｔ配列（Ｋａｂａｔ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ）（１９８７及び１９９１，ＮＩＨ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．）及び図１を参照のこと。一部の実施形態では、重鎖ＣＤＲ１はＫａｂａｔ残基３１〜３５に相当し、重鎖ＣＤＲ２はＫａｂａｔ残基５０〜６５に相当し、重鎖ＣＤＲ３はＫａｂａｔ残基９５〜１０２に相当する。同上文献を参照のこと。
本明細書で使用される用語「重鎖定常領域」は、少なくとも３つの重鎖定常領域、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３を含む領域を指す。非限定の例となる重鎖定常領域にはγ、δ及びαが挙げられる。非限定の例となる重鎖定常領域にはε及びμも挙げられる。各重鎖定常領域は抗体のアイソタイプに相当する。たとえば、γ定常領域を含む抗体はＩｇＧ抗体であり、δ定常領域を含む抗体はＩｇＤ抗体であり、α定常領域を含む抗体はＩｇＡ抗体である。さらにμ定常領域を含む抗体はＩｇＭ抗体であり、ε定常領域を含む抗体はＩｇＥ抗体である。ある特定のアイソタイプはさらにサブクラスに分けることができる。たとえば、ＩｇＧ抗体にはＩｇＧ１（γ１定常領域を含む）、ＩｇＧ２（γ２定常領域を含む）、ＩｇＧ３（γ３定常領域を含む）、及びＩｇＧ４（γ４定常領域を含む）抗体が挙げられるが、これらに限定されず；ＩｇＡ抗体にはＩｇＡ１（α１定常領域を含む）及びＩｇＡ２（α２定常領域を含む）が挙げられるが、これらに限定されず；ＩｇＭ抗体にはＩｇＭ１及びＩｇＭ２が挙げられるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、重鎖定常領域は、抗体に所望の特性を付与する１以上の変異（又は置換）、付加又は欠失を含む。非限定の例となる変異はＩｇＧ４のヒンジ領域（定常ドメインＣＨ１とＣＨ２の間）におけるＳ２４１Ｐ変異であり、それはＩｇＧ４のモチーフＣＰＳＣＰをＣＰＰＣＰに変え、それはＩｇＧ１における相当するモチーフに類似する。変異は、一部の実施形態では、さらに安定なＩｇＧ４抗体を生じる。たとえば、Ａｎｇａｌら、Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３０：１０５−１０８（１９９３）；Ｂｌｏｏｍら、Ｐｒｏｔ．Ｓｃｉ．６：４０７−４１５（１９９７）；Ｓｃｈｕｕｒｍａｎら、Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３８：１−８（２００１）を参照のこと。
本明細書で使用される用語「重鎖」は、リーダー配列を伴う又は伴わない少なくとも重鎖可変領域を含むポリペプチドを指す。一部の実施形態では、重鎖は重鎖定常領域の少なくとも一部を含む。本明細書で使用される用語「完全長の重鎖」は、リーダー配列を伴う又は伴わない重鎖可変領域及び重鎖定常領域を含むポリペプチドを指す。
本明細書で使用される用語「軽鎖可変領域」は、軽鎖ＣＤＲ１、フレームワーク（ＦＲ）２、ＣＤＲ２、ＦＲ３及びＣＤＲ３を含む領域を指す。一部の実施形態では、軽鎖可変領域はＦＲ１及び／又はＦＲ４も含む。一部の実施形態では、軽鎖ＣＤＲ１はＫａｂａｔ残基２４〜３４に相当し、軽鎖ＣＤＲ２はＫａｂａｔ残基５０〜５６に相当し、軽鎖ＣＤＲ３はＫａｂａｔ残基８９〜９７に相当する。たとえば、免疫的に関心のあるタンパク質のＫａｂａｔ配列（Ｋａｂａｔ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ）（１９８７及び１９９１， ＮＩＨ， Ｂｅｔｈｅｓｄａ， Ｍｄ．）及び図１を参照のこと。
本明細書で使用される用語「軽鎖定常領域」は、軽鎖定常ドメインＣＬを含む領域を指す。非限定の例となる軽鎖定常領域にはλ及びκが含まれる。
本明細書で使用される用語「軽鎖」は、リーダー配列を伴う又は伴わない少なくとも軽鎖可変領域を含むポリペプチドを指す。一部の実施形態では、軽鎖は軽鎖定常領域の少なくとも一部を含む。本明細書で使用される用語「完全長の軽鎖」は、リーダー配列を伴う又は伴わない軽鎖可変領域及び軽鎖定常領域を含むポリペプチドを指す。
本明細書で使用される「キメラ抗体」は、第１の種（たとえば、マウス、ラット、カニクイザル等）に由来する少なくとも１つの可変領域と第２の種（たとえば、ヒト、カニクイザル等）に由来する少なくとも１つの定常領域とを含む抗体を指す。一部の実施形態では、キメラ抗体は少なくとも１つのマウスの可変領域と少なくとも１つのヒトの定常領域とを含む。一部の実施形態では、キメラ抗体は少なくとも１つのカニクイザルの可変領域と少なくとも１つのヒトの定常領域とを含む。一部の実施形態では、キメラ抗体は少なくとも１つのラットの可変領域と少なくとも１つのマウスの定常領域とを含む。一部の実施形態では、キメラ抗体の可変領域すべてが第１の種に由来し、キメラ抗体の定常領域すべてが第２の種に由来する。
本明細書で使用される「ヒト化抗体」は、非ヒト可変領域のフレームワーク領域における少なくとも１つのアミノ酸がヒト可変領域に由来する相当するアミノ酸で置き換えられている抗体を指す。一部の実施形態では、ヒト化抗体は少なくとも１つのヒト定常領域又はその断片を含む。一部の実施形態では、ヒト化抗体はＦａｂ、ｓｃＦｖ、（Ｆａｂ'）２等である。
本明細書で使用される「ＣＤＲ移植抗体」は、第１の種（非ヒト）の相補性決定領域（ＣＤＲ）が第２の種（ヒト）のフレームワーク領域（ＦＲ）に移植されているヒト化抗体を指す。
本明細書で使用される「ヒト抗体」は、ヒトで産生される抗体、ＸｅｎｏＭｏｕｓｅ（登録商標）のようなヒトの免疫グロブリン遺伝子を含む非ヒト動物で産生される抗体、及びファージディスプレイのようなインビトロの方法を用いて選択される抗体を指し、該抗体のレパートリーはヒトの免疫グロブリンの配列に基づく。
本明細書で使用される用語「リーダー配列」は、哺乳類細胞からのポリペプチドの分泌を促す、ポリペプチドのＮ末端に位置するアミノ酸残基の配列を指す。リーダー配列は哺乳類細胞からのポリペプチドの放出の際に切断されて成熟タンパク質を形成し得る。リーダー配列は天然であっても合成であってもよく、それらが連結されるタンパク質に対して非相同であってもよいし、又は相同であってもよい。例となるリーダー配列には、たとえば、それぞれヒトの軽鎖及び重鎖のリーダー配列に相当する配列番号３及び４のアミノ酸配列のような抗体のリーダー配列が挙げられるが、これらに限定されない。非限定の例となるリーダー配列には、非相同性タンパク質に由来するリーダー配列も含まれる。一部の実施形態では、抗体はリーダー配列を欠く。一部の実施形態では、抗体は少なくとも１つのリーダー配列を含み、それはネイティブ抗体のリーダー配列及び非相同性のリーダー配列から選択され得る。
用語「ベクター」は、宿主細胞にて増殖し得るクローニングしたポリヌクレオチド（単数）又はポリヌクレオチド（複数）を含有するように操作され得るポリヌクレオチドを記載するのに使用される。ベクターは、１以上の以下の要素：複製開始点、当該ポリペプチドの発現を調節する１以上の調節配列（たとえば、プロモータ及び／又はエンハンサ）、及び／又は１以上の選択可能なマーカー遺伝子（たとえば、抗生剤耐性遺伝子及び比色アッセイで使用され得る遺伝子、たとえば、β−ガラクトシダーゼ）を含み得る。用語「発現ベクター」は宿主細胞にて当該ポリペプチドを発現させるのに使用されるベクターを指す。
「宿主細胞」はベクター又は単離されたポリヌクレオチドのレシピエントであってもよい又はレシピエントである細胞を指す。宿主細胞は原核細胞であってもよいし、又は真核細胞であってもよい。例となる真核細胞には、霊長類細胞又は非霊長類動物細胞のような哺乳類細胞；酵母のような真菌細胞；植物細胞；及び昆虫細胞が挙げられる。非限定の例となる哺乳類細胞には、ＮＳＯ細胞、ＰＥＲ．Ｃ６（登録商標）細胞（Ｃｒｕｃｅｌｌ）、及び２９３細胞及びＣＨＯ細胞、並びにそれぞれ２９３−６Ｅ細胞及びＤＧ４４細胞のようなその誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される用語「単離される」は、分子が通常自然界で共に見いだされる成分の少なくとも一部から分離されている分子を指す。たとえば、ポリペプチドは、それが産生される細胞の成分の少なくとも一部から分離される場合、「単離される」と言われる。ポリペプチドが発現後細胞から分泌される場合、それを産生した細胞からポリペプチドを含有する上清を物理的に分離することがポリペプチドを「単離すること」であると見なされる。同様に、ポリヌクレオチドは、それが通常自然界で見いだされるさらに大きなポリヌクレオチド（たとえば、ＤＮＡポリヌクレオチドの場合、ゲノムＤＮＡ又はミトコンドリアＤＮＡ）の一部ではない場合、又は、たとえば、ＲＮＡポリヌクレオチドの場合、それが産生された細胞の成分の少なくとも一部から分離される場合、「単離される」と言われる。従って、宿主細胞の内部でのベクターに含有されるＤＮＡポリヌクレオチドはそのポリヌクレオチドが実際にそのベクターにて見いだされない限り、「単離された」と言われ得る。
用語「高いレベル」は、対照、たとえば、炎症性の状態又は本明細書で記載される他の状態を患っていない個体（単数）又は個体（複数）における特定の組織に比べて、対象の同じ組織におけるサイトカイン又はマトリクスメタロプロテイナーゼのようなタンパク質のさらに高いレベルを意味する。高いレベルは、たとえば、タンパク質の上昇した発現、上昇した安定性、低下した分解、上昇した分泌、低下したクリアランス等のようないずれかのメカニズムの結果であり得る。
用語「低下させる」は、対象の特定の組織にて、たとえば、サイトカイン又はマトリクスメタロプロテイナーゼのようなタンパク質のレベルを少なくとも１０％低下させることを意味する。一部の実施形態では、ＣＳＦ１Ｒを結合する抗体のような剤は、対象の特定の組織にて、たとえば、サイトカイン又はマトリクスメタロプロテイナーゼのようなタンパク質のレベルを少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、又は少なくとも９０％低下させる。一部の実施形態では、タンパク質のレベルは、たとえば、ＣＳＦ１Ｒを結合する抗体のような剤と接触する前のタンパク質のレベルに比べて低下させられる。
用語「耐性である」は治療剤に耐性の文脈で使用される場合、過去における治療剤の標準用量への対象の応答に比べて又は治療剤の標準用量への類似の障害のある類似の対象の予想される応答に比べて、治療剤の標準用量への応答の低下又は応答の欠如を意味する。従って、一部の実施形態では、対象は以前に治療剤を与えられていないにもかかわらず該治療剤に耐性であってもよく、又は該対象は、過去１回以上の機会において治療剤に応答した後に該治療剤に対する耐性を現してもよい。
用語「対象」及び「患者」はヒトを指すのに本明細書では相互交換可能に使用される。一部の実施形態では、齧歯類、サル類、ネコ科動物、イヌ科動物、ウマ科動物、ウシ科動物、ブタ科動物、ヒツジ科動物、ヤギ科動物、哺乳類実験動物、哺乳類家畜、哺乳類スポーツ動物及び哺乳類ペットを含むがこれらに限定されない、他の哺乳類を治療する方法も提供される。
本明細書で使用される用語「試料」は、たとえば、物理的な、生化学的な、化学的な、及び／又は生理学的な特徴に基づいて性状分析される、定量される、及び／又は特定されるべきである細胞性の実体及び／又は他の分子的実体を含有する対象から得られる又は対象に由来する組成物を指す。例となる試料は組織試料である。別の例となる試料は血清又は血漿の試料である。
用語「組織試料」は対象の組織から得られる類似の細胞の採取物を指す。組織試料の供給源は、新鮮な、凍結した、及び／又は保存した臓器又は組織の試料又は生検材料又は吸引液からの固形組織；血液又はいずれかの血液構成成分；たとえば、脳脊髄液、羊水、腹水、滑膜液、又は間質液のような体液；対象の妊娠又は発達における任意の時期の細胞であり得る。一部の実施形態では、組織試料は滑膜生検組織試料及び／又は滑膜液試料である。一部の実施形態では、組織試料は滑膜液試料である。組織試料は一次細胞又は培養細胞又は細胞株であってもよい。任意で、組織試料は病んだ組織／臓器から得られる。組織試料は、たとえば、保存剤、抗凝固剤、緩衝液、固定液、栄養素、抗体等のような実際自然界では混ざり合うことのない化合物を含有し得る。本明細書で使用される「対照試料」又は「対照組織」は、対象が治療される疾患に罹っていないと分かっている又は考えられる供給源から得られる試料、細胞又は組織を指す。
本明細書での目的で、組織試料の「切片」は固形組織試料から切り出される組織又は細胞の薄い薄片のような組織試料の一部又は一片を意味する。
本明細書で使用される「関節リウマチ」又は「ＲＡ」はＲＡの分類についての１９８７年、２０００年又は２０１０年の基準（米国リウマチ学会又は米国リウマチ学会議）又は類似の基準に従って診断され得る認識された病状を指す。一部の実施形態では、用語「関節リウマチ」は、関節の損傷を招き、結果的に慢性疼痛、機能の喪失及び身体障害を生じ得る関節の内膜（滑膜）の炎症を主として特徴とする慢性自己免疫疾患を指す。ＲＡは、皮膚、肺及び眼を含む生体の複数の臓器を冒し得るので、それは全身性疾患と呼ばれる。
用語「関節リウマチ」には、活動期及び早期のＲＡだけでなく、以下で定義されるような初期のＲＡも含まれる。ＲＡの生理的な指標には、ＲＡでは不変ではないが、特徴的である対称性の関節の腫脹が挙げられる。手の近位指節間（ＰＩＰ）関節並びに中手指節関節（ＭＣＰ）、手首、肘、膝、足首及び中足指節（ＭＴＰ）関節の紡錘状腫脹が一般にあり、腫脹は容易に検出される。受動運動における疼痛が関節の炎症には最も感度の高い試験であり、炎症及び構造的変形は罹患関節の動きの範囲を限定することが多い。典型的な視覚的変化には、ＭＣＰ関節での指の尺骨偏位、過伸展、又はＭＣＰ及びＰＩＰ関節の過屈曲、肘の屈曲拘縮、並びに手根骨及びつま先の亜脱臼が挙げられる。ＲＡの対象は、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）及び／又は非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）に耐性であり得る。非限定の例となる「ＤＭＡＲＤ」には、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、メソトレキセート（ＭＴＸ）、レフルノミド、エタネルセプト、インフリキシマブ（加えて、経口又は皮下のＭＴＸ）、アザチオプリン、Ｄ−ペニシルアミン、金塩（経口）、金塩（筋肉内）、ミノサイクリン、シクロスポリンＡ及び局所シクロスポリンを含むシクロスポリン、ブドウ球菌プロテインＡ（Ｇｏｏｄｙｅａｒ及びＳｉｌｖｅｒｍａｎ、Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．， １９７（９）：１１２５−１１３９ （２００３））（その塩及び誘導体を含む）等が挙げられる。本発明に係る治療法のためのさらなる候補には、毒性、不十分な有効性及び／又は耐性のために、たとえば、エタネルセプト、インフリキシマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブ及び／又はアダリムマブのようなＴＮＦ阻害剤による以前の又は現在の治療に対して不十分な応答を経験している者が挙げられる。
「活動期の関節リウマチ」患者とは、ＲＡの潜伏期の症状ではなく活動期の症状を伴う患者を意味する。「早期活動期の関節リウマチ」対象は、ＲＡの分類について改訂された１９８７年、２０００年又は２０１０年の基準（米国リウマチ学会又は米国リウマチ学会議）に従って少なくとも８週間、しかし、４年を超えない間活動期ＲＡと診断された対象である。
「早期関節リウマチ」対象は、ＲＡの分類について改訂された１９８７年、２０００年又は２０１０年の基準（米国リウマチ学会又は米国リウマチ学会議）に従って少なくとも８週間、しかし、４年を超えない間ＲＡと診断された対象である。ＲＡには、たとえば、若年性発症ＲＡ、若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）又は若年性ＲＡ（ＪＲＡ）が含まれる。
「初期ＲＡ」患者は、たとえば、抗ＣＣＰ及び共有エピトープのようなＲＡ特異的な予後診断バイオマーカーの存在と関連してＲＡ診断のＡＣＲ基準を完全には満たさない早期の多発性関節炎を有する。これらの患者には、多発性関節炎を呈し、抗ＣＣＰ抗体が陽性であるが、未だＲＡの診断を有していない患者、及び真正のＡＣＲ基準のＲＡ（９５％の確率）を発症しつつある高リスクにある患者が含まれる。
用語「炎症性関節炎」は自己免疫状態が原因で生じるいずれかの関節炎を包含する。炎症性関節炎に関与し得る炎症性関節炎及び自己免疫状態の非限定の例には、関節リウマチ（若年性発症ＲＡ、若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）又は若年性関節リウマチ（ＪＲＡ））、強直性脊椎炎、混合性結合組織疾患（ＭＣＴＤ）、乾癬関節炎、反応性関節炎、強皮症、スチル病、全身性エリテマトーデス、急性及び慢性の関節炎、リウマチ性滑膜炎、痛風又は痛風性関節炎、急性免疫性関節炎、慢性炎症性関節炎、変性関節炎、ＩＩ型コラーゲン誘発関節炎、感染性関節炎、敗血症性関節炎、ライム関節炎、増殖性関節炎、脊椎関節炎、変形性関節症、進行性慢性関節炎、変形性関節炎、一次性慢性多発性関節炎、反応性関節炎、閉経関節炎、エストロゲン欠乏関節炎、フェルティ症候群、及びＲＡ以外のリウマチ性自己免疫疾患が挙げられる。
「関節損傷」は最も広義に使用され、結合組織及び軟骨を含む１以上の関節のいずれかの部分に対する損傷又は部分的な若しくは完全な破壊を指し、該損傷は任意の原因の構造的な及び／又は機能的な損傷を含み、関節の疼痛／関節痛を引き起こし得るし、又は引き起こし得ない。それには、限定しないで、炎症性の関節疾患並びに非炎症性の関節疾患に関連する又はその結果生じる関節の損傷が挙げられる。この損傷は、任意の状態、たとえば、自己免疫疾患、特に炎症性関節炎、最も特に関節リウマチが原因で生じ得る。本明細書での目的で、関節は、（動物のような脊椎動物の）骨格の要素間のそれを取り囲み、支える部分との接触の点であり、それには、たとえば、臀部、脊椎の椎骨間の関節、脊椎と骨盤の間の関節（仙腸骨関節）、腱と靭帯が骨に連結する関節、肋骨と脊椎の間の関節、肩、膝、足、肘、手、指、足首、及びつま先の関節、特に手足における関節が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される用語「ループス」は、結合組織を攻撃する抗体が一般に関与する自己免疫性の疾患又は障害である。ループスの基本的な形態は、全身性のもの、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）であり、それには皮膚ＳＬＥ及び亜急性皮膚ＳＬＥ、並びに他の型のループス（腎炎、腎外、脳炎、小児性、非腎性、円盤状の及び脱毛症を含む）が含まれる。ある特定の実施形態では、用語「全身性エリテマトーデス」は、皮膚病変、関節の疼痛と腫脹、腎臓疾患（ルーパス腎炎）、心臓及び／又は肺の周りの体液、心臓の炎症及び種々の他の全身性の状態を生じ得る慢性の自己免疫疾患を指す。ある特定の実施形態では、用語「ループス腎炎」はＳＬＥ患者で生じる腎臓の炎症を指す。ループス腎炎には、たとえば、糸球体腎炎及び／又は間質性腎炎が含まれ、それは高血圧、タンパク尿及び腎不全をもたらし得る。ループス腎炎は、たとえば、国際腎臓学会／国際腎病理学会によって定義されたような疾患の重症度と程度に基づいて分類され得る。ループス腎炎のクラスには、クラスＩ（最小限のメサンギウムループス腎炎）、クラスＩＩ（メサンギウム増殖性ループス腎炎）、クラスＩＩＩ（巣状ループス腎炎）、クラスＩＶ（びまん性分節性（ＩＶ−Ｓ）又はびまん性包括性（ＩＶ−Ｇ）のループス腎炎）、クラスＶ（膜性ループス腎炎）及びクラスＶＩ（進行性硬化性のループス腎炎）が挙げられる。用語「ループス腎炎」にはクラスすべてが包含される。
用語「多発性硬化症」（「ＭＳ」）は、ミエリンの進行性の破壊を特徴とする中枢神経系の慢性の及び多くは身体障害性の疾患を指す。「脱髄」はミエリン鞘が炎症を起こす、損傷される、及び神経線維から分離する場合に生じる。４つの国際的に認識されたＭＳの形態、すなわち、一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）、二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）及び進行性再発型多発性硬化症（ＰＲＭＳ）がある。
「一次性進行型多発性硬化症」又は「ＰＰＭＳ」は、再発と寛解の重なり合いが全くない発症からの疾患の緩やかな進行を特徴とする。疾患活動の小休止の期間があり得、良好な及び不良な数日又は数週間があり得る。ＰＰＭＳは、発症が通常３０代の後半又は４０代の前半であり、男性も女性と同様に発症する可能性があり、当初の疾患活動が脊髄であり、脳ではないことが多い点でＲＲＭＳ及びＳＰＭＳとは異なる。ＰＰＭＳは脳に移行することが多いが、ＲＲＭＳ又はＳＰＭＳほど脳領域を損傷する可能性は低く；たとえば、ＰＰＭＳの人々は認知問題を発症する可能性は低い。ＰＰＭＳはＭＲＩ走査で炎症性（ガドリニウム増強）病変を示すことが最もありにくいＭＳの亜型である。多発性硬化症の人々全体の１０〜１５％が一次性進行型形態に罹患している。ＰＰＭＳは、ＭｃＤｏｎａｌｄら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．５０：１２１−７（２００１）における基準に従って定義され得る。本明細書で治療されるＰＰＭＳの対象は普通、ＰＰＭＳの確からしい又は確定的な診断を持つものである。
「再発寛解型多発性硬化症」又は「ＲＲＭＳ」は、再発（増悪としても知られる）を特徴とし、その間に新しい症状が現れることができ、古いものが再び現れる又は悪化する。再発は、寛解の期間がその後に続き、その間に、再発中に得た損失から人が完全に又は部分的に回復する。再発は数日、数週間又は数カ月続くことができ、回復はゆっくり及び徐々に又はほぼ瞬時であることができる。ＭＳを呈する人々の大半は先ずＲＲＭＳと診断される。これは、典型的に、人々が２０代又は３０代の時である（これよりもかなり早い又はかなり遅い診断も知られるが）。ＭＳのこの亜型を呈する女性は男性より２倍多い。再発の間、中枢神経系（ＣＮＳ）の白質領域における神経線維（ニューロン）の周りでの保護的な絶縁鞘であるミエリンが生体自体の免疫系による炎症性応答にて損傷され得る。このことが、損傷されるＣＮＳの領域に応じてかなり異なる多種多様な神経症状の原因となる。再発の直後、炎症応答は徐々におさまり、ＣＮＳにおける特殊な種類の膠細胞（乏突起膠細胞と呼ばれる）が再ミエリン化（それによって軸索の周りのミエリン鞘が修復され得る過程）を支援する。それが寛解に関与し得るこの再ミエリン化である。ＲＲＭＳ患者のおよそ５０％が疾患発症から１０年以内にＳＰＭＳに転換する。３０年後、この数字は９０％に上昇する。どの時点においても疾患の再発／寛解形態はＭＳの人々全体の約５５％を占める。
「二次性進行型多発性硬化症」又は「ＳＰＭＳ」は、重なった再発と軽微な寛解と停滞を伴う又は伴わない臨床的な神経損傷の着実な進行を特徴とする。ＳＰＭＳを発症する人々は２〜４０年以上の範囲で続いていた可能性のあるＲＲＭＳの期間を以前経験しているであろう。任意の重なった再発及び寛解は時間をかけて次第になくなる傾向がある。疾患の二次性進行性の相の開始から、一部の個体では進行は未だにかなり遅いけれども、ＲＲＭＳの間よりも身体障害がはるかに早く進行し始める。ＳＰＭＳはＲＲＭＳよりも低い炎症性病変の形成のレベルと関連する傾向があるが、疾患の全体の負荷は進行し続ける。どの時点においてもＳＰＭＳは多発性硬化症の人々全体の約３０％を占める。
「進行性再発型多発性硬化症」又は「ＰＲＭＳ」は、重なり合った再発と寛解を伴う臨床的な神経損傷の着実な進行を特徴とする。再発の直後に有意な回復があるが、再発間では症状は徐々に悪化する。多発性硬化症の人々全体の５％前後がＰＲＭＳに罹患している。一部の神経学者がＰＲＭＳはＰＰＭＳの変異であると考えている。
用語「ＣＤ１６＋障害」は、哺乳類のＣＤ１６＋単球が哺乳類における病的状態の原因となる、介在する、又はさもなければ寄与する疾患を意味する。含まれるのはまた、ＣＤ１６＋単球の減少が疾患の進行に改善効果を有する疾患である。この用語に含まれるのはＣＤ１６＋の炎症性疾患、感染性疾患、免疫不全疾患、腫瘍等である。一部の実施形態では、ＣＤ１６＋の炎症性疾患にはメソトレキセート療法に応答しない炎症性疾患が挙げられる。一部の実施形態では、ＣＤ１６＋の炎症性疾患にはメソトレキセート耐性の関節リウマチ、メソトレキセート耐性の多発性硬化症、メソトレキセート耐性のループス、メソトレキセート耐性の炎症性腸疾患、メソトレキセート耐性のクローン病、メソトレキセート耐性の喘息及びメソトレキセート耐性の乾癬が挙げられる。ある特定の実施形態では、メソトレキセート耐性の関節リウマチのようなメソトレキセート耐性の疾患を有する患者はメソトレキセート不完全応答者又はメソトレキセート不十分応答者と呼ばれる。一部の実施形態では、ＣＤ１６＋障害を持つ対象はメソトレキセート不十分応答者である。一部の実施形態では、ＴＮＦ阻害剤耐性の関節リウマチのようなＴＮＦ阻害剤耐性疾患を有する患者は、ＴＮＦ阻害剤不完全応答者又はＴＮＦ阻害剤不十分応答者と呼ばれる。一部の実施形態では、ＣＤ１６＋障害を持つ対象はＴＮＦ阻害剤不十分応答者である。
本発明に従って治療することができるＣＤ１６＋障害の例には、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、関節リウマチ、若年性慢性関節炎、若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）（全身性ＪＩＡ及び多関節型ＪＩＡを含む）、乾癬関節炎、リウマチ性多発性筋痛、変形性関節症、成人発症スチル病、脊椎関節症、強直性脊椎炎、全身性硬化症（強皮症）、特発性炎症性ミオパシー（皮膚筋炎、多発性筋炎）、シェーグレン症候群、全身性血管炎、サルコイドーシス、自己免疫性溶血性貧血（免疫性汎血球減少症、発作性夜間ヘモグロビン尿症）、自己免疫性血小板減少症（特発性血小板減少性紫斑病、免疫介在性の血小板減少症）、ブドウ膜炎、甲状腺炎（グレーブ病、ハシモト甲状腺炎、若年性リンパ性甲状腺炎、アトピー性甲状腺炎、慢性甲状腺炎）、糖尿病、免疫介在性の腎疾患（糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎）、腎炎（たとえば、メサンギウム増殖性腎炎）、骨粗鬆症、悪液質（癌性悪液質を含む）、腫瘍、前立腺癌、脈絡膜血管新生（たとえば、加齢性黄斑変性症、特発性脈絡膜血管新生、近視性脈絡膜血管新生、特発性脈絡膜血管新生）、眼炎症性疾患（たとえば、汎ブドウ膜炎、前部ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、眼窩の炎症、視神経炎、ドライアイ、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症、術後炎症）、筋委縮、多発性硬化症、特発性脱髄性多発性神経障害又はギラン・バレー症候群、及び慢性炎症性脱髄性多発性神経障害のような中枢性及び末梢性の神経系の脱髄性疾患、感染性肝炎（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ型肝炎及び他の非肝臓指向性ウイルス性肝炎）、自己免疫性慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肉芽種性肝炎、及び硬化性胆管炎のような肝胆汁性疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、グルテン感受性腸疾患及びウィップル病を含む炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、膵炎、島移植（たとえば、膵島移植）、水疱性皮膚疾患、多形性紅斑及び接触皮膚炎、乾癬を含む自己免疫性又は免疫介在性の皮膚疾患、喘息、アレルギー鼻炎、アトピー性皮膚炎、遅延性過敏症、食物過敏症及び蕁麻疹のようなアレルギー性疾患、好酸球性肺炎、特発性肺線維症及び過敏性肺炎のような肺の免疫性疾患、移植片拒絶及び移植片対宿主病、慢性拒絶を含む移植に関連する疾患；腎線維症及び肝線維症を含む線維症、アテローム性硬化症及び冠状動脈疾患、巨細胞性動脈炎（ＧＣＡ）、タカヤス動脈炎（ＴＡ）、結節性動脈炎、慢性腎疾患に関連する循環器事象、心筋梗塞、虚血が誘発する重篤な不整脈及び鬱血性心不全を含む循環器疾患、ＩＩ型糖尿病を含む糖尿病、特発性器質性肺炎（ＢＯＯＰ）、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、サルコイドーシス及び歯周炎が挙げられるが、これらに限定されない。ＡＩＤＳ（ＨＩＶ感染）、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥ型肝炎、ヘルペス等のようなウイルス性疾患、細菌感染、真菌感染、原虫感染及び寄生虫感染を含む感染性疾患。
本明細書で使用される用語「メソトレキセート不十分応答者」は、たとえば、標準の用量での毒性及び／又は不十分な有効性のためにメソトレキセート治療に対する不十分な応答を経験した又は経験している対象を指す。一部の実施形態では、メソトレキセート不十分応答者は、標準の用量を少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、又は少なくとも１２週間服用した後、メソトレキセートに対する不十分な応答を経験した又は経験している。
本明細書で使用される用語「ＴＮＦ阻害剤不十分応答者」は、たとえば、標準の用量での毒性及び／又は不十分な有効性のためにＴＮＦ阻害剤に対する不十分な応答を経験した又は経験している対象を指す。一部の実施形態では、ＴＮＦ阻害剤不十分応答者は、標準の用量を少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、又は少なくとも１２週間服用した後、ＴＮＦ阻害剤に対する不十分な応答を経験した又は経験している。一部の実施形態では、ＴＮＦ阻害剤不十分応答者は、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴール、ゴリムマブ及びエタネルセプトから選択されるＴＮＦ阻害剤に対する不十分な応答を経験した又は経験している。一部の実施形態では、ＴＮＦ阻害剤はＴＮＦ−α阻害剤である。
用語「実質的に同一の」及び「実質的に不変の」及びそれらの文法的変形は、ＣＤ１６−単球のようなタンパク質又は細胞型のレベルを指すのに使用される場合、たとえば、当業者がレベル間での差異がほとんどない、又は生物学的な及び／又は統計的な意味がないと見なすように数値で示されるように、比較されるレベル間で十分に高い程度の類似性を示す。
用語「実質的に低下させる」及び「実質的に減らす」及びそれらの文法的変形は、ＣＤ１６＋単球のようなタンパク質又は細胞型のレベルを指すのに使用される場合、たとえば、当業者がレベル間での差異が生物学的に及び／又は統計的に有意であると見なすように数値で示されるような、比較されるレベル間の十分に高い程度の差異を示す。
本明細書で使用される「抗［因子］剤」又は「［因子］阻害剤」は、たとえば、因子又は因子の受容体（あれば）に結合することによって、又は因子又は因子の受容体（あれば）の発現を特異的に阻害することによって因子の活性に拮抗する剤を指す。例となる抗［因子］剤には、抗［因子］抗体、抗［因子］受容体抗体、因子に結合する可溶性［因子］受容体、［因子］又は［因子］受容体を結合する小分子、［因子］又は［因子］受容体のプレｍＲＮＡ又はｍＲＮＡに相補性であるアンチセンスオリゴヌクレオチド等が挙げられるが、これらに限定されない。非限定の例となる因子には、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＣＤ２０、ＣＤ１９及びＧＭ−ＣＳＦが挙げられる。
因子がリガンドである場合は１以上の受容体へのその結合を含む、剤が因子の活性を中和する、遮断する、阻害する、無効にする、低減する、及び／又は妨害する場合、該剤は因子活性に「拮抗する」。
本明細書で使用される「治療」は、治療的処置及び予防的な又は防御的な対策の双方を指し、ここで、目的は標的とする病状又は障害を防ぐこと又は鈍化すること（軽減する）である。ある特定の実施形態では、用語「治療」は、ヒトを含む哺乳類での疾患に対する治療剤のいずれかの投与又は適用を対象とし、それには、疾患又は疾患の進行を抑制すること又は遅らせること；退行を引き起こすことによって、又は失った、失くした若しくは欠損のある機能を回復する若しくは修復することによって疾患を部分的に若しくは完全に緩和すること；不十分な過程を刺激すること；又は疾患の安定期の重症度を軽減させることが挙げられる。用語「治療」には、表現型特性の重症度を軽減すること及び／又はその特性の発生、程度又は可能性を低減することも含まれる。治療の必要な者には、すでに障害を持つ者並びに障害を有する傾向がある者又は障害が予防されるべきである者が挙げられる。
「慢性」投与は、長い間当初の治療効果（活性）を維持できるような急性様式に対向した連続様式での剤の投与を指す。「間欠」投与は、中断なしで連続するのではなく、むしろ事実上周期的である治療である。
用語「有効量」又は「治療上有効な量」は、対象にて疾患又は障害を治療するのに有効な薬剤の量を指す。ある特定の実施形態では、有効量は所望の治療成績又は予防成績を達成するのに必要な投与量で及び時間で有効な量を指す。本発明の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の治療上有効な量は、たとえば、個体の疾患の状態、年齢、性別及び体重、並びに個体にて所望の応答を引き出す抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の能力等の要因に従って変化し得る。治療上有効な量は、治療上有益な効果が抗ＣＳＦ１Ｒ抗体のいずれの毒性の又は有害な効果にも勝る量を包含する。一部の実施形態では、表現「有効量」はＣＤ１６＋障害を治療するのに有効である抗体の量を指す。障害がＲＡである場合、そのような有効量は、ＲＡの兆候又は症状を軽減すること（たとえば、２４週及び／又は４８週でＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０又はＡＣＲ７０を達成すること）、疾患の活動を軽減すること（たとえば、疾患活動スコア、ＤＡＳ２８）、構造的な関節損傷の進行を遅らせること、身体機能を改善すること等の１以上を生じることができる。
「予防上有効な量」は、所望の予防成績を達成するのに必要な投与量で及び時間で有効な量を指す。通常、しかし、必然ではないが、予防的投与は疾患に先立って又は疾患の早期段階で使用されるので、予防上有効な量は治療上有効な量よりも少ないであろう。
１以上のさらなる治療剤「との併用での」投与には、任意な順での同時（並行）投与及び連続投与が挙げられる。
「薬学上許容可能なキャリア」は、対象への投与のために「医薬組成物」を一緒に含む治療剤で使用するために当該技術では従来使用されている非毒性の固体、半固体又は液体の充填剤、希釈剤、被包材、製剤化補助剤又はキャリアを指す。薬学上許容可能なキャリアは採用される投与量及び濃度にてレシピエントに非毒性であり、製剤の他の成分と相溶性である。薬学上許容可能なキャリアは採用される製剤に適する。たとえば、治療剤が経口で投与されるのであれば、キャリアはゲル状カプセルであり得る。治療剤が皮下で投与されるのであれば、キャリアは理想的には皮膚に刺激性ではなく、注射部位反応を起こさない。
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体には、ヒト化抗体、キメラ抗体、マウス抗体、ヒト抗体、本明細書で考察される重鎖及び／又は軽鎖のＣＤＲを含む抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
例となるヒト化抗体
一部の実施形態では、ＣＳＦ１Ｒを結合するヒト化抗体が提供される。ヒト化抗体は、抗体治療剤に対する免疫応答を生じ、治療剤の有効性を低下させ得る非ヒト抗体に対するヒトの免疫応答（たとえば、ヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）反応）を減らす又は排除するので、ヒト化抗体は治療分子として有用である。
非限定の例となるヒト化抗体には本明細書で記載されるｈｕＡｂ１〜ｈｕＡｂ１６が挙げられる。非限定の例となるヒト化抗体にはまた、ｈｕＡｂ１〜ｈｕＡｂ１６から選択される抗体の重鎖可変領域及び／又はｈｕＡｂ１〜ｈｕＡｂ１６から選択される抗体の軽鎖可変領域を含む抗体も挙げられる。非限定の例となるヒト化抗体には配列番号３９〜４５から選択される重鎖可変領域及び／又は配列番号４６〜５２から選択される軽鎖可変領域を含む抗体が挙げられる。例となるヒト化抗体には０３０１、０３０２及び０３１１から選択される抗体の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３及び／又は軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含むヒト化抗体も挙げられるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、ヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、０３０１、０３０２及び０３１１から選択される抗体の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３及び／又は軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む。非限定の例となるヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ抗体には、配列番号１５、１６及び１７；配列番号２１、２２及び２３；及び配列番号２７、２８及び２９から選択される一揃いの重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む抗体が挙げられる。非限定の例となるヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ抗体にはまた、配列番号１８、１９及び２０；配列番号２４、２５及び２６；及び配列番号３０、３１及び３２から選択される一揃いの軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む抗体も挙げられる。
非限定の例となるヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ抗体には、表１（配列番号を示す。配列については表８を参照）における一揃いの重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３及び軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む抗体が挙げられる。表１の各行は、例となる抗体の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３並びに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を示す。
（表１）重鎖及び軽鎖のＣＤＲ
Figure 2015533787
さらなる例となるヒト化抗体
一部の実施形態では、ヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号９、１１、１３及び３９〜４５から選択される配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む重鎖を含み、抗体はＣＳＦ１Ｒを結合する。一部の実施形態では、ヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１０、１２、１４及び４６〜５２から選択される配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む軽鎖を含み、抗体はＣＳＦ１Ｒを結合する。一部の実施形態では、ヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号９、１１、１３及び３９〜４５から選択される配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む重鎖と、配列番号１０、１２、１４及び４６〜５２から選択される配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む軽鎖とを含み、抗体はＣＳＦ１Ｒを結合する。
本明細書で使用される特定のポリペプチドが、アミノ酸配列に対して、たとえば、少なくとも９５％同一であるかどうかは、たとえば、コンピュータプログラムを用いて決定することができる。特定の配列が参照配列に対して、たとえば、９５％同一であるかどうかを決定する場合、同一性パーセントは参照アミノ酸配列の完全長に対して算出される。
一部の実施形態では、ヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は本明細書で考察されるＣＤＲのうち少なくとも１つを含む。すなわち、一部の実施形態では、ヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、本明細書で考察される重鎖ＣＤＲ１、本明細書で考察される重鎖ＣＤＲ２、本明細書で考察される重鎖ＣＤＲ３、本明細書で考察される軽鎖ＣＤＲ１、本明細書で考察される軽鎖ＣＤＲ２、及び本明細書で考察される軽鎖ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つのＣＤＲを含む。さらに、一部の実施形態では、ヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は本明細書で考察されるＣＤＲに基づく少なくとも１つの変異させたＣＤＲを含み、ここで、変異させたＣＤＲは本明細書で考察されるＣＤＲに比べて１、２、３又は４つのアミノ酸置換を含む。一部の実施形態では、１以上のアミノ酸置換は保存的なアミノ酸置換である。当業者は特定のＣＤＲ配列に好適な１以上の保存的なアミノ酸置換を選択することができ、ここで、好適な保存的なアミノ酸置換は変異させたＣＤＲを含む抗体の結合特性を有意に変えるとは予測されない。
例となるヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ抗体にはまた、本明細書で考察される抗体とＣＳＦ１Ｒへの結合について競合する抗体も含まれる。従って、一部の実施形態では、Ｆａｂ０３０１、０３０２及び０３１１；及びこれらＦａｂの二価（すなわち、２つの重鎖と２つの軽鎖を有する）抗体版から選択される抗体とＣＳＦ１Ｒへの結合について競合するヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が提供される。
例となるヒト化抗体の定常領域
一部の実施形態では、本明細書で記載されるヒト化抗体は１以上のヒト定常領域を含む。一部の実施形態では、ヒト重鎖定常領域にはＩｇＡ、ＩｇＧ及びＩｇＤから選択されるアイソタイプがある。一部の実施形態では、ヒト軽鎖定常領域にはκ及びλから選択されるアイソタイプがある。一部の実施形態では、本明細書で記載されるヒト化抗体はヒトＩｇＧの定常領域を含む。一部の実施形態では、本明細書で記載されるヒト化抗体はヒトＩｇＧ４重鎖定常領域を含む。一部の実施形態では、本明細書で記載されるヒト化抗体はヒトＩｇＧ４定常領域にてＳ２４１Ｐ変異を含む。一部の実施形態では、本明細書で記載されるヒト化抗体はヒトＩｇＧ４定常領域とヒトκ軽鎖を含む。
重鎖定常領域の選択は抗体がインビボでエフェクター機能を有するかどうかを決定することができる。そのようなエフェクター機能には、一部の実施形態では、抗体依存性細胞介在性の細胞傷害性（ＡＤＣＣ）及び／又は補体依存性の細胞傷害性（ＣＤＣ）が挙げられ、それは抗体が結合する細胞の殺傷を生じることができる。一部の癌の治療方法を含む治療の一部の方法では、たとえば、抗体が腫瘍の維持又は増殖を支える細胞に結合する場合、細胞の殺傷が望ましい場合がある。腫瘍の維持又は増殖を支え得る例となる細胞には、腫瘍細胞自体、腫瘍に対して脈管系を動員するのを助ける細胞、及び腫瘍の増殖又は腫瘍の生き延びを支える又は促進するリガンド、増殖因子又は対抗受容体を提供する細胞が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、エフェクター機能が望ましい場合、ヒトＩｇＧ１重鎖又はヒトＩｇＧ３重鎖を含む抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が選択される。
治療の一部の方法では、エフェクター機能が望ましくない場合がある。たとえば、一部の実施形態では、ループス及び／又はＭＳ及び／又はＲＡ及び／又は骨溶解の治療で使用される抗体はエフェクター機能を有さないことが望ましい場合がある。従って、一部の実施形態では、癌の治療のために開発される抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はループス及び／又はＭＳ及び／又はＲＡ及び／又は骨溶解の治療で使用するには好適でなくてもよい。従って、一部の実施形態では、有意なエフェクター機能を欠く抗ＣＳＦ１Ｒ抗体がループス及び／又はＭＳ及び／又はＲＡ及び／又は骨溶解の治療で使用される。一部の実施形態では、ループス及び／又はＭＳ及び／又はＲＡ及び／又は骨溶解の治療のための抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はヒトＩｇＧ４又はＩｇＧ２の重鎖定常領域を含む。一部の実施形態では、ＩｇＧ４定常領域はＳ２４１Ｐ変異を含む。
任意の方法によって抗体がヒト化され得る。ヒト化の非限定の例となる方法は、たとえば、米国特許第５，５３０，１０１号；同第５，５８５，０８９号；同第５，６９３，７６１号；同第５，６９３，７６２号；同第６，１８０，３７０号；Ｊｏｎｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ、３２１：５２２−５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、Ｎａｔｕｒｅ、３３２：３２３−２７（１９８８）；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２３９：１５３４−３６（１９８８）；及び米国特許出願公開第２００９／０１３６５００号にて記載された方法が挙げられる。
上記で言及したように、ヒト化抗体は、非ヒト可変領域のフレームワーク領域における少なくとも１アミノ酸がヒトのフレームワーク領域における相当する位置に由来するアミノ酸で置き換えられている抗体である。一部の実施形態では、非ヒト可変領域のフレームワーク領域における少なくとも２、少なくとも３、又は少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１５又は少なくとも２０アミノ酸がヒトの１以上のフレームワーク領域における１以上の相当する位置に由来するアミノ酸で置き換えられる。
一部の実施形態では、置換に使用される相当するヒトのアミノ酸の一部は、異なるヒト免疫グロブリン遺伝子のフレームワーク領域に由来する。すなわち、一部の実施形態では、非ヒトアミノ酸の１以上は第１のヒト抗体のヒトフレームワーク領域に由来する又は第１のヒト免疫グロブリン遺伝子によってコードされる相当するアミノ酸で置き換えられてもよく；非ヒトアミノ酸の１以上は第２のヒト抗体のヒトフレームワーク領域に由来する又は第２のヒト免疫グロブリン遺伝子によってコードされる相当するアミノ酸で置き換えられてもよく；非ヒトアミノ酸の１以上は第３のヒト抗体のヒトフレームワーク領域に由来する又は第３のヒト免疫グロブリン遺伝子によってコードされる相当するアミノ酸で置き換えられてもよい、等。さらに、一部の実施形態では、単一のフレームワーク領域、たとえば、ＦＲ２にて置換に使用される相当するヒトアミノ酸のすべてが同一のヒトフレームワークに由来する必要はない。一部の実施形態では、しかしながら、置換に使用される相当するヒトアミノ酸のすべては同一のヒト抗体に由来する又は同一のヒト免疫グロブリン遺伝子によってコードされる。
一部の実施形態では、１以上のフレームワーク領域全体を相当するヒトフレームワーク領域で置き換えることによって抗体がヒト化される。一部の実施形態では、置き換えられる非ヒトフレームワーク領域に対する最高レベルの相同性を有するヒトフレームワーク領域が選択される。一部の実施形態では、そのようなヒト化抗体はＣＤＲ移植抗体である。
一部の実施形態では、ＣＤＲ移植に続いて、１以上のフレームワークアミノ酸がマウスのフレームワーク領域における相当するアミノ酸に戻される。一部の実施形態では、そのような「復帰変異」を行って１以上のＣＤＲの構造に寄与すると思われる及び／又は抗原接触に関与し得る及び／又は抗体の構造全体の整合性に関与すると思われる１以上のマウスのフレームワークアミノ酸を保持する。一部の実施形態では、ＣＤＲ移植に続いて抗体のフレームワーク領域に対して１０以下、９以下、８以下、７以下、６以下、５以下、４以下、３以下、２以下、１又はゼロの復帰変異を行う。
一部の実施形態では、ヒト化抗体はまたヒトの重鎖定常領域及び／又はヒトの軽鎖定常領域も含む。
例となるキメラ抗体
一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はキメラ抗体である。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は少なくとも１つの非ヒト可変領域及び少なくとも１つのヒト定常領域を含む。一部のそのような実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の可変領域すべては非ヒト可変領域であり、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の定常領域すべてはヒト定常領域である。一部の実施形態では、キメラ抗体の１以上の可変領域はマウス可変領域である。キメラ抗体のヒト定常領域は、もしあれば、それが置き換える非ヒト定常領域と同一アイソタイプである必要はない。キメラ抗体は米国特許第４，８１６，５６７号；及びＭｏｒｒｉｓｏｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８１：６８５１−５５（１９８４）にて考察されている。
非限定の例となるキメラ抗体には、０３０１、０３０２及び０３１１から選択される抗体の重鎖及び／又は軽鎖の可変領域を含むキメラ抗体が挙げられる。追加の非限定の例となるキメラ抗体には、０３０１、０３０２及び０３１１から選択される抗体の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３及び／又は軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含むキメラ抗体が挙げられる。
非限定の例となるキメラ抗ＣＳＦ１Ｒ抗体には、重鎖及び軽鎖の可変領域の以下の対：配列番号９と１０；配列番号１１と１２；及び配列番号１３と１４を含む抗体が挙げられる。
非限定の例となる抗ＣＳＦ１Ｒ抗体には、表１で上記に示した一揃いの重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、及び軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む抗体が挙げられる。
さらなる例となるキメラ抗体
一部の実施形態では、キメラ抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号９、１１、１３及び３９〜４５から選択される配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む重鎖を含み、抗体はＣＳＦ１Ｒを結合する。一部の実施形態では、キメラ抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１０、１２、１４及び４６〜５２から選択される配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む軽鎖を含み、抗体はＣＳＦ１Ｒを結合する。一部の実施形態では、キメラ抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号９、１１、１３及び３９〜４５から選択される配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む重鎖と、配列番号１０、１２、１４及び４６〜５２から選択される配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む軽鎖とを含み、抗体はＣＳＦ１Ｒを結合する。
一部の実施形態では、キメラ抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、本明細書で考察されるＣＤＲのうち少なくとも１つを含む。すなわち、一部の実施形態では、キメラ抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、本明細書で考察される重鎖ＣＤＲ１、本明細書で考察される重鎖ＣＤＲ２、本明細書で考察される重鎖ＣＤＲ３、本明細書で考察される軽鎖ＣＤＲ１、本明細書で考察される軽鎖ＣＤＲ２、及び本明細書で考察される軽鎖ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つのＣＤＲを含む。さらに、一部の実施形態では、キメラ抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は本明細書で考察されるＣＤＲに基づく少なくとも１つの変異させたＣＤＲを含み、ここで、変異させたＣＤＲは本明細書で考察されるＣＤＲに比べて１、２、３又は４つのアミノ酸置換を含む。一部の実施形態では、１以上のアミノ酸置換は保存的なアミノ酸置換である。当業者は特定のＣＤＲ配列に好適な１以上の保存的なアミノ酸置換を選択することができ、ここで、好適な保存的なアミノ酸置換は変異させたＣＤＲを含む抗体の結合特性を有意に変えるとは予測されない。
例となるキメラ抗ＣＳＦ１Ｒ抗体にはまた、本明細書で考察される抗体とＣＳＦ１Ｒへの結合について競合するキメラ抗体も含まれる。従って、一部の実施形態では、Ｆａｂ０３０１、０３０２及び０３１１；及びこれらＦａｂの二価（すなわち、２つの重鎖と２つの軽鎖を有する）抗体版から選択される抗体とＣＳＦ１Ｒへの結合について競合するキメラ抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が提供される。
例となるキメラ抗体の定常領域
一部の実施形態では、本明細書で記載されるキメラ抗体は１以上のヒト定常領域を含む。一部の実施形態では、ヒト重鎖定常領域にはＩｇＡ、ＩｇＧ及びＩｇＤから選択されるアイソタイプがある。一部の実施形態では、ヒト軽鎖定常領域にはκ及びλから選択されるアイソタイプがある。一部の実施形態では、本明細書で記載されるキメラ抗体はヒトＩｇＧの定常領域を含む。一部の実施形態では、本明細書で記載されるキメラ抗体はヒトＩｇＧ４重鎖定常領域を含む。一部のそのような実施形態では、本明細書で記載されるキメラ抗体はヒトＩｇＧ４定常領域にてＳ２４１Ｐ変異を含む。一部の実施形態では、本明細書で記載されるキメラ抗体はヒトＩｇＧ４定常領域とヒトκ軽鎖を含む。
上記で言及したように、エフェクター機能が望ましいかどうかは抗体に対して意図される治療の特定の方法に依存し得る。従って、一部の実施形態では、エフェクター機能が望ましい場合、ヒトＩｇＧ１の重鎖定常領域又はヒトＩｇＧ３の重鎖定常領域を含むキメラ抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が選択される。一部の実施形態では、エフェクター機能が望ましくない場合、ヒトＩｇＧ４又はＩｇＧ２の重鎖定常領域を含むキメラ抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が選択される。
例となるヒト抗体
任意の好適な方法によってヒト抗体を作製することができる。非限定の例となる方法には、ヒトの免疫グロブリン遺伝子座を含むトランスジェニックマウスにてヒト抗体を作製することが挙げられる。たとえば、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９０：２５５１−５５（１９９３）；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓら、Ｎａｔｕｒｅ、３６２：２５５−８（１９９３）；Ｌｏｎｂｅｒｇら、Ｎａｔｕｒｅ、３６８：８５６−９（１９９４）；及び米国特許第５，５４５，８０７号；同第６，７１３，６１０号；同第６，６７３，９８６号；同第６，１６２，９６３号；同第５，５４５，８０７号；同第６，３００，１２９号；同第６，２５５，４５８号；同第５，８７７，３９７号；同第５，８７４，２９９号及び同第５，５４５，８０６号を参照のこと。
非限定の例となる方法には、ファージディスプレイライブラリを用いてヒト抗体を作製することも挙げられる。たとえば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２７：３８１−８（１９９２）；Ｍａｒｋｓら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１−９７（１９９１）；及びＰＣＴ公開番号ＷＯ９９／１０４９４を参照のこと。
一部の実施形態では、ヒト抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は配列番号１の配列を有するポリペプチドに結合する。例となるヒト抗ＣＳＦ１Ｒ抗体には、本明細書で記載される抗体とＣＳＦ１Ｒへの結合について競合する抗体も挙げられる。従って、一部の実施形態では、Ｆａｂ０３０１、０３０２及び０３１１；及びこれらＦａｂの二価（すなわち、２つの重鎖と２つの軽鎖を有する）抗体版から選択される抗体とＣＳＦ１Ｒへの結合について競合するヒト抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が提供される。
一部の実施形態では、ヒト抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は１以上のヒト定常領域を含む。一部の実施形態では、ヒト重鎖定常領域にはＩｇＡ、ＩｇＧ及びＩｇＤから選択されるアイソタイプがある。一部の実施形態では、ヒト軽鎖定常領域にはκ及びλから選択されるアイソタイプがある。一部の実施形態では、本明細書で記載されるヒト抗体はヒトＩｇＧの定常領域を含む。一部の実施形態では、本明細書で記載されるヒト抗体はヒトＩｇＧ４重鎖定常領域を含む。一部のそのような実施形態では、本明細書で記載されるヒト抗体はヒトＩｇＧ４定常領域にてＳ２４１Ｐ変異を含む。一部の実施形態では、本明細書で記載されるヒト抗体はヒトＩｇＧ４定常領域とヒトκ軽鎖を含む。
一部の実施形態では、エフェクター機能が望ましい場合、ヒトＩｇＧ１の重鎖定常領域又はヒトＩｇＧ３の重鎖定常領域を含むヒト抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が選択される。一部の実施形態では、エフェクター機能が望ましくない場合、ヒトＩｇＧ４又はＩｇＧ２の重鎖定常領域を含むヒト抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が選択される。
追加の例となる抗ＣＳＦ１Ｒ抗体
例となる抗ＣＳＦ１Ｒ抗体には、たとえば、本明細書で記載されるＣＤＲ配列の１以上を含むマウス抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、キメラ抗体及び操作された抗体も含まれる。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は本明細書で記載される重鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は本明細書で記載される軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は本明細書で記載される重鎖可変領域と、本明細書で記載される軽鎖可変領域とを含む。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は本明細書で記載される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は本明細書で記載される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は本明細書で記載される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３と本明細書で記載される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む。
一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はＦａｂ０３０１、０３０２及び０３１１から選択される抗体の重鎖可変領域を含む。非限定の例となる抗ＣＳＦ１Ｒ抗体には、ヒト化抗体ｈｕＡｂ１〜ｈｕＡｂ１６から選択される抗体の重鎖可変領域を含む抗体も含まれる。非限定の例となる抗ＣＳＦ１Ｒ抗体には、配列番号９、１１、１３及び３９〜４５から選択される配列を含む重鎖可変領域を含む抗体が含まれる。
一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はＦａｂ０３０１、０３０２及び０３１１から選択される抗体の軽鎖可変領域を含む。非限定の例となる抗ＣＳＦ１Ｒ抗体には、ヒト化抗体ｈｕＡｂ１〜ｈｕＡｂ１６から選択される抗体の軽鎖可変領域を含む抗体も含まれる。非限定の例となる抗ＣＳＦ１Ｒ抗体には、配列番号１０、１２、１４及び４６〜５２から選択される配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体が含まれる。
一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はＦａｂ０３０１、０３０２及び０３１１から選択される抗体の重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含む。非限定の例となる抗ＣＳＦ１Ｒ抗体には、ヒト化抗体ｈｕＡｂ１〜ｈｕＡｂ１６から選択される抗体の重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含む抗体も含まれる。非限定の例となる抗ＣＳＦ１Ｒ抗体には、重鎖及び軽鎖の可変領域の以下の対：配列番号９と１０；配列番号１１と１２；及び配列番号１３と１４；配列番号３９と４０；配列番号４１と４２；配列番号４３と４４；配列番号４５と４６；配列番号４７と４８；配列番号４９と５０；及び配列番号５１と５２を含む抗体が含まれる。非限定の例となる抗ＣＳＦ１Ｒ抗体には、重鎖及び軽鎖の以下の対：配列番号３３と３４；配列番号３５と３６；及び配列番号３７と３８を含む抗体も含まれる。
一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、Ｆａｂ０３０１、０３０２及び０３１１から選択される抗体の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む。非限定の例となる抗ＣＳＦ１Ｒ抗体には、配列番号１５、１６及び１７；配列番号２１、２２及び２３；及び配列番号２７、２８及び２９から選択される一揃いの重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む抗体が含まれる。
一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、Ｆａｂ０３０１、０３０２及び０３１１から選択される抗体の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む。非限定の例となる抗ＣＳＦ１Ｒ抗体には、配列番号１８、１９及び２０；配列番号２４、２５及び２６；及び配列番号３０、３１及び３２から選択される一揃いの軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む抗体が含まれる。
一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、Ｆａｂ０３０１、０３０２及び０３１１から選択される抗体の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３と軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３とを含む。
非限定の例となる抗ＣＳＦ１Ｒ抗体には、表１で上記に示した一揃いの重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３と軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３とを含む抗体が含まれる。
さらなる例となる抗体
一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号９、１１、１３及び３９〜４５から選択される配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む重鎖を含み、抗体はＣＳＦ１Ｒを結合する。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１０、１２、１４及び４６〜５２から選択される配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む軽鎖を含み、抗体はＣＳＦ１Ｒを結合する。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号９、１１、１３及び３９〜４５から選択される配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む重鎖と、配列番号１０、１２、１４及び４６〜５２から選択される配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む軽鎖とを含み、抗体はＣＳＦ１Ｒを結合する。
一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は本明細書で考察されるＣＤＲのうち少なくとも１つを含む。すなわち、一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、本明細書で考察される重鎖ＣＤＲ１、本明細書で考察される重鎖ＣＤＲ２、本明細書で考察される重鎖ＣＤＲ３、本明細書で考察される軽鎖ＣＤＲ１、本明細書で考察される軽鎖ＣＤＲ２、及び本明細書で考察される軽鎖ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つのＣＤＲを含む。さらに、一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は本明細書で考察されるＣＤＲに基づく少なくとも１つの変異させたＣＤＲを含み、ここで、変異させたＣＤＲは本明細書で考察されるＣＤＲに比べて１、２、３又は４つのアミノ酸置換を含む。一部の実施形態では、１以上のアミノ酸置換は保存的なアミノ酸置換である。当業者は特定のＣＤＲ配列に好適な１以上の保存的なアミノ酸置換を選択することができ、ここで、好適な保存的なアミノ酸置換は変異させたＣＤＲを含む抗体の結合特性を有意に変えるとは予測されない。
例となる抗ＣＳＦ１Ｒ抗体にはまた、本明細書で考察される抗体とＣＳＦ１Ｒへの結合について競合する抗体も含まれる。従って、一部の実施形態では、Ｆａｂ０３０１、０３０２及び０３１１；及びこれらＦａｂの二価（すなわち、２つの重鎖と２つの軽鎖を有する）抗体版から選択される抗体とＣＳＦ１Ｒへの結合について競合する抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が提供される。
例となる抗体の定常領域
一部の実施形態では、本明細書で記載される抗体は１以上のヒト定常領域を含む。一部の実施形態では、ヒト重鎖定常領域にはＩｇＡ、ＩｇＧ及びＩｇＤから選択されるアイソタイプがある。一部の実施形態では、ヒト軽鎖定常領域にはκ及びλから選択されるアイソタイプがある。一部の実施形態では、本明細書で記載される抗体はヒトＩｇＧの定常領域を含む。一部の実施形態では、本明細書で記載される抗体はヒトＩｇＧ４重鎖定常領域を含む。一部の実施形態では、本明細書で記載される抗体はヒトＩｇＧ４定常領域にてＳ２４１Ｐ変異を含む。一部の実施形態では、本明細書で記載される抗体はヒトＩｇＧ４定常領域とヒトκ軽鎖を含む。
上記で言及したように、エフェクター機能が望ましいかどうかは抗体に対して意図される治療の特定の方法に依存し得る。従って、一部の実施形態では、エフェクター機能が望ましい場合、ヒトＩｇＧ１の重鎖定常領域又はヒトＩｇＧ３の重鎖定常領域を含む抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が選択される。一部の実施形態では、エフェクター機能が望ましくない場合、ヒトＩｇＧ４又はＩｇＧ２の重鎖定常領域を含む抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が選択される。
例となる抗ＣＳＦ１Ｒ重鎖可変領域
一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖可変領域が提供される。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖可変領域はマウスの可変領域、ヒトの可変領域又はヒト化された可変領域である。
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖可変領域は重鎖のＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３及びＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖可変領域はさらに重鎖のＦＲ１及び／又はＦＲ４を含む。非限定の例となる重鎖可変領域には、配列番号９、１１、１３及び３９〜４５から選択されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域が挙げられるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖可変領域は配列番号１５、２１及び２７から選択される配列を含むＣＤＲ１を含む。
一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖可変領域は配列番号１６、２２及び２８から選択される配列を含むＣＤＲ２を含む。
一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖可変領域は配列番号１７、２３及び２９から選択される配列を含むＣＤＲ３を含む。
例となる重鎖可変領域には、配列番号１５、１６及び１７；配列番号２１、２２及び２３；並びに配列番号２７、２８及び２９から選択される一揃いのＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む重鎖可変領域が挙げられるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖は、配列番号９、１１、１３及び３９〜４５から選択される配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一である可変領域配列を含み、重鎖は軽鎖と一緒に、ＣＳＦ１Ｒを結合する抗体を形成することが可能である。
一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖は、本明細書で考察されるＣＤＲのうち少なくとも１つを含む。すなわち、一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖は、本明細書で考察される重鎖ＣＤＲ１、本明細書で考察される重鎖ＣＤＲ２及び本明細書で考察される重鎖ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つのＣＤＲを含む。さらに、一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖は、本明細書で考察されるＣＤＲに基づく少なくとも１つの変異させたＣＤＲを含み、ここで、変異させたＣＤＲは本明細書で考察されるＣＤＲに比べて１、２、３又は４つのアミノ酸置換を含む。一部の実施形態では、１以上のアミノ酸置換は保存的なアミノ酸置換である。当業者は特定のＣＤＲ配列に好適な１以上の保存的なアミノ酸置換を選択することができ、ここで、好適な保存的なアミノ酸置換は変異させたＣＤＲを含む重鎖の結合特性を有意に変えるとは予測されない。
一部の実施形態では、重鎖は重鎖定常領域を含む。一部の実施形態では、重鎖はヒト重鎖定常領域を含む。一部の実施形態では、ヒト重鎖定常領域にはＩｇＡ、ＩｇＧ及びＩｇＤから選択されるアイソタイプがある。一部の実施形態では、ヒト重鎖定常領域はＩｇＧの定常領域である。一部の実施形態では、重鎖はヒトｉｇＧ４の重鎖定常領域を含む。一部のそのような実施形態では、ヒトＩｇＧ４の重鎖定常領域はＳ２４１Ｐ変異を含む。
一部の実施形態では、エフェクター機能が望ましい場合、重鎖はヒトＩｇＧ１又はＩｇＧ３の重鎖定常領域を含む。一部の実施形態では、エフェクター機能があまり望ましくない場合、重鎖はヒトＩｇＧ４又はＩｇＧ２の重鎖定常領域を含む。
例となる抗ＣＳＦ１Ｒ軽鎖可変領域
一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体軽鎖可変領域が提供される。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体軽鎖可変領域は、マウスの可変領域、ヒトの可変領域、又はヒト化された可変領域である。
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体軽鎖可変領域は軽鎖のＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３及びＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体軽鎖可変領域はさらに軽鎖のＦＲ１及び／又はＦＲ４を含む。非限定の例となる軽鎖可変領域には、配列番号１０、１２、１４及び４６〜５２から選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域が挙げられる。
一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体軽鎖可変領域は配列番号１８、２４及び３０から選択される配列を含むＣＤＲ１を含む。
一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体軽鎖可変領域は配列番号１９、２５及び３１から選択される配列を含むＣＤＲ２を含む。
一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体軽鎖可変領域は配列番号２０、２６及び３２から選択される配列を含むＣＤＲ３を含む。
非限定の例となる軽鎖可変領域には、配列番号１８、１９及び２０；配列番号２４、２５及び２６；並びに配列番号３０、３１及び３２から選択される一揃いのＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域が挙げられるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体軽鎖は、配列番号１０、１２、１４及び４６〜５２から選択される配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一である可変領域配列を含み、ここで、軽鎖は重鎖と一緒に、ＣＳＦ１Ｒを結合する抗体を形成することが可能である。
一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体軽鎖は本明細書で考察されるＣＤＲのうち少なくとも１つを含む。すなわち、一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体軽鎖は、本明細書で考察される軽鎖ＣＤＲ１、本明細書で考察される軽鎖ＣＤＲ２、及び本明細書で考察される軽鎖ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つのＣＤＲを含む。さらに、一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体軽鎖は本明細書で考察されるＣＤＲに基づく少なくとも１つの変異させたＣＤＲを含み、ここで、変異させたＣＤＲは本明細書で考察されるＣＤＲに比べて１、２、３又は４つのアミノ酸置換を含む。一部の実施形態では、１以上のアミノ酸置換は保存的なアミノ酸置換である。当業者は特定のＣＤＲ配列に好適な１以上の保存的なアミノ酸置換を選択することができ、ここで、好適な保存的なアミノ酸置換は変異させたＣＤＲを含む軽鎖の結合特性を有意に変えるとは予測されない。
一部の実施形態では、軽鎖はヒト軽鎖定常領域を含む。一部の実施形態では、ヒト軽鎖定常領域はヒトκ及びヒトλの軽鎖定常領域から選択される。
例となる追加のＣＳＦ１Ｒ結合分子
一部の実施形態では、ＣＳＦ１Ｒを結合する追加の分子が提供される。そのような分子には、たとえば、抗カリン、アドネクチン、アンキリン反復等のような非標準の足場が挙げられるが、これらに限定されない。たとえば、Ｈｏｓｓｅら、Ｐｒｏｔ．Ｓｃｉ．１５：１４（２００６）；Ｆｉｅｄｌｅｒ，Ｍ．及びＳｋｅｒｒａ，Ａ．，"Ｎｏｎ−Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｓｃａｆｆｏｌｄｓ，"ｐｐ．４６７−４９９ ｉｎ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｄｕｂｅｌ，Ｓ．編、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００７を参照のこと。
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の例となる特性
一部の実施形態では、上述の構造を有する抗体は、１ｎＭ未満の結合親和性（ＫＤ）でＣＳＦ１Ｒに結合し、ＣＳＦ１及び／又はＩＬ−３４のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止し、かつＣＳＦ１及び／又はＩＬ−３４によって誘導されるＣＳＦ１Ｒリン酸化を阻害する。
一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はＣＳＦ１Ｒの細胞外ドメイン（ＣＳＦ１Ｒ−ＥＣＤ）に結合する。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は１ｎＭ未満、０．５ｎＭ未満、０．１ｎＭ未満又は０．０５ｎＭ未満のＣＳＦ１Ｒに対する結合親和性（ＫＤ）を有する。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、０．０１〜１ｎＭの間、０．０１〜０．５ｎＭの間、０．０１〜０．１ｎＭの間、０．０１〜０．０５ｎＭの間又は０．０２〜０．０５ｎＭの間のＫＤを有する。
一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はＣＳＦ１Ｒへのリガンドの結合を阻止する。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はＣＳＦ１ＲへのＣＳＦ１の結合を阻止する。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はＣＳＦ１ＲへのＩＬ−３４の結合を阻止する。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はＣＳＦ１ＲへのＣＳＦ１及びＩＬ−３４双方の結合を阻止する。一部の実施形態では、リガンドの結合を阻止する抗体はＣＳＦ１Ｒの細胞外ドメインに結合する。一部の実施形態では、抗体は、任意の目的で参照によって本明細書に組み入れられる、たとえば、米国特許第８，２０６，７１５号Ｂ２の実施例７に記載されたアッセイを用いて、それがＣＳＦ１Ｒへのリガンドの検出可能な結合の量を少なくとも５０％減らす場合、ＣＳＦ１Ｒへのリガンドの結合を阻止する。一部の実施形態では、抗体は、ＣＳＦ１Ｒへのリガンドの検出可能な結合の量を少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％又は少なくとも９０％減らす。一部の実施形態では、抗体はリガンド結合を少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％等阻止すると言われる。
一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はリガンド誘導性ＣＳＦ１Ｒリン酸化を阻害する。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はＣＳＦ１誘導性ＣＳＦ１Ｒリン酸化を阻害する。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はＩＬ−３４誘導性ＣＳＦ１Ｒリン酸化を阻害する。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はＣＳＦ１誘導性かつＩＬ−３４誘導性両方のＣＳＦ１Ｒリン酸化を阻害する。一部の実施形態では、任意の目的で参照によって本明細書に組み入れられる米国特許第８，２０６，７１５号Ｂ２の実施例６に記載されたアッセイを用いて、抗体が、検出可能なリガンド誘導性ＣＳＦ１Ｒリン酸化の量を少なくとも５０％低下させる場合、抗体は「リガンド誘導性ＣＳＦ１Ｒリン酸化を阻害する」と見なされる。一部の実施形態では、抗体は、検出可能なリガンド誘導性ＣＳＦ１Ｒリン酸化の量を少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％又は少なくとも９０％低下させる。一部のそのような実施形態では、抗体はリガンド誘導性ＣＳＦ１Ｒリン酸化を少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％等阻害すると言われる。
一部の実施形態では、抗体はＣＳＦ１及び／又はＩＬ−３４の存在下での単球の増殖応答及び／又は生き延び応答を阻害する。一部の実施形態では、たとえば、任意の目的で参照によって本明細書に組み入れられる米国特許第８，２０６，７１５号Ｂ２の実施例１０で記載されたアッセイを用いて、抗体が、ＣＳＦ１及び／又はＩＬ−３４の存在下での単球の増殖応答及び／又は生き延び応答の量を少なくとも５０％低下させる場合、抗体は「単球の増殖応答及び／又は生き延び応答を阻害する」と見なされる。一部の実施形態では、抗体は、ＣＳＦ１及び／又はＩＬ−３４の存在下での単球の増殖応答及び／又は生き延び応答の量を少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％又は少なくとも９０％低下させる。一部のそのような実施形態では、抗体は単球の増殖応答及び／又は生き延び応答を少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％等阻害すると言われる。
例となる抗体複合体
一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は標識及び／又は細胞傷害剤に結合される。本明細書で使用される標識とは、抗体の検出を円滑にする及び／又は抗体が結合する分子の検出を円滑にする部分である。非限定の例となる標識には、放射性同位元素、蛍光群、酵素群、化学発光群、ビオチン、エピトープタグ、金属結合タグ等が挙げられるが、これらに限定されない。当業者は意図される適用に従って好適な標識を選択することができる。
本明細書で使用される細胞傷害剤とは、１以上の細胞の増殖能を低下させる部分である。細胞がアポトーシスを受ける又はそれ以外の方法で死ぬので前よりも細胞が増殖できなくなる、細胞が細胞周期を介して進むことができない及び／又は細胞が分裂できない、細胞が分化する等の場合、細胞は増殖能を低下させている。非限定の例となる細胞傷害剤には、放射性同位元素、毒素及び化学療法剤が挙げられるが、これらに限定されない。当業者は意図される適用に従って好適な細胞傷害剤を選択することができる。
一部の実施形態では、化学的なインビトロ方法を用いて標識及び／又は細胞傷害剤が抗体に結合される。結合の非限定の例となる化学的な方法は当該技術で既知であり、たとえば、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｅｓ（以前のＰｉｅｒｃｅ；イリノイ州、ロックフォード）、Ｐｒｏｚｙｍｅ（カリフォルニア州、ヘイワード）、ＳＡＣＲＩ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（カナダ、カルガリー）、ＡｂＤ Ｓｅｒｏｔｅｃ（ノースカロライナ州、ローリー）等から市販されているサービス、方法及び／又は試薬が挙げられる。一部の実施形態では、標識及び／又は細胞傷害剤がポリペプチドである場合、標識及び／又は細胞傷害剤を少なくとも１つの抗体鎖を伴った同じ発現ベクターから発現させて抗体鎖に融合された標識及び／又は細胞傷害剤を含むポリペプチドを産生することができる。当業者は、意図される適用に従って抗体に標識及び／又は細胞傷害剤を結合する好適な方法を選択することができる。
例となるリーダー配列
一部の分泌タンパク質を大量に発現させ、分泌させるために、非相同タンパク質に由来するリーダー配列が望ましい可能性がある。一部の実施形態では、リーダー配列はそれぞれ軽鎖及び重鎖のリーダー配列である配列番号３及び４から選択される。一部の実施形態では、非相同のリーダー配列を採用することは、リーダー配列は分泌過程の間でＥＲにて取り除かれるので得られる成熟ポリペプチドが不変のままであり得るという点で有利であり得る。非相同のリーダー配列の付加は一部のタンパク質を発現させ、分泌させるのに必要とされ得る。
ある特定の例となるリーダー配列は、たとえば、シンガポール国立大学生化学部門によって維持されているオンラインリーダー配列データベースにて記載されている。Ｃｈｏｏら、ＢＭＣ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ，６：２４９（２００５）；及びＰＣＴ公開番号ＷＯ２００６／０８１４３０を参照のこと。
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体をコードする核酸分子
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の１以上の鎖をコードするポリヌクレオチドを含む核酸分子が提供される。一部の実施形態では、核酸分子は抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の重鎖又は軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、核酸分子は抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の重鎖をコードするポリヌクレオチド及び軽鎖をコードするポリヌクレオチドの双方を含む。一部の実施形態では、第１の核酸分子は重鎖をコードする第１のポリヌクレオチドを含み、第２の核酸分子は軽鎖をコードする第２のポリヌクレオチドを含む。
一部のそのような実施形態では、重鎖及び軽鎖は、２つの別々のポリペプチドとして１つの核酸分子から又は２つの別々の核酸分子から発現される。一部の実施形態では、たとえば、抗体がｓｃＦｖである場合、単一のポリヌクレオチドが一緒に連結された重鎖及び軽鎖の双方を含む単一のポリペプチドをコードする。
一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の重鎖又は軽鎖をコードするポリヌクレオチドは翻訳される際、重鎖又は軽鎖のＮ末端に位置するリーダー配列をコードするヌクレオチド配列を含む。上記で考察したように、リーダー配列はネイティブの重鎖又は軽鎖のリーダー配列であってもよいし、又は別の非相同のリーダー配列であってもよい。
核酸分子は、当該技術で従来続けられている組換えＤＮＡ法を用いて構築され得る。一部の実施形態では、核酸分子は選択される宿主細胞での発現に好適である発現ベクターである。
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の発現及び産生
ベクター
抗ＣＳＦ１Ｒの重鎖及び／又は抗ＣＳＦ１Ｒの軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含むベクターが提供される。抗ＣＳＦ１Ｒの重鎖及び／又は抗ＣＳＦ１Ｒの軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含むベクターも提供される。そのようなベクターには、ＤＮＡベクター、ファージベクター、ウイルスベクター、レトロウイルスベクター等が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、ベクターは重鎖をコードする第１のポリヌクレオチド配列及び軽鎖をコードする第２のポリヌクレオチド配列を含む。一部の実施形態では、重鎖及び軽鎖は２つの別々のポリペプチドとしてベクターから発現される。一部の実施形態では、重鎖及び軽鎖は、たとえば、抗体がｓｃＦｖである場合、単一ポリペプチドの一部として発現される。
一部の実施形態では、第１のベクターは重鎖をコードするポリヌクレオチドを含み、第２のベクターは軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、第１のベクター及び第２のベクターは類似の量（たとえば、類似のモル量又は類似の質量の量）にて宿主細胞に形質移入される。一部の実施形態では、５：１〜１：５の間のモル比又は質量比の第１のベクター及び第２のベクターが宿主細胞に形質移入される。一部の実施形態では、重鎖をコードするベクターと軽鎖をコードするベクターには１：１〜１：５の間の質量比が使用される。一部の実施形態では、重鎖をコードするベクターと軽鎖をコードするベクターには１：２の質量比が使用される。
一部の実施形態では、ＣＨＯ細胞又はＣＨＯに由来する細胞又はＮＳＯ細胞におけるポリペプチドの発現について最適化されるベクターが選択される。例となるそのようなベクターは、たとえば、Ｒｕｎｎｉｎｇ Ｄｅｅｒら、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｐｒｏｇ．２０：８８０−８８９（２００４）にて記載されている。
一部の実施形態では、ベクターは、ヒトを含む動物における抗ＣＳＦ１Ｒ重鎖及び／又は抗ＣＳＦ１Ｒ軽鎖のインビボ発現のために選択される。一部のそのような実施形態では、ポリペプチドの発現は、組織特異的な様式で機能するプロモータの制御下にある。たとえば、肝臓特異的なプロモータは、たとえば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００６／０７６２８８にて記載されている。
宿主細胞
種々の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ重鎖及び／又は抗ＣＳＦ１Ｒ軽鎖は、細菌細胞のような原核細胞にて又は真菌細胞（たとえば、酵母）、植物細胞、昆虫細胞及び哺乳類細胞のような真核細胞にて発現され得る。そのような発現は、たとえば、当該技術で既知の手順に従って実施され得る。ポリペプチドを発現させるのに使用され得る例となる真核細胞には、ＣＯＳ７細胞を含むＣＯＳ細胞；２９３−６Ｅ細胞を含む２９３細胞；ＣＨＯ−Ｓ及びＤＧ４４細胞を含むＣＨＯ細胞；ＰＥＲ．Ｃ６（登録商標）細胞（Ｃｒｕｃｅｌｌ）；及びＮＳＯ細胞が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ重鎖及び／又は抗ＣＳＦ１Ｒ軽鎖は酵母にて発現され得る。たとえば、米国特許出願公開第２００６／０２７００４５号を参照のこと。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ重鎖及び／又は抗ＣＳＦ１Ｒ軽鎖に対して所望の翻訳後修飾を行う能力に基づいて特定の真核細胞宿主が選択される。たとえば、一部の実施形態では、ＣＨＯ細胞は、２９３細胞にて産生される同じポリペプチドよりも高いレベルのシアル化を有するポリペプチドを産生する。
所望の宿主細胞への１以上の核酸の導入は、リン酸カルシウム形質移入、ＤＥＡＥ／デキストランが介在する形質移入、カチオン脂質が介在する形質移入、エレクトロポレーション、形質導入、感染等を含むがこれらに限定されない任意の方法によって、達成され得る。非限定の例となる方法は、たとえば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，第３版．Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ（２００１）にて記載されている。いずれかの好適な方法に従って所望の宿主細胞にて核酸を一時的に又は安定して形質移入し得る。
一部の実施形態では、好適な方法に従って、ポリペプチドをコードする１以上の核酸分子で操作されている又は形質移入されている動物にて１以上のポリペプチドがインビボで産生され得る。
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の精製
いずれかの好適な方法によって抗ＣＳＦ１Ｒ抗体を精製し得る。そのような方法には、アフィニティマトリクス又は疎水性相互作用クロマトグラフィの使用が挙げられるが、これらに限定されない。好適なアフィニティリガンドには、ＣＳＦ１ＲのＥＣＤ及び抗体定常領域を結合するリガンドが挙げられる。たとえば、プロテインＡ、プロテインＧ、プロテインＡ／Ｇ又は抗体アフィニティカラムを用いて定常領域を結合し、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体を精製し得る。疎水性相互作用クロマトグラフィ、たとえば、ブチルカラム又はフェニルカラムも一部のポリペプチドを精製するのに好適であり得る。ポリペプチドを精製する多数の方法は当該技術で既知である。
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の無細胞での製造
一部の実施形態では、無細胞系で抗ＣＳＦ１Ｒ抗体を製造する。非限定の例となる無細胞系は、たとえば、Ｓｉｔａｒａｍａｎら、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４９８：２２９−４４（２００９）；Ｓｐｉｒｉｎ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２２：５３８−４５（２００４）；Ｅｎｄｏら、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ａｄｖ．２１：６９５−７１３（２００３）にて記載されている。
因子を検出する方法
本開示は、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ−α、ＣＣＬ７、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２、及びＭＭＰ−９から選択される１種以上の因子を低減する方法に関する。一部の実施形態では、本明細書で記載される抗体による治療の前に、対象は、高いレベルの、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ−α、ＣＣＬ７、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２、及びＭＭＰ−９から選択される１種以上の因子を有している。一部の実施形態では、因子のレベルはタンパク質のレベルを検出することによって決定される。ヒトのＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ−α、ＣＣＬ７、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−９、及びＭＭＰ−２の非限定の例となるアミノ酸配列はそれぞれ配列番号９６〜１０８に示される。天然に存在する変異体、たとえば、置換及び／又は欠失（たとえば、切り詰め）を含む変異体、翻訳後修飾を含む変異体、スプライス変異体、及び対立遺伝子変異体を含むタンパク質のネイティブな形態が特に企図される。
一部の実施形態では、因子のレベルはｍＲＮＡのレベルを検出することによって決定される。ヒトのＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ−α、ＣＣＬ７、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２、及びＭＭＰ−９のｍＲＮＡ（又はその相補体、ｃＤＮＡ）について例となるヌクレオチド配列は当該技術で既知である。場合によっては、タンパク質のレベルがたとえば治療前に高かったのか又は治療後に低くなったのかを判定するためにｍＲＮＡレベルの検出を用い得るように、ｍＲＮＡのレベルはコードされるタンパク質のレベルと相関し得る。一部の実施形態では、タンパク質のレベルが検出される。しかしながら、本明細書で記載される方法を実施するためには、抗体による治療の前又は後で因子（複数可）のレベルを決定することが必要ではないことが留意されるべきである。場合によっては、特定の状態には引用された１種以上の因子の高いレベルが関与するので、その状態を持つ対象は引用された１種以上の因子を低下させる治療から恩恵を得ることが想定され得る。従って、明白に述べられない限り、特許請求される方法を実施するためには、治療の前又は後で１種以上の因子のレベルを検出することは必要とされない。
試料におけるタンパク質のレベルを検出する任意の方法が企図される。当業者は、分析される試料の種類並びに検出されるタンパク質の正体及び数に応じて好適な方法を選択することができる。非限定の例となるそのような方法には、免疫組織化学法、ＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロット、多重検体検出（たとえば、Ｌｕｍｉｎｅｘ（登録商標）技術を用いた）、質量分光分析法、等が挙げられる。
同様に試料におけるｍＲＮＡのレベルを検出する任意の方法が企図される。当業者は分析される試料の種類並びに検出されるｍＲＮＡの正体及び数に応じて好適な方法を選択することができる。非限定の例となるそのような方法には、ＲＴ−ＰＣＲ、定量ＲＴ−ＰＣＲ及びマイクロアレイに基づく方法等が挙げられる。
ＣＤ１６＋及び／又はＣＤ１６−の単球のレベルを決定する任意の方法が企図される。当業者は分析される試料の種類に応じて好適な方法を選択することができる。ＣＤ１６＋及び／又はＣＤ１６−の単球のレベルを決定する非限定の例となる方法には、たとえば、ＣＤ１６＋単球単離キット（ドイツ、ベルギッシュ・グラートバッハのＭｉｌｔｅｎｙｌ Ｂｉｏｔｅｃ）のような市販のキットによって提供される方法が挙げられる。
治療用組成物及び治療方法
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体を用いた疾患の治療方法
本明細書で提供されるのは、ＣＳＦ１Ｒを結合し且つＣＳＦ１及びＩＬ−３４のリガンド結合を阻止する有効量の抗体を投与することを含む、対象にてＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ−α、ＣＣＬ７、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２、及びＭＭＰ−９から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、又は少なくとも１０種の因子のレベルを低下させる方法である。一部の実施形態では、方法は、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、及びＣＸＣＬ１０から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は４種の因子を低下させることを含む。
例となる成熟ヒトＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ−α、ＣＣＬ７、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−９、及びＭＭＰ−２についてのアミノ酸配列は表９（それぞれ配列番号９６〜１０８の配列の表）に示す。追加のネイティブな成熟配列も存在し得る。一部の実施形態では、ネイティブな成熟配列は、表９にて示される成熟配列のアミノ末端から欠失された１〜１０又はそれ以上のアミノ酸を有する。一部の実施形態では、ネイティブな成熟配列は、表９にて示される成熟配列に比べて１以上のアミノ酸の付加、欠失及び／又は置換を有する。各因子のネイティブな成熟形態すべてが本明細書に包含されるように意図される。
本明細書で提供されるのは、ＣＳＦ１Ｒを結合し且つＣＳＦ１及びＩＬ−３４のリガンド結合を阻止する抗体を投与することを含む、対象にてＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ−α、ＣＣＬ７、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２、及びＭＭＰ−９から選択される１種以上の因子の高いレベルに関連する状態を治療する方法である。これら１種以上の因子の高いレベルに関連する例となる状態には、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、キャッスルマン病、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、エリテマトーデス及び炎症性腸疾患が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、ＣＳＦ１Ｒを結合し且つＣＳＦ１及びＩＬ−３４のリガンド結合を阻止する抗体は本明細書で記載されるｈｕＡｂ１〜ｈｕＡｂ１６から選択される。一部の実施形態では、抗体はｈｕＡｂ１である。
一部の実施形態では、ＣＳＦ１Ｒを結合し且つＣＳＦ１及びＩＬ−３４のリガンド結合を阻止する抗体を対象に投与することを含む、対象にてＩＬ−６のレベルを低下させる方法が提供される。ＩＬ−６のレベルを低下させることは、一部の実施形態では、たとえば、関節リウマチ及び若年性特発性関節炎、キャッスルマン病のような高いＩＬ−６に関連する状態の治療において有益である。一部の実施形態では、ＣＳＦ１Ｒを結合し且つＣＳＦ１及びＩＬ−３４のリガンド結合を阻止する抗体を対象に投与することを含む対象にてＴＮＦ−αのレベルを低下させる方法が提供される。ＴＮＦ−αのレベルを低下させることは、一部の実施形態では、たとえば、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎のような高いＴＮＦ−αに関連する状態の治療において有益である。一部の実施形態では、ＣＳＦ１Ｒを結合し且つＣＳＦ１及びＩＬ−３４のリガンド結合を阻止する抗体を対象に投与することを含む対象にてＩＬ−１βのレベルを低下させる方法が提供される。ＩＬ−１βのレベルを低下させることは、一部の実施形態では、たとえば、関節リウマチ及び若年性特発性関節炎のような高いＩＬ−１βに関連する状態の治療において有益である。本明細書の実施形態のいずれかでは、ＣＳＦ１Ｒを結合し且つＣＳＦ１及びＩＬ−３４のリガンド結合を阻止する抗体は本明細書で記載されるｈｕＡｂ１〜ｈｕＡｂ１６から選択され得る。本明細書の実施形態のいずれかでは、抗体はｈｕＡｂ１であり得る。
一部の実施形態では、方法はＩＬ−６及びＩＬ−１βを低下させることを含む。一部の実施形態では、方法はＩＬ−６及びＴＮＦ−αを低下させることを含む。一部の実施形態では、方法はＩＬ−６及びＣＸＣＬ１０を低下させることを含む。一部の実施形態では、方法はＩＬ−１β及びＴＮＦ−αを低下させることを含む。一部の実施形態では、方法はＩＬ−１β及びＣＸＣＬ１０を低下させることを含む。一部の実施形態では、方法はＴＮＦ−α及びＣＸＣＬ１０を低下させることを含む。一部の実施形態では、方法はＩＬ−６、ＩＬ−１β及びＴＮＦ−αを低下させることを含む。一部の実施形態では、方法はＩＬ−６、ＩＬ−１β及びＣＸＣＬ１０を低下させることを含む。一部の実施形態では、方法はＩＬ−６、ＴＮＦ−α及びＣＸＣＬ１０を低下させることを含む。一部の実施形態では、方法はＴＮＦ−α、ＩＬ−１β及びＣＸＣＬ１０を低下させることを含む。一部の実施形態では、方法はＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α及びＣＸＣＬ１０を低下させることを含む。
ＣＳＦ１Ｒを結合し且つＣＳＦ１及びＩＬ−３４のリガンド結合を阻止する有効量の抗体を炎症性の状態の対象に投与することを含む、炎症性の状態を治療する方法が提供される。一部の実施形態では、炎症性の状態を治療する方法は、ＣＳＦ１Ｒを結合し且つＣＳＦ１及びＩＬ−３４のリガンド結合を阻止する抗体を投与することを含む、炎症性の状態の対象にてＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ−α、ＣＣＬ７、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２、及びＭＭＰ−９から選択される１種以上の因子のレベルを低下させることを含む。一部の実施形態では、方法はＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、及びＣＸＣＬ１０から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は４種の因子を低下させることを含む。ＣＳＦ１Ｒを結合し且つＣＳＦ１及びＩＬ−３４のリガンド結合を阻止する抗体は本明細書で記載されるｈｕＡｂ１〜ｈｕＡｂ１６から選択される。一部の実施形態では、抗体はｈｕＡｂ１である。非限定の例となる炎症性の状態には、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、キャッスルマン病、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、エリテマトーデス、炎症性腸疾患、炎症性関節炎及びＣＤ１６＋障害が挙げられる。
ＣＳＦ１Ｒを結合し且つＣＳＦ１及びＩＬ−３４のリガンド結合を阻止する有効量の抗体を炎症性関節炎の対象に投与することを含む炎症性関節炎を治療する方法が提供される。一部の実施形態では、炎症性関節炎を治療する方法は、ＣＳＦ１Ｒを結合し且つＣＳＦ１及びＩＬ−３４のリガンド結合を阻止する有効量の抗体を投与することを含む、炎症性関節炎の対象にてＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ−α、ＣＣＬ７、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２、及びＭＭＰ−９から選択される１種以上の因子のレベルを低下させることを含む。一部の実施形態では、方法はＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、及びＣＸＣＬ１０から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は４種の因子を低下させることを含む。一部の実施形態では、ＣＳＦ１Ｒを結合し且つＣＳＦ１及びＩＬ−３４のリガンド結合を阻止する抗体は本明細書で記載されるｈｕＡｂ１〜ｈｕＡｂ１６から選択される。一部の実施形態では、抗体はｈｕＡｂ１である。
一部の実施形態では、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ−α、ＣＣＬ７、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２、及びＭＭＰ−９から選択される１種以上の因子のレベルを低下させることに加えて、たとえば、ｈｕＡｂ１〜ｈｕＡｂ１６のような、ＣＳＦ１Ｒを結合し且つＣＳＦ１及びＩＬ−３４のリガンド結合を阻止する有効量の抗体を炎症性関節炎の対象に投与することは、炎症を軽減し、パンヌス形成を軽減し、軟骨の損傷を軽減し、骨吸収を軽減し、関節におけるマクロファージの数を低減し、自己抗体の形成を低減し、及び／又は骨量減少を軽減する。
一部の実施形態では、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ−α、ＣＣＬ７、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２、及びＭＭＰ−９から選択される１種以上の因子のレベルを低下させることに加えて、たとえば、ｈｕＡｂ１〜ｈｕＡｂ１６のような、ＣＳＦ１Ｒを結合し且つＣＳＦ１及びＩＬ−３４のリガンド結合を阻止する有効量の抗体を炎症性関節炎の対象に投与することは、炎症を軽減する。炎症を軽減することは、一部の実施形態では、赤血球沈降速度を低下させること及び／又は血液におけるＣ反応性タンパク質のレベルを下げることを含む。対象にて炎症が存在する場合、赤血球沈降速度は、多分、血中のフィブリノーゲンのレベルの上昇のために増大する。赤血球沈降速度は、ウエスターグレン管にて抗凝固処理した赤血球の高さの変化を１時間測定することによって該速度を算出することを含むがこれに限定されない、当該技術の任意の方法によって決定され得る。Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ Ｓｅｄｉｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｒａｔｅ Ｔｅｓｔ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ-Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ．ＣＬＳＩ ｄｏｃｕｍｅｎｔ Ｈ０２−Ａ５．Ｗａｙｎｅ，ＰＡ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ；２０１１も参照のこと。血中のＣ反応性タンパク質のレベルはＲＡＰＩＴＥＸ（登録商標）ＣＲＰ試験キット（Ｓｉｅｍｅｎｓ）を使用することを含むがこれに限定されない、当該技術の任意の方法によって決定され得る。
炎症を軽減することは、一部の実施形態では、液体の集積による組織腫脹である末梢浮腫を軽減することを含む。末梢浮腫は、場合によっては、関節リウマチの対象の足首、足、脚及び／又はふくらはぎに生じ得る。炎症を軽減することは、一部の実施形態では、１以上の罹患関節の滑膜における炎症性細胞の浸潤を低減することを含む。滑液は、一部の実施形態では、関節穿刺によって採取され得る。
一部の実施形態では、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ−α、ＣＣＬ７、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２、及びＭＭＰ−９から選択される１種以上の因子のレベルを低下させることに加えて、たとえば、ｈｕＡｂ１〜ｈｕＡｂ１６のような、ＣＳＦ１Ｒを結合し且つＣＳＦ１及びＩＬ−３４のリガンド結合を阻止する有効量の抗体を炎症性関節炎の対象に投与することは、パンヌス形成を軽減する。パンヌス形成を軽減することは、一部の実施形態では、軟骨及び／又は軟骨下骨へのパンヌスの浸潤を軽減すること及び／又はパンヌスの浸潤の結果生じる硬組織の破壊を軽減することを含む。パンヌス形成は、１以上の罹患関節を画像化することを含むがこれに限定されない当該技術の任意の方法によって、測定することができる。パンヌス形成を検出するための非限定の例となる画像化法には、磁気共鳴画像化法（ＭＲＩ）、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）走査、関節鏡検査法、超音波検査法、複式超音波検査法及びパワードップラー画像化法が挙げられる。一部の実施形態では、抗体の投与の後に及び／又は対象が抗体による治療を受けている特定の時間間隔の間、パンヌス形成の進行が減速される。治療は単回用量であってもよいし、又は複数回用量であってもよい。
一部の実施形態では、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ−α、ＣＣＬ７、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２、及びＭＭＰ−９から選択される１種以上の因子のレベルを低下させることに加えて、たとえば、ｈｕＡｂ１〜ｈｕＡｂ１６のような、ＣＳＦ１Ｒを結合し且つＣＳＦ１及びＩＬ−３４のリガンド結合を阻止する有効量の抗体を炎症性関節炎の対象に投与することは軟骨の損傷を軽減する。軟骨の損傷を軽減することには、一部の実施形態では、軟骨細胞の喪失を抑制すること、コラーゲンの崩壊を軽減すること及び／又は軟骨量の低下を抑制することが含まれる。軟骨の損傷は１以上の罹患関節の画像化を含むがこれに限定されない当該技術の任意の方法によって、測定することができる。軟骨の損傷を検出するための非限定の例となる画像化法には、ＭＲＩ、ＣＴ走査、関節鏡検査法及びＸ線画像化法が挙げられる。一部の実施形態では、抗体の投与の後に及び／又は対象が抗体による治療を受けている特定の時間間隔の間、軟骨損傷の進行が減速される。治療は単回用量であってもよいし、又は複数回用量であってもよい。
一部の実施形態では、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ−α、ＣＣＬ７、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２、及びＭＭＰ−９から選択される１種以上の因子のレベルを低下させることに加えて、たとえば、ｈｕＡｂ１〜ｈｕＡｂ１６のような、ＣＳＦ１Ｒを結合し且つＣＳＦ１及びＩＬ−３４のリガンド結合を阻止する有効量の抗体を炎症性関節炎の対象に投与することは骨吸収を低減する。骨吸収を低減することは、一部の実施形態では、関節リウマチに罹患した関節における破骨細胞の数を減らすことを含む。
一部の実施形態では、骨吸収は対象からの血清又は血漿にてＴＲＡＰ５ｂのレベルを決定することによって測定されてもよく、ここでＴＲＡＰ５ｂのレベルの上昇は対象における骨吸収の上昇を指し示す。従って、一部の実施形態では、ＴＲＡＰ５ｂのレベルの低下は対象における骨吸収の低下を指し示す。ＴＲＡＰ５ｂのレベルは、ある特定の例では、ＣＳＦ１Ｒを結合する抗体による治療の前後に測定してもよく、及び／又は治療の経過全体を通して定期的に測定し、骨量低下の抑制における治療の有効性をモニターしてもよい。ＴＲＡＰ５ｂのレベルは、ＥＬＩＳＡ（ＦＡＩＣＥＡ又は断片吸収免疫捕捉酵素アッセイを含む；たとえば、Ｑｕｉｄｅｌ（登録商標）ＴＲＡＰ５ｂアッセイ（スイス、ジッサッハのＴＥＣＯｍｅｄｉｃａｌ Ｇｒｏｕｐ）を参照）を含むがこれらに限定されない当該技術の任意の方法を用いて、測定され得る。
一部の実施形態では、骨吸収は対象の尿におけるＮ末端テロペプチド（ＮＴｘ）のレベルを決定することによって測定されてもよく、ここでＮＴｘのレベルの上昇は対象における骨吸収の上昇を指し示す。従って、一部の実施形態では、ＮＴｘのレベルの低下は対象における骨吸収の低下を指し示す。ＮＴｘのレベルは、ある特定の例では、ＣＳＦ１Ｒを結合する抗体による治療の前後に測定してもよく、及び／又は治療の経過全体を通して定期的に測定し、骨量低下の抑制における治療の有効性をモニターしてもよい。ＮＴｘのレベルは、ＥＬＩＳＡを含むがこれらに限定されない当該技術の任意の方法を用いて、測定され得る。ＮＴｘのレベルを決定する非限定の例となるアッセイには、Ｏｓｔｅｏｍａｒｋ（登録商標）ＮＴｘ尿ＥＬＩＳＡ（マサチューセッツ州、ウォルサムのＡｌｅｒｅ社）及びＱｕｅｓｔ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｍａｙｏ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ等のような研究所によって提供される種々のアッセイが挙げられる。
一部の実施形態では、骨吸収は対象の血清におけるＣ末端テロペプチド（ＣＴｘ）のレベルを決定することによって測定されてもよく、ここでＣＴｘのレベルの上昇は対象における骨吸収の上昇を指し示す。従って、一部の実施形態では、ＣＴｘのレベルの低下は対象における骨吸収の低下を指し示す。ＣＴｘのレベルは、ある特定の例では、ＣＳＦ１Ｒを結合する抗体による治療の前後に測定してもよく、及び／又は治療の経過全体を通して定期的に測定し、骨量低下の抑制における治療の有効性をモニターしてもよい。ＣＴｘのレベルは、ＥＬＩＳＡを含むがこれに限定されない当該技術の任意の方法を用いて、測定され得る。ＣＴｘのレベルを決定する非限定の例となるアッセイには、血清ＣｒｏｓｓＬａｐｓ（登録商標）（ＣＴｘ−１）ＥＬＩＳＡ（アリゾナ州、スコッツデールのＩｍｍｕｎｏｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ社）及びＱｕｅｓｔ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｍａｙｏ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ等のような研究所によって提供される種々のアッセイが挙げられる。
一部の実施形態では、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ−α、ＣＣＬ７、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２、及びＭＭＰ−９から選択される１種以上の因子のレベルを低下させることに加えて、たとえば、ｈｕＡｂ１〜ｈｕＡｂ１６のような、ＣＳＦ１Ｒを結合し且つＣＳＦ１及びＩＬ−３４のリガンド結合を阻止する有効量の抗体を炎症性関節炎の対象に投与することは骨量低下を抑制する。骨量低下は、Ｘ線画像化法、ＭＲＩ、ＣＴ、骨密度測定法、単一の及び二重の光子吸光光度分析法（ＳＰＡ、ＤＰＡ）、単一の及び二重のエネルギーＸ線吸光光度分析法（ＳＸＡ、ＤＸＡ）、超音波検査法、シンチグラフィを含むがこれらに限定されない当該技術の任意の方法を用いて、及び骨の形成と吸収の血清マーカーのレベルを測定することによって決定され得る。骨の形成と吸収の非限定の例となる血清マーカーを表２に示す。
（表２）骨の形成と吸収の血清マーカー
Figure 2015533787
一部の実施形態では、抗体の投与の後に及び／又は対象が抗体による治療を受けている特定の時間間隔の間、骨量低下の進行が減速される。治療は単回用量であってもよいし、又は複数回用量であってもよい。
一部の実施形態では、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ−α、ＣＣＬ７、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２、及びＭＭＰ−９から選択される１種以上の因子のレベルを低下させることに加えて、たとえば、ｈｕＡｂ１〜ｈｕＡｂ１６のような、ＣＳＦ１Ｒを結合し且つＣＳＦ１及びＩＬ−３４のリガンド結合を阻止する有効量の抗体を炎症性関節炎の対象に投与することは、自己抗体のレベルを低減する。自己抗体のレベルは、当該技術の任意の方法によって測定され得る。一部の実施形態では、自己抗体のレベルはリウマチ因子（ＲＦ）及び／又は抗シトルリン化タンパク質抗体（ＡＣＰＡ）及び／又は抗核抗体（ＡＮＡ）のレベルによって決定される。
一部の実施形態では、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ−α、ＣＣＬ７、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２、及びＭＭＰ−９から選択される１種以上の因子のレベルを低下させることに加えて、たとえば、ｈｕＡｂ１〜ｈｕＡｂ１６のような、ＣＳＦ１Ｒを結合し且つＣＳＦ１及びＩＬ−３４のリガンド結合を阻止する有効量の抗体を炎症性関節炎の対象に投与することは、炎症性関節炎に罹患した関節（滑液を含む）にてマクロファージ及び／又はＣＤ１６＋単球のような単球系列の細胞の数を実質的に減らす。
一部の実施形態では、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ−α、ＣＣＬ７、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２、及びＭＭＰ−９から選択される１種以上の因子のレベルを低下させることに加えて、たとえば、ｈｕＡｂ１〜ｈｕＡｂ１６のような、ＣＳＦ１Ｒを結合し且つＣＳＦ１及びＩＬ−３４のリガンド結合を阻止する有効量の抗体を炎症性関節炎の対象に投与することは、ＣＤ１６＋単球の数を実質的に減らす。一部の実施形態では、対象は関節リウマチ及びＳＬＥ（ループス）から選択される自己免疫状態を有する。一部の実施形態では、ＣＳＦ１Ｒを結合し且つＣＳＦ１及びＩＬ−３４のリガンド結合を阻止する有効量の抗体の投与の後に、ＣＤ１６−単球の数は実質的に不変である。一部の実施形態では、ＣＳＦ１Ｒを結合し且つＣＳＦ１及びＩＬ−３４のリガンド結合を阻止する抗体が対象に投与される場合、ＣＤ１６−単球が減少するよりも大きな程度にＣＤ１６＋単球が減少する。一部の実施形態では、ＣＤ１６＋単球は少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％又は少なくとも９０％減少する。一部の実施形態では、ＣＤ１６−単球は３０％未満、２０％未満又は１０％未満減少する。一部の実施形態では、ＣＤ１６＋単球はＣＤ１６＋末梢血単球である。一部の実施形態では、ＣＤ１６−単球はＣＤ１６−末梢血単球である。
一部の実施形態では、たとえば、ｈｕＡｂ１〜ｈｕＡｂ１６のような、ＣＳＦ１Ｒを結合し且つＣＳＦ１及びＩＬ−３４のリガンド結合を阻止する有効量の抗体をＣＤ１６＋障害を持つ対象に投与することを含むＣＤ１６＋障害を治療する方法が提供され、ここで、抗体は、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ−α、ＣＣＬ７、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２、及びＭＭＰ−９から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、又は少なくとも１０種の因子のレベルを低下させる。非限定の例となるＣＤ１６＋障害には、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、キャッスルマン病、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、エリテマトーデス及び炎症性腸疾患が挙げられる。一部の実施形態では、ＣＤ１６＋障害を持つ対象は、健常な個体又は健常な個体のプールにおけるＣＤ１６＋単球のレベルに比べて高いレベルのＣＤ１６＋単球を有する。一部の実施形態では、ＣＤ１６＋障害を発症する前（たとえば、一部の実施形態では、対象が後から思うとそのとき「健常」であると見なしたようにＣＤ１６＋障害のいずれかの症状を発症する実質的に前）の対象のＣＤ１６＋単球のレベルに比べて、ＣＤ１６＋障害を持つ対象は高いレベルのＣＤ１６＋単球を有する。
一部の実施形態では、抗体がＣＳＦ１のＣＳＦ１Ｒへの結合及びＩＬ−３４のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止する（たとえば、ｈｕＡｂ１〜ｈｕＡｂ１６）、ＣＳＦ１Ｒを結合する抗体の恩恵を得うる対象を特定する方法が提供される。一部のそのような実施形態では、方法は、対象にてＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ−α、ＣＣＬ７、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２、及びＭＭＰ−９から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、又は少なくとも１０種の因子のレベルを決定することを含む。一部の実施形態では、対象における少なくとも１種の因子の高いレベルは対象がＣＳＦ１Ｒを結合する抗体の恩恵を得うることを示す。一部の実施形態では、対象はＣＤ１６＋障害を有する。一部の実施形態では、対象は関節リウマチを有する。一部の実施形態では、対象は高いレベルのＣＤ１６＋単球を有する。
一部の実施形態では、抗体がＣＳＦ１のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止し、且つＩＬ−３４のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止する、ＣＳＦ１Ｒを結合する抗体（たとえば、ｈｕＡｂ１〜ｈｕＡｂ１６）に対する炎症性の状態を患う対象における応答性を予測する方法が提供される。一部のそのような実施形態では、方法は、対象にてＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ−α、ＣＣＬ７、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２、及びＭＭＰ−９から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、又は少なくとも１０種の因子のレベルを決定することを含む。一部の実施形態では、対象における少なくとも１種の因子の高いレベルは対象がＣＳＦ１Ｒを結合する抗体に応答する可能性が高いことを示す。一部の実施形態では、対象はＣＤ１６＋障害を有する。一部の実施形態では、対象は関節リウマチを有する。一部の実施形態では、対象は高いレベルのＣＤ１６＋単球を有する。
多数の患者はメソトレキセート単独又はＴＮＦ阻害剤との併用でのメソトレキセートに対する不十分な応答を有する。本明細書で記載される方法の一部の実施形態では、対象はメソトレキセートに耐性である状態を有する（たとえば、対象はメソトレキセート不十分応答者である）。メソトレキセート不十分応答者である対象のようなメソトレキセートに耐性である状態を有する対象は、以前はメソトレキセートに応答し得たが、メソトレキセートに耐性になり得た、又は対象はメソトレキセートに応答したことがない。メソトレキセートへの耐性とは、標準用量のメソトレキセート後に改善すると予想され得る状態の様子が改善されないこと、及び／又は、標準用量よりずっと多いメソトレキセートが投与された場合しか改善が起こらないことを意味する。一部の実施形態では、メソトレキセート不十分応答者は、標準用量を少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、又は少なくとも１２週間服用した後、メソトレキセートへの不十分な応答を経験した又は経験している。「標準」用量は、医療専門家によって決定され、対象の年齢、体重、既往歴、疾患の重症度、投与の回数等に左右され得る。
本明細書で記載される方法の一部の実施形態では、対象はＴＮＦ阻害剤不十分応答者である。ＴＮＦ阻害剤不十分応答者である対象は、以前ＴＮＦ阻害剤に応答し得たが、ＴＮＦ阻害剤にあまり応答しなくなった、又は対象はＴＮＦ阻害剤に応答したことがない。ＴＮＦ阻害剤への不十分応答とは、標準用量のＴＮＦ阻害剤後に改善すると予想され得る状態の様子が改善されないこと、及び／又は、標準用量よりずっと多くが投与された場合しか改善が起こらないことを意味する。一部の実施形態では、ＴＮＦ阻害剤への不十分応答者は、標準用量を少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、又は少なくとも１２週間服用した後、ＴＮＦ阻害剤への不十分な応答を経験した又は経験している。「標準」用量は、医療専門家によって決定され、対象の年齢、体重、既往歴、疾患の重症度、投与の回数等に左右され得る。一部の実施形態では、ＴＮＦ阻害剤への不十分応答者は、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ、ペゴール、ゴリムマブ及びエタネルセプトから選択されるＴＮＦ阻害剤への不十分な応答を経験した又は経験している。
一部の実施形態では、メソトレキセート不十分応答者を治療する方法が提供される。一部の実施形態では、方法は、ＣＳＦ１Ｒを結合する抗体をメソトレキセート不十分応答者に投与することを含み、抗体は、ｈｕＡｂ１〜ｈｕＡｂ１６のように、ＣＳＦ１のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止し、且つＩＬ−３４のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止する。一部の実施形態では、不十分応答者はＣＤ１６＋障害を有する。一部の実施形態では、ＣＤ１６＋障害は、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、キャッスルマン病、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎、エリテマトーデス及び炎症性腸疾患から選択される。一部の実施形態では、ＣＤ１６＋障害は関節リウマチである。一部の実施形態では、抗体はＣＤ１６＋単球の数を実質的に減らす。一部の実施形態では、抗体の投与の後にＣＤ１６−単球の数は実質的に不変である。一部の実施形態では、抗体の投与の後に、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ−α、ＣＣＬ７、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２、及びＭＭＰ−９から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、又は少なくとも１０種の因子のレベルが不十分応答者で低下する。一部の実施形態では、不十分応答者は、たとえば、健常な個体又は健常な個体のプールにおけるＣＤ１６＋単球のレベルに比べて高いレベルのＣＤ１６＋単球を有する。一部の実施形態では、抗体はＣＤ１６＋単球の数を実質的に減らす。一部の実施形態では、抗体の投与の後にＣＤ１６−単球の数は実質的に不変である。
一部の実施形態では、ＴＮＦ阻害剤不十分応答者を治療する方法が提供される。一部の実施形態では、方法は、ＣＳＦ１Ｒを結合する抗体をＴＮＦ阻害剤不十分応答者に投与することを含み、抗体は、ｈｕＡｂ１〜ｈｕＡｂ１６のように、ＣＳＦ１のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止し、且つＩＬ−３４のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止する。一部の実施形態では、不十分応答者はＣＤ１６＋障害を有する。一部の実施形態では、ＣＤ１６＋障害は、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、キャッスルマン病、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎、エリテマトーデス及び炎症性腸疾患から選択される。一部の実施形態では、ＣＤ１６＋障害は関節リウマチである。一部の実施形態では、抗体はＣＤ１６＋単球の数を実質的に減らす。一部の実施形態では、抗体の投与の後にＣＤ１６−単球の数は実質的に不変である。一部の実施形態では、抗体の投与の後に、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ−α、ＣＣＬ７、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２、及びＭＭＰ−９から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、又は少なくとも１０種の因子のレベルが不十分応答者で低下する。一部の実施形態では、不十分応答者は、たとえば、健常な個体又は健常な個体のプールにおけるＣＤ１６＋単球のレベルに比べて高いレベルのＣＤ１６＋単球を有する。一部の実施形態では、抗体はＣＤ１６＋単球の数を実質的に減らす。一部の実施形態では、抗体の投与の後にＣＤ１６−単球の数は実質的に不変である。
投与の経路及びキャリア
種々の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、経口、動脈内、非経口、鼻内、筋肉内、心臓内、脳室内、気管内、頬内、直腸内、腹腔内、皮内、局所、経皮、及びクモ膜下の投与を含むがこれらに限定されない種々の経路によって、又はさもなければ埋め込み若しくは吸入によってインビボで投与され得る。主題の組成物は、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、軟膏、溶液、座薬、注腸剤、注射剤、吸入剤及び噴霧剤を含むがこれらに限定されない、固体、半固体、液体又は気体の形態での製剤に製剤化され得る。抗ＣＳＦ１Ｒ抗体をコードする核酸分子を金微粒子に被覆し、文献に記載されたような粒子衝撃装置又は「遺伝子銃」によって皮内に送達し得る（たとえば、Ｔａｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ ３５６：１５２−１５４ （１９９２）を参照）。適当な製剤及び投与の経路は意図される適用に従って選択され得る。
種々の実施形態では、多種多様な薬学上許容可能なキャリアと共に製剤にて抗ＣＳＦ１Ｒ抗体を含む組成物が提供される（たとえば、Ｇｅｎｎａｒｏ， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ｗｉｔｈ Ｆａｃｔｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ： Ｄｒｕｇｆａｃｔｓ Ｐｌｕｓ， 第２０版． （２００３）； Ａｎｓｅｌら、 Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， 第７版．， Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ （２００４）； Ｋｉｂｂｅら、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ， 第３版，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ （２０００）を参照）。ビヒクル、補助剤及び希釈剤を含む種々の薬学上許容可能なキャリアが利用可能である。さらに、たとえば、ｐＨ調整剤及び緩衝化剤、等張化剤、安定剤、湿潤剤等のような種々の薬学上許容可能な補助物質も利用可能である。非限定の例となるキャリアには生理食塩水、緩衝化生理食塩水、デキストロース、水、グリセロール、エタノール及びそれらの組み合わせが挙げられる。
種々の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体を含む組成物は、たとえば、植物油又は他の油、合成の脂肪族酸グリセリド、高級脂肪族酸のエステル又はプロピレングリコールのような水性又は非水性の溶媒にて、所望であれば、たとえば、可溶化剤、等張剤、懸濁剤、乳化剤、安定剤及び保存剤のような従来の添加剤と共にそれらを溶解する、懸濁する、又は乳化することによって、皮下投与を含む注射用に製剤化され得る。種々の実施形態では、組成物は、たとえば、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素等のような加圧した許容可能な高圧ガスを用いて吸入用に製剤化され得る。種々の実施形態では、組成物はまた、たとえば、生分解性又は非生分解性のポリマーと共に徐放性のマイクロカプセルにも製剤化され得る。非限定の例となる生分解性製剤には、ポリ乳酸／グリコール酸ポリマーが挙げられる。非限定の例となる非生分解性製剤には、ポリグリセリン脂肪酸エステルが挙げられる。そのような製剤を作製するある特定の方法は、たとえば、欧州特許第１１２５５８４Ａ１号にて記載されている。
それぞれ単回用量又は複数回用量の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体を含有する１以上の容器を含む医薬パック及びキットも提供される。一部の実施形態では、単位投与量が提供され、該単位投与量は１以上の追加の剤を伴って又は伴わずに抗ＣＳＦ１Ｒ抗体を含む所定の量の組成物を含有する。一部の実施形態では、そのような単位投与量は注射用の充填済使い捨て注射器にて供給される。種々の実施形態では、単位投与量に含有される組成物は、生理食塩水、スクロース等；リン酸塩等のような緩衝液を含んでもよく；及び／又は安定で有効なｐＨ範囲で製剤化されてもよい。或いは、一部の実施形態では、組成物は凍結乾燥粉末として提供され得、これは、適当な液体たとえば無菌水の添加後すぐに再構成され得る。一部の実施形態では、組成物は、スクロース及びアルギニンを含むがこれらに限定されないタンパク質の凝集を阻害する１以上の物質を含む。一部の実施形態では、本発明の組成物はヘパリン及び／又はプロテオグリカンを含む。
医薬組成物は、特定の適応症の治療又は予防に有効な量で投与される。治療上有効な量は通常、治療される対象の体重、該対象の体調又は健康状態、治療される状態の広範さ、又は治療される対象の年齢に左右される。一般に抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は用量当たり約１０μｇ／体重ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇの範囲での量で投与され得る。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は用量当たり約５０μｇ／体重ｋｇ〜約５ｍｇ／体重ｋｇの範囲での量で投与され得る。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は用量当たり約１００μｇ／体重ｋｇ〜約１０ｍｇ／体重ｋｇの範囲での量で投与され得る。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は用量当たり約１００μｇ／体重ｋｇ〜約２０ｍｇ／体重ｋｇの範囲での量で投与され得る。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は用量当たり約０．５ｍｇ／体重ｋｇ〜約２０ｍｇ／体重ｋｇの範囲での量で投与され得る。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は０．２ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与され得る。
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体（たとえば、ｈｕＡｂ１）の適当な投与によって、クレアチンキナーゼ（ＣＫ）の上昇、ならびに／又は、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）及びアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）のような１種以上の肝臓トランスアミナーゼの上昇、ならびに／又は総ビリルビンの上昇を含むがこれらに限定されない特定の有害事象をできるだけ抑えながら、有効な治療が達成され得る。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体（たとえば、ｈｕＡｂ１）の用量は、ＣＫのレベルが正常上限（ＵＬＮ）の１０×未満であるように選択される。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体（たとえば、ｈｕＡｂ１）の用量は、ＡＳＴ及び／又はＡＬＴのレベルが正常上限（ＵＬＮ）の８×未満であるように選択される。一部の実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体（たとえば、ｈｕＡｂ１）の用量は、ＡＳＴ及び／又はＡＬＴのレベルがＵＬＮの３×未満であるように及び総ビリルビンがＵＬＮの２×未満であるように選択される。ＣＫ、ビリルビン、ＡＳＴ及び／又はＡＬＴのレベルは当該技術の任意の方法によって決定され得る。ＣＫ、ＡＳＴ、ＡＬＴ及びビリルビンのレベルを決定する方法及び正常上限を決定する方法は当該技術で既知である。一部の実施形態では、治療開始前の対象についてＣＫ、ＡＳＴ、ＡＬＴ及び／又はビリルビンのベースラインレベルが決定される。一部の実施形態では、ＣＫ、ＡＳＴ、ＡＬＴ及び／又はビリルビンのレベルは治療中に測定されて、たとえば、考えられる肝臓毒性を検出する。
ＣＫ、ＡＳＴ、ＡＬＴ及びビリルビンのレベルを決定する方法は当該技術で既知である。一部の実施形態では、ＡＳＴ及びＡＬＴのレベルは共役酵素反応を用い、ＮＡＤＨの低下を測定することによって決定される。一部の実施形態では、ＣＫのレベルは共役酵素反応を用い、ＮＡＤＨの形成を測定することによって決定される。一部の実施形態では、ビリルビンのレベルは試料中のビリルビンをジアゾ化スルファニル酸と反応させ、アゾビリルビンを光度で測定することによって決定される。ＣＫ、ＡＳＴ、ＡＬＴ及びビリルビンのレベルを決定するアッセイは、たとえば、Ｑｕｅｓｔ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｍａｙｏ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ等のような多数の研究所から利用可能である（及び／又はそれらによって実行される）。一部の実施形態では、ＣＫ、ＡＳＴ、ＡＬＴ及び／又はビリルビンのベースラインレベル及び治療レベルは同一の研究所によって決定される。通常、ＣＫ、ＡＳＴ、ＡＬＴ及び／又はビリルビンのレベルをアッセイする各研究所は、その研究所におけるＣＫ、ＡＳＴ、ＡＬＴ及び／又はビリルビンのアッセイの正常な範囲及びＵＬＮを決定している。種々の実施形態では、ＣＫ、ＡＳＴ、ＡＬＴ及び／又はビリルビンのレベルは血清、血漿又は全血にて測定される。一部の実施形態では、ＣＫ、ＡＳＴ、ＡＬＴ及び／又はビリルビンのレベルは血清又は血漿にて測定される。薬剤誘発肝臓損傷に関する情報は、たとえば、「産業界のためのガイダンス：薬剤誘発肝臓損傷：市販前臨床評価」、米国保健福祉省、食品医薬品局、薬剤評価研究センター（ＣＤＥＲ）及び生物製剤評価研究センター（ＣＢＥＲ）２００９年７月にて見いだされ得る。Ｗａｔｋｉｎｓら、２０１１，Ｄｒｕｇ Ｓａｆ．３４（３）：２４３−２５２も参照のこと。
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体組成物は必要に応じて対象に投与され得る。投与の回数の決定は、治療される状態、治療される対象の年齢、治療される状態の重症度、治療される対象の一般的な健康状態等の検討に基づいて、たとえば、主治医のような当業者によって為され得る。一部の実施形態では、有効な用量の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が１回以上対象に投与される。種々の実施形態では、有効な用量の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が対象に１ヵ月に１回、１ヵ月に１回未満、たとえば、２ヵ月ごとに又は３ヵ月ごとに投与される。他の実施形態では、有効な用量の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が１ヵ月に１回を超えて、たとえば、３週間ごとに、２週間ごとに又は毎週投与される。有効な用量の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は少なくとも１回対象に投与される。一部の実施形態では、有効な用量の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、少なくとも１ヵ月、少なくとも６ヵ月、又は少なくとも１年の期間を含む複数回数投与され得る。
併用療法
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は単独で、又は他の治療様式と共に投与され得る。それらは、他の治療様式、たとえば、手術、化学療法、放射線療法、又は他の治療用抗体のような生物製剤の投与の前に、実質的にそれと同時に、又はその後で提供され得る。炎症性関節炎（関節リウマチ、若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎等を含む）の治療については、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、他の治療剤、たとえば、メソトレキセート、レミカド（登録商標）（インフリキシマブ）、フミラ（登録商標）（アダリムマブ）、シムポニ（登録商標）（ゴリムマブ）及びセルトリズマブペゴールのような抗ＴＮＦ抗体を含む抗ＴＮＦ剤、並びにエンブレル（登録商標）（エタネルセプト）のような可溶性ＴＮＦ受容体；プレドニゾロンのようなグルココルチコイド；レフルノミド；アザチオプリン；ＣＰ５９０６９０のようなＪＡＫ阻害剤；Ｒ７８８のようなＳＹＫ阻害剤；エルシリモマブ、シルツキシマブ及びシルクマブのような抗ＩＬ−６抗体、並びにアクテルムラ（登録商標）（トシリズマブ）のような抗ＩＬ−６Ｒ抗体を含む抗ＩＬ−６剤；リツキシン（登録商標）（リツキシマブ）、イブリツモマブチウキセタン、オファツムマブ、オクレリズマブ、ベルツズマブ及びトシツモマブのような抗ＣＤ２０抗体を含む抗ＣＤ−２０剤；抗ＣＤ１９抗体のような抗ＣＤ１９剤；抗ＧＭ−ＣＳＦ抗体及び抗ＧＭ−ＣＳＦＲ抗体のような抗ＧＭ−ＣＳＦ剤；アナキンラを含むＩＬ−１受容体拮抗剤のような抗ＩＬ−１剤；アバタセプト及びベラタセプトを含むＣＴＬＡ４−Ｉｇ融合体のようなＣＴＬＡ−４アゴニスト；シクロスポリンのような免疫抑制剤と共に投与され得る。
全身性エリテマトーデスの治療については、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、他の治療剤、たとえば、ヒドロキシクロロキン（プラクエニル（登録商標））；プレドニソン、メチルプレドニソン及びプレドニゾロンのようなコルチコステロイド；サイクロホスファミド（シトキサン（登録商標））、アザチオプリン（イムラン（登録商標）、アザサン（登録商標））、ミコフェノレート（セルセプト（登録商標））、レフルノミド（アラバ（登録商標））、メソトレキセート（トレキサル（商標））、及びベリムマブ（ベンリスタ（登録商標））のような免疫抑制剤と共に投与され得る。
多発性硬化症の治療については、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、他と治療剤、たとえば、インターフェロンα；インターフェロンβ；プレドニソン；チサブリ（登録商標）のような抗α４インテグリン抗体；リツキサン（登録商標）のような抗ＣＤ２０抗体；ＦＴＹ７２０（フィンゴチモド；ギレンヤ（登録商標））；及びクラドリビン（リュースタチン（登録商標））と共に投与され得る。
以下で考察される実施例は本発明の純粋に例となるものであることが意図されるのであって、決して本発明を限定するように見なされるべきではない。実施例は、以下の実験が実施された実験のすべて又はそれのみであることを表そうとするものではない。使用される数（たとえば、量、温度等）に関して正確さを保証するように努力してきたが、ある程度の実験的な誤差及び偏差が考慮されるべきである。特に指示されない限り、部分は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏度であり、圧力は大気圧又はほぼ大気圧である。
ヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ抗体
種々のヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は以前開発された。たとえば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１１／１４０２４９を参照のこと。
親キメラ抗体可変領域の配列及びヒトアクセプター可変フレームワーク領域の配列と整列化させたヒト化重鎖可変領域及びヒト化軽鎖可変領域のそれぞれの配列を図１（重鎖）及び図２（軽鎖）に示す。ヒトアクセプター可変フレームワーク領域の配列と比べたヒト化可変領域の変化を四角で囲んだ。可変領域のそれぞれについてのＣＤＲのそれぞれは囲んだ領域の中に示され、囲んだ配列の上記で「ＣＤＲ」と記す。
以下の表９は抗体ｈｕＡｂ１〜ｈｕＡｂ１６のヒト化重鎖及びヒト化軽鎖についての完全配列を示す。これら抗体のそれぞれのヒト化重鎖及びヒト化軽鎖の名称及び配列番号を表３に示す。
（表３）ｈｕＡｂ１〜ｈｕＡｂ１６のヒト化重鎖及びヒト化軽鎖
Figure 2015533787
以前記載されたようにヒト、カニクイザル、及びマウスのＣＳＦ１Ｒ ＥＣＤへの結合について１６のヒト化抗体を調べた。たとえば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１１／１４０２４９を参照のこと。抗体は、ヒト及びカニクイザル双方のＣＳＦ１Ｒ ＥＣＤに結合するが、マウスのＣＳＦ１Ｒ ＥＣＤに結合しないことが見いだされた。ヒト化抗体はまた、ヒト及びマウス双方のＣＳＦ１ＲへのＣＳＦ１及びＩＬ−３４の結合を阻止し、ＣＨＯ細胞にて発現させたヒトＣＳＦ１ＲのＣＳＦ１誘導性かつＩＬ−３４誘導性のリン酸化を阻害することも見いだされた。たとえば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１１／１４０２４９を参照のこと。
ヒトＣＳＦ１Ｒ ＥＣＤへの結合についてのｋａ、ｋｄ及びＫＤは以前決定したが、それを表４に示す。たとえば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１１／１４０２４９を参照のこと。
（表４）ヒトＣＳＦ１Ｒについてのヒト化抗体の結合親和性
Figure 2015533787
ＨｕＡｂ１は滑膜生検材料外植片にてサイトカイン及びある特定のマトリクスメタロプロテイナーゼの産生を変化させる
関節リウマチ患者の関節から滑膜組織試料を得た。患者は臨床的に活動期の疾患を有し、組織は臨床的に活動期の関節から得た。患者はすべて書面でインフォームドコンセントを提出し、これらの試験はアムステルダム大学のアカデミックメディカルセンター（ＡＭＣ）の医学倫理委員会によって認可された。生検試料を採取した６人の患者の臨床的特徴を表５に示す。
（表５）ＲＡ患者の臨床的特徴（ｎ＝６）
Figure 2015533787
ＡＣＣＰ：抗環状シトルリン化ペプチド、ＣＲＰ：Ｃ反応性ペプチド、ＤＡＳ２８：２８関節疾患活動期スコア、ＥＳＲ：赤血球沈降速度、ＲＦ：リウマチ因子。
２ｍＭのＬ−グルタミン、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、５０ｍｇ／ｍｌのゲンタマイシン、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液及び１０％ＦＣＳを伴ったＤＭＥＭ（ニューヨーク州、グランドアイランドのＬｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を含む完全培地にて約５ｍｍ３容量の滑膜生検試料を３連で培養した。培養は、５％ＣＯ２／９５％空気の湿った環境にて３７℃で実施した。漸増濃度のｈｕＡｂ１又は対照ＩｇＧ４抗体ＥＴ９０４（カリフォルニア州、エメリービルのＥｕｒｅｋａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）の非存在下又は存在下で滑膜試料を４日間培養した。無細胞上清を回収し、２つの別々のアリコートで−８０℃にて保存した。一方のアリコートはＥＬＩＳＡによってＩＬ−６の産生について評価した。他方のアリコートは、Ｌｕｍｉｎｅｘ（登録商標）技術（マサチューセッツ州、ビレリカのＭｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用いたサイトカインとマトリクスメタロプロテイナーゼの産生の多重解析について評価した。各培養条件における３つの組織断片をプールし、瞬間凍結し、ｍＲＮＡの発現の解析のために保存した。一部の生検試料は検出限界を下回るサイトカイン及び／又はマトリクスメタロプロテイナーゼを示したが、そのようなデータも以下で考察する表及び図に含めた。
ＥＬＩＳＡによるＩＬ−６産生の解析の結果を表６に示す。
（表６）無傷の滑膜生検材料のＩＬ−６産生に対するｈｕＡｂ１処置の効果（ＥＬＩＳＡ）
Figure 2015533787
１μｇ／ｍｌ又は１０μｇ／ｍｌのｈｕＡｂ１の存在下では、同一濃度の対照抗体でのインキュベートに比べて４日間の培養の後、試料のすべてにてＩＬ−６産生は低下した。０．１μｇ／ｍｌのｈｕＡｂ１の存在下では、０．１μｇ／ｍｌの対照抗体でのインキュベートに比べて４日間の培養の後、６つの試料のうち４つでＩＬ−６産生は低下した。図３は、１μｇ／ｍｌの対照抗体又は１μｇ／ｍｌのｈｕＡｂ１の存在下で４日間培養した後の４つの試料におけるＩＬ−６産生の低下のプロットを示す。１μｇ／ｍｌ及び１０μｇ／ｍｌのｈｕＡｂ１双方にてＩＬ−６産生の平均低下は統計的に有意だった（各用量でｐ＝０．０３１３）。
図４は、１μｇ／ｍｌのｈｕＡｂ１又は対照抗体にて滑膜生検試料の４つを４日間培養した後の多重解析の結果を示す。１μｇ／ｍｌの対照抗体とのインキュベートに比べて、１μｇ／ｍｌのｈｕＡｂ１とのインキュベートの後、４つの試料すべてにおいてＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＣＣＬ２（ＭＣＰ−１とも呼ばれる）、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ−α、ＣＣＬ７、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ６、及びＭＭＰ−９のレベルは低下した。ＭＭＰ−７のレベルは２つの試料で低下し、対照抗体で処置した群におけるＭＭＰ−７は測定可能なレベルであった。
以下の表７は、図４で示す４つの滑膜生検材料外植片についての多重解析の結果を示す。表７では、培地のみ、０．１μｇ／ｍｌ、１μｇ／ｍｌ、もしくは１０μｇ／ｍｌのＩｇＧ４対照、又は０．１μｇ／ｍｌ、１μｇ／ｍｌ、もしくは１０μｇ／ｍｌのｈｕＡｂ１でのインキュベートの後、４つの滑膜生検材料外植片における平均のサイトカインレベルを示す。
培地のみ、０．１μｇ／ｍｌ、１μｇ／ｍｌ、もしくは１０μｇ／ｍｌのＩｇＧ４対照、又は０．１μｇ／ｍｌ、１μｇ／ｍｌ、もしくは１０μｇ／ｍｌのｈｕＡｂ１の存在下にて２つの追加の滑膜生検材料外植片を培養した後、ＩＬ−８、ＣＣＬ２（ＭＣＰ−１とも呼ばれる）、ＣＣＬ７（ＭＣＰ３とも呼ばれる）、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ９（ＭＩＧとも呼ばれる）、ＣＸＣＬ１０（ＩＰ−１０）、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−７、及びＭＭＰ−９のレベルの多重解析を実質的に上記のとおりに行った。加えて、培地のみ、０．１μｇ／ｍｌ、１μｇ／ｍｌ、もしくは１０μｇ／ｍｌのＩｇＧ４対照、又は０．１μｇ／ｍｌ、１μｇ／ｍｌ、もしくは１０μｇ／ｍｌのｈｕＡｂ１の存在下にて６つの滑膜生検材料外植片すべてを培養した後、ＣＸＣＬ７、ＣＸＣＬ１１及びＣＸＣＬ１２のレベルの多重解析を実質的に上記のとおりに行った。以下の表８は、調べた６つの滑膜生検材料外植片すべての多重解析の結果を示す。図５は、１μｇ／ｍｌのｈｕＡｂ１又は対照抗体にて滑膜生検材料外植片のうち４つを４日間培養した後の（Ａ）ＣＸＣＬ７、（Ｂ）ＣＸＣＬ１１及び（Ｃ）ＣＸＣＬ１２の多重解析の結果を示す。
（表７）無傷の滑膜生検材料のサイトカイン産生に対するｈｕＡｂ１処置の効果（ｎ＝４）
Figure 2015533787
（表８）無傷の滑膜生検材料のサイトカイン産生に対するｈｕＡｂ１処置の効果（ｎ＝６）
Figure 2015533787
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体処置は関節リウマチのマウスモデルにおける関節にて組織マクロファージの数を減らす
フロイント完全アジュバントにて乳化したウシＩＩ型コラーゲン（２ｍｇ／ｍｌ）１５０μｌを０日目及び２１日目にオスＤＢＡ／１マウスの尾の付け根に皮内注射した。予防的投与については、ビヒクル、３０ｍｇ／ｋｇの抗ＣＳＦ１Ｒ抗体（マウスのＩｇＧ１Ｆｃ領域を含有するキメララット抗マウスＣＳＦ１Ｒモノクローナル抗体）、又は１０ｍｇ／ｋｇのエンブレル（登録商標）のマウスへの投与を０日目に開始した。処置は３２日目まで週に３回続いた。治療的投与については、少なくとも一方の足で腫脹が発生したらすぐにマウスを処置群に無作為化した。群の足腫脹平均スコアは登録時０．５〜１（推定最大スコア５のうち）だった。マウスに週３回、ビヒクル、３０ｍｇ／ｋｇの抗ＣＳＦ１Ｒ抗体、又は１０ｍｇ／ｋｇのエンブレル（登録商標）を投与した。関節炎２３日目でマウス実験を終了した。
予防モデル及び治療モデルの双方で、群の中での中央値スコアの合計に相当する関節炎スコアに基づいて各投与群から４匹の動物を代表動物として選択した。終了時、足及び膝を採取してホルマリンに入れ、パラフィン包埋し、切片にしてＦ４／８０で染色して組織マクロファージを特定した。存在する足又は膝の各切片の関節周囲の軟組織及び真皮全体においてＦ４／８０細胞を数えた。骨髄におけるＦ４／８０陽性細胞は数えなかった。次いで総数を２００倍視野５つ当たりの数に対して基準化した。これをＦ４／８０陽性の細胞浸潤の多巣性の性質を説明するために行った。組織は一般に類似のサイズであり、転換にて説明される小さな変動を伴う。統計的有意性は、一元ＡＮＯＶＡとその後の各群を互いに比較するテューキーの事後検定によって決定した。
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の予防的処置の結果を図６に示す。コラーゲン誘発関節炎のマウスの抗ＣＳＦ１Ｒ抗体による予防的処置は、前足（Ａ）及び膝（Ｂ）におけるマクロファージの数の有意な減少を生じ、どちらの場合にも、減少は、エンブレル（登録商標）による処置の後の減少よりも大きかった（＊＊＊＝ｐ≦０．００１；＊＝ｐ≦０．０５；ｎｓ＝有意ではない）。
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の治療的処置の結果を図７に示す。コラーゲン誘発関節炎のマウスの抗ＣＳＦ１Ｒ抗体による治療的処置は、前足（Ａ）及び膝（Ｂ）におけるマクロファージの数の有意な減少を生じ、どちらの場合にも、減少は、エンブレル（登録商標）による処置の後の減少よりも大きかった（＊＊＊＝ｐ≦０．００１；＊＊＝ｐ≦０．０１；ｎｓ＝有意ではない）。
配列の表
表９は本明細書で考察されるある特定の配列を提供する。特に指示されない限り、ポリペプチド及び抗体の配列はすべてリーダー配列なしで示される。
（表９）配列及び説明
Figure 2015533787
Figure 2015533787
Figure 2015533787
Figure 2015533787
Figure 2015533787
Figure 2015533787
Figure 2015533787
Figure 2015533787
Figure 2015533787
Figure 2015533787

Claims (81)

  1. 対象にてＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ−α、ＣＣＬ７、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２、及びＭＭＰ−９から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、又は少なくとも１０種の因子のレベルを低下させる方法であって、コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）を結合する有効量の抗体を前記対象に投与することを含み、前記抗体はコロニー刺激因子１（ＣＳＦ１）のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止し、且つＩＬ−３４のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止する、方法。
  2. ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、及びＣＸＣＬ１０から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は４種の因子のレベルを低下させることを含む、請求項１に記載の方法。
  3. ＩＬ−６のレベルを低下させることを含む、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 前記対象が、関節リウマチ、若年性特発性関節炎及びキャッスルマン病から選択される状態を有する、請求項３に記載の方法。
  5. ＴＮＦ−αのレベルを低下させることを含む、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
  6. 前記対象が、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎から選択される状態を有する、請求項５に記載の方法。
  7. ＩＬ−１βのレベルを低下させることを含む、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
  8. 前記対象が、関節リウマチ及び若年性特発性関節炎から選択される状態を有する、請求項７に記載の方法。
  9. ＣＸＣＬ１０のレベルを低下させることを含む、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
  10. ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ−α、ＣＣＬ７、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２、及びＭＭＰ−９から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、又は少なくとも１０種の因子の高いレベルに関連する状態を治療する方法であって、前記状態を持つ対象にＣＳＦ１Ｒを結合する有効量の抗体を投与することを含み、前記抗体がＣＳＦ１のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止し、且つＩＬ−３４のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止し、前記抗体は前記少なくとも１種の因子のレベルを低下させる、方法。
  11. 前記状態が、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、及びＣＸＣＬ１０から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は４種の因子の高いレベルに関連する、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記状態が、ＩＬ−６の高いレベルに関連する、請求項１０又は１１に記載の方法。
  13. 前記状態が、関節リウマチ、若年性特発性関節炎及びキャッスルマン病から選択される、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記状態が、ＴＮＦ−αの高いレベルに関連する、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の方法。
  15. 前記状態が、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎から選択される、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記状態が、ＩＬ−１βの高いレベルに関連する、請求項１０〜１５のいずれか１項に記載の方法。
  17. 前記状態が、関節リウマチ及び若年性特発性関節炎から選択される、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記状態が、ＣＸＣＬ１０の高いレベルに関連する、請求項１０〜１７のいずれか１項に記載の方法。
  19. 前記対象が、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、キャッスルマン病、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎、エリテマトーデス及び炎症性腸疾患から選択される状態を有する、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
  20. 炎症性関節炎の対象にＣＳＦ１Ｒを結合する有効量の抗体を投与することを含む炎症性関節炎を治療する方法であって、前記抗体がＣＳＦ１のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止し、且つＩＬ−３４のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止し、前記抗体がＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ−α、ＣＣＬ７、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２、及びＭＭＰ−９から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、又は少なくとも１０種の因子のレベルを低下させる、方法。
  21. 前記抗体が、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、及びＣＸＣＬ１０から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は４種の因子のレベルを低下させる、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記抗体がＩＬ−６のレベルを低下させる、請求項２０又は２１に記載の方法。
  23. 前記抗体がＴＮＦ−αのレベルを低下させる、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の方法。
  24. 前記抗体がＩＬ−１βのレベルを低下させる、請求項２０〜２３のいずれか１項に記載の方法。
  25. 前記抗体がＣＸＣＬ１０のレベルを低下させる、請求項２０〜２４のいずれか１項に記載の方法。
  26. 前記炎症性関節炎が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎及び若年性特発性関節炎から選択される、請求項２０〜２５のいずれか１項に記載の方法。
  27. 炎症性状態の対象にＣＳＦ１Ｒを結合する有効量の抗体を投与することを含む炎症性状態を治療する方法であって、前記抗体がＣＳＦ１のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止し、且つＩＬ−３４のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止し、前記抗体がＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ−α、ＣＣＬ７、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２、及びＭＭＰ−９から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、又は少なくとも１０種の因子のレベルを低下させる、方法。
  28. 前記抗体が、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、及びＣＸＣＬ１０から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は４種の因子のレベルを低下させる、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記抗体がＩＬ−６のレベルを低下させる、請求項２７又は２８に記載の方法。
  30. 前記抗体がＴＮＦ−αのレベルを低下させる、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の方法。
  31. 前記抗体がＩＬ−１βのレベルを低下させる、請求項２７〜３０のいずれか１項に記載の方法。
  32. 前記抗体がＣＸＣＬ１０のレベルを低下させる、請求項２７〜３１のいずれか１項に記載の方法。
  33. 前記炎症性状態が、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、キャッスルマン病、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎、エリテマトーデス及び炎症性腸疾患から選択される、請求項２７〜３２のいずれか１項に記載の方法。
  34. ＣＤ１６＋障害を持つ対象にＣＳＦ１Ｒを結合する有効量の抗体を投与することを含むＣＤ１６＋障害を治療する方法であって、前記抗体がＣＳＦ１のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止し、且つＩＬ−３４のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止し、前記抗体がＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ−α、ＣＣＬ７、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２、及びＭＭＰ−９から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、又は少なくとも１０種の因子のレベルを低下させる、方法。
  35. 前記抗体が、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、及びＣＸＣＬ１０から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は４種の因子のレベルを低下させる、請求項３４に記載の方法。
  36. 前記抗体がＩＬ−６のレベルを低下させる、請求項３４又は３５に記載の方法。
  37. 前記抗体がＴＮＦ−αのレベルを低下させる、請求項３４〜３６のいずれか１項に記載の方法。
  38. 前記抗体がＩＬ−１βのレベルを低下させる、請求項３４〜３７のいずれか１項に記載の方法。
  39. 前記抗体がＣＸＣＬ１０のレベルを低下させる、請求項３４〜３８のいずれか１項に記載の方法。
  40. 前記ＣＤ１６＋障害が、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、キャッスルマン病、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎、エリテマトーデス及び炎症性腸疾患から選択される、請求項３４〜３９のいずれか１項に記載の方法。
  41. 前記抗体がＣＤ１６＋単球の数を実質的に減らす、請求項３６〜４０のいずれか１項に記載の方法。
  42. 前記抗体の投与の後にＣＤ１６−単球の数が実質的に不変である、請求項３６〜４１のいずれか１項に記載の方法。
  43. 前記抗体が、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ−α、ＣＣＬ７、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２、及びＭＭＰ−９から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、又は少なくとも１０種の因子のレベルをインビトロで低下させる、請求項２２〜４２のいずれか１項に記載の方法。
  44. 前記対象が、前記抗体の投与の前に、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ−α、ＣＣＬ７、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２、及びＭＭＰ−９から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、又は少なくとも１０種の因子の高いレベルを有している、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
  45. 前記状態がメソトレキセートに耐性である、及び／又は前記対象がメソトレキセート不十分応答者である、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
  46. 前記状態がＴＮＦ阻害剤に耐性である、及び／又は前記対象がＴＮＦ阻害剤不十分応答者である、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
  47. ＣＳＦ１Ｒを結合する抗体をメソトレキセート不十分応答者に投与することを含む前記メソトレキセート不十分応答者を治療する方法であって、前記抗体がＣＳＦ１のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止し、且つＩＬ−３４のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止する、方法。
  48. ＣＳＦ１Ｒを結合する抗体をＴＮＦ阻害剤不十分応答者に投与することを含む前記ＴＮＦ阻害剤不十分応答者を治療する方法であって、前記抗体がＣＳＦ１のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止し、且つＩＬ−３４のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止する、方法。
  49. 前記不十分応答者がＣＤ１６＋障害を有する、請求項４７又は４８に記載の方法。
  50. 前記ＣＤ１６＋障害が関節リウマチである、請求項４９に記載の方法。
  51. 前記抗体がＣＤ１６＋単球の数を実質的に減らす、請求項４７〜５０のいずれか１項に記載の方法。
  52. 前記抗体の投与の後にＣＤ１６−単球の数が実質的に不変である、請求項４７〜５１のいずれか１項に記載の方法。
  53. 前記抗体の投与の後に前記不十分応答者におけるＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ−α、ＣＣＬ７、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２、及びＭＭＰ−９から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、又は少なくとも１０種の因子のレベルが低減される、請求項４７〜５２のいずれか１項に記載の方法。
  54. ＣＳＦ１Ｒを結合する抗体の恩恵を得うる対象を特定する方法であって、前記抗体がＣＳＦ１のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止し、且つＩＬ−３４のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止し、前記方法が、前記対象にてＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ−α、ＣＣＬ７、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２、及びＭＭＰ−９から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、又は少なくとも１０種の因子のレベルを決定することを含み、前記対象における前記少なくとも１種の因子の高いレベルは前記対象がＣＳＦ１Ｒを結合する前記抗体の恩恵を得うることを指し示す、方法。
  55. 炎症性状態を患う対象にてＣＳＦ１Ｒを結合する抗体への応答性を予測する方法であって、前記抗体がＣＳＦ１のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止し、且つＩＬ−３４のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止し、前記方法が、前記対象にてＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ−α、ＣＣＬ７、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２、及びＭＭＰ−９から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、又は少なくとも１０種の因子のレベルを決定することを含み、前記対象における前記少なくとも１種の因子の高いレベルは前記対象がＣＳＦ１Ｒを結合する前記抗体に応答する可能性が高いことを指し示す、方法。
  56. 前記対象がメソトレキセート不十分応答者である、請求項５４又は５５に記載の方法。
  57. 前記対象がＴＮＦ阻害剤不十分応答者である、請求項５４〜５６のいずれか１項に記載の方法。
  58. 前記対象がＣＤ１６＋障害を有する、請求項５４〜５７のいずれか１項に記載の方法。
  59. 前記対象が関節リウマチを有する、請求項５４〜５８のいずれか１項に記載の方法。
  60. 前記対象が高いレベルのＣＤ１６＋単球を有する、請求項５４〜５９のいずれか１項に記載の方法。
  61. ＣＳＦ１Ｒを結合する前記抗体を投与することをさらに含む、請求項５４〜６０のいずれか１項に記載の方法。
  62. ＤＭＡＲＤ、メソトレキセート、ＴＮＦ阻害剤、抗ＴＮＦ剤、グルココルチコイド、シクロスポリン、レフルノミド、アザチオプリン、ＪＡＫ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、抗ＩＬ−６剤、抗ＣＤ２０剤、抗ＣＤ１９剤、抗ＧＭ−ＣＳＦ剤、抗ＩＬ−１剤、及びＣＴＬＡ４剤から選択される少なくとも１つの追加の治療剤を投与することをさらに含む、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
  63. 前記少なくとも１つの追加の治療剤が、メソトレキセート、抗ＴＮＦ−α抗体、可溶性ＴＮＦ受容体、グルココルチコイド、シクロスポリン、レフルノミド、アザチオプリン、ＪＡＫ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、抗ＩＬ−６抗体、抗ＩＬ−６受容体抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ１９抗体、抗ＧＭ−ＣＳＦ抗体、及び抗ＧＭ−ＣＳＦ受容体抗体、抗ＩＬ−１抗体、ＩＬ−１受容体拮抗剤、及びＣＴＬＡ４−Ｉｇ融合分子から選択される、請求項６２に記載の方法。
  64. 炎症性状態を治療する方法であって、
    （ａ）前記炎症性状態の対象にてＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ−α、ＣＣＬ７、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２、及びＭＭＰ−９から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、又は少なくとも１０種の因子のレベルを決定することと、
    （ｂ）前記対象にて前記少なくとも１種の因子のレベルが高いのであれば、ＣＳＦ１Ｒを結合し、且つＣＳＦ１のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止し、且つＩＬ−３４のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止する有効量の抗体を前記対象に投与することであって、前記抗体が、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ−α、ＣＣＬ７、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２、及びＭＭＰ−９から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、又は少なくとも１０種の因子のレベルを低下させる、こと
    を含む、方法。
  65. 炎症性状態を治療する方法であって、
    （ａ）前記炎症性状態の対象にてＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ−α、ＣＣＬ７、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２、及びＭＭＰ−９から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、又は少なくとも１０種の因子の高いレベルを検出することと、
    （ｂ）ＣＳＦ１Ｒを結合し、且つＣＳＦ１のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止し、且つＩＬ−３４のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止する有効量の抗体を前記対象に投与することであって、前記抗体が、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ−α、ＣＣＬ７、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２、及びＭＭＰ−９から選択される少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、又は少なくとも１０種の因子のレベルを低下させる、こと
    を含む、方法。
  66. 前記抗体はリガンド誘導性ＣＳＦ１Ｒリン酸化をインビトロで阻害する、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
  67. 前記抗体が、
    （ａ）配列番号３９の配列を含む重鎖と配列番号４６の配列を含む軽鎖とを含む、抗体；
    （ｂ）配列番号１５の配列を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１と配列番号１６の配列を有するＨＣ ＣＤＲ２と配列番号１７の配列を有するＨＣ ＣＤＲ３とを含む重鎖、及び、配列番号１８の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１と配列番号１９の配列を有するＬＣ ＣＤＲ２と配列番号２０の配列を有するＬＣ ＣＤＲ３とを含む軽鎖を含む、抗体；ならびに
    （ｃ）配列番号５３の配列を含む重鎖と配列番号６０の配列を含む軽鎖とを含む、抗体
    から選択される、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
  68. 前記抗体がヒト化抗体である、請求項６７に記載の方法。
  69. 前記抗体が、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ'及び（Ｆａｂ'）２から選択される、請求項６７又は６８に記載の方法。
  70. 前記抗体が、０．２ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
  71. 投与の後に、前記対象に由来する血清試料におけるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）及び／又はアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）のレベルが正常上限（ＵＬＮ）の８倍を超えない、請求項７０に記載の方法。
  72. 投与の後に、前記対象に由来する血清試料におけるクレアチンキナーゼ（ＣＫ）のレベルがＵＬＮの１０倍を超えない、請求項７０又は７１に記載の方法。
  73. 投与の後に、前記対象に由来する血清試料におけるＡＳＴ及び／又はＡＬＴのレベルがＵＬＮの３倍を超えず、且つ前記対象に由来する前記血清試料における総ビリルビンがＵＬＮの２倍を超えない、請求項７０〜７２のいずれか１項に記載の方法。
  74. 対象にて関節リウマチを治療する方法であって、コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）を結合する有効量の抗体を前記対象に投与することを含み、前記抗体はコロニー刺激因子１（ＣＳＦ１）のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止し、且つＩＬ−３４のＣＳＦ１Ｒへの結合を阻止し、前記有効量が０．２ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇである、方法。
  75. 投与の後に、前記対象に由来する血清試料におけるＡＳＴ及び／又はＡＬＴのレベルが正常上限（ＵＬＮ）の８倍を超えない、請求項７４に記載の方法。
  76. 投与の後に、前記対象に由来する血清試料におけるＣＫのレベルがＵＬＮの１０倍を超えない、請求項７４又は７５に記載の方法。
  77. 投与の後に、前記対象に由来する血清試料におけるＡＳＴ及び／又はＡＬＴのレベルがＵＬＮの３倍を超えず、且つ前記対象に由来する前記血清試料における総ビリルビンがＵＬＮの２倍を超えない、請求項７４〜７６のいずれか１項に記載の方法。
  78. 前記抗体はリガンド誘導性ＣＳＦ１Ｒリン酸化をインビトロで阻害する、請求項７４〜７７のいずれか１項に記載の方法。
  79. 前記抗体が、
    （ａ）配列番号３９の配列を含む重鎖と配列番号４６の配列を含む軽鎖とを含む、抗体；
    （ｂ）配列番号１５の配列を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１と配列番号１６の配列を有するＨＣ ＣＤＲ２と配列番号１７の配列を有するＨＣ ＣＤＲ３とを含む重鎖、及び、配列番号１８の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１と配列番号１９の配列を有するＬＣ ＣＤＲ２と配列番号２０の配列を有するＬＣ ＣＤＲ３とを含む軽鎖を含む、抗体；ならびに
    （ｃ）配列番号５３の配列を含む重鎖と配列番号６０の配列を含む軽鎖とを含む、抗体
    から選択される、請求項７４〜７８のいずれか１項に記載の方法。
  80. 前記抗体がヒト化抗体である、請求項７９に記載の方法。
  81. 前記抗体が、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ'及び（Ｆａｂ'）２から選択される、請求項７９又は８０に記載の方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2949670T (pt) 2009-12-10 2019-05-20 Hoffmann La Roche Anticorpos que se ligam preferencialmente ao domínio extracelular 4 do csf1r e respetiva utilização
SI2566517T1 (sl) 2010-05-04 2019-01-31 Five Prime Therapeutics, Inc. Protitelesa, ki vežejo CSF1R
US10023643B2 (en) 2011-12-15 2018-07-17 Hoffmann-La Roche Inc. Antibodies against human CSF-1R and uses thereof
US20130302322A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Five Prime Therapeutics, Inc. Methods of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (csf1r)
SG10201906328RA (en) 2012-08-31 2019-08-27 Five Prime Therapeutics Inc Methods of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (csf1r)
AR095882A1 (es) 2013-04-22 2015-11-18 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos contra csf-1r humano con un agonista de tlr9
AR097584A1 (es) 2013-09-12 2016-03-23 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos contra el csf-1r humano y anticuerpos contra el pd-l1 humano
EP3466949B1 (en) 2013-12-24 2020-12-23 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic compound as anticancer agents
WO2015160786A1 (en) * 2014-04-14 2015-10-22 Brigham And Women's Hospital, Inc. Method of diagnosing, prognosing, and treating lupus nephritis
PE20170441A1 (es) 2014-06-06 2017-04-26 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos contra el receptor del factor de necrosis tumoral inducido por glucocorticoides (gitr) y sus usos
JP2017525753A (ja) 2014-06-06 2017-09-07 フレクサス・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッドＦｌｅｘｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｉｎｃ． 免疫調節剤
WO2015200089A1 (en) * 2014-06-23 2015-12-30 Five Prime Therapeutics, Inc. Methods of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (csf1r)
JP6769948B2 (ja) 2014-07-17 2020-10-14 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 移植拒絶の予防及び自己免疫疾患の治療に使用するための単離されたインターロイキン−３４ポリペプチド
US20180113139A1 (en) * 2014-07-28 2018-04-26 Nogra Pharma Limited Methods and compositions for diagnosing and treating inflammatory bowel disorders
WO2016069727A1 (en) 2014-10-29 2016-05-06 Five Prime Therapeutics, Inc. Combination therapy for cancer
CN107074976B (zh) * 2014-11-04 2020-10-09 北京韩美药品有限公司 同时阻断b7/cd28和il6/il6r/gp130信号通路的重组融合蛋白
CN107205970A (zh) 2014-11-05 2017-09-26 弗莱塞斯生物科学公司 免疫调节剂
AR102537A1 (es) 2014-11-05 2017-03-08 Flexus Biosciences Inc Agentes inmunomoduladores
UY36390A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
CN113773388A (zh) 2014-11-21 2021-12-10 百时美施贵宝公司 抗cd73抗体及其用途
BR112017013111A2 (pt) 2014-12-22 2018-05-15 Five Prime Therapeutics Inc métodos de tratamento de um distúrbio e de tratamento da sinovite, uso de um anticorpo e anticorpo
AR103232A1 (es) 2014-12-22 2017-04-26 Bristol Myers Squibb Co ANTAGONISTAS DE TGFbR
WO2016127052A1 (en) 2015-02-05 2016-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Cxcl11 and smica as predictive biomarkers for efficacy of anti-ctla4 immunotherapy
ES2789331T3 (es) 2015-03-02 2020-10-26 Rigel Pharmaceuticals Inc Inhibidores de TGF-beta
SG11201708097SA (en) 2015-04-03 2017-10-30 Bristol Myers Squibb Co Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase for the treatment of cancer
TW201642897A (zh) 2015-04-08 2016-12-16 Ｆ 星生物科技有限公司 Ｈｅｒ２結合劑治療
BR112017020952A2 (pt) 2015-04-13 2018-07-10 Five Prime Therapeutics Inc método de tratamento de câncer, composição e uso da composição
US10683290B2 (en) 2015-05-11 2020-06-16 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic compounds as anticancer agents
US9725449B2 (en) 2015-05-12 2017-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic compounds as anticancer agents
US10174024B2 (en) 2015-05-12 2019-01-08 Bristol-Myers Squibb Company 5H-pyrido[3,2-B]indole compounds as anticancer agents
HUE061253T2 (hu) 2015-05-29 2023-06-28 Bristol Myers Squibb Co Antitestek OX40 ellen és azok felhasználásai
CN107922500A (zh) 2015-06-29 2018-04-17 洛克菲勒大学 具有增强的激动剂活性的抗cd40抗体
CN104911168B (zh) * 2015-06-30 2018-03-30 中国人民解放军第三军医大学第一附属医院 I型胶原蛋白高亲和力多肽及其应用
EA039894B1 (ru) * 2015-07-10 2022-03-24 Файв Прайм Терапьютикс, Инк. Способ лечения рака, композиция для лечения рака, применение композиции для получения лекарственного средства для лечения рака, характеризующегося присутствием макрофагов, экспрессирующих csf1r
WO2017019757A1 (en) 2015-07-28 2017-02-02 Bristol-Myers Squibb Company Tgf beta receptor antagonists
JP2018525415A (ja) 2015-08-25 2018-09-06 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｔｇｆベータ受容体アンタゴニスト
KR20180057657A (ko) 2015-09-23 2018-05-30 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 글리피칸-3-결합 피브로넥틴 기반 스캐폴드 분자
KR20180082563A (ko) 2015-11-19 2018-07-18 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 글루코코르티코이드-유도된 종양 괴사 인자 수용체 (gitr)에 대한 항체 및 그의 용도
MA44309A (fr) * 2015-11-25 2018-10-03 Nogra Pharma Ltd Oligonucléotides antisens il-34 et leurs procédés d'utilisation
JP6856648B2 (ja) 2015-12-15 2021-04-07 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｃｘｃｒ４受容体アンタゴニスト
AU2017228470A1 (en) 2016-03-04 2018-08-30 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy with anti-CD73 antibodies
EA201892362A1 (ru) 2016-04-18 2019-04-30 Селлдекс Терапьютикс, Инк. Агонистические антитела, которые связываются с cd40 человека, и варианты их применения
WO2017192840A1 (en) 2016-05-04 2017-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
CN109415320A (zh) 2016-05-04 2019-03-01 百时美施贵宝公司 吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂及其使用方法
CN109414421A (zh) 2016-05-04 2019-03-01 百时美施贵宝公司 吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂及其使用方法
CN109311816A (zh) 2016-05-04 2019-02-05 百时美施贵宝公司 吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂及其使用方法
US10696648B2 (en) 2016-05-04 2020-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
US11623958B2 (en) 2016-05-20 2023-04-11 Harpoon Therapeutics, Inc. Single chain variable fragment CD3 binding proteins
US10994033B2 (en) 2016-06-01 2021-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Imaging methods using 18F-radiolabeled biologics
CN109475603B (zh) 2016-06-20 2023-06-13 科马布有限公司 抗pd-l1抗体
CN109757103B (zh) 2016-07-14 2024-01-02 百时美施贵宝公司 针对tim3的抗体及其用途
US20190292179A1 (en) 2016-07-21 2019-09-26 Bristol-Myers Squibb Company TGF Beta RECEPTOR ANTAGONISTS
CN109790220A (zh) 2016-08-25 2019-05-21 豪夫迈·罗氏有限公司 与巨噬细胞激活剂组合的抗csf-1r抗体的间歇给药
US11337970B2 (en) 2016-08-26 2022-05-24 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
US11351164B2 (en) 2016-08-26 2022-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
US10660909B2 (en) 2016-11-17 2020-05-26 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists
CN110072553B (zh) 2016-12-22 2023-09-15 豪夫迈·罗氏有限公司 在抗pd-l1/pd1治疗失败之后抗csf-1r抗体与抗pd-l1抗体组合对肿瘤的治疗
US10961239B2 (en) 2017-01-05 2021-03-30 Bristol-Myers Squibb Company TGF beta receptor antagonists
SI3570844T1 (sl) 2017-01-20 2024-01-31 Arcus Biosciences, Inc. Azolopirimidin za zdravljenje z rakom povezanih motenj
CA3054132A1 (en) * 2017-02-27 2018-08-30 Shattuck Labs, Inc. Csf1r-based chimeric proteins
TWI788340B (zh) 2017-04-07 2023-01-01 美商必治妥美雅史谷比公司 抗icos促效劑抗體及其用途
AU2018256406A1 (en) 2017-04-19 2019-10-17 Marengo Therapeutics, Inc. Multispecific molecules and uses thereof
SG11201909710XA (en) 2017-04-21 2019-11-28 Kyn Therapeutics Indole ahr inhibitors and uses thereof
WO2018209049A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
CN110891974B (zh) 2017-05-12 2021-08-06 哈普恩治疗公司 间皮素结合蛋白质
PL3634417T3 (pl) 2017-05-17 2023-09-25 Arcus Biosciences, Inc. Pochodne chinazolino-pirazolowe do leczenia chorób związanych z nowotworem
MX2019014885A (es) 2017-06-30 2020-02-13 Bristol Myers Squibb Co Formas amorfas y cristalinas de inhibidores de indolamina 2,3-dioxigenasa (ido).
EP3658565B1 (en) 2017-07-28 2022-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic dinucleotides as anticancer agents
BR112020003116A2 (pt) 2017-08-17 2020-08-04 Ikena Oncology, Inc. inibidores de ahr e usos dos mesmos
KR20200039796A (ko) 2017-08-31 2020-04-16 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항암제로서의 시클릭 디뉴클레오티드
WO2019046500A1 (en) 2017-08-31 2019-03-07 Bristol-Myers Squibb Company CYCLIC DINUCLEOTIDES AS ANTICANCER AGENTS
JP7209697B2 (ja) 2017-08-31 2023-01-20 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗癌剤としての環状ジヌクレオチド
BR112020004879A2 (pt) 2017-09-13 2020-09-15 Five Prime Therapeutics, Inc. métodos para tratar o câncer pancreático, para tratar o câncer e para determinar a responsividade de um sujeito com câncer
IL307995A (en) 2017-09-22 2023-12-01 Kymera Therapeutics Inc Protein compounds and their uses
WO2019060693A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
US11203592B2 (en) 2017-10-09 2021-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
WO2019074822A1 (en) 2017-10-09 2019-04-18 Bristol-Myers Squibb Company INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE INHIBITORS AND METHODS OF USE
WO2019075090A1 (en) 2017-10-10 2019-04-18 Tilos Therapeutics, Inc. ANTI-LAP ANTIBODIES AND USES THEREOF
WO2019074887A1 (en) 2017-10-10 2019-04-18 Bristol-Myers Squibb Company CYCLIC DINUCLEOTIDES AS ANTICANCER AGENTS
WO2019079261A1 (en) 2017-10-16 2019-04-25 Bristol-Myers Squibb Company CYCLIC DINUCLEOTIDES AS ANTICANCER AGENTS
JP2021501801A (ja) 2017-11-01 2021-01-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 癌の処置に用いるための免疫刺激アゴニスト抗体
EP3707138B1 (en) 2017-11-06 2022-07-13 Bristol-Myers Squibb Company Isofuranone compounds useful as hpk1 inhibitors
US20190142722A1 (en) * 2017-11-10 2019-05-16 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods and compositions for promoting or inducing hair growth
WO2019113464A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Elstar Therapeutics, Inc. Multispecific molecules and uses thereof
CN112105385A (zh) 2017-12-26 2020-12-18 凯麦拉医疗公司 Irak降解剂和其用途
WO2019133747A1 (en) 2017-12-27 2019-07-04 Bristol-Myers Squibb Company Anti-cd40 antibodies and uses thereof
US11447449B2 (en) 2018-01-05 2022-09-20 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
WO2019140387A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Crbn ligands and uses thereof
US11485743B2 (en) 2018-01-12 2022-11-01 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
US20220089720A1 (en) 2018-01-12 2022-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against tim3 and uses thereof
US20210077832A1 (en) 2018-01-26 2021-03-18 Celldex Therapeutics, Inc. Methods of treating cancer with dendritic cell mobilizing agents
SG11202006832YA (en) 2018-01-29 2020-08-28 Merck Patent Gmbh Gcn2 inhibitors and uses thereof
US10988477B2 (en) 2018-01-29 2021-04-27 Merck Patent Gmbh GCN2 inhibitors and uses thereof
US10519187B2 (en) 2018-02-13 2019-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic dinucleotides as anticancer agents
WO2019165315A1 (en) 2018-02-23 2019-08-29 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists alone or in combination
US11945834B2 (en) 2018-03-08 2024-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic dinucleotides as anticancer agents
SG11202008593PA (en) 2018-03-21 2020-10-29 Five Prime Therapeutics Inc ANTIBODIES BINDING TO VISTA AT ACIDIC pH
AU2019236865A1 (en) 2018-03-23 2020-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against MICA and/or MICB and uses thereof
EA202092316A1 (ru) 2018-03-28 2021-05-25 Бристол-Маерс Сквибб Компани Слитые белки интерлейкина-2/альфа-рецептора интерлейкина-2 и способы применения
WO2019200256A1 (en) 2018-04-12 2019-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Anticancer combination therapy with cd73 antagonist antibody and pd-1/pd-l1 axis antagonist antibody
CN112292128A (zh) 2018-04-16 2021-01-29 阿瑞斯医疗有限公司 Ep4抑制剂和其用途
US20230339891A1 (en) 2018-05-03 2023-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Uracil derivatives as mer-axl inhibitors
US11180531B2 (en) 2018-06-22 2021-11-23 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4
CA3104654A1 (en) 2018-06-27 2020-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted naphthyridinone compounds useful as t cell activators
KR20210024587A (ko) 2018-06-27 2021-03-05 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 T 세포 활성화제로서 유용한 나프티리디논 화합물
WO2020010177A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic crbn ligands and uses thereof
BR112020027095A2 (pt) 2018-07-09 2021-03-30 Five Prime Therapeutics, Inc. Anticorpos de ligação a ilt4
KR20210031722A (ko) 2018-07-11 2021-03-22 파이브 프라임 테라퓨틱스, 인크. 산성 pH에서 VISTA에 결합하는 항체
WO2020023355A1 (en) 2018-07-23 2020-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
US20210355113A1 (en) 2018-07-23 2021-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
US10959986B2 (en) 2018-08-29 2021-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
US11253525B2 (en) 2018-08-29 2022-02-22 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
CN113164419A (zh) 2018-09-07 2021-07-23 皮克医疗公司 Eif4e抑制剂和其用途
IL281683B2 (en) 2018-09-25 2023-04-01 Harpoon Therapeutics Inc dll3 binding proteins and methods of use
CN113164777A (zh) 2018-09-27 2021-07-23 马伦戈治疗公司 Csf1r/ccr2多特异性抗体
WO2020076969A2 (en) 2018-10-10 2020-04-16 Tilos Therapeutics, Inc. Anti-lap antibody variants and uses thereof
JP2022509942A (ja) 2018-11-16 2022-01-25 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗ｎｋｇ２ａ抗体およびその使用
CN113423427A (zh) 2018-11-30 2021-09-21 凯麦拉医疗公司 Irak降解剂和其用途
WO2020123444A1 (en) 2018-12-11 2020-06-18 Celldex Therapeutics, Inc. Methods of using cd27 antibodies as conditioning treatment for adoptive cell therapy
EP3670659A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Biomarkers, and uses in treatment of viral infections, inflammations, or cancer
WO2020187998A1 (en) 2019-03-19 2020-09-24 Fundació Privada Institut D'investigació Oncològica De Vall Hebron Combination therapy with omomyc and an antibody binding pd-1 or ctla-4 for the treatment of cancer
EP3946462A1 (en) 2019-04-02 2022-02-09 BicycleTX Limited Bicycle toxin conjugates and uses thereof
SG11202110829YA (en) 2019-04-05 2021-10-28 Kymera Therapeutics Inc Stat degraders and uses thereof
US20230242478A1 (en) 2019-05-13 2023-08-03 Bristol-Myers Squibb Company AGONISTS OF ROR GAMMAt
WO2020231766A1 (en) 2019-05-13 2020-11-19 Bristol-Myers Squibb Company AGONISTS OF ROR GAMMAt
SG11202113154YA (en) 2019-05-31 2021-12-30 Ikena Oncology Inc Tead inhibitors and uses thereof
WO2021026179A1 (en) 2019-08-06 2021-02-11 Bristol-Myers Squibb Company AGONISTS OF ROR GAMMAt
WO2021024020A1 (en) 2019-08-06 2021-02-11 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 and immune checkpoint inhibitors for treatment of cancer
AR119821A1 (es) 2019-08-28 2022-01-12 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de piridopirimidinonilo sustituidos útiles como activadores de células t
MX2022002877A (es) 2019-09-13 2022-08-08 Nimbus Saturn Inc Antagonistas de cinasa progenitora hematopoyetica 1 (hpk1) y sus usos.
MX2022003204A (es) 2019-09-19 2022-04-18 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos de union al supresor de activacion de linfocitos t que contiene inmunoglobulina con dominio v (vista) a ph acido.
AU2020387392A1 (en) 2019-11-19 2022-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as inhibitors of Helios protein
IL293357A (en) 2019-11-26 2022-07-01 Bristol Myers Squibb Co Salts/crystals of (r)-n-(4-chlorophenyl)-2-((1s,4s)-4-(6-fluoroquinolin-4-yl)cyclohexyl)propanamide
AU2020394424A1 (en) 2019-11-26 2022-06-16 Ikena Oncology, Inc. Polymorphic carbazole derivatives and uses thereof
EP4076524A4 (en) 2019-12-17 2023-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
WO2021127190A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
AU2020414688A1 (en) 2019-12-23 2022-08-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted quinolinonyl piperazine compounds useful as T cell activators
AR120823A1 (es) 2019-12-23 2022-03-23 Bristol Myers Squibb Co Compuestos bicíclicos sustituidos útiles como activadores de células t
AU2020412472A1 (en) 2019-12-23 2022-08-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heteroaryl compounds useful as T cell activators
WO2021133920A1 (en) 2019-12-23 2021-07-01 Kymera Therapeutics, Inc. Smarca degraders and uses thereof
KR20220119454A (ko) 2019-12-23 2022-08-29 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 T 세포 활성화제로서 유용한 치환된 퀴나졸리닐 화합물
CN115175907A (zh) 2019-12-23 2022-10-11 百时美施贵宝公司 可用作t细胞激活剂的经取代的哌嗪衍生物
CA3166898A1 (en) 2020-01-06 2021-07-15 Hifibio (Hk) Limited Anti-tnfr2 antibody and uses thereof
AU2021205143A1 (en) 2020-01-07 2022-07-28 Hifibio, Inc. Anti-Galectin-9 antibody and uses thereof
EP4114529A1 (en) 2020-03-03 2023-01-11 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
WO2021183428A1 (en) 2020-03-09 2021-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies to cd40 with enhanced agonist activity
CA3173831A1 (en) 2020-03-19 2021-09-23 Arcus Biosciences, Inc. Tetralin and tetrahydroquinoline compounds as inhibitors of hif-2alpha
BR112022018678A2 (pt) 2020-03-19 2022-11-01 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de mdm2 e usos dos mesmos
TW202140441A (zh) 2020-03-23 2021-11-01 美商必治妥美雅史谷比公司 經取代之側氧基異吲哚啉化合物
WO2021207449A1 (en) 2020-04-09 2021-10-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Affinity matured anti-lap antibodies and uses thereof
WO2021231732A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies to garp
WO2021247591A1 (en) 2020-06-02 2021-12-09 Arcus Biosciences, Inc. Antibodies to tigit
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
JP2023530456A (ja) 2020-06-17 2023-07-18 アーカス バイオサイエンシズ インコーポレイティド Ｃｄ７３阻害剤の結晶形態及びその使用
IL298993A (en) 2020-07-07 2023-02-01 BioNTech SE Therapeutic RNA for HPV positive cancer
JP2023536462A (ja) 2020-07-30 2023-08-25 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド 変異体リンパ腫を処置する方法
KR20230077722A (ko) 2020-08-10 2023-06-01 지브이20 테라퓨틱스 엘엘씨 Igsf8을 표적화하여 자가면역 질환 및 암을 치료하기 위한 조성물 및 방법
CA3186504A1 (en) 2020-08-17 2022-02-24 Stephen J. Blakemore Bicycle conjugates specific for nectin-4 and uses thereof
EP4255895A1 (en) 2020-12-02 2023-10-11 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2022120353A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
TW202245808A (zh) 2020-12-21 2022-12-01 德商拜恩迪克公司 用於治療癌症之治療性ｒｎａ
WO2022135667A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Therapeutic rna for treating cancer
WO2022135666A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Treatment schedule for cytokine proteins
WO2022148979A1 (en) 2021-01-11 2022-07-14 Bicycletx Limited Methods for treating cancer
JP2024506858A (ja) 2021-02-02 2024-02-15 リミナル・バイオサイエンシーズ・リミテッド Ｇｐｒ８４アンタゴニストおよびその使用
CA3206501A1 (en) 2021-02-02 2022-08-11 Shaun Abbott Gpr84 antagonists and uses thereof
WO2022169921A1 (en) 2021-02-04 2022-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Benzofuran compounds as sting agonists
WO2022174269A1 (en) 2021-02-15 2022-08-18 Kymera Therapeutics, Inc. Irak4 degraders and uses thereof
CN117295737A (zh) 2021-03-05 2023-12-26 林伯士萨顿公司 Hpk1拮抗剂和其用途
US11918582B2 (en) 2021-03-15 2024-03-05 Rapt Therapeutics, Inc. Pyrazole pyrimidine compounds and uses thereof
EP4314068A1 (en) 2021-04-02 2024-02-07 The Regents Of The University Of California Antibodies against cleaved cdcp1 and uses thereof
BR112023020410A2 (pt) 2021-04-05 2023-11-28 Bristol Myers Squibb Co Compostos de oxoisoindolina substituída por piridinila para tratamento de câncer
BR112023020077A2 (pt) 2021-04-06 2023-11-14 Bristol Myers Squibb Co Compostos de oxoisoindolina substituída por piridinila
EP4323066A1 (en) 2021-04-16 2024-02-21 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
TW202313603A (zh) 2021-05-21 2023-04-01 美商阿克思生物科學有限公司 Axl抑制劑化合物
CN117295741A (zh) 2021-05-21 2023-12-26 艾库斯生物科学有限公司 Axl化合物
AU2022312698A1 (en) 2021-07-13 2024-01-25 BioNTech SE Multispecific binding agents against cd40 and cd137 in combination therapy for cancer
US20230134932A1 (en) 2021-08-25 2023-05-04 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
IL310924A (en) 2021-08-25 2024-04-01 Pic Therapeutics Inc EIF4E inhibitors and their uses
TW202333802A (zh) 2021-10-11 2023-09-01 德商拜恩迪克公司 用於肺癌之治療性rna(二)
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2023150186A1 (en) 2022-02-01 2023-08-10 Arvinas Operations, Inc. Dgk targeting compounds and uses thereof
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023211889A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Ikena Oncology, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
WO2023215719A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Arcus Biosciences, Inc. Anti-tigit antibodies and uses of the same
WO2023230205A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2024028363A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Heteroaryl carboxamide and related gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024028364A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Aryl-triazolyl and related gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024028365A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Substituted pyridone gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024036100A1 (en) 2022-08-08 2024-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrazolyl compounds useful as t cell activators
WO2024036101A1 (en) 2022-08-09 2024-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Tertiary amine substituted bicyclic compounds useful as t cell activators

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011066371A2 (en) * 2009-11-24 2011-06-03 Alder Biopharmaceuticals, Inc. Antibodies to il-6 and use thereof
WO2011140249A2 (en) * 2010-05-04 2011-11-10 Five Prime Therapeutics, Inc. Antibodies that bind csf1r

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989003687A1 (en) 1987-10-23 1989-05-05 Genetics Institute, Inc. Composition and method for treating cancers characterized by over-expression of the c-fms proto-oncogene
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US6713610B1 (en) 1990-01-12 2004-03-30 Raju Kucherlapati Human antibodies derived from immunized xenomice
US6673986B1 (en) 1990-01-12 2004-01-06 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US5874299A (en) 1990-08-29 1999-02-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US6300129B1 (en) 1990-08-29 2001-10-09 Genpharm International Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5877397A (en) 1990-08-29 1999-03-02 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US6255458B1 (en) 1990-08-29 2001-07-03 Genpharm International High affinity human antibodies and human antibodies against digoxin
DE69329247T2 (de) 1992-06-09 2001-05-31 Chiron Corp Kristallisierung von m-csf
US20020193575A1 (en) 1993-09-07 2002-12-19 Smithkline Beecham P.L.C. Recombinant IL4 antibodies useful in treatment of IL4 mediated disorders
US6972323B1 (en) 1997-04-01 2005-12-06 Sankyo Company, Limited Anti-Fas antibodies
US6342220B1 (en) 1997-08-25 2002-01-29 Genentech, Inc. Agonist antibodies
AU1804499A (en) 1997-12-05 1999-06-28 La Jolla Institute For Experimental Medicine Inhibition of tumor growth by macrophage intervention
AU6366999A (en) 1998-10-30 2000-05-22 Takeda Chemical Industries Ltd. Betacellulin protein-containing preparations
DK1223980T3 (da) 1999-10-28 2003-09-15 Seyedhossein Aharinejad Anvendelse af CSF-1-inhibitorer
AU1759501A (en) 1999-11-08 2001-06-06 Government of The United States of America, as represented by The Secretary Department of Health & Human Services, The National Institutes of Health, The Method of treating a viral infection using antagonists of macrophage colony stimulating factor
US7108852B2 (en) 2000-03-20 2006-09-19 Warner-Lambert Company Llc Methods of treating inflammation using antibodies to M-CSF
US7455836B2 (en) 2000-05-08 2008-11-25 The University Of Melbourne Method of treatment and agents useful for same
US6773895B2 (en) 2000-09-01 2004-08-10 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Method for identifying substances which positively influence inflammatory conditions of chronic inflammatory airway diseases
US7247618B2 (en) 2001-04-30 2007-07-24 Tripathi Rajavashisth Methods for inhibiting macrophage colony stimulating factor and c-FMS-dependent cell signaling
EP1423428B2 (en) 2001-06-20 2012-11-14 Fibron Ltd. Antibodies that block fgfr3 activation, methods of screening for and uses thereof
EP1572106B1 (en) 2002-11-15 2010-05-05 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Methods for preventing and treating cancer metastasis and bone loss associated with cancer metastasis
US8268582B2 (en) 2003-10-22 2012-09-18 Keck Graduate Institute Methods of synthesizing heteromultimeric polypeptides in yeast using a haploid mating strategy
GB0325836D0 (en) 2003-11-05 2003-12-10 Celltech R&D Ltd Biological products
JP2007524671A (ja) 2004-01-21 2007-08-30 カイロン コーポレイション Ｍ−ｃｓｆムテインおよびその使用
US7105183B2 (en) 2004-02-03 2006-09-12 The Regents Of The University Of California Chlorite in the treatment of neurodegenerative disease
WO2005113596A2 (en) 2004-05-14 2005-12-01 Receptor Biologix, Inc. Cell surface receptor isoforms and methods of identifying and using the same
US20070264277A1 (en) 2004-07-22 2007-11-15 Dirk Behrens Compositions and Methods of Use for Mgd-Csf in Disease Treatment
WO2006076288A2 (en) 2005-01-11 2006-07-20 Five Prime Therapeutics, Inc. Dna constructs for long-term expression of intravascularly injected naked dna
EP1841874B1 (en) 2005-01-27 2010-01-06 Five Prime Therapeutics, Inc. Leader sequences for directing secretion of polypeptides and methods for production thereof
US8003108B2 (en) 2005-05-03 2011-08-23 Amgen Inc. Sclerostin epitopes
EP1777523A1 (en) 2005-10-19 2007-04-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) An in vitro method for the prognosis of progression of a cancer and of the outcome in a patient and means for performing said method
US20070166788A1 (en) 2005-11-10 2007-07-19 Pei Jin Methods for production of receptor and ligand isoforms
WO2007075933A2 (en) 2005-12-21 2007-07-05 Cell Signaling Technology, Inc. Translocation and mutant csf1r kinase in human leukemia
WO2007120252A2 (en) 2005-12-22 2007-10-25 Novartis Ag Soluble human m-csf receptor and uses thereof
US20090246208A1 (en) 2006-01-05 2009-10-01 Novartis Ag Methods for preventing and treating cancer metastasis and bone loss associated with cancer metastasis
WO2008042611A2 (en) 2006-09-29 2008-04-10 Centocor, Inc. Method of using il6 antagonists with mitoxantrone for prostate cancer
CA2669599A1 (en) 2006-11-17 2008-05-22 Biogen Idec Ma Inc. Systemic administration of colony stimulating factors to treat amyloid associated disorders
EP2069404B1 (en) 2007-02-14 2011-01-05 Vaccinex, Inc. Humanized anti-cd100 antibodies
WO2008124858A2 (en) 2007-04-11 2008-10-23 F-Star Biotechnologische Forschungs- Und Entwicklungsges. M.B.H. Targeted receptor
WO2008150383A1 (en) 2007-05-30 2008-12-11 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Csf-1r mutants
EP3330292A1 (en) 2007-08-21 2018-06-06 Amgen, Inc Human c-fms antigen binding proteins
US7981415B2 (en) 2007-09-07 2011-07-19 Cisthera, Inc. Humanized PAI-1 antibodies
EP2215482A2 (en) 2007-10-31 2010-08-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Biomarker for assessing response to fms treatment
US20110262425A1 (en) 2007-12-12 2011-10-27 National Cancer Center Therapeutic agent for mll leukemia and moz leukemia of which molecular target is m-csf receptor, and use thereof
US8470977B2 (en) 2008-03-14 2013-06-25 Transgene S.A. Antibody against the CSF-1R
CN102702358B (zh) 2008-03-14 2016-02-17 天士力创世杰（天津）生物制药有限公司 针对csf-1r的抗体
CN102209557A (zh) 2008-09-12 2011-10-05 埃克斯生物科技公司 靶向病原性单核细胞
US8183207B2 (en) 2008-11-26 2012-05-22 Five Prime Therapeutics, Inc. Treatment of osteolytic disorders and cancer using CSF1R extracellular domain fusion molecules
US8080246B2 (en) 2008-11-26 2011-12-20 Five Prime Therapeutics, Inc. Colony stimulating factor 1 receptor (CSF1R) extracellular domain fusion molecules
PT2949670T (pt) 2009-12-10 2019-05-20 Hoffmann La Roche Anticorpos que se ligam preferencialmente ao domínio extracelular 4 do csf1r e respetiva utilização
KR101656548B1 (ko) 2010-03-05 2016-09-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 인간 ｃｓｆ-1ｒ에 대한 항체 및 이의 용도
BR112012022046A2 (pt) 2010-03-05 2017-02-14 F Hoffamann-La Roche Ag ''anticorpo,composição farmacêutica,ácido nucleico ,vetores de expressão,célula hospedeira e método para a produção de um anticorpo recombinante''.
AR080698A1 (es) 2010-04-01 2012-05-02 Imclone Llc Anticuerpo o fragmento del mismo que especificamente enlaza la variante de csf -1r humano, composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para la manufactura de un medicamento util para el tratamiento de cancer y metodo para determinar si un sujeto es candidato para tratamiento de cancer basado e
TW201307845A (zh) * 2010-12-13 2013-02-16 Novartis Ag 預測方法及利用ｉｌ－１７拮抗劑治療關節炎的方法
CA2851771C (en) 2011-10-21 2018-09-11 Transgene Sa Modulation of macrophage activation
US20140288279A1 (en) 2011-10-21 2014-09-25 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) M-DC8+ Monocyte Depleting Agent for the Prevention or the Treatment of a Condition Associated with a Chronic Hyperactivation of the Immune System
US20130302322A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Five Prime Therapeutics, Inc. Methods of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (csf1r)
BR112014028013A2 (pt) 2012-05-11 2018-02-27 Five Prime Therapeutics Inc métodos para tratar uma condição associada com artrite reumatoide, artrite reumatoide, lesões de pele, nefrite lúpica, lúpus, uma condição inflamatória, distúrbio de cd16+, método para reduzir o número de monócitos cd16+, métodos para desacelerar a progressão de uma condição renal,de formação de panos e de perda óssea
SG10201906328RA (en) 2012-08-31 2019-08-27 Five Prime Therapeutics Inc Methods of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (csf1r)

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011066371A2 (en) * 2009-11-24 2011-06-03 Alder Biopharmaceuticals, Inc. Antibodies to il-6 and use thereof
WO2011140249A2 (en) * 2010-05-04 2011-11-10 Five Prime Therapeutics, Inc. Antibodies that bind csf1r

Also Published As

Publication number Publication date
CN107759690A (zh) 2018-03-06
CN104684582A (zh) 2015-06-03
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AU2013308635A1 (en) 2015-03-12
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SG10201906328RA (en) 2019-08-27
US10221243B2 (en) 2019-03-05
IL237351A0 (en) 2015-04-30
JP2021095415A (ja) 2021-06-24
TW201919691A (zh) 2019-06-01
RU2718751C2 (ru) 2020-04-14
JP7106386B2 (ja) 2022-07-26
TWI713436B (zh) 2020-12-21
US10822421B2 (en) 2020-11-03
HK1212214A1 (en) 2016-06-10
US20210107986A1 (en) 2021-04-15
IL237351B (en) 2020-03-31
JP2018197250A (ja) 2018-12-13
AU2018204331A1 (en) 2018-07-05
RU2015111563A (ru) 2016-10-20
US20160326254A1 (en) 2016-11-10
EP3679949A1 (en) 2020-07-15
KR20150047593A (ko) 2015-05-04
KR20200140400A (ko) 2020-12-15

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