KR20190120775A - Cd33, nkg2d 및 cd16에 결합하는 단백질 - Google Patents
Cd33, nkg2d 및 cd16에 결합하는 단백질 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20190120775A KR20190120775A KR1020197026921A KR20197026921A KR20190120775A KR 20190120775 A KR20190120775 A KR 20190120775A KR 1020197026921 A KR1020197026921 A KR 1020197026921A KR 20197026921 A KR20197026921 A KR 20197026921A KR 20190120775 A KR20190120775 A KR 20190120775A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- ser
- gly
- thr
- leu
- gln
- Prior art date
Links
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 title claims abstract description 79
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 title claims abstract description 78
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 title claims abstract description 37
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 title claims abstract description 37
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 title claims abstract description 33
- 101001109501 Homo sapiens NKG2-D type II integral membrane protein Proteins 0.000 title claims description 119
- 102100022680 NKG2-D type II integral membrane protein Human genes 0.000 title claims description 110
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title claims description 95
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title claims description 95
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 113
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 55
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 238
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 164
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 158
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 claims description 132
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 118
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 118
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 118
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 88
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 87
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 84
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 54
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 40
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 26
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 24
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 11
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 11
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 11
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 6
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 6
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 claims description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 claims description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 2
- 239000001608 potassium adipate Substances 0.000 claims description 2
- 239000001601 sodium adipate Substances 0.000 claims description 2
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 abstract description 44
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 abstract description 42
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 11
- 108010001657 NK Cell Lectin-Like Receptor Subfamily K Proteins 0.000 abstract description 8
- 102000000812 NK Cell Lectin-Like Receptor Subfamily K Human genes 0.000 abstract description 8
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 abstract 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 62
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 53
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 48
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 46
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 43
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 39
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 38
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 38
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 34
- 101100505161 Caenorhabditis elegans mel-32 gene Proteins 0.000 description 33
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 33
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 33
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 31
- ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N Ala-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N 0.000 description 30
- ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 30
- GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 29
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 28
- SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 28
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 28
- KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N Phe-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N 0.000 description 28
- FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 28
- QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N Tyr-Cys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 28
- QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N Tyr-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 28
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 28
- SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N Met-Thr-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 27
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 27
- 108010070409 phenylalanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 27
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 27
- ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 26
- HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N Leu-Ala-Trp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 26
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 26
- XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N Asp-Arg-Val Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 25
- PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N Gly-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 25
- CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 25
- GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N Thr-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N 0.000 description 25
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 25
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 25
- 108010072986 threonyl-seryl-lysine Proteins 0.000 description 25
- QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N Asp-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N 0.000 description 24
- LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N 0.000 description 24
- AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 24
- BTYTYHBSJKQBQA-GCJQMDKQSA-N Ala-Asp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N)O BTYTYHBSJKQBQA-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 23
- CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N Ala-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N 0.000 description 23
- WLRYGVYQFXRJDA-DCAQKATOSA-N Gln-Pro-Pro Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 WLRYGVYQFXRJDA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 23
- RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N Glu-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N 0.000 description 23
- LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N Gly-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 23
- YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 23
- QRCBQDPRKMYTMB-IHPCNDPISA-N Tyr-Trp-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N QRCBQDPRKMYTMB-IHPCNDPISA-N 0.000 description 23
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 23
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 23
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 23
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 23
- 108010087846 prolyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 23
- SGYSTDWPNPKJPP-GUBZILKMSA-N Arg-Ala-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O SGYSTDWPNPKJPP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 22
- RTFXPCYMDYBZNQ-SRVKXCTJSA-N Asn-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RTFXPCYMDYBZNQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 22
- UESYBOXFJWJVSB-AVGNSLFASA-N Gln-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UESYBOXFJWJVSB-AVGNSLFASA-N 0.000 description 22
- ISSDODCYBOWWIP-GJZGRUSLSA-N Gly-Pro-Trp Chemical compound [H]NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O ISSDODCYBOWWIP-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 22
- JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N Gly-Ser-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 22
- KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N Leu-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 22
- KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Gln Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N Lys-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N 0.000 description 22
- WRODMZBHNNPRLN-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WRODMZBHNNPRLN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 22
- LNICFEXCAHIJOR-DCAQKATOSA-N Pro-Ser-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LNICFEXCAHIJOR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 22
- HBOABDXGTMMDSE-GUBZILKMSA-N Ser-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HBOABDXGTMMDSE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 22
- OQPNSDWGAMFJNU-QWRGUYRKSA-N Ser-Gly-Tyr Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 OQPNSDWGAMFJNU-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 22
- HDBOEVPDIDDEPC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HDBOEVPDIDDEPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 22
- SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N Ser-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 22
- GQHAIUPYZPTADF-FDARSICLSA-N Trp-Ile-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 GQHAIUPYZPTADF-FDARSICLSA-N 0.000 description 22
- SMLCYZYQFRTLCO-UWJYBYFXSA-N Tyr-Cys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMLCYZYQFRTLCO-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 22
- OVLIFGQSBSNGHY-KKHAAJSZSA-N Val-Asp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O OVLIFGQSBSNGHY-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 22
- SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 22
- 108010091092 arginyl-glycyl-proline Proteins 0.000 description 22
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 22
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 22
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 22
- ICZWAZVKLACMKR-CIUDSAMLSA-N Asp-His-Ser Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CN=CN1 ICZWAZVKLACMKR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 21
- STVHDEHTKFXBJQ-LAEOZQHASA-N Gly-Glu-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O STVHDEHTKFXBJQ-LAEOZQHASA-N 0.000 description 21
- UHPAZODVFFYEEL-QWRGUYRKSA-N Gly-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CN UHPAZODVFFYEEL-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 21
- PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 21
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 21
- DMNANGOFEUVBRV-GJZGRUSLSA-N Pro-Trp-Gly Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 DMNANGOFEUVBRV-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 21
- UGTZYIPOBYXWRW-SRVKXCTJSA-N Ser-Phe-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O UGTZYIPOBYXWRW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 21
- FEZASNVQLJQBHW-CABZTGNLSA-N Trp-Gly-Ala Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEZASNVQLJQBHW-CABZTGNLSA-N 0.000 description 21
- GUIYPEKUEMQBIK-JSGCOSHPSA-N Val-Tyr-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)NCC(O)=O GUIYPEKUEMQBIK-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 21
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 21
- 108010090333 leucyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 21
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 21
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 21
- 108010017949 tyrosyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 21
- DBUNZBWUWCIELX-JHEQGTHGSA-N Gly-Thr-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DBUNZBWUWCIELX-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 20
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 20
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 20
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 20
- SVFOIXMRMLROHO-SRVKXCTJSA-N Asp-Asp-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SVFOIXMRMLROHO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 19
- 101001023379 Homo sapiens Lysosome-associated membrane glycoprotein 1 Proteins 0.000 description 19
- 102100035133 Lysosome-associated membrane glycoprotein 1 Human genes 0.000 description 19
- -1 NCR Proteins 0.000 description 19
- JAGGEZACYAAMIL-CQDKDKBSSA-N Tyr-Lys-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N JAGGEZACYAAMIL-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 19
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 18
- BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gln-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 17
- XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 17
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 17
- 229940124294 CD33 monoclonal antibody Drugs 0.000 description 16
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 16
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 16
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 16
- NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N Phe-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 15
- VCAWFLIWYNMHQP-UKJIMTQDSA-N Val-Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VCAWFLIWYNMHQP-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 15
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 15
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 15
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 14
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 14
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 14
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 13
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 13
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 13
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 13
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 13
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 13
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 13
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 12
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 12
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 12
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 12
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N Gly-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)CN)O GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 11
- UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 11
- 230000006051 NK cell activation Effects 0.000 description 11
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 11
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 11
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 11
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 11
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 11
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 10
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 10
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 10
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 10
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 10
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 10
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 10
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 9
- UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 9
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 9
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 9
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 9
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 9
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 9
- JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N Ala-Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CCCN=C(N)N JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 8
- NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 8
- MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 8
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 8
- SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N Met-Glu-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 8
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 8
- JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 8
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 8
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 8
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 8
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 8
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 8
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 8
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 7
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 7
- OACQOWPRWGNKTP-AVGNSLFASA-N Gln-Tyr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OACQOWPRWGNKTP-AVGNSLFASA-N 0.000 description 7
- AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Arg-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(O)=O AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 7
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 7
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 7
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 7
- 102000044042 human KLRK1 Human genes 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 7
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 7
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 7
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 7
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 7
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 6
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 6
- PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N Glu-Asp-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 6
- INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N Glu-Ile-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 6
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 6
- 108020003285 Isocitrate lyase Proteins 0.000 description 6
- 102100030301 MHC class I polypeptide-related sequence A Human genes 0.000 description 6
- 101100404853 Mus musculus Klrk1 gene Proteins 0.000 description 6
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 6
- RWDVVSKYZBNDCO-MELADBBJSA-N Ser-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O RWDVVSKYZBNDCO-MELADBBJSA-N 0.000 description 6
- RXUOAOOZIWABBW-XGEHTFHBSA-N Ser-Thr-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N RXUOAOOZIWABBW-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 6
- KIEIJCFVGZCUAS-MELADBBJSA-N Ser-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O KIEIJCFVGZCUAS-MELADBBJSA-N 0.000 description 6
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 6
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 6
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 6
- 239000008228 bacteriostatic water for injection Substances 0.000 description 6
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 6
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 6
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 6
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002625 monoclonal antibody therapy Methods 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 6
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 6
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010035534 tyrosyl-leucyl-alanine Proteins 0.000 description 6
- VNYMOTCMNHJGTG-JBDRJPRFSA-N Ala-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VNYMOTCMNHJGTG-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101710145634 Antigen 1 Proteins 0.000 description 5
- GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N Arg-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 5
- ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N Arg-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- HTSSXFASOUSJQG-IHPCNDPISA-N Asp-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HTSSXFASOUSJQG-IHPCNDPISA-N 0.000 description 5
- IKFZXRLDMYWNBU-YUMQZZPRSA-N Gln-Gly-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IKFZXRLDMYWNBU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 5
- ILKYYKRAULNYMS-JYJNAYRXSA-N Gln-Lys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ILKYYKRAULNYMS-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 5
- OTQSTOXRUBVWAP-NRPADANISA-N Gln-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OTQSTOXRUBVWAP-NRPADANISA-N 0.000 description 5
- MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N Gly-Leu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 5
- LBRCLQMZAHRTLV-ZKWXMUAHSA-N Ile-Gly-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LBRCLQMZAHRTLV-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- PXHCFKXNSBJSTQ-KKUMJFAQSA-N Lys-Asn-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O PXHCFKXNSBJSTQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 5
- 229930191564 Monensin Natural products 0.000 description 5
- GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N Monensin A Natural products O1C(CC)(C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(O)(CO)O2)C)C)CCC1C(O1)(C)CCC21CC(O)C(C)C(C(C)C(OC)C(C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N Ser-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 5
- XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N Ser-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 5
- NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N Thr-Ala-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 5
- MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N Thr-Val-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 5
- KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N Thr-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 5
- 108010081404 acein-2 Proteins 0.000 description 5
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 5
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 5
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 5
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 5
- KQNZDYYTLMIZCT-KQPMLPITSA-N brefeldin A Chemical compound O[C@@H]1\C=C\C(=O)O[C@@H](C)CCC\C=C\[C@@H]2C[C@H](O)C[C@H]21 KQNZDYYTLMIZCT-KQPMLPITSA-N 0.000 description 5
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 5
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 5
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 5
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 5
- 229960005358 monensin Drugs 0.000 description 5
- GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N monensin A Chemical compound C([C@@](O1)(C)[C@H]2CC[C@@](O2)(CC)[C@H]2[C@H](C[C@@H](O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@](O)(CO)O2)C)C)C[C@@]21C[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H]([C@@H](C)[C@@H](OC)[C@H](C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 4
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AWAXZRDKUHOPBO-GUBZILKMSA-N Ala-Gln-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O AWAXZRDKUHOPBO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- GCACQYDBDHRVGE-LKXGYXEUSA-N Asp-Thr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O GCACQYDBDHRVGE-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 4
- 102100021277 Beta-secretase 2 Human genes 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 4
- XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N Gln-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 4
- SGVGIVDZLSHSEN-RYUDHWBXSA-N Gln-Tyr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(O)=O SGVGIVDZLSHSEN-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 4
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 4
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 4
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 102000002698 KIR Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010043610 KIR Receptors Proteins 0.000 description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N Leu-Ser-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N 0.000 description 4
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N Leu-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N 0.000 description 4
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 4
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 4
- QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N Ser-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CCCN=C(N)N WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- FUMGHWDRRFCKEP-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FUMGHWDRRFCKEP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N Ser-Pro-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N Thr-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(O)=O DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 4
- XYNFFTNEQDWZNY-ULQDDVLXSA-N Tyr-Met-His Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N XYNFFTNEQDWZNY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 4
- SZEIFUXUTBBQFQ-STQMWFEESA-N Tyr-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O SZEIFUXUTBBQFQ-STQMWFEESA-N 0.000 description 4
- ZYVAAYAOTVJBSS-GMVOTWDCSA-N Tyr-Trp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZYVAAYAOTVJBSS-GMVOTWDCSA-N 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 4
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 4
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 4
- JUMGSHROWPPKFX-UHFFFAOYSA-N brefeldin-A Natural products CC1CCCC=CC2(C)CC(O)CC2(C)C(O)C=CC(=O)O1 JUMGSHROWPPKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 206010052015 cytokine release syndrome Diseases 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 4
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108010036413 histidylglycine Proteins 0.000 description 4
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 4
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 4
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 4
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 4
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 4
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SDZRIBWEVVRDQI-CIUDSAMLSA-N Ala-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SDZRIBWEVVRDQI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- WNHNMKOFKCHKKD-BFHQHQDPSA-N Ala-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O WNHNMKOFKCHKKD-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 3
- IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N Ala-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C)N IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 3
- VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N Arg-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- ADPACBMPYWJJCE-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ADPACBMPYWJJCE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N Asp-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- KYQNAIMCTRZLNP-QSFUFRPTSA-N Asp-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KYQNAIMCTRZLNP-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 3
- USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N Asp-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N 0.000 description 3
- 101710150190 Beta-secretase 2 Proteins 0.000 description 3
- 235000011299 Brassica oleracea var botrytis Nutrition 0.000 description 3
- 240000003259 Brassica oleracea var. botrytis Species 0.000 description 3
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 3
- 101100506090 Caenorhabditis elegans hil-2 gene Proteins 0.000 description 3
- 101100315624 Caenorhabditis elegans tyr-1 gene Proteins 0.000 description 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 3
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- WPJDPEOQUIXXOY-AVGNSLFASA-N Gln-Tyr-Asn Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O WPJDPEOQUIXXOY-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N Glu-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 3
- JWNZHMSRZXXGTM-XKBZYTNZSA-N Glu-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JWNZHMSRZXXGTM-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 3
- RMWAOBGCZZSJHE-UMNHJUIQSA-N Glu-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N RMWAOBGCZZSJHE-UMNHJUIQSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PYTZFYUXZZHOAD-WHFBIAKZSA-N Gly-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN PYTZFYUXZZHOAD-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- VBOBNHSVQKKTOT-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VBOBNHSVQKKTOT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- OJNZVYSGVYLQIN-BQBZGAKWSA-N Gly-Met-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OJNZVYSGVYLQIN-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N Gly-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)CN)O WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N 0.000 description 3
- TVTZEOHWHUVYCG-KYNKHSRBSA-N Gly-Thr-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O TVTZEOHWHUVYCG-KYNKHSRBSA-N 0.000 description 3
- KOYUSMBPJOVSOO-XEGUGMAKSA-N Gly-Tyr-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KOYUSMBPJOVSOO-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 3
- IITVUURPOYGCTD-NAKRPEOUSA-N Ile-Pro-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IITVUURPOYGCTD-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- LZDNBBYBDGBADK-UHFFFAOYSA-N L-valyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 LZDNBBYBDGBADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N Leu-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 3
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 3
- FVKRQMQQFGBXHV-QXEWZRGKSA-N Met-Asp-Val Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O FVKRQMQQFGBXHV-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 3
- 108010066427 N-valyltryptophan Proteins 0.000 description 3
- 101100068676 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) gln-1 gene Proteins 0.000 description 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 3
- BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N Phe-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- RAGOJJCBGXARPO-XVSYOHENSA-N Phe-Thr-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 RAGOJJCBGXARPO-XVSYOHENSA-N 0.000 description 3
- FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N Phe-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N 0.000 description 3
- GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N Phe-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 3
- ZSKJPKFTPQCPIH-RCWTZXSCSA-N Pro-Arg-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ZSKJPKFTPQCPIH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 3
- JARJPEMLQAWNBR-GUBZILKMSA-N Pro-Asp-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O JARJPEMLQAWNBR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- QHSSUIHLAIWXEE-IHRRRGAJSA-N Pro-Tyr-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O QHSSUIHLAIWXEE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- UBRMZSHOOIVJPW-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-Lys Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O UBRMZSHOOIVJPW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- WLJPJRGQRNCIQS-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WLJPJRGQRNCIQS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- JURQXQBJKUHGJS-UHFFFAOYSA-N Ser-Ser-Ser-Ser Chemical compound OCC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(O)=O JURQXQBJKUHGJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N Ser-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- JGUWRQWULDWNCM-FXQIFTODSA-N Ser-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JGUWRQWULDWNCM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- CAGTXGDOIFXLPC-KZVJFYERSA-N Thr-Arg-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)CCCN=C(N)N CAGTXGDOIFXLPC-KZVJFYERSA-N 0.000 description 3
- GLQFKOVWXPPFTP-VEVYYDQMSA-N Thr-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GLQFKOVWXPPFTP-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 3
- PAXANSWUSVPFNK-IUKAMOBKSA-N Thr-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N PAXANSWUSVPFNK-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 3
- KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- KKPOGALELPLJTL-MEYUZBJRSA-N Thr-Lys-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KKPOGALELPLJTL-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 3
- PKZIWSHDJYIPRH-JBACZVJFSA-N Trp-Tyr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PKZIWSHDJYIPRH-JBACZVJFSA-N 0.000 description 3
- VTFWAGGJDRSQFG-MELADBBJSA-N Tyr-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N)C(=O)O VTFWAGGJDRSQFG-MELADBBJSA-N 0.000 description 3
- YMUQBRQQCPQEQN-CXTHYWKRSA-N Tyr-Ile-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N YMUQBRQQCPQEQN-CXTHYWKRSA-N 0.000 description 3
- VPEFOFYNHBWFNQ-UFYCRDLUSA-N Tyr-Pro-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 VPEFOFYNHBWFNQ-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 3
- ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 3
- WYOBRXPIZVKNMF-IRXDYDNUSA-N Tyr-Tyr-Gly Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WYOBRXPIZVKNMF-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- GBIUHAYJGWVNLN-AEJSXWLSSA-N Val-Ser-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N GBIUHAYJGWVNLN-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 3
- GBIUHAYJGWVNLN-UHFFFAOYSA-N Val-Ser-Pro Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O GBIUHAYJGWVNLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USXYVSTVPHELAF-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Met Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O USXYVSTVPHELAF-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 3
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 108010069926 arginyl-glycyl-serine Proteins 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 3
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 108010054812 diprotin A Proteins 0.000 description 3
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 108010074027 glycyl-seryl-phenylalanine Proteins 0.000 description 3
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 3
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 3
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 3
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 3
- 230000002974 pharmacogenomic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 108010020755 prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 108010033670 threonyl-aspartyl-tyrosine Proteins 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- JNTMAZFVYNDPLB-PEDHHIEDSA-N (2S,3S)-2-[[[(2S)-1-[(2S,3S)-2-amino-3-methyl-1-oxopentyl]-2-pyrrolidinyl]-oxomethyl]amino]-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JNTMAZFVYNDPLB-PEDHHIEDSA-N 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- XQJAFSDFQZPYCU-UWJYBYFXSA-N Ala-Asn-Tyr Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N XQJAFSDFQZPYCU-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- BUDNAJYVCUHLSV-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BUDNAJYVCUHLSV-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- SIGTYDNEPYEXGK-ZANVPECISA-N Ala-Gly-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)C)C(O)=O)=CNC2=C1 SIGTYDNEPYEXGK-ZANVPECISA-N 0.000 description 2
- REAQAWSENITKJL-DDWPSWQVSA-N Ala-Met-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O REAQAWSENITKJL-DDWPSWQVSA-N 0.000 description 2
- AWNAEZICPNGAJK-FXQIFTODSA-N Ala-Met-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AWNAEZICPNGAJK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- VQAVBBCZFQAAED-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Asn Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N VQAVBBCZFQAAED-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- BHTBAVZSZCQZPT-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)N BHTBAVZSZCQZPT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- KLALXKYLOMZDQT-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Asn Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O KLALXKYLOMZDQT-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- MUGAESARFRGOTQ-IGNZVWTISA-N Ala-Tyr-Tyr Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N MUGAESARFRGOTQ-IGNZVWTISA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTOXOKCIIQLMFH-KZVJFYERSA-N Arg-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N OTOXOKCIIQLMFH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 2
- YSUVMPICYVWRBX-VEVYYDQMSA-N Arg-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YSUVMPICYVWRBX-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 2
- IGFJVXOATGZTHD-UHFFFAOYSA-N Arg-Phe-His Natural products NC(CCNC(=N)N)C(=O)NC(Cc1ccccc1)C(=O)NC(Cc2c[nH]cn2)C(=O)O IGFJVXOATGZTHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVVOVPFMILMHPX-ZLUOBGJFSA-N Asn-Asp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O XVVOVPFMILMHPX-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- VJTWLBMESLDOMK-WDSKDSINSA-N Asn-Gln-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VJTWLBMESLDOMK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- OLGCWMNDJTWQAG-GUBZILKMSA-N Asn-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O OLGCWMNDJTWQAG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- GMUOCGCDOYYWPD-FXQIFTODSA-N Asn-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GMUOCGCDOYYWPD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- IDUUACUJKUXKKD-VEVYYDQMSA-N Asn-Pro-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IDUUACUJKUXKKD-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 2
- UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N Asn-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 2
- JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- JPPLRQVZMZFOSX-UWJYBYFXSA-N Asn-Tyr-Ala Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 JPPLRQVZMZFOSX-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- RYEWQKQXRJCHIO-SRVKXCTJSA-N Asp-Asn-Tyr Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 RYEWQKQXRJCHIO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- ZCKYZTGLXIEOKS-CIUDSAMLSA-N Asp-Asp-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N ZCKYZTGLXIEOKS-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- QXHVOUSPVAWEMX-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asp-Ser Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QXHVOUSPVAWEMX-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- SVABRQFIHCSNCI-FOHZUACHSA-N Asp-Gly-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SVABRQFIHCSNCI-FOHZUACHSA-N 0.000 description 2
- MGSVBZIBCCKGCY-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MGSVBZIBCCKGCY-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N Asp-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- ALMIMUZAWTUNIO-BZSNNMDCSA-N Asp-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ALMIMUZAWTUNIO-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 2
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100355609 Caenorhabditis elegans rae-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- NIXHTNJAGGFBAW-CIUDSAMLSA-N Cys-Lys-Ser Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N NIXHTNJAGGFBAW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 108010009540 DNA (Cytosine-5-)-Methyltransferase 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100036279 DNA (cytosine-5)-methyltransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 2
- LOJYQMFIIJVETK-WDSKDSINSA-N Gln-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LOJYQMFIIJVETK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N Gln-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- RBWKVOSARCFSQQ-FXQIFTODSA-N Gln-Gln-Ser Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RBWKVOSARCFSQQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- NPTGGVQJYRSMCM-GLLZPBPUSA-N Gln-Gln-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O NPTGGVQJYRSMCM-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 2
- GNMQDOGFWYWPNM-LAEOZQHASA-N Gln-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O)C(O)=O GNMQDOGFWYWPNM-LAEOZQHASA-N 0.000 description 2
- SMLDOQHTOAAFJQ-WDSKDSINSA-N Gln-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SMLDOQHTOAAFJQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- ORYMMTRPKVTGSJ-XVKPBYJWSA-N Gln-Gly-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ORYMMTRPKVTGSJ-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 2
- OSCLNNWLKKIQJM-WDSKDSINSA-N Gln-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O OSCLNNWLKKIQJM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- CMBXOSFZCFGDLE-IHRRRGAJSA-N Gln-Tyr-Gln Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O CMBXOSFZCFGDLE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- WIMVKDYAKRAUCG-IHRRRGAJSA-N Gln-Tyr-Glu Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O WIMVKDYAKRAUCG-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- BJVBMSTUUWGZKX-JYJNAYRXSA-N Gln-Tyr-His Chemical compound N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O BJVBMSTUUWGZKX-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- WATXSTJXNBOHKD-LAEOZQHASA-N Glu-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WATXSTJXNBOHKD-LAEOZQHASA-N 0.000 description 2
- UGVQELHRNUDMAA-BYPYZUCNSA-N Gly-Ala-Gly Chemical compound [NH3+]CC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC([O-])=O UGVQELHRNUDMAA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- LJPIRKICOISLKN-WHFBIAKZSA-N Gly-Ala-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LJPIRKICOISLKN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- KKBWDNZXYLGJEY-UHFFFAOYSA-N Gly-Arg-Pro Natural products NCC(=O)NC(CCNC(=N)N)C(=O)N1CCCC1C(=O)O KKBWDNZXYLGJEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CN CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- CUYLIWAAAYJKJH-RYUDHWBXSA-N Gly-Glu-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CUYLIWAAAYJKJH-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- XMPXVJIDADUOQB-RCOVLWMOSA-N Gly-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)CNC(=O)C[NH3+] XMPXVJIDADUOQB-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 2
- INLIXXRWNUKVCF-JTQLQIEISA-N Gly-Gly-Tyr Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 INLIXXRWNUKVCF-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- SXJHOPPTOJACOA-QXEWZRGKSA-N Gly-Ile-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N SXJHOPPTOJACOA-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 2
- AAHSHTLISQUZJL-QSFUFRPTSA-N Gly-Ile-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O AAHSHTLISQUZJL-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 2
- BHPQOIPBLYJNAW-NGZCFLSTSA-N Gly-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN BHPQOIPBLYJNAW-NGZCFLSTSA-N 0.000 description 2
- HAXARWKYFIIHKD-ZKWXMUAHSA-N Gly-Ile-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAXARWKYFIIHKD-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- WTUSRDZLLWGYAT-KCTSRDHCSA-N Gly-Trp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)CN WTUSRDZLLWGYAT-KCTSRDHCSA-N 0.000 description 2
- YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N Gly-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 206010073073 Hepatobiliary cancer Diseases 0.000 description 2
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 2
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 2
- LVQDUPQUJZWKSU-PYJNHQTQSA-N Ile-Arg-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N LVQDUPQUJZWKSU-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 2
- YCKPUHHMCFSUMD-IUKAMOBKSA-N Ile-Thr-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N YCKPUHHMCFSUMD-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 2
- PRTZQMBYUZFSFA-XEGUGMAKSA-N Ile-Tyr-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)NCC(=O)O)N PRTZQMBYUZFSFA-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 2
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 2
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 2
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 2
- 101150069255 KLRC1 gene Proteins 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N L-leucyl-L-arginine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQPPIMUZCZCOIL-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VQPPIMUZCZCOIL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- ZTLGVASZOIKNIX-DCAQKATOSA-N Leu-Gln-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N ZTLGVASZOIKNIX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- HPBCTWSUJOGJSH-MNXVOIDGSA-N Leu-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HPBCTWSUJOGJSH-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 2
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N Leu-Val-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- ULUQBUKAPDUKOC-GVXVVHGQSA-N Lys-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ULUQBUKAPDUKOC-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N Lys-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- VWPJQIHBBOJWDN-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VWPJQIHBBOJWDN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- 101100404845 Macaca mulatta NKG2A gene Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 101100174574 Mus musculus Pikfyve gene Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N N-L-alanyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C)C(O)=O)=CNC2=C1 WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022682 NKG2-A/NKG2-B type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000027190 Peripheral T-cell lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 2
- BKWJQWJPZMUWEG-LFSVMHDDSA-N Phe-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 BKWJQWJPZMUWEG-LFSVMHDDSA-N 0.000 description 2
- MQVFHOPCKNTHGT-MELADBBJSA-N Phe-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)C(=O)O MQVFHOPCKNTHGT-MELADBBJSA-N 0.000 description 2
- YYKZDTVQHTUKDW-RYUDHWBXSA-N Phe-Gly-Gln Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N YYKZDTVQHTUKDW-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- QPVFUAUFEBPIPT-CDMKHQONSA-N Phe-Gly-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QPVFUAUFEBPIPT-CDMKHQONSA-N 0.000 description 2
- CMHTUJQZQXFNTQ-OEAJRASXSA-N Phe-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N)O CMHTUJQZQXFNTQ-OEAJRASXSA-N 0.000 description 2
- YOFKMVUAZGPFCF-IHRRRGAJSA-N Phe-Met-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O YOFKMVUAZGPFCF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- JHSRGEODDALISP-XVSYOHENSA-N Phe-Thr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JHSRGEODDALISP-XVSYOHENSA-N 0.000 description 2
- BSKMOCNNLNDIMU-CDMKHQONSA-N Phe-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O BSKMOCNNLNDIMU-CDMKHQONSA-N 0.000 description 2
- BPIMVBKDLSBKIJ-FCLVOEFKSA-N Phe-Thr-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BPIMVBKDLSBKIJ-FCLVOEFKSA-N 0.000 description 2
- KIQUCMUULDXTAZ-HJOGWXRNSA-N Phe-Tyr-Tyr Chemical compound N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(O)=O KIQUCMUULDXTAZ-HJOGWXRNSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCYJKOLZYPYGJV-AVGNSLFASA-N Pro-Arg-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VCYJKOLZYPYGJV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- ILMLVTGTUJPQFP-FXQIFTODSA-N Pro-Asp-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ILMLVTGTUJPQFP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N Pro-Gly-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- VTFXTWDFPTWNJY-RHYQMDGZSA-N Pro-Leu-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VTFXTWDFPTWNJY-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- RCYUBVHMVUHEBM-RCWTZXSCSA-N Pro-Pro-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RCYUBVHMVUHEBM-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 2
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 2
- 102100029981 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Human genes 0.000 description 2
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 description 2
- OOKCGAYXSNJBGQ-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OOKCGAYXSNJBGQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- XWCYBVBLJRWOFR-WDSKDSINSA-N Ser-Gln-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O XWCYBVBLJRWOFR-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- VQBCMLMPEWPUTB-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VQBCMLMPEWPUTB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N Ser-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- MQQBBLVOUUJKLH-HJPIBITLSA-N Ser-Ile-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MQQBBLVOUUJKLH-HJPIBITLSA-N 0.000 description 2
- AMRRYKHCILPAKD-FXQIFTODSA-N Ser-Met-Asn Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N AMRRYKHCILPAKD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- PJIQEIFXZPCWOJ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PJIQEIFXZPCWOJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- FZXOPYUEQGDGMS-ACZMJKKPSA-N Ser-Ser-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O FZXOPYUEQGDGMS-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N Ser-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 2
- ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N Ser-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 2
- VVKVHAOOUGNDPJ-SRVKXCTJSA-N Ser-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VVKVHAOOUGNDPJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- OSFZCEQJLWCIBG-BZSNNMDCSA-N Ser-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OSFZCEQJLWCIBG-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010054184 Small intestine carcinoma Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 2
- 208000031672 T-Cell Peripheral Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- UKBSDLHIKIXJKH-HJGDQZAQSA-N Thr-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UKBSDLHIKIXJKH-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- VTMGKRABARCZAX-OSUNSFLBSA-N Thr-Pro-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O VTMGKRABARCZAX-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 2
- NQQMWWVVGIXUOX-SVSWQMSJSA-N Thr-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O NQQMWWVVGIXUOX-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 2
- RVMNUBQWPVOUKH-HEIBUPTGSA-N Thr-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RVMNUBQWPVOUKH-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 2
- HUPLKEHTTQBXSC-YJRXYDGGSA-N Thr-Ser-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUPLKEHTTQBXSC-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 2
- VGNLMPBYWWNQFS-ZEILLAHLSA-N Thr-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N)O VGNLMPBYWWNQFS-ZEILLAHLSA-N 0.000 description 2
- AVYVKJMBNLPWRX-WFBYXXMGSA-N Trp-Ala-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)=CNC2=C1 AVYVKJMBNLPWRX-WFBYXXMGSA-N 0.000 description 2
- SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N Trp-Gly-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 2
- ZHDQRPWESGUDST-JBACZVJFSA-N Trp-Phe-Gln Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZHDQRPWESGUDST-JBACZVJFSA-N 0.000 description 2
- YXSSXUIBUJGHJY-SFJXLCSZSA-N Trp-Thr-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)[C@H](O)C)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 YXSSXUIBUJGHJY-SFJXLCSZSA-N 0.000 description 2
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 2
- VCXWRWYFJLXITF-AUTRQRHGSA-N Tyr-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 VCXWRWYFJLXITF-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 2
- VFJIWSJKZJTQII-SRVKXCTJSA-N Tyr-Asp-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VFJIWSJKZJTQII-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- MNMYOSZWCKYEDI-JRQIVUDYSA-N Tyr-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MNMYOSZWCKYEDI-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 2
- CNLKDWSAORJEMW-KWQFWETISA-N Tyr-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CNLKDWSAORJEMW-KWQFWETISA-N 0.000 description 2
- AKLNEFNQWLHIGY-QWRGUYRKSA-N Tyr-Gly-Asp Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)O AKLNEFNQWLHIGY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- GULIUBBXCYPDJU-CQDKDKBSSA-N Tyr-Leu-Ala Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CC=C(O)C=C1 GULIUBBXCYPDJU-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 2
- LMKKMCGTDANZTR-BZSNNMDCSA-N Tyr-Phe-Asp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 LMKKMCGTDANZTR-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- ZPFLBLFITJCBTP-QWRGUYRKSA-N Tyr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O ZPFLBLFITJCBTP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- LDKDSFQSEUOCOO-RPTUDFQQSA-N Tyr-Thr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LDKDSFQSEUOCOO-RPTUDFQQSA-N 0.000 description 2
- MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N Tyr-Tyr-Ala Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N 0.000 description 2
- AGDDLOQMXUQPDY-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AGDDLOQMXUQPDY-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N Val-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- CEKSLIVSNNGOKH-KZVJFYERSA-N Val-Thr-Ala Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O CEKSLIVSNNGOKH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 2
- WUFHZIRMAZZWRS-OSUNSFLBSA-N Val-Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N WUFHZIRMAZZWRS-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 2
- SSKKGOWRPNIVDW-AVGNSLFASA-N Val-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N SSKKGOWRPNIVDW-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 2
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 2
- 108010089975 arginyl-glycyl-aspartyl-serine Proteins 0.000 description 2
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 2
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 2
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 2
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005558 fluorometry Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- 108010080575 glutamyl-aspartyl-alanine Proteins 0.000 description 2
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010072405 glycyl-aspartyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010010096 glycyl-glycyl-tyrosine Proteins 0.000 description 2
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 2
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 108010040030 histidinoalanine Proteins 0.000 description 2
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010000761 leucylarginine Proteins 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000020968 mature T-cell and NK-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010005942 methionylglycine Proteins 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000001565 modulated differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 210000004985 myeloid-derived suppressor cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 2
- 108010089198 phenylalanyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 2
- 108010079317 prolyl-tyrosine Proteins 0.000 description 2
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 108010084932 tryptophyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010071635 tyrosyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical class CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N (2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-4-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N 0.000 description 1
- SSOORFWOBGFTHL-OTEJMHTDSA-N (4S)-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[(2S)-2-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(1S)-4-carbamimidamido-1-carboxybutyl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2,6-diaminohexanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CNC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O SSOORFWOBGFTHL-OTEJMHTDSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- ZUQUTHURQVDNKF-KEWYIRBNSA-N 1-[(3R,4R,5S,6R)-3-amino-2,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1N ZUQUTHURQVDNKF-KEWYIRBNSA-N 0.000 description 1
- PIDRBUDUWHBYSR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[2-[(2-amino-4-methylpentanoyl)amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O PIDRBUDUWHBYSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOJJIRYPFAZEPF-YFKPBYRVSA-N 2-[[(2s)-2-[[2-[(2-azaniumylacetyl)amino]acetyl]amino]propanoyl]amino]acetate Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)CN WOJJIRYPFAZEPF-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[bis(2-chloroethyl)amino]-1-methylbenzimidazol-2-yl]butanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010068873 Adenosquamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010029445 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 1
- HHGYNJRJIINWAK-FXQIFTODSA-N Ala-Ala-Arg Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N HHGYNJRJIINWAK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KQFRUSHJPKXBMB-BHDSKKPTSA-N Ala-Ala-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)C)C(O)=O)=CNC2=C1 KQFRUSHJPKXBMB-BHDSKKPTSA-N 0.000 description 1
- SSSROGPPPVTHLX-FXQIFTODSA-N Ala-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SSSROGPPPVTHLX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SVBXIUDNTRTKHE-CIUDSAMLSA-N Ala-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SVBXIUDNTRTKHE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ZVFVBBGVOILKPO-WHFBIAKZSA-N Ala-Gly-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZVFVBBGVOILKPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- SMCGQGDVTPFXKB-XPUUQOCRSA-N Ala-Gly-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N SMCGQGDVTPFXKB-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- CFPQUJZTLUQUTJ-HTFCKZLJSA-N Ala-Ile-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](C)N CFPQUJZTLUQUTJ-HTFCKZLJSA-N 0.000 description 1
- QQACQIHVWCVBBR-GVARAGBVSA-N Ala-Ile-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O QQACQIHVWCVBBR-GVARAGBVSA-N 0.000 description 1
- RUXQNKVQSKOOBS-JURCDPSOSA-N Ala-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O RUXQNKVQSKOOBS-JURCDPSOSA-N 0.000 description 1
- FFZJHQODAYHGPO-KZVJFYERSA-N Ala-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)N FFZJHQODAYHGPO-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- RTZCUEHYUQZIDE-WHFBIAKZSA-N Ala-Ser-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RTZCUEHYUQZIDE-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- XQNRANMFRPCFFW-GCJQMDKQSA-N Ala-Thr-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N)O XQNRANMFRPCFFW-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- VNFSAYFQLXPHPY-CIQUZCHMSA-N Ala-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VNFSAYFQLXPHPY-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- DEAGTWNKODHUIY-MRFFXTKBSA-N Ala-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O DEAGTWNKODHUIY-MRFFXTKBSA-N 0.000 description 1
- XSLGWYYNOSUMRM-ZKWXMUAHSA-N Ala-Val-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XSLGWYYNOSUMRM-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- DFCIPNHFKOQAME-FXQIFTODSA-N Arg-Ala-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DFCIPNHFKOQAME-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- IASNWHAGGYTEKX-IUCAKERBSA-N Arg-Arg-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(O)=O IASNWHAGGYTEKX-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- OQCWXQJLCDPRHV-UWVGGRQHSA-N Arg-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O OQCWXQJLCDPRHV-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- WVNFNPGXYADPPO-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Ser Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WVNFNPGXYADPPO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- LVMUGODRNHFGRA-AVGNSLFASA-N Arg-Leu-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O LVMUGODRNHFGRA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- YVTHEZNOKSAWRW-DCAQKATOSA-N Arg-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O YVTHEZNOKSAWRW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- VIINVRPKMUZYOI-DCAQKATOSA-N Arg-Met-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VIINVRPKMUZYOI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- FIQKRDXFTANIEJ-ULQDDVLXSA-N Arg-Phe-His Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N FIQKRDXFTANIEJ-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- BSYKSCBTTQKOJG-GUBZILKMSA-N Arg-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BSYKSCBTTQKOJG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DNBMCNQKNOKOSD-DCAQKATOSA-N Arg-Pro-Gln Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O DNBMCNQKNOKOSD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- KMFPQTITXUKJOV-DCAQKATOSA-N Arg-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KMFPQTITXUKJOV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- BECXEHHOZNFFFX-IHRRRGAJSA-N Arg-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BECXEHHOZNFFFX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- LYJXHXGPWDTLKW-HJGDQZAQSA-N Arg-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O LYJXHXGPWDTLKW-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- YNSUUAOAFCVINY-OSUNSFLBSA-N Arg-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O YNSUUAOAFCVINY-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- AOJYORNRFWWEIV-IHRRRGAJSA-N Arg-Tyr-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AOJYORNRFWWEIV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- QLSRIZIDQXDQHK-RCWTZXSCSA-N Arg-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QLSRIZIDQXDQHK-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Lys Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VDCIPFYVCICPEC-FXQIFTODSA-N Asn-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VDCIPFYVCICPEC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- MFFOYNGMOYFPBD-DCAQKATOSA-N Asn-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MFFOYNGMOYFPBD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- XSGBIBGAMKTHMY-WHFBIAKZSA-N Asn-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O XSGBIBGAMKTHMY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- SPIPSJXLZVTXJL-ZLUOBGJFSA-N Asn-Cys-Ser Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SPIPSJXLZVTXJL-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- QNJIRRVTOXNGMH-GUBZILKMSA-N Asn-Gln-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O QNJIRRVTOXNGMH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GJFYPBDMUGGLFR-NKWVEPMBSA-N Asn-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)O GJFYPBDMUGGLFR-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- FTCGGKNCJZOPNB-WHFBIAKZSA-N Asn-Gly-Ser Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FTCGGKNCJZOPNB-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- KMCRKVOLRCOMBG-DJFWLOJKSA-N Asn-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N KMCRKVOLRCOMBG-DJFWLOJKSA-N 0.000 description 1
- GOKCTAJWRPSCHP-VHWLVUOQSA-N Asn-Ile-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N GOKCTAJWRPSCHP-VHWLVUOQSA-N 0.000 description 1
- FHETWELNCBMRMG-HJGDQZAQSA-N Asn-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O FHETWELNCBMRMG-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- VOKWBBBXJONREA-DCAQKATOSA-N Asn-Met-His Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N VOKWBBBXJONREA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- UOUHBHOBGDCQPQ-IHPCNDPISA-N Asn-Phe-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N UOUHBHOBGDCQPQ-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- JTXVXGXTRXMOFJ-FXQIFTODSA-N Asn-Pro-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JTXVXGXTRXMOFJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- YWFLXGZHZXXINF-BPUTZDHNSA-N Asn-Pro-Trp Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 YWFLXGZHZXXINF-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- SUIJFTJDTJKSRK-IHRRRGAJSA-N Asn-Pro-Tyr Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 SUIJFTJDTJKSRK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- MYTHOBCLNIOFBL-SRVKXCTJSA-N Asn-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MYTHOBCLNIOFBL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BIGRHVNFFJTHEB-UBHSHLNASA-N Asn-Trp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O BIGRHVNFFJTHEB-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- BEHQTVDBCLSCBY-CFMVVWHZSA-N Asn-Tyr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O BEHQTVDBCLSCBY-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 1
- LRCIOEVFVGXZKB-BZSNNMDCSA-N Asn-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O LRCIOEVFVGXZKB-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- CXBOKJPLEYUPGB-FXQIFTODSA-N Asp-Ala-Met Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N CXBOKJPLEYUPGB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- NECWUSYTYSIFNC-DLOVCJGASA-N Asp-Ala-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 NECWUSYTYSIFNC-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- NJIKKGUVGUBICV-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O NJIKKGUVGUBICV-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- SBHUBSDEZQFJHJ-CIUDSAMLSA-N Asp-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O SBHUBSDEZQFJHJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- OVPHVTCDVYYTHN-AVGNSLFASA-N Asp-Glu-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OVPHVTCDVYYTHN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ILQCHXURSRRIRY-YUMQZZPRSA-N Asp-His-Gly Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N ILQCHXURSRRIRY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- CYCKJEFVFNRWEZ-UGYAYLCHSA-N Asp-Ile-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CYCKJEFVFNRWEZ-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 1
- SPKCGKRUYKMDHP-GUDRVLHUSA-N Asp-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N SPKCGKRUYKMDHP-GUDRVLHUSA-N 0.000 description 1
- WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- OZBXOELNJBSJOA-UBHSHLNASA-N Asp-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N OZBXOELNJBSJOA-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- XAPPCWUWHNWCPQ-PBCZWWQYSA-N Asp-Thr-His Chemical compound N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)O XAPPCWUWHNWCPQ-PBCZWWQYSA-N 0.000 description 1
- KCOPOPKJRHVGPE-AQZXSJQPSA-N Asp-Thr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O KCOPOPKJRHVGPE-AQZXSJQPSA-N 0.000 description 1
- ZVYYMCXVPZEAPU-CWRNSKLLSA-N Asp-Trp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)O ZVYYMCXVPZEAPU-CWRNSKLLSA-N 0.000 description 1
- HCOQNGIHSXICCB-IHRRRGAJSA-N Asp-Tyr-Arg Chemical compound N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)O HCOQNGIHSXICCB-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- NJLLRXWFPQQPHV-SRVKXCTJSA-N Asp-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NJLLRXWFPQQPHV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CZIVKMOEXPILDK-SRVKXCTJSA-N Asp-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CZIVKMOEXPILDK-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BYLPQJAWXJWUCJ-YDHLFZDLSA-N Asp-Tyr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O BYLPQJAWXJWUCJ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- CPMKYMGGYUFOHS-FSPLSTOPSA-N Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CPMKYMGGYUFOHS-FSPLSTOPSA-N 0.000 description 1
- GYNUXDMCDILYIQ-QRTARXTBSA-N Asp-Val-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N GYNUXDMCDILYIQ-QRTARXTBSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 description 1
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 1
- 208000025324 B-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 229940124290 BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100038077 CD226 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 description 1
- 239000012275 CTLA-4 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 102100034744 Cell division cycle 7-related protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 208000004378 Choroid plexus papilloma Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 1
- AMRLSQGGERHDHJ-FXQIFTODSA-N Cys-Ala-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AMRLSQGGERHDHJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BYALSSDCQYHKMY-XGEHTFHBSA-N Cys-Arg-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CS)N)O BYALSSDCQYHKMY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- BPHKULHWEIUDOB-FXQIFTODSA-N Cys-Gln-Gln Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O BPHKULHWEIUDOB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SFRQEQGPRTVDPO-NRPADANISA-N Cys-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SFRQEQGPRTVDPO-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- ZEXHDOQQYZKOIB-ACZMJKKPSA-N Cys-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZEXHDOQQYZKOIB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- VPQZSNQICFCCSO-BJDJZHNGSA-N Cys-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VPQZSNQICFCCSO-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- OZHXXYOHPLLLMI-CIUDSAMLSA-N Cys-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OZHXXYOHPLLLMI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NRVQLLDIJJEIIZ-VZFHVOOUSA-N Cys-Thr-Ala Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O NRVQLLDIJJEIIZ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- KZZYVYWSXMFYEC-DCAQKATOSA-N Cys-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KZZYVYWSXMFYEC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 201000005171 Cystadenoma Diseases 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 108010049207 Death Domain Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009058 Death Domain Receptors Human genes 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010052167 Dihydroorotate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102100032823 Dihydroorotate dehydrogenase (quinone), mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 206010061825 Duodenal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002460 Enteropathy-Associated T-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000004057 Focal Nodular Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- RGXXLQWXBFNXTG-CIUDSAMLSA-N Gln-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RGXXLQWXBFNXTG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ULXXDWZMMSQBDC-ACZMJKKPSA-N Gln-Asp-Asp Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N ULXXDWZMMSQBDC-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- CRRFJBGUGNNOCS-PEFMBERDSA-N Gln-Asp-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O CRRFJBGUGNNOCS-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- QYKBTDOAMKORGL-FXQIFTODSA-N Gln-Gln-Asp Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N QYKBTDOAMKORGL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N Gln-Gln-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- LVNILKSSFHCSJZ-IHRRRGAJSA-N Gln-Gln-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N LVNILKSSFHCSJZ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- QFJPFPCSXOXMKI-BPUTZDHNSA-N Gln-Gln-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N QFJPFPCSXOXMKI-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- ZNZPKVQURDQFFS-FXQIFTODSA-N Gln-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZNZPKVQURDQFFS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XSBGUANSZDGULP-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O XSBGUANSZDGULP-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- VZRAXPGTUNDIDK-GUBZILKMSA-N Gln-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N VZRAXPGTUNDIDK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LGIKBBLQVSWUGK-DCAQKATOSA-N Gln-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LGIKBBLQVSWUGK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ZBKUIQNCRIYVGH-SDDRHHMPSA-N Gln-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N ZBKUIQNCRIYVGH-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- JRHPEMVLTRADLJ-AVGNSLFASA-N Gln-Lys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N JRHPEMVLTRADLJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- SWDSRANUCKNBLA-AVGNSLFASA-N Gln-Phe-Asp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N SWDSRANUCKNBLA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N Gln-Pro-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- KUBFPYIMAGXGBT-ACZMJKKPSA-N Gln-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KUBFPYIMAGXGBT-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- OKARHJKJTKFQBM-ACZMJKKPSA-N Gln-Ser-Asn Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N OKARHJKJTKFQBM-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- KPNWAJMEMRCLAL-GUBZILKMSA-N Gln-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N KPNWAJMEMRCLAL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GHAXJVNBAKGWEJ-AVGNSLFASA-N Gln-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O GHAXJVNBAKGWEJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- VLOLPWWCNKWRNB-LOKLDPHHSA-N Gln-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O VLOLPWWCNKWRNB-LOKLDPHHSA-N 0.000 description 1
- UBRQJXFDVZNYJP-AVGNSLFASA-N Gln-Tyr-Ser Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O UBRQJXFDVZNYJP-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- QZQYITIKPAUDGN-GVXVVHGQSA-N Gln-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N QZQYITIKPAUDGN-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- WZZSKAJIHTUUSG-ACZMJKKPSA-N Glu-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WZZSKAJIHTUUSG-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- DYFJZDDQPNIPAB-NHCYSSNCSA-N Glu-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DYFJZDDQPNIPAB-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N Glu-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JRCUFCXYZLPSDZ-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JRCUFCXYZLPSDZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- PXHABOCPJVTGEK-BQBZGAKWSA-N Glu-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O PXHABOCPJVTGEK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- PHONAZGUEGIOEM-GLLZPBPUSA-N Glu-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PHONAZGUEGIOEM-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- LRPXYSGPOBVBEH-IUCAKERBSA-N Glu-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LRPXYSGPOBVBEH-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- LGYCLOCORAEQSZ-PEFMBERDSA-N Glu-Ile-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LGYCLOCORAEQSZ-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- DNPCBMNFQVTHMA-DCAQKATOSA-N Glu-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O DNPCBMNFQVTHMA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- NWOUBJNMZDDGDT-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-His Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 NWOUBJNMZDDGDT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- MFNUFCFRAZPJFW-JYJNAYRXSA-N Glu-Lys-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MFNUFCFRAZPJFW-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- ZWMYUDZLXAQHCK-CIUDSAMLSA-N Glu-Met-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZWMYUDZLXAQHCK-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CBWKURKPYSLMJV-SOUVJXGZSA-N Glu-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CBWKURKPYSLMJV-SOUVJXGZSA-N 0.000 description 1
- ITVBKCZZLJUUHI-HTUGSXCWSA-N Glu-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ITVBKCZZLJUUHI-HTUGSXCWSA-N 0.000 description 1
- CQAHWYDHKUWYIX-YUMQZZPRSA-N Glu-Pro-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O CQAHWYDHKUWYIX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- IDEODOAVGCMUQV-GUBZILKMSA-N Glu-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IDEODOAVGCMUQV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N Glu-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- MXJYXYDREQWUMS-XKBZYTNZSA-N Glu-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MXJYXYDREQWUMS-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- MLILEEIVMRUYBX-NHCYSSNCSA-N Glu-Val-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O MLILEEIVMRUYBX-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- QRWPTXLWHHTOCO-DZKIICNBSA-N Glu-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O QRWPTXLWHHTOCO-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- SOYWRINXUSUWEQ-DLOVCJGASA-N Glu-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O SOYWRINXUSUWEQ-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- YMUFWNJHVPQNQD-ZKWXMUAHSA-N Gly-Ala-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN YMUFWNJHVPQNQD-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- XUDLUKYPXQDCRX-BQBZGAKWSA-N Gly-Arg-Asn Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XUDLUKYPXQDCRX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- VXKCPBPQEKKERH-IUCAKERBSA-N Gly-Arg-Pro Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O VXKCPBPQEKKERH-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- WJZLEENECIOOSA-WDSKDSINSA-N Gly-Asn-Gln Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)O WJZLEENECIOOSA-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- XRTDOIOIBMAXCT-NKWVEPMBSA-N Gly-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)CN)C(=O)O XRTDOIOIBMAXCT-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- JMQFHZWESBGPFC-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Asp Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O JMQFHZWESBGPFC-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- GNPVTZJUUBPZKW-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GNPVTZJUUBPZKW-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- HHSOPSCKAZKQHQ-PEXQALLHSA-N Gly-His-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)CN HHSOPSCKAZKQHQ-PEXQALLHSA-N 0.000 description 1
- FCKPEGOCSVZPNC-WHOFXGATSA-N Gly-Ile-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FCKPEGOCSVZPNC-WHOFXGATSA-N 0.000 description 1
- TWTPDFFBLQEBOE-IUCAKERBSA-N Gly-Leu-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O TWTPDFFBLQEBOE-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- RVGMVLVBDRQVKB-UWVGGRQHSA-N Gly-Met-His Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN RVGMVLVBDRQVKB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- GAFKBWKVXNERFA-QWRGUYRKSA-N Gly-Phe-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 GAFKBWKVXNERFA-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- IRJWAYCXIYUHQE-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN IRJWAYCXIYUHQE-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- IALQAMYQJBZNSK-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Asn Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IALQAMYQJBZNSK-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- OHUKZZYSJBKFRR-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OHUKZZYSJBKFRR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- VNNRLUNBJSWZPF-ZKWXMUAHSA-N Gly-Ser-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VNNRLUNBJSWZPF-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- POJJAZJHBGXEGM-YUMQZZPRSA-N Gly-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN POJJAZJHBGXEGM-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N Gly-Thr-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 1
- LLWQVJNHMYBLLK-CDMKHQONSA-N Gly-Thr-Phe Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LLWQVJNHMYBLLK-CDMKHQONSA-N 0.000 description 1
- YJDALMUYJIENAG-QWRGUYRKSA-N Gly-Tyr-Asn Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)CN)O YJDALMUYJIENAG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- UVTSZKIATYSKIR-RYUDHWBXSA-N Gly-Tyr-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UVTSZKIATYSKIR-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- JYGYNWYVKXENNE-OALUTQOASA-N Gly-Tyr-Trp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O JYGYNWYVKXENNE-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- ZVXMEWXHFBYJPI-LSJOCFKGSA-N Gly-Val-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O ZVXMEWXHFBYJPI-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- SBVMXEZQJVUARN-XPUUQOCRSA-N Gly-Val-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SBVMXEZQJVUARN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 description 1
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 description 1
- 208000002125 Hemangioendothelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 229920000209 Hexadimethrine bromide Polymers 0.000 description 1
- PDSUIXMZYNURGI-AVGNSLFASA-N His-Arg-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 PDSUIXMZYNURGI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FMRKUXFLLPKVPG-JYJNAYRXSA-N His-Gln-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O FMRKUXFLLPKVPG-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- QAMFAYSMNZBNCA-UWVGGRQHSA-N His-Gly-Met Chemical compound CSCC[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)Cc1cnc[nH]1)C(O)=O QAMFAYSMNZBNCA-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- ZUPVLBAXUUGKKN-VHSXEESVSA-N His-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O ZUPVLBAXUUGKKN-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- WCHONUZTYDQMBY-PYJNHQTQSA-N His-Pro-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WCHONUZTYDQMBY-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 1
- ZHHLTWUOWXHVQJ-YUMQZZPRSA-N His-Ser-Gly Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)O)N ZHHLTWUOWXHVQJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- UOYGZBIPZYKGSH-SRVKXCTJSA-N His-Ser-Lys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N UOYGZBIPZYKGSH-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VIJMRAIWYWRXSR-CIUDSAMLSA-N His-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 VIJMRAIWYWRXSR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FOCSWPCHUDVNLP-PMVMPFDFSA-N His-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC4=CN=CN4)N FOCSWPCHUDVNLP-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101000884298 Homo sapiens CD226 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000945740 Homo sapiens Cell division cycle 7-related protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101000851181 Homo sapiens Epidermal growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001034652 Homo sapiens Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000991061 Homo sapiens MHC class I polypeptide-related sequence B Proteins 0.000 description 1
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000744394 Homo sapiens Oxidized purine nucleoside triphosphate hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001136592 Homo sapiens Prostate stem cell antigen Proteins 0.000 description 1
- 101100101727 Homo sapiens RAET1L gene Proteins 0.000 description 1
- 101000633784 Homo sapiens SLAM family member 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000777293 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Chk1 Proteins 0.000 description 1
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 description 1
- 101000610605 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Proteins 0.000 description 1
- 101000610604 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Proteins 0.000 description 1
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 1
- 101000679903 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 25 Proteins 0.000 description 1
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 1
- 101000621390 Homo sapiens Wee1-like protein kinase Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 1
- ASCFJMSGKUIRDU-ZPFDUUQYSA-N Ile-Arg-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ASCFJMSGKUIRDU-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- UKTUOMWSJPXODT-GUDRVLHUSA-N Ile-Asn-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N UKTUOMWSJPXODT-GUDRVLHUSA-N 0.000 description 1
- HDODQNPMSHDXJT-GHCJXIJMSA-N Ile-Asn-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HDODQNPMSHDXJT-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- DCQMJRSOGCYKTR-GHCJXIJMSA-N Ile-Asp-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DCQMJRSOGCYKTR-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- SLQVFYWBGNNOTK-BYULHYEWSA-N Ile-Gly-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N SLQVFYWBGNNOTK-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- SVBAHOMTJRFSIC-SXTJYALSSA-N Ile-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N SVBAHOMTJRFSIC-SXTJYALSSA-N 0.000 description 1
- NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N Ile-Lys-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- KCTIFOCXAIUQQK-QXEWZRGKSA-N Ile-Pro-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O KCTIFOCXAIUQQK-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- FBGXMKUWQFPHFB-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N FBGXMKUWQFPHFB-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- WLRJHVNFGAOYPS-HJPIBITLSA-N Ile-Ser-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N WLRJHVNFGAOYPS-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- HXIDVIFHRYRXLZ-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N HXIDVIFHRYRXLZ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- WXLYNEHOGRYNFU-URLPEUOOSA-N Ile-Thr-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N WXLYNEHOGRYNFU-URLPEUOOSA-N 0.000 description 1
- ANTFEOSJMAUGIB-KNZXXDILSA-N Ile-Thr-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N ANTFEOSJMAUGIB-KNZXXDILSA-N 0.000 description 1
- DTPGSUQHUMELQB-GVARAGBVSA-N Ile-Tyr-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 DTPGSUQHUMELQB-GVARAGBVSA-N 0.000 description 1
- NSPNUMNLZNOPAQ-SJWGOKEGSA-N Ile-Tyr-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N NSPNUMNLZNOPAQ-SJWGOKEGSA-N 0.000 description 1
- NXRNRBOKDBIVKQ-CXTHYWKRSA-N Ile-Tyr-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N NXRNRBOKDBIVKQ-CXTHYWKRSA-N 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 1
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 1
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- CUXRXAIAVYLVFD-ULQDDVLXSA-N Leu-Arg-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CUXRXAIAVYLVFD-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- MDVZJYGNAGLPGJ-KKUMJFAQSA-N Leu-Asn-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MDVZJYGNAGLPGJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- USTCFDAQCLDPBD-XIRDDKMYSA-N Leu-Asn-Trp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N USTCFDAQCLDPBD-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- ZURHXHNAEJJRNU-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ZURHXHNAEJJRNU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PPBKJAQJAUHZKX-SRVKXCTJSA-N Leu-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C PPBKJAQJAUHZKX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KUEVMUXNILMJTK-JYJNAYRXSA-N Leu-Gln-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KUEVMUXNILMJTK-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- QDSKNVXKLPQNOJ-GVXVVHGQSA-N Leu-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QDSKNVXKLPQNOJ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- LAPSXOAUPNOINL-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Asp Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O LAPSXOAUPNOINL-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- OMHLATXVNQSALM-FQUUOJAGSA-N Leu-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N OMHLATXVNQSALM-FQUUOJAGSA-N 0.000 description 1
- IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N Leu-Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N Leu-Leu-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOBUGKUBUJOWAD-IHPCNDPISA-N Leu-Leu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FOBUGKUBUJOWAD-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- IRMLZWSRWSGTOP-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IRMLZWSRWSGTOP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MVHXGBZUJLWZOH-BJDJZHNGSA-N Leu-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O MVHXGBZUJLWZOH-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- HWMQRQIFVGEAPH-XIRDDKMYSA-N Leu-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 HWMQRQIFVGEAPH-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- FGZVGOAAROXFAB-IXOXFDKPSA-N Leu-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O FGZVGOAAROXFAB-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- RNYLNYTYMXACRI-VFAJRCTISA-N Leu-Thr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O RNYLNYTYMXACRI-VFAJRCTISA-N 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DNEJSAIMVANNPA-DCAQKATOSA-N Lys-Asn-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O DNEJSAIMVANNPA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N Lys-Asn-Gln Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DGWXCIORNLWGGG-CIUDSAMLSA-N Lys-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DGWXCIORNLWGGG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HWMZUBUEOYAQSC-DCAQKATOSA-N Lys-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HWMZUBUEOYAQSC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- MUXNCRWTWBMNHX-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MUXNCRWTWBMNHX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N Lys-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- ALEVUGKHINJNIF-QEJZJMRPSA-N Lys-Phe-Ala Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ALEVUGKHINJNIF-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- ZUGVARDEGWMMLK-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN ZUGVARDEGWMMLK-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RPWTZTBIFGENIA-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RPWTZTBIFGENIA-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- PELXPRPDQRFBGQ-KKUMJFAQSA-N Lys-Tyr-Asn Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O PELXPRPDQRFBGQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- FPQMQEOVSKMVMA-ACRUOGEOSA-N Lys-Tyr-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O FPQMQEOVSKMVMA-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- 229940124787 MELK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100030300 MHC class I polypeptide-related sequence B Human genes 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100028123 Macrophage colony-stimulating factor 1 Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- IVDYZAAPOLNZKG-KWHRADDSSA-N Mepitiostane Chemical compound O([C@@H]1[C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@H]5S[C@H]5C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2CC1)C)C1(OC)CCCC1 IVDYZAAPOLNZKG-KWHRADDSSA-N 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- DNDVVILEHVMWIS-LPEHRKFASA-N Met-Asp-Pro Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N DNDVVILEHVMWIS-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- VOOINLQYUZOREH-SRVKXCTJSA-N Met-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCSC)N VOOINLQYUZOREH-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YLDSJJOGQNEQJK-AVGNSLFASA-N Met-Pro-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YLDSJJOGQNEQJK-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- WRXOPYNEKGZWAZ-FXQIFTODSA-N Met-Ser-Cys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O WRXOPYNEKGZWAZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HOTNHEUETJELDL-BPNCWPANSA-N Met-Tyr-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CCSC)N HOTNHEUETJELDL-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 208000002231 Muscle Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYBVBIHNJWOLCJ-UHFFFAOYSA-N N-L-arginyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCCN=C(N)N WYBVBIHNJWOLCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 101100342977 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) leu-1 gene Proteins 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029488 Nodular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 240000001155 Opuntia dillenii Species 0.000 description 1
- 235000006544 Opuntia dillenii Nutrition 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100039792 Oxidized purine nucleoside triphosphate hydrolase Human genes 0.000 description 1
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037064 Papilloma of choroid plexus Diseases 0.000 description 1
- 208000004091 Parotid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061336 Pelvic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N Perforine Natural products COC1=C2CCC(O)C(CCC(C)(C)O)(OC)C2=NC2=C1C=CO2 KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- MPGJIHFJCXTVEX-KKUMJFAQSA-N Phe-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O MPGJIHFJCXTVEX-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- AGYXCMYVTBYGCT-ULQDDVLXSA-N Phe-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AGYXCMYVTBYGCT-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- FRPVPGRXUKFEQE-YDHLFZDLSA-N Phe-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O FRPVPGRXUKFEQE-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- IILUKIJNFMUBNF-IHRRRGAJSA-N Phe-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O IILUKIJNFMUBNF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- BEEVXUYVEHXWRQ-YESZJQIVSA-N Phe-His-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)N)C(=O)O BEEVXUYVEHXWRQ-YESZJQIVSA-N 0.000 description 1
- FENSZYFJQOFSQR-FIRPJDEBSA-N Phe-Phe-Ile Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FENSZYFJQOFSQR-FIRPJDEBSA-N 0.000 description 1
- GPLWGAYGROGDEN-BZSNNMDCSA-N Phe-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GPLWGAYGROGDEN-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- MRWOVVNKSXXLRP-IHPCNDPISA-N Phe-Ser-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O MRWOVVNKSXXLRP-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010064218 Poly (ADP-Ribose) Polymerase-1 Proteins 0.000 description 1
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100023712 Poly [ADP-ribose] polymerase 1 Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- VXCHGLYSIOOZIS-GUBZILKMSA-N Pro-Ala-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VXCHGLYSIOOZIS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FUVBEZJCRMHWEM-FXQIFTODSA-N Pro-Asn-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FUVBEZJCRMHWEM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HJSCRFZVGXAGNG-SRVKXCTJSA-N Pro-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 HJSCRFZVGXAGNG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CLNJSLSHKJECME-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 CLNJSLSHKJECME-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- ULIWFCCJIOEHMU-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 ULIWFCCJIOEHMU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- BCNRNJWSRFDPTQ-HJWJTTGWSA-N Pro-Ile-Phe Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O BCNRNJWSRFDPTQ-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 1
- BRJGUPWVFXKBQI-XUXIUFHCSA-N Pro-Leu-Ile Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O BRJGUPWVFXKBQI-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- CDGABSWLRMECHC-IHRRRGAJSA-N Pro-Lys-His Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O CDGABSWLRMECHC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- VWHJZETTZDAGOM-XUXIUFHCSA-N Pro-Lys-Ile Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VWHJZETTZDAGOM-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N Pro-Lys-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- LEIKGVHQTKHOLM-IUCAKERBSA-N Pro-Pro-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 LEIKGVHQTKHOLM-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- BGWKULMLUIUPKY-BQBZGAKWSA-N Pro-Ser-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 BGWKULMLUIUPKY-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- GZNYIXWOIUFLGO-ZJDVBMNYSA-N Pro-Thr-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GZNYIXWOIUFLGO-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- CXGLFEOYCJFKPR-RCWTZXSCSA-N Pro-Thr-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O CXGLFEOYCJFKPR-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- VPBQDHMASPJHGY-JYJNAYRXSA-N Pro-Trp-Ser Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O VPBQDHMASPJHGY-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- VBZXFFYOBDLLFE-HSHDSVGOSA-N Pro-Trp-Thr Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 VBZXFFYOBDLLFE-HSHDSVGOSA-N 0.000 description 1
- DYJTXTCEXMCPBF-UFYCRDLUSA-N Pro-Tyr-Phe Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CC3=CC=CC=C3)C(=O)O DYJTXTCEXMCPBF-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- DGDCSVGVWWAJRS-AVGNSLFASA-N Pro-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 DGDCSVGVWWAJRS-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100036735 Prostate stem cell antigen Human genes 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 201000008183 Pulmonary blastoma Diseases 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 1
- 102100029198 SLAM family member 7 Human genes 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229920002305 Schizophyllan Polymers 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- WTWGOQRNRFHFQD-JBDRJPRFSA-N Ser-Ala-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WTWGOQRNRFHFQD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- IDQFQFVEWMWRQQ-DLOVCJGASA-N Ser-Ala-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O IDQFQFVEWMWRQQ-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- FCRMLGJMPXCAHD-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O FCRMLGJMPXCAHD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N Ser-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- WXUBSIDKNMFAGS-IHRRRGAJSA-N Ser-Arg-Tyr Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 WXUBSIDKNMFAGS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- OBXVZEAMXFSGPU-FXQIFTODSA-N Ser-Asn-Arg Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N)CN=C(N)N OBXVZEAMXFSGPU-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- CNIIKZQXBBQHCX-FXQIFTODSA-N Ser-Asp-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O CNIIKZQXBBQHCX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)O MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- ULVMNZOKDBHKKI-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ULVMNZOKDBHKKI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- HJEBZBMOTCQYDN-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HJEBZBMOTCQYDN-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- OHKFXGKHSJKKAL-NRPADANISA-N Ser-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OHKFXGKHSJKKAL-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N Ser-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N Ser-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- ZOPISOXXPQNOCO-SVSWQMSJSA-N Ser-Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N ZOPISOXXPQNOCO-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N Ser-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N Ser-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CO XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KZPRPBLHYMZIMH-MXAVVETBSA-N Ser-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KZPRPBLHYMZIMH-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- MQUZANJDFOQOBX-SRVKXCTJSA-N Ser-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MQUZANJDFOQOBX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ZKBKUWQVDWWSRI-BZSNNMDCSA-N Ser-Phe-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZKBKUWQVDWWSRI-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- NUEHQDHDLDXCRU-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O NUEHQDHDLDXCRU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- CKDXFSPMIDSMGV-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O CKDXFSPMIDSMGV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- JCLAFVNDBJMLBC-JBDRJPRFSA-N Ser-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JCLAFVNDBJMLBC-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- DKGRNFUXVTYRAS-UBHSHLNASA-N Ser-Ser-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O DKGRNFUXVTYRAS-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SQHKXWODKJDZRC-LKXGYXEUSA-N Ser-Thr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SQHKXWODKJDZRC-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- BDMWLJLPPUCLNV-XGEHTFHBSA-N Ser-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O BDMWLJLPPUCLNV-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- PIQRHJQWEPWFJG-UWJYBYFXSA-N Ser-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PIQRHJQWEPWFJG-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- UBTNVMGPMYDYIU-HJPIBITLSA-N Ser-Tyr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O UBTNVMGPMYDYIU-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- SYCFMSYTIFXWAJ-DCAQKATOSA-N Ser-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N SYCFMSYTIFXWAJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031081 Serine/threonine-protein kinase Chk1 Human genes 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000032383 Soft tissue cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029052 T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N Thr-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- XSLXHSYIVPGEER-KZVJFYERSA-N Thr-Ala-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XSLXHSYIVPGEER-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- JVTHIXKSVYEWNI-JRQIVUDYSA-N Thr-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JVTHIXKSVYEWNI-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 1
- KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N Thr-Asp-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N)O KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- DIPIPFHFLPTCLK-LOKLDPHHSA-N Thr-Gln-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O DIPIPFHFLPTCLK-LOKLDPHHSA-N 0.000 description 1
- LKEKWDJCJSPXNI-IRIUXVKKSA-N Thr-Glu-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LKEKWDJCJSPXNI-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 1
- JQAWYCUUFIMTHE-WLTAIBSBSA-N Thr-Gly-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JQAWYCUUFIMTHE-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 1
- VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N Thr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- WRUWXBBEFUTJOU-XGEHTFHBSA-N Thr-Met-Ser Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)O WRUWXBBEFUTJOU-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- GUHLYMZJVXUIPO-RCWTZXSCSA-N Thr-Met-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GUHLYMZJVXUIPO-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- HSQXHRIRJSFDOH-URLPEUOOSA-N Thr-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HSQXHRIRJSFDOH-URLPEUOOSA-N 0.000 description 1
- VEIKMWOMUYMMMK-FCLVOEFKSA-N Thr-Phe-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 VEIKMWOMUYMMMK-FCLVOEFKSA-N 0.000 description 1
- MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N Thr-Pro-Pro Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N Thr-Ser-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N)O XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- NDZYTIMDOZMECO-SHGPDSBTSA-N Thr-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NDZYTIMDOZMECO-SHGPDSBTSA-N 0.000 description 1
- VBMOVTMNHWPZJR-SUSMZKCASA-N Thr-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VBMOVTMNHWPZJR-SUSMZKCASA-N 0.000 description 1
- COYHRQWNJDJCNA-NUJDXYNKSA-N Thr-Thr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O COYHRQWNJDJCNA-NUJDXYNKSA-N 0.000 description 1
- VGNKUXWYFFDWDH-BEMMVCDISA-N Thr-Trp-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N3CCC[C@@H]3C(=O)O)N)O VGNKUXWYFFDWDH-BEMMVCDISA-N 0.000 description 1
- YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N Thr-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N 0.000 description 1
- FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N Thr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 206010062129 Tongue neoplasm Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- GHXXDFDIDHIEIL-WFBYXXMGSA-N Trp-Ala-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N GHXXDFDIDHIEIL-WFBYXXMGSA-N 0.000 description 1
- TWJDQTTXXZDJKV-BPUTZDHNSA-N Trp-Arg-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O TWJDQTTXXZDJKV-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- WLBZWXXGSOLJBA-HOCLYGCPSA-N Trp-Gly-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 WLBZWXXGSOLJBA-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- YRXXUYPYPHRJPB-RXVVDRJESA-N Trp-Gly-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC3=CNC4=CC=CC=C43)C(=O)O)N YRXXUYPYPHRJPB-RXVVDRJESA-N 0.000 description 1
- AZBIIKDSDLVJAK-VHWLVUOQSA-N Trp-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N AZBIIKDSDLVJAK-VHWLVUOQSA-N 0.000 description 1
- KIMOCKLJBXHFIN-YLVFBTJISA-N Trp-Ile-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O)=CNC2=C1 KIMOCKLJBXHFIN-YLVFBTJISA-N 0.000 description 1
- ILDJYIDXESUBOE-HSCHXYMDSA-N Trp-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N ILDJYIDXESUBOE-HSCHXYMDSA-N 0.000 description 1
- CXPJPTFWKXNDKV-NUTKFTJISA-N Trp-Leu-Ala Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)=CNC2=C1 CXPJPTFWKXNDKV-NUTKFTJISA-N 0.000 description 1
- GFUOTIPYXKAPAH-BVSLBCMMSA-N Trp-Pro-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O GFUOTIPYXKAPAH-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 1
- GBEAUNVBIMLWIB-IHPCNDPISA-N Trp-Ser-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GBEAUNVBIMLWIB-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040113 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Human genes 0.000 description 1
- 102100040112 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Human genes 0.000 description 1
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 1
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 1
- 102100022203 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 25 Human genes 0.000 description 1
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 description 1
- BURPTJBFWIOHEY-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 BURPTJBFWIOHEY-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- LGEYOIQBBIPHQN-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 LGEYOIQBBIPHQN-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- HSVPZJLMPLMPOX-BPNCWPANSA-N Tyr-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HSVPZJLMPLMPOX-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- DYEGCOJHFNJBKB-UFYCRDLUSA-N Tyr-Arg-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 DYEGCOJHFNJBKB-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- GAYLGYUVTDMLKC-UWJYBYFXSA-N Tyr-Asp-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GAYLGYUVTDMLKC-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- BEIGSKUPTIFYRZ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Asp-Asp Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)O BEIGSKUPTIFYRZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MOCXXGZHHSPNEJ-AVGNSLFASA-N Tyr-Cys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O MOCXXGZHHSPNEJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- BVOCLAPFOBSJHR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Cys-His Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N)O BVOCLAPFOBSJHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- YLRLHDFMMWDYTK-KKUMJFAQSA-N Tyr-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 YLRLHDFMMWDYTK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- HKYTWJOWZTWBQB-AVGNSLFASA-N Tyr-Glu-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 HKYTWJOWZTWBQB-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- UNUZEBFXGWVAOP-DZKIICNBSA-N Tyr-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UNUZEBFXGWVAOP-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- OLWFDNLLBWQWCP-STQMWFEESA-N Tyr-Gly-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O OLWFDNLLBWQWCP-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- NXRGXTBPMOGFID-CFMVVWHZSA-N Tyr-Ile-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NXRGXTBPMOGFID-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 1
- DZKFGCNKEVMXFA-JUKXBJQTSA-N Tyr-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O DZKFGCNKEVMXFA-JUKXBJQTSA-N 0.000 description 1
- NSGZILIDHCIZAM-KKUMJFAQSA-N Tyr-Leu-Ser Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N NSGZILIDHCIZAM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- PGEFRHBWGOJPJT-KKUMJFAQSA-N Tyr-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PGEFRHBWGOJPJT-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- JXGUUJMPCRXMSO-HJOGWXRNSA-N Tyr-Phe-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JXGUUJMPCRXMSO-HJOGWXRNSA-N 0.000 description 1
- BIWVVOHTKDLRMP-ULQDDVLXSA-N Tyr-Pro-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BIWVVOHTKDLRMP-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- NUQZCPSZHGIYTA-HKUYNNGSSA-N Tyr-Trp-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N NUQZCPSZHGIYTA-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- LYPKCSYAKLTBHJ-ILWGZMRPSA-N Tyr-Trp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)NC(=O)[C@H](CC4=CC=C(C=C4)O)N)C(=O)O LYPKCSYAKLTBHJ-ILWGZMRPSA-N 0.000 description 1
- OJCISMMNNUNNJA-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Asp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 OJCISMMNNUNNJA-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- FZADUTOCSFDBRV-RNXOBYDBSA-N Tyr-Tyr-Trp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 FZADUTOCSFDBRV-RNXOBYDBSA-N 0.000 description 1
- 102100029823 Tyrosine-protein kinase BTK Human genes 0.000 description 1
- 102100040013 UL16-binding protein 6 Human genes 0.000 description 1
- 101150013568 US16 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006593 Urologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- UDNYEPLJTRDMEJ-RCOVLWMOSA-N Val-Asn-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)NCC(=O)O)N UDNYEPLJTRDMEJ-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- IQQYYFPCWKWUHW-YDHLFZDLSA-N Val-Asn-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N IQQYYFPCWKWUHW-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- ISERLACIZUGCDX-ZKWXMUAHSA-N Val-Asp-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N ISERLACIZUGCDX-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- CGGVNFJRZJUVAE-BYULHYEWSA-N Val-Asp-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N CGGVNFJRZJUVAE-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N Val-Asp-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)NCC(=O)O)N QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- AGKDVLSDNSTLFA-UMNHJUIQSA-N Val-Gln-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N AGKDVLSDNSTLFA-UMNHJUIQSA-N 0.000 description 1
- XGJLNBNZNMVJRS-NRPADANISA-N Val-Glu-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XGJLNBNZNMVJRS-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- DAVNYIUELQBTAP-XUXIUFHCSA-N Val-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N DAVNYIUELQBTAP-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- XPKCFQZDQGVJCX-RHYQMDGZSA-N Val-Lys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O XPKCFQZDQGVJCX-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- CKTMJBPRVQWPHU-JSGCOSHPSA-N Val-Phe-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)O)N CKTMJBPRVQWPHU-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- BCBFMJYTNKDALA-UFYCRDLUSA-N Val-Phe-Phe Chemical compound N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O BCBFMJYTNKDALA-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- ZXYPHBKIZLAQTL-QXEWZRGKSA-N Val-Pro-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N ZXYPHBKIZLAQTL-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- HPOSMQWRPMRMFO-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N HPOSMQWRPMRMFO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GQMNEJMFMCJJTD-NHCYSSNCSA-N Val-Pro-Gln Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GQMNEJMFMCJJTD-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- AJNUKMZFHXUBMK-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Arg Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N AJNUKMZFHXUBMK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- QZKVWWIUSQGWMY-IHRRRGAJSA-N Val-Ser-Phe Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QZKVWWIUSQGWMY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- HWNYVQMOLCYHEA-IHRRRGAJSA-N Val-Ser-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N HWNYVQMOLCYHEA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- DLRZGNXCXUGIDG-KKHAAJSZSA-N Val-Thr-Asp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O DLRZGNXCXUGIDG-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- YLBNZCJFSVJDRJ-KJEVXHAQSA-N Val-Thr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(O)=O YLBNZCJFSVJDRJ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- QHSSPPHOHJSTML-HOCLYGCPSA-N Val-Trp-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)NCC(=O)O)N QHSSPPHOHJSTML-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100023037 Wee1-like protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 208000002517 adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008395 adenosquamous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000001261 affinity purification Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010011559 alanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004178 amaranth Substances 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010059459 arginyl-threonyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010084758 arginyl-tyrosyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical class N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 1
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 1
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033590 base-excision repair Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001754 blood buffy coat Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 201000006491 bone marrow cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000010983 breast ductal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006571 choroid plexus carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 201000010918 connective tissue cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011118 depth filtration Methods 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 201000000312 duodenum cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 1
- 229950000549 elliptinium acetate Drugs 0.000 description 1
- 210000001900 endoderm Anatomy 0.000 description 1
- 201000003908 endometrial adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 201000006828 endometrial hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000029382 endometrium adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N etretinate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)C=C(OC)C(C)=C1C HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N 0.000 description 1
- 229960002199 etretinate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011555 gastric fundus cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- JYPCXBJRLBHWME-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-prolyl-L-arginine Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O JYPCXBJRLBHWME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010082286 glycyl-seryl-alanine Proteins 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 201000010235 heart cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024348 heart neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010092114 histidylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010085325 histidylproline Proteins 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 102000056982 human CD33 Human genes 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 201000002312 ileal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010212 intracellular staining Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 1
- 201000003856 jejunal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000009592 jejunal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000003849 large cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- 108010091871 leucylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026320 liver hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 108010057952 lysyl-phenylalanyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 201000005831 male reproductive organ cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 208000029559 malignant endocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950009246 mepitiostane Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 208000011645 metastatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000012434 mixed-mode chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 201000002077 muscle cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N nitracrine Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C(NCCCN(C)C)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008607 nitracrine Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000000032 nodular malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002020 noncytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- ICMWWNHDUZJFDW-UHFFFAOYSA-N oxymetholone Natural products C1CC2CC(=O)C(=CO)CC2(C)C2C1C1CCC(C)(O)C1(C)CC2 ICMWWNHDUZJFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICMWWNHDUZJFDW-DHODBPELSA-N oxymetholone Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)\C(=C/O)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](C)(O)[C@@]2(C)CC1 ICMWWNHDUZJFDW-DHODBPELSA-N 0.000 description 1
- 229960005244 oxymetholone Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005163 papillary serous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024641 papillary serous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001219 parotid gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 229930192851 perforin Natural products 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002935 phosphatidylinositol 3 kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010916 pituitary tumor Diseases 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 108010020432 prolyl-prolylisoleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010004914 prolylarginine Proteins 0.000 description 1
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010015796 prolylisoleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000004203 pyloric antrum Anatomy 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000007416 salivary gland adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 208000004548 serous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 208000037968 sinus cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000267 smooth muscle cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008410 smoothened signaling pathway Effects 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VBJGJHBYWREJQD-UHFFFAOYSA-M sodium;dihydrogen phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].OP(O)([O-])=O VBJGJHBYWREJQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 201000011096 spinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014618 spinal cord cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 201000009444 subacute leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 108010031491 threonyl-lysyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000006134 tongue cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 102000027257 transmembrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008578 transmembrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 230000005909 tumor killing Effects 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010576 undifferentiated carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011294 ureter cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2851—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the lectin superfamily, e.g. CD23, CD72
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/283—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against Fc-receptors, e.g. CD16, CD32, CD64
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
- A61K2039/572—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 cytotoxic response
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/80—Vaccine for a specifically defined cancer
- A61K2039/804—Blood cells [leukemia, lymphoma]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
- C07K2317/524—CH2 domain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/569—Single domain, e.g. dAb, sdAb, VHH, VNAR or nanobody®
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/75—Agonist effect on antigen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Display Devices Of Pinball Game Machines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
CD33, NKG2D 수용체, 및 CD16에 결합하는 다중-특이적 결합 단백질뿐 아니라, 암의 치료를 위해 유용한 약학 조성물 및 치료 방법이 기재된다.
Description
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2017년 2월 20일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/461,145호의 우선권의 이익을 주장하며, 이의 전체 내용은 모든 목적을 위해 본원에 참고로 포함된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 포맷으로 전자적으로 제출되고 그 전체가 본원에 참고로 포함되는 서열 목록을 포함한다. 2018년 2월 19일자로 제작된 상기 ASCII 사본은 명칭이 DFY-007PC_SL.txt이며 크기가 98,304 바이트이다.
발명의 분야
본 발명은 CD33, NKG2D 수용체, 및 CD16에 결합하는 다중-특이적 결합 단백질에 관한 것이다.
배경
암은 이 질환을 치료하기 위한 문헌에서 보고된 상당한 연구 노력 및 과학적 진전에도 불구하고 중요한 건강 문제로 계속되고 있다. 성인에서 가장 자주 진단되는 암 중 일부는 전립선암, 유방암, 및 폐암을 포함한다. 혈액암은 고형암에 비해 덜 자주이긴 하지만, 낮은 생존률을 갖는다. 이들 암에 대한 현재의 치료 옵션은 모든 환자에 대해 효과적이지 않고/않거나 상당한 유해 부작용을 가질 수 있다. 다른 유형의 암이 또한 기존의 치료 옵션을 사용하여 치료하기 위해 도전 중인 채로 남아 있다.
암 면역요법은 이들이 매우 특이적이고 환자 자신의 면역계를 사용하여 암 세포의 파괴를 가능하게 할 수 있기 때문에 바람직하다. 융합 단백질, 예컨대 이중-특이적 T-세포 인게이저(engager)는 종양 세포 및 T-세포에 결합하여 종양 세포의 파괴를 가능하게 하는, 문헌에 기재된 암 면역요법이다. 특정 종양-관련 항원 및 특정 면역 세포에 결합하는 항체가 문헌에 기재되어 있다. 예를 들어, WO 2016/134371호 및 WO 2015/095412호를 참고한다.
천연 킬러(natural killer)(NK) 세포는 선천성 면역계의 성분이며 순환하는 림프구의 대략 15%를 이룬다. NK 세포는 사실상 모든 조직에 침윤하며 사전 감작화가 필요 없이 효과적으로 종양 세포를 사멸시키는 능력이 본래 특징이다. 활성화된 NK 세포는 세포독성 T 세포와 유사한 수단에 의해 - 즉, 퍼포린 및 그랜자임을 함유하는 세포용해 과립을 통해서뿐 아니라 사멸 수용체 경로를 통해 표적 세포를 사멸시킨다. 활성화된 NK 세포는 또한 표적 조직에 대해 다른 백혈구의 모집을 촉진하는 염증성 사이토카인, 예컨대 IFN-감마 및 케모카인을 분비한다.
NK 세포는 이의 표면 상의 다양한 활성화 및 억제성 수용체를 통해 신호에 반응한다. 예를 들어, NK 세포가 건강한 자가-세포를 맞닥뜨릴 때, 이의 활성은 킬러-세포 면역글로불린-유사 수용체(killer-cell immunoglobulin-like receptor)(KIR)의 활성화를 통해 억제된다. 대안적으로, NK 세포가 외래 세포 또는 암 세포를 맞닥뜨릴 때, 이들은 이들의 활성화 수용체(예를 들어, NKG2D, NCR, DNAM1)를 통해 활성화된다. NK 세포는 또한 이의 표면 상의 CD16 수용체를 통해 일부 면역글로불린의 불변 영역에 의해 활성화된다. 활성화에 대한 NK 세포의 전체 민감도는 자극성 및 억제성 신호의 합에 의존한다.
CD33은 시알산-결합 면역글로불린-유사 렉틴의 멤버이다. 골수 계통의 세포 상에서 주로 발현되는 막관통 수용체로서, CD33은 티로신 키나아제-구동된 시그널링 경로에 대한 완충 효과(dampening effect)를 통해 염증 및 면역 반응을 조절한다. 예를 들어, CD33은 인간 단핵구에 의한 전-염증성 사이토카인, 예컨대 IL-1β, TNF-α, 및 IL-8의 생산을 본질적으로 억제하는 것으로 나타났다.
CD33은 조혈암과 연관된다. 이는 거의 모든 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia)(AML)의 아구(blast)에서 광범위하게 발현된다. 또한, 조혈암 줄기 세포 및/또는 간세포는 CD33+인 것으로 밝혀졌으며, 이는 CD33-지시된 요법이 정상 조혈 줄기 세포를 절약하는 동안의 경우에, 악성 줄기 세포 및/또는 간세포를 잠재적으로 근절할 수 있음을 의미한다. AML에서 이의 발현 이외에, CD33은 다른 골수성 신생물(예를 들어, 골수이형성 증후군 및 골수증식성 신생물) 및 B-세포 및 T-세포 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia)(ALL)/림프모구 림프종의 서브세트(subset) 상에서 발견된다. 이 발현 패턴은 AML, 골수이형성 증후군, 만성 골수단핵구 백혈병, 만성 골수성 백혈병의 골수 아구 발증, 및 ALL을 포함한 악성종양을 갖는 환자에서 CD33-지시된 치료제의 사용을 야기하였다.
요약
본 발명은 암 세포 상의 CD33 및 천연 킬러 세포 상의 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체에 결합하는 다중-특이적 결합 단백질을 제공한다. 이러한 단백질은 1 종을 초과하는 NK 활성화 수용체에 결합할 수 있고, NKG2D에 대한 천연 리간드의 결합을 차단할 수 있다. 특정 실시양태에서, 단백질은 인간, 및 다른 종, 예컨대 설치류 및 시노몰구스(cynomolgus) 원숭이의 NK 세포를 작용시킬 수 있다. 본 발명의 다양한 양태 및 실시양태가 하기에 추가로 기재된다.
따라서, 본 발명의 일 양태는 NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위; CD33에 결합하는 제2 항원-결합 부위; 및 CD16에 결합하기에 충분한 항체 Fc 도메인, 이의 부분, 또는 CD16에 결합하는 제3 항원-결합 부위를 포함하는 단백질을 제공한다. 항원-결합 부위는 각각 예를 들어, 항체에서와 같이 배열되거나, 함께 융합되어 scFv를 형성하는 항체 중쇄 가변 도메인 및 항체 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있거나, 1 이상의 항원-결합 부위는 단일 도메인 항체, 예컨대 낙타과 항체와 같은 VHH 항체 또는 연골 어류에서 발견되는 것과 같은 VNAR 항체일 수 있다.
NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위는 일 실시양태에서, 예컨대 서열번호 1과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 것, 및/또는 서열번호 1의 CDR1(서열번호 54), CDR2(서열번호 55), 및 CDR3(서열번호 56) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것에 의해 서열번호 1과 관련된 중쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 대안적으로, 제1 항원-결합 부위는 서열번호 41과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 42와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제1 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 41과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 41의 CDR1(서열번호 57), CDR2(서열번호 58), 및 CDR3(서열번호 59) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게는, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 42와 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 42의 CDR1(서열번호 60), CDR2(서열번호 61), 및 CDR3(서열번호 62) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 제1 항원-결합 부위는 서열번호 43과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 44와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제1 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 43과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 43의 CDR1(서열번호 63), CDR2(서열번호 64), 및 CDR3(서열번호 65) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게는, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 44와 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 44의 CDR1(서열번호 66), CDR2(서열번호 67), 및 CDR3(서열번호 68) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 항원-결합 부위는 예컨대, 각각 서열번호 45와 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일하고 서열번호 46과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 것에 의해 서열번호 45와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 46과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 제1 항원-결합 부위는 예컨대, 각각 서열번호 47과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일하고 서열번호 48과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 것에 의해 서열번호 47와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 48과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 항원-결합 부위는 서열번호 69와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 70과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제1 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 69와 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나 서열번호 69의 CDR1(서열번호 71), CDR2(서열번호 72), 및 CDR3(서열번호 73) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게는, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 70과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 70의 CDR1(서열번호 74), CDR2(서열번호 75), 및 CDR3(서열번호 76) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 항원-결합 부위는 서열번호 77과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 78과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제1 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 77과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나 서열번호 77의 CDR1(서열번호 69), CDR2(서열번호 80), 및 CDR3(서열번호 81) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게는, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 78과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 78의 CDR1(서열번호 82), CDR2(서열번호 83), 및 CDR3(서열번호 84) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 항원-결합 부위는 서열번호 85와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 86과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제1 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 85와 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나 서열번호 85의 CDR1(서열번호 87), CDR2(서열번호 88), 및 CDR3(서열번호 89) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게는, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 86과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 86의 CDR1(서열번호 90), CDR2(서열번호 91), 및 CDR3(서열번호 92) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 항원-결합 부위는 서열번호 133과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 134와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제1 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 133과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나 서열번호 133의 CDR1(서열번호 135), CDR2(서열번호 136), 및 CDR3(서열번호 137) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게는, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 134와 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 134의 CDR1(서열번호 138), CDR2(서열번호 139), 및 CDR3(서열번호 140) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
제2 항원-결합 부위는 선택적으로 서열번호 93과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 94와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 93과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나 서열번호 93의 CDR1(서열번호 95), CDR2(서열번호 96), 및 CDR3(서열번호 97) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게는, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 94와 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 94의 CDR1(서열번호 98), CDR2(서열번호 99), 및 CDR3(서열번호 100) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
대안적으로, 제2 항원-결합 부위는 서열번호 101과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 102와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 101과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 101의 CDR1(서열번호 103), CDR2(서열번호 104), 및 CDR3(서열번호 105) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게는, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 58과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 102의 CDR1(서열번호 106), CDR2(서열번호 107), 및 CDR3(서열번호 108) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
다른 실시양태에서, 제2 항원-결합 부위는 서열번호 109와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 110과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 59와 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 109의 CDR1(서열번호 111), CDR2(서열번호 112), 및 CDR3(서열번호 113) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게는, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 110과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 110의 CDR1(서열번호 114), CDR2(서열번호 115), 및 CDR3(서열번호 116) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
다른 실시양태에서, 제2 항원-결합 부위는 서열번호 117과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 118과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 117과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 117의 CDR1(서열번호 119), CDR2(서열번호 120), 및 CDR3(서열번호 121) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게는, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 118과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 118의 CDR1(서열번호 122), CDR2(서열번호 123), 및 CDR3(서열번호 124) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
다른 실시양태에서, 제2 항원-결합 부위는 서열번호 125와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 126과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 125와 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 125의 CDR1(서열번호 127), CDR2(서열번호 128), 및 CDR3(서열번호 129) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게는, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 126과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 126의 CDR1(서열번호 130), CDR2(서열번호 131), 및 CDR3(서열번호 132) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 항원-결합 부위는 제1 항원-결합 부위 내에 존재하는 경쇄 가변 도메인의 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, 단백질은 CD16에 결합하기에 충분한 항체 Fc 도메인의 부분을 포함하되, 항체 Fc 도메인은 힌지(hinge) 및 CH2 도메인, 및/또는 인간 IgG 항체의 아미노산 서열 234-332와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
이들 단백질 중 하나를 함유하는 제제; 이들 단백질을 발현하는 1 이상의 핵산을 함유하는 세포, 및 이들 단백질을 사용하여 종양 세포 사멸을 향상시키는 방법이 또한 제공된다.
본 발명의 다른 양태는 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 본원에 기재된 다중-특이적 결합 단백질의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 다중-특이적 결합 단백질을 사용하여 치료하기 위한 예시적 암은 예를 들어, AML, 골수이형성 증후군, 만성 골수단핵구 백혈병, 만성 골수성 백혈병의 골수 아구 발증, 및 ALL로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 암을 포함한다.
도 1은 헤테로다이머, 다중-특이적 항체의 표현이다. 각각의 암(arm)은 NKG2D-결합 도메인 또는 CD33-결합 도메인을 나타낼 수 있다. 일부 실시양태에서, NKG2D- 및 CD33-결합 도메인은 공통 경쇄를 공유할 수 있다.
도 2는 헤테로다이머, 다중-특이적 항체의 표현이다. NKG2D- 또는 CD33-결합 도메인은 scFv 포맷(우측 암)을 취할 수 있다.
도 3은 ELISA 어세이에서 인간 재조합 NKG2D에 대한 NKG2D-결합 도메인(클론으로서 열거됨)의 결합 친화도를 나타내는 선 그래프이다.
도 4는 ELISA 어세이에서 시노몰구스 재조합 NKG2D에 대한 NKG2D-결합 도메인(클론으로서 열거됨)의 결합 친화도를 나타내는 선 그래프이다.
도 5는 ELISA 어세이에서 마우스 재조합 NKG2D에 대한 NKG2D-결합 도메인(클론으로서 열거됨)의 결합 친화도를 나타내는 선 그래프이다.
도 6은 평균 형광 강도(mean fluorescence intensity)(MFI) 배경 대비 배수(fold over background)를 나타내는, 유세포분석에 의해 인간 NKG2D를 발현하는 EL4 세포에 대한 NKG2D-결합 도메인(클론으로서 열거됨)의 결합을 나타내는 막대 그래프이다.
도 7은 평균 형광 강도(MFI) 배경 대비 배수를 나타내는, 유세포분석에 의해 마우스 NKG2D를 발현하는 EL4 세포에 대한 NKG2D-결합 도메인(클론으로서 열거됨)의 결합을 나타내는 막대 그래프이다.
도 8은 천연 리간드 ULBP-6과 경쟁하는 것에 의해 재조합 인간 NKG2D-Fc에 대한 NKG2D-결합 도메인(클론으로서 열거됨)의 특이적 결합 친화도를 나타내는 선 그래프이다.
도 9는 천연 리간드 MICA와 경쟁하는 것에 의해 재조합 인간 NKG2D-Fc에 대한 NKG2D-결합 도메인(클론으로서 열거됨)의 특이적 결합 친화도를 나타내는 선 그래프이다.
도 10은 천연 리간드 Rae-1 델타와 경쟁하는 것에 의해 재조합 마우스 NKG2D-Fc에 대한 NKG2D-결합 도메인(클론으로서 열거됨)의 특이적 결합 친화도를 나타내는 선 그래프이다.
도 11은 인간 NKG2D-CD3 제타 융합 단백질을 발현하는 TNF-알파 양성 세포의 퍼센트를 정량화하는 것에 의해 NKG2D-결합 도메인(클론으로서 열거됨)에 의한 인간 NKG2D의 활성화를 나타내는 막대 그래프이다.
도 12는 마우스 NKG2D-CD3 제타 융합 단백질을 발현하는 TNF-알파 양성 세포의 퍼센트를 정량화하는 것에 의해 NKG2D-결합 도메인(클론으로서 열거됨)에 의한 마우스 NKG2D의 활성화를 나타내는 막대 그래프이다.
도 13은 NKG2D-결합 도메인(클론으로서 열거됨)에 의한 인간 NK 세포의 활성화를 나타내는 막대 그래프이다.
도 14는 NKG2D-결합 도메인(클론으로서 열거됨)에 의한 인간 NK 세포의 활성화를 나타내는 막대 그래프이다.
도 15는 NKG2D-결합 도메인(클론으로서 열거됨)에 의한 마우스 NK 세포의 활성화를 나타내는 막대 그래프이다.
도 16은 NKG2D-결합 도메인(클론으로서 열거됨)에 의한 마우스 NK 세포의 활성화를 나타내는 막대 그래프이다.
도 17은 종양 세포에 대한 NKG2D-결합 도메인(클론으로서 열거됨)의 세포독성 효과를 나타내는 막대 그래프이다.
도 18은 시차 주사 형광측정법에 의해 측정된 NKG2D-결합 도메인(클론으로서 열거됨)의 용해 온도를 나타내는 막대 그래프이다.
도 19a-19c는 CD16 및 NKG2D 결합을 사용한 NK 세포의 상승작용 활성화의 막대 그래프이다. 도 19a는 CD107a의 수준을 나타내고; 도 19b는 IFNγ의 수준을 나타내며; 도 19c는 CD107a 및 IFNγ의 수준을 나타낸다. 그래프는 평균(n = 2) ±SD를 나타낸다. 데이터는 5 명의 상이한 건강한 기증자(donor)를 사용한 5 개의 독립 실험을 나타낸다.
도 20은 IgG-유사 형태를 유지하는 3 작용성, 이중특이적 항체인 트리오맙(Triomab) 형태의 TriNKET의 표현이다. 이 키메라는 각각 2 개의 부모 항체로부터 비롯된 하나의 경쇄 및 하나의 중쇄를 갖는 2 개의 반(half) 항체로 구성된다. 트리오맙 형태는 ½의 래트 항체 및 ½의 마우스 항체를 함유하는 헤테로다이머 구조체일 수 있다.
도 21은 노브-인투-홀(knob-into-hole)(KIH) 기술을 포함하는 KiH 공통 경쇄(LC) 형태의 TriNKET의 표현이다. KiH는 표적 1 및 2에 결합하는 2 개의 Fab, 및 헤테로다이머화 돌연변이에 의해 안정화된 Fc를 함유하는 헤테로다이머이다. KiH 포맷의 TriNKET는 2 개의 상이한 중쇄 및 양측 중쇄와 페어링하는 공통 경쇄를 함유하는, 표적 1 및 표적 2에 결합하는 2 개의 fab를 갖는 헤테로다이머 구조체일 수 있다.
도 22는 유동성(flexible) 자연 발생 링커를 통해 2 개의 단클론 항체의 표적 결합 도메인을 조합하고, 4가 IgG - 유사 분자를 산출하는, 이중-가변 도메인 면역글로불린(DVD-IgTM) 형태의 TriNKET의 표현이다. DVD-IgTM는 항원 2를 표적화하는 가변 도메인이 항원 1을 표적화하는 Fab의 가변 도메인의 N 말단에 융합되는 호모다이머 구조체이다. 구조체는 정상 Fc를 함유한다.
도 23은 Fc에 융합된 표적 1 및 표적 2에 결합하는 2 개의 Fab를 함유하는 헤테로다이머 구조체인 직교(Orthogonal) Fab 계면(오쏘(Ortho)-Fab) 형태의 TriNKET의 표현이다. LC-HC 페어링은 직교 계면에 의해 보장된다. 헤테로다이머화는 Fc에서의 돌연변이에 의해 보장된다.
도 24는 투-인-원(2-in-1) Ig 포맷의 TrinKET의 표현이다.
도 25는 Fc에 융합된 표적 1 및 표적 2에 결합하는 2 개의 상이한 Fab를 함유하는 헤테로다이머 구조체인 ES 형태의 TriNKET의 표현이다. 헤테로다이머화는 Fc에서의 정전식 조종(electrostatic steering) 돌연변이에 의해 보장된다.
도 26은 Fab 암 교환(Arm Exchange) 형태의 TriNKET의 표현이다: 중쇄 및 부착된 경쇄(반-분자)를 다른 분자로부터의 중쇄-경쇄 쌍과 교체함으로써 Fab 암을 교환하여, 이중특이적 항체를 야기하는 항체. Fab 암 교환 형태(cFae)는 표적 1 및 2에 결합하는 2 개의 Fab, 및 헤테로다이머화 돌연변이에 의해 안정화된 Fc를 함유하는 헤테로다이머이다.
도 27은 표적 1 및 2에 결합하는 2 개의 Fab, 및 헤테로다이머화 돌연변이에 의해 안정화된 Fc를 함유하는 헤테로다이머인 SEED 바디(Body) 형태의 TriNKET의 표현이다.
도 28은 류신 지퍼(zipper)가 2 개의 상이한 HC의 헤테로다이머화를 유도하기 위해 사용되는, LuZ-Y 형태의 TriNKET의 표현이다. LuZ-Y 형태는 Fc에 융합된, 표적 1 및 2에 결합하는 2 개의 상이한 scFab를 함유하는 헤테로다이머이다. 헤테로다이머화는 Fc의 C-말단에 융합된 류신 지퍼 모티프를 통해 보장된다.
도 29는 Cov-X-바디 형태의 TriNKET의 표현이다.
도 30a-30b는 헤테로다이머화 돌연변이에 의해 안정화된 Fc에 융합된 2 개의 상이한 Fab를 갖는 헤테로다이머 구조체인 κλ-바디 형태의 TriNKET의 표현이다: 항원 1을 표적화하는 Fab1은 카파 LC를 함유하는 한편, 항원 2를 표적화하는 제2 Fab는 람다 LC를 함유한다. 도 30a는 κλ-바디의 하나의 형태의 예시적 표현이고; 도 30b는 다른 κλ-바디의 예시적 표현이다.
도 31은 표적 1에 결합하는 Fab 및 Fc에 융합된 표적 2에 결합하는 scFab를 포함하는 Oasc-Fab 헤테로다이머 구조체이다. 헤테로다이머화는 Fc에서의 돌연변이에 의해 보장된다.
도 32는 항원 1 및 2에 결합하는 2 개의 상이한 Fab, 및 헤테로다이머화 돌연변이에 의해 안정화된 Fc를 함유하는 헤테로다이머 구조체인 DuetMab이다. Fab 1 및 2는 정확한 경쇄(LC) 및 중쇄(HC) 페어링을 보장하는 차등 S-S 다리를 함유한다.
도 33은 헤테로다이머화에 의해 안정화된 Fc에 융합된 표적 1 및 2에 결합하는 2 개의 상이한 Fab를 갖는 헤테로다이머 구조체인 CrossmAb이다. CL 및 CH1 도메인 및 VH 및 VL 도메인은 전환되고, 예를 들어 CH1은 VL과 연결되도록 융합되는 한편, CL은 VH와 연결되도록 융합된다.
도 34는 항원 2에 결합하는 Fab가 항원 1에 결합하는 Fab의 HC의 N 말단에 융합되는 호모다이머 구조체인 Fit-Ig이다. 구조체는 야생형 Fc를 함유한다.
도 35a-35b는 EL4 세포 상에 발현된 NKG2D에 대한 CD33-표적화 TriNKET의 결합 프로파일이다. 도 35a는 상응하는 NKG2D 결합 도메인을 함유하는 단클론 항체와 비교한 TriNKET의 결합을 나타낸다. 도 35b는 6 개의 상이한 NKG2D 결합 도메인을 포함하는 CD33-표적화 TriNKET의 결합 프로파일을 나타낸다.
도 36a 및 36b는 MV4-11 인간 AML 세포 상에 발현된 CD33에 대한 CD33-표적화 TriNKET의 결합 프로파일이다. 도 36c는 Molm-13 인간 AML 세포 상에 발현된 CD33에 대한 CD33-표적화 TriNKET 및 CD33 단클론 항체의 결합 프로파일이다. 도 36d는 인간 AML 세포주 MV4-11 상에 발현된 CD33에 대한 CD33-표적화 TriNKET 및 CD33 단클론 항체의 결합 프로파일이다.
도 37a-37b는 CD33-발현 인간 AML 세포주 MV4-11과의 공동-배양에서 휴지된(rested) 또는 IL-2-활성화된 인간 NK 세포의 TriNKET-매개된 활성화를 나타내는 선 그래프이다. 도 37a는 휴지 인간 NK 세포의 TriNKET-매개된 활성화를 나타낸다. 도 37b는 동일한 기증자로부터의 IL-2-활성화된 인간 NK 세포의 TriNKET-매개된 활성화를 나타낸다. NK 세포 단독, TriNKET 없이 MV4-11 세포와 공동-배양된 NK 세포, 및 CD20-표적화 TriNKET를 대조군으로 사용하였다.
도 38a-38c는 3 개의 인간 AML 세포주인 Molm-13 세포주(도 38a), MV4-11 세포주(도 38b), 및 THP-1 세포주(도 38c) 상의 고-친화도 FcRγI(CD64)의 발현을 나타내는 히스토그램이다.
도 39a-39b는 Molm-13(도 39b) 또는 THP-1(도 39a) 세포와의 공동-배양에서 인간 NK 세포의 CD33 단클론 항체 또는 TriNKET 매개된 활성화의 선 그래프이다. 도 39c는 MV4-11 인간 AML 세포주와의 공동-배양에서 TriNKET에 의한 인간 NK 세포의 활성화를 나타낸다. HER2-TriNKET를 대조군으로서 사용하였다.
도 40a-40c는 CD33-표적화 TriNKET 및 상응하는 CD33 단클론 항체에 의해 매개된 3 개의 인간 AML 세포주를 향한 인간 NK 세포독성의 선 그래프이다. 도 40a는 CD33 단클론 항체가 CD64를 발현하는 MV4-11 세포를 향해 효능 감소를 나타내었으나, THP-1에 비해 낮은 수준임을 나타낸다. 도 40b는 CD33 단클론 항체가 CD64를 발현하지 않는 Molm-13 세포를 향해 양호한 효능을 나타내었음을 나타낸다. 도 40c는 CD33 단클론 항체가 THP-1 세포에 대해 효과를 나타내지 않았음을 나타낸다.
도 41은 Molm-13 세포를 향한 휴지된 인간 NK 세포의 TriNKET-매개된 세포독성을 나타낸다.
도 42a는 건강한 기증자로부터의 B 세포가 CD33-표적화 TriNKET-매개된 용해로부터 보호됨을 나타내는 막대 그래프이다. 도 42b는 자가 CD33+ 골수성 세포가 CD33-표적화 TriNKET-매개된 NK 세포 반응으로부터 보호되었으며, 따라서 TriNKET-매개된 용해에 대해 저항성이었음을 나타내는 막대 그래프이다.
도 2는 헤테로다이머, 다중-특이적 항체의 표현이다. NKG2D- 또는 CD33-결합 도메인은 scFv 포맷(우측 암)을 취할 수 있다.
도 3은 ELISA 어세이에서 인간 재조합 NKG2D에 대한 NKG2D-결합 도메인(클론으로서 열거됨)의 결합 친화도를 나타내는 선 그래프이다.
도 4는 ELISA 어세이에서 시노몰구스 재조합 NKG2D에 대한 NKG2D-결합 도메인(클론으로서 열거됨)의 결합 친화도를 나타내는 선 그래프이다.
도 5는 ELISA 어세이에서 마우스 재조합 NKG2D에 대한 NKG2D-결합 도메인(클론으로서 열거됨)의 결합 친화도를 나타내는 선 그래프이다.
도 6은 평균 형광 강도(mean fluorescence intensity)(MFI) 배경 대비 배수(fold over background)를 나타내는, 유세포분석에 의해 인간 NKG2D를 발현하는 EL4 세포에 대한 NKG2D-결합 도메인(클론으로서 열거됨)의 결합을 나타내는 막대 그래프이다.
도 7은 평균 형광 강도(MFI) 배경 대비 배수를 나타내는, 유세포분석에 의해 마우스 NKG2D를 발현하는 EL4 세포에 대한 NKG2D-결합 도메인(클론으로서 열거됨)의 결합을 나타내는 막대 그래프이다.
도 8은 천연 리간드 ULBP-6과 경쟁하는 것에 의해 재조합 인간 NKG2D-Fc에 대한 NKG2D-결합 도메인(클론으로서 열거됨)의 특이적 결합 친화도를 나타내는 선 그래프이다.
도 9는 천연 리간드 MICA와 경쟁하는 것에 의해 재조합 인간 NKG2D-Fc에 대한 NKG2D-결합 도메인(클론으로서 열거됨)의 특이적 결합 친화도를 나타내는 선 그래프이다.
도 10은 천연 리간드 Rae-1 델타와 경쟁하는 것에 의해 재조합 마우스 NKG2D-Fc에 대한 NKG2D-결합 도메인(클론으로서 열거됨)의 특이적 결합 친화도를 나타내는 선 그래프이다.
도 11은 인간 NKG2D-CD3 제타 융합 단백질을 발현하는 TNF-알파 양성 세포의 퍼센트를 정량화하는 것에 의해 NKG2D-결합 도메인(클론으로서 열거됨)에 의한 인간 NKG2D의 활성화를 나타내는 막대 그래프이다.
도 12는 마우스 NKG2D-CD3 제타 융합 단백질을 발현하는 TNF-알파 양성 세포의 퍼센트를 정량화하는 것에 의해 NKG2D-결합 도메인(클론으로서 열거됨)에 의한 마우스 NKG2D의 활성화를 나타내는 막대 그래프이다.
도 13은 NKG2D-결합 도메인(클론으로서 열거됨)에 의한 인간 NK 세포의 활성화를 나타내는 막대 그래프이다.
도 14는 NKG2D-결합 도메인(클론으로서 열거됨)에 의한 인간 NK 세포의 활성화를 나타내는 막대 그래프이다.
도 15는 NKG2D-결합 도메인(클론으로서 열거됨)에 의한 마우스 NK 세포의 활성화를 나타내는 막대 그래프이다.
도 16은 NKG2D-결합 도메인(클론으로서 열거됨)에 의한 마우스 NK 세포의 활성화를 나타내는 막대 그래프이다.
도 17은 종양 세포에 대한 NKG2D-결합 도메인(클론으로서 열거됨)의 세포독성 효과를 나타내는 막대 그래프이다.
도 18은 시차 주사 형광측정법에 의해 측정된 NKG2D-결합 도메인(클론으로서 열거됨)의 용해 온도를 나타내는 막대 그래프이다.
도 19a-19c는 CD16 및 NKG2D 결합을 사용한 NK 세포의 상승작용 활성화의 막대 그래프이다. 도 19a는 CD107a의 수준을 나타내고; 도 19b는 IFNγ의 수준을 나타내며; 도 19c는 CD107a 및 IFNγ의 수준을 나타낸다. 그래프는 평균(n = 2) ±SD를 나타낸다. 데이터는 5 명의 상이한 건강한 기증자(donor)를 사용한 5 개의 독립 실험을 나타낸다.
도 20은 IgG-유사 형태를 유지하는 3 작용성, 이중특이적 항체인 트리오맙(Triomab) 형태의 TriNKET의 표현이다. 이 키메라는 각각 2 개의 부모 항체로부터 비롯된 하나의 경쇄 및 하나의 중쇄를 갖는 2 개의 반(half) 항체로 구성된다. 트리오맙 형태는 ½의 래트 항체 및 ½의 마우스 항체를 함유하는 헤테로다이머 구조체일 수 있다.
도 21은 노브-인투-홀(knob-into-hole)(KIH) 기술을 포함하는 KiH 공통 경쇄(LC) 형태의 TriNKET의 표현이다. KiH는 표적 1 및 2에 결합하는 2 개의 Fab, 및 헤테로다이머화 돌연변이에 의해 안정화된 Fc를 함유하는 헤테로다이머이다. KiH 포맷의 TriNKET는 2 개의 상이한 중쇄 및 양측 중쇄와 페어링하는 공통 경쇄를 함유하는, 표적 1 및 표적 2에 결합하는 2 개의 fab를 갖는 헤테로다이머 구조체일 수 있다.
도 22는 유동성(flexible) 자연 발생 링커를 통해 2 개의 단클론 항체의 표적 결합 도메인을 조합하고, 4가 IgG - 유사 분자를 산출하는, 이중-가변 도메인 면역글로불린(DVD-IgTM) 형태의 TriNKET의 표현이다. DVD-IgTM는 항원 2를 표적화하는 가변 도메인이 항원 1을 표적화하는 Fab의 가변 도메인의 N 말단에 융합되는 호모다이머 구조체이다. 구조체는 정상 Fc를 함유한다.
도 23은 Fc에 융합된 표적 1 및 표적 2에 결합하는 2 개의 Fab를 함유하는 헤테로다이머 구조체인 직교(Orthogonal) Fab 계면(오쏘(Ortho)-Fab) 형태의 TriNKET의 표현이다. LC-HC 페어링은 직교 계면에 의해 보장된다. 헤테로다이머화는 Fc에서의 돌연변이에 의해 보장된다.
도 24는 투-인-원(2-in-1) Ig 포맷의 TrinKET의 표현이다.
도 25는 Fc에 융합된 표적 1 및 표적 2에 결합하는 2 개의 상이한 Fab를 함유하는 헤테로다이머 구조체인 ES 형태의 TriNKET의 표현이다. 헤테로다이머화는 Fc에서의 정전식 조종(electrostatic steering) 돌연변이에 의해 보장된다.
도 26은 Fab 암 교환(Arm Exchange) 형태의 TriNKET의 표현이다: 중쇄 및 부착된 경쇄(반-분자)를 다른 분자로부터의 중쇄-경쇄 쌍과 교체함으로써 Fab 암을 교환하여, 이중특이적 항체를 야기하는 항체. Fab 암 교환 형태(cFae)는 표적 1 및 2에 결합하는 2 개의 Fab, 및 헤테로다이머화 돌연변이에 의해 안정화된 Fc를 함유하는 헤테로다이머이다.
도 27은 표적 1 및 2에 결합하는 2 개의 Fab, 및 헤테로다이머화 돌연변이에 의해 안정화된 Fc를 함유하는 헤테로다이머인 SEED 바디(Body) 형태의 TriNKET의 표현이다.
도 28은 류신 지퍼(zipper)가 2 개의 상이한 HC의 헤테로다이머화를 유도하기 위해 사용되는, LuZ-Y 형태의 TriNKET의 표현이다. LuZ-Y 형태는 Fc에 융합된, 표적 1 및 2에 결합하는 2 개의 상이한 scFab를 함유하는 헤테로다이머이다. 헤테로다이머화는 Fc의 C-말단에 융합된 류신 지퍼 모티프를 통해 보장된다.
도 29는 Cov-X-바디 형태의 TriNKET의 표현이다.
도 30a-30b는 헤테로다이머화 돌연변이에 의해 안정화된 Fc에 융합된 2 개의 상이한 Fab를 갖는 헤테로다이머 구조체인 κλ-바디 형태의 TriNKET의 표현이다: 항원 1을 표적화하는 Fab1은 카파 LC를 함유하는 한편, 항원 2를 표적화하는 제2 Fab는 람다 LC를 함유한다. 도 30a는 κλ-바디의 하나의 형태의 예시적 표현이고; 도 30b는 다른 κλ-바디의 예시적 표현이다.
도 31은 표적 1에 결합하는 Fab 및 Fc에 융합된 표적 2에 결합하는 scFab를 포함하는 Oasc-Fab 헤테로다이머 구조체이다. 헤테로다이머화는 Fc에서의 돌연변이에 의해 보장된다.
도 32는 항원 1 및 2에 결합하는 2 개의 상이한 Fab, 및 헤테로다이머화 돌연변이에 의해 안정화된 Fc를 함유하는 헤테로다이머 구조체인 DuetMab이다. Fab 1 및 2는 정확한 경쇄(LC) 및 중쇄(HC) 페어링을 보장하는 차등 S-S 다리를 함유한다.
도 33은 헤테로다이머화에 의해 안정화된 Fc에 융합된 표적 1 및 2에 결합하는 2 개의 상이한 Fab를 갖는 헤테로다이머 구조체인 CrossmAb이다. CL 및 CH1 도메인 및 VH 및 VL 도메인은 전환되고, 예를 들어 CH1은 VL과 연결되도록 융합되는 한편, CL은 VH와 연결되도록 융합된다.
도 34는 항원 2에 결합하는 Fab가 항원 1에 결합하는 Fab의 HC의 N 말단에 융합되는 호모다이머 구조체인 Fit-Ig이다. 구조체는 야생형 Fc를 함유한다.
도 35a-35b는 EL4 세포 상에 발현된 NKG2D에 대한 CD33-표적화 TriNKET의 결합 프로파일이다. 도 35a는 상응하는 NKG2D 결합 도메인을 함유하는 단클론 항체와 비교한 TriNKET의 결합을 나타낸다. 도 35b는 6 개의 상이한 NKG2D 결합 도메인을 포함하는 CD33-표적화 TriNKET의 결합 프로파일을 나타낸다.
도 36a 및 36b는 MV4-11 인간 AML 세포 상에 발현된 CD33에 대한 CD33-표적화 TriNKET의 결합 프로파일이다. 도 36c는 Molm-13 인간 AML 세포 상에 발현된 CD33에 대한 CD33-표적화 TriNKET 및 CD33 단클론 항체의 결합 프로파일이다. 도 36d는 인간 AML 세포주 MV4-11 상에 발현된 CD33에 대한 CD33-표적화 TriNKET 및 CD33 단클론 항체의 결합 프로파일이다.
도 37a-37b는 CD33-발현 인간 AML 세포주 MV4-11과의 공동-배양에서 휴지된(rested) 또는 IL-2-활성화된 인간 NK 세포의 TriNKET-매개된 활성화를 나타내는 선 그래프이다. 도 37a는 휴지 인간 NK 세포의 TriNKET-매개된 활성화를 나타낸다. 도 37b는 동일한 기증자로부터의 IL-2-활성화된 인간 NK 세포의 TriNKET-매개된 활성화를 나타낸다. NK 세포 단독, TriNKET 없이 MV4-11 세포와 공동-배양된 NK 세포, 및 CD20-표적화 TriNKET를 대조군으로 사용하였다.
도 38a-38c는 3 개의 인간 AML 세포주인 Molm-13 세포주(도 38a), MV4-11 세포주(도 38b), 및 THP-1 세포주(도 38c) 상의 고-친화도 FcRγI(CD64)의 발현을 나타내는 히스토그램이다.
도 39a-39b는 Molm-13(도 39b) 또는 THP-1(도 39a) 세포와의 공동-배양에서 인간 NK 세포의 CD33 단클론 항체 또는 TriNKET 매개된 활성화의 선 그래프이다. 도 39c는 MV4-11 인간 AML 세포주와의 공동-배양에서 TriNKET에 의한 인간 NK 세포의 활성화를 나타낸다. HER2-TriNKET를 대조군으로서 사용하였다.
도 40a-40c는 CD33-표적화 TriNKET 및 상응하는 CD33 단클론 항체에 의해 매개된 3 개의 인간 AML 세포주를 향한 인간 NK 세포독성의 선 그래프이다. 도 40a는 CD33 단클론 항체가 CD64를 발현하는 MV4-11 세포를 향해 효능 감소를 나타내었으나, THP-1에 비해 낮은 수준임을 나타낸다. 도 40b는 CD33 단클론 항체가 CD64를 발현하지 않는 Molm-13 세포를 향해 양호한 효능을 나타내었음을 나타낸다. 도 40c는 CD33 단클론 항체가 THP-1 세포에 대해 효과를 나타내지 않았음을 나타낸다.
도 41은 Molm-13 세포를 향한 휴지된 인간 NK 세포의 TriNKET-매개된 세포독성을 나타낸다.
도 42a는 건강한 기증자로부터의 B 세포가 CD33-표적화 TriNKET-매개된 용해로부터 보호됨을 나타내는 막대 그래프이다. 도 42b는 자가 CD33+ 골수성 세포가 CD33-표적화 TriNKET-매개된 NK 세포 반응으로부터 보호되었으며, 따라서 TriNKET-매개된 용해에 대해 저항성이었음을 나타내는 막대 그래프이다.
상세한 설명
본 발명은 암 세포 상의 CD33 및 천연 킬러 세포 상의 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체에 결합하여, 천연 킬러 세포를 활성화하는 다중-특이적 결합 단백질, 이러한 다중-특이적 결합 단백질을 포함하는 약학 조성물, 및 암의 치료를 위한 것을 포함하여 이러한 다중-특이적 단백질 및 약학 조성물을 사용하는 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 다양한 양태가 하기 섹션에서 기재되지만; 하나의 특별한 섹션에 기재된 본 발명의 양태가 임의의 특별한 섹션으로 제한되지는 않는다.
본 발명의 이해를 가능하게 하기 위해, 다수의 용어 및 어구가 하기에 정의된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "하나" 및 "한"은 "하나 이상"을 의미하고 문맥이 부적절하지 않은 경우 복수를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "항원-결합 부위"는 항원-결합에 참여하는 면역글로불린 분자의 부분을 지칭한다. 인간 항체에서, 항원-결합 부위는 중("H") 및 경("L")쇄의 N-말단 가변("V") 영역의 아미노산 잔기에 의해 형성된다. 중쇄 및 경쇄의 V 영역 내의 3 개의 고도로 분기되는 구간은 "프레임워크 영역", 또는 "FR"로서 알려진 더욱 보존된 측면 구간 사이에 끼어있는 "초가변 영역"으로서 지칭된다. 따라서, 용어 "FR"은 면역글로불린의 초가변 영역 사이 및 이에 인접하여 천연적으로 발견되는 아미노산 서열을 지칭한다. 인간 항체 분자에서, 경쇄의 3 개의 초가변 영역 및 중쇄의 3 개의 초가변 영역은 서로에 대해 3 차원 공간에 배치되어 항원-결합면을 형성한다. 항원-결합면은 결합된 항원의 3 차원 표면에 대해 상보적이고, 중쇄 및 경쇄의 각각의 3 개의 초가변 영역은 "상보성-결정 영역", 또는 "CDR"로서 지칭된다. 특정 동물, 예컨대 낙타 및 연골 어류에서, 항원-결합 부위는 "단일 도메인 항체"를 제공하는 단일 항체 사슬에 의해 형성된다. 항원-결합 부위는 온전한 항체에서, 항원-결합면을 유지하는 항체의 항원-결합 단편에서, 또는 재조합 폴리펩티드, 예컨대 scFv에서 존재할 수 있으며, 펩티드 링커를 사용하여 단일 폴리펩티드에서의 경쇄 가변 도메인에 중쇄 가변 도메인을 연결한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "종양 관련 항원"은, 비제한적으로, 암과 연관된 단백질, 당단백질, 강글리오시드, 탄수화물, 지질을 포함한 임의의 항원을 의미한다. 이러한 항원은 악성 세포 상에 또는 종양 미세환경 내에, 예컨대 종양-관련 혈관, 세포외 매트릭스, 중간엽 기질, 또는 면역 침윤물 상에 발현될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에 기재된 방법 및 조성물에 의해 치료될 유기체를 지칭한다. 이러한 유기체는 바람직하게는, 비제한적으로, 포유동물(예를 들어, 뮤린, 유인원, 말, 소, 돼지, 개, 고양이 등)을 포함하고, 더욱 바람직하게는 인간을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "유효량"은 유익하거나 소망하는 결과에 효과를 주기에 충분한 화합물(예를 들어, 본 발명의 화합물)의 양을 지칭한다. 유효량은 1 회 이상의 투여, 도포 또는 복용으로 투여될 수 있으며, 특별한 제제 또는 투여 경로로 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하는 것"은 병태, 질환, 장애 등의 개선을 야기하는 임의의 효과, 예를 들어 저하, 감소, 조절, 개선 또는 제거하는 것, 또는 이의 증상을 개선하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약학 조성물"은 생체내(in vivo) 또는 생체외(ex vivo)에서 진단 또는 치료 용도를 위해 특히 적합한 조성물을 제조하는 활성 약제와 불활성 또는 활성 담체의 조합을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적 허용 담체"는 임의의 표준 약학적 담체, 예컨대 인산염 완충 생리식염수, 물, 에멀전(예를 들어, 오일/물 또는 물/오일 에멀전), 및 다양한 유형의 습윤제를 지칭한다. 조성물은 또한 안정제 및 보존제를 포함할 수 있다. 담체, 안정제 및 아쥬반트의 예에 대해, 예를 들어 Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA [1975]를 참고한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적 허용 염"은 대상체에 대한 투여시 본 발명의 화합물 또는 이의 활성 대사물 또는 잔기를 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 약학적 허용 염(예를 들어, 산 또는 염기)을 지칭한다. 당업자에게 알려진 바와 같이, 본 발명의 화합물의 "염"은 무기 또는 유기 산 및 염기로부터 유래될 수 있다. 예시적 산은, 비제한적으로, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산 등을 포함한다. 다른 산, 예컨대 옥살산은 그 자체로 약학적으로 허용 가능하지 않지만 본 발명의 화합물 및 이의 약학적 허용 산 첨가 염을 얻을시 중간체로서 유용한 염의 제조에 사용될 수 있다.
예시적 염기는, 비제한적으로, 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨) 하이드록사이드, 알칼리 토금속(예를 들어, 마그네슘) 하이드록사이드, 암모니아, 및 화학식 NW4+(상기 식에서, W는 C1-4 알킬임)의 화합물 등을 포함한다.
예시적 염은, 비제한적으로, 다음을 포함한다: 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤전설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 플루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 운데카노에이트 등. 염의 다른 예는 적합한 양이온, 예컨대 Na+, NH4+, 및 NW4+(상기 식에서, W는 C1-4 알킬기임) 등과 화합된 본 발명의 화합물의 음이온을 포함한다.
치료 용도를 위해, 본 발명의 화합물의 염은 약학적으로 허용 가능한 것으로서 고려된다. 그러나, 비-약학적으로 허용 가능한 산 및 염기의 염 또한 예를 들어, 약학적 허용 화합물의 제조 또는 정제에서 용도를 찾아볼 수 있다.
조성물이 특정 성분을 갖거나, 포함하거나, 이로 구성되는 것으로 기재되거나, 또는 공정 및 방법이 특정 단계를 갖거나, 포함하거나, 이로 구성되는 것으로 기재된 설명을 통틀어, 추가적으로, 인용된 성분으로 필수적으로 구성되거나, 구성된 본 발명의 조성물이 있다는 것, 및 인용된 공정 단계로 필수적으로 구성되거나, 구성된 본 발명에 따른 공정 및 방법이 있다는 것이 고려된다.
일반 사항으로서, 퍼센트를 명시한 조성물은 달리 명시되지 않는 경우 중량에 의한다. 또한, 변수가 정의를 수반하지 않는 경우, 변수의 이전 정의에 따른다.
I. 단백질
본 발명은 암 세포 상의 CD33 및 천연 킬러 세포 상의 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체에 결합하여, 천연 킬러 세포를 활성화하는 다중-특이적 결합 단백질을 제공한다. 다중-특이적 결합 단백질은 본원에 기재된 약학 조성물 및 치료 방법에서 유용하다. 천연 킬러 세포 상의 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체에 대한 다중-특이적 결합 단백질의 결합은 암 세포의 파괴를 향한 천연 킬러 세포의 활성을 향상시킨다. 암 세포 상의 CD33에 대한 다중-특이적 결합 단백질의 결합은 암 세포를 천연 킬러 세포에 인접하게 하고, 이는 천연 킬러 세포에 의한 암 세포의 직접 및 간접 파괴를 가능하게 한다. 예시적 다중-특이적 결합 단백질의 추가 설명은 하기에 제공된다.
다중-특이적 결합 단백질의 제1 성분은 NKG2D 수용체-발현 세포에 결합하고, 이는 비제한적으로, NK 세포, γδ T 세포 및 CD8+ αβ T 세포를 포함할 수 있다. NKG2D 결합시, 다중-특이적 결합 단백질은 천연 리간드, 예컨대 ULBP6 및 MICA가 NKG2D에 결합하는 것 및 NKG2D 수용체를 활성화시키는 것을 차단할 수 있다.
다중-특이적 결합 단백질의 제2 성분은 CD33-발현 세포에 결합하고, 이는 비제한적으로, AML, 골수이형성 증후군, 만성 골수단핵구 백혈병, 만성 골수성 백혈병의 골수 아구 발증, 및 ALL을 포함할 수 있다.
다중-특이적 결합 단백질의 제3 성분은 천연 킬러 세포, 대식세포, 호중구, 호산구, 비만 세포, 및 소포성 수지상 세포를 포함한 백혈구의 표면 상의 Fc 수용체인 CD16을 발현하는 세포에 결합한다.
본원에 기재된 다중-특이적 결합 단백질은 다양한 포맷을 취할 수 있다. 예를 들어, 하나의 포맷은 제1 면역글로불린 중쇄, 제1 면역글로불린 경쇄, 제2 면역글로불린 중쇄 및 제2 면역글로불린 경쇄를 포함하는 헤테로다이머, 다중-특이적 항체이다(도 1). 제1 면역글로불린 중쇄는 제1 Fc(힌지-CH2-CH3) 도메인, 제1 중쇄 가변 도메인 및 선택적으로 제1 CH1 중쇄 도메인을 포함한다. 제1 면역글로불린 경쇄는 제1 경쇄 가변 도메인 및 제1 경쇄 불변 도메인을 포함한다. 제1 면역글로불린 경쇄는 제1 면역글로불린 중쇄와 함께 NKG2D에 결합하는 항원-결합 부위를 형성한다. 제2 면역글로불린 중쇄는 제2 Fc(힌지-CH2-CH3) 도메인, 제2 중쇄 가변 도메인 및 선택적으로 제2 CH1 중쇄 도메인을 포함한다. 제2 면역글로불린 경쇄는 제2 경쇄 가변 도메인 및 제2 경쇄 불변 도메인을 포함한다. 제2 면역글로불린 경쇄는 제2 면역글로불린 중쇄와 함께 CD33에 결합하는 항원-결합 부위를 형성한다. 제1 Fc 도메인 및 제2 Fc 도메인은 함께 CD16에 결합할 수 있다(도 1). 일부 실시양태에서, 제1 면역글로불린 경쇄는 제2 면역글로불린 경쇄와 동일할 수 있다.
다른 예시적 포맷은 제1 면역글로불린 중쇄, 제2 면역글로불린 중쇄 및 면역글로불린 경쇄를 포함하는 헤테로다이머, 다중-특이적 항체를 포함한다(도 2). 제1 면역글로불린 중쇄는, 링커 또는 항체 힌지를 통해 NKG2D 또는 CD33과 페어링하고 결합하는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인으로 구성된 단일-쇄 가변 단편(scFv)에 융합된 제1 Fc(힌지-CH2-CH3) 도메인을 포함한다. 제2 면역글로불린 중쇄는 제2 Fc(힌지-CH2-CH3) 도메인, 제2 중쇄 가변 도메인 및 선택적으로 CH1 중쇄 도메인을 포함한다. 면역글로불린 경쇄는 경쇄 가변 도메인 및 불변 경쇄 도메인을 포함한다. 제2 면역글로불린 중쇄는 면역글로불린 경쇄와 페어링하고 NKG2D 또는 CD33에 결합한다. 제1 Fc 도메인 및 제2 Fc 도메인은 함께 CD16에 결합할 수 있다(도 2).
1 이상의 추가 결합 모티프는 선택적으로 링커 서열을 통해 불변 영역 CH3 도메인의 C-말단에 융합될 수 있다. 특정 실시양태에서, 항원-결합 부위는 단일-쇄 또는 이황화물-안정화된 가변 영역(scFv)일 수 있거나 4가 또는 3가 분자를 형성할 수 있다.
일부 실시양태에서, 다중-특이적 결합 단백질은 IgG-유사 형태를 유지하는 3 작용성, 이중특이적 항체인 트리오맙 형태이다. 이 키메라는 각각 2 개의 부모 항체로부터 비롯된 하나의 경쇄 및 하나의 중쇄를 갖는 2 개의 반 항체로 구성된다.
일부 실시양태에서, 다중-특이적 결합 단백질은 노브-인투-홀(KIH) 기술을 포함하는 KiH 공통 경쇄(LC) 형태이다. KIH는 각각의 중쇄에서 "노브" 또는 "홀"을 생성하여 헤테로다이머화를 촉진하도록 CH3 도메인을 조작하는 것을 포함한다. "노브-인투-홀(KiH)" Fc 기술 뒤의 개념은 작은 잔기를 큰 것(예를 들어, EU 넘버링으로 T366WCH3A)으로 치환하는 것에 의해 하나의 CH3 도메인(CH3A)에 "노브"를 도입하는 것이었다. "노브"를 수용하기 위해, 노브에 가장 인접한 잔기를 작은 것(예를 들어, T366S/L368A/Y407VCH3B)으로 치환하는 것에 의해 상보적 "홀" 표면이 다른 CH3 도메인(CH3B) 상에 생성되었다. "홀" 돌연변이는 구조화-유도된 파지 라이브러리 스크리닝에 의해 최적화되었다(Atwell S, Ridgway JB, Wells JA, Carter P., Stable heterodimers from remodeling the domain interface of a homodimer using a phage display library, J. Mol. Biol. (1997) 270(1):26-35). KiH Fc 변이체의 X-레이 결정 구조(Elliott JM, Ultsch M, Lee J, Tong R, Takeda K, Spiess C, et al., Antiparallel conformation of knob and hole aglycosylated half-antibody homodimers is mediated by a CH2-CH3 hydrophobic interaction. J. Mol. Biol. (2014) 426(9):1947-57; Mimoto F, Kadono S, Katada H, Igawa T, Kamikawa T, Hattori K. Crystal structure of a novel asymmetrically engineered Fc variant with improved affinity for FcgammaRs. Mol. Immunol. (2014) 58(1):132-8)는 헤테로다이머화가 CH3 도메인 코어 계면 사이에서 입체 상보성에 의해 구동되는 소수성 상호작용에 의해 열역학적으로 선호되는 반면, 노브-노브 및 홀-홀 계면은 각각 호의적인 상호작용의 입체 방해 및 붕괴로 인해 호모다이머화를 선호하지 않는다는 것을 입증하였다.
일부 실시양태에서, 다중-특이적 결합 단백질은 유동성 자연 발생 링커를 통해 2 개의 단클론 항체의 표적 결합 도메인을 조합하고, 4가 IgG-유사 분자를 산출하는, 이중-가변 도메인 면역글로불린(DVD-IgTM) 형태이다.
일부 실시양태에서, 다중-특이적 결합 단백질은 직교 Fab 계면(오쏘-Fab) 형태이다. 오쏘-Fab IgG 접근법(Lewis SM, Wu X, Pustilnik A, Sereno A, Huang F, Rick HL, et al., Generation of bispecific IgG antibodies by structure-based design of an orthogonal Fab interface. Nat. Biotechnol. (2014) 32(2):191-8)에서, 구조-기반 영역 설계는 다른 Fab에 대해 이루어진 임의의 변화 없이, 하나의 Fab 만에서의 LC 및 HCVH-CH1 계면에서 상보적 돌연변이를 도입한다.
일부 실시양태에서, 다중-특이적 결합 단백질은 투-인-원 Ig 포맷이다. 일부 실시양태에서, 다중-특이적 결합 단백질은 Fc에 융합된 표적 1 및 표적 2에 결합하는 2 개의 상이한 Fab를 함유하는 헤테로다이머 구조체인 ES 형태이다. 헤테로다이머화는 Fc에서의 정전식 조종 돌연변이에 의해 보장된다. 일부 실시양태에서, 다중-특이적 결합 단백질은 헤테로다이머화 돌연변이에 의해 안정화된 Fc에 융합된 2 개의 상이한 Fab를 갖는 헤테로다이머 구조체인 κλ-바디 형태이다: 항원 1을 표적화하는 Fab1은 카파 LC를 함유하는 한편, 항원 2를 표적화하는 제2 Fab는 람다 LC를 함유한다. 도 30a는 κλ-바디의 하나의 형태의 예시적 표현이고; 도 30b는 다른 κλ-바디의 예시적 표현이다.
일부 실시양태에서, 다중-특이적 결합 단백질은 Fab 암 교환 형태(중쇄 및 부착된 경쇄(반-분자)를 다른 분자로부터의 중쇄-경쇄 쌍과 교체함으로써 Fab 암을 교환하여, 이중특이적 항체를 야기하는 항체)이다. 일부 실시양태에서, 다중-특이적 결합 단백질은 SEED 바디 형태이다. 가닥-교환 조작된 도메인(strand-exchange engineered domain)(SEED) 플랫폼은 비대칭 및 이중특이적 항체-유사 분자, 천연 항체의 치료적 적용을 확장시키는 능력을 생성하도록 설계되었다. 이 단백질 조작된 플랫폼은 보존된 CH3 도메인 내의 면역글로불린의 구조적으로 관련된 서열을 교환하는 것을 기본으로 한다. SEED 설계는 AG/GA 헤테로다이머의 효율적인 생성을 허용하는 한편, AG 및 GA SEED CH3 도메인의 호모다이머화를 비선호한다. (Muda M. et al., Protein Eng. Des. Sel. (2011, 24(5):447-54)). 일부 실시양태에서, 다중-특이적 결합 단백질은 류신 지퍼가 2 개의 상이한 HC의 헤테로다이머화를 유도하기 위해 사용되는, LuZ-Y 형태이다. (Wranik, BJ. et al., J. Biol. Chem. (2012), 287:43331-9).
일부 실시양태에서, 다중-특이적 결합 단백질은 Cov-X-바디 형태이다. 이중특이적 CovX-바디에서, 2 개의 상이한 펩티드는 분지된 아제티디논 링커를 사용하여 함께 결합되고 부위-특이적 방식으로 온화한 조건 하에서 스캐폴드 항체에 융합된다. 약물작용발생단(pharmacophore)은 기능적 활성을 담당하는 반면, 항체 스캐폴드는 긴 반감기 및 Ig-유사 분배를 부여한다. 약물작용발생단은 화학적으로 최적화되거나 다른 약물작용발생단으로 치환되어, 최적화되거나 고유한 이중특이적 항체를 생성할 수 있다. (Doppalapudi VR et al., PNAS (2010), 107(52);22611-22616).
일부 실시양태에서, 다중-특이적 결합 단백질은 표적 1에 결합하는 Fab 및 Fc에 융합된 표적 2에 결합하는 scFab를 포함하는 Oasc-Fab 헤테로다이머 형태이다. 헤테로다이머화는 Fc에서의 돌연변이에 의해 보장된다.
일부 실시양태에서, 다중-특이적 결합 단백질은 항원 1 및 2에 결합하는 2 개의 상이한 Fab, 및 헤테로다이머화 돌연변이에 의해 안정화된 Fc를 함유하는 헤테로다이머 구조체인 DuetMab 형태이다. Fab 1 및 2는 정확한 LC 및 HC 페어링을 보장하는 차등 S-S 다리를 함유한다.
일부 실시양태에서, 다중-특이적 결합 단백질은 헤테로다이머화에 의해 안정화된 Fc에 융합된 표적 1 및 2에 결합하는 2 개의 상이한 Fab를 갖는 헤테로다이머 구조체인 CrossmAb 형태이다. CL 및 CH1 도메인 및 VH 및 VL 도메인은 전환되고, 예를 들어 CH1은 VL과 연결되도록 융합되는 한편, CL은 VH와 연결되도록 융합된다.
일부 실시양태에서, 다중-특이적 결합 단백질은 항원 2에 결합하는 Fab가 항원 1에 결합하는 Fab의 HC의 N 말단에 융합되는 호모다이머 구조체인 Fit-Ig 형태이다. 구조체는 야생형 Fc를 함유한다.
표 1은 조합적으로 NKG2D에 결합할 수 있는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인의 펩티드 서열을 열거한다. NKG2D 결합 도메인은 NKG2D에 대한 이들의 결합 친화도가 달라질 수 있으며, 그럼에도 불구하고, 이들은 모두 인간 NKG2D 및 NK 세포를 활성화시킨다.
대안적으로, 서열번호 49에 의해 정의된 중쇄 가변 도메인은 서열번호 50에 의해 정의된 경쇄 가변 도메인과 페어링하여, US 9,273,136호에 예시된 바와 같이 NKG2D에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성할 수 있다.
대안적으로, 서열번호 51에 의해 정의된 중쇄 가변 도메인은 서열번호 52에 의해 정의된 경쇄 가변 도메인과 페어링하여, US 7,879,985호에 예시된 바와 같이 NKG2D에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성할 수 있다.
표 2는 조합적으로 CD33에 결합할 수 있는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인의 펩티드 서열을 열거한다.
대안적으로, CD33에 결합할 수 있는 신규한 항원-결합 부위는 서열번호 53에 의해 정의된 아미노산 서열에 대한 결합에 대해 스크리닝에 의해 확인될 수 있다.
Fc 도메인 내에서, CD16 결합은 힌지 영역 및 CH2 도메인에 의해 매개된다. 예를 들어, 인간 IgG1 내에서, CD16과의 상호작용은 주로 CH2 도메인에서의 아미노산 잔기 Asp 265 - Glu 269, Asn 297 - Thr 299, Ala 327 - Ile 332, Leu 234 - Ser 239, 및 탄수화물 잔기 N-아세틸-D-글루코사민에 집중된다(Sondermann et al, Nature, 406 (6793):267-273 참고). 알려진 도메인을 기본으로 하여, 돌연변이는 예컨대 파지-디스플레이된 라이브러리 또는 효모 표면-디스플레이된 cDNA 라이브러리를 사용하는 것에 의해 CD16에 대한 결합 친화도를 향상시키거나 감소시키기 위해 선택될 수 있거나, 상호작용의 알려진 3 차원 구조를 기본으로 하여 설계될 수 있다.
헤테로다이머 항체 중쇄의 조립은 동일한 세포에서 2 개의 상이한 항체 중쇄 서열을 발현하는 것에 의해 달성될 수 있으며, 이는 각각의 항체 중쇄의 호모다이머의 조립뿐 아니라 헤테로다이머의 조립을 야기할 수 있다. 헤테로다이머의 우선적 조립을 촉진시키는 것은 US13/494870호, US16/028850호, US11/533709호, US12/875015호, US13/289934호, US14/773418호, US12/811207호, US13/866756호, US14/647480호, 및 US14/830336호에 나타낸 바와 같이, 각각의 항체 중쇄 불변 영역의 CH3 도메인에서 상이한 돌연변이를 포함하는 것에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 돌연변이는 인간 IgG1을 기본으로 하여 CH3 도메인에서 이루어질 수 있으며 이들 2 개의 사슬이 서로 선택적으로 헤테로다이머화하게 하는 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드 내의 아미노산 치환의 별개 쌍을 포함할 수 있다. 하기 예시된 아미노산 치환의 위치는 모두 카밧(Kabat)에서와 같이 EU 색인에 따라 넘버링된다.
일 시나리오에서, 제1 폴리펩티드에서의 아미노산 치환은 원래의 아미노산을 아르기닌(R), 페닐알라닌(F), 티로신(Y) 또는 트립토판(W)으로부터 선택된 큰 아미노산으로 치환하고, 제2 폴리펩티드에서의 적어도 하나의 아미노산 치환은 원래의 아미노산(들)을 알라닌(A), 세린(S), 트레오닌(T), 또는 발린(V)으로부터 선택된 작은 아미노산(들)으로 치환하여, 큰 아미노산 치환(돌기)이 작은 아미노산 치환(공동)의 표면에 맞춤화된다. 예를 들어, 하나의 폴리펩티드는 T366W 치환을 포함할 수 있고, 나머지는 T366S, L368A, 및 Y407V를 포함한 3 개의 치환을 포함할 수 있다.
본 발명의 항체 중쇄 가변 도메인은 선택적으로 CH1 도메인이 있거나 없이 힌지, CH2 및 CH3 도메인을 포함한 IgG 불변 영역과 같은 항체 불변 영역과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열에 결합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 불변 영역의 아미노산 서열은 인간 항체 불변 영역, 예컨대 인간 IgG1 불변 영역, IgG2 불변 영역, IgG3 불변 영역, 또는 IgG4 불변 영역과 적어도 90% 동일하다. 일부 다른 실시양태에서, 불변 영역의 아미노산 서열은 다른 포유동물, 예컨대 토끼, 개, 고양이, 마우스, 또는 말로부터의 항체 불변 영역과 적어도 90% 동일하다. 인간 IgG1 불변 영역과 비교하여, 예를 들어 Q347, Y349, L351, S354, E356, E357, K360, Q362, S364, T366, L368, K370, N390, K392, T394, D399, S400, D401, F405, Y407, K409, T411 및/또는 K439에서 1 이상의 돌연변이가 불변 영역 내로 포함될 수 있다. 예시적 치환은 예를 들어, Q347E, Q347R, Y349S, Y349K, Y349T, Y349D, Y349E, Y349C, T350V, L351K, L351D, L351Y, S354C, E356K, E357Q, E357L, E357W, K360E, K360W, Q362E, S364K, S364E, S364H, S364D, T366V, T366I, T366L, T366M, T366K, T366W, T366S, L368E, L368A, L368D, K370S, N390D, N390E, K392L, K392M, K392V, K392F, K392D, K392E, T394F, T394W, D399R, D399K, D399V, S400K, S400R, D401K, F405A, F405T, Y407A, Y407I, Y407V, K409F, K409W, K409D, T411D, T411E, K439D, 및 K439E를 포함한다.
특정 실시양태에서, 인간 IgG1 불변 영역의 CH1 내로 포함될 수 있는 돌연변이는 아미노산 V125, F126, P127, T135, T139, A140, F170, P171, 및/또는 V173에서 있을 수 있다. 특정 실시양태에서, 인간 IgG1 불변 영역의 Cκ 내로 포함될 수 있는 돌연변이는 아미노산 E123, F116, S176, V163, S174, 및/또는 T164에서 있을 수 있다.
아미노산 치환은 표 3에 나타낸 다음 세트의 치환으로부터 선택될 수 있다.
대안적으로, 아미노산 치환은 표 4에 나타낸 다음 세트의 치환으로부터 선택될 수 있다.
대안적으로, 아미노산 치환은 표 5에 나타낸 다음 세트의 치환으로부터 선택될 수 있다.
대안적으로, 각각의 폴리펩티드 사슬에서 적어도 하나의 아미노산 치환은 표 6으로부터 선택될 수 있다.
대안적으로, 적어도 하나의 아미노산 치환은 표 7의 다음 세트의 치환으로부터 선택될 수 있되, 제1 폴리펩티드 열에 나타낸 위치(들)는 임의의 알려진 음성-하전된 아미노산으로 치환되고, 제2 폴리펩티드 열에 나타낸 위치(들)는 임의의 알려진 양성-하전된 아미노산으로 치환된다.
대안적으로, 적어도 하나의 아미노산 치환은 표 8의 다음 세트의 치환으로부터 선택될 수 있되, 제1 폴리펩티드 열에 나타낸 위치(들)는 임의의 알려진 양성-하전된 아미노산으로 치환되고, 제2 폴리펩티드 열에 나타낸 위치(들)는 임의의 알려진 음성-하전된 아미노산으로 치환된다.
대안적으로, 아미노산 치환은 표 9의 다음 세트로부터 선택될 수 있다.
대안적으로, 또는 추가로, 헤테로멀티머 단백질의 구조적 안정성은 제1 또는 제2 폴리펩티드 사슬에 S354C 및 반대 폴리펩티드 사슬에 Y349C를 도입하는 것에 의해 증가될 수 있으며, 이는 2 개의 폴리펩티드의 계면 내에 인공 이황화물 다리를 형성한다.
상기 기재된 다중-특이적 단백질은 당업자에게 잘 알려진 재조합 DNA 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 제1 면역글로불린 중쇄를 코딩하는 제1 핵산 서열은 제1 발현 벡터 내로 복제될 수 있고; 제2 면역글로불린 중쇄를 코딩하는 제2 핵산 서열은 제2 발현 벡터 내로 복제될 수 있으며; 면역글로불린 경쇄를 코딩하는 제3 핵산 서열은 제3 발현 벡터 내로 복제될 수 있고; 제1, 제2, 및 제3 발현 벡터는 함께 숙주 세포 내로 안정적으로 형질감염되어, 멀티머 단백질을 생산할 수 있다.
다중-특이적 단백질의 최고 수율을 달성하기 위해, 상이한 비의 제1, 제2, 및 제3 발현 벡터가 연구되어, 숙주 세포 내로의 형질감염을 위한 최적 비를 결정할 수 있다. 형질감염 후, 단일 클론은 당업계에 알려진 방법, 예컨대 제한 희석, ELISA, FACS, 현미경검사, 또는 Clonepix를 사용하여 세포 뱅크 생성을 위해 단리될 수 있다.
클론은 생물-반응기 스케일-업 및 다중-특이적 단백질의 발현 유지를 위해 적합한 조건 하에서 배양될 수 있다. 다중-특이적 단백질은 원심분리, 심층 여과, 세포 용해, 균질화, 동결-융해, 친화도 정제, 겔 여과, 이온 교환 크로마토그래피, 소수성 상호작용 교환 크로마토그래피, 및 혼합-모드 크로마토그래피를 포함하여 당업계에 알려진 방법을 사용하여 단리 및 정제될 수 있다.
II. 다중-특이적 단백질의 특징
특정 실시양태에서, NKG2D-결합 도메인 및 CD33에 대한 결합 도메인을 포함하는 본원에 기재된 다중-특이적 단백질은 인간 NKG2D를 발현하는 세포에 결합한다. 특정 실시양태에서, 다중-특이적 단백질은 동일한 CD33-결합 도메인을 갖는 단클론 항체의 것과 유사한 수준으로 종양 관련 항원 CD33에 결합한다. 그러나, 본원에 기재된 다중-특이적 단백질은 상응하는 CD33 단클론 항체에 비해 종양 성장 감소 및 CD33을 발현하는 암 세포 사멸에 더욱 효과적일 수 있다.
특정 실시양태에서, NKG2D-결합 도메인 및 CD33에 대한 결합 도메인을 포함하는 본원에 기재된 다중-특이적 단백질은 항원 CD33을 발현하는 종양 세포와 배양될 때 1 차 인간 NK 세포를 활성화시킬 수 있다. NK 세포 활성화는 CD107a 탈과립화 및 IFNγ 사이토카인 생산에서의 증가에 의해 표시된다. 또한, 동일한 CD33-결합 도메인을 포함하는 단클론 항체와 비교하여, 다중-특이적 단백질은 항원 CD33을 발현하는 종양 세포의 존재시 인간 NK 세포의 우수한 활성화를 나타낸다.
특정 실시양태에서, NKG2D-결합 도메인 및 CD33에 대한 결합 도메인을 포함하는 본원에 기재된 다중-특이적 단백질은 항원 CD33을 발현하는 종양 세포의 존재시 휴지된 및 IL-2-활성화된 인간 NK 세포의 활성을 향상시킬 수 있다.
특정 실시양태에서, NKG2D-결합 도메인 및 종양 관련 항원 CD33에 대한 결합 도메인을 포함하는 본원에 기재된 다중-특이적 단백질은 항원 CD33을 발현하는 종양 세포의 존재시 휴지된 및 IL-2-활성화된 인간 NK 세포의 세포독성 활성을 향상시킬 수 있다. 특정 실시양태에서, 상응하는 단클론 항체와 비교하여, 다중-특이적 단백질은 CD33을 중간 및 적게 발현하는 종양 세포에 대해 이점을 제공한다.
특정 실시양태에서, 상응하는 CD33 단클론 항체와 비교하여, 본원에 기재된 다중-특이적 단백질은 Fc 수용체(FcR)의 높은 발현을 갖는 암, 또는 높은 수준의 FcR을 갖는 종양 미세환경에 있는 암을 치료하는데 유리할 수 있다. 단클론 항체는 다른 것 중에서도 ADCC, CDC, 식세포작용, 및 신호 차단을 포함한 다중 메커니즘을 통해 종양 성장에 대한 이들의 효과를 가한다. FcγR 중에서, CD16은 IgG Fc에 대해 최저 친화도를 갖고; FcγRI(CD64)는 CD16에 비해 IgG Fc에 약 1000 배 더 강하게 결합하는 고-친화도 FcR이다. CD64는 많은 조혈 계통, 예컨대 골수 계통 상에서 정상적으로 발현되고, 급성 골수성 백혈병(AML)과 같이 이들 세포 유형으로부터 유래된 종양 상에서 발현될 수 있다. 종양 내로 침윤하는 면역 세포, 예컨대 MDSC 및 단핵구가 또한 CD64를 발현하며 종양 미세환경에 침윤하는 것으로 알려져 있다. 종양에 의하거나 종양 미세환경에서의 CD64의 발현은 단클론 항체 요법에 대해 유해 효과를 가질 수 있다. 종양 미세환경에서 CD64의 발현은 이들 항체가 NK 세포의 표면 상의 CD16에 결합하기 어렵게 하며, 이는 항체가 고-친화도 수용체에 결합하기를 선호하기 때문이다. 다중-특이적 단백질은 NK 세포의 표면 상의 2 개의 활성화 수용체를 표적화하는 것을 통해, 단클론 항체 요법에 대한 CD64 발현(종양 또는 종양 미세환경 상)의 유해 효과를 극복할 수 있다. 종양 세포 상의 CD64 발현과 상관없이, 다중-특이적 단백질은 모든 종양 세포에 대한 인간 NK 세포 반응을 매개할 수 있으며, 이는 NK 세포 상의 2 개의 활성화 수용체의 이중 표적화가 NK 세포에 대해 강한 특이적 결합을 제공하기 때문이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 다중-특이적 단백질은 감소된 표적-상 종양-외(on-target off-tumor) 부작용을 통해 양호한 안전성 프로파일을 제공할 수 있다. 천연 킬러 세포 및 CD8 T 세포는 둘 다 종양 세포를 직접 용해시킬 수 있지만, NK 세포 및 CD8 T 세포가 종양 세포로부터 정상적인 자가를 인식하는 메커니즘은 상이하다. NK 세포의 활성은 활성화(NCR, NKG2D, CD16 등) 및 억제성(KIR, NKG2A 등) 수용체로부터의 신호의 균형에 의해 조절된다. 이들 활성화 및 억제성 신호의 균형은 NK 세포가 스트레스 받거나, 바이러스로 감염되거나, 형질전환된 자가-세포로부터 건강한 자가-세포를 결정하게 한다. 자가-관용의 이 "내장(built-in)" 메커니즘은 NK 세포 반응으로부터 정상적인 건강한 조직을 보호하도록 도울 것이다. 이 원리를 확장하기 위해, NK 세포의 자가-관용은 TriNKET가 종양 외 부작용 없이, 또는 증가된 치료 윈도우로 자가 및 종양 둘 다에서 발현되는 항원을 표적화하게 할 것이다. 천연 킬러 세포와 달리, T 세포는 활성화 및 이펙터 기능을 위해 MHC 분자에 의해 제시된 특이적 펩티드의 인식을 요구한다. T 세포는 면역요법의 1 차 표적이었으며, 많은 전략이 종양에 대해 T 세포 반응을 재지시하기 위해 개발되어 왔다. T 세포 이중특이적 항체, 체크포인트 억제제, 및 CAR-T 세포는 모두 FDA에 의해 승인되어 왔으나, 보통 용량-제한 독성으로 고통받는다. T 세포 이중특이적 항체 및 CAR-T 세포는 종양 세포의 표면 상의 항원을 표적화하기 위해 결합 도메인을 사용하는 것, 및 이펙터 세포 내로 활성화 신호를 전달하기 위해 조작된 시그널링 도메인을 사용하는 것에 의해 TCR-MHC 인식 시스템 주변에서 작동한다. 항-종양 면역 반응을 유도하는데 효과적이긴 하지만, 이들 요법은 보통 사이토카인 방출 증후군(cytokine release syndrome)(CRS), 및 표적-상 종양-외 부작용과 결합된다. 다중-특이적 단백질은 이들이 NK 세포 활성화 및 억제의 천연 시스템을 "중단(override)"시키지 않을 것이기 때문에 이 맥락에서 고유하다. 대신에, 다중-특이적 단백질은 균형을 흔들고, NK 세포에 추가 활성화 신호를 제공하는 한편, 건강한 자가에 대한 NK 관용을 유지하도록 설계된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 다중-특이적 단백질은 동일한 CD33-결합 도메인을 포함하는 상응하는 CD33 단클론 항체에 비해 더욱 효과적으로 종양의 진행을 지연시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 다중-특이적 단백질은 동일한 CD33-결합 도메인을 포함하는 상응하는 CD33 단클론 항체에 비해 암 전이에 대해 더욱 효과적일 수 있다.
III. 치료적 적용
본 발명은 본원에 기재된 다중-특이적 결합 단백질 및/또는 본원에 기재된 약학 조성물을 사용하여 암을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 방법은 본원에 기재된 다중-특이적 결합 단백질의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것에 의해, CD33을 발현하는 다양한 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
치료 방법은 치료될 암에 따라 특징지어질 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 암은 AML, 골수이형성 증후군, 만성 골수단핵구 백혈병, 만성 골수성 백혈병의 골수 아구 발증, 및 ALL이다.
특정 다른 실시양태에서, 암은 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 대장암, 자궁내막암, 식도암, 백혈병, 폐암, 간암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 직장암, 신장암, 위암, 고환암, 또는 자궁암이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 편평 세포 암종, 선암종, 소세포 암종, 흑색종, 신경모세포종, 육종(예를 들어, 혈관육종 또는 연골육종), 후두암, 이하선암, 담관암, 갑상선암, 말단 흑자 흑색종, 광선 각화증, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 선양 낭포 암종, 선종, 선육종, 선편평세포 암종, 항문관암, 항문암, 항문직장암, 성상세포종, 바르톨린샘 암종, 기저 세포암, 담즙암, 뼈암, 골수암, 기관지암, 기관지 샘 암종, 카르시노이드, 담도암, 연골육종, 맥락막총 유두종/암종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 투명 세포 암종, 결합 조직 암, 낭샘종, 소화기계암, 십이지장암, 내분비계암, 내배엽동종양, 자궁내막 증식증, 자궁내막 간질성 육종, 자궁내막모양 선암종, 내피세포암, 뇌실막 암, 상피 세포 암, 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 눈 및 안와 암, 여성 생식기 암, 국소 결절성 과증식, 담낭암, 위 공동 암(gastric antrum cancer), 위 기저 암(gastric fundus cancer), 가스트린종, 교모세포종, 글루카곤종, 심장암, 혈관모세포종, 혈관내피종, 간혈관종, 간샘종, 간샘종증, 간담도암, 간세포 암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 회장암, 인슐린종, 상피내종양, 상피내 편평세포 종양, 간내담도암, 침습성 편평세포 암종, 공장암, 관절암, 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 골반암, 대세포 암종, 대장암, 평활근육종, 악성 흑자 흑색종, 림프종, 남성 생식기 암, 악성 흑색종, 악성 중피 종양, 수모세포종, 속질상피종, 뇌막암, 중피암, 전이 암종, 구강암, 점액표피모양 암종, 다발성 골수종, 근육암, 비관암(nasal tract cancer), 신경계암, 신경상피 선암종 결절성 흑색종, 비-상피성 피부암, 비-호지킨 림프종, 귀리 세포 암종, 희소돌기아교세포암(oligodendroglial cancer), 구강암, 골육종, 유두상 장액성 선암종, 음경암, 인두암, 뇌하수체 종양, 형질세포종, 가육종, 폐모세포종, 직장암, 신장 세포 암종, 호흡기계암, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 장액성 암종, 부비동암, 피부암, 소세포 암종, 소장암, 평활근암, 연조직암, 소마토스타틴-분비 종양, 척추암, 편평 세포 암종, 횡문근암, 중피하암, 표재 확산 흑색종, T 세포 백혈병, 설암, 미분화 암종, 요관암, 요도암, 방광암, 비뇨기계암, 자궁경부암, 자궁체부암, 포도막 흑색종, 질암, 우췌상암, 비포마(VIPoma), 외음부암, 분화양호성 암종, 또는 윌름스 종양(Wilms tumor)이다.
특정 다른 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 예컨대 B-세포 림프종 또는 T-세포 림프종이다. 특정 실시양태에서, 비-호지킨 림프종은 B-세포 림프종, 예컨대 미만성 거대 B-세포 림프종, 원발성 종격 B-세포 림프종, 소포성 림프종, 소림프구 림프종, 외투 세포 림프종, 변연부 B-세포 림프종, 결절외 변연부 B-세포 림프종, 결절 변연부 B-세포 림프종, 비장 변연부 B-세포 림프종, 버킷(Burkitt) 림프종, 림프형질세포성 림프종, 털세포 백혈병, 또는 원발성 중추신경계(CNS) 림프종이다. 특정 다른 실시양태에서, 비-호지킨 림프종은 T-세포 림프종, 예컨대 전구체 T-림프모구 림프종, 말초 T-세포 림프종, 피부 T-세포 림프종, 혈관면역모구 T-세포 림프종, 결절외 천연 킬러/T-세포 림프종, 장병증 형 T-세포 림프종, 피하 지방층염-유사 T-세포 림프종, 역형성 대세포 림프종, 또는 말초 T-세포 림프종이다.
치료될 암은 암 세포의 표면 상에 발현된 특별한 항원의 존재에 따라 특징지어질 수 있다. 특정 실시양태에서, 암 세포는 CD33 이외에 다음 중 1 이상을 발현할 수 있다: CD2, CD19, CD20, CD30, CD38, CD40, CD52, CD70, EGFR/ERBB1, IGF1R, HER3/ERBB3, HER4/ERBB4, MUC1, cMET, SLAMF7, PSCA, MICA, MICB, TRAILR1, TRAILR2, MAGE-A3, B7.1, B7.2, CTLA4, 및 PD1.
IV. 병용 요법
본 발명의 다른 양태는 병용 요법을 제공한다. 본원에 기재된 다중-특이적 결합 단백질은 암을 치료하기 위해 추가 치료제와 조합되어 사용된다.
암을 치료하는데 병용 요법의 일부로서 사용될 수 있는 예시적 치료제는 예를 들어, 방사선, 미토마이신, 트레티노인, 리보무스틴, 젬시타빈, 빈크리스틴, 에토포시드, 클라드리빈, 미토브로니톨, 메토트렉세이트, 독소루비신, 카보쿠온, 펜토스타틴, 니트라크린, 지노스타틴, 세트로렐릭스, 레트로졸, 랄티트렉세드, 다우노루비신, 파드로졸, 포테무스틴, 티말파신, 소부족산, 네다플라틴, 시타라빈, 비칼루타미드, 비노렐빈, 베스나리논, 아미노글루테티미드, 암사크린, 프로글루미드, 엘립티니움 아세테이트, 케탄세린, 독시플루리딘, 에트레티네이트, 이소트레티노인, 스트렙토조신, 니무스틴, 빈데신, 플루타미드, 드로게닐, 부토신, 카모푸르, 라족산, 시조필란, 카보플라틴, 미토락톨, 테가푸르, 이포스파미드, 프레드니무스틴, 피시바닐, 레바미솔, 테니포시드, 임프로설판, 에노시타빈, 리수리드, 옥시메톨론, 타목시펜, 프로게스테론, 메피티오스탄, 에피티오스타놀, 포르메스탄, 인터페론-알파, 인터페론-2 알파, 인터페론-베타, 인터페론-감마, 집락 자극 인자-1, 집락 자극 인자-2, 데닐류킨 디프티톡스, 인터류킨-2, 황체형성 호르몬 방출 인자 및 이의 동족 수용체에 대한 상이한 결합, 및 혈청 반감기 증가 또는 감소를 나타낼 수 있는 상술한 약제의 변형을 포함한다.
암을 치료하는데 병용 요법의 일부로서 사용될 수 있는 추가 종류의 약제는 면역 체크포인트 억제제가다. 예시적 면역 체크포인트 억제제는 (i) 세포독성 T-림프구-연관 항원 4(cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4)(CTLA4), (ii) 프로그램된 세포 사멸 단백질 1(programmed cell death protein 1)(PD1), (iii) PDL1, (iv) LAG3, (v) B7-H3, (vi) B7-H4, 및 (vii) TIM3 중 1 이상을 억제하는 약제를 포함한다. CTLA4 억제제인 이필리무맙은 흑색종을 치료하기 위해 미국 식품 의약품국에 의해 승인되었다.
암을 치료하는데 병용 요법의 일부로서 사용될 수 있는 또 다른 약제는 비-체크포인트 표적을 표적화하는 단클론 항체 약제(예를 들어, 허셉틴) 및 비-세포독성제(예를 들어, 티로신-키나아제 억제제)이다.
항암제의 또 다른 카테고리는 예를 들어, 다음을 포함한다: (i) ALK 억제제, ATR 억제제, A2A 길항제, 염기 절제 수선 억제제, Bcr-Abl 티로신 키나아제 억제제, 브루톤 티로신 키나아제(Bruton's Tyrosine Kinase) 억제제, CDC7 억제제, CHK1 억제제, 사이클린-의존성 키나아제 억제제, DNA-PK 억제제, DNA-PK 및 mTOR 둘 다의 억제제, DNMT1 억제제, DNMT1 억제제 플러스 2-클로로-데옥시아데노신, HDAC 억제제, 헤지호그(Hedgehog) 시그널링 경로 억제제, IDO 억제제, JAK 억제제, mTOR 억제제, MEK 억제제, MELK 억제제, MTH1 억제제, PARP 억제제, 포스포이노시티드 3-키나아제 억제제, PARP1 및 DHODH 둘 다의 억제제, 프로테아좀 억제제, 토포이소머라아제-II 억제제, 티로신 키나아제 억제제, VEGFR 억제제, 및 WEE1 억제제로부터 선택되는 억제제; (ii) OX40, CD137, CD40, GITR, CD27, HVEM, TNFRSF25, 또는 ICOS의 작용제; 및 (iii) IL-12, IL-15, GM-CSF, 및 G-CSF로부터 선택되는 사이토카인.
본 발명의 단백질은 또한 원발소의 수술적 제거를 위한 부속물로서 사용될 수 있다.
다중-특이적 결합 단백질 및 추가 치료제의 양 및 투여의 상대적 타이밍이 소망하는 병용 요법 효과를 달성하기 위해 선택될 수 있다. 예를 들어, 이러한 투여가 필요한 환자에게 병용 요법을 투여할 때, 조합에서의 치료제, 또는 약학 조성물 또는 치료제를 포함하는 조성물은 예를 들어, 연속적으로, 동시에, 함께, 일제히 등과 같은 임의의 순서로 투여될 수 있다. 또한, 예를 들어, 다중-특이적 결합 단백질은 추가 치료제(들)가 이의 예방 또는 치료 효과를 가하는 시간 동안, 또는 그 반대로 투여될 수 있다.
V. 약학 조성물
본 발명은 또한 본원에 기재된 단백질의 치료적 유효량을 함유하는 약학 조성물을 특징으로 한다. 조성물은 다양한 약물 전달 시스템에서 사용하기 위해 제제화될 수 있다. 1 이상의 생리학적 허용 부형제 또는 담체가 또한 적절한 제제를 위해 조성물에 포함될 수 있다. 본 발명에서 사용하기 위해 적합한 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, Pa., 17th ed., 1985에서 발견된다. 약물 전달을 위한 방법의 간략한 검토를 위해, 예를 들어 Langer (Science 249:1527-1533, 1990)를 참고한다.
본 발명의 정맥내 약물 전달 제제는 백(bag), 펜, 또는 시린지 내에 함유될 수 있다. 특정 실시양태에서, 백은 튜브 및/또는 바늘을 포함하는 채널(channel)에 연결될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제제는 동결건조된 제제 또는 액체 제제일 수 있다. 특정 실시양태에서, 제제는 냉동-건조(동결건조)되고 약 12-60 개의 바이알(vial)에 함유될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제제는 냉동-건조될 수 있으며 45 mg의 냉동-건조된 제제가 하나의 바이알에 함유될 수 있다. 특정 실시양태에서, 약 40 mg - 약 100 mg의 냉동-건조된 제제가 하나의 바이알에 함유될 수 있다. 특정 실시양태에서, 12, 27, 또는 45 개의 바이알로부터의 냉동 건조된 제제가 정맥내 약물 제제의 단백질의 치료 용량을 얻기 위해 조합된다. 특정 실시양태에서, 제제는 액체 제제일 수 있으며 약 250 mg/바이알 내지 약 1000 mg/바이알로서 저장될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제제는 액체 제제일 수 있으며 약 600 mg/바이알로서 저장될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제제는 액체 제제일 수 있으며 약 250 mg/바이알로서 저장될 수 있다.
본 발명은 제제를 형성하는 완충액 내에 치료적 유효량의 단백질을 포함하는 액체 수성 약학 제제로 존재할 수 있다.
이들 조성물은 종래의 멸균 기술에 의해 멸균되거나, 멸균 여과될 수 있다. 생성된 수성 용액은 그대로, 또는 동결건조되어 사용하기 위해 포장될 수 있으며, 동결건조된 제제는 투여 전에 멸균 수성 담체와 조합될 수 있다. 제제의 pH는 통상적으로 3 내지 11, 더욱 바람직하게는 5 내지 9 또는 6 내지 8, 및 가장 바람직하게는 7 내지 8, 예컨대 7 내지 7.5일 것이다. 고체 형태로 생성된 조성물은 각각 고정된 양의 상술한 약제 또는 약제들을 함유하는 다수의 단일 용량 단위로 포장될 수 있다. 고체 형태의 조성물은 또한 유동적 정량을 위한 용기 내에 포장될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 만니톨, 시트르산 모노하이드레이트, 소듐 시트레이트, 디소듐 포스페이트 디하이드레이트, 소듐 디하이드로젠 포스페이트 디하이드레이트, 염화나트륨, 폴리소르베이트 80, 물, 및 수산화나트륨과 조합된 본 발명의 단백질을 포함하는 연장된 저장 수명을 갖는 제제를 제공한다.
특정 실시양태에서, 수성 제제는 pH-완충액에 본 발명의 단백질을 포함하여 제조된다. 본 발명의 완충액은 약 4 내지 약 8, 예를 들어, 약 4.5 내지 약 6.0, 또는 약 4.8 내지 약 5.5 범위의 pH를 갖거나, 약 5.0 내지 약 5.2의 pH를 가질 수 있다. 상기 언급된 pH에 대한 범위 중간은 또한 본 발명의 일부인 것으로 의도된다. 예를 들어, 상한 및/또는 하한으로서 상기 언급된 값 중 임의의 것의 조합을 사용하는 값의 범위가 포함되는 것으로 의도된다. 이 범위 내로 pH를 조절할 완충액의 예는 아세테이트(예를 들어, 소듐 아세테이트), 숙시네이트(예컨대, 소듐 숙시네이트), 글루코네이트, 히스티딘, 시트레이트 및 다른 유기산 완충액을 포함한다.
특정 실시양태에서, 제제는 약 4 내지 약 8의 범위로 pH를 유지하기 위해 시트레이트 및 포스페이트를 함유하는 완충 시스템을 포함한다. 특정 실시양태에서, pH 범위는 약 4.5 내지 약 6.0, 또는 약 pH 4.8 내지 약 5.5, 또는 약 5.0 내지 약 5.2의 pH 범위 내일 수 있다. 특정 실시양태에서, 완충 시스템은 시트르산 모노하이드레이트, 소듐 시트레이트, 디소듐 포스페이트 디하이드레이트, 및/또는 소듐 디하이드로젠 포스페이트 디하이드레이트를 포함한다. 특정 실시양태에서, 완충 시스템은 약 1.3 mg/mL의 시트르산(예를 들어, 1.305 mg/mL), 약 0.3 mg/mL의 소듐 시트레이트(예를 들어, 0.305 mg/mL), 약 1.5 mg/mL의 디소듐 포스페이트 디하이드레이트(예를 들어, 1.53 mg/mL), 약 0.9 mg/mL의 소듐 디하이드로젠 포스페이트 디하이드레이트(예를 들어, 0.86), 및 약 6.2 mg/mL의 염화나트륨(예를 들어, 6.165 mg/mL)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 완충 시스템은 1-1.5 mg/mL의 시트르산, 0.25 내지 0.5 mg/mL의 소듐 시트레이트, 1.25 내지 1.75 mg/mL의 디소듐 포스페이트 디하이드레이트, 0.7 내지 1.1 mg/mL의 소듐 디하이드로젠 포스페이트 디하이드레이트, 및 6.0 내지 6.4 mg/mL의 염화나트륨을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제제의 pH는 수산화나트륨으로 조정된다.
긴장제(tonicifier)로서 작용하고 항체를 안정화시킬 수 있는 폴리올이 또한 제제에 포함될 수 있다. 폴리올은 제제의 소망하는 등장성에 대해 달라질 수 있는 양으로 제제에 첨가된다. 특정 실시양태에서, 수성 제제는 등장성일 수 있다. 첨가되는 폴리올의 양은 또한 폴리올의 분자량에 대해 변경될 수 있다. 예를 들어, 디사카라이드(예컨대, 트레할로오스)와 비교하여 적은 양의 모노사카라이드(예를 들어, 만니톨)가 첨가될 수 있다. 특정 실시양태에서, 긴장제로서 제제에서 사용될 수 있는 폴리올은 만니톨이다. 특정 실시양태에서, 만니톨 농도는 약 5 내지 약 20 mg/mL일 수 있다. 특정 실시양태에서, 만니톨의 농도는 약 7.5 내지 15 mg/mL일 수 있다. 특정 실시양태에서, 만니톨의 농도는 약 10-14 mg/mL일 수 있다. 특정 실시양태에서, 만니톨의 농도는 약 12 mg/mL일 수 있다. 특정 실시양태에서, 폴리올 소르비톨이 제제에 포함될 수 있다.
세제 또는 계면활성제가 또한 제제에 첨가될 수 있다. 예시적 세제는 비이온성 세제, 예컨대 폴리소르베이트(예를 들어, 폴리소르베이트 20, 80 등) 또는 폴록사머(예를 들어, 폴록사머 188)를 포함한다. 첨가되는 세제의 양은 제제화된 항체의 응집을 감소시키고/시키거나 제제에서 입자의 형성을 최소화하고/하거나 흡수를 감소시키도록 한다. 특정 실시양태에서, 제제는 폴리소르베이트인 계면활성제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제제는 세제 폴리소르베이트 80 또는 Tween 80을 함유할 수 있다. Tween 80은 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄모노올리에이트를 기재하기 위해 사용된 용어이다(Fiedler, Lexikon der Hifsstoffe, Editio Cantor Verlag Aulendorf, 4th edi., 1996 참고). 특정 실시양태에서, 제제는 폴리소르베이트 80 약 0.1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 또는 약 0.5 mg/mL 내지 약 5 mg/mL를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 약 0.1% 폴리소르베이트 80이 제제에 첨가될 수 있다.
실시양태에서, 본 발명의 단백질 생산물은 액체 제제로서 제제화될 수 있다. 액체 제제는 고무 마개로 밀폐되고 알루미늄 크림프 실(seal) 마개로 실링된 USP / Ph Eur I 형 50R 바이알에 각각 10 mg/mL 농도로 제공될 수 있다. 마개는 USP 및 Ph Eur을 준수하는 탄성중합체로 이루어질 수 있다. 특정 실시양태에서, 바이알은 60 mL의 추출 가능한 부피를 허용하기 위해 61.2 mL의 단백질 생산 용액으로 채워질 수 있다. 특정 실시양태에서, 액체 제제는 0.9% 생리식염수로 희석될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 액체 제제는 안정화 수준의 당과 조합된 10 mg/mL 농도 용액으로서 제조될 수 있다. 특정 실시양태에서, 액체 제제는 수성 담체로 제조될 수 있다. 특정 실시양태에서, 안정제는 정맥내 투여를 위해 바람직하지 않거나 적합하지 않은 점성을 야기할 수 있는 양 이하로 첨가될 수 있다. 특정 실시양태에서, 당은 디사카라이드, 예를 들어 수크로오스일 수 있다. 특정 실시양태에서, 액체 제제는 또한 완충제, 계면활성제, 및 보존제 중 1 이상을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 액체 제제의 pH는 약학적 허용 산 및/또는 염기의 첨가에 의해 설정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 약학적 허용 산은 염산일 수 있다. 특정 실시양태에서, 염기는 수산화나트륨일 수 있다.
응집 이외에, 탈아미노화가 발효, 수집/세포 정화, 정제, 약물 물질/약물 생산물 저장 동안 및 샘플 분석 동안 발생할 수 있는 펩티드 및 단백질의 일반적인 생산물 변형이다. 탈아미노화는 가수분해를 겪을 수 있는 석신이미드 중간체를 형성하는 단백질로부터의 NH3의 손실이다. 석신이미드 중간체는 부모 펩티드의 17 u 질량 감소를 야기한다. 후속 가수분해는 18 u 질량 증가를 야기한다. 석신이미드 중간체의 단리는 수성 조건 하의 불안정으로 인해 어렵다. 이와 같이, 탈아미노화는 통상적으로 1 u 질량 증가로서 검출 가능하다. 아스파라긴의 탈아미노화는 아스파르트산 또는 이소아스파르트산을 야기한다. 탈아미노화의 속도에 영향을 주는 파라미터는 pH, 온도, 용매 유전 상수, 이온 강도, 1 차 서열, 국소 폴리펩티드 입체구조 및 3 차 구조를 포함한다. 펩티드 사슬에서 Asn에 인접한 아미노산 잔기는 탈아미노화 속도에 영향을 준다. 단백질 서열에서 Asn에 뒤따르는 Gly 및 Ser은 탈아미노화에 대한 높은 민감성을 야기한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 액체 제제는 단백질 생산물의 탈아미노화를 예방하기 위한 pH 및 습도의 조건 하에서 보존될 수 있다.
본원의 관심 수성 담체는 약학적으로 허용 가능하고(인간에 대한 투여를 위해 안전하고 비-독성임) 액체 제제의 제조를 위해 유용한 것이다. 예시적 담체는 주사용 멸균수(sterile water for injection)(SWFI), 주사용 정균수(bacteriostatic water for injection)(BWFI), pH 완충액(예를 들어, 인산염-완충 생리식염수), 멸균 생리식염수, 링거액(Ringer's solution) 또는 덱스트로오스 용액을 포함한다.
보존제가 세균 활동을 감소시키기 위해 선택적으로 본원의 제제에 첨가될 수 있다. 보존제의 첨가는 예를 들어, 다중-사용(다중-용량) 제제의 생산을 가능하게 할 수 있다.
정맥내(IV) 제제는 특별한 사례에서, 예컨대 환자가 IV 경로를 통해 모든 약물을 투여받는 이식 후 입원 중일 때 바람직한 투여 경로일 수 있다. 특정 실시양태에서, 액체 제제는 투여 전에 0.9% 염화나트륨 용액으로 희석된다. 특정 실시양태에서, 주사를 위해 희석된 약물 생산물은 등장성이고 정맥내 주입에 의한 투여를 위해 적합하다.
특정 실시양태에서, 염 또는 완충액 성분은 10 mM - 200 mM의 양으로 첨가될 수 있다. 염 및/또는 완충액은 약학적으로 허용 가능하고 "염기 형성" 금속 또는 아민을 이용해 다양한 알려진 산(무기 또는 유기)으로부터 유래된다. 특정 실시양태에서, 완충액은 인산염 완충액일 수 있다. 특정 실시양태에서, 완충액은 글리시네이트, 카보네이트, 시트레이트 완충액일 수 있고, 이러한 경우에 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 이온이 반대이온으로서 제공될 수 있다.
보존제가 세균 활동을 감소시키기 위해 선택적으로 본원의 제제에 첨가될 수 있다. 보존제의 첨가는 예를 들어, 다중-사용(다중-용량) 제제의 생산을 가능하게 할 수 있다.
본원의 관심 수성 담체는 약학적으로 허용 가능하고(인간에 대한 투여를 위해 안전하고 비-독성임) 액체 제제의 제조를 위해 유용한 것이다. 예시적 담체는 주사용 멸균수(SWFI), 주사용 정균수(BWFI), pH 완충액(예를 들어, 인산염-완충 생리식염수), 멸균 생리식염수, 링거액 또는 덱스트로오스 용액을 포함한다.
본 발명은 단백질 및 동결건조보호제를 포함한 동결건조된 제제로 존재할 수 있다. 동결건조보호제는 당, 예를 들어 디사카라이드일 수 있다. 특정 실시양태에서, 동결건조보호제는 수크로오스 또는 말토오스일 수 있다. 동결건조된 제제는 또한 완충제, 계면활성제, 증량제(bulking agent), 및/또는 보존제 중 1 이상을 포함할 수 있다.
동결건조된 약물 생산물의 안정화를 위해 유용한 수크로오스 또는 말토오스의 양은 적어도 1:2 단백질 대 수크로오스 또는 말토오스의 중량비일 수 있다. 특정 실시양태에서, 단백질 대 수크로오스 또는 말토오스 중량비는 1:2 내지 1:5일 수 있다.
특정 실시양태에서, 제제의 pH는 동결건조 전에 약학적 허용 산 및/또는 염기의 첨가에 의해 설정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 약학적 허용 산은 염산일 수 있다. 특정 실시양태에서, 약학적 허용 염기는 수산화나트륨일 수 있다.
동결건조 전에, 본 발명의 단백질을 함유한 용액의 pH는 6 내지 8로 조정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 동결건조된 약물 생산물의 pH 범위는 7 내지 8일 수 있다.
특정 실시양태에서, 염 또는 완충액 성분은 10 mM - 200 mM의 양으로 첨가될 수 있다. 염 및/또는 완충액은 약학적으로 허용 가능하고 "염기 형성" 금속 또는 아민을 이용해 다양한 알려진 산(무기 또는 유기)으로부터 유래된다. 특정 실시양태에서, 완충액은 인산염 완충액일 수 있다. 특정 실시양태에서, 완충액은 글리시네이트, 카보네이트, 시트레이트 완충액일 수 있고, 이러한 경우에 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 이온이 반대이온으로서 제공될 수 있다.
특정 실시양태에서, "증량제"가 첨가될 수 있다. "증량제"는 동결건조된 혼합물에 질량을 첨가하고 동결건조된 케이크의 물리적 구조에 기여하는(예를 들어, 개방 기공 구조를 유지하는 근본적으로 균일한 동결건조된 케이크의 생산을 가능하게 함) 화합물이다. 예시적 증량제는 만니톨, 글리신, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비톨을 포함한다. 본 발명의 동결건조된 제제는 이러한 증량제를 함유할 수 있다.
보존제가 세균 활동을 감소시키기 위해 선택적으로 본원의 제제에 첨가될 수 있다. 보존제의 첨가는 예를 들어, 다중-사용(다중-용량) 제제의 생산을 가능하게 할 수 있다.
특정 실시양태에서, 동결건조된 약물 생산물은 수성 담체로 구성될 수 있다. 본원의 관심 수성 담체는 약학적으로 허용 가능하고(예를 들어, 인간에 대한 투여를 위해 안전하고 비-독성임) 동결건조 후 액체 제제의 제조를 위해 유용한 것이다. 예시적 희석제는 주사용 멸균수(SWFI), 주사용 정균수(BWFI), pH 완충액(예를 들어, 인산염-완충 생리식염수), 멸균 생리식염수, 링거액 또는 덱스트로오스 용액을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 동결건조된 약물 생산물은 주사용 멸균수, USP(SWFI) 또는 0.9% 염화나트륨 주사제, USP로 재구성된다. 재구성 동안, 동결건조된 분말은 용액 내로 용해된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 동결건조된 단백질 생산물은 약 4.5 mL 주사용수로 구성되고 0.9% 생리식염수(염화나트륨 용액)로 희석된다.
본 발명의 약학 조성물에서 활성 성분의 실제 투여량 수준은 환자에 대한 독성 없이 특별한 환자의 소망하는 치료 반응을 달성하기 위해 효과적인 활성 성분의 양, 조성물, 및 투여 방식을 얻도록 달라질 수 있다.
특정 용량은 각각의 환자에 대해 균일한 용량, 예를 들어 50-5000 mg의 단백질일 수 있다. 대안적으로, 환자의 용량은 환자의 대략적인 체중 또는 표면적에 맞춤화될 수 있다. 적절한 투여량을 결정하는 것에서 다른 인자는 치료되거나 보호될 질환 또는 병태, 질환의 중증도, 투여의 경로, 및 환자의 연령, 성별 및 의학적 병태를 포함할 수 있다. 치료를 위해 적절한 투여량을 결정하기 위해 필요한 계산의 추가 개량은 당업자에 의해, 특히 본원에 개시된 투여량 정보 및 어세이를 고려하여 일상적으로 이루어진다. 투여량은 또한 적절한 용량-반응 데이터와 함께 사용되는 투여량을 결정하기 위해 알려진 어세이의 사용을 통해 결정될 수 있다. 개별 환자의 투여량은 질환의 진행이 모니터링됨에 따라 조정될 수 있다. 환자에서 표적화 가능한 구조체 또는 복합체의 혈액 수준이 측정되어 투여량이 효과적인 농도에 도달하거나 이를 유지하기 위해 조정될 필요가 있는지를 볼 수 있다. 표적화 가능한 구조체 및/또는 복합체, 및 이의 투여량이 주어진 개체에 대해 아마 효과적일지를 결정하기 위해 약물유전체학이 사용될 수 있다(Schmitz et al., Clinica Chimica Acta 308: 43-53, 2001; Steimer et al., Clinica Chimica Acta 308: 33-41, 2001).
일반적으로, 체중을 기본으로 한 투여량은 체중 kg 당 약 0.01 ㎍ 내지 약 100 mg, 예컨대 약 0.01 ㎍ 내지 약 100 mg/체중 kg, 약 0.01 ㎍ 내지 약 50 mg/체중 kg, 약 0.01 ㎍ 내지 약 10 mg/체중 kg, 약 0.01 ㎍ 내지 약 1 mg/체중 kg, 약 0.01 ㎍ 내지 약 100 ㎍/체중 kg, 약 0.01 ㎍ 내지 약 50 ㎍/체중 kg, 약 0.01 ㎍ 내지 약 10 ㎍/체중 kg, 약 0.01 ㎍ 내지 약 1 ㎍/체중 kg, 약 0.01 ㎍ 내지 약 0.1 ㎍/체중 kg, 약 0.1 ㎍ 내지 약 100 mg/체중 kg, 약 0.1 ㎍ 내지 약 50 mg/체중 kg, 약 0.1 ㎍ 내지 약 10 mg/체중 kg, 약 0.1 ㎍ 내지 약 1 mg/체중 kg, 약 0.1 ㎍ 내지 약 100 ㎍/체중 kg, 약 0.1 ㎍ 내지 약 10 ㎍/체중 kg, 약 0.1 ㎍ 내지 약 1 ㎍/체중 kg, 약 1 ㎍ 내지 약 100 mg/체중 kg, 약 1 ㎍ 내지 약 50 mg/체중 kg, 약 1 ㎍ 내지 약 10 mg/체중 kg, 약 1 ㎍ 내지 약 1 mg/체중 kg, 약 1 ㎍ 내지 약 100 ㎍/체중 kg, 약 1 ㎍ 내지 약 50 ㎍/체중 kg, 약 1 ㎍ 내지 약 10 ㎍/체중 kg, 약 10 ㎍ 내지 약 100 mg/체중 kg, 약 10 ㎍ 내지 약 50 mg/체중 kg, 약 10 ㎍ 내지 약 10 mg/체중 kg, 약 10 ㎍ 내지 약 1 mg/체중 kg, 약 10 ㎍ 내지 약 100 ㎍/체중 kg, 약 10 ㎍ 내지 약 50 ㎍/체중 kg, 약 50 ㎍ 내지 약 100 mg/체중 kg, 약 50㎍ 내지 약 50 mg/체중 kg, 약 50 ㎍ 내지 약 10 mg/체중 kg, 약 50 ㎍ 내지 약 1 mg/체중 kg, 약 50 ㎍ 내지 약 100 ㎍/체중 kg, 약 100 ㎍ 내지 약 100 mg/체중 kg, 약 100 ㎍ 내지 약 50 mg/체중 kg, 약 100 ㎍ 내지 약 10 mg/체중 kg, 약 100 ㎍ 내지 약 1 mg/체중 kg, 약 1 mg 내지 약 100 mg/체중 kg, 약 1 mg 내지 약 50 mg/체중 kg, 약 1 mg 내지 약 10 mg/체중 kg, 약 10 mg 내지 약 100 mg/체중 kg, 약 10 mg 내지 약 50 mg/체중 kg, 약 50 mg 내지 약 100 mg/체중 kg이다.
용량은 매일, 매주, 매달 또는 매년 1 회 이상, 또는 2 내지 20 년 마다 1 회 주어질 수 있다. 당업자는 체액 또는 조직에서 표적화 가능한 구조체 또는 복합체의 측정된 체류 시간 및 농도를 기본으로 하여 투여를 위한 반복률을 용이하게 추정할 수 있다. 본 발명의 투여는 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 피하, 흉막내, 척추강내, 강내, 카테터를 통한 관류에 의하거나 직접 병변내 주사에 의한 것일 수 있다. 이는 매일 1 회 이상, 매주 1 회 이상, 매달 1 회 이상, 및 매년 1 회 이상 투여될 수 있다.
상기 상세내용은 본 발명의 다중 양태 및 실시양태를 기재한다. 본 출원은 상기 양태 및 실시양태의 모든 조합 및 치환을 구체적으로 고려한다.
실시예
이제 일반적으로 기재되는 본 발명은 다음 실시예에 대한 참고에 의해 더욱 용이하게 이해될 것이며, 이는 단지 본 발명의 특정 양태 및 실시양태의 예시를 목적으로 포함되고, 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예 1 - NKG2D-결합 도메인은 NKG2D에 결합한다.
NKG2D-결합 도메인은 정제된 재조합 NKG2D에 결합한다.
인간, 마우스 또는 시노몰구스 NKG2D 엑토도메인(ectodomain)의 핵산 서열을 인간 IgG1 Fc 도메인을 코딩하는 핵산 서열과 융합하고 포유동물 세포에 도입하여 발현시켰다. 정제 후에, NKG2D-Fc 융합 단백질을 마이크로플레이트의 웰에 흡착시켰다. 웰을 소 혈청 알부민으로 차단하여 비-특이적 결합을 방지한 후에, NKG2D-결합 도메인을 적정하고 NKG2D-Fc 융합 단백질로 사전-흡착된 웰에 첨가하였다. 꽃양배추 퍼옥시다아제에 콘쥬게이트되고 Fc 교차-반응성을 회피하도록 인간 카파 경쇄를 특이적으로 인식하는 2 차 항체를 사용하여 1 차 항체 결합을 검출하였다. 꽃양배추 퍼옥시다아제에 대한 기질인 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘(TMB)을 웰에 첨가하여 결합 신호를 시각화하였으며, 이의 흡광도는 450 nM에서 측정하고 540 nM에서 교정하였다. NKG2D-결합 도메인 클론, 아이소타입(isotype) 대조군 또는 양성 대조군(서열번호 45-48, 또는 eBioscience에서 이용 가능한 항-마우스 NKG2D 클론 MI-6 및 CX-5로부터 선택됨)을 각각의 웰에 첨가하였다.
아이소타입 대조군은 재조합 NKG2D-Fc 단백질에 대해 최소 결합을 나타내는 한편, 양성 대조군은 재조합 항원에 가장 강하게 결합하였다. 모든 클론에 의해 생산된 NKG2D-결합 도메인은 인간, 마우스, 및 시노몰구스 재조합 NKG2D-Fc 단백질에 걸쳐 결합을 나타내었지만, 클론마다 친화도는 달랐다. 일반적으로, 각각의 항-NKG2D 클론은 인간(도 3) 및 시노몰구스(도 4) 재조합 NKG2D-Fc에 유사한 친화도로 결합하였지만, 마우스(도 5) 재조합 NKG2D-Fc에는 낮은 친화도를 가졌다.
NKG2D-결합 도메인은 NKG2D를 발현하는 세포에 결합한다.
EL4 마우스 림프종 세포주를 조작하여 인간 또는 마우스 NKG2D - CD3 제타 시그널링 도메인 키메라 항원 수용체를 발현시켰다. NKG2D-결합 클론, 아이소타입 대조군 또는 양성 대조군을 100 nM 농도로 사용하여 EL4 세포 상에 발현된 세포외 NKG2D를 염색하였다. 항체 결합은 형광단-콘쥬게이트된 항-인간 IgG 2 차 항체를 사용하여 검출하였다. 세포를 유세포분석에 의해 분석하고, 배경-대비-배수(FOB)는 부모 EL4 세포와 비교한 NKG2D 발현 세포의 평균 형광 강도(MFI)를 사용하여 계산하였다.
모든 클론에 의해 생산된 NKG2D-결합 도메인은 인간 및 마우스 NKG2D를 발현하는 EL4 세포에 결합하였다. 양성 대조군 항체(서열번호 45-48, 또는 eBioscience에서 이용 가능한 항-마우스 NKG2D 클론 MI-6 및 CX-5로부터 선택됨)는 최고 FOB 결합 신호를 제공하였다. 각각의 클론에 대한 NKG2D 결합 친화도는 인간 NKG2D(도 6) 및 마우스(도 7) NKG2D를 발현하는 세포 사이에 유사하였다.
실시예 2 - NKG2D-결합 도메인은 NKG2D에 대한 천연 리간드 결합을 차단한다.
ULBP-6과의 경쟁
재조합 인간 NKG2D-Fc 단백질을 마이크로플레이트의 웰에 흡착시키고, 웰을 소혈청 알부민으로 차단하여 비-특이적 결합을 감소시켰다. 포화 농도의 ULBP-6-His-비오틴을 웰에 첨가한 다음에, NKG2D-결합 도메인 클론의 첨가가 이어졌다. 2-시간 항온처리 후에, 웰을 세척하고 NKG2D-Fc 코팅된 웰에 결합된 채로 남아있는 ULBP-6-His-비오틴을 꽃양배추 퍼옥시다아제 및 TMB 기질에 콘쥬게이트된 스트렙타비딘에 의해 검출하였다. 흡광도는 450 nM에서 측정하고 540 nM에서 교정하였다. 배경을 뺀 후에, NKG2D-Fc 단백질에 대한 NKG2D-결합 도메인의 특이적 결합을 웰에서 NKG2D-Fc 단백질에 대한 결합으로부터 차단된 ULBP-6-His-비오틴의 퍼센트로부터 계산하였다. 양성 대조군 항체(서열번호 45-48로부터 선택됨) 및 다양한 NKG2D-결합 도메인은 NKG2D에 대한 ULBP-6 결합을 차단하는 한편, 아이소타입 대조군은 ULBP-6과의 경쟁을 거의 나타내지 않았다(도 8).
MICA와의 경쟁
재조합 인간 MICA-Fc 단백질을 마이크로플레이트의 웰에 흡착시키고, 웰을 소혈청 알부민으로 차단하여 비-특이적 결합을 감소시켰다. NKG2D-Fc-비오틴을 웰에 첨가한 다음에, NKG2D-결합 도메인이 이어졌다. 항온처리 및 세척 후에, MICA-Fc 코팅된 웰에 결합된 채로 남아있는 NKG2D-Fc-비오틴을 스트렙타비딘-HRP 및 TMB 기질을 사용하여 검출하였다. 흡광도는 450 nM에서 측정하고 540 nM에서 교정하였다. 배경을 뺀 후에, NKG2D-Fc 단백질에 대한 NKG2D-결합 도메인의 특이적 결합을 MICA-Fc 코팅된 웰에 대한 결합으로부터 차단된 NKG2D-Fc-비오틴의 퍼센트로부터 계산하였다. 양성 대조군 항체(서열번호 45-48로부터 선택됨) 및 다양한 NKG2D-결합 도메인은 NKG2D에 대한 MICA 결합을 차단하는 한편, 아이소타입 대조군은 MICA와의 경쟁을 거의 나타내지 않았다(도 9).
Rae-1 델타와의 경쟁
재조합 마우스 Rae-1델타-Fc(R&D Systems로부터 구매함)를 마이크로플레이트의 웰에 흡착시키고, 웰을 소혈청 알부민으로 차단하여 비-특이적 결합을 감소시켰다. 마우스 NKG2D-Fc-비오틴을 웰에 첨가한 다음에, NKG2D-결합 도메인이 이어졌다. 항온처리 및 세척 후에, Rae-1델타-Fc 코팅된 웰에 결합된 채로 남아있는 NKG2D-Fc-비오틴을 스트렙타비딘-HRP 및 TMB 기질을 사용하여 검출하였다. 흡광도는 450 nM에서 측정하고 540 nM에서 교정하였다. 배경을 뺀 후에, NKG2D-Fc 단백질에 대한 NKG2D-결합 도메인의 특이적 결합을 Rae-1델타-Fc 코팅된 웰에 대한 결합으로부터 차단된 NKG2D-Fc-비오틴의 퍼센트로부터 계산하였다. 양성 대조군(서열번호 45-48, 또는 eBioscience에서 이용 가능한 항-마우스 NKG2D 클론 MI-6 및 CX-5로부터 선택됨) 및 다양한 NKG2D-결합 도메인 클론은 마우스 NKG2D에 대한 Rae-1델타 결합을 차단하는 한편, 아이소타입 대조군 항체는 Rae-1델타와의 경쟁을 거의 나타내지 않았다(도 10).
실시예 3 - NKG2D-결합 도메인 클론은 NKG2D를 활성화시킨다.
인간 및 마우스 NKG2D의 핵산 서열을 CD3 제타 시그널링 도메인을 코딩하는 핵산 서열과 융합하여 키메라 항원 수용체(chimeric antigen receptor)(CAR) 구조체를 얻었다. NKG2D-CAR 구조체를 그 다음에 Gibson 조립체를 사용하여 레트로바이러스 벡터 내로 복제하고 레트로바이러스 생산을 위해 expi293 세포 내로 형질감염시켰다. EL4 세포를 8 ㎍/mL 폴리브렌과 함께 NKG2D-CAR을 함유하는 바이러스로 형질감염시켰다. 감염 24 시간 후에, EL4 세포에서 NKG2D-CAR의 발현 수준을 유세포분석에 의해 분석하고, 세포 표면 상에서 높은 수준의 NKG2D-CAR을 발현하는 클론을 선택하였다.
NKG2D-결합 도메인이 NKG2D를 활성화시키는지 여부를 결정하기 위해, 이들을 마이크로플레이트의 웰에 흡착시키고, NKG2D-CAR EL4 세포를 항체 단편-코팅된 웰에서 4 시간 동안 브레펠딘-A 및 모넨신의 존재 하에 배양하였다. NKG2D 활성화에 대한 지표인 세포내 TNF-알파 생산을 유세포분석에 의해 분석하였다. TNF-알파 양성 세포의 퍼센트를 양성 대조군으로 처리된 세포에 대해 정규화하였다. 모든 NKG2D-결합 도메인은 인간 NKG2D(도 11) 및 마우스 NKG2D(도 12) 둘 다를 활성화시켰다.
실시예 4 - NKG2D-결합 도메인은 NK 세포를 활성화시킨다.
1 차 인간 NK 세포
말초 혈액 단핵 세포(peripheral blood mononuclear cell)(PBMC)를 밀도 구배 원심분리를 사용하여 인간 말초 혈액 버피 코트로부터 단리시켰다. NK 세포(CD3- CD56+)를 자성 비드를 이용한 음성 선택을 사용하여 PBMC로부터 단리시켰으며, 단리된 NK 세포의 순도는 통상적으로 >95%였다. 단리된 NK 세포를 그 다음에 이들을 NKG2D-결합 도메인이 흡착되는 마이크로 플레이트의 웰로 옮기기 전에 100 ng/mL IL-2를 함유한 배지에서 24-48 시간 동안 배양하고, 형광단-콘쥬게이트된 항-CD107a 항체, 브레펠딘-A, 및 모넨신을 함유한 배지에서 배양하였다. 배양 후에, NK 세포를 CD3, CD56 및 IFN-감마에 대해 형광단-콘쥬게이트된 항체를 사용하여 유세포분석에 의해 분석하였다. CD107a 및 IFN-감마 염색을 CD3- CD56+ 세포에서 분석하여 NK 세포 활성화를 평가하였다. CD107a/IFN-감마 이중-양성 세포에서의 증가는 하나의 수용체보다는 2 개의 활성화 수용체의 결합을 통한 양호한 NK 세포 활성화를 나타낸다. NKG2D-결합 도메인 및 양성 대조군(서열번호 45-48로부터 선택됨)은 아이소타입 대조군에 비해 높은 퍼센트의 NK 세포가 CD107a+ 및 IFN-감마+가 된다는 것을 나타낸다(도 13 및 도 14는 각각 NK 세포 제조를 위해 상이한 기증자의 PBMC를 사용한 2 개의 독립 실험으로부터의 데이터를 나타냄).
1 차 마우스 NK 세포
비장을 C57Bl/6 마우스로부터 얻었으며 70 μm 세포 스트레이너(strainer)를 통해 부수어 단일 세포 현탁액을 얻었다. 세포를 펠릿화하고 ACK 용해 완충액(Thermo Fisher Scientific #A1049201로부터 구매함; 155mM 염화암모늄, 10mM 포타슘 바이카보네이트, 0.01mM EDTA)에서 재현탁하여 적혈구를 제거하였다. 나머지 세포를 NK 세포 단리를 위해 수집 및 제조되기 전에 100 ng/mL hIL-2와 함께 72 시간 동안 배양하였다. NK 세포(CD3-NK1.1+)를 그 다음에 자성 비드를 이용한 음성 고갈 기술을 사용하여 비장 세포로부터 단리시켰으며, 통상적으로 >90% 순도를 가졌다. 정제된 NK 세포를 이들을 NKG2D-결합 도메인이 흡착되는 마이크로플레이트의 웰로 옮기기 전에 100 ng/mL mIL-15를 함유한 배지에서 48 시간 동안 배양하고, 형광단-콘쥬게이트된 항-CD107a 항체, 브레펠딘-A, 및 모넨신을 함유한 배지에서 배양하였다. NKG2D-결합 도메인-코팅된 웰에서의 배양 후에, NK 세포를 CD3, NK1.1 및 IFN-감마에 대해 형광단-콘쥬게이트된 항체를 사용하여 유세포분석에 의해 분석하였다. CD107a 및 IFN-감마 염색을 CD3- NK1.1+ 세포에서 분석하여 NK 세포 활성화를 평가하였다. CD107a/IFN-감마 이중-양성 세포에서의 증가는 하나의 수용체보다는 2 개의 활성화 수용체의 결합을 통한 양호한 NK 세포 활성화를 나타낸다. NKG2D-결합 도메인 및 양성 대조군(eBioscience에서 이용 가능한 항-마우스 NKG2D 클론 MI-6 및 CX-5로부터 선택됨)은 아이소타입 대조군에 비해 높은 퍼센트의 NK 세포가 CD107a+ 및 IFN-감마+가 된다는 것을 나타낸다(도 15 및 도 16은 각각 NK 세포 제조를 위해 상이한 마우스를 사용한 2 개의 독립 실험으로부터의 데이터를 나타냄).
실시예 5 - NKG2D-결합 도메인은 표적 종양 세포의 세포독성을 가능하게 한다.
인간 및 마우스 1 차 NK 세포 활성화 어세이는 NKG2D-결합 도메인과의 항온처리 후 NK 세포 상의 세포독성 마커 증가를 나타낸다. 이것이 종양 세포 용해 증가로 해석되는지 여부를 해결하기 위해, 각각의 NKG2D-결합 도메인이 단일특이적 항체 내로 전개되는 세포-기반 어세이를 사용하였다. Fc 영역을 하나의 표적화 암으로서 사용하는 한편, Fab 영역(NKG2D-결합 도메인)은 다른 표적화 암(targeting arm)으로서 작용하여, NK 세포를 활성화시켰다. 인간 기원의 것이고 높은 수준의 Fc 수용체를 발현하는 THP-1 세포를 종양 표적으로서 사용하였으며 Perkin Elmer DELFIA 세포독성 키트를 사용하였다. THP-1 세포를 BATDA 시약으로 표지하고, 배양 배지에서 105/mL로 재현탁하였다. 표지된 THP-1 세포를 그 다음에 미량정량판(microtiter plate)의 웰에서 37℃에서 3 시간 동안 NKG2D 항체 및 단리된 마우스 NK 세포와 조합하였다. 항온처리 후에, 20 μL의 배양 상청액을 제거하고, 200 μL의 유로퓸(Europium) 용액과 혼합하였으며, 15 분 동안 어둠 속에서 진탕하여 항온처리하였다. 형광을 시간에 걸쳐 시간-분해 형광 모듈(여기 337 nm, 방출 620 nm)이 장착된 PheraStar 플레이트 판독기에 의해 측정하였으며 특이적 용해를 키트 설명서에 따라 계산하였다.
양성 대조군인 ULBP-6 - NKG2D에 대한 천연 리간드는 마우스 NK 세포에 의한 THP-1 표적 세포의 특이적 용해 증가를 나타내었다. NKG2D 항체는 또한 THP-1 표적 세포의 특이적 용해를 증가시킨 한편, 아이소타입 대조군 항체는 특이적 용해 감소를 나타내었다. 점선은 항체 첨가 없이 마우스 NK 세포에 의한 THP-1 세포의 특이적 용해를 나타낸다(도 17).
실시예 6 - NKG2D 항체는 높은 열안정성을 나타낸다.
NKG2D-결합 도메인의 용해 온도를 시차 주사 형광측정법을 사용하여 분석하였다. 외삽된 명백한 용해 온도는 통상적인 IgG1 항체에 비해 높다(도 18).
실시예 7 - NKG2D 및 CD16을 교차-결합하는 것에 의한 인간 NK 세포의 상승작용 활성화
1 차 인간 NK 세포 활성화 어세이
말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 밀도 구배 원심분리를 사용하여 말초 인간 혈액 버피 코트로부터 단리시켰다. NK 세포를 음성 자성 비드(StemCell # 17955)를 사용하여 PBMC로부터 단리시켰다. NK 세포는 유세포분석에 의해 결정된 바와 같이 >90% CD3-CD56+였다. 세포를 그 다음에 활성화 어세이에서 사용하기 전에 100 ng/mL hIL-2(Peprotech #200-02)를 함유한 배지에서 48 시간 증식시켰다. 항체를 100 μL 멸균 PBS 중 2 ㎍/mL(항-CD16, Biolegend # 302013) 및 5 ㎍/mL(항-NKG2D, R&D #MAB139)의 농도로 96-웰 넓적-바닥 플레이트 상에 밤새 4℃에서 코팅한 다음에, 웰을 완전히 세척하여 과량의 항체를 제거하였다. 탈과립화의 평가를 위해, IL-2-활성화된 NK 세포를 100 ng/mL hIL2 및 1 ㎍/mL APC-콘쥬게이트된 항-CD107a mAb(Biolegend # 328619)가 보충된 배양 배지에서 5×105 세포/mL로 재현탁하였다. 1×105 세포/웰을 그 다음에 항체 코팅된 플레이트 상에 첨가하였다. 단백질 수송 억제제인 브레펠딘 A(BFA, Biolegend # 420601) 및 모넨신(Biolegend # 420701)을 각각 1:1000 및 1:270의 최종 희석액으로 첨가하였다. 도포된 세포를 5% CO2 중 37℃에서 4 시간 동안 항온처리하였다. IFN-γ의 세포내 염색을 위해 NK 세포를 항-CD3(Biolegend #300452) 및 항-CD56 mAb(Biolegend # 318328)로 표지한 다음에, 항-IFN-γ mAb(Biolegend # 506507)로 고정 및 투과화 및 표지하였다. 살아있는 CD56+CD3- 세포에 대해 게이팅(gating)한 후에 NK 세포를 유세포분석에 의해 CD107a 및 IFN-γ의 발현에 대해 분석하였다.
수용체 조합의 상대 역가를 조사하기 위해, 플레이트-결합 자극에 의해 NKG2D 또는 CD16의 교차결합 및 양측 수용체의 공동-교차결합을 수행하였다. 도 19(도 19a-19c)에 나타낸 바와 같이, CD16 및 NKG2D의 조합된 자극은 매우 증가된 수준의 CD107a(탈과립화)(도 19a) 및/또는 IFN-γ 생산(도 19b)을 야기하였다. 점선은 각각의 수용체의 개별 자극의 부가 효과를 나타낸다.
IL-2-활성화된 NK 세포의 CD107a 수준 및 세포내 IFN-γ 생산을 항-CD16, 항-NKG2D 또는 양측 단클론 항체의 조합을 이용한 플레이트-결합 자극의 4 시간 후에 분석하였다. 그래프는 평균(n = 2) ± SD를 의미한다. 도 19a는 CD107a의 수준을 나타내고; 도 19b는 IFNγ의 수준을 나타내며; 도 19c는 CD107a 및 IFNγ의 수준을 나타낸다. 도 19a-19c에 나타낸 데이터는 5 명의 상이한 건강한 기증자를 사용한 5 개의 독립 실험을 나타낸다.
실시예 8 - 다중 특이적 결합 단백질은 NKG2D에 결합한다.
EL4 마우스 림프종 세포주를 조작하여 인간 NKG2D를 발현시켰다. 도 1에 나타낸 바와 같이 각각 NKG2D-결합 도메인, 종양-관련 항원-결합 도메인(CD33-결합 도메인), 및 CD16에 결합하는 Fc 도메인을 함유하는 삼중특이적 결합 단백질(TriNKET)을 EL4 세포 상에 발현된 세포외 NKG2D에 대한 이들의 친화도에 대해 시험하였다. NKG2D에 대한 다중-특이적 결합 단백질의 결합은 형광단-콘쥬게이트된 항-인간 IgG 2 차 항체를 사용하여 검출하였다. 세포를 유세포분석에 의해 분석하고, 배경-대비-배수(FOB)는 부모 EL4 세포와 비교한 NKG2D-발현 세포의 평균 형광 강도(MFI)를 사용하여 계산하였다.
시험된 TriNKET는 CD33-TriNKET-C26(ADI-28226 및 CD33-결합 도메인), CD33-TriNKET-F04(ADI-29404 및 CD33-결합 도메인), CD33-TriNKET-A44(ADI-27744 및 CD33-결합 도메인), CD33-TriNKET-F47(ADI-29447 및 CD33-결합 도메인), CD33-TriNKET-A49(ADI-27749 및 CD33-결합 도메인) 및 CD33-TriNKET-F63(ADI-27463 및 CD33-결합 도메인)을 포함한다. 시험된 분자에서 사용된 CD33-결합 도메인은 하기에 열거된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인으로 구성된다.
CD33 중쇄 가변 도메인(서열번호 125):
CD33 경쇄 가변 도메인(서열번호 126):
데이터는 CD33-결합 도메인 및 NKG2D-결합 도메인을 포함하는 TriNKET가 NKG2D에 결합한다는 것을 나타낸다(도 34a-35b). 도 35a는 상응하는 NKG2D 결합 도메인을 함유하는 단클론 항체와 비교한 TriNKET의 결합을 나타낸다. 도 35b는 6 개의 상이한 NKG2D 결합 도메인을 포함하는 CD33-표적화 TriNKET의 결합 프로파일을 나타낸다.
실시예 9 - 다중-특이적 결합 단백질은 인간 종양 항원에 결합한다.
삼중특이적 결합 단백질은 CD33에 결합한다.
CD33을 발현하는 인간 AML 세포주 MV4-11 및 Molm-13을 종양 관련 항원 CD33에 대한 TriNKET의 결합을 분석하기 위해 사용하였다. TriNKET 및 선택적으로 부모 항-CD33 단클론 항체를 세포와 함께 항온처리하였으며, 결합은 형광단-콘쥬게이트된 항-인간 IgG 2 차 항체를 사용하여 검출하였다. 세포를 유세포분석에 의해 분석하고, 배경-대비-배수(FOB)는 2 차 항체 대조군에 대해 정규화된 TriNKET 및 부모 단클론 항-CD33 항체로부터의 평균 형광 강도(MFI)를 사용하여 계산하였다. CD33-표적화 TriNKET는 부모 항-CD33 항체와 비교하여 CD33에 대해 유사한 수준의 결합을 나타낸다(도 36). TriNKET는 MV4-11(도 36a, 36b, 및 36d) 및 Molm-13 세포(도 36c) 상의 세포 표면 CD33에 대한 결합을 나타낸다. 전체 결합 신호는 TriNKET 사이에 비교 가능하며, 이는 이들이 동일한 CD33 결합 도메인을 함유하기 때문이다.
실시예 10 - 다중-특이적 결합 단백질은 NK 세포를 활성화시킨다.
말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 밀도 구배 원심분리를 사용하여 인간 말초 혈액 버피 코트로부터 단리시켰다. NK 세포(CD3- CD56+)를 자성 비드를 이용한 음성 선택을 사용하여 PBMC로부터 단리시켰으며, 단리된 NK 세포의 순도는 통상적으로 >90%였다. 단리된 NK 세포를 활성화를 위해 100 ng/mL IL-2를 함유한 배지에서 배양하거나 사이토카인 없이 밤새 휴지시켰다. IL-2-활성화된 NK 세포는 활성화 후 24-48 시간 내에 사용하였다.
CD33을 발현하는 MV4-11 세포를 수집하고 2x106/mL로 배양 배지에서 재현탁하였다. CD33 단클론 항체 또는 CD33-표적화 TriNKET를 배양 배지에 희석하였다. 활성화된 NK 세포를 수집하고, 세척하였으며, 배양 배지에서 2x106/mL로 재현탁하였다. 그 다음에, 암 세포를 IL-2의 존재 하에 단클론 항체/TriNKET 및 활성화된 NK 세포와 혼합하였다. 브레펠딘-A 및 모넨신을 또한 혼합된 배양액에 첨가하여, 세포내 사이토카인 염색을 위해 세포 외부로의 단백질 수송을 차단하였다. 형광단-콘쥬게이트된 항-CD107a를 혼합된 배양액에 첨가하고, 배양액을 CD3, CD56 및 IFN-감마에 대한 형광단-콘쥬게이트된 항체를 사용한 FACS 분석을 위해 샘플을 제조하기 전에 4 시간 동안 항온처리하였다. CD107a 및 IFN-감마 염색을 CD3- CD56+ 세포에서 분석하여 NK 세포 활성화를 평가하였다. CD107a/IFN-감마 이중-양성 세포에서의 증가는 하나의 수용체보다는 2 개의 활성화 수용체의 결합을 통한 양호한 NK 세포 활성화를 나타낸다.
1 차 인간 NK 세포를 CD33-양성 MV4-11 세포와 공동-배양하는 것은 1 차 인간 NK 세포의 TriNKET-매개된 활성화를 야기하였다. CD107a 탈과립화 및 IFNγ 사이토카인 생산에서의 증가에 의해 나타난 바와 같이, CD33 표적화 TriNKET는 MV4-11 세포와 공동-배양된 인간 NK 세포의 활성화를 매개하였다(도 37a 및 37b). NK 세포 단독, TriNKET 없이 MV4-11 세포와 공동-배양된 NK 세포, CD20-표적화 TriNKET를 대조군으로서 사용하였다. C33 단클론 항체와 비교하여, CD33 표적화 TriNKET는 NK 세포 활성 증가를 나타내었다(도 37a 및 37b).
실시예 11 - 삼중특이적 결합 단백질은 표적 암 세포의 세포독성을 가능하게 한다.
말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 밀도 구배 원심분리를 사용하여 인간 말초 혈액 버피 코트로부터 단리시켰다. NK 세포(CD3- CD56+)를 자성 비드를 이용한 음성 선택을 사용하여 PBMC로부터 단리시켰으며, 단리된 NK 세포의 순도는 통상적으로 >90%였다. 단리된 NK 세포를 활성화를 위해 100 ng/mL IL-2를 함유한 배지에서 배양하거나 사이토카인 없이 밤새 휴지시켰다. IL-2-활성화된 또는 휴지된 NK 세포는 다음날 세포독성 어세이에서 사용하였다.
DELFIA 세포독성 어세이:
CD33을 발현하는 인간 암 세포주를 배양액으로부터 수집하였으며, 세포를 PBS로 세척하고, BATDA 시약(Perkin Elmer AD0116)으로 표지하기 위해 106/mL로 성장 배지에서 재현탁하였다. 표적 세포의 표지에 대해서는 제조사 설명서를 따랐다. 표지 후에, 세포를 PBS로 3x 세척하고, 배양 배지에서 0.5-1.0x105/mL로 재현탁하였다. 백그라운드 웰을 제조하기 위해, 표지된 세포의 분취량을 떼어두고, 세포를 배지와 분리하였다. 100 μL의 배지를 3 배로 웰에 신중하게 첨가하여 세포 펠릿화 방해를 회피하였다. 100 μL의 BATDA 표지된 세포를 96-웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 웰을 표적 세포로부터의 자발적 방출을 위해 저장하였으며, 웰을 1% Triton-X의 첨가에 의한 표적 세포의 최대 용해를 위해 제조하였다. 관심 종양 표적에 대한 단클론 항체 또는 TriNKET를 배양 배지에서 희석하고, 50 μL의 희석된 mAb 또는 TriNKET를 각각의 웰에 첨가하였다. 휴지된 및/또는 활성화된 NK 세포를 배양액으로부터 수집하였으며, 세포를 세척하고, 소망하는 이펙터 대 표적 세포 비(E:T)에 따라 배양 배지에서 105-2.0x106/mL로 재현탁하였다. 50 μL의 NK 세포를 플레이트의 각각의 웰에 첨가하여 총 200 μL의 배양액 부피를 제조하였다. 어세이를 전개하기 전에 플레이트를 37℃에서 5% CO2와 함께 2-3 시간 동안 항온처리하였다.
2-3 시간 동안 배양 후에, 플레이트를 인큐베이터에서 제거하고 세포를 200 g에서 5 분 동안의 원심분리에 의해 펠릿화하였다. 20 μL의 배양 상청액을 제조사로부터 제공된 깨끗한 마이크로플레이트로 옮겼으며 200 μL의 실온 유로퓸 용액을 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 빛으로부터 보호하고 250 rpm에서 15 분 동안 플레이트 진탕기 상에서 항온처리하였다. 플레이트를 Victor 3 또는 SpectraMax i3X 기구를 사용하여 판독하였다. % 특이적 용해를 다음과 같이 계산하였다: % 특이적 용해 = ((실험적 방출 - 자발적 방출) / (최대 방출 - 자발적 방출)) * 100%.
TriNKET는 CD33-양성 인간 암 세포주를 향한 인간 NK 세포의 세포독성을 매개하였다. 휴지된 인간 NK 세포를 MV4-11 암 세포와 혼합하고(도 40a), 휴지된 인간 NK 세포를 Molm-13 암 세포와 혼합하였으며(도 40b), 휴지된 인간 NK 세포를 THP-1 암 세포와 혼합하였다(도 40c). TriNKET(예를 들어, CD33-TriNKET-C26 및 CD33-TriNKET-F04)는 암 세포를 향해 용량-반응성 방식으로 휴지된 인간 NK 세포의 세포독성 활성을 향상시킬 수 있다. 점선은 TriNKET 없이 휴지된 NK 세포의 세포독성 활성을 나타낸다. CD33 단클론 항체는, CD64를 발현하지만 THP-1 세포에 비해 낮은 수준인 MV4-11 세포에 대한 효능 감소를 나타내었다. CD33 단클론 항체는 CD64를 발현하지 않는 Molm-13 세포에 대한 양호한 효능을 나타내었다. CD33 단클론 항체는 높은 CD64 수준을 갖는 THP-1 세포에 대해 효능을 나타내지 않았다.
CD33-양성 인간 암 세포 Molm-13의 TriNKET-매개된 용해를 분석하였다. 휴지된 인간 NK 세포를 Molm-13 암 세포와 5:1 비로 혼합하였으며(도 41), TriNKET(예를 들어, CD33-TriNKET-A49, CD33-TriNKET-A44, CD33-TriNKET-C26, 및 CD33-TriNKET-E79)는 암 세포를 향해 용량-반응성 방식으로 휴지된 인간 NK 세포의 세포독성 활성을 향상시킬 수 있었다. 점선은 TriNKET 없이 휴지된 NK 세포의 세포독성 활성을 나타낸다.
실시예 12 - FcR의 높은 발현을 갖는 암을 치료하는 것, 또는 높은 수준의 FcR을 갖는 종양 미세환경에서 TriNKET의 이점
단클론 항체 요법은 혈액 종양 및 고형 종양 둘 다를 포함한 많은 암 유형의 치료를 위해 승인되어 왔다. 암 치료에서 단클론 항체의 사용은 개선된 환자 결과를 갖는 한편, 여전히 제한이 있다. 기계론적 연구는 단클론 항체가 다른 것 중에서도 ADCC, CDC, 식세포작용, 및 신호 차단을 포함한 다중 메커니즘을 통해 종양 성장에 대한 이들의 효과를 가한다는 것을 나타내었다.
가장 현저하게는, ADCC는 단클론 항체가 이들의 효과를 가하는 주요 메커니즘일 것으로 여겨진다. ADCC는 천연 킬러 세포의 표면 상의 저-친화도 FcγRIII(CD16)의 항체 Fc 결합에 의존하며, 이는 종양 세포의 직접 용해를 매개한다. FcγR 중에서, CD16은 IgG Fc에 대해 최저 친화도를 갖고, FcγRI(CD64)는 고-친화도 FcR이며, CD16에 비해 IgG Fc에 약 1000 배 더 강하게 결합한다.
CD64는 많은 조혈 계통, 예컨대 골수 계통 상에서 정상적으로 발현되고, 급성 골수성 백혈병(AML)과 같이 이들 세포 유형으로부터 유래된 종양 상에서 발현될 수 있다. 종양 내로 침윤하는 면역 세포, 예컨대 MDSC 및 단핵구가 또한 CD64를 발현하며 종양 미세환경에 침윤하는 것으로 알려져 있다. 종양에 의하거나 종양 미세환경에서의 CD64의 발현은 단클론 항체 요법에 대해 유해 효과를 가질 수 있다. 종양 미세환경에서 CD64의 발현은 이들 항체가 NK 세포의 표면 상의 CD16에 결합하기 어렵게 하며, 이는 항체가 고-친화도 수용체에 결합하기를 선호하기 때문이다. NK 세포의 표면 상의 2 개의 활성화 수용체를 표적화하는 것을 통해, TriNKET는 단클론 항체 요법에 대한 CD64 발현의 유해 효과를 극복할 수 있다.
3 개의 AML 세포주 상의 FcRγI(CD64) 발현
고수준 및 저수준의 CD64 표면 발현을 갖는 종양에 대한 TriNKET 및 단클론 항체의 활성을 시험하기 위해 시험관내(in vitro) 배양 시스템을 개발하였다. Molm-13 및 THP-1은 표면 CD33의 유사한 발현을 갖는 2 개의 인간 AML 세포주이지만, Molm-13 세포는 CD64를 발현하지 않는 한편, THP-1 세포는 이들의 표면 상에 CD64를 발현한다(도 38a - 38c). 표적 CD33으로 지시된 단클론 항체 또는 TriNKET를 사용하여, 종양에 의한 CD64 발현의 단클론 항체 또는 TriNKET 요법에 대한 효과를 시험하였다. 도 38a - 38c는 3 개의 인간 AML 세포주인 Molm-13 세포주(도 38a), MV4-11 세포주(도 38b), 및 THP-1 세포주(도 38c)에 대한 고-친화도 FcRγI(CD64)의 발현을 나타내었다. Molm-13 세포는 CD64를 발현하지 않는 한편, MV4-11 세포는 저수준을 갖고, THP-1은 고수준의 세포 표면 CD64를 갖는다.
TriNKET는 FcR의 높은 표면 발현을 갖는 종양 세포를 표적화하는데 이점을 갖는다.
도 39a - 39b는 단클론 항체 또는 TriNKET가 Molm-13(도 39b) 또는 THP-1(도 39a) 세포와의 공동-배양에서 인간 NK 세포의 활성화를 매개하였음을 나타낸다. CD107a 탈과립화 및 IFNγ 생산에서의 증가에 의해 입증된 바와 같이, 인간 CD33에 대한 단클론 항체는 Molm-13 공동-배양 시스템에서 인간 NK 세포의 양호한 활성화를 나타내었다. 단클론 항체는 고수준의 CD64가 암 세포 상에 존재하는 THP-1 공동-배양 시스템에 효과를 갖지 않는다. 흥미롭게도, TriNKET는 Molm-13(도 39b) 및 THP-1(도 39a) 세포 둘 다에 대해 효과적이며, 이는 TriNKET가 종양 상의 CD64에 대한 결합을 극복하고, 활성화를 위해 NK 세포를 효과적으로 표적화할 수 있다는 것을 나타낸다. NK 세포 상의 2 개의 활성화 수용체의 이중 표적화는 NK 세포에 대한 강한 특이적 결합을 제공하였다. NK 세포 상의 CD16을 표적화하기만 하는 단클론 항체는 다른 고-친화도 FcR에 의해 결합될 수 있으며, NK 세포 상의 CD16의 결합을 예방할 수 있다. 도 39c에 나타낸 바와 같이, TriNKET는 또한 MV4-11 인간 AML 세포와의 공동-배양에서 휴지된 인간 NK 세포의 활성화를 효율적으로 매개하였다.
TriNKET는 FcγRI 발현과 상관없이 AML 세포주에 대한 효능을 나타낸다.
도 40a - 40c는 표적으로서 3 개의 인간 AML 세포주를 사용한 인간 NK 세포독성 어세이를 나타낸다. CD33에 대한 단클론 항체는 CD64를 발현하지 않는 Molm-13 세포(도 40b)에 대해 양호한 효능을 나타내었다. CD64를 발현하지만 THP-1에 비해 낮은 수준인 MV4-11 세포(도 40a)는 단클론 항-CD33으로 효능 감소를 나타내었다. THP-1 세포(도 40c)는 단클론 항-CD33 단독으로 효과를 나타내지 않았다. 종양 세포 상의 CD64 발현과 상관없이, TriNKET는 본원에 시험된 모든 종양 세포에 대해 인간 NK 세포 반응을 매개할 수 있었다.
도 40a - 40c는 THP-1 세포가 이의 표면 상의 고수준의 고-친화도 FcR 발현으로 인해, 단클론 항체 요법에 대해 보호되었음을 나타낸다. TriNKET는 NK 세포의 표면 상의 2 개의 활성화 수용체를 표적화하는 것에 의해 이 보호를 피한다. 세포독성 데이터는 공동-배양 활성화 실험에서 무엇이 나타났는가와 직접적으로 관련있다. TriNKET는 THP-1 세포로 나타낸 mAb 요법으로부터의 보호를 피하고, 고수준의 FcR에도 불구하고 NK 세포 매개된 용해를 유도할 수 있었다.
실시예 13 - PBMC 배양액에서 정상 골수 및 정상 B 세포의 사멸: TriNKET는 적은 표적-상 종양-외 부작용을 통해 양호한 안전성 프로파일을 제공한다.
천연 킬러 세포 및 CD8 T 세포는 둘 다 종양 세포를 직접 용해시킬 수 있지만, NK 세포 및 CD8 T 세포가 종양 세포로부터 정상적인 자가를 인식하는 메커니즘은 상이하다. NK 세포의 활성은 활성화(NCR, NKG2D, CD16 등) 및 억제성(KIR, NKG2A 등) 수용체로부터의 신호의 균형에 의해 조절된다. 이들 활성화 및 억제성 신호의 균형은 NK 세포가 스트레스 받거나, 바이러스로 감염되거나, 형질전환된 자가-세포로부터 건강한 자가-세포를 결정하게 한다. 자가-관용의 이 "내장" 메커니즘은 NK 세포 반응으로부터 정상적인 건강한 조직을 보호하도록 도울 것이다. 이 원리를 확장하기 위해, NK 세포의 자가-관용은 TriNKET가 종양 외 부작용 없이, 또는 증가된 치료 윈도우로 자가 및 종양 둘 다에서 발현되는 항원을 표적화하게 할 것이다.
천연 킬러 세포와 달리, T 세포는 활성화 및 이펙터 기능을 위해 MHC 분자에 의해 제시된 특이적 펩티드의 인식을 요구한다. T 세포는 면역요법의 1 차 표적이었으며, 많은 전략이 종양에 대해 T 세포 반응을 재지시하기 위해 개발되어 왔다. T 세포 이중특이적 항체, 체크포인트 억제제, 및 CAR-T 세포는 모두 FDA에 의해 승인되어 왔으나, 보통 용량-제한 독성으로 고통받는다. T 세포 이중특이적 항체 및 CAR-T 세포는 종양 세포의 표면 상의 항원을 표적화하기 위해 결합 도메인을 사용하는 것, 및 이펙터 세포 내로 활성화 신호를 전달하기 위해 조작된 시그널링 도메인을 사용하는 것에 의해 TCR-MHC 인식 시스템 주변에서 작동한다. 항-종양 면역 반응을 유도하는데 효과적이긴 하지만, 이들 요법은 보통 사이토카인 방출 증후군(CRS), 및 표적-상 종양-외 부작용과 결합된다. TriNKET는 이들이 NK 세포 활성화 및 억제의 천연 시스템을 "중단"시키지 않을 것이기 때문에 이 맥락에서 고유하다. 대신에, TriNKET는 균형을 흔들고, NK 세포에 추가 활성화 신호를 제공하는 한편, 건강한 자가에 대한 NK 관용을 유지하도록 설계된다.
PBMC를 밀도 구배 원심분리에 의해 전혈로부터 단리시켰다. 임의의 오염 적혈구를 ACK 용해 완충액에서의 항온처리에 의해 용해시켰다. PBMC를 PBS에서 3x 세척하고, 총 PBMC를 계수하였다. PBMC를 1 차 세포 배양 배지 중 106/mL로 조정하였다. 1mL의 PBMC를 24 웰 플레이트의 웰에 시딩하고, 지시된 TriNKET 또는 mAb를 PBMC 배양액에 10 ㎍/mL로 첨가하였다. 세포를 밤새 37℃에서 5% CO2와 함께 배양하였다. 다음날(24 시간 후), PBMC를 배양액으로부터 수집하고 FACS 분석을 위해 준비하였다. CD45+; CD19+ B 세포 및 CD45+; CD33+; CD11b+ 골수 세포의 퍼센트를 상이한 치료 그룹에 대해 분석하였다.
도 42a는 건강한 기증자로부터의 B 세포(CD33-음성)가 CD33-표적화 TriNKET에 의해 영향을 받지 않았음을 나타낸다. TriNKET-표적화 CD33으로 처리된 PBMC는 CD45+, CD3-, CD56- 림프구 집단에 대해 효과를 나타내지 않았다. 도 42b는 자가 CD33+ 골수 세포가 CD33-표적화 TriNKET-매개된 NK 세포 반응으로부터 보호되었으며, 따라서 TriNKET-매개된 용해에 대해 저항성이었음을 나타낸다. 이들 배양액에서, CD45+, CD33+, CD11b+ 골수 세포의 빈도는 CD33-표적화 TriNKET와의 항온처리시 변화되지 않았다.
참고에 의한 포함
본원에 언급된 각각의 특허 문헌 및 과학 논문의 전체 개시내용은 모든 목적을 위해 참고로 포함된다.
등가물
본 발명은 이의 의미 및 필수적인 특징을 벗어나지 않는 다른 특정 형태를 포함할 수 있다. 따라서, 상술한 실시양태는 본원에 기재된 발명을 제한하는 것보다는 모든 사항이 예시적인 것으로 고려되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 상술한 설명에 의한 것보다는 첨부된 청구범위에 의해 나타나며, 청구범위와 동등한 의미 및 범위 내에 들어가는 모든 변화는 이에 포함되는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING
<110> ADIMAB, LLC.
<120> PROTEINS BINDING CD33, NKG2D AND CD16
<130> DFY-007PC
<140>
<141>
<150> 62/461,145
<151> 2017-02-20
<160> 140
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 2
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 2
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 3
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 3
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 4
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 4
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 5
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 5
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 6
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Phe Tyr Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 7
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 8
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn Ser Tyr Tyr Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 9
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 9
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 10
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 10
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 11
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 11
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Gly Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 12
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 12
Glu Leu Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Asp Ile Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 13
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 13
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 14
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 14
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Phe Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 15
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 15
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 16
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 16
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Lys Glu Val Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 17
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 17
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 18
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 18
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Phe Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 19
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 19
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 20
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 20
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ile Tyr Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 21
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 21
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 22
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 22
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 23
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 23
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 24
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 24
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Phe Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 25
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 25
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 26
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 26
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gln Ser Phe Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 27
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 27
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 28
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 28
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Phe Ser Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 29
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 29
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 30
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 30
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Glu Ser Tyr Ser Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 31
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 31
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 32
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 32
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Phe Ile Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 33
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 33
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 34
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 34
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gln Ser Tyr Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 35
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 35
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 36
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 36
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Phe Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 37
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 37
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 38
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 38
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Glu Leu Tyr Ser Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 39
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 39
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 40
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 40
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Thr Phe Ile Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 41
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 41
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Ser Ser Ile Arg His Ala Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 42
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 42
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Thr Pro Ile Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 43
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 43
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Ser Asp Arg Phe His Pro Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 44
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 44
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asp Thr Trp Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 45
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 45
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 46
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 46
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Glu Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 47
<211> 126
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 47
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Arg Lys Ala Ser Gly Ser Phe Tyr Tyr Tyr Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 48
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 48
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Glu Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Pro Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 49
<211> 121
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 49
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Arg Gly Leu Gly Asp Gly Thr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 50
<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 50
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Ala Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Tyr Asp Asp Leu Leu Pro Ser Gly Val Ser Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Phe Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
Asn Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 51
<211> 115
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 51
Gln Val His Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Asp Asp Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly His Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Ala Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Asn Trp Asp Asp Ala Phe Asn Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 52
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 52
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 53
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 53
Met Pro Leu Leu Leu Leu Leu Pro Leu Leu Trp Ala Gly Ala Leu Ala
1 5 10 15
Met Asp Pro Asn Phe Trp Leu Gln Val Gln Glu Ser Val Thr Val Gln
20 25 30
Glu Gly Leu Cys Val Leu Val Pro Cys Thr Phe Phe His Pro Ile Pro
35 40 45
Tyr Tyr Asp Lys Asn Ser Pro Val His Gly Tyr Trp Phe Arg Glu Gly
50 55 60
Ala Ile Ile Ser Arg Asp Ser Pro Val Ala Thr Asn Lys Leu Asp Gln
65 70 75 80
Glu Val Gln Glu Glu Thr Gln Gly Arg Phe Arg Leu Leu Gly Asp Pro
85 90 95
Ser Arg Asn Asn Cys Ser Leu Ser Ile Val Asp Ala Arg Arg Arg Asp
100 105 110
Asn Gly Ser Tyr Phe Phe Arg Met Glu Arg Gly Ser Thr Lys Tyr Ser
115 120 125
Tyr Lys Ser Pro Gln Leu Ser Val His Val Thr Asp Leu Thr His Arg
130 135 140
Pro Lys Ile Leu Ile Pro Gly Thr Leu Glu Pro Gly His Ser Lys Asn
145 150 155 160
Leu Thr Cys Ser Val Ser Trp Ala Cys Glu Gln Gly Thr Pro Pro Ile
165 170 175
Phe Ser Trp Leu Ser Ala Ala Pro Thr Ser Leu Gly Pro Arg Thr Thr
180 185 190
His Ser Ser Val Leu Ile Ile Thr Pro Arg Pro Gln Asp His Gly Thr
195 200 205
Asn Leu Thr Cys Gln Val Lys Phe Ala Gly Ala Gly Val Thr Thr Glu
210 215 220
Arg Thr Ile Gln Leu Asn Val Thr Tyr Val Pro Gln Asn Pro Thr Thr
225 230 235 240
Gly Ile Phe Pro Gly Asp Gly Ser Gly Lys Gln Glu Thr Arg Ala Gly
245 250 255
Val Val His Gly Ala Ile Gly Gly Ala Gly Val Thr Ala Leu Leu Ala
260 265 270
Leu Cys Leu Cys Leu Ile Phe Phe Ile Val Lys Thr His Arg Arg Lys
275 280 285
Ala Ala Arg Thr Ala Val Gly Arg Asn Asp Thr His Pro Thr Thr Gly
290 295 300
Ser Ala Ser Pro Lys His Gln Lys Lys Ser Lys Leu His Gly Pro Thr
305 310 315 320
Glu Thr Ser Ser Cys Ser Gly Ala Ala Pro Thr Val Glu Met Asp Glu
325 330 335
Glu Leu His Tyr Ala Ser Leu Asn Phe His Gly Met Asn Pro Ser Lys
340 345 350
Asp Thr Ser Thr Glu Tyr Ser Glu Val Arg Thr Gln
355 360
<210> 54
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 54
Gly Ser Phe Ser Gly Tyr Tyr Trp Ser
1 5
<210> 55
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 55
Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 56
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 56
Ala Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro
1 5 10
<210> 57
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 57
Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser
1 5
<210> 58
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 58
Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 59
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 59
Ala Arg Gly Asp Ser Ser Ile Arg His Ala Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met
1 5 10 15
Asp Val
<210> 60
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 60
Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 61
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 61
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 62
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 62
Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Ile Thr
1 5
<210> 63
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 63
Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly
1 5 10
<210> 64
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 64
Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 65
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 65
Ala Arg Gly Ser Asp Arg Phe His Pro Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 66
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 66
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 67
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 67
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
<210> 68
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 68
Gln Gln Phe Asp Thr Trp Pro Pro Thr
1 5
<210> 69
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 69
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Gly Gly Tyr Tyr Asp Ser Gly Ala Gly Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 70
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 70
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asp Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Val Ser Tyr Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 71
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 71
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 72
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 72
Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 73
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 73
Ala Lys Asp Gly Gly Tyr Tyr Asp Ser Gly Ala Gly Asp Tyr
1 5 10
<210> 74
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 74
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asp Ser Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 75
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 75
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 76
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 76
Gln Gln Gly Val Ser Tyr Pro Arg Thr
1 5
<210> 77
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 77
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Pro Met Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 78
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 78
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Val Ser Phe Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 79
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 79
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ser Met Asn
1 5
<210> 80
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 80
Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 81
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 81
Ala Arg Gly Ala Pro Met Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10 15
<210> 82
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 82
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 83
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 83
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 84
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 84
Gln Gln Gly Val Ser Phe Pro Arg Thr
1 5
<210> 85
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 85
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Thr Gly Glu Tyr Tyr Asp Thr Asp Asp His Gly Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 86
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 86
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Asp Tyr Trp Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 87
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 87
Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 88
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 88
Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 89
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 89
Ala Arg Asp Thr Gly Glu Tyr Tyr Asp Thr Asp Asp His Gly Met Asp
1 5 10 15
Val
<210> 90
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 90
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 91
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 91
Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr
1 5
<210> 92
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 92
Gln Gln Asp Asp Tyr Trp Pro Pro Thr
1 5
<210> 93
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 93
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Gly Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Pro Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 94
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 94
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Phe Met Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Gln Gly Ser Gly Val Pro Ser
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Lys
85 90 95
Glu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 95
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 95
Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
1 5
<210> 96
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 96
Tyr Ile Tyr Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Gly
1 5 10
<210> 97
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 97
Gly Arg Pro Ala Met Asp Tyr
1 5
<210> 98
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 98
Glu Ser Val Asp Asn Tyr Gly Ile Ser Phe Met Asn
1 5 10
<210> 99
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 99
Ala Ala Ser Asn Gln Gly Ser
1 5
<210> 100
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 100
Gln Gln Ser Lys Glu Val Pro Trp Thr
1 5
<210> 101
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 101
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Ile Thr Asp Ser
20 25 30
Asn Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Asp Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Asn Pro Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Phe Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Asn Gly Asn Pro Trp Leu Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 102
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 102
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Leu Asp Asn Tyr
20 25 30
Gly Ile Arg Phe Leu Thr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Met Tyr Ala Ala Ser Asn Gln Gly Ser Gly Val Pro Ser
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Lys
85 90 95
Glu Val Pro Trp Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Val Lys
100 105 110
<210> 103
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 103
Gly Tyr Thr Ile Thr Asp Ser
1 5
<210> 104
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 104
Tyr Ile Tyr Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Asp
1 5 10
<210> 105
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 105
Gly Asn Pro Trp Leu Ala Tyr
1 5
<210> 106
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 106
Glu Ser Leu Asp Asn Tyr Gly Ile Arg Phe Leu Thr
1 5 10
<210> 107
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 107
Ala Ala Ser Asn Gln Gly Ser
1 5
<210> 108
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 108
Gln Gln Thr Lys Glu Val Pro Trp Ser
1 5
<210> 109
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 109
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Ile Lys Gln Thr Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Val Ile Tyr Pro Gly Asn Asp Asp Ile Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Val Arg Leu Arg Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 110
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 110
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Phe Phe Ser
20 25 30
Ser Ser Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Pro Glu Asp Leu Ala Ile Tyr Tyr Cys His Gln
85 90 95
Tyr Leu Ser Ser Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg
<210> 111
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 111
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
1 5
<210> 112
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 112
Tyr Pro Gly Asn Asp Asp
1 5
<210> 113
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 113
Glu Val Arg Leu Arg Tyr Phe Asp Val
1 5
<210> 114
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 114
Gln Ser Val Phe Phe Ser Ser Ser Gln Lys Asn Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 115
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 115
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 116
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 116
His Gln Tyr Leu Ser Ser Arg Thr
1 5
<210> 117
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 117
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ala Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Gly Tyr Glu Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala
115
<210> 118
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 118
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr
20 25 30
Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Thr Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Gln Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 119
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 119
Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
1 5
<210> 120
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 120
Tyr Pro Gly Asp Gly Ser
1 5
<210> 121
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 121
Gly Tyr Glu Asp Ala Met Asp Tyr
1 5
<210> 122
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 122
Gln Asp Ile Asn Ser Tyr Leu Ser
1 5
<210> 123
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 123
Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp
1 5
<210> 124
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 124
Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu Thr
1 5
<210> 125
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 125
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Val Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Tyr Arg Tyr Glu Val Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 126
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 126
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Asn Tyr Ile
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Pro Val Glu Ala Asn
65 70 75 80
Asp Thr Ala Asn Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Arg Ser Tyr Pro Leu Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 127
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 127
Asp Tyr Val Val His
1 5
<210> 128
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 128
Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 129
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 129
Asp Tyr Arg Tyr Glu Val Tyr Gly Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 130
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 130
Thr Ala Ser Ser Ser Val Asn Tyr Ile His
1 5 10
<210> 131
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 131
Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser
1 5
<210> 132
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 132
Gln Gln Trp Arg Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 133
<211> 126
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 133
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Pro Asn Tyr Gly Asp Thr Thr His Asp Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 134
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 134
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asp Trp Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 135
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 135
Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 136
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 136
Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 137
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 137
Ala Arg Gly Ala Pro Asn Tyr Gly Asp Thr Thr His Asp Tyr Tyr Tyr
1 5 10 15
Met Asp Val
<210> 138
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 138
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 139
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 139
Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr
1 5
<210> 140
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 140
Gln Gln Tyr Asp Asp Trp Pro Phe Thr
1 5
Claims (36)
- (a) NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위;
(b) CD33에 결합하는 제2 항원-결합 부위; 및
(c) CD16에 결합하기에 충분한 항체 Fc 도메인 또는 이의 부분, 또는 CD16에 결합하는 제3 항원-결합 부위
를 포함하는 단백질. - 제1항에 있어서,
제1 항원-결합 부위가 인간, 비-인간 영장류, 및 설치류의 NKG2D에 결합하는 단백질. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
제1 항원-결합 부위가 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질. - 제3항에 있어서,
중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인이 동일한 폴리펩티드 상에 존재하는 단백질. - 제3항 또는 제4항에 있어서,
제2 항원-결합 부위가 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질. - 제5항에 있어서,
제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인이 동일한 폴리펩티드 상에 존재하는 단백질. - 제5항 또는 제6항에 있어서,
제1 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인의 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 갖는 단백질. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
제1 항원-결합 부위가 서열번호 1과 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
제1 항원-결합 부위가 서열번호 41과 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 42와 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
제1 항원-결합 부위가 서열번호 43과 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 44와 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
제1 항원-결합 부위가 서열번호 45와 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 46과 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
제1 항원-결합 부위가 서열번호 47과 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 48과 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
제1 항원-결합 부위가 서열번호 69와 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 70과 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
제1 항원-결합 부위가 서열번호 77과 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 78과 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
제1 항원-결합 부위가 서열번호 85와 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 86과 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
제1 항원-결합 부위가 서열번호 133과 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 134와 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
제1 항원 결합 부위가 단일-도메인 항체인 단백질. - 제17항에 있어서,
단일-도메인 항체가 VHH 단편 또는 VNAR 단편인 단백질. - 제1항 내지 제2항 또는 제17항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
제2 항원-결합 부위가 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질. - 제19항에 있어서,
제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인이 동일한 폴리펩티드 상에 존재하는 단백질. - 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 서열번호 93과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 서열번호 94와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 단백질. - 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 서열번호 101과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 서열번호 102와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 단백질. - 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 서열번호 109와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 서열번호 110과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 단백질. - 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 서열번호 117과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 서열번호 118과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 단백질. - 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 서열번호 125와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 서열번호 126과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 단백질. - 제1항 내지 제4항 또는 제8항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
제2 항원-결합 부위가 단일-도메인 항체인 단백질. - 제26항에 있어서,
제2 항원-결합 부위가 VHH 단편 또는 VNAR 단편인 단백질. - 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
단백질이 CD16에 결합하기에 충분한 항체 Fc 도메인의 부분을 포함하되, 항체 Fc 도메인이 힌지(hinge) 및 CH2 도메인을 포함하는 단백질. - 제28항에 있어서,
항체 Fc 도메인이 인간 IgG1 항체의 힌지 및 CH2 도메인을 포함하는 단백질. - 제28항 또는 제29항에 있어서,
Fc 도메인이 인간 IgG1 항체의 아미노산 234-332와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 단백질. - 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
Fc 도메인이 인간 IgG1의 Fc 도메인과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고 Q347, Y349, T350, L351, S354, E356, E357, K360, Q362, S364, T366, L368, K370, N390, K392, T394, D399, S400, D401, F405, Y407, K409, T411, K439로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 이상의 위치에서 상이한 단백질. - 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 단백질 및 약학적 허용 담체를 포함하는 제제.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 단백질을 발현하는 1 이상의 핵산을 포함하는 세포.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 단백질에 종양 및 천연 킬러 세포를 노출시키는 것을 포함하는, 종양 세포 사멸을 직접적으로 및/또는 간접적으로 향상시키는 방법.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 단백질 또는 제32항에 따른 제제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
- 제35항에 있어서,
암이 AML, 골수이형성 증후군, 만성 골수단핵구 백혈병, 만성 골수성 백혈병의 골수 아구 발증, 및 ALL로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762461145P | 2017-02-20 | 2017-02-20 | |
| US62/461,145 | 2017-02-20 | ||
| PCT/US2018/018768 WO2018152516A1 (en) | 2017-02-20 | 2018-02-20 | Proteins binding cd33, nkg2d and cd16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20190120775A true KR20190120775A (ko) | 2019-10-24 |
Family
ID=63169992
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020197026921A KR20190120775A (ko) | 2017-02-20 | 2018-02-20 | Cd33, nkg2d 및 cd16에 결합하는 단백질 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20210130471A1 (ko) |
| EP (1) | EP3583131A4 (ko) |
| JP (2) | JP2020510646A (ko) |
| KR (1) | KR20190120775A (ko) |
| CN (1) | CN110573530A (ko) |
| AU (1) | AU2018220734A1 (ko) |
| BR (1) | BR112019017277A2 (ko) |
| CA (1) | CA3054078A1 (ko) |
| IL (1) | IL268790A (ko) |
| MA (1) | MA47508A (ko) |
| SG (1) | SG11201907638QA (ko) |
| WO (1) | WO2018152516A1 (ko) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2018219887B2 (en) | 2017-02-08 | 2024-08-15 | Dragonfly Therapeutics, Inc. | Multi-specific binding proteins for activation of natural killer cells and therapeutic uses thereof to treat cancer |
| EP4273258A3 (en) | 2017-02-20 | 2024-01-17 | Dragonfly Therapeutics, Inc. | Proteins binding her2, nkg2d and cd16 |
| AU2019218136A1 (en) | 2018-02-08 | 2020-08-13 | Dragonfly Therapeutics, Inc. | Antibody variable domains targeting the NKG2D receptor |
| EA202091977A1 (ru) * | 2018-05-28 | 2021-02-09 | Драгонфлай Терапьютикс, Инк. | Мультиспецифические связывающие белки, которые связывают cd33, nkg2d и cd16, и способы применения |
| MX2021005398A (es) * | 2018-11-07 | 2021-07-06 | Crispr Therapeutics Ag | Terapia del cancer con celulas inmunitarias anti-cd33. |
| CN113121697B (zh) * | 2019-12-31 | 2023-06-09 | 周易 | Ch3结构域改造诱导形成的异源二聚体及其制备方法和应用 |
| IL299672A (en) * | 2020-07-03 | 2023-03-01 | Univ Columbia | Multipurpose vertical protein chimeras |
| CN115197330B (zh) * | 2021-04-14 | 2023-04-28 | 广州百暨基因科技有限公司 | 同时靶向cll1和cd33的嵌合抗原受体及其应用 |
| CN116948029A (zh) * | 2022-04-20 | 2023-10-27 | 南京融捷康生物科技有限公司 | 一种包含IgG类Fc区变体的抗体及其用途 |
| WO2024040194A1 (en) | 2022-08-17 | 2024-02-22 | Capstan Therapeutics, Inc. | Conditioning for in vivo immune cell engineering |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL358215A1 (en) * | 2000-03-24 | 2004-08-09 | Micromet Ag | Multifunctional polypeptides comprising a binding site to an epitope of the nkg2d receptor complex |
| CL2007002668A1 (es) * | 2006-09-20 | 2008-05-09 | Amgen Inc | Proteina de union a antigeno que se une al receptor de glucagon humano; acido nucleico que la codifica; metodo de produccion; composicion farmaceutica que la comprende; y su uso para tratar o prevenir la diabetes tipo 2. |
| JP5591712B2 (ja) * | 2007-12-14 | 2014-09-17 | ノボ・ノルデイスク・エー／エス | ヒトｎｋｇ２ｄに対する抗体とその使用 |
| TW201109438A (en) * | 2009-07-29 | 2011-03-16 | Abbott Lab | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
| EP2332994A1 (en) * | 2009-12-09 | 2011-06-15 | Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg | Trispecific therapeutics against acute myeloid leukaemia |
| CN105377889B (zh) * | 2013-03-15 | 2020-07-17 | Xencor股份有限公司 | 异二聚体蛋白 |
| WO2014198748A1 (en) * | 2013-06-11 | 2014-12-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Anti-her2 single domain antibodies, polypeptides comprising thereof and their use for treating cancer |
| EP2985294A1 (en) * | 2014-08-14 | 2016-02-17 | Deutsches Krebsforschungszentrum | Recombinant antibody molecule and its use for target cell restricted T cell activation |
| JP6919118B2 (ja) * | 2014-08-14 | 2021-08-18 | ノバルティス アーゲー | ＧＦＲα−４キメラ抗原受容体を用いる癌の治療 |
| EP2990416B1 (en) * | 2014-08-29 | 2018-06-20 | GEMoaB Monoclonals GmbH | Universal chimeric antigen receptor expressing immune cells for targeting of diverse multiple antigens and method of manufacturing the same and use of the same for treatment of cancer, infections and autoimmune disorders |
| DK3029137T3 (en) * | 2014-12-06 | 2019-04-08 | Gemoab Monoclonals Gmbh | GENETICALLY MODIFIED PLURI OR MULTIPOTENT STEM CELLS AND USE THEREOF |
| CN107709552B (zh) * | 2015-06-10 | 2022-05-13 | 南克维斯特公司 | 用于治疗癌症的修饰的nk-92细胞 |
| WO2017165464A1 (en) * | 2016-03-21 | 2017-09-28 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multispecific and multifunctional molecules and uses thereof |
| AU2018219887B2 (en) * | 2017-02-08 | 2024-08-15 | Dragonfly Therapeutics, Inc. | Multi-specific binding proteins for activation of natural killer cells and therapeutic uses thereof to treat cancer |
-
2018
- 2018-02-20 CA CA3054078A patent/CA3054078A1/en active Pending
- 2018-02-20 AU AU2018220734A patent/AU2018220734A1/en active Pending
- 2018-02-20 WO PCT/US2018/018768 patent/WO2018152516A1/en active Application Filing
- 2018-02-20 SG SG11201907638QA patent/SG11201907638QA/en unknown
- 2018-02-20 CN CN201880026148.9A patent/CN110573530A/zh active Pending
- 2018-02-20 KR KR1020197026921A patent/KR20190120775A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-02-20 EP EP18753685.9A patent/EP3583131A4/en active Pending
- 2018-02-20 BR BR112019017277A patent/BR112019017277A2/pt unknown
- 2018-02-20 JP JP2019545316A patent/JP2020510646A/ja active Pending
- 2018-02-20 MA MA047508A patent/MA47508A/fr unknown
- 2018-02-20 US US16/486,921 patent/US20210130471A1/en active Pending
-
2019
- 2019-08-19 IL IL26879019A patent/IL268790A/en unknown
-
2023
- 2023-01-05 JP JP2023000416A patent/JP2023052214A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR112019017277A2 (pt) | 2020-04-14 |
| US20210130471A1 (en) | 2021-05-06 |
| EP3583131A1 (en) | 2019-12-25 |
| CN110573530A (zh) | 2019-12-13 |
| CA3054078A1 (en) | 2018-08-23 |
| EP3583131A4 (en) | 2021-03-17 |
| AU2018220734A1 (en) | 2019-09-12 |
| RU2019129174A (ru) | 2021-03-22 |
| MA47508A (fr) | 2021-03-17 |
| SG11201907638QA (en) | 2019-09-27 |
| IL268790A (en) | 2019-10-31 |
| JP2023052214A (ja) | 2023-04-11 |
| WO2018152516A1 (en) | 2018-08-23 |
| JP2020510646A (ja) | 2020-04-09 |
| RU2019129174A3 (ko) | 2021-07-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20240166753A1 (en) | Multi-specific binding proteins that bind nkg2d, cd16, and a tumor-associated antigen for activation of natural killer cells and therapeutic uses thereof to treat cancer | |
| US20210261668A1 (en) | Proteins binding nkg2d, cd16, and egfr, ccr4, or pd-l1 | |
| JP7431392B2 (ja) | ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ１６およびＮｅｃｔｉｎ４に結合するタンパク質 | |
| JP7257323B2 (ja) | Ｂｃｍａ、ｎｋｇ２ｄ及びｃｄ１６と結合するタンパク質 | |
| US20240228625A1 (en) | Proteins binding her2, nkg2d and cd16 | |
| KR20190120775A (ko) | Cd33, nkg2d 및 cd16에 결합하는 단백질 | |
| US20200277384A1 (en) | Proteins binding nkg2d, cd16, and c-type lectin-like molecule-1 (cll-1) | |
| KR20200010428A (ko) | Nkg2d, cd16, 및 ror1 또는 ror2에 결합하는 단백질 | |
| US20240018266A1 (en) | Proteins binding cd123, nkg2d and cd16 | |
| KR20200010430A (ko) | Nkg2d, cd16 및 종양-연관 항원에 결합하는 단백질 | |
| US20200024353A1 (en) | Proteins binding psma, nkg2d and cd16 | |
| US20200231700A1 (en) | Proteins binding gd2, nkg2d and cd16 | |
| CA3070986A1 (en) | Proteins binding nkg2d, cd16 and flt3 | |
| RU2816716C2 (ru) | Белки, связывающие NKG2D, CD16 и опухолеассоциированный антиген | |
| AU2018220736B2 (en) | Proteins binding HER2, NKG2D and CD16 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application |