KR20200138720A - Lag-3에 대한 단일-도메인 항체 및 이의 용도 - Google Patents

Lag-3에 대한 단일-도메인 항체 및 이의 용도 Download PDF

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KR20200138720A
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왕 장
솨이 양
수 우
촨-추 초우
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난징 레전드 바이오테크 씨오., 엘티디.
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Abstract

본원은 LAG-3을 특이적으로 인식하는 단일-도메인 항체 (sdAb)를 포함하는 항-LAG-3 작제물을 제공한다. 이들 작제물의 제조 및 사용 방법이 또한 제공된다.

Description

LAG-3에 대한 단일-도메인 항체 및 이의 용도
관련 출원에 대한 교차-참조
본원은 2018년 3월 30일 출원된, 국제 특허 출원 번호 PCT/CN2018/081356의 우선권을 주장하고, 이의 개시내용은 그 전체가 참고로 편입된다.
ASCII 텍스트 파일로 서열 목록의 제출
ASCII 텍스트 파일로 하기 제출의 내용은 그 전체가 본원에서 참고로 편입된다: 서열 목록의 컴퓨터 판독가능 형태 (CRF) (파일명: 761422001442SEQLIST.txt, 기록된 일자: 2019년 3월 19일, 크기: 514 KB).
발명의 분야
본 발명은 LAG-3을 특이적으로 인식하는 단일-도메인 항체 (sdAb)를 포함하는 작제물, 그리고 이의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.
503개의 아미노산으로 구성된, 림프구-활성화 단백질 3 (LAG-3)은 Ig 상과에 속하고 D1 내지 D4로 지정된 4개의 세포외 Ig-유사 도메인을 함유한다. LAG3은 CD4에 밀접하게 관련된다. LAG-3은 활성화된 T 세포, NK 세포, B 세포, 및 형질세포양 수지상 세포에서 발현된 세포 표면 단백질이고, 중요하지만 완전히 이해되지 않는 이들 림프구 서브셋의 기능에서 역할을 한다. LAG-3 단백질은 T 세포의 세포 증식, 활성화, 및 항상성을 음성으로 조절한다. LAG-3은 또한 관용성 상태에서 CD8+　T 세포 유지를 돕는다. LAG-3과 이의 주요 리간드, 클래스 II MHC 사이의 상호작용은 수지상 세포 기능 조절에서 역할을 한다고 생각된다. 최근 전임상 연구는 CD8 T 세포 기능소실에서 LAG-3에 대한 역할을 문서화하였고, LAG-3 차단 항체 또는 LAG-3-Ig 융합 단백질을 사용하는 LAG-3/클래스 II MHC 상호작용의 차단은 암 환자에서 다수의 임상 시험에서 평가중이다.
세포 예정사 수용체 1 (PD-1)은 T 세포 기능에서 중요한 음성 조절을 가진 또 다른 억제성 면역 관문 분자이다. T-세포 반응은, T-세포 수용체 (TCR) 신호전달을 조절하는 세포 예정사 리간드 1 (PD-L1) 및/또는 세포 예정사 리간드 2 (PD-L2)에 PD-1이 결합하는 때 PD-1 신호전달에 의해 약화될 수 있다. PD-1 또는 PD-L1 중 어느 하나를 표적화하는 항체를 이용하여 PD-1/PD-L1　축의 차단은 암 환자에게 상당한 임상 이점으로 종양-특이적 T 세포 면역을 촉진시킨다고 밝혀졌다. 하지만, PD-1/PD-L1 차단시 저항 또는 재발로 인해 미충족 임상 요구가 여전히 크다.
본원에서 지칭된 모든 공보, 특허, 특허 출원 및 공개된 특허 출원의 개시내용은 이로써 그들 전체가 본원에서 참고로 편입된다.
본 발명은 (이후 "항-LAG-3 sdAb"로서 지칭된) LAG-3을 특이적으로 인식하는 sdAb를 포함하는 항-LAG-3 작제물, 예컨대 항-LAG-3 sdAb, 항-LAG-3 HCAb (예를 들면, 인간 면역글로불린 G (IgG)의 결정성 단편 (Fc)에 융합된 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 항-LAG-3 sdAb-Fc 융합 단백질, 및 예를 들어, 다른 sdAb, 전장 4-쇄 항체 또는 이의 항원 결합 단편 (예를 들면, Fab 또는 scFv)에 융합된 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 다중특이적 (예컨대 이중특이적) 항원 결합 단백질, 그리고 이의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.
본원의 일 양태는 LAG-3을 특이적으로 인식하는 단일-도메인 항체 (sdAb)를 포함하는 단리된 항-LAG-3 작제물을 제공하고, 여기서 상기 sdAb는 서열번호: 39-76 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 115-152 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 191-228 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 항-LAG-3 작제물은 LAG-3을 특이적으로 인식하는 sdAb을 포함하고, 여기서 상기 sdAb는 서열번호: 39-76 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 115-152 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 191-228 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; 또는 CDR 영역에서 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함한다.
상기 기재된 단리된 항-LAG-3 작제물 중 어느 하나에 따른 일부 구현예에서, LAG-3을 특이적으로 인식하는 sdAb는 하기 중 어느 하나를 포함한다:
(1) 서열번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 115의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 191의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체;
(2) 서열번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 116의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 192의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체;
(3) 서열번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 117의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 193의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체;
(4) 서열번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 118의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 194의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체;
(5) 서열번호: 43의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 119의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 195의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체;
(6) 서열번호: 44의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 120의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 196의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체;
(7) 서열번호: 45의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 121의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 197의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체;
(8) 서열번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 122의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 198의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체;
(9) 서열번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 130의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 206의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체;
(10) 서열번호: 61의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 137의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 213의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체;
(11) 서열번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 146의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 222의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체;
(12) 서열번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 148의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 224의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 또는
(13) 서열번호: 73의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 149의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 225의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체.
상기 기재된 단리된 항-LAG-3 작제물 중 어느 하나에 따른 일부 구현예에서, LAG-3을 특이적으로 인식하는 sdAb는 서열번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 115의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 191의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, LAG-3을 특이적으로 인식하는 sdAb는 서열번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 116의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 192의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, LAG-3을 특이적으로 인식하는 sdAb는 서열번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 117의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 193의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, LAG-3을 특이적으로 인식하는 sdAb는 서열번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 118의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 194의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, LAG-3을 특이적으로 인식하는 sdAb는 서열번호: 43의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 119의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 195의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, LAG-3을 특이적으로 인식하는 sdAb는 서열번호: 44의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 120의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 196의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, LAG-3을 특이적으로 인식하는 sdAb는 서열번호: 45의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 121의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 197의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, LAG-3을 특이적으로 인식하는 sdAb는 서열번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 122의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 198의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, LAG-3을 특이적으로 인식하는 sdAb는 서열번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 130의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 206의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, LAG-3을 특이적으로 인식하는 sdAb는 서열번호: 61의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 137의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 213의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, LAG-3을 특이적으로 인식하는 sdAb는 서열번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 146의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 222의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, LAG-3을 특이적으로 인식하는 sdAb는 서열번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 148의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 224의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, LAG-3을 특이적으로 인식하는 sdAb는 서열번호: 73의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 149의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 225의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, LAG-3을 특이적으로 인식하는 sdAb를 포함하는 단리된 항-LAG-3 작제물이 제공되고, 여기서 상기 sdAb는 서열번호: 274-311 중 어느 하나의 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함한다.
상기 기재된 단리된 항-LAG-3 작제물 중 어느 하나에 따른 일부 구현예에서, sdAb는 하기를 포함하는 VHH 도메인을 포함한다: (1) 서열번호: 1-38 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 FR1, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; (2) 서열번호: 77-114 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 FR2, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; (3) 서열번호: 153-190 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 FR3, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및/또는 (4) 서열번호: 229-266 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 FR4, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체.
상기 기재된 단리된 항-LAG-3 작제물 중 어느 하나에 따른 일부 구현예에서, sdAb는 서열번호: 274-311 중 어느 하나에 적어도 약 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, sdAb는 서열번호: 274-311 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 VHH 도메인, 또는 VHH 도메인에서 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, sdAb는 서열번호: 274-311 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함한다.
상기 기재된 단리된 항-LAG-3 작제물 중 어느 하나에 따른 일부 구현예에서, sdAb와 LAG-3 사이의 결합의 KD는 약 10-7 M 내지 약 10-12 M이다. 일부 구현예에서, sdAb와 LAG-3 사이의 결합의 KD는 약 10-9 M 내지 약 10-11 M이다.
상기 기재된 단리된 항-LAG-3 작제물 중 어느 하나에 따른 일부 구현예에서, sdAb는 비-인간 포유동물로부터의 LAG-3과 교차-반응한다. 일부 구현예에서, LAG-3을 특이적으로 인식하는 sdAb는 낙타과, 키메라, 인간, 부분 인간화, 또는 완전 인간화된다.
상기 기재된 단리된 항-LAG-3 작제물 중 어느 하나에 따른 일부 구현예에서, 단리된 항-LAG-3 작제물은 Fc 단편에 융합된 LAG-3을 특이적으로 인식하는 sdAb를 포함하는 중쇄-단독 항체 (HCAb)이다. 일부 구현예에서, HCAb는 단량체성 또는 이량체성이다. 일부 구현예에서, Fc 단편은 인간 IgG1 (hIgG1) Fc, 이펙터 없는 (불활성) hIgG1 Fc, hIgG4 Fc, 또는 hIgG4 Fc (S228P)이다. 일부 구현예에서, sdAb는 펩티드 링커를 통해 Fc 단편에 융합된다. 일부 구현예에서, 펩티드 링커는 서열번호: 352-353 및 366-372 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, HCAb는 서열번호: 312-349 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다.
상기 기재된 단리된 항-LAG-3 작제물 중 어느 하나에 따른 일부 구현예에서, 항-LAG-3 작제물은 (a) LAG-3을 특이적으로 인식하는 sdAb를 포함하는 제1 항원 결합 부분; 및 (b) 제2 에피토프를 특이적으로 인식하는 제2 항원 결합 부분을 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 항원 결합 부분은 전장 항체, Fab, Fab', (Fab')2, Fv, 단일쇄 Fv (scFv), scFv-scFv, 미니바디, 디아바디, 또는 제2 sdAb를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 작제물은 다중특이적 (예컨대 이중특이적)이다. 일부 구현예에서, 제1 항원 결합 부분 및 제2 항원 결합 부분은 펩티드 링커를 통해 서로에 융합된다. 일부 구현예에서, 펩티드 링커는 서열번호: 352-353 및 366-372 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb의 N-말단 또는 C-말단은 펩티드 서열에 융합된다. 일부 구현예에서, 펩티드 서열은 서열번호: 352-353 및 366-372 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 항원 결합 부분은 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄로 이루어지는 전장 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 전장 항체의 Fc 단편은 인간 IgG1 (hIgG1) Fc, 이펙터 없는 hIgG1 Fc, hIgG4 Fc, 또는 hIgG4 Fc (S228P)이다. 일부 구현예에서, LAG-3을 특이적으로 인식하는 sdAb의 N-말단은 전장 항체의 중쇄의 C-말단에 융합된다. 일부 구현예에서, LAG-3을 특이적으로 인식하는 sdAb의 C-말단은 전장 항체의 중쇄의 N-말단에 융합된다. 일부 구현예에서, LAG-3을 특이적으로 인식하는 sdAb의 N-말단은 전장 항체의 경쇄의 C-말단에 융합된다. 일부 구현예에서, LAG-3을 특이적으로 인식하는 sdAb의 C-말단은 전장 항체의 경쇄의 N-말단에 융합된다. 일부 구현예에서, 제2 항원 결합 부분은 PD-1, 4-1BB, PD-L1, TIM-3, TIGIT, CTLA-4, VISTA, B7-1, B7-H3, CD47, OX40 및 GITR로 이루어지는 군으로부터 선택된 면역 관문 분자를 특이적으로 인식한다. 일부 구현예에서, 제2 항원 결합 부분은 PD-1을 특이적으로 인식한다. 일부 구현예에서, 제2 항원 결합 부분은 서열번호: 356의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3, 그리고 서열번호: 357의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 항원 결합 부분은 서열번호: 373의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3 그리고 서열번호: 374의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 항원 결합 부분은 서열번호: 356의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호: 357의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 전장 항체이다. 일부 구현예에서, 제2 항원 결합 부분은 서열번호: 373의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호: 374의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 전장 항체이다.
상기 기재된 단리된 항-LAG-3 작제물 중 어느 하나와 경쟁적으로 LAG-3에 특이적으로 결합하는 단리된 항-LAG-3 작제물이 추가로 제공된다.
상기 기재된 단리된 항-LAG-3 작제물 중 어느 하나, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 추가로 제공된다.
본원의 또 다른 양태는, 상기 기재된 약제학적 조성물 중 어느 하나의 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, LAG-3-관련 질환을 갖는 개체의 치료 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, LAG-3-관련 질환은 암이다. 일부 구현예에서, 암은 대장암이다. 일부 구현예에서, 개체는 인간이다.
상기 기재된 단리된 항-LAG-3 작제물 중 어느 하나를 인코딩하는 단리된 핵산, 단리된 핵산을 포함하는 벡터, 혹은 단리된 핵산 또는 벡터를 포함하는 단리된 숙주 세포가 추가로 제공된다. 일부 구현예에서, 인코딩된 항-LAG-3 작제물을 발현시키는데 효과적인 조건 하에서, 상기 기재된 단리된 핵산 또는 벡터 중 어느 하나를 포함하는 숙주 세포를 배양시키는 단계, 또는 상기 기재된 단리된 숙주 세포 중 어느 하나를 배양시키는 단계; 그리고 숙주 세포로부터 발현된 항-LAG-3 작제물을 수득하는 단계를 포함하는, 상기 기재된 단리된 항-LAG-3 작제물 중 어느 하나의 생산 방법이 제공된다.
본원에서 기재된 항-LAG-3 작제물 중 어느 하나를 포함하는 조성물, 키트 및 제조 물품이 또한 제공된다.
도 1은 최종 부스트 후 면역전 혈청, 및 면역후 혈청의 경우 LAG3-Fc 또는 Fc 단독에 대한 면역 반응의 평가를 도시한다
도 2는 최종 부스트 후 면역후 혈청에서 규칙적 항체 (IgG1) 및 중쇄 항체 (IgG2 및 IgG3)의 경우 LAG3-Fc 또는 Fc 단독에 대한 면역 반응의 평가를 도시한다. 면역전 혈청으로부터 단리된 상응하는 면역글로불린 단편은 대조군으로서 사용되었다.
도 3은 비-인간화된 항-LAG-3 sdAb-Fc 융합 단백질 및 벤치마크 항체, BMS-986016에 대하여 비닝 시험의 에피토프를 도시한다.
도 4는, FACS로 시험된, 인간 LAG-3을 발현시키는 CHO-K1 세포에 대한 비-인간화된 항-LAG-3 sdAb-Fc 융합 단백질의 결합을 도시한다. BMS-986016은 양성 대조군으로서 사용되었다.
도 5는, 유세포측정으로 측정된 경우, 비-인간화된 항-LAG-3 sdAb-Fc 융합 단백질에 의한 MHC II와 인간 LAG-3 사이의 상호작용의 차단을 도시한다. BMS-986016은 양성 대조군으로서 사용되었다.
도 6은, 리포터 검정으로 측정된, 인간화된 항-LAG-3 sdAb-Fc 융합 단백질에 의한 LAG-3의 시험관내 기능성 차단을 도시한다. BMS-986016은 양성 대조군으로서 그리고 인간 IgG4 아이소타입 대조군은 음성 대조군으로서 사용되었다.
도 7은 2개의 동일한 중쇄 및 2개의 동일한 경쇄를 갖는 단일특이적 전장 항체, 및 2개의 동일한 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 예시적 BABP의 도식 구조를 도시하고, 여기서 각각의 항-LAG-3 sdAb의 C-말단은 선택적 펩티드 링커를 통해 1개의 중쇄의 N-말단에 융합된다. 선택적 펩티드 서열은 각각의 항-LAG-3 sdAb의 N-말단에 융합될 수 있다. 2개의 항-LAG-3 sdAb의 각각은 제1 에피토프 (LAG-3)을 특이적으로 결합시킨다. 전장 항체는, 제2 에피토프를 각각 특이적으로 결합시키는, 2개의 항원 결합 부위를 갖는다. 예를 들어, BABP는 다음과 같이 N-말단부터 C-말단까지 구조를 가진 4개의 폴리펩티드 쇄로 이루어질 수 있다: (1) VL-CL; (2) VHH-VH-CH1-CH2-CH3; (3) VHH-VH-CH1-CH2-CH3; 및 (4) VL-CL, 여기서 폴리펩티드 쇄 (1) 및 (2)의 VH 및 VL은 제2 에피토프의 제1 카피를 특이적으로 결합시키는 항원 결합 부위를 형성하고, 폴리펩티드 쇄 (3) 및 (4)의 VH 및 VL은 제2 에피토프의 제2 카피를 특이적으로 결합시키는 항원 결합 부위를 형성하고, 각각의 VHH는 제1 에피토프 (LAG-3)의 카피를 특이적으로 결합시킨다. 대안적 형식으로, 각각의 항-LAG-3 sdAb는 생략될 수 있거나, 또는 서로에 융합된 2개의 동일한 또는 상이한 항-LAG-3 sdAb로 대체될 수 있다. 단일특이적 전장 항체는 이중특이적 전장 항체로 대체되어, 결합 특이성을 추가로 확장시킬 수 있다.
도 8은 2개의 동일한 중쇄 및 2개의 동일한 경쇄를 갖는 단일특이적 전장 항체, 및 2개의 동일한 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 예시적 BABP의 도식 구조를 도시하고, 여기서 각각의 항-LAG-3 sdAb의 N-말단은 선택적 펩티드 링커를 통해 1개의 중쇄의 C-말단에 융합된다. 선택적 펩티드 서열은 각각의 항-LAG-3 sdAb의 C-말단에 융합될 수 있다. 2개의 항-LAG-3 sdAb의 각각은 제1 에피토프 (LAG-3)을 특이적으로 결합시킨다. 전장 항체는, 제2 에피토프를 각각 특이적으로 결합시키는, 2개의 항원 결합 부위를 갖는다. 예를 들어, BABP는 다음과 같이 N-말단부터 C-말단까지 구조를 가진 4개의 폴리펩티드 쇄로 이루어질 수 있다: (1) VL-CL; (2) VH-CH1-CH2-CH3-VHH; (3) VH-CH1-CH2-CH3-VHH; 및 (4) VL-CL, 여기서 폴리펩티드 쇄 (1) 및 (2)의 VH 및 VL은 제2 에피토프의 제1 카피를 특이적으로 결합시키는 항원 결합 부위를 형성하고, 폴리펩티드 쇄 (3) 및 (4)의 VH 및 VL은 제2 에피토프의 제2 카피를 특이적으로 결합시키는 항원 결합 부위를 형성하고, 각각의 VHH는 제1 에피토프 (LAG-3)의 카피를 특이적으로 결합시킨다. 대안적 형식으로, 각각의 항-LAG-3 sdAb는 생략될 수 있거나, 또는 서로에 융합된 2개의 동일한 또는 상이한 항-LAG-3 sdAb로 대체될 수 있다. 단일특이적 전장 항체는 이중특이적 전장 항체로 대체되어, 결합 특이성을 추가로 확장시킬 수 있다.
도 9는 2개의 동일한 중쇄 및 2개의 동일한 경쇄를 갖는 단일특이적 전장 항체, 및 2개의 동일한 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 예시적 BABP의 도식 구조를 도시하고, 여기서 각각의 항-LAG-3 sdAb의 C-말단은 선택적 펩티드 링커를 통해 1개의 경쇄의 N-말단에 융합된다. 선택적 펩티드 서열은 각각의 항-LAG-3 sdAb의 N-말단에 융합될 수 있다. 2개의 항-LAG-3 sdAb의 각각은 제1 에피토프 (LAG-3)을 특이적으로 결합시킨다. 전장 항체는, 제2 에피토프를 각각 특이적으로 결합시키는, 2개의 항원 결합 부위를 갖는다. 예를 들어, BABP는 다음과 같이 N-말단부터 C-말단까지 구조를 가진 4개의 폴리펩티드 쇄로 이루어질 수 있다: (1) VHH-VL-CL; (2) VH-CH1-CH2-CH3; (3) VH-CH1-CH2-CH3; 및 (4) VHH-VL-CL, 여기서 폴리펩티드 쇄 (1) 및 (2)의 VH 및 VL은 제2 에피토프의 제1 카피를 특이적으로 결합시키는 항원 결합 부위를 형성하고, 폴리펩티드 쇄 (3) 및 (4)의 VH 및 VL은 제2 에피토프의 제2 카피를 특이적으로 결합시키는 항원 결합 부위를 형성하고, 각각의 VHH는 제1 에피토프 (LAG-3)의 카피를 특이적으로 결합시킨다. 대안적 형식으로, 각각의 항-LAG-3 sdAb는 생략될 수 있거나, 또는 서로에 융합된 2개의 동일한 또는 상이한 항-LAG-3 sdAb로 대체될 수 있다. 단일특이적 전장 항체는 이중특이적 전장 항체로 대체되어, 결합 특이성을 추가로 확장시킬 수 있다.
도 10은 2개의 동일한 중쇄 및 2개의 동일한 경쇄를 갖는 단일특이적 전장 항체, 및 2개의 동일한 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 예시적 BABP의 도식 구조를 도시하고, 여기서 각각의 항-LAG-3 sdAb의 N-말단은 선택적 펩티드 링커를 통해 1개의 경쇄의 C-말단에 융합된다. 선택적 펩티드 서열은 각각의 항-LAG-3 sdAb의 C-말단에 융합될 수 있다. 2개의 항-LAG-3 sdAb의 각각은 제1 에피토프를 특이적으로 결합시킨다. 전장 항체는, 제2 에피토프를 각각 특이적으로 결합시키는, 2개의 항원 결합 부위를 갖는다. 예를 들어, BABP는 다음과 같이 N-말단부터 C-말단까지 구조를 가진 4개의 폴리펩티드 쇄로 이루어질 수 있다: (1) VL-CL-VHH; (2) VH-CH1-CH2-CH3; (3) VH-CH1-CH2-CH3; 및 (4) VL-CL-VHH, 여기서 폴리펩티드 쇄 (1) 및 (2)의 VH 및 VL은 제2 에피토프의 제1 카피를 특이적으로 결합시키는 항원 결합 부위를 형성하고, 폴리펩티드 쇄 (3) 및 (4)의 VH 및 VL은 제2 에피토프의 제2 카피를 특이적으로 결합시키는 항원 결합 부위를 형성하고, 각각의 VHH는 제1 에피토프 (LAG-3)의 카피를 특이적으로 결합시킨다. 대안적 형식으로, 각각의 항-LAG-3 sdAb는 생략될 수 있거나, 또는 서로에 융합된 2개의 동일한 또는 상이한 항-LAG-3 sdAb로 대체될 수 있다. 단일특이적 전장 항체는 이중특이적 전장 항체로 대체되어 결합 특이성을 추가로 확장시킬 수 있다.
도 11은 2개의 동일한 중쇄 및 2개의 동일한 경쇄를 가진 단일특이적 전장 항체, 및 4개의 동일한 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 예시적 BABP의 도식 구조를 도시하고, 여기서 각각의 항-LAG-3 sdAb의 C-말단은 선택적 펩티드 링커를 통해 단일특이적 전장 항체의 중쇄 또는 경쇄의 N-말단에 융합된다. 선택적 펩티드 서열은 각각의 항-LAG-3 sdAb의 N-말단에 융합될 수 있다. 각각의 항-LAG-3 sdAb는 제1 에피토프 (LAG-3)에 특이적으로 결합한다. 전장 항체는 제2 에피토프를 각각 특이적으로 결합시키는 2개의 항원 결합 부위를 갖는다. 예를 들어, BABP는 다음과 같이 N-말단부터 C-말단까지 구조를 가진 4개의 폴리펩티드 쇄로 이루어질 수 있다: (1) VHH-VL-CL; (2) VHH-VH-CH1-CH2-CH3; (3) VHH-VH-CH1-CH2-CH3; 및 (4) VHH-VL-CL, 여기서 폴리펩티드 쇄 (1) 및 (2)의 VH 및 VL은 제2 에피토프의 제1 카피를 특이적으로 결합시키는 항원 결합 부위를 형성하고, 폴리펩티드 쇄 (3) 및 (4)의 VH 및 VL은 제2 에피토프의 제2 카피를 특이적으로 결합시키는 항원 결합 부위를 형성하고, 각각의 VHH는 제1 에피토프 (LAG-3)의 카피를 특이적으로 결합시킨다. 대안적 형식으로, 각각의 항-LAG-3 sdAb는 생략될 수 있거나, 서로에 융합된 2개의 동일한 또는 상이한 항-LAG-3 sdAb로 대체될 수 있다. 단일특이적 전장 항체는 이중특이적 전장 항체로 대체되어 결합 특이성을 추가로 확장시킬 수 있다.
도 12는 2개의 동일한 중쇄 및 2개의 동일한 경쇄를 갖는 단일특이적 전장 항체, 및 4개의 동일한 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 예시적 BABP의 도식 구조를 도시하고, 여기서 2개의 동일한 항-LAG-3 sdAb가 각각의 중쇄의 N-말단에 융합되고, 2개의 항-LAG-3 sdAb는 선택적 펩티드 링커를 통해 서로에 융합되고, 2개의 항-LAG-3 sdAb는 선택적 펩티드 링커를 통해 각각의 중쇄의 N-말단에 융합된다. 선택적 펩티드 서열은 키메라 중쇄의 N-말단에 융합될 수 있다. 각각의 항-LAG-3 sdAb는 제1 에피토프 (LAG-3)을 특이적으로 결합시킨다. 전장 항체는 제2 에피토프를 각각 특이적으로 결합시키는 2개의 항원 결합 부위를 갖는다. 예를 들어, BABP는 다음과 같이 N-말단부터 C-말단까지 구조를 가진 4개의 폴리펩티드 쇄로 이루어질 수 있다: (1) VL-CL; (2) VHH-VHH-VH-CH1-CH2-CH3; (3) VHH-VHH-VH-CH1-CH2-CH3; 및 (4) VL-CL, 여기서 폴리펩티드 쇄 (1) 및 (2)의 VH 및 VL은 제2 에피토프의 제1 카피를 특이적으로 결합시키는 항원 결합 부위를 형성하고, 폴리펩티드 쇄 (3) 및 (4)의 VH 및 VL은 제2 에피토프의 제2 카피를 특이적으로 결합시키는 항원 결합 부위를 형성하고, 각각의 VHH는 제1 에피토프 (LAG-3)의 카피를 특이적으로 결합시킨다. 대안적 형식으로, 각각의 항-LAG-3 sdAb는 생략될 수 있거나, 서로에 융합된 2개의 동일한 또는 상이한 항-LAG-3 sdAb로 대체될 수 있다. 단일특이적 전장 항체는 이중특이적 전장 항체로 대체되어 결합 특이성을 추가로 확장시킬 수 있다.
도 13은 2개의 동일한 항원-결합 (Fab) 단편, 2개의 동일한 항-LAG-3 sdAb, 및 Fc 영역을 포함하는 예시적 BABP의 도식 구조를 도시하고, 여기서 각각의 항-LAG-3 sdAb의 N-말단은 선택적 펩티드 링커를 통해 Fab 단편의 CH1 영역의 C-말단에 융합되고 각각의 항-LAG-3 sdAb의 C-말단은 Fc 영역의 CH2 영역의 N-말단에 융합된다. 각각의 항-LAG-3 sdAb는 제1 에피토프 (LAG-3)을 특이적으로 결합시킨다. 각각의 Fab 단편은 제2 에피토프를 특이적으로 결합시킨다. 예를 들어, BABP는 다음과 같이 N-말단부터 C-말단까지 구조를 가진 4개의 폴리펩티드 쇄로 이루어질 수 있다: (1) VL-CL; (2) VH-CH1-VHH-CH2-CH3; (3) VH-CH1-VHH-CH2-CH3; 및 (4) VL-CL, 여기서 폴리펩티드 쇄 (1) 및 (2)의 VH 및 VL은 제2 에피토프의 제1 카피를 특이적으로 결합시키는 항원 결합 부위를 형성하고, 폴리펩티드 쇄 (3) 및 (4)의 VH 및 VL은 제2 에피토프의 제2 카피를 특이적으로 결합시키는 항원 결합 부위를 형성하고, 각각의 VHH는 제1 에피토프 (LAG-3)의 카피를 특이적으로 결합시킨다. 대안적 형식으로, 각각의 항-LAG-3 sdAb는 생략될 수 있거나, 서로에 융합된 2개의 동일한 또는 상이한 항-LAG-3 sdAb로 대체될 수 있다. 대안적 형식으로, 특이성을 확장시키기 위해, 2개의 Fab 단편은 상이한 에피토프를 특이적으로 결합시킬 수 있고/거나, VHH 단편은 상이한 에피토프를 특이적으로 결합시킬 수 있다.
도 14는 2개의 동일한 단쇄 가변 단편 (scFv), 2개의 동일한 항-LAG-3 sdAb, 및 Fc 영역을 포함하는 예시적 BABP의 도식 구조를 도시하고, 여기서 각각의 항-LAG-3 sdAb의 N-말단은 선택적 펩티드 링커를 통해 scFv의 C-말단에 융합되고 각각의 항-LAG-3 sdAb의 C-말단은 Fc 영역의 N-말단에 융합된다. 각각의 항-LAG-3 sdAb는 제1 에피토프 (LAG-3)을 특이적으로 결합시킨다. 각각의 scFv는 제2 에피토프를 특이적으로 결합시킨다. 예를 들어, BABP는 다음과 같이 N-말단부터 C-말단까지 구조를 각각 가진 2개의 폴리펩티드 쇄로 이루어질 수 있다: VL-VH-VHH-CH2-CH3, 여기서 각각의 폴리펩티드 쇄의 VH 및 VL은 제2 에피토프의 카피를 특이적으로 결합시키는 scFv 도메인을 형성하고, 각각의 VHH는 제1 에피토프 (LAG-3)의 카피를 특이적으로 결합시킨다. 대안적 형식으로, scFv 도메인은 N-말단부터 C-말단까지 하기를 포함할 수 있다: VH-VL. 대안적 형식으로, 각각의 항-LAG-3 sdAb는 생략될 수 있거나, 서로에 융합된 2개의 동일한 또는 상이한 항-LAG-3 sdAb로 대체될 수 있다. 추가적으로, 특이성을 확장시키기 위해, 2개의 scFv는 상이한 에피토프를 특이적으로 결합시킬 수 있고/거나, VHH 단편은 상이한 에피토프를 특이적으로 결합시킬 수 있다.
도 15는 2개의 동일한 Fab 단편, 2개의 VHH 단편을 각각 포함하는 2개의 동일한 Fab-유사 단편, 및 Fc 영역을 포함하는 예시적 BABP의 도식 구조를 도시한다. 각각의 Fab-유사 단편에서, VH 및 VL 영역은 항-LAG-3 sdAb로 각각 대체된다. 각각의 Fab-유사 단편은 제1 에피토프 (LAG-3)을 특이적으로 결합시킨다. 각각의 Fab 단편은 제2 에피토프를 특이적으로 결합시킨다. 예를 들어, BABP는 다음과 같이 N-말단부터 C-말단까지 구조를 가진 4개의 폴리펩티드 쇄로 이루어질 수 있다: (1) VL-CL-VHH-CL; (2) VH-CH1-VHH-CH1-CH2-CH3; (3) VH-CH1-VHH-CH1-CH2-CH3; 및 (4) VL-CL-VHH-CL, 여기서 폴리펩티드 쇄 (1) 및 (2)의 VH 및 VL은 제2 에피토프의 제1 카피를 특이적으로 결합시키는 항원 결합 부위를 형성하고, 폴리펩티드 쇄 (3) 및 (4)의 VH 및 VL은 제2 에피토프의 제2 카피를 특이적으로 결합시키는 항원 결합 부위를 형성하고, 각각의 VHH는 제1 에피토프 (LAG-3)의 카피를 특이적으로 결합시킨다. 대안적 형식으로, 특이성을 확장시키기 위해, 2개의 Fab 단편은 상이한 에피토프를 특이적으로 결합시킬 수 있고/거나, Fab-유사 단편은 상이한 에피토프 (예를 들면, LAG-3으로부터 상이한 에피토프)를 특이적으로 결합시킬 수 있다.
도 16은 2개의 동일한 scFv, 2개의 VHH 단편을 각각 포함하는 2개의 동일한 Fab-유사 단편, 및 Fc 영역을 포함하는 예시적 BABP의 도식 구조를 도시한다. 각각의 Fab-유사 단편에서, VH 및 VL 영역은 항-LAG-3 sdAb로 각각 대체된다. 각각의 Fab-유사 단편은 제1 에피토프 (LAG-3)을 특이적으로 결합시킨다. 각각의 scFv는 제2 에피토프를 특이적으로 결합시킨다. 예를 들어, BABP는 다음과 같이 N-말단부터 C-말단까지 구조를 가진 4개의 폴리펩티드 쇄로 이루어질 수 있다: (1) VHH-CL; (2) VL-VH-VHH-CH1-CH2-CH3; (3) VL-VH-VHH-CH1-CH2-CH3; 및 (4) VHH-CL, 여기서 폴리펩티드 쇄 (2) 및 (3)의 VH 및 VL은 제2 에피토프의 카피를 특이적으로 결합시키는 scFv를 각각 형성하고, 각각의 VHH는 제1 에피토프 (LAG-3)의 카피를 특이적으로 결합시킨다. 대안적 형식으로, scFv의 C-말단은 VHH-CL을 포함하는 Fab-유사 단편에서 쇄의 N-말단에 융합될 수 있고/거나; scFv 도메인은 N-말단부터 C-말단까지 하기를 포함할 수 있다: VH-VL. 추가적으로, 특이성을 확장시키기 위해, 2개의 scFv는 상이한 에피토프를 특이적으로 결합시킬 수 있고/거나, VHH 단편은 상이한 에피토프 (예를 들면, LAG-3으로부터 상이한 에피토프)를 특이적으로 결합시킬 수 있다.
도 17a-17b는 PD-1 세포 기반 리포터 검정 (도 17a) 및 LAG-3 차단 리포터 검정 (도 17b)에서 PD-1×LAG-3 BABP의 시험관내 활성을 도시한다. 펨브롤리주맙 및 PD1-BM-min은 PD-1 세포 기반 리포터 검정에 대하여 대조군으로서 사용되었고 BMS-986016은 LAG-3 차단 리포터 검정에 대하여 대조군으로서 사용되었다.
도 18a-18b는, BLP-4 (즉, PD1-BM-min 및 AS20846-Fc)의 친계 요소 및 이의 조합과 비교하여, MC38 종양을 가지고 있는 C57BL/6 인간 PD-1/LAG-3 이중 녹-인 마우스에서 PD-1ХLAG-3 BLP-4의 생체내 효능을 도시한다. 도 18a는 각각의 처리 그룹에서 평균 종양 용적을 도시한다. 도 18b는 각각의 동물의 종양 용적의 거미줄 플롯을 도시한다. IgG4는 음성 대조군으로서 사용되었다.
본 발명은 LAG-3을 특이적으로 인식하는 신규한 단일-도메인 항체 (sdAb) (즉, 항-LAG-3 sdAb), 및 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 작제물을 제공한다. 본원에 기재된 항-LAG3 sdAb는 강한 결합 친화성을 갖고 비-인간 포유동물, 예컨대 시노몰구스 원숭이의 LAG-3과 교차-반응할 수 있다. 본원에서 기재된 항-LAG3 작제물은 LAG-3-관련 질환 예컨대 암의 치료에 유용하다.
따라서, 본원의 일 양태는 LAG-3을 특이적으로 인식하는 sdAb를 포함하는 단리된 항-LAG-3 작제물을 제공한다. 단리된 항-LAG-3 작제물은, 예를 들어, (예를 들면, 낙타과 또는 인간화된) 항-LAG-3 sdAb, 함께 융합된 복수의 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 폴리펩티드, Fc 단편 (예를 들면, 인간 IgG1 Fc, 이펙터 없는 IgG1 Fc, IgG2 Fc, 또는 IgG4 Fc)에 융합된 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 항-LAG-3 sdAb-Fc 융합 단백질, 또는 전장 항체 (예컨대 항-PD-1 항체) 또는 이의 항원 결합 단편에 융합된 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 다중특이적 항원 결합 단백질 ("MABP")일 수 있다. 항-LAG-3 작제물은 단일특이적 또는 다중특이적 (예컨대 이중특이적), 1가 또는 다가 (예컨대 2가)일 수 있다.
본원에서 기재된 항-LAG-3 작제물을 포함하는 조성물 (예컨대 약제학적 조성물), 키트 및 제조 물품, 이의 제조 방법, 그리고 본원에서 기재된 항-LAG-3 작제물을 사용하는 LAG-3-관련 질환 (예컨대 암)의 치료 방법이 또한 제공된다.
I. 정의
용어 "에피토프"는 항체에 특이적 결합을 할 수 있는 단백질 결정요인을 의미한다. 에피토프는 일반적으로 분자 예컨대 아미노산 또는 당 측쇄의 화학적 활성 표면 그룹화로 이루어지고 일반적으로 특이적 3차원 구조 특징, 뿐만 아니라 특이적 전하 특징을 갖는다. 형태적 및 비-형태적 에피토프는 후자가 아닌 전자에 대한 결합이 변성 용매의 존재 하에서 상실된다는 점에서 구별된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 포함하는 유익한 또는 원하는 결과 수득을 위한 접근법이다. 본 발명의 목적을 위하여, 유익한 또는 원하는 임상 결과는, 비제한적으로, 하기 중 하나 이상을 포함한다: 질환에서 비롯하는 하나 이상의 증상 경감, 질환의 정도 약화, 질환 안정화 (예를 들면, 질환의 악화 예방 또는 지연), 질환의 확대 (예를 들면, 전이) 예방 또는 지연, 질환의 재발 예방 또는 지연, 질환의 진전 지연 또는 둔화, 질환 상태 개선, 질환의 (부분적 또는 전체) 차도 제공, 질환을 치료하는데 필요한 하나 이상의 다른 약물의 용량 감소, 질환의 진전 지연, 삶의 질 증가, 및/또는 지속적 생존. "치료"에 의해 또한 포괄된 것은 암의 병리적 결과의 감소이다. 본 발명의 방법은 임의의 하나 이상의 이들 치료 양태를 고려한다.
용어 "예방하다", 및 유사한 단어들 예컨대 "예방된", "예방하는" 등은 질환 또는 병태, 예를 들면, 암의 재발 가능성의 예방, 억제, 또는 감소용 접근법을 나타낸다. 질환 또는 병태의 재발 지연 또는 질환 또는 병태의 증상의 재발 지연을 또한 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "예방" 및 유사한 단어들은 또한 질환 또는 병태의 재발에 앞서 질환 또는 병태의 강도, 효과, 증상 및/또는 부담 감소를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 암의 발생 "지연"은 질환의 발생을 유예, 방해, 둔화, 저지, 안정화, 및/또는 연기하는 것을 의미한다. 이 지연은, 치료 중인 개체 및/또는 질환의 이력에 의존하여, 다양한 시기일 수 있다. 암의 발생을 "지연시키는" 방법은, 상기 방법을 사용하지 않는 것과 비교한 때, 주어진 기간에서 질환 발생의 개연성을 감소시키고/거나 주어진 기간에서 질환의 정도를 감소시키는 방법이다. 그와 같은 비교는, 통계적으로 상당한 수의 개체를 사용하는, 임상 연구에 전형적으로 기반된다. 암 발생은, 비제한적으로, 컴퓨터화 단층 촬영 (CAT Scan), 자기 공명 영상화 (MRI), 복부 초음파, 응고 시험, 동맥조영술, 또는 생검을 포함하는, 표준 방법을 사용하여 검출가능할 수 있다. 발생은 또한 초기에 검출불가능할 수 있는 암 진전을 지칭할 수 있고 출현, 재발, 및 개시를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "유효량"은, 명시된 장애, 병태 또는 질환을 치료하는데 예컨대 하나 이상의 이의 증상을 개선, 일시적 완화, 축소, 및/또는 지연시키는데 충분한, 제제 또는 제제들의 조합의 양을 지칭한다. 암과 관련하여, 유효량은 종양을 수축시키는데 및/또는 종양의 성장 속도를 감소시키는데 (예컨대 종양 성장을 억제시키는데) 또는 다른 원치않는 세포 증식을 예방 또는 지연시키는데 충분한 양을 포함한다. 일부 구현예에서, 유효량은 발생을 지연시키는데 충분한 양이다. 일부 구현예에서, 유효량은 재발을 예방 또는 지연시키는데 충분한 양이다. 유효량은 하나 이상의 투여로 투여될 수 있다. 약물 또는 조성물의 유효량은 하기일 수 있다: (i) 암 세포의 수를 감소시킬 수 있음; (ii) 종양 크기를 감소시킬 수 있음; (iii) 주변 기관에 암 세포 침윤을 어느 정도 억제, 저지, 둔화 그리고 바람직하게는 중단시킬 수 있음; (iv) 종양 전이를 억제 (즉, 어느 정도 둔화 및 바람직하게는 중단)시킬 수 있음; (v) 종양 성장을 억제시킬 수 있음; (vi) 종양의 출현 및/또는 재발을 예방 또는 지연시킬 수 있음; 및/또는 (vii) 암과 관련된 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화시킬 수 있음.
본원에서 사용된 바와 같이, "개체" 또는 "대상체"는, 비제한적으로, 인간, 소과, 말, 고양이, 갯과, 설치류, 또는 영장류를 포함하는, 포유동물을 지칭한다. 일부 구현예에서, 개체는 인간이다.
용어 "항체"는 이의 가장 넓은 의미로 사용되고, 이들이 원하는 항원-결합 활성을 나타내는 한, 비제한적으로 단클론성 항체, 다클론성 항체, 다중특이적 항체 (예를 들면, 이중특이적 항체), 전장 항체 및 이의 항원-결합 단편을 포함하는, 다양한 항체 구조를 포괄한다. 용어 "항체"는 종래의 4-쇄 항체, 단일-도메인 항체, 및 이의 항원-결합 단편을 포함한다.
기본 4-쇄 항체 유닛은 2개의 동일한 경 (L) 쇄 및 2개의 동일한 중 (H) 쇄로 구성된 헤테로사량체성 당단백질이다. IgM 항체는 J 쇄로 불리는 추가의 폴리펩티드와 함께 기본 헤테로사량체 유닛들 중 5개로 이루어지고, 10개의 항원-결합 부위를 함유하는 반면, IgA 항체는 J 쇄와 조합으로 다가 집합체를 형성하기 위해 중합화할 수 있는 기본 4-쇄 유닛들 중 2-5개를 포함한다. IgG의 경우에, 4-쇄 유닛은 일반적으로 약 150,000 달톤이다. 각각의 L 쇄는 1개의 공유 디설파이드 결합에 의해 H 쇄에 연결되는 반면, 2개의 H 쇄는 H 쇄 아이소타입에 의존하여 하나 이상의 디설파이드 결합에 의해 서로에 연결된다. 각각의 H 및 L 쇄는 또한 규칙적으로 이격된 쇄간 디설파이드 브릿지를 갖는다. 각각의 H 쇄는 N-말단에서, α 및 γ 쇄의 각각에 대하여 가변 도메인 (VH) 이어서 3개의 불변 도메인 (CH) 그리고 μ 및 ε 아이소타입에 대하여 4개의 CH 도메인을 갖는다. 각각의 L 쇄는 N-말단에서, 이의 다른 단부에 가변 도메인 (VL) 이어서 불변 도메인을 갖는다. VL은 VH와 정렬되고 CL은 중쇄의 제1 불변 도메인 (CH1)과 정렬된다. 특정 아미노산 잔기는 경쇄와 중쇄 가변 도메인 사이의 계면을 형성한다고 믿는다. VH 및 VL의 짝짓기는 단일 항원-결합 부위를 함께 형성한다. 항체의 상이한 클래스의 구조 및 특성에 대하여, 예를 들면, Basic and Clinical Immunology, 8th Edition, Daniel P. Sties, Abba I. Terr 및 Tristram G. Parsolw (eds), Appleton & Lange, Norwalk, Conn., 1994, page 71 and Chapter 6를 참고한다. 임의의 척추동물 종으로부터 L 쇄는, 그들의 불변 도메인의 아미노산 서열에 기반하여, 카파 및 람다로 불리는, 2개의 분명히 구별되는 유형들 중 하나로 배정될 수 있다. 그들의 중쇄의 불변 도메인 (CH)의 아미노산 서열에 의존하여, 면역글로불린은 상이한 클래스 또는 아이소타입으로 배정될 수 있다. 면역글로불린의 5개의 클래스가 있다: α, δ, ε, γ 및 μ, 각각으로 지정된 중쇄를 갖는, IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM. γ 및 α 클래스는 CH 서열 및 기능에서 상대적으로 소수의 차이에 근거하여 서브클래스로 추가 분할되고, 예를 들면, 인간은 하기 서브클래스를 발현시킨다: IgG1, IgG2A, IgG2B, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2.
용어 "중쇄-단독 항체" 또는 "HCAb"는, 중쇄를 포함하지만 4-쇄 항체에서 일반적으로 발견된 경쇄가 부족한 기능성 항체를 지칭한다. 낙타과 동물 (예컨대 낙타, 라마, 또는 알파카)는 HCAb를 생산한다고 공지된다.
용어 "단일-도메인 항체" 또는 "sdAb"는 3개의 상보성 결정 영역 (CDR)를 갖는 단일 항원-결합 폴리펩티드를 지칭한다. sdAb 단독은 상응하는 CDR-함유 폴리펩티드와 짝짓기 없이 항원에 결합할 수 있다. 일부 경우에, 단일-도메인 항체는 낙타과 HCAb로부터 조작되고, 그들의 중쇄 가변 도메인은 "VHHs" (중쇄 항체의 중쇄의 가변 도메인)으로서 본원에서 지칭된다. 낙타과 sdAb는 최소 공지된 항원-결합 항체 단편들 중 하나이다 (예를 들면, Hamers-Casterman 등, Nature 363:446-8 (1993); Greenberg 등, Nature 374:168-73 (1995); Hassanzadeh-Ghassabeh 등, Nanomedicine (Lond), 8:1013-26 (2013)을 참고한다). 기본 VHH는 N-말단부터 C-말단까지 하기 구조를 갖는다: FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4, 여기에서 FR1 내지 FR4는 프레임워크 영역 1 내지 4 각각을 지칭하고, CDR1 내지 CDR3은 상보성 결정 영역 1 내지 3을 지칭한다.
"단리된" 항체 (또는 작제물)은 이의 생산 환경 (예를 들면, 천연 또는 재조합)의 성분으로부터 확인, 분리 및/또는 회수되는 것이다. 바람직하게는, 단리된 폴리펩티드는 이의 생산 환경으로부터 모든 다른 성분과의 회합이 없다. 이의 생산 환경의 오염물질 성분, 예컨대 재조합 형질감염된 세포에서 비롯된 것은 항체에 대하여 연구, 진단 또는 치료 용도를 전형적으로 방해할 물질이고, 효소, 호르몬, 및 다른 단백질성 또는 비-단백질성 용질을 포함할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 폴리펩티드는 하기로 정제될 것이다: (1) 예를 들어, 로우리(Lowry) 방법에 의해 결정된 경우 항체의 95중량% 초과로, 및 일부 구현예에서, 99중량% 초과로; (2) 회전 컵 서열분석기를 사용하여 N-말단 또는 내부 아미노산 서열의 적어도 15개의 잔기를 수득하는데 충분한 정도로; 또는 (3) 쿠마씨 블루 또는, 바람직하게는, 은 염색을 사용하는 비-환원 또는 환원 조건 하에서 SDS-PAGE에 의해 동종성으로. 단리된 항체 (또는 작제물)은 항체의 천연 환경의 적어도 하나의 성분이 존재하지 않을 것이기 때문에 재조합 세포 내에서 원위치 항체를 포함한다. 통상적으로, 하지만, 단리된 폴리펩티드, 항체, 또는 작제물은 적어도 하나의 정제 단계에 의해 제조될 것이다.
항체의 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 항체의 중쇄 또는 경쇄의 아미노-말단 도메인을 지칭한다. 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인은 "VH" 및 "VL" 각각으로서 지칭될 수 있다. 이들 도메인은 일반적으로 (동일한 클래스의 다른 항체에 비하여) 항체의 최대 가변성 부분이고 항원 결합 부위를 함유한다. 낙타과 종으로부터 중-쇄 단독 항체는 "VHH"로서 지칭되는 단일 중쇄 가변 영역을 갖는다. VHH는 따라서 VH의 특별한 유형이다.
용어 "가변"은 가변 도메인의 특정한 분절이 항체들 중 서열에서 광범위하게 상이하다는 사실을 지칭한다. V 도메인은 항원 결합을 매개하고 이의 특정 항원에 대하여 특정 항체의 특이성을 정의한다. 하지만, 가변성은 가변 도메인의 전체 범위에 걸쳐서 고르게 분포되지 않는다. 대신에, 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 둘 모두에서 상보성 결정 영역 (CDR) 또는 초가변 영역 (HVR)로 불리는 3개의 분절에서 농축된다. 가변 도메인의 더욱 고도로 보존된 부분은 프레임워크 영역 (FR)로 불린다. 천연 중쇄 및 경쇄 각각의 가변 도메인은, 루프 연결을 형성하는, 3개의 CDR로 연결된, 베타-시트 구성을 주로 채택하는, 그리고 일부 경우에 베타-시트 구조의 일부를 형성하는, 4개의 FR 영역을 포함한다. 각각의 쇄에서 CDR는 FR 영역에 의해 아주 근접하여 함께 유지되고, 다른 쇄로부터 CDR는 항체의 항원 결합 부위의 형성에 기여한다 (카밧 등, Sequence of Immunological Interest, Fifth Edition, National Institute of Health, Bethesda, Md. (1991)을 참고한다). 불변 도메인은 항원에 대한 항체의 결합에 직접적으로 관여되지 않지만, 다양한 이펙터 기능, 예컨대 항체-의존적 세포 독성에서 항체의 참여를 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "단클론성 항체"는 실질적으로 동종 항체의 모집단으로부터 수득된 항체를 지칭한다, 즉, 상기 모집단을 포함하는 개별 항체는 소량으로 존재할 수 있는 가능한 자연 발생 돌연변이 및/또는 번역후 변형 (예를 들면, 이성질체화, 아미드화)를 제외하고 동일하다. 단클론성 항체는 단일 항원성 부위에 관한, 고도로 특이적이다. 상이한 결정요인 (에피토프)에 관한 상이한 항체를 전형적으로 포함하는 다클론성 항체 제제와 대조적으로, 각각의 단클론성 항체는 항원에서 단일 결정요인에 관련된다. 그들의 특이성에 더하여, 단클론성 항체는 이들이, 다른 면역글로불린에 의해 미오염된, 하이브리도마 배양에 의해 합성된다는 점에서 유리하다. 수식어 "단클론성"은 항체의 실질적으로 동종 모집단으로부터 수득되고 있는 경우 항체의 특성을 나타내고, 임의의 특정 방법에 의한 항체의 생산을 요구하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 예를 들어, 본 발명에 따라 사용될 단클론성 항체는, 예를 들어, 하이브리도마 방법 (예를 들면, Kohler 및 Milstein., Nature, 256:495-97 (1975); Hongo 등, Hybridoma, 14 (3): 253-260 (1995), Harlow 등, Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988); Hammerling 등, in: Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681 (Elsevier, N.Y., 1981)), 재조합 DNA 방법 (참고, 예를 들면, 미국 특허 번호 4,816,567), 파아지-디스플레이 기술 (참고, 예를 들면, Clackson 등, Nature, 352: 624-628 (1991); Marks 등, J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992); Sidhu 등, J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004); Lee 등, J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472 (2004); 및 Lee 등, J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132 (2004), 및 인간 면역글로불린 서열을 인코딩하는 인간 면역글로불린 유전자좌 또는 유전자의 일부 또는 전부를 갖는 동물에서 인간 또는 인간-유사 항체의 생산 기술 (참고, 예를 들면, WO 1998/24893; WO 1996/34096; WO 1996/33735; WO 1991/10741; Jakobovits 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 2551 (1993); Jakobovits 등, Nature 362: 255-258 (1993); Bruggemann 등, Year in Immunol. 7:33 (1993); 미국 특허 번호 5,545,807; 5,545,806; 5,569,825; 5,625,126; 5,633,425; 및 5,661,016; Marks 등, Bio/Technology 10: 779-783 (1992); Lonberg 등, Nature 368: 856-859 (1994); Morrison, Nature 368: 812-813 (1994); Fishwild 등, Nature Biotechnol. 14: 845-851 (1996); Neuberger, Nature Biotechnol. 14: 826 (1996); 및 Lonberg 및 Huszar, Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93 (1995)를 포함하는 다양한 기술로 만들어질 수 있다.
용어 "전장 항체", "온전한 항체", 또는 "전체의 항체"는, 항체 단편과 대조적으로, 이의 실질적으로 온전한 형태로 항체를 지칭하기 위해 호환적으로 사용된다. 특이적으로, 전장 4-쇄 항체는 Fc 영역을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 가진 것들을 포함한다. 전장 중-쇄 단독 항체는 중쇄 가변 도메인 (예컨대 VHH) 및 Fc 영역을 포함한다. 불변 도메인은 천연 서열 불변 도메인 (예를 들면, 인간 천연 서열 불변 도메인) 또는 이의 아미노산 서열 변이체일 수 있다. 일부 경우에, 온전한 항체는 하나 이상의 이펙터 기능을 가질 수 있다.
"항체 단편" 또는 "항원-결합 단편"은 온전한 항체의 한 부분, 바람직하게는 온전한 항체의 항원 결합 및/또는 가변 영역을 포함한다. 항체 단편의 예는 비제한적으로 Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 단편; 디아바디; 선형 항체 (참고 미국 특허 번호 5,641,870, 실시예 2; Zapata 등, Protein Eng. 8(10): 1057-1062 (1995)); 단일-쇄 항체 (scFv) 분자; 단일-도메인 항체 (예컨대 VHH), 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함한다. 항체의 파파인 소화는, "Fab" 단편으로 불리는, 2개의 동일한 항원-결합 단편, 그리고 쉽게 결정화하기 위한 능력을 반영하는 칭호인, 잔류 "Fc" 단편을 생산하였다. Fab 단편은 H 쇄의 가변 도메인 (VH), 및 1개 중쇄의 제1 불변 도메인 (CH1)과 함께 전체 L 쇄로 이루어진다. 각각의 Fab 단편은 항원 결합에 대하여 1가이다, 즉, 단일 항원-결합 부위를 갖는다. 항체의 펩신 처리는 상이한 항원-결합 활성을 가지고 있는 2개의 디설파이드 연결된 Fab 단편에 대략 상응하고 항원을 여전히 가교결합할 수 있는 단일 큰 F(ab')2 단편을 산출한다. Fab' 단편은 항체 힌지 영역으로부터 하나 이상의 시스테인을 포함하는 CH1 도메인의 카복시-말단에 몇몇 추가의 잔기를 가짐으로써 Fab 단편과 상이하다. Fab'-SH는 불변 도메인의 시스테인 잔기(들)이 유리 티올기를 갖는 Fab'에 대한 본원의 칭호이다. F(ab')2 항체 단편은 이들 사이의 힌지 시스테인을 갖는 Fab' 단편의 쌍으로서 본래 생산되었다. 항체 단편의 다른 화학 커플링은 또한 공지된다.
용어 "불변 도메인"은, 항원-결합 부위를 함유하는, 면역글로불린의 다른 부분, 가변 도메인에 비하여 더 많은 보존된 아미노산 서열을 가지고 있는 면역글로불린 분자의 부분을 지칭한다. 불변 도메인은 중쇄의 CH1, CH2 및 CH3 도메인 (집합적으로, CH) 및 경쇄의 CHL (또는 CL) 도메인을 함유한다.
임의의 포유류 종으로부터 항체 (면역글로불린)의 "경쇄"는, 그들의 불변 도메인의 아미노산 서열에 기반된, 카파 ("κ") 및 람다 ("λ")로 불리는, 2개의 분명히 구별되는 유형들 중 하나로 배정될 수 있다.
"Fv"는 완전 항원-인식 및 -결합 부위를 함유하는 최소 항체 단편이다. 이 단편은 치밀한, 비-공유 회합에서 1개의 중-쇄 및 1개의 경-쇄 가변 영역 도메인의 이량체로 이루어진다. 이들 2개의 도메인의 폴딩으로부터 항원 결합을 위하여 아미노산 잔기를 제공하고 항체에 대한 항원 결합 특이성을 부여하는 6개의 초가변 루프 (각각 H 및 L 쇄로부터 3개의 루프)가 나온다. 하지만, 심지어 단일 가변 도메인 (또는 항원에 특이적인 3개의 CDR만을 포함하는 Fv의 절반)은, 전체 결합 부위보다 더 낮은 친화성에서도, 항원을 인식 및 결합하는 능력을 갖는다.
"단일-쇄 Fv" 또한 약칭 "sFv" 또는 "scFv"는 단일 폴리펩티드 쇄에 연결된 VH 및 VL 항체 도메인을 포함하는 항체 단편이다. 바람직하게는, scFv 폴리펩티드는 scFv가 항원 결합을 위하여 원하는 구조를 형성할 수 있도록 하는 VH와 VL 도메인 사이의 폴리펩티드 링커를 추가로 포함한다. scFv의 검토를 위하여, Pluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg 및 Moore eds., Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994)를 참고한다.
용어 "디아바디"는 V 도메인의 쇄내가 아닌 쇄간 짝짓기가 달성되도록 VH와 VL 도메인 사이의 짧은 링커 (약 5-10개의 잔기)를 가진 sFv 단편 (선행 단락 참고)을 작제하고, 그것에 의해 2가 단편, 즉, 2개의 항원-결합 부위를 갖는 단편을 초래함으로써 제조된 작은 항체 단편을 지칭한다. 이중특이적 디아바디는 2개의 항체의 VH 및 VL 도메인이 상이한 폴리펩티드 쇄에서 존재하는 2개의 "교차" sFv 단편의 헤테로이량체이다. 디아바디는, 예를 들어, EP 404,097; WO 93/11161; Hollinger 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448 (1993)에서 더 상세히 기재된다.
본원에서 단클론성 항체는 구체적으로, 이들이 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 중쇄 및/또는 경쇄의 한 부분이 특정 종으로부터 유래된 항체에서 상응하는 서열과 동일하거나 이와 동종인 또는 특정 항체 클래스 또는 서브클래스에 속하는 반면, 쇄(들)의 나머지가 또 다른 종으로부터 유래된 항체에서 상응하는 서열과 동일하거나 이와 동종인 또는 또 다른 항체 클래스 또는 서브클래스에 속하는 "키메라" 항체 (면역글로불린) 뿐만 아니라 그와 같은 항체의 단편을 포함한다 (미국 특허 번호 4,816,567; Morrison 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984)). "인간화된 항체"는 "키메라 항체"의 서브셋으로서 사용된다.
비-인간 (예를 들면, 라마 또는 낙타과) 항체의 "인간화된" 형태는 비-인간 면역글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유하는 키메라 항체이다. 일부 구현예에서, 인간화된 항체는 수령체의 (이하에서 정의된) CDR로부터의 잔기가 원하는 특이성, 친화성, 및/또는 수용력을 갖는 비-인간 종 (도너 항체) 예컨대 마우스, 랫트, 토끼, 낙타, 라마, 알파카, 또는 비-인간 영장류의 CDR로부터의 잔기로 대체되는 인간 면역글로불린 (수령체 항체)이다. 일부 사례에서, 인간 면역글로불린의 프레임워크 ("FR") 잔기는 상응하는 비-인간 잔기로 대체된다. 게다가, 인간화된 항체는 수령체 항체에서 또는 도너 항체에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이들 변형은 항체 성능, 예컨대 결합 친화성을 추가로 개선하기 위해 실시될 수 있다. 일반적으로, 인간화된 항체는 적어도 하나의, 및 전형적으로 2개의, 가변 도메인의 실질적으로 모두를 포함할 것이고, 여기에서 모든 또는 실질적으로 모든 초가변 루프는 비-인간 면역글로불린 서열의 것들에 상응하고, 모든 또는 실질적으로 모든 FR 영역은, FR 영역이 항체 성능, 예컨대 결합 친화성, 이성질체화, 면역원성, 등을 개선하는 하나 이상의 개별 FR 잔기 치환을 포함할 수 있어도, 인간 면역글로불린 서열의 것들이다. FR에서 이들 아미노산 치환의 수는 전형적으로 H 쇄에서 6개 이하이고, L 쇄에서 3개 이하이다. 인간화된 항체는 임의로 또한 면역글로불린 불변 영역 (Fc)의 적어도 한 부분, 전형적으로 인간 면역글로불린의 것을 포함할 것이다. 추가 세부사항에 대하여, 참고, 예를 들면, Jones 등, Nature 321:522-525 (1986); Riechmann 등, Nature 332:323-329 (1988); 및 Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992). 또한, 예를 들어, Vaswani 및 Hamilton, Ann. Allergy, Asthma & Immunol. 1:105-115 (1998); Harris, Biochem. Soc. Transactions 23:1035-1038 (1995); Hurle 및 Gross, Curr. Op. Biotech. 5:428-433 (1994); 및 미국 특허 번호 6,982,321 및 7,087,409를 참고한다.
"인간 항체"는 인간에 의해 생산된 항체의 것에 상응하는 아미노-산 서열을 보유하고/거나 본원에서 개시된 바와 같이 인간 항체의 임의의 제조 기술을 사용하여 제조된 항체이다. 인간 항체의 이 정의는 구체적으로 비-인간 항원-결합 잔기를 포함하는 인간화된 항체를 배제한다. 인간 항체는, 파아지-디스플레이 라이브러리를 포함하는, 당 업계에서 공지된 다양한 기술을 사용하여 생산될 수 있다. Hoogenboom 및 Winter, J. Mol. Biol., 227:381 (1991); Marks 등, J. Mol. Biol., 222:581 (1991). 인간 단클론성 항체의 제제에 또한 이용가능한 것은 Cole 등, Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1985); Boerner 등, J. Immunol., 147(1):86-95 (1991)에 기재된 방법이다. 또한 van Dijk 및 van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol., 5: 368-74 (2001)을 참고한다. 인간 항체는 항원성 공격에 반응하여 그와 같은 항체를 생산하도록 변형되었지만, 이의 내인성 유전자좌가 고장난 유전자이식 동물, 예를 들면, 면역화된 제노마우스에 항원을 투여함으로써 제조될 수 있다 (예를 들면, XENOMOUSE™ Technology에 관하여 미국 특허 번호 6,075,181 및 6,150,584를 참고한다). 또한, 예를 들어, 인간 B-세포 하이브리도마 기술을 통해 생성된 인간 항체에 관하여 Li 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006)를 참고한다.
용어 "초가변 영역", "HVR", 또는 "HV"는, 본원에서 사용된 경우 서열에서 초가변성이고/거나 구조적으로 정의된 루프를 형성하는 항체 가변 도메인의 영역을 지칭한다. 일반적으로, 단일-도메인 항체는 3개의 HVR (또는 CDR): HVR1 (또는 CDR1), HVR2 (또는 CDR2), 및 HVR3 (또는 CDR3)을 포함한다. HVR3 (또는 CDR3)은 3개의 HVR의 최고 다양성을 표시하고, 항체에 미세 특이성 부여에서 고유의 역할을 한다고 믿는다. 예를 들면, Hamers-Casterman 등, Nature 363:446-448 (1993); Sheriff 등, Nature Struct. Biol. 3:733-736 (1996)을 참고한다.
용어 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"은 카밧 시스템에 의해 정의된 바와 같이 초가변 영역을 지칭하는데 사용된다. 카밧 등, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)을 참고한다.
다수의 HVR 설명(delineation)이 사용중이고 본원에서 포괄된다. 카밧 상보성 결정 영역 (CDR)는 서열 가변성에 근거하고 가장 흔하게 사용된다 (카밧 등, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)). 초티아는 대신 구조 루프의 위치를 지칭한다 (Chothia 및 Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)). AbM HVR는 카밧 HVR와 초티아 구조 루프 사이의 절충을 나타내고, 옥스포드 분자의 AbM 항체 모델링 소프트웨어에 의해 사용된다. "접촉" HVR는 이용가능한 복합체 결정 구조의 분석에 근거한다. 이들 HVR의 각각으로부터 잔기는 표 1에서 아래 주석된다.
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HVR는 다음과 같이 "연장된 HVR"를 포함할 수 있다: VL에서 24-36 또는 24-34 (L1), 46-56 또는 50-56 (L2) 및 89-97 또는 89-96 (L3) 그리고 VH에서 26-35 (H1), 50-65 또는 49-65 (H2) 및 93-102, 94-102, 또는 95-102 (H3). 가변 도메인 잔기는 이들 정의의 각각에 대하여 카밧 등, 상동에 따라 넘버링된다.
단일-도메인 항체 (예컨대 VHH)의 아미노산 잔기는, Riechmann 및 Muyldermans, J. Immunol. Methods 2000 Jun. 23; 240 (1-2): 185-195의 논문에서 낙타과로부터의 VHH 도메인에 적용된 바와 같이, 카밧 등. ("Sequence of proteins of immunological interest", US Public Health Services, NIH Bethesda, Md., Publication No. 91)에 의해 주어진 VH 도메인용 일반 넘버링에 따라 넘버링된다. 이 넘버링에 따라, VHH의 FR1은 1-30 위치에서 아미노산 잔기를 포함하고, VHH의 CDR1은 31-35 위치에서 아미노산 잔기를 포함하고, VHH의 FR2는 36-49 위치에서 아미노산을 포함하고, VHH의 CDR2는 50-65 위치에서 아미노산 잔기를 포함하고, VHH의 FR3은 66-94 위치에서 아미노산 잔기를 포함하고, VHH의 CDR3은 95-102 위치에서 아미노산 잔기를 포함하고, VHH의 FR4는 103-113 위치에서 아미노산 잔기를 포함한다. 이런 점에서, - VH 도메인 및 VHH 도메인에 대하여 당 업계에서 널리 공지된 바와 같이 - CDR의 각각에서 아미노산 잔기의 총수가 다양할 수 있고 카밧 넘버링에 의해 지시된 아미노산 잔기의 총수에 상응하지 않을 수 있음 (즉, 카밧 넘버링에 따른 하나 이상의 위치가 실제 서열에서 점유되지 않을 수 있거나, 실제 서열이 카밧 넘버링에 의해 허용된 수보다 더 많은 아미노산 잔기를 함유할 수 있음)이 유의되어야 한다.
표현 "카밧에서처럼 가변-도메인 잔기-넘버링" 또는 "카밧에서처럼 아미노-산-위치 넘버링", 및 이의 변이형은 카밧 등, 상동에서 항체의 편집의 중-쇄 가변 도메인 또는 경-쇄 가변 도메인에 사용된 넘버링 시스템을 지칭한다. 이 넘버링 시스템을 사용하여, 실제 선형 아미노산 서열은 가변 도메인의 FR 또는 HVR의 단축, 또는 상기에의 삽입에 상응하는 더 적은 또는 추가의 아미노산을 함유할 수 있다. 예를 들어, 중-쇄 가변 도메인은 H2의 잔기 52 후 단일 아미노산 삽입물 (카밧에 따른 잔기 52a) 및 중-쇄 FR 잔기 82 후 삽입된 잔기 (예를 들면 카밧에 따른 잔기 82a, 82b, 및 82c 등)을 포함할 수 있다. 잔기의 카밧 넘버링은 "표준" 카밧 넘버링된 서열을 가진 항체의 서열의 상동성의 영역에서 정렬에 의한 주어진 항체에 대하여 결정될 수 있다.
본원에서 달리 명시되지 않는 한, 면역글로불린 중쇄에서 잔기의 넘버링은 카밧 등, 상동에서처럼 EU 지수의 것이다. "카밧에서처럼 EU 지수"는 인간 IgG1 EU 항체의 잔기 넘버링을 지칭한다.
"프레임워크" 또는 "FR" 잔기는 본원에서 정의된 바와 같이 HVR 잔기 이외의 가변-도메인 잔기이다.
"인간 공통 프레임워크" 또는 "억셉터 인간 프레임워크"는 인간 면역글로불린 VL 또는 VH 프레임워크 서열의 선택에서 가장 흔하게 발생하는 아미노산 잔기를 나타내는 프레임워크이다. 일반적으로, 인간 면역글로불린 VL 또는 VH 서열의 선택은 가변 도메인 서열의 하위그룹에서 나온다. 일반적으로, 서열의 하위그룹은 카밧 등, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)에서처럼 하위그룹이다. 그 예는 VL에 대하여 포함하고, 하위그룹은 카밧 등, 상동에서처럼 하위그룹 카파 I, 카파 II, 카파 III 또는 카파 IV일 수 있다. 추가적으로, VH에 대하여, 하위그룹은 카밧 등에서처럼 하위그룹 I, 하위그룹 II, 또는 하위그룹 III일 수 있다. 대안적으로, 인간 공통 프레임워크는, 인간 프레임워크 잔기가 다양한 인간 프레임워크 서열의 수집물을 가진 도너 프레임워크 서열을 정렬함으로써 도너 프레임워크에 대한 이의 상동성에 기반하여 선택되는 경우처럼, 그 특정 잔기에서 상기로부터 유래될 수 있다. 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크"로부터 유래된" 억셉터 인간 프레임워크는 이의 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있거나, 기존의 아미노산 서열 변화를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 기존의 아미노산 변화의 수는 10 이하, 9 이하, 8 이하, 7 이하, 6 이하, 5 이하, 4 이하, 3 이하, 또는 2 이하이다.
"친화성-성숙된" 항체는, 그들 변경(들)을 보유하지 않는 모체 항체에 비교된, 항원에 대하여 항체의 친화성에서 개선을 초래하는 이의 하나 이상의 CDR에서 하나 이상의 변경을 가진 것이다. 일부 구현예에서, 친화성-성숙된 항체는 상기 표적 항원에 대하여 나노몰 또는 심지어 피코몰 친화성을 갖는다. 친화성-성숙된 항체는 당 업계에서 공지된 절차에 의해 생산된다. 예를 들어, Marks 등, Bio/Technology 10:779-783 (1992)는 VH- 및 VL-도메인 셔플링에 의한 친화성 성숙화를 기재한다. CDR 및/또는 프레임워크 잔기의 무작위 돌연변이유발은, 예를 들어 하기에 의해 기재된다: Barbas 등. Proc Nat. Acad. Sci. USA 91:3809-3813 (1994); Schier 등. Gene 169:147-155 (1995); Yelton 등. J. Immunol. 155:1994-2004 (1995); Jackson 등, J. Immunol. 154(7):3310-9 (1995); 및 Hawkins 등, J. Mol. Biol. 226:889-896 (1992).
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "특이적으로 결합하다", "특이적으로 인식하다", 또는 "에 특이적"이다는, 생물학적 분자를 포함하는 분자의 이종 모집단의 존재 하에서 상기 표적의 존재를 결정하는, 측정가능한 및 재생가능한 상호작용 예컨대 표적과 항원 결합 단백질 (예컨대 sdAb) 사이의 결합을 지칭한다. 예를 들어, (에피토프일 수 있는) 표적을 특이적으로 결합시키는 항원 결합 단백질 (예컨대 sdAb)는 이 표적을 더 큰 친화성, 결합능으로, 더욱 쉽게, 및/또는 다른 표적을 결합시키는 것보다 더 오랜 기간으로 결합시키는 항원 결합 단백질 (예컨대 sdAb)이다. 일부 구현예에서, 관련없는 표적에 항원 결합 단백질 (예컨대 sdAb)의 결합의 정도는, 예를 들면, 방사선면역검정 (RIA)에 의해 측정된 경우 표적에 항원 결합 단백질 (예컨대 sdAb)의 결합의 약 10% 미만이다. 일부 구현예에서, 표적을 특이적으로 결합시키는 항원 결합 단백질 (예컨대 sdAb)는 ≤10-5 M, ≤10-6 M, ≤10-7 M, ≤10-8 M, ≤10-9 M, ≤10-10 M, ≤10-11 M, 또는 ≤10-12 M의 해리 상수 (KD)를 갖는다. 일부 구현예에서, 항원 결합 단백질은 상이한 종으로부터 단백질 중 보존되는 단백질에서 에피토프를 특이적으로 결합시킨다. 일부 구현예에서, 특이적 결합은 배타적 결합을 포함할 수 있지만, 이를 요구하지 않는다. 항체 또는 항원-결합 도메인의 결합 특이성은 당 업계에서 공지된 방법에 의해 실험적으로 결정될 수 있다. 그와 같은 방법은, 비제한적으로 웨스턴 블랏, ELISA-, RIA-, ECL-, IRMA-, EIA-, BIACORETM -시험 및 펩티드 스캔을 포함한다.
용어 "특이성"은 항원의 특정 에피토프에 대하여 항원 결합 단백질 (예컨대 sdAb)의 선택적 인식을 지칭한다. 천연 항체는, 예를 들어, 단일특이적이다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "다중특이적"은 항원 결합 단백질이 폴리에피토프 특이성을 갖는 (즉, 1개의 생물학적 분자에서 2개의, 3개의, 또는 초과의, 상이한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있거나 2개의, 3개의, 또는 초과의, 상이한 생물학적 분자에서 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있는) 것을 나타낸다. 본원에서 사용된 바와 같이 "이중특이적"은 항원 결합 단백질이 2개의 상이한 항원-결합 특이성을 갖는 것을 나타낸다. 달리 나타내지 않는 한, 항원이 열거된 이중특이적 항체에 의해 결합된 순서는 임의적이다. 즉, 예를 들어, 용어 "항-LAG-3/PD-1", "항-PD-1/LAG-3", "LAG-3×PD-1" 및 "PD-1×LAG-3"은 LAG-3 및 PD-1 둘 모두에 특이적으로 결합하는 이중특이적 항체를 지칭하기 위해 호환적으로 사용될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "단일특이적"은 동일한 항원의 동일한 에피토프를 결합시키는 하나 이상의 결합 부위 각각을 갖는 항원 결합 단백질을 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "가"는 항원 결합 단백질에서 결합 부위의 명시된 수의 존재를 나타낸다. 천연 항체 예를 들어 또는 전장 항체는 2개의 결합 부위를 갖고 2가이다. 이와 같이, 용어 "3가", "4가", "5가" 및 "6가"는 항원 결합 단백질에서 2개의 결합 부위, 3개의 결합 부위, 4개의 결합 부위, 5개의 결합 부위, 및 6개의 결합 부위, 각각의 존재를 나타낸다.
"항체 이펙터 기능"은 항체의 Fc 영역 (천연 서열 Fc 영역 또는 아미노산 서열 변이체 Fc 영역)에 기인하는 그들 생물학적 활성을 지칭하고, 항체 아이소타입으로 다양하다. 항체 이펙터 기능의 예는 하기를 포함한다: C1q 결합 및 보체 의존적 세포독성; Fc 수용체 결합; 항체-의존적 세포-매개된 세포독성 (ADCC); 식균작용; 세포 표면 수용체 (예를 들면, B 세포 수용체)의 하향 조절; 및 B 세포 활성화. "감소된 또는 최소화된" 항체 이펙터 기능은 야생형 또는 미변형된 항체로부터 적어도 50% (대안적으로 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%)만큼 감소되는 것을 의미한다. 항체 이펙터 기능의 결정은 당 업계에서 통상적인 기술들 중 하나로 쉽게 결정가능하고 측정가능하다. 바람직한 구현예에서, 보체 결합, 보체 의존적 세포독성 및 항체 의존적 세포독성의 항체 이펙터 기능은 영향받는다. 일부 구현예에서, 이펙터 기능은 당화를 제거한 불변 영역에서 돌연변이, 예를 들면, "이펙터 없는 돌연변이"를 통해 제거된다. 일 양태에서, 이펙터 없는 돌연변이는 CH2 영역에서 N297A 또는 DANA 돌연변이 (D265A+N297A)이다. Shields 등, J. Biol. Chem. 276 (9): 6591-6604 (2001). 대안적으로, 감소된 또는 제거된 이펙터 기능을 초래하는 추가의 돌연변이는 하기를 포함한다: K322A 및 L234A/L235A (LALA). 대안적으로, 이펙터 기능은 생산 기술, 예컨대 당화하지 않는 숙주 세포 (예를 들면, E. 콜리.)에서 또는 이펙터 기능 촉진에 효과없거나 덜 효과적인 변경된 당화 패턴을 초래하는 것에서 발현을 통해 감소 또는 제거될 수 있다 (예를 들면, Shinkawa 등, J. Biol. Chem. 278(5): 3466-3473 (2003).
"항체-의존적 세포-매개된 세포독성" 또는 ADCC는 특정한 세포독성 세포 (예를 들면, 자연 살해 (NK) 세포, 중성구 및 대식세포)에 존재하는 Fc 수용체 (FcRs)에 결합되어 있는 분비된 Ig가 이들 세포독성 이펙터 세포를 항원-보유 표적 세포에 특이적으로 결합시키고 후속으로 표적 세포를 세포독소로 사멸시키는 세포독성의 한 형태를 지칭한다. 항체는 세포독성 세포를 "아암"하고 이 기전에 의해 표적 세포의 사멸에 요구된다. ADCC 매개용 일차 세포, NK 세포는 FcγRIII만을 발현시키고, 반면에 단핵구는 FcγRI, FcγRII 및 FcγRIII을 발현시킨다. 조혈 세포에서 Fc 발현은 Ravetch 및 Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9: 457-92 (1991)의 464쪽의 표 2에서 요약된다. 관심 분자의 ADCC 활성을 평가하기 위해, 시험관내 ADCC 검정, 예컨대 미국 특허 번호 5,500,362 또는 5,821,337에서 기재된 것은 수행될 수 있다. 그와 같은 검정용으로 유용한 이펙터 세포는 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC) 및 자연 살해 (NK) 세포를 포함한다. 대안적으로 또는 추가적으로, 관심 분자의 ADCC 활성은 생체내, 예를 들면, 동물 모델 예컨대 Clynes 등, PNAS USA 95:652-656 (1998)에서 개시된 것에서 평가될 수 있다.
본원에서 용어 "Fc 영역" 또는 "단편　결정화가능 영역"은, 천연-서열 Fc 영역 및 변이체 Fc 영역을 포함하는, 면역글로불린 중쇄의 C-말단 영역을 정의하는데 사용된다. 면역글로불린 중쇄의 Fc 영역의 경계가 다양할 수 있어도, 인간 IgG 중-쇄 Fc 영역은 Cys226 위치에서 아미노산 잔기로부터, 또는 Pro230으로부터, 이의 카복실-말단까지 신장하도록 일반적으로 정의된다. Fc 영역의 C-말단 리신 (EU 넘버링 시스템에 따른 잔기 447)은, 예를 들어, 항체의 생산 또는 정제 동안, 또는 항체의 중쇄를 인코딩하는 핵산을 재조합으로 조작함으로써 제거될 수 있다. 따라서, 온전한 항체의 조성물은 모든 K447 잔기가 제거된 항체 모집단, K447 잔기가 제거되지 않은 항체 모집단, 및 K447 잔기가 있는 또는 없는 항체의 혼합물을 가진 항체 모집단을 포함할 수 있다. 본원에서 기재된 항체에서 사용하기 위한 적합한 천연-서열 Fc 영역은 인간 IgG1, IgG2 (IgG2A, IgG2B), IgG3 및 IgG4를 포함한다.
"Fc 수용체" 또는 "FcR"은 항체의 Fc 영역을 결합시키는 수용체를 기재한다. 바람직한 FcR은 천연 서열 인간 FcR이다. 게다가, 바람직한 FcR은 IgG 항체 (감마 수용체)를 결합시키고, 이들 수용체의 대립유전자 변이체 및 대안적으로 스플라이싱된 형태를 포함하는, FcγRI, FcγRII, 및 FcγRIII 서브클래스의 수용체를 포함하는 것이고, FcγRII 수용체는, 이의 세포질 도메인에서 주로 상이한 유사한 아미노산 서열을 갖는, FcγRIIA ("활성 수용체") 및 FcγRIIB ("억제 수용체")를 포함한다. 활성 수용체 FcγRIIA는 이의 세포질 도메인에서 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프 (ITAM)을 함유한다. 억제 수용체 FcγRIIB는 이의 세포질 도메인에서 면역수용체 티로신-기반 억제 모티프 (ITIM)을 포함한다. (참고 M.
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, Annu. Rev. Immunol. 15:203-234 (1997). FcRs은 Ravetch 및 Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9: 457-92 (1991); Capel 등, Immunomethods 4: 25-34 (1994); 및 de Haas 등, J. Lab. Clin. Med. 126: 330-41 (1995)에서 검토된다. 미래에서 확인될 것들을 포함하는, 다른 FcRs는 본원에서 용어 "FcR"에 의해 포괄된다.
용어 "Fc 수용체" 또는 "FcR"은 또한 모계 IgG의 태아로의 이동을 책임지는 신생아 수용체, FcRn을 포함한다. Guyer 등, J. Immunol. 117: 587 (1976) 및 Kim 등, J. Immunol. 24: 249 (1994). FcRn에 대한 결합의 측정 방법은 공지된다 (예를 들면, Ghetie 및 Ward, Immunol. Today 18: (12): 592-8 (1997); Ghetie 등, Nature Biotechnology 15 (7): 637-40 (1997); Hinton 등, J. Biol. Chem. 279 (8): 6213-6 (2004); WO 2004/92219 (Hinton 등.)을 참고한다. 생체내 FcRn에 대한 결합 그리고 인간 FcRn 고-친화성 결합 폴리펩티드의 혈청 반감기는, 예를 들면, 유전자이식 마우스 또는 인간 FcRn을 발현시키는 형질감염된 인간 세포주에서, 또는 변이체 Fc 영역을 갖는 폴리펩티드가 투여되는 영장류에서 검정될 수 있다. WO 2004/42072 (Presta)는 FcRs에 대한 결합을 개선하거나 축소시킨 항체 변이체를 기재한다. 또한, 예를 들면, Shields 등, J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604 (2001)을 참고한다.
"보체 의존적 세포독성" 또는 "CDC"는 보체의 존재 하에서 표적 세포의 용해를 지칭한다. 고전적 보체 경로의 활성화는 보체 시스템의 제1 성분 (C1q)의 그들의 동족 항원에 결합되는 (적당한 서브클래스의) 항체에 대한 결합에 의해 개시된다. 보체 활성화를 평가하기 위해, 예를 들면, Gazzano-Santoro 등, J. Immunol. Methods 202: 163 (1996)에서 기재된 바와 같이, CDC 검정은 수행될 수 있다. 변경된 Fc 영역 아미노산 서열 및 증가된 또는 줄어든 C1q 결합 능력을 가진 항체 변이체는 미국 특허 번호 6,194,551B1 및 WO99/51642에서 기재된다. 그들 특허 공보의 내용은 본원에서 참고로 구체적으로 편입된다. 참고, 또한, Idusogie 등. J. Immunol. 164: 4178-4184 (2000).
"결합 친화성"은 일반적으로 분자 (예를 들면, 항체)의 단일 결합 부위와 이의 결합 파트너 (예를 들면, 항원) 사이의 비-공유 상호작용의 총계의 강도를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용된 바와 같이, "결합 친화성"은 결합 쌍의 구성원 사이의 1:1 상호작용을 반영하는 고유 결합 친화성을 지칭한다. 결합 친화성은 Kd, Koff, Kon, 또는 Ka로 표시될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "Koff"는,　s-1의 단위로 표현된, 동력학 선택 셋업으로부터 결정된 경우, 항체/항원 복합체로부터 항체　(또는 항원-결합 도메인)의 해리용 오프(off) 속도 상수를 지칭하기 위한 것이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "Kon"은 M-1s-1의 단위로 표현된, 항체/항원 복합체를 형성하기 위해 항원에 대한 항체　(또는 항원-결합 도메인)의 회합용 온(on) 속도 상수를 지칭하기 위한 것이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 평형 해리 상수 "KD" 또는 "Kd"는 특정　항체-항원 상호작용의 해리 상수를 지칭하고, 평형에서 항체　분자의 용액에 존재하는 모든 항체-결합 도메인의 이분의 일을 차지하는데 필요한 항원의 농도를 기재하고, M의 단위로 표현된, Koff/Kon과 같다. Kd의 측정은 모든 결합 제제가 용액내인 것을 전제한다. 항체가 세포 벽에 결박되는 경우에서, 예를 들면, 효모 발현 시스템에서, 상응하는 평형 속도 상수는, Kd의 양호한 근사치를 제공하는, EC50으로서 표현된다. 친화성 상수, Ka는 M-1의 단위로 표현된, 해리 상수 Kd의 역수이다. 해리 상수　(KD 또는 Kd)는 항원에 대한 항체의 친화성을 나타내는 지표로서 사용된다. 예를 들어, 쉬운 분석은 다양한 마커 제제들로 마킹된 항체를 이용하는 스캐차드(Scatchard) 방법에 의해,　뿐만 아니라 키트에 부착된 사용자의 매뉴얼 및 실험 작동 방법에 따른, 일반의약품, 측정 키트, 또는 유사한 키트인, (Amersham Biosciences에 의해 제조된) BIACORETM X 이용에 의해 가능하다. 이들 방법을 사용하여 유래될 수 있는 KD　값은 M (Mols)의 단위로 표현된다. 표적에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 예를 들어, ≤10-5 M, ≤10-6 M, ≤10-7 M, ≤10-8 M, ≤10-9 M, ≤10-10 M, ≤10-11 M, 또는 ≤10-12 M의 해리 상수 (Kd)를 가질 수 있다.
반최대 억제성 농도 (IC50)는 특이적 생물학적 또는 생화학적 기능 억제에서 서브스턴스 (예컨대 항체)의 유효성 측정이다. 얼마나 많은 특정 약물 또는 다른 서브스턴스 (억제제, 예컨대 항체)가 주어진 생물학적 공정을 절반만큼 억제하는데 필요한지를 나타낸다. 값은 몰 농도로서 전형적으로 표현된다. IC50은 효능제 약물 또는 다른 서브스턴스 (예컨대 항체)에 대하여 "EC50"과 비교할만하다. EC50은 또한 생체내 최대 효과의 50% 수득에 필요한 혈장 농도를 나타낸다. 본원에서 사용된 바와 같이, "IC50"은 시험관내 항원 생체활성의 50%를 중화시키는데 필요한 항체의 효과적인 농도를 나타내는데 사용된다. IC50 또는 EC50은 생물검정 예컨대 FACS 분석 (경쟁 결합 검정), 세포 기반된 사이토카인 방출 검정, 또는 증폭된 발광성 근접 동종 검정 (AlphaLISA)에 의한 리간드 결합의 억제로 측정될 수 있다.
펩티드, 폴리펩티드 또는 항체 서열에 대하여 "퍼센트 (%) 아미노산 서열 동일성" 및 "상동성"은, 최대 퍼센트 서열 동일성을 달성하기 위해, 필요하면, 서열 정렬 및 갭 도입 후, 그리고 서열 동일성의 일부로서 임의의 보존적 치환 고려 없이, 특이적 펩티드 또는 폴리펩티드 서열에서 아미노산 잔기와 동일한 후보 서열에서 아미노산 잔기의 백분율로서 정의된다. 퍼센트 아미노산 서열 동일성의 결정 목적을 위한 정렬은 당 업계에서 기술 내에 있는 다양한 방식으로, 예를 들어, 공공연하게 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어 예컨대 BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 MEGALIGN™ (DNATAR) 소프트웨어를 사용하여 달성될 수 있다. 당 업계에서 숙련가는, 비교될 서열의 전장에 걸쳐 최대 정렬을 달성하는데 필요한 임의의 알고리즘을 비롯하여 정렬 측정을 위한 적당한 파라미터를 결정할 수 있다.
본원에서 기재된 작제물, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 인코딩하는 "단리된" 핵산 분자는 생산된 환경에서 통상적으로 관련되는 적어도 하나의 오염물질 핵산 분자로부터 확인되고 분리되는 핵산 분자이다. 바람직하게는, 단리된 핵산은 생산 환경과 관련된 모든 성분과의 회합이 없다. 본원에서 기재된 폴리펩티드 및 항체를 인코딩하는 단리된 핵산 분자는 자연에서 발견되는 형태 또는 셋팅 이외의 형태이다. 단리된 핵산 분자는 그러므로 세포내 자연적으로 존재하는 본원에서 기재된 폴리펩티드 및 항체를 인코딩하는 핵산과 구별된다. 단리된 핵산은 핵산 분자를 통상적으로 함유하는 세포에 함유된 핵산 분자를 포함하지만, 핵산 분자는 염색체외로 또는 이의 천연 염색체 위치와 상이한 염색체 위치에 존재한다.
용어 "대조군 서열"은 특정 숙주 유기체에서 작동가능하게 연결된 코딩 서열의 발현에 필요한 DNA 서열을 지칭한다. 원핵생물에 적합한 대조군 서열은, 예를 들어, 프로모터, 임의로 오퍼레이터 서열, 및 리보솜 결합 부위를 포함한다. 진핵 세포는 프로모터, 폴리아데닐화 신호, 및 인핸서를 이용한다고 공지된다.
핵산은 또 다른 핵산 서열과 기능성 관계에 놓인 경우 "작동가능하게 연결된"다. 예를 들어, 전서열 또는 분비성 리더용 DNA는 폴리펩티드의 분비에 참여하는 전단백질로서 발현되면 폴리펩티드용 DNA에 작동가능하게 연결되거나; 프로모터 또는 인핸서는 서열의 전사에 영향을 주면 코딩 서열에 작동가능하게 연결되거나; 리보솜 결합 부위는 번역을 촉진시키기 위해 자리잡으면 코딩 서열에 작동가능하게 연결된다. 일반적으로, "작동가능하게 연결된"은 연결될 DNA 서열이 인접하고, 분비성 리더의 경우에, 인접하고 판독 단계인 것을 의미한다. 하지만, 인핸서는 인접할 필요가 없다. 연결은 편리한 제한 부위에서 결찰에 의해 달성된다. 그와 같은 부위가 실재하지 않으면, 합성 올리고뉴클레티드 어댑터 또는 링커는 종래의 실시에 따라 사용된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "벡터"는 연결되는 것에 또 다른 핵산을 번식시킬 수 있는 핵산 분자를 지칭한다. 상기 용어는 자가-복제 핵산 구조로서의 벡터 뿐만 아니라 도입된 숙주 세포의 게놈 속에 편입된 벡터를 포함한다. 특정한 벡터는 이들이 작동적으로 연결되는 것에 핵산의 발현을 유도할 수 있다. 그와 같은 벡터는 본원에서 "발현 벡터"로서 지칭된다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "형질감염된" 또는 "형질전환된" 또는 "형질도입된"은 외인성 핵산이 숙주 세포에 이동되거나 도입되는 공정을 지칭한다. "형질감염된" 또는 "형질전환된" 또는 "형질도입된" 세포는 외인성 핵산으로 형질감염된, 형질전환된 또는 형질도입된 것이다. 상기 세포는 일차 대상체 세포 및 이의 자손을 포함한다.
용어 "숙주 세포", "숙주 세포주", 및 "숙주 세포 배양물"은 호환적으로 사용되고, 그러한 세포의 자손을 포함하는, 외인성 핵산이 도입된 세포를 지칭한다. 숙주 세포는, 계대접종의 수와 무관하게 일차 형질전환된 세포 및 그로부터 유래된 자손을 포함하는, "형질전환체" 및 "형질전환된 세포"를 포함한다. 자손은 모체 세포에 대한 핵산 함량에서 완전히 동일하지 않을 수 있지만, 돌연변이를 함유할 수 있다. 본래 형질전환된 세포에서 스크리닝된 또는 선택된 경우 동일한 기능 또는 생물학적 활성을 갖는 돌연변이체 자손은 본원에서 포함된다.
용어 "약제학적 조성물"의 "약제학적 제형"은 활성 성분의 생물학적 활성이 효과적이기 위한 그와 같은 형태인, 그리고 제형이 투여될 대상체에게 허용불가능하게 독성인 추가의 성분을 함유하지 않는 제제를 지칭한다. 그와 같은 제형은 멸균성이다. "멸균" 제형은 무균성이거나 모든 살아있는 미생물 및 그들의 포자가 없다.
본원에서 기재된 본 발명의 구현예가 구현예"로 이루어지는" 및/또는 상기"로 본질적으로 이루어지는"을 포함하는 것으로 이해된다.
본원에서 "약" 값 또는 파라미터 지칭은 그 자체로 그 값 또는 파라미터에 관한 변이형을 포함한다 (그리고 기재한다). 예를 들어, "약 X"를 지칭하는 설명은 "X"의 설명을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 값 또는 파라미터가 "아닌" 지칭은 값 또는 파라미터 "이외"를 일반적으로 의미하고 기재한다. 예를 들어, 본 방법이 유형 X의 암을 치료하는데 사용되지 않는다는 것은 본 방법이 X 이외 유형의 암을 치료하는데 사용되는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "약 X-Y"는 "약 X 내지 약 Y"와 동일한 의미를 갖는다.
본원에서 및 첨부된 청구항들에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "한", "또는", 및 "상기"는 문맥에서 달리 명확히 명시되지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다.
II. 항-LAG-3 작제물
본원의 일 양태는 LAG-3을 특이적으로 인식하는 단일-도메인 항체 (sdAb)를 포함하는 단리된 항-LAG-3 작제물 (즉, "항-LAG-3 sdAb")를 제공한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 작제물은, LAG-3에 특이적으로 결합하고 MHC 클래스 II 분자를 결합시키는 이의 능력 및/또는 T 세포 기능소실을 매개하는 이의 능력을 길항시키는, 항-LAG-3 sdAb, 융합 단백질, 또는 이의 항원-결합 단편이다.
(I) 항-LAG-3 단일-도메인 항체
본원에서 기재된 단리된 항-LAG-3 작제물은 항-LAG-3 sdAb를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 인간 LAG-3을 특이적으로 인식한다. 예시적 인간　LAG-3의 완전 아미노산 서열은 서열번호: 350의 아미노산 서열을 포함하거나 상기로 이루어진다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 인간 LAG-3 내에서 에피토프를 특이적으로 인식한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 인간 LAG-3의 세포외 도메인을 특이적으로 인식한다. 예시적 인간 LAG-3의 세포외 도메인의 아미노산 서열은 서열번호: 351의 아미노산 서열을 포함하거나 상기로 이루어진다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 비-인간 포유동물로부터의 LAG-3과 교차-반응한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 비-인간 영장류, 예컨대 시노몰구스 원숭이로부터의 LAG-3과 교차-반응한다.
일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 LAG-3 단백질의 적어도 하나의 종간 변이체와 교차-반응한다. 일부 구현예에서, 예를 들어, LAG-3 단백질 (또는 이의 단편)은 인간 LAG-3이고 LAG-3 단백질 (또는 이의 단편)의 종간 변이체는 이의 시노몰구스 원숭이 변이체이다. 항-LAG-3 sdAb 또는 이의 작제물의 교차-반응성은, 예를 들어, 동물 연구에서 더욱 정확한 및 반응성 투약을 허용함으로써 항-LAG-3 작제물의 임상 발생을 촉진시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 서열번호: 39-76 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 115-152 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 191-228 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb와 LAG-3 사이의 결합의 KD는 약 10-7 M 내지 약 10-12 M (예컨대 약 10-8 M 내지 약 10-12 M, 또는 약 10-9 M 내지 약 10-11 M)이다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 비-인간 포유동물로부터의 LAG-3과 교차-반응한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 낙타과, 키메라, 인간, 부분 인간화, 또는 완전 인간화된다.
일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 서열번호: 191-228 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하고, 아미노산 치환은 CDR1 및/또는 CDR2에 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 서열번호: 39-76 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 115-152 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 191-228 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb와 LAG-3 사이의 결합의 KD는 약 10-7 M 내지 약 10-12 M (예컨대 약 10-8 M 내지 약 10-12 M, 또는 약 10-9 M 내지 약 10-11 M)이다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 비-인간 포유동물로부터의 LAG-3과 교차-반응한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 낙타과, 키메라, 인간, 부분 인간화, 또는 완전 인간화된다.
일부 구현예에서, 서열번호: 39-76 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 115-152 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 191-228 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; 또는 CDR 영역에서 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 아미노산 치환은 CDR1 및/또는 CDR2에 있다. 일부 구현예에서, 서열번호: 39-76 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 115-152 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 191-228 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; 또는 CDR 영역에서 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공되고, 여기서 상기 아미노산 치환은 CDR1 및/또는 CDR2에 있다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb와 LAG-3 사이의 결합의 KD는 약 10-7 M 내지 약 10-12 M (예컨대 약 10-8 M 내지 약 10-12 M, 또는 약 10-9 M 내지 약 10-11 M)이다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 비-인간 포유동물로부터의 LAG-3과 교차-반응한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 낙타과, 키메라, 인간, 부분 인간화, 또는 완전 인간화된다.
일부 구현예에서, 서열번호: 39-76 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 115-152 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 191-228 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb와 LAG-3 사이의 결합의 KD는 약 10-7 M 내지 약 10-12 M (예컨대 약 10-8 M 내지 약 10-12 M, 또는 약 10-9 M 내지 약 10-11 M)이다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 비-인간 포유동물로부터의 LAG-3과 교차-반응한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 낙타과, 키메라, 인간, 부분 인간화, 또는 완전 인간화된다.
본원에서 주목된 CDR의 서열은 표 11에서 제공된다. CDR는 다수의 항-LAG-3 sdAb를 생성하기 위해 임의의 조합으로 조합될 수 있다. 당 업계의 숙련자는, 본원에서 기재된 항체로부터 유래된 CDR 또는 가변 도메인 서열을 포함하지만 상기 CDR 또는 가변 도메인 서열은 카밧 시스템 이외의 알고리즘을 사용하여 예상되는 항체 작제물이 본 발명의 범위내에 있음을 쉽게 인정할 것이다.
일부 구현예에서, 서열번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 115의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 191의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 115의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 191의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; 또는 CDR 영역에서 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 아미노산 치환은 CDR1 및/또는 CDR2에 있다. 일부 구현예에서, 서열번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 115의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 191의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb와 LAG-3 사이의 결합의 KD는 약 10-7 M 내지 약 10-12 M (예컨대 약 10-8 M 내지 약 10-12 M, 또는 약 10-9 M 내지 약 10-11 M)이다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 비-인간 포유동물로부터의 LAG-3과 교차-반응한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 낙타과, 키메라, 인간, 부분 인간화, 또는 완전 인간화된다.
일부 구현예에서, 서열번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 116의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 192의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 116의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 192의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; 또는 CDR 영역에서 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 아미노산 치환은 CDR1 및/또는 CDR2에 있다. 일부 구현예에서, 서열번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 116의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 192의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb와 LAG-3 사이의 결합의 KD는 약 10-7 M 내지 약 10-12 M (예컨대 약 10-8 M 내지 약 10-12 M, 또는 약 10-9 M 내지 약 10-11 M)이다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 비-인간 포유동물로부터의 LAG-3과 교차-반응한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 낙타과, 키메라, 인간, 부분 인간화, 또는 완전 인간화된다.
일부 구현예에서, 서열번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 117의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 193의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 117의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 193의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; 또는 CDR 영역에서 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 아미노산 치환은 CDR1 및/또는 CDR2에 있다. 일부 구현예에서, 서열번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 117의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 193의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb와 LAG-3 사이의 결합의 KD는 약 10-7 M 내지 약 10-12 M (예컨대 약 10-8 M 내지 약 10-12 M, 또는 약 10-9 M 내지 약 10-11 M)이다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 비-인간 포유동물로부터의 LAG-3과 교차-반응한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 낙타과, 키메라, 인간, 부분 인간화, 또는 완전 인간화된다.
일부 구현예에서, 서열번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 118의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 194의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 118의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 194의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; 또는 CDR 영역에서 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 아미노산 치환은 CDR1 및/또는 CDR2에 있다. 일부 구현예에서, 서열번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 118의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 194의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb와 LAG-3 사이의 결합의 KD는 약 10-7 M 내지 약 10-12 M (예컨대 약 10-8 M 내지 약 10-12 M, 또는 약 10-9 M 내지 약 10-11 M)이다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 비-인간 포유동물로부터의 LAG-3과 교차-반응한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 낙타과, 키메라, 인간, 부분 인간화, 또는 완전 인간화된다.
일부 구현예에서, 서열번호: 43의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 119의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 195의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 43의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 119의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 195의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; 또는 CDR 영역에서 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 아미노산 치환은 CDR1 및/또는 CDR2에 있다. 일부 구현예에서, 서열번호: 43의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 119의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 195의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb와 LAG-3 사이의 결합의 KD는 약 10-7 M 내지 약 10-12 M (예컨대 약 10-8 M 내지 약 10-12 M, 또는 약 10-9 M 내지 약 10-11 M)이다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 비-인간 포유동물로부터의 LAG-3과 교차-반응한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 낙타과, 키메라, 인간, 부분 인간화, 또는 완전 인간화된다.
일부 구현예에서, 서열번호: 44의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 120의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 196의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 44의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 120의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 196의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; 또는 CDR 영역에서 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 아미노산 치환은 CDR1 및/또는 CDR2에 있다. 일부 구현예에서, 서열번호: 44의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 120의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 196의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb와 LAG-3 사이의 결합의 KD는 약 10-7 M 내지 약 10-12 M (예컨대 약 10-8 M 내지 약 10-12 M, 또는 약 10-9 M 내지 약 10-11 M)이다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 비-인간 포유동물로부터의 LAG-3과 교차-반응한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 낙타과, 키메라, 인간, 부분 인간화, 또는 완전 인간화된다.
일부 구현예에서, 서열번호: 45의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 121의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 197의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 45의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 121의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 197의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; 또는 CDR 영역에서 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 아미노산 치환은 CDR1 및/또는 CDR2에 있다. 일부 구현예에서, 서열번호: 45의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 121의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 197의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb와 LAG-3 사이의 결합의 KD는 약 10-7 M 내지 약 10-12 M (예컨대 약 10-8 M 내지 약 10-12 M, 또는 약 10-9 M 내지 약 10-11 M)이다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 비-인간 포유동물로부터의 LAG-3과 교차-반응한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 낙타과, 키메라, 인간, 부분 인간화, 또는 완전 인간화된다.
일부 구현예에서, 서열번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 122의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 198의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 122의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 198의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; 또는 CDR 영역에서 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 아미노산 치환은 CDR1 및/또는 CDR2에 있다. 일부 구현예에서, 서열번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 122의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 198의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb와 LAG-3 사이의 결합의 KD는 약 10-7 M 내지 약 10-12 M (예컨대 약 10-8 M 내지 약 10-12 M, 또는 약 10-9 M 내지 약 10-11 M)이다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 비-인간 포유동물로부터의 LAG-3과 교차-반응한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 낙타과, 키메라, 인간, 부분 인간화, 또는 완전 인간화된다.
일부 구현예에서, 서열번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 130의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 206의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 130의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 206의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; 또는 CDR 영역에서 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 아미노산 치환은 CDR1 및/또는 CDR2에 있다. 일부 구현예에서, 서열번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 130의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 206의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb와 LAG-3 사이의 결합의 KD는 약 10-7 M 내지 약 10-12 M (예컨대 약 10-8 M 내지 약 10-12 M, 또는 약 10-9 M 내지 약 10-11 M)이다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 비-인간 포유동물로부터의 LAG-3과 교차-반응한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 낙타과, 키메라, 인간, 부분 인간화, 또는 완전 인간화된다.
일부 구현예에서, 서열번호: 61의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 137의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 213의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 61의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 137의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 213의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; 또는 CDR 영역에서 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 아미노산 치환은 CDR1 및/또는 CDR2에 있다. 일부 구현예에서, 서열번호: 61의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 137의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 213의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb와 LAG-3 사이의 결합의 KD는 약 10-7 M 내지 약 10-12 M (예컨대 약 10-8 M 내지 약 10-12 M, 또는 약 10-9 M 내지 약 10-11 M)이다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 비-인간 포유동물로부터의 LAG-3과 교차-반응한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 낙타과, 키메라, 인간, 부분 인간화, 또는 완전 인간화된다.
일부 구현예에서, 서열번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 146의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 222의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 146의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 222의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; 또는 CDR 영역에서 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 아미노산 치환은 CDR1 및/또는 CDR2에 있다. 일부 구현예에서, 서열번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 146의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 222의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb와 LAG-3 사이의 결합의 KD는 약 10-7 M 내지 약 10-12 M (예컨대 약 10-8 M 내지 약 10-12 M, 또는 약 10-9 M 내지 약 10-11 M)이다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 비-인간 포유동물로부터의 LAG-3과 교차-반응한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 낙타과, 키메라, 인간, 부분 인간화, 또는 완전 인간화된다.
일부 구현예에서, 서열번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 148의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 224의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 148의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 224의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; 또는 CDR 영역에서 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 아미노산 치환은 CDR1 및/또는 CDR2에 있다. 일부 구현예에서, 서열번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 148의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 224의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb와 LAG-3 사이의 결합의 KD는 약 10-7 M 내지 약 10-12 M (예컨대 약 10-8 M 내지 약 10-12 M, 또는 약 10-9 M 내지 약 10-11 M)이다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 비-인간 포유동물로부터의 LAG-3과 교차-반응한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 낙타과, 키메라, 인간, 부분 인간화, 또는 완전 인간화된다.
일부 구현예에서, 서열번호: 73의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 149의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 225의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 73의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 149의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 225의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; 또는 CDR 영역에서 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 아미노산 치환은 CDR1 및/또는 CDR2에 있다. 일부 구현예에서, 서열번호: 73의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 149의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 225의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb와 LAG-3 사이의 결합의 KD는 약 10-7 M 내지 약 10-12 M (예컨대 약 10-8 M 내지 약 10-12 M, 또는 약 10-9 M 내지 약 10-11 M)이다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 비-인간 포유동물로부터의 LAG-3과 교차-반응한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 낙타과, 키메라, 인간, 부분 인간화, 또는 완전 인간화된다.
일부 구현예에서, 서열번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 129의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 129의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; 또는 CDR 영역에서 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 아미노산 치환은 CDR1 및/또는 CDR2에 있다. 일부 구현예에서, 서열번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 129의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb와 LAG-3 사이의 결합의 KD는 약 10-7 M 내지 약 10-12 M (예컨대 약 10-8 M 내지 약 10-12 M, 또는 약 10-9 M 내지 약 10-11 M)이다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 비-인간 포유동물로부터의 LAG-3과 교차-반응한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 낙타과, 키메라, 인간, 부분 인간화, 또는 완전 인간화된다.
일부 구현예에서, 서열번호: 60의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 136의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 212의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 60의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 136의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 212의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; 또는 CDR 영역에서 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 아미노산 치환은 CDR1 및/또는 CDR2에 있다. 일부 구현예에서, 서열번호: 60의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 136의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 212의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb와 LAG-3 사이의 결합의 KD는 약 10-7 M 내지 약 10-12 M (예컨대 약 10-8 M 내지 약 10-12 M, 또는 약 10-9 M 내지 약 10-11 M)이다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 비-인간 포유동물로부터의 LAG-3과 교차-반응한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 낙타과, 키메라, 인간, 부분 인간화, 또는 완전 인간화된다.
일부 구현예에서, 서열번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 145의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 221의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 145의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 221의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; 또는 CDR 영역에서 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 아미노산 치환은 CDR1 및/또는 CDR2에 있다. 일부 구현예에서, 서열번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 145의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 221의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb와 LAG-3 사이의 결합의 KD는 약 10-7 M 내지 약 10-12 M (예컨대 약 10-8 M 내지 약 10-12 M, 또는 약 10-9 M 내지 약 10-11 M)이다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 비-인간 포유동물로부터의 LAG-3과 교차-반응한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 낙타과, 키메라, 인간, 부분 인간화, 또는 완전 인간화된다.
일부 구현예에서, 서열번호: 71의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 147의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 223의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 71의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 147의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 223의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; 또는 CDR 영역에서 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 아미노산 치환은 CDR1 및/또는 CDR2에 있다. 일부 구현예에서, 서열번호: 71의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 147의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 223의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb와 LAG-3 사이의 결합의 KD는 약 10-7 M 내지 약 10-12 M (예컨대 약 10-8 M 내지 약 10-12 M, 또는 약 10-9 M 내지 약 10-11 M)이다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 비-인간 포유동물로부터의 LAG-3과 교차-반응한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 낙타과, 키메라, 인간, 부분 인간화, 또는 완전 인간화된다.
일부 구현예에서, 서열번호: 39-76 중 어느 하나의 아미노산 서열, 서열번호: 115-152 중 어느 하나의 아미노산 서열, 및 서열번호: 191-228 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 39, 115 및 191의 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 40, 116 및 192의 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 41, 117 및 193의 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 42, 118 및 194의 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 43, 119 및 195의 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 44, 120 및 196의 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 45, 121 및 197의 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 46, 122 및 198의 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 54, 130 및 206의 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 61, 137, 213의 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 70, 146 및 222의 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 72, 148 및 224의 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 73, 149 및 225의 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 53, 129 및 205의 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 60, 136 및 212의 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 69, 145 및 221의 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 71, 147 및 223의 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb와 LAG-3 사이의 결합의 KD는 약 10-7 M 내지 약 10-12 M (예컨대 약 10-8 M 내지 약 10-12 M, 또는 약 10-9 M 내지 약 10-11 M)이다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 비-인간 포유동물로부터의 LAG-3과 교차-반응한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 낙타과, 키메라, 인간, 부분 인간화, 또는 완전 인간화된다.
일부 구현예에서, 서열번호: 274의 아미노산 서열의 1, 2 또는 3개의 CDR를 포함하는 VHH를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 275의 아미노산 서열의 1, 2 또는 3개의 CDR를 포함하는 VHH를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 276의 아미노산 서열의 1, 2 또는 3개의 CDR를 포함하는 VHH를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 277의 아미노산 서열의 1, 2 또는 3개의 CDR를 포함하는 VHH를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 278의 아미노산 서열의 1, 2 또는 3개의 CDR를 포함하는 VHH를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 279의 아미노산 서열의 1, 2 또는 3개의 CDR를 포함하는 VHH를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 280의 아미노산 서열의 1, 2 또는 3개의 CDR를 포함하는 VHH를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 281의 아미노산 서열의 1, 2 또는 3개의 CDR를 포함하는 VHH를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 282의 아미노산 서열의 1, 2 또는 3개의 CDR를 포함하는 VHH를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 289의 아미노산 서열의 1, 2 또는 3개의 CDR를 포함하는 VHH를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 296의 아미노산 서열의 1, 2 또는 3개의 CDR를 포함하는 VHH를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 305의 아미노산 서열의 1, 2 또는 3개의 CDR를 포함하는 VHH를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 307의 아미노산 서열의 1, 2 또는 3개의 CDR를 포함하는 VHH를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 308의 아미노산 서열의 1, 2 또는 3개의 CDR를 포함하는 VHH를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 288의 아미노산 서열의 1, 2 또는 3개의 CDR를 포함하는 VHH를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 295의 아미노산 서열의 1, 2 또는 3개의 CDR를 포함하는 VHH를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 304의 아미노산 서열의 1, 2 또는 3개의 CDR를 포함하는 VHH를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 306의 아미노산 서열의 1, 2 또는 3개의 CDR를 포함하는 VHH를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 274-306 중 어느 하나의 아미노산 서열의 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는 VHH를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb와 LAG-3 사이의 결합의 KD는 약 10-7 M 내지 약 10-12 M (예컨대 약 10-8 M 내지 약 10-12 M, 또는 약 10-9 M 내지 약 10-11 M)이다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 비-인간 포유동물로부터의 LAG-3과 교차-반응한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 낙타과, 키메라, 인간, 부분 인간화, 또는 완전 인간화된다.
본원에서 기재된 항-LAG-3 sdAb는 FR 영역에 대하여 임의의 적합한 서열을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 서열번호: 1-38 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 FR1, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 1, 2, 3, 또는 초과 중 어느 하나의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 서열번호: 77-114 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 FR2, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 1, 2, 3, 또는 초과 중 어느 하나의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 서열번호: 153-190 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 FR3, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 1, 2, 3, 또는 초과 중 어느 하나의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 서열번호: 229-266 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 FR4, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 1, 2, 3, 또는 초과 중 어느 하나의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 표 11의 항-LAG-3 sdAb 중 어느 하나의 FR1, FR2, FR3, 및 FR4를 포함한다.
일부 구현예에서, 서열번호: 274-311 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 VHH 도메인, 또는 서열번호: 289-324 중 어느 하나에 적어도 약 80% (예컨대 적어도 약 임의의 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%) 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 274-311 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 VHH 도메인, 또는 VHH 도메인에서 최대 약 10개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 274-311 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 VHH 도메인, 또는 CDR1, 및/또는 CDR2, 및/또는 CDR3에서 최대 약 3개의 (예컨대 약 1, 2, 또는 3 중 어느 하나의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 항-LAG-3 sdAb. 일부 구현예에서, 서열번호: 274-311 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 VHH 도메인, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 1, 2, 또는 3 중 어느 하나의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 항-LAG-3 sdAb는 FR1, 및/또는 FR2, 및/또는 FR3, 및/또는 FR4에 있다. 일부 구현예에서, 서열번호: 274-311 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 VHH 도메인, 또는 CDR 및 FRs 둘 모두에서 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 274-311 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 274-311 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 항-LAG-3 sdAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb와 LAG-3 사이의 결합의 KD는 약 10-7 M 내지 약 10-12 M (예컨대 약 10-8 M 내지 약 10-12 M, 또는 약 10-9 M 내지 약 10-11 M)이다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 비-인간 포유동물로부터의 LAG-3과 교차-반응한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 낙타과, 키메라, 인간, 부분 인간화, 또는 완전 인간화된다.
일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 서열번호: 288의 아미노산 서열을 포함하는 VHH 도메인, 또는 서열번호: 288에 적어도 약 80% (예컨대 적어도 약 임의의 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%) 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하고: (1) 아미노산 위치 11 (예를 들면, S 또는 L); (2) 아미노산 위치 14 (예를 들면, A 또는 P); (3) 아미노산 위치 44 (예를 들면, E 또는 G); (4) 아미노산 위치 45 (예를 들면, R 또는 L); (5) 아미노산 위치 49 (예를 들면, A 또는 S); (6) 아미노산 위치 71 (예를 들면, K 또는 R); (7) 아미노산 위치 74 (예를 들면, A 또는 S); (8) 아미노산 위치 83 (예를 들면, D 또는 N); (9) 아미노산 위치 86 (예를 들면, R 또는 K); (10) 아미노산 위치 87 (예를 들면, A 또는 P); (11) 아미노산 위치 92 (예를 들면, M 또는 V); (12) 아미노산 위치 119 (예를 들면, Q 또는 L); 여기서 상기 아미노산 위치는 서열번호: 288에 근거한다.
일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 서열번호: 295의 아미노산 서열을 포함하는 VHH 도메인, 또는 서열번호: 295에 적어도 약 80% (예컨대 적어도 약 임의의 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%) 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하고: (1) 아미노산 위치 1 (예를 들면, Q 또는 E); (2) 아미노산 위치 5 (예를 들면, A 또는 V); (3) 아미노산 위치 11 (예를 들면, S 또는 L); (4) 아미노산 위치 14 (예를 들면, A 또는 P); (5) 아미노산 위치 44 (예를 들면, E 또는 G); (6) 아미노산 위치 45 (예를 들면, R 또는 L); (7) 아미노산 위치 71 (예를 들면, K 또는 R); (8) 아미노산 위치 74 (예를 들면, A 또는 S); (9) 아미노산 위치 86 (예를 들면, R 또는 K); (10) 아미노산 위치 87 (예를 들면, A 또는 P); (11) 아미노산 위치 92 (예를 들면, M 또는 V); 또는 (12) 아미노산 위치 117 (예를 들면, Q 또는 L); 여기서 상기 아미노산 위치는 서열번호: 295에 근거한다.
일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 서열번호: 304의 아미노산 서열을 포함하는 VHH 도메인, 또는 서열번호: 304에 적어도 약 80% (예컨대 적어도 약 임의의 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%) 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하고: (1) 아미노산 위치 1 (예를 들면, Q 또는 E); (2) 아미노산 위치 3 (예를 들면, Q 또는 H); (3) 아미노산 위치 5 (예를 들면, M 또는 V); (4) 아미노산 위치 11 (예를 들면, S 또는 L); (5) 아미노산 위치 14 (예를 들면, V 또는 P); (6) 아미노산 위치 44 (예를 들면, E 또는 G); (7) 아미노산 위치 45 (예를 들면, R 또는 L); (8) 아미노산 위치 49 (예를 들면, A 또는 S); (8) 아미노산 위치 71 (예를 들면, K 또는 R); (9) 아미노산 위치 74 (예를 들면, A 또는 S); (10) 아미노산 위치 86 (예를 들면, R 또는 K); (11) 아미노산 위치 87 (예를 들면, A 또는 P); (12) 아미노산 위치 92 (예를 들면, M 또는 V); (13) 아미노산 위치 94 (예를 들면, F 또는 Y); 또는 (14) 아미노산 위치 117 (예를 들면, Q, L, 또는 I); 여기서 상기 아미노산 위치는 서열번호: 304에 근거한다.
일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 서열번호: 306의 아미노산 서열을 포함하는 VHH 도메인, 또는 서열번호: 306에 적어도 약 80% (예컨대 적어도 약 임의의 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%) 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하고: (1) 아미노산 위치 5 (예를 들면, A 또는 V); (2) 아미노산 위치 11 (예를 들면, S 또는 L); (3) 아미노산 위치 14 (예를 들면, A 또는 P); (4) 아미노산 위치 44 (예를 들면, E 또는 G); (5) 아미노산 위치 45 (예를 들면, R 또는 L); (6) 아미노산 위치 49 (예를 들면, A 또는 S); (7) 아미노산 위치 71 (예를 들면, K 또는 R); (8) 아미노산 위치 74 (예를 들면, A 또는 S); (9) 아미노산 위치 86 (예를 들면, R 또는 S); (10) 아미노산 위치 87 (예를 들면, A 또는 P); (11) 아미노산 위치 92 (예를 들면, M 또는 V); 또는 (12) 아미노산 위치 121 (예를 들면, Q 또는 L); 여기서 상기 아미노산 위치는 서열번호: 306에 근거한다.
일부 구현예에서, 본원에서 기재된 항-LAG-3 sdAb 중 어느 하나와 경쟁적으로 LAG-3에 특이적으로 결합하는 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 항-LAG-3 sdAb 또는 항-LAG-3 작제물이 제공된다. 일부 구현예에서, 경쟁적 결합은 ELISA 검정을 사용하여 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, 서열번호: 274-311 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 항-LAG-3 sdAb와 경쟁적으로 LAG-3에 특이적으로 결합하는 항-LAG-3 sdAb (또는 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 항-LAG-3 작제물)이 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 39-76 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 115-152 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 191-228 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 항-LAG-3 sdAb와 경쟁적으로 LAG-3에 특이적으로 결합하는 항-LAG-3 sdAb (또는 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 항-LAG-3 작제물)이 제공된다. 일부 구현예에서, 표 11의 항-LAG-3 sdAb 중 어느 하나와 경쟁적으로 LAG-3에 특이적으로 결합하는 항-LAG-3 sdAb (또는 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 항-LAG-3 작제물)이 제공된다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb와 LAG-3 사이의 결합의 KD는 약 10-7 M 내지 약 10-12 M (예컨대 약 10-8 M 내지 약 10-12 M, 또는 약 10-9 M 내지 약 10-11 M)이다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 비-인간 포유동물로부터의 LAG-3과 교차-반응한다. 일부 구현예에서, 경쟁하는 항-LAG-3 sdAb는 낙타과, 키메라, 인간, 부분 인간화, 또는 완전 인간화된다.
단일-도메인 항체
일부 구현예에서, 항-LAG-3 작제물은 단일-도메인 항체이다. 예시적 sdAb는 중-쇄 단독 항체로부터의 중쇄 가변 도메인 (예를 들면, 낙타과에서 VHH (중쇄 항체의 중쇄의 가변 도메인) 또는 연골 어류에서 VNAR (상어 신규 항원 수용체의 가변 도메인)), 종래의 4-쇄 항체로부터 유래된 경쇄, 단일 도메인 (예컨대 VH 또는 VL)이 자연적으로 결여된 결합 분자, 인간화된 중-쇄 단독 항체, 인간 중쇄 분절을 발현시키는 유전자이식 마우스 또는 랫트에 의해 생산된 인간 단일-도메인 항체, 및 항체로부터 유래된 것들 이외 조작된 도메인 및 단일 도메인 스캐폴드를 비제한적으로 포함한다. sdAb는 마우스, 랫트, 인간, 낙타, 라마, 칠성장어, 어류, 상어, 염소, 토끼, 및 소과를 비제한적으로 포함하는 임의의 종으로부터 유래될 수 있다. 본원에서 고려된 sdAb는 또한 낙타과 및 상어 이외 종으로부터의 자연 발생 sdAb 분자를 포함한다.
일부 구현예에서, sdAb는 경쇄가 결여된 중쇄 항체로서 공지된 자연 발생 단일-도메인 항원 결합 분자로부터 유래된다 (또한 본원에서 "중쇄-단독 항체", 또는 "HCAb"로서 지칭된다). 그와 같은 단일 도메인 분자는, 예를 들어 WO 94/04678 및 Hamers-Casterman, C. 등. (1993) Nature 363:446-448에서 개시된다. 명확성 이유로, 경쇄가 자연적으로 결여된 중쇄 분자로부터 유래된 가변 도메인은 본원에서 VHH로서 공지되어 이것을 4개의 쇄 면역글로불린의 종래의 VH와 구별시킨다. 그와 같은 VHH 분자는 낙타과 종, 예를 들어, 낙타, 라마, 비쿠냐, 단봉 낙타, 알파카 및 과나코에서 생성된 항체로부터 유래될 수 있다. 낙타과 이외의 다른 종은 경쇄가 자연적으로 결여된 중쇄 분자를 생산할 수 있고, 그와 같은 VHHs는 본원의 범위 내이다.
일부 구현예에서, sdAb는 연골 어류에서 발견된 면역글로불린의 가변 영역으로부터 유래된다. 예를 들어, sdAb는 상어의 혈청에서 발견된 신규 항원 수용체 (NAR)로서 공지된 면역글로불린 아이소타입으로부터 유래될 수 있다. NAR의 가변 영역으로부터 유래된 단일 도메인 분자 ("IgNARs")의 생산 방법은 WO 03/014161 및 Streltsov (2005) Protein Sci. 14:2901-2909에서 기재된다.
일부 구현예에서, sdAb는 재조합, CDR-그라프팅, 인간화, 낙타화, 탈-면역화 및/또는 시험관내 생성된다 (예를 들면, 파아지 디스플레이에 의해 선택된다). 일부 구현예에서, 프레임워크 영역의 아미노산 서열은 프레임워크 영역에서 특이적 아미노산 잔기의 "낙타화"에 의해 변경될 수 있다. 낙타화는 중쇄 항체의 VHH 도메인에서 상응하는 위치(들)에 발생하는 아미노산 잔기의 하나 이상에 의해 종래의 4-쇄 항체로부터 (자연 발생) VH 도메인의 아미노산 서열에서 아미노산 잔기의 하나 이상의 대체 또는 치환을 지칭한다. 이것은, 예를 들어 본원에서 추가 설명에 근거하여, 당업자에 명백할, 그 자체로 공지된 방식으로 수행될 수 있다. 그와 같은 "낙타화" 치환은 바람직하게는 형성하는 아미노산 위치에 삽입되고/거나, 본원에서 정의된 바와 같이, VH-VL 계면에서, 및/또는 소위 낙타과 특징 잔기에서 존재한다 (예를 들어 WO 94/04678, Davies 및 Riechmann FEBS Letters 339: 285-290, 1994; Davies 및 Riechmann Protein Engineering 9 (6): 531-537, 1996; Riechmann J. Mol. Biol. 259: 957-969, 1996; 및 Riechmann 및 Muyldermans J. Immunol. Meth. 231: 25-38, 1999을 참조한다).
일부 구현예에서, sdAb는 인간 중쇄 분절을 발현시키는 유전자이식 마우스 또는 랫트에 의해 생산된 인간 sdAb이다. 예를 들면, US20090307787A1, 미국 특허 번호 8,754,287, US20150289489A1, US20100122358A1, 및 WO2004049794를 참고한다. 일부 구현예에서, sdAb는 친화성-성숙된다.
일부 구현예에서, 특정 항원 또는 표적에 대한 자연 발생 VHH 도메인은 낙타과 VHH 서열의 (미접촉 또는 면역) 라이브러리로부터 수득될 수 있다. 그와 같은 방법은 상기 항원 또는 표적을 이용하는 그와 같은 라이브러리, 또는 그 자체로 공지된 하나 이상의 스크리닝 기술을 이용하는 이의 적어도 일 부분, 단편, 항원성 결정요인 또는 에피토프 스크리닝을 관여시킬 수 있거나 아닐 수 있다. 그와 같은 라이브러리 및 기술은 예를 들어 WO 99/37681, WO 01/90190, WO 03/025020 및 WO 03/035694에서 기재된다. 대안적으로, (미접촉 또는 면역) VHH 라이브러리로부터 유래된 개선된 합성 또는 반-합성 라이브러리, 예컨대 예를 들어 WO 00/43507에서 기재된 바와 같이, 기술 예컨대 무작위 돌연변이유발 및/또는 CDR 셔플링에 의해 (미접촉 또는 면역) VHH 라이브러리로부터 수득된 VHH 라이브러리는 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, sdAb는 종래의 4-쇄 항체로부터 생성된다. 예를 들어, EP 0 368 684, Ward 등. (Nature 1989 Oct. 12; 341 (6242): 544-6), Holt 등, Trends Biotechnol., 2003, 21(11):484-490; WO 06/030220; 및 WO 06/003388를 참고한다.
단일 항원-결합 단백질로서 또는 항원-결합 도메인으로서 (즉 더 큰 단백질 또는 폴리펩티드의 일부로서) VHH　도메인을 사용하는, sdAb의 고유의 특성이 종래의 VH　및 VL, scFv 및 종래의 항체 단편 (예컨대 Fab 또는 (Fab')2)보다 다수의 상당한 이점을 제공하기 때문에: 1) 단일 도메인만이 높은 친화성을 가진 항원을 결합시키는데 필요하고, 그래서 제2 도메인을 가질 필요도 없거나 또는 이들 2개의 도메인이 올바른 공간적 형태 및 구성으로 존재한다는 것을 보장할 필요가 없고 (예를 들면 폴딩 동안 중쇄 및 경쇄를 짝짓기할 필요가 없고, scFv와 같이 특별히 설계된 링커를 사용할 필요가 없고); 2) VHH 도메인 및 다른 sdAb는 단일 유전자로부터 발현될 수 있고 번역후 폴딩 또는 변형을 요구하지 않고; 3) VHH 도메인 및 다른 sdAb는 다가 및/또는 다중특이적 포맷 (예컨대 본원에서 기재된 것들)으로 쉽게 조작될 수 있고; 4) VHH 도메인 및 다른 sdAb는 고도로 가용성이고 (Ward 등, Nature.　1989　Oct 12;341(6242):544-6에 의해 기재된 마우스-유래된 "dAbs"처럼) 응집하는 경향이 없고; 5) VHH 도메인 및 다른 sdAb는 열, pH, 프로테아제 및 다른 변성 제제들 또는 조건에 대해 매우 안정하고; 6) VHH 도메인 및 다른 sdAb는, (예를 들어, 종래의 항체 단편의 생산에 의해 필요한) 포유류 발현 시스템을 사용할 필요가 없기 때문에, 미생물 발효화 이용과 같은, (심지어 큰 생산 규모로) 제조하기가 쉽고 상대적으로 저렴하고; 7) VHH 도메인 및 다른 sdAb는 종래의 4-쇄 항체 및 이의 항원-결합 단편과 비교하여 비교적 작고 (종래의 IgG보다 대략 15 kDa, 또는 10 배 더 작고), 따라서 고체 종양 및 다른 조밀한 조직에 대해서처럼 (더) 높은 조직 침투 능력을 갖고; 8) VHH 도메인 및 다른 sdAb는 (종래의 VH　도메인의 것과 비교하여 그들의 연장된 CDR3 루프로 인해) 소위 "공동-결합 특성"을 나타낼 수 있고 그러므로 종래의 4-쇄 항체 및 이의 항원-결합 단편에 접근가능하지 않은 표적 및 에피토프를 접근시킬 수 있고, 예를 들어, VHH 도메인 및 다른 sdAb가 효소를 억제시킬 수 있다는 것이 밝혀진다 (예를 들어 WO1997049805; Transue 등, Proteins.　1998 Sep 1;32(4):515-22; Lauwereys 등, EMBO J.　1998 Jul 1;17(13):3512-20을 참고한다).
LAG-3
503개의 아미노산으로 구성된, 림프구-활성화 단백질 3 (LAG-3)은 Ig 상과에 속하고 D1 내지 D4로 지정된 4개의 세포외 Ig-유사 도메인을 함유한다. LAG-3은 활성화된 T 세포, NK 세포, B 세포, 및 형질세포양 수지상 세포에서 발현된 세포 표면 단백질이고, 중요하지만 완전히 이해되지 않는 이들 림프구 서브셋의 기능에서 역할을 한다.
용어 "림프구-활성화 단백질 3", "LAG-3", "LAG-3 항원", 및 "LAG-3　에피토프"는 호환적으로 사용되고, 인간　LAG-3의 변이체, 동형체, 종 동족체, 및 LAG-3과 적어도 하나의 공통　에피토프를 갖는 유사체를 포함한다.
인간 LAG-3의 예시적 아미노산 서열은 유전자은행 수탁 번호 P18627에 개시된다. 일부 구현예에서, 인간　LAG-3은 유전자은행 수탁 번호 P18627의 인간 LAG-3에 대해 아미노산 서열내 적어도 약 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일할 수 있다. 일부 구현예에서, 인간　LAG-3　서열은 유전자은행 수탁 번호 P18627의 인간 LAG-3으로부터　약 10개 이하 아미노산 차이를 갖는다. 일부 구현예에서, 인간　LAG-3은 유전자은행 수탁 번호 P18627의 인간 LAG-3으로부터 5, 4, 3, 2, 또는 1개 이하 아미노산 차이를 표시할 수 있다. 일부 구현예에서, 인간　LAG-3　서열은, 예를 들어, 보존된 돌연변이 또는 비-보존된 영역에서의 돌연변이를 가짐으로써 유전자은행 수탁 번호 P18627의 인간　LAG-3과 상이할 수 있고 LAG-3은 유전자은행 수탁 번호 P18627의 인간　LAG-3과 실질적으로 동일한 생물학적 기능을 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에서 기재된 항-LAG-3 sdAb는 유전자은행 수탁 번호 P18627의 인간 LAG-3에 대해 적어도 약 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 LAG-3 폴리펩티드를 특이적으로 인식한다. 일부 구현예에서, 본원에서 기재된 항-LAG-3 sdAb는 서열번호: 350 또는 351의 아미노산 서열을 포함하는 LAG-3 폴리펩티드를 특이적으로 인식한다.
일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 인간 이외 종으로부터의 LAG-3, 또는 인간　LAG-3　(예를 들면, 인간　LAG-3　동족체)와 구조적으로 관련되는 다른 단백질과 교차-반응할 수 있다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 인간　LAG-3에 대하여 완전히 특이적이고 교차-반응성의 종 또는 다른 유형을 나타내지 않는다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 인간 LAG-3의 가용성 동형체를 특이적으로 인식한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 인간 LAG-3의 막-결합된 동형체 (예를 들면, 서열번호: 350)을 특이적으로 인식한다.
일부 구현예에서, 본원에서 기재된 항-LAG-3 sdAb는 LAG-3의 세포외 도메인 (ECD)를 특이적으로 인식한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 LAG-3 ECD의 N-말단 부분을 특이적으로 인식한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 LAG-3 ECD의 C-말단 부분을 특이적으로 인식한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 LAG-3 ECD의 중간 부분을 특이적으로 인식한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb에 의해 특이적으로 인식된 LAG-3의 ECD는 유전자은행 수탁 번호 P18627의 인간 LAG-3의 ECD에 대한 아미노산 서열에서 적어도 약 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일하다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb에 의해 특이적으로 인식된 LAG-3의 ECD는 유전자은행 수탁 번호 P18627의 인간 LAG-3의 ECD에 대한 아미노산 서열에서 100% 동일하다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 서열번호: 351의 아미노산 서열을 포함하는 LAG-3 폴리펩티드를 특이적으로 인식한다.
항체 친화성
항체 또는 항원-결합 도메인의 결합 특이성은 당 업계에서 공지된 방법에 의해 실험적으로 결정될 수 있다. 그와 같은 방법은, 비제한적으로 웨스턴 블랏, ELISA-, RIA-, ECL-, IRMA-, EIA-, BIACORETM-시험 및 펩티드 스캔을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb와 LAG-3 사이의 결합의 KD는 약 10-7 M 내지 약 10-12 M, 약 10-7 M 내지 약 10-8 M, 약 10-8 M 내지 약 10-9 M, 약 10-9 M 내지 약 10-10 M, 약 10-10 M 내지 약 10-11 M, 약 10-11 M 내지 약 10-12 M, 약 10-7 M 내지 약 10-12 M, 약 10-8 M 내지 약 10-12 M, 약 10-9 M 내지 약 10-12 M, 약 10-10 M 내지 약 10-12 M, 약 10-7 M 내지 약 10-11 M, 약 10-8 M 내지 약 10-11 M, 약 10-9 M 내지 약 10-11 M, 약 10-7 M 내지 약 10-10 M, 약 10-8 M 내지 약 10-10 M, 또는 약 10-7 M 내지 약 10-9 M이다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb와 LAG-3 사이의 결합의 Kd는 약 10-7 M, 10-8 M, 10-9 M, 10-10 M, 10-11 M, 또는 10-12 M 중 어느 하나보다 강력하다. 일부 구현예에서, LAG-3은 인간 LAG-3이다. 일부 구현예에서, LAG-3은 시노몰구스 원숭이 LAG-3이다. 일부 구현예에서, LAG-3은 LAG-3의 세포외 도메인이다.
일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb와 LAG-3 사이의 결합의 Kon은 약 103 M-1s-1 내지 약 108 M-1s-1, 약 103 M-1s-1 내지 약 104 M-1s-1, 약 104 M-1s-1 내지 약 105 M-1s-1, 약 105 M-1s-1 내지 약 106 M-1s-1, 약 106 M-1s-1 내지 약 107 M-1s-1, 또는 약 107 M-1s-1 내지 약 108 M-1s-1이다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb와 LAG-3 사이의 결합의 Kon은 약 103 M-1s-1 내지 약 105 M-1s-1, 약 104 M-1s-1 내지 약 106 M-1s-1, 약 105 M-1s-1 내지 약 107 M-1s-1, 약 106 M-1s-1 내지 약 108 M-1s-1, 약 104 M-1s-1 내지 약 107 M-1s-1, 또는 약 105 M-1s-1 내지 약 108 M-1s-1이다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb와 LAG-3 사이의 결합의 Kon은 약 103 M-1s-1, 104 M-1s-1, 105 M-1s-1, 106 M-1s-1, 107 M-1s-1 또는 108 M-1s-1 중 어느 하나 이하이다.
일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb와 LAG-3 사이의 결합의 Koff는 약 1 s-1 내지 약 10-6 s-1, 약 1 s-1 내지 약 10-2 s-1, 약 10-2 s-1 내지 약 10-3 s-1, 약 10-3 s-1 내지 약 10-4 s-1, 약 10-4 s-1 내지 약 10-5 s-1, 약 10-5 s-1 내지 약 10-6 s-1, 약 1 s-1 내지 약 10-5 s-1, 약 10-2 s-1 내지 약 10-6 s-1, 약 10-3 s-1 내지 약 10-6 s-1, 약 10-4 s-1 내지 약 10-6 s-1, 약 10-2 s-1 내지 약 10-5 s-1, 또는 약 10-3 s-1 내지 약 10-5 s-1이다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb와 LAG-3 사이의 결합의 Koff는 적어도 약 1 s-1, 10-2 s-1, 10-3 s-1, 10-4 s-1, 10-5 s-1 또는 10-6 s-1 중 어느 하나이다.
일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb의 EC50은 증폭된 발광성 근접 동종 검정 (AlphaLISA)에서 10 nM 미만이다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb의 EC50은 FACS 분석 (경쟁 결합 검정), 또는 세포 기반된 사이토카인 방출 검정에 의한 리간드 결합의 억제에서 500 nM 미만이다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb의 EC50은 1 nM 미만 (예컨대 약 0.001 nM 내지 약 0.01 nM, 약 0.01 nM 내지 약 0.1 nM, 약 0.1 nM 내지 약 1 nM, 등), 약 1nM 내지 약 10nM, 약 1nM 내지 약 5nM, 약 5 nM 내지 약 10 nM, 약 10 nM 내지 약 50 nM, 약 50 nM 내지 약 100 nM, 약 100 nM 내지 약 200 nM, 약 200 nM 내지 약 300 nM, 약 300 nM 내지 약 400 nM, 또는 약 400 nM 내지 약 500 nM이다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb와 LAG-3 사이의 결합의 EC50은 약 0.1nM, 1nM, 5nM, 10nM, 50nM, 10nM, 100nM, 200nM, 또는 500nM 중 어느 하나 이하이다.
키메라 또는 인간화된 항체
일부 구현예에서, 본원에서 제공된 항-LAG-3 sdAb는 키메라 항체이다. 특정한 키메라 항체는, 예를 들면, 미국 특허 번호 4,816,567; 및 Morrison 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984))에서 기재된다. 일부 구현예에서, 키메라 항체는 비-인간 가변 영역 (예를 들면, 낙타과 종, 예컨대 라마로부터 유래된 가변 영역) 및 인간 불변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 키메라 항체는 클래스 또는 서브클래스가 모 항체의 것으로부터 변화된 "클래스 스위칭된" 항체이다. 키메라 항체는 이의 항원-결합 단편을 포함한다.
일부 구현예에서, 키메라 항체는 인간화된 항체이다. 전형적으로, 비-인간 항체는 인간화되어 인간에 대한 면역원성을 감소시키는 반면, 친계 비-인간 항체의 특이성 및 친화성을 유지시킨다. 일반적으로, 인간화된 항체는 HVR, 예를 들면, CDR, (또는 이의 부분)이 비-인간 항체로부터 유래되고, FR (또는 이의 부분)이 인간 항체 서열로부터 유래되는 하나 이상의 가변 도메인을 포함한다. 인간화된 항체는 임의로 또한 인간 불변 영역의 적어도 한 부분을 포함할 것이다. 일부 구현예에서, 인간화된 항체에 있어서 일부 FR 잔기는, 예를 들면, 항체 특이성 또는 친화성을 회복 또는 개선하기 위해, 비-인간 항체 (예를 들면, HVR 잔기가 유래되는 항체)로부터 상응하는 잔기로 치환된다.
인간화된 항체 및 이들의 제조 방법은, 예를 들면, Almagro 및 Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008)에서 검토되고, 예를 들면, Riechmann 등, Nature 332:323-329 (1988); Queen 등, Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 86:10029-10033 (1989); 미국 특허 번호 5, 821,337, 7,527,791, 6,982,321, 및 7,087,409; (SDR (a-CDR) 그라프팅을 기재하는) Kashmiri 등, Methods 36:25-34 (2005); ("재표면화"를 기재하는) Padlan, Mol. Immunol. 28:489-498 (1991); ("FR 셔플링"을 기재하는) Dall'Acqua 등, Methods 36:43-60 (2005); 및 (FR 셔플링에 대한 "유도된 선택" 접근법을 기재하는) Osbourn 등, Methods 36:61-68 (2005) 및 Klimka 등, Br. J. Cancer, 83:252-260 (2000)에서 추가로 기재된다.
인간화에 사용될 수 있는 인간 프레임워크 영역은 하기를 비제한적으로 포함한다: "최적화" 방법을 사용하여 선택된 프레임워크 영역 (예를 들면, Sims 등. J. Immunol. 151:2296 (1993)을 참고한다); 경쇄 또는 중쇄 가변 영역의 특정 하위그룹의 인간 항체의 공통 서열로부터 유래된 프레임워크 영역 (예를 들면, Carter 등. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992); 및 Presta 등 J. Immunol., 151:2623 (1993)을 참고한다); 인간 성숙한 (체세포적으로 돌연변이된) 프레임워크 영역 또는 인간 생식계열 프레임워크 영역 (예를 들면, Almagro 및 Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008)을 참고한다); 및 스크리닝 FR 라이브러리로부터 유래된 프레임워크 영역 (예를 들면, Baca 등, J. Biol. Chem. 272:10678-10684 (1997) 및 Rosok 등, J. Biol. Chem. 271:22611-22618 (1996)을 참고한다).
일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 항원용 도메인의 천연 친화성 축소 없이 그리고 이종성 종에 대하여 이의 면역원성을 감소시키면서 인간화와 같이 변형된다. 예를 들어, 라마 항체의 항체 가변 도메인 (VHH)의 아미노산 잔기는 결정될 수 있고, 예를 들어, 프레임워크 영역에서, 낙타과 아미노산의 하나 이상은, 이의 전형적인 특성을 상실하는 그 폴리펩티드 없이, 인간 공통 서열에서 발견된 경우 그들의 인간 대응물로 대체된다, 즉 인간화는 생성된 폴리펩티드의 항원 결합 수용력에 상당히 영향을 주지 못한다. 낙타과 단일-도메인 항체의 인간화는 단일 폴리펩티드 쇄에서 아미노산의 제한된 양의 도입 및 돌연변이유발이 필요하다. 이것은, 2개의 쇄, 경쇄 및 중쇄에서 아미노산 변화의 도입 그리고 두 쇄의 어셈블리의 보존이 필요한, scFv, Fab', (Fab')2 및 IgG의 인간화와 대조적이다.
VHH 도메인을 포함하는 sdAb는 인간-유사 서열을 갖도록 인간화될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에서 사용된 VHH 도메인의 FR 영역은 인간 VH 프레임워크 영역에 대한 아미노산 서열 상동성의 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 초과 중 어느 하나를 포함한다. 인간화된 VHH 도메인의 하나의 예시적 클래스는 VHHs가, 카밧 넘버링에 따라, 45 위치, 예컨대, 예를 들어, L45에서 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 메티오닌, 세린, 트레오닌, 아스파라긴, 또는 글루타민 그리고 103 위치에서 트립토판으로 이루어지는 군으로부터 아미노산을 운반한다는 점을 특징으로 한다. 이와 같이, 이 클래스에 속하는 폴리펩티드는 인간 VH 프레임워크 영역에 대한 높은 아미노산 서열 상동성을 나타내고 상기 폴리펩티드는 그로부터 원치않는 면역 반응의 기대 없이 그리고 추가 인간화의 부담 없이 직접적으로 인간에게 투여될 수 있다.
인간화된 낙타과 단일-도메인 항체의 또 다른 예시적 클래스는 WO 03/035694에서 기재되었고 인간 기원의 종래의 항체에서 또는 다른 종으로부터 전형적으로 발견된, 그러나 이중-쇄 항체로부터 VH에서 존재하는 보존된 트립토판 잔기를 대체하는 103 위치에서 충전된 아르기닌 잔기에 의해 친수성에서 이 손실을 보상하는 소수성 FR2 잔기를 함유한다. 이와 같이, 이들 2개의 클래스에 속하는 펩티드는 인간 VH 프레임워크 영역에 대한 높은 아미노산 서열 상동성을 나타내고 상기 펩티드는 그로부터 원치않는 면역 반응의 기대 없이, 그리고 추가 인간화의 부담 없이 직접적으로 인간에게 투여될 수 있다.
인간 항체
일부 구현예에서, 본원에서 제공된 항-LAG-3 sdAb는 (인간 도메인 항체, 또는 인간 DAb로서 공지된) 인간 항체이다. 인간 항체는 당 업계에서 공지된 다양한 기술을 사용하여 생산될 수 있다. 인간 항체는 van Dijk 및 van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol. 5: 368-74 (2001), Lonberg, Curr. Opin. Immunol. 20:450-459 (2008), 및 Chen, Mol. Immunol. 47(4):912-21 (2010)에서 일반적으로 기재된다. 완전하게 인간 단일-도메인 항체 (또는 DAb)를 생산할 수 있는 유전자이식 마우스 또는 랫트는 당 업계에서 공지된다. 예를 들면, US20090307787A1, 미국 특허 번호 8,754,287, US20150289489A1, US20100122358A1, 및 WO2004049794를 참고한다.
인간 항체 (예를 들면, 인간 DAb)는 항원성 공격에 반응하여 인간 가변 영역을 가진 온전한 인간 항체 또는 온전한 항체를 생산하도록 변형된 유전자이식 동물에 면역원을 투여함으로써 제조될 수 있다. 그와 같은 동물은 전형적으로, 내인성 면역글로불린 유전자좌를 대체하는, 또는 염색체외로 존재하거나 동물의 염색체에 무작위로 통합되는, 인간 면역글로불린 유전자좌의 전부 또는 한 부분을 함유한다. 그와 같은 유전자이식 마우스에서, 내인성 면역글로불린 유전자좌는 일반적으로 불활성화되었다. 유전자이식 동물로부터 인간 항체의 수득 방법의 검토를 위하여, 참고 Lonberg, Nat. Biotech. 23:1117-1125 (2005). 또한, 예를 들면, XENOMOUSETM 기술을 기재하는 미국 특허 번호 6,075,181 및 6,150,584; HuMab® 기술을 기재하는 미국 특허 번호 5,770,429; K-M MOUSE® 기술을 기재하는 미국 특허 번호 7,041,870, 및 VELOCIMOUSE® 기술을 기재하는 미국 특허 출원 공개 번호 US 2007/0061900를 참고한다). 그와 같은 동물에 의해 생성된 온전한 항체로부터 인간 가변 영역은, 예를 들면, 상이한 인간 불변 영역과 조합시킴으로써 추가로 변형될 수 있다.
인간 항체 (예를 들면, 인간 DAb)는 또한 하이브리도마-기반 방법에 의해 만들어질 수 있다. 인간 단클론성 항체의 생산을 위한 인간 골수종 및 마우스-인간 이종골수종 세포주가 기재되었다 (예를 들면, Kozbor J. Immunol., 133: 3001 (1984); Brodeur 등, Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987); 및 Boerner 등, J. Immunol., 147: 86 (1991)을 참고한다). 인간 B-세포 하이브리도마 기술을 통해 생성된 인간 항체는 Li 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006)에서 또한 기재된다. 추가의 방법은 예를 들어, (하이브리도마 세포주로부터 단클론성 인간 IgM 항체의 생산을 기재하는) 미국 특허 번호 7,189,826 및 (인간-인간 하이브리도마를 기재하는) Ni, Xiandai Mianyixue, 26(4):265-268 (2006)에서 기재된 것들을 포함한다. 인간 하이브리도마 기술 (트리오마 기술)은 Vollmers 및 Brandlein, Histology and Histopathology, 20(3):927-937 (2005) 및 Vollmers 및 Brandlein, Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology, 27(3):185-91 (2005)에서 또한 기재된다.
인간 항체 (예를 들면, 인간 DAb)는 인간-유래된 파아지 디스플레이 라이브러리로부터 선택된 Fv 클론 가변 도메인 서열을 단리시킴으로써 또한 생성될 수 있다. 그와 같은 가변 도메인 서열은 그 다음 원하는 인간 불변 도메인과 조합될 수 있다. 항체 라이브러리로부터 인간 항체의 선택 기술은 아래 기재된다.
특정 항원 또는 표적에 대한 VHH 서열을 수득하기 위한 하나의 기술은 중쇄 항체를 발현시킬 수 있는 (즉 상기 항원 또는 표적에 대한 면역 반응 및/또는 중쇄 항체를 생성하기 위해) 유전자이식 포유동물을 적합하게 면역화시키는 단계, 상기 VHH 서열을 (인코딩하는 핵산 서열을) 함유하는 상기 유전자이식 포유동물로부터 적합한 생물학적 샘플 (예컨대 혈액 샘플, 혈청 샘플 또는 B-세포의 샘플)을 수득하는 단계, 및 그 다음 그 자체로 공지된 임의의 적합한 기술 (예컨대 본원에서 기재된 임의의 방법 또는 하이브리도마 기술)을 사용하여, 상기 샘플로부터 시작하는, 상기 항원 또는 표적에 대한 VHH 서열을 생성하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 이 목적을 위하여, WO 02/085945, WO 04/049794 및 WO 06/008548 그리고 Janssens 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006 Oct. 10; 103(41):15130-5에서 기재된 중쇄 항체-발현 마우스 그리고 추가 방법 및 기술은 사용될 수 있다. 예를 들어, 그와 같은 중쇄 항체 발현 마우스는 임의의 적합한 (단일) 가변 도메인, 예컨대 천연 공급원으로부터 (단일) 가변 도메인 (예를 들면 인간 (단일) 가변 도메인, 낙타과 (단일) 가변 도메인 또는 상어 (단일) 가변 도메인), 뿐만 아니라 예를 들어 합성 또는 반-합성 (단일) 가변 도메인을 가진 중쇄 항체를 발현시킬 수 있다.
라이브러리-유래된 항체
본원의 항체는 원하는 활성 또는 활성들을 가진 항체에 대하여 조합 라이브러리를 스크리닝함으로써 단리될 수 있다. 예를 들어, 파아지 디스플레이 라이브러리의 생성 그리고 원하는 결합 특징을 보유하는 항체에 대하여 그와 같은 라이브러리 스크리닝을 위한 다양한 방법은 당 업계에서 공지된다. 그와 같은 방법은, 예를 들면, Hoogenboom 등의 Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien 등, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2001)에서 검토되고, 예를 들면, McCafferty 등, Nature 348:552-554; Clackson 등, Nature 352: 624-628 (1991); Marks 등, J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992); Marks 및 Bradbury, Methods in Molecular Biology 248:161-175 (Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003); Sidhu 등, J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004); Lee 등, J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472 (2004); 및 Lee 등, J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132(2004)에서 추가로 기재된다. 단일-도메인 항체 라이브러리의 작제 방법이 기재되었고, 예를 들어, 미국 특허 번호 7371849를 참고한다.
특정한 파아지 디스플레이 방법에서, VH 및 VL 유전자의 레퍼토리는 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR)에 의해 별도로 클로닝되고 파아지 라이브러리에서 무작위로 재조합된 다음, Winter 등, Ann. Rev. Immunol., 12: 433-455 (1994)에서 기재된 바와 같이 항원-결합 파아지에 대하여 스크리닝될 수 있다. VHH 유전자의 레퍼토리는 유사하게 PCR에 의해 클로닝, 파아지 라이브러리에서 무작위로 재조합, 그리고 항원-결합 파아지에 대하여 스크리닝될 수 있다. 파아지는 전형적으로, scFv 단편 또는 Fab 단편 중 어느 하나로서, 항체 단편을 표시한다. 면역화된 공급원으로부터 라이브러리는 하이브리도마 작제의 요건 없이 면역원에 고-친화성 항체를 제공한다. 대안적으로, 미접촉 레퍼토리는 (예를 들면, 인간으로부터) 클로닝되어 Griffiths 등, EMBO J, 12: 725-734 (1993)에 의해 기재된 바와 같이 임의의 면역화 없이 광범위한 비-자가 및 또한 자가-항원에 항체의 단일 공급원을 제공할 수 있다. 마지막으로, 미접촉 라이브러리는 또한 줄기 세포로부터 재배열되지 않은 V-유전자 분절을 클로닝함으로써, 그리고, Hoogenboom 및 Winter, J. Mol. Biol., 227: 381-388 (1992)에 의해 기재된 바와 같이, 고도 가변성 CDR3 영역을 인코딩하기 위해 그리고 시험관내 재배열을 달성하기 위해 무작위 서열을 함유하는 PCR 프라이머를 이용함으로써 합성으로 만들어질 수 있다. 인간 항체 파아지 라이브러리를 기재하는 특허 공보는, 예를 들어 하기를 포함한다: 미국 특허 번호 5,750,373, 및 미국 특허 공개 번호 2005/0079574, 2005/0119455, 2005/0266000, 2007/0117126, 2007/0160598, 2007/0237764, 2007/0292936, 및 2009/0002360.
인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항체 또는 항체 단편은 본원에서 인간 항체 또는 인간 항체 단편으로 간주된다.
생물학적 활성
본원에서 기재된 항-LAG-3 sdAb의 생물학적 활성은, 이의 표적에 대한 결합에서 항체의 유효성의 측정인, 이의 반최대 효과 농도 (EC50), 또는 특이적 생물학적 또는 생화학적 기능 억제 (예컨대 LAG-3과 MHC 클래스 II 분자 사이의 결합 억제)에서 항체의 유효성의 측정인, 반최대 억제 농도 (IC50)을 측정함으로써 결정될 수 있다. 예를 들어, 여기에서 EC50은 세포 표면에서 50% LAG-3을 결합시키는데 필요한 항-LAG-3 sdAb의 효과적인 농도를 나타내는데 사용될 수 있고, IC50은 시험관내 LAG-3 생체활성의 50%를 중화시키는데 필요한 항-LAG-3 sdAb의 효과적인 농도를 나타내는데 사용될 수 있다. EC50은 또한 생체내 최대 효과의 50% 수득에 필요한 혈장 농도를 나타낸다. EC50 또는 IC50은 당 업계에서 공지된 검정, 예를 들어, 생물검정 예컨대 FACS 결합 분석, FACS 분석에 의한 리간드 결합의 억제 (경쟁 결합 검정), 세포-기반 사이토카인 방출 검정, 또는 증폭된 발광성 근접 동종 검정 (AlphaLISA)에 의해 측정될 수 있다.
예를 들어, 리간드 결합의 차단은 유세포측정을 사용하여 연구될 수 있다 (또한 참고 실시예 1). 인간 LAG-3을 발현시키는 CHO 세포는 부착 배양 플라스크로부터 해리될 수 있고 시험용 항-LAG-3 sdAb의 다양한 농도, 및 표지된-MHC 클래스 II 단백질의 일정 농도로 혼합될 수 있다. 항-LAG-3 항체 양성 대조군, 예컨대 BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb)는 이용될 수 있다. 혼합물은 30 분 동안 실온에서 평형화되고, FACS 완충액 (1% BSA를 함유하는 PBS)로 3회 세정되었다. 그 다음, 일정 농도의 표지된 MHC 클래스 II를 특이적으로 인식하는 항체는 첨가되고 15 분 동안 실온에서 인큐베이션된다. 세포는 FACS 완충액으로 세정되고 유세포측정에 의해 분석된다. 데이터는 IC50을 계산하기 위해 비-선형 회귀를 이용하는 Prism (GraphPad Software, San Diego, CA)로 분석될 수 있다. 경쟁 검정으로부터의 결과는 MHC 클래스 II와 LAG-3 사이의 상호작용 억제에서 항-LAG-3 sdAb의 능력을 입증할 수 있다.
항-LAG-3 sdAb의 생물학적 활성은 루시퍼라제 리포터를 통한 LAG-3-차단 검정을 이용하여 시험될 수 있다 (또한 참고 실시예 4). LAG-3 차단 리포터 검정은, 판매인의 프로토콜에 따라, Promega LAG-3 차단 리포터 검정 키트 (Promega, Cat#CS194819)를 사용하여 수행되었다. 간단히, (TCR 활성 항원을 포함하는) 쏘앤드유즈(Thaw-and-Use) MHC-II APC 세포는 밤새 플레이팅 및 그 다음 항-LAG-3 항체 또는 항-LAG-3 sdAb-Fc 융합 단백질의 연속 희석물로 인큐베이션된 다음, 쏘앤드유즈 LAG-3 이펙터 세포가 첨가될 수 있다. 37℃ 및 5% CO2에서 6 시간의 유도 후, BIO-GLO™ 루시퍼라제 검정 시약은 첨가될 수 있고 발광은 결정될 수 있다. 결과는 MHC 클래스 II와 LAG-3 사이의 상호작용 억제에서 항-LAG-3 sdAb의 능력을 입증할 수 있다.
일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 LAG-3　수용체에 의해 변환된 신호를 차단 또는 길항시킨다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 MHC 클래스 II 분자와의 상호작용으로부터 LAG-3을 억제시키기 위해 LAG-3에서 에피토프에 결합할 수 있다. 일부 구현예에서, 항- LAG-3 sdAb는 적어도 약 5%, 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99% 또는 99.9% 중 어느 하나만큼 MHC 클래스 II 분자에 대한 LAG-3의 결합을 감소시킬 수 있다.
(II) 융합 작제물
본원은 본원에서 기재된 항-LAG-3 sdAb 중 어느 하나 및 제2 폴리펩티드, 예컨대 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 면역글로불린의 Fc 단편을 포함하는 항-LAG-3 융합 작제물을 추가로 제공한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 작제물은 항-LAG-3 sdAb 이외 2개 이상의 폴리펩티드를 포함한다. 추가의 폴리펩티드(들)은 항-LAG-3 sdAb의 생물학적 특성을 변화시킬 수 있거나 아닐 수 있거나 또는 달리 이에 영향을 줄 수 있고, 항-LAG-3 sdAb에 추가 기능성을 추가할 수 있거나 아닐 수 있다. 일부 구현예에서, 제2 폴리펩티드는 항- LAG-3 sdAb에 하나 이상의 원하는 특성 또는 기능성을 부여한다.
일부 구현예에서, 항-LAG-3 작제물은 제2 에피토프를 특이적으로 인식하는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편 (예컨대 sdAb, scFv, Fab, 전장 항체, 등)을 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 에피토프는 LAG-3에서 나온다. 일부 구현예에서, 제2 에피토프는 LAG-3에서 나오지 않는다. 일부 구현예에서, 제2 항체는 본원에서 기재된 항-LAG-3 sdAb와 동일한 LAG-3에서의 에피토프를 특이적으로 인식한다. 일부 구현예에서, 제2 항체는 본원에서 기재된 항-LAG-3 sdAb와 상이한 LAG-3에서의 에피토프를 특이적으로 인식한다.
일부 구현예에서, 본원에서 기재된 복수의 (예컨대 2, 3, 4 또는 초과의) 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 항-LAG-3 작제물이 제공된다. 일부 구현예에서, 복수의 항-LAG-3 sdAb는 링커 (예컨대 펩티드 링커)를 통해 서로에 융합된다. 복수의 항-LAG-3 sdAb는 동일 또는 상이할 수 있다.
일부 구현예에서, 항-LAG-3 작제물은, 항-LAG-3 sdAb 단독과 비교하여, 항-LAG-3 작제물의 반감기, 용해도, 및/또는 흡수를 향상, 상기의 면역원성 또는 독성을 감소, 상기의 바람직하지 않은 부작용을 제거 또는 약화, 상기에 다른 유리한 특성을 부여 및/또는 상기의 다른 바람직하지 않은 특성을 감소시키는 제2 폴리펩티드를 포함한다. 이와 같은 폴리펩티드의 일부 비-제한 예는 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민 (HSA; 예를 들면 WO 00/27435를 참고한다) 또는 합텐성 분자 (예를 들면 순환 항체에 의해 인식되는 합텐, 예를 들면 WO 98/22141를 참고한다)을 포함한다. 면역글로불린의 단편 (예컨대 VH　도메인)을 혈청 알부민 또는 이의 단편에 연결시키는 것이 항체 반감기를 증가시킬 수 있다는 것이 밝혀졌다 (예를 들면 WO 00/27435 및 WO 01/077137를 참고한다). 따라서, 일부 구현예에서, 항-LAG-3 작제물은, 임의로 적합한 링커 (예컨대 펩티드 링커)를 통해, 혈청 알부민 또는 이의 단편에 융합된 항-LAG-3 sdAb를 포함한다. 일부 구현예에서, 혈청 알부민은 적어도 도메인 III을 포함한다 (참고 PCT/EP2007/002817). 항-LAG-3 sdAb-HSA 융합 단백질은 임의의 적합한 형식, 예컨대 (sdAb)n-HSA (n은 적어도 1의 정수임), sdAb-HSA-sdAb, 등일 수 있다.
항-LAG-3 중쇄-단독 항체 (HCAb)
일부 구현예에서, 항-LAG-3 작제물은 본원에서 기재된 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 중쇄-단독 항체 (HCAb)이다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 하나 이상의 CH2 및/또는 CH3 도메인, 예를 들면, Fc 단편에 융합된다. 일부 구현예에서, CH2 및/또는 CH3 도메인은 인간 면역글로불린으로부터 유래된다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 펩티드 링커를 통해 CH2 및/또는 CH3 도메인에 융합된다. CH2 및/또는 CH3 도메인은 생체내 항-LAG-3 작제물의 반감기를 증가시킬 수 있다.
따라서, 일부 구현예에서, 면역글로불린, 예컨대 IgA, IgD, IgE, IgG, 또는 IgM의 Fc 단편에 융합된 본원에서 기재된 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 단리된 항-LAG-3 HCAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 HCAb는 IgG, 예컨대 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4의 Fc 단편를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 단편은 인간 Fc, 예컨대 인간 IgG1 (hIgG1) Fc, hIgG2 Fc, 또는 hIgG4 Fc이다. 일부 구현예에서, Fc 단편은 이펙터 없으며, 감소된, 최소화된, 또는 제거된 항체 이펙터 기능 예컨대 ADCC, CDC, 및/또는 ADCP (항체-의존적 세포 식균작용)을 갖는다. 일부 구현예에서, 이펙터 없는 Fc는 CH2 영역에서 N297A 또는 DANA 돌연변이 (D265A+N297A)를 포함한다. 일부 구현예에서, 이펙터 없는 Fc는 K322A 및 L234A/L235A (LALA) 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 단편은 이펙터 없는 IgG1 Fc, 예컨대 이펙터 없는 hIgG1 Fc이다. 일부 구현예에서, Fc 단편은 인간 IgG4 Fc (S228P)이다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 HCAb는 단량체성이다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 HCAb는 이량체성이다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 HCAb는, 예를 들면, 본원에서 기재된 2개 이상의 상이한 항-LAG-3 sdAb를 포함하는, 다중특이적 및 다가 (예컨대 이중특이적 및 2가)이다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 HCAb는, 예를 들면, 동일한 항-LAG-3 sdAb의 2개 이상의 카피를 포함하는, 단일특이적 및 다가 (예를 들면, 2가)이다.
일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb 및 Fc 단편은 펩티드 링커를 통해 서로에 융합된다. 일부 구현예에서, 펩티드 링커는 인간 IgG1 힌지 (서열번호: 352)이다. 일부 구현예에서, 펩티드 링커는 돌연변이된 인간 IgG1 힌지 (서열번호: 353)이다. 일부 구현예에서, 펩티드 링커는 인간 IgG4 힌지이다. 일부 구현예에서, 펩티드 링커는 hIgG2 힌지이다.
따라서, 일부 구현예에서, LAG-3을 특이적으로 인식하는 sdAb을 포함하는 단리된 항-LAG-3 HCAb가 제공되고, 여기서 상기 항-LAG-3 sdAb는 서열번호: 39-76 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 115-152 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 191-228 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하고, 여기서 상기 항-LAG-3 sdAb는 면역글로불린의 Fc 단편에 융합된다. 일부 구현예에서, LAG-3을 특이적으로 인식하는 sdAb를 포함하는 항-LAG-3 HCAb가 제공되고, 여기서 상기 sdAb는 하기를 포함하고: (1) 서열번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 129의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; (2) 서열번호: 60의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 136의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 212의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; (3) 서열번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 145의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 221의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; 또는 (4) 서열번호: 71의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 147의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 223의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 여기서 상기 항-LAG-3 sdAb는 면역글로불린의 Fc 단편에 융합된다. 일부 구현예에서, LAG-3을 특이적으로 인식하는 sdAb를 포함하는 단리된 항-LAG-3 HCAb가 제공되고, 여기서 상기 sdAb는 서열번호: 274-311 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 VHH 도메인, 또는 서열번호: 274-311 중 어느 하나에 적어도 약 80% (예컨대 적어도 약 임의의 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%) 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하고, 여기서 상기 항-LAG-3 sdAb는 면역글로불린의 Fc 단편에 융합된다. 일부 구현예에서, LAG-3을 특이적으로 인식하는 sdAb를 포함하는 단리된 항-LAG-3 HCAb가 제공되고, 여기서 상기 sdAb는 서열번호: 274-311 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함하고, 여기서 상기 항-LAG-3 sdAb는 면역글로불린의 Fc 단편에 융합된다. 일부 구현예에서, 상기 항-LAG-3 sdAb는 펩티드 링커를 통해 Fc 단편에 융합된다. 일부 구현예에서, 상기 항-LAG-3 HCAb는 단량체성이다. 일부 구현예에서, Fc 단편은 인간 IgG1 Fc, 이펙터 없는 인간 IgG1 Fc, hIgG2 Fc, 인간 IgG4 Fc, 또는 hIgG4 Fc (S228P)이다.
일부 구현예에서, LAG-3을 특이적으로 인식하는 2개의 sdAb를 포함하는 단리된 항-LAG-3 HCAb가 제공되고, 여기서 각각의 항-LAG-3 sdAb는 서열번호: 39-76 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 115-152 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 191-228 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하고, 여기서 각각의 항-LAG-3 sdAb의 C-말단은 면역글로불린의 Fc 단편의 N-말단에 융합된다. 일부 구현예에서, LAG-3을 특이적으로 인식하는 2개의 sdAb를 포함하는 단리된 항-LAG-3 HCAb가 제공되고, 여기서 각각의 항-LAG-3 sdAb는 하기를 포함하고: (1) 서열번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 129의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; (2) 서열번호: 60의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 136의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 212의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; (3) 서열번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 145의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 221의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; 또는 (4) 서열번호: 71의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 147의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 223의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 여기서 각각의 항-LAG-3 sdAb의 C-말단은 면역글로불린의 Fc 단편의 N-말단에 융합된다. 일부 구현예에서, 2개의 항-LAG-3 sdAb는 동일하다. 일부 구현예에서, 2개의 항-LAG-3 sdAb는 상이하다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 펩티드 링커를 통해 Fc 단편에 융합된다. 일부 구현예에서, Fc 단편은 인간 IgG1 Fc, 이펙터 없는 인간 IgG1 Fc, hIgG2 Fc, 인간 IgG4 Fc, 또는 hIgG4 Fc (S228P)이다.
일부 구현예에서, 서열번호: 312-349 중 어느 하나의 아미노산 서열, 또는 서열번호: 312-349 중 어느 하나에 적어도 약 80% (예컨대 적어도 약 임의의 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%) 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는 단리된 항-LAG-3 HCAb가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 312-349 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드가 제공된다.
본원에서 기재된 단리된 항-LAG-3 HCAb, 항-LAG-3 sdAb, 또는 항-LAG-3 작제물 중 어느 하나와 경쟁적으로 LAG-3에 특이적으로 결합하는 단리된 항-LAG-3 HCAb가 또한 제공된다.
다가 및/또는 다중특이적 작제물
본원은 다가 및 다중특이적 항-LAG-3 작제물을 제공한다. 다중특이적 항-LAG-3 작제물은 "항-LAG-3 다중특이적 항원 결합 단백질 (MABP)"로서 본원에서 또한 지칭된다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 작제물은 이중특이적이고, "항-LAG-3 이중특이적 항원 결합 단백질 (BABP)"로서 본원에서 또한 지칭된다.
일부 구현예에서, 하기를 포함하는 단리된 항-LAG-3 작제물 (예를 들면, MABP 또는 BABP)가 제공되고: (a) 서열번호: 39-76 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 115-152 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 191-228 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 제1 항원 결합 부분, 및 (b) 제2 에피토프 (예를 들면, 면역 관문 분자, 예컨대 PD-1)을 특이적으로 결합시키는 제2 항원 결합 부분, 여기서 상기 제1 항원 결합 부분 및 상기 제2 항원 결합 부분은 서로에 융합된다. 일부 구현예에서, 하기를 포함하는 단리된 항-LAG-3 작제물 (예를 들면, MABP 또는 BABP)가 제공되고: (a) 하기를 포함하는 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 제1 항원 결합 부분: (1) 서열번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 129의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; (2) 서열번호: 60의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 136의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 212의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; (3) 서열번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 145의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 221의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; 또는 (4) 서열번호: 71의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 147의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 223의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 및 (b) 제2 에피토프 (예를 들면, 면역 관문 분자, 예컨대 PD-1)을 특이적으로 결합시키는 제2 항원 결합 부분, 여기서 상기 제1 항원 결합 부분 및 상기 제2 항원 결합 부분은 서로에 융합된다. 일부 구현예에서, 제2 항원 결합 부분은 면역 관문 분자, 예컨대 PD-1, 4-1BB, PD-L1, TIM-3, TIGIT, CTLA-4, VISTA, B7-1, B7-H3, CD47, OX40 또는 GITR을 특이적으로 인식한다. 일부 구현예에서, 제2 항원 결합 부분은 VH를 포함하는 중쇄 및 VL을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 항원 결합 부분은 중쇄의 N-말단, 경쇄의 N-말단, Fc 영역의 N-말단, 중쇄의 C-말단, 또는 경쇄의 C-말단에서 제2 항원 결합 부분에 융합된다. 일부 구현예에서, 제2 항원 결합 부분은 Fab 또는 scFv를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 항원 결합 부분은 Fab 또는 scFv의 C-말단에서 제2 항원 결합 부분에 융합된다. 일부 구현예에서, 제2 항원 결합 부분은 전장 4-쇄 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 항원 결합 부분은 펩티드 링커를 통해 제2 항원 결합 부분에 융합된다. 일부 구현예에서, 펩티드 링커는 약 30 이하 (예컨대 약 25, 20, 또는 15 중 어느 하나 이하) 아미노산 길이이다. 일부 구현예에서, 펩티드 링커는 서열번호: 352-353 및 366-372 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb의 N-말단 또는 C-말단은 펩티드 서열에 융합된다. 일부 구현예에서, 펩티드 서열은 서열번호: 352-353 및 366-372 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 항원 결합 단편은 Fc 영역, 예컨대 IgG1 Fc, 이펙터 없는 IgG1 Fc, IgG2 Fc, IgG4 Fc, 또는 IgG4 Fc (S228P)를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-LAG-3 작제물은 면역 관문 분자를 특이적으로 인식하는 제2 항원 결합 부분을 포함하는 항-LAG-3 MABP이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "면역 관문 분자"는 부차적인 조직 손상을 최소화하기 위해 생리적 면역 반응의 기간 및 진폭을 조정하도록 또는 자가-내성을 유지하도록 일반적으로 작동하는 면역 시스템에서의 분자를 지칭한다. 면역 관문 억제제는 자극 관문 분자의 활성을 자극함으로써, 또는 경로에서 억제성 관문 분자의 활성을 억제시킴으로써 면역 시스템 관문을 억제시킬 수 있다. 자극 관문 분자는, 면역 시스템을 자극하거나 양성으로 조절하는, 분자, 예컨대 단백질이다. 억제성 관문 분자는, 면역 시스템을 억제하거나 음성으로 조절하는, 분자, 예컨대 단백질이다. 면역 시스템 관문 분자는, 비제한적으로, 세포독성 T-림프구 항원 4 (CTLA-4), 세포 예정사 1 단백질 (PD-1), 세포 예정사 1 리간드 1 (PD-L1), 세포 예정사 1 리간드 2 (PD-L2), 림프구 활성화 유전자 3 (LAG3), B7-1, B7-H3, T 세포 막 단백질 3 (TIM3), B- 및 T-림프구 감쇠기 (BTLA), Ig 및 ITIM 도메인을 가진 T 세포 면역수용체 (TIGIT), T-세포 활성화의 V-도메인 면역글로불린 (Ig)-함유 억제제 (VISTA), 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 일원 4 (TNFRSF4, CD134 또는 OX40로서도 공지됨), 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 일원 9 (TNFRSF9, 4-1BB 또는 CD137로서도 공지됨), 분화 47의 클러스터 (CD47 또는 IAP) 및 글루코코르티코이드-유도된 종양 괴사 인자 수용체 (GITR)을 포함한다. 면역 관문 분자에 대한 임의의 공지된 항체는 항-LAG-3 MABP에서 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 하기를 포함하는 단리된 항-LAG-3 작제물 (예를 들면, MABP 또는 BABP)가 제공되고: (a) 서열번호: 39-76 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 115-152 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 191-228 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 제1 항원 결합 부분, 및 (b) 면역 관문 분자 (예를 들면, PD-1)을 특이적으로 결합시키는 제2 항원 결합 부분, 여기서 상기 제1 항원 결합 부분 및 상기 제2 항원 결합 부분은 서로에 융합된다. 일부 구현예에서, 하기를 포함하는 단리된 항-LAG-3 작제물 (예를 들면, MABP 또는 BABP)가 제공되고: (a) 하기를 포함하는 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 제1 항원 결합 부분: (1) 서열번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 129의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; (2) 서열번호: 60의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 136의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 212의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; (3) 서열번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 145의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 221의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; 또는 (4) 서열번호: 71의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 147의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 223의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 및 (b) 면역 관문 분자 (예를 들면, PD-1)을 특이적으로 결합시키는 제2 항원 결합 부분, 여기서 상기 제1 항원 결합 부분 및 상기 제2 항원 결합 부분은 서로에 융합된다. 일부 구현예에서, 제2 항원 결합 부분은 VH를 포함하는 중쇄 및 VL을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 항원 결합 부분은 중쇄의 N-말단, 경쇄의 N-말단, Fc 영역의 N-말단, 중쇄의 C-말단, 또는 경쇄의 C-말단에서 제2 항원 결합 부분에 융합된다. 일부 구현예에서, 제2 항원 결합 부분은 Fab 또는 scFv를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 항원 결합 부분은 Fab 또는 scFv의 C-말단에서 제2 항원 결합 부분에 융합된다. 일부 구현예에서, 제2 항원 결합 부분은 전장 4-쇄 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 항원 결합 부분은 화학적으로 제2 항원 결합 부분에 융합된다. 일부 구현예에서, 제1 항원 결합 부분은 펩티드 링커를 통해 제2 항원 결합 부분에 융합된다. 일부 구현예에서, 펩티드 링커는 약 30 이하 (예컨대 약 25, 20, 또는 15 중 어느 하나 이하) 아미노산 길이이다. 일부 구현예에서, 펩티드 링커는 서열번호: 352-353 및 366-372 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb의 N-말단 또는 C-말단은 펩티드 서열에 융합된다. 일부 구현예에서, 펩티드 서열은 서열번호: 352-353 및 366-372 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 항원 결합 단편은 Fc 영역, 예컨대 IgG1 Fc, 이펙터 없는 IgG1 Fc, IgG2 Fc, IgG4 Fc, 또는 IgG4 Fc (S228P)를 포함한다.
일부 구현예에서, 단리된 항-LAG-3 작제물은 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 융합된 본원에서 기재된 항-LAG-3 sdAb를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 작제물은 항-LAG-3 sdAb에 융합된 2개 이상의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 항체는 LAG-3 이외 항원, 또는 LAG-3에서의 제2 에피토프를 특이적으로 인식한다. 일부 구현예에서, 제2 항체는 전장 항체, Fab, Fab', (Fab')2, Fv, scFv, scFv-scFv, 미니바디, 디아바디, 또는 sdAb이다. 일부 구현예에서, 제2 항체는 중쇄 가변 도메인 (VH) 및 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-LAG-3 작제물은 단일특이적이다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 작제물은 다중특이적 (예컨대 이중특이적)이다. 다중특이적 분자는 적어도 2개의 상이한 에피토프에 대하여 결합 특이성을 갖는 분자이다 (예를 들면, 이중특이적 항체는 2개의 에피토프에 대하여 결합 특이성을 갖는다). 2 초과의 가수 및/또는 특이성을 가진 다중특이적 분자는 또한 고려된다. 예를 들어, 삼중특이적 항체는 제조될 수 있다. Tutt 등. J. Immunol. 147: 60 (1991).
일부 구현예에서, 항-LAG-3 작제물은 1가이다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 작제물은 다가 (예를 들면, 2가)이고 단일특이적이다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 작제물은 본원에서 기재된 항-LAG-3 sdAb 그리고 항-LAG-3 sdAb와 동일한 LAG-3 에피토프를 특이적으로 인식하는 제2 항체 (예컨대 VH 및 VL을 포함하는 전장 항체, sdAb, 또는 항원 결합 단편)을 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 항체는 항-LAG-3 sdAb와 동일한 CDR 및/또는 동일한 VHH를 포함한다. 예를 들어, 항-LAG-3 작제물은 본원에서 기재된 2개 이상의 항-LAG-3 sdAb를 포함할 수 있고, 여기서 2개 이상의 항-LAG-3 sdAb는 동일하다. 일부 구현예에서, 2개 이상의 항-LAG-3 sdAb는 펩티드 링커를 통해 서로에 융합된다. 2개 이상의 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 단일특이적 또는 다중특이적 항-LAG-3 작제물은 본원에서 기재된 단일 항-LAG-3 sdAb의 것과 비교하여 증가 결합능을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 항-LAG-3 작제물은 다가이고 다중특이적 (예를 들면, 이중특이적)이다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 작제물은 본원에서 기재된 항-LAG-3 sdAb 그리고 LAG-3 이외 제2 항원, 또는 항-LAG-3 sdAb에 의해 인식된 것과 상이한 LAG-3 에피토프를 특이적으로 인식하는 제2 항체 (예컨대 VH 및 VL을 포함하는 전장 항체, sdAb, 또는 항원 결합 단편)을 포함한다.
다중특이적 항체의 제조 기술은, 비제한적으로, 상이한 특이성을 갖는 2개의 면역글로불린 중쇄-경쇄 쌍의 재조합 공-발현 (참고 Milstein 및 Cuello, Nature 305: 537 (1983)), WO 93/08829, 및 Traunecker 등, EMBO J. 10: 3655 (1991)), 및 "놉-인-홀" 엔지니어링 (참고, 예를 들면, 미국 특허 번호 5,731,168)을 포함한다. 다중-특이적 항체는 또한 항체 Fc-헤테로이량체성 분자 제조용 정전기 조향 효과의 조작 (WO　2009/089004A1); 2개 이상의 항체 또는 단편의 가교결합 (참고, 예를 들면, 미국 특허 번호 4,676,980, 및 Brennan 등, Science, 229: 81 (1985)); 이중-특이적 항체를 생산하기 위한 류신 지퍼의 이용 (참고, 예를 들면, Kostelny 등, J. Immunol., 148(5):1547-1553 (1992)); 이중특이적 항체 단편 제조용 "디아바디" 기술의 이용 (참고, 예를 들면, Hollinger 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448 (1993)); 및 단일-쇄 Fv (sFv) 이량체의 이용 (참고, 예를 들면, Gruber 등, J. Immunol., 152:5368 (1994)); 및, 예를 들면, Tutt 등. J. Immunol. 147: 60 (1991)에서 기재된 바와 같이 삼중특이적 항체의 제조; 및 탠덤 단일-도메인 항체를 포함하는 폴리펩티드의 창출 (참고, 예를 들면, 미국 특허 출원 번호 20110028695; 및 Conrath 등. J. Biol. Chem., 2001; 276(10):7346-50)에 의해 실시될 수 있다. "문어 항체"를 비롯하여 3개 이상의 기능성 항원 결합 부위를 가진 조작된 항체가 본원에서 또한 포함된다 (참고, 예를 들면, US　2006/0025576A1).
일부 구현예에서, VH 및 VL을 포함하는 전장 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 융합된 본원에서 기재된 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 단리된 항-LAG-3 작제물이 제공된다. 전장 항체 또는 항원 결합 단편은 LAG-3 이외의 항원, 또는 항-LAG-3 sdAb에 의해 인식된 에피토프와 상이한 LAG-3으로부터의 에피토프를 인식하고, 그것에 의해 확대된 표적화 능력을 부여한다. sdAb의 작은 크기로 인해, 일부 구현예에서, 본원에서 기재된 항-LAG-3 MABP (예를 들면, 항-LAG-3 BABP)는 전장 항체 또는 항원 결합 단편 성분의 것들과 비교하여 유사한 분자량 및 약동학적 특성을 가질 수 있다. 예를 들어, 항-LAG-3 MABP는 다중특이적 작제물의 발현성 훼방 없이 증가된 임상 이점 및 바람직한 약동학적 특성을 제공하기 위한 증명된 임상 효능 및 안전성을 가진 단클론성 항체에 하나 이상의 항-LAG-3 sdAb를 융합시킴으로써 설계될 수 있다. 일부 구현예에서, 항- LAG-3 sdAb는 펩티드 링커에 의해 전장 항체 또는 항원 결합 단편에 융합된다.
본원에서 기재된 항-LAG-3 MABP (예를 들면, 항-LAG-3 BABP)는 LAG-3 이외의 다양한 질환-관련된 에피토프 또는 항원 조합, 예컨대 면역 관문 분자, 세포 표면 항원 (예컨대 종양 항원), 또는 전-염증 분자의 조합을 가진 LAG-3을 표적화하기 위해 채택되어, 그것에 의해 다양한 질환 및 병태, 예컨대 암 치료에 유용한 제제들을 제공할 수 있다. 항-LAG-3 MABP (예를 들면, 항-LAG-3 BABP)는, 그 전체가 본원에서 참고로 편입되는, 임의의 형식, 예컨대 PCT/CN2017/093644에서 개시된 것들일 수 있다.
따라서, 일부 구현예에서, 하기를 포함하는 단리된 항-LAG-3 작제물 (예를 들면, MABP 또는 BABP)가 제공되고: (a) 서열번호: 39-76 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 115-152 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 191-228 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 제1 항원 결합 부분, 및 (b) VH 및 VL을 포함하는 제2 항원 결합 부분, 여기서 상기 VH 및 VL은 함께 제2 에피토프 (예를 들면, 면역 관문 분자, 예컨대 PD-1)을 특이적으로 결합시키는 항원-결합 부위를 형성하고, 여기서 상기 제1 항원 결합 부분 및 상기 제2 항원 결합 부분은 서로에 융합된다. 일부 구현예에서, 하기를 포함하는 단리된 항-LAG-3 작제물 (예를 들면, MABP 또는 BABP)가 제공되고: (a) 하기를 포함하는 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 제1 항원 결합 부분: (1) 서열번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 129의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; (2) 서열번호: 60의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 136의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 212의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; (3) 서열번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 145의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 221의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; 또는 (4) 서열번호: 71의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 147의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 223의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 및 (b) VH 및 VL을 포함하는 제2 항원 결합 부분, 여기서 VH 및 VL은 함께 제2 에피토프 (예를 들면, 면역 관문 분자, 예컨대 PD-1)을 특이적으로 결합시키는 항원-결합 부위를 형성하고, 여기서 상기 제1 항원 결합 부분 및 상기 제2 항원 결합 부분은 서로에 융합된다. 일부 구현예에서, 제2 에피토프는 면역 관문 분자, 예컨대 PD-1, 4-1BB, PD-L1, TIM-3, TIGIT, CTLA-4, VISTA, B7-1, B7-H3, CD47, OX40 또는 GITR에서 나온다. 일부 구현예에서, 제2 항원 결합 부분은 VH를 포함하는 중쇄 및 VL을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 항원 결합 부분은 중쇄의 N-말단, 경쇄의 N-말단, Fc 영역의 N-말단, 중쇄의 C-말단, 또는 경쇄의 C-말단에서 제2 항원 결합 부분에 융합된다. 일부 구현예에서, 제2 항원 결합 부분은 Fab 또는 scFv를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 항원 결합 부분은 Fab 또는 scFv의 C-말단에서 제2 항원 결합 부분에 융합된다. 일부 구현예에서, 제2 항원 결합 부분은 전장 4-쇄 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 항원 결합 부분은 항-PD-1 전장 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 전장 항체 또는 이의 항원 결합 단편 (예를 들면, Fab, scFv)는 하기를 포함한다: (i) 서열번호: 356의 아미노산 서열의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하는 VH, 및 서열번호: 357의 아미노산 서열의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함하는 VL; 또는 (ii) 서열번호: 373의 아미노산 서열의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하는 VH, 및 서열번호: 374의 아미노산 서열의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함하는 VL. 일부 구현예에서, 항-PD-1 전장 항체는 하기를 포함한다: (i) 서열번호: 356의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호: 357의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는 (ii) 서열번호: 373의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호: 374의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄. 일부 구현예에서, 항-PD-1 전장 항체는 펨브롤리주맙 또는 PD1-BM-min이다. 일부 구현예에서, 제1 항원 결합 부분은 화학적으로 제2 항원 결합 부분에 융합된다. 일부 구현예에서, 제1 항원 결합 부분은 펩티드 링커를 통해 제2 항원 결합 부분에 융합된다. 일부 구현예에서, 펩티드 링커는 약 30 이하 (예컨대 약 25, 20, 또는 15 중 어느 하나 이하) 아미노산 길이이다. 일부 구현예에서, 펩티드 링커는 서열번호: 352-353 및 366-372 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb의 N-말단 또는 C-말단은 펩티드 서열에 융합된다. 일부 구현예에서, 펩티드 서열은 서열번호: 352-353 및 366-372 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 항원 결합 단편은 Fc 영역, 예컨대 IgG1 Fc, 이펙터 없는 IgG1 Fc, IgG2 Fc, IgG4 Fc, 또는 IgG4 Fc (S228P)를 포함한다.
일부 구현예에서, 단리된 항-LAG-3 MABP (예를 들면, BABP)는 적어도 2개의 상이한 에피토프를 특이적으로 결합시키는 적어도 2개의 항원 결합 부분을 포함한다. 적어도 2개의 항원 결합 부분 중 일부는, MABP가 2개의 상이한 에피토프용 결합 부위를 갖는 한, 동일할 수 있다. 항-LAG-3 MABP (예를 들면, BABP)는 대칭 또는 비대칭일 수 있다. 예를 들어, 항-LAG-3 MABP (예를 들면, BABP)는 본원에서 기재된 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 제1 항원 결합 부분의 1 내지 8개의 카피, 및 VH 및 VL을 포함하는 제2 항원 결합 부분의 1 또는 2개의 카피를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 MABP (예를 들면, BABP)는 상이한 항원 결합 부위를 함께 형성하는 VH 도메인 및 VL 도메인을 각각 포함하는 2개의 상이한 항원 결합 부분을 포함한다. 예를 들어, 제2 항원 결합 부분은 이중특이적 항체일 수 있다. 일부 구현예에서, 제2 항원 결합 부분은 단일특이적 전장 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예컨대 Fab 또는 scFv이다.
일부 구현예에서, 항-LAG-3 MABP (예를 들면, BABP)는 본원에서 기재된 항-LAG-3 sdAb를 각각 포함하는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 개 또는 초과의 상이한 항원 결합 부분 중 어느 하나를 포함한다. 일부 구현예에서, 2개의 동일한 항-LAG-3 sdAb는, 서로에 융합되고, 제2 항원 결합 부분에 추가로 융합된다. 일부 구현예에서, 2개의 상이한 항-LAG-3 sdAb는 서로에 융합되고, 제2 항원 결합 부분에 추가로 융합된다.
단리된 항-LAG-3 MABP (예를 들면, BABP)는 LAG-3 및/또는 제2 에피토프 (예를 들면, PD-1)에 대하여 가수의 임의의 적합한 수, 및 특이성의 임의의 적합한 수를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 MABP (예를 들면, BABP)는 LAG-3에 대하여 2가, 3가, 4가, 5가, 6가, 또는 더 높은 가수이다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 MABP (예를 들면, BABP)는 제2 에피토프 (예를 들면, PD-1)에 대하여 2가, 3가, 4가, 5가, 6가, 또는 더 높은 가수이다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 MABP는 이중특이적 (예를 들면, PD-1×LAG-3 BABP)이다. 예시적 BABP는 도 7-16에서 도시된다. 일부 구현예에서, MABP는 삼중특이적이다. 일부 구현예에서, MABP는 사중특이적이다. 일부 구현예에서, MABP는 4 초과의 특이성을 갖는다.
일부 구현예에서, 항-LAG-3 MABP (예를 들면, BABP)는 하기를 포함하고: (a) 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 제1 항원 결합 부분의 하나 이상의 (예컨대 2개의) 카피, 및 (b) VH 및 VL을 포함하는 제2 항원 결합 부분의 단일 카피, 여기서 상기 VH 및 VL은 함께 제2 에피토프 (예를 들면, PD-1)을 특이적으로 결합시키는 항원-결합 부위를 형성하고, 여기서 제1 항원 결합 부분의 각각의 카피는 제2 항원 결합 부분에 융합된다. 일부 구현예에서, 하기를 포함하는 항-LAG-3 MABP (예를 들면, BABP)가 제공되고: (a) 복수 (예컨대 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 초과)의 동일한 또는 상이한 항-LAG-3 sdAb, 및 (b) VH 및 VL을 포함하는 복수 (예컨대 2, 3, 4, 5, 6, 또는 초과)의 제2 항원 결합 부분, 여기서 상기 VH 및 VL은 함께 제2 에피토프 (예를 들면, PD-1)을 특이적으로 결합시키는 항원-결합 부위를 형성하고, 여기서 상기 항- LAG-3 sdAb는 서로에, 및/또는 제2 항원 결합 부분에 융합된다. 일부 구현예에서, 하기를 포함하는 항-LAG-3 MABP (예를 들면, BABP)가 제공되고: (a) 복수 (예컨대 2, 3, 또는 4개)의 동일한 또는 상이한 항-LAG-3 sdAb, 및 (b) VH 및 VL을 각각 포함하는 제2 항원 결합 부분의 2개의 카피, 여기서 상기 VH 및 VL은 함께 제2 에피토프 (예를 들면, PD-1)을 특이적으로 결합시키는 항원-결합 부위를 형성하고, 여기서 상기 항- LAG-3 sdAb는 서로에, 및/또는 제2 항원 결합 부분에 융합된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 항-LAG-3 sdAb는 또 다른 동일한 또는 상이한 항-LAG-3 sdAb에 각각 추가로 융합된다.
일부 구현예에서, 항-LAG-3 MABP (예를 들면, BABP)는 하기를 포함하고: (a) 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 제1 항원 결합 부분의 단일 카피, 및 (b) VH 및 VL을 각각 포함하는 제2 항원 결합 부분의 2개의 카피, 여기서 상기 VH 및 VL은 함께 제2 에피토프를 특이적으로 결합시키는 항원-결합 부위를 형성하고, 여기서 상기 제1 항원 결합 부분은 제2 항원 결합 부분의 2개의 카피 중 하나에 융합된다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 MABP (예를 들면, BABP)는 하기를 포함하고: (a) 항-LAG-3 sdAb를 각각 포함하는 제1 항원 결합 부분의 2개의 카피, (b) VH 및 VL을 각각 포함하는 제2 항원 결합 부분의 2개의 카피, 여기서 상기 VH 및 VL은 함께 제2 에피토프를 특이적으로 결합시키는 항원-결합 부위를 형성하고, 여기서 제1 항원 결합 부분의 1개의 카피는 제2 항원 결합 부분의 각각의 카피에 융합된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 항-LAG-3 sdAb는 또 다른 동일한 또는 상이한 항-LAG-3 sdAb에 각각 추가로 융합된다.
일부 구현예에서, 항-LAG-3 작제물은 제2 항체에 융합된 본원에서 기재된 항-LAG-3 sdAb를 포함하고, 여기서 상기 제2 항체는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄로 이루어지는 전장 항체 (예컨대 PD-1을 특이적으로 인식하는 전장 항체)이다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb 및 전장 항체는 링커, 예컨대 펩티드 링커를 통해 서로에 융합된다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb의 N-말단 또는 C-말단은 펩티드 서열에 융합된다.
따라서, 일부 구현예에서, 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄로 이루어지는 전장 항체 (예컨대 PD-1을 특이적으로 인식하는 전장 항체) 및 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 단리된 항-LAG-3 작제물이 제공되고, 여기서 상기 항-LAG-3 sdAb는 서열번호: 39-76 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 115-152 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 191-228 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄로 이루어지는 전장 항체 (예컨대 PD-1을 특이적으로 인식하는 전장 항체) 및 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 단리된 항-LAG-3 작제물이 제공되고, 여기서 상기 항-LAG-3 sdAb는 하기를 포함한다: (1) 서열번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 129의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; (2) 서열번호: 60의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 136의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 212의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; (3) 서열번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 145의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 221의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; 또는 (4) 서열번호: 71의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 147의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 223의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3. 일부 구현예에서, 전장 항체의 Fc 단편은 hIgG1 Fc, 이펙터 없는 hIgG1 Fc, hIgG2 Fc, hIgG4 Fc, 또는 hIgG4 Fc (S228P)이다. 일부 구현예에서, 전장 항체는 자극 면역 관문 분자의 활성제이다. 일부 구현예에서, 전장 항체는 면역 관문 억제제, 예컨대 TIGIT, TIM-3, CTLA-4, 또는 PD-1의 억제제이다. 일부 구현예에서, 전장 항체는 펨브롤리주맙, PD1-BM-min 또는 니볼루맙이다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb 및 전장 항체는 펩티드 링커를 통해 서로에 융합된다. 일부 구현예에서, 펩티드 링커는 서열번호: 352-353 및 366-372 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb의 N-말단 또는 C-말단은 펩티드 서열에 융합된다. 일부 구현예에서, 펩티드 서열은 서열번호: 352-353 및 366-372 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다.
다중특이적 항-LAG3 작제물은 임의의 적합한 형식일 수 있다. 예시적 이중특이적 항-LAG3 작제물은 도 7-16에서 도시된다.
일부 구현예에서, 항-LAG-3 작제물은 2개의 항-LAG-3 sdAb를 포함한다. 일부 구현예에서, 각각의 항-LAG-3 sdAb의 N-말단은 (도 8로서 예시된) 전장 항체의 중쇄의 C-말단에 융합된다. 일부 구현예에서, 각각의 항- LAG-3 sdAb의 C-말단은 (도 7로서 예시된) 전장 항체의 중쇄의 N-말단에 융합된다. 일부 구현예에서, 각각의 항-LAG-3 sdAb의 N-말단은 (도 10으로서 예시된) 전장 항체의 경쇄의 C-말단에 융합된다. 일부 구현예에서, 각각의 항-LAG-3 sdAb의 C-말단은 (도 9로서 예시된) 전장 항체의 경쇄의 N-말단에 융합된다. 일부 구현예에서, 각각의 항-LAG-3 sdAb의 C-말단은 전장 항체의 CH2 도메인의 N-말단에 융합되고, 각각의 항-LAG-3 sdAb의 N-말단은 (도 13으로서 예시된) 전장 항체의 CH1 도메인의 C-말단에 융합된다. 일부 구현예에서, 각각의 항-LAG-3 sdAb의 N-말단은 scFv의 C-말단에 융합되고, 각각의 항-LAG-3 sdAb의 C-말단은 (도 14로서 예시된) Fc 영역의 CH2 도메인의 N-말단에 융합된다.
일부 구현예에서, 항-LAG-3 작제물은 4개의 항-LAG-3 sdAb를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 항-LAG-3 sdAb의 C-말단은 전장 항체의 중쇄의 N-말단에 융합되고, 제2 항-LAG-3 sdAb의 C-말단은 (도 11로서 예시된) 전장 항체의 경쇄의 N-말단에 융합된다. 일부 구현예에서, 제1 항-LAG-3 sdAb의 C-말단은 전장 항체의 중쇄의 N-말단에 융합되고, 제2 항-LAG-3 sdAb의 C-말단은 (도 12로서 예시된) 제1 항-LAG-3 sdAb의 N-말단에 융합된다. 일부 구현예에서, 제1 항-LAG-3 sdAb의 N-말단은 Fab의 CH1 도메인의 C-말단에 융합되고, 제1 항-LAG-3 sdAb의 C-말단은 제2 CH1 도메인의 N-말단에 융합되고; 제2 항-LAG-3 sdAb의 N-말단은 Fab의 CL 도메인의 C-말단에 융합되고, 제2 항-LAG-3 sdAb의 C-말단은 (도 15로서 예시된) 제2 CL 도메인의 N-□말단에 융합된다. 일부 구현예에서, 제1 항-LAG-3 sdAb의 N-말단은 scFv의 C-말단에 융합되고, 제1 항-LAG-3 sdAb의 C-말단은 CH1 도메인의 N-말단에 융합되고; 제2 항-LAG-3 sdAb의 C-말단은 (도 16으로서 예시된) 제2 CL 도메인의 N-말단에 융합된다.
a) 융합 폴리펩티드
본원에서 기재된 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 제1 항원 결합 부분 및 항-LAG-3 MABP (예를 들면, BABP)의 VH 및 VL을 포함하는 제2 항원 결합 부분은 서로에 융합된 (즉, 공유 연결된)다. 따라서, 본원의 항-LAG-3 MABP (예를 들면, BABP)는 하나 이상의 융합 폴리펩티드를 포함한다. 각각의 융합 폴리펩티드는 본원에서 기재된 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 제1 항원 결합 부분, 및 제2 항원 결합 부분으로부터의 폴리펩티드를 포함할 수 있다.
본원에서 기재된 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 제1 항원 결합 부분 및 VH 및 VL을 포함하는 제2 항원 결합 부분은 직접적으로 단일 화학적 결합 (예컨대 펩티드 결합)에 의해 또는 펩티드 링커를 통해 연결될 수 있다. 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 제1 항원 결합 부분은 제2 항원 결합 부분의 (각각을 포함하는) 어느 하나의 폴리펩티드의 N-말단 또는 C-말단 중 어느 한쪽에서 융합될 수 있거나, 제2 항원 결합 부분의 (각각을 포함하는) 어느 하나의 폴리펩티드의 내부 위치에서, 예컨대 제2 항원 결합 부분의 중쇄내 Fc 영역의 N-말단에서 융합될 수 있다. 융합 폴리펩티드는 어느 하나의 재조합으로 또는 화학적으로 수득될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 제1 항원 결합 부분의 C-말단은 화학적 결합 (예컨대 펩티드 결합) 또는 펩티드 링커를 통해 제2 항원 결합 부분의 (각각을 포함하는) 임의의 폴리펩티드의 N-말단에 융합된다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 제1 항원 결합 부분의 N-말단은 화학적 결합 (예컨대 펩티드 결합) 또는 펩티드 링커를 통해 제2 항원 결합 부분의 (각각을 포함하는) 임의의 폴리펩티드의 C-말단에 융합된다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 제1 항원 결합 부분은 아미노산의 주요 쇄 화학기를 포함하는 펩티드 결합이 아닌 화학적 결합을 통해 제2 항원 결합 부분에 융합된다.
일부 구현예에서, 제2 항원 결합 부분은 VH 및 VL을 포함하는 단일-쇄 항체 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 항원 결합 부분은 scFv를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 MABP (예를 들면, BABP)는 N-말단에서 C-말단 방향으로 하기를 포함하는 융합 폴리펩티드를 포함한다: 본원에서 기재된 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 제1 항원 결합 부분, 선택적 펩티드 링커, VH 도메인 및 VL 도메인. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 MABP (예를 들면, BABP)는 N-말단에서 C-말단 방향으로 하기를 포함하는 융합 폴리펩티드를 포함한다: 본원에서 기재된 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 제1 항원 결합 부분, 선택적 펩티드 링커, VL 도메인 및 VH 도메인. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 MABP (예를 들면, BABP)는 N-말단에서 C-말단 방향으로 하기를 포함하는 융합 폴리펩티드를 포함한다: VH 도메인, VL 도메인, 선택적 펩티드 링커, 및 본원에서 기재된 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 제1 항원 결합 부분. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 MABP (예를 들면, BABP)는 N-말단에서 C-말단 방향으로 하기를 포함하는 융합 폴리펩티드를 포함한다: VL 도메인, VH 도메인, 선택적 펩티드 링커, 및 본원에서 기재된 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 제1 항원 결합 부분.
일부 구현예에서, 제2 항원 결합 부분은 VH 도메인을 포함하는 중쇄, 및 VL 도메인을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 중쇄는 추가로 하나 이상의 중쇄 불변 도메인, 예컨대 CH1, CH2, CH3, 및 CH4, 및/또는 항체 힌지 영역 (HR)을 포함한다. 일부 구현예에서, 경쇄는 추가로 경쇄 불변 도메인 (CL), 예컨대 람다 CL 도메인 또는 카파 CL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에서 기재된 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 제1 항원 결합 부분의 N-말단은 중쇄의 C-말단에 융합된다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 제1 항원 결합 부분의 C-말단은 중쇄의 N-말단에 융합된다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 제1 항원 결합 부분의 N-말단은 경쇄의 C-말단에 융합된다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 제1 항원 결합 부분의 C-말단은 경쇄의 N-말단에 융합된다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 MABP (예를 들면, BABP)는 N-말단부터 C-말단까지 하기를 포함하는 제1 폴리펩티드: 중쇄, 선택적 펩티드 링커, 및 항-LAG-3 sdAb와 선택적 펩티드 서열을 포함하는 제1 항원 결합 부분; 그리고 경쇄를 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 MABP (예를 들면, BABP)는 N-말단부터 C-말단까지 하기를 포함하는 제1 폴리펩티드: 선택적 펩티드 서열과 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 제1 항원 결합 부분, 선택적 펩티드 링커, 및 중쇄; 그리고 경쇄를 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 MABP (예를 들면, BABP)는 N-말단부터 C-말단까지 하기를 포함하는 제1 폴리펩티드: 경쇄, 선택적 펩티드 링커, 및 항-LAG-3 sdAb와 선택적 펩티드 서열을 포함하는 제1 항원 결합 부분; 그리고 중쇄를 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 MABP (예를 들면, BABP)는 N-말단부터 C-말단까지 하기를 포함하는 제1 폴리펩티드: 선택적 펩티드 서열과 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 제1 항원 결합 부분, 선택적 펩티드 링커, 및 경쇄; 그리고 중쇄를 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 MABP (예를 들면, BABP)는 본원에서 기재된 2개의 동일한 제1 폴리펩티드 및 2개의 동일한 제2 폴리펩티드를 포함한다.
일부 구현예에서, 제2 항원 결합 부분은 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄로 이루어지는 전장 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 전장 항체는 2개의 동일한 중쇄 및 2개의 동일한 경쇄로 이루어지는 전장 단클론성 항체이다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 MABP (예를 들면, BABP)는 N-말단부터 C- 말단까지 중쇄, 선택적 펩티드 링커, 항-LAG-3 sdAb와 선택적 펩티드 서열을 포함하는 제1 항원 결합 부분을 각각 포함하는 2개의 동일한 제1 폴리펩티드; 그리고 경쇄를 각각 포함하는 2개의 동일한 제2 폴리펩티드를 포함한다 (예를 들면, 도 8). 일부 구현예에서, 항-LAG-3 MABP (예를 들면, BABP)는 N-말단부터 C-말단까지 하기를 각각 포함하는 2개의 동일한 제1 폴리펩티드: 선택적 펩티드 서열과 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 제1 항원 결합 부분, 선택적 펩티드 링커, 및 중쇄; 그리고 경쇄를 각각 포함하는 2개의 동일한 제2 폴리펩티드를 포함한다 (예를 들면, 도 7). 일부 구현예에서, 항-LAG-3 MABP (예를 들면, BABP)는 N-말단부터 C-말단까지 하기를 각각 포함하는 2개의 동일한 제1 폴리펩티드: 경쇄, 선택적 펩티드 링커, 및 항-LAG-3 sdAb와 선택적 펩티드 서열을 포함하는 제1 항원 결합 부분; 그리고 중쇄를 각각 포함하는 2개의 동일한 제2 폴리펩티드를 포함한다 (예를 들면, 도 10). 일부 구현예에서, 항-LAG-3 MABP (예를 들면, BABP)는 N-말단부터 C-말단까지 하기를 각각 포함하는 2개의 동일한 제1 폴리펩티드: 선택적 펩티드 서열과 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 제1 항원 결합 부분, 선택적 펩티드 링커, 및 경쇄; 그리고 중쇄를 포함하는 2개의 동일한 제2 폴리펩티드를 포함한다 (예를 들면, 도 9).
일부 구현예에서, 항-LAG-3 MABP (예를 들면, BABP)는 하기를 포함하고: (a) 제1 및 제2 중쇄 그리고 제1 및 제2 경쇄로 이루어지는 전장 항체로, 여기서 상기 전장 항체는 제1 에피토프 (예를 들면, PD-1)을 특이적으로 인식하는 전장 항체; (b) 제1 항-LAG-3 sdAb; (c) 제2 항-LAG-3 sdAb; (d) 제3 항-LAG-3 sdAb; 및 (e) 제4 항-LAG-3 sdAb; 여기서 상기 제1 항-LAG-3 sdAb의 C-말단은 제1 경쇄의 N-말단에 융합되고, 여기서 상기 제2 항-LAG-3 sdAb의 C-말단은 제2 경쇄의 N-말단에 융합되고, 여기서 제3 항-LAG-3 sdAb의 C-말단은 제1 중쇄의 N-말단에 융합되고, 여기서 제4 항-LAG-3 sdAb의 C-말단은 제2 중쇄의 N-말단에 융합된다. 일부 구현예에서, 4개의 항-LAG-3 sdAb는 상이하다. 일부 구현예에서, 4개의 항-LAG-3 sdAb는 동일하다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 MABP (예를 들면, BABP)는 N-말단부터 C-말단까지 하기를 각각 포함하는 2개의 동일한 제1 폴리펩티드: 선택적 펩티드 서열, 제3 또는 제4 항-LAG-3 sdAb, 선택적 펩티드 링커, 및 중쇄; 그리고 선택적 펩티드 서열, 제1 또는 제2 항-LAG-3 sdAb, 선택적 펩티드 링커, 및 경쇄를 각각 포함하는 2개의 동일한 제2 폴리펩티드를 포함한다. 예를 들어, 도 11을 참고한다.
일부 구현예에서, 항-LAG-3 MABP (예를 들면, BABP)는 하기를 포함하고: (a) 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄로 이루어지는 전장 항체로, 여기서 상기 전장 항체는 제1 에피토프 (예를 들면, PD-1)을 특이적으로 인식하는 전장 항체; (b) 제1 항-LAG-3 sdAb; (c) 제2 항-LAG-3 sdAb; (d) 제3 항-LAG-3 sdAb; 및 (e) 제4 항-LAG-3 sdAb; 여기서 상기 제1 항-LAG-3 sdAb의 C-말단은 제2 항-LAG-3 sdAb의 N-말단에 융합되고, 상기 제2 항-LAG-3 sdAb의 C-말단은 1개의 중쇄의 N-말단에 융합되고, 여기서 상기 제3 항-LAG-3 sdAb의 C-말단은 제4 항-LAG-3 sdAb의 N-말단에 융합되고, 상기 제4 항-LAG-3 sdAb의 C-말단은 다른 중쇄의 N-말단에 융합된다. 일부 구현예에서, 4개의 항-LAG-3 sdAb는 상이하다. 일부 구현예에서, 4개의 항-LAG-3 sdAb는 동일하다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 MABP (예를 들면, BABP)는 N-말단부터 C-말단까지 하기를 각각 포함하는 2개의 동일한 제1 폴리펩티드: 선택적 펩티드 서열, 제1 또는 제3 항-LAG-3 sdAb, 선택적 펩티드 링커, 제2 또는 제4 항-LAG-3 sdAb, 선택적 펩티드 링커, 및 중쇄; 그리고 경쇄를 각각 포함하는 2개의 동일한 제2 폴리펩티드를 포함한다. 예를 들어, 도 12를 참고한다.
일부 구현예에서, 항-LAG-3 MABP (예를 들면, BABP)는 하기를 포함하고: (a) 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄로 이루어지는 전장 항체로, 여기서 상기 전장 항체는 제1 에피토프 (예를 들면, PD-1)을 특이적으로 인식하는 전장 항체; (b) 제1 항-LAG-3 sdAb; 및 (c) 제2 항-LAG-3 sdAb, 여기서 상기 제1 또는 제2 항-LAG-3 sdAb의 N-말단은 중쇄의 CH1 영역의 C-말단에 융합되고, 상기 제1 또는 제2 항-LAG-3 sdAb의 C-말단은 중쇄의 CH2 영역의 의 N-말단에 융합된다. 일부 구현예에서, 2개의 항-LAG-3 sdAb는 동일하다. 일부 구현예에서, 2개의 항-LAG-3 sdAb는 상이하다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 MABP (예를 들면, BABP)는 N-말단부터 C-말단까지 하기를 각각 포함하는 2개의 동일한 제1 폴리펩티드: VH-CH1-선택적 펩티드 링커-항-LAG-3 sdAb-CH2-CH3; 및 경쇄를 각각 포함하는 2개의 동일한 제2 폴리펩티드를 포함한다. 예를 들어, 도 13을 참고한다.
일부 구현예에서, 항-LAG-3 MABP (예를 들면, BABP)는 하기를 포함하고: (a) 제1 에피토프 (예를 들면, PD-1)을 특이적으로 인식하는 제1 scFv; (b) 제2 에피토프 (예를 들면, PD-1)을 특이적으로 인식하는 제2 scFv; (c) Fc 영역; (d) 제1 항-LAG-3 sdAb; 및 (e) 제2 항-LAG-3 sdAb, 여기서 상기 각각의 항-LAG-3 sdAb의 N-말단은 scFv의 C-말단에 융합되고 상기 항-LAG-3 sdAb의 C-말단은 Fc 영역의 N-말단에 융합된다. 일부 구현예에서, 2개의 항-LAG-3 sdAb는 동일하다. 일부 구현예에서, 2개의 항-LAG-3 sdAb는 상이하다. 일부 구현예에서, 2개의 scFv는 동일하다. 일부 구현예에서, 2개의 scFv는 상이하다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 MABP (예를 들면, BABP)는 N-말단부터 C-말단까지 하기를 각각 포함하는 2개의 동일한 폴리펩티드를 포함한다: scFv-선택적 펩티드 링커-항-LAG-3 sdAb-CH2-CH3, 예컨대 VH-VL-선택적 펩티드 링커-항-LAG-3 sdAb-CH2-CH3, 또는 VL-VH-선택적 펩티드 링커-항-LAG-3 sdAb-CH2-CH3. 예를 들어, 도 14를 참고한다.
일부 구현예에서, 항-LAG-3 MABP (예를 들면, BABP)는 하기를 포함하고: (a) 제1 에피토프 (예를 들면, PD-1)을 특이적으로 인식하는 제1 Fab; (b) 제2 에피토프 (예를 들면, PD-1)을 특이적으로 인식하는 제2 Fab; (c) Fc 영역; (d) 제1 항-LAG-3 sdAb 및 제2 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 제1 Fab-유사 도메인; (e) 제3 항-LAG-3 sdAb 및 제4 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 제2 Fab-유사 도메인, 여기서 상기 각각의 Fab-유사 도메인의 N-말단은 Fab의 C-말단에 융합되고 Fab-유사 도메인의 2개의 C-말단 중 하나는 Fc 영역의 N-말단에 융합된다. 일부 구현예에서, 4개의 항-LAG-3 sdAb는 동일하다. 일부 구현예에서, 4개의 항-LAG-3 sdAb는 상이하다. 일부 구현예에서, 2개의 Fabs는 동일하다. 일부 구현예에서, 2개의 Fabs는 상이하다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 MABP (예를 들면, BABP)는 N-말단부터 C-말단까지 하기를 각각 포함하는 2개의 동일한 제1 폴리펩티드: VH-CH1-선택적 펩티드 링커-항-LAG-3 sdAb-CH1-CH2-CH3; 그리고 N-말단부터 C-말단까지 하기를 각각 포함하는 2개의 동일한 제2 폴리펩티드: VL-CL-선택적 펩티드 링커-항-LAG-3 sdAb-CL을 포함한다. 참고, 예를 들어, 도 15.
일부 구현예에서, 항-LAG-3 MABP (예를 들면, BABP)는 하기를 포함하고: (a) 제1 에피토프 (예를 들면, PD-1)을 특이적으로 인식하는 제1 scFv; (b) 제2 에피토프 (예를 들면, PD-1)을 특이적으로 인식하는 제2 scFv; (c) Fc 영역; (d) 제1 항-LAG-3 sdAb 및 제2 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 제1 Fab-유사 도메인; (e) 제3 항-LAG-3 sdAb 및 제4 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 제2 Fab-유사 도메인, 여기서 상기 각각의 Fab-유사 도메인의 2개의 N-말단 중 하나는 scFv의 C-말단에 융합되고 상기 Fab-유사 도메인의 2개의 C-말단 중 하나는 Fc 영역의 N-말단에 융합된다. 일부 구현예에서, 4개의 항-LAG-3 sdAb는 동일하다. 일부 구현예에서, 4개의 항-LAG-3 sdAb는 상이하다. 일부 구현예에서, 2개의 scFv는 동일하다. 일부 구현예에서, 2개의 scFv는 상이하다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 MABP (예를 들면, BABP)는 N-말단부터 C-말단까지 하기를 각각 포함하는 2개의 동일한 제1 폴리펩티드: scFv-선택적 펩티드 링커-항-LAG-3 sdAb-CH1-CH2-CH3; 그리고 N-말단부터 C-말단까지 하기를 각각 포함하는 2개의 동일한 제2 폴리펩티드: 항-LAG-3 sdAb-CL을 포함한다. 일부 구현예에서, scFv는 N-말단부터 C-말단까지 하기를 포함한다: VH-VL 또는 VL-VH. 예를 들어, 도 16을 참고한다.
본원에서 기재된 항-LAG-3 MABP (예를 들면, BABP)는 제1 항원 결합 부분과 제2 항원 결합 부분 사이의 위치한 하나 이상의 펩티드 링커를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제2 항원 결합 부분의 중쇄 폴리펩티드와 제1 항원 결합 부분 사이의 펩티드 링커는 제2 항원 결합 부분의 경쇄 폴리펩티드와 제1 항원 결합 부분 사이의 펩티드 링커와 동일하다. 일부 구현예에서, 제2 항원 결합 부분의 중쇄 폴리펩티드와 제1 항원 결합 부분 사이의 펩티드 링커는 제2 항원 결합 부분의 경쇄 폴리펩티드와 제1 항원 결합 부분 사이의 펩티드 링커와 상이하다. 일부 구현예에서, 제1 항원 결합 부분 및 제2 항원 결합 부분은 그 사이의 배치된 펩티드 링커 없이 서로에 직접적으로 융합된다. 2개 이상의 항-LAG-3 sdAb 사이의 펩티드 링커는 항-LAG-3 sdAb와 제2 항원 결합 부분 사이의 것과 동일 또는 상이할 수 있다. 상기 "펩티드 링커" 섹션에서 하기 기재된 임의의 펩티드 링커는 본원에서 기재된 임의의 항-LAG-3 MABP (예를 들면, BABP)에서 이용될 수 있다.
b) V H 및 V L 을 포함하는 제2 항원 결합 부분
항-LAG-3 MABP (예를 들면, BABP)는 VH 및 VL을 포함하는 적어도 하나의 제2 항원 결합 부분을 포함한다. 그와 같은 항원 결합 부분은 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄로 이루어지는 전장 종래의 항체, 또는 그로부터 유래된 항원 결합 단편, 예를 들면, Fab, scFv일 수 있다.
일부 구현예에서, 제2 항원 결합 부분은 VH 도메인을 포함하는 중쇄 및 VL 도메인을 포함하는 경쇄를 포함하는 항원 결합 단편이다. 본원에서 고려된 예시적 항원 결합 단편은, 비제한적으로, Fab, Fab', F(ab')2, 및 Fv 단편; 디아바디; 선형 항체; 단일-쇄 항체 분자 (예컨대 scFv); 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함한다.
일부 구현예에서, 제2 항원 결합 부분은 Fc 영역, 예컨대 인간 Fc 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 영역은 IgG 분자, 예컨대 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 서브클래스 중 어느 하나로부터 유래된다. 일부 구현예에서, Fc 영역은 항체 이펙터 기능, 예컨대 ADCC 및/또는 CDC를 매개할 수 있다. 예를 들어, 야생형 Fc 서열을 가진 서브클래스 IgG1, IgG2, 및 IgG3의 항체는 일반적으로 CIq 및 C3 결합을 포함하는 보체 활성화를 나타내고, 반면에 IgG4는 보체 시스템을 활성화시키지 않고 CIq 및/또는 C3을 결합시키지 않는다. 일부 구현예에서, Fc 영역은 Fc 수용체에 대한 Fc 영역의 결합 친화성을 감소시키는 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 영역은 IgG1 Fc이다. 일부 구현예에서, IgG1 Fc 는 233-236 위치, 예컨대 L234A 및/또는 L235A에서 1개의 또는 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 영역은 이펙터 없는 IgG1 Fc이다. 일부 구현예에서, Fc 영역은 IgG4 Fc이다. 일부 구현예에서, IgG4 Fc는 327, 330 및/또는 331 위치에서 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, Armour KL 등, Eur J. Immunol. 1999; 29: 2613; 및 Shields RL 등, J. Biol. Chem. 2001; 276: 6591을 참고한다. 일부 구현예에서, Fc 영역은 P329G 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 영역은 IgG4 Fc (S228P)이다. 일부 구현예에서, Fc 영역은 서열번호: 363-365 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 영역은 2개의 비-동일한 중쇄의 헤테로이량체화를 촉진시키는 변형을 포함한다. 그와 같은 변형된 Fc 영역은 비대칭 디자인을 갖는 본원에서 기재된 항-LAG-3 MABP (예를 들면, BABP)에 대하여 특히 관심일 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 변형은, 중쇄 또는 중쇄 융합 폴리펩티드 중 하나에서의 놉 (knob) 변형 그리고 2개의 중쇄 또는 중쇄 융합 폴리펩티드 중 다른 하나에서의 홀 (hole) 변형을 포함하는, 놉-인투-홀 변형이다. 일 구현예에서, Fc 영역은 CH3 도메인에서 2개의 중쇄 사이의 계면 내에 변형을 포함하고, 여기서 i) 1개의 중쇄의 CH3 도메인에서, 아미노산 잔기는 더 큰 측쇄 용적을 갖는 아미노산 잔기로 대체되고, 그것에 의해 다른 중쇄의 CH3 도메인에서 계면 내에 공동 ("홀")에 배치가능한 1개의 중쇄의 CH3 도메인에서 계면 내에 돌출부 ("놉") 을 생성하고, ii) 다른 중쇄의 CH3 도메인에서, 아미노산 잔기는 더 작은 측쇄 용적을 갖는 아미노산 잔기로 대체되고, 그것에 의해 제1 CH3 도메인에서 계면 내에 돌출부 ("놉")이 배치가능한 제2 CH3 도메인에서 계면 내에 공동 ("홀")을 생성한다. 놉-인투-홀 변형의 예는, 예를 들어, US 2011/0287009, US2007/0178552, WO 96/027011, WO 98/050431, 및 Zhu 등, 1997, Protein Science 6:781-788에서 기재되었다. 헤테로이량체화를 촉진시키는 Fc 영역에 대한 다른 변형은 본원에서 또한 고려된다. 예를 들어, 정전기 조향 효과는 Fc-헤테로이량체성 분자를 제공하기 위해 Fc 영역에 조작될 수 있다 (참고, 예를 들면, US4676980, 및 Brennan 등, Science, 229: 81 (1985)). 일부 구현예에서, Fc 영역은 Fab 아암 교환을 억제시키는 변형을 포함한다. 예를 들어, IgG4 Fc의 S228P 돌연변이는 Fab 아암 교환을 예방한다.
일부 구현예에서, 제2 항원 결합 부분은 카파 경쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 항원 결합 부분은 람다 경쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 항원 결합 부분은 중쇄 불변 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 제2 항원 결합 부분은 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄로 이루어지는 전장 항체이다. 일부 구현예에서, 제2 항원 결합 부분은 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄로 이루어지는 (본원에서 "4-쇄 항체"로서도 지칭된) 단클론성 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 항원 결합 부분은 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄로 이루어지는 다중특이적 (예를 들면, 이중특이적) 전장 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 항원 결합 부분은 인간 IgG1 서브클래스의, 이펙터 없는 hIgG1 서브클래스의, 또는 돌연변이 L234A 및 L235A를 가진 인간 IgG1 서브클래스의 전장 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 항원 결합 부분은 인간 IgG2 서브클래스의 전장 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 항원 결합 부분은 인간 IgG3 서브클래스의 전장 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 항원 결합 부분은 인간 IgG4 서브클래스의 또는, 추가의 돌연변이 S228P를 가진 인간 IgG4 서브클래스의 전장 항체를 포함한다.
당 업계에서 공지된 임의의 전장 4-쇄 항체 또는 그로부터 유래된 항원 결합 단편은 본원에서 기재된 항-LAG-3 MABP (예를 들면 BABP)의 제2 항원 결합 부분으로서 사용될 수 있다. 증명된 임상 효능, 안전성, 및 약동학 프로파일을 가진 항체 또는 항체 단편은 특히 관심이다. 일부 구현예에서, 당 업계에서 공지된 항체 또는 항체 단편은, 항-LAG-3 MABP (예를 들면, BABP)를 제공하기 위해 제1 항원 결합 부분과의 융합에 앞서, 적합한 친화성을 가진 변이체로 선택되도록 추가로 조작, 예컨대 인간화 또는 돌연변이유발된다. 일부 구현예에서, 제2 항원 결합 부분은 당 업계에서 공지된 단클론성 항체 또는 항체 단편의 VH 및 VL 도메인, 및 변형된 중쇄 불변 영역 및/또는 경쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 항원 결합 부분은 당 업계에서 공지된 단클론성 항체 및 변형된 Fc 영역, 예컨대 S228P 돌연변이를 가진 IgG4 Fc, 또는 이펙터 없는 IgG1 Fc를 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 항원 결합 부분은 인간, 인간화된, 또는 키메라 전장 항체 또는 항체 단편을 포함한다.
c) 예시적 항-LAG-3 MABP
일부 구현예에서, 항-LAG-3 작제물은 PD-1을 특이적으로 인식하는 제2 항원 결합 부분을 포함하는 항-LAG-3 MABP이다. 일부 구현예에서, 제2 항원 결합 부분은 항-PD-1 sdAb를 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 항원 결합 부분은 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄로 이루어지는 전장 항-PD-1 항체를 포함한다.
PD-1은 CD28 수용체 계열의 억제성 구성원이고, 또한 CD28, CTLA-4, ICOS 및 BTLA를 포함한다. PD-1은 막 근위 면역수용체 티로신 억제성 모티프 (ITIM) 및 막 원위 티로신-기반 스위치 모티프 (ITSM)을 함유한다 (Thomas, M.L. (1995) J Exp Med 181:1953-6; Vivier, E 및 Daeron, M (1997) Immunol Today 18:286-91). CTLA-4와 구조적으로 유사하여도, PD-1은 B7-1 및 B7-2 결합에 중요한 MYPPPY 모티프가 부족하다.
PD-1은 T-세포 활성화 및 내성을 조절하고, 따라서 길항적 항-PD-1 항체는 내성 극복에 유용할 수 있다. PD-1은 B7-4용 수용체로서 정의되었다. B7-4는 면역 세포에서 억제성 수용체에 결합시 면역 세포 활성화를 억제시킬 수 있다. PD-1/PD-L1 경로의 참여는 T-세포 이펙터 기능, 사이토카인 분비 및 증식의 억제를 초래한다 (Turnis 등, OncoImmunology 1(7):1172-1174, 2012). 높은 수준의 PD-1은 소모된 또는 만성적으로 자극된 T 세포와 관련된다. 게다가, 증가된 PD-1 발현은 암 환자에서 감소된 생존과 상관관계가 있다. 면역 세포에서 PD-1, B7-4, 및 B7-4와 PD-1 억제성 신호 사이의 상호작용의 하향 조절용 제제는 면역 반응의 향상을 초래할 수 있다.
일부 구현예에서, 항-PD-1 sdAb에 융합된 본원에서 기재된 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 항-LAG-3 작제물이 제공된다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 링커 (예컨대 펩티드 링커)를 통해 항-PD-1 sdAb에 융합된다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 작제물은 동일 또는 상이할 수 있는 복수 (예컨대 2, 3, 4개, 또는 초과)의 항-LAG-3 sdAb를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 작제물은 동일 또는 상이할 수 있는 복수 (예컨대 2, 3, 4개, 또는 초과)의 항-PD-1 sdAb를 포함한다. 항-PD-1 sdAb는, 이들의 내용이 본원에서 참고로 그들 전체가 편입된, PCT/CN2018/071729에서 개시된 것들처럼, 임의의 공지된 항-PD-1 sdAb로부터 유래될 수 있다. 항-LAG-3 작제물은, 예를 들어, N-말단부터 C-말단까지 임의의 적합한 형식일 수 있다: (항-LAG-3 sdAb)-L1-(항-PD-1 sdAb) 또는 (항-PD-1 sdAb)-L1-(항-LAG-3 sdAb), 여기서 L1은 화학적 결합 또는 링커, 예컨대 펩티드 링커이다.
본원에서 기재된 다중특이적 항-LAG_3 작제물 제조에 사용될 수 있는 예시적 4-쇄 항-PD-1 항체는, 비제한적으로, 이들의 바이오시밀러를 포함하는, 펨브롤리주맙 (예를 들면, KEYTRUDA®), 니볼루맙 (예를 들면, OPDIVO®), PD1-BM-min, 이들의 유도체, 및 동일한 서열을 갖는 항체를 포함한다.
일부 구현예에서, 제2 항원 결합 부분은 항-PD-1 전장 항체 또는 이의 항원 결합 단편 (예를 들면, Fab, scFv)를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 전장 항체 또는 이의 항원 결합 단편 (예를 들면, Fab, scFv)는 하기를 포함한다: (i) 서열번호: 356의 아미노산 서열의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하는 VH, 및 서열번호: 357의 아미노산 서열의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함하는 VL; 또는 (ii) 서열번호: 373의 아미노산 서열의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하는 VH, 및 서열번호: 374의 아미노산 서열의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함하는 VL. 일부 구현예에서, 항-PD-1 전장 항체는 하기를 포함한다: (i) 서열번호: 356의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호: 357의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는 (ii) 서열번호: 373의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호: 374의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄. 일부 구현예에서, 항-PD-1 전장 항체는 펨브롤리주맙 (예를 들면, KEYTRUDA®) 또는 PD1-BM-min이다.
일부 구현예에서, 항-LAG-3 MABP (예를 들면, BABP)는 (a) 본원에서 기재된 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 제1 항원 결합 부분, 그리고 (b) VH 및 VL을 포함하는 제2 항원 결합 부분을 포함하고, 여기서 상기 VH 및 VL은 함께 PD-1을 특이적으로 결합시키는 항원-결합 부위를 형성하고, 여기서 상기 제1 항원 결합 부분 및 상기 제2 항원 결합 부분은 (이후 "LAG-3ХPD-1 MABP" 또는 "LAG-3ХPD-1 BABP"로서 지칭된) 서로에 융합된다. 예시적 항-LAG-3/PD-1 BABP는 도 7-14 및 표 7에 나타난다.
일부 구현예에서, 하기를 포함하는 항-LAG-3 BABP가 제공되고: (a) N-말단부터 C-말단까지 하기를 포함하는 제1 폴리펩티드: 항-LAG-3 sdAb-VH-CH1-CH2-CH3; 및 (b) N-말단부터 C-말단까지 하기를 포함하는 제2 폴리펩티드: VL-CL, 여기서 VH 및 VL은 제2 에피토프 (예를 들면, 면역 관문 분자, 예컨대 PD-1)을 특이적으로 결합시키는 항원 결합 부위를 형성하고, 여기서 상기 항-LAG-3 sdAb는 서열번호: 39-76 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 115-152 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 191-228 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 하기를 포함한다: (1) 서열번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 129의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; (2) 서열번호: 60의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 136의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 212의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; (3) 서열번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 145의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 221의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; 또는 (4) 서열번호: 71의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 147의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 223의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 서열번호: 274-311 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 서열번호: 288, 295, 304 또는 306 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 PD-1을 특이적으로 결합시키는 항원 결합 부위를 형성한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL 도메인은 펨브롤리주맙 또는 PD1-BM-min으로부터 유래된다. 일부 구현예에서, VH는 서열번호: 356의 아미노산 서열의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, VL은 서열번호: 357의 아미노산 서열의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, VH는 서열번호: 373의 아미노산 서열의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, VL은 서열번호: 374의 아미노산 서열의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, CH3 및 항-LAG-3 sdAb는 펩티드 링커, 예컨대 서열번호: 352-353 및 366-372 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 링커를 통해 서로에 융합된다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb의 N-말단은 펩티드 서열에 융합된다. 일부 구현예에서, 펩티드 서열은 서열번호: 352-353 및 366-372 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CH2 및 CH3 도메인은 IgG1 Fc, 이펙터 없는 IgG1 Fc, IgG2 Fc, IgG4 Fc, 또는 IgG4 Fc (S228P)로부터 유래된다.
일부 구현예에서, 하기를 포함하는 항-LAG-3 BABP가 제공되고: (a) N-말단부터 C-말단까지 하기를 포함하는 제1 폴리펩티드: VH-CH1-CH2-CH3-항-LAG-3 sdAb; 및 (b) N-말단부터 C-말단까지 하기를 포함하는 제2 폴리펩티드: VL-CL, 여기서 VH 및 VL은 제2 에피토프 (예를 들면, 면역 관문 분자, 예컨대 PD-1)을 특이적으로 결합시키는 항원 결합 부위를 형성하고, 여기서 상기 항-LAG-3 sdAb는 서열번호: 39-76 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 115-152 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 191-228 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 하기를 포함한다: (1) 서열번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 129의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; (2) 서열번호: 60의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 136의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 212의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; (3) 서열번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 145의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 221의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; 또는 (4) 서열번호: 71의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 147의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 223의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 서열번호: 274-311 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 서열번호: 288, 295, 304 또는 306 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 PD-1을 특이적으로 결합시키는 항원 결합 부위를 형성한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL 도메인은 펨브롤리주맙 또는 PD1-BM-min으로부터 유래된다. 일부 구현예에서, VH는 서열번호: 356의 아미노산 서열의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, VL은 서열번호: 357의 아미노산 서열의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, VH는 서열번호: 373의 아미노산 서열의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, VL은 서열번호: 374의 아미노산 서열의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, CH3 및 항-LAG-3 sdAb는 펩티드 링커, 예컨대 서열번호: 352-353 및 366-372 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 링커를 통해 서로에 융합된다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb의 C-말단은 펩티드 서열에 융합된다. 일부 구현예에서, 펩티드 서열은 서열번호: 352-353 및 366-372 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CH2 및 CH3 도메인은 IgG1 Fc, 이펙터 없는 IgG1 Fc, IgG2 Fc, IgG4 Fc, 또는 IgG4 Fc (S228P)로부터 유래된다.
일부 구현예에서, 하기를 포함하는 항-LAG-3 BABP가 제공되고: (a) N-말단부터 C-말단까지 하기를 포함하는 제1 폴리펩티드: VH-CH1-CH2-CH3; 및 (b) N-말단부터 C-말단까지 하기를 포함하는 제2 폴리펩티드: 항-LAG-3 sdAb-VL-CL, 여기서 VH 및 VL은 제2 에피토프 (예를 들면, 면역 관문 분자, 예컨대 PD-1)을 특이적으로 결합시키는 항원 결합 부위를 형성하고, 여기서 상기 항-LAG-3 sdAb는 서열번호: 39-76 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 115-152 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 191-228 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 하기를 포함한다: (1) 서열번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 129의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; (2) 서열번호: 60의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 136의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 212의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; (3) 서열번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 145의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 221의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; 또는 (4) 서열번호: 71의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 147의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 223의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 서열번호: 274-311 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 서열번호: 288, 295, 304 또는 306 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 PD-1을 특이적으로 결합시키는 항원 결합 부위를 형성한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL 도메인은 펨브롤리주맙 또는 PD1-BM-min으로부터 유래된다. 일부 구현예에서, VH는 서열번호: 356의 아미노산 서열의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, VL은 서열번호: 357의 아미노산 서열의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, VH는 서열번호: 373의 아미노산 서열의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, VL은 서열번호: 374의 아미노산 서열의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, CH3 및 항-LAG-3 sdAb는 펩티드 링커, 예컨대 서열번호: 352-353 및 366-372 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 링커를 통해 서로에 융합된다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb의 N-말단은 펩티드 서열에 융합된다. 일부 구현예에서, 펩티드 서열은 서열번호: 352-353 및 366-372 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CH2 및 CH3 도메인은 IgG1 Fc, 이펙터 없는 IgG1 Fc, IgG2 Fc, IgG4 Fc, 또는 IgG4 Fc (S228P)로부터 유래된다.
일부 구현예에서, 하기를 포함하는 항-LAG-3 BABP가 제공되고: (a) N-말단부터 C-말단까지 하기를 포함하는 제1 폴리펩티드: VH-CH1-CH2-CH3; 및 (b) N-말단부터 C-말단까지 하기를 포함하는 제2 폴리펩티드: VL-CL-항-LAG-3 sdAb, 여기서 VH 및 VL은 제2 에피토프 (예를 들면, 면역 관문 분자, 예컨대 PD-1)에 특이적으로 결합시키는 항원 결합 부위를 형성하고, 여기서 상기 항-LAG-3 sdAb는 서열번호: 39-76 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 115-152 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 191-228 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 하기를 포함한다: (1) 서열번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 129의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; (2) 서열번호: 60의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 136의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 212의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; (3) 서열번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 145의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 221의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; 또는 (4) 서열번호: 71의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 147의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 223의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 서열번호: 274-311 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 서열번호: 288, 295, 304 또는 306 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 PD-1을 특이적으로 결합시키는 항원 결합 부위를 형성한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL 도메인은 펨브롤리주맙 또는 PD1-BM-min으로부터 유래된다. 일부 구현예에서, VH는 서열번호: 356의 아미노산 서열의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, VL은 서열번호: 357의 아미노산 서열의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, VH는 서열번호: 373의 아미노산 서열의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, VL은 서열번호: 374의 아미노산 서열의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, CH3 및 항-LAG-3 sdAb는 펩티드 링커, 예컨대 서열번호: 352-353 및 366-372 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 링커를 통해 서로에 융합된다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb의 C-말단은 펩티드 서열에 융합된다. 일부 구현예에서, 펩티드 서열은 서열번호: 352-353 및 366-372 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CH2 및 CH3 도메인은 IgG1 Fc, 이펙터 없는 IgG1 Fc, IgG2 Fc, IgG4 Fc, 또는 IgG4 Fc (S228P)로부터 유래된다.
일부 구현예에서, 하기를 포함하는 항-LAG-3 BABP가 제공되고: (a) N-말단부터 C-말단까지 하기를 포함하는 제1 폴리펩티드: VH-CH1-항-LAG-3 sdAb-CH2-CH3; 및 (b) N-말단부터 C-말단까지 하기를 포함하는 제2 폴리펩티드: VL-CL, 여기서 VH 및 VL은 제2 에피토프 (예를 들면, 면역 관문 분자, 예컨대 PD-1)을 특이적으로 결합시키는 항원 결합 부위를 형성하고, 여기서 상기 항-LAG-3 sdAb는 서열번호: 39-76 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 115-152 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 191-228 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 하기를 포함한다: (1) 서열번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 129의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; (2) 서열번호: 60의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 136의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 212의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; (3) 서열번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 145의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 221의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; 또는 (4) 서열번호: 71의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 147의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 223의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 서열번호: 274-311 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 서열번호: 288, 295, 304 또는 306 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 PD-1을 특이적으로 결합시키는 항원 결합 부위를 형성한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL 도메인은 펨브롤리주맙 또는 PD1-BM-min으로부터 유래된다. 일부 구현예에서, VH는 서열번호: 356의 아미노산 서열의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, VL은 서열번호: 357의 아미노산 서열의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, VH는 서열번호: 373의 아미노산 서열의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, VL은 서열번호: 374의 아미노산 서열의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, CH3 및 항-LAG-3 sdAb는 펩티드 링커, 예컨대 서열번호: 352-353 및 366-372 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 링커를 통해 서로에 융합된다. 일부 구현예에서, CH2 및 CH3 도메인은 IgG1 Fc, 이펙터 없는 IgG1 Fc, IgG2 Fc, IgG4 Fc, 또는 IgG4 Fc (S228P)로부터 유래된다.
일부 구현예에서, N-말단부터 C-말단까지 하기를 포함하는 폴리펩티드를 포함하는 항-LAG-3 BABP가 제공되고: VL-VH-항-LAG-3 sdAb-CH2-CH3, 여기서 상기 VL 및 VH는 함께 제2 에피토프 (예를 들면, 면역 관문 분자, 예컨대 PD-1)을 특이적으로 결합시키는 scFv를 형성하고, 여기서 상기 항-LAG-3 sdAb는 서열번호: 39-76 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 115-152 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 191-228 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 하기를 포함한다: (1) 서열번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 129의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; (2) 서열번호: 60의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 136의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 212의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; (3) 서열번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 145의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 221의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; 또는 (4) 서열번호: 71의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 147의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 223의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 서열번호: 274-311 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 서열번호: 288, 295, 304 또는 306 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL은 PD-1을 특이적으로 결합시키는 항원 결합 부위를 형성한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL 도메인은 펨브롤리주맙 또는 PD1-BM-min으로부터 유래된다. 일부 구현예에서, VH는 서열번호: 356의 아미노산 서열의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, VL은 서열번호: 357의 아미노산 서열의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, VH는 서열번호: 373의 아미노산 서열의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, VL은 서열번호: 374의 아미노산 서열의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, CH3 및 항-LAG-3 sdAb는 펩티드 링커, 예컨대 서열번호: 352-353 및 366-372 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 링커를 통해 서로에 융합된다. 일부 구현예에서, CH2 및 CH3 도메인은 IgG1 Fc, 이펙터 없는 IgG1 Fc, IgG2 Fc, IgG4 Fc, 또는 IgG4 Fc (S228P)로부터 유래된다.
일부 구현예에서, 항-LAG-3 작제물은 제1 폴리펩티드의 2개의 동일한 카피 및 제2 폴리펩티드의 2개의 동일한 카피를 포함한다. 일부 구현예에서, 서열번호: 358의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드, 및 서열번호: 359의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함하는 항-LAG-3 작제물 (예를 들면, BABP)가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 360의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드, 및 서열번호: 361의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함하는 항-LAG-3 작제물 (예를 들면, BABP)가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 362의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드, 및 서열번호: 363의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함하는 항-LAG-3 작제물 (예를 들면, BABP)가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 364의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드, 및 서열번호: 365의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함하는 항-LAG-3 작제물 (예를 들면, BABP)가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 375의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드, 및 서열번호: 376의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함하는 항-LAG-3 작제물 (예를 들면, BABP)가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 377의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드, 및 서열번호: 378의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함하는 항-LAG-3 작제물 (예를 들면, BABP)가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 379의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드, 및 서열번호: 380의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함하는 항-LAG-3 작제물 (예를 들면, BABP)가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 381의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드, 및 서열번호: 382의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함하는 항-LAG-3 작제물 (예를 들면, BABP)가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 383의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드, 및 서열번호: 384의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함하는 항-LAG-3 작제물 (예를 들면, BABP)가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 385의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드, 및 서열번호: 386의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함하는 항-LAG-3 작제물 (예를 들면, BABP)가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 387의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드, 및 서열번호: 388의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함하는 항-LAG-3 작제물 (예를 들면, BABP)가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 389의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드, 및 서열번호: 390의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함하는 항-LAG-3 작제물 (예를 들면, BABP)가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 391의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드, 및 서열번호: 392의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함하는 항-LAG-3 작제물 (예를 들면, BABP)가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 393의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드, 및 서열번호: 394의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함하는 항-LAG-3 작제물 (예를 들면, BABP)가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 395의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드, 및 서열번호: 396의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함하는 항-LAG-3 작제물 (예를 들면, BABP)가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 397의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드, 및 서열번호: 398의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함하는 항-LAG-3 작제물 (예를 들면, BABP)가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 399의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드, 및 서열번호: 400의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함하는 항-LAG-3 작제물 (예를 들면, BABP)가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 401의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드, 및 서열번호: 402의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함하는 항-LAG-3 작제물 (예를 들면, BABP)가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 403의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드, 및 서열번호: 404의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함하는 항-LAG-3 작제물 (예를 들면, BABP)가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 405의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드, 및 서열번호: 406의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함하는 항-LAG-3 작제물 (예를 들면, BABP)가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 407의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드, 및 서열번호: 408의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함하는 항-LAG-3 작제물 (예를 들면, BABP)가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 409의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드, 및 서열번호: 410의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함하는 항-LAG-3 작제물 (예를 들면, BABP)가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 411의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드, 및 서열번호: 412의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함하는 항-LAG-3 작제물 (예를 들면, BABP)가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 413의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드, 및 서열번호: 414의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함하는 항-LAG-3 작제물 (예를 들면, BABP)가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 415의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드, 및 서열번호: 416의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함하는 항-LAG-3 작제물 (예를 들면, BABP)가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 417의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드, 및 서열번호: 418의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함하는 항-LAG-3 작제물 (예를 들면, BABP)가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 419의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드, 및 서열번호: 420의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함하는 항-LAG-3 작제물 (예를 들면, BABP)가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 421의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드, 및 서열번호: 422의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함하는 항-LAG-3 작제물 (예를 들면, BABP)가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 423의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드, 및 서열번호: 424의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함하는 항-LAG-3 작제물 (예를 들면, BABP)가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 425의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드, 및 서열번호: 426의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함하는 항-LAG-3 작제물 (예를 들면, BABP)가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 427의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드, 및 서열번호: 428의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함하는 항-LAG-3 작제물 (예를 들면, BABP)가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 429의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드, 및 서열번호: 430의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함하는 항-LAG-3 작제물 (예를 들면, BABP)가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 431의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드, 및 서열번호: 432의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함하는 항-LAG-3 작제물 (예를 들면, BABP)가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 433의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드, 및 서열번호: 434의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함하는 항-LAG-3 작제물 (예를 들면, BABP)가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 435의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드, 및 서열번호: 436의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함하는 항-LAG-3 작제물 (예를 들면, BABP)가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 437의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드, 및 서열번호: 438의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함하는 항-LAG-3 작제물 (예를 들면, BABP)가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 439의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드, 및 서열번호: 440의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함하는 항-LAG-3 작제물 (예를 들면, BABP)가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 441의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드, 및 서열번호: 442의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함하는 항-LAG-3 작제물 (예를 들면, BABP)가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 443의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드, 및 서열번호: 444의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함하는 항-LAG-3 작제물 (예를 들면, BABP)가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 445의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드, 및 서열번호: 446의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함하는 항-LAG-3 작제물 (예를 들면, BABP)가 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 358-365 및 375-446 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드가 제공된다.
펩티드 링커
항-LAG3 작제물에서 다양한 도메인 및 성분, 예컨대 항-LAG-3 sdAb, Fc 단편, 제1 항원 결합 부분, 및 제2 항원 결합 부분은 적합한 링커, 예컨대 펩티드 링커를 통해 서로에 융합될 수 있다. 항-LAG-3 작제물에서 사용된 펩티드 링커(들)의 길이, 가요성 정도 및/또는 다른 특성은, 하나 이상의 특정 항원 또는 에피토프에 대하여 비제한적으로 친화성, 특이성 또는 결합능을 포함하는, 특성에서 일부 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 더 긴 펩티드 링커는 2개의 인접한 도메인이 서로를 입체적으로 방해하지 않는다는 것을 보장하도록 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 펩티드 링커는 인접한 도메인이 서로에 대하여 자유롭게 움직이도록 가요성 잔기 (예컨대 글리신 및 세린)을 포함한다. 예를 들어, 글리신-세린 더블릿은 적합한 펩티드 링커일 수 있다.
펩티드 링커는 임의의 적합한 길이일 수 있다. 일부 구현예에서, 펩티드 링커는 적어도 약 임의의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 75, 100개 또는 더 많은 아미노산 길이이다. 일부 구현예에서, 펩티드 링커는 불과 약 임의의 100, 75, 50, 40, 35, 30, 25, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5개 또는 더 적은 아미노산 길이이다. 일부 구현예에서, 펩티드 링커의 길이는 임의의 약 1개 아미노산 내지 약 10개 아미노산, 약 1개 아미노산 내지 약 20개 아미노산, 약 1개 아미노산 내지 약 30개 아미노산, 약 5개 아미노산 내지 약 15개 아미노산, 약 10개 아미노산 내지 약 25개 아미노산, 약 5개 아미노산 내지 약 30개 아미노산, 약 10개 아미노산 내지 약 30개 아미노산 길이, 약 30개 아미노산 내지 약 50개 아미노산, 약 50개 아미노산 내지 약 100개 아미노산, 또는 약 1개 아미노산 내지 약 100개 아미노산이다.
펩티드 링커는 자연 발생 서열, 또는 비-자연 발생 서열을 가질 수 있다. 예를 들어, 중쇄 단독 항체의 힌지 영역으로부터 유래된 서열은 링커로서 사용될 수 있다. 예를 들어, WO1996/34103를 참고한다. 일부 구현예에서, 펩티드 링커는 인간 IgG1 힌지 (서열번호: 352)이다. 일부 구현예에서, 펩티드 링커는 돌연변이된 인간 IgG1 힌지 (서열번호: 353)이다. 일부 구현예에서, 펩티드 링커는 인간 IgG4 힌지이다. 일부 구현예에서, 펩티드 링커는 hIgG2 힌지이다. 일부 구현예에서, 펩티드 링커는 가요성 링커이다. 예시적 가요성 링커는 글리신 중합체 (G)n (서열번호: 368), 글리신-세린 중합체 (예를 들어, (GS)n (서열번호: 369), (GSGGS)n (서열번호: 370), (GGGS)n (서열번호: 371), 및 (GGGGS)n (서열번호: 372) 포함, 식중 n은 적어도 하나의 정수이다), 글리신-알라닌 중합체, 알라닌-세린 중합체, 및 당 업계에서 공지된 다른 가요성 링커를 포함한다. 일부 구현예에서, 펩티드 링커는 서열번호: 366 (GGGGSGGGS) 또는 367 (GGGGSGGGGSGGGGS)의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb의 N-말단 또는 C-말단은, 펩티드 링커에 대하여 본원에서 기재된 임의의 서열 특성을 가질 수 있는, 펩티드 서열에 융합될 수 있다.
(III) 항체 변이체
일부 구현예에서, 본원에서 제공된 항-LAG-3 작제물 (예를 들면, 항-LAG-3 sdAb, 항-LAG-3 sdAb-Fc 융합 단백질 (예를 들면, HCAb), 항-LAG-3 MABP/BABP)의 아미노산 서열 변이체는 고려된다. 예를 들어, 항체의 결합 친화성 및/또는 다른 생물학적 특성을 개선하는 것이 바람직할 수 있다. 항체의 아미노산 서열 변이체는 항체를 인코딩하는 핵산 서열에의 적당한 변형 도입에 의해, 또는 펩티드 합성에 의해 제조될 수 있다. 그와 같은 변형은, 예를 들어, 항체의 아미노산 서열 내에서 잔기의 결실, 및/또는 삽입 및/또는 치환을 포함한다. 결실, 삽입, 및 치환의 임의의 조합은 최종 작제물에 이르도록 만들어질 수 있고, 단 최종 작제물은 원하는 특징, 예를 들면, 항원-결합을 보유한다.
a) 치환, 삽입, 결실 및 변이체
일부 구현예에서, 하나 이상의 아미노산 치환을 갖는 항체 변이체가 제공된다. 치환형 돌연변이유발을 위한 관심 부위는 HVR (또는 CDR) 및 FR를 포함한다. 보존적 치환은 "바람직한 치환"의 표제 하에 표 2에서 나타난다. 더욱 실질적인 변화는 "예시적 치환"의 표제 하에 표 2에서 제공되고 아미노산 측쇄 클래스와 관련하여 추가로 기재된다. 아미노산 치환은 원하는 활성, 예를 들면, 유지된/개선된 항원 결합, 줄어든 면역원성, 또는 개선된 ADCC 또는 CDC를 위하여 스크리닝된 생성물 및 관심 항체에 도입될 수 있다.
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아미노산은 공통 측-쇄 특성에 따라 그룹화될 수 있다: (1) 소수성: 노르류신, Met, Ala, Val, Leu, Ile; (2) 중성 친수성: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln; (3) 산성: Asp, Glu; (4) 염기성: His, Lys, Arg; (5) 쇄 배향에 영향을 미치는 잔기: Gly, Pro; 및 (6) 방향족: Trp, Tyr, Phe.
비-보존적 치환은 이들 클래스의 하나의 구성원을 또 다른 클래스로 교환하는 것을 수반할 것이다.
치환형 변이체의 하나의 유형은 모체 항체 (예를 들면, 인간화된 또는 인간 항체)의 하나 이상의 초가변 영역 잔기 치환을 포함한다. 일반적으로, 추가 연구를 위하여 선택된 수득한 변이체(들)은 모체 항체에 비하여 특정한 생물학적 특성의 변형 (예를 들면, 개선) (예를 들면, 증가된 친화성, 감소된 면역원성)을 가질 수 있고/거나 모체 항체의 실질적으로 유지된 특정한 생물학적 특성을 가질 것이다. 예시적 치환형 변이체는, 예를 들면, 파아지 디스플레이-기반 친화성 성숙화 기술 예컨대 본원에서 기재된 것들을 사용하여, 편리하게 생성될 수 있는, 친화성 성숙된 항체이다. 간단히, 하나 이상의 HVR 잔기는 돌연변이되고 변이체 항체는 파아지에서 표시되고 특정 생물학적 활성 (예를 들면 결합 친화성)에 대하여 스크리닝된다.
변경 (예를 들면, 치환)은, 예를 들면, 항체 친화성을 개선하기 위해 HVR에서 실시될 수 있다. 그와 같은 변경은 HVR "핫스팟", 즉, 체세포 성숙화 공정 (참고, 예를 들면, Chowdhury, Methods Mol. Biol. 207:179-196 (2008)) 동안 높은 빈도로 돌연변이를 경험하는 코돈에 의해 인코딩된 잔기, 및/또는 SDRs (a-CDR)에서 실시될 수 있고, 수득한 변이체 VH 또는 VL은 결합 친화성에 대하여 시험된다. 이차 라이브러리로부터 재선택 및 작제화에 의한 친화성 성숙화는, 예를 들면, Hoogenboom 등. Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien 등, ed., Human Press, Totowa, NJ, (2001))에서 기재되었다. 친화성 성숙화의 일부 구현예에서, 다양성은 임의의 다양한 방법 (예를 들면, 오류유발 PCR, 쇄 셔플링, 또는 올리고뉴클레티드-지향된 돌연변이유발)에 의한 성숙화를 위하여 선택된 가변 유전자에 도입된다. 이차 라이브러리는 그 다음 창출된다. 라이브러리는 그 다음 원하는 친화성을 가진 임의의 항체 변이체를 확인하기 위해 스크리닝된다. 다양성을 도입하기 위한 또 다른 방법은, 몇 개의 HVR 잔기 (예를 들면, 한번에 4-6개의 잔기)가 무작위화되는, HVR-지향된 접근법을 포함한다. 항원 결합에 관여된 HVR 잔기는, 예를 들면, 알라닌 스캐닝 돌연변이유발 또는 모델링을 사용하여, 특이적으로 확인될 수 있다. 특히 CDR-H3 및 CDR-L3은 종종 표적화된다.
일부 구현예에서, 치환, 삽입, 또는 결실은 그와 같은 변경이 항원을 결합시키는 항체의 능력을 실질적으로 감소시키지 않는 한 하나 이상의 HVR 내에서 발생할 수 있다. 예를 들어, 결합 친화성을 실질적으로 감소시키지 않는 보존적 변경 (예를 들면, 본원에서 제공된 바와 같이 보존적 치환)은 HVR에서 실시될 수 있다. 그와 같은 변경은 HVR "핫스팟" 또는 CDR의 외부일 수 있다. 상기 제공된 변이체 VHH 서열의 일부 구현예에서, 각각의 HVR 어느 한쪽은 변경되거나, 불과 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 함유한다.
돌연변이유발에 대하여 표적화될 수 있는 항체의 영역 또는 잔기의 유용한 확인 방법은 Cunningham 및 Wells (1989) Science, 244:1081-1085에 의해 기재된 바와 같이 "알라닌 스캐닝 돌연변이유발"로 불린다. 이 방법에서, 잔기 또는 표적 잔기의 그룹 (예를 들면, 충전된 잔기 예컨대 Arg, Asp, His, Lys, 및 Glu)는 항원과 항체의 상호작용이 영향받는지를 결정하기 위한 중성 또는 음성으로 충전된 아미노산 (예를 들면, 알라닌 또는 폴리알라닌)에 의해 확인되고 대체된다. 추가 치환은 초기 치환에 대한 기능성 민감도를 입증하는 아미노산 위치에 도입될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 항체와 항원 사이의 접점을 확인하기 위한 항원-항체 복합체의 결정 구조. 그와 같은 접촉 잔기 및 인접 잔기는 치환용 후보로서 표적화 또는 제거될 수 있다. 변이체는 이들이 원하는 특성을 함유하는지를 결정하기 위해 스크리닝될 수 있다.
아미노산 서열 삽입은 1개의 잔기부터 100개 이상의 잔기를 함유하는 폴리펩티드까지 길이 범위의 아미노- 및/또는 카복실-말단 융합, 뿐만 아니라 단일 또는 다중 아미노산 잔기의 서열내 삽입을 포함한다. 말단 삽입의 예는 N-말단 메티오닐 잔기를 가진 항체를 포함한다. 항체 분자의 다른 삽입 변이체는 항체의 혈청 반감기를 증가시키는 폴리펩티드 또는 (예를 들면, ADEPT의 경우) 효소에 대한 항체의 N- 또는 C-말단에의 융합을 포함한다.
b) 당화 변이체
일부 구현예에서, 본원에서 제공된 단리된 항-LAG-3 작제물은 작제물이 당화되는 정도를 증가 또는 감소시키도록 변경된다. 항체에 대한 당화 부위의 부가 또는 결실은 하나 이상의 당화 부위가 창출 또는 제거되도록 아미노산 서열 변경에 의해 편리하게 달성될 수 있다.
항-LAG-3 작제물이 Fc 영역 (예를 들면, 항-LAG-3 sdAb-Fc 융합 단백질 (예를 들면, HCAb), LAG-3× PD-1 MABP)를 포함하는 경우, 거기에 부착된 탄수화물은 변경될 수 있다. 포유류 세포에 의해 생산된 천연 항체는 전형적으로 Fc 영역의 CH2 도메인의 Asn297에 N-연결에 의해 일반적으로 부착되는 분지형, 바이안테너리 올리고사카라이드를 포함한다. 참고, 예를 들면, Wright 등. TIBTECH 15:26-32 (1997). 올리고사카라이드는 다양한 탄수화물, 예를 들면, 만노스, N-아세틸 글루코사민 (GlcNAc), 갈락토스, 및 시알산, 뿐만 아니라 바이안테너리 올리고사카라이드 구조의 "줄기"에서 GlcNAc에 부착된 푸코스를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원의 항-LAG-3 작제물에서 올리고사카라이드의 변형은 특정한 개선된 특성을 가진 항체 변이체를 창출하기 위해 실시될 수 있다.
일부 구현예에서, Fc 영역에 (직접적으로 또는 간접적으로) 부착된 푸코스가 부족한 탄수화물 구조를 갖는 항-LAG-3 작제물 항체 변이체는 제공된다. 예를 들어, 그와 같은 항체에서 푸코스의 양은 1% 내지 80%, 1% 내지 65%, 5% 내지 65% 또는 20% 내지 40%일 수 있다. 푸코스의 양은, 예를 들어, WO　2008/077546에서 기재된 바와 같이, MALDI-TOF 질량 분광분석법에 의해 측정된 경우 Asn 297 (예를 들면, 복합체, 하이브리드 및 높은 만노스 구조)에 부착된 모든 당구조의 합계에 비하여, Asn297에서 당 쇄 내에 푸코스의 평균 양 계산에 의해 결정된다. Asn297은 Fc 영역의 약 297 위치 (Fc 영역 잔기의 EU 넘버링)에 위치한 아스파라긴 잔기를 지칭하지만; Asn297은 또한, 항체내 소수의 서열 변이형으로 인해, 297 위치의 약 ± 3 아미노산 업스트림 또는 다운스트림, 즉, 위치 294와 300 사이의 위치할 수 있다. 그와 같은 푸코실화 변이체는 개선된 ADCC 기능을 가질 수 있다. 참고, 예를 들면, 미국 특허 공개 번호 US 2003/0157108 (Presta, L.); US 2004/0093621 (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd). "탈푸코실화된" 또는 "푸코스-결핍된" 항체 변이체에 관련된 공보의 예는 하기를 포함한다: US 2003/0157108; WO 2000/61739; WO 2001/29246; US 2003/0115614; US 2002/0164328; US 2004/0093621; US 2004/0132140; US 2004/0110704; US 2004/0110282; US 2004/0109865; WO 2003/085119; WO 2003/084570; WO 2005/035586; WO 2005/035778; WO2005/053742; WO2002/031140; Okazaki 등. J. Mol. Biol. 336:1239-1249 (2004); Yamane-Ohnuki 등. Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004). 탈푸코실화된 항체를 생산할 수 있는 세포주의 예는 단백질 푸코실화에서 결핍된 Lec13 CHO 세포 (Ripka 등. Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545 (1986); 미국 특허 출원 번호 US 2003/0157108 A1, Presta, L; 및 WO　2004/056312 A1, Adams 등, 특히 실시예 11), 및 녹아웃 세포주, 예컨대 알파-1,6-푸코실전달효소 유전자, FUT8, 녹아웃 CHO 세포 (참고, 예를 들면, Yamane-Ohnuki 등. Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004); Kanda, Y. 등, Biotechnol. Bioeng., 94(4):680-688 (2006); 및 WO2003/085107)을 포함한다.
항-LAG-3 작제물 변이체는 이등분한 올리고사카라이드를 이용하여 추가로 제공되고, 예를 들면, 여기에서 항체의 Fc 영역에 부착된 바이안테너리 올리고사카라이드는 GlcNAc에 의해 이등분된다. 그와 같은 항체 변이체는 감소된 푸코실화 및/또는 개선된 ADCC 기능을 가질 수 있다. 그와 같은 항체 변이체의 예는, 예를 들면, WO 2003/011878 (Jean-Mairet 등); 미국 특허 번호 6,602,684 (Umana 등); 및 US 2005/0123546 (Umana 등)에서 기재된다. Fc 영역에 부착된 올리고사카라이드에서 적어도 하나의 갈락토스 잔기를 가진 항체 변이체가 또한 제공된다. 그와 같은 항체 변이체는 개선된 CDC 기능을 가질 수 있다. 그와 같은 항체 변이체는, 예를 들면, WO 1997/30087 (Patel 등.); WO 1998/58964 (Raju, S.); 및 WO 1999/22764 (Raju, S.)에서 기재된다.
c) Fc 영역 변이체
일부 구현예에서, 하나 이상의 아미노산 변형은 본원에서 제공된 항-LAG-3 작제물 (예를 들면, 항-LAG-3 HCAb, 또는 항-LAG-3 MABP)의 Fc 영역에 도입되어, 그것에 의해 Fc 영역 변이체를 생성할 수 있다. Fc 영역 변이체는 하나 이상의 아미노산 위치에서 아미노산 변형 (예를 들면 치환)을 포함하는 인간 Fc 영역 서열 (예를 들면, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 Fc 영역)을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원은 모든 이펙터 기능이 아닌 일부를 소유하는 항-PD-1 작제물 (예를 들면, 항-LAG-3 HCAb, 또는 항-LAG-3 MABP) 변이체를 고려하여, 생체내 항-LAG-3 작제물의 반감기가 중요하지만 특정한 이펙터 기능 (예컨대 보체 및 ADCC)가 불필요하거나 유해한 적용을 위한 바람직한 후보로 만든다. 시험관내 및/또는 생체내 세포독성 검정은 CDC 및/또는 ADCC 활성의 감소/고갈을 확인하기 위해 수행될 수 있다. 예를 들어, Fc 수용체 (FcR) 결합 검정은 항체가 FcγR 결합이 부족 (그러므로 유사하게 ADCC 활성이 부족)하지만, FcRn 결합 능력을 보유한다는 것을 보장하기 위해 수행될 수 있다. ADCC 매개용 일차 세포, NK 세포는 FcγRIII만을 발현시키고, 반면에 단핵구는 FcγRI, FcγRII 및 FcγRIII을 발현시킨다. 조혈 세포에서의 FcR 발현은 Ravetch 및 Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9:457-492 (1991)의 464쪽 표 2에서 요약된다. 관심 분자의 ADCC 활성을 평가하기 위한 시험관내 검정의 비-제한 예는 미국 특허 번호 5,500,362 (참고, 예를 들면 Hellstrom, I. 등. Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 83:7059-7063 (1986)) 및 Hellstrom, I 등, Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 82:1499-1502 (1985); 5,821,337 (참고 Bruggemann, M. 등, J. Exp. Med. 166:1351-1361 (1987))에서 기재된다. 대안적으로, 비-방사성 검정 방법이 이용될 수 있다 (예를 들어, 유세포측정용 ACTI™ 비-방사성 세포독성 검정 (CellTechnology, Inc. Mountain View, CA; 및 CytoTox 96® 비-방사성 세포독성 검정 (Promega, Madison, WI)을 참고한다. 그와 같은 검정에 유용한 이펙터 세포는 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC) 및 자연 살해 (NK) 세포를 포함한다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 관심 분자의 ADCC 활성은, Clynes 등. Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 95:652-656 (1998)에서 개시된 것과 같은 동물 모델에서, 예를 들면, 생체내 평가될 수 있다. C1q 결합 검정은 항체가 C1q를 결합할 수 없고 그러므로 CDC 활성이 부족하다는 것을 확인하기 위해 또한 수행될 수 있다. 참고, 예를 들면, WO　2006/029879 및 WO　2005/100402에서 C1q 및 C3c 결합 ELISA. 보체 활성화를 평가하기 위해, CDC 검정은 수행될 수 있다 (예를 들어, Gazzano-Santoro 등, J. Immunol. Methods 202:163 (1996); Cragg, M.S. 등, Blood 101:1045-1052 (2003); 및 Cragg, M.S. 및 M.J. Glennie, Blood 103:2738-2743 (2004)을 참고한다). FcRn 결합 및 생체내 청소능/반감기 결정은 당 업계에서 공지된 방법을 사용하여 또한 수행될 수 있다 (예를 들면, Petkova, S.B. 등, Int'l. Immunol. 18(12):1759-1769 (2006)을 참고한다).
감소된 이펙터 기능을 가진 항체는 Fc 영역 잔기 238, 265, 269, 270, 297, 327 및 329 (미국 특허 번호 6,737,056)의 하나 이상의 치환을 가진 것들을 포함한다. 그와 같은 Fc 돌연변이체는, 알라닌에 대한 잔기 265 및 297의 치환을 가진 소위 "DANA" Fc 돌연변이체를 비롯하여 아미노산 위치 265, 269, 270, 297 및 327의 2개 이상에서의 치환을 가진 Fc 돌연변이체를 포함한다 (미국 특허 번호 7,332,581).
FcRs에 대한 개선된 또는 줄어든 결합을 가진 특정한 항체 변이체가 기재된다. (예를 들면, 미국 특허 번호 6,737,056; WO 2004/056312, 및 Shields 등, J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604 (2001)를 참고한다.)
일부 구현예에서, 항-LAG-3 작제물 변이체는 ADCC를 개선하는 하나 이상의 아미노산 치환, 예를 들면, Fc 영역의 298, 333, 및/또는 334 (잔기의 EU 넘버링) 위치에서의 치환을 가진 Fc 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 변경은, 예를 들면, 미국 특허 번호 6,194,551, WO　99/51642, 및 Idusogie 등 J. Immunol. 164: 4178-4184 (2000)에서 기재된 바와 같이, 변경된 (즉, 개선된 또는 줄어든) C1q 결합 및/또는 보체 의존적 세포독성 (CDC)를 초래하는 Fc 영역에서 실시된다.
일부 구현예에서, 신생아 Fc 수용체 (FcRn)에 대해 반감기를 증가시키고/거나 결합을 개선하는 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 변이체 Fc 영역을 포함하는 항-LAG-3 작제물 (예를 들면, 항-PD-1 sdAb-Fc 융합 단백질 (예를 들면, 항-LAG-3 HCAb, 또는 항-LAG-3 MABP) 변이체가 제공된다. 태아에게 모계 IgG의 이동을 담당하는 (Guyer 등, J. Immunol. 117:587 (1976) 및 Kim 등, J. Immunol. 24:249 (1994)), 신생아 Fc 수용체 (FcRn)에 대해 증가된 반감기 및 개선된 결합을 가진 항체는 US2005/0014934A1 (Hinton 등)에서 기재된다.　그들 항체는 FcRn에 대한 Fc 영역의 결합을 개선하는 그안에 하나 이상의 치환을 가진 Fc 영역을 포함한다. 그와 같은 Fc 변이체는 하나 이상의 Fc 영역 잔기에서의 치환, 예를 들면, Fc 영역 잔기 434의 치환을 가진 것들을 포함한다 (미국 특허 번호 7,371,826).
또한 Fc 영역 변이체의 다른 예에 관하여 Duncan & Winter, Nature 322:738-40 (1988); 미국 특허 번호 5,648,260; 미국 특허 번호 5,624,821; 및 WO 94/29351를 참고한다.
본원에서 기재된 임의의 Fc 변이체를 포함하는 항-LAG-3 작제물 (예를 들면, 항-LAG-3 HCAb 또는 항-LAG-3 MABP), 또는 이의 조합은 고려된다.
d) 시스테인 조작된 항체 변이체
일부 구현예에서, 항체의 하나 이상의 잔기가 시스테인 잔기로 치환되는, 시스테인 조작된 항-LAG-3 작제물, 예를 들면, "thioMAbs"를 창출하는 것이 바람직할 수 있다. 특정 구현예에서, 치환된 잔기는 항체의 접근가능한 부위에 발생한다. 그들 잔기를 시스테인으로 치환함으로써, 반응성 티올기는 그것에 의해 항체의 접근가능한 부위에 자리잡고, 본원에서 추가로 기재된 바와 같이, 면역접합체를 창출하기 위해, 다른 모이어티, 예컨대 약물 모이어티 또는 링커-약물 모이어티에 항체를 접합시키는데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 임의의 하나 이상의 하기 잔기는 시스테인으로 치환될 수 있다: 중쇄의 A118 (EU 넘버링); 및 중쇄 Fc 영역의 S400 (EU 넘버링). 시스테인 조작된 항-LAG-3 작제물은, 예를 들면, 미국 특허 번호 7,521,541에서 기재된 바와 같이 생성될 수 있다.
e) 항체 유도체
일부 구현예에서, 본원에서 제공된 항-LAG-3 작제물은 당 업계에서 공지되고 쉽게 이용가능한 추가의 비단백질성 모이어티를 포함하기 위해 추가로 변형될 수 있다. 항체의 유도체화에 적합한 모이어티는 비제한적으로 수용성 중합체를 포함한다. 수용성 중합체의 비-제한 예는, 비제한적으로, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 에틸렌 글리콜/프로필렌 글리콜의 공중합체, 카복시메틸셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리-1, 3-디옥솔란, 폴리-1,3,6-트리옥산, 에틸렌/말레산 무수물 공중합체, 폴리아미노산 (단일중합체 또는 무작위 공중합체 중 어느 하나), 및 덱스트란 또는 폴리(n-비닐 피롤리돈)폴리에틸렌 글리콜, 프로프로필렌 글리콜 단일중합체, 프롤리프로필렌 옥사이드/에틸렌 옥사이드 공-중합체, 폴리옥시에틸화된 폴리올 (예를 들면, 글리세롤), 폴리비닐 알코올, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 폴리에틸렌 글리콜 프로피온알데히드는 물에서 이의 안정성으로 인해 제조에서 이점을 가질 수 있다. 중합체는 임의의 분자량일 수 있고, 분지형 또는 비분지형일 수 있다. 항체에 부착된 중합체의 수는 다양할 수 있고, 1개 초과의 중합체가 부착되면, 이들은 동일한 또는 상이한 분자일 수 있다. 일반적으로, 유도체화에 사용된 중합체의 수 및/또는 유형은, 비제한적으로, 개선될 항체의 특정 특성 또는 기능, 항체 유도체가 한정된 조건 하에 요법에서 사용될지 여부, 등을 포함하는 고려사항들에 근거하여 결정될 수 있다.
일부 구현예에서, 방사선에 노출에 의해 선택적으로 가열될 수 있는 비단백질성 모이어티 및 항-LAG-3 작제물의 접합체가 제공된다. 일부 구현예에서, 비단백질성 모이어티는 탄소 나노튜브이다 (Kam 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102: 11600-11605 (2005)). 방사선은 임의의 파장일 수 있고, 비제한적으로, 통상적인 세포에 유해하지 않지만, 항체-비단백질성 모이어티에 가까운 세포가 사멸되는 온도로 비단백질성 모이어티를 가열시키는 파장을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에서 제공된 항-LAG-3 작제물 (예를 들면, 항-LAG-3 HCAb, 또는 항-LAG-3 MABP)는 하나 이상의 생물학적으로 활성 단백질, 폴리펩티드 또는 이들의 단편을 포함하기 위해 추가로 변형될 수 있다. 호환적으로 본원에서 사용된 바와 같이, "생물활성" 또는 "생물학적으로 활성"은 특이적 기능을 실시하기 위해 바디에서 생물학적 활성을 나타내는 것을 의미한다. 예를 들어, 특정 생체분자 예컨대 단백질, DNA, 등과의 조합, 및 그 다음 그와 같은 생체분자의 활성 촉진 또는 억제를 의미할 수 있다. 일부 구현예에서, 생물활성 단백질 또는 이의 단편은 질환 또는 병태의 예방 또는 치료를 위한 활성　약물 서브스턴스로서 환자에게 투여되는 단백질 및 폴리펩티드, 뿐만 아니라 진단 목적에 사용되는 단백질 및 폴리펩티드, 예컨대 진단 시험 또는 시험관내 검정에서 사용된　효소, 뿐만 아니라 질환을 예방하기 위해 환자에게 투여되는 단백질 및 폴리펩티드 예컨대 백신을 포함한다.　일부 구현예에서, 생물활성 단백질 또는 이의 단편은 면역-자극/면역-조절, 막 수송, 또는 효소적 활성을 갖는다. 일부 구현예에서, 생물학적으로 활성 단백질, 폴리펩티드 또는 이들의 단편은 효소, 호르몬, 성장 인자, 사이토카인, 또는 이들의 혼합물이다. 일부 구현예에서, 생물학적으로 활성 단백질, 폴리펩티드 또는 단편은 표적 펩티드 (예컨대 항원, 또는 다른 단백질)을 특이적으로 인식할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에서 기재된 항-LAG-3 작제물 내에 포함될 수 있는 생물활성 단백질 또는 이의 단편은 단백질-결합 단백질이다. 일부 구현예에서, 본원에서 기재된 항-LAG-3 작제물 내에 포함될 수 있는 생물활성 단백질 또는 이의 단편은, 항체를 연상시키는 항원-결합 도메인을 포함하는 작은 조작된 단백질인, 항체 모방체이다 (Geering 및 Fussenegger, Trends Biotechnol., 33(2):65-79, 2015). 이들 분자는 존재하는 인간 스캐폴드 단백질로부터 유래되고 단일 폴리펩티드를 포함한다. 본원에서 기재된 항-LAG-3 작제물 내에 포함될 수 있는 예시적 항체 모방체는, 비제한적으로, 설계된 안키린 반복 단백질 (DARPin; N- 및 C-말단 Cap 도메인에 의해 측접된 3-5개의 완전하게 합성 안키린 반복부 포함), 결합능 다량체 (아비머; 각각의 도메인이 표적에 대하여 저 친화성을 가진, 다중 A 도메인을 포함하는 고-친화성 단백질), 또는 안티칼린 (리포칼린의 스캐폴드에 기반, 4개의 접근가능한 루프를 가짐, 각각의 서열은 무작위화될 수 있음)일 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에서 기재된 항-LAG-3 작제물 내에 포함될 수 있는 생물활성 단백질 또는 이의 단편은, 아르마딜로(armadillo) 반복 단위 (약 40　잔기　길이의 특징적인, 반복적인　아미노산 서열)을 포함하는, 아르마딜로　반복　단백질 (예를 들면, β-카테닌,　α-임포틴, 플라코글로빈,　선종성 결장 폴립증　(APC))이다. 각각의 아르마딜로 반복부는 헤어핀 구조를 형성하는 한 쌍의 알파 나선으로 구성된다. 반복부의 다중 카피는 알파 솔레노이드　구조로서 공지되는 것을 형성한다. 아르마딜로　반복　단백질은, 펩티드의 자유 N- 또는 C-말단과의 상호작용 또는 특이적 보존된 측쇄의 요구 없이 펩티드 골격의 결합의 일정한 방식에 의존하여, 펩티드의 상이한 유형을 결합시킬 수 있다. 반복　단백질의 고유 모듈성과 조합된, 잔기에 의한 펩티드 잔기 인식의 가능성은 아르마딜로 반복　단백질을 펩티드 결합용 일반적 스캐폴드의 설계용 유망한 후보로 만든다.
일부 구현예에서, 본원에서 기재된 항-LAG-3 작제물 내에 포함될 수 있는 생물학적으로 활성 단백질 또는 이의 단편은 리간드, 예컨대 특이적 세포 수용체와 상호작용하는 세포 인자 및 림포카인이다. 림포카인은 항원 또는 렉틴이 T 세포 성장을 자극시키는 때 T 세포에 의해 분비되는 저분자량 단백질이다.
III. 약제학적 조성물
본원에서 기재된 항-LAG-3 작제물 (예를 들면, 항-LAG-3 sdAb, 항-LAG-3 HCAb 또는 항-LAG-3 MABP) 중 임의의 하나, 및 임의로 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 의해 추가로 제공된다. 약제학적 조성물은, 동결건조된 제형 또는 수용액의 형태로, 원하는 정도의 순도를 갖는 본원에서 기재된 항-LAG-3 작제물을 선택적 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 안정화제 (Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980))와 혼합시킴으로써 제조될 수 있다.
약제학적 조성물은 바람직하게는 안정하고, 여기에서 항-LAG-3 작제물은 본질적으로 보관시 이의 물리적 및 화학적 안정성 및 완전성을 보유한다. 단백질 안정성을 측정하기 위한 다양한 분석 기술은 당 업계에서 이용가능하고 Peptide and Protein Drug Delivery, 247-301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., Pubs. (1991) 및 Jones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10: 29-90 (1993)에서 검토된다. 안정성은 선택된 기간 동안 선택된 온도에서 측정될 수 있다. 신속한 스크리닝을 위하여, 제형은 2 주 내지 1 개월 동안 40℃에서 유지될 수 있고, 이 시점에 안정성이 측정된다. 제형이 2-8℃에 보관되는 경우, 일반적으로 제형은 적어도 1 개월 동안 30℃ 또는 40℃에서 안정해야 하고/거나, 적어도 2 년 동안 2-8℃에서 안정해야 한다. 제형이 30℃에서 보관되는 경우, 일반적으로 제형은 적어도 2 년 동안 30℃에서 안정해야 하고/거나, 적어도 6 개월 동안 40℃에서 안정해야 한다. 예를 들어, 보관 동안 응집의 정도는 단백질 안정성의 지표로서 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에서 기재된 항-LAG-3 작제물의 안정한 제형은 제형에서 응집물로서 존재하는 항-LAG-3 작제물의 약 10% 미만 (바람직하게는 약 5% 미만)을 포함할 수 있다.
허용가능한 담체, 부형제, 또는 안정화제는 이용된 투약량 및 농도에서 수령체에 비독성이고 완충액, 아스코르브산, 메티오닌, 비타민 E, 나트륨 메타바이설파이트를 포함하는 산화방지제; 보존제, 등장제 (예를 들면 염화나트륨), 안정화제, 금속 복합체 (예를 들면 Zn-단백질 복합체); 킬레이트화 제제 예컨대 EDTA 및/또는 비-이온성 계면활성제를 포함한다.
생리적으로 허용가능한 담체의 예는 완충액 예컨대 포스페이트, 시트레이트, 및 다른 유기 산; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 산화방지제; 보존제 (예컨대 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10개 미만 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린; 친수성 중합체 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌 또는 리신; 단당류, 이당류, 및 글루코스, 만노스, 또는 덱스트린을 포함하는 다른 탄수화물; 킬레이트화 제제 예컨대 EDTA; 당류 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 반대이온 예컨대 나트륨; 금속 복합체 (예를 들면 Zn-단백질 복합체); 및/또는 비이온성 계면활성제 예컨대 TWEEN™, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 및 PLURONICS™ 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)를 포함한다.
완충액은, 특히 안정성이 pH 의존적이면, 치료 유효성을 최적화하는 범위에서 pH를 제어하는데 사용된다. 완충액은 바람직하게는 약 50 mM 내지 약 250 mM 범위의 농도에서 존재한다. 본원에서 사용하기 위한 적합한 완충 제제는 유기 및 무기 산 둘 모두 그리고 이들의 염을 포함한다. 예를 들어, 시트레이트, 포스페이트, 석시네이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 옥살레이트, 락테이트, 아세테이트. 추가적으로, 완충액은 히스티딘 및 트리메틸아민 염 예컨대 트리스를 포함할 수 있다.
보존제는 미생물 성장을 지연시키기 위해 첨가되고, 전형적으로 0.2%-1.0% (w/v) 범위에서 존재한다. 보존제의 첨가는, 예를 들어, 다중-용도 (다중-용량) 제형의 생산을 촉진시킬 수 있다. 본원에서 용도로 적합한 보존제는 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 할라이드 (예를 들면, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드), 벤즈에토늄 클로라이드; 티메로살, 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 사이클로헥산올, 3-펜탄올, 및 m-크레졸을 포함한다.
때때로 "안정화제"로서 공지된 등장화제는 조성물에서 액체의 긴장성을 조정 또는 유지하기 위해 존재한다. 큰, 충전된 생체분자 예컨대 단백질 및 항체와 사용된 경우, 이들은 종종 일명 "안정화제"인 것은 이들이 아미노산 측쇄의 충전된 기와 상호작용하여, 그것에 의해 분자간 및 분자내 상호작용에 대한 잠재력을 약화시킬 수 있기 때문이다. 등장화제는, 다른 성분의 상대적인 양을 고려하여, 0.1% 내지 25중량%, 바람직하게는 1% 내지 5%의 임의의 양으로 존재할 수 있다. 바람직한 등장화제는 다가 당 알코올, 바람직하게는 3가 또는 더 높은 당 알코올, 예컨대 글리세린, 에리트리톨, 아라비톨, 자일리톨, 소르비톨 및 만니톨을 포함한다.
추가의 부형제는 하기 중 하나 이상으로서 작용할 수 있는 제제를 포함한다: (1) 벌크화 제제, (2) 용해도 인핸서, (3) 안정화제 및 (4) 및 용기 벽에의 변성 또는 부착을 예방하는 제제. 그와 같은 부형제는 하기를 포함한다: (상기 열거된) 다가 당 알코올; 아미노산 예컨대 알라닌, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 리신, 오르니틴, 류신, 2-페닐알라닌, 글루탐산, 트레오닌, 등; 유기 당류 또는 당 알코올 예컨대 수크로스, 락토스, 락티톨, 트레할로스, 스타키오스, 만노스, 소르보스, 자일로스, 리보오스, 리비톨, 미오이니시토스, 미오이니시톨, 갈락토스, 갈락티톨, 글리세롤, 사이클리톨스 (예를 들면, 이노시톨), 폴리에틸렌 글리콜; 황 함유 환원제, 예컨대 우레아, 글루타티온, 티옥트 산, 나트륨 티오글라이콜레이트, 티오글리세롤, α-모노티오글리세롤 및 나트륨 티오 설페이트; 저분자량 단백질 예컨대 인간 혈청 알부민, 소과 혈청 알부민, 젤라틴 또는 다른 면역글로불린; 친수성 중합체 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 단당류 (예를 들면, 자일로스, 만노스, 푸룩토스, 글루코스; 이당류 (예를 들면, 락토스, 말토스, 수크로스); 삼당류 예컨대 라피노오스; 및 다당류 예컨대 덱스트린 또는 덱스트란.
비-이온성 계면활성제 또는 세제 ("습윤제"로도 공지됨)은 치료적 제제 가용화를 돕기 위해 뿐만 아니라 진탕-유도된 응집에 대해 치료적 단백질을 보호하기 위해 존재하고, 이는 또한 활성 치료적 단백질 또는 항체의 변성 유발 없이 표면 스트레스를 전단하기 위해 제형을 노출되도록 한다. 비-이온성 계면활성제는 약 0.05 mg/ml 내지 약 1.0 mg/ml, 바람직하게는 약 0.07 mg/ml 내지 약 0.2 mg/ml의 범위로 존재한다.
적합한 비-이온성 계면활성제는 폴리소르베이트 (20, 40, 60, 65, 80, 등), 폴리옥사머 (184, 188, 등), PLURONIC® 폴리올, TRITON®, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노에테르 (TWEEN®-20, TWEEN®-80, 등), 라우로매크로골 400, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 수소첨가된 피마자유 10, 50 및 60, 글리세롤 모노스테아레이트, 수크로스 지방산 에스테르, 메틸 셀룰로스 및 카복시메틸 셀룰로스를 포함한다. 사용될 수 있는 음이온성 세제는 나트륨 라우릴 설페이트, 디옥틸레 나트륨 설포석시네이트 및 디옥틸 나트륨 설포네이트를 포함한다. 양이온성 세제는 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤즈에토늄 클로라이드를 포함한다.
약제학적 조성물이 생체내 투여에 사용되도록 하기 위해, 이들은 멸균이어야 한다. 약제학적 조성물은 멸균 여과 막을 통한 여과에 의해 멸균될 수 있다. 본원에서 약제학적 조성물은 일반적으로 멸균 접근 포트를 갖는 용기, 예를 들어, 피하 주입 바늘에 의해 뚫을 수 있는 스토퍼를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알 속에 넣어진다.
투여의 경로는 공지된 및 허용된 방법에 따라, 예컨대 오랜 기간 동안 적합한 방식으로 단일 또는 다중 볼러스 또는 주입, 예를 들면, 피하, 정맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 병소내 또는 관절내 경로, 국소 투여, 흡입 또는 지속 방출 또는 연장-방출 수단에 의한 주사 또는 주입이다.
지속-방출 제제가 제조될 수 있다. 지속-방출 제제의 적합한 예는 매트릭스가 형상화된 물품, 예를 들면 필름, 또는 마이크로캡슐의 형태인, 길항제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반-투과성 매트릭스를 포함한다. 지속-방출 매트릭스의 예는 폴리에스테르, 하이드로겔 (예를 들어, 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리(비닐알코올)), 폴리락티드 (미국 특허 번호 3,773,919), L-글루탐산 및. 에틸-L-글루타메이트, 비-분해성 에틸렌-비닐 아세테이트의 공중합체, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체 예컨대 LUPRON DEPOT™ (락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤라이드 아세테이트로 구성된 주입가능 마이크로구형체), 및 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산을 포함한다.
본원의 약제학적 조성물은 또한 치료중인 특정 징후에 대하여 필요에 따라 1개 초과의 활성 화합물, 바람직하게는 서로 부정적으로 영향을 주지 않는 상보성 활성을 가진 것들을 함유할 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 조성물은 세포독성 제제, 화학요법적 제제, 사이토카인, 면역억제 제제, 또는 성장 억제 제제를 포함할 수 있다. 그와 같은 분자는 의도된 목적에 효과적인 양으로 조합하여 적합하게 존재한다.
활성 성분은 또한 콜로이드성 약물 전달 시스템 (예를 들어, 리포좀, 알부민 마이크로구형체, 마이크로에멀션, 나노-입자 및 나노캡슐)에서 또는 매크로에멀션에서, 예를 들어, 코아세르베이션　기술에 의해 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어, 히드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타실레이트) 마이크로캡슐, 각각에서 포획될 수 있다. 그와 같은 기술은 Remington's Pharmaceutical Sciences 18th edition에서 개시된다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 단일-용도 바이알, 예컨대 단일-용도 밀봉된 바이알에 함유된다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 다중-용도 바이알에 함유된다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 용기에서 벌크로 함유된다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 동결보존된다.
IV. LAG-3-관련 질환의 치료 방법
항-LAG-3 작제물 (예를 들면, 항-LAG-3 sdAb, 항-LAG-3 HCAb, 또는 항-LAG-3 MABP) 및 이의 조성물 (예컨대 약제학적 조성물)은 다양한 적용에, 예컨대 진단, 분자 검정, 및 요법에서 유용하다.
본 발명의 일 양태는, 본원에서 기재된 항-LAG-3 작제물 중 어느 하나를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서 LAG-3 관련된 질환 또는 병태의 치료 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, LAG-3 관련된 질환은 암이다. 일부 구현예에서, LAG-3-관련 질환은 면역-관련 질환이다. 일부 구현예에서, 면역-관련 질환은 T 세포 기능이상 장애와 관련된다. 일부 구현예에서, T 세포 기능이상 장애는 T 세포 무력증 또는 사이토카인을 분비시키는, 세포용해 활성을 증식 또는 실행하는 줄어든 능력을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, T 세포 기능이상 장애는 T 세포 기능소실을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, T 세포는 CD4+ 및 CD8+ T 세포이다. 일부 구현예에서, 본원에서 기재된 항-LAG-3 작제물은 이를 필요로 하는 대상체에서 면역 반응 또는 기능의 증가, 향상, 또는 자극에 사용된다. 일부 구현예에서, LAG-3-관련 질환 (예를 들면, 암, 면역-관련 질환)은 면역 관문 분자 단일-차단에 부분적으로 저항성 (예를 들면, 항- PD-1 항체 단일요법 치료에 부분적으로 저항성)이다.
일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 단리된 항-LAG-3 작제물; 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 LAG-3-관련 질환의 치료 방법이 제공되고, 여기서 상기 항-LAG-3 sdAb는 서열번호: 39-76 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 115-152 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 191-228 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 단리된 항-LAG-3 작제물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 LAG-3-관련 질환의 치료 방법이 제공되고, 여기서 상기 항-LAG-3 sdAb는 하기를 포함한다: (1) 서열번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 129의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; (2) 서열번호: 60의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 136의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 212의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; (3) 서열번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 145의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 221의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; 또는 (4) 서열번호: 71의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 147의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 223의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 서열번호: 274-311 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 서열번호: 288, 295, 304, 또는 306 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 단리된 항-LAG-3 작제물; 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 암 (예를 들면, 대장암)의 치료 방법이 제공되고, 여기서 상기 항-LAG-3 sdAb는 서열번호: 39-76 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 115-152 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 191-228 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 단리된 항-LAG-3 작제물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 암 (예를 들면, 대장암)의 치료 방법이 제공되고, 여기서 상기 항-LAG-3 sdAb는 하기를 포함한다: (1) 서열번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 129의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; (2) 서열번호: 60의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 136의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 212의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; (3) 서열번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 145의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 221의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; 또는 (4) 서열번호: 71의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 147의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 223의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 서열번호: 274-311 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 서열번호: 288, 295, 304, 또는 306 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, LAG-3을 특이적으로 인식하는 sdAb를 포함하는 단리된 항-LAG-3 HCAb; 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 개체에서 LAG-3-관련 질환 (예를 들면, 암, 예컨대 대장암)의 치료 방법이 제공되고, 여기서 상기 항-LAG-3 sdAb는 서열번호: 39-76 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 115-152 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 191-228 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하고, 여기서 상기 항-LAG-3 sdAb는 면역글로불린의 Fc 단편에 융합된다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 단리된 항-LAG-3 작제물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 개체에서 LAG-3-관련 질환 (예를 들면, 암, 예컨대 대장암)의 치료 방법이 제공되고, 여기서 상기 항-LAG-3 sdAb는 하기를 포함한다: (1) 서열번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 129의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; (2) 서열번호: 60의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 136의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 212의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; (3) 서열번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 145의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 221의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; 또는 (4) 서열번호: 71의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 147의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 223의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 서열번호: 274-311 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 서열번호: 288, 295, 304, 또는 306 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 sdAb는 펩티드 링커를 통해 Fc 단편에 융합된다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 HCAb는 단량체성이다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 HCAb는 이량체성이다. 일부 구현예에서, Fc 단편은 인간 IgG1 Fc, 이펙터 없는 인간 IgG1 Fc, hIgG2 Fc, 인간 IgG4 Fc, 또는 hIgG4 Fc (S228P)이다.
일부 구현예에서, 하기를 포함하는 단리된 항-LAG-3 작제물 (예를 들면, MABP 또는 BABP); 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 LAG-3-관련 질환 (예를 들면, 암, 예컨대 대장암)의 치료 방법이 제공되고: (a) 서열번호: 39-76 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 115-152 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 191-228 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 (예컨대 약 임의의 1, 2, 또는 3개의) 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 제1 항원 결합 부분, 및 (b) 제2 에피토프 (예를 들면, 면역 관문 억제제, 예컨대 PD-1)을 특이적으로 결합시키는 제2 항원 결합 부분, 여기서 상기 제1 항원 결합 부분 및 상기 제2 항원 결합 부분은 서로에 융합된다. 일부 구현예에서, 하기를 포함하는 단리된 항-LAG-3 작제물 (예를 들면, MABP 또는 BABP); 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 LAG-3-관련 질환 (예를 들면, 암, 예컨대 대장암)의 치료 방법이 제공되고: (a) 하기를 포함하는 항-LAG-3 sdAb를 포함하는 제1 항원 결합 부분: (1) 서열번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 129의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; (2) 서열번호: 60의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 136의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 212의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; (3) 서열번호: 69의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 145의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 221의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; (4) 서열번호: 71의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 147의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 223의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, (5) 서열번호: 43의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 119의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 195의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 및 (b) 제2 에피토프 (예를 들면, 면역 관문 억제제, 예컨대 PD-1)을 특이적으로 결합시키는 제2 항원 결합 부분, 여기서 상기 제1 항원 결합 부분 및 상기 제2 항원 결합 부분은 서로에 융합된다. 일부 구현예에서, 제2 에피토프는 면역 관문 분자, 예컨대 PD-1, 4-1BB, PD-L1, TIM-3, TIGIT, CTLA-4, VISTA, B7-1, B7-H3, CD47, OX40 또는 GITR에서 나온다. 일부 구현예에서, 제1 항원 결합 부분은 중쇄의 N-말단, 경쇄의 N-말단, Fc 영역의 N-말단, 중쇄의 C-말단, 또는 경쇄의 C-말단에서 제2 항원 결합 부분에 융합된다. 일부 구현예에서, 제2 항원 결합 부분은 Fab 또는 scFv를 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 항원 결합 부분은 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄로 이루어지는 전장 4-쇄 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 항원 결합 부분은 항-PD-1 전장 항체 (예를 들면, 펨브롤리주맙 또는 PD1-BM-min) 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 전장 항체 또는 이의 항원 결합 단편 (예를 들면, Fab, scFv)는 서열번호: 356의 아미노산 서열의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하는 VH, 및 서열번호: 357의 아미노산 서열의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 구현예에서, VH는 서열번호: 373의 아미노산 서열의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, VL은 서열번호: 374의 아미노산 서열의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 전장 항체는 서열번호: 356의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호: 357의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 전장 항체는 서열번호: 373의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호: 374의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 항원 결합 부분은 펩티드 링커를 통해 제2 항원 결합 부분에 융합된다. 일부 구현예에서, 제2 항원 결합 단편은 Fc 영역, 예컨대 IgG1 Fc, 이펙터 없는 IgG1 Fc, IgG2 Fc, IgG4 Fc, 또는 IgG4 Fc (S228P)를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 작제물은 서열번호: 358의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드, 및 서열번호: 359의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 작제물은 서열번호: 362의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드, 및 서열번호: 363의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-LAG-3 작제물은 서열번호: 381의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드, 및 서열번호: 382의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함한다.
일부 구현예에서, 암의 치료 방법은 하나 이상의 하기 생물학적 활성을 갖는다: (1) 암 세포 사멸 (방관자 사멸 포함); (2) 암 세포의 증식 억제; (3) 종양에서의 면역 반응 유도; (4) 종양 크기 감소; (5) 암을 갖는 개체에서의 하나 이상의 증상 경감; (6) 종양 전이 억제; (7) 지속적 생존; (8) 암 진전에 대한 시간 연장; 및 (9) 암 재발의 가능성 예방, 억제, 또는 감소. 일부 구현예에서, 본원에서 기재된 약제학적 조성물에 의해 매개된 암 세포의 사멸 방법은 적어도 약 임의의 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 초과의 종양 세포 사망률을 달성할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에서 기재된 약제학적 조성물에 의해 매개된 종양 크기의 감소 방법은 종양 크기의 (예를 들어 적어도 약 임의의 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 100%를 포함하는) 적어도 약 10%를 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에서 기재된 약제학적 조성물에 의해 매개된 종양 전이의 억제 방법은 전이의 (예를 들어 적어도 약 임의의 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 100%를 포함하는) 적어도 약 10%를 억제시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에서 기재된 약제학적 조성물에 의해 매개된 개체 (예컨대 인간)의 지속적 생존 방법은 적어도 임의의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 또는 24 개월만큼 개체의 생존을 연장시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에서 기재된 약제학적 조성물에 의해 매개된 암 진전에 대한 시간의 연장 방법은 적어도 임의의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12 주만큼 암 진전에 대한 시간을 연장시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 면역-관련 질환의 치료 방법은 대상체에서 면역 반응 또는 기능을 증가, 향상, 또는 자극시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 면역 반응 또는 기능은 대상체에서 이펙터 세포 (예를 들면, T 세포, 예를 들면, CD8+ 및/또는 CD4+ T 세포) 활성화, 이펙터 세포 모집단 확장 (증가), 및/또는 표적 세포 (예를 들면, 표적 종양 세포) 사멸에 의해 증가, 향상, 및/또는 자극된다. 일부 구현예에서, 개체에서 CD4 및/또는 CD8 T 세포는 본원에서 기재된 항-LAG-3 작제물을 포함하는 약제학적 조성물의 투여 전에 비하여 증가된 또는 향상된 프라이밍, 활성화, 증식, 사이토카인 방출 및/또는 세포용해 활성을 갖는다.
본원에서 기재된 방법은, 고체 암 및 액체 암 둘 모두를 포함하는 다양한 암의 치료에 적합하다. 본 방법은, 초기 병기 암, 비-전이성 암, 일차 암, 진전된 암, 국소적으로 진전된 암, 전이성 암, 또는 차도가 있는 암을 포함하는, 모든 병기의 암에 적용가능하다. 본원에서 기재된 방법은 제1 요법, 제2 요법, 제3 요법, 또는 당 업계에서 공지된 암 요법의 다른 유형, 예컨대 수술, 방사선, 화학요법, 면역요법, 호르몬 요법, 또는 이들의 조합과 조합 요법으로서 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 방법은 이전에 치료된 개체를 치료하는데 사용된다. 일부 구현예에서, 암은 이전 요법에 불응성이었다. 일부 구현예에서, 본 방법은 이전에 치료되지 않은 개체를 치료하는데 사용된다. 일부 구현예에서, 암은 면역 관문 억제제 단일요법에 부분적으로 저항성 (예를 들면, 항-PD-1 항체 단일요법 치료에 부분적으로 저항성)이다.
본원의 약제학적 조성물의 투약량 및 원하는 약물 농도는 구상된 특정 용도에 따라 다양할 수 있다. 적당한 투약량 또는 투여 경로의 결정은 통상적인 숙련가의 기술 내에 있다. 동물 실험은 인간 요법을 위한 효과적인 용량의 결정에 신뢰할 수 있는 안내를 제공한다. 효과적인 용량의 종간 스케일링은 Mordenti, J. 및 Chappell, W. "The Use of Interspecies Scaling in Toxicokinetics", In Toxicokinetics and New Drug Development, Yacobi 등, Eds, Pergamon Press, New York 1989, pp. 42-46에 의해 놓여진 원리를 따라 수행될 수 있다.
본원에서 기재된 항-LAG-3 작제물 (예컨대 항-LAG-3 sdAb, 항-LAG-3 HCAb, 항-LAG-3 MABP)의 생체내 투여가 사용된 경우, 정상 투약량은 투여 경로에 따라 약 10 ng/kg 내지 약 100 mg/포유동물 체중의 kg으로 다양할 수 있다. 상이한 제형이 상이한 치료 및 상이한 장애에 효과적일 것, 그리고 특이적 장기 또는 조직을 치료하기 위한 투여가 또 다른 장기 또는 조직에 대한 것과 상이한 방식으로 전달을 필요로 할 수 있다는 것은 본원의 범위 내에 있다. 게다가, 투약량은 하나 이상의 별도 투여로, 또는 연속적 주입으로 투여될 수 있다. 며칠 이상 동안 반복된 투여로, 병태에 따라, 치료는 질환 증상의 원하는 억제가 발생하는 때까지 지속된다. 하지만, 다른 투약 요법은 유용할 수 있다. 이 요법의 진전은 종래의 기술 및 검정으로 쉽게 모니터링된다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 단일 횟수 (예를 들면 볼러스 주입)으로 투여된다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 다중 횟수 (예컨대 임의의 2, 3, 4, 5, 6, 또는 초과 횟수)로 투여된다. 다중 투여인 경우, 이들은 동일한 또는 상이한 경로로 수행될 수 있고 동일한 부위에서 또는 대안적 부위에서 발생할 수 있다. 약제학적 조성물은 매일 내지 매년 1회 투여될 수 있다. 투여 사이의 간격은 약 24 시간 내지 1 년 중 어느 하나일 수 있다. 간격은 또한 (예를 들면 종양 진전에 따라) 불규칙적일 수 있다.　일부 구현예에서, 투약 일정에서 중단은 없다. 특정 환자를 위한 최적의 투약량 및 치료 레지멘은 질환의 징후에 대하여 환자 모니터링 및 따라서 치료 조정에 의해 의약의 분야에서 숙련가에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
비제한적으로 재구성된 및 액체 제형을 포함하는, 본원의 약제학적 조성물은 치료를 필요로 하는 개체, 바람직하게는 인간에게 공지된 방법, 예컨대 볼러스로서 정맥내 투여에 따라 또는 일정 기간에 걸쳐 연속적 주입으로, 근육내, 복강내, 인트라세로브로스피날(intracerobrospinal), 피하, 정맥내 (i.v.), 관절내, 활막내, 척추강내, 경구, 국소, 또는 흡입 경로로 투여된다. 재구성된 제형은 단백질이 완전히 분산되도록 희석제에서 본원에 기재된 동결건조된 항-LAG-3 작제물 용해에 의해 제조될 수 있다. 본원에서 사용하기에 적합한 예시적 약제학적으로 허용가능한 (인간에 대한 투여에 대하여 안전한 및 비-독성) 희석제는, 비제한적으로, 멸균수, 정균 주사용 물 (BWFI), pH 완충 용액 (예를 들면 포스페이트-완충 식염수), 멸균 염수 용액, 링거액 또는 덱스트로스 용액, 또는 염의 수용액 및/또는 완충액을 포함한다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 피하 (즉 피부 밑) 투여에 의해 개체에게 투여된다. 그와 같은 목적을 위하여, 약제학적 조성물은 주사기를 사용하여 주입될 수 있다. 하지만, 약제학적 조성물의 투여를 위한 다른 디바이스 예컨대 주입 디바이스; 주사기 펜; 오토-주사기 디바이스, 무바늘 디바이스; 및 피하 패치 전달 시스템은 이용가능하다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 개체에게 정맥내로 투여된다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 개체에게 주입, 예컨대 정맥내 주입으로 투여된다. 면역요법용 주입 기술은 당 업계에서 공지된다 (예를 들면, Rosenberg 등, New Eng. J. of Med. 319: 1676 (1988)를 참고한다).
V. 제조 방법
본원에서 기재된 항-LAG-3 작제물 (예컨대 항-LAG-3 sdAb, 항-LAG-3 HCAb, 항-LAG-3 MABP)는 당 업계에서 공지된 또는 본원에서 기재된 바와 같은 임의의 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 또한 실시예 1-3을 참고한다. 일부 구현예에서, 하기 단계를 포함하는 항-LAG-3 작제물의 생산 방법이 제공된다: (a) 인코딩된 항-LAG-3 작제물을 발현시키는데 효과적인 조건 하에서 본원에서 기재된 항-LAG-3 작제물을 인코딩하는 단리된 핵산 또는 벡터를 포함하는 숙주 세포를 배양시키는 단계; 및 (b) 상기 숙주 세포로부터 발현된 항-LAG-3 작제물을 수득하는 단계. 일부 구현예에서, 단계 (a)의 방법은 본원에서 기재된 항-LAG-3 작제물을 인코딩하는 단리된 핵산 또는 벡터를 포함하는 숙주 세포를 생산하는 단계를 추가로 포함한다.
sdAb의 제조 방법은 기재되어 있다. 예를 들어, Els Pardon 등, Nature Protocol, 2014; 9(3): 674를 참고한다. sdAb (예컨대 VHHs)는 당 업계에서 공지된 방법을 사용하여 예컨대 낙타과 종 (예컨대 낙타 또는 라마)의 면역화 및 그로부터 하이브리도마의 수득에 의해, 또는 당 업계에서 공지된 분자 생물학 기술 그리고 미선택된 라이브러리의 개별 클론을 이용한 ELISA에 의한 또는 파아지 디스플레이 이용에 의한 후속적 선택을 이용하는 단일-도메인 항체의 라이브러리의 클로닝에 의해 수득될 수 있다.
sdAb의 재조합 생산을 위하여, 단일-도메인 항체를 인코딩하는 핵산은 단리되고 추가로 클로닝 (DNA의 증폭)용 또는 발현용 복제가능 벡터에 삽입된다. 단일-도메인 항체를 인코딩하는 DNA는 종래의 절차를 이용하여 (예를 들면, 항체의 중쇄 및 경쇄를 인코딩하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레티드 프로브 이용에 의해) 쉽게 단리되고 서열분석된다. 많은 벡터가 이용가능하다. 벡터의 선택은 사용된 숙주 세포에 부분적으로 의존한다. 일반적으로, 바람직한 숙주 세포는 원핵 또는 진핵 (일반적으로 포유류) 기원 중 어느 하나이다. 일부 구현예에서, 본원에서 기재된 항-LAG-3 작제물을 인코딩하는 단리된 핵산은 서열번호: 267-273 중 어느 하나의 핵산 서열을 포함한다.
1. 원핵 세포에서의 재조합 생산
a) 벡터 작제
본원의 항체를 인코딩하는 다핵산 서열은 표준 재조합 기술을 사용하여 수득될 수 있다. 원하는 다핵산 서열은 항체 생산 세포 예컨대 하이브리도마 세포로부터 단리 및 서열분석될 수 있다. 대안적으로, 폴리뉴클레오타이드는 뉴클레오티드 합성기 또는 PCR 기술을 사용하여 합성될 수 있다. 일단 수득되면, 폴리펩티드를 인코딩하는 서열은 원핵 숙주에서 이종성 폴리뉴클레오타이드를 복제 및 발현시킬 수 있는 재조합 벡터에 삽입된다. 당 업계에서 이용가능하고 공지되는 많은 벡터는 본 발명의 목적을 위하여 사용될 수 있다. 적당한 벡터의 선택은 벡터에 삽입된 핵산의 크기 그리고 벡터로 형질전환된 특정 숙주 세포에 주로 좌우될 것이다. 각각의 벡터는, 거주하는 특정 숙주 세포와 이의 혼용성 및 이의 기능 (이종성 폴리뉴클레오타이드의 증폭 또는 발현, 또는 둘 모두)에 따라, 다양한 성분을 함유한다. 벡터 성분은 비제한적으로 하기를 일반적으로 포함한다: 복제의 기원, 선택 마커 유전자, 프로모터, 리보솜 결합 부위 (RBS), 신호 서열, 이종성 핵산 삽입물 및 전사 종결 서열.
일반적으로, 숙주 세포와 양립가능한 종으로부터 유래되는 대조군 서열 및 레플리콘을 함유하는 플라스미드 벡터는 이들 숙주에 관하여 사용된다. 벡터는 통상적으로 복제 부위, 뿐만 아니라 형질전환된 세포에서 표현형 선택을 제공할 수 있는 마킹 서열을 운반한다. 예를 들어, E. 콜리는 E. 콜리 종으로부터 유래된 플라스미드인, pBR322를 사용하여 전형적으로 형질전환된다. pBR322는 암피실린 (Amp) 및 테트라사이클린 (Tet) 저항성을 인코딩하는 유전자를 함유하고 따라서 형질전환된 세포 확인에 용이한 수단을 제공한다. pBR322, 이의 유도체, 또는 다른 미생물 플라스미드 또는 박테리오파아지는 내인성 단백질의 발현용 미생물 유기체에 의해 사용될 수 있는 프로모터를 또한 함유할 수 있거나, 함유하도록 변형될 수 있다. 특정 항체의 발현에 사용된 pBR322 유도체의 예는 Carter 등, 미국 특허 번호 5,648,237에 상세히 기재된다.
또한, 숙주 미생물과 양립가능한 대조군 서열 및 레플리콘을 함유하는 파아지 벡터는 이들 숙주에 관하여 형질전환 벡터로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 박테리오파아지 예컨대 GEM™-11은 민감한 숙주 세포 예컨대 E. 콜리 LE392를 형질전환시키는데 사용될 수 있는 재조합 벡터 제조에 이용될 수 있다.
본원의 발현 벡터는, 각각의 폴리펩티드 성분을 인코딩하는, 2개 이상의 프로모터-시스트론 쌍을 포함할 수 있다. 프로모터는 이의 발현을 조절하는 시스트론에 대해 업스트림 (5') 위치한 미번역된 조절 서열이다. 원핵 프로모터는 전형적으로 2개의 클래스, 유도성 및 구성적에 해당한다. 유도성 프로모터는 배양 조건의 변화, 예를 들면 영양소의 존재 또는 부재 혹은 온도의 변화에 반응하여 이의 제어 하에서 시스트론의 증가된 전사 수준을 개시하는 프로모터이다.
다양한 잠재적 숙주 세포에 의해 인식된 다수의 프로모터가 널리 공지된다. 선택된 프로모터는 제한 효소 소화를 통해 공급원 DNA로부터 프로모터의 제거 그리고 본원의 벡터에 단리된 프로모터 서열의 삽입에 의해 경쇄 또는 중쇄를 인코딩하는 시스트론 DNA에 작동가능하게 연결될 수 있다. 두 천연 프로모터 서열 및 많은 이종성 프로모터는 상기 표적 유전자의 증폭 및/또는 발현을 유도하는데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 이종성 프로모터는, 이들이 천연 표적 폴리펩티드 프로모터와 비교하여 발현된 표적 유전자의 더 큰 전사 및 더 높은 수율을 일반적으로 허용함에 따라, 이용된다.
원핵 숙주에 의한 사용에 적합한 프로모터는 PhoA 프로모터, -갈락타마제 및 락토스 프로모터 시스템, 트립토판 (trp) 프로모터 시스템 및 하이브리드 프로모터 예컨대 tac 또는 trc 프로모터를 포함한다. 하지만, 박테리아에서 기능성인 다른 프로모터 (예컨대 다른 공지된 박테리아성 또는 파아지 프로모터)는 또한 적합하다. 그들의 핵산 서열은 공개되어 있고, 그것에 의해 숙련된 작업자가 작동가능하게 이들을 임의의 필요한 제한 부위에 공급하기 위한 링커 또는 어댑터를 사용하여 상기 표적 경쇄 및 중쇄 (Siebenlist 등. (1980) Cell 20: 269)을 인코딩하는 시스트론에 결찰시킬 수 있다.
일 양태에서, 재조합 벡터 내에서 각각의 시스트론은 막을 거쳐 발현된 폴리펩티드의 전좌를 유도하는 분비 신호 서열 성분을 포함한다. 일반적으로, 신호 서열은 벡터의 성분일 수 있거나, 또는 벡터에 삽입되는 상기 표적 폴리펩티드 DNA의 일부일 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여 선택된 신호 서열은 숙주 세포에 의해 인식되고 가공되는 (즉 신호 펩티다아제에 의해 절단되는) 것일 수 있다. 이종성 폴리펩티드에 고유한 신호 서열을 인식 및 처리하지 않는 원핵 숙주 세포에 대하여, 신호 서열은, 예를 들어, 알칼리성 포스파타제, 페니실리나제, Ipp, 또는 열안정성 장독소 II (STII) 리더, LamB, PhoE, PelB, OmpA 및 MBP로 이루어지는 군으로부터 선택된 원핵 신호 서열에 의해 치환된다. 본원의 일부 구현예에서, 발현 시스템의 두 시스트론에서 사용된 신호 서열은 STII 신호 서열 또는 이의 변이체이다.
일부 구현예에서, 본원에 따른 항-LAG-3 작제물의 생산은 숙주 세포의 세포질에서 발생할 수 있고, 그러므로 각각의 시스트론 내에서 분비 신호 서열의 존재를 요구하지 않는다. 일부 구현예에서, 폴리펩티드 성분, 예컨대 제1 항원 결합 부분에 임의로 융합된 제2 항원 결합 부분의 VH 도메인을 인코딩하는 폴리펩티드, 및 제1 항원 결합 부분에 임의로 융합된 제2 항원 결합 부분의 VL 도메인을 인코딩하는 폴리펩티드는 발현되고, 폴딩되고 조립되어 세포질 내에서 기능성 항체를 형성한다. 특정한 숙주 균주 (예를 들면, E. 콜리 trxB- 균주)는 디설파이드 결합 형성에 양호한 세포질 조건을 제공하고, 그것에 의해 발현된 단백질 서브유닛의 적절한 폴딩 및 어셈블리를 허용한다. Proba 및 Pluckthun Gene, 159:203 (1995).
본 발명은 발현된 폴리펩티드 성분의 정량적 비가 본원의 분비된 및 적절하게 조립된 항체의 수율을 최대화하기 위해 조절될 수 있는 발현 시스템을 제공한다. 그와 같은 조절은 폴리펩티드 성분에 대하여 번역 강도를 동시에 조절함으로써 적어도 부분적으로 달성된다. 번역 강도 조절을 위한 하나의 기술은 Simmons 등, 미국 특허 번호 5,840,523에서 개시된다. 시스트론 내에서 번역 개시 영역 (TIR)의 변이체를 이용한다. 주어진 TIR의 경우, 일련의 아미노산 또는 핵산 서열 변이체는 번역 강도의 범위로 창출되어, 그것에 의해 특이적 쇄의 원하는 발현 수준에 대하여 이 인자를 조정하는 것에 의해 편리한 수단을 제공할 수 있다. TIR 변이체는, 핵산 서열에서 침묵의 변화가 바람직하여도, 아미노산 서열을 변경시킬 수 있는 코돈 변화를 초래하는 종래의 돌연변이유발 기술에 의해 생성될 수 있다. TIR에서의 변경은, 신호 서열에서의 변경과 함께, 예를 들어, 샤인-달가르노 (Shine-Dalgarno) 서열의 수 또는 간격에서의 변경을 포함할 수 있다. 돌연변이체 신호 서열 생성을 위한 하나의 방법은 신호 서열의 아미노산 서열을 변화시키지 않는 (즉, 변화는 침묵성임) 코딩 서열의 시작에서 "코돈 뱅크"의 생성이다. 이것은 각각의 코돈의 제3 뉴클레오티드 위치를 변화시킴으로써 달성될 수 있고; 추가적으로, 일부 아미노산, 예컨대 류신, 세린, 및 아르기닌은 뱅크 제조에서 복잡성을 부가할 수 있는 다중 제1 및 제2 위치를 갖는다. 이 돌연변이유발 방법은 Yansura 등. (1992) METHODS: A Companion to Methods in Enzymol. 4:151-158에서 상세히 기재된다.
바람직하게는, 벡터의 세트는 그안에 각각의 시스트론에 대하여 TIR 강도의 범위로 생성된다. 이 제한된 세트는 각각의 쇄의 발현 수준의 비교 뿐만 아니라 다양한 TIR 강도 조합 하에 원하는 단백질 생성물의 수율을 제공한다. TIR 강도는 Simmons 등 미국 특허 번호 5,840,523에서 상세히 기재된 바와 같이 리포터 유전자의 발현 수준 정량화에 의해 결정될 수 있다. 번역 강도 비교에 기반하여, 원하는 개별 TIRs는 본원의 발현 벡터 작제물에서 조합되도록 선택된다.
b) 원핵 숙주 세포
본원의 항체 발현에 적합한 원핵 숙주 세포는 고세균 및 진정세균, 예컨대 그램-음성 또는 그램-양성 유기체를 포함한다. 유용한 박테리아의 예는 에스케리치아(Escherichia) (예를 들면, E. 콜리), 바실리(Bacilli) (예를 들면, B. 서브틸리스(subtilis)), 장내세균, 슈도모나스(Pseudomonas) 종 (예를 들면, P. 아에루기노사(aeruginosa)), 살모넬라 타이피뮤리움(Salmonella typhimurium), 세라티아 마르체칸스(Serratia marcescans), 클렙시엘라(Klebsiella), 프로테우스(Proteus), 시겔라(Shigella), 리조비아(Rhizobia), 비트레오스실라(Vitreoscilla), 또는 파라콕쿠스(Paracoccus)를 포함한다. 일부 구현예에서, 그램-음성 세포는 사용된다. 일부 구현예에서, E. 콜리 세포는 본 발명에 대하여 숙주로서 사용된다. E. 콜리 균주의 예는 유전자형 W3110 AfhuA (AtonA) ptr3 lac Iq lacL8 AompT A(nmpc-fepE) degP41 kanR을 갖는 균주 33D3을 포함하는, 균주 W3110 (Bachmann, Cellular and Molecular Biology, vol. 2 (Washington, D.C.: American Society for Microbiology, 1987), pp. 1190-1219; ATCC Deposit No. 27,325) 및 이의 유도체를 포함한다 (미국 특허 번호 5,639,635). 다른 균주 및 이의 유도체, 예컨대 E. 콜리 294 (ATCC 31,446), E. 콜리 B, E. 콜리 1776 (ATCC 31,537) 및 E. 콜리 RV308 (ATCC 31,608)은 또한 적합하다. 이들 예는 제한적이라기보다는 예시적이다. 정의된 유전자형을 갖는 임의의 상기-언급된 박테리아의 유도체 작제 방법은 당 업계에서 공지되고, 예를 들어, Bass 등, Proteins, 8:309-314 (1990)에서 기재된다. 박테리아의 세포에서 레플리콘의 복제가능성을 고려하여 적당한 박테리아를 선택하는 것이 일반적으로 필요하다. 예를 들어, E. 콜리, 세라티아, 또는 살모넬라 종은 널리 공지된 플라스미드 예컨대 pBR322, pBR325, pACYC177, 또는 pKN410이 레플리콘을 공급하는데 사용되는 경우 숙주로서 적합하게 사용될 수 있다.
전형적으로 숙주 세포는 단백질분해 효소의 최소 양을 분비할 수 있고, 추가의 프로테아제 억제제는 바람직하게는 세포 배양물에서 편입될 수 있다.
c) 단백질 생산
숙주 세포는 상기-기재된 발현 벡터로 형질전환되고 프로모터 유도, 형질전환체 선택, 또는 원하는 서열을 인코딩하는 유전자 증폭을 위하여 적당한 경우 변형된 종래의 영양 배지에서 배양된다. 형질전환은 DNA가 염색체외 요소로서 또는 염색체 구성요소에 의해 복제가능해지기 위한 원핵 숙주에 DNA 도입을 의미한다. 사용된 숙주 세포에 따라, 그와 같은 세포에 적당한 표준 기술을 사용하여 형질전환이 실시된다. 염화칼슘을 사용하는 칼슘 치료는 실질적인 세포-벽 배리어를 함유하는 박테리아성 세포를 위하여 일반적으로 사용된다. 형질전환을 위한 또 다른 방법은 폴리에틸렌 글리콜/DMSO를 사용한다. 사용된 추가의 또 다른 기술은 전기천공이다.
숙주 세포는 상기-기재된 발현 벡터로 형질전환되고 프로모터 유도, 형질전환체 선택, 또는 원하는 서열을 인코딩하는 유전자 증폭을 위하여 적당한 경우 변형된 종래의 영양 배지에서 배양된다. 형질전환은 DNA가 염색체외 요소로서 또는 염색체 구성요소에 의해 복제가능해지기 위한 원핵 숙주에 DNA 도입을 의미한다. 사용된 숙주 세포에 따라, 그와 같은 세포에 적당한 표준 기술을 사용하여 형질전환이 실시된다. 염화칼슘을 사용하는 칼슘 치료는 실질적인 세포-벽 배리어를 함유하는 박테리아성 세포를 위하여 일반적으로 사용된다. 형질전환을 위한 또 다른 방법은 폴리에틸렌 글리콜/DMSO를 사용한다. 사용된 추가의 또 다른 기술은 전기천공이다.
본원의 항체를 생산하는데 사용된 원핵 세포는 당 업계에서 공지된 그리고 선택된 숙주 세포의 배양에 적합한 배지에서 성장된다. 적합한 배지의 예는 필요한 영양소 보충물을 더하여 루리아(luria) 액체배지 (LB)를 포함한다. 일부 구현예에서, 배지는 또한, 발현 벡터를 함유하는 원핵 세포의 성장을 선택적으로 허용하기 위해, 발현 벡터의 작제에 기반하여 선택된, 선택 제제를 함유한다. 예를 들어, 암피실린은 암피실린 저항성 유전자를 발현시키는 세포의 성장을 위하여 배지에 첨가된다.
탄소, 질소, 및 무기 포스페이트 공급원 이외에 임의의 필요한 보충물은 단독 또는 또 다른 보충물 또는 배지 예컨대 복합체 질소 공급원과의 혼합물로서 도입된 적당한 농도에서 또한 포함될 수 있다. 임의로 배양 배지는 글루타티온, 시스테인, 시스타민, 티오글라이콜레이트, 디티오에리트리톨 및 디티오트레이톨로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 환원 제제를 함유할 수 있다. 원핵 숙주 세포는 적합한 온도에서 배양된다. E. 콜리 성장의 경우, 예를 들어, 바람직한 온도는 약 20℃ 내지 약 39℃, 더욱 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 37℃, 더욱더 바람직하게는 약 30℃ 범위이다. 배지의 pH는, 숙주 유기체에 주로 의존하여, 약 5 내지 약 9 범위의 임의의 pH일 수 있다. E. 콜리의 경우, pH는 바람직하게는 약 6.8 내지 약 7.4, 및 더 바람직하게는 약 7.0이다.
유도성 프로모터가 본원의 발현 벡터에서 사용되면, 단백질 발현은 프로모터의 활성화에 적합한 조건 하에서 유도된다. 본원의 일 양태에서, PhoA 프로모터는 폴리펩티드의 전사 제어에 사용된다. 따라서, 형질전환된 숙주 세포는 유도용 포스페이트-제한 배지에서 배양된다. 바람직하게는, 포스페이트-제한 배지는 C.R.A.P 배지이다 (예를 들면, Simmons 등, J. Immunol. Methods (2002), 263:133-147를 참고한다). 다양한 다른 유도물질은, 당 업계에서 공지된 바와 같이, 이용된 벡터 작제물에 따라 사용될 수 있다.
본원의 발현된 항-LAG-3 작제물은 숙주 세포의 주변세포질에 분비되고 이로부터 회수된다. 단백질 회수는, 일반적으로 삼투 쇼크, 초음파처리 또는 세포용해 같은 수단에 의해 미생물 파괴를 전형적으로 포함한다. 일단 세포가 파괴되면, 세포 잔해 또는 전체의 세포는 원심분리 또는 여과에 의해 제거될 수 있다. 단백질은, 예를 들어, 친화성 수지 크로마토그래피로 추가 정제될 수 있다. 대안적으로, 단백질은 배양 배지로 수송될 수 있고 그안에 단리될 수 있다. 세포는 생산된 단백질의 추가 정제를 위하여 여과 및 농축될 배양물 및 배양 상청액으로부터 제거될 수 있다. 발현된 폴리펩티드는 통상적으로 공지된 방법 예컨대 폴리아크릴아미드 겔 전기영동 (PAGE) 및 웨스턴 블랏 검정을 사용하여 추가로 단리 및 확인될 수 있다.
대안적으로, 단백질 생산은 발효화 공정에 의해 대량으로 수행된다. 다양한 대규모 유가식 발효화 절차는 재조합 단백질의 생산에 이용가능하다. 대규모 발효화는 적어도 1000 리터의 수용력, 바람직하게는 약 1,000 내지 100,000 리터의 수용력을 갖는다. 이들 발효조는 산소 및 영양소, 특히 글루코스 (바람직한 탄소/에너지 공급원)을 분배하기 위해 진탕기 임펠러를 사용한다. 소규모 발효화는 일반적으로 용적측정 수용력으로 대략 100 리터 이하인, 그리고 약 1 리터 내지 약 100 리터 범위일 수 있는 발효조에서의 발효화를 지칭한다.
발효화 공정 동안, 단백질 발현의 유도는 세포가 원하는 밀도, 예를 들면, 약 180-220의 OD550으로 적합한 조건 하에서 성장된 후 전형적으로 개시되고, 이 단계에서 세포는 초기 고정상에 있다. 다양한 유도물질은, 당 업계에서 공지되고 상기 기재된 바와 같이, 이용된 벡터 작제물에 따라, 사용될 수 있다. 세포는 유도에 앞서 더 짧은 기간 동안 성장될 수 있다. 세포는, 더 긴 또는 더 짧은 유도 시간이 사용될 수 있어도, 일반적으로 약 12-50 시간 동안 유도된다.
본원의 항체의 생산 수율 및 품질을 개선하기 위해, 다양한 발효화 조건이 변형될 수 있다. 예를 들어, 분비된 폴리펩티드의 적절한 어셈블리 및 폴딩을 개선하기 위해, 추가의 벡터 과발현 차페론 단백질, 예컨대 Dsb 단백질 (DsbA, DsbB, DsbC, DsbD 및 또는 DsbG) 또는 FkpA (차페론 활성을 가진 펩티딜프롤릴 시스,트랜스-이소머라제)는 숙주 원핵 세포를 공-형질전환시키는데 사용될 수 있다. 차페론 단백질은 박테리아성 숙주 세포에서 생산된 이종성 단백질의 적절한 폴딩 및 용해도를 촉진하기 위해 실증되어 왔다. Chen 등 (1999) J Bio Chem 274:19601-19605; Georgiou 등, 미국 특허 번호 6,083,715; Georgiou 등, 미국 특허 번호 6,027,888; Bothmann 및 Pluckthun (2000) J. Biol. Chem. 275:17100-17105; Ramm 및 Pluckthun (2000) J. Biol. Chem. 275:17106-17113; Arie 등 (2001) Mol. Microbiol. 39:199-210.
발현된 이종성 단백질 (특히 단백질분해적으로 민감한 것들)의 단백질분해를 최소화하기 위해, 단백질분해 효소가 결핍된 특정한 숙주 균주는 본 발명에 사용될 수 있다. 예를 들어, 숙주 세포 균주는 공지된 박테리아성 프로테아제 예컨대 프로테아제 III, OmpT, DegP, Tsp, 프로테아제 I, 프로테아제 Mi, 프로테아제 V, 프로테아제 VI 및 이들의 조합을 인코딩하는 유전자에서 유전적 돌연변이(들)을 유효화하기 위해 변형될 수 있다. 일부 E. 콜리 프로테아제-결핍된 균주는 이용가능하고, 예를 들어, Joly 등 (1998), 상동; Georgiou 등, 미국 특허 번호 5,264,365; Georgiou 등, 미국 특허 번호 5,508,192; Hara 등, Microbial Drug Resistance, 2:63-72 (1996)에서 기재된다.
단백질분해 효소가 결핍된 그리고 하나 이상의 차페론 단백질을 과발현시키는 플라스미드로 형질전환된 E. 콜리 균주는 본원의 항체를 인코딩하는 발현 시스템에서 숙주 세포로서 사용될 수 있다.
d) 단백질 정제
본원에서 생산된 항-LAG-3 작제물은 추가 검정 및 용도에 대하여 실질적으로 동종인 제제를 수득하기 위해 추가로 정제된다. 당 업계에서 공지된 표준 단백질 정제 방법은 이용될 수 있다. 하기 절차는 적합한 정제 절차의 예시적이다: 면역친화성 또는 이온교환 칼럼상의 분별화, 에탄올 침전, 역상 HPLC, 실리카상의 또는 양이온교환 수지 예컨대 DEAE상의 크로마토그래피, 크로마토포커싱, SDS-PAGE, 황산암모늄 침전, 및, 예를 들어, Sephadex G-75를 사용하는 겔 여과.
일부 구현예에서, 고체 상에서 고정화된 단백질 A는 본원의 Fc 영역을 포함하는 항체의 면역친화성 정제에 사용된다. 단백질 A는 항체의 Fc 영역에 대해 고 친화성으로 결합하는 스타필로콕쿠스 아우레아스 (Staphylococcus aureas)로부터 411(D 세포 벽 단백질이다. Lindmark 등 (1983) J. Immunol. Meth. 62:1-13. 단백질 A가 고정화되는 고체 상은 바람직하게는 유리 또는 실리카 표면을 포함하는 컬럼, 더욱 바람직하게는 제어된 기공 유리 컬럼 또는 규산 컬럼이다. 일부 적용에서, 컬럼은, 오염물질의 비특이적 부착을 방지하기 위하여, 시약, 예컨대 글리세롤로 코팅되어 왔다. 고체 상은 그 다음 세정되어 고체 상에 비-특이적으로 결합된 오염물질을 제거한다. 마지막으로 관심 항체는 고체 상으로부터 용출로 회수된다.
2. 진핵 세포에서의 재조합 생산
진핵 발현의 경우, 벡터 성분은 일반적으로, 비제한적으로, 하나 이상의 하기, 신호 서열, 복제의 기원, 하나 이상의 마커 유전자, 및 인핸서 요소, 프로모터, 및 전사 종결 서열을 포함한다.
a) 신호 서열 성분
진핵 숙주에서 사용하기 위한 벡터는 또한 성숙한 단백질 또는 폴리펩티드의 N-말단에서 특이적 절단 부위를 갖는 다른 폴리펩티드 또는 신호 서열을 인코딩하는 삽입물일 수 있다. 선택된 이종성 신호 서열은 바람직하게는 숙주 세포에 의해 인식되고 가공되는 (즉, 신호 펩티다아제에 의해 절단되는) 것이다. 포유류 세포 발현에서, 포유류 신호 서열 뿐만 아니라 바이러스 분비성 리더, 예를 들어, 단순 포진 gD 신호가 이용가능하다.
그와 같은 전구체 영역용 DNA는 본원의 항체를 인코딩하는 DNA에 대한 해독틀에서 결찰된다.
b) 복제의 기원
일반적으로, 복제 성분의 기원은 포유류 발현 벡터에 필요 없다 (SV40 기원은 전형적으로 초기 프로모터를 함유하기 때문에 단독으로 사용될 수 있다).
c) 선택 유전자 성분
발현 및 클로닝 벡터는 선택 유전자, 또한 일명 선택가능한 마커를 함유할 수 있다. 전형적인 선택 유전자는 (a) 항생제 또는 다른 독소, 예를 들면, 암피실린, 네오마이신, 메토트렉세이트, 또는 테트라사이클린에 저항성을 부여하거나, (b) 영양요구성 결핍을 보완하거나, 또는 (c) 복합체 배지로부터 이용불가능한 중요한 영양소, 예를 들면, 바실리용 D-알라닌 라세마제를 인코딩하는 유전자를 공급하는 단백질을 인코딩한다.
선택 반응식의 일례는 숙주 세포의 성장을 정지시키기 위해 약물을 이용한다. 이종성 유전자로 성공적으로 형질전환되는 그들 세포는 약물 저항성을 부여하는 단백질을 생산하고 따라서 선택 레지멘에서 생존한다. 그와 같은 우세한 선택의 예는 약물 네오마이신, 마이코페놀산 및 하이그로마이신을 사용한다.
포유류 세포에 적합한 선택가능한 마커의 또 다른 예는 본원의 항체를 인코딩하는 핵산을 차지하는데 능숙한 세포의 확인을 가능하게 하는 것들, 예컨대 DHFR, 티미딘 키나제, 메탈로티오네인-I 및 -II, 바람직하게는 영장류 메탈로티오네인 유전자, 아데노신 데아미나제, 오르니틴 탈탄산효소, 등이다.
예를 들어, DHFR 선택 유전자로 형질전환된 세포는 DHFR의 경쟁적 길항제인 메토트렉세이트 (Mtx)를 함유하는 배양 배지에서 모든 형질전환체를 배양시킴으로써 먼저 확인된다. 야생형 DHFR이 이용되는 경우 적당한 숙주 세포는 DHFR 활성이 결핍된 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포주 (예를 들면, ATCC CRL-9096)이다.
대안적으로, 폴리펩티드 인코딩-DNA 서열로 형질전환된 또는 공-형질전환된 숙주 세포 (내인성 DHFR을 함유하는 특히 야생형 숙주), 야생형 DHFR 단백질, 및 또 다른 선택가능한 마커 예컨대 아미노글리코시드 3'-인산전달효소 (APH)는 선택가능한 마커용 선택 제제 예컨대 아미노글리코시드 항생제, 예를 들면, 카나마이신, 네오마이신, 또는 G418을 함유하는 배지에서 세포 성장에 의해 선택될 수 있다. 미국 특허 번호 4,965,199를 참고한다.
d) 프로모터 성분
발현 및 클로닝 벡터는 숙주 유기체에 의해 인식되고 원하는 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 핵산에 작동가능하게 연결되는 프로모터를 일반적으로 함유한다. 사실상 모든 진핵 유전자는 전사가 개시되는 부위로부터 대략 25 내지 30개 기반된 업스트림에 위치한 AT-풍부 영역을 갖는다. 많은 유전자의 전사의 개시로부터 70 내지 80개의 염기 업스트림에서 발견된 또 다른 서열은 N이 임의의 뉴클레오티드일 수 있는 CNCAAT 영역이다. 대부분 진핵성의 3' 단말에는 코딩 서열의 3' 단말에 대한 폴리 A 꼬리의 부가용 신호일 수 있는 AATAAA 서열이 있다. 이들 서열의 모두는 진핵 발현 벡터에 삽입될 수 있다.
원핵 숙주에 의한 사용에 적합한 다른 프로모터는 phoA 프로모터, -락타마제 및 락토스 프로모터 시스템, 알칼리성 포스파타제 프로모터, 트립토판 (trp) 프로모터 시스템, 및 하이브리드 프로모터 예컨대 tac 프로모터를 포함한다. 하지만, 다른 공지된 박테리아성 프로모터는 적합하다. 박테리아성 시스템에서 사용하기 위한 프로모터는 또한 항체를 인코딩하는 DNA에 작동가능하게 연결된 샤인-달가르노 (S.D.) 서열을 함유할 것이다.
포유류 숙주 세포내 벡터로부터의 폴리펩티드 전사는, 예를 들어, 이종성 포유류 프로모터, 예를 들면, 액틴 프로모터 또는 면역글로불린 프로모터로부터, 열-충격 프로모터로부터 바이러스 예컨대 폴리오마 바이러스, 계두 바이러스, 아데노바이러스 (예컨대 아데노바이러스 2), 소과 유두종 바이러스, 조류 육종 바이러스, 사이토메갈로바이러스, 레트로바이러스, 간염-B 바이러스 및 가장 바람직하게는 유인원 바이러스 40 (SV40)의 게놈으로부터 수득된 프로모터에 의해 제어되고, 단 그와 같은 프로모터는 숙주 세포 시스템과 양립가능하다.
SV40 바이러스의 초기 및 후기 프로모터는 복제의 SV40 바이러스 기원을 또한 함유하는 SV40 제한 단편으로서 편리하게 수득된다. 인간 사이토메갈로바이러스의 전초기 프로모터는 HindIII E 제한 단편으로서 편리하게 수득된다. 벡터로서 소과 유두종 바이러스를 사용하는 포유류 숙주에서 DNA 발현용 시스템은 미국 특허 번호 4,419,446에서 개시된다. 이 시스템의 변형은 미국 특허 번호 4,601,978에서 기재된다. 또한 단순 포진 바이러스로부터 티미딘 키나제 프로모터의 제어 하에 마우스 세포에서 인간-인터페론 cDNA의 발현에 관하여 Reyes 등, Nature 297:598-601 (1982)을 참고한다. 대안적으로, 라우스 육종 바이러스 긴 말단 반복부는 프로모터로서 사용될 수 있다.
e) 인핸서 요소 성분
고등 진핵생물에 의해 본원의 항체를 인코딩하는 DNA의 전사는 인핸서 서열을 벡터에 삽입함으로써 종종 증가된다. 많은 인핸서 서열은 포유류 유전자 (글로빈, 엘라스타제, 알부민, α-태아단백질, 및 인슐린)으로부터 현재 공지된다. 전형적으로, 하지만, 누구나 진핵 세포 바이러스로부터 인핸서를 사용할 것이다. 그 예는 복제 기원의 후기측에서 SV40 인핸서 (100-270 bp), 사이토메갈로바이러스 초기 프로모터 인핸서, 복제 기원의 후기측에서 폴리오마 인핸서, 및 아데노바이러스 인핸서를 포함한다. 또한 진핵 프로모터의 활성화용 요소 향상에 관하여 Yaniv, Nature 297:17-18 (1982)을 참고한다. 인핸서는 폴리펩티드 인코딩 서열에 대해 5' 또는 3' 위치에서 벡터에 스플라이싱될 수 있지만, 바람직하게는 프로모터로부터 5' 부위에 위치한다.
f) 전사 종결 성분
진핵 숙주 세포 (다른 다중세포 유기체로부터 효모, 진균, 곤충, 식물, 동물, 인간, 또는 유핵의 세포)에서 사용된 발현 벡터는 전사의 종결에 그리고 mRNA의 안정화에 필요한 서열을 또한 함유할 것이다. 그와 같은 서열은 진핵 또는 바이러스 DNA 또는 cDNA의 5' 및, 가끔 3' 미번역된 영역으로부터 통상적으로 이용가능하다. 이들 영역은 폴리펩티드-인코딩 mRNA의 미번역된 부분에서 폴리아데닐화된 단편으로서 전사된 뉴클레오티드 분절을 함유한다. 1개의 유용한 전사 종결 성분은 소과 성장 호르몬 폴리아데닐화 영역이다. 참고 WO94/11026 및 거기에 개시된 발현 벡터.
g) 숙주 세포의 선택 및 형질전환
본원의 벡터에서 DNA의 클로닝 또는 발현에 적합한 숙주 세포는, 척추동물 숙주 세포를 포함하는, 본원에서 기재된 고등 진핵생물 세포를 포함한다. 배양물 (조직 배양물)내 척추동물 세포의 번식은 일상적인 절차가 되어 왔다. 유용한 포유류 숙주 세포주의 예는 SV40에 의해 형질전환된 원숭이 신장 CV1 계 (COS-7, ATCC CRL 1651); 인간 배아 신장 계 (현탁 배양물내 성장을 위하여 서브클로닝된 293 또는 293 세포, Graham 등, J. Gen Virol. 36:59 (1977)); 어린 햄스터 신장 세포 (BHK, ATCC CCL 10); 차이니즈 햄스터 난소 세포/-DHFR (CHO, Urlaub 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980)); 마우스 세르톨리 세포 (TM4, Mather, Biol. Reprod. 23:243-251 (1980)); 원숭이 신장 세포 (CV1 ATCC CCL 70); 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포 (VERO-76, ATCC CRL-1587); 인간 자궁경부 암종 세포 (HELA, ATCC CCL 2); 갯과 신장 세포 (MDCK, ATCC CCL 34); 버팔로 랫트 간 세포 (BRL 3A, ATCC CRL 1442); 인간 폐 세포 (W138, ATCC CCL 75); 인간 간 세포 (Hep G2, HB 8065); 마우스 유선 종양 (MMT 060562, ATCC CCL51); TR1 세포 (Mather 등, Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68 (1982)); MRC 5 세포; FS4 세포; 및 인간 간종양 계 (Hep G2)이다.
숙주 세포는 항체 생산을 위하여 상기-기재된 발현 또는 클로닝 벡터로 형질전환되고 프로모터 유도, 형질전환체 선택, 또는 원하는 서열을 인코딩하는 유전자 증폭을 위하여 적당한 경우 변형된 종래의 영양 배지에서 배양된다.
h) 숙주 세포 배양
본원의 항체를 생산하는데 사용된 숙주 세포는 다양한 배지에서 배양될 수 있다. 상업적으로 이용가능한 배지 예컨대 Ham's F10 (Sigma), 최소 필수 배지 ((MEM), (Sigma), RPMI-1640 (Sigma), 및 둘베코 변형된 이글 배지 ((DMEM), Sigma)는 숙주 세포 배양에 적합하다. 또한, Ham 등, Meth. Enz. 58:44 (1979), Barnes 등, Anal. Biochem. 102:255 (1980), 미국 특허 번호 4,767,704; 4,657,866; 4,927,762; 4,560,655; 또는 5,122,469; WO 90/03430; WO 87/00195; 또는 미국 특허 재발행 30,985에서 기재된 임의의 배지는 숙주 세포용 배양 배지로서 사용될 수 있다. 임의의 이들 배지는 필요에 따라 호르몬 및/또는 다른 성장 인자 (예컨대 인슐린, 트랜스페린, 또는 표피 성장 인자), 염 (예컨대 염화나트륨, 칼슘, 마그네슘, 및 포스페이트), 완충액 (예컨대 HEPES), 뉴클레오티드 (예컨대 아데노신 및 티미딘), 항생제 (예컨대 GENTAMYCIN™ 약물), (마이크로몰 범위에서 최종 농도로 일반적으로 존재하는 무기 화합물로서 정의된) 미량 원소, 및 글루코스 또는 등가 에너지 공급원으로 보충될 수 있다. 임의의 다른 필요한 보충물은 당 업계에서 숙련가에 공지될 적당한 농도에서 또한 포함될 수 있다. 배양 조건, 예컨대 온도, pH 등은 발현을 위하여 선택된 숙주 세포와 이전에 사용된 것들이고, 당업자에 명백할 것이다.
i) 단백질 정제
재조합 기술을 사용하는 경우, 항체는, 주변세포질 공간에서, 세포내로 생산될 수 있거나, 배지에 직접적으로 분비될 수 있다. 항체가 세포내로 생산되면, 제1 단계로서, 미립자 잔해, 숙주 세포 또는 용해된 단편 중 어느 하나는 예를 들어 원심분리 또는 한외여과에 의해 제거된다. Carter 등, Bio/Technology 10:163-167 (1992)는 E. 콜리의 주변세포질 공간에 분비되는 항체 단리용 절차를 기재한다. 간단히, 세포 페이스트는 약 30 분 동안 아세트산나트륨 (pH 3.5), EDTA, 및 페닐메틸설포닐플루오라이드 (PMSF)의 존재 하에서 해동된다. 세포 잔해는 원심분리에 의해 제거될 수 있다. 항체가 배지에 분비되는 경우, 그와 같은 발현 시스템으로부터의 상청액은 상업적으로 이용가능한 단백질 농축 필터, 예를 들어, 아미콘(Amicon) 또는 밀리포어 펠리콘(Millipore Pellicon) 한외여과 유닛을 사용하여 일반적으로 먼저 농축된다. 프로테아제 억제제 예컨대 PMSF는 단백질분해를 억제하기 위한 임의의 전술한 단계들에서 포함될 수 있고 항생제는 우발적 오염물질의 성장을 예방하기 위해 포함될 수 있다.
세포로부터 제조된 단백질 조성물은, 예를 들어, 수산화인회석 크로마토그래피, 겔 전기영동, 투석, 및 친화성 크로마토그래피를 사용하여 정제될 수 있고, 친화성 크로마토그래피가 바람직한 정제 기술이다. 친화성 리간드로서 단백질 A의 적합성은 항체에서 존재하는 임의의 면역글로불린 Fc 도메인의 종 및 아이소타입에 의존한다. 단백질 A는 1, 2, 또는 4개의 중쇄를 함유하는 인간 면역글로불린에 근거하는 항체를 정제하는데 사용될 수 있다 (Lindmark 등, J. Immunol. Meth. 62:1-13 (1983)). 단백질 G는 모든 마우스 아이소타입에 대하여 그리고 인간 3에 대하여 권고된다 (Guss 등, EMBO J. 5:15671575 (1986)). 친화성 리간드가 부착되는 매트릭스는 가장 흔한 아가로스이지만, 다른 매트릭스는 이용가능하다. 기계적으로 안정한 매트릭스 예컨대 제어된 기공 유리 또는 폴리(스티렌-디비닐)벤젠은 아가로스로 달성될 수 있는 것보다 더 빠른 유량 및 더 짧은 처리 시간을 허용한다. 항체가 CH3 도메인을 포함하는 경우, Bakerbond ABXTMresin (J. T. Baker, Phillipsburg, N.J.)는 정제에 유용하다. 단백질 정제용 다른 기술 예컨대 이온교환 컬럼상의 분별화, 에탄올 침전, 역상 HPLC, 실리카상의 크로마토그래피, 헤파린상의 크로마토그래피 음이온 또는 양이온 교환 수지 (예컨대 폴리아스파르트산 컬럼)상의 SEPHAROSE™ 크로마토그래피, 크로마토포커싱, SDS-PAGE, 및 황산암모늄 침전은 회수될 항체에 의존하여 또한 이용가능하다.
임의의 예비 정제 단계(들) 이후, 관심 항체 및 오염물질을 포함하는 혼합물은 약 2.5-4.5 pH에서 용출 완충액을 사용하는 낮은 pH 소수성 상호작용 크로마토그래피 처리될 수 있고, 바람직하게는 낮은 염 농도 (예를 들면, 약 0-0.25M 염)에서 수행될 수 있다.
3. 다클론성 항체
다클론성 항체는 관련된 항원 및 아쥬반트의 다중 피하 (s.c.) 또는 복강내 (i.p.) 주입에 의해 동물에서 일반적으로 양육된다. 이중작용성 또는 유도체화 제제, 예를 들면, 말레이미도벤조일 설포석신이미드 에스테르 (시스테인 잔기를 통한 접합), (리신 잔기를 통한) N-히드록시석신이미드, 글루타르알데히드, 석신산 무수물, SOCl2, 또는 R 및 R1이 독립적으로 저급 알킬기인 R1N=C=NR을 사용하여, 면역화될 종, 예를 들면, 열쇠구멍 삿갓조개헤모시아닌 (KLH), 혈청 알부민, 소과 티로글로불린, 또는 대두 트립신 억제제에서 면역원성인 단백질에 관련된 항원을 접합하는 것이 유용할 수 있다. 이용될 수 있는 아쥬반트의 예는 프로인트 완전 아쥬반트 및 MPL-TDM 아쥬반트 (모노포스포릴 지질 A, 합성 트레할로스 디코리노미콜레이트)를 포함한다. 면역화 프로토콜은 과도한 실험과정 없이 당 업계에서 숙련가에 의해 선택될 수 있다.
동물은, 예를 들면, (토끼 또는 마우스, 각각에 대하여) 100 ㎍ 또는 5 ㎍ 또는 단백질 또는 접합체를 3 용적의 프로인트 완전 아쥬반트와 조합시키고 다중 부위에 진피내로 용액을 주입함으로써 항원, 면역원성 접합체, 또는 유도체에 대해 면역화된다. 1 개월 후, 동물은 다중 부위에 피하 주입에 의해 프로인트 완전 아쥬반트내 펩티드 또는 접합체의 최초 양 1/5 내지 1/10로 부스팅된다. 7 내지 14 일 후, 동물은 채혈되고 혈청은 항체 역가로 분석된다. 동물은 역가 안정기까지 부스팅된다. 접합체는 또한 단백질 융합물로서 재조합 세포 배양물에서 만들어질 수 있다. 또한, 응집 제제 예컨대 명반은 면역 반응을 향상시키는데 적합하다. 또한 낙타에서의 면역화에 대하여 실시예 1을 참고한다.
4. 단클론성 항체
단클론성 항체는 실질적으로 동종 항체의 모집단으로부터 수득된다, 즉, 모집단을 포함하는 개별 항체는 소량으로 존재할 수 있는 가능한 자연 발생 돌연변이 및/또는 번역후 변형 (예를 들면, 이성질체화, 아미드화)를 제외하고 동일하다. 따라서, 수식어 "단클론성"은 별개의 항체의 혼합물이 아닌 항체의 특성을 나타낸다. 예를 들어, 단클론성 항체는 Kohler 등, Nature, 256:495 (1975)에 의해 먼저 기재된 하이브리도마 방법을 사용하여 만들어질 수 있거나, 또는 재조합 DNA 방법 (미국 특허 번호 4,816,567)에 의해 만들어질 수 있다. 하이브리도마 방법에서, 마우스 또는 다른 적당한 숙주 동물, 예컨대 햄스터 또는 라마는 면역화에 사용된 단백질을 특이적으로 결합할 항체를 생산하거나 생산할 수 있는 림프구를 유도하기 위해 상기에 기재된 바와 같이 면역화된다. 대안적으로, 림프구는 시험관내 면역화될 수 있다. 림프구는 그 다음 적합한 융합 제제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜을 사용하여 골수종 세포와 융합되어, 하이브리도마 세포를 형성한다 (Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, pp. 59-103 (Academic Press, 1986). 또한 낙타에서의 면역화에 대하여 실시예 1을 참고한다.
면역화 제제는 전형적으로 항원성 단백질 또는 이의 융합 변이체를 포함할 것이다. 인간 기원의 세포가 요구되면 일반적으로 말초 혈액 림프구 ("PBL")가 사용되거나, 또는 비-인간 포유류 공급원이 바람직하면 비장 세포 또는 림프절 세포는 사용된다. 림프구는 그 다음 적합한 융합 제제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜을 사용하여 불멸화된 세포주와 융합되어, 하이브리도마 세포를 형성한다. Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, Academic Press (1986), pp. 59-103.
불멸화된 세포주는 일반적으로 형질전환된 포유류 세포, 특히 설치류, 소과 및 인간 기원의 골수종 세포이다. 일반적으로, 랫트 또는 마우스 골수종 세포주는 이용된다. 이렇게 제조된 하이브리도마 세포는 비융합된, 친계 골수종 세포의 성장 또는 생존을 억제시키는 하나 이상의 서브스턴스를 바람직하게는 함유하는 적합한 배양 배지에서 씨딩되고 성장된다. 예를 들어, 친계 골수종 세포가 효소 하이포잔틴 구아닌 포스포리보실 전달효소 (HGPRT 또는 HPRT)가 부족하다면, 하이브리도마용 배양 배지는 전형적으로, HGPRT-결핍된 세포의 성장을 예방하는 서브스턴스인, 하이포잔틴, 아미노프테린, 및 티미딘 (HAT 배지)를 포함할 것이다.
바람직한 불멸화된 골수종 세포는 효율적으로 융합하고, 선택된 항체-생산 세포에 의해 항체의 안정한 고-수준 생산을 지지하고, 배지 예컨대 HAT 배지에 민감한 것들이다. 이들 중에서, 바람직한 것은 쥣과 골수종 계, 예컨대 Salk Institute Cell Distribution Center, San Diego, Calif. USA로부터 이용가능한 MOPC-21 및 MPC-11 마우스 종양으로부터 유래된 것들, 그리고 American Type Culture Collection, Manassas, Va. USA로부터 이용가능한 SP-2 세포 (및 이의 유도체, 예를 들면, X63-Ag8-653)이다. 인간 골수종 및 마우스-인간 이종골수종 세포주는 또한 인간 단클론성 항체의 생산에 대하여 기재되어 왔다 (Kozbor, J. Immunol., 133:3001 (1984); Brodeur 등, Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987)).
하이브리도마 세포가 성장하고 있는 배양 배지는 항원에 관한 단클론성 항체의 생산에 대하여 검정된다. 바람직하게는, 하이브리도마 세포에 의해 생산된 단클론성 항체의 결합 특이성은 면역침강에 의해 또는 시험관내 결합 검정, 예컨대 방사선면역검정 (RIA) 또는 효소-연결된 면역흡착 검정 (ELISA)에 의해 결정된다.
하이브리도마 세포가 배양되는 배양 배지는 원하는 항원에 관한 단클론성 항체의 존재에 대하여 검정될 수 있다. 바람직하게는, 단클론성 항체의 결합 친화성 및 특이성은 면역침강에 의해 또는 시험관내 결합 검정, 예컨대 방사선면역검정 (RIA) 또는 효소-연결된 검정 (ELISA)에 의해 결정될 수 있다. 그와 같은 기술 및 검정은 당 업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 결합 친화성은 Munson 등, Anal. Biochem., 107:220 (1980)의 스캐차드 분석에 의해 결정될 수 있다.
원하는 특이성, 친화성, 및/또는 활성의 항체를 생산하는 하이브리도마 세포가 확인된 후, 클론은 제한 희석 절차에 의해 서브클로닝될 수 있고 표준 방법 (Goding, 상동)에 의해 성장될 수 있다. 이러한 목적을 위해 적합한 배양 배지는, 예를 들어, D-MEM 또는 RPMI-1640 배지를 포함한다. 또한, 하이브리도마 세포는 포유동물에서 종양으로서 생체내 성장될 수 있다.
서브클론에 의해 분비된 단클론성 항체는 종래의 면역글로불린 정제 절차 예컨대, 예를 들어, 단백질 A-세파로스, 수산화인회석 크로마토그래피, 겔 전기영동, 투석, 또는 친화성 크로마토그래피에 의해 배양 배지, 복수 유체, 또는 혈청으로부터 적합하게 분리된다.
단클론성 항체는 또한 재조합 DNA 방법, 예컨대 미국 특허 번호 4,816,567에서 기재된 것들에 의해, 그리고 상기 기재된 바와 같이 만들어질 수 있다. 단클론성 항체를 인코딩하는 DNA는 종래의 절차를 사용하여 (예를 들면, 쥣과 항체의 중쇄 및 경쇄를 인코딩하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레티드 프로브를 사용하여) 쉽게 단리되고 서열분석된다. 하이브리도마 세포는 그와 같은 DNA의 바람직한 공급원으로서 작용한다. 일단 단리되면, DNA는 발현 벡터에 넣어질 수 있고, 이는 그 다음, 그와 같은 재조합 숙주 세포에서 단클론성 항체를 합성하기 위해, 면역글로불린 단백질을 달리 생산하지 않는 숙주 세포 예컨대 E. 콜리 세포, 유인원 COS 세포, 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포, 또는 골수종 세포에 형질감염된다. 항체를 인코딩하는 DNA의 박테리아에서 재조합 발현에 관한 검토 논문은 Skerra 등, Curr. Opinion in Immunol., 5:256-262 (1993) 및 Pliickthun, Immunol. Revs. 130:151-188 (1992)를 포함한다.
추가 구현예에서, 항체는 McCafferty 등, Nature, 348:552-554 (1990)에 기재된 기술을 사용하여 생성된 항체 파아지 라이브러리로부터 단리될 수 있다. Clackson 등, Nature, 352:624-628 (1991) 및 Marks 등, J. Mol. Biol., 222:581-597 (1991)은, 파아지 라이브러리를 사용하여, 쥣과 및 인간 항체, 각각의 단리를 기재한다. 후속 공보는 초대형 파아지 라이브러리 작제용 전략 (Waterhouse 등, Nucl. Acids Res., 21:2265-2266 (1993))으로서 조합 감염 및 생체내 재조합 뿐만 아니라, 쇄 셔플링에 의한 고 친화성 (nM 범위) 인간 항체의 생산 (Marks 등, Bio/Technology, 10:779-783 (1992))을 기재한다. 따라서, 이들 기술은 단클론성 항체의 단리를 위한 전통적 단클론성 항체 하이브리도마 기술에 대한 생존가능한 대안이다.
DNA는 또한, 예를 들어, 동종 쥣과 서열 대신에 인간 중- 및 경-쇄 불변 도메인으로 코딩 서열을 치환함으로써 (미국 특허 번호 4,816,567; Morrison, 등, Proc. Natl Acad. Sci. USA, 81:6851 (1984)), 또는 비-면역글로불린 폴리펩티드용 코딩 서열의 일부 또는 전부를 면역글로불린 코딩 서열에 공유 연결시킴으로써 변형될 수 있다. 전형적으로 그와 같은 비-면역글로불린 폴리펩티드는 항체의 불변 도메인으로 치환되거나, 이들은 항체의 1개의 항원-조합 부위의 가변 도메인으로 치환되어 항원용 특이성을 갖는 1개의 항원-조합 부위 및 상이한 항원용 특이성을 갖는 또 다른 항원-조합 부위를 포함하는 키메라 2가 항체를 창출한다.
본원에서 기재된 단클론성 항체는 1가일 수 있고, 이의 제조는 당 업계에서 널리 공지된다. 예를 들어, 하나의 방법은 면역글로불린 경쇄 및 변형된 중쇄의 재조합 발현을 관여시킨다. 중쇄는 중쇄 가교결합을 예방하기 위해 Fc 영역에서 임의의 지점에 일반적으로 절단된다. 대안적으로, 관련된 시스테인 잔기는 또 다른 아미노산 잔기로 치환될 수 있거나 또는 가교결합을 예방하기 위해 결실된다. 시험관내 방법은 1가 항체의 제조를 위해 또한 적합하다. 이의 단편, 특히 Fab 단편을 생산하기 위한 항체의 소화는 당 업계에서 공지된 일상적인 기술을 사용하여 달성될 수 있다.
키메라 또는 하이브리드 항체는 또한, 가교결합 제제를 관여시키는 것들을 포함하는, 합성 단백질 화학에서 공지된 방법을 사용하여 시험관내 제조될 수 있다. 예를 들어, 면역독소는 디설파이드-교환 반응을 사용하여 또는 티오에테르 결합을 형성함으로써 작제될 수 있다. 이러한 목적을 위해 적합한 시약의 예는 이미노티올레이트 및 메틸-4-머캅토부티르이미데이트를 포함한다.
또한, 단클론성 sdAb 생산에 대하여 실시예 1을 참고한다.
5. 인간화된 항체
비-인간 (예를 들면, 쥣과) 항체의 인간화된 형태는 비-인간 면역글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유하는 키메라 면역글로불린, 면역글로불린 쇄 또는 이의 단편 (예컨대 항체의 Fv, Fab, Fab', F(ab')2 또는 다른 항원-결합 하위서열)이다. 인간화된 항체는 수령체의 CDR로부터 잔기가 원하는 특이성, 친화성, 및 수용력을 갖는 비-인간 종 (도너 항체) 예컨대 마우스, 랫트, 토끼, 낙타과, 또는 라마의 CDR로부터 잔기에 의해 대체되는 인간 면역글로불린 (수령체 항체)를 포함한다. 일부 사례에서, 인간 면역글로불린의 Fv 프레임워크 잔기는 상응하는 비-인간 잔기로 대체된다. 인간화된 항체는 또한 수령체 항체에서도 유입된 CDR 또는 프레임워크 서열에서도 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 일반적으로, 인간화된 항체는, 모든 또는 실질적으로 모든 CDR 영역이 비-인간 면역글로불린의 것들에 해당하고, 모든 또는 실질적으로 모든 FR 영역이 인간 면역글로불린 공통 서열의 것들인, 적어도 1개의, 및 전형적으로 2개의, 가변 도메인의 실질적으로 모두를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 인간화된 항체는 면역글로불린 불변 영역 (Fc)의 적어도 한 부분, 전형적으로 인간 면역글로불린의 것을 포함할 것이다. 예를 들면, Jones 등, Nature, 321: 522-525 (1986); Riechmann 등, Nature, 332: 323-329 (1988); Presta, Curr. Op. Struct. Biol., 2:593-596 (1992)을 참고한다.
비-인간 항체의 인간화 방법은 당 업계에서 널리 공지된다. 일반적으로, 인간화된 항체는 비-인간인 공급원으로부터 그것에 도입된 하나 이상의 아미노산 잔기를 갖는다. 이들 비-인간 아미노산 잔기는 종종, "유입" 가변 도메인으로부터 전형적으로 채집되는, "유입" 잔기로서 지칭된다. 인간화는 Winter 및 공동-작업자, Jones 등, Nature 321:522-525 (1986); Riechmann 등, Nature 332:323-327 (1988); Verhoeyen 등, Science 239:1534-1536 (1988)의 방법을 따라, 또는 설치류 CDR 또는 CDR 서열의 인간 항체의 상응하는 서열로의 치환을 통해 본질적으로 수행될 수 있다. 따라서, 그와 같은 "인간화된" 항체는 키메라 항체이고 (미국 특허 번호 4,816,567), 여기서 온전한 인간 가변 도메인보다 실질적으로 적은 것이 비-인간 종으로부터 상응하는 서열로 치환되어 왔다. 실제로, 인간화된 항체는 일부 CDR 잔기 및 가능하게는 일부 FR 잔기가 설치류 항체내 유사한 부위로부터 잔기로 치환되는 전형적으로 인간 항체이다.
인간화된 항체의 제조에서 사용될, 경 및 중 둘다의 인간 가변 도메인의 선택은 항원성을 감소시키는데 매우 중요하다. 소위 "최적화" 방법에 따라, 설치류 항체의 가변 도메인의 서열은 공지된 인간 가변-도메인 서열의 전체 라이브러리에 대해 스크리닝된다. 설치류의 것에 가장 가까운 인간 서열은 그 다음 인간화된 항체용 인간 프레임워크 (FR)로서 허용된다. Sims 등, J. Immunol., 151:2296 (1993); 초티아 등, J. Mol. Biol., 196:901 (1987). 또 다른 방법은 경쇄 또는 중쇄의 특정 하위그룹의 모든 인간 항체의 공통 서열로부터 유래된 특정 프레임워크를 사용한다. 동일한 프레임워크는 몇 개의 상이한 인간화된 항체에 대하여 사용될 수 있다. Carter 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992); Presta 등, J. Immunol., 151:2623 (1993).
항체가 항원에 대하여 고 친화성 및 다른 양호한 생물학적 특성의 체류로 인간화되는 것이 추가로 중요하다. 이 목표를 달성하기 위해, 바람직한 방법에 따라, 인간화된 항체는 친계 및 인간화된 서열의 3-차원 모델을 사용하는 다양한 개념의 인간화된 생성물 및 친계 서열의 분석 공정에 의해 제조된다. 3-차원 면역글로불린 모델은 통상적으로 이용가능하고 당 업계에서 숙련가에 친숙하다. 선택된 후보 면역글로불린 서열의 정황적 3-차원 형태적 구조를 설명하고 표시하는 컴퓨터 프로그램은 이용가능하다. 이들 디스플레이의 점검은 후보 면역글로불린 서열의 기능에서 잔기의 유사한 역할의 분석, 즉, 이의 항원을 결합하기 위한 후보 면역글로불린의 능력에 영향을 미치는 잔기의 분석을 허용한다. 이런 식으로, FR 잔기는 상기 표적 항원(들)에 대하여 원하는 항체 특징, 예컨대 증가된 친화성이 달성되도록 수령체 및 유입 서열로부터 선택 및 조합될 수 있다. 일반적으로, CDR 잔기는 항원 결합 영향에서 직접적으로 및 가장 실질적으로 관여된다.
일부 구현예에서, sdAb는, 항원용 도메인의 천연 친화성을 감소시키지 않으면서 그리고 이종성 종에 관하여 이의 면역원성 감소시키는 동안에 변형, 예컨대 인간화된다. 예를 들어, 라마 항체의 항체 가변 도메인 (VHH)의 아미노산 잔기는 결정될 수 있고, 하나 이상의 낙타과 아미노산은, 예를 들어, 프레임워크 영역에서, 이의 전형적인 특성을 상실하는 그 폴리펩티드 없이, 인간 공통 서열에서 발견된 바와 같이 그들의 인간 대응물로 대체된다, 즉 인간화는 수득한 폴리펩티드의 항원 결합 수용력에 상당히 영향을 주지 않는다. 낙타과 sdAb의 인간화는 단일 폴리펩티드 쇄에서 아미노산의 제한된 양의 도입 및 돌연변이유발을 요구한다. 이것은, 2개의 쇄, 경쇄 및 중쇄에서 아미노산 변화의 도입 그리고 두 쇄의 어셈블리의 보존을 요구하는 scFv, Fab', (Fab')2 및 IgG의 인간화와 대조적이다.
6. 인간 항체
인간화에 대한 대안으로서 인간 항체가 생성될 수 있다. 예를 들어, 면역화시, 내인성 면역글로불린 생산의 부재 하에서 인간 항체의 전체 레퍼토리를 생산할 수 있는 유전자이식 동물 (예를 들면, 마우스)를 생산하는 것이 이제 가능하다. 예를 들어, 키메라 및 생식계열 돌연변이체 마우스에서 항체 중-쇄 연결 영역 (JH) 유전자의 동종접합성 결실이 내인성 항체 생산의 완전 억제를 초래한다는 것이 기재되어 왔다. 인간 생식계열 면역글로불린 유전자 어레이의 그와 같은 생식계열 돌연변이체 마우스로의 이동은 항원 공격시 인간 항체의 생산을 초래할 것이다. 예를 들면, Jakobovits 등, PNAS USA, 90:2551 (1993); Jakobovits 등, Nature, 362:255-258 (1993); Bruggemann 등, Year in Immunol., 7:33 (1993); 미국 특허 번호 5,545,806, 5,569,825, 5,591,669; 5,545,807; 및 WO 97/17852를 참고한다. 완전하게 인간 sdAb를 생산할 수 있는 유전자이식 마우스 또는 랫트가 당 업계에서 공지된다. 예를 들면, US20090307787A1, 미국 특허 번호 8,754,287, US20150289489A1, US20100122358A1, 및 WO2004049794를 참조한다.
대안적으로, 파아지 디스플레이 기술은 미면역화된 도너로부터 면역글로불린 가변 (V) 도메인 유전자 레퍼토리에서 시험관내 인간 항체 및 항체 단편을 생산하는데 사용될 수 있다. McCafferty 등, Nature 348:552-553 (1990); Hoogenboom 및 Winter, J. Mol. Biol. 227: 381 (1991). 이 기술에 따르면, 항체 V 도메인 유전자는 섬유상 박테리오파아지의 주요 또는 소수의 코트 단백질 유전자, 예컨대 M13 또는 fd에 인프레임 클로닝되고, 파아지 입자의 표면에서 기능성 항체 단편으로서 디스플레이된다. 섬유상 입자가 파아지 게놈의 단일-가닥 DNA 카피를 함유하기 때문에, 항체의 기능성 특성에 기반된 선택은 또한 그들 특성을 나타내는 항체를 인코딩하는 유전자의 선택을 초래한다. 따라서, 파아지는 B-세포의 특성의 일부를 모방한다. 파아지 디스플레이는 예를 들면, Johnson, Kevin S, 및 Chiswell, David J., Curr. Opin Struct. Biol. 3:564-571 (1993)에서 검토된 다양한 포맷으로 수행될 수 있다. V-유전자 분절의 몇 개의 공급원은 파아지 디스플레이에 사용될 수 있다. Clackson 등, Nature 352:624-628 (1991)은 면역화된 마우스의 비장으로부터 유래된 V 유전자의 작은 무작위 조합 라이브러리로부터 항-옥사졸론 항체의 다양한 어레이를 단리시켰다. 미면역화된 인간 도너로부터 V 유전자의 레퍼토리는 작제될 수 있고 (자가-항원을 포함하는) 항원의 다양한 어레이에 대한 항체는 본질적으로 Marks 등, J. Mol. Biol. 222:581-597 (1991), 또는 Griffith 등, EMBO J. 12:725-734 (1993)에 의해 기재된 기술에 따라 단리될 수 있다. 또한, 미국 특허 번호 5,565,332 및 5,573,905을 참고한다.
Cole 등 및 Boerner 등의 기술은 인간 단클론성 항체의 제조에 또한 이용가능하다 (Cole 등, Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1985) 및 Boerner 등, J. Immunol., 147(1): 86-95 (1991)). 유사하게, 인간 항체는 인간 면역글로불린 유전자좌를 유전자이식 동물, 예를 들면, 내인성 면역글로불린 유전자가 부분적으로 또는 완전히 불활성화된 마우스에 도입함으로써 만들어질 수 있다. 공격시, 유전자 재배열, 어셈블리, 및 항체 레퍼토리를 포함하는, 모든 면에서 인간에서 보여진 것을 밀접하게 닮은 인간 항체 생산은 관측된다. 이 접근법은, 예를 들어, 미국 특허 번호 5,545,807; 5,545,806; 5,569,825; 5,625,126; 5,633,425; 및 5,661,016, 및 Marks 등, Bio/Technology, 10: 779-783 (1992); Lonberg 등, Nature, 368: 856-859 (1994); Morrison, Nature, 368: 812-813 (1994); Fishwild 등, Nature Biotechnology, 14: 845-851 (1996); Neuberger, Nature Biotechnology, 14: 826 (1996); Lonberg 및 Huszar, Intern. Rev. Immunol., 13: 65-93 (1995)에서 기재된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 인간 항체 (예를 들면, 인간 DAb)는 인간 HCAb 마우스의 면역화에 의해 생성될 수 있다. 예를 들어, HCAb (예를 들면, sdAb-Fc 융합 단백질)은 내인성 쥣과 항체 발현이 제거되고 인간 이식유전자가 도입된 유전자이식 마우스를 면역화시킴으로써 생산될 수 있다. HCAb 마우스는 US8,883,150, US8,921,524, US8,921,522, US8,507,748, US8,502,014, US2014/0356908, US2014/0033335, US2014/0037616, US2014/0356908, US2013/0344057, US2013/0323235, US2011/0118444, 및 US2009/0307787에서 개시되고, 이들 모두는 유전자이식 마우스에서 중쇄 단독 항체 및 그들의 생산에 관하여 모든 이들이 개시하므로 본원에서 참고로 편입된다. HCAb 마우스는 면역화되고 수득한 프라이밍된 비장 세포는 쥣과 골수종 세포와 융합되어 하이브리도마를 형성한다. 그 다음, 수득한 HCAb는 쥣과 CH2 및 CH3 영역을 인간 서열로 대체함으로써 완전하게 인간으로 만들어질 수 있다.
마지막으로, 인간 항체는 시험관내 활성화된 B 세포에 의해 (참고 미국 특허 5,567,610 및 5,229,275) 또는 파아지 디스플레이 라이브러리를 비롯하여 당 업계에서 공지된 다양한 기술 사용에 의해 또한 생성될 수 있다 (Hoogenboom 및 Winter, J. Mol. Biol., 227:381 (1991); Marks 등, J. Mol. Biol., 222:581 (1991).
VI. 제조 물품 및 키트
임의의 단리된 항-LAG-3 작제물 (예컨대 항-LAG-3 sdAb, 항-LAG-3 HCAb, 항-LAG-3 MABP), 이를 인코딩하는 단리된 핵산 또는 벡터, 혹은 본원에서 기재된 항-LAG-3 작제물을 인코딩하는 단리된 핵산 또는 벡터를 포함하는 단리된 숙주 세포를 포함하는 제조 물품 및 키트가 추가로 제공된다. 일부 구현예에서, 본원에서 기재된 약제학적 조성물 중 어느 하나를 포함하고 바람직하게는 이의 사용을 위한 지침을 제공하는 키트가 제공된다.
본원의 키트는 적합한 패키징 내에 있다. 적합한 패키징은 바이알, 병, 단지, 가요성 패키징 (예를 들면, 밀봉된 마일러 또는 비닐 봉지), 및 기타 등등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 키트는 추가의 성분 예컨대 완충재 및 해석상 정보를 임의로 제공할 수 있다. 본원은 따라서 바이알 (예컨대 밀봉된 바이알), 병, 단지, 가요성 패키징, 및 기타 등등을 포함하는 제조 물품을 또한 제공한다.
제조 물품은 용기 및 용기상의 또는 이와 관련된 표지 또는 포장 삽입물을 포함할 수 있다. 적합한 용기는 예를 들어, 병, 바이알, 주사기 등을 포함한다. 용기는 다양한 물질 예컨대 유리 또는 플라스틱으로부터 형성될 수 있다. 일반적으로, 용기는 본원에서 기재된 질환 또는 장애 (예컨대 암) 치료에 효과적인 조성물을 담고, 멸균 접근 포트를 가질 수 있다 (예를 들어 상기 용기는 피하 주입 바늘에 의해 뚫을 수 있는 스토퍼를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알일 수 있다). 표지 또는 패키지 삽입물은 조성물이 개체에서 특정 병태 치료에 사용되는 것을 나타낸다. 표지 또는 패키지 삽입물은 개체에게 조성물 투여용 지침을 추가로 포함할 것이다. 표지는 재구성 및/또는 사용을 위한 사용법을 나타낼 수 있다. 약제학적 조성물을 담은 용기는, 재구성된 제형의 (예를 들면 2-6 투여로부터) 반복 투여를 허용하는, 다중-용도 바이알일 수 있다. 패키지 삽입물은 그와 같은 치료 제품의 징후, 용법, 투약량, 투여, 사용금지사유 및/또는 사용에 관한 경고에 대한 정보가 들어있는 치료 제품의 상업적 패키지에 관례상 포함된 지침을 지칭한다. 추가적으로, 제조 물품은 약제학적으로-허용가능한 완충액, 예컨대 정균 주사용 물 (BWFI), 포스페이트-완충 식염수, 링거액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 제2 용기를 추가로 포함할 수 있다. 다른 완충액, 희석제, 필터, 니들, 및 주사기를 포함하는, 상업적 및 사용자 관점으로부터 바람직한 다른 물질을 추가로 포함할 수 있다.
키트 또는 제조 물품은 약국, 예를 들어, 병원 약국 및 조제 약국에서 보관 및 사용에 충분한 양으로 포장된, 약제학적 조성물의 다중 유닛 용량 및 사용 지침을 포함할 수 있다.
실시예
아래 실시예는 본 발명을 순수하게 예시하기 위한 것이고 그러므로 본 발명을 임의의 방식으로 제한하기 위해 고려되지 않아야 한다. 하기 실시예 및 상세한 설명은 제한으로써가 아닌 설명으로서 제공된다.
실시예 1: 항-LAG-3 sdAb의 생성
면역화
낙타는, 모두 현행 동물 복지 규제하에 있는, 재조합 LAG-3-His 및 LAG-3-Fc (Acrobiosystems and R&D Systems) 단백질 및 인간 LAG-3을 발현시키는 CHO-K1 세포 (CHO-huLAG-3 세포)로 면역화되었다. 면역화의 경우, 항원은 CFA (완전 프로인트 아쥬반트; 일차 면역화) 또는 IFA (불완전 프로인트 아쥬반트; 부스트 면역화)를 가진 에멀션으로서 제형화되었다. 항원은 목에서 피하로 투여되었다. 각각의 동물은 CFA 에멀션내 100 μg의 LAG-3-His의 5개 주입, 및 IFA 에멀션내 LAG-3-Fc의 5개의 후속 주입을 2-주 간격으로 받았다. 후속으로, CHO-huLAG-3 세포를 이용한 2개의 부스트 및 LAG-3 단백질을 이용한 2개의 부스트가 수행되었다. 면역화 스케줄 동안 다양한 시점에서, 10 mL 혈액 샘플은 동물로부터 수집되었고 혈청은 제조되었다. 항원 특이적 체액 면역 반응의 유도는 대조군으로서 고정화된 LAG-3-Fc 단백질 또는 Fc 단백질을 이용한 ELISA-기반 검정에서 혈청 샘플을 사용하여 확인되었다 (도 1 및 도 2). Fc 단백질에 대한 항체가 검출되었어도, LAG-3-Fc에 대한 관측된 항체 결합은 심지어 더 강력하였고, 그것에 의해 LAG-3 단백질에 대한 반응의 적절한 유발을 나타내었다. 특히, LAG-3 단백질에 대한 중쇄 면역글로불린 (HCAb)이 검출되었다. 마지막 면역화 5일 후, 300 mL의 혈액 샘플은 각각의 동물로부터 수집되었다. 낙타 HCAb의 유전적 공급원으로서, 말초 혈액 림프구 (PBL)는, 1×109 PBL를 산출하는, FICOLL®-Paque 구배 (Amersham Biosciences)를 사용하여 300 mL 혈액 샘플로부터 단리되었다.
라이브러리 작제
PBL로부터 추출된 RNA는 유전자 단편을 인코딩하는 sdAb를 증폭시키기 위해 RT-PCR용 개시 물질로서 사용되었다. 이들 단편은 인하우스 파아지미드 벡터에 클로닝되었다. 상기 벡터는 sdAb 코딩 서열로 프레임내 C-말단 His-Tag에 대하여 코딩하였다. 라이브러리 크기는 약 6×108 bp이다. 라이브러리 파아지는 표준 프로토콜에 따라 제조되었고, 필터 멸균되었고, 추가 사용을 위하여 4℃에 보관되었다.
선택 및 고-처리량 스크리닝
선택은 고체 패닝(panning) 뿐만 아니라 세포-기반 패닝을 사용하여 상기 라이브러리에서 수행되었다. 단일 라운드의 선택만이 두 조건에 대하여 수행되었다. 각각의 선택 출력은 농축 인자 (대조군에 비해 용출물에 존재하는 파아지의 #)뿐만 아니라 LAG-3 양성 클론 (ELISA)의 다양성 및 백분율로 분석되었다. 이들 파라미터에 기반하여 최상의 선택은 추가 분석을 위하여 선택되었다. 이를 위해, 각각의 선택으로부터 출력은 고-처리량 스크리닝용 가용성 발현 벡터에 풀로서 리클로닝되었다. 상기 벡터는 sdAb 코딩 서열로 프레임내 C-말단 His-Tag에 대하여 코딩하였다. 콜로니가 취득되었고 (1 mL 용적으로) 96 심층 웰 플레이트에서 성장되었고; sdAb 발현 및 상청액으로의 방출은 콜로니에 IPTG 및 0.1% Triton 첨가에 의해 유도되었다.
상청액에서 내용물은 (ELISA에 의해) LAG-3 단백질 및 (FACS에 의해) LAG-3-발현 CHO-K1 안정한 세포주에 결합하는 그들의 능력에 대하여 분석되었다. 양성 결합제는 서열분석되었고 고유의 클론은 추가 특성규명을 위하여 선택되었다.
고유의 클론은 2XYT 배지에서 성장되었고; sdAb 발현 및 상청액으로의 방출은 클론에 IPTG 첨가에 의해 유도되었다. 고유의 결합제를 함유하는 상청액은 MHC II와 LAG-3 사이의 상호작용을 억제시키는 그들의 능력에 대하여 분석되었다. 이를 위해, MHC II를 발현시키는 A375 흑색종 세포는 sdAb-함유 상청액 및 바이오티닐화된 LAG-3-Fc로 인큐베이션된 다음, 형광단-표지된 스트레파타비딘으로 인큐베이션되었다. 항-LAG-3 sdAb 차단 없는 샘플과 비교하여 평균 형광 강도 (MFI)의 이동은 MHC II/LAG-3 상호작용의 억제를 나타낸다.
모든 잠재적 억제제는 BIACORETM T200 기기에서 표면 플라즈몬 공명 (SPR)에 의한 KD 분석을 위하여 선택되었다. 해리 상은 각각의 개체 sdAb에 대하여 koff 값을 계산하는데 사용되었다.
실시예 2: 비-인간화된 항-LAG-3 sdAb-Fc 융합 단백질의 제조 및 시험관내 평가
sdAb-Fc 융합 단백질의 생산
항-LAG-3 sdAb-Fc 융합 단백질 작제물은 인간 IgG4 Fc 영역과 항-LAG-3 sdAb의 융합에 의해 생성되었다. 여기에서 지칭된 IgG4 Fc는 S228P 돌연변이를 실시하여 아암 교환을 예방한다. 작제물의 맥시프레프(Maxipreps)는 CHO-K1 세포 일시적 발현 및 정제를 위하여 제조되었다. 발현된 항-LAG-3 sdAb-Fc 융합 단백질은 단백질 A 아가로스 수지를 함유하는 컬럼을 통해 크로마토그래피로 정제되었다. 단백질 순도는 SEC-HPLC로 결정되었다. Bristol-Myers Squibb에 의해 생성된 항-LAG-3 단클론성 항체, BMS-986016은 인간 IgG4 골격에서 공개된 특허의 서열에 따라 생산되었다 (참고 WO/2015/116539, 서열번호: 17 및 18; 본원에서 서열번호: 354 및 355로서 본원에서 편입됨).
표적 단백질 결합 및 표면 플라즈몬 공명 (SPR)에 의한 교차-종 반응 시험
BIACORETM T200 기기는 SPR에 의해 각각의 항-LAG-3 항체 (sdAb-Fc 융합 단백질 또는 mAb 형식)의 친화성 상수 (KD)를 결정하는데 이용되었다. 간단히, 항-LAG-3 항체는 적당한 밀도로 포획 항체 (Jackson ImmunoResearch Cat.No.115-005-071)을 통해 센서 칩에 고정화되었다. 인간 또는 사이노몰구스 LAG-3 단백질 (Acrobiosystem, 772-6BGF2-D5 및 2187-71HF1-DZ 각각)은 5 이상의 상이한 농도로 주입되었다. 해리 속도 상수 (koff) 및 회합 속도 상수 (kon)의 데이터는 BIACORETM T200 평가 소프트웨어를 사용하여 수득되었고 친화성 상수 (KD)는 koff 대 kon의 비로부터 계산되었다. 몇 개의 예시적 항-LAG-3 항체의 동력학 데이터는 표 2에서 요약되었다.
Figure pct00004
에피토프 비닝 시험
에피토프 비닝 시험은 OCTET® RED96 기기 (ForteBio)에서 수행되었다. 모든 측정은 30℃에서 수행되었다. 관심 sdAb-Fc 융합 단백질은 아민 커플링 방법을 사용하여 바이오센서에 고정화되었다. 인간 LAG-3 단백질은 피분석물 1로서 사용된 경우 PBST 완충액 (1x PBS, pH 7.4, 및 0.05% Tween-20)에서 희석되었다. (피분석물 1에서와 동일한 농도에서) 인간 LAG-3 및 (제2 sdAb-Fc 융합 단백질 또는 벤치마크 항체 BMS-986016일 수 있는) 제2 LAG-3 비닝 독립체의 혼합물은 피분석물 2로서 사용되었다. 코팅된 바이오센서는 피분석물 1에 먼저, 그리고, 재생 및 평형 후, 피분석물 2에 침지되었다. 피분석물 1 (즉, 인간 LAG-3 단독에 대한 곡선) 및 피분석물 2 (즉, 인간 LAG-3 + 제2 LAG-3 비닝 독립체에 대한 곡선)의 센서그램은 관심 sdAb-Fc 융합 단백질에 의한 비닝 경쟁을 결정하기 위해 비교되었다. 비닝 결과는 도 3에서 도시된다. 시험된 4개의 비-인간화된 sdAb-Fc 융합 단백질의 어느 것도 인간 LAG-3 단백질에의 결합에 대하여 BMS-986016과 경쟁하지 않는 반면, 4개의 sdAb-Fc 융합 단백질은 서로 경쟁하여, sdAb가 벤치마크 항체 BMS-986016에 의해 표적화된 것과 상이한 LAG-3에서 신규한 에피토프에 대해 결합한다는 것을 나타낸다.
CHO-huLAG-3 세포 결합 및 FACS 분석에 의한 리간드 결합의 억제
세포 결합 EC50을 결정하기 위해, 인간 또는 사이노몰구스 LAG-3을 발현시키는 CHO-K1 세포가 수확되었고 구배 농도에서 항-LAG-3 sdAb-Fc 융합 단백질로, 이어서 인간 Fc에 대한 형광단-표지된 이차 항체로 인큐베이션되었다. 차단 검정의 경우, 구배 농도에서 항-LAG-3 sdAb-Fc 단백질 및 고정된 농도에서 바이오티닐화된 LAG-3-Fc 단백질은 MHC II-발현 A375 흑색종 세포로 공-인큐베이션되었다. A375 세포에 LAG-3-Fc의 결합은 형광단-표지된 스트렙타비딘으로 검출되었다. 샘플은 그 다음 유세포측정으로 분석되었다. 결합 및 차단 곡선은 도 4 및 도 5, 각각에서 도시되었다. 항-LAG-3 sdAb-Fc 융합 단백질의 결합 및 차단 능력의 EC50은 표 3에서 요약되었다. 항-LAG-3 sdAb-Fc 융합 단백질은, 양성 대조군 BMS-986016과 비교하여, CHO 세포 상에서 발현된 인간 LAG-3의 유사한 결합 능력을 가졌다. 세포 차단 검정에서, 모든 항-LAG-3 sdAb-Fc 융합 단백질의 차단 곡선의 EC50이 BMS-986016의 것보다 더 높아도, 차단 곡선의 그들의 범위가 BMS-986016의 것보다 크다는 것이 주목할 만하여, 이의 특이적 에피토프에 대한 sdAb-Fc 융합 단백질의 결합이 BMS-986016이 하는 것보다 더욱 완전히 MHC II와 LAG-3의 상호작용을 차단시킬 수 있다는 것을 나타낸다.
Figure pct00005
실시예 3: 항-LAG-3 sdAb-Fc 융합 단백질의 인간화, 생산 및 특성규명
항-LAG-3 sdAb의 인간화
sdAb AS20592, AS20594, AS20601 및 AS20846의 단백질 서열은 상동성의 최고 정도를 공유하는 5개의 가장 가까운 인간 생식계열 서열로 정렬되었다. 최상의 인간 생식계열 서열은 인간 억셉터, 각각으로서 선택되었다. 상동성 모델은 그 다음 작제되었다. 모델 분석 데이터에 따라, 항원 결합 또는 항체 스캐폴드 형성에 잠재적으로 중요한 잔기는 변경된 채 남겨진 반면 나머지는 인간 대응물로의 전환을 위하여 선택되었다. 초기에 4 내지 6개의 서열 최적화된 변이체의 패널은 생성되었다 (1 기). 이들 변이체는 다수의 파라미터로 분석되었고 수득된 결과는 sdAb의 제2 세트를 설계하는데 사용되었다 (2 기). 인간화된 sdAb는 그들의 명칭에서 "VH"로 표시된다.
인간화된 항-LAG-3 sdAb-Fc 융합 단백질의 생산
인간화된 변이체들 중에서, AS20592VH10, AS20594VH10, AS20601VH4 및 AS20846VH12는 친화성 및 소규모 생산 수준에 따른 생산 및 특성규명을 위하여 선택되었다. 인간화된 항-LAG-3 sdAb-Fc 융합 단백질 작제물은 인간 IgG4 Fc 영역과 인간화된 항-LAG-3 sdAb를 융합시킴으로써 생성되었다. 작제물의 맥시프렙은 HEK293 세포 일시적 발현 및 정제를 위하여 제조되었다. 발현된 인간화된 항-LAG-3 sdAb-Fc 융합 단백질은 단백질 A 아가로스 수지를 함유하는 컬럼을 통해 크로마토그래피로 정제되었다. 단백질 순도는 SEC-HPLC로 결정되었다. 발현 결과는 표 4에서 요약되었다.
Figure pct00006
표적 단백질 결합 및 표면 플라즈몬 공명 (SPR)에 의한 교차-종 반응 시험
BIACORETM T200 기기는 SPR에 의해 각각의 항-LAG-3 항체 (sdAb-Fc 융합 단백질 또는 mAb 형식)의 친화성 상수 (KD)를 결정하는데 이용되었다. 간단히, 인간 LAG-3에 대한 친화성 측정을 위하여, 항-LAG-3 항체는 적당한 밀도에서 포획 항체 (Jackson ImmunoResearch Cat.No.115-005-071)을 통해 센서 칩에 고정화되었다. 인간 LAG-3 단백질 (Acrobiosystem, 772-6BGF2-D5)는 5 이하의 상이한 농도에서 주입되었다. 사이노몰구스 LAG-3에 대한 친화성 측정을 위하여, 사이노몰구스 LAG-3 단백질 (Acrobiosystem, 2187-71HF1-DZ)는 적당한 밀도에서 센서 칩에 고정화되었고 항-LAG-3 항체는 5 이하의 상이한 농도에서 주입되었다. 해리 속도 상수 (koff) 및 회합 속도 상수 (kon)의 데이터는 BIACORETM T200 평가 소프트웨어를 사용하여 수득되었고 친화성 상수 (KD)는 koff 대 kon의 비로부터 계산되었다. 몇 개의 예시적 항-LAG-3 항체의 동력학 데이터는 표 5에서 요약되었다.
Figure pct00007
LAG-3 차단 리포터 검정
LAG-3 차단 리포터 검정은, 판매인의 프로토콜에 따라 Promega LAG-3 차단 리포터 검정 키트 (Promega, Cat#CS194819)를 사용하여 수행되었다. 간단히, (TCR 활성 항원을 포함하는) 쏘앤드유즈 MHC-II APC 세포는 밤새 플레이팅되었고 그 다음 항-LAG-3 항체 또는 항-LAG-3 sdAb-Fc 융합 단백질의 연속 희석물로 인큐베이션된 다음, 쏘앤드유즈 LAG-3 이펙터 세포가 첨가되었다. 37℃ 및 5% CO2에서 6 시간의 유도 후, BIO-GLO™ 루시퍼라제 검정 시약은 첨가되었고, 발광은 결정되었다. 4-파라미터 로지스틱 곡선 분석은 GraphPad Prism 6 소프트웨어로 수행되었다. 데이터 곡선은 도 6에서 도시되고 표 6에서 요약된다. AS20592VH10-Fc, AS20601VH4-Fc 및 AS20846VH12-Fc는 LAG-3 차단 리포터 검정에서 BMS-986016에 비교할만한 또는 이보다 우월한 기능을 갖는다. 특히, 억제의 수준을 나타내는, sdAb-Fc 융합 단백질의 신호 범위는 모두, 이전에 기재된 리간드 차단 시험에서 발견과 일치하는, 벤치마크 항체 BMS-986016의 것보다 컸다.
Figure pct00008
실시예 4: PD-1×LAG-3 BABP의 생성 및 특성규명
PD-1×LAG-3 BABP의 작제
본 실시예는 PD-1×LAG-3 BABP의 작제를 기재한다.
BABP는 C-말단에서 Fc 영역을 함유하는 전장 항체, 예컨대 항-PD-1 항체, 예를 들면, KEYTRUDA® (펨브롤리주맙), OPDIVO® (니볼루맙), 또는 PD1-BM-min으로부터 유래된 scFv 또는 Fab 영역에 또는, 전장 항체에 항-LAG-3 sdAb를 융합시킴으로써 작제될 수 있다. 항-LAG-3 sdAb는 링커 (예컨대 9-아미노산 Gly/Ser 링커 (9GS 링커), 인간 IgG1 (hIgG1) 힌지, 또는 돌연변이된 hIgG1 힌지)를 통해, 또는 링커 없이 전장 항체 (또는 C-말단에서 Fc 영역을 가진 전장 항체로부터 유래된 scFv 또는 Fab 영역)에 연결될 수 있다. 또한, 짧은 펩티드 서열은 항-LAG-3 sdAb의 N-말단 (참고 도 7, 9, 11 및 12) 또는 C-말단 (참고 도 8 및 10)에 융합될 수 있다. BABP는 도 7-16에서 예시된 구성 중 어느 하나일 수 있다. 예를 들어, 항-LAG-3 sdAb는 N- 또는 C-말단을 통해 적어도 하나의 중쇄, 적어도 하나의 경쇄, 또는 중쇄 및 경쇄 둘 모두에 융합될 수 있다 (도 7-10을 참고한다).
아래 표 7에서 나타낸 바와 같이, 예시적 BABP가 생성되었다. 항-LAG-3 sdAb (AS20592VH10, AS20594VH10, AS20601VH4 또는 AS20846VH12)는 링커로서 돌연변이된 인간 IgG1 (hIgG1) 힌지를 통해, 또는 링커 없이 전장 항-PD-1 항체 (펨브롤리주맙 또는 PD1-BM-min)의 중쇄의 N-말단, 중쇄의 C 말단, 경쇄의 N-말단, 또는 경쇄의 C-말단에 융합되었다. 일부 BABP 작제물에서, 추가의 짧은 펩티드는 sdAb의 N-말단에 첨가되었다.
Figure pct00009
Figure pct00010
항-LAG-3 sdAb AS20592, AS20594, AS20601 및 AS20846은, 링커로서 돌연변이된 인간 IgG1 (hIgG1) 힌지를 통해, PD-1×LAG-3 개념증명 (POC) BABP BLP-1, BLP-2, BLP-3 및 BLP-4 각각을 생성하기 위해, PD1-BM-min 명명된 항-PD-1 항체의 중쇄 N-말단에 각각 융합되었다. PD-1×LAG-3 POC BABP의 예시적 구조는 도 7에 나타난다.
인간화된 항-LAG-3 sdAb AS20592VH10, AS20594VH10, AS20601VH4 및 AS20846VH12는 링커로서 돌연변이된 인간 IgG1 (hIgG1) 힌지를 통해, 또는 링커 없이, PD-1×LAG-3 BABP를 생성하기 위해 PD1-BM-min의 중쇄의 N-말단, 중쇄의 C 말단, 경쇄의 N-말단, 또는 경쇄의 C-말단에 각각 융합되었다.
PD-1×LAG-3 BABP의 친화성 결정
인간 PD-1 또는 인간 LAG-3과 예시적 PD-1×LAG-3 BABP의 친화성은 상기 실시예 3에서 기재된 바와 같이 평가되었다. 결과는 표 8에서 요약된다.
Figure pct00011
표적 세포 결합 및 리간드 억제
CHO 세포에서 발현된 PD-1 또는 LAG-3에 대한 예시적 PD-1×LAG-3 BABP의 결합 친화성 및 세포에 대한 리간드 결합 (즉 CHO-PD-1 세포에 대한 PD-L1 결합 또는 MHC II-발현 A375 흑색종 세포에 대한 LAG-3-Fc 결합)의 차단은 상기 실시예 3에서 기재된 바와 같이 평가되었다. 결과는 표 9에서 요약된다.
Figure pct00012
시험관내 기능성 검정
예시적 PD-1×LAG-3 BABP의 시험관내 활성은 PD-1 세포 기반된 리포터 검정 (도 17a) 및 LAG-3 차단 리포터 검정 (Promega, 도 17b)에 의해 분석되었다. 결과는 표 10에서 요약된다.
Figure pct00013
생체내 항-종양 효능
BLP-4의 생체내 항-종양 활성은 인간 PD-1 및 인간 LAG-3 이중 녹-인을 갖는 C57BL/6 마우스에서 확립된 동질유전자 MC38 대장암 모델에서 평가되었다. 종양 크기가 약 120 mm3에 도달한 경우 동물은 BLP-4, PD-BM-min, AS20846-Fc 또는 PD1-BM-min 및 AS20846-Fc의 조합을 이용한 치료를 받기 시작했다. IgG4는 음성 대조군으로서 사용되었다. PD-1 차단이 이 모델에서 효과적이었어도, 시험된 투약량에서 PD1-BM-min 단독은 7마리 마우스 중 2마리에서 종양 성장을 지연시키는데 실패하였다. 그에 반해서, BLP-4, 뿐만 아니라 PD1-BM-min 및 AS20846-Fc 융합 단백질의 조합을 이용한 치료는 모두 7마리 마우스에서 종양 퇴행을 유도하여, PD-1 차단 단독보다 우월한 효능을 나타냈다 (도 18a 및 18b).
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
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서열번호: 312 (AS20410 HCAb 이량체성 형태 아미노산 서열)
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서열번호: 313 (AS20592 HCAb 이량체성 형태 아미노산 서열)
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서열번호: 314 (AS20594 HCAb 이량체성 형태 아미노산 서열)
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서열번호: 315 (AS20601 HCAb 이량체성 형태 아미노산 서열)
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서열번호: 316 (AS20846 HCAb 이량체성 형태 아미노산 서열)
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서열번호: 317 (AS20916 HCAb 이량체성 형태 아미노산 서열)
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서열번호: 318 (AS21317 HCAb 이량체성 형태 아미노산 서열)
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서열번호: 319 (AS20592M6 HCAb 이량체성 형태 아미노산 서열)
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서열번호: 320 (AS20592VH4 HCAb 이량체성 형태 아미노산 서열)
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서열번호: 321 (AS20592VH5 HCAb 이량체성 형태 아미노산 서열)
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서열번호: 322 (AS20592VH6 HCAb 이량체성 형태 아미노산 서열)
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서열번호: 323 (AS20592VH7 HCAb 이량체성 형태 아미노산 서열)
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서열번호: 324 (AS20592VH8 HCAb 이량체성 형태 아미노산 서열)
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서열번호: 325 (AS20592VH9 HCAb 이량체성 형태 아미노산 서열)
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서열번호: 326 (AS20592VH10 HCAb 이량체성 형태 아미노산 서열)
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서열번호: 327 (AS20592VH10M1 HCAb 이량체성 형태 아미노산 서열)
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서열번호: 328 (AS20594VH5 HCAb 이량체성 형태 아미노산 서열)
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서열번호: 329 (AS20594VH6 HCAb 이량체성 형태 아미노산 서열)
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서열번호: 330 (AS20594VH7 HCAb 이량체성 형태 아미노산 서열)
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서열번호: 334 (AS20594VH10M1 HCAb 이량체성 형태 아미노산 서열)
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서열번호: 335 (AS20846VH4 HCAb 이량체성 형태 아미노산 서열)
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서열번호: 337 (AS20846VH6 HCAb 이량체성 형태 아미노산 서열)
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서열번호: 350 (인간 LAG-3 전장 아미노산 서열)
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서열번호: 351 (인간 LAG-3 세포외 도메인 아미노산 서열)
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서열번호: 352 (인간 IgG1 힌지 아미노산 서열)
EPKSSDKTHTCPPCP
서열번호: 353 (돌연변이된 인간 IgG1 힌지 아미노산 서열)
EPKSSDKTHTSPPSP
서열번호: 354 (BMS-986016 중쇄 아미노산 서열)
QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSDYYWNWIRQPPGKGLEWIGEINHRGSTNSNPSLKSRVTLSLDTSKNQFSLKLRSVTAADTAVYYCAFGYSDYEYNWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
서열번호: 355 (BMS-986016 경쇄 아미노산 서열)
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서열번호: 356 (펨브롤리주맙 중쇄 아미노산 서열)
QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMYWVRQAPGQGLEWMGGINPSNGGTNFNEKFKNRVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCARRDYRFDMGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
서열번호: 357 (펨브롤리주맙 경쇄 아미노산 서열)
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서열번호: 358 (BLP-21 중쇄 아미노산 서열)
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서열번호: 359 (BLP-21 경쇄 아미노산 서열)
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서열번호: 360 (BLP-22 중쇄 아미노산 서열)
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서열번호: 361 (BLP-22 경쇄 아미노산 서열)
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서열번호: 362 (BLP-23 중쇄 아미노산 서열)
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서열번호: 363 (BLP-23 경쇄 아미노산 서열)
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서열번호: 364 (BLP-24 중쇄 아미노산 서열)
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서열번호: 365 (BLP-24 경쇄 아미노산 서열)
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서열번호: 366 (링커 펩티드 (9GS) 아미노산 서열)
GGGGSGGGS
서열번호: 367 (링커 펩티드 아미노산 서열)
GGGGSGGGGSGGGGS
서열번호: 368 (링커 펩티드 아미노산 서열, n은 1 이상의 정수이다)
(G)n
서열번호: 369 (링커 펩티드 아미노산 서열, n은 1 이상의 정수이다)
(GS)n
서열번호: 370 (링커 펩티드 아미노산 서열, n은 1 이상의 정수이다)
(GSGGS)n
서열번호: 371 (링커 펩티드 아미노산 서열, n은 1 이상의 정수이다)
(GGGS)n
서열번호: 372 (링커 펩티드 아미노산 서열, n은 1 이상의 정수이다)
(GGGGS)n
서열번호: 373 (PD1-BM-min 중쇄 아미노산 서열)
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서열번호: 374 (PD1-BM-min 경쇄 아미노산 서열)
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서열번호: 375 (BLP-1 중쇄 아미노산 서열)
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서열번호: 376 (BLP-1 경쇄 아미노산 서열)
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서열번호: 377 (BLP-2 중쇄 아미노산 서열)
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서열번호: 378 (BLP-2 경쇄 아미노산 서열)
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서열번호: 379 (BLP-3 중쇄 아미노산 서열)
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서열번호: 380 (BLP-3 경쇄 아미노산 서열)
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서열번호: 381 (BLP-4 중쇄 아미노산 서열)
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서열번호: 382 (BLP-4 경쇄 아미노산 서열)
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서열번호: 383 (BLP-5 중쇄 아미노산 서열)
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서열번호: 384 (BLP-5 경쇄 아미노산 서열)
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서열번호: 385 (BLP-6 중쇄 아미노산 서열)
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서열번호: 386 (BLP-6 경쇄 아미노산 서열)
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서열번호: 387 (BLP-7 중쇄 아미노산 서열)
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서열번호: 388 (BLP-7 경쇄 아미노산 서열)
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서열번호: 389 (BLP-8 중쇄 아미노산 서열)
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서열번호: 390 (BLP-8 경쇄 아미노산 서열)
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서열번호: 391 (BLP-9 중쇄 아미노산 서열)
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서열번호: 392 (BLP-9 경쇄 아미노산 서열)
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서열번호: 393 (BLP-10 중쇄 아미노산 서열)
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325 330 335 Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 340 345 350 <210> 439 <211> 581 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 439 Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Ser Pro Pro Ser Pro Glu 1 5 10 15 Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser 20 25 30 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Val Ser Ser Tyr Cys 35 40 45 Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Gly Val Ser 50 55 60 Ala Ile Asp Ser Asp Gly Ser Val Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 65 70 75 80 Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln 85 90 95 Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ala 100 105 110 Asp Leu Cys Trp Val Asp Gln Asp Gln Gly Glu Tyr Asn Thr Trp Gly 115 120 125 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser 130 135 140 Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala 145 150 155 160 Ala Ser Gly Phe Val Phe Ser Arg Tyr Asp Met Ala Trp Val Arg Gln 165 170 175 Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Phe Ile Ser Gly Gly Gly 180 185 190 Ser Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Thr Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser 195 200 205 Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg 210 215 220 Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ile Ser Pro Tyr Tyr Tyr Ala 225 230 235 240 Met Glu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser 245 250 255 Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr 260 265 270 Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro 275 280 285 Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val 290 295 300 His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser 305 310 315 320 Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr 325 330 335 Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val 340 345 350 Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe 355 360 365 Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 370 375 380 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 385 390 395 400 Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 405 410 415 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser 420 425 430 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 435 440 445 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser 450 455 460 Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 465 470 475 480 Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln 485 490 495 Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 500 505 510 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 515 520 525 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu 530 535 540 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 545 550 555 560 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 565 570 575 Leu Ser Leu Gly Lys 580 <210> 440 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 440 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Asp Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Thr Phe Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 441 <211> 444 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 441 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Val Phe Ser Arg Tyr 20 25 30 Asp Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Phe Ile Ser Gly Gly Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Thr Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ile Ser Pro Tyr Tyr Tyr Ala Met Glu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys 130 135 140 Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 145 150 155 160 Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 165 170 175 Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 180 185 190 Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn 195 200 205 Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 225 230 235 240 Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 245 250 255 Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe 260 265 270 Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 275 280 285 Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 290 295 300 Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 305 310 315 320 Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 325 330 335 Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln 340 345 350 Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 355 360 365 Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 370 375 380 Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 385 390 395 400 Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu 405 410 415 Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 420 425 430 Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 <210> 442 <211> 351 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 442 Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Ser Pro Pro Ser Pro Glu 1 5 10 15 Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser 20 25 30 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Val Ser Ser Tyr Cys 35 40 45 Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Gly Val Ser 50 55 60 Ala Ile Asp Ser Asp Gly Ser Val Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 65 70 75 80 Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln 85 90 95 Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ala 100 105 110 Asp Leu Cys Trp Val Asp Gln Asp Gln Gly Glu Tyr Asn Thr Trp Gly 115 120 125 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser 130 135 140 Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 145 150 155 160 Lys Ala Ser Gln Asp Val Asp Thr Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys 165 170 175 Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His 180 185 190 Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe 195 200 205 Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr 210 215 220 Cys Gln Gln Tyr Ser Thr Phe Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys 225 230 235 240 Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro 245 250 255 Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu 260 265 270 Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp 275 280 285 Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp 290 295 300 Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys 305 310 315 320 Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln 325 330 335 Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 340 345 350 <210> 443 <211> 585 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 443 Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Ser Pro Pro Ser Pro Glu 1 5 10 15 Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser 20 25 30 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Tyr Gly Gly Tyr Cys 35 40 45 Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Gly Val Ser 50 55 60 Thr Ile Asn Ser Asp Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 65 70 75 80 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln 85 90 95 Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Val 100 105 110 Asp Leu Ala Pro Cys Trp Val Ala Gly Pro Ile Glu Ala Ala Asp Phe 115 120 125 Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Val Gln 130 135 140 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg 145 150 155 160 Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Val Phe Ser Arg Tyr Asp Met Ala 165 170 175 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Phe Ile 180 185 190 Ser Gly Gly Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Thr Val Lys Gly Arg 195 200 205 Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met 210 215 220 Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ile Ser Pro 225 230 235 240 Tyr Tyr Tyr Ala Met Glu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val 245 250 255 Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys 260 265 270 Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 275 280 285 Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 290 295 300 Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 305 310 315 320 Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 325 330 335 Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 340 345 350 Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro 355 360 365 Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 370 375 380 Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 385 390 395 400 Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr 405 410 415 Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 420 425 430 Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 435 440 445 Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 450 455 460 Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 465 470 475 480 Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met 485 490 495 Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 500 505 510 Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 515 520 525 Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 530 535 540 Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val 545 550 555 560 Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 565 570 575 Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 580 585 <210> 444 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 444 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Asp Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Thr Phe Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 445 <211> 444 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 445 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Val Phe Ser Arg Tyr 20 25 30 Asp Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Phe Ile Ser Gly Gly Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Thr Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ile Ser Pro Tyr Tyr Tyr Ala Met Glu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys 130 135 140 Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 145 150 155 160 Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 165 170 175 Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 180 185 190 Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn 195 200 205 Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 225 230 235 240 Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 245 250 255 Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe 260 265 270 Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 275 280 285 Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 290 295 300 Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 305 310 315 320 Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 325 330 335 Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln 340 345 350 Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 355 360 365 Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 370 375 380 Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 385 390 395 400 Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu 405 410 415 Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 420 425 430 Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 <210> 446 <211> 355 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 446 Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Ser Pro Pro Ser Pro Glu 1 5 10 15 Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser 20 25 30 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Tyr Gly Gly Tyr Cys 35 40 45 Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Gly Val Ser 50 55 60 Thr Ile Asn Ser Asp Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 65 70 75 80 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln 85 90 95 Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Val 100 105 110 Asp Leu Ala Pro Cys Trp Val Ala Gly Pro Ile Glu Ala Ala Asp Phe 115 120 125 Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Asp Ile Gln 130 135 140 Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val 145 150 155 160 Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Asp Thr Ala Val Ala Trp 165 170 175 Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala 180 185 190 Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser 195 200 205 Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe 210 215 220 Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Thr Phe Pro Trp Thr Phe Gly 225 230 235 240 Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val 245 250 255 Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser 260 265 270 Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln 275 280 285 Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val 290 295 300 Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu 305 310 315 320 Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu 325 330 335 Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg 340 345 350 Gly Glu Cys 355

Claims (44)

  1. LAG-3을 특이적으로 인식하는 단일-도메인 항체 (sdAb)를 포함하는 단리된 항-LAG-3 작제물로서, 상기 sdAb가 서열번호: 39-76 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 115-152 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 191-228 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는, 단리된 항-LAG-3 작제물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 sdAb가 서열번호: 39-76 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 115-152 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 191-228 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; 또는 상기 CDR 영역에서 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는, 단리된 항-LAG-3 작제물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 sdAb가 하기 중 어느 하나를 포함하는, 단리된 항-LAG-3 작제물:
    (1) 서열번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 115의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 191의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체;
    (2) 서열번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 116의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 192의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체;
    (3) 서열번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 117의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 193의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체;
    (4) 서열번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 118의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 194의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체;
    (5) 서열번호: 43의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 119의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 195의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체;
    (6) 서열번호: 44의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 120의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 196의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체;
    (7) 서열번호: 45의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 121의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 197의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체;
    (8) 서열번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 122의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 198의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체;
    (9) 서열번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 130의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 206의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체;
    (10) 서열번호: 61의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 137의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 213의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체;
    (11) 서열번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 146의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 222의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체;
    (12) 서열번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 148의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 224의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 또는
    (13) 서열번호: 73의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 서열번호: 149의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및 서열번호: 225의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 또는 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 sdAb가 하기 중 어느 하나를 포함하는, 단리된 항-LAG-3 작제물:
    (1) 서열번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 115의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 191의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3;
    (2) 서열번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 116의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 192의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3;
    (3) 서열번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 117의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 193의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3;
    (4) 서열번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 118의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 194의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3;
    (5) 서열번호: 43의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 119의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 195의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3;
    (6) 서열번호: 44의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 120의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 196의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3;
    (7) 서열번호: 45의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 121의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 197의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3;
    (8) 서열번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 122의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 198의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3;
    (9) 서열번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 130의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 206의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3;
    (10) 서열번호: 61의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 137의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 213의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3;
    (11) 서열번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 146의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 222의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3;
    (12) 서열번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 148의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 224의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3; 또는
    (13) 서열번호: 73의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호: 149의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호: 225의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 sdAb가 하기를 포함하는 VHH 도메인을 포함하는, 단리된 항-LAG-3 작제물:
    (1) 서열번호: 1-38 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 FR1;
    (2) 서열번호: 77-114 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 FR2;
    (3) 서열번호: 153-190 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 FR3; 및
    (4) 서열번호: 229-266 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 FR4.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 sdAb가 서열번호: 274-311 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 VHH 도메인, 또는 서열번호: 274-311 중 어느 하나에 적어도 약 80% 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함하는, 단리된 항-LAG-3 작제물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 sdAb가 서열번호: 274-311 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 VHH 도메인, 또는 상기 VHH 도메인에서 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는, 단리된 항-LAG-3 작제물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 sdAb와 LAG-3 사이의 결합의 상기 KD가 약 10-7 M 내지 약 10-12 M인, 단리된 항-LAG-3 작제물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 sdAb와 LAG-3 사이의 결합의 KD가 약 10-9 M 내지 약 10-11 M인, 단리된 항-LAG-3 작제물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 sdAb가 비-인간 포유동물로부터 LAG-3과 교차-반응하는, 단리된 항-LAG-3 작제물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, LAG-3을 특이적으로 인식하는 sdAb가 낙타과, 키메라, 인간, 부분 인간화, 또는 완전 인간화된, 단리된 항-LAG-3 작제물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단리된 항-LAG-3 작제물이 Fc 단편에 융합된 LAG-3을 특이적으로 인식하는 sdAb를 포함하는 중쇄-단독 항체 (HCAb)인, 단리된 항-LAG-3 작제물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 HCAb가 단량체성 또는 이량체성인, 단리된 항-LAG-3 작제물.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 Fc 단편이 인간 IgG1 (hIgG1) Fc, 이펙터 없는 hIgG1 Fc, hIgG4 Fc, 또는 hIgG4 Fc (S228P)인, 단리된 항-LAG-3 작제물.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 sdAb가 펩티드 링커를 통해 상기 Fc 단편에 융합되는, 단리된 항-LAG-3 작제물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 펩티드 링커가 서열번호: 352-353 및 366-372 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 항-LAG-3 작제물.
  17. 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HCAb가 서열번호: 312-349 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 항-LAG-3 작제물.
  18. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, (a) LAG-3을 특이적으로 인식하는 sdAb를 포함하는 제1 항원 결합 부분; 및 (b) 제2 에피토프를 특이적으로 인식하는 제2 항원 결합 부분을 포함하는, 단리된 항-LAG-3 작제물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 제2 항원 결합 부분이 전장 항체, Fab, Fab', (Fab')2, Fv, 단일쇄 Fv (scFv), scFv-scFv, 미니바디, 디아바디, 또는 제2 sdAb를 포함하는, 단리된 항-LAG-3 작제물.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 항-LAG-3 작제물이 다중특이적인, 단리된 항-LAG-3 작제물.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항원 결합 부분 및 상기 제2 항원 결합 부분이 펩티드 링커를 통해 서로에 융합되는, 단리된 항-LAG-3 작제물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 펩티드 링커가 서열번호: 352-353 및 366-372 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 항-LAG-3 작제물.
  23. 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항원 결합 부분이 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄로 이루어지는 전장 항체를 포함하는, 단리된 항-LAG-3 작제물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 전장 항체의 Fc 단편이 인간 IgG1 (hIgG1) Fc, 이펙터 없는 hIgG1 Fc, hIgG4 Fc, 또는 hIgG4 Fc (S228P)인, 단리된 항-LAG-3 작제물.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, LAG-3을 특이적으로 인식하는 sdAb의 N-말단이 상기 전장 항체의 중쇄의 C-말단에 융합되는, 단리된 항-LAG-3 작제물.
  26. 제23항 또는 제24항에 있어서, LAG-3을 특이적으로 인식하는 sdAb의 C-말단이 상기 전장 항체의 중쇄의 N-말단에 융합되는, 단리된 항-LAG-3 작제물.
  27. 제23항 또는 제24항에 있어서, LAG-3을 특이적으로 인식하는 sdAb의 N-말단이 상기 전장 항체의 경쇄의 C-말단에 융합되는, 단리된 항-LAG-3 작제물.
  28. 제23항 또는 제24항에 있어서, LAG-3을 특이적으로 인식하는 sdAb의 C-말단이 상기 전장 항체의 경쇄의 N-말단에 융합되는, 단리된 항-LAG-3 작제물.
  29. 제18항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항원 결합 부분이 PD-1, 4-1BB, PD-L1, TIM-3, TIGIT, CTLA-4, VISTA, B7-1, B7-H3, CD47, OX40 및 GITR로 이루어지는 군으로부터 선택된 면역 관문 분자를 특이적으로 인식하는, 단리된 항-LAG-3 작제물.
  30. 제29항에 있어서, 상기 제2 항원 결합 부분이 PD-1을 특이적으로 인식하는, 단리된 항-LAG-3 작제물.
  31. 제30항에 있어서, 상기 제2 항원 결합 부분이 하기를 포함하는, 단리된 항-LAG-3 작제물:
    (i) 서열번호: 356의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3, 그리고 서열번호: 357의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3; 또는
    (ii) 서열번호: 373의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3, 그리고 서열번호: 374의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄의 LC-CDR1, LC-CDR2, 및 LC-CDR3.
  32. 제30항에 있어서, 상기 제2 항원 결합 부분이 하기를 포함하는 전장 항체인, 단리된 항-LAG-3 작제물:
    (i) 서열번호: 356의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호: 357의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
    (ii) 서열번호: 373의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호: 374의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄.
  33. LAG-3을 특이적으로 인식하는 sdAb를 포함하는 단리된 항-LAG-3 작제물로서, 상기 sdAb가 서열번호: 274-311 중 어느 하나의 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는, 단리된 항-LAG-3 작제물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 단리된 항-LAG-3 작제물과 경쟁적으로 LAG-3에 특이적으로 결합하는, 단리된 항-LAG-3 작제물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 단리된 항-LAG-3 작제물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  36. LAG-3-관련 질환을 갖는 개체의 치료 방법으로서, 제35항에 따른 약제학적 조성물의 유효량을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 LAG-3-관련 질환이 암인, 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 암이 대장암인, 방법.
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서, 상기 개체가 인간인, 방법.
  40. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 단리된 항-LAG-3 작제물을 인코딩하는, 단리된 핵산.
  41. 제40항에 따른 단리된 핵산을 포함하는, 벡터.
  42. 제40항에 따른 단리된 핵산, 또는 제41항에 따른 벡터를 포함하는, 단리된 숙주 세포.
  43. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 단리된 항-LAG-3 작제물, 제35항에 따른 약제학적 조성물, 제40항에 따른 단리된 핵산, 제41항에 따른 벡터, 또는 제42항에 따른 단리된 숙주 세포를 포함하는, 키트.
  44. 항-LAG-3 작제물을 생산하는 방법으로, (a) 인코딩된 항-LAG-3 작제물을 발현시키는데 효과적인 조건 하에서 제 42 항에 따른 단리된 숙주 세포를 배양시키는 단계; 및 (b) 상기 숙주 세포로부터의 발현된 항-LAG-3 작제물을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
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