JP5580535B2 - 癌転移および癌転移に関連する骨量減少を予防および処置するための方法 - Google Patents
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Description
骨吸収を媒介する破骨細胞は骨溶解性疾患を含む正常および異常な骨リモデリング過程に関与する。破骨細胞は造血細胞から分化する多核細胞である。破骨細胞が不完全な細胞分裂よりもむしろ、骨髄の造血幹細胞に由来する単核前駆体の融合により形成されることは一般的に知られている(Chambers、Bone and Mineral Research 6:1−25(1989);Gothlingら、Clin Orthop Relat R.120:201−228(1976);Kahnら、Nature 258:325−327(1975)、Sudaら、Endocr Rev 13:66−80、(1992);Walker、Science 180:875(1973);Walker、Science 190:785−787(1975);Walker、Science 190:784−785(1975))。これらは単球−マクロファージ細胞系と共通の幹細胞を共有する(Ashら、Nature 283:669−670(1980)、Kerbyら、J.Bone Miner Res 7:353−62(1992))。破骨細胞前駆体の成熟多核破骨細胞への分化はホルモン性および局部刺激を含む様々な因子を必要とし(Athanasouら、Bone Miner 3:317−333(1988);Feldmanら、Endocrinology 107:1137−1143(1980);Walker、Science 190:784−785(1975);Zhengら、Histochem J 23:180−188(1991))、そして生体骨および骨細胞は破骨細胞発達において非常に重要な役割を果たすことが示されている(Hagenaarsら、Bone Miner 6:179−189(1989))。骨芽または骨髄間質細胞もまた破骨細胞分化に必要とされる。破骨細胞形成を支持するこれらの細胞により生成される因子の一つはマクロファージコロニー刺激因子、M−CSFである(Wiktor−Jedrzejczakら、Proc Natl Acad Sci USA 87:4828−4832(1990);Yoshidaら、Nature 345:442−444(1990))。NF−κBリガンドに関する受容体アクチベーター(RANKL、TRANCE、ODFおよびOPGLとしても公知)は別のシグナルであり(Sudaら、Endocr Rev 13:66−80(1992))、それにより骨芽/間質細胞が破骨細胞および破骨細胞前駆体に位置する受容体、RANK(TRANCER)を介する破骨細胞形成および吸収を刺激する(Laceyら、Cell 93:165−176(1998);Tsudaら、Biochem Biophys Res Co 234:137−142(1997);Wongら、J Exp Med 186:2075−2080(1997);Wongら、J Biol.Chem 272:25190−25194(1997);Yasudaら、Endocrinology 139:1329−1337(1998);Yasudaら、Proc Natl Acad Sci US 95:3597−3602(1998))。骨芽細胞はまたオステオプロテジェリン(OPG、OCIFとしても公知)と称される、破骨細胞形成を強く阻止するタンパク質を分泌し、それはRANKLに関するデコイ受容体として作用し、したがってRANKおよびRANKLを介する破骨細胞と骨芽細胞との間の陽性シグナルを阻止する。
FromigueおよびBrody、J.Endocrinol.Invest.(2002)25:39−46 Ibrahim,A.ら、Clin.Canc.Res.(2003)9:2394−99 Body,J.J.、The Breast.(2003)S2:S37−44 Yaccoby,S.ら、Brit.J.Hemat.(2002)116:278−80 Corey,E.ら、Clin.Canc.Res.(2003)9:295−306 Coleman,R.E.、Sem.Oncol.,(2002)29(6):43−49 Coleman,R.E.、Eur.Soc.Med.Oncol.(2005)16:687−95 Bamiasら、J Clin Oncol(2005)13:8580−8587
本発明の組成物および方法は当分野において前記された、およびその他の関連する必要性を満足する。本発明の一つの実施態様では、骨溶解性障害を患うかまたはその危険性を有する対象に単剤治療の量のM−CSFアンタゴニストおよび単剤治療上有効な量の第二の抗破骨細胞薬を約1日から1年の移行期間(transition period)の間投与し、その間M−CSFアンタゴニストは活性破骨細胞の数を治療上望ましいレベルまで低下させることを含む、その対象を処置するための方法が提供される。M−CSFアンタゴニストの実例には、M−CSF抗体が挙げられ、そして第二の抗破骨細胞薬の実例には、ビスホスホネート系および抗RANKL抗体を含むRANKL阻害剤が挙げられる。抗M−CSF抗体および破骨細胞阻害剤を伴う方法および/または使用は本明細書では場合によっては国際公開番号第WO2005/068503号に開示されるRX1、5H4、MCIおよびMC3由来の抗体の使用を排除する。移行期間の長さは、例えば少なくとも1日から1年まででよく、そして例えば破骨細胞成長または活性の関連マーカーによりモニタリングすることができる。これに代えて、それらを同時に与えることができる。
1)相同性決定に関する類似アミノ酸を考慮して、図1で示されるアミノ酸配列に対して少なくとも60、65、70、75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98または99%相同である可変重鎖アミノ酸配列を含む、および/または図1で示されるアミノ酸配列に対して少なくとも60、65、70、75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98または99%相同である可変軽鎖アミノ酸配列を含むバリアントを含む、図1に示されるアミノ酸配列を有するネズミ抗体RX1のアミノ酸バリアント;
2)図1で示されるアミノ酸配列を有するネズミ抗体RX1の一つまたはそれより多い相補性決定領域(CDR)を含んでなり、好ましくはRX1重鎖の少なくともCDR3を含んでなり、そして好ましくは二つもしくはそれより多い、または三つもしくはそれより多い、または四つもしくはそれより多い、または五つもしくはそれより多い、または六つ全部のCDRを含むM−CSF結合ポリペプチド(ネズミ抗体RX1を除く);
3)図9Bから12Bで示される重および軽鎖アミノ酸配列を有するHuman Engineered(商標)抗体または図9Bから12Bの元来のHuman Engineered(商標)重もしくは軽鎖と少なくとも60%のアミノ酸配列同一性、さらに好ましくは少なくとも80%、さらに好ましくは少なくとも85%、さらに好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは例えば65%、70%、75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%。86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%および100%を含む少なくとも95%の同一性を有する重もしくは軽鎖を含むそのバリアント;
4)図9Bから12BのHuman Engineered(商標)抗体の一つまたはそれより多いCDRの高リスク残基を含んでなり、そして好ましくは二つもしくはそれより多い、または三つもしくはそれより多い、または四つもしくはそれより多い、または五つもしくはそれより多い、または六つ全部のCDRの高リスク残基を含むM−CSF結合ポリペプチド(ネズミ抗体RX1を除く);
5)図1Bで示される高リスクアミノ酸残基を保持し、そして図1Bで示される低または中リスク残基の一つまたはそれより多い変化を含む;
例えば図1Bで示される低リスク残基での一つまたはそれより多い変化および中リスク残基での保存置換を含むか;または
例えば図1Bで示される中および高リスクアミノ酸残基を保持し、そして低リスク残基で一つまたはそれより多い変化を含んでなり;
ここで変化は挿入、欠失または置換を含み、そして保存置換でよいか、または改変抗体の配列をヒト軽鎖もしくは重鎖配列、ヒト生殖系軽鎖もしくは重鎖配列、コンセンサスヒト軽鎖もしくは重鎖配列、またはコンセンサスヒト生殖系軽鎖もしくは重鎖配列に近づけることができる;
Human Engineered(商標)抗体またはバリアント。かかる抗体は好ましくは少なくとも10−7、10−8もしくは10−9またはそれより高い親和性を伴ってM−CSFに結合し、そして好ましくはM−CSFの活性を誘起する破骨細胞形成を中和する。
1)相同性決定に関する類似アミノ酸を考慮して、図4で示されるアミノ酸配列に対して少なくとも60、65、70、75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98または99%相同である可変重鎖アミノ酸配列を含む、および/または図4で示されるアミノ酸配列に対して少なくとも60、65、70、75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98または99%相同である可変軽鎖アミノ酸配列を含むバリアントを含む、図4に示されるアミノ酸配列を有するネズミ抗体MC3のアミノ酸バリアント;
2)図4で示されるアミノ酸配列を有するネズミ抗体MC3の一つまたはそれより多い相補性決定領域(CDR)を含んでなり、好ましくはMC3重鎖の少なくともCDR3を含んでなり、そして好ましくは二つもしくはそれより多い、または三つもしくはそれより多い、または四つもしくはそれより多い、または五つもしくはそれより多い、または六つ全部のCDRを含むM−CSF結合ポリペプチド(場合によってはネズミ抗体MC3を含むかまたは除く);
3)Studnickaら、米国特許第5,766,886号および本明細書の実施例4Aに示される方法に従って、図13C−13Eに示されるKabat番号付けを用いて、低、中および高リスク残基を同定するためにネズミ配列を変化させることにより作成されたHuman Engineered(商標)抗体;かかる抗体は少なくとも一つの以下の重鎖および少なくとも一つの以下の軽鎖を含む:(a)低リスク残基の全てが修飾されており、必要によりヒト参照免疫グロブリン配列と同一の残基になる重鎖、または(b)低および中リスク残基の全てが修飾されており、必要によりヒト参照免疫グロブリン配列と同一の残基になる重鎖、(c)低リスク残基の全てが修飾されており、必要によりヒト参照免疫グロブリン配列と同一の残基になる軽鎖、または(d)低および中リスク残基の全てが修飾されており、必要によりヒト参照免疫グロブリン配列と同一の残基になる軽鎖;
4)元来のHuman Engineered(商標)重または軽鎖と少なくとも60%のアミノ酸配列同一性、さらに好ましくは少なくとも80%、さらに好ましくは少なくとも85%、さらに好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは例えば65%、70%、75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%。86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%および100%を含む少なくとも95%の同一性を有する重または軽鎖を含む前記のパラグラフ(3)において前記された抗体のバリアント;
5)図4のネズミMC3抗体の一つまたはそれより多いCDRの高リスク残基を含んでなり、そして好ましくは二つもしくはそれより多い、または三つもしくはそれより多い、または四つもしくはそれより多い、または五つもしくはそれより多い、または六つ全部のCDRの高リスク残基を含むM−CSF結合ポリペプチド(場合によってはネズミ抗体MC3を含むかまたは除く);
6)ネズミMC3抗体の高リスクアミノ酸残基を保持し、そして低または中リスク残基で一つまたはそれより多い変化を含む;
例えば低リスク残基での一つまたはそれより多い変化および中リスク残基での保存置換を含むか;または
例えば中および高リスクアミノ酸残基を保持し、そして低リスク残基で一つまたはそれより多い変化を含んでなり;
ここで変化は挿入、欠失または置換を含み、そして保存置換でよいか、または改変抗体の配列をヒト軽鎖もしくは重鎖配列、ヒト生殖系軽鎖もしくは重鎖配列、コンセンサスヒト軽鎖もしくは重鎖配列、またはコンセンサスヒト生殖系軽鎖もしくは重鎖配列に近づけることができる;
Human Engineered(商標)抗体またはバリアント。かかる抗体は好ましくは少なくとも10−7、10−8もしくは10−9またはそれより高い親和性を伴ってM−CSFに結合し、そして好ましくはM−CSFの活性を誘起する破骨細胞形成を中和する。
マクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)としても公知のコロニー刺激因子(CSF−1)は破骨細胞形成に重要であることが分かっている。加えて、M−CSFは成熟破骨細胞の骨破壊機能、その他の可溶性因子と協働してその遊走およびその生存性、ならびに骨芽細胞および線維芽細胞により提供される細胞間相互作用を変調することが示されている(FixeおよびPraloran、Cytokine 10:3−7(1998);Martinら、Critical Rev.in Eukaryotic Gene Expression 8:107−23(1998))。
本明細書にて使用される際には、「アンタゴニスト」なる用語は一般的に、例えば一つの分子のと別の分子との結合を妨害するための分子、化合物もしくはその他の薬剤の特性、または立体障害、立体構造の変化もしくはその他の生化学的メカニズムのいずれかによる一つ細胞の別の細胞による刺激を指す。一つの点については、アンタゴニストなる用語は、受容体のそのリガンドに対する結合、例えばそれによりM−CSFが誘因となるシグナル伝達経路を阻止するM−CSFのM−CSFRとの結合を防御する薬剤の特性を指す。アンタゴニストなる用語は任意の具体的な作用メカニズムにより限定されないが、むしろ一般的に現在定義されている機能的特性を指す。本発明のアンタゴニストには、限定するものではないが:M−CSF抗体およびそのフラグメントおよびムテインおよび修飾体、可溶性M−CSFおよびそのフラグメントおよびムテインおよび修飾体、M−CSFR抗体およびそのフラグメントおよびムテインおよび修飾体、可溶性M−CSFRおよびそのフラグメントおよびムテインおよび修飾体、ならびにM−CSFまたはM−CSFRに結合するペプチドおよびその他の化学的化合物および分子、ならびにM−CSFおよびM−CSFRの発現を阻止するアンチセンスまたはRNAiのような核酸分子が含まれる。本発明のアンタゴニストのいずれかを当分野において公知の任意の様式で投与することができる。例えばM−CSFムテイン、M−CSFRムテインまたはM−CSFもしくはM−CSFRに結合する抗体フラグメントを、遺伝子治療を介して投与することができる。
「抗体」なる用語は最も広義で用いられ、そして完全に組み立てられた抗体、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体(例えば二重特異性抗体)、抗原に結合できる抗体フラグメント(例えばFab’、F’(ab)2、Fv、一本鎖抗体、ダイアボディー)および望ましい生物学的活性を呈する限り前記のものを含む組換えペプチドを含む。
特定の実施態様では、モノクローナル、ヒト、ヒト化、Human Engineered(商標)またはバリアント抗M−CSF抗体はRX1、5H4、MC1またはMC3抗体フラグメントのような抗体フラグメントである。抗体フラグメントを生成するための種々の技術が開発されている。伝統的にはこれらのフラグメントはインタクトな抗体のタンパク質消化を介して誘導される(例えばMorimotoら、Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107−117(1992)およびBrennanら、Science 229:81(1985)を参照のこと)。しかしながら、今やこれらのフラグメントを組換え宿主細胞により直接生成することができる。Betterら、Science 240:1041−1043(1988)は細菌からの機能的抗体フラグメントの分泌を開示している(例えばBetterら、Skerraら、Science 240:1038−1041(1988)を参照のこと)。例えばFab’−SHフラグメントを大腸菌から直接回収し、そして化学的に連結させてF(ab’)2フラグメントを形成することができる(Carterら、Bio/Technology 10:163−167(1992))。別の実施態様では、ロイシンジッパーGCN4を用いてF(ab’)2分子の組み立てを促進してF(ab’)2を形成する。別の研究法に従って、Fv、FabまたはF(ab’)2フラグメントを宿主細胞培養から直接単離することができる。抗体フラグメントの生成のためのその他の技術は当業者には明白であろう。
ポリクローナル抗体を好ましくは動物において関連抗原およびアジュバントの複数回皮下(sc)または腹腔内(ip)注射により上昇させる。二機能性または誘導体化剤、例えばマレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル(システイン残基により抱合)、N−ヒドロキシスクシンイミド(リジン残基による)、グルタルアルデヒド、無水コハク酸または当分野において公知のその他の薬剤を用いて、関連抗原を免疫される種で免疫原性であるタンパク質、例えばキーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシチログロブリン、大豆トリプシン阻害剤に抱合させることにより改善された抗体応答を得ることができる。
モノクローナル抗体を、Kohlerら、Nature,256:495(1975)により最初に記載されたハイブリドーマ法を用いて作成できるか、または組換えDNA法により作成できる。
(1)疎水性:ノルロイシン、met、ala、val、leu、ile;
(2)中性親水性:cys、ser、thr;
(3)酸性:asp、glu;
(4)塩基性:asn、gln、his、lys、arg;
(5)鎖配向に影響する残基:gly、pro;および
(6)芳香族:trp、tyr、phe。
本発明はさらに本発明の方法によるMCSFアンタゴニストとして用いることができるM−CSFムテインを提供する。
;したがってこれらのヒスチジンアミノ酸は、M−CSF受容体結合親和性に重要である接触を表し、そして完全な受容体結合能力が望ましい場合、未変化にしておくべきである。Y6およびS13のような直ぐ近くの溶媒接触可能残基ならびにその他のものもまたM−CSF受容体コンタクト残基を表し得る。ヘリックスAおよびCの中央部分の溶媒接触可能残基の重要性を試験するために、M−CSFの二重変異体(Q20A、V78K)を構築した。この二重ムテインの生物学的活性はわずかに低く(8−10倍)、そしてしたがって受容体結合活性が低かった。残基Q17、R21、E115およびE119の変異誘発は目的の部分の溶媒接触可能アミノ酸の側鎖特性を変化させたが、生物学的特異活性には影響しなかったが、これはアンタゴニスト活性を有するように設計されたムテインでこれらの残基を変化させる必要がないことを示唆している。
本発明によるM−CSFRフラグメントの実例は一つもしくはそれより多い、または二つもしくはそれより多いM−CSF/受容体結合に関与するドメイン(ドメイン1、2および3と考えられる)を含んでなり得る。好ましいM−CSFRフラグメントはM−CSFRのドメイン1、2および3の三つ全てを含む。かかるフラグメントに対する、またはM−CSFRの細胞外ドメイン全体に対するさらなる変異および/または修飾が企図され、そして前記でM−CSFムテインに関するセクションで記載されるように生成され得る。
治療用タンパク質の適切な細胞への分配を、物理的DNA移入法(例えばリポソームまたは化学的処理)の使用を含む当分野において公知の任意の適当な研究法の使用による、またはウイルスベクター(例えばアデノウイルス、アデノ随伴ウイルスまたはレトロウイルス)使用によるエキソビボ、インサイチュまたはインビボ遺伝子治療により行うことができる。アンチセンス化合物およびそれを用いる方法もまた本発明により提供される。遺伝子発現レベルを低下させるための周知のアンチセンス、遺伝子「ノックアウト」、リボザイム、三重ヘリックス、二重ヘリックスまたはRNAi法の使用によりM−CSFまたはM−CSFR活性のレベルを低下させることができる。かかる分子の生成および使用のための技術は当業者に周知である。
M−CSFアンタゴニストおよび第二の抗破骨細胞薬のような本発明による二つの治療薬の併用投与は、薬剤がその治療効果を奏する期間に重複が存在する限り、同時にまたは同一経路により薬剤が投与される必要はない。異なる日または週の投与のような同時または逐次的投与が企図される。
M−CSFアンタゴニストの有効量は異なり、そして疾患の重篤度ならびに処置される患者の体重および一般状態に依存するが、一般的に約1.0μg/kgから約100mg/kg体重の範囲であり、適用あたり約10μg/kgから約10mg/kgの投薬量がさらに一般的に用いられる。本発明の組成物の有効量の決定を当分野において周知である標準的な経験的な方法により達成することができる。例えば所定の投薬量のM−CSFアンタゴニストで処置された対象からの血清のインビボ中和活性を、Cenciら、J Clin.Invest.1055:1279−87(2000)に記載されるように、インビトロでM−CSF誘起のネズミ単球(M−CSFに対する受容体を高レベルに発現するCD11b+細胞、CD11細胞のサブセット)の増殖および生存を遮断する血清の能力を決定するアッセイを用いて評価することができる。
本実施例は動物モデルにおけるZometa(ゾレドロネート)の用量依存性、抗吸収効果を確立する(図14)。Zometa≧0.03mg/kgでの処置は骨部位で腫瘍成長により引き起こされる骨溶解性損傷を阻止した。加えてマウスを漸増濃度のZometaで処置した場合に用量応答性効果が観察された。抗マウスおよび抗ヒトM−CSF mAb 5A1および5H4の組み合わせもまたもまた骨損傷に対して保護した。重篤な骨溶解性損傷を処置したときに、M−CSF抗体単独はZometa0.03mg/kgよりも有効であった。骨溶解スコアは試験の最後の日のX線画像に基づいた(図14):
0=正常;
1=正常な皮質構造を有する不確定なまたは微細な病変;
2=微細な皮質/構造破壊を伴う限局的な溶解性病変;
3=皮質/構造破壊を伴う大きな(複数の)病変;
4=保存された構造がない全体的な破壊。
0=正常;
1=正常な皮質構造を有する不確定なまたは微細な病変;
2=微細な皮質/構造破壊を伴う限局的な溶解性病変;
3=皮質/構造破壊を伴う大きな(複数の)病変;
4=保存された構造がない全体的な破壊。
この実施例は、M−CSf活性が分化型破骨細胞活性に効果を及ぼさないことを示している(図18)。M−CSF中和抗体およびスホスホネートの分化型破骨細胞活性に及ぼす効果をヒト化Chir−RXIおよびZometaで試験した。
この実施例はZometaが分化型破骨細胞活性を用量依存的な様式で阻止することを示している(図19)。M−CSF中和抗体およびスホスホネートの分化型破骨細胞活性に及ぼす効果をヒト化Chir−RXIおよびZometaで試験した。
この実施例は霊長類においてRX1を用いた薬物動態および薬力学試験の結果を示す(図20および図21)。
血液学:血液細胞形態学;赤血球恒数(MCV、MCH、MCHCおよびRDW);ヘマトクリット;ヘモグロビン;平均血小板容積;血小板数;赤血球数;網状赤血球(絶対数およびパーセント);および白血球数(総数、絶対数および種別パーセント)。
第2および第3群に関して、投薬前、第1日(注入終了の直後および注入終了の4時間後)、ならびに第3、第8、第15、第22、第29、第43、第57、第71および第85日に静脈穿刺によりSST管に血液(各1.5ml)を収集した。第1群の動物に関して、投薬前、第1日(注入終了の直後および注入終了の4時間後)、ならびに第3、第8、第15、第22、第29、第43(投薬前および注入終了の4時間後)、第50(投薬前および注入終了の4時間後)、第57(投薬前および注入終了の4時間後)、第59、第64、第71、第78、第92、第106および第120日に静脈穿刺によりSST管に血液(各1.5ml)を収集した。薬物動態評価に関して、ならびに血清M−CSF活性および残留heRX1−10.G1活性に関して試料を分析した。
Claims (18)
- 1日から1年の移行期間にわたって投与するための、単剤治療上有効な用量の抗M−CSF抗体および単剤治療上有効な用量のビスホスホネートを含む、骨溶解性障害を患う患者を処置するための組合せ物であって、該移行期間後に該ビスホスホネート治療が中断されることを特徴とする、組合せ物。
- 前記抗M−CSF抗体がRX1由来の抗体、MC1由来の抗体、MC3由来の抗体または5H4由来の抗体である請求項1に記載の組合せ物であって、ここで、
該RX1由来の抗体が、以下:
(i)抗体RX1のバリアントであって、配列番号5に対して少なくとも90%相同な軽鎖アミノ酸配列と、配列番号6に対して少なくとも90%相同な重鎖アミノ酸配列とを含み、そして、M−CSFに結合する能力を保持する、抗体RX1のバリアント;
(ii)配列番号5および6に示される、ネズミ抗体RX1由来の6つのCDRを含む、M−CSF結合ポリペプチド
からなる群より選択され、
該MC1由来の抗体が、以下:
(i)抗体MC1のバリアントであって、配列番号12に対して少なくとも90%相同な重鎖アミノ酸配列と、配列番号13に対して少なくとも90%相同な軽鎖アミノ酸配列とを含み、そして、M−CSFに結合する能力を保持する、抗体MC1のバリアント;
(ii)配列番号12および13に示される、ネズミ抗体MC1由来の6つのCDRを含む、M−CSF結合ポリペプチド
からなる群より選択され、
該MC3由来の抗体が、以下:
(i)抗体MC3のバリアントであって、配列番号14に対して少なくとも90%相同な重鎖アミノ酸配列と、配列番号15に対して少なくとも90%相同な軽鎖アミノ酸配列とを含み、そして、M−CSFに結合する能力を保持する、抗体MC3のバリアント;
(ii)配列番号14および15に示される、ネズミ抗体MC3由来の6つのCDRを含む、M−CSF結合ポリペプチド
からなる群より選択され、
該5H4由来の抗体が、以下:
(i)抗体5H4のバリアントであって、配列番号10に対して少なくとも90%相同な重鎖アミノ酸配列と、配列番号11に対して少なくとも90%相同な軽鎖アミノ酸配列とを含み、そして、M−CSFに結合する能力を保持する、抗体5H4のバリアント;
(ii)配列番号10および11に示される、ネズミ抗体5H4由来の6つのCDRを含む、M−CSF結合ポリペプチド
からなる群より選択される、
組合せ物。 - 前記骨溶解性障害が骨粗鬆症、癌転移に関連する骨量減少、パジェット病またはプロテーゼ周囲骨量減少である請求項1または2に記載の組合せ物。
- 前記ビスホスホネートおよび前記抗M−CSF抗体が同時に投与される請求項1〜3のいずれかに記載の組合せ物。
- 前記ビスホスホネートがゾレドロネート、パミドロネート、クロドロネート、エチドロネート、チルドロネート、アレンドロネート、イバンドロナートおよびリセドロネートからなる群から選択される請求項1〜4のいずれかに記載の組合せ物。
- 前記ビスホスホネートがゾレドロネートである請求項5に記載の組合せ物。
- 前記移行期間がおよそ1−7日である請求項1〜6のいずれかに記載の組合せ物。
- 前記移行期間が1週間から1か月である請求項1〜6のいずれかに記載の組合せ物。
- 前記移行期間が1か月から3か月である請求項1〜6のいずれかに記載の組合せ物。
- 前記移行期間が3から6か月である請求項1〜6のいずれかに記載の組合せ物。
- 前記移行期間が6から12か月である請求項1〜6のいずれかに記載の組合せ物。
- 前記移行期間後に抗M−CSF抗体の用量を減少させることを特徴とする請求項1〜6のいずれかに記載の組合せ物。
- 前記移行期間の直後に抗M−CSF抗体の用量を減少させることを特徴とする請求項1〜6のいずれかに記載の組合せ物。
- 前記ビスホスホネートがゾレドロネートであり、そして前記M−CSF抗体がRX1由来の抗体である請求項1または3に記載の組合せ物。
- 前記ゾレドロネートが0.5mgと4mgの間の用量で投与されることを特徴とする請求項14に記載の組合せ物。
- 前記抗M−CSF抗体がRX1、MC1、MC3または5H4抗体と同一のエピトープに結合する請求項1、2、3、5または6のいずれかに記載の組合せ物。
- 1日から1年の移行期間にわたって投与するための、単剤治療上有効な用量の抗M−CSF抗体および単剤治療上有効な用量のビスホスホネートを含む、骨溶解性障害を患う患者を処置するための組合せ物であって、該移行期間後に該ビスホスホネートの用量が減少されることを特徴とする、組合せ物。
- 前記抗M−CSF抗体がRX1由来の抗体、MC1由来の抗体、MC3由来の抗体または5H4由来の抗体である、請求項17に記載の組合せ物であって、ここで、
該RX1由来の抗体が、以下:
(i)抗体RX1のバリアントであって、配列番号5に対して少なくとも90%相同な軽鎖アミノ酸配列と、配列番号6に対して少なくとも90%相同な重鎖アミノ酸配列とを含み、そして、M−CSFに結合する能力を保持する、抗体RX1のバリアント;
(ii)配列番号5および6に示される、ネズミ抗体RX1由来の6つのCDRを含む、M−CSF結合ポリペプチド
からなる群より選択され、
該MC1由来の抗体が、以下:
(i)抗体MC1のバリアントであって、配列番号12に対して少なくとも90%相同な重鎖アミノ酸配列と、配列番号13に対して少なくとも90%相同な軽鎖アミノ酸配列とを含み、そして、M−CSFに結合する能力を保持する、抗体MC1のバリアント;
(ii)配列番号12および13に示される、ネズミ抗体MC1由来の6つのCDRを含む、M−CSF結合ポリペプチド
からなる群より選択され、
該MC3由来の抗体が、以下:
(i)抗体MC3のバリアントであって、配列番号14に対して少なくとも90%相同な重鎖アミノ酸配列と、配列番号15に対して少なくとも90%相同な軽鎖アミノ酸配列とを含み、そして、M−CSFに結合する能力を保持する、抗体MC3のバリアント;
(ii)配列番号14および15に示される、ネズミ抗体MC3由来の6つのCDRを含む、M−CSF結合ポリペプチド
からなる群より選択され、
該5H4由来の抗体が、以下:
(i)抗体5H4のバリアントであって、配列番号10に対して少なくとも90%相同な重鎖アミノ酸配列と、配列番号11に対して少なくとも90%相同な軽鎖アミノ酸配列とを含み、そして、M−CSFに結合する能力を保持する、抗体5H4のバリアント;
(ii)配列番号10および11に示される、ネズミ抗体5H4由来の6つのCDRを含む、M−CSF結合ポリペプチド
からなる群より選択される、
組合せ物。
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