KR20230145503A - 개선된 면역글로불린 가변 도메인 - Google Patents

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KR20230145503A
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acid residue
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마리에-안게 부이세
카를로 보우톤
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아블린쓰 엔.브이.
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Abstract

VH 도메인으로서, (i) 위치 112의 아미노산 잔기가 K 또는 Q 중 하나이고/거나; (ii) 위치 89의 아미노산 잔기가 T이고/거나; (iii) 위치 89의 아미노산 잔기가 L이고 위치 110의 아미노산 잔기가 K 또는 Q 중 하나이고; (iv) (i) 내지 (iii)의 각 경우에, 위치 11의 아미노산이 바람직하게는 V이고; 상기 VH 도메인이 C-말단 연장부 (X)n를 포함하는 VH 도메인. 상기 (X)n에서, n은 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 5, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5(바람직하게는 1 또는 2, 예를 들어 1)이고; 각 X는 독립적으로 선택되는, 바람직하게는 알라닌(A), 글리신(G), 발린(V), 류신(L) 또는 이소류신(I)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 (바람직하게는 자연 발생) 아미노산 잔기이다.

Description

개선된 면역글로불린 가변 도메인{IMPROVED IMMUNOGLOBULIN VARIABLE DOMAINS}
본 발명은 개선된 중쇄 면역글로불린 가변 도메인에 관한 것이다.
본 발명은 구체적으로 (본원에서 추가로 기재된) 노출된 C-말단 영역 또는 단부(또한, WO 12/175741호 참조)를 가지거나, (또한, 본원에서 추가로 기재된) 노출된 C-말단 영역 또는 단부를 갖는 곳에 적용하는데 사용되는(또는 사용하고자 하는) 개선된 중쇄 면역글로불린 가변 도메인에 관한 것이다. 전자의 일부 바람직하지만 비제한적인 예는 면역글로불린 단일 가변 도메인(또한 본원에서 "ISV" 또는 "ISVD"로도 언급됨), 예를 들어 (VHH, 인간화 VHH 및 낙타화 VH 예를 들어 낙타화 인간 VH를 포함하는) 나노바디, VH 도메인이거나 VH 도메인으로부터 유래한 (단일 도메인) 항체, 및 VH 도메인이거나 VH 도메인으로부터 유래한 dAb이다. 후자의 일부 바람직하지만 비제한적인 예는 단쇄 FV(ScFv) 또는 디아바디에 사용되는(또는 사용하고자 하는) VH 도메인이다.
또한, 본 발명은 본원에 기재된 본 발명의 (한 개 이상의) 개선된 중쇄 면역글로불린 가변 도메인을 포함하거나 본질적으로 이들로 이루어진 단백질, 폴리펩티드 및 기타 구조물, 분자 또는 화학물질; 본 발명의 개선된 중쇄 면역글로불린 가변 도메인의 발현/제조 방법 및/또는 상기를 포함하는 단백질, 폴리펩티드 및 기타 구조물, 분자 또는 화학물질의 발현/제조 방법; 본 발명의 개선된 중쇄 면역글로불린 가변 도메인 및/또는 상기를 포함하는 단백질, 폴리펩티드 및 기타 구조물, 분자 또는 화학물질을 포함하는 조성물 및 산물(예를 들어 약학 조성물 및 산물); 본 발명의 개선된 중쇄 면역글로불린 가변 도메인을 코딩하고/거나 상기를 포함하는 단백질 또는 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 핵산; 및 본 발명의 개선된 중쇄 면역글로불린 가변 도메인 및 상기를 포함하는 단백질, 폴리펩티드 및 기타 구조물, 분자 또는 화학물질의 용도(특히 치료, 예방 및 진단 용도)에 관한 것이다.
본 발명의 추가적인 측면, 실시양태, 이점, 적용 및 용도는 본원에서 추가적인 설명으로부터 명백할 것이다.
본 출원에서, 면역글로불린 중쇄 가변 도메인 내 아미노산 잔기/위치는 카밧(Kabat)에 따른 번호 매김으로 나타낼 것이다. 편리 상, [도 1]은 본원에서 구체적으로 언급될 일부 아미노산 위치 및 일부 대체 번호 매김 시스템(예를 들어, Aho 및 IMGT. 비고: 본 설명 및 청구항에는 카밧 번호 매김이 결정적이며 기타 번호 매김 시스템은 단지 참고로서 제공됨)에 따른 번호 매김을 열거하는 표를 제공한다.
또한, 본 발명에서, 면역글로불린 가변 도메인은 불변 도메인(예를 들어, CH1 도메인)과 결합되거나 연결되지 않을 때 "노출된 C-말단부 또는 말단 영역"을 갖는다고 한다. 본원에서 인용된 해당 선행 기술을 참고한다.
구체적으로, WO 12/175741호에 기재된 바와 같이, C-말단 영역(이 용어도 본원에서 사용됨)은 ISV 상 추정 에피토프의 일부분으로, 기타 잔기들 중에서, 위치 14의 아미노산 잔기(및 아미노산 서열에서 상기와 인접/근접한 아미노산 잔기, 예를 들어 위치 11, 13 및 15)도 포함하고, 위치 83의 아미노산 잔기(및 아미노산 서열에서 상기와 인접/근접한 아미노산 잔기, 예를 들어 위치 82, 82a, 82b 및 84) 및/또는 위치 108의 아미노산 잔기(및 아미노산 서열에서 상기와 인접/근접한 아미노산 잔기, 예를 들어 위치 107)도 포함할 수 있다. WO 12/17574호에서와 같이, 상기 추정 에피토프는 또한 본원에서 총체적으로 "C-말단 영역"으로 언급되며, 상기 C-말단 영역은 적어도 C 말단 서열 VTVSS(즉, 각각 위치 109, 110, 111, 112 및 113) 및 위치 14의 아미노산 잔기를 포함하고, 또한 위치 83 및 108의 아미노산 잔기, 가능하게는 위치 13, 15, 82b, 83, 84 및 107의 아미노산 잔기도 포함할 수 있는 것으로 이해된다.
단쇄 Fv 또는 "ScFv"(ISVD와 유사하게, 불변 도메인과 결합되지 않은 면역글로불린 가변 도메인을 포함하는 구조물)의 연구 결과로, 면역글로불린 가변 도메인의 C-말단은 통상적인 전체 길이의 항체가 가변 도메인과 불변 도메인 사이의 경계면에 매몰되어 있지만 가변 도메인이 불변 도메인과 결합되지 않을 때 용매에 노출되는 소수성 패치를 포함한다는 것이 당 업계에 개시되었다(예를 들어, 문헌(Nieba et al., Protein Engineering, 10, 435-444 (1997) 및 Harmsen et al., Molecular Immunology (2000), 579-590) 참조).
또한, 통상적으로 단백질 구조 내에 매몰된 에피토프("네오-에피토프" 또는 "잠재 에피토프(cryptic epitope)로도 언급됨)는, 예를 들어 관련된 단백질의 분해, 미스폴딩 또는 응집으로 인해, 일단 용매에 노출되면 면역계를 유발시킬 수 있다는 것이 잘 알려져 있다. 예를 들어, 생체분자의 매몰된 소수성 부분(소위 "히포스(hyppos)")의 경우, 일단 히포스가 용매에 노출되면 이들은 선천 면역반응을 일으키는 일반적인 손상 관련 분자 양상의 일부분을 형성한다는 것이 제안되었으며(예를 들어 문헌(Seong and Matzinger, Nature Reviews 2004, 469) 참조), 이전에 매몰되어있던 소수성 패치가 면역반응을 유발하는 여러 가지 예가 당 업계에 개시되었다(예를 들어, 문헌(David et al., JBC, 2001, 6370-6377; Matsuura et al., International Immunology, 2000, 1183-1192; Rasheed et al., Life Sciences 79 (2000), 2320-2328) 참조). 더 일반적으로, 소수성 아미노산은 B 세포 에피토프의 일부분이 되기 쉽다는 것이 또한 당 업계에 공지되어 있다(예를 들어 문헌(WO 11/07586호, 10면; 및 Kolaskar, FEBS 276, 172-174 (1990)) 참조). 유사하게, (상기 니에바 연구자들(Nieba et al.) 및 함센 연구자들(Harmsen et al.)이 기재한) 중쇄 가변 도메인 C-말단의 소수성 패치가 (최근 발생/기존의) 항-약물 항체를 발생시키고/거나 그와 상호작용할 수 있는 B 세포 에피토프를 형성할 수 있다는 것이 개시되었다(WO 11/07586호). 이런 이유 때문에, 소수성을 감소시키고/거나 B 세포 에피토프를 제거하기 위해서 가변 도메인의 C-말단의 일부분을 형성하는 일부 아미노산 잔기를 변이시키는 것이 제안되었다. 예를 들어, 니에바 연구자들은 VH 영역의 위치 11, 14, 41, 84, 87 및/또는 89(카밧에 따른 번호 매김)를 변이시키는 것을 제안하는 한편, WO 11/07586호에서는 VL 도메인의 위치 99, 101 및/또는 148(AHo 번호 매김) 또는 VH 도메인의 위치 12, 97, 98, 99, 103 및/또는 144(또한 AHo 번호 매김 - 이들 위치는 카밧에 따른 위치 11, 83, 84, 85, 89 및 103에 해당)를 변이시키는 것이 제안되어 있다. 유사하게. 함센 연구자들은 CH1 도메인의 부재를 보완하기 위해서 위치 12 및 101(IMGT 번호 매김: 이들은 카밧에 따른 위치 11 및 89임)을 변이시키는 것을 제안하고; 이들 위치에서 치환 후보로 적합한 아미노산을 포함하는 VHH의 구체적인 서브패밀리("VHH4"로도 불림)를 확인한다.
또한, 인간 피험체로부터 얻은 생물학적 시료는 면역글로불린 가변 도메인의 노출된 C-말단 영역 또는 단부(예를 들어, ScFv 또는 디아바디에서 ISVD의 또는 VH 또는 VL 도메인의 C-말단 또는 단부)에 결합할 수 있는 (기존의) 단백질 또는 인자를 포함할 수 있다는 것이 당 업계에 개시되었다(예를 들어 WO 12/175741호 및 다음 문단에 인용된 참고 문헌 참조).
예를 들어, WO 2013/024059호는 "일부 건강한 미경험 인간 피험체의 혈청에서, VL 분자에 결합할 수 있는 항-VL(예를 들어, V 카파(VK)) 자가항체뿐만 아니라 VH 도메인 항체 및 VHH 분자 모두에 결합할 수 있는 기존의 항-VH 자가항체가 존재한다"는 것과 "VH dAb에 결합할 수 있는 기존의 ADA는 IgG 단편에는 결합하지만 완전한 IgG 상에 제자리에서 발견되는 동일한 서열에는 결합하지 않는다는 점에서 항 -힌지 항체와 유사하다"는 것을 명시하고 있다.
홀랜드 연구자들은(Holland et al., J. Clin. Immunol. 2013, 33(7):1192-203)은 정상의 건강한 인간 중 절반가량이 혈액에 완전 인간 VH 도메인 항체(홀랜드 연구자들이 "HAVH 자가 항체"로도 언급함)의 골격 서열에 결합할 수 있는 다양한 수준의 신규 부류의 항-IgG 자가 항체를 포함한다는 것을 기재하고 있다. 또한, 홀랜드 연구자들은 상기 자가 항체가 주로 IgG 이소형인 것으로 보이며 VH 서열에 대해 비교적 높은 친화도(약 10-10M)를 나타내며, 상기 HAVH 자가 항체가 VH 도메인에 결합하는데 유리의 C-말단이 중요한 것으로 보인다고 언급하고 있다.
또한, 생물치료 분자에 대한 기존의 생물치료적 반응성 항체 및 그들의 조절 효과에 관한 주제도 문헌(Xue et al., AAPS J. 2013; 15(3):852-5)에 일반적으로 논의되어 있다.
상기 언급한 선행 문헌은 또한 상기 기존의 항체/인자(들)이 가변 도메인에 결합하는 것을 방지하거나 감소시키기 위해 면역글로불린 가변 도메인의 서열이 변형될 수 있는 방법에 대해 강조하였다. 이와 관련하여, WO 2011/07586호는 도메인의 일부 특정 위치(표면에 노출된 위치)의 아미노산 서열에서 한 개 이상의 돌연변이를 생성시키는 것을 제안하고 있다. WO 12/175741호는 몇몇 아미노산 잔기(최소 한 개의 알라닌 잔기)를 VH-도메인의 C-말단부에 첨가하고/거나 가변 도메인의 C-말단 영역에 한 개 이상 특이적 치환 또는 결실을 만듦으로써 상기 기존의 항체/인자의 결합이 감소될 수 있다는 것을 기재하고 있으며, 이는 WO 12/175741호에서 C-말단 아미노산 서열 VTVSS 및 위치 14의 아미노산 잔기(그 이유는 알라닌 잔기가 존재하면 "인간" 아미노산 잔기 프롤린이 존재할 때와 비교하여 기존의 항체의 결합을 감소시킨다는 것을 교시하고 있기 때문) 및 또한 가능하게는 위치 108 및 83의 아미노산 잔기 및 상기 위치에 근접한 아미노산 잔기를 적어도 포함하는 것으로 기재되어 있다(WO 2013/024059호는 WO 12/175741호와 본질적으로 동일한 교시 내용을 본질적으로 제공한다).
예를 들어, WO 12/175741호의 출원에 이른 출원인/양수인이 수행한 연구에서, 노출된 VH 도메인의 C-말단 영역 또는 단부에 단일 알라닌의 첨가가 대부분의 인간 피험체로부터 얻은 시료에 존재하는 기존의 항체/인자의 (본질적으로 모든) 결합을 통상적으로 방지/제거할 것이라는 것이 발견되었으며(예를 들어, WO 12/175741호 62면, 20-25줄 및 57면, 30줄에서 58면, 3줄 참조), 상기 발견은 WO 12/175741호의 출원 후, 출원인/양수인이 WO 12/175741호의 C-말단 알라닌의 치환을 다른 나노바디에 적용하였을 때 얻은 추가의 결과에 의해 확인되었다(자료 미제시).
또한, 출원인/양수인에 의한 WO 12/175741호 및 WO 12/175400호에서, WO 12/175741호에 기재된 C-말단 연장부가 특정 혈청 알부민 결합 나노바디에 적용된다(예를 들어, WO 12/175741호: 서열 번호 37, 51-53 및 55-64 및 서열 번호 41, 43 및 44에 제시된 구조물; 및 WO 12/175400호: 서열 번호 6-11 참조).
또한, WO 12/175741호의 [도 9]는 하기 실험 부분에 참고 서열로 사용된 두 가지 알부민 결합 서열을 개시한다. 이들은 WO 12/175741호의 [도 9]의 서열 번호 37(또한 본원에서 "참고 B"로도 언급됨" 그의 서열은 서열 번호 45로 제공됨) 및 WO 12/175741호의 [도 9]의 "C-말단 아미노산 잔기가 첨가되지 않은 서열 번호 37"(본원에서 "참고 A"로도 언급됨; 그의 서열은 서열 번호 44에 제공됨)이다. 참고 A 및 참고 B는 둘 다 WO 06/122787호의 서열 번호 62에 제공된 인간화 항-알부민 나노바디 "Alb-8"(또한, 본원에서 "Alb-11"로도 언급됨)의 서열로부터 유래하지만, Alb-11의 서열과 비교하여, 참고 A는 N-말단 His 태그를 포함하고, 참고 B는 N-말단 His 태그 및 C-말단 알라닌 잔기를 포함한다. 참고 A, 참고 B 및 Alb-8/Alb-11 모두는 서열 번호 41-43에 각각 제공된 CDR을 포함한다.
C-말단 연장부 및/또는 C-말단 영역에 돌연변이를 갖는 나노바디 및 기타 면역글로불린 단일 가변 도메인의 다른 예는 예를 들어 하기 선행 기술 WO 06/129843호(예를 들어, 서열 번호 4, 6, 8 및 10 참조); WO 03/035695호(예를 들어, 61-64줄에 열거된 일부 서열 참조); 문헌(Vu et al., Molecular Immunology, 1121-1131, 1997)(예를 들어, [도 2]에 열거된 일부 서열 참조); WO 11/003622호(예를 들어, 서열 번호 10-27에 제공된 서열 참조); WO09/058383호(예를 들어, 51면에 언급된 서열 TAR2h-10-27 참조); WO 10/042815호(예를 들어 서열 번호 15, 17, 27 및 30의 서열 참조); 및 WO 04/044204호(예를 들어. 서열 번호 31, 35, 37, 47 및 49 서열 참조)에서 찾아 볼 수 있다.
또한, 본원에 인용된 일부 참고 문헌은 예를 들어, 위치 113의 세린이 또 다른 아미노산으로 치환되고/거나 위치 113의 세린이 결실되고 C-말단 아미노산이 첨가되어서(실제로, C-말단 아미노산 서열의 측면에서 최종 결과가 동일할 것임) ISVD의 마지막 C-말단 아미노산이 세린(S) 이외의 아미노산인 ISVD 서열을 예시한다.
또한, 본원에 인용된 일부 참고 문헌은 위치 112가 세린 이외의 아미노산인 나노바디 및 기타 면역글로불린 단일 가변 도메인을 예시한다. 예를 들어, WO 12/175741호는 위치 112가 글리신(G)인 나노바디를 기재하고; 상기 문헌(Vu at al.)은 위치 112가 알라닌(A) 또는 이소류신(I)인 나노바디를 기재하고; WO 13/024059호는 S112A 치환을 예시하고; 하기에 인용된 WO 08/020079호는 S112F 치환을 예시하고, 또한, 그 안에 기재된 나노바디가 나노바디의 아미노산 서열의 카복시 말단부에 첨가된 제한된 개수의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다는 것을 언급하고 있다.
본 발명에 이른 연구에서, (단일 C-말단 알라닌 잔기만큼 간단할 수 있는) C-말단 연장부(또한, WO 12/175741호, 실시예 3 참조)를 나노바디의 C-말단 영역 또는 단부에 첨가하는 것이 인간 피험체/환자의 대부분의 시료에서 기존의 항체/인자의 결합을 본질적으로 방지/제거한다는 것을 확립한 후에 인간 피험체(건강한 지원자 및/또는 질환 또는 장애를 가진 피험체)로부터 얻은 시료가 C-말단 연장부가 존재할 경우에도 가능하게는 나노바디(또는 기타 VH 도메인)의 노출된 C-말단 영역에 결합할 수 있는 (기타) 기존의 항체 또는 인자를 포함하는 지를 조사하였다. 이를 수행하는 과정에서, 본 발명자들은 건강한 지원자의 혈액 또는 혈청에서 또는 다수의 다양한 질환(일부 염증 질환 또는 자가면역 장애 포함 - 자료 미제시) 중 한 가지를 가진 인간 환자로부터 얻은 혈액 또는 혈청에서 C-말단이 연장된 VH 도메인에 이러한 기존 항체의 결합이 반드시 확인될 수 없지만, 어떤 중증의 (자가)면역 장애(예를 들어, "전신 홍반 루푸스(systemic lupus erythematosus); SLE"로도 축약됨)를 가진 어떤(그러나 전체는 아님) 인간 피험체로부터 얻은 일부 혈액 또는 혈청 시료는 상기 나노바디가 C-말단 연장부를 포함할 때에도 나노바디에 결합할 수 있는 일부 기존의 항체/인자를 포함하는 것으로 보인다는 것을 확인하였다.
따라서, 일반적으로, 본 발명의 목적은 중쇄 면역글로불린 가변 도메인이 노출된 C-말단 영역 또는 단부를 가질 때, 기존의 항체/인자, 예를 들어 인간 피험체로부터 얻은 혈액 또는 혈청 시료에서 발견되는 것에 의해 결합되는 경향이 더 낮은 개선된 중쇄 면역글로불린 가변 도메인(구체적으로 개선된 중쇄 ISVD, 더 구체적으로 개선된 나노바디)을 제공하는 것이다.
특히, 본 발명의 목적은 중쇄 면역글로불린 가변 도메인이 노출된 C-말단 영역 또는 단부를 가질 때, 기존의 항체/인자(또한, 예를 들어 인간 피험체로부터 얻은 혈액 또는 혈청 시료에서 발견되는 것)에 의해 결합되는 경향이 더 낮은 개선된 중쇄 면역글로불린 가변 도메인으로, 상기 도메인이 (예를 들어, WO 12/175741호, WO 13/024059호 및 본원에서 인용된 추가의 선행 기술에 기재된) C-말단 연장부를 포함할 때 상기 기존의 항체/인자가 중쇄 가변 도메인의 노출된 C-말단 영역 또는 단부에 여전히 결합할 수 있는 것인 중쇄 면역글로불린 가변 도메인을 제공하는 것이다.
본원에서 언급된 바와 같이, 본 발명자들은 상기 C-말단 연장부를 갖는 중쇄 가변 도메인에 결합할 수 있는 상기 기존의 항체가 면역계에 심각하게 영향을 주거나 이를 활성화시키는 특정 (자가) 면역 질환 또는 장애(예를 들어 SLE)를 가진 인간 피험체로부터 얻은 혈액 또는 혈청 시료에 존재한다는 것을 확인하였다.
따라서, 더 구체적으로, 본 발명의 목적은 중쇄 면역글로불린 가변 도메인이 노출된 C-말단 영역 또는 단부를 가질 때, 기존의 항체/인자, 예를 들어 면역계에 심각하게 영향을 주거나 이를 활성화시키는 특정 (자가) 면역 질환 또는 장애(예를 들어 SLE)를 가진 인간 피험체로부터 얻은 혈액 또는 혈청 시료에서 발견되는 것에 의해 결합되는 경향이 더 낮은 개선된 중쇄 면역글로불린 가변 도메인(구체적으로 개선된 중쇄 ISVD, 더 구체적으로 개선된 나노바디)을 제공하는 것이다.
더욱더 구체적으로, 본 발명의 목적은 중쇄 면역글로불린 가변 도메인이 노출된 C-말단 영역 또는 단부를 가질 때, 특정 (자가) 면역 질환 또는 장애를 가진 인간 피험체로부터 얻은 혈액 또는 혈청 시료에서 발견되는 기존의 항체/인자에 의해 결합되는 경향이 더 낮은 개선된 중쇄 면역글로불린 가변 도메인(구체적으로 개선된 중쇄 ISVD, 더 구체적으로 개선된 나노바디)으로, 상기 VH 도메인이 C-말단 연장부를 포함할 때 상기 기존의 항체/인자가 VH 도메인의 노출된 C-말단 영역 또는 단부에 여전히 결합할 수 있는 것인 중쇄 면역글로불린 가변 도메인(구체적으로 개선된 중쇄 ISVD, 더 구체적으로 개선된 나노바디)을 제공하는 것이다.
현재, 노출된 C-말단부를 갖는 중쇄 가변 도메인에 기존의 항체/인자의 결합은 위치 112(카밧 번호 매김)에서 세린의 리신(K)으로 또는 글루타민(Q)으로의 돌연변이에 의해 (더) 감소될 수 있다는 것이 확인되었다. 특히, 상기 S112K 또는 S112Q 돌연변이는 (S112K 또는 S112Q 돌연변이가 없는) C-말단 연장부를 포함하는 중쇄 가변 도메인에 결합할 수 있는 기존의 항체/인자, 예를 들어 SLE와 같은 심각한 자가 면역 장애를 가진 인간 피험체로부터 얻은 혈액 또는 혈청에서 발견되는 기존의 항체/인자의 결합을 (추가로) 감소 또는 본질적으로 방지/제거할 수 있다는 것이 확인되었다.
또한, 본원에 개시된 특정 돌연변이(특히 V89L와 조합된, 선택적으로 T110K와 추가적으로 조합된 하기 돌연변이 L11V)의 도입은 본원에서 일반적이고 구체적으로 개시된 ISVD와 같은 면역글로불린 단일 가변 도메인의 용해도를 향상시키거나 그의 (추가적인) 향상에 기여할 수 있다는 것이 확인되었다(자료 미제시).
따라서, 첫째 측면에서, 본 발명은 위치 112(카밧 번호 매김)의 아미노산 잔기가 리신(K) 잔기 또는 글루타민(Q) 잔기인 면역글로불린 중쇄 가변 도메인(VH 도메인)에 관한 것이다. 상기 면역글로불린 중쇄 가변 도메인은 또한 "본 발명의 VH 도메인"으로도 언급된다. 본 발명의 VH 도메인이 면역글로불린 단일 가변 도메인(바람직한 경우)일 때, 본원에서 "본 발명의 ISVD"로도 언급될 것이다. 유사하게, 본 발명의 VH 도메인이 나노바디(더욱더 바람직한 경우)일 때, 또한, 본원에서 "본 발명의 나노바디"로 언급될 것이다.
일반적으로, 본 발명의 VH 도메인은 노출된 C-말단부 또는 말단 영역을 가지고/거나, 그들이 노출된 C-말단부 또는 말단 영역을 갖는 단백질, 폴리펩티드, 화합물, 물질(실체) 또는 구조물(construct)에 존재하고/거나, 그들이 노출된 C-말단 영역을 갖는 데에 사용(예를 들어, 그들이 C-말단부 또는 말단 영역을 형성하도록 의도된 단백질, 폴리펩티드, 화합물, 물질 또는 구조물에 사용)하도록 의도된다.
본 발명의 한 측면에서, 본 발명의 VH 도메인은 (중쇄) 면역글로불린 단일 가변 도메인으로서, VL 도메인과 상호작용 없이 기능성 항원 결합 부위를 형성할 수 있는 중쇄 가변 도메인을 의미한다. 예를 들어, 본 발명의 VH 도메인은 (VHH, 인간화 VHH 및/또는 낙타화 VH, 예를 들어 낙타화 인간 VH를 포함하는) 나노바디, VH 도메인이거나 VH 도메인으로부터 유래한 (단일) 도메인 항체, 또는 VH 도메인이거나 VH 도메인로부터 유래한 dAb일 수 있다. 본 발명의 VH 도메인은 바람직하게는 나노바디(예를 들어, VHH 도메인, 인간화 VHH 도메인 또는 낙타화 VH 도메인, 예를 들어 낙타화 인간 VH 도메인)이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 VH 도메인은 그가 존재하는 단백질, 폴리펩티드, 단백질 또는 구조물에서 항원 결합 부위를 형성하기 위해 VL 도메인과 상호작용을 요구하는, 그리고 노출된 C-말단부 또는 말단 영역을 가지거나 형성하는 중쇄 가변 도메인일 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 상기 측면에 따른 VH 도메인은 ScFv 및/또는 디아바디에 존재하고/거나 사용되는 VH 도메인일 수 있다.
본 발명의 더 구체적인 측면에 따르면, 본 발명의 VH 도메인이 갖는 C-말단 서열(카밧에 따른 위치 109 내지 113)은 VTVKS (서열 번호 1) 또는 VTVQS (서열 번호 2)이거나, 또는 서열 VTVKS 및/또는 VTVQS와 하나(즉, 위치 109, 110, 111 또는 113 중 하나에서)의 아미노산 차이를 갖고 위치 112에 리신(K) 또는 글루타민(Q)을 여전히 갖는 서열이다.
또한, 본원에서 추가로 기재된 바와 같이, 본 발명의 특히 바람직한 한 측면에서, 본 발명의 VH 도메인은 또한 그의 C-말단부에 (즉, VTVKS-, VTVQS- 또는 유사한 모티프의 단부의 세린 잔기에 연결된) (예를 들어, WO 12/175741호 및/또는 WO 13/024059호에 기재된) C-말단 연장부, 특히 본원에서 추가로 정의된 C-말단 연장부를 포함한다. 그러나 본원에서 또한 추가로 기재된 바와 같이, VTVKS-, VTVQS- 또는 유사한 모티프가 VH 도메인의 C-말단부를 형성하는 것(이는 대개 덜 바람직하지만), 또는 본 발명의 VH 도메인이 그의 C-말단부에서 (선택적으로 적합한 링커를 통해) 또 다른 아미노산 서열, 모이어티, 도메인 또는 결합 단위에 연결되는 것이 또한 가능하다. 예를 들어, 본 발명의 VH 도메인이 ISVD일 경우, VH 도메인은 그의 C-말단부에서 또 다른 ISVD에, 선택적으로 링커를 통해 연결될 수 있다(이때 상기의 다른 ISVD는 본 발명의 VH 도메인일 수 있다).
종합적으로, 면역글로불린 가변 도메인에 잘 알려진 바와 같이 일반적으로, 본 발명의 VH 도메인은 4개의 골격 영역(FW1, FW2, FW3 및 FW4) 및 3개의 CDR(CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함할 것이다. 면역글로불린 가변 도메인에서와 같이 일반적으로, CDR의 서열은 본 발명의 VH 도메인을 상승시키고/거나 이들이 결합하고자 하는 항원/표적(들)에 따라 결정될 것이다. 골격 영역은 일반적으로 (위치 112 및/또는 위치 89를 본원에서 더 기재할 것이지만) VH 도메인에 적합한 임의의 골격 영역일 수 있다. 본 발명의 VH 도메인이 ISVD일 경우, VH 도메인은 (선택적으로 한 개 이상의 CDR과 함께) ISVD에 적합한 골격 서열을 가질 것이다. 예를 들어, 본 발명의 VH 도메인이 나노바디일 경우, 골격 영역은 일반적으로 (예를 들어 WO 08/020079호 및 본원에 인용된 출원인/양수인의 일부 기타 특허 출원을 참고로) 적합한 개수의 VHH 특징(hallmark) 잔기를 포함할 것이다.
따라서, 예를 들어, 본 발명의 VH 도메인이 나노바디일 경우, 본 발명의 상기 나노바디는 VHH/나노바디에 특징적인 한 개 이상의 "특징(Hallmark) 잔기"(예를 들어, 위치 11, 37, 44, 45, 47, 83, 84, 103, 104 및/또는 108; 예를 들어 WO 08/020079호의 표 A-3 및 A-5 내지 A-8 참조); VHH/나노바디에 존재할 수 있는 한 개 이상의 기타 아미노산 잔기(예를 들어, VHH 및 나노바디에 그 자체로 공지된 한 개 이상의 인간화 치환; 예를 들어 WO 08/020079호의 교시 내용을 참조; 역시 앞서 언급된 표 A-3 및 A-5 내지 A-8 참조) 및/또는 VHH/나노바디에 적합한 한 개 이상의 기타 아미노산 잔기 또는 치환; 또는 상기 아미노산 잔기/치환의 임의의 적합한 조합을 포함할 수 있다.
위치 112가 K 또는 Q인 (즉, C-말단 연장부를 갖거나 갖지 않는) 본 발명의 나노바디는 바람직하게는 위치 11에 L(VHH에 가장 빈번하게 존재하는 아미노산 잔기), E, K, M, S, V, W 또는 Y; 더 바람직하게는 L, E, K, V 또는 Y, 더욱더 바람직하게는 L, K 또는 V(V가 가장 바람직함)로부터 선택된 아미노산을 포함한다. 예를 들어 제한 없이, VHH에 가장 빈번하게 존재하는 류신 잔기와 비교하여, 본 발명의 나노바디는 L11K 또는 L11V 돌연변이를 포함할 수 있다. 또한, 제한 없이, 예를 들어 Q108L 돌연변이(VHH/나노바디에 잘 알려진 인간화 치환)를 포함할 수 있다. 존재할 수 있는 기타 아미노산 잔기(역시, 제한 없이, 예를 들어, 인간 VH 또는 VHH 내 상기 위치에서 천연으로 존재하는 기타 아미노산 잔기도 이들 위치에 존재할 수 있음)는 예를 들어 위치 14에 알라닌(A)(자연 발생 VHH 내 이 위치에서 매우 빈번하게 존재하는 아미노산), 위치 14에 프롤린(인간 VH 도메인 내 이 위치에서 가장 흔한 아미노산), 및 함센 연구자들이 제안한 돌연변이(특히, 함센 연구자들이 VHH4 부류 VHH, 예를 들어 V89M 또는 V89T의 서열을 기초로 제안한 것) 및/또는 니에바가 제안한 위치에서 (기타) 돌연변이(예를 들어, 위치 11, 87 및/또는 89중 하나 이상, 니에바, 437면, 우측 열 참조) 중 하나 이상이다. 적합한 또 다른 돌연변이는 예를 들어 T110K 또는 T110Q이다. 또한, (i) 위치 41은 예를 들어 위치 41에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 인간 또는 라마의 이 위치에서 가장 빈번하게 존재하는 일부 아미노산 잔기인 프롤린(P), 세린(S), 트레오닌(T), 알라닌(A) 또는 류신(L) 일 수 있고(또는 그들로부터 선택될 수 있고), 더 구체적으로 프롤린(P) 또는 알라닌(A)일 수 있고/거나; (ii) 또한, 위치 42는 예를 들어 위치 42에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 글리신(G) 또는 글루탐산(E)일 수 있고/거나(또는 그들로부터 선택될 수 있고/거나); (iii) 위치 87은 예를 들어 위치 87에 대해 WO 08/020079호의 표 A-7에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 트레오닌(T) 또는 알라닌(A)일 수 있다(또는 그들로부터 선택될 수 있다).
본 발명의 더 구체적인 측면에 따르면, (본원에서 추가로 기재된) 본 발명의 VH 도메인은 하기 (a) 또는 (b)인 골격 4(FW4 서열)를 갖는다:
a) 하기 표 1에 언급된 서열 번호 3 내지 20중 하나의 FW4 서열:
<표 1>
또는
b) 서열 번호 3 내지 20중 적어도 하나의 FW4 서열과 3개 이하, 바람직하게는 2개 이하의 아미노산 차이를 갖는 서열로서, (i) 카밧 번호 매김의 위치 112에 해당하는 위치의 아미노산 잔기는 K 또는 Q이고; (ii) 카밧 번호 매김의 위치 103에 해당하는 위치의 아미노산 잔기는 바람직하게는 W 또는 R이고; (iii) 카밧 번호 매김의 위치 104에 해당하는 위치의 아미노산 잔기는 바람직하게는 G이고; (iv) 카밧 번호 매김의 위치 106에 해당하는 위치의 아미노산 잔기는 바람직하게는 G이고; (v) 카밧 번호 매김의 위치 107에 해당하는 위치의 아미노산 잔기는 바람직하게는 T이고; (vi) 카밧 번호 매김의 위치 108에 해당하는 위치의 아미노산 잔기는 바람직하게는 Q 또는 L(인간화 나노바디에서 바람직하게는 L)이고; (vii) 카밧 번호 매김의 위치 109에 해당하는 위치의 아미노산 잔기는 바람직하게는 V이고; (viii) 카밧 번호 매김의 위치 110에 해당하는 위치의 아미노산 잔기는 바람직하게는 T이고(또는 별법으로 K 또는 Q일 수 있고); (ix) 카밧 번호 매김의 위치 111에 해당하는 위치의 아미노산 잔기는 바람직하게는 V인 서열. 하기 표 2는 상기 FW4 서열의 (카밧에 따른 번호 매김으로) 각각 다른 위치에 존재할 수 있는 아미노산 잔기의 비제한적인 예를 제시한다.
<표 2>
본 발명의 VH 도메인의 FW4 서열에 존재할 수 있는 아미노산 잔기의 예
바람직하게는, 본 발명의 VH 도메인은 하기 (a) 또는 (b)인 골격 4(FW4 서열)를 갖는다.
a) WGQGTQVTVKS (서열 번호 3) 또는 WGQGTQVTVQS (서열 번호 12); 또는
b) 서열 번호 3 및/또는 12와 3개 이하, 바람직하게는 2개 이하의 아미노산 차이(예컨대 단 하나의 아미노산 차이)를 갖는 서열로서, (i) 카밧 번호 매김의 위치 112에 해당하는 위치의 아미노산 잔기는 K 또는 Q이고; (ii) 카밧 번호 매김의 위치 103에 해당하는 위치의 아미노산 잔기는 바람직하게는 W 또는 R이고; (iii) 카밧 번호 매김의 위치 104에 해당하는 위치의 아미노산 잔기는 바람직하게는 G이고; (iv) 카밧 번호 매김의 위치 106에 해당하는 위치의 아미노산 잔기는 바람직하게는 G이고; (v) 카밧 번호 매김의 위치 107에 해당하는 위치의 아미노산 잔기는 바람직하게는 T이고; (vi) 카밧 번호 매김의 위치 108에 해당하는 위치의 아미노산 잔기는 바람직하게는 Q 또는 L(인간화 나노바디에서 바람직하게는 L)이고; (vii) 카밧 번호 매김의 위치 109에 해당하는 위치의 아미노산 잔기는 바람직하게는 V이고; (viii) 카밧 번호 매김의 위치 110에 해당하는 위치의 아미노산 잔기는 바람직하게는 T이고(또는 별법으로 K 또는 Q일 수 있고); (ix) 카밧 번호 매김의 위치 111에 해당하는 위치의 아미노산 잔기는 바람직하게는 V인 서열. 또한, 표 2는 상기 FW4 서열의 (카밧에 따른 번호 매김으로) 각각 다른 위치에 존재할 수 있는 아미노산 잔기의 일부 비제한적인 예를 제시한다.
본원에서 추가로 기재된 바와 같이, 본 발명의 바람직한 측면에 따라, 상기에 기재된 FW4 서열을 포함하는 본 발명의 VH 도메인은 바람직하게는 (본원에서 추가로 기재된) C-말단 연장부를 또한 포함한다. 그러나 본원에서 또한 추가로 기재된 바와 같이, FW4 서열이 VH 도메인의 C-말단부를 형성하거나(이는 대개 덜 바람직하지만) 본 발명의 VH 도메인이 그의 C-말단부에서 (선택적으로 적합한 링커를 통해) 또 다른 아미노산 서열, 모이어티, 도메인 또는 결합 단위에 연결되는 것이 또한 가능하다. 예를 들어, 본 발명의 VH 도메인이 ISVD일 경우, VH 도메인은 그의 C-말단부에서 또 다른 ISVD에, 선택적으로 링커를 통해 연결될 수 있다(이때, 상기 다른 ISVD는 본 발명의 VH 도메인일 수 있다).
본원에서 명시된 바와 같이, 본 발명의 바람직하지만 비제한적인 측면에서, 본 발명의 VH 도메인은 C-말단 연장부, 예를 들어 WO 12/175741호 및/또는 WO 13/024059호에 기재된 바와 같은 C-말단 연장부, 특히 WO 12/175741호에 기재된 바와 같은 C-말단 연장부를 포함한다.
따라서, 상기 측면에 따르면, 본 발명의 VH 도메인은 (i) 위치 112(카밧 번호 매김)의 아미노산 잔기가 세린 잔기가 아니고, 바람직하게는 리신(K) 잔기 또는 글루타민(Q) 잔기이고; (ii) (즉, 카밧 번호 매김에 따른 위치 113이거나 그에 해당하는 위치의 아미노산 잔기에 연결된) 그의 C-말단부에서 각각 적합한 아미노산 잔기로부터 독립적으로 선택되는, 바람직하게는 각각 자연 발생 아미노산으로부터 독립적으로 선택되는, 더 바람직하게는 각각 알라닌 (A), 글리신(G), 발린(V), 류신(L) 또는 이소류신(I)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 (그러나, WO 12/17574호에 제시된 자료에서 볼 수 있는 바와 같이, 기타 아미노산 잔기, 예를 들어 세린, 프롤린, 트레오닌 및/또는 리신이 또한 C-말단 연장부의 일부분으로서 사용될 수 있음) 1 내지 5개(예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 5개, 바람직하게는 1, 2 또는 3개, 가장 바람직하게는 단지 1 또는 2개, 예를 들어 단지 1개)의 아미노산 잔기를 포함하는 추가의 아미노산 서열(즉, "C-말단 연장부")에 결합된 면역글로불린 중쇄 가변 도메인(VH 도메인)이다.
구체적으로, 본 발명의 상기 측면에 따르면, 본 발명의 VH 도메인은 바람직하게는 VTVKS(X)n (서열 번호 21) 또는 VTVQS(X)n (서열 번호 22)인 (또는 VTVKS 모티프 또는 VTVQS-모티프의 위치에서, 서열 VTVKS 및/또는 VTVQS와 한 개의 아미노산 차이를 갖고 위치 112에서 리신 (K) 또는 글루타민(Q)을 여전히 갖는) C-말단 서열을 갖는다. 상기에서, (i) VTVKS- 또는 VTVQS-모티프(또는 VTVKS- 또는 VTVQS 유사 모티프)의 아미노산 잔기는 카밧 번호 매김에 따른 VH 도메인의 위치 109 내지 113에 해당하고; (ii) n은 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 5, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5(바람직하게는 1 또는 2, 예를 들어 1)이고; (iii) 각 X는 독립적으로 선택되는, 바람직하게는 알라닌(A), 글리신(G), 발린(V), 류신(L) 또는 이소류신(I)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 (바람직하게는 자연 발생) 아미노산 잔기이다.
더 구체적으로, 본 발명의 상기 측면에 따르면, 본 발명의 VH 도메인은 그의 FW4 서열로서, 서열 번호 3 내지 20중 하나의 FW4 서열(또는 서열 번호 3 내지 20중 적어도 하나의 FW4 서열과 3개 이하, 바람직하게는 2개 이하의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열로, 카밧 번호 매김의 위치 112에 해당하는 위치의 아미노산 잔기가 K 또는 Q인 서열)을 가질 수 있으며, 상기 FW4 서열은 그의 C-말단부에서 C-말단 연장부 (X)n에 연결되며, 여기서, n은 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 5, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5(바람직하게는 1 또는 2, 예를 들어 1)이고; 각 X는 독립적으로 선택되는, 바람직하게는 알라닌(A), 글리신(G), 발린(V), 류신(L) 또는 이소류신(I)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 (바람직하게는 자연 발생) 아미노산 잔기이다:
따라서, 본 발명의 상기 측면에서, 본 발명의 VH 도메인은 그의 C-말단부에 하기 (a) 또는 (b)를 가질 수 있다.
a) 표 3에서 서열 번호 23 내지 40으로서 제공된 아미노산 서열 중 한 서열.
<표 3>
C-말단 연장부를 갖는 FW4 서열
상기에서, (i) 서열 번호 23 내지 40에서 (X)n C-말단 연장부에 선행하는 FW4 서열의 아미노산 잔기는 VH 도메인의 FW4의 아미노산 위치(즉, 카밧 번호 매김에 따른 위치 103 내지 113)에 해당하고, ii) n은 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 5, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5(바람직하게는 1 또는 2, 예를 들어 1)이고; (iii) 각 X는 독립적으로 선택되는, 바람직하게는 알라닌(A), 글리신(G), 발린(V), 류신(L) 또는 이소류신(I)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 (바람직하게는 자연 발생) 아미노산 잔기이다; 또는
b) 서열 번호 23 내지 40의 적어도 한 개의 아미노산 서열과 3개 이하, 바람직하게는 2개 이하의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열(상기 아미노산 차이는 VH 도메인의 FW4의 아미노산 위치에 해당하는 위치, 즉 카밧 번호 매김에 따른 위치 103 내지 113에 있으며, C-말단 연장부 (X)n 내에 임의의 아미노산 차이는 무시됨). 상기에서, (i) 카밧 번호 매김의 위치 112에 해당하는 위치의 아미노산 잔기가 K 또는 Q이고; (ii) n은 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 5, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5(바람직하게는 1 또는 2, 예를 들어 1)이고; (iii) 각 X는 독립적으로 선택되는, 바람직하게는 알라닌(A), 글리신(G), 발린(V), 류신(L) 또는 이소류신(I)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 (바람직하게는 자연 발생) 아미노산 잔기이다. 또한, 이전 문장에서 언급된 특징 (i) 내지 (iii)에 덧붙여, 상기 아미노산 서열에서, (iv) 카밧 번호 매김의 위치 103에 해당하는 위치의 아미노산 잔기는 바람직하게는 W 또는 R이고; (v) 카밧 번호 매김의 위치 104에 해당하는 위치의 아미노산 잔기는 바람직하게는 G이고; (vi) 카밧 번호 매김의 위치 106에 해당하는 위치의 아미노산 잔기는 바람직하게는 G이고; (vii) 카밧 번호 매김의 위치 107에 해당하는 위치의 아미노산 잔기는 바람직하게는 T이고; (viii) 카밧 번호 매김의 위치 108에 해당하는 위치의 아미노산 잔기는 바람직하게는 Q 또는 L(인간화 나노바디에서는 바람직하게는 L)이고; (ix) 카밧 번호 매김의 위치 109에 해당하는 위치의 아미노산 잔기는 바람직하게는 V이고; (x) 카밧 번호 매김의 위치 110에 해당하는 위치의 아미노산 잔기는 바람직하게는 T이고(또는 별법으로 K 또는 Q일 수 있고); (xi) 카밧 번호 매김의 위치 111에 해당하는 위치의 아미노산 잔기는 바람직하게는 V이고; 각 위치에서 존재할 수 있는 가능한 아미노산 잔기는 표 2를 참고한다.
바람직하게는, 본 발명의 상기 측면에 따르면, 본 발명의 VH 도메인은 그의 C-말단부에 (a) 또는 (b)를 갖는다:
a) WGQGTQVTVKS(X)n (서열 번호 23) 또는 WGQGTQVTVQS(X)n (서열 번호 32)인 아미노산 서열. 상기에서, (ii) n이 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 5, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5(바람직하게는 1 또는 2, 예를 들어 1)이고; (iii) 각 X가 독립적으로 선택되는, 바람직하게는 알라닌(A), 글리신(G), 발린(V), 류신(L) 또는 이소류신(I)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 (바람직하게는 자연 발생) 아미노산 잔기이다; 또는
b) 아미노산 서열 WGQGTQVTVKS(X)n (서열 번호 23) 또는 WGQGTQVTVQS(X)n (서열 번호 32) 중 적어도 한 개의 아미노산 서열과 3개 이하, 바람직하게는 2개 이하의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열(상기 아미노산 차이는 VH 도메인의 FW4의 아미노산 위치에 해당하는 위치, 즉 카밧 번호 매김에 따른 위치 103 내지 113에 있으며, C-말단 연장부 (X)n 내에 임의의 아미노산 차이는 무시됨). 상기에서, (i) 카밧 번호 매김의 위치 112에 해당하는 위치의 아미노산 잔기가 K 또는 Q이고; (ii) n이 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 5, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5(바람직하게는 1 또는 2, 예를 들어 1)이고; (iii) 각 X는 독립적으로 선택되는, 바람직하게는 알라닌(A), 글리신(G), 발린(V), 류신(L) 또는 이소류신(I)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 (바람직하게는 자연 발생) 아미노산 잔기이다. 또한, 상기 아미노산 서열에, 바람직하게는 앞 문장에 기재된 특징 (vi) 내지 (xi)이 적용된다.
또한, 본원에서 언급된 바와 같이, 본 발명의 VH 도메인은 해당 위치에서 VH 도메인, 구체적으로 ISVD(더 구체적으로 나노바디)에 그 자체로 당 업계에 공지된 기타 아미노산 잔기 또는 치환을 포함할 수 있다. 일부 비제한적인 예는 본원에서 언급한 바와 같을 수 있고, 예를 들어 VHH/나노바디의 특징인 한 개 이상의 (예를 들어 위치 11에 류신(L)을 포함하는) "특징 잔기", VHH에 천연으로 존재하는 기타 아미노산 잔기(예를 들어, 위치 14에 알라닌(A)), VHH/나노바디에 그 자체로 공지된 인간화 치환(예를 들어, Q108L 및 A14P), 함센이 제안한 한 개 이상의 돌연변이(예를 들어 V89M 또는 V89T) 및/또는 니에바가 제안한 위치(예를 들어, 11, 87 또는 89); 또는 그들의 임의의 조합; 및/또는 예를 들어 T110K, T110Q 또는 V89L 돌연변이를 포함한다.
본 발명의 VH 도메인이 C-말단 연장부 (X)n를 포함하는 경우 상기 연장부의 일부 바람직하지만 비제한적인 예에 따르면, X 및 n은 다음과 같을 수 있다:
(a) n = 1이고 X = Ala;
(b) n = 2이고 각 X = Ala;
(c) n = 3이고 각 X = Ala;
(d) n = 2이고 적어도 한 개의 X = Ala(나머지 아미노산 잔기(들) X는 임의의 자연 발생 아미노산으로부터 독립적으로 선택되지만 바람직하게는 Val, Leu 및/또는 Ile으로부터 독립적으로 선택됨);
(e) n = 3이고 적어도 한 개의 X = Ala(나머지 아미노산 잔기(들) X는 임의의 자연 발생 아미노산으로부터 독립적으로 선택되지만 바람직하게는 Val, Leu 및/또는 Ile으로부터 독립적으로 선택됨);
(f) n = 3이고 적어도 2개의 X = Ala(나머지 아미노산 잔기(들) X는 임의의 자연 발생 아미노산으로부터 독립적으로 선택되지만 바람직하게는 Val, Leu 및/또는 Ile으로부터 독립적으로 선택됨);
(g) n = 1이고 X = Gly;
(h) n = 2이고 각 X = Gly;
(i) n = 3이고 각 X = Gly;
(j) n = 2이고 적어도 한 개의 X = Gly(나머지 아미노산 잔기(들) X는 임의의 자연 발생 아미노산으로부터 독립적으로 선택되지만 바람직하게는 Val, Leu 및/또는 Ile으로부터 독립적으로 선택됨);
(k) n = 3이고 적어도 한 개의 X = Gly(나머지 아미노산 잔기(들) X는 임의의 자연 발생 아미노산으로부터 독립적으로 선택되지만 바람직하게는 Val, Leu 및/또는 Ile으로부터 독립적으로 선택됨);
(l) n = 3이고 적어도 2개의 X = Gly(나머지 아미노산 잔기(들) X는 임의의 자연 발생 아미노산으로부터 독립적으로 선택되지만 바람직하게는 Val, Leu 및/또는 Ile으로부터 독립적으로 선택됨);
(m) n = 2이고 각 X = Ala 또는 Gly;
(n) n = 3이고 각 X = Ala 또는 Gly;
(o) n = 3이고 적어도 한 개의 X = Ala 또는 Gly(나머지 아미노산 잔기(들) X는 임의의 자연 발생 아미노산으로부터 독립적으로 선택되지만 바람직하게는 Val, Leu 및/또는 Ile으로부터 독립적으로 선택됨); 또는
(p) n = 3이고 적어도 2개의 X = Ala 또는 Gly(나머지 아미노산 잔기(들) X는 임의의 자연 발생 아미노산으로부터 독립적으로 선택되지만 바람직하게는 Val, Leu 및/또는 Ile으로부터 독립적으로 선택됨);
측면 (a), (b), (c), (g), (h), (i), (m) 및 (n)이 특히 바람직하고, n =1 또는 2인 측면이 바람직하며, n = 1인 측면이 특히 바람직하다.
또한, 바람직하게는, 본 발명의 VH 도메인에 존재하는 임의의 C-말단 연장부는 (상기 시스테인 잔기가 추가의 작용기화 예를 들어 페길화에 사용되거나 의도되지 않는다면) (유리) 시스테인 잔기를 포함하지 않는다는 것을 주지해야 한다.
또한, WO 12/175741호에 따라 사용되는 C-말단 연장부(또한, 본 발명에 따른 VH 도메인에 사용되는 바람직한 C-말단 연장부)에 대해 WO 12/175741호의 35 내지 41면에 명시된 바람직한 것들은 본 발명의 VH 도메인에 사용되는 C-말단 연장부에 적용되고, WO 12/175741호에 따른 바람직한 것들은 본원에서 참고에 포함된다.
바람직하게는, 본 발명의 VH 도메인이 C-말단 연장부 (X)n를 포함할 때, n = 1, 2 또는 3이고, 각 X는 Ala 또는 Gly이다. 더 바람직하게는, 각 X는 Ala이고, n = 1 또는 2, 바람직하게는 1이다.
본 발명의 VH 도메인이 C-말단 연장부를 포함할 때, 그들은 대개 그들이 존재하는 단백질, 폴리펩티드, 화합물, 구조물, 또는 기타 화학물질의 C-말단부에 존재(하고 그들을 형성)할 것이다. 또한, 상기 단백질, 폴리펩티드, 화합물, 구조물, 또는 기타 화학 물질은 본 발명의 한 개 이상의 기타 VH 도메인을 (즉, C-말단부가 아닌 곳에) 포함할 수 있으며, 이러한 경우에, 본 발명의 상기 기타 VH 도메인은 위치 112에 리신(K) 또는 글루타민(Q)을 포함할 것이지만(그리고 본원에서 추가로 기재된 바와 같을 것이지만), C-말단 연장부를 포함하지 않을 것이다(대신에, 그들은 그들의 C-말단에서 단백질, 폴리펩티드, 화합물, 구조물 또는 기타 화학물질에 존재하는 한 개 이상의 기타 아미노산 서열, 모이어티, 결합 도메인 또는 결합 단위에, 예를 들어 C-말단부에 존재하는 C-말단 연장부를 갖는 본 발명의 VH 도메인에 (선택적으로, 한 개 이상의 적합한 링커를 통해) 연결될 수 있음).
본 발명의 VH 도메인 (및 본원에 추가로 기재된 바와 같은 상기를 포함하는 단백질, 폴리펩티드, 화합물, 구조물, 및 기타 화학 물질)은 특히 약학 용도(예를 들어, 상기를 필요로 하는 인간 피험체에서 질환 및 장애의 예방, 치료 및/또는 진단)에 사용하기에 특히 유용하기 때문에(그리고 그에 사용하고자 하기 때문에), 그들은 바람직하게는 인간 VH 도메인의 골격 서열과 그들의 골격 영역에서 높은 수준의 서열 상동성을 갖는다. 특히, 본 발명의 VH 도메인은 바람직하게는 적어도 한 가지의 인간 생식세포(germline) 서열(예를 들어, DP-47, DP-51 또는 DP-29)과 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 85%, 예를 들어 90% 이상의 (본원에서 추가로 기재된 바와 같이, 그리고 골격 영역만을 고려하고 CDR은 고려하지 않으며, 존재하는 경우 위치 112에서 치환 및 임의의 C-말단 연장부를 역시 고려하지 않고 결정된) 전체 서열 동일성을 갖는다. 더 구체적으로, 본 발명의 VH 도메인은 바람직하게는 인간 생식세포 서열 DP-47, DP-51 및/또는 DP-29 중 적어도 하나와 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 85%, 예를 들어 90% 이상의 (본원에서 추가로 기재된 바와 같이, 그리고 골격 영역만을 고려하고 CDR은 고려하지 않으며, 존재하는 경우 위치 112에서 치환 및 임의의 C-말단 연장부를 역시 고려하지 않고 결정된) 전체 서열 동일성을 갖는다.
본원에서 추가로 기재된 바와 같이, 본 발명의 한 측면에 따르면, 본 발명의 VH 도메인은 그가 존재하는 단백질, 폴리펩티드, 단백질 또는 구조물에서 적어도 VH 도메인이 노출된 C-말단부 또는 말단 영역을 갖는 항원 결합 부위를 형성하기 위해서 VL 도메인과 상호작용/결합하는(또는 상호작용/결합하도록 하는) 중쇄 가변 도메인일 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 상기 측면에 따른 VH 도메인은 VL 도메인과 결합하여 항원 결정 부위를 형성할 경우 ScFv 및/또는 디아바디에 존재하고/거나 그에 사용되는 VH 도메인일 수 있다.
그러나 본 발명의 바람직한 측면에 따르면, 본 발명의 VH 도메인은 (중쇄) 면역글로불린 단일 가변 도메인 또는 "ISVD"로, VL 도메인과 상호작용 없이 기능성 항원 결합 부위를 형성할 수 있는 중쇄 가변 도메인을 의미한다. 예를 들어, 본 발명의 VH 도메인은 (VHH, 인간화 VHH 및/또는 낙타화 VH, 예를 들어 낙타화 인간 VH를 포함하는) 나노바디일 수 있고, (단일 도메인) 항체는 VH 도메인이거나 VH 도메인로부터 유래한 것, 또는 VH 도메인이거나 VH 도메인로부터 유래한 dAb이다. 본 발명의 VH 도메인은 바람직하게는 나노바디(더 바람직하게는, VHH 도메인, 인간화 VHH 도메인 또는 낙타화 VH 도메인, 예를 들어 낙타화 인간 VH 도메인)이다.
본 명세서에서,
- 용어 "나노바디"는 일반적으로 WO 08/020079호 또는 WO 09/138519호에 정의된 바와 같으며, 따라서 특정 측면에서 일반적으로 VHH, 인간화 VHH 또는 낙타화 VH(예를 들어 낙타화 인간 VH)를 나타내거나, 일반적으로 서열 최적화된 VHH(예를 들어 화학적 안정성 및/또는 용해도, 공지된 인간 골격 영역과 최대 중복 및 최대 발현에 최적화됨)를 나타낸다. 용어 나노바디(Nanobody) 또는 나노바디스(Nanobodies)는 아블린쓰 엔. 브이.(Ablynx N.V)의 등록상표이며, 따라서 "나노바디®" 및/또는 "나노바디스®"로도 언급될 수 있는 것을 주지해야 한다.
- 본원에서 사용되는 용어 "ISVD"(또는 "ISV")는 또한 넓은 의미에서 "ISVD 기반의 생물학적 제제"를 포함하고, ISVD가 나노바디일 경우, "나노바디 기반 생물학적 제제"를 포함한다. "ISVD 기반 생물학적 제제"는 본원에서 적어도 한 개(예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 ISVD를 포함하거나 본질적으로 그들로 이루어진 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 생물학적 약물로 정의된다. 유사하게, "나노바디 기반 생물학적 제제"는 적어도 한 개(예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 나노바디를 포함하거나 본질적으로 그들로 이루어진 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 생물학적 약물로 정의된다. 용어 "ISVD"에서와 같이, 용어 ISVD 기반 생물학적 제제"가 사용될 때마다 상기 ISVD 기반 생물학적 제제는 바람직하게는 나노바디 기반 생물학적 제제라는 것을 알아야 한다. 본 발명과 관련하여, "ISVD 기반 생물학적 제제"와 "나노바디 기반 생물학적 제제"는 둘 다 예를 들어 각각 1가, 2가(또는 다가), 이중 특이적(또는 다중 특이적), 및 이중 파라토프(또는 다중 파라토프) ISVD 구조물 또는 나노바디 구조물일 수 있다. 또한, 임의의 ISVD 기반 또는 나노바디 기반 생물학적 제제는 예를 들어, 한 개 이상(예를 들어, 1, 2, 또는 3개)의 ISVD 또는 나노바디 이외에, 선택적으로 한 개 이상(예를 들어 1 또는 2개)의 추가의 다른 치료 모이어티 및/또는 ISVD 기반 또는 나노바디 기반 생물학적 제제의 약동학적 또는 약력학적 특성(예를 들어 그의 반감기)에 영향을 주는 한 개 이상(예를 들어 1 또는 2개)의 기타 모이어티를 더 포함할 수 있다. 상기 추가의 치료 또는 기타 모이어티의 적합한 예는 숙련자에게 자명할 것이며, 예를 들어 일반적으로 임의의 치료 활성의 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 결합 도메인 또는 결합 단위뿐만 아니라, 예를 들어 WO 09/138159호의 149-152면에 기재된 것과 같은 변형을 포함할 수 있다. ISVD 기반 생물학적 제제 또는 나노바디 기반 생물학적 제제는 바람직하게는 치료제이거나 (예방 및 진단을 포함하는) 치료제로서 용도를 위한 것이며 상기 목적을 위해 바람직하게는 치료적으로 적절한 표적(예를 들어 RANK-L, vWF, IgE, RSV, CXCR-4, IL-23 또는 기타 인터류킨 등)에 대한 적어도 한 개의 ISVD를 포함한다. 상기 ISVD 기반 또는 나노바디 기반 생물학적 제제의 일부 구체적이지만 비제한적인 예에 대해, 실시예 8 내지 18을 참고하고, 또한, 예를 들어 아블린쓰 엔. 브이.의 여러 출원(예를 들어 제한 없이 WO 2004/062551호, WO 2006/122825호, WO 2008/020079호 및 WO 2009/068627호), 뿐만 아니라 예를 들어 (제한 없이) WO 06/038027호, WO 06/059108호, WO 07/063308호, WO 07/063311호, WO 07/066016호 및 WO 07/085814호와 같은 출원을 참고한다. 또한, 본원에서 추가로 기재된 바와 같이, 본원에 기재된 ISVD 또는 나노바디는 (인간) 혈청 단백질, 예를 들어 (인간) 혈청 알부민에 대한 것일 수 있고, 상기 ISVD 또는 나노바디는 또한, 특히 (예를 들어 본원에 기재된 ISV 기반 생물학적 제제에, 또는 그를 위한) 치료 모이어티 및 화합물의 반감기를 연장하는데 그리고/또는 연장하기 위한 치료 용도를 모색할 수 있다. 예를 들어 일반적으로 반감기 연장을 위한 혈청 알부민 결합 나노바디의 용도를 기재하고 있는 WO 2004/041865호, WO 2006/122787호 및 WO 2012/175400호를 참고한다. 또한, 본 명세서에서, 본원에서 달리 명백하게 언급되지 않는다면, 본원에 언급된 모든 용어는 WO 09/138519호(또는 WO 09/138519호에 인용된 선행 기술) 또는 WO 08/020079호(또는 WO 08/020079호에 인용된 선행 기술)에 제공된 의미를 갖는다. 또한, 방법 또는 기술을 본원에서 구체적으로 기재하지 않을 경우, WO 09/138519호(또는 WO 09/138519호에 인용된 선행 기술) 또는 WO 08/020079호(또는 WO 08/020079호에 인용된 선행 기술)에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
또한, 본 명세서 또는 청구항에 사용될 때, 하기 용어는 WO 09/138519호의 62-75면에 제공된 동일한 의미를 갖고/거나 적용 가능한 경우 거기에 기재된 방법으로 결정될 수 있다:"작용제", "길항제", "역작용제", "비극성의 비하전 아미노산 잔기", "극성의 비하전 아미노산 잔기", "극성의 하전된 아미노산 잔기", "서열 동일성", "정확하게 동일한" 및 "아미노산 차이"(2개의 아미노산 서열의 서열 비교를 언급할 때), "본질적으로 단리된 (형태)", "도메인", "결합 도메인", "항원성 결정인자" ,"에피토프", (항원)"에 대한(~against, ~directed against)", "특이성" 및 "반감기". 또한, 용어 "조절하는" 및 "조절하다", "상호작용 부위", "에 특이적인", "교차 차단하다", "교차 차단된" 및 "교차 차단하는" 및 "pH와 본질적으로 무관한"은 출원인의 WO 10/130832호의 74-79면에 정의된 바와 같다(그리고/또는 거기에 기재된 바에 따라 결정될 수 있다). 또한, 본 발명의 구조물, 화합물, 단백질 또는 폴리펩티드를 언급할 때, "1가", "2가"(또는 "다가"), "이중 특이적"(또는 "다중 특이적"), 및 "이중 파라토프"(또는 "다중 파라토프")와 같은 용어는 WO 09/138519호, WO 10/130832호 또는 WO 08/020079호에 제공된 의미를 가질 수 있다.
본원에서 언급되는 ISVD, 나노바디, ISVD 기반 생물학적 제제, 나노바디 기반 생물학적 제제 또는 임의의 기타 아미노산 서열, 화합물 또는 폴리펩티드와 관련하여 본원에서 사용되는 용어 "반감기"는 일반적으로 WO 08/020079호의 57면의 문단 o)에 기재된 바와 같이 정의될 수 있으며, 그 안에 언급된 바와 같이 예를 들어 자연 기전에 의해 서열 또는 화합물의 분해 및/또는 서열 또는 화합물의 청소 또는 제거에 의해 아미노산 서열, 화합물 또는 폴리펩티드의 혈청 농도가 생체 내에서 50% 감소되는데 걸리는 시간을 언급한다. 본 발명의 아미노산 서열, 화합물 또는 폴리펩티드의 생체 내 반감기는 그 자체로 공지된 임의의 방법, 예를 들어 약동학적 분석에 의해 결정될 수 있다. 적합한 기술은 당 업자에게 자명할 것이고, 예를 들어 일반적으로 WO 08/020079호의 57면의 문단 o)에 기재된 바와 같을 수 있다. 또한, WO 08/020079호의 57면의 문단 o)에 언급된 바와 같이, 반감기는 t1/2-알파, t1/2-베타 및 곡선 하 면적(AUC: area under the curve)과 같은 매개변수를 이용하여 표현될 수 있다. 이와 관련하여, "본원에서 사용되는 용어 "반감기"는 특히 (t1/2-알파 및/또는 AUC 또는 두 가지 모두가 고려될 수 있는) t1/2-베타 또는 말단 반감기를 언급한다는 것을 주지해야 한다. 하기 실험 부분 및 표준 안내서, 예를 들어 문헌(Kenneth, A et al: Chemical Stability of Pharmaceuticals: A Handbook for Pharmacists 및 Peters et al, Pharmacokinete analysis: A Practical Approach (1996))을 참조한다. 또한, 문헌("Pharmacokinetics", M Gibaldi & D Perron, published by Marcel Dekker, 2nd Rev. edition (1982))을 참고한다. 유사하게, WO 08/020079호의 57면의 문단 o)에 또한 정의된 용어 "반감기의 증가" 또는 "증가된 반감기"는 특히 t1/2-알파 및/또는 AUC 또는 두 가지 모두의 증가와 함께 또는 없이 t1/2-베타의 증가를 언급한다.
용어가 본원에서 구체적으로 정의되지 않을 경우, 당 업계의 통상의 의미를 가지며, 이는 당 업자에게 자명할 것이다. 표준 안내서, 예를 들어 문헌(Sambrook et al, "Molecular Cloning: A Laboratory Manual" (2nd.Ed.), Vols. 1-3, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989); F. Ausubel et al, eds., "Current protocols in molecular biology", Green Publishing and Wiley Interscience, New York (1987); Lewin, "Genes II", John Wiley & Sons, New York, N.Y., (1985); Old et al., "Principles of Gene Manipulation: An Introduction to Genetic Engineering", 2nd edition, University of California Press, Berkeley, CA (1981); Roitt et al., "Immunology" (6th. Ed.), Mosby/Elsevier, Edinburgh (2001); Roitt et al., Roitt's Essential Immunology, 10th Ed. Blackwell Publishing, UK (2001); 및 Janeway et al., "Immunobiology" (6th Ed.), Garland Science Publishing/Churchill Livingstone, New York (2005)) 및 본원에 인용된 일반적인 배경 기술을 참고한다.
또한, 본원에서 이미 명시한 바와 같이, 나노바디의 아미노산 잔기는 논문(Riechmann and Muyldermans, J. Immunol. Methods 2000 Jun 23; 240 (1-2): 185-195)에서 낙타과의 VHH 도메인에 적용되는 바와 같거나 본원에 언급된 카밧 연구자들("Sequence of proteins of immunological interest", US Public Health Services, NIH Bethesda, MD, Publication No. 91)에 의해 제시된 VH 도메인에 대한 일반적인 번호 매김으로 번호 매겨진다. 상기 번호 매김에 따르면, 나노바디의 FR1은 위치 1-30의 아미노산 잔기를 포함하고, 나노바디의 CDR1은 위치 31-35의 아미노산을 포함하고, 나노바디의 FR2는 위치 36-49의 아미노산 잔기를 포함하고, 나노바디의 CDR2는 위치 50-65의 아미노산 잔기를 포함하고, 나노바디의 FR3은 위치 66-94의 아미노산 잔기를 포함하고, 나노바디의 CDR3은 위치 95-102의 아미노산 잔기를 포함하고, 나노바디의 FR4는 위치 103-113의 아미노산 잔기를 포함한다. [이와 관련하여, - VH 도메인 및 VHH 도메인의 기술에도 잘 알려진 바와 같이 - 각 CDR에서 아미노산 잔기의 전체 개수는 다를 수 있거나 카밧 번호 매김에 의해 나타낸 아미노산 잔기의 전체 개수에 일치하지 않을 수 있다는 것을 주지해야 한다(즉, 카밧 번호 매김에 따른 한 개 이상의 위치는 실제 서열에 사용되지 않을 수 있거나, 실제 서열은 카밧 번호 매김에 의해 허용되는 개수보다 더 많은 아미노산 잔기를 포함할 수 있다). 이는 일반적으로 카밧에 따른 번호 매김이 실제 서열 내 아미노산 잔기의 실제 번호 매김과 일치할 수도 일치하지 않을 수도 있다는 것을 의미한다. 그러나 일반적으로, 카밧 번호 매김에 따르고 CDR 내 아미노산 잔기의 개수와 무관하게 카밧 번호 매김에 따른 위치 1은 FR1의 시작에 해당하고 그 역 또한 같고, 카밧 번호 매김에 따른 위치 36은 FR2의 시작에 해당하고 그 역 또한 같고, 카밧 번호 매김에 따른 위치 66은 FR3의 시작에 해당하고 그 역 또한 같고, 카밧 번호 매김에 따른 위치 103은 FR4의 시작에 해당하고 그 역 또한 같다고 말할 수 있다].
VH 도메인의 아미노산 잔기를 번호 매김하는 또 다른 방법은 또한 낙타과의 VHH 도메인 및 나노바디와 유사한 방법에 적용될 수 있는 방법으로 코티아 연구자들(Chothia et al.)(Nature 342, 877-883 (1989))에 의해 기재된 방법, 소위 "AbM 정의" 및 소위 "접촉 정의"이다. 그러나 본 설명, 측면 및 도면에서, 달리 명시되지 않는다면 문헌(Riechmann and Muyldermans)에 의해 VHH 도메인에 적용되는 바와 같이 카밧에 따른 번호 매김을 따를 것이다.
또한, 도면, 임의의 서열 목록 및 실험 부분/실시예는 단지 본 발명을 추가로 예시하기 위해 제공되는 것을 주지해야 하며 본원에서 달리 명백하게 나타내지 않는다면 어떤 방법으로든 본 발명 및 첨부된 청구항의 범위를 제한하는 것으로 해석 되서는 안된다.
본 발명의 VH 도메인은 임의의 적합한 또는 바라는 항원 또는 표적에 대한 것일 수 있으며, 본원에 기재된 임의의 약학적으로 그리고/또는 치료적으로 적절한 표적을 포함한다.
본 발명의 한 특정 측면에 따르면, 본 발명의 VH 도메인은 혈청 단백질, 특히 인간 혈청 단백질에 대한 것이다. 바람직한 측면에 따르면, 본 발명의 VH 도메인이 혈청 단백질에 대한 것일 때, 그것은 혈청 알부민, 특히 인간 혈청 알부민에 대한 것이다. 따라서, 본 발명은 또한 혈청 단백질, 특히 인간 혈청 단백질에 특이적으로 결합할 수 있는, 바람직하게는 혈청 알부민, 더 바람직하게는 인간 혈청 알부민에 특이적으로 결합할 수 있는 (본원에 정의된 것과 같으며 본 발명의 VH 도메인에 대해 정의된 바람직한 것들을 포함하는) 본 발명의 VH 도메인에 관한 것이다. 또한, 상기 VH 도메인은 바람직하게는 (본원에 정의된) ISVD, 더 바람직하게는 나노바디이다.
예를 들어, 혈청 알부민에 대한 본 발명의 VH 도메인은 WO 2004/041865호, 특히 WO 2006/122787호 및 WO 2012/175400호(모두 출원인/양수인의 출원)에 기재된 (인간) 혈청 알부민에 대한 나노바디 중 하나로서, 위치 112의 아미노산이 K 또는 Q로 치환되고, 선택적으로 본원에 기재된 C-말단 연장부가 제공된 (그리고 또한 예를 들어 본원에서 언급된 한 개 이상의 기타 특정 아미노산 잔기/치환, 예를 들어 11L, L11V, L11K, 14A, P14A, 14P, A14P, 89T, V89T, 89L, V89L, 108L, Q108L, 110Q, T110Q, 110K 및/또는 T110K도 포함할 수 있지만, 위치 112가 K 또는 Q일 때 대개 위치 110에서 존재하는 추가적인 치환은 종종 요구되지 않을 것이고, 이 경우 위치 110은 바람직하게는 T인) 나노바디일 수 있다. 게다가, 본 발명은 또한 기타 혈청 알부민 결합 중쇄 ISVD, 예를 들어 WO 03/035694호, WO 04/003019호, WO 05/118642호, WO 06/059106호, WO 08/096158호, WO 09/121804호, WO 10/108937호 또는 US 2013/0129727호에 기재된 것들에, 즉, 본원에 기재된 치환(즉, S112K, S112Q 및/또는 V89T 중 적어도 한 개, 및 선택적으로 본원에 기재된 한 개 이상의 기타 아미노산 잔기/치환, 예를 들어 L11V)을 적합하게 도입하고 선택적으로 (대개 본원에서 간략하게 기술된 바와 같이) (본원에서 추가로 기재된) C-말단 연장부를 첨가하여, 적용될 수 있을 것으로 예상된다. 본 발명의 상기 혈청 알부민 결합 나노바디의 일부 바람직하지만 비제한적인 예는 위치 112의 아미노산이 K 또는 Q로 치환된 (그리고 선택적으로 본원에서 기재된 C-말단 연장부가 제공된) (WO 2006/122787호에서, "Alb-1"로 불리는) WO 2006/122787호의 서열 번호 52의 아미노산 서열의 인간화 변이체, 예를 들어 WO 2006/122787호의 서열 번호 57 내지 64에 제공된 Alb-1의 인간화 변이체(각 경우에, S112K 또는 S112Q 치환을 가지며, 선택적으로 C-말단 연장부를 가짐) 또는 WO 2012/175400호의 서열 번호 3 내지 11에 제공된 Alb-1의 인간화 변이체(또한, 각 경우에 S112K 또는 S112Q 치환을 가짐)이며, 그 중 서열 번호 3, 4, 및 5는 선택적으로 C-말단 연장부를 포함할 수 있고, 서열 번호 6 내지 11은 이미 C-말단 연장부를 포함한다(또한, 상기 변이체는 본원에서 언급된 한 개 이상의 기타 특정 아미노산 잔기/치환, 예를 들어 11L, L11V, L11K, 14A, P14A, 14P, A14P, 89T, V89T, 89L, V89L, 108L, Q108L, 110Q, T110Q, 110K 및/또는 T110K을 포함할 수 있지만, 위치 112가 K 또는 Q일 때 대개 위치 110에서 존재하는 추가적인 치환은 종종 요구되지 않을 것이고, 이 경우 위치 110은 바람직하게는 T이다). 또한, (i) 위치 41은 예를 들어 위치 41에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 인간 또는 라마의 이 위치에서 가장 빈번하게 존재하는 일부 아미노산 잔기인 프롤린(P), 세린(S), 트레오닌(T), 알라닌(A) 또는 류신(L) 일 수 있고(또는 그들로부터 선택될 수 있고), 더 구체적으로 프롤린(P) 또는 알라닌(A)일 수 있고/거나; (ii) 또한, 위치 42는 예를 들어 위치 42에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 글리신(G) 또는 글루탐산(E)일 수 있고/거나(또는 그들로부터 선택될 수 있고/거나); (iii) 위치 87은 예를 들어 위치 87에 대해 WO 08/020079호의 표 A-7에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 트레오닌(T) 또는 알라닌(A)일 수 있다(또는 그들로부터 선택될 수 있다).
따라서, 추가의 측면에서, 본 발명은 혈청 알부민(특히 인간 혈청 알부민)에 결합할 수 있는(특히 특이적으로 결합할 수 있는) (본원에서 정의된) 본 발명의 나노바디로서,
­ CDR1이 아미노산 서열 SFGMS (서열 번호 41)이고,
­ CDR2가 아미노산 서열 SISGSGSDTLYADSVKG (서열 번호 42)이고,
­ CDR3이 아미노산 서열 GGSLSR (서열 번호 43)이고,
­ 위치 112의 아미노산 잔기가 K 또는 Q이고,
선택적으로 그의 C-말단부에 C-말단 연장부 (X)n를 포함하는 나노바디에 관한 것이며, 여기서, n은 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 5, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5(바람직하게는 1 또는 2, 예를 들어 1)이고; 각 X는 독립적으로 선택되는, 바람직하게는 알라닌(A), 글리신(G), 발린(V), 류신(L) 또는 이소류신(I)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 (바람직하게는 자연 발생) 아미노산 잔기이다(또한, 상기 C-말단 연장부는 바람직하게는 본원에서 추가로 기재된 바와 같고, 또한 상기 나노바디는 예를 들어 본원에서 언급된 한 개 이상의 기타 특정 아미노산 잔기/치환, 예를 들어 11L, L11V, L11K, 14A, P14A, 14P, A14P, 89T, V89T, 89L, V89L, 108L, Q108L, 110Q, T110Q, 110K 및/또는 T110K도 포함할 수 있지만, 위치 112가 K 또는 Q일 때 대개 위치 110에서 존재하는 추가적인 치환은 종종 요구되지 않을 것이고, 이 경우 위치 110은 바람직하게는 T이다). 또한, (i) 위치 41은 예를 들어 위치 41에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 인간 또는 라마의 이 위치에서 가장 빈번하게 존재하는 일부 아미노산 잔기인 프롤린(P), 세린(S), 트레오닌(T), 알라닌(A) 또는 류신(L) 일 수 있고(또는 그들로부터 선택될 수 있고), 더 구체적으로 프롤린(P) 또는 알라닌(A)일 수 있고/거나; (ii) 위치 42는 예를 들어 위치 42에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 글리신(G) 또는 글루탐산(E)일 수 있고/거나(또는 그들로부터 선택될 수 있고/거나); (iii) 위치 87은 예를 들어 위치 87에 대해 WO 08/020079호의 표 A-7에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 트레오닌(T) 또는 알라닌(A)일 수 있다(또는 그들로부터 선택될 수 있다).
특정 측면에서, 본 발명은 WO 2006/122787호의 서열 번호 52의 인간화 변이체로 혈청 알부민(특히 인간 혈청 알부민)에 결합할 수 있는(특히 특이적으로 결합할 수 있는) (본원에서 정의된) 본 발명의 나노바디로서,
­ CDR1이 아미노산 서열 SFGMS (서열 번호 41)이고,
­ CDR2가 아미노산 서열 SISGSGSDTLYADSVKG (서열 번호 42)이고,
­ CDR3이 아미노산 서열 GGSLSR (서열 번호 43)이고,
­ 위치 112의 아미노산 잔기가 K 또는 Q이고,
선택적으로 그의 C-말단부에 C-말단 연장부 (X)n를 포함하는 나노바디에 관한 것이며, 여기서, n은 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 5, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5(바람직하게는 1 또는 2, 예를 들어 1)이고; 각 X는 독립적으로 선택되는, 바람직하게는 알라닌(A), 글리신(G), 발린(V), 류신(L) 또는 이소류신(I)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 (바람직하게는 자연 발생) 아미노산 잔기이다(또한, 상기 C-말단 연장부는 바람직하게는 본원에서 추가로 기재된 바와 같고, 또한 상기 나노바디는 예를 들어 본원에서 언급된 한 개 이상의 기타 특정 아미노산 잔기/치환, 예를 들어 11L, L11V, L11K, 14A, P14A, 14P, A14P, 89T, V89T, 89L, V89L, 108L, Q108L, 110Q, T110Q, 110K 및/또는 T110K도 포함할 수 있지만, 위치 112가 K 또는 Q일 때 대개 위치 110에서 존재하는 추가적인 치환은 종종 요구되지 않을 것이고, 이 경우 위치 110은 바람직하게는 T이다). 또한, (i) 위치 41은 예를 들어 위치 41에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 인간 또는 라마의 이 위치에서 가장 빈번하게 존재하는 일부 아미노산 잔기인 프롤린(P), 세린(S), 트레오닌(T), 알라닌(A) 또는 류신(L) 일 수 있고(또는 그들로부터 선택될 수 있고), 더 구체적으로 프롤린(P) 또는 알라닌(A)일 수 있고/거나; (ii) 위치 42는 예를 들어 위치 42에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 글리신(G) 또는 글루탐산(E)일 수 있고/거나(또는 그들로부터 선택될 수 있고/거나); (iii) 위치 87은 예를 들어 위치 87에 대해 WO 08/020079호의 표 A-7에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 트레오닌(T) 또는 알라닌(A)일 수 있다(또는 그들로부터 선택될 수 있다).
특정 측면에서, 본 발명은 Alb-1(WO 2006/122787호의 서열 번호 52), Alb-8(본원에서 서열 번호 46) 및/또는 Alb-23(본원에서 서열 번호 61)중 적어도 하나와 (임의의 C-말단 연장부는 고려하지 않고 골격 서열 및 CDR을 둘 다 고려하여) 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 85%, 더 바람직하게는 적어도 90% 예를 들어 적어도 95% 서열 동일성을 가지며, 혈청 알부민(특히 인간 혈청 알부민)에 결합할 수 있는(특히 특이적으로 결합할 수 있는) (본원에서 정의된) 본 발명의 나노바디로서, 위치 112의 아미노산 잔기가 K 또는 Q이고, 선택적으로 그의 C-말단부에 C-말단 연장부 (X)n를 포함하는 나노바디에 관한 것이며, 여기서, n은 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 5, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5(바람직하게는 1 또는 2, 예를 들어 1)이고; 각 X는 독립적으로 선택되는, 바람직하게는 알라닌(A), 글리신(G), 발린(V), 류신(L) 또는 이소류신(I)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 (바람직하게는 자연 발생) 아미노산 잔기이다(또한, 상기 C-말단 연장부는 바람직하게는 본원에서 추가로 기재된 바와 같고, 또한 상기 나노바디는 예를 들어 본원에서 언급된 한 개 이상의 기타 특정 아미노산 잔기/치환, 예를 들어 11L, L11V, L11K, 14A, P14A, 14P, A14P, 89T, V89T, 89L, V89L, 108L, Q108L, 110Q, T110Q, 110K 및/또는 T110K도 포함할 수 있지만, 112가 K 또는 Q일 때 대개 위치 110에서 존재하는 추가적인 치환은 종종 요구되지 않을 것이고, 이 경우 위치 110은 바람직하게는 T이다). 또한, (i) 위치 41은 예를 들어 위치 41에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 인간 또는 라마의 이 위치에서 가장 빈번하게 존재하는 일부 아미노산 잔기인 프롤린(P), 세린(S), 트레오닌(T), 알라닌(A) 또는 류신(L) 일 수 있고(또는 그들로부터 선택될 수 있고), 더 구체적으로 프롤린(P) 또는 알라닌(A)일 수 있고/거나; (ii) 위치 42는 예를 들어 위치 42에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 글리신(G) 또는 글루탐산(E)일 수 있고/거나(또는 그들로부터 선택될 수 있고/거나); (iii) 위치 87은 예를 들어 위치 87에 대해 WO 08/020079호의 표 A-7에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 트레오닌(T) 또는 알라닌(A)일 수 있다(또는 그들로부터 선택될 수 있다).
또한, 본 발명의 상기 나노바디는 바람직하게는 (S112K 또는 S112Q 치환을 갖는) Alb-1의 인간화 변이체이며, 더 바람직하게는 서열 번호 41 내지 43에 각각 제공된 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3 중 적어도 1개, 구체적으로 임의의 2개, 더 구체적으로 3개 모두를 갖는다.
한 특정 측면에 따르면, 본 발명의 임의의 혈청 알부민 결합 나노바디는 또한 WO 12/175400호에 기재된 Alb-23 및 그의 변이체의 특징인 아미노산 잔기(즉, 위치 44 및 45에 아미노산 모티프 GP, 위치 74 내지 76에 아미노산 모티프 SKN, 바람직하게는 위치 16에 G, 또한, 선택적으로 위치 83에 R)를 가질 수 있다.
인간 혈청 알부민에 대한 본 발명의 나노바디의 일부 바람직하지만 비제한적인 예는 표 4 및 실시예 20에 제공한다.
<표 4>
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 (a) 또는 (c)를 갖는, VH 도메인, 구체적으로 ISVD, 더 구체적으로 나노바디에 관한 것이다:
a) 하기 FW4 서열 중 하나인 FW4 서열:
<표 5>
상기에서, 서열 번호 23 내지 40에서 (X)n C-말단 연장부에 선행하는 FW4 서열의 아미노산 잔기는 VH 도메인의 FW4의 아미노산 위치(즉, 카밧 번호 매김에 따른 위치 103 내지 113)에 해당하고; (ii) n은 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 5, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5(바람직하게는 1 또는 2, 예를 들어 1)이고; (iii) 각 X는 독립적으로 선택되는, 바람직하게는 알라닌(A), 글리신(G), 발린(V), 류신(L) 또는 이소류신(I)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 (바람직하게는 자연 발생) 아미노산 잔기이다; 또는
c) 서열 번호 99 내지 106의 적어도 한 개의 아미노산 서열과 3개 이하, 바람직하게는 2개 이하의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열(상기 아미노산 차이는 VH 도메인의 FW4의 아미노산 위치에 해당하는 위치, 즉 카밧 번호 매김에 따른 위치 103 내지 113에 있으며, C-말단 연장부 (X)n 내에 임의의 아미노산 차이는 무시됨). 상기에서, (i) 카밧 번호 매김의 위치 112에 해당하는 위치의 아미노산 잔기가 K 또는 Q일 때, 상기 아미노산 차이는 112 외에 또 다른 아미노산 위치에 있고, VH 도메인의 위치 89의 아미노산 잔기는 바람직하게는 V, T 또는 L로부터 선택되고(가장 바람직하게는 V이고); (i) 카밧 번호 매김의 위치 110에 해당하는 위치의 아미노산 잔기가 K 또는 Q일 때, 상기 아미노산 차이는 110과 또 다른 아미노산 위치에 있고, VH 도메인의 위치 89의 아미노산 잔기가 L이고; (iii) n은 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 5, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5(바람직하게는 1 또는 2, 예를 들어 1)이고; (iv) 각 X는 독립적으로 선택되는, 바람직하게는 알라닌(A), 글리신(G), 발린(V), 류신(L) 또는 이소류신(I)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 (바람직하게는 자연 발생) 아미노산 잔기이다. 또한, 이전 문장에서 언급된 특징 (i) 내지 (iv)에 덧붙여, 상기 아미노산 서열에서, (v) 카밧 번호 매김의 위치 103에 해당하는 위치의 아미노산 잔기는 바람직하게는 S이고; (vi) 카밧 번호 매김의 위치 104에 해당하는 위치의 아미노산 잔기는 바람직하게는 S이고; (vii) 카밧 번호 매김의 위치 106에 해당하는 위치의 아미노산 잔기는 바람직하게는 G이고; (viii) 카밧 번호 매김의 위치 107에 해당하는 위치의 아미노산 잔기는 바람직하게는 T이고; (ix) 카밧 번호 매김의 위치 108에 해당하는 위치의 아미노산 잔기는 바람직하게는 Q 또는 L(인간화 나노바디에서는 바람직하게는 L)이고; (ix) 카밧 번호 매김의 위치 109에 해당하는 위치의 아미노산 잔기는 바람직하게는 V이고; 각 위치에서 존재할 수 있는 가능한 아미노산 잔기는 표 2를 참고한다.
또한, 본 발명의 상기 VH 도메인에서 (a) 위치 11의 아미노산 잔기는 L, V 또는 K 중 하나(더 바람직하게는 V)이고; 위치 14의 아미노산 잔기는 바람직하게는 A 또는 P 중 하나이고; 위치 41의 아미노산 잔기는 바람직하게는 A 또는 P 중 하나이다. 또한, 본 발명의 상기 VH 도메인은 바람직하게는 ISVD, 더 바람직하게는 나노바디이고; 또한 인간 혈청 알부민에 대한 것일 수 있다(이 경우, 바람직하게는 서열 번호 41, 42, 및 43에 각각 해당하는 CDR1, CDR2 및 CDR3을 갖는다). 또한, 상기 VH 도메인이 인간 혈청 알부민에 대한 ISVD 또는 나노바디일 경우, 이들은 또한 인간 혈청 알부민에 대한 본 발명의 나노바디에 대해 본원에서 기재된 바와 같을 수 있다.
혈청 알부민에 대한 본 발명의 VH 도메인(특히 본 발명의 혈청 알부민 결합 ISVD)은 하기 참고에서 개시된 혈청 알부민 결합 나노바디를 사용하기 위해 본질적으로 WO 2004/041865호, WO 2006/122787호 및/또는 WO 2012/175400호에 기재된 방법으로(즉, 혈청 알부민 결합 ISVD를 선택적으로 적합한 링커를 통해 단백질, 폴리펩티드, 화합물 또는 기타 물질에 적합하게 연결시킴으로써) 치료 활성 화합물, (폴리)펩티드, 단백질, 결합 도메인, 결합 단위 또는 기타 치료 활성 물질 또는 모이어티의 반감기를 증가시키는데 사용될 수 있다(예를 들어, WO 12/175400호 12 및 13면은 적합한 융합 단백질이 제작될 수 있는 방법의 일부 예를 제시한다).
또 다른 측면에서, 본 발명은 위치 89(카밧 번호 매김)의 아미노산 잔기가 트레오닌(T)이고 위치 112의 아미노산 잔기가 세린(S), 리신(K) 잔기 또는 글루타민(Q) 잔기인 면역글로불린 중쇄 가변 도메인(VH 도메인)에 관한 것이다. 또한, 위치 89에 T를 갖는 상기 면역글로불린 중쇄 가변 도메인(VH 도메인)은 넓은 의미에서 본원에서 사용되는 용어 "본 발명의 VH 도메인"에 포함되고, 또한, 위치 112에 K 또는 Q를 포함하는 본 발명의 VH 도메인에 대해 본원에 기재된 바와 같을 수 있다. 따라서, 상기 면역글로불린 중쇄 가변 도메인(VH 도메인)은 본원에서 추가로 기재된 (상기 C-말단 연장부에 대해 명시된 바람직한 것들을 포함하는) C-말단 연장부를 가질 수 있으며, 본원에서 추가로 기재된 ISVD, 특히 나노바디일 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 VH 도메인은 (예를 들어, 그들이 존재하는 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 구조물의 C-말단부를 형성하기 때문에) 노출된 C-말단 영역을 가질 경우, 바람직하게는 C-말단 연장부를 포함한다(하기 표 C에 제시된 자료를 참고한다).
또한, 위치 89가 T인 (즉, C-말단 연장부를 갖거나 갖지 않는) 본 발명의 나노바디는 바람직하게는 위치 11에 L(VHH에서 가장 흔히 존재하는 아미노산 잔기), E, K, M, S, V, W 또는 Y; 더 바람직하게는 L, E, K, V 또는 Y, 더욱더 바람직하게는 L, K 또는 V(가장 바람직하게는 V)로부터 선택된 아미노산을 포함한다. 예를 들어, 그들은 L11K 또는 L11V 치환뿐만 아니라 예를 들어 P14A 또는 A14P 치환, Q108L 치환, 및/또는 T110K, T110Q, S112K 및/또는 S112Q 치환을 포함할 수 있다(하지만, 위치 89가 T일 때 대개 위치 110 및/또는 112에서 존재하는 1 또는 2개의 추가적인 치환은 종종 요구되지 않을 것이고, 이 경우 위치 110은 바람직하게는 T이고 위치 112는 바람직하게는 S이다).
구체적으로, 상기 특정 측면에 따른 본 발명의 면역글로불린 중쇄 가변 도메인(VH 도메인)은 위치 89(카밧)에 T와 VTVSS (서열 번호 77), VTVSS(X)n (서열 번호 78), VTVKS (서열 번호 1), VTVKS(X)n (서열 번호 21), VTVQS (서열 번호 2), VTVQS(X)n (서열 번호 22), VKVSS (서열 번호 95), VKVSS(X)n (서열 번호 97), VQVSS (서열 번호 96), VQVSS(X)n (서열 번호 98), VZVZS (서열 번호 107, 각 아미노산 잔기 Z는 독립적으로 K 또는 Q) 또는 VZVZSX(n) (서열 번호 108, 각 아미노산 잔기 Z는 독립적으로 K 또는 Q) 중 하나(구체적으로, VTVKS (서열 번호 1), VTVQS (서열 번호 2), VTVSS (서열 번호 77), VTVKS(X)n (서열 번호 21), VTVQS(X)n (서열 번호 22) 또는 VTVSS(X)n (서열 번호 78) 중 하나, 더 구체적으로 VTVSS (서열 번호 77) 또는 VTVSS(X)n (서열 번호 78))인 C-말단부를 갖는다. 상기 식에서 n 및 X는 위치 112가 Q 또는 K인 본 발명의 VH 도메인에 대해 본원에서 추가로 기재된 바와 같다(그리고 여기서 임의의 C-말단 연장부는 바람직하게는 위치 112가 Q 또는 K인 본 발명의 VH 도메인에 대해 추가로 기재된 바와 같다). 또한, 위치 112가 Q 또는 K인 본 발명의 VH 도메인의 경우에서 같이, 위치 89에 T를 갖는 상기 VH 도메인이 나노바디일 경우, 위치 11은 바람직하게는 류신(L)이고, 위치 14는 특히 알라닌(A) 또는 프롤린(P)일 수 있고 위치 108은 특히 Q 또는 L(인간화 나노바디에서 바람직하게는 L)일 수 있고; 위치 89에 T를 갖는 상기 나노바디는 한 개 이상의 나노바디 특징 잔기를 포함할 수 있고/거나 적합하게 인간화될 수 있다. 또한, (i) 위치 41은 예를 들어 위치 41에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 인간 또는 라마의 이 위치에서 가장 빈번하게 존재하는 일부 아미노산 잔기인 프롤린(P), 세린(S), 트레오닌(T), 알라닌(A) 또는 류신(L) 일 수 있고(또는 그들로부터 선택될 수 있고), 더 구체적으로 프롤린(P) 또는 알라닌(A)일 수 있고/거나; (ii) 위치 42는 예를 들어 위치 42에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 글리신(G) 또는 글루탐산(E)일 수 있고/거나(또는 그들로부터 선택될 수 있고/거나); (iii) 위치 87은 예를 들어 위치 87에 대해 WO 08/020079호의 표 A-7에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 트레오닌(T) 또는 알라닌(A)일 수 있다(또는 그들로부터 선택될 수 있다).
또한, 위치 89에 T를 갖는 본 발명의 상기 VH 도메인은 본원에서 추가로 기재된 혈청 알부민 나노바디일 수 있다. 예를 들어, 상기 혈청 알부민 결합 나노바디는 서열 번호 46 내지 75, 그러나 위치 89에 T를 갖는 서열 중 하나; 또는 위치 89에 T를 가지며, Alb-1(WO 2006/122787호의 서열 번호 52), Alb-8(본원에서 서열 번호 46) 및/또는 Alb-23(본원에서 서열 번호 61)중 적어도 하나와 (임의의 C-말단 연장부는 고려하지 않고 골격 서열 및 CDR을 둘 다 고려하여) 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 85%, 더 바람직하게는 적어도 90% 예를 들어 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 또 다른 혈청 알부민 결합 나노바디일 수 있다. 위치 89에 T를 갖는 상기 나노바디의 일부 기타 예는 서열 78 내지 91에 제공된다(이들은 위치 89에 T와 위치 112에 S를 갖는 Alb-1/Alb-8 또는 Alb-23의 또 다른 변이체이다).
더 일반적으로, 본 발명의 상기 측면에 따른 혈청 알부민에 대한 VH 도메인은 WO 2004/041865호, 특히 WO 2006/122787호 및 WO 2012/175400호(모두 출원인/양수인의 출원)에 기재된 (인간) 혈청 알부민에 대한 나노바디 중 하나로, 위치 89의 아미노산이 트레오닌(T)이고, 선택적으로 본원에 기재된 C-말단 연장부가 제공된 (그리고 또한 예를 들어 본원에서 언급된 한 개 이상의 기타 특정 아미노산 잔기/치환, 예를 들어 11L, L11V, L11K, 14A, P14A, 14P, A14P, 108L, Q108L, 110K, T110K, 110Q, S112K 및/또는 S112Q도 적합하게 포함할 수 있지만, T가 위치 89에 존재할 때 대개 위치 110 및/또는 112에서 존재하는 추가적인 치환은 종종 요구되지 않을 것이고, 이 경우 위치 110은 바람직하게는 T이고, 위치 112는 바람직하게는 S인) 나노바디일 수 있다. 또한, (i) 위치 41은 예를 들어 위치 41에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 인간 또는 라마의 이 위치에서 가장 빈번하게 존재하는 일부 아미노산 잔기인 프롤린(P), 세린(S), 트레오닌(T), 알라닌(A) 또는 류신(L) 일 수 있고(또는 그들로부터 선택될 수 있고), 더 구체적으로 프롤린(P) 또는 알라닌(A)일 수 있고/거나; (ii) 위치 42는 예를 들어 위치 42에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 글리신(G) 또는 글루탐산(E)일 수 있고/거나(또는 그들로부터 선택될 수 있고/거나); (iii) 위치 87은 예를 들어 위치 87에 대해 WO 08/020079호의 표 A-7에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 트레오닌(T) 또는 알라닌(A)일 수 있다(또는 그들로부터 선택될 수 있다). 게다가, 본 발명은 또한, 기타 혈청 알부민 결합 중쇄 ISVD, 예를 들어 WO 03/035694호, WO 04/003019호, WO 05/118642호, WO 06/059106호, WO 08/096158호, WO 09/121804호, WO 10/108937호 또는 US 2013/0129727호에 기재된 것들에, 즉, 위치 89에 트레오닌(T), 및 선택적으로 본원에 기재된 한 개 이상의 기타 아미노산 잔기/치환을 적합하게 도입하고 선택적으로 (대개 바람직하게는 본원에서 간략하게 기술된 바와 같이) (본원에서 추가로 기재된) C-말단 연장부를 첨가하여, 적용될 수 있을 것으로 예상된다.
본 발명의 상기 혈청 알부민 결합 나노바디의 일부 바람직하지만 비제한적인 예는 위치 89가 T인 (그리고 선택적으로 본원에서 기재된 C-말단 연장부가 제공된) (WO 2006/122787호에서, "Alb-1"로 불리는) WO 2006/122787호의 서열 번호 52의 아미노산 서열의 인간화 변이체, 예를 들어 WO 2006/122787호의 서열 번호 57 내지 64에 제공된 Alb-1의 인간화 변이체(각 경우에, V89T 치환을 가지며, 선택적으로 C-말단 연장부를 가짐) 또는 WO 2012/175400호의 서열 번호 3 내지 11에 제공된 Alb-1의 인간화 변이체(또한, 각 경우에 V89T 치환을 가짐)이며, 그 중 서열 번호 3, 4, 및 5는 선택적으로 C-말단 연장부를 포함할 수 있고, 서열 번호 6 내지 11은 이미 C-말단 연장부를 포함한다(또한, 상기 변이체는 본원에서 언급된 한 개 이상의 기타 특정 아미노산 잔기/치환, 예를 들어 11L, L11V, L11K, 14A, P14A, 14P, A14P, 108L, Q108L, 110K, T110K, 110Q, T110Q, 112Q, 112K, S112Q 및/또는 S112K를 포함할 수 있지만, 위치 89가 T일 때 대개 위치 110 및/또는 112에서 존재하는 1 또는 2개의 추가적인 치환은 종종 요구되지 않을 것이고, 이 경우 위치 110은 바람직하게는 T이고, 위치 112는 바람직하게는 S이다). 또한, (i) 위치 41은 예를 들어 위치 41에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 인간 또는 라마의 이 위치에서 가장 빈번하게 존재하는 일부 아미노산 잔기인 프롤린(P), 세린(S), 트레오닌(T), 알라닌(A) 또는 류신(L) 일 수 있고(또는 그들로부터 선택될 수 있고), 더 구체적으로 프롤린(P) 또는 알라닌(A)일 수 있고/거나; (ii) 위치 42는 예를 들어 위치 42에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 글리신(G) 또는 글루탐산(E)일 수 있고/거나(또는 그들로부터 선택될 수 있고/거나); (iii) 위치 87은 예를 들어 위치 87에 대해 WO 08/020079호의 표 A-7에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 트레오닌(T) 또는 알라닌(A)일 수 있다(또는 그들로부터 선택될 수 있다).
따라서, 추가의 측면에서, 본 발명은 혈청 알부민(특히 인간 혈청 알부민)에 결합할 수 있는(특히 특이적으로 결합할 수 있는) (본원에서 정의된) 본 발명의 나노바디로서,
­ CDR1이 아미노산 서열 SFGMS (서열 번호 41)이고,
­ CDR2가 아미노산 서열 SISGSGSDTLYADSVKG (서열 번호 42)이고,
­ CDR3이 아미노산 서열 GGSLSR (서열 번호 43)이고,
­ 위치 89의 아미노산 잔기가 T이고,
선택적으로 그의 C-말단부에 C-말단 연장부 (X)n를 포함하는 나노바디에 관한 것이며, 여기서, n은 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 5, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5(바람직하게는 1 또는 2, 예를 들어 1)이고; 각 X는 독립적으로 선택되는, 바람직하게는 알라닌(A), 글리신(G), 발린(V), 류신(L) 또는 이소류신(I)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 (바람직하게는 자연 발생) 아미노산 잔기이다(또한, 상기 C-말단 연장부는 바람직하게는 본원에서 추가로 기재된 바와 같고, 또한 상기 나노바디는 예를 들어 본원에서 언급된 한 개 이상의 기타 특정 아미노산 잔기/치환, 예를 들어 11L, L11V, L11K, 14A, P14A, 14P, A14P, 108L, Q108L, 110K, T110K, 110Q, T110Q, 112Q, 112K, S112Q 및/또는 S112K도 포함할 수 있지만, 위치 89가 T일 때 대개 위치 110 및/또는 112에서 존재하는 1 또는 2개의 추가적인 치환은 종종 요구되지 않을 것이고, 이 경우 위치 110은 바람직하게는 T이고, 위치 112는 바람직하게는 S이다). 또한, (i) 위치 41은 예를 들어 위치 41에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 인간 또는 라마의 이 위치에서 가장 빈번하게 존재하는 일부 아미노산 잔기인 프롤린(P), 세린(S), 트레오닌(T), 알라닌(A) 또는 류신(L) 일 수 있고(또는 그들로부터 선택될 수 있고), 더 구체적으로 프롤린(P) 또는 알라닌(A)일 수 있고/거나; (ii) 위치 42는 예를 들어 위치 42에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 글리신(G) 또는 글루탐산(E)일 수 있고/거나(또는 그들로부터 선택될 수 있고/거나); (iii) 위치 87은 예를 들어 위치 87에 대해 WO 08/020079호의 표 A-7에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 트레오닌(T) 또는 알라닌(A)일 수 있다(또는 그들로부터 선택될 수 있다).
특정 측면에서, 본 발명은 WO 2006/122787호의 서열 번호 52의 인간화 변이체로 혈청 알부민(특히 인간 혈청 알부민)에 결합할 수 있는(특히 특이적으로 결합할 수 있는) (본원에서 정의된) 본 발명의 나노바디로서,
­ CDR1이 아미노산 서열 SFGMS (서열 번호 41)이고,
­ CDR2가 아미노산 서열 SISGSGSDTLYADSVKG (서열 번호 42)이고,
­ CDR3이 아미노산 서열 GGSLSR (서열 번호 43)이고,
­ 위치 89의 아미노산 잔기가 T이고,
선택적으로 그의 C-말단부에 C-말단 연장부 (X)n를 포함하는 나노바디에 관한 것이며, 여기서, n은 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 5, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5(바람직하게는 1 또는 2, 예를 들어 1)이고; 각 X는 독립적으로 선택되는, 바람직하게는 알라닌(A), 글리신(G), 발린(V), 류신(L) 또는 이소류신(I)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 (바람직하게는 자연 발생) 아미노산 잔기이다(또한, 상기 C-말단 연장부는 바람직하게는 본원에서 추가로 기재된 바와 같고, 또한 상기 나노바디는 예를 들어 본원에서 언급된 한 개 이상의 기타 특정 아미노산 잔기/치환, 예를 들어 11L, L11V, L11K, 14A, P14A, 14P, A14P, 108L, Q108L, 110K, T110K, 110Q, T110Q, 112Q, 112K, S112Q 및/또는 S112K도 포함할 수 있지만, 위치 89가 T일 때 대개 위치 110 및/또는 112에서 존재하는 1 또는 2개의 추가적인 치환은 종종 요구되지 않을 것이고, 이 경우 위치 110은 바람직하게는 T이고, 위치 112는 바람직하게는 S이다). 또한, (i) 위치 41은 예를 들어 위치 41에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 인간 또는 라마의 이 위치에서 가장 빈번하게 존재하는 일부 아미노산 잔기인 프롤린(P), 세린(S), 트레오닌(T), 알라닌(A) 또는 류신(L) 일 수 있고(또는 그들로부터 선택될 수 있고), 더 구체적으로 프롤린(P) 또는 알라닌(A)일 수 있고/거나; (ii) 위치 42는 예를 들어 위치 42에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 글리신(G) 또는 글루탐산(E)일 수 있고/거나(또는 그들로부터 선택될 수 있고/거나); (iii) 위치 87은 예를 들어 위치 87에 대해 WO 08/020079호의 표 A-7에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 트레오닌(T) 또는 알라닌(A)일 수 있다(또는 그들로부터 선택될 수 있다).
특정 측면에서, 본 발명은 Alb-1(WO 2006/122787호의 서열 번호 52), Alb-8(본원에서 서열 번호 46) 및/또는 Alb-23(본원에서 서열 번호 61)중 적어도 하나와 (임의의 C-말단 연장부는 고려하지 않고 골격 서열 및 CDR을 둘 다 고려하여) 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 85%, 더 바람직하게는 적어도 90% 예를 들어 적어도 95% 서열 동일성을 가지며, 혈청 알부민(특히 인간 혈청 알부민)에 결합할 수 있는(특히 특이적으로 결합할 수 있는) (본원에서 정의된) 본 발명의 나노바디로서, 위치 89의 아미노산 잔기가 T이고, 선택적으로 그의 C-말단부에 C-말단 연장부 (X)n를 포함하는 나노바디에 관한 것이며, 여기서, n은 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 5, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5(바람직하게는 1 또는 2, 예를 들어 1)이고; 각 X는 독립적으로 선택되는, 바람직하게는 알라닌(A), 글리신(G), 발린(V), 류신(L) 또는 이소류신(I)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 (바람직하게는 자연 발생) 아미노산 잔기이다(또한, 상기 C-말단 연장부는 바람직하게는 본원에서 추가로 기재된 바와 같고, 또한 상기 나노바디는 예를 들어 본원에서 언급된 한 개 이상의 기타 특정 아미노산 잔기/치환, 예를 들어 11L, L11V, L11K, 14A, P14A, 14P, A14P, 108L, Q108L, 110K, T110K, 110Q, T110Q, 112Q, 112K, S112Q 및/또는 S112K도 포함할 수 있지만, 위치 89가 T일 때 대개 위치 110 및/또는 112에서 존재하는 1 또는 2개의 추가적인 치환은 종종 요구되지 않을 것이고, 이 경우 위치 110은 바람직하게는 T이고, 위치 112는 바람직하게는 S이다). 또한, (i) 위치 41은 예를 들어 위치 41에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 인간 또는 라마의 이 위치에서 가장 빈번하게 존재하는 일부 아미노산 잔기인 프롤린(P), 세린(S), 트레오닌(T), 알라닌(A) 또는 류신(L) 일 수 있고(또는 그들로부터 선택될 수 있고), 더 구체적으로 프롤린(P) 또는 알라닌(A)일 수 있고/거나; (ii) 위치 42는 예를 들어 위치 42에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 글리신(G) 또는 글루탐산(E)일 수 있고/거나(또는 그들로부터 선택될 수 있고/거나); (iii) 위치 87은 예를 들어 위치 87에 대해 WO 08/020079호의 표 A-7에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 트레오닌(T) 또는 알라닌(A)일 수 있다(또는 그들로부터 선택될 수 있다).
한 특정 측면에 따르면, 위치 89에 T를 갖는 본 발명의 임의의 상기 혈청 알부민 결합 나노바디는 또한 WO 12/175400호에 기재된 Alb-23 및 그의 변이체의 특징인 아미노산 잔기(즉, 위치 44 및 45에 아미노산 모티프 GP, 위치 74 내지 76에 아미노산 모티프 SKN, 바람직하게는 위치 16에 G, 또한, 선택적으로 위치 83에 R)를 가질 수 있다.
위치 112에 Q 또는 K를 포함하는 본 발명의 VH 도메인에서와 같이, 위치 89에 T를 (선택적으로 위치 112에 Q 또는 K와 함께 그리고/또는 C-말단 연장부와 함께) 포함하는 본 발명의 VH 도메인은 기존의 항체에 의해, 특히 C-말단 연장부가 존재할 때 VH 도메인 및 나노바디에 결합할 수 있는 (예를 들어, SLE 환자로부터 얻은 시료에서 발견되는 바와 같은) 기존의 항체에 의해 감소된 결합을 나타낸다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 위치 89(카밧 번호 매김)의 아미노산 잔기가 류신(L)이고 위치 110의 아미노산 잔기가 리신(K) 잔기 또는 글루타민(Q) 잔기인 면역글로불린 중쇄 가변 도메인(VH 도메인)에 관한 것이다. 또한, 위치 89에 L과 위치 110에 K 또는 Q를 갖는 상기 면역글로불린 중쇄 가변 도메인(VH 도메인)은 넓은 의미에서 본원에서 사용되는 용어 "본 발명의 VH 도메인"에 포함되고 본 발명의 기타 VH 도메인(즉, 위치 112에 K 또는 Q를 포함하고 위치 89에 T를 포함하는 것)에 대해서는 또한 본원에 기재된 바와 같을 수 있다. 따라서, 상기 면역글로불린 중쇄 가변 도메인(VH 도메인)은 (상기 C-말단 연장부에 대해 명시된 바람직한 것들을 포함하여) 본원에 추가로 기재된 C-말단 연장부를 가질 수 있고, 본원에서 추가로 기재된 ISVD, 특히 나노바디일 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 VH 도메인은 (예를 들어, 그들이 존재하는 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 구조물의 C-말단부를 형성하기 때문에) 노출된 C-말단 영역을 가질 경우, 바람직하게는 C-말단 연장부를 포함한다(하기 표 C에 나타낸 자료를 참고한다).
또한, 위치 89가 L이고 위치 110에 K 또는 Q인 (즉, C-말단 연장부를 갖거나 갖지 않는) 본 발명의 나노바디는 바람직하게는 위치 11에 L(VHH에 가장 흔하게 존재), E, K, M, S, V, W 또는 Y로부터, 더 바람직하게는 L, E, K, V 또는 Y로부터, 더욱더 바람직하게는 L, K 또는 V(가장 바람직하게는 V)로부터 선택된 아미노산을 포함한다. 예를 들어, 그들은 L11K 또는 L11V 치환, 게다가 예를 들어 P14A 또는 A14P 치환 및/또는 Q108L 치환을 포함할 수 있다(그들은 또한 S112K 및/또는 S112Q 돌연변이를 적합하게 포함할 수 있지만, 위치 89가 L이고 위치 110이 K 또는 Q일 때 대개 위치 112에서 존재하는 추가적인 치환은 종종 요구되지 않을 것이고, 이 경우 위치 112는 바람직하게는 S이다). 또한, (i) 위치 41은 예를 들어 위치 41에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 인간 또는 라마의 이 위치에서 가장 빈번하게 존재하는 일부 아미노산 잔기인 프롤린(P), 세린(S), 트레오닌(T), 알라닌(A) 또는 류신(L) 일 수 있고(또는 그들로부터 선택될 수 있고), 더 구체적으로 프롤린(P) 또는 알라닌(A)일 수 있고/거나; (ii) 위치 42는 예를 들어 위치 42에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 글리신(G) 또는 글루탐산(E)일 수 있고/거나(또는 그들로부터 선택될 수 있고/거나); (iii) 위치 87은 예를 들어 위치 87에 대해 WO 08/020079호의 표 A-7에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 트레오닌(T) 또는 알라닌(A)일 수 있다(또는 그들로부터 선택될 수 있다).
또한, 한 측면에서, 위치 89가 L이고 110이 K 또는 Q인 본 발명의 상기 VH 도메인에서, 위치 112의 아미노산 잔기는 세린(S)이다. 더 구체적으로, 상기 VH 도메인의 C-말단부는 VKVSS (서열 번호 95), VQVSS (서열 번호 96), VKVSS(X)n (서열 번호 97) 또는 VQVSS(X)n (서열 번호 98) 중 하나 일 수 있다(바람직하게는 그들 중 하나이다). 상기 (X)n에서, n 및 X는 위치 112가 Q 또는 K인 본 발명의 VH 도메인에 대해 본원에서 추가로 기재된 바와 같다(그리고 임의의 C-말단 연장부는 바람직하게는 위치 112가 Q 또는 K인 본 발명의 VH 도메인에 대해 본원에서 추가로 기재된 바와 같다). 또한, 위치 112가 Q 또는 K이거나 위치 89가 T인 본 발명의 VH 도메인의 경우와 같이, 위치 89에 L과 위치 110에 K 또는 Q를 갖는 상기 VH 도메인이 나노바디일 때, 위치 11은 바람직하게는 류신(L)이고, 위치 14는 특히 알라닌(A) 또는 프롤린(P)일 수 있고 위치 108은 특히 Q 또는 L(그리고 인간화 나노바디에서는 바람직하게는 L)일 수 있고; 위치 89에 L과 위치 110에 K 또는 Q를 갖는 상기 나노바디는 한 개 이상의 나노바디 특징 잔기를 포함할 수 있고/거나 적합하게 인간화될 수 있다. 또한, (i) 위치 41은 예를 들어 위치 41에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 인간 또는 라마의 이 위치에서 가장 빈번하게 존재하는 일부 아미노산 잔기인 프롤린(P), 세린(S), 트레오닌(T), 알라닌(A) 또는 류신(L) 일 수 있고(또는 그들로부터 선택될 수 있고), 더 구체적으로 프롤린(P) 또는 알라닌(A)일 수 있고/거나; (ii) 위치 42는 예를 들어 위치 42에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 글리신(G) 또는 글루탐산(E)일 수 있고/거나(또는 그들로부터 선택될 수 있고/거나); (iii) 위치 87은 예를 들어 위치 87에 대해 WO 08/020079호의 표 A-7에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 트레오닌(T) 또는 알라닌(A)일 수 있다(또는 그들로부터 선택될 수 있다).
위치 89에 L과 위치 110에 K 또는 Q를 갖는 본 발명의 상기 VH 도메인은 또한 본원에서 추가로 기재된 혈청 알부민 나노바디일 수 있다. 예를 들어, 상기 혈청 알부민 결합 나노바디는 서열 번호 46 내지 75, 그러나 위치 89에 L과 위치 110에 K 또는 Q를 갖는 서열 중 하나; 또는 위치 89에 L과 위치 110에 K 또는 Q를 가지며, Alb-1(WO 2006/122787호의 서열 번호 52), Alb-8(본원에서 서열 번호 46) 및/또는 Alb-23(본원에서 서열 번호 61)중 적어도 하나와 (임의의 C-말단 연장부는 고려하지 않고 골격 서열 및 CDR을 둘 다 고려하여) 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 85%, 더 바람직하게는 적어도 90% 예를 들어 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 또 다른 혈청 알부민 결합 나노바디일 수 있다.
더 일반적으로, 본 발명의 상기 측면에 따른 혈청 알부민에 대한 VH 도메인은 WO 2004/041865호, 특히 WO 2006/122787호 및 WO 2012/175400호(모두 출원인/양수인의 출원)에 기재된 (인간) 혈청 알부민에 대한 나노바디 중 하나로, 위치 89의 아미노산은 류신(L)이고 위치 110의 아미노산 잔기는 K 또는 Q이고, 선택적으로 본원에 기재된 C-말단 연장부가 제공된 (그리고 또한 예를 들어 본원에서 언급된 한 개 이상의 기타 특정 아미노산 잔기/치환, 예를 들어 11L, L11V, L11K, 14A, P14A, 14P, A14P, 108L 및/또는 Q108L, 게다가 S112K 또는 S112Q를 포함할 수 있지만, 위치 89가 L이고 위치 110이 K 또는 Q일 때 대개 위치 112에서 존재하는 추가적인 치환은 종종 요구되지 않을 것이고, 이 경우 위치 112는 바람직하게는 S인) 나노바디일 수 있다. 게다가, 본 발명은 또한 기타 혈청 알부민 결합 중쇄 ISVD, 예를 들어 WO 03/035694호, WO 04/003019호 WO 05/118642호, WO 06/059106호, WO 08/096158호, WO 09/121804호, WO 10/108937호 또는 US 2013/0129727호에 기재된 것들에, 즉 위치 89에 류신(L) 및 위치 110에 K 또는 Q, 및 선택적으로 본원에 기재된 한 개 이상의 기타 아미노산 잔기/치환을 적합하게 도입하고 선택적으로 (대개 본원에서 간략하게 기술된 바와 같이) (본원에서 추가로 기재된) C-말단 연장부를 첨가하여, 적용될 수 있을 것으로 예상된다. 혈청 알부민에 대한 상기 VH 도메인에서, 위치 112의 아미노산은 바람직하게는 S이고, 상기 VH 도메인은 바람직하게는 서열 번호 95 내지 98 중 하나인 C-말단부를 갖는다. 또한, (i) 위치 41은 예를 들어 위치 41에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 인간 또는 라마의 이 위치에서 가장 빈번하게 존재하는 일부 아미노산 잔기인 프롤린(P), 세린(S), 트레오닌(T), 알라닌(A) 또는 류신(L) 일 수 있고(또는 그들로부터 선택될 수 있고), 더 구체적으로 프롤린(P) 또는 알라닌(A)일 수 있고/거나; (ii) 위치 42는 예를 들어 위치 42에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 글리신(G) 또는 글루탐산(E)일 수 있고/거나(또는 그들로부터 선택될 수 있고/거나); (iii) 위치 87은 예를 들어 위치 87에 대해 WO 08/020079호의 표 A-7에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 트레오닌(T) 또는 알라닌(A)일 수 있다(또는 그들로부터 선택될 수 있다).
본 발명의 상기 혈청 알부민 결합 나노바디의 일부 바람직하지만 비제한적인 예는 위치 89의 아미노산이 L이고 위치 110의 아미노산이 K 또는 Q인 (그리고 선택적으로 본원에서 기재된 C-말단 연장부가 제공된) (WO 2006/122787호에서, "Alb-1"로 불리는) WO 2006/122787호의 서열 번호 52의 아미노산 서열의 인간화 변이체, 예를 들어 WO 2006/122787호의 서열 번호 57 내지 64에 제공된 Alb-1의 인간화 변이체(각 경우에, V89L 치환 및 T110Q 또는 T110K 치환을 가지며, 선택적으로 C-말단 연장부를 가짐) 또는 WO 2012/175400호의 서열 번호 3 내지 11에 제공된 Alb-1의 인간화 변이체(또한, 각 경우에 V89L 치환 및 T110Q 또는 T110K 치환을 가짐)이며, 그 중 서열 번호 3, 4, 및 5는 선택적으로 C-말단 연장부를 포함할 수 있고, 서열 번호 6 내지 11는 이미 C-말단 연장부를 포함한다(또한, 상기 변이체는 본원에서 언급된 한 개 이상의 기타 특정 아미노산 잔기/치환, 예를 들어 11L, L11V, L11K, 14A, P14A, 14P, A14P, 108L 및/또는 Q108L, 게다가 S112K 또는 S112Q를 포함할 수 있지만, 위치 89가 L이고 위치 110이 K 또는 Q일 때 대개 위치 112에서 존재하는 추가적인 치환은 종종 요구되지 않을 것이고, 이 경우 위치 112는 바람직하게는 S이다). 혈청 알부민에 대한 상기 VH 도메인에서, 위치 112의 아미노산은 바람직하게는 S이고, 상기 VH 도메인은 바람직하게는 서열 번호 95 내지 98중 하나인 C-말단부를 갖는다. 또한, (i) 위치 41은 예를 들어 위치 41에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 인간 또는 라마의 이 위치에서 가장 빈번하게 존재하는 일부 아미노산 잔기인 프롤린(P), 세린(S), 트레오닌(T), 알라닌(A) 또는 류신(L) 일 수 있고(또는 그들로부터 선택될 수 있고), 더 구체적으로 프롤린(P) 또는 알라닌(A)일 수 있고/거나; (ii) 위치 42는 예를 들어 위치 42에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 글리신(G) 또는 글루탐산(E)일 수 있고/거나(또는 그들로부터 선택될 수 있고/거나); (iii) 위치 87은 예를 들어 위치 87에 대해 WO 08/020079호의 표 A-7에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 트레오닌(T) 또는 알라닌(A)일 수 있다(또는 그들로부터 선택될 수 있다).
따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 혈청 알부민(특히 인간 혈청 알부민)에 결합할 수 있는(특히 특이적으로 결합할 수 있는) (본원에서 정의된) 본 발명의 나노바디로서,
­ CDR1이 아미노산 서열 SFGMS (서열 번호 41)이고,
­ CDR2가 아미노산 서열 SISGSGSDTLYADSVKG (서열 번호 42)이고,
­ CDR3이 아미노산 서열 GGSLSR (서열 번호 43)이고,
­ 위치 89의 아미노산 잔기가 L이고,
­ 위치 110의 아미노산 잔기가 K 또는 Q이고;
선택적으로 그의 C-말단부에 C-말단 연장부 (X)n를 포함하는 나노바디에 관한 것이며, 여기서, n은 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 5, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5(바람직하게는 1 또는 2, 예를 들어 1)이고; 각 X는 독립적으로 선택되는, 바람직하게는 알라닌(A), 글리신(G), 발린(V), 류신(L) 또는 이소류신(I)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 (바람직하게는 자연 발생) 아미노산 잔기이다(또한, 상기 C-말단 연장부는 바람직하게는 본원에서 추가로 기재된 바와 같고, 또한 상기 나노바디는 예를 들어 본원에서 언급된 한 개 이상의 기타 특정 아미노산 잔기/치환, 예를 들어 11L, L11V, L11K, 14A, P14A, 14P, A14P, 108L 및/또는 Q108L, 게다가 S112K 또는 S112Q도 포함할 수 있지만 위치 89가 L이고 위치 110이 K 또는 Q일 때 대개 위치 112에서 존재하는 추가적인 치환은 종종 요구되지 않을 것이고, 이 경우 위치 112는 바람직하게는 S이다). 혈청 알부민에 대한 상기 VH 도메인에서 위치 112의 아미노산은 바람직하게는 S이고, 상기 VH 도메인은 바람직하게는 서열 번호 95 내지 98 중 하나인 C-말단부를 갖는다. 또한, (i) 위치 41은 예를 들어 위치 41에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 인간 또는 라마의 이 위치에서 가장 빈번하게 존재하는 일부 아미노산 잔기인 프롤린(P), 세린(S), 트레오닌(T), 알라닌(A) 또는 류신(L) 일 수 있고(또는 그들로부터 선택될 수 있고), 더 구체적으로 프롤린(P) 또는 알라닌(A)일 수 있고/거나; (ii) 위치 42는 예를 들어 위치 42에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 글리신(G) 또는 글루탐산(E)일 수 있고/거나(또는 그들로부터 선택될 수 있고/거나); (iii) 위치 87은 예를 들어 위치 87에 대해 WO 08/020079호의 표 A-7에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 트레오닌(T) 또는 알라닌(A)일 수 있다(또는 그들로부터 선택될 수 있다).
특정 특면에서, 본 발명은 WO 2006/122787호의 서열 번호 52의 인간화 변이체로 혈청 알부민(특히 인간 혈청 알부민)에 결합할 수 있는(특히 특이적으로 결합할 수 있는) (본원에서 정의된) 본 발명의 나노바디로서,
­ CDR1이 아미노산 서열 SFGMS (서열 번호 41)이고,
­ CDR2가 아미노산 서열 SISGSGSDTLYADSVKG (서열 번호 42)이고,
­ CDR3이 아미노산 서열 GGSLSR (서열 번호 43)이고,
­ 위치 89의 아미노산 잔기가 L이고,
­ 위치 110의 아미노산 잔기가 K 또는 Q이고;
선택적으로 그의 C-말단부에 C-말단 연장부 (X)n를 포함하는 나노바디에 관한 것이며, 여기서, n은 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 5, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5(바람직하게는 1 또는 2, 예를 들어 1)이고; 각 X는 독립적으로 선택되는, 바람직하게는 알라닌(A), 글리신(G), 발린(V), 류신(L) 또는 이소류신(I)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 (바람직하게는 자연 발생) 아미노산 잔기이다(또한, 상기 C-말단 연장부는 바람직하게는 본원에서 추가로 기재된 바와 같고, 또한 상기 나노바디는 예를 들어 본원에서 언급된 한 개 이상의 기타 특정 아미노산 잔기/치환, 예를 들어 11L, L11V, L11K, 14A, P14A, 14P, A14P, 108L 및/또는 Q108L, 게다가 S112K 또는 S112Q를 포함할 수 있지만, 위치 89가 L이고 위치 110이 K 또는 Q일 때 대개 위치 112에서 존재하는 추가적인 치환은 종종 요구되지 않을 것이고, 이 경우 위치 112는 바람직하게는 S이다). 혈청 알부민에 대한 상기 VH 도메인에서 위치 112의 아미노산은 바람직하게는 S이고, 상기 VH 도메인은 바람직하게는 서열 번호 95 내지 98중 하나인 C-말단부를 갖는다. 또한, (i) 위치 41은 예를 들어 위치 41에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 인간 또는 라마의 이 위치에서 가장 빈번하게 존재하는 일부 아미노산 잔기인 프롤린(P), 세린(S), 트레오닌(T), 알라닌(A) 또는 류신(L) 일 수 있고(또는 그들로부터 선택될 수 있고), 더 구체적으로 프롤린(P) 또는 알라닌(A)일 수 있고/거나; (ii) 위치 42는 예를 들어 위치 42에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 글리신(G) 또는 글루탐산(E)일 수 있고/거나(또는 그들로부터 선택될 수 있고/거나); (iii) 위치 87은 예를 들어 위치 87에 대해 WO 08/020079호의 표 A-7에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 트레오닌(T) 또는 알라닌(A)일 수 있다(또는 그들로부터 선택될 수 있다).
특정 측면에서, 본 발명은 Alb-1(WO 2006/122787호의 서열 번호 52), Alb-8(본원에서 서열 번호 46) 및/또는 Alb-23(본원에서 서열 번호 61)중 적어도 하나와 (임의의 C-말단 연장부는 고려하지 않고 골격 서열 및 CDR을 둘 다 고려하여) 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 85%, 더 바람직하게는 적어도 90% 예를 들어 적어도 95% 서열 동일성을 가지며, 혈청 알부민(특히 인간 혈청 알부민)에 결합할 수 있는(특히 특이적으로 결합할 수 있는) (본원에서 정의된) 본 발명의 나노바디로서, 위치 89의 아미노산 잔기가 L이고 위치 110의 아미노산 잔기가 K 또는 Q이고, 선택적으로 그의 C-말단부에 C-말단 연장부 (X)n를 포함하는 나노바디에 관한 것이며, 여기서, n은 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 5, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5(바람직하게는 1 또는 2, 예를 들어 1)이고; 각 X는 독립적으로 선택되는, 바람직하게는 알라닌(A), 글리신(G), 발린(V), 류신(L) 또는 이소류신(I)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 (바람직하게는 자연 발생) 아미노산 잔기이다(또한, 상기 C-말단 연장부는 바람직하게는 본원에서 추가로 기재된 바와 같고, 또한 상기 나노바디는 예를 들어 본원에서 언급된 한 개 이상의 기타 특정 아미노산 잔기/치환, 예를 들어 11L, L11V, L11K, 14A, P14A, 14P, A14P, 108L 및/또는 Q108L, 게다가 S112K 또는 S112Q를 포함할 수 있지만, 위치 89가 L이고 위치 110이 K 또는 Q일 때 대개 위치 112에서 존재하는 추가적인 치환은 종종 요구되지 않을 것이고, 이 경우 위치 112는 바람직하게는 S이다). 또한 본 발명의 상기 나노바디는 바람직하게는 Alb-1의 인간화 변이체(그러나 V89L 및 T110K 또는 T110Q 치환을 가짐), 더 바람직하게는 서열 번호 41 내지 43에 각각 제공된 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3 중 적어도 1개, 구체적으로 임의의 2개, 더 구체적으로 3개 모두를 갖는다. 혈청 알부민에 대한 상기 VH 도메인에서 위치 112의 아미노산은 바람직하게는 S이고, 상기 VH 도메인은 바람직하게는 서열 번호 95 내지 98중 하나인 C-말단부를 갖는다. 또한, (i) 위치 41은 예를 들어 위치 41에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 인간 또는 라마의 이 위치에서 가장 빈번하게 존재하는 일부 아미노산 잔기인 프롤린(P), 세린(S), 트레오닌(T), 알라닌(A) 또는 류신(L) 일 수 있고(또는 그들로부터 선택될 수 있고), 더 구체적으로 프롤린(P) 또는 알라닌(A)일 수 있고/거나; (ii) 위치 42는 예를 들어 위치 42에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 글리신(G) 또는 글루탐산(E)일 수 있고/거나(또는 그들로부터 선택될 수 있고/거나); (iii) 위치 87은 예를 들어 위치 87에 대해 WO 08/020079호의 표 A-7에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 트레오닌(T) 또는 알라닌(A)일 수 있다(또는 그들로부터 선택될 수 있다).
한 특정 측면에 따르면, 위치 89에 L과 위치 110에 K 또는 Q를 갖는 본 발명의 상기 임의의 혈청 알부민 결합 나노바디는 또한, WO 12/175400호에 기재된 Alb-23 및 그의 변이체의 특징인 아미노산 잔기(즉, 위치 44 및 45에 아미노산 모티프 GP, 위치 74 내지 76에 아미노산 모티프 SKN, 바람직하게는 위치 16에 G, 또한, 선택적으로 위치 83에 R)를 가질 수 있다. 또한, (i) 위치 41은 예를 들어 위치 41에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 인간 또는 라마의 이 위치에서 가장 빈번하게 존재하는 일부 아미노산 잔기인 프롤린(P), 세린(S), 트레오닌(T), 알라닌(A) 또는 류신(L) 일 수 있고(또는 그들로부터 선택될 수 있고), 더 구체적으로 프롤린(P) 또는 알라닌(A)일 수 있고/거나; (ii) 위치 42는 예를 들어 위치 42에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 글리신(G) 또는 글루탐산(E)일 수 있고/거나(또는 그들로부터 선택될 수 있고/거나); (iii) 위치 87은 예를 들어 위치 87에 대해 WO 08/020079호의 표 A-7에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 트레오닌(T) 또는 알라닌(A)일 수 있다(또는 그들로부터 선택될 수 있다).
위치 112에 Q 또는 K를 포함하거나 위치 89에 T를 갖는 본 발명의 VH 도메인에서와 같이, 위치 89에 L과 위치 110에 K 또는 Q를 포함하는 본 발명의 VH 도메인은 기존의 항체에 의해, 특히 C-말단 연장부가 존재할 때 VH 도메인 및 나노바디에 결합할 수 있는 (예를 들어, SLE 환자로부터 얻은 시료에서 발견되는 것과 같은) 기존의 항체에 의해 감소된 결합을 나타낸다.
위치 89에 L 및 위치 110에 K (및 위치 11에 V)를 갖는 본 발명의 VH 도메인의 일부 비제한적인 예는 [도 2]에 서열 번호 123-136으로 제공된다. 이들은 인간 혈청 알부민에 결합하는 VH 도메인이며 본 발명의 바람직한 혈청 알부민 결합 VH 도메인에 대해 본원에서 명시된 CDR을 갖는다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 위치 89(카밧 번호 매김)의 아미노산 잔기가 류신(L)이고 위치 11의 아미노산 잔기가 발린(V)인 면역글로불린 중쇄 가변 도메인(VH 도메인)에 관한 것이다. 위치 89에 L과 위치 11에 V를 갖는 상기 면역글로불린 중쇄 가변 도메인(VH 도메인)도 넓은 의미에서 본원에서 사용되는 용어 "본 발명의 VH 도메인"에 포함되고, 또한, 본원에 기재된 본 발명의 기타 VH 도메인에 대해 본원에 기재된 바와 같을 수 있다(즉, 위치 112에 K 또는 Q를 포함하는 것, 위치 89에 T를 포함하는 것, 또는 위치 89에 L과 위치 110에 K 또는 Q를 포함하는 것; 본 측면에 따른 VH 도메인에 대한 것이라도, 위치 89의 아미노산 잔기는 L일 것이고, 위치 11의 아미노산은 V일 것이고, 위치 110 및 112의 아미노산 잔기는 각각 상기 위치에 적합한 임의의 아미노산 잔기일 수 있다). 따라서, 상기 면역글로불린 중쇄 가변 도메인(VH 도메인)은 본원에서 추가로 기재된 바와 같은 (상기 C-말단 연장부에 대해 명시된 바람직한 것들을 포함하는) C-말단 연장부를 가질 수 있으며, 본원에서 추가로 기재된 ISVD, 특히 나노바디일 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 VH 도메인은 (예를 들어, 그들이 존재하는 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 구조물의 C-말단부를 형성하기 때문에) 노출된 C-말단 영역을 가질 경우, 바람직하게는 C-말단 연장부를 포함한다(하기 표 C에 제시된 자료를 참고한다).
또한, 위치 89가 L이고 위치 11이 V인 (즉, C-말단 연장부를 갖거나 갖지 않는) 본 발명의 나노바디는: (i) 바람직하게는 T, I, A, K 또는 Q(바람직하게는 T, K 또는 Q)로부터 선택된(특히 T일 수 있는) 위치 110의 아미노산을 포함하고; (ii) 바람직하게는 S, F, K 또는 Q(바람직하게는, S, K 또는 Q)로부터 선택된(특히 S일 수 있는) 위치 112의 아미노산을 포함하고; (iii) 예를 들어 P14A 또는 A14P 치환 및/또는 Q108L 치환을 또한 포함할 수 있다. 한 특정 실시양태에 따르면, 본 발명의 상기 측면에 따른 VH 도메인에서, 위치 110의 아미노산 잔기는 T이고 위치 112의 아미노산 잔기는 S이고, 더 바람직하게는 C-말단부는 VTVSS (서열 번호 77) 또는 VTVSS(X)n (서열 번호 78)이며, 여기서, X 및 n은 본 발명의 기타 VH 도메인의 C-말단 연장에 대해 정의된 바와 같다. 또한, 본 발명의 상기 측면에 따른 VH 도메인에서: (i) 위치 41은 예를 들어 위치 41에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 인간 또는 라마의 이 위치에서 가장 빈번하게 존재하는 일부 아미노산 잔기인 프롤린(P), 세린(S), 트레오닌(T), 알라닌(A) 또는 류신(L) 일 수 있고(또는 그들로부터 선택될 수 있고), 더 구체적으로 프롤린(P) 또는 알라닌(A)일 수 있고/거나; (ii) 위치 42는 예를 들어 위치 42에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 글리신(G) 또는 글루탐산(E)일 수 있고/거나(또는 그들로부터 선택될 수 있고/거나); (iii) 위치 87은 예를 들어 위치 87에 대해 WO 08/020079호의 표 A-7에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 트레오닌(T) 또는 알라닌(A)일 수 있다(또는 그들로부터 선택될 수 있다).
따라서, 예를 들어, 위치 89가 L이고 위치 11이 V인 본 발명의 상기 VH 도메인에서, 상기 VH 도메인의 C-말단부는 VTVSS (서열 번호 77), VTVSS(X)n (서열 번호 78), VTVKS (서열 번호 1), VTVKS(X)n (서열 번호 21), VTVQS (서열 번호 2), VTVQS(X)n (서열 번호 22), VKVSS (서열 번호 95), VKVSS(X)n (서열 번호 97), VQVSS (서열 번호 96), VQVSS(X)n (서열 번호 98), VZVZS (서열 번호 107, 각 아미노산 잔기 Z는 독립적으로 K 또는 Q) 또는 VZVZSX(n) (서열 번호 108, 각 아미노산 잔기 Z는 독립적으로 K 또는 Q) 중 하나일 수 있으며(바람직하게는 그들 중 하나이다)(구체적으로 VTVSS, VKVSS (서열 번호 95), VQVSS (서열 번호 96), VKVSS(X)n (서열 번호 97) 또는 VQVSS(X)n (서열 번호 98) 중 하나이고, 더 구체적으로 VTVSS (서열 번호 77) 또는 VTVSS(X)n (서열 번호 78)일 수 있다), 여기서, n 및 X는 위치 112가 Q 또는 K인 본 발명의 VH 도메인에 대해 본원에서 추가로 기재된 바와 같다(그리고 임의의 C-말단 연장부는 바람직하게는 위치 112가 Q 또는 K인 본 발명의 VH 도메인에 대해 본원에서 추가로 기재된 바와 같다). 또한, 위치 112가 Q 또는 K이거나 위치 89가 T인 본 발명의 VH 도메인의 경우에서 같이, 위치 89에 L과 위치 11에 V를 갖는 상기 VH 도메인이 나노바디일 경우, 위치 14는 특히 알라닌(A) 또는 프롤린(P)일 수 있고 위치 108은 특히 Q 또는 L(인간화 나노바디에서 바람직하게는 L)일 수 있고; 위치 89에 L과 위치 11에 V를 갖는 상기 나노바디는 한 개 이상의 나노바디 특징 잔기를 포함할 수 있고/거나 적합하게 인간화될 수 있다. 또한, (i) 위치 41은 예를 들어 위치 41에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 인간 또는 라마의 이 위치에서 가장 빈번하게 존재하는 일부 아미노산 잔기인 프롤린(P), 세린(S), 트레오닌(T), 알라닌(A) 또는 류신(L) 일 수 있고(또는 그들로부터 선택될 수 있고), 더 구체적으로 프롤린(P) 또는 알라닌(A)일 수 있고/거나; (ii) 위치 42는 예를 들어 위치 42에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 글리신(G) 또는 글루탐산(E)일 수 있고/거나(또는 그들로부터 선택될 수 있고/거나); (iii) 위치 87은 예를 들어 위치 87에 대해 WO 08/020079호의 표 A-7에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 트레오닌(T) 또는 알라닌(A)일 수 있다(또는 그들로부터 선택될 수 있다).
위치 89에 L과 위치 11에 V를 갖는 본 발명의 상기 VH 도메인은 또한 본원에서 추가로 기재된 혈청 알부민 나노바디일 수 있다. 예를 들어, 혈청 알부민 결합 나노바디는 서열 번호 46 내지 75, 그러나 위치 89에 L과 위치 11에 V를 갖는 서열 중 하나; 또는 위치 89에 L과 위치 11에 V를 가지며, Alb-1(WO 2006/122787호의 서열 번호 52), Alb-8(본원에서 서열 번호 46) 및/또는 Alb-23(본원에서 서열 번호 61)중 적어도 하나와 (임의의 C-말단 연장부는 고려하지 않고 골격 서열 및 CDR을 둘 다 고려하여) 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 85%, 더 바람직하게는 적어도 90% 예를 들어 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 또 다른 혈청 알부민 결합 나노바디일 수 있다.
더 일반적으로, 본 발명의 상기 측면에 따른 혈청 알부민에 대한 VH 도메인은 WO 2004/041865호, 특히 WO 2006/122787호 및 WO 2012/175400호(모두 출원인/양수인의 출원)에 기재된 (인간) 혈청 알부민에 대한 나노바디 중 하나로, 위치 89의 아미노산은 류신(L)이고 위치 11의 아미노산 잔기는 V이고, 선택적으로 본원에 기재된 C-말단 연장부가 제공된 (그리고 또한 예를 들어 본원에서 언급된 한 개 이상의 기타 특정 아미노산 잔기/치환, 예를 들어 14A, P14A, 14P, A14P, 108L, Q108L, V110K, V110Q, S112K 및/또는 S112Q도 적합하게 포함할 수 있는) 나노바디일 수 있다. 게다가, 본 발명은 또한 기타 혈청 알부민 결합 중쇄 ISVD, 예를 들어 WO 03/035694호, WO 04/003019호, WO 05/118642호, WO 06/059106호, WO 08/096158호, WO 09/121804호, WO 10/108937호 또는 US 2013/0129727호에 기재된 것들에, 즉, 위치 89에 류신(L) 및 위치 11에 발린, 및 선택적으로 본원에 기재된 한 개 이상의 기타 아미노산 잔기/치환을 적합하게 도입하고 선택적으로 (대개 본원에서 간략하게 기술된 바와 같이) (본원에서 추가로 기재된) C-말단 연장부를 첨가하여, 적용될 수 있을 것으로 예상된다. 혈청 알부민에 대한 상기 VH 도메인에서, 위치 112의 아미노산은 바람직하게는 S이고, 상기 VH 도메인은 바람직하게는 서열 번호 95 내지 98중 하나인 C-말단부를 갖는다. 또한, (i) 위치 41은 예를 들어 위치 41에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 인간 또는 라마의 이 위치에서 가장 빈번하게 존재하는 일부 아미노산 잔기인 프롤린(P), 세린(S), 트레오닌(T), 알라닌(A) 또는 류신(L) 일 수 있고(또는 그들로부터 선택될 수 있고), 더 구체적으로 프롤린(P) 또는 알라닌(A)일 수 있고/거나; (ii) 위치 42는 예를 들어 위치 42에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 글리신(G) 또는 글루탐산(E)일 수 있고/거나(또는 그들로부터 선택될 수 있고/거나); (iii) 위치 87은 예를 들어 위치 87에 대해 WO 08/020079호의 표 A-7에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 트레오닌(T) 또는 알라닌(A)일 수 있다(또는 그들로부터 선택될 수 있다).
본 발명의 상기 혈청 알부민 결합 나노바디의 일부 바람직하지만 비제한적인 예는 위치 89의 아미노산이 L이고 위치 11의 아미노산이 V인 (그리고 선택적으로 본원에서 기재된 C-말단 연장부가 제공된) (WO 2006/122787호에서, "Alb-1"로 불리는) WO 2006/122787호의 서열 번호 52의 아미노산 서열의 인간화 변이체, 예를 들어 WO 2006/122787호의 서열 번호 57 내지 64에 제공된 Alb-1의 인간화 변이체(각 경우에, V89L 치환 및 L11V 치환을 가지며, 선택적으로 C-말단 연장부를 가짐) 또는 WO 2012/175400호의 서열 번호 3 내지 11에 제공된 Alb-1의 인간화 변이체(또한, 각 경우에 V89T 치환 및 L11V를 가짐)이며, 그 중 서열 번호 3, 4, 및 5는 선택적으로 C-말단 연장부를 포함할 수 있고, 서열 번호 6 내지 11은 이미 C-말단 연장부를 포함한다(또한, 상기 변이체는 본원에서 언급된 한 개 이상의 기타 특정 아미노산 잔기/치환, 예를 들어 14A, P14A, 14P, A14P, 108L, Q108L, T110K, T110Q, S112K 및/또는 S112Q를 적합하게 포함할 수 있다). 위치 89에 L과 위치 11에 V를 갖는 혈청 알부민에 대한 상기 VH 도메인에서, 위치 110의 아미노산은 바람직하게는 T이고 위치 112의 아미노산 잔기는 바람직하게는 S이고, 상기 VH 도메인은 바람직하게는 서열 번호 95 내지 98 중 하나인 C-말단부를 갖는다. 또한, (i) 위치 41은 예를 들어 위치 41에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 인간 또는 라마의 이 위치에서 가장 빈번하게 존재하는 일부 아미노산 잔기인 프롤린(P), 세린(S), 트레오닌(T), 알라닌(A) 또는 류신(L) 일 수 있고(또는 그들로부터 선택될 수 있고), 더 구체적으로 프롤린(P) 또는 알라닌(A)일 수 있고/거나; (ii) 위치 42는 예를 들어 위치 42에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 글리신(G) 또는 글루탐산(E)일 수 있고/거나(또는 그들로부터 선택될 수 있고/거나); (iii) 위치 87은 예를 들어 위치 87에 대해 WO 08/020079호의 표 A-7에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 트레오닌(T) 또는 알라닌(A)일 수 있다(또는 그들로부터 선택될 수 있다).
따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 혈청 알부민(특히 인간 혈청 알부민)에 결합할 수 있는(특히 특이적으로 결합할 수 있는) (본원에서 정의된) 본 발명의 나노바디로서,
­ CDR1이 아미노산 서열 SFGMS (서열 번호 41)이고;
­ CDR2이 아미노산 서열 SISGSGSDTLYADSVKG (서열 번호 42)이고;
­ CDR3이 아미노산 서열 GGSLSR (서열 번호 43)이고;
­ 위치 89의 아미노산 잔기가 L이고;
­ 위치 11의 아미노산 잔기가 V이면서;
바람직하게는
­ 위치 110의 아미노산 잔기가 K, Q 또는 T 중 하나이고, 더 바람직하게는 T이고;
­위치 112의 아미노산 잔기가 K, Q 또는 S 중 하나, 더 바람직하게는 S이고;
선택적으로 그의 C-말단부에 C-말단 연장부 (X)n를 포함하는 나노바디에 관한 것이며, 여기서 n은 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 5, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5(바람직하게는 1 또는 2, 예를 들어 1)이고; 각 X는 독립적으로 선택되는, 바람직하게는 알라닌(A), 글리신(G), 발린(V), 류신(L) 또는 이소류신(I)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 (바람직하게는 자연 발생) 아미노산 잔기이다(또한, 상기 C-말단 연장부는 바람직하게는 본원에서 추가로 기재된 바와 같고, 또한 상기 나노바디는 예를 들어 본원에서 언급된 한 개 이상의 기타 특정 아미노산 잔기/치환, 예를 들어 14A, P14A, 14P, A14P, 108L, Q108L도 적합하게 포함할 수 있다). 또한, 위치 89에 L과 위치 11에 V를 갖는 혈청 알부민에 대한 상기 VH 도메인에서, 위치 110의 아미노산은 바람직하게는 T이고 위치 112의 아미노산은 바람직하게는 S이고, 상기 VH 도메인은 바람직하게는 서열 번호 95 내지 98 중 하나인 C-말단부를 갖는다. 또한, (i) 위치 41은 예를 들어 위치 41에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 인간 또는 라마의 이 위치에서 가장 빈번하게 존재하는 일부 아미노산 잔기인 프롤린(P), 세린(S), 트레오닌(T), 알라닌(A) 또는 류신(L) 일 수 있고(또는 그들로부터 선택될 수 있고), 더 구체적으로 프롤린(P) 또는 알라닌(A)일 수 있고/거나; (ii) 위치 42는 예를 들어 위치 42에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 글리신(G) 또는 글루탐산(E)일 수 있고/거나(또는 그들로부터 선택될 수 있고/거나); (iii) 위치 87은 예를 들어 위치 87에 대해 WO 08/020079호의 표 A-7에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 트레오닌(T) 또는 알라닌(A)일 수 있다(또는 그들로부터 선택될 수 있다).
특정 측면에서, 본 발명은 WO 2006/122787호의 서열 번호 52의 인간화 변이체로 혈청 알부민(특히 인간 혈청 알부민)에 결합할 수 있는(특히 특이적으로 결합할 수 있는) (본원에서 정의된) 본 발명의 나노바디로서,
­ CDR1이 아미노산 서열 SFGMS (서열 번호 41)이고;
­ CDR2가 아미노산 서열 SISGSGSDTLYADSVKG (서열 번호 42)이고;
­ CDR3이 아미노산 서열 GGSLSR (서열 번호 43)이고;
­ 위치 89의 아미노산 잔기가 L이고;
­ 위치 11의 아미노산 잔기가 V이고;
바람직하게는:
­ 위치 110의 아미노산 잔기가 K, Q 또는 T 중 하나이고, 더 바람직하게는 T이고;
­ 위치 112의 아미노산 잔기가 K, Q 또는 S 중 하나이고, 더 바람직하게는 S이고;
선택적으로 그의 C-말단부에 C-말단 연장부 (X)n를 포함하는 나노바디에 관한 것이며, 여기서, n은 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 5, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5(바람직하게는 1 또는 2, 예를 들어 1)이고; 각 X는 독립적으로 선택되는, 바람직하게는 알라닌(A), 글리신(G), 발린(V), 류신(L) 또는 이소류신(I)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 (바람직하게는 자연 발생) 아미노산 잔기이다(또한, 상기 C-말단 연장부는 바람직하게는 본원에서 추가로 기재된 바와 같고, 또한 상기 나노바디는 예를 들어 본원에서 언급된 한 개 이상의 기타 특정 아미노산 잔기/치환, 예를 들어 11L, L11V, L11K, 14A, P14A, 14P, A14P, 108L 및/또는 Q108L도 포함할 수 있다). 위치 89에 L과 위치 11에 V를 갖는 혈청 알부민에 대한 상기 VH 도메인에서, 위치 110의 아미노산 잔기는 바람직하게는 T이고 위치 112의 아미노산 잔기는 바람직하게는 S이고, 상기 VH 도메인은 바람직하게는 서열 번호 95 내지 98 중 하나인 C-말단부를 갖는다. 또한, (i) 위치 41은 예를 들어 위치 41에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 인간 또는 라마의 이 위치에서 가장 빈번하게 존재하는 일부 아미노산 잔기인 프롤린(P), 세린(S), 트레오닌(T), 알라닌(A) 또는 류신(L) 일 수 있고(또는 그들로부터 선택될 수 있고), 더 구체적으로 프롤린(P) 또는 알라닌(A)일 수 있고/거나; (ii) 위치 42는 예를 들어 위치 42에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 글리신(G) 또는 글루탐산(E)일 수 있고/거나(또는 그들로부터 선택될 수 있고/거나); (iii) 위치 87은 예를 들어 위치 87에 대해 WO 08/020079호의 표 A-7에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 트레오닌(T) 또는 알라닌(A)일 수 있다(또는 그들로부터 선택될 수 있다).
특정 측면에서, 본 발명은 Alb-1(WO 2006/122787호의 서열 번호 52), Alb-8(본원에서 서열 번호 46) 및/또는 Alb-23(본원에서 서열 번호 61)중 적어도 하나와 (임의의 C-말단 연장부는 고려하지 않고 골격 서열 및 CDR을 둘 다 고려하여) 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 85%, 더 바람직하게는 적어도 90% 예를 들어 적어도 95% 서열 동일성을 가지며, 혈청 알부민(특히 인간 혈청 알부민)에 결합할 수 있는(특히 특이적으로 결합할 수 있는) (본원에서 정의된) 본 발명의 나노바디로서, 위치 89의 아미노산 잔기가 L이고 위치 11의 아미노산 잔기가 V이고, 선택적으로 그의 C-말단부에 C-말단 연장부 (X)n를 포함하는 나노바디에 관한 것이며, 여기서, n은 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 5, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5(바람직하게는 1 또는 2, 예를 들어 1)이고; 각 X는 독립적으로 선택되는, 바람직하게는 알라닌(A), 글리신(G), 발린(V), 류신(L) 또는 이소류신(I)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 (바람직하게는 자연 발생) 아미노산 잔기이다(또한, 상기 C-말단 연장부는 바람직하게는 본원에서 추가로 기재된 바와 같고, 또한 상기 나노바디는 예를 들어 본원에서 언급된 한 개 이상의 기타 특정 아미노산 잔기/치환, 예를 들어 14A, P14A, 14P, A14P, 108L, Q108L, T110K, T110Q, S112K 및/또는 S112Q도 적합하게 포함할 수 있다). 본 발명의 상기 나노바디는 또한 Alb-1의 인간화 변이체(그러나 V89L 및 L11V 치환을 가짐)이며, 더 바람직하게는 서열 번호 41 내지 43에 각각 제공된 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3 중 적어도 1개, 구체적으로 임의의 2개, 더 구체적으로 3개 모두를 갖는다. 혈청 알부민에 대한 상기 VH 도메인에서 위치 112의 아미노산은 바람직하게는 S이고, 상기 VH 도메인은 바람직하게는 서열 번호 95 내지 98 중 하나인 C-말단부를 갖는다. 또한, (i) 위치 41은 예를 들어 위치 41에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 인간 또는 라마의 이 위치에서 가장 빈번하게 존재하는 일부 아미노산 잔기인 프롤린(P), 세린(S), 트레오닌(T), 알라닌(A) 또는 류신(L) 일 수 있고(또는 그들로부터 선택될 수 있고), 더 구체적으로 프롤린(P) 또는 알라닌(A)일 수 있고/거나; (ii) 위치 42는 예를 들어 위치 42에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 글리신(G) 또는 글루탐산(E)일 수 있고/거나(또는 그들로부터 선택될 수 있고/거나); (iii) 위치 87은 예를 들어 위치 87에 대해 WO 08/020079호의 표 A-7에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 트레오닌(T) 또는 알라닌(A)일 수 있다(또는 그들로부터 선택될 수 있다).
한 특정 측면에 따르면, 위치 89에 L과 위치 11에 V를 갖는 본 발명의 상기 임의의 혈청 알부민 결합 나노바디는 또한 WO 12/175400호에 기재된 Alb-23 및 그의 변이체의 특징인 아미노산 잔기(즉, 위치 44 및 45에 아미노산 모티프 GP, 위치 74 내지 76에 아미노산 모티프 SKN, 바람직하게는 위치 16에 G, 또한, 선택적으로 위치 83에 R)를 가질 수 있다. 또한, (i) 위치 41은 예를 들어 위치 41에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 인간 또는 라마의 이 위치에서 가장 빈번하게 존재하는 일부 아미노산 잔기인 프롤린(P), 세린(S), 트레오닌(T), 알라닌(A) 또는 류신(L) 일 수 있고(또는 그들로부터 선택될 수 있고), 더 구체적으로 프롤린(P) 또는 알라닌(A)일 수 있고/거나; (ii) 위치 42는 예를 들어 위치 42에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 글리신(G) 또는 글루탐산(E)일 수 있고/거나(또는 그들로부터 선택될 수 있고/거나); (iii) 위치 87은 예를 들어 위치 87에 대해 WO 08/020079호의 표 A-7에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 트레오닌(T) 또는 알라닌(A)일 수 있다(또는 그들로부터 선택될 수 있다).
위치 112에 Q 또는 K를 포함하거나 위치 89에 T를 갖는 본 발명의 VH 도메인에서와 같이, 위치 89에 L과 위치 11에 V를 포함하는 본 발명의 VH 도메인은 기존의 항체, 특히 C-말단 연장부가 존재할 때 VH 도메인 및 나노바디에 결합할 수 있는 (예를 들어, SLE 환자로부터 얻은 시료에서 발견되는 것과 같은) 기존의 항체에 의해 감소된 결합을 나타낸다. 위치 89가 L이고 위치 11이 V인 본 발명의 VH 도메인에서 알아야 할 또 한 가지는 인간 VH 도메인에서 약간의 빈도로 존재한다고 알려져 있다는 것이다(위치 11에 대해 WO 08/020079호의 표 A-5 및 위치 89에 대해 WO 08/020079호의 표 A-7 참조).
위치 11에 V와 위치 89에 T를 갖는 본 발명의 VH 도메인의 일부 비제한적인 예는 [도 2]에 서열 번호 109-136으로 제공된다. 상기 VH 도메인 중에서, 서열 번호 123-136에 제공된 서열은 L11V 및 V89L 돌연변이 이외에, T110K 돌연변이도 포함한다. 이들은 인간 혈청 알부민에 결합하는 VH 도메인이며 본 발명의 바람직한 혈청 알부민 결합 VH 도메인에 대해 본원에서 명시된 CDR을 갖는다.
추가의 측면에서, 본 발명은 VH 도메인(구체적으로 ISVD인 VH 도메인, 더 구체적으로 나노바디인 VH 도메인)으로서,
­ 위치 11의 아미노산 잔기가 V이고;
­ 위치 14의 아미노산 잔기가 A 또는 P 중 하나이고;
­ 위치 41의 아미노산 잔기가 A 또는 P 중 하나이고;
­ 위치 89의 아미노산 잔기가 L이고;
­ 위치 108의 아미노산 잔기가 Q 또는 L 중 하나이고;
­ 위치 110의 아미노산 잔기가 T, K 또는 Q 중 하나이고;
­ 위치 112의 아미노산 잔기가 S, K 또는 Q 중 하나이고;
선택적으로 C-말단 연장부 (X)n를 포함하는 VH 도메인에 관한 것이며, 여기서, n은 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 5, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5(바람직하게는 1 또는 2, 예를 들어 1)이고; 각 X는 독립적으로 선택되는, 바람직하게는 알라닌(A), 글리신(G), 발린(V), 류신(L) 또는 이소류신(I)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 (바람직하게는 자연 발생) 아미노산 잔기이다(C-말단 연장부는 바람직하게는 본원에서 추가로 기재된 바와 같다). 또한 (i) 위치 42는 예를 들어 위치 42에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 글리신(G) 또는 글루탐산(E)일 수 있고/거나(또는 그들로부터 선택될 수 있고/거나); (ii) 위치 87은 예를 들어 위치 87에 대해 WO 08/020079호의 표 A-7에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 트레오닌(T) 또는 알라닌(A)일 수 있다(또는 그들로부터 선택될 수 있다). 바람직하게는, 본 문단에 다른 VH 도메인에서, 위치 110의 아미노산 잔기는 T이고 위치 112의 아미노산 잔기는 S이다. 또한, 본 발명의 기타 VH 도메인에서와 같이, 상기 VH 도메인은 적합한 임의의 표적(특히 치료적으로 적절한 표적)에 대한 것일 수 있다. 한 특정 측면에 따르면, 상기 VH 도메인은 혈청 알부민에 대한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 VH 도메인(구체적으로 ISVD인 VH 도메인, 더 구체적으로 나노바디인 VH 도메인)으로서,
­ 위치 11의 아미노산 잔기가 L, V 또는 K 중 하나이고;
­ 위치 14의 아미노산 잔기가 A 또는 P 중 하나이고;
­ 위치 41의 아미노산 잔기가 A 또는 P 중 하나이고;
­ 위치 89의 아미노산 잔기가 T, V 또는 L 중 하나이고;
­ 위치 108의 아미노산 잔기가 Q 또는 L 중 하나이고;
­ 위치 110의 아미노산 잔기가 T, K 또는 Q 중 하나이고;
­ 위치 112의 아미노산 잔기가 S, K 또는 Q 중 하나이면서;
(i) 위치 112의 아미노산 잔기가 K 또는 Q 중 하나이고/거나 (ii) 위치 89의 아미노산 잔기가 T이고/거나; (iii) 위치 89의 아미노산 잔기가 L이고 위치 110의 아미노산 잔기가 K 또는 Q 중 하나이고; (iv) (i) 내지 (iii)의 각 경우에, 위치 11의 아미노산이 바람직하게는 V이고; 상기 VH 도메인이 C-말단 연장부 (X)n를 선택적으로 포함하는 VH 도메인에 관한 것이며, 여기서, n은 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 5, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5(바람직하게는 1 또는 2, 예를 들어 1)이고; 각 X는 독립적으로 선택되는, 바람직하게는 알라닌(A), 글리신(G), 발린(V), 류신(L) 또는 이소류신(I)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 (바람직하게는 자연 발생) 아미노산 잔기이다(C-말단 연장부는 바람직하게는 본원에서 추가로 기재된 바와 같다). 또한 (i) 위치 42는 예를 들어 위치 42에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 글리신(G) 또는 글루탐산(E)일 수 있고/거나(또는 그들로부터 선택될 수 있고/거나); (ii) 위치 87은 예를 들어 위치 87에 대해 WO 08/020079호의 표 A-7에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 트레오닌(T) 또는 알라닌(A)일 수 있다(또는 그들로부터 선택될 수 있다). 본 발명의 또 다른 측면은 본 문단에 기재된 바와 같은 VH 도메인(구체적으로 ISVD인 VH 도메인, 더 구체적으로 나노바디인 VH 도메인)으로서, 위치 11의 아미노산 잔기가 V이고 위치 110의 아미노산 잔기가 K 또는 Q인 (그리고 위치 14, 41, 89, 108 및 112의 아미노산 잔기는 상기 항목에 열거된 바와 같을 수 있으며, 위치 42 및 87의 아미노산 잔기는 예를 들어 본 문단에 기재된 바와 같을 수 있고, VH 도메인은 선택적으로 본 문단에 기재된 C-말단 연장부 (X)n를 포함할 수 있는) VH 도메인에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 VH 도메인(구체적으로 ISVD인 VH 도메인, 더 구체적으로 나노바디인 VH 도메인)으로서,
­ 위치 11의 아미노산 잔기가 L, V 또는 K 중 하나이고;
­ 위치 14의 아미노산 잔기가 A 또는 P 중 하나이고;
­ 위치 41의 아미노산 잔기가 A 또는 P 중 하나이고;
­ 위치 89의 아미노산 잔기가 T, V 또는 L 중 하나이고;
­ 위치 108의 아미노산 잔기가 Q 또는 L 중 하나이고;
­ 위치 110의 아미노산 잔기가 T, K 또는 Q 중 하나이고;
­ 위치 112의 아미노산 잔기가 S, K 또는 Q 중 하나이면서;
(i) 위치 112의 아미노산 잔기가 K 또는 Q 중 하나이고, 위치 89의 아미노산 잔기가 T, V 또는 L 중 하나(바람직하게는 V)이고, 위치 110의 아미노산 잔기가 T, K 또는 Q 중 하나(바람직하게는 T)이고/이거나; (ii) 위치 89의 아미노산 잔기가 T이고, 위치 112의 아미노산이 S, K 또는 Q 중 하나(바람직하게는 S)이고, 위치 110의 아미노산 잔기가 T, K 또는 Q 중 하나(바람직하게는 T)이고/거나; (iii) 위치 89의 아미노산 잔기가 L이고 위치 110의 아미노산 잔기가 K 또는 Q 중 하나이고, 위치 112의 아미노산 잔기가 S, K 또는 Q 중 하나(바람직하게는 S)이고; (iv) (i) 내지 (iii)의 각 경우에, 위치 11의 아미노산이 바람직하게는 V이고, 상기 VH 도메인이 선택적으로 C-말단 연장부 (X)n를 포함하는 VH 도메인에 관한 것이며, 여기서, n은 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 5, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5(바람직하게는 1 또는 2, 예를 들어 1)이고; 각 X는 독립적으로 선택되는, 바람직하게는 알라닌(A), 글리신(G), 발린(V), 류신(L) 또는 이소류신(I)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 (바람직하게는 자연 발생) 아미노산 잔기이다(C-말단 연장부는 바람직하게는 본원에서 추가로 기재된 바와 같다). 또한 (i) 위치 42는 예를 들어 위치 42에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 글리신(G) 또는 글루탐산(E)일 수 있고/거나(또는 그들로부터 선택될 수 있고/거나); (ii) 위치 87은 예를 들어 위치 87에 대해 WO 08/020079호의 표 A-7에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 트레오닌(T) 또는 알라닌(A)일 수 있다(또는 그들로부터 선택될 수 있다). 본 발명의 또 다른 측면은 본 문단에 기재된 바와 같은 VH 도메인(구체적으로 ISVD인 VH 도메인, 더 구체적으로 나노바디인 VH 도메인)로서, 위치 11의 아미노산 잔기가 V이고 위치 110의 아미노산 잔기가 K 또는 Q인 (그리고 위치 14, 41, 89, 108 및 112의 아미노산 잔기는 상기 항목에 열거된 바와 같을 수 있으며, 위치 42 및 87의 아미노산 잔기는 예를 들어 본 문단에 기재된 바와 같을 수 있고, VH 도메인은 선택적으로 본 문단에 기재된 C-말단 연장부 (X)n를 포함할 수 있는) VH 도메인에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 VH 도메인(구체적으로 ISVD인 VH 도메인, 더 구체적으로 나노바디인 VH 도메인)으로서,
­ 위치 11의 아미노산 잔기가 L, V 또는 K 중 하나이고;
­ 위치 14의 아미노산 잔기가 A 또는 P 중 하나이고;
­ 위치 41의 아미노산 잔기가 A 또는 P 중 하나이고;
­ 위치 89의 아미노산 잔기가 T, V 또는 L 중 하나이고;
­ 위치 108의 아미노산 잔기가 Q 또는 L 중 하나이고;
­ 위치 110의 아미노산 잔기가 T, K 또는 Q 중 하나이고;
­ 위치 112의 아미노산 잔기가 S, K 또는 Q 중 하나이면서;
(i) 위치 112의 아미노산 잔기가 K 또는 Q 중 하나이거나; (ii) 위치 89의 아미노산 잔기가 T이거나; (iii) 위치 89의 아미노산 잔기가 L이고 위치 110의 아미노산 잔기가 K 또는 Q 중 하나이고; (iv) (i) 내지 (iii)의 각 경우에 위치 11의 아미노산이 바람직하게는 V이고, 상기 VH 도메인이 선택적으로 C-말단 연장부 (X)n를 포함하는 VH 도메인에 관한 것이며, 여기서, n은 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 5, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5(바람직하게는 1 또는 2, 예를 들어 1)이고; 각 X는 독립적으로 선택되는, 바람직하게는 알라닌(A), 글리신(G), 발린(V), 류신(L) 또는 이소류신(I)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 (바람직하게는 자연 발생) 아미노산 잔기이다(C-말단 연장부는 바람직하게는 본원에서 추가로 기재된 바와 같다). 또한 (i) 위치 42는 예를 들어 위치 42에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 글리신(G) 또는 글루탐산(E)일 수 있고/거나(또는 그들로부터 선택될 수 있고/거나); (ii) 위치 87은 예를 들어 위치 87에 대해 WO 08/020079호의 표 A-7에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 트레오닌(T) 또는 알라닌(A)일 수 있다(또는 그들로부터 선택될 수 있다). 본 발명의 또 다른 측면은 본 문단에 기재된 바와 같은 VH 도메인(구체적으로 ISVD인 VH 도메인, 더 구체적으로 나노바디인 VH 도메인)으로서, 위치 11의 아미노산 잔기가 V이고 위치 110의 아미노산 잔기가 K 또는 Q인 (그리고 위치 14, 41, 89, 108 및 112의 아미노산 잔기는 상기 항목에 열거된 바와 같을 수 있으며, 위치 42 및 87의 아미노산 잔기는 예를 들어 본 문단에 기재된 바와 같을 수 있고, VH 도메인은 선택적으로 본 문단에 기재된 C-말단 연장부 (X)n를 포함할 수 있는) VH 도메인에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 VH 도메인(구체적으로 ISVD인 VH 도메인, 더 구체적으로 나노바디인 VH 도메인)으로서,
­ 위치 11의 아미노산 잔기가 L, V 또는 K 중 하나이고;
­ 위치 14의 아미노산 잔기가 A 또는 P 중 하나이고;
­ 위치 41의 아미노산 잔기가 A 또는 P 중 하나이고;
­ 위치 89의 아미노산 잔기가 T, V 또는 L 중 하나이고;
­ 위치 108의 아미노산 잔기가 Q 또는 L 중 하나이고;
­ 위치 110의 아미노산 잔기가 T, K 또는 Q 중 하나이고;
­ 위치 112의 아미노산 잔기가 S, K 또는 Q 중 하나이면서;
(i) 위치 112의 아미노산 잔기가 K 또는 Q 중 하나이고, 위치 89의 아미노산 잔기가 T, V 또는 L 중 하나(바람직하게는 V)이고, 위치 110의 아미노산 잔기가 T, K 또는 Q 중 하나(바람직하게는 T)이거나; (ii) 위치 89의 아미노산 잔기가 T이고, 위치 112의 아미노산 잔기가 S, K 또는 Q 중 하나(바람직하게는 S)이고, 위치 110의 아미노산 잔기가 T, K 또는 Q 중 하나(바람직하게는 T)이거나; (iii) 위치 89의 아미노산 잔기가 L이고, 위치 110의 아미노산 잔기가 K 또는 Q 중 하나이고, 위치 112의 아미노산 잔기가 S, K 또는 Q 중 하나(바람직하게는 S)이고; (iv) (i) 내지 (iii)의 각 경우에, 위치 11의 아미노산이 바람직하게는 V이고; 상기 VH 도메인이 선택적으로 C-말단 연장부 (X)n를 포함하는 VH 도메인에 관한 것이며, 여기서, n은 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 5, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5(바람직하게는 1 또는 2, 예를 들어 1)이고; 각 X는 독립적으로 선택되는, 바람직하게는 알라닌(A), 글리신(G), 발린(V), 류신(L) 또는 이소류신(I)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 (바람직하게는 자연 발생) 아미노산 잔기이다(C-말단 연장부는 바람직하게는 본원에서 추가로 기재된 바와 같다). 또한 (i) 위치 42는 예를 들어 위치 42에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 글리신(G) 또는 글루탐산(E)일 수 있고/거나(또는 그들로부터 선택될 수 있고/거나); (ii) 위치 87은 예를 들어 위치 87에 대해 WO 08/020079호의 표 A-7에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 트레오닌(T) 또는 알라닌(A)일 수 있다(또는 그들로부터 선택될 수 있다). 본 발명의 또 다른 측면은 본 문단에 기재된 바와 같은 VH 도메인(구체적으로 ISVD인 VH 도메인, 더 구체적으로 나노바디인 VH 도메인)으로서, 위치 11의 아미노산 잔기가 V이고 위치 110의 아미노산 잔기가 K 또는 Q인 (그리고 위치 14, 41, 89, 108 및 112의 아미노산 잔기는 상기 항목에 열거된 바와 같을 수 있으며, 위치 42 및 87의 아미노산 잔기는 예를 들어 본 문단에 기재된 바와 같을 수 있고, VH 도메인은 선택적으로 본 문단에 기재된 C-말단 연장부 (X)n를 포함할 수 있는) VH 도메인에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 VH 도메인(구체적으로 ISVD인 VH 도메인, 더 구체적으로 나노바디인 VH 도메인)으로서,
­ 위치 11의 아미노산 잔기가 L, V 또는 K 중 하나이고;
­ 위치 14의 아미노산 잔기가 A 또는 P 중 하나이고;
­ 위치 41의 아미노산 잔기가 A 또는 P 중 하나이고;
­ 위치 89의 아미노산 잔기가 T, V 또는 L 중 하나이고;
­ 위치 108의 아미노산 잔기가 Q 또는 L 중 하나이고;
­ 위치 110의 아미노산 잔기가 T, K 또는 Q 중 하나이고;
­ 위치 112의 아미노산 잔기가 S, K 또는 Q 중 하나이면서;
(i) 위치 112의 아미노산 잔기가 K 또는 Q 중 하나이고, 위치 89의 아미노산 잔기는 V이고, 위치 110의 아미노산 잔기가 T이거나; (ii) 위치 89의 아미노산이 T이고, 위치 112의 아미노산 잔기가 S이고, 위치 110의 아미노산 잔기가 T이거나; (iii) 위치 89의 아미노산 잔기가 L이고 위치 110의 아미노산 잔기가 K 또는 Q 중 하나이고, 위치 112의 아미노산 잔기가 S(바람직하게는 S)이고; (iv) (i) 내지 (iii)의 각 경우에, 위치 11의 아미노산이 바람직하게는 V이고; 상기 VH 도메인이 선택적으로 C-말단 연장부 (X)n를 포함하는 VH 도메인에 관한 것이며, 여기서, n은 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 5, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5(바람직하게는 1 또는 2, 예를 들어 1)이고; 각 X는 독립적으로 선택되는, 바람직하게는 알라닌(A), 글리신(G), 발린(V), 류신(L) 또는 이소류신(I)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 (바람직하게는 자연 발생) 아미노산 잔기이다(C-말단 연장부는 바람직하게는 본원에서 추가로 기재된 바와 같다). 또한 (i) 위치 42는 예를 들어 위치 42에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 글리신(G) 또는 글루탐산(E)일 수 있고/거나(또는 그들로부터 선택될 수 있고/거나); (ii) 위치 87은 예를 들어 위치 87에 대해 WO 08/020079호의 표 A-7에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 트레오닌(T) 또는 알라닌(A)일 수 있다(또는 그들로부터 선택될 수 있다). 본 발명의 또 다른 측면은 본 문단에 기재된 바와 같은 VH 도메인(구체적으로 ISVD인 VH 도메인, 더 구체적으로 나노바디인 VH 도메인)으로서, 위치 11의 아미노산 잔기가 V이고 위치 110의 아미노산 잔기가 K 또는 Q인 (그리고 위치 14, 41, 89, 108 및 112의 아미노산 잔기는 상기 항목에 열거된 바와 같을 수 있으며, 위치 42 및 87의 아미노산 잔기는 예를 들어 본 문단에 기재된 바와 같을 수 있고, VH 도메인은 선택적으로 본 문단에 기재된 C-말단 연장부 (X)n를 포함할 수 있는) VH 도메인에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 VH 도메인(구체적으로 ISVD인 VH 도메인, 더 구체적으로 나노바디인 VH 도메인)으로서,
­ 위치 11의 아미노산 잔기가 L, V 또는 K 중 하나이고;
­ 위치 14의 아미노산 잔기가 A 또는 P 중 하나이고;
­ 위치 41의 아미노산 잔기가 A 또는 P 중 하나이고;
­ 위치 89의 아미노산 잔기가 T, V 또는 L 중 하나이고;
­ 위치 108의 아미노산 잔기가 Q 또는 L 중 하나이고;
­ 위치 110의 아미노산 잔기가 T, K 또는 Q 중 하나이고;
­ 위치 112의 아미노산 잔기가 S, K 또는 Q 중 하나이면서;
(i) 위치 112의 아미노산 잔기가 K 또는 Q 중 하나이고/거나; (ii) 위치 89의 아미노산이 T이고/거나; (iii) 위치 89의 아미노산 잔기가 L이고 위치 110의 아미노산 잔기가 K 또는 Q 중 하나이고; (iv) (i) 내지 (iii)의 각 경우에, 위치 11의 아미노산이 바람직하게는 V이고; 상기 VH 도메인이 C-말단 연장부 (X)를 포함하는 VH 도메인에 관한 것이며, 여기서, n은 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 5, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5(바람직하게는 1 또는 2, 예를 들어 1)이고; 각 X는 독립적으로 선택되는, 바람직하게는 알라닌(A), 글리신(G), 발린(V), 류신(L) 또는 이소류신(I)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 (바람직하게는 자연 발생) 아미노산 잔기이다(C-말단 연장부는 바람직하게는 본원에서 추가로 기재된 바와 같다). 또한 (i) 위치 42는 예를 들어 위치 42에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 글리신(G) 또는 글루탐산(E)일 수 있고/거나(또는 그들로부터 선택될 수 있고/거나); (ii) 위치 87은 예를 들어 위치 87에 대해 WO 08/020079호의 표 A-7에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 트레오닌(T) 또는 알라닌(A)일 수 있다(또는 그들로부터 선택될 수 있다). 본 발명의 또 다른 측면은 본 문단에 기재된 바와 같은 VH 도메인(구체적으로 ISVD인 VH 도메인, 더 구체적으로 나노바디인 VH 도메인)으로서, 위치 11의 아미노산 잔기가 V이고 위치 110의 아미노산 잔기가 K 또는 Q인 (그리고 위치 14, 41, 89, 108 및 112의 아미노산 잔기는 상기 항목에 열거된 바와 같을 수 있으며, 위치 42 및 87의 아미노산 잔기는 예를 들어 본 문단에 기재된 바와 같을 수 있고, VH 도메인은 선택적으로 본 문단에 기재된 C-말단 연장부 (X)n를 포함할 수 있는) VH 도메인에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 VH 도메인(구체적으로 ISVD인 VH 도메인, 더 구체적으로 나노바디인 VH 도메인)으로서,
­ 위치 11의 아미노산 잔기가 L, V 또는 K 중 하나이고;
­ 위치 14의 아미노산 잔기가 A 또는 P 중 하나이고;
­ 위치 41의 아미노산 잔기가 A 또는 P 중 하나이고;
­ 위치 89의 아미노산 잔기가 T, V 또는 L 중 하나이고;
­ 위치 108의 아미노산 잔기가 Q 또는 L 중 하나이고;
­ 위치 110의 아미노산 잔기가 T, K 또는 Q 중 하나이고;
­ 위치 112의 아미노산 잔기가 S, K 또는 Q 중 하나이면서;
(i) 위치 112의 아미노산 잔기가 K 또는 Q 중 하나이고, 위치 89의 아미노산 잔기는 T, V 또는 L 중 하나(바람직하게는 V)이고, 위치 110의 아미노산 잔기는 T, K 또는 Q 중 하나(바람직하게는 T)이고/거나; (ii) 위치 89의 아미노산 잔기는 T이고, 위치 112의 아미노산 잔기는 S, K 또는 Q 중 하나(바람직하게는 S)이고, 위치 110의 아미노산 잔기는 T, K 또는 Q 중 하나(바람직하게는 T)이고/거나; (iii) 위치 89의 아미노산 잔기는 L이고 위치 110의 아미노산 잔기가 K 또는 Q 중 하나이고, 위치 112의 아미노산 잔기는 S, K 또는 Q 중 하나(바람직하게는 S)이고; (iv) (i) 내지 (iii)의 각 경우에, 위치 11의 아미노산이 바람직하게는 V이고; 상기 VH 도메인이 C-말단 연장부 (Xn)을 포함하는 VH 도메인에 관한 것이며, 여기서, n은 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 5, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5(바람직하게는 1 또는 2, 예를 들어 1)이고; 각 X는 독립적으로 선택되는, 바람직하게는 알라닌(A), 글리신(G), 발린(V), 류신(L) 또는 이소류신(I)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 (바람직하게는 자연 발생) 아미노산 잔기이다(C-말단 연장부는 바람직하게는 본원에서 추가로 기재된 바와 같다). 또한 (i) 위치 42는 예를 들어 위치 42에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 글리신(G) 또는 글루탐산(E)일 수 있고/거나(또는 그들로부터 선택될 수 있고/거나); (ii) 위치 87은 예를 들어 위치 87에 대해 WO 08/020079호의 표 A-7에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 트레오닌(T) 또는 알라닌(A)일 수 있다(또는 그들로부터 선택될 수 있다). 본 발명의 또 다른 측면은 본 문단에 기재된 바와 같은 VH 도메인(구체적으로 ISVD인 VH 도메인, 더 구체적으로 나노바디인 VH 도메인)으로서, 위치 11의 아미노산 잔기가 V이고 위치 110의 아미노산 잔기가 K 또는 Q인 (그리고 위치 14, 41, 89, 108 및 112의 아미노산 잔기는 상기 항목에 열거된 바와 같을 수 있으며, 위치 42 및 87의 아미노산 잔기는 예를 들어 본 문단에 기재된 바와 같을 수 있고, VH 도메인은 선택적으로 본 문단에 기재된 C-말단 연장부 (X)n를 포함할 수 있는) VH 도메인에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 VH 도메인(구체적으로 ISVD인 VH 도메인, 더 구체적으로 나노바디인 VH 도메인)으로서,
­ 위치 11의 아미노산 잔기가 L, V 또는 K 중 하나이고;
­ 위치 14의 아미노산 잔기가 A 또는 P 중 하나이고;
­ 위치 41의 아미노산 잔기가 A 또는 P 중 하나이고;
­ 위치 89의 아미노산 잔기가 T, V 또는 L 중 하나이고;
­ 위치 108의 아미노산 잔기가 Q 또는 L 중 하나이고;
­ 위치 110의 아미노산 잔기가 T, K 또는 Q 중 하나이고;
­ 위치 112의 아미노산 잔기가 S, K 또는 Q 중 하나이면서;
(i) 위치 112의 아미노산 잔기가 K 또는 Q 중 하나이거나; (ii) 위치 89의 아미노산이 T이거나; (iii) 위치 89의 아미노산 잔기가 L이고 위치 110의 아미노산 잔기가 K 또는 Q 중 하나이고; (iv) (i) 내지 (iii)의 각 경우에, 위치 11의 아미노산은 바람직하게 V이고; 상기 VH 도메인이 C-말단 연장부 (X)n를 포함하는 VH 도메인에 관한 것이며, 여기서, n은 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 5, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5(바람직하게는 1 또는 2, 예를 들어 1)이고; 각 X는 독립적으로 선택되는, 바람직하게는 알라닌(A), 글리신(G), 발린(V), 류신(L) 또는 이소류신(I)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 (바람직하게는 자연 발생) 아미노산 잔기이다(C-말단 연장부는 바람직하게는 본원에서 추가로 기재된 바와 같다). 또한 (i) 위치 42는 예를 들어 위치 42에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 글리신(G) 또는 글루탐산(E)일 수 있고/거나(또는 그들로부터 선택될 수 있고/거나); (ii) 위치 87은 예를 들어 위치 87에 대해 WO 08/020079호의 표 A-7에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 트레오닌(T) 또는 알라닌(A)일 수 있다(또는 그들로부터 선택될 수 있다). 본 발명의 또 다른 측면은 본 문단에 기재된 바와 같은 VH 도메인(구체적으로 ISVD인 VH 도메인, 더 구체적으로 나노바디인 VH 도메인)으로서, 위치 11의 아미노산 잔기가 V이고 위치 110의 아미노산 잔기가 K 또는 Q인 (그리고 위치 14, 41, 89, 108 및 112의 아미노산 잔기는 상기 항목에 열거된 바와 같을 수 있으며, 위치 42 및 87의 아미노산 잔기는 예를 들어 본 문단에 기재된 바와 같을 수 있고, VH 도메인은 선택적으로 본 문단에 기재된 C-말단 연장부 (X)n를 포함할 수 있는) VH 도메인에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 VH 도메인(구체적으로 ISVD인 VH 도메인, 더 구체적으로 나노바디인 VH 도메인)으로서,
­ 위치 11의 아미노산 잔기가 L, V 또는 K 중 하나이고;
­ 위치 14의 아미노산 잔기가 A 또는 P 중 하나이고;
­ 위치 41의 아미노산 잔기가 A 또는 P 중 하나이고;
­ 위치 89의 아미노산 잔기가 T, V 또는 L 중 하나이고;
­ 위치 108의 아미노산 잔기가 Q 또는 L 중 하나이고;
­ 위치 110의 아미노산 잔기가 T, K 또는 Q 중 하나이고;
­ 위치 112의 아미노산 잔기가 S, K 또는 Q 중 하나이면서;
(i) 위치 112의 아미노산 잔기가 K 또는 Q 중 하나이고, 위치 89의 아미노산 잔기가 T, V 또는 L 중 하나(바람직하게는 V)이고, 위치 110의 아미노산 잔기가 T, K 또는 Q 중 하나(바람직하게는 T)이거나; (ii) 위치 89의 아미노산이 T이고, 위치 112의 아미노산 잔기가 S, K 또는 Q 중 하나 (바람직하게는 S)이고, 위치 110의 아미노산 잔기가 T, K 또는 Q 중 하나(바람직하게는 T)이거나; (iii) 위치 89의 아미노산 잔기가 L이고, 위치 110의 아미노산 잔기가 K 또는 Q 중 하나이고, 위치 112의 아미노산 잔기가 S, K 또는 Q 중 하나 (바람직하게는 S)이고; (iv) (i) 내지 (iii)의 각 경우에, 위치 11의 아미노산이 바람직하게는 V이고; 상기 VH 도메인이 C-말단 연장부 (X)n를 포함하는 VH에 관한 것이며, 여기서, n은 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 5, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5(바람직하게는 1 또는 2, 예를 들어 1)이고; 각 X는 독립적으로 선택되는, 바람직하게는 알라닌(A), 글리신(G), 발린(V), 류신(L) 또는 이소류신(I)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 (바람직하게는 자연 발생) 아미노산 잔기이다(C-말단 연장부는 바람직하게는 본원에서 추가로 기재된 바와 같다). 또한 (i) 위치 42는 예를 들어 위치 42에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 글리신(G) 또는 글루탐산(E)일 수 있고/거나(또는 그들로부터 선택될 수 있고/거나); (ii) 위치 87은 예를 들어 위치 87에 대해 WO 08/020079호의 표 A-7에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 트레오닌(T) 또는 알라닌(A)일 수 있다(또는 그들로부터 선택될 수 있다). 본 발명의 또 다른 측면은 본 문단에 기재된 바와 같은 VH 도메인(구체적으로 ISVD인 VH 도메인, 더 구체적으로 나노바디인 VH 도메인)으로서, 위치 11의 아미노산 잔기가 V이고 위치 110의 아미노산 잔기가 K 또는 Q인 (그리고 위치 14, 41, 89, 108 및 112의 아미노산 잔기는 상기 항목에 열거된 바와 같을 수 있으며, 위치 42 및 87의 아미노산 잔기는 예를 들어 본 문단에 기재된 바와 같을 수 있고, VH 도메인은 선택적으로 본 문단에 기재된 C-말단 연장부 (X)n를 포함할 수 있는) VH 도메인(구체적으로 ISVD인 VH 도메인, 더 구체적으로 나노바디인 VH 도메인)에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 VH 도메인(구체적으로 ISVD인 VH 도메인, 더 구체적으로 나노바디인 VH 도메인)으로서,
­ 위치 11의 아미노산 잔기가 L, V 또는 K 중 하나이고;
­ 위치 14의 아미노산 잔기가 A 또는 P 중 하나이고;
­ 위치 41의 아미노산 잔기가 A 또는 P 중 하나이고;
­ 위치 89의 아미노산 잔기가 T, V 또는 L 중 하나이고;
­ 위치 108의 아미노산 잔기가 Q 또는 L 중 하나이고;
­ 위치 110의 아미노산 잔기가 T, K 또는 Q 중 하나이고;
­ 위치 112의 아미노산 잔기가 S, K 또는 Q 중 하나이면서;
(i) 위치 112의 아미노산 잔기가 K 또는 Q 중 하나이고, 위치 89의 아미노산 잔기는 V이고, 위치 110의 아미노산 잔기가 T이거나; (ii) 위치 89의 아미노산 잔기가 T이고, 위치 112의 아미노산 잔기가 S이고, 위치 110의 아미노산 잔기가 T이거나; (iii) 위치 89의 아미노산 잔기가 L이고 위치 110의 아미노산 잔기가 K 또는 Q 중 하나이고, 위치 112의 아미노산 잔기가 S(바람직하게는 S)이고; (iv) (i) 내지 (iii)의 각 경우에, 위치 11의 아미노산이 바람직하게는 V이고; 상기 VH 도메인이 C-말단 연장부 (X)n를 포함하는 VH 도메인에 관한 것이며, 여기서, n은 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 5, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5(바람직하게는 1 또는 2, 예를 들어 1)이고; 각 X는 독립적으로 선택되는, 바람직하게는 알라닌(A), 글리신(G), 발린(V), 류신(L) 또는 이소류신(I)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 (바람직하게는 자연 발생) 아미노산 잔기이다(C-말단 연장부는 바람직하게는 본원에서 추가로 기재된 바와 같다). 또한 (i) 위치 42는 예를 들어 위치 42에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 글리신(G) 또는 글루탐산(E)일 수 있고/거나(또는 그들로부터 선택될 수 있고/거나); (ii) 위치 87은 예를 들어 위치 87에 대해 WO 08/020079호의 표 A-7에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 트레오닌(T) 또는 알라닌(A)일 수 있다(또는 그들로부터 선택될 수 있다). 본 발명의 또 다른 측면은 본 문단에 기재된 바와 같은 VH 도메인(구체적으로 ISVD인 VH 도메인, 더 구체적으로 나노바디인 VH 도메인)으로서, 위치 11의 아미노산 잔기가 V이고 위치 110의 아미노산 잔기가 K 또는 Q인 (그리고 위치 14, 41, 89, 108 및 112의 아미노산 잔기는 상기 항목에 열거된 바와 같을 수 있으며, 위치 42 및 87의 아미노산 잔기는 예를 들어 본 문단에 기재된 바와 같을 수 있고, VH 도메인은 선택적으로 본 문단에 기재된 C-말단 연장부 (X)n를 포함할 수 있는) VH 도메인(구체적으로 ISVD인 VH 도메인, 더 구체적으로 나노바디인 VH 도메인) VH 도메인에 관한 것이다.
또한, 본원에 정의된 본 발명의 VH 도메인에서, 본원에서 명백하게 정의되지 않은 위치의 아미노산 잔기는 VH 도메인, 구체적으로 ISVD, 더 구체적으로 (인간화 VHH 도메인을 포함하는) 나노바디의 상기 위치에 적합한 임의의 아미노산 잔기일 수 있다. 예를 들어 WO 08/020079호의 표 A-3 및 A-5 내지 표 A-8과 같이 본원에 인용된 선행 기술을 참조한다. 바람직하게는, 각 경우에, 위치 11의 아미노산 잔기는 L 또는 V이고, 더 바람직하게는 V이다. 또한, (i) 위치 41은 예를 들어 위치 41에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 인간 또는 라마의 이 위치에서 가장 빈번하게 존재하는 일부 아미노산 잔기인 프롤린(P), 세린(S), 트레오닌(T), 알라닌(A) 또는 류신(L) 일 수 있고(또는 그들로부터 선택될 수 있고), 더 구체적으로 프롤린(P) 또는 알라닌(A)일 수 있고/거나; (ii) 위치 42는 예를 들어 위치 42에 대해 WO 08/020079호의 표 A-6에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 글리신(G) 또는 글루탐산(E)일 수 있고/거나(또는 그들로부터 선택될 수 있고/거나); (iii) 위치 87은 예를 들어 위치 87에 대해 WO 08/020079호의 표 A-7에 언급된 아미노산 잔기(즉, 인간 VH3 잔기 및/또는 낙타과 VHH 잔기) 중 하나일 수 있고, 구체적으로 트레오닌(T) 또는 알라닌(A)일 수 있다(또는 그들로부터 선택될 수 있다).
또한, 본 발명의 상기 VH 도메인은 임의의 적합한 표적, 특히 치료 표적에 대한 것일 수 있다. 한 측면에서, 이들은 인간 혈청 단백질, 예를 들어 인간 혈청 알부민에 대한 것이다.
또한, 본 발명은 적어도 한 개의 본 발명의 VH 도메인를 포함하는 단백질, 폴리펩티드, 구조물, 화합물 또는 기타 화학물질(총체적으로 본원에서 "본 발명의 화합물"로도 언급됨)에 관한 것이다.
본원에 추가로 기재된 바와 같이, 한 특정 측면에 따라서, 본 발명의 화합물에서, 본 발명의 VH 도메인은 상기의 C-말단부에 존재하거나 그를 형성한다. 이러한 경우에, 본 발명의 화합물의 C-말단부를 형성하거나 그에 존재하는 본 발명의 VH 도메인은 바람직하게는 본원에 기재된 C-말단 연장부를 갖는다.
또한, 본원에서 추가로 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 본 발명의 한 개 이상의 VH 도메인이 한 개 이상의 VL 도메인과 결합하여 한 개 이상의 기능성 항원 결합 부위를 형성하는 ScFv, 디아바디, 또는 또 다른 단백질, 폴리펩티드 또는 구조물일 수 있다.
그러나 본 발명의 바람직한 측면에 따르면, 본 발명의 VH 도메인은 ISVD이고, 본 발명의 화합물은 본 발명의 적어도 한 개의 ISVD 및 선택적으로 (선택적으로 한 개 이상의 링커를 통해 서로 적합하게 연결된) 한 개 이상의 추가의 아미노산 서열, 모이어티, 결합 도메인 또는 결합 단위를 포함하거나 본질적으로 그들로 이루어진 단백질, 폴리펩티드, 구조물, 화합물 또는 기타 화학물질이다. 특히, 본 발명의 상기 화합물은 한 개 이상의 ISVD를 포함하거나 본질적으로 그들로 이루어질 수 있으며, 그들 중 적어도 한 개는 본 발명의 ISVD이다. 본 발명의 상기 화합물은 특히 그의 C -말단부에 본 발명의 ISVD를 가질 수 있으며, 이 경우 본 발명의 ISVD는 또한 바람직하게는 본원에 기재된 C-말단 연장부를 갖는다. 또한, 본 발명의 상기 화합물이 2개 이상의 ISVD를 포함하는 경우, 존재하는 ISVD의 2개 이상 또는 본질적으로 모두는 본 발명의 ISVD일 수 있다(즉, 각각은 한 개 이상의 하기 아미노산 잔기/치환: 112K, 112Q, S112K, S112Q, 89T 및/또는 V89T, 또는 V89L과 T110K 또는 T110Q와 조합; 및 선택적으로 본 발명의 ISVD에 대해 본원에서 언급된 한 개 이상의 또 다른 치환, 예를 들어, L11V를 갖는다). 또한, 본 발명의 상기 화합물에서, 본 발명의 ISVD는 바람직하게는 본 발명의 나노바디이고, 본 발명의 화합물에 존재하는 모든 또는 본질적으로 모든 ISVD는 나노바디일 수 있다(바람직하게는, 나노바디이다)(특히, 본 발명의 나노바디, 즉, 각각이 적어도 한 개의 아미노산 잔기/치환: 112K, 112Q, S112K, S112Q, 89T 및/또는 V89T, 또는 V89L와 T110K 또는 T110Q와 조합; 및 선택적으로 본 발명의 나노바디에 대해 본원에서 언급된 한 개 이상의 또 다른 치환, 예를 들어, L11V를 갖는다) 본 발명의 상기 화합물의 예는 본원에 추가의 개시 내용을 기반으로 하여 숙련자에게 자명할 것이다.
(본 발명의 ISVD의 적어도 한 개를 포함하여) 한 개 이상의 ISVD를 포함하는 단백질, 폴리펩티드, 구조물, 화합물 또는 기타 화학물질의 일부 비제한적인 예는 적합한 한 개 이상의 링커에 직접적으로 또는 그들을 통해 연결된 2개 이상의 ISVD를 포함하는 다가, 다중 특이적(예를 들어 이중 특이적) 또는 다중 파라토프(예를 들어 이중 파라토프) 구조물이다. 또한, ISVD는 바람직하게는 나노바디이다. 상기 구조물의 일부 비제한적인 예 및 상기 구조물이 제조될 수 있는 (특히, 나노바디에 기초한) 방법에 대한 일반적인 교시에 대해 예를 들어 문헌(Conrath et al., JBC 276, 10(9), 7346 (2001)) 및 리뷰 논문(Muyldermans. Reviews in Mol. Biotechnol., 74: 27 (2001))을 참고한다.
예를 들어, 2개 이상의 ISVD(그 중 적어도 한 개는 본 발명의 ISVD)는 2가, 3가, 4가 또는 5가 구조물일 수 있고/거나 단일특이적, 이중 특이적, 삼중 특이적 구조물일 수 있고/거나, 이중 파라토프 또는 삼중 파라토프 구조물일 수 있다. 또한, 본원에 인용된 IVSD 기반 및 나노바디 기반 생물학적 제제에 대한 선행 기술을 참고한다. 또한, 본 발명의 상기 화합물은 작용기화에 의해 그리고/또는 구조물의 반감기를 증가시키는 모이어티 또는 결합 단위를 구조물에 포함시킴으로써 증가된 반감기가 제공될 수 있다. 상기 작용기화, 모이어티 또는 결합 단위의 예는 숙련자에게 자명할 것이며, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같을 수 있고, 예를 들어 페길화, 혈청 알부민과 융합, 또는 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질에 결합할 수 있는 펩티드 또는 결합 단위와 융합을 포함할 수 있다. 상기 혈청 알부민 결합 펩티드 또는 결합 도메인은 (혈청 알부민 결합 펩티드 또는 결합 도메인이 없는 동일한 구조물과 비교하여) 구조물의 반감기를 증가시킬 수 있는 임의의 적합한 혈청 알부민 결합 펩티드 또는 결합 도메인일 수 있고, 특히 출원인의 WO 2008/068280호(특히 출원인의 WO 2009/127691호 및 미공개 미국 특허 출원 제61/301,819호)에 기재된 혈청 알부민 결합 펩티드, 또는 혈청 알부민 결합 ISV(예를 들어 혈청 알부민 결합 나노바디; 예를 들어 Alb-1 또는 Alb-1의 인간화 형태, 예를 들어 Alb-8, 그에 대해 예를 들어 WO 06/122787호를 참고), 또는 (인간) 혈청 단백질 예를 들어 (본원에서 추가로 기재된) (인간) 혈청 알부민에 대한 본 발명의 ISVD일 수 있다. 일반적으로, 반감기가 증가된 본 발명의 임의의 화합물은 바람직하게는 인간 피험체에서 적어도 1일, 바람직하게는 적어도 3일, 더 바람직하게는 적어도 7일, 예를 들어 적어도 10일의 (본원에서 정의된) 반감기를 가질 것이다.
본 발명의 화합물이 (인간) 혈청 단백질에, 특히 (인간) 혈청 알부민에 대한 본 발명의 적어도 한 개(바람직하게는 한 개)의 ISVD(특히, 본 발명의 나노바디)를 포함할 때, 본 발명의 화합물은 대개 한 개 이상의 치료 활성의 (즉, 치료적으로 적절한 표적, 경로 또는 기전에 대한) 아미노산 서열, 모이어티, 결합 도메인 또는 결합 단위를 추가로 포함할 것이고, 본 발명의 ISVD는 상기 (및 전체 화합물)의 반감기를 연장하는데 기능을 할 것이다. 또한, 상기 한 개 이상의 추가의 치료 활성의 모이어티는 바람직하게는 ISVD(더 바람직하게는 나노바디)이고, 또한, 본 발명의 ISVD(더 바람직하게는 본 발명의 나노바디)일 수 있다. 본 발명의 상기 화합물에서, 인간 혈청 알부민에 대한 본 발명의 ISVD는 화합물의 C-말단부에 존재하거나 이를 형성할 수 있으며, 그 경우 본원에 기재된 C-말단 연장부를 포함할 수 있다(바람직하게는 포함한다). 본 발명의 화합물이 (인간) 혈청 알부민에 대한 본 발명의 ISVD를 포함할 때, 본 발명의 상기 화합물은 바람직하게는 이를 투여받는/받았던 인간 피험체에서 적어도 1일, 바람직하게는 적어도 3일, 더 바람직하게는 적어도 7일, 예를 들어 적어도 10일의 반감기를 갖는다. 상기 목적에 사용될 수 있는 인간 혈청 알부민에 대한 본 발명의 ISVD의 일부 비제한적인 예는 본원에 추가로 기재된 바와 같다.
한 측면에서, 본 발명의 상기 화합물에 존재하는 모든 ISVD 또는 나노바디는 본 발명의 ISVD이다(그들이 본원에서 정의된 본 발명의 VH 도메인의 특징인 아미노산 잔기/치환, 즉 110K 또는 110Q와 함께 적어도 112K 또는 Q, 또는 적어도 89T, 또는 적어도 89L을 갖는다는 것을 의미한다). 본 발명의 화합물에서 모든 ISVD가 본 발명의 ISVD일 때, 그들은 동일한 치환(예를 들어 모두 S112K 또는 S112Q 치환을 가짐) 또는 상이한 치환(예를 들어, 하나는 S112K 또는 S112Q 치환을 갖고, 다른 하나는 T110K 또는 T110Q와 함께 V89L 돌연변이를 가질 수 있음)을 가질 수 있다. 또한, 대개 본 발명의 화합물의 C-말단부에서 ISVD만이 C-말단 연장부를 가질 것이다(나머지는 아마도 그들의 C-말단부에서 본 화합물에 존재하는 또 다른 ISVD에 결합될 것임).
따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 (본원에 추가로 기재된) 본 발명의 ISVD를 포함하거나 본질적으로 그로 이루어진 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 분자에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 적어도 한 개의 ISVD 및 (직접 또는 적합한 링커를 통해 연결된) 적어도 한 개의 치료 모이어티 또는 물질을 포함하는 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 분자에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 (인간) 혈청 단백질(바람직하게는 인간 혈청 알부민)에 대한 적어도 한 개의 본 발명의 ISVD 및 (직접 또는 적합한 링커를 통해 연결된) 적어도 한 개의 기타 치료 모이어티 또는 물질을 포함하는 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 분자에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 (직접 또는 적합한 링커를 통해 연결된) 적어도 2개(예를 들어 2, 3, 또는 4개)의 면역글로불린 단일 가변 도메인을 포함하는데 그 중 적어도 한 개는 본 발명의 ISVD으로 포함하는 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 분자에 관한 것이다. 상기 측면에서, (i) 존재하는 ISVD는 적합하게는 동일하거나 상이하고; 그들이 상이할 경우, 그들은 동일한 표적에 대한 것일 수 있거나(예를 들어, 그들이 상이한 서열을 갖고/거나 동일한 표적 상의 상이한 에피토프에 대한 것일 있거나) 2개 이상의 상이한 표적에 대한 것일 수 있고/거나(즉, 그 결과 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 분자는 이중- 또는 다중 특이적 구조물이고/거나); (ii) 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 분자의 C-말단부에 존재하는 ISVD 단백질은 본 발명의 ISVD일 수 있거나 아닐 수 있고/거나(바람직하게는 본 발명의 ISVD이고/거나); (iii) 본 발명의 ISVD가 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 분자의 C-말단부에 존재할 때, 바람직하게는 본원에 기재된 C-말단 연장부를 갖고/거나; (iv) 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 분자에 존재하는 본질적으로 모든 ISVD는 본 발명의 ISVD일 수 있다. 또한, 추가의 한 측면에 따라서, ISVD가 상이한 표적(그 중 적어도 하나는 치료 표적)에 대한 것일 때, 존재하는 ISVD의 적어도 한 개는 (인간) 혈청 단백질 예를 들어 인간 혈청 알부민에 대한 것일 수 있다(그리고 상기 ISVD는 본 발명의 ISVD일 수도 또는 아닐 수 있고; 본 발명의 ISVD일 때, 바람직하게는 본원에서 추가로 기재된 인간 혈청 알부민에 대한 나노바디이다).
또한, 본 발명은 (직접 또는 적합한 링커를 통해 연결된) 2개의 면역글로불린 단일 가변 도메인을 포함하거나 본질적으로 그들로 이루어진 상기 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 분자에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 (직접 또는 적합한 링커를 통해 연결된) 3개의 면역글로불린 단일 가변 도메인을 포함하거나 본질적으로 그들로 이루어진 상기 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 분자에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 (직접 또는 적합한 링커를 통해 연결된) 4개의 면역글로불린 단일 가변 도메인을 포함하거나 본질적으로 그들로 이루어진 상기 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 분자에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 (즉, 하기 모이어티, 결합 도메인 또는 결합 단위가 없는 해당 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 분자와 비교하여) 상기 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 분자에 증가된 반감기를 부여하는 적어도 한 개의 모이어티, 결합 도메인 또는 결합 단위를 더 포함하는 상기 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 분자에 관한 것이다. 더 구체적인 측면에 따르면, 상기 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 분자에 증가된 반감기를 부여하는 상기 적어도 한 개의 모이어티, 결합 도메인 또는 결합 단위는 면역글로불린 단일 가변 도메인, 더 구체적으로 혈청 단백질 (예를 들어 혈청 알부민)에 대해, 구체적으로 인간 혈청 단백질 (예를 들어 인간 혈청 알부민)에 대한 면역글로불린 단일 가변 도메인이고; 본원에서 기재된 바와 같이 구체적으로 본 발명의 ISVD일 수 있다. 혈청 단백질에 대한 상기 ISVD는 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 분자의 N-말단부에, C-말단부에, 또는 (단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 분자가 2개 이상의 ISVD를 포함할 경우) 분자 가운데에 있을 수 있다.
또한, 본 발명은 하기를 포함하거나 본질적으로 그들로 이루어진 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 분자에 관한 것이다.
­ (직접 또는 적합한 링커를 통해 연결된) 2개의 면역글로불린 단일 가변 도메인, 즉 증가된 반감기를 제공하는 (상기) 한 개의 면역글로불린 단일 도메인(예를 들어 나노바디), 및 특히 치료 표적에 대한 것일 수 있는 한 개의 기타 면역글로불린 단일 가변 도메인(예를 들어 나노바디);
­ (직접 또는 적합한 링커를 통해 연결된) 3개의 면역글로불린 단일 가변 도메인, 즉, 증가된 반감기를 제공하는 (상기) 한 개의 면역글로불린 단일 가변 도메인(예를 들어 나노바디) 및 특히 치료 표적에 대한 것일 수 있는 2개의 기타 면역글로불린 단일 가변 도메인(예를 들어 2개의 기타 나노바디)(상기 2개의 기타 면역글로불린 단일 가변 도메인은 동일한 표적에 대해, 2개의 상이한 표적에 대해, 또는 동일한 표적 상의 2개의 상이한 에피토프에 대한 것 수 있음): 또는
­ (직접 또는 적합한 링커를 통해 연결된) 4개의 면역글로불린 단일 가변 도메인, 즉, 증가된 반감기를 제공하는 (상기) 한 개의 면역글로불린 단일 가변 도메인(예를 들어 나노바디) 및 특히, 치료 표적에 대한 것일 수 있는 3개의 기타 면역글로불린 단일 가변 도메인(예를 들어 3개의 기타 나노바디)(상기 3개의 기타 면역글로불린 단일 가변 도메인은 동일한 표적에 대해, 2 또는 3개의 상이한 표적에 대해, 또는 동일한 표적 상의 2 또는 3개의 상이한 에피토프에 대한 것일 수 있음).
또한, 상기 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 분자에서 (i) 존재하는 ISVD는 적합하게는 동일하거나 상이할 수 있고; 그들이 상이할 때 그들은 동일한 표적에 대한 것일 수 있거나(예를 들어, 그들은 상이한 서열을 갖고/거나 동일한 표적 상에 상이한 에피토프에 대한 것일 수 있거나) 2개 이상의 상이한 표적에 대한 것일 수 있고/거나(즉, 그 결과 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 분자는 이중- 또는 다중 특이적 구조물이고/거나); (ii) 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 분자의 C-말단부에 존재하는 ISVD는 본 발명의 ISVD일 수 있고/거나 아닐 수 있고/거나(바람직하게는 ISVD이고/거나); (iii) 본 발명의 ISVD가 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 분자의 C-말단부에 존재할 때, 바람직하게는 본원에 기재된 C-말단 연장부를 갖고/거나; (iv) 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 분자에 존재하는 본질적으로 모든 ISVD는 본 발명의 ISVD일 수 있다.
또한, 본 발명은 (본원에서 추가로 기재된) 본 발명의 VH 도메인 및 본 발명의 화합물의 발현/생산/제조 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명의 VH 도메인은 적합한 숙주 생물체에서 상기를 코딩하는 핵산을 적합하게 발현함으로써 발현/생산될 수 있다. 예를 들어 일반적으로 본 발명의 나노바디를 발현/생산하기 위한 적합한 방법 및 기술을 기재하고 있는 WO 08/020079호 (및 본원에 인용된 출원인/양수인의 기타 일부 특허 출원)을 참고하며, 상기 방법은 또한 본 발명의 나노바디를 발현/생산하는데 적합하게 이용될 수 있다. 나노바디 이외에 본 발명의 VH 도메인의 발현 방법은 또한 본원에 인용된 개시 내용 및 선행 기술을 기초로 하여 숙련자에게 자명할 것이다. 본 발명의 화합물은 한 개 이상의 본 발명의 VH 도메인을 본 발명의 최종 화합물에 존재하게 되는 한 개 이상의 추가의 아미노산 잔기 (및/또는 기타 기 또는 모이어티)를 (대개 공유결합을 통해) 선택적으로 한 개 이상의 링커 또는 스페이서를 통해 적합하게 연결시켜 적합하게 제조/생산될 수 있다. 별법으로, 본 발명의 화합물이 단백질 또는 폴리펩티드일 경우, 적합한 숙주 생물체에서 그들을 코딩하는 핵산을 적합하게 발현시킴으로써 제조/생산될 수 있다. 또한, 예를 들어, WO 08/020079호 및 본원에 인용된 출원인/양수인의 일부 기타 특허 출원에 기재된 일반적인 방법을 참고한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 VH 도메인 또는 본 발명의 화합물을 코딩하는 뉴클레오티드 서열 및/또는 핵산에 관한 것이다. 상기 핵산은 DNA 또는 RNA일 수 있고; 바람직하게는 DNA이고 플라스미드 또는 벡터의 형태일 수 있다. 또한, 예를 들어 WO 08/020079호 및 본원에 인용된 출원인/양수인의 일부 기타 특허 출원을 참고한다.
또한, 본 발명은 적어도 한 개의 본 발명의 VH 도메인, 본 발명의 화합물 또는 상기를 코딩하는 핵산을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 ISV(바람직하게는 치료 ISV) 또는 적어도 한 개의 ISV(바람직하게는 적어도 한 개의 치료 ISV)를 포함하는 단백질 또는 폴리펩티드, (즉, 약한 용도에 적합한) 적어도 한 가지의 적합한 담체, 희석제 또는 부형제, 및 선택적으로 한 개 이상의 추가의 활성 성분을 포함하는 약학 조성물로서, 상기 ISV, 단백질 또는 폴리펩티드가 본원에 추가로 기재된 바와 같은 것(즉, 본원에 기재된 한 가지 이상의 측면에 따른, 구체적으로 앞면에 기재된 한 가지 이상의 측면에 따른, ISV, 단백질 또는 폴리펩티드; 더 구체적으로 본원에 기재된 한 가지 이상의 측면에 따른 C-말단부/서열을 갖는 ISV, 단백질 또는 폴리펩티드)인 약학 조성물에 관한 것이다. 나노바디 또는 적어도 한 개의 나노바디(본 발명에 따라서 이미 언급된 바와 같음, 또한, ISV는 바람직하게는 나노바디임)를 포함하는 단백질 또는 폴리펩티드를 포함하는 약학 조성물을 위한 상기 조성물, 담체, 희석제 또는 부형제는 예를 들어 WO 08/020079호에 기재된 바와 같을 수 있다.
또한, 본 발명은 인간(예를 들어 질환의 치료법을 필요로 하는 환자)에서 질환의 치료법에 사용하기 위한 ISV 또는 적어도 한 개의 ISV를 포함하는 단백질 또는 폴리펩티드로서, 상기 ISV, 단백질 또는 폴리펩티드가 본원에 추가로 기재된 바와 같은 것(즉, 본원에 기재된 한 가지 이상의 측면에 따른, 구체적으로 앞면에 기재된 한 가지 이상의 측면에 따른, ISV, 단백질 또는 폴리펩티드; 더 구체적으로 본원에 기재된 한 가지 이상의 측면에 따른 C-말단부/서열을 갖는 ISV, 단백질 또는 폴리펩티드)인 ISV, 단백질 또는 폴리펩티드에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 약학 조성물의 제조에 있어 ISV 또는 적어도 한 개의 ISV를 포함하는 단백질 또는 폴리펩티드의 용도로서, 상기 ISV, 단백질 또는 폴리펩티드가 본원에 추가로 기재된 바와 같은 것(즉, 본원에 기재된 한 가지 이상의 측면에 따른, 특히 앞면에 기재된 한 가지 이상의 측면에 따른, ISV, 단백질 또는 폴리펩티드; 더 구체적으로 본원에 기재된 한 가지 이상의 측면에 따른 C-말단부/서열을 갖는 ISV, 단백질 또는 폴리펩티드)인 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 약학 조성물의 제조에 있어 ISV 또는 적어도 한 개의 ISV를 포함하는 단백질 또는 폴리펩티드를 인간 피험체(예를 들어 치료를 필요로 하는 환자)에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법으로서, 상기 ISV, 단백질 또는 폴리펩티드가 본원에 추가로 기재된 바와 같은 것(즉, 본원에 기재된 한 가지 이상의 측면에 따른, 구체적으로 앞면에 기재된 한 가지 이상의 측면에 따른, ISV, 단백질 또는 폴리펩티드; 더 구체적으로 본원에 기재된 한 가지 이상의 측면에 따른 C-말단부/서열을 갖는 ISV, 단백질 또는 폴리펩티드)인 방법에 관한 것이다.
상기와 관련하여, 본원에 기재된 ISV, 단백질 및 폴리펩티드의 치료 용도가 매우 중요한 측면이라는 것은 자명할 것인데, 그 이유는 치료 용도(상기 치료 용도를 위한 상기 ISV, 단백질 및 폴리펩티드의 임상적 개발)가 상기 ISV, 단백질 또는 폴리펩티드가 면역원성인지(즉, 인간 피험체에 투여될 때 ADA를 발생시킬 수 있는지)를 결정하는 ADA 분석의 용도를 수반할 수 있기 때문이다. 이와 관련하여, 또한, 치료제가 더 긴 기간(수주, 수개월, 또는 수년 동안) 사용되고/거나, 인간 피험체에서 적어도 3일, 예를 들어 적어도 일주일, 10일까지, 또는 그 이상의(바람직하게는 t1/2-베타로 표현되는) 반감기 가질 때, 가능한 면역원성에 대한 문제가 구체적으로 고려되어야 한다는 것은 자명할 것이다.
따라서, 한 특정 측면에 따르면, 본 발명은 인간에서 만성 질환 치료를 위한 본원에 기재된 본 발명의 ISV, 단백질, 폴리펩티드, 화합물 또는 분자(또는 약학 조성물)에 관한 것이고/거나, 본원에 기재된 상기 ISV, 단백질, 폴리펩티드가 적어도 1주, 바람직하게는 적어도 2주, 예를 들어 적어도 1개월의 기간동안 (즉, 치료 활성 용량으로) 투여받은 피험체의 순환에 (즉, 약학적으로 활성인 수준으로) 존재하도록 하고/거나; 본원에 기재된 상기 ISV, 단백질, 폴리펩티드가 인간 피험체에서 적어도 3일, 예를 들어 적어도 일주일, 10일까지, 또는 그 이상의 (바람직하게는 t1/2-베타로 표현되는) 반감기를 가지도록 하고/거나; 본원에 기재된 상기 ISV, 단백질, 폴리펩티드 또는 약학 조성물은 적어도 3일, 예를 들어 적어도 1주, 예를 들어 적어도 2주 또는 적어도 1개월, 또는 더욱더 긴(즉, 적어도 3개월, 적어도 6개월 또는 적어도 1년) 기간 투여되거나, 심지어 만성 투여되는 2회 이상의 용량으로 인간에게 투여하고자 한다.
또한, 본원에 개시내용을 기초로 하여 숙련자에게 자명하듯이, 본원에 기재된 VH 도메인으로의 개선 및 그 결과 개선된 VH 도메인은 혈액/혈청이- 본 발명에 따라서 - SLE 환자로부터 얻은 시료에서 발견되는 종류의 기존의 항체, 즉, 본원에 기재된 C-말단 연장부가 존재할 때에도 VH 도메인의 C-말단 영역에 결합할 수 있는 기존의 항체를 포함하는(또는 포함하는 것으로 의심되는) 인간 피험체(특히, 환자)에 투여하고자 하고 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 분자에 있어 구체적인 용도를 모색할 것이다. 특히, 본원에 기재된 VH 도메인으로의 개선 및 그 결과 개선된 VH 도메인은 상기 환자에서 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하고자 하는 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 분자에 있어 구체적인 용도를 모색할 것이다. 이는 임의의 질환 또는 장애일 수 있으나, 특히 기존의 항체의 존재 또는 출현을 일으키고/거나 그와 관련된 질환 또는 장애일 수 있다(한 예는 SLE이지만, 기타 심각한 (자가) 면역 장애도 상기 기존의 항체를 유도할 수 있을 것으로 예상된다. 이는 본질적으로 하기 실험 부분에 SLE 환자의 시료에 실시된 시험과 유사한 방법으로 해당 환자군으로부터 얻은 시료를 상기 기존의 항체의 존재에 대해 시험하여 쉽게 확인될 수 있다).
따라서, 한 특정 측면에 따르면, 본 발명은 VH-도메인이 본원에 기재된 C-말단 연장부를 포함할 때(또는 VH 도메인의 C-말단부가 또 다른 단백질 또는 폴리펩티드, 예를 들어 또 다른 ISV에 선택적으로 적합한 링커를 통해 연결된 경우)에도 혈액이 상기 VH 도메인의 노출된 C-말단 영역에 결합할 수 있는 기존의 항체를 포함하는 인간 피험체에 투여하고자 하는 본원에 기재된 본 발명의 ISV, 단백질, 폴리펩티드, 화합물 또는 분자(또는 상기의 약학 조성물)에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 VH-도메인이 본원에 기재된 C-말단 연장부를 포함할 때(또는 VH 도메인의 C-말단부가 또 다른 단백질 또는 폴리펩티드, 예를 들어 또 다른 ISV에 선택적으로 적합한 링커를 통해 연결된 경우)에도 혈액이 상기 VH 도메인의 노출된 C-말단에 결합할 수 있는 기존의 항체를 포함하는 인간 피험체에서 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 본 발명의 ISV, 단백질, 폴리펩티드, 화합물 또는 분자(또는 상기의 약학 조성물)에 관한 것이다. 상기 질환 또는 장애는 임의의 질환 또는 장애일 수 있지만, 특히 상기 환자, 예를 들어 SLE 또는 또 다른 (심각한) 자가면역 질환 환자의 혈액에서 상기 기존의 항체의 존재를 유도, 발생하거나 그 외 그와 관련된 질환 또는 장애일 수 있다.
따라서, 더 구체적인 측면에 따르면, 본 발명은 인간 피험체/환자에서 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 본 발명의 ISV, 단백질, 폴리펩티드, 화합물 또는 분자로서, 상기 질환 또는 장애가 VH-도메인이 본원에 기재된 C-말단 연장부를 포함할 때(또는 VH 도메인의 C-말단부가 또 다른 단백질 또는 폴리펩티드, 예를 들어 또 다른 ISV에 선택적으로 적합한 링커를 통해 연결된 경우)에도 상기 VH 도메인의 노출된 C-말단 영역에 결합할 수 있는 상기 인간 피험체/환자의 혈액에 기존 항체의 존재를 유도, 발생하거나 그 외 그와 관련된 질환 또는 장애인 ISV, 단백질, 폴리펩티드, 화합물 또는 분자에 관한 것이다. 예를 들어, 인간/피험체/환자에서 SLE 또는 또 다른 (심각한) 면역질환의 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 본 발명의 ISV, 단백질, 폴리펩티드, 화합물 또는 분자(또는 약학 조성물)에 관한 것이다.
숙련자에게 자명하듯이, 단백질, 폴리펩티드, 화합물 또는 분자는 상기 질환 또는 장애의 예방 치료를 위한 것일 때, 적절한 질환 또는 장애에 대해 치료 활성인 (예를 들어 적절한 질환 또는 장애에 치료적으로 적절한 표적 또는 경로에 대한) 적어도 한 개(예를 들어 1, 2, 3, 또는 4개) 도메인, 결합 단위 또는 모이어티 또는 물질을 포함할 것이다. 또한, 상기 결합 도메인 또는 결합 단위는 예를 들어 (기타) ISVD일 수 있고, 한 측면에 따르면, 특히 본 발명의 VH 도메인 또는 ISVD일 수 있다. 상기 단백질, 폴리펩티드, 화합물 또는 분자의 일반적인 또 다른 예는 상기 한 개 이상의 치료 도메인, 결합 단위 또는 모이어티 또는 물질이 ISVD가 아닐 수 있지만(그러나 예를 들어 또 다른 스캐폴드로부터 유래할 수 있고), 상기의 반감기를 연장시키는 본 발명의 VH 도메인(예를 들어 본원에 기재된 혈청 알부민 결합제)을 포함하는 단백질, 폴리펩티드, 화합물 또는 분자이다.
또 다른 측면에서, (본원에 기재된) 본 발명의 VH 도메인, ISVD 또는 화합물은 이온 채널 Kv1.3에 대한 것이다. 상기 VH 도메인, ISVD 또는 화합물의 일부 바람직하지만 비제한적인 예는 실시예 7에 나타내며, 상기 실시예에 기재된 Kv1.3에 대한 VH 도메인 (및 상기를 포함하는 본 발명의 화합물) 및 상기 실시예에 기재된 Kv1.3에 대한 본 발명의 특정 화합물은 본 발명의 추가적인 측면을 형성한다.
예를 들어 제한 없이, Kv1.3에 대한 본 발명의 화합물은 Kv1.3에 대한 본 발명의 단일 VH 도메인 - 바람직하게는 나노바디 - 를 포함하거나 본질적으로 그로 이루어질 수 있거나, Kv1.3에 대한 본 발명의 적어도 2개(예를 들어 2 또는 3개)의 본 발명의 VH 도메인 - 바람직하게는 나노바디 - 를 포함하거나 본질적으로 그들로 이루어질 수 있다. 상기 폴리펩티드가 Kv1.3에 대한 2개 이상의 본 발명의 VH 도메인을 포함하는 경우, 상기 VH 도메인은 동일하거나 상이할 수 있고, 그들이 상이한 경우, 그들은 Kv1.3 또는 Kv1.3 서브유닛 상의 동일한 에피토프에 대해 또는 상이한 에피토프 또는 서브유닛에 대한 것일 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물에 대해 일반적으로 기재된 바와 같이, 상기 화합물은 적합하게는 한 개 이상의 링커를 포함할 수 있고, (즉, 본원에 추가로 기재된) C-말단 연장부를 포함할 수 있고, 또한, 한 개 이상의 추가의 결합 단위 또는 결합 도메인 (또는 기타 아미노산 서열 또는 모이어티), 예를 들어 Kv1.3과 상이한 표적에 대한 추가의 ISVD를 포함할 수 있다. 예를 들어 제한 없이, 본 발명의 화합물은 (또한) 연장된 반감기를 제공하는 결합 도메인 또는 결합 단위, 예를 들어 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질에 대한 ISVD(예를 들어 인간 혈청 알부민에 대한 본 발명의 나노바디와 같은 인간 혈청 알부민에 대한 나노바디)를 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 (즉, 본원에 기재된 아미노산 잔기/돌연변이/치환을 포함하는) 본원에 기재된 면역글로불린 가변 도메인 서열의 (합성) 라이브러리에 관한 것이다. 상기 라이브러리는 통상적으로 적어도 100개 이상의 상이한 서열, 예를 들어 1000개 이상의 상이한 서열, 구체적으로 105개 초과의 상이한 서열, 더 구체적으로 106개 초과, 예를 들어 108 내지 1010개 또는 그 이상의 상이한 서열 (넓은 의미에서 서열 사이에 적어도 한 개의 아미노산 차이를 갖는다는 것을 의미), (본질적으로) 동일한 골격 서열(본원에서 명시된 아미노산 잔기/돌연변이를 포함하는 상기 골격 서열) 및 상이한 CDR(라이브러리 내 각 서열이 라이브러리 내 다른 서열과 비교하여 적어도 한 개의 CDR에서 적어도 "한 개의 아미노산 차이"를 갖는다는 것을 의미)를 갖는 통상적으로 모두를 포함한다.
면역글로불린 단일 가변 도메인 서열의 (예를 들어 인간 VH 서열 또는 낙타과 유래 VHH 서열을 기초로 하는) 합성 라이브러리 및 (예정된 스캐폴드를 기초로 한 라이브러리를 포함하고/거나 골격 영역 내 한 개 이상의 특정 아미노산 잔기/돌연변이를 포함하는) 그들의 생성/제조 방법은 당 업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어 문헌(Tanha et al., J. Biol. Chem., Vol. 276, pp. 24774-24780, 2001; Bond et al., J. Mol. Biol. (2003) 332, 643-655; Mandrup et al., PLOS One, October 2013, Volume 8, Issue 10, e76834; Goldman et al., Anal. Chem., 2006, 78, 8245-8255; Hussak et al., Protein Engineering, Design & Selection vol. 25 no. 6 pp. 313-318, 2012; 및 Chen et al., Methods Mol. Biol., 2009, 525, 81)을 참고한다. 그 안에 기재된 기술(및 그 자체로 공지된 유사한 기술)은 본 발명에 따른 면역글로불린 단일 가변 도메인을 생성하는데 적합하게 이용되거나 조정될 수 있다.
상기 라이브러리에 존재하는 ISVD는 적합하게는 임의의 적합한 공급원으로부터 임의의 적합한 CDR, 예를 들어 "나이브(naive)" 포유동물(예를 들어 낙타과 또는 인간 서열의 종)의 면역 레퍼토리로부터 시작하여 얻은/생성된 CDR, 항원으로 적합하게 면역된 동물(예를 들어 낙타과 종)의 면역 레퍼토리로부터 시작하여 얻은/생성된 CDR; 완전 합성 CDR 레퍼토리; 또는 돌연변이 유발(예를 들어 무작위 돌연변이 유발 또는 부위 특이적 돌연변이 유발)과 같은 기술을 통해 얻은 레퍼토리를 적합하게 포함할 수 있다. 또한, 상기 라이브러리는 예를 들어 그 자체로 공지된 친화도 성숙 절차 과정 중에서 생성된 라이브러리일 수 있다.
상기 라이브러리에 존재하는 ISVD의 골격 영역은 적합하게는, 예를 들어 VH 서열(예를 들어 인간 VH 서열)로부터 시작하거나 나노바디 서열(예를 들어 VHH 서열 또는 인간화 VH 서열)로부터 시작하여 유래한 스캐폴드를 기초로 하여, 임의의 적합한 시작 서열/스캐폴드로부터 유래할 수 있다. 또한, 라이브러리는 2개 이상의 상이한 공급원으로부터 유래하거나 2개 이상의 상이한 스캐폴드(예를 들어, 상이한 공급원으로부터 얻거나 상이한 스캐폴드에 기초한 2개 이상의 라이브러를 조합하여 얻어졌기 때문)에 기초로 한 ISVD를 포함하는 것도 가능하다.
또한, 라이브러리(에 존재하는 ISVD)는 단백질의 형태 또는 해당 ISVD를 코딩하는 DNA 또는 RNA의 형태일 수 있다. 예를 들어, 라이브러리는 스크리닝 및/또는 선별 기술에 적합한 발현 라이브러리 형태일 수 있고, 상기 목적을 위해 예를 들어 적합한 디스플레이 기술, 예를 들어 파지 디스플레이 라이브러리, 효모 디스플레이 라이브러리 또는 리보솜 디스플레이 라이브러리를 이용하여 제시될 수 있는 형태일 수 있다.
따라서, 일반적으로, 본 발명은 또한 (본원에 추가로 기재된) 본 발명의 VH 도메인을 포함하는 (본원에 기재된) 라이브러리에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 라이브러리의 한 특정 측면에 따르면, 존재하는 VH 도메인 모두가 동일한(또는 본질적으로 동일한) 골격 서열, 그러나 (또한 언급된) 상이한 CDR 서열을 갖는다(이는 라이브러리 내 개별 VH 도메인 각각이 라이브러리 내 다른 VH 도메인과 비교하여 적어도 한 개의 CDR 내에 적어도 한 개의 아미노산 차이를 갖는다는 것을 의미한다).
한 측면에서, 본 발명의 상기 라이브러리는 본 발명의 ISVD의 라이브러리(본원에서 추가로 기재된 바와 같이, 상기 ISVD를 코딩하는 적합한 핵산의 라이브러리 포함)로서,
­ 위치 11의 아미노산 잔기가 L, V 또는 K 중 하나이고;
­ 위치 14의 아미노산 잔기가 A 또는 P 중 하나이고;
­ 위치 41의 아미노산 잔기가 A 또는 P 중 하나이고;
­ 위치 89의 아미노산 잔기가 T, V 또는 L 중 하나이고;
­ 위치 108의 아미노산 잔기가 Q 또는 L 중 하나이고;
­ 위치 110의 아미노산 잔기가 T, K 또는 Q 중 하나이고;
­ 위치 112의 아미노산 잔기가 S, K 또는 Q 중 하나이면서;
(i) 위치 112의 아미노산 잔기가 K 또는 Q 중 하나이고/거나; (ii) 위치 89의 아미노산이 T이고/거나; (iii) 위치 89의 아미노산 잔기가 L이고 위치 110의 아미노산 잔기가 K 또는 Q 중 하나이고; (iv) (i) 내지 (iii)의 각 경우에, 위치 11의 아미노산이 바람직하게는 V인 라이브러리이다. 선택적으로, 또한, 상기 라이브러리에 존재하는 ISVD는 (본 발명의 VH 도메인에 대해 추가로 기재된) C-말단 연장부 를 포함하고/거나 적합한 태그(예를 들어 히스티딘 태그)를 적합하게 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 라이브러리는 본 발명의 ISVD의 라이브러리(본원에서 추가로 기재된 바와 같이, 상기 ISVD를 코딩하는 적합한 핵산의 라이브러리 포함)로서,
­ 위치 11의 아미노산 잔기가 V이고;
­ 위치 14의 아미노산 잔기가 A 또는 P 중 하나이고;
­ 위치 41의 아미노산 잔기가 A 또는 P 중 하나이고;
­ 위치 89의 아미노산 잔기가 L이고;
­ 위치 108의 아미노산 잔기가 Q 또는 L 중 하나이고;
­ 위치 110의 아미노산 잔기가 T, K 또는 Q 중 하나이고;
­ 위치 112의 아미노산 잔기가 S, K 또는 Q 중 하나인 라이브러리이다.
선택적으로, 상기 라이브러리에 존재하는 ISVD는 또한, (본 발명의 VH 도메인에 대해 추가로 기재된) C-말단 연장부를 포함하고/거나 적합한 태그(예를 들어 히스티딘 태그)를 적합하게 포함할 수 있다.
본 발명의 라이브러리는 그 자체로 공지된 임의의 적합한/의도된 목적에 사용될 수 있다. 예를 들어, 그들은 예를 들어 스크리닝 및/또는 선별 목적(또는 스크리닝 및/또는 선별 과정의 일부분으로서) 사용될 수 있고, 친화도 성숙 목적 또는 개선된 VH 도메인을 얻고자 하는 다른 과정의 일부분에/로서, 또는 예를 들어 알라닌 스캐닝에 사용될 수 있다. 실제로, 통상적으로, 기술자의 기술 내에 있듯이, 라이브러리의 크기, 설계 및 기타 특징은 의도된 용도에 조절될 것이다.
이제, 하기 비제한적이고 바람직한 측면, 실시예 및 도면에 의해 본 발명의 더 기재할 것이다.
­ [도 1]은 본원에서 구체적으로 언급될 일부 아미노산 위치 및 일부 대체 번호 매김 시스템(예를 들어 Aho 및 IMGT)에 따른 번호 매김을 열거하는 표이다.
­ [도 2]는 본원에 언급된 서열을 열거한다.
­ [도 3]은 96개 혈청 시료를 S112K 돌연변이가 없는 참고 나노바디(참고 A, 서열 번호 44, [도 3]에서 (1)로 나타냄)와 비교하여 S112K 돌연변이를 갖는 대표적인 나노바디(참고 A + S 112K + C-말단 알라닌, [도 3]에 (2)로 나타냄)에 대한 결합에 대해 시험한 실시예 4에서 얻은 데이터 포인트를 나타내는 플롯이다.
­ [도 4]는 129개 혈청 시료를 V89T 돌연변이가 없는 참고 나노바디(참고 A, 서열 번호 44, [도 4]에서 (1)로 나타냄)와 비교하여 V89T 돌연변이를 갖는 대표적인 나노바디(참고 A + L11V + V89T + C-말단 알라닌, [도 4]에 (2)로 나타냄)에 대한 결합에 대해 시험한 실시예 4에서 얻은 데이터 포인트를 나타내는 플롯이다.
­ [도 5]는 100개 혈청 시료를 하기 돌연변이가 전혀 없는 참고 나노바디(참고 A, 서열 번호 44, [도 5]에서 (1)로 나타냄)를 비교하여 V89L, T110K 및/또는 T110Q 돌연변이를 갖는 대표적인 나노바디(참고 A + L11V + V89L + C-말단 Ala, [도 5]에서 (2)로 나타냄; 참고 A + L11V + V89L + T110K + C-말단 Ala, [도 5]에서 (3)으로 나타냄; 참고 A + L11V + V89L + T110Q + C-말단 Ala, [도 5]에서 (4)로 나타냄 그리고 참고 A + L11V + T87A + V89L + C-말단 Ala, [도 5]에서 (5)로 나타냄)에 대한 결합에 대해 시험한 실시예 5에서 얻은 데이터 포인트를 나타내는 플롯이다.
­ [도 6]은 건강한 지원자로부터 얻은 98개 혈청 시료를 대표적인 3가 나노바디 구조물에 대한 결합에 대해 시험한 실시예 6에서 얻은 데이터 포인트를 나타내는 플롯이다. 각 점은 98개 혈청 시료 중 한 시료에 대해 명시된 구조물을 시험하여 얻은 데이터 포인트를 나타낸다: 설명: (1) = 참고 X (나노바디 A-35GS-나노바디 A-35GS-나노바디 B); (2) = 참고 X + C-말단 Ala; (3) = 참고 X + L11V + V89L + C-말단 Ala; (4) = 참고 X + L11V + T87A + V89L + C-말단 Ala; (5) = 참고 X + L11V + V89L + T110K + C-말단 Ala; (6) = 참고 X + L11V + V89L + T110Q + C-말단 Ala.
­ [도 7]은 건강한 지원자로부터 얻은 30개 혈청 시료(기존의 항체의 높은 역가 또는 C-말단 알라닌 연장부가 존재할 때에도 높은 수준으로 결합하는 기존의 항체의 존재에 대해 선별된 시료)를 대표적인 3가 나노바디 구조물에 대한 결합에 대해 시험한 실시예 6에서 얻은 데이터 포인트를 나타내는 플롯이다. 각 점은 30개 혈청 시료 중 한 시료에 대해 명시된 구조물을 시험하여 수집한 데이터 포인트를 나타낸다: 설명: (1) = 참고 X + C-말단 Ala; (2) = 참고 X + L11V + V89L + C-말단 Ala; (4) = 참고 X + L11V + T87A + V89L + C-말단 Ala; (4) = 참고 X + L11V + V89L + T110K + C-말단 Ala.
­ [도 8]은 건강한 지원자로부터 얻은 98개 혈청 시료를 대표적인 2가 나노바디 구조물에 대한 결합에 대해 시험한 실시예 6에서 얻은 데이터 포인트를 나타내는 플롯이다. 각 점은 30개 혈청 시료 중 한 시료에 대해 명시된 구조물을 시험하여 수집한 데이터 포인트를 나타낸다: 설명: (1) = 참고 Y (나노바디 A-35GS- 나노바디 B); (2) = 참고 Y + C-말단 Ala; (3) = 참고 Y + L11V + V89L + C-말단 Ala; (4) = 참고 Y + L11V + T87A + V89L + C-말단 Ala; (5) = 참고 Y + L11V + V89L + T110K + C-말단 Ala; (6) = 참고 Y + L11V + V89L + T110Q + C-말단 Ala;
­ [도 9a 및 9b]는 이온 채널 Kv1.3에 대한 본 발명의 1가 나노바디(도 9a) 및 본 발명의 3가의 이중 특이적이고 반감기 연장된 화합물(도 9b)의 바람직하지만 비제한적인 예를 나타내고; [도 9c]는 이온 채널 Kv1.3에 대한 ISVD에 일부 바람직한 CDR(카밧 및 Abm에 따라 각각 분류)을 나타낸다.
­ [도 10]은 당뇨병 인간 피험체로부터 얻은 47개 혈청 시료를 Kv1.3에 대한 본 발명의 대표적인 3가의 이중 특이적이고 반감기 연장된 화합물에 대한 결합에 대해 시험한 실시예 7에서 얻은 데이터 포인트를 나타내는 플롯이다. 각 점은 47개 혈청 시료 중 한 시료에 대해 명시된 구조물을 시험하여 수집한 데이터 포인트를 나타낸다. 서열 번호는 [도 9]에 열거된 해당 서열을 나타낸다.
­ [도 11]은 건강한 지원자로부터 얻은 90개 혈청 시료를 Kv1.3에 대한 본 발명의 대표적인 3가의 이중 특이적이고 반감기 연장된 화합물에 대한 결합에 대해 시험한 실시예 7에서 얻은 데이터 포인트를 나타내는 플롯이다. 각 점은 47개 혈청 시료 중 한 시료에 대해 명시된 구조물을 시험하여 수집한 데이터 포인트를 나타낸다. 서열 번호는 [도 9]에 열거된 해당 서열을 나타낸다.
­ [도 12a 및 12b]는 명시된 참고 서열을 기초로 한 IL-23에 대한 본 발명의 나노바디의 일부 바람직하지만 비제한적인 예의 CDR 및 아미노 서열을 열거한다. 또한, 실시예 8을 참조한다.
­ [도 13]은 명시된 참고 서열을 기초로 한 OX40-L에 대한 본 발명의 나노바디의 일부 바람직하지만 비제한적인 예의 CDR 및 아미노 서열을 열거한다. 또한, 실시예 9를 참조한다.
­ [도 14]는 명시된 참고 서열을 기초로 한 IgE에 대한 본 발명의 나노바디의 일부 바람직하지만 비제한적인 예의 CDR 및 아미노 서열을 열거한다. 또한, 실시예 10을 참조한다.
­ [도 15a 및 15b]는 명시된 참고 서열을 기초로 한 CXCR-4에 대한 본 발명의 나노바디의 일부 바람직하지만 비제한적인 예의 CDR 및 아미노 서열을 열거한다. 또한, 실시예 11을 참조한다.
­ [도 16a 및 16b]는 명시된 참고 서열을 기초로 한 HER-3에 대한 본 발명의 나노바디의 일부 바람직하지만 비제한적인 예의 CDR 및 아미노 서열을 열거한다. 또한, 실시예 12를 참조한다.
­ [도 17a 및 17b]는 명시된 참고 서열을 기초로 한 TNF에 대한 본 발명의 나노바디의 일부 바람직하지만 비제한적인 예의 CDR 및 아미노 서열을 열거한다. 또한, 실시예 13 및 14를 참조한다.
­ [도 18a 및 18b]는 명시된 참고 서열을 기초로 한 c-Met에 대한 본 발명의 나노바디의 일부 바람직하지만 비제한적인 예의 CDR 및 아미노 서열을 열거한다. 또한, 실시예 15를 참조한다.
­ [도 19]는 명시된 참고 서열을 기초로 한 RANK-L에 대한 본 발명의 나노바디의 일부 바람직하지만 비제한적인 예의 CDR 및 아미노 서열을 열거한다. 또한, 실시예 16을 참조한다.
­ [도 20a 내지 20c]는 명시된 참고 서열을 기초로 한 CXCR-7에 대한 본 발명의 나노바디의 일부 바람직하지만 비제한적인 예의 CDR 및 아미노 서열을 열거한다. 또한, 실시예 17을 참조한다.
­ [도 21a 및 21b]는 명시된 참고 서열을 기초로 한 A-베타에 대한 본 발명의 나노바디의 일부 바람직하지만 비제한적인 예의 CDR 및 아미노 서열을 열거한다. 또한, 실시예 18을 참조한다.
­ [도 22]는 IL-23에 대한 본 발명의 화합물의 일부 바람직하지만 비제한적인 예의 아미노산 서열을 나타낸다.
­ [도 23]은 OX40-L에 대한 본 발명의 화합물의 일부 바람직하지만 비제한적인 예의 아미노산 서열을 나타낸다.
­ [도 24]는 IgE에 대한 본 발명의 화합물의 일부 바람직하지만 비제한적인 예의 아미노산 서열을 나타낸다.
­ [도 25]는 CXCR-4에 대한 본 발명의 화합물의 일부 바람직하지만 비제한적인 예의 아미노산 서열을 나타낸다.
­ [도 26]은 HER-3에 대한 본 발명의 화합물의 일부 바람직하지만 비제한적인 예의 아미노산 서열을 나타낸다.
­ [도 27]은 TNF에 대한 본 발명의 화합물의 일부 바람직하지만 비제한적인 예의 아미노산 서열을 나타낸다.
­ [도 28a 및 28b]는 c-Met에 대한 본 발명의 화합물의 일부 바람직하지만 비제한적인 예의 아미노산 서열을 나타낸다.
­ [도 29]는 RANK-L에 대한 본 발명의 화합물의 일부 바람직하지만 비제한적인 예의 아미노산 서열을 나타낸다.
­ [도 30]은 A-베타에 대한 본 발명의 화합물의 일부 바람직하지만 비제한적인 예의 아미노산 서열을 나타낸다.
­ [도 31a]는 건강한 지원자로부터 얻은 92개 혈청 시료를 A-베타에 대한 본 발명의 대표적인 3가의 이중 특이적이고 반감기 연장된 화합물에 대한 결합에 대해 시험한 실시예 19에서 얻은 데이터 포인트를 나타내는 플롯이다. 각 점은 92개 혈청 시료 중 한 시료에 대해 명시된 구조물을 시험하여 수집된 데이터 포인트를 나타낸다. 참고 번호는 표 CC-1에 열거되어 있는 바와 같다. 유사하게, [도 31b]는 건강한 지원자로부터 얻은 92개 혈청 시료를 [도 31a]에서 시험된 구조물에 존재하는 (1가) C-말단 나노바디에 대한 결합에 대해 시험한 실시예 19에서 얻은 데이터 포인트를 나타내는 플롯이다. 각 점은 92개 혈청 시료 중 한 시료에 대해 명시된 구조물을 시험하여 수집된 데이터 포인트를 나타낸다. 참고 번호는 표 CC-2에 열거되어 있는 바와 같다.
실험 부분
하기 실험 부분에 사용된 인간 시료는 판매사로부터 구입하거나 (필요한 모든 동의 및 승인을 얻은 후에) 인간 지원자로부터 얻고, 적용되는 법률 및 규제 요건(의료 비밀 및 환자 사생활과 관련한 요건을 포함하나 이에 제한되지 않음)에 따라 사용하였다.
하기 실시예에서, 사용된 시료(즉, 건강한 지원자, 류마티스 관절염(RA: rheumatoid arthritis) 환자 및 SLE 환자 시료) 내에 존재하는 기존의 항체와 시험하는 나노바디와의 결합을 프로테온(ProteOn)을 사용하여 다음과 같이 결정하였다. 인간 혈청 알부민(HSA) 상에 포획된 나노바디에 대한 기존의 항체의 결합을 프로테온 XPR36(Bio-Rad Laboratories, Inc.)을 사용하여 평가하였다. PBS/트윈(Tween)(인산완충 식염수, pH7.4, 0.005% 트윈20)을 러닝(running) 완충액으로 사용하였고 실험을 25℃에서 실시하였다. 프로테온 GLC 센서 칩(Sensor Chip)의 리간드 레인을 EDC/NHS(유속 30 ㎕/분)으로 활성화시키고 HSA를 프로테온 아세트산 완충액 pH4.5 중에 10μg/ml로 주입하여(유속 100㎕/분) 고정화 수준을 대략 3200 RU로 만들었다. 고정화 후에, 에탄올아민 HCl (유속 30㎕/분)으로 표면을 비활성화시켰다. 나노바디를 분당 45㎕로 HSA 표면에 2분간 주입하여 나노바디 포획 수준을 대략 200 RU로 만들었다. 기존의 항체를 포함하는 시료를 14,000rpm에서 2분간 원심분리하고 상등액을 PBS-트윈20(0.005%) 중에 1:10으로 희석하고 분당 45㎕로 2분간 주입하여 계속하여 400초의 해리 단계를 뒤따랐다. 각 주기 후에(즉, 신규 나노바디 포획 및 혈액 시료 주입 단계 전에) HSA 표면을 HCl(100mM)을 분당 45㎕로 2분간 주입하여 재생하였다. 프로테온 매니저(Manager) 3.1.0(Bio-Rad Laboratories, Inc.)으로 센서그램(Sensorgram) 처리 및 데이터 분석을 실시하였다. 기존의 항체 결합을 나타내는 센서그램을 1) 나노바디-HSA 해리 및 2) 참고 리간드 레인에 대한 비특이적 결합을 차감하여 이중 대조(double referencing) 후에 얻었다. 125초(해리 종료 후 5초)에 보고 지점을 설정하여 기존의 항체의 결합 수준을 결정하였다. 참고 나노바디의 125초에서 결합 수준과 비교하여 기존의 항체 결합에 있어 감소율을 계산하였다.
실시예 1: S112K 돌연변이는 기존의 항체의 결합을 억제한다
인간 시료에서 나노바디와 기존의 항체의 결합에 대한 위치 112 치환의 영향을 결정하고 WO 12/175741호에 기재된 C-말단 알라닌 연장부의 영향과 비교하였다.
두 가지 참고 화합물(C-말단 알라닌 연장부가 없는 참고 A 및 C-말단 알라닌 연장부를 갖는 참고 B) 및 위치 112에 상이한 돌연변이를 갖는 상기 참고 화합물의 변이체를 6명의 각각 다른 RA 환자로부터 얻은 혈청 및 각각 다른 건강한 인간 피험체로부터 8개 혈청에 대해 시험하였다. 시료 중 기존의 항체와 시험되는 나노바디의 결합을 프로테온에서 상기에 간략하게 기술한 일반적인 프로토콜에 따라 측정하였다. 결과는 하기 표 A에 나타낸다.
볼 수 있는 바와 같이, 시험된 위치 112의 돌연변이 중에서, S112K 돌연변이가 시험된 혈청 내에 존재하는 기존의 항체의 결합을 C-말단 알라닌 연장부의 것과 필적하게 감소시켰다(S112K 변이체에 C-말단 알라닌 연장부가 존재하지 않을 경우에도). 3개 인간 혈장 시료로 유사한 결과를 얻었다(데이터 미제시).
<표 A>
실시예 2: 인간 SLE 시료에 존재하는 기존의 항체의 결합에 대한 S112K 돌연변이의 영향
전신 홍반 루푸스(SLE)에 양성으로 확인된 환자로부터 얻은 7개 혈청 시료로부터 기존의 항체에 의한 결합에 대해 실시예 1에 사용된 동일한 나노바디 변이체를 조사하였다. 비교를 위해, 두 명의 건강한 인간 지원자의 혈장 시료를 포함하였다.
시험된 나노바디와 시료 내 기존의 항체의 결합을 프로테온에서 상기에 개략적으로 기술한 일반적인 프로토콜에 따라 측정하였다. 결과는 하기 표 B에 나타낸다.
참고 A 및 참고 B 및 본 발명의 나노바디의 결합 데이터의 비교에서 볼 수 있는 바와 같이, 일부 SLE 환자로부터 얻은 시료는 C-말단 알라닌 잔기가 존재할 때에도 여전히 나노바디에 결합할 수 있는 특정 기존의 항체를 포함하는 것으로 보인다(C-말단 알라닌 잔기는 건강한 지원자의 혈장 시료에 존재하는 기존의 항체의 (부분적으로 또는 본질적으로 완전히) 모든 결합을 본질적으로 방지/제거하였다).
또한, SLE 시료의 상기 기존의 항체의 결합은 위치 11 및 112에서 돌연변이(및 위치 112의 경우 특히 S112K)에 의해 크게 감소될 수 있었다는 것을 볼 수 있다.
<표 B>
실시예 3: 인간 SLE 시료에 존재하는 기존의 항체의 결합에 대한 조합된 골격 돌연변이 및 C-말단 연장부의 영향
전신 홍반 루푸스(SLE)에 양성으로 확인된 환자로부터 얻은 5개 혈청 시료로부터 기존의 항체의 결합에 대해 4가지 상이한 나노바디(특정 골격 돌연변이를 갖고 C-말단 알라닌 연장부를 갖거나 갖지 않음)를 시험하였다. 비교를 위해, 건강한 인간 지원자의 혈장 시료를 포함하였다.
시험된 나노바디와 시료 내 기존의 항체의 결합을 프로테온에서 상기에 개략적으로 기술한 일반적인 프로토콜에 따라 측정하였다. 결과는 하기 표 C 및 D에 나타낸다.
참고 A 및 참고 B에 대한 결합 데이터의 비교에서 볼 수 있는 바와 같이, SLE 환자로부터 얻은 일부 시료는 C-말단 알라닌 잔기가 존재할 때에도 여전히 나노바디에 결합할 수 있는 특정 기존의 항체를 포함하는 것으로 보인다(C-말단 알라닌 잔기는 건강한 지원자의 혈장 시료에 존재하는 기존의 항체의 모든 결합을 본질적으로 방지/제거하였다).
또한, SLE 시료의 상기 기존의 항체의 결합은 위치 11 및 112에서 돌연변이(및 위치 112의 경우 특히 S112K)에 의해 크게 감소될 수 있었다는 것을 볼 수 있다.
실시예 4: SLE 환자의 시료 내 기존의 항체의 결합에 대한 V89T 돌연변이의 영향
본원에서 기재된 바와 같이, 특정 SLE 환자로부터 얻은 시료는 C-말단 연장부가 존재할 때에도 VH 도메인의 노출된 C-말단부에 결합할 수 있는 기존의 항체/인자를 포함하는 것으로 보인다. V89T 돌연변이가 C-말단 연장부가 존재하거나 존재하지 않을 경우 상기 결합을 감소 또는 방지/제거할 수 있는지를 조사하였다. 또한, 결과는 하기 표 C 및 E에 나타낸다.
볼 수 있는 바와 같이, V89T 돌연변이는 SLE 환자로부터 얻은 시료에 존재하는 기존의 항체의 결합을 S112K 돌연변이와 유사한 정도로 본질적으로 방지/제거할 수 있었다. 그러나 C-말단 연장부가 없는 V89T 돌연변이를 갖는 나노바디에 대해 표 C 및 E에 제공된 데이터와 S112K 돌연변이를 갖고 C-말단 연장부가 없는 유사한 나노바디의 비교에서 볼 수 있는 바와 같이, C-말단 연장부가 없는 나노바디 내 위치 112에서 돌연변이는 일반적으로 건강한 지원자의 시료 내 기존의 항체의 결합을 V89T보다 더 큰 정도로 감소시킨다(즉, S112K 나노바디의 100%, 85% 및 64% vs. V89T 돌연변이 경우 각각 9%, 11% 및 16%). 이러한 이유에서, 위치 112에서 돌연변이(특히, S112K 또는 S112K)를 사용하는 것이 대개 위치 89의 돌연변이(예를 들어 V89T)를 사용하는 것에 비해 바람직할 것이다.
그러나 표 C 및 E의 데이터에서도 볼 수 있는 바와 같이, C-말단이 첨가된 V89T 나노바디는 건강한 지원자로부터 얻은 시료에서 기존의 항체의 결합을 완전히 방지/제거하였으며, 이러한 이유에서, V89T 나노바디 또는 VH 도메인이 그가 존재할 단백질 또는 폴리펩티드 내에 노출된 C-말단을 갖거나 갖고자 하는 경우(예를 들어, 그들의 C-말단부를 형성할 경우), V89T 돌연변이와 본원에 기재된 C-말단 연장부의 조합이 대개 (즉, C-말단 연장부가 없는 V89T의 사용에 비해) 바람직할 것이다.
<표 C>
<표 D>
<표 E>
상기 표의 결과/발견내용이 폭넓게 적용될 수 있는지를 확인하기 위하여, S112K 및/또는 V89T 돌연변이를 갖는 대표적인 나노바디를 96개 (S112K) 및 129개 (V89T) 인간 혈청 시료의 시험 패널에 대해 시험하였다. 상기에 개시된 프로토콜을 이용하여 프로테온에서 결합을 결정하였다.
결과를 [도 3] 및 표 F(S112K 돌연변이를 갖는 대표적인 나노바디) 및 [도 4] 및 표 G(V89T 돌연변이를 갖는 대표적인 나노바디)에 요약한다.
[도 3]에서, S112K 돌연변이를 갖는 나노바디(참고 A + S112K + C-말단 알라닌 - 하기 표 C 참조)를 참고 나노바디(참고 A; 서열 번호 44)와 비교하였다. S112K 돌연변이를 갖는 나노바디와 참고 A를 모두 각각의 혈청 시료에 대해 시험하였고, 125초에서 결합 수준(RU)을 결정하였다. 그 후, 데이터를 [도 3]에 플로팅하였으며, 각 지점은 참고 A([도 3]에서 (1)로 나타냄) 또는 S112K 변이체([도 3]에서 (2)로 나타냄)에 대해 한 시료에서 측정된 결합을 나타낸다. 점선은 측정된 결합 수준 20 RU를 나타낸다.
또한, 표 F에서 동일한 데이터를 수치로 나타내며, 이는 참고 A 및 S112K 돌연변이체 각각에 대해 - 125초에서 결합 수준을 20 RU 초과, 20 RU 미만(즉, 0 내지 20 RU), 및 10 RU 미만으로 나타내는 시험된 전체 시료 개수를 언급하고 있다.
[도 3]에 플로팅하고 표 F에 나타낸 데이터로부터 볼 수 있는 바와 같이, 시험된 96개 시료 중 절반 이상이 20 RU 초과(일부 경우에, 150-200 RU로 높음)의 결합 수준을 나타내었고, 이는 시료에 존재하는 기존의 항체가 참고 A에 결합하고 있다는 것을 나타낸다. 그에 비해, S112K 돌연변이체의 경우, 시료는 20 RU 초과의 결합 수준을 전혀 나타내지 않았으며(대부분 10 RU 미만), 이는 S122K 돌연변이가 시험된 96개 시료 모두에서 기존의 항체의 결합을 본질적으로 감소/방지할 수 있었다는 것을 나타낸다.
129개 혈청 시료에 대해 시험하고 다시 참고 A([도 4]에서 (1)로 나타냄; V89T 돌연변이체는 [도 4]에서 (2)에 나타냄)와 비교하여 V89T 돌연변이(참고 A + L11V + V89T + C-말단 알라닌; 상기 표 E 참조)를 갖는 대표적인 나노바디에 대해 [도 4] 및 표 G에 유사한 플롯 및 유사한 자료를 각각 나타낸다. 또한, [도 4]에서 플롯 및 표 G에서 데이터로부터, 약간의 예외와 함께(즉, 시험된 시료의 10% 미만, 그 후 각각은 약 100 RU 이하의 125초 후 절대 결합 값을 나타냄), V89T 돌연변이는 시험된 129개 대부분의 시료에서 기존의 항체의 결합을 감소/방지할 수 있었지만, V89T 돌연변이가 없는 참고는 시험된 대부분의 시료에서 기존의 항체에 의해 결합되었다는 것을 알 수 있다.
<표 F>
<표 G>
실시예 5: SLE 환자의 시료 내 기존의 항체의 결합에 대한 T110K 또는 T110Q 돌연변이와 조합된 V89L 돌연변이의 영향
본원에 기재된 바와 같이, 특정 SLE 환자로부터 얻은 시료는 C-말단 연장부가 존재할 때에도 VH 도메인의 노출된 C-말단부에 결합할 수 있는 기존의 항체/인자를 포함하는 것으로 보인다. V89L 및/또는 T110Q 또는 T110K 돌연변이(또는 그들의 조합)가 C-말단 연장부가 존재하거나 존재하지 않을 경우 상기 결합을 감소 또는 방지/제거할 수 있는지를 조사하였다. 또한, 결과는 표 H 및 I에 나타내며, 이들은 2회의 별개 실험으로부터 얻은 데이터를 나타낸다(또한, 상기 표 D는 V89L 돌연변이와 조합된 본 발명의 S112Q 돌연변이에 대한 결과를 나타낸다). 또한, 표 I에 사용된 나노바디를 사용하여 [도 5] 및 표 J에 나타낸 데이터를 얻었다.
<표 H>
<표 I>
상기 표의 결과/발견내용이 폭넓게 적용될 수 있는지를 확인하기 위하여, V89L, T110K 및/또는 T110Q 돌연변이를 갖는 대표적인 나노바디를 99개 인간 혈청 시료 패널에 대해 다시 시험하였다. 결합 데이터를 다시 얻어 결과 대해 실시예 4에 명시된 바와 같이 플롯팅하고 데이터를 [도 3 및 4] 및 표 F 및 G에 나타냈다.
시험된 나노바디는 (숫자는 [도 5]에 사용된 번호 매김에 해당함) (1) 참고 A; (2) 참고 A + L11V + V89L + C-말단 Ala; (3) 참고 A + L11V + V89L + T110K + C-말단 Ala; (4) 참고 A + L11V + V89L + T110Q + C-말단 Ala; (5) 참고 A + L11V + T87A + V89L + C-말단 Ala이었다. 결과를 [도 5] 및 표 I에 나타낸다.
볼 수 있는 바와 같이, 시험된 돌연변이의 도입은 또한 기존의 항체가 시험된 나노바디에 결합할 수 있는 시료의 수를 크게 감소시켰다. [도 5]에서 나노바디 (2)의 경우(참고 A + L11V + V89L + C-말단 Ala), 여전히 일부 시료가 20 RU 초과 수준(그러나 이미 100 RU 훨씬 미만)에서 125초 후에 기존의 항체의 결합을 보였다. 그러나 V89L 돌연변이가 T110K 돌연변이(나노바디 (3)) 또는 T100Q 돌연변이 (나노바디 (4))와 조합되면, 본질적으로 시험된 99개 시료 모두가 20 RU 미만(실제로 10 RU 미만, 표 J 참조)의 결합 수준을 나타냈다.
<표 J>
실시예 6: 기존의 항체의 결합에 대해 다가 구조물의 시험
하기 나노바디를 기초로 하여 다가 구조물을 만든다:
나노바디 A (치료 표적에 대한 나노바디):
나노바디 B (혈청 알부민에 대한 나노바디):
나노바디 C (치료 표적에 대한 나노바디):
제조된 구조물을 하기 표 K에 열거한다(각 경우에, (존재할 경우) 해당 나노바디에 도입된 치환을 나노바디 괄호 사이에 언급. "HIS6"은 6개의 히스티딘 잔기의 N-말단 his 태그를 나타내고, "-Ala"는 1개의 알라닌 잔기의 C-말단 연장부를 나타낸다).
<표 K>
SLE 환자 및 건강한 지원자로부터 얻은 혈액 또는 혈청 시료에 존재하는 기존의 항체에 의한 결합에 대해 대표적인 다가 구조물을 시험하였다. 본질적으로 상기에 기재된 바와 같이 프로테온을 이용하여 두 가지 모두를 결정하였다.
시험된 대표적인 구조물을 표 L(3가 구조물) 및 M(2가 구조)에 열거하고, 그 결과를 [도 6-8] 및 표 N-Q에 나타낸다. 시험된 3가 구조물은 참고 구조물 나노바디 A-35GS-나노바디 A-35GS-나노바디 B("참고 X")로부터 유래하였고 2가 구조물은 참고 구조물 나노바디 A-35GS- 나노바디 B("참고 X")로부터 유래하였다. 모든 구조물(참고 구조물 제외)은, 명시된 경우, C-말단 알라닌 잔기뿐만 아니라, "나노바디 A" 및 "나노바디 B" 빌딩 블록의 각각에 명시된 돌연변이를 갖는다.
<표 L>
<표 M>
<표 N>
<표 O>
<표 P>
또한, 상기 대표적인 3가 구조물을 SLE 환자로부터 얻은 혈청 시료에 대해 시험하였다. 결과는 표 Q에 나타낸다.
<표 Q>
실시예 7: 이온 채널 Kv1.3에 대한 나노바디 및 나노바디 구조물
한 특정 측면에서, 본 발명의 VH 도메인(구체적으로 본 발명의 ISVD, 더 구체적으로 본 발명의 나노바디) 및 본 발명의 화합물은 이온 채널 Kv.1.3에 대한 것일 수 있다.
동시 계속 미국 가출원 USSN 62/014,023호(발명의 명칭: "Kv1.3 결합 면역글로불린"; 양수인: 아블린쓰 엔. 브이.; 출원일: 2014년 6월 18일) 및 2015년 3월 16일에 동일한 명칭으로 후속 출원된 미국 가출원(양수인: 아블린쓰 엔. 브이.)은 그 중에서도 칼륨 선택성 전위 의존성 이온 채널 Kv1.3에 대한 면역글로불린 단일 가변 도메인(구체적으로 나노바디)뿐 아니라 Kv1.3에 대한 적어도 한 개의 상기 나노바디를 포함하는 단백질, 폴리펩티드 및 기타 나노바디 기반 구조물을 기재하고 있다.
또한, (선택적으로 본원 및/또는 WO 12/175741호에 기재된 C-말단 연장부와 적합하게 조합된) 본 출원에 기재된 돌연변이는 상기 두 건의 미국 가출원에 기재된 Kv1.3에 대한 나노바디, 단백질, 폴리펩티드 및 기타 나노바디 기반 구조물에 적합하게 적용될 수 있다.
따라서, 한 측면에서, 본 발명은 Kv1.3에 대한 것이고 본 발명의 ISVD에 본원에 추가로 기재된 (즉. 본원에 기재된 아미노산 잔기/돌연변이를 포함하는) VH 도메인에 관한 것이다.
또한, 본원에 기재된 본 발명의 기타 측면 및 실시양태에서와 같이, 특정 ISVD(예를 들어 본 실시예에 기재된 Kv1.3에 대한 ISVD) 또는 상기를 포함하는 화합물을 "본 발명에 따른다" 또는 "본원에 추가로 기재된 바와 같다"라고 말할 때, 달리 명백하게 명시되지 않거나 구체적인 기술적 문맥에서 달리 요구하지 않는다면, 본 발명의 ISVD 또는 화합물에 대해 본원에서 일반적으로 기재된 바람직한 측면/실시양태 및 바람직한 것들은 또한 상기 특정 ISVD 또는 화합물에 각각 구체적으로 적용된다.
따라서, 특정 측면에서, 본 발명은 Kv1.3에 대한 VH 도메인으로서, (i) 위치 112가 K 또는 Q이거나; (ii) 위치 110이 K 또는 Q이고 위치 11이 V이거나; (iii) 위치 89가 T이거나; (iv) 위치 89가 L이고 위치 110이 K 또는 Q이거나; (v) 위치 11이 V이고 위치 89가 L이거나; (i) 내지 (v)의 임의의 적합한 조합인 VH 도메인에 관한 것이다. 구체적으로, Kv1.3에 대한 상기 VH 도메인에서,
­ 위치 11의 아미노산 잔기가 바람직하게는 L, V 또는 K로부터 선택되고(가장 바람직하게는 V이고);
­ 위치 14의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 41의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 89의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, V 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 108의 아미노산 잔기가 바람직하게는 Q 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 110의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 112의 아미노산 잔기가 바람직하게는 S, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되어서,
(i) 위치 112가 K 또는 Q이거나; (ii) 위치 110이 K 또는 Q이고 위치 11이 V이거나; (iii) 위치 89가 T이거나; (iv) 위치 89가 L이고 위치 110이 K 또는 Q이거나; (v) 위치 11이 V이고 위치 89가 L이거나; (i) 내지 (v)의 임의의 적합한 조합이다.
본 실시예에서 언급되는 Kv1.3에 대한 VH 도메인은 특히 (상기 CDR 중 임의의 바람직한 측면/실시양태를 포함하는) USSN 62/014,023호의 5-10면에 기재된 CDR 또는 상기에 언급된 기타 미국 가출원에 기재된 그들의 서열 최적화된 형태를 가질 수 있다.
특히, 본 실시예에서 언급된 Kv 1.3에 대한 VH 도메인은 특히 USSN 62/014,023호의 9면과 10면을 연결하는 목록에서 바람직한 측면으로 열거된 CDR1, CDR2 및 CDR3의 조합으로부터 선택된 CDR1, CDR2 및 CDR3의 조합을 가질 수 있다.
본 발명의 일부 바람직하지만 비제한적인 측면에서:
­ 본 발명의 VH 도메인에서: (i) (카밧에 따른) CDR1은 서열 번호 166의 서열 또는 서열 번호 166과 1개 또는 2개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열; (ii) (카밧에 따른) CDR2는 서열 번호 167의 서열 또는 서열 번호 167의 서열과 1개 또는 2개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열; 및 (iii) (카밧에 따른) CDR3은 서열 번호 168의 서열 또는 서열 번호 168의 서열과 1개 또는 2개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열이고; 더욱더 바람직하게는: (i) (카밧에 따른) CDR1은 서열 번호 166의 서열이고; (ii) (카밧에 따른) CDR2는 서열 번호 167의 서열이고; (iii) (카밧에 따른) CDR3은 서열 번호 168의 서열이고/거나;
­ 본 발명의 VH 도메인에서: (i) (Abm에 따른) CDR1은 서열 번호 169의 서열 또는 서열 번호 169와 1개 또는 2개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열; (ii) (Abm에 따른) CDR2는 서열 번호 170의 서열 또는 서열 번호 170의 서열과 1개 또는 2개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열; 및 (iii) (Abm에 따른) CDR3은 서열 번호 171의 서열 또는 서열 번호 171의 서열과 1개 또는 2개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열이고; 더욱더 바람직하게는: (i) (Abm에 따른) CDR1은 서열 번호 169의 서열이고; (ii) (Abm에 따른) CDR2는 서열 번호 170의 서열이고; (iii) (Abm에 따른) CDR3은 서열 번호 178의 서열이다.
Kv1.3에 대한 본 발명의 VH 도메인은 본원에서 기재된 바와 같을 수 있고, 또한, 특히 Kv1.3에 대한 ISVD (더 구체적으로 나노바디) 또는 적어도 한 개의 상기 ISVD를 포함하는 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 구조물일 수 있다. 상기 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 구조물은 또한 본원에서 추가로 기재된 바와 같을 수 있고, 예를 들어 증가된 반감기(즉, 본원에 기재된 바와 같이, 예를 들어, 인간 피험체에서 적어도 1일, 바람직하게는 적어도 3일, 더 바람직하게는 적어도 7일, 예를 들어 적어도 10일의 - t1/2 베타로 나타내는- 반감기)를 가질 수 있고, 상기 목적을 위해 예를 들어 혈청 알부민 결합 나노바디를 포함할 수 있고, 이것은 또한 본 발명의 (또한, 본원에 기재된) 혈청 알부민 결합 나노바디일 수 있다.
또한, 상기 ISVD는 특히 상기 ISVD가 (또한, 본원에서 추가로 기재된 바와 같이) 상기를 포함하는 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 구조물의 C-말단부를 형성할 때 적합하게는 (본원 및 WO 12/175741호에 추가로 기재된) C-말단 연장부를 가질 수 있다.
예를 들어 제한 없이, Kv1.3에 대한 본 발명의 VH 도메인은 USSN 62/014,023호의 표 A-1에 열거된 서열 중 한 서열(USSN 62/014,023호에서 서열 번호 1 내지 123) 또는 "Kv1.3 결합 면역글로불린"이라는 명칭의 미국 가출원(양수인: 아블린쓰 엔. 브이.; 출원일: 2015년 3월 16일)의 표 A-1에 열거된 서열 중 한 서열(상기 미국 가출원에서 서열 번호 1 내지 123, 495, 498 내지 513 또는 523 내지 540; 특히 서열 번호 495의 서열)이지만, 적합하게 본 발명의 ISVD에 대해 기재된 돌연변이/특정 아미노산 잔기를 갖고, 선택적으로 적합하게 C-말단 연장부를 갖는 서열일 수 있다.
한 특정 측면에서, Kv1.3에 대한 본 발명의 나노바디는 서열 번호 137의 나노바디의 (서열 번호 137과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는) 변이체로서,
­ 위치 11의 아미노산 잔기가 바람직하게는 L, V 또는 K로부터 선택되고(가장 바람직하게는 V이고);
­ 위치 14의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 41의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 89의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, V 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 108의 아미노산 잔기가 바람직하게는 Q 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 110의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 112의 아미노산 잔기가 바람직하게는 S, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되어서,
(i) 위치 112가 K 또는 Q이거나; (ii) 위치 110이 K 또는 Q이고 위치 11이 V이거나; (iii) 위치 89가 T이거나; (iv) 위치 89가 L이고 위치 110이 K 또는 Q이거나; (v) 위치 11이 V이고 위치 89가 L이거나; (i) 내지 (v)의 임의의 적합한 조합인 변이체이다.
Kv1.3에 대한 본 발명의 나노바디 및 상기를 포함하는 본 발명의 화합물의 일부 특히 바람직하지만 비제한적인 예는 [도 9a](1가 나노바디: 서열 번호 138 내지 155) 및 [도 9b](3가의 이중 특이적이고 반감기가 연장된 구조물: 서열 번호 156 내지 164)에 열거되어 있다. 서열 번호 138 내지 155의 항-Kv1.3 나노바디로부터 선택된 적어도 한 개(예를 들어, 1, 2, 또는 3개)의 항-Kv1.3 나노바디를 포함하거나 본질적으로 그들로 이루어진 본 발명의 화합물은 본 발명의 추가적인 측면을 형성한다. 또한, 서열 번호 156 내지 164의 각 화합물은 본 발명의 또 다른 측면을 형성한다. 한 특정 측면에서, 상기 화합물은 Kv1.3에 대한 본 발명의 상기 2개의 나노바디 및 인간 혈청 알부민에 대한 한 개의 나노바디(또한, 바람직하게는 본 발명의 나노바디)를 포함한다. 또한, 상기 구조물은 적합한 링커 및 C-말단 연장부를 포함할 수 있다.
서열 번호 138 내지 155의 1가 항-Kv1.3 나노바디는 서열 번호 137(참고)의 출발 서열로 본 발명의 L11V 및 V89L 돌연변이를 도입하여 생성하였다. 게다가, 인간화(또는 기타 서열 최적화) 돌연변이의 다양한 조합, 예를 들어 E1D, A14P, G19R, M53A 또는 M53Q 또는 M53Y, T62S, A74S, K83R, S94G 및/또는 T97E를 도입하였다. 서열 번호 138 내지 155의 각 서열에 도입된 구체적인 돌연변이는 [도 9a]에 나타낸다.
또한, [도 9a]에서 일부 1가 항-Kv1.3 나노바디는 Kv1.3에 대한 본 발명의 2개의 나노바디 및 인간 혈청 알부민에 대한 본 발명의 한 개의 반감기 연장 나노바디(서열 번호 109, [도 9b]에서 "ALB-82"로도 언급됨)를 포함하는 3가의 이중 특이적 구조물로 구성되었다. 35GS 링커를 사용하였고, 모든 구조물은 C-말단 연장부(단일 C-말단 알라닌 잔기)를 갖는다. 생성된 구조물의 서열은 서열 번호 156 내지 164에 나타낸다. 이들 중, 세 가지 구조물(서열 번호 156, 157 및 160)을 본원에 기재된 일반적인 프로토콜을 이용하여 47명의 당뇨병 인간 피험체 및 90명의 건강한 인간 피험체로부터 얻은 시료 내 기존의 항체에 의한 결합에 대해 시험하였다. 상기 두세트의 시료의 기존의 항체에 의한 결합을, 서열 번호 137의 참고 항-Kv1.3 빌딩 블록 및 혈청 알부민 결합제 Alb-8(서열 번호 46)을 기반으로 하고 C-말단 알라닌 연장부가 또한 조합된, 상응하는 3가의 이중 특이적 구조물인, 서열 번호 165의 참고 구조물과 비교하였다. 결과는 [도 10](47명의 당뇨병 환자의 시료) 및 [도 11](90명의 건강한 지원자의 시료)에 나타낸다. 각 경우에, 본 발명의 L11V 및 V89L 돌연변이를 갖는 구조물은 참고 구조물과 비교하여 기존의 항체에 의한 결합의 감소를 나타냈다.
실시예 8: IL-23에 대한 VH 도메인(구체적으로 나노바디) 및 상기를 포함하는 본 발명의 화합물
한 특정 측면에서, 본 발명의 VH 도메인(구체적으로 본 발명의 ISVD, 더 구체적으로 본 발명의 나노바디) 및 본 발명의 화합물은 IL-23에 대한 것일 수 있다.
IL-23에 대한 본 발명의 상기 VH 도메인은 일반적으로 (i) 본원에 기재된 본 발명의 아미노산 잔기/돌연변이를 적합하게 포함하는 적합한 골격 서열; 및 (ii) 본 발명의 VH 도메인이 IL-23에 특이적으로 결합하도록 하는 CDR 서열을 포함할 것이다. 게다가, IL-23에 대한 본 발명의 상기 VH 도메인은 또한, 특히 상기 VH 도메인이 1가이거나 (또한, 본원에서 추가로 기재된 바와 같이) 상기 VH 도메인이 존재하는 본 발명의 화합물의 C-말단부를 형성할 때, 적합하게는 본원에 기재된 C-말단 연장부를 포함할 수 있다. IL-23에 대한 본 발명의 상기 VH 도메인은 또한 본원에 추가로 기재된 바와 같을 수 있으며, 특히 ISVD일 수 있다.
또한, 본원에 기재된 본 발명의 기타 측면 및 실시양태에서와 같이, 특정 ISVD(예를 들어 본 실시예에 기재된 IL-23에 대한 ISVD) 또는 상기를 포함하는 화합물을 "본 발명에 따른다" 또는 "본원에 추가로 기재된 바와 같다"라고 말할 때, 달리 명백하게 명시되지 않거나 구체적인 기술적 문맥에서 달리 요구하지 않는다면, 본 발명의 ISVD 또는 화합물에 대해 본원에서 일반적으로 기재된 바람직한 측면/실시양태 및 바람직한 것들은 또한 상기 특정 ISVD 또는 화합물에 각각 구체적으로 적용된다.
따라서, 특정 측면에서, 본 발명은 IL-23에 대한 VH 도메인(특히, ISVD)으로서, (i) 위치 112가 K 또는 Q이거나; (ii) 위치 110이 K 또는 Q이고 위치 11이 V이거나; (iii) 위치 89가 T이거나; (iv) 위치 89가 L이고 위치 110이 K 또는 Q이거나; (v) 위치 11이 V이고 위치 89가 L이거나; (i) 내지 (v)의 임의의 적합한 조합인 VH 도메인에 관한 것이다. 구체적으로, IL-23에 대한 상기 VH 도메인에서,
­ 위치 11의 아미노산 잔기가 바람직하게는 L, V 또는 K로부터 선택되고(가장 바람직하게는 V이고);
­ 위치 14의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 41의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 89의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, V 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 108의 아미노산 잔기가 바람직하게는 Q 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 110의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 112의 아미노산 잔기가 바람직하게는 S, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되어서,
(i) 위치 112가 K 또는 Q이거나; (ii) 위치 110이 K 또는 Q이고 위치 11이 V이거나; (iii) 위치 89가 T이거나; (iv) 위치 89가 L이고 위치 110이 K 또는 Q이거나; (v) 위치 11이 V이고 위치 89가 L이거나; (i) 내지 (v)의 임의의 적합한 조합이다.
또한, IL-23에 대한 본 발명의 VH 도메인은 본원에서 기재된 바와 같을 수 있고, 또한, 특히 IL-23에 대한 ISVD (더 구체적으로 나노바디) 또는 적어도 한 개의 상기 ISVD를 포함하는 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 구조물일 수 있다. 상기 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 구조물은 또한 본원에서 추가로 기재된 바와 같을 수 있고, 예를 들어 증가된 반감기(즉, 본원에 기재된 바와 같이, 예를 들어, 인간 피험체에서 적어도 1일, 바람직하게는 적어도 3일, 더 바람직하게는 적어도 7일, 예를 들어 적어도 10일의 - t1/2 베타로 나타내는- 반감기)를 가질 수 있고, 상기 목적을 위해 예를 들어 혈청 알부민 결합 나노바디를 포함할 수 있고, 이것은 또한 본 발명의 (또한, 본원에 기재된) 혈청 알부민 결합 나노바디일 수 있다.
또한, 상기 ISVD는 특히 상기 ISVD가 (또한, 본원에서 추가로 기재된 바와 같이) 상기를 포함하는 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 구조물의 C-말단부를 형성할 때 적합하게는 (본원 및 WO 12/175741호에 추가로 기재된) C-말단 연장부를 가질 수 있다.
한 바람직한 측면에서, IL-23에 대한 본 발명의 VH 도메인은 (i) (바람직한) 서열 번호 173의 서열이거나 서열 번호 173의 서열과 단지 한 개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열인 CDR1 서열; (ii) (바람직한) 서열 번호 174의 서열이거나 서열 번호 174의 서열과 단지 1 또는 2개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열인 CDR2 서열; 및 (iii) (바람직한) 서열 번호 175의 서열이거나 서열 번호 175의 서열과 단지 1 또는 2개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열인 CDR3 서열을 포함한다.
더 바람직하게는, 상기 측면에 따른 IL-23에 대한 본 발명의 VH 도메인에서, (i) CDR1은 서열 번호 173이고; (ii) CDR2는 서열 번호 174이고; (iii) CDR3은 서열 번호 175이다.
한 특정 측면에서, IL-23에 대한 본 발명의 나노바디는 서열 번호 172의 나노바디의 (서열 번호 172와 적어도 90% 서열 동일성, 예를 들어 적어도 95% 서열 동일성을 갖는) 변이체로서,
­ 위치 11의 아미노산 잔기가 바람직하게는 L, V 또는 K로부터 선택되고(가장 바람직하게는 V이고);
­ 위치 14의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 41의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 89의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, V 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 108의 아미노산 잔기가 바람직하게는 Q 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 110의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 112의 아미노산 잔기가 바람직하게는 S, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되어서,
(i) 위치 112가 K 또는 Q이거나; (ii) 위치 110이 K 또는 Q이고 위치 11이 V이거나; (iii) 위치 89가 T이거나; (iv) 위치 89가 L이고 위치 110이 K 또는 Q이거나; (v) 위치 11이 V이고 위치 89가 L이거나; (i) 내지 (v)의 임의의 적합한 조합인 변이체이다. 상기 ISV의 CDR은 바람직하게는 앞선 두 문단에 정의된 바와 같다.
한 바람직한 측면에서, IL-23에 대한 본 발명의 VH 도메인은 (i) (바람직한) 서열 번호 191의 서열이거나 서열 번호 191의 서열과 단지 한 개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열인 CDR1 서열; (ii) (바람직한) 서열 번호 192의 서열이거나 서열 번호 192의 서열과 단지 1 또는 2개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열인 CDR2 서열; 및 (iii) (바람직한) 서열 번호 193의 서열이거나 서열 번호 193의 서열과 단지 1 또는 2개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열인 CDR3 서열을 포함한다.
더 바람직하게는, 상기 측면에 따른 IL-23에 대한 본 발명의 VH 도메인에서, (i) CDR1은 서열 번호 191이고; (ii) CDR2는 서열 번호 192이고; (iii) CDR3은 서열 번호 193이다.
한 특정 측면에서, IL-23에 대한 본 발명의 나노바디는 서열 번호 172의 나노바디의 (서열 번호 190과 적어도 90% 서열 동일성, 예를 들어 적어도 95% 서열 동일성을 갖는) 변이체로서,
­ 위치 11의 아미노산 잔기가 바람직하게는 L, V 또는 K로부터 선택되고(가장 바람직하게는 V이고);
­ 위치 14의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 41의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 89의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, V 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 108의 아미노산 잔기가 바람직하게는 Q 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 110의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 112의 아미노산 잔기가 바람직하게는 S, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되어서,
(i) 위치 112가 K 또는 Q이거나; (ii) 위치 110이 K 또는 Q이고 위치 11이 V이거나; (iii) 위치 89가 T이거나; (iv) 위치 89가 L이고 위치 110이 K 또는 Q이거나; (v) 위치 11이 V이고 위치 89가 L이거나; (i) 내지 (v)의 임의의 적합한 조합인 변이체이다. 또한, 상기 ISV의 CDR은 바람직하게는 앞선 두 문단에 정의된 바와 같다.
IL-23에 대한 본 발명의 상기 나노바디의 일부 특히 바람직하지만 비제한적인 예는 서열 번호 176 내지 189로서 [도 12a] 및 서열 번호 194 내지 207로서 [도 12b]에 각각 열거되어 있으며, 이들 나노바디 각각은 본 발명의 추가적인 측면을 형성한다.
또한, 본 발명은 서열 번호 176 내지 189 및/또는 194 내지 207의 본 발명의 나노바디의 적어도 한 개(예를 들어 1, 2, 또는 3개)를 포함하는 IL-23에 대한 본 발명의 화합물에 관한 것이다. 또한, IL-23에 대한 본 발명의 상기 화합물은 본원에서 추가로 기재된 바와 같을 수 있고, 따라서, 예를 들어 적합한 링커를 포함할 수 있고, 본원에 기재된 C-말단 연장부를 포함할 수 있고, (예를 들어 그들이 인간 혈청 알부민에 대한 나노바디, 예를 들어 (바람직하게는) 인간 혈청 알부민에 대한 본 발명의 나노바디를 포함하기 때문에) 반감기가 연장될 수 있다. 하기 표 R을 참고한다.
예를 들어 WO 2009/068627호, WO 2010/142534호 및 WO2011/135026호에 기재된 바와 같이, IL-23에 대한 나노바디 기반 화합물의 특히 바람직한 부류는 이중 파라토프 화합물이다. 따라서, 본 발명의 한 측면에서, IL-23에 대한 본 발명의 화합물은 서열 번호 172이거나 (바람직하게는) 서열 번호 172로부터 유래한 본 발명의 (본 실시예 8에 기재된) ISV인 하나의 ISV, 및 서열 번호 190이거나 (바람직하게는) 서열 번호 190으로부터 유래한 (본 실시예 8에 기재된) ISV인 하나의 ISV를 포함하는 이중 파라토프 구조물이며, 단, 상기 ISV 중 적어도 하나(바람직하게는 둘 다)는 본 발명의 ISV이다. 또한, 상기 이중 파라토프 구조물은 (즉, 혈청 알부민 결합 ISV에 의해) 반감기가 연장될 수 있다. 상기 이중 파라토프 구조물의 일부 구체적인 예는 서열 번호 514 내지 549에 제시된다.
IL-23에 대한 본 발명의 화합물의 일부 특별하게 바람직한 예는 서열 번호 514 내지 549로서 [도 22]에 제시되며, 상기 화합물의 각각은 본 발명의 추가적인 측면을 형성한다. 따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 IL-23에 대한 폴리펩티드이며 서열 번호 514 내지 549로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드에 관한 것이다. 더 일반적으로, IL-23에 대한 본 발명의 화합물은 본 발명의 ISV를 포함하는 것을 제외하고는 WO 2009/068627호, WO 2010/142534호 및 WO2011/135026호에 기재된 바와 같을 수 있다. 또한, 그들은 WO 2009/068627호, WO 2010/142534호 및 WO2011/135026호에 기재된 목적에 사용될 수 있다.
<표 R>
실시예 9: OX40-L에 대한 VH 도메인(구체적으로 나노바디), 및 상기를 포함하는 본 발명의 화합물
한 특정 측면에서, 본 발명의 VH 도메인(구체적으로 본 발명의 ISVD, 더 구체적으로 본 발명의 나노바디) 및 본 발명의 화합물은 OX40-L에 대한 것일 수 있다.
OX40-L에 대한 본 발명의 상기 VH 도메인은 일반적으로 (i) 적합하게는 본원에 기재된 본 발명의 아미노산 잔기/돌연변이를 포함하는 적합한 골격 서열; 및 (ii) 본 발명의 VH 도메인이 OX40-L에 특이적으로 결합하도록 하는 CDR 서열을 포함할 것이다. 게다가, OX40-L에 대한 본 발명의 상기 VH 도메인은 또한, 특히 상기 VH 도메인이 1가이거나 (또한, 본원에서 추가로 기재된 바와 같이) 상기 VH 도메인이 존재하는 본 발명의 화합물의 C-말단부를 형성할 때, 적합하게는 본원에 기재된 C-말단 연장부를 포함할 수 있다. OX40-L에 대한 본 발명의 상기 VH 도메인은 또한 본원에 추가로 기재된 바와 같을 수 있으며, 특히 ISVD일 수 있다.
또한, 본원에 기재된 본 발명의 기타 측면 및 실시양태에서와 같이, 특정 ISVD(예를 들어 본 실시예에 기재된 OX40-L에 대한 ISVD) 또는 상기를 포함하는 화합물을 "본 발명에 따른다" 또는 "본원에 추가로 기재된 바와 같다"라고 말할 때, 달리 명백하게 명시되지 않거나 구체적인 기술적 문맥에서 달리 요구하지 않는다면, 본 발명의 ISVD 또는 화합물에 대해 본원에서 일반적으로 기재된 바람직한 측면/실시양태 및 바람직한 것들은 또한 상기 특정 ISVD 또는 화합물에 각각 구체적으로 적용된다.
따라서, 특정 측면에서, 본 발명은 OX40-L에 대한 VH 도메인(특히 ISVD)으로서, (i) 위치 112가 K 또는 Q이거나; (ii) 위치 110이 K 또는 Q이고 위치 11이 V이거나; (iii) 위치 89가 T이거나; (iv) 위치 89가 L이고 위치 110이 K 또는 Q이거나; (v) 위치 11이 V이고 위치 89가 L이거나; (i) 내지 (v)의 임의의 적합한 조합인 VH 도메인에 관한 것이다. 구체적으로 OX40-L에 대한 상기 도메인에서,
­ 위치 11의 아미노산 잔기가 바람직하게는 L, V 또는 K로부터 선택되고(가장 바람직하게는 V이고);
­ 위치 14의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 41의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 89의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, V 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 108의 아미노산 잔기가 바람직하게는 Q 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 110의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 112의 아미노산 잔기가 바람직하게는 S, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되어서,
(i) 위치 112가 K 또는 Q이거나; (ii) 위치 110이 K 또는 Q이고 위치 11이 V이거나; (iii) 위치 89가 T이거나; (iv) 위치 89가 L이고 위치 110이 K 또는 Q이거나; (v) 위치 11이 V이고 위치 89가 L이거나; (i) 내지 (v)의 임의의 적합한 조합이다.
또한, OX40-L에 대한 본 발명의 VH 도메인은 본원에서 기재된 바와 같을 수 있고, 또한, 특히 OX40-L에 대한 ISVD (더 구체적으로 나노바디) 또는 적어도 한 개의 상기 ISVD를 포함하는 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 구조물일 수 있다. 상기 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 구조물은 또한 본원에서 추가로 기재된 바와 같을 수 있고, 예를 들어 증가된 반감기(즉, 본원에 기재된 바와 같이, 예를 들어, 인간 피험체에서 적어도 1일, 바람직하게는 적어도 3일, 더 바람직하게는 적어도 7일, 예를 들어 적어도 10일의 - t1/2 베타로 나타내는- 반감기)를 가질 수 있고, 상기 목적을 위해 예를 들어 혈청 알부민 결합 나노바디를 포함할 수 있고, 이것은 또한 본 발명의 (또한, 본원에 기재된) 혈청 알부민 결합 나노바디일 수 있다.
또한, 상기 ISVD는 특히 상기 ISVD가 (또한, 본원에서 추가로 기재된 바와 같이) 상기를 포함하는 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 구조물의 C-말단부를 형성할 때 적합하게는 (본원 및 WO 12/175741호에 추가로 기재된) C-말단 연장부를 가질 수 있다.
한 바람직한 측면에서, OX40-L에 대한 본 발명의 VH 도메인은 (i) (바람직한) 서열 번호 209의 서열이거나 서열 번호 209의 서열과 단지 한 개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열인 CDR1 서열; (ii) (바람직한) 서열 번호 210의 서열이거나 서열 번호 210의 서열과 단지 1 또는 2개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열인 CDR2 서열; 및 (iii) (바람직한) 서열 번호 211의 서열이거나 서열 번호 211의 서열과 단지 1 또는 2개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열인 CDR3 서열을 포함한다.
더 바람직하게는, 상기 측면에 따른 OX40-L에 대한 본 발명의 VH 도메인에서, (i) CDR1은 서열 번호 209이고; (ii) CDR2는 서열 번호 210이고; (iii) CDR3은 서열 번호 211이다.
한 특정 측면에서, OX40-L에 대한 본 발명의 나노바디는 서열 번호 208의 나노바디의 (서열 번호 208과 적어도 90% 서열 동일성, 예를 들어 적어도 95% 서열 동일성을 갖는) 변이체로서,
­ 위치 11의 아미노산 잔기가 바람직하게는 L, V 또는 K로부터 선택되고(가장 바람직하게는 V이고);
­ 위치 14의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 41의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 89의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, V 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 108의 아미노산 잔기가 바람직하게는 Q 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 110의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 112의 아미노산 잔기가 바람직하게는 S, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되어서,
(i) 위치 112가 K 또는 Q이거나; (ii) 위치 110이 K 또는 Q이고 위치 11이 V이거나; (iii) 위치 89가 T이거나; (iv) 위치 89가 L이고 위치 110이 K 또는 Q이거나; (v) 위치 11이 V이고 위치 89가 L이거나; (i) 내지 (v)의 임의의 적합한 조합인 변이체이다. 상기 ISV의 CDR은 바람직하게는 앞선 두 문단에 정의된 바와 같다.
OX40-L에 대한 본 발명의 나노바디의 일부 특히 바람직하지만 비제한적인 예는 서열 번호 212 내지 225로서 [도 13]에 열거되어 있으며, 이들 나노바디 각각은 본 발명의 추가적인 측면을 형성한다.
또한, 본 발명은 서열 번호 212 내지 225의 본 발명의 나노바디의 적어도 한 개(예를 들어 1, 2, 또는 3개)를 포함하는 OX40-L에 대한 본 발명의 화합물에 관한 것이다. OX40L에 대한 본 발명의 상기 화합물은 또한 본원에서 추가로 기재된 바와 같을 수 있고, 따라서, 예를 들어 적합한 링커를 포함할 수 있고, 본원에 기재된 C-말단 연장부를 포함할 수 있고, (예를 들어 그들이 인간 혈청 알부민에 대한 나노바디, 예를 들어 (바람직하게는) 인간 혈청 알부민에 대한 본 발명의 나노바디를 포함하기 때문에) 반감기가 연장될 수 있다. 하기 표 S를 참고한다.
OX40-L에 대한 본 발명의 화합물의 일부 특별하게 바람직한 예는 서열 번호 550 내지 585로서 [도 23]에 제시되며, 상기 화합물의 각각은 본 발명의 추가적인 측면을 형성한다. 따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 OX40-L에 대한 폴리펩티드이며 서열 번호 550 내지 585로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드에 관한 것이다. 더 일반적으로, OX40-L에 대한 본 발명의 화합물은 본 발명의 ISV를 포함하는 것을 제외하고는 WO 2011/073180호에 기재된 바와 같을 수 있다. 또한, 그들은 WO 2011/073180호에 기재된 목적에 사용될 수 있다.
<표 S>
실시예 10: IgE에 대한 VH 도메인(특히 나노바디) 및 상기를 포함하는 본 발명의 화합물
한 특정 측면에서, 본 발명의 VH 도메인(구체적으로 본 발명의 ISVD, 더 구체적으로 본 발명의 나노바디) 및 본 발명의 화합물은 IgE에 대한 것일 수 있다.
IgE에 대한 본 발명의 상기 VH 도메인은 일반적으로 (i) 적합하게는 본원에 기재된 본 발명의 아미노산 잔기/돌연변이를 포함하는 적합한 골격 서열; 및 (ii) 본 발명의 VH 도메인이 IgE에 특이적으로 결합하도록 하는 CDR 서열을 포함할 것이다. 게다가, IgE에 대한 본 발명의 상기 VH 도메인은 또한, 특히 상기 VH 도메인이 1가이거나 (또한, 본원에서 추가로 기재된 바와 같이) 상기 VH 도메인이 존재하는 본 발명의 화합물의 C-말단부를 형성할 때, 적합하게는 본원에 기재된 C-말단 연장부를 포함할 수 있다. IgE에 대한 본 발명의 상기 VH 도메인은 또한 본원에 추가로 기재된 바와 같을 수 있으며, 특히 ISVD일 수 있다.
또한, 본원에 기재된 본 발명의 기타 측면 및 실시양태에서와 같이, 특정 ISVD(예를 들어 본 실시예에 기재된 IgE에 대한 ISVD) 또는 상기를 포함하는 화합물을 "본 발명에 따른다" 또는 "본원에 추가로 기재된 바와 같다"라고 말할 때, 달리 명백하게 명시되지 않거나 구체적인 기술적 문맥에서 달리 요구하지 않는다면, 본 발명의 ISVD 또는 화합물에 대해 본원에서 일반적으로 기재된 바람직한 측면/실시양태 및 바람직한 것들은 또한 상기 특정 ISVD 또는 화합물에 각각 구체적으로 적용된다.
따라서, 특정 측면에서, 본 발명은 IgE에 대한 VH 도메인(특히 ISVD)으로서, (i) 위치 112가 K 또는 Q이거나; (ii) 위치 110이 K 또는 Q이고 위치 11이 V이거나; (iii) 위치 89가 T이거나; (iv) 위치 89가 L이고 위치 110이 K 또는 Q이거나; (v) 위치 11이 V이고 위치 89가 L이거나; (i) 내지 (v)의 임의의 적합한 조합인 VH 도메인에 관한 것이다. 구체적으로, IgE에 대한 상기 VH 도메인에서,
­ 위치 11의 아미노산 잔기가 바람직하게는 L, V 또는 K로부터 선택되고(가장 바람직하게는 V이고);
­ 위치 14의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 41의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 89의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, V 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 108의 아미노산 잔기가 바람직하게는 Q 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 110의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 112의 아미노산 잔기가 바람직하게는 S, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되어서,
(i) 위치 112가 K 또는 Q이거나; (ii) 위치 110이 K 또는 Q이고 위치 11이 V이거나; (iii) 위치 89가 T이거나; (iv) 위치 89가 L이고 위치 110이 K 또는 Q이거나; (v) 위치 11이 V이고 위치 89가 L이거나; (i) 내지 (v)의 임의의 적합한 조합이다.
또한, IgE에 대한 본 발명의 VH 도메인은 본원에서 기재된 바와 같을 수 있고, 또한, 특히 IgE에 대한 ISVD (더 구체적으로 나노바디) 또는 적어도 한 개의 상기 ISVD를 포함하는 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 구조물일 수 있다. 상기 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 구조물은 또한 본원에서 추가로 기재된 바와 같을 수 있고, 예를 들어 증가된 반감기(즉, 본원에 기재된 바와 같이, 예를 들어, 인간 피험체에서 적어도 1일, 바람직하게는 적어도 3일, 더 바람직하게는 적어도 7일, 예를 들어 적어도 10일의 - t1/2 베타로 나타내는- 반감기)를 가질 수 있고, 상기 목적을 위해 예를 들어 혈청 알부민 결합 나노바디를 포함할 수 있고, 이것은 또한 본 발명의 (또한, 본원에 기재된) 혈청 알부민 결합 나노바디일 수 있다.
또한, 상기 ISVD는 특히 상기 ISVD가 (또한, 본원에서 추가로 기재된 바와 같이) 상기를 포함하는 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 구조물의 C-말단부를 형성할 때 적합하게는 (본원 및 WO 12/175741호에 추가로 기재된) C-말단 연장부를 가질 수 있다.
한 바람직한 측면에서, IgE에 대한 본 발명의 VH 도메인은 (i) (바람직한) 서열 번호 227의 서열이거나 서열 번호 227의 서열과 단지 한 개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열인 CDR1 서열; (ii) (바람직한) 서열 번호 228의 서열이거나 서열 번호 228의 서열과 단지 1 또는 2개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열인 CDR2 서열; 및 (iii) (바람직한) 서열 번호 229의 서열이거나 서열 번호 229의 서열과 단지 1 또는 2개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열인 CDR3 서열을 포함한다.
더 바람직하게는, 상기 측면에 따른 IgE에 대한 본 발명의 VH 도메인에서, (i) CDR1은 서열 번호 227이고; (ii) CDR2는 서열 번호 228이고; (iii) CDR3은 서열 번호 229이다.
한 특정 측면에서, IgE에 대한 본 발명의 나노바디는 서열 번호 226의 나노바디의 (서열 번호 226과 적어도 90% 서열 동일성, 예를 들어 적어도 95% 서열 동일성을 갖는) 변이체로서,
­ 위치 11의 아미노산 잔기가 바람직하게는 L, V 또는 K로부터 선택되고(가장 바람직하게는 V이고);
­ 위치 14의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 41의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 89의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, V 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 108의 아미노산 잔기가 바람직하게는 Q 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 110의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 112의 아미노산 잔기가 바람직하게는 S, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되어서,
(i) 위치 112가 K 또는 Q이거나; (ii) 위치 110이 K 또는 Q이고 위치 11이 V이거나; (iii) 위치 89가 T이거나; (iv) 위치 89가 L이고 위치 110이 K 또는 Q이거나; (v) 위치 11이 V이고 위치 89가 L이거나; (i) 내지 (v)의 임의의 적합한 조합인 변이체이다. 상기 ISV의 CDR은 바람직하게는 앞선 두 문단에 정의된 바와 같다.
IgE에 대한 본 발명의 나노바디의 일부 특히 바람직하지만 비제한적인 예는 서열 번호 230 내지 243으로서 [도 14]에 열거되어 있으며, 이들 나노바디 각각은 본 발명의 추가적인 측면을 형성한다.
또한, 본 발명은 서열 번호 230 내지 243의 본 발명의 나노바디의 적어도 한 개(예를 들어 1, 2, 또는 3개)를 포함하는 IgE에 대한 본 발명의 화합물에 관한 것이다. IgE에 대한 본 발명의 상기 화합물은 또한 본원에서 추가로 기재된 바와 같을 수 있고, 따라서, 예를 들어 적합한 링커를 포함할 수 있고, 본원에 기재된 C-말단 연장부를 포함할 수 있고, (예를 들어 그들이 인간 혈청 알부민에 대한 나노바디, 예를 들어 (바람직하게는) 인간 혈청 알부민에 대한 본 발명의 나노바디를 포함하기 때문에) 반감기가 연장될 수 있다. 하기 표 T를 참고한다.
IgE에 대한 본 발명의 화합물의 일부 특별하게 바람직한 예는 서열 번호 586 내지 594로서 [도 24]에 제시되며, 상기 화합물의 각각은 본 발명의 추가적인 측면을 형성한다. 따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 IgE에 대한 폴리펩티드이며 서열 번호 586 내지 594로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드에 관한 것이다.
더 일반적으로, IgE에 대한 본 발명의 화합물은 본 발명의 ISV를 포함하는 것을 제외하고는 WO 2012/175740호 및 WO 2012/175400호의 해당 부분에 기재된 바와 같을 수 있다. 또한, 그들은 WO 2012/175740호에 기재된 목적에 사용될 수 있다.
<표 T>
실시예 11: CXCR4에 대한 VH 도메인(구체적으로 나노바디) 및 상기를 포함하는 본 발명의 화합물
한 특정 측면에서, 본 발명의 VH 도메인(구체적으로 본 발명의 ISVD, 더 구체적으로 본 발명의 나노바디) 및 본 발명의 화합물은 CXCR4에 대한 것일 수 있다.
CXCR4에 대한 본 발명의 상기 VH 도메인은 일반적으로 (i) 적합하게는 본원에 기재된 본 발명의 아미노산 잔기/돌연변이를 포함하는 적합한 골격 서열; 및 (ii) 본 발명의 VH 도메인이 CXCR4에 특이적으로 결합하도록 하는 CDR 서열을 포함할 것이다. 게다가, CXCR4에 대한 본 발명의 상기 VH 도메인은 또한, 특히 상기 VH 도메인이 1가이거나 (또한, 본원에서 추가로 기재된 바와 같이) 상기 VH 도메인이 존재하는 본 발명의 화합물의 C-말단부를 형성할 때, 적합하게는 본원에 기재된 C-말단 연장부를 포함할 수 있다. CXCR4에 대한 본 발명의 상기 VH 도메인은 또한 본원에 추가로 기재된 바와 같을 수 있으며, 특히 ISVD일 수 있다.
또한, 본원에 기재된 본 발명의 기타 측면 및 실시양태에서와 같이, 특정 ISVD(예를 들어 본 실시예에 기재된 CXCR4에 대한 ISVD) 또는 상기를 포함하는 화합물을 "본 발명에 따른다" 또는 "본원에 추가로 기재된 바와 같다"라고 말할 때, 달리 명백하게 명시되지 않거나 구체적인 기술적 문맥에서 달리 요구하지 않는다면, 본 발명의 ISVD 또는 화합물에 대해 본원에서 일반적으로 기재된 바람직한 측면/실시양태 및 바람직한 것들은 또한 상기 특정 ISVD 또는 화합물에 각각 구체적으로 적용된다.
따라서, 특정 측면에서, 본 발명은 CXCR4에 대한 VH 도메인(특히 ISVD)으로서, (i) 위치 112가 K 또는 Q이거나; (ii) 위치 110이 K 또는 Q이고 위치 11이 V이거나; (iii) 위치 89가 T이거나; (iv) 위치 89가 L이고 위치 110이 K 또는 Q이거나; (v) 위치 11이 V이고 위치 89가 L이거나; (i) 내지 (v)의 임의의 적합한 조합인 VH 도메인에 관한 것이다. 구체적으로, CXCR4에 대한 상기 도메인에서,
­ 위치 11의 아미노산 잔기가 바람직하게는 L, V 또는 K로부터 선택되고(가장 바람직하게는 V이고);
­ 위치 14의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 41의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 89의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, V 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 108의 아미노산 잔기가 바람직하게는 Q 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 110의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 112의 아미노산 잔기가 바람직하게는 S, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되어서,
(i) 위치 112가 K 또는 Q이거나; (ii) 위치 110이 K 또는 Q이고 위치 11이 V이거나; (iii) 위치 89가 T이거나; (iv) 위치 89가 L이고 위치 110이 K 또는 Q이거나; (v) 위치 11이 V이고 위치 89가 L이거나; (i) 내지 (v)의 임의의 적합한 조합이다.
또한, CXCR4에 대한 본 발명의 VH 도메인은 본원에서 기재된 바와 같을 수 있고, 또한, 특히 CXCR4에 대한 ISVD (더 구체적으로 나노바디) 또는 적어도 한 개의 상기 ISVD를 포함하는 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 구조물일 수 있다. 상기 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 구조물은 또한 본원에서 추가로 기재된 바와 같을 수 있고, 예를 들어 증가된 반감기(즉, 본원에 기재된 바와 같이, 예를 들어, 인간 피험체에서 적어도 1일, 바람직하게는 적어도 3일, 더 바람직하게는 적어도 7일, 예를 들어 적어도 10일의 - t1/2 베타로 나타내는- 반감기)를 가질 수 있고, 상기 목적을 위해 예를 들어 혈청 알부민 결합 나노바디를 포함할 수 있고, 이것은 또한 본 발명의 (또한, 본원에 기재된) 혈청 알부민 결합 나노바디일 수 있다.
또한, 상기 ISVD는 특히 상기 ISVD가 (또한, 본원에서 추가로 기재된 바와 같이) 상기를 포함하는 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 구조물의 C-말단부를 형성할 때 적합하게는 (본원 및 WO 12/175741호에 추가로 기재된) C-말단 연장부를 가질 수 있다.
한 바람직한 측면에서, CXCR4에 대한 본 발명의 VH 도메인은 (i) (바람직한) 서열 번호 245의 서열이거나 서열 번호 245의 서열과 단지 한 개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열인 CDR1 서열; (ii) (바람직한) 서열 번호 246의 서열이거나 서열 번호 246의 서열과 단지 1 또는 2개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열인 CDR2 서열; 및 (iii) (바람직한) 서열 번호 247의 서열이거나 서열 번호 247의 서열과 단지 1 또는 2개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열인 CDR3 서열을 포함한다.
더 바람직하게는, 상기 측면에 따른 CXCR4에 대한 본 발명의 VH 도메인에서, (i) CDR1은 서열 번호 245이고; (ii) CDR2는 서열 번호 246이고; (iii) CDR3은 서열 번호 247이다.
한 특정 측면에서, CXCR4에 대한 본 발명의 나노바디는 서열 번호 244의 나노바디의 (서열 번호 244와 적어도 90% 서열 동일성, 예를 들어 적어도 95% 서열 동일성을 갖는) 변이체로서,
­ 위치 11의 아미노산 잔기가 바람직하게는 L, V 또는 K로부터 선택되고(가장 바람직하게는 V이고);
­ 위치 14의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 41의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 89의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, V 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 108의 아미노산 잔기가 바람직하게는 Q 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 110의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 112의 아미노산 잔기가 바람직하게는 S, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되어서,
(i) 위치 112가 K 또는 Q이거나; (ii) 위치 110이 K 또는 Q이고 위치 11이 V이거나; (iii) 위치 89가 T이거나; (iv) 위치 89가 L이고 위치 110이 K 또는 Q이거나; (v) 위치 11이 V이고 위치 89가 L이거나; (i) 내지 (v)의 임의의 적합한 조합인 변이체이다. 상기 ISV의 CDR은 바람직하게는 앞선 두 문단에 정의된 바와 같다.
또 다른 바람직한 측면에서, CXCR4에 대한 본 발명의 VH 도메인은 (i) (바람직한) 서열 번호 263의 서열이거나 서열 번호 263의 서열과 단지 한 개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열인 CDR1 서열; (ii) (바람직한) 서열 번호 264의 서열이거나 서열 번호 264의 서열과 단지 1 또는 2개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열인 CDR2 서열; 및 (iii) (바람직한) 서열 번호 265의 서열이거나 서열 번호 265의 서열과 단지 1 또는 2개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열인 CDR3 서열을 포함한다.
더 바람직하게는, 상기 측면에 따른 CXCR4에 대한 본 발명의 VH 도메인에서, (i) CDR1은 서열 번호 263이고; (ii) CDR2는 서열 번호 264이고; (iii) CDR3은 서열 번호 265이다.
한 특정 측면에서, CXCR4에 대한 본 발명의 나노바디는 서열 번호 262의 나노바디의 (서열 번호 262과 적어도 90% 서열 동일성, 예를 들어 적어도 95% 서열 동일성을 갖는) 변이체로서,
­ 위치 11의 아미노산 잔기가 바람직하게는 L, V 또는 K로부터 선택되고(가장 바람직하게는 V이고);
­ 위치 14의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 41의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 89의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, V 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 108의 아미노산 잔기가 바람직하게는 Q 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 110의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 112의 아미노산 잔기가 바람직하게는 S, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되어서,
(i) 위치 112가 K 또는 Q이거나; (ii) 위치 110이 K 또는 Q이고 위치 11이 V이거나; (iii) 위치 89가 T이거나; (iv) 위치 89가 L이고 위치 110이 K 또는 Q이거나; (v) 위치 11이 V이고 위치 89가 L이거나; (i) 내지 (v)의 임의의 적합한 조합인 변이체이다. 또한, 상기 ISV의 CDR은 바람직하게는 앞선 두 문단에 정의된 바와 같다.
CXCR4에 대한 본 발명의 나노바디의 일부 특히 바람직하지만 비제한적인 예는 서열 번호 248 내지 261로서 [도 15a] 및 서열 번호 266 내지 279로서 [도 15b]에 열거되어 있으며, 이들 나노바디 각각은 본 발명의 추가적인 측면을 형성한다.
또한, 본 발명은 서열 번호 248 내지 261 및/또는 266 내지 279의 본 발명의 나노바디의 적어도 한 개(예를 들어 1, 2, 또는 3개)를 포함하는 CXCR4에 대한 본 발명의 화합물에 관한 것이다. CXCR4에 대한 본 발명의 상기 화합물은 또한 본원에서 추가로 기재된 바와 같을 수 있고, 따라서, 예를 들어 적합한 링커를 포함할 수 있고, 본원에 기재된 C-말단 연장부를 포함할 수 있고, (예를 들어 그들이 인간 혈청 알부민에 대한 나노바디, 예를 들어 (바람직하게는) 인간 혈청 알부민에 대한 본 발명의 나노바디를 포함하기 때문에) 반감기가 연장될 수 있다. 하기 표 U를 참고한다.
예를 들어 WO 2009/138519호, WO 2011/042398호 및 WO 2011/161266호에 기재된 바와 같이, CXCR4에 대한 나노바디 기반 화합물의 특히 바람직한 부류는 이중 파르토프 화합물이다. 따라서, 본 발명의 한 측면에서, CXCR4에 대한 본 발명의 화합물은 서열 번호 244이거나 (바람직하게는) 서열 번호 244로부터 유래한 본 발명의 (본 실시예 11에 기재된) ISV인 한 개의 ISV, 및 서열 번호 262이거나 (바람직하게는) 서열 번호 262로부터 유래한 본 발명의 (본 실시예 11에 기재된) ISV인 한 개의 ISV를 포함하는 이중 파라토프 구조물이며, 단, 상기 ISV 중 적어도 한 개 (바람직하게는 둘 다)는 본 발명의 ISV이다. 또한, 상기 이중 파라토프 구조물은 (즉, 혈청 알부민 결합 ISV에 의해) 반감기가 연장될 수 있다. 상기 이중 파라토프 구조물의 일부 구체적인 예는 서열 번호 595 내지 603에 제시된다.
CXCR-4에 대한 본 발명의 화합물의 일부 특별하게 바람직한 예는 서열 번호 595 내지 603으로서 [도 25]에 제시되며, 상기 화합물의 각각은 본 발명의 추가적인 측면을 형성한다. 따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 CXCR-4에 대한 폴리펩티드이며 서열 번호 595 내지 603으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드에 관한 것이다. 더 일반적으로, CXCR-4에 대한 본 발명의 화합물은 본 발명의 ISV를 포함하는 것을 제외하고는 WO 2009/138519호, WO 2011/042398호 및 WO 2011/161266호 WO 2011/144749호에 기재된 바와 같을 수 있다. 또한, 그들은 WO 2009/138519호, WO 2011/042398호 및 WO 2011/161266호에 기재된 목적에 사용될 수 있다.
<표 U>
실시예 12: HER-3에 대한 VH 도메인(구체적으로 나노바디) 및 상기를 포함하는 본 발명의 화합물
한 특정 측면에서, 본 발명의 VH 도메인(구체적으로 본 발명의 ISVD, 더 구체적으로 본 발명의 나노바디) 및 본 발명의 화합물은 HER-3에 대한 것일 수 있다.
HER-3에 대한 본 발명의 상기 VH 도메인은 일반적으로 (i) 적합하게는 본원에 기재된 본 발명의 아미노산 잔기/돌연변이를 포함하는 적합한 골격 서열; 및 (ii) 본 발명의 VH 도메인이 HER-3에 특이적으로 결합하도록 하는 CDR 서열을 포함할 것이다. 게다가, HER-3에 대한 본 발명의 상기 VH 도메인은 또한, 특히 상기 VH 도메인이 1가이거나 (또한, 본원에서 추가로 기재된 바와 같이) 상기 VH 도메인이 존재하는 본 발명의 화합물의 C-말단부를 형성할 때, 적합하게는 본원에 기재된 C-말단 연장부를 포함할 수 있다. HER-3에 대한 본 발명의 상기 VH 도메인은 또한 본원에 추가로 기재된 바와 같을 수 있으며, 특히 ISVD일 수 있다.
또한, 본원에 기재된 본 발명의 기타 측면 및 실시양태에서와 같이, 특정 ISVD(예를 들어 본 실시예에 기재된 HER-3에 대한 ISVD) 또는 상기를 포함하는 화합물을 "본 발명에 따른다" 또는 "본원에 추가로 기재된 바와 같다"라고 말할 때, 달리 명백하게 명시되지 않거나 구체적인 기술적 문맥에서 달리 요구하지 않는다면, 본 발명의 ISVD 또는 화합물에 대해 본원에서 일반적으로 기재된 바람직한 측면/실시양태 및 바람직한 것들은 또한 상기 특정 ISVD 또는 화합물에 각각 구체적으로 적용된다.
따라서, 특정 측면에서, 본 발명은 HER-3에 대한 VH 도메인(특히 ISVD)으로서, (i) 위치 112가 K 또는 Q이거나; (ii) 위치 110이 K 또는 Q이고 위치 11이 V이거나; (iii) 위치 89가 T이거나; (iv) 위치 89가 L이고 위치 110이 K 또는 Q이거나; (v) 위치 11이 V이고 위치 89가 L이거나; (i) 내지 (v)의 임의의 적합한 조합인 VH 도메인에 관한 것이다. 구체적으로, HER-3에 대한 상기 VH 도메인에서,
­ 위치 11의 아미노산 잔기가 바람직하게는 L, V 또는 K로부터 선택되고(가장 바람직하게는 V이고);
­ 위치 14의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 41의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 89의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, V 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 108의 아미노산 잔기가 바람직하게는 Q 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 110의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 112의 아미노산 잔기가 바람직하게는 S, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되어서,
(i) 위치 112가 K 또는 Q이거나; (ii) 위치 110이 K 또는 Q이고 위치 11이 V이거나; (iii) 위치 89가 T이거나; (iv) 위치 89가 L이고 위치 110이 K 또는 Q이거나; (v) 위치 11이 V이고 위치 89가 L이거나; (i) 내지 (v)의 임의의 적합한 조합이다.
또한, HER-3에 대한 본 발명의 VH 도메인은 본원에서 기재된 바와 같을 수 있고, 또한, 특히 HER-3에 대한 ISVD (더 구체적으로 나노바디) 또는 적어도 한 개의 상기 ISVD를 포함하는 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 구조물일 수 있다. 상기 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 구조물은 또한 본원에서 추가로 기재된 바와 같을 수 있고, 예를 들어 증가된 반감기(즉, 본원에 기재된 바와 같이, 예를 들어, 인간 피험체에서 적어도 1일, 바람직하게는 적어도 3일, 더 바람직하게는 적어도 7일, 예를 들어 적어도 10일의 - t1/2 베타로 나타내는- 반감기)를 가질 수 있고, 상기 목적을 위해 예를 들어 혈청 알부민 결합 나노바디를 포함할 수 있고, 이것은 또한 본 발명의 (또한, 본원에 기재된) 혈청 알부민 결합 나노바디일 수 있다.
또한, 상기 ISVD는 특히 상기 ISVD가 (또한, 본원에서 추가로 기재된 바와 같이) 상기를 포함하는 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 구조물의 C-말단부를 형성할 때 적합하게는 (본원 및 WO 12/175741호에 추가로 기재된) C-말단 연장부를 가질 수 있다.
한 바람직한 측면에서, HER-3에 대한 본 발명의 VH 도메인은 (i) (바람직한) 서열 번호 281의 서열이거나 서열 번호 281의 서열과 단지 한 개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열인 CDR1 서열; (ii) (바람직한) 서열 번호 282의 서열이거나 서열 번호 282의 서열과 단지 1 또는 2개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열인 CDR2 서열; 및 (iii) (바람직한) 서열 번호 283의 서열이거나 서열 번호 283의 서열과 단지 1 또는 2개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열인 CDR3 서열을 포함한다.
더 바람직하게는, 상기 측면에 따른 HER-3에 대한 본 발명의 VH 도메인에서, (i) CDR1은 서열 번호 281이고; (ii) CDR2는 서열 번호 282이고; (iii) CDR3은 서열 번호 283이다.
한 특정 측면에서, HER-3에 대한 본 발명의 나노바디는 서열 번호 280의 나노바디의 (서열 번호 280과 적어도 90% 서열 동일성, 예를 들어 적어도 95% 서열 동일성을 갖는) 변이체로서,
­ 위치 11의 아미노산 잔기가 바람직하게는 L, V 또는 K로부터 선택되고(가장 바람직하게는 V이고);
­ 위치 14의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 41의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 89의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, V 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 108의 아미노산 잔기가 바람직하게는 Q 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 110의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 112의 아미노산 잔기가 바람직하게는 S, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되어서,
(i) 위치 112가 K 또는 Q이거나; (ii) 위치 110이 K 또는 Q이고 위치 11이 V이거나; (iii) 위치 89가 T이거나; (iv) 위치 89가 L이고 위치 110이 K 또는 Q이거나; (v) 위치 11이 V이고 위치 89가 L이거나; (i) 내지 (v)의 임의의 적합한 조합인 변이체이다. 상기 ISV의 CDR은 바람직하게는 앞선 두 문단에 정의된 바와 같다.
또 다른 바람직한 측면에서, HER-3에 대한 본 발명의 VH 도메인은 (i) (바람직한) 서열 번호 299의 서열이거나 서열 번호 299의 서열과 단지 한 개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열인 CDR1 서열; (ii) (바람직한) 서열 번호 300의 서열이거나 서열 번호 300의 서열과 단지 1 또는 2개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열인 CDR2 서열; 및 (iii) (바람직한) 서열 번호 301의 서열이거나 서열 번호 301의 서열과 단지 1 또는 2개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열인 CDR3 서열을 포함한다.
더 바람직하게는, 상기 측면에 따른 HER-3에 대한 본 발명의 VH 도메인에서, (i) CDR1은 서열 번호 299이고; (ii) CDR2는 서열 번호 300이고; (iii) CDR3은 서열 번호 301이다.
한 특정 측면에서, HER-3에 대한 본 발명의 나노바디는 서열 번호 298의 나노바디의 (서열 번호 298과 적어도 90% 서열 동일성, 예를 들어 적어도 95% 서열 동일성을 갖는) 변이체로서,
­ 위치 11의 아미노산 잔기가 바람직하게는 L, V 또는 K로부터 선택되고(가장 바람직하게는 V이고);
­ 위치 14의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 41의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 89의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, V 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 108의 아미노산 잔기가 바람직하게는 Q 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 110의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 112의 아미노산 잔기가 바람직하게는 S, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되어서,
(i) 위치 112가 K 또는 Q이거나; (ii) 위치 110이 K 또는 Q이고 위치 11이 V이거나; (iii) 위치 89가 T이거나; (iv) 위치 89가 L이고 위치 110이 K 또는 Q이거나; (v) 위치 11이 V이고 위치 89가 L이거나; (i) 내지 (v)의 임의의 적합한 조합인 변이체이다. 또한, 상기 ISV의 CDR은 바람직하게는 앞선 두 문단에 정의된 바와 같다.
HER-3에 대한 본 발명의 나노바디의 일부 특히 바람직하지만 비제한적인 예는 서열 번호 284 내지 297로서 [도 16a] 및 서열 번호 302 내지 315로서 [도 16b]에 각각 열거되어 있으며, 이들 나노바디 각각은 본 발명의 추가적인 측면을 형성한다.
또한, 본 발명은 서열 번호 284 내지 297 및/또는 302 내지 315의 본 발명의 나노바디의 적어도 한 개(예를 들어 1, 2, 또는 3개)를 포함하는 HER-3에 대한 본 발명의 화합물에 관한 것이다. HER-3에 대한 본 발명의 상기 화합물은 또한 본원에서 추가로 기재된 바와 같을 수 있고, 따라서, 예를 들어 적합한 링커를 포함할 수 있고, 본원에 기재된 C-말단 연장부를 포함할 수 있고, (예를 들어 그들이 인간 혈청 알부민에 대한 나노바디, 예를 들어 (바람직하게는) 인간 혈청 알부민에 대한 본 발명의 나노바디를 포함하기 때문에) 반감기가 연장될 수 있다. 하기 표 V를 참고한다.
예를 들어 WO 2011/144749호에 기재된 바와 같이, HER-3에 대한 나노바디 기반 화합물의 특히 바람직한 부류는 이중 파라토프 화합물이다. 따라서, 본 발명의 한 측면에서, HER-3에 대한 본 발명의 화합물은 서열 번호 280이거나 (바람직하게는) 서열 번호 280으로부터 유래한 본 발명의 (본 실시예 12에 기재된) ISV인 한 개의 ISV, 및 서열 번호 298이거나 (바람직하게는) 서열 번호 298로부터 유래한 본 발명의 (본 실시예 12에 기재된) ISV인 한 개의 ISV를 포함하는 이중 파라토프 구조물이며, 단, 상기 ISV 중 적어도 한 개 (바람직하게는 둘 다)는 본 발명의 ISV이다. 또한, 상기 이중 파라토프 구조물은 (즉, 혈청 알부민 결합 ISV에 의해) 반감기가 연장될 수 있다. 상기 이중 파라토프 구조물의 일부 구체적인 예는 서열 번호 604 내지 639에 제시된다.
HER-3에 대한 본 발명의 화합물의 일부 특히 바람직한 예는 서열 번호 604 내지 639로서 [도 26]에 제시되며, 상기 화합물의 각각은 본 발명의 추가적인 측면을 형성한다. 따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 HER-3에 대한 폴리펩티드이며 서열 번호 604 내지 639로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드에 관한 것이다. 더 일반적으로, HER-3에 대한 본 발명의 화합물은 본 발명의 ISV를 포함하는 것을 제외하고는 WO 2011/144749호에 기재된 바와 같을 수 있다. 또한, 그들은 WO 2011/144749호에 기재된 목적에 사용될 수 있다.
<표 V>
실시예 13: TNF에 대한 VH 도메인(구체적으로 나노바디) 및 상기를 포함하는 본 발명의 화합물
한 특정 측면에서, 본 발명의 VH 도메인(구체적으로 본 발명의 ISVD, 더 구체적으로 본 발명의 나노바디) 및 본 발명의 화합물은 TNF에 대한 것일 수 있다.
TNF에 대한 본 발명의 상기 VH 도메인은 일반적으로 (i) 적합하게는 본원에 기재된 본 발명의 아미노산 잔기/돌연변이를 포함하는 적합한 골격 서열; 및 (ii) 본 발명의 VH 도메인이 TNF에 특이적으로 결합하도록 하는 CDR 서열을 포함할 것이다. 게다가, TNF에 대한 본 발명의 상기 VH 도메인은 또한, 특히 상기 VH 도메인이 1가이거나 (또한, 본원에서 추가로 기재된 바와 같이) 상기 VH 도메인이 존재하는 본 발명의 화합물의 C-말단부를 형성할 때, 적합하게는 본원에 기재된 C-말단 연장부를 포함할 수 있다. TNF에 대한 본 발명의 상기 VH 도메인은 또한 본원에 추가로 기재된 바와 같을 수 있으며, 특히 ISVD일 수 있다.
또한, 본원에 기재된 본 발명의 기타 측면 및 실시양태에서와 같이, 특정 ISVD(예를 들어 본 실시예에 기재된 TNF에 대한 ISVD) 또는 상기를 포함하는 화합물을 "본 발명에 따른다" 또는 "본원에 추가로 기재된 바와 같다"라고 말할 때, 달리 명백하게 명시되지 않거나 구체적인 기술적 문맥에서 달리 요구하지 않는다면, 본 발명의 ISVD 또는 화합물에 대해 본원에서 일반적으로 기재된 바람직한 측면/실시양태 및 바람직한 것들은 또한 상기 특정 ISVD 또는 화합물에 각각 구체적으로 적용된다.
따라서, 특정 측면에서, 본 발명은 TNF에 대한 VH 도메인(특히 ISVD)으로서, (i) 위치 112가 K 또는 Q이거나; (ii) 위치 110이 K 또는 Q이고 위치 11이 V이거나; (iii) 위치 89가 T이거나; (iv) 위치 89가 L이고 위치 110이 K 또는 Q이거나; (v) 위치 11이 V이고 위치 89가 L이거나; (i) 내지 (v)의 임의의 적합한 조합인 VH 도메인에 관한 것이다. 구체적으로, TNF에 대한 상기 VH 도메인에서,
­ 위치 11의 아미노산 잔기가 바람직하게는 L, V 또는 K로부터 선택되고(가장 바람직하게는 V이고);
­ 위치 14의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 41의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 89의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, V 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 108의 아미노산 잔기가 바람직하게는 Q 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 110의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 112의 아미노산 잔기가 바람직하게는 S, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되어서,
(i) 위치 112가 K 또는 Q이거나; (ii) 위치 110이 K 또는 Q이고 위치 11이 V이거나; (iii) 위치 89가 T이거나; (iv) 위치 89가 L이고 위치 110이 K 또는 Q이거나; (v) 위치 11이 V이고 위치 89가 L이거나; (i) 내지 (v)의 임의의 적합한 조합이다.
또한, TNF에 대한 본 발명의 VH 도메인은 본원에서 기재된 바와 같을 수 있고, 또한, 특히 TNF에 대한 ISVD (더 구체적으로 나노바디) 또는 적어도 한 개의 상기 ISVD를 포함하는 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 구조물일 수 있다. 상기 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 구조물은 또한 본원에서 추가로 기재된 바와 같을 수 있고, 예를 들어 증가된 반감기(즉, 본원에 기재된 바와 같이, 예를 들어, 인간 피험체에서 적어도 1일, 바람직하게는 적어도 3일, 더 바람직하게는 적어도 7일, 예를 들어 적어도 10일의 - t1/2 베타로 나타내는- 반감기)를 가질 수 있고, 상기 목적을 위해 예를 들어 혈청 알부민 결합 나노바디를 포함할 수 있고, 이것은 또한 본 발명의 (또한, 본원에 기재된) 혈청 알부민 결합 나노바디일 수 있다.
또한, 상기 ISVD는 특히 상기 ISVD가 (또한, 본원에서 추가로 기재된 바와 같이) 상기를 포함하는 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 구조물의 C-말단부를 형성할 때 적합하게는 (본원 및 WO 12/175741호에 추가로 기재된) C-말단 연장부를 가질 수 있다.
한 바람직한 측면에서, TNF에 대한 본 발명의 VH 도메인은 (i) (바람직한) 서열 번호 317의 서열이거나 서열 번호 317의 서열과 단지 한 개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열인 CDR1 서열; (ii) (바람직한) 서열 번호 318의 서열이거나 서열 번호 318의 서열과 단지 1 또는 2개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열인 CDR2 서열; 및 (iii) (바람직한) 서열 번호 319의 서열이거나 서열 번호 319의 서열과 단지 1 또는 2개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열인 CDR3 서열을 포함한다.
더 바람직하게는, 상기 측면에 따른 TNF에 대한 본 발명의 VH 도메인에서, (i) CDR1은 서열 번호 317이고; (ii) CDR2는 서열 번호 318이고; (iii) CDR3은 서열 번호 319이다.
한 특정 측면에서, TNF에 대한 본 발명의 나노바디는 서열 번호 316의 나노바디의 (서열 번호 316과 적어도 90% 서열 동일성, 예를 들어 적어도 95% 서열 동일성을 갖는) 변이체로서,
­ 위치 11의 아미노산 잔기가 바람직하게는 L, V 또는 K로부터 선택되고(가장 바람직하게는 V이고);
­ 위치 14의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 41의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 89의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, V 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 108의 아미노산 잔기가 바람직하게는 Q 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 110의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 112의 아미노산 잔기가 바람직하게는 S, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되어서,
(i) 위치 112가 K 또는 Q이거나; (ii) 위치 110이 K 또는 Q이고 위치 11이 V이거나; (iii) 위치 89가 T이거나; (iv) 위치 89가 L이고 위치 110이 K 또는 Q이거나; (v) 위치 11이 V이고 위치 89가 L이거나; (i) 내지 (v)의 임의의 적합한 조합인 변이체이다. 상기 ISV의 CDR은 바람직하게는 앞선 두 문단에 정의된 바와 같다.
TNF에 대한 본 발명의 나노바디의 일부 특히 바람직하지만 비제한적인 예는 서열 번호 320 내지 333으로서 [도 17a]에 열거되어 있으며, 이들 나노바디 각각은 본 발명의 추가적인 측면을 형성한다.
또한, 본 발명은 서열 번호 320 내지 333의 본 발명의 나노바디의 적어도 한 개(예를 들어 1, 2, 또는 3개)를 포함하는 TNF에 대한 본 발명의 화합물에 관한 것이다. TNF에 대한 본 발명의 상기 화합물은 또한 본원에서 추가로 기재된 바와 같을 수 있고, 따라서, 예를 들어 적합한 링커를 포함할 수 있고, 본원에 기재된 C-말단 연장부를 포함할 수 있고, (예를 들어 그들이 인간 혈청 알부민에 대한 나노바디, 예를 들어 (바람직하게는) 인간 혈청 알부민에 대한 본 발명의 나노바디를 포함하기 때문에) 반감기가 연장될 수 있다. 하기 표 W를 참고한다. 일반적으로, TNF는 다가 표적이기 때문에, 2 또는 3개의 항-TNF ISV (및 적합한 길이의 링커, WO 06/122786호 참고)을 포함하는 본 발명의 화합물이 바람직하다.
TNF에 대한 본 발명의 화합물의 일부 특별하게 바람직한 예는 서열 번호 640 내지 675로서 [도 27]에 제시되며, 상기 화합물의 각각은 본 발명의 추가적인 측면을 형성한다. 따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 TNF에 대한 폴리펩티드이며 서열 번호 640 내지 675로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드에 관한 것이다. 더 일반적으로, TNF에 대한 본 발명의 화합물은 본 발명의 ISV를 포함하는 것을 제외하고는 WO 2006/122786호에 기재된 바와 같을 수 있다. 또한, 그들은 WO 2006/122786호에 기재된 목적에 사용될 수 있다.
<표 W>
실시예 14: TNF에 대한 또 다른 VH 도메인(구체적으로 나노바디) 및 상기를 포함하는 본 발명의 화합물
한 특정 측면에서, 본 발명의 VH 도메인(구체적으로 본 발명의 ISVD, 더 구체적으로 본 발명의 나노바디) 및 본 발명의 화합물은 TNF에 대한 것일 수 있다.
TNF에 대한 본 발명의 상기 VH 도메인은 일반적으로 (i) 적합하게는 본원에 기재된 본 발명의 아미노산 잔기/돌연변이를 포함하는 적합한 골격 서열; 및 (ii) 본 발명의 VH 도메인이 TNF에 특이적으로 결합하도록 하는 CDR 서열을 포함할 것이다. 게다가, TNF에 대한 본 발명의 상기 VH 도메인은 또한, 특히 상기 VH 도메인이 1가이거나 (또한, 본원에서 추가로 기재된 바와 같이) 상기 VH 도메인이 존재하는 본 발명의 화합물의 C-말단부를 형성할 때, 적합하게는 본원에 기재된 C-말단 연장부를 포함할 수 있다. TNF에 대한 본 발명의 상기 VH 도메인은 또한 본원에 추가로 기재된 바와 같을 수 있으며, 특히 ISVD일 수 있다.
또한, 본원에 기재된 본 발명의 기타 측면 및 실시양태에서와 같이, 특정 ISVD(예를 들어 본 실시예에 기재된 TNF에 대한 ISVD) 또는 상기를 포함하는 화합물을 "본 발명에 따른다" 또는 "본원에 추가로 기재된 바와 같다"라고 말할 때, 달리 명백하게 명시되지 않거나 구체적인 기술적 문맥에서 달리 요구하지 않는다면, 본 발명의 ISVD 또는 화합물에 대해 본원에서 일반적으로 기재된 바람직한 측면/실시양태 및 바람직한 것들은 또한 상기 특정 ISVD 또는 화합물에 각각 구체적으로 적용된다.
따라서, 특정 측면에서, 본 발명은 TNF에 대한 VH 도메인(특히 ISVD)으로서, (i) 위치 112가 K 또는 Q이거나; (ii) 위치 110이 K 또는 Q이고 위치 11이 V이거나; (iii) 위치 89가 T이거나; (iv) 위치 89가 L이고 위치 110이 K 또는 Q이거나; (v) 위치 11이 V이고 위치 89가 L이거나; (i) 내지 (v)의 임의의 적합한 조합인 VH 도메인에 관한 것이다. 구체적으로, TNF에 대한 상기 VH 도메인에서,
­ 위치 11의 아미노산 잔기가 바람직하게는 L, V 또는 K로부터 선택되고(가장 바람직하게는 V이고);
­ 위치 14의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 41의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 89의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, V 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 108의 아미노산 잔기가 바람직하게는 Q 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 110의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 112의 아미노산 잔기가 바람직하게는 S, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되어서,
(i) 위치 112가 K 또는 Q이거나; (ii) 위치 110이 K 또는 Q이고 위치 11이 V이거나; (iii) 위치 89가 T이거나; (iv) 위치 89가 L이고 위치 110이 K 또는 Q이거나; (v) 위치 11이 V이고 위치 89가 L이거나; (i) 내지 (v)의 임의의 적합한 조합이다.
또한, TNF에 대한 본 발명의 VH 도메인은 본원에서 기재된 바와 같을 수 있고, 또한, 특히 TNF에 대한 ISVD (더 구체적으로 나노바디) 또는 적어도 한 개의 상기 ISVD를 포함하는 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 구조물일 수 있다. 상기 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 구조물은 또한 본원에서 추가로 기재된 바와 같을 수 있고, 예를 들어 증가된 반감기(즉, 본원에 기재된 바와 같이, 예를 들어, 인간 피험체에서 적어도 1일, 바람직하게는 적어도 3일, 더 바람직하게는 적어도 7일, 예를 들어 적어도 10일의 - t1/2 베타로 나타내는- 반감기)를 가질 수 있고, 상기 목적을 위해 예를 들어 혈청 알부민 결합 나노바디를 포함할 수 있고, 이것은 또한 본 발명의 (또한, 본원에 기재된) 혈청 알부민 결합 나노바디일 수 있다.
또한, 상기 ISVD는 특히 상기 ISVD가 (또한, 본원에서 추가로 기재된 바와 같이) 상기를 포함하는 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 구조물의 C-말단부를 형성할 때 적합하게는 (본원 및 WO 12/175741호에 추가로 기재된) C-말단 연장부를 가질 수 있다.
한 바람직한 측면에서, TNF에 대한 본 발명의 VH 도메인은 (i) (바람직한) 서열 번호 335의 서열이거나 서열 번호 335의 서열과 단지 한 개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열인 CDR1 서열; (ii) (바람직한) 서열 번호 336의 서열이거나 서열 번호 336의 서열과 단지 1 또는 2개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열인 CDR2 서열; 및 (iii) (바람직한) 서열 번호 337의 서열이거나 서열 번호 337의 서열과 단지 1 또는 2개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열인 CDR3 서열을 포함한다.
더 바람직하게는, 상기 측면에 따른 TNF에 대한 본 발명의 VH 도메인에서, (i) CDR1은 서열 번호 335이고; (ii) CDR2는 서열 번호 336이고; (iii) CDR3은 서열 번호 337이다.
한 특정 측면에서, TNF에 대한 본 발명의 나노바디는 서열 번호 334의 나노바디의 (서열 번호 334와 적어도 90% 서열 동일성, 예를 들어 적어도 95% 서열 동일성을 갖는) 변이체로서,
­ 위치 11의 아미노산 잔기가 바람직하게는 L, V 또는 K로부터 선택되고(가장 바람직하게는 V이고);
­ 위치 14의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 41의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 89의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, V 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 108의 아미노산 잔기가 바람직하게는 Q 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 110의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 112의 아미노산 잔기가 바람직하게는 S, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되어서,
(i) 위치 112가 K 또는 Q이거나; (ii) 위치 110이 K 또는 Q이고 위치 11이 V이거나; (iii) 위치 89가 T이거나; (iv) 위치 89가 L이고 위치 110이 K 또는 Q이거나; (v) 위치 11이 V이고 위치 89가 L이거나; (i) 내지 (v)의 임의의 적합한 조합인 변이체이다. 상기 ISV의 CDR은 바람직하게는 앞선 두 문단에 정의된 바와 같다.
TNF에 대한 본 발명의 나노바디의 일부 특히 바람직하지만 비제한적인 예는 서열 번호 338 내지 351로서 [도 17b]에 열거되어 있으며, 이들 나노바디 각각은 본 발명의 추가적인 측면을 형성한다.
또한, 본 발명은 서열 번호 338 내지 251의 본 발명의 나노바디의 적어도 한 개(예를 들어 1, 2, 또는 3개)를 포함하는 TNF에 대한 본 발명의 화합물에 관한 것이다. TNF에 대한 본 발명의 상기 화합물은 또한 본원에서 추가로 기재된 바와 같을 수 있고, 따라서, 예를 들어 적합한 링커를 포함할 수 있고, 본원에 기재된 C-말단 연장부를 포함할 수 있고, (예를 들어 그들이 인간 혈청 알부민에 대한 나노바디, 예를 들어 (바람직하게는) 인간 혈청 알부민에 대한 본 발명의 나노바디를 포함하기 때문에) 반감기가 연장될 수 있다. 하기 표 X를 참고한다. 일반적으로, TNF는 다가 표적이기 때문에, 2 또는 3개의 항-TNF ISV를 포함하는 본 발명의 화합물이 바람직하다.
<표 X>
실시예 15: c-Met에 대한 VH 도메인(구체적으로 나노바디) 및 상기를 포함하는 본 발명의 화합물
한 특정 측면에서, 본 발명의 VH 도메인(구체적으로 본 발명의 ISVD, 더 구체적으로 본 발명의 나노바디) 및 본 발명의 화합물은 c-Met에 대한 것일 수 있다.
c-Met에 대한 본 발명의 상기 VH 도메인은 일반적으로 (i) 적합하게는 본원에 기재된 본 발명의 아미노산 잔기/돌연변이를 포함하는 적합한 골격 서열; 및 (ii) 본 발명의 VH 도메인이 c-Met에 특이적으로 결합하도록 하는 CDR 서열을 포함할 것이다. 게다가, c-Met에 대한 본 발명의 상기 VH 도메인은 또한, 특히 상기 VH 도메인이 1가이거나 (또한, 본원에서 추가로 기재된 바와 같이) 상기 VH 도메인이 존재하는 본 발명의 화합물의 C-말단부를 형성할 때, 적합하게는 본원에 기재된 C-말단 연장부를 포함할 수 있다. c-Met에 대한 본 발명의 상기 VH 도메인은 또한 본원에 추가로 기재된 바와 같을 수 있으며, 특히 ISVD일 수 있다.
또한, 본원에 기재된 본 발명의 기타 측면 및 실시양태에서와 같이, 특정 ISVD(예를 들어 본 실시예에 기재된 c-Met에 대한 ISVD) 또는 상기를 포함하는 화합물을 "본 발명에 따른다" 또는 "본원에 추가로 기재된 바와 같다"라고 말할 때, 달리 명백하게 명시되지 않거나 구체적인 기술적 문맥에서 달리 요구하지 않는다면, 본 발명의 ISVD 또는 화합물에 대해 본원에서 일반적으로 기재된 바람직한 측면/실시양태 및 바람직한 것들은 또한 상기 특정 ISVD 또는 화합물에 각각 구체적으로 적용된다.
따라서, 특정 측면에서, 본 발명은 c-Met에 대한 VH 도메인(특히 ISVD)으로서, (i) 위치 112가 K 또는 Q이거나; (ii) 위치 110이 K 또는 Q이고 위치 11이 V이거나; (iii) 위치 89가 T이거나; (iv) 위치 89가 L이고 위치 110이 K 또는 Q이거나; (v) 위치 11이 V이고 위치 89가 L이거나; (i) 내지 (v)의 임의의 적합한 조합인 VH에 관한 것이다. 구체적으로, c-Met에 대한 상기 VH 도메인에서,
­ 위치 11의 아미노산 잔기가 바람직하게는 L, V 또는 K로부터 선택되고(가장 바람직하게는 V이고);
­ 위치 14의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 41의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 89의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, V 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 108의 아미노산 잔기가 바람직하게는 Q 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 110의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 112의 아미노산 잔기가 바람직하게는 S, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되어서,
(i) 위치 112가 K 또는 Q이거나; (ii) 위치 110이 K 또는 Q이고 위치 11이 V이거나; (iii) 위치 89가 T이거나; (iv) 위치 89가 L이고 위치 110이 K 또는 Q이거나; (v) 위치 11이 V이고 위치 89가 L이거나; (i) 내지 (v)의 임의의 적합한 조합이다.
또한, c-Met에 대한 본 발명의 VH 도메인은 본원에서 기재된 바와 같을 수 있고, 또한, 특히 c-Met에 대한 ISVD (더 구체적으로 나노바디) 또는 적어도 한 개의 상기 ISVD를 포함하는 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 구조물일 수 있다. 상기 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 구조물은 또한 본원에서 추가로 기재된 바와 같을 수 있고, 예를 들어 증가된 반감기(즉, 본원에 기재된 바와 같이, 예를 들어, 인간 피험체에서 적어도 1일, 바람직하게는 적어도 3일, 더 바람직하게는 적어도 7일, 예를 들어 적어도 10일의 - t1/2 베타로 나타내는- 반감기)를 가질 수 있고, 상기 목적을 위해 예를 들어 혈청 알부민 결합 나노바디를 포함할 수 있고, 이것은 또한 본 발명의 (또한, 본원에 기재된) 혈청 알부민 결합 나노바디일 수 있다.
또한, 상기 ISVD는 특히 상기 ISVD가 (또한, 본원에서 추가로 기재된 바와 같이) 상기를 포함하는 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 구조물의 C-말단부를 형성할 때 적합하게는 (본원 및 WO 12/175741호에 추가로 기재된) C-말단 연장부를 가질 수 있다.
한 바람직한 측면에서, c-Met에 대한 본 발명의 VH 도메인은 (i) (바람직한) 서열 번호 353의 서열이거나 서열 번호 353의 서열과 단지 한 개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열인 CDR1 서열; (ii) (바람직한) 서열 번호 354의 서열이거나 서열 번호 354의 서열과 단지 1 또는 2개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열인 CDR2 서열; 및 (iii) (바람직한) 서열 번호 355의 서열이거나 서열 번호 355의 서열과 단지 1 또는 2개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열인 CDR3 서열을 포함한다.
더 바람직하게는, 상기 측면에 따른 c-Met에 대한 본 발명의 VH 도메인에서, (i) CDR1은 서열 번호 353이고; (ii) CDR2는 서열 번호 354이고; (iii) CDR3은 서열 번호 355이다.
한 특정 측면에서, c-Met에 대한 본 발명의 나노바디는 서열 번호 352의 나노바디의 (서열 번호 352와 적어도 90% 서열 동일성, 예를 들어 적어도 95% 서열 동일성을 갖는) 변이체로서,
­ 위치 11의 아미노산 잔기가 바람직하게는 L, V 또는 K로부터 선택되고(가장 바람직하게는 V이고);
­ 위치 14의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 41의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 89의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, V 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 108의 아미노산 잔기가 바람직하게는 Q 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 110의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 112의 아미노산 잔기가 바람직하게는 S, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되어서,
(i) 위치 112가 K 또는 Q이거나; (ii) 위치 110이 K 또는 Q이고 위치 11이 V이거나; (iii) 위치 89가 T이거나; (iv) 위치 89가 L이고 위치 110이 K 또는 Q이거나; (v) 위치 11이 V이고 위치 89가 L이거나; (i) 내지 (v)의 임의의 적합한 조합인 변이체이다. 상기 ISV의 CDR은 바람직하게는 앞선 두 문단에 정의된 바와 같다.
또 다른 바람직한 측면에서, c-Met에 대한 본 발명의 VH 도메인은 (i) (바람직한) 서열 번호 371의 서열이거나 서열 번호 371의 서열과 단지 한 개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열인 CDR1 서열; (ii) (바람직한) 서열 번호 372의 서열이거나 서열 번호 372의 서열과 단지 1 또는 2개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열인 CDR2 서열; 및 (iii) (바람직한) 서열 번호 373의 서열이거나 서열 번호 373의 서열과 단지 1 또는 2개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열인 CDR3 서열을 포함한다.
더 바람직하게는, 상기 측면에 따른 c-Met에 대한 본 발명의 VH 도메인에서, (i) CDR1은 서열 번호 371이고; (ii) CDR2는 서열 번호 372이고; (iii) CDR3은 서열 번호 373이다.
한 특정 측면에서, c-Met에 대한 본 발명의 나노바디는 서열 번호 370의 나노바디의 (서열 번호 370과 적어도 90% 서열 동일성, 예를 들어 적어도 95% 서열 동일성을 갖는) 변이체로서,
­ 위치 11의 아미노산 잔기가 바람직하게는 L, V 또는 K로부터 선택되고(가장 바람직하게는 V이고);
­ 위치 14의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 41의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 89의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, V 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 108의 아미노산 잔기가 바람직하게는 Q 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 110의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 112의 아미노산 잔기가 바람직하게는 S, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되어서,
(i) 위치 112가 K 또는 Q이거나; (ii) 위치 110이 K 또는 Q이고 위치 11이 V이거나; (iii) 위치 89가 T이거나; (iv) 위치 89가 L이고 위치 110이 K 또는 Q이거나; (v) 위치 11이 V이고 위치 89가 L이거나; (i) 내지 (v)의 임의의 적합한 조합인 변이체이다. 또한, 상기 ISV의 CDR은 바람직하게는 앞선 두 문단에 정의된 바와 같다.
c-Met에 대한 본 발명의 나노바디의 일부 특히 바람직하지만 비제한적인 예는 서열 번호 356 내지 369로서 [도 18a] 및 서열 번호 374 내지 387로서 [도 18b]에 각각 열거되어 있으며, 이들 나노바디 각각은 본 발명의 추가적인 측면을 형성한다.
또한, 본 발명은 서열 번호 356 내지 369 및/또는 374 내지 387의 본 발명의 나노바디의 적어도 한 개(예를 들어 1, 2, 또는 3개)를 포함하는 c-Met에 대한 본 발명의 화합물에 관한 것이다. c-Met에 대한 본 발명의 상기 화합물은 또한 본원에서 추가로 기재된 바와 같을 수 있고, 따라서, 예를 들어 적합한 링커를 포함할 수 있고, 본원에 기재된 C-말단 연장부를 포함할 수 있고, (예를 들어 그들이 인간 혈청 알부민에 대한 나노바디, 예를 들어 (바람직하게는) 인간 혈청 알부민에 대한 본 발명의 나노바디를 포함하기 때문에) 반감기가 연장될 수 있다. 하기 표 Y를 참고한다.
예를 들어 WO 2013/045707호에 기재된 바와 같이, c-Met 대한 나노바디 기반 화합물의 특히 바람직한 부류는 이중 파라토프 화합물이다. 따라서, 본 발명의 한 측면에서, c-Met에 대한 본 발명의 화합물은 서열 번호 352이거나 (바람직하게는) 서열 번호 352로부터 유래한 본 발명의 (본 실시예 15에 기재된) ISV인 한 개의 ISV, 및 서열 번호 370이거나 (바람직하게는) 서열 번호 370으로부터 유래한 본 발명의 (본 실시예 15에 기재된) ISV인 한 개의 ISV를 포함하는 이중 파라토프 구조물이며, 단, 상기 ISV 중 적어도 한 개 (바람직하게는 둘 다)는 본 발명의 ISV이다. 또한, 상기 이중 파라토프 구조물은 (즉, 혈청 알부민 결합 ISV에 의해) 반감기가 연장될 수 있다. 상기 이중 파라토프 구조물의 일부 구체적인 예는 서열 번호 676 내지 693에 제시된다. 또한, c-Met에 대한 이중 특이적 구조는 VEGF 또는 EGFR에 대한 ISV도 포함할 수 있다. 또한, WO 2014/341309호를 참고한다.
c-Met에 대한 본 발명의 화합물의 일부 특별하게 바람직한 예는 서열 번호 676 내지 694로서 [도 28a 및 28b]에 제시되며, 상기 화합물의 각각은 본 발명의 추가적인 측면을 형성한다. 따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 c-Met에 대한 폴리펩티드이며 서열 번호 676 내지 694로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드에 관한 것이다. 더 일반적으로, c-Met에 대한 본 발명의 화합물은 본 발명의 ISV를 포함하는 것을 제외하고는 WO 2013/045707호에 기재된 바와 같을 수 있다. 또한, 그들은 WO 2013/045707호에 기재된 목적에 사용될 수 있다.
<표 Y>
실시예 16: RANK-L에 대한 VH 도메인(구체적으로 나노바디) 및 상기를 포함하는 본 발명의 화합물
한 특정 측면에서, 본 발명의 VH 도메인(구체적으로 본 발명의 ISVD, 더 구체적으로 본 발명의 나노바디) 및 본 발명의 화합물은 RANK-L에 대한 것일 수 있다.
RANK-L에 대한 본 발명의 상기 VH 도메인은 일반적으로 (i) 적합하게는 본원에 기재된 본 발명의 아미노산 잔기/돌연변이를 포함하는 적합한 골격 서열; 및 (ii) 본 발명의 VH 도메인이 RANK-L에 특이적으로 결합하도록 하는 CDR 서열을 포함할 것이다. 게다가, LANK-L에 대한 본 발명의 상기 VH 도메인은 또한, 특히 상기 VH 도메인이 1가이거나 (또한, 본원에서 추가로 기재된 바와 같이) 상기 VH 도메인이 존재하는 본 발명의 화합물의 C-말단부를 형성할 때, 적합하게는 본원에 기재된 C-말단 연장부를 포함할 수 있다. RANK-L에 대한 본 발명의 상기 VH 도메인은 또한 본원에 추가로 기재된 바와 같을 수 있으며, 특히 ISVD일 수 있다.
또한, 본원에 기재된 본 발명의 기타 측면 및 실시양태에서와 같이, 특정 ISVD(예를 들어 본 실시예에 기재된 RANK-L에 대한 ISVD) 또는 상기를 포함하는 화합물을 "본 발명에 따른다" 또는 "본원에 추가로 기재된 바와 같다"라고 말할 때, 달리 명백하게 명시되지 않거나 구체적인 기술적 문맥에서 달리 요구하지 않는다면, 본 발명의 ISVD 또는 화합물에 대해 본원에서 일반적으로 기재된 바람직한 측면/실시양태 및 바람직한 것들은 또한 상기 특정 ISVD 또는 화합물에 각각 구체적으로 적용된다.
따라서, 특정 측면에서, 본 발명은 RANK-L에 대한 VH 도메인(특히 ISVD)으로서, (i) 위치 112가 K 또는 Q이거나; (ii) 위치 110이 K 또는 Q이고 위치 11이 V이거나; (iii) 위치 89가 T이거나; (iv) 위치 89가 L이고 위치 110이 K 또는 Q이거나; (v) 위치 11이 V이고 위치 89가 L이거나; (i) 내지 (v)의 임의의 적합한 조합인 VH 도메인에 관한 것이다. 구체적으로, RANK-L에 대한 상기 VH 도메인에서,
­ 위치 11의 아미노산 잔기가 바람직하게는 L, V 또는 K로부터 선택되고(가장 바람직하게는 V이고);
­ 위치 14의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 41의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 89의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, V 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 108의 아미노산 잔기가 바람직하게는 Q 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 110의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 112의 아미노산 잔기가 바람직하게는 S, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되어서,
(i) 위치 112가 K 또는 Q이거나; (ii) 위치 110이 K 또는 Q이고 위치 11이 V이거나; (iii) 위치 89가 T이거나; (iv) 위치 89가 L이고 위치 110이 K 또는 Q이거나; (v) 위치 11이 V이고 위치 89가 L이거나; (i) 내지 (v)의 임의의 적합한 조합이다.
또한, RANK-L에 대한 본 발명의 VH 도메인은 본원에서 기재된 바와 같을 수 있고, 또한, 특히 RNAK-L에 대한 ISVD (더 구체적으로 나노바디) 또는 적어도 한 개의 상기 ISVD를 포함하는 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 구조물일 수 있다. 상기 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 구조물은 또한 본원에서 추가로 기재된 바와 같을 수 있고, 예를 들어 증가된 반감기(즉, 본원에 기재된 바와 같이, 예를 들어, 인간 피험체에서 적어도 1일, 바람직하게는 적어도 3일, 더 바람직하게는 적어도 7일, 예를 들어 적어도 10일의 - t1/2 베타로 나타내는- 반감기)를 가질 수 있고, 상기 목적을 위해 예를 들어 혈청 알부민 결합 나노바디를 포함할 수 있고, 이것은 또한 본 발명의 (또한, 본원에 기재된) 혈청 알부민 결합 나노바디일 수 있다.
또한, 상기 ISVD는 특히 상기 ISVD가 (또한, 본원에서 추가로 기재된 바와 같이) 상기를 포함하는 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 구조물의 C-말단부를 형성할 때 적합하게는 (본원 및 WO 12/175741호에 추가로 기재된) C-말단 연장부를 가질 수 있다.
한 바람직한 측면에서, RNAK-L에 대한 본 발명의 VH 도메인은 (i) (바람직한) 서열 번호 389의 서열이거나 서열 번호 389의 서열과 단지 한 개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열인 CDR1 서열; (ii) (바람직한) 서열 번호 390의 서열이거나 서열 번호 390의 서열과 단지 1 또는 2개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열인 CDR2 서열; 및 (iii) (바람직한) 서열 번호 391의 서열이거나 서열 번호 391의 서열과 단지 1 또는 2개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열인 CDR3 서열을 포함한다.
더 바람직하게는, 상기 측면에 따른 RNAK-L에 대한 본 발명의 VH 도메인에서, (i) CDR1은 서열 번호 389이고; (ii) CDR2는 서열 번호 390이고; (iii) CDR3은 서열 번호 391이다.
한 특정 측면에서, RANK-L에 대한 본 발명의 나노바디는 서열 번호 388의 나노바디의 (서열 번호 388과 적어도 90% 서열 동일성, 예를 들어 적어도 95% 서열 동일성을 갖는) 변이체로서,
­ 위치 11의 아미노산 잔기가 바람직하게는 L, V 또는 K로부터 선택되고(가장 바람직하게는 V이고);
­ 위치 14의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 41의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 89의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, V 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 108의 아미노산 잔기가 바람직하게는 Q 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 110의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 112의 아미노산 잔기가 바람직하게는 S, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되어서,
(i) 위치 112가 K 또는 Q이거나; (ii) 위치 110이 K 또는 Q이고 위치 11이 V이거나; (iii) 위치 89가 T이거나; (iv) 위치 89가 L이고 위치 110이 K 또는 Q이거나; (v) 위치 11이 V이고 위치 89가 L이거나; (i) 내지 (v)의 임의의 적합한 조합인 변이체이다. 상기 ISV의 CDR은 바람직하게는 앞선 두 문단에 정의된 바와 같다.
RANK-L에 대한 본 발명의 나노바디의 일부 특히 바람직하지만 비제한적인 예는 서열 번호 392 내지 405로서 [도 19]에 열거되어 있으며, 이들 나노바디 각각은 본 발명의 추가적인 측면을 형성한다.
또한, 본 발명은 서열 번호 392 내지 405의 본 발명의 나노바디의 적어도 한 개(예를 들어 1, 2, 또는 3개)를 포함하는 RNAK-L에 대한 본 발명의 화합물에 관한 것이다. RANK-L에 대한 본 발명의 상기 화합물은 또한 본원에서 추가로 기재된 바와 같을 수 있고, 따라서, 예를 들어 적합한 링커를 포함할 수 있고, 본원에 기재된 C-말단 연장부를 포함할 수 있고, (예를 들어 그들이 인간 혈청 알부민에 대한 나노바디, 예를 들어 (바람직하게는) 인간 혈청 알부민에 대한 본 발명의 나노바디를 포함하기 때문에) 반감기가 연장될 수 있다. 하기 표 Z를 참고한다.
RANK-L에 대한 본 발명의 화합물의 일부 특별하게 바람직한 예는 서열 번호 694 내지 729로서 [도 29]에 제시되며, 상기 화합물의 각각은 본 발명의 추가적인 측면을 형성한다. 따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 RANK-L에 대한 폴리펩티드이며 서열 번호 694 내지 729로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드에 관한 것이다.
더 일반적으로, RANK-L에 대한 본 발명의 화합물은 본 발명의 ISV를 포함하는 것을 제외하고는 WO 2008/142164호에 기재된 바와 같을 수 있다. 또한, 그들은 WO 2008/142164호에 기재된 목적에 사용될 수 있다.
<표 Z>
실시예 17: CXCR-7에 대한 VH 도메인(구체적으로 나노바디) 및 상기를 포함하는 본 발명의 화합물
한 특정 측면에서, 본 발명의 VH 도메인(구체적으로 본 발명의 ISVD, 더 구체적으로 본 발명의 나노바디) 및 본 발명의 화합물은 CXCR-7에 대한 것일 수 있다.
CXCR-7에 대한 본 발명의 상기 VH 도메인은 일반적으로 (i) 적합하게는 본원에 기재된 본 발명의 아미노산 잔기/돌연변이를 포함하는 적합한 골격 서열; 및 (ii) 본 발명의 VH 도메인이 CXCR-7에 특이적으로 결합하도록 하는 CDR 서열을 포함할 것이다. 게다가, CXCR-7에 대한 본 발명의 상기 VH 도메인은 또한, 특히 상기 VH 도메인이 1가이거나 (또한, 본원에서 추가로 기재된 바와 같이) 상기 VH 도메인이 존재하는 본 발명의 화합물의 C-말단부를 형성할 때, 적합하게는 본원에 기재된 C-말단 연장부를 포함할 수 있다. CXCR-7에 대한 본 발명의 상기 VH 도메인은 또한 본원에 추가로 기재된 바와 같을 수 있으며, 특히 ISVD일 수 있다.
또한, 본원에 기재된 본 발명의 기타 측면 및 실시양태에서와 같이, 특정 ISVD(예를 들어 본 실시예에 기재된 ICXCR-7에 대한 ISVD) 또는 상기를 포함하는 화합물을 "본 발명에 따른다" 또는 "본원에 추가로 기재된 바와 같다"라고 말할 때, 달리 명백하게 명시되지 않거나 구체적인 기술적 문맥에서 달리 요구하지 않는다면, 본 발명의 ISVD 또는 화합물에 대해 본원에서 일반적으로 기재된 바람직한 측면/실시양태 및 바람직한 것들은 또한 상기 특정 ISVD 또는 화합물에 각각 구체적으로 적용된다.
따라서, 특정 측면에서, 본 발명은 CXCR-7에 대한 VH 도메인(특히 ISVD)으로서, (i) 위치 112가 K 또는 Q이거나; (ii) 위치 110이 K 또는 Q이고 위치 11이 V이거나; (iii) 위치 89가 T이거나; (iv) 위치 89가 L이고 위치 110이 K 또는 Q이거나; (v) 위치 11이 V이고 위치 89가 L이거나; (i) 내지 (v)의 임의의 적합한 조합인 VH 도메인에 관한 것이다. 구체적으로, CXCR-7에 대한 상기 VH 도메인에서,
­ 위치 11의 아미노산 잔기가 바람직하게는 L, V 또는 K로부터 선택되고(가장 바람직하게는 V이고);
­ 위치 14의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 41의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 89의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, V 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 108의 아미노산 잔기가 바람직하게는 Q 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 110의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 112의 아미노산 잔기가 바람직하게는 S, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되어서,
(i) 위치 112가 K 또는 Q이거나; (ii) 위치 110이 K 또는 Q이고 위치 11이 V이거나; (iii) 위치 89가 T이거나; (iv) 위치 89가 L이고 위치 110이 K 또는 Q이거나; (v) 위치 11이 V이고 위치 89가 L이거나; (i) 내지 (v)의 임의의 적합한 조합이다.
또한, CXCR-7에 대한 본 발명의 VH 도메인은 본원에서 기재된 바와 같을 수 있고, 또한, 특히 CXCR-7에 대한 ISVD (더 구체적으로 나노바디) 또는 적어도 한 개의 상기 ISVD를 포함하는 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 구조물일 수 있다. 상기 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 구조물은 또한 본원에서 추가로 기재된 바와 같을 수 있고, 예를 들어 증가된 반감기(즉, 본원에 기재된 바와 같이, 예를 들어, 인간 피험체에서 적어도 1일, 바람직하게는 적어도 3일, 더 바람직하게는 적어도 7일, 예를 들어 적어도 10일의 - t1/2 베타로 나타내는- 반감기)를 가질 수 있고, 상기 목적을 위해 예를 들어 혈청 알부민 결합 나노바디를 포함할 수 있고, 이것은 또한 본 발명의 (또한, 본원에 기재된) 혈청 알부민 결합 나노바디일 수 있다.
또한, 상기 ISVD는 특히 상기 ISVD가 (또한, 본원에서 추가로 기재된 바와 같이) 상기를 포함하는 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 구조물의 C-말단부를 형성할 때 적합하게는 (본원 및 WO 12/175741호에 추가로 기재된) C-말단 연장부를 가질 수 있다.
한 바람직한 측면에서, CXCR-7에 대한 본 발명의 VH 도메인은 (i) (바람직한) 서열 번호 407의 서열이거나 서열 번호 407의 서열과 단지 한 개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열인 CDR1 서열; (ii) (바람직한) 서열 번호 408의 서열이거나 서열 번호 408의 서열과 단지 1 또는 2개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열인 CDR2 서열; 및 (iii) (바람직한) 서열 번호 409의 서열이거나 서열 번호 409의 서열과 단지 1 또는 2개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열인 CDR3 서열을 포함한다.
더 바람직하게는, 상기 측면에 따른 CXCR-7에 대한 본 발명의 VH 도메인에서, (i) CDR1은 서열 번호 407이고; (ii) CDR2는 서열 번호 408이고; (iii) CDR3은 서열 번호 409이다.
한 특정 측면에서, CXCR-7에 대한 본 발명의 나노바디는 서열 번호 406의 나노바디의 (서열 번호 406과 적어도 90% 서열 동일성, 예를 들어 적어도 95% 서열 동일성을 갖는) 변이체로서,
­ 위치 11의 아미노산 잔기가 바람직하게는 L, V 또는 K로부터 선택되고(가장 바람직하게는 V이고);
­ 위치 14의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 41의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 89의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, V 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 108의 아미노산 잔기가 바람직하게는 Q 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 110의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 112의 아미노산 잔기가 바람직하게는 S, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되어서,
(i) 위치 112가 K 또는 Q이거나; (ii) 위치 110이 K 또는 Q이고 위치 11이 V이거나; (iii) 위치 89가 T이거나; (iv) 위치 89가 L이고 위치 110이 K 또는 Q이거나; (v) 위치 11이 V이고 위치 89가 L이거나; (i) 내지 (v)의 임의의 적합한 조합인 변이체이다. 상기 ISV의 CDR은 바람직하게는 앞선 두 문단에 정의된 바와 같다.
한 바람직한 측면에서, CXCR-7에 대한 본 발명의 VH 도메인은 (i) (바람직한) 서열 번호 425의 서열이거나 서열 번호 425의 서열과 단지 한 개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열인 CDR1 서열; (ii) (바람직한) 서열 번호 426의 서열이거나 서열 번호 426의 서열과 단지 1 또는 2개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열인 CDR2 서열; 및 (iii) (바람직한) 서열 번호 427의 서열이거나 서열 번호 427의 서열과 단지 1 또는 2개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열인 CDR3 서열을 포함한다.
더 바람직하게는, 상기 측면에 따른 CXCR-7에 대한 본 발명의 VH 도메인에서, (i) CDR1은 서열 번호 425이고; (ii) CDR2는 서열 번호 426이고; (iii) CDR3은 서열 번호 427이다.
한 특정 측면에서, CXCR-7에 대한 본 발명의 나노바디는 서열 번호 424의 나노바디의 (서열 번호 424와 적어도 90% 서열 동일성, 예를 들어 적어도 95% 서열 동일성을 갖는) 변이체로서,
­ 위치 11의 아미노산 잔기가 바람직하게는 L, V 또는 K로부터 선택되고(가장 바람직하게는 V이고);
­ 위치 14의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 41의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 89의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, V 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 108의 아미노산 잔기가 바람직하게는 Q 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 110의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 112의 아미노산 잔기가 바람직하게는 S, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되어서,
(i) 위치 112가 K 또는 Q이거나; (ii) 위치 110이 K 또는 Q이고 위치 11이 V이거나; (iii) 위치 89가 T이거나; (iv) 위치 89가 L이고 위치 110이 K 또는 Q이거나; (v) 위치 11이 V이고 위치 89가 L이거나; (i) 내지 (v)의 임의의 적합한 조합인 변이체이다. 또한, 상기 ISV의 CDR은 바람직하게는 앞선 두 문단에 정의된 바와 같다.
CXCR-7에 대한 본 발명의 나노바디의 일부 특히 바람직하지만 비제한적인 예는 서열 번호 410 내지 423으로서 [도 20a] 및 서열 번호 428 내지 441로서 [도 20b]에 열거되어 있으며, 이들 나노바디 각각은 본 발명의 추가적인 측면을 형성한다.
또한, 본 발명은 서열 번호 410 내지 423 및/또는 428 내지 441의 본 발명의 나노바디의 적어도 한 개(예를 들어 1, 2, 또는 3개)를 포함하는 CXCR-7에 대한 본 발명의 화합물에 관한 것이다. CXCR-7에 대한 본 발명의 상기 화합물은 또한 본원에서 추가로 기재된 바와 같을 수 있고, 따라서, 예를 들어 적합한 링커를 포함할 수 있고, 본원에 기재된 C-말단 연장부를 포함할 수 있고, (예를 들어 그들이 인간 혈청 알부민에 대한 나노바디, 예를 들어 (바람직하게는) 인간 혈청 알부민에 대한 본 발명의 나노바디를 포함하기 때문에) 반감기가 연장될 수 있다. 하기 표 AA를 참고한다.
예를 들어 WO2012/130874호에 기재된 바와 같이, CXCR-7에 대한 나노바디 기반 화합물의 특히 바람직한 부류는 이중 파라토프 화합물이다. 따라서, 본 발명의 한 측면에서, CXCR-7에 대한 본 발명의 화합물은 서열 번호 406이거나 (바람직하게는) 서열 번호 406으로부터 유래한 본 발명의 (본 실시예 17에 기재된) ISV인 한 개의 ISV, 및 서열 번호 424이거나 (바람직하게는) 서열 번호 424로부터 유래한 본 발명의 (본 실시예 17에 기재된) ISV인 한 개의 ISV를 포함하는 이중 파라토프 구조물이며, 단, 상기 ISV 중 적어도 한 개 (바람직하게는 둘 다)는 본 발명의 ISV이다. 또한, 상기 이중 파라토프 구조물은 (즉, 혈청 알부민 결합 ISV에 의해) 반감기가 연장될 수 있다.
더 일반적으로, CXCR-7에 대한 본 발명의 화합물은 본 발명의 ISV를 포함하는 것을 제외하고는 WO 2012/130874호에 기재된 바와 같을 수 있다. 또한, 그들은 WO 2012/130874호에 기재된 목적에 사용될 수 있다.
<표 AA>
실시예 18: A-베타에 대한 VH(구체적으로 나노바디), 및 상기를 포함하는 본 발명의 화합물
한 특정 측면에서, 본 발명의 VH 도메인(구체적으로 본 발명의 ISVD, 더 구체적으로 본 발명의 나노바디) 및 본 발명의 화합물은 A-베타에 대한 것일 수 있다.
A-베타에 대한 본 발명의 상기 VH 도메인은 일반적으로 (i) 적합하게는 본원에 기재된 본 발명의 아미노산 잔기/돌연변이를 포함하는 적합한 골격 서열; 및 (ii) 본 발명의 VH 도메인이 A-베타에 특이적으로 결합하도록 하는 CDR 서열을 포함할 것이다. 게다가, A-베타에 대한 본 발명의 상기 VH 도메인은 또한, 특히 상기 VH 도메인이 1가이거나 (또한, 본원에서 추가로 기재된 바와 같이) 상기 VH 도메인이 존재하는 본 발명의 화합물의 C-말단부를 형성할 때, 적합하게는 본원에 기재된 C-말단 연장부를 포함할 수 있다. A-베타에 대한 본 발명의 상기 VH 도메인은 또한 본원에 추가로 기재된 바와 같을 수 있으며, 특히 ISVD일 수 있다.
또한, 본원에 기재된 본 발명의 기타 측면 및 실시양태에서와 같이, 특정 ISVD(예를 들어 본 실시예에 기재된 A-베타에 대한 ISVD) 또는 상기를 포함하는 화합물을 "본 발명에 따른다" 또는 "본원에 추가로 기재된 바와 같다"라고 말할 때, 달리 명백하게 명시되지 않거나 구체적인 기술적 문맥에서 달리 요구하지 않는다면, 본 발명의 ISVD 또는 화합물에 대해 본원에서 일반적으로 기재된 바람직한 측면/실시양태 및 바람직한 것들은 또한 상기 특정 ISVD 또는 화합물에 각각 구체적으로 적용된다.
따라서, 특정 측면에서, 본 발명은 A-베타에 대한 VH 도메인(특히 ISVD)으로서, (i) 위치 112가 K 또는 Q이거나; (ii) 위치 110이 K 또는 Q이고 위치 11이 V이거나; (iii) 위치 89가 T이거나; (iv) 위치 89가 L이고 위치 110이 K 또는 Q이거나; (v) 위치 11이 V이고 위치 89가 L이거나; (i) 내지 (v)의 임의의 적합한 조합인 VH 도메인에 관한 것이다. 구체적으로, A-베타에 대한 상기 VH 도메인에서,
­ 위치 11의 아미노산 잔기가 바람직하게는 L, V 또는 K로부터 선택되고(가장 바람직하게는 V이고);
­ 위치 14의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 41의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 89의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, V 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 108의 아미노산 잔기가 바람직하게는 Q 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 110의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 112의 아미노산 잔기가 바람직하게는 S, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되어서
(i) 위치 112가 K 또는 Q이거나; (ii) 위치 110이 K 또는 Q이고 위치 11이 V이거나; (iii) 위치 89가 T이거나; (iv) 위치 89가 L이고 위치 110이 K 또는 Q이거나; (v) 위치 11이 V이고 위치 89가 L이거나; (i) 내지 (v)의 임의의 적합한 조합이다.
또한, A-베타에 대한 본 발명의 VH 도메인은 본원에서 기재된 바와 같을 수 있고, 또한, 특히 A-베타에 대한 ISVD (더 구체적으로 나노바디) 또는 적어도 한 개의 상기 ISVD를 포함하는 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 구조물일 수 있다. 상기 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 구조물은 또한 본원에서 추가로 기재된 바와 같을 수 있고, 예를 들어 증가된 반감기(즉, 본원에 기재된 바와 같이, 예를 들어, 인간 피험체에서 적어도 1일, 바람직하게는 적어도 3일, 더 바람직하게는 적어도 7일, 예를 들어 적어도 10일의 - t1/2 베타로 나타내는- 반감기)를 가질 수 있고, 상기 목적을 위해 예를 들어 혈청 알부민 결합 나노바디를 포함할 수 있고, 이것은 또한 본 발명의 (또한, 본원에 기재된) 혈청 알부민 결합 나노바디일 수 있다.
또한, 상기 ISVD는 특히 상기 ISVD가 (또한, 본원에서 추가로 기재된 바와 같이) 상기를 포함하는 단백질, 폴리펩티드 또는 기타 화합물 또는 구조물의 C-말단부를 형성할 때 적합하게는 (본원 및 WO 12/175741호에 추가로 기재된) C-말단 연장부를 가질 수 있다.
한 바람직한 측면에서, A-베타에 대한 본 발명의 VH 도메인은 (i) (바람직한) 서열 번호 461의 서열이거나 서열 번호 461의 서열과 단지 한 개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열인 CDR1 서열; (ii) (바람직한) 서열 번호 462의 서열이거나 서열 번호 462의 서열과 단지 1 또는 2개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열인 CDR2 서열; 및 (iii) (바람직한) 서열 번호 463의 서열이거나 서열 번호 463의 서열과 단지 1 또는 2개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열인 CDR3 서열을 포함한다.
더 바람직하게는, 상기 측면에 따른 A-베타에 대한 본 발명의 VH 도메인에서, (i) CDR1은 서열 번호 461이고; (ii) CDR2는 서열 번호 462이고; (iii) CDR3은 서열 번호 463이다.
한 특정 측면에서, A-베타에 대한 본 발명의 나노바디는 서열 번호 460의 나노바디의 (서열 번호 460과 적어도 90% 서열 동일성, 예를 들어 적어도 95% 서열 동일성을 갖는) 변이체로서,
­ 위치 11의 아미노산 잔기가 바람직하게는 L, V 또는 K로부터 선택되고(가장 바람직하게는 V이고);
­ 위치 14의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 41의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 89의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, V 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 108의 아미노산 잔기가 바람직하게는 Q 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 110의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 112의 아미노산 잔기가 바람직하게는 S, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되어서,
(i) 위치 112가 K 또는 Q이거나; (ii) 위치 110이 K 또는 Q이고 위치 11이 V이거나; (iii) 위치 89가 T이거나; (iv) 위치 89가 L이고 위치 110이 K 또는 Q이거나; (v) 위치 11이 V이고 위치 89가 L이거나; (i) 내지 (v)의 임의의 적합한 조합인 변이체이다. 상기 ISV의 CDR은 바람직하게는 앞선 두 문단에 정의된 바와 같다.
또 다른 바람직한 측면에서, A-베타에 대한 본 발명의 VH 도메인은 (i) (바람직한) 서열 번호 479의 서열이거나 서열 번호 479의 서열과 단지 한 개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열인 CDR1 서열; (ii) (바람직한) 서열 번호 480의 서열이거나 서열 번호 480의 서열과 단지 1 또는 2개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열인 CDR2 서열; 및 (iii) (바람직한) 서열 번호 481의 서열이거나 서열 번호 481의 서열과 단지 1 또는 2개의 아미노산 차이를 갖는 아미노산 서열인 CDR3 서열을 포함한다.
더 바람직하게는, 상기 측면에 따른 A-베타에 대한 본 발명의 VH 도메인에서, (i) CDR1은 서열 번호 479이고; (ii) CDR2는 서열 번호 480이고; (iii) CDR3은 서열 번호 481이다.
한 특정 측면에서, A-베타에 대한 본 발명의 나노바디는 서열 번호 478의 나노바디의 (서열 번호 478과 적어도 90% 서열 동일성, 예를 들어 적어도 95% 서열 동일성을 갖는) 변이체로서,
­ 위치 11의 아미노산 잔기가 바람직하게는 L, V 또는 K로부터 선택되고(가장 바람직하게는 V이고);
­ 위치 14의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 41의 아미노산 잔기가 바람직하게는 A 또는 P로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 89의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, V 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 108의 아미노산 잔기가 바람직하게는 Q 또는 L로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 110의 아미노산 잔기가 바람직하게는 T, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되고;
­ 위치 112의 아미노산 잔기가 바람직하게는 S, K 또는 Q로부터 적합하게 선택되어서,
(i) 위치 112가 K 또는 Q이거나; (ii) 위치 110이 K 또는 Q이고 위치 11이 V이거나; (iii) 위치 89가 T이거나; (iv) 위치 89가 L이고 위치 110이 K 또는 Q이거나; (v) 위치 11이 V이고 위치 89가 L이거나; (i) 내지 (v)의 임의의 적합한 조합인 변이체이다. 또한, 상기 ISV의 CDR은 바람직하게는 앞선 두 문단에 정의된 바와 같다.
A-베타에 대한 본 발명의 나노바디의 일부 특히 바람직하지만 비제한적인 예는 서열 번호 464 내지 477로서 [도 21a] 및 서열 번호 482 내지 495로서 [도 21b]에 열거되어 있으며, 이들 나노바디 각각은 본 발명의 추가적인 측면을 형성한다.
또한, 본 발명은 서열 번호 464 내지 477 및/또는 482 내지 495의 본 발명의 나노바디의 적어도 한 개(예를 들어 1, 2, 또는 3개)를 포함하는 A-베타에 대한 본 발명의 화합물에 관한 것이다. A-베타에 대한 본 발명의 상기 화합물은 또한 본원에서 추가로 기재된 바와 같을 수 있고, 따라서, 예를 들어 적합한 링커를 포함할 수 있고, 본원에 기재된 C-말단 연장부를 포함할 수 있고, (예를 들어 그들이 인간 혈청 알부민에 대한 나노바디, 예를 들어 (바람직하게는) 인간 혈청 알부민에 대한 본 발명의 나노바디를 포함하기 때문에) 반감기가 연장될 수 있다. 하기 표 BB를 참고한다.
예를 들어 WO 2006/040153호, 특히 EP2542579호에 기재된 바와 같이, A-베타에 대한 나노바디 기반 화합물의 특히 바람직한 부류는 이중 파라토프 화합물이다. 따라서, 본 발명의 한 측면에서, A-베타에 대한 본 발명의 화합물은 서열 번호 460이거나 (바람직하게는) 서열 번호 460으로부터 유래한 본 발명의 (본 실시예 18에 기재된) ISV인 한 개의 ISV 및 서열 번호 478이거나 (바람직하게는) 서열 번호 478로부터 유래한 본 발명의 (본 실시예 18에 기재된) ISV인 한 개의 ISV를 포함하는 이중 파라토프 구조물이다. 단, 상기 ISV 중 적어도 한 개 (바람직하게는 둘 다)는 본 발명의 ISV이다. 또한, 상기 이중 파라토프 구조물은 (즉, 혈청 알부민 결합 ISV에 의해) 반감기가 연장될 수 있다. 상기 이중 파라토프 구조물의 일부 구체적인 예는 서열 번호 730 내지 776에 제시된다.
A-베타에 대한 본 발명의 화합물의 일부 특별하게 바람직한 예는 서열 번호 730 내지 766으로서 [도 30]에 제시되며, 상기 화합물의 각각은 본 발명의 추가적인 측면을 형성한다. 따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 A-베타에 대한 폴리펩티드이며 서열 번호 730 내지 766으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드에 관한 것이다. 더 일반적으로, A-베타에 대한 본 발명의 화합물은 본 발명의 ISV를 포함하는 것을 제외하고는 WO 2006/040153호 특히 EP2542579호에 기재된 바와 같을 수 있다. 또한, 그들은 WO 2006/040153호, 특히 EP2542579호에 기재된 목적에 사용될 수 있다.
<표 BB>
실시예 19: 기존의 항체에 의한 결합에 대해 항-A-베타 구조물의 시험
반감기가 연장된 3가지 항-A-베타 구조물(일반식 [A-베타-1]-9GS-ALB8-9GS-[A-베타-2]-A)을 본원에 기재된 일반적인 프로토콜을 이용하여 기존의 항체 의한 결합에 대해 시험하고 비교하였다. 본 발명에 따른 두 가지 구조물은 3개의 모든 빌딩 블록(즉, 2개의 항-A-베타 나노바디에서 및 혈청 알부민 결합 나노바디에서)에 명시된 본 발명의 돌연변이를 가졌다. 참고 구조물(서열 번호 766)은 어떤 빌딩 블록에도 본 발명의 돌연변이를 갖지 않았다. 시험된 모든 구조물은 C-말단 알라닌을 갖는다. 결과는 표 CC-1 및 [도 31a]에 나타낸다.
<표 CC-1>
또한, 구조물의 C-말단부에 존재하는 항-A-베타 나노바디를 (C-말단 알라닌을 갖는) 1가 구조물로서 별개로 시험하였다. 결과는 표 CC-2 및 [도 31a]에 나타낸다.
<표 CC-2>
실시예 20: 본 발명의 혈청 알부민 결합제의 개요
하기 표 DD 및 EE는 Alb-8(표 DD) 및 Alb-23(표 EE) 각각을 기반으로 하는 본 발명의 혈청 알부민 결합 나노바디의 일부 바람직하지만 비제한적인 예를 나타낸다.
언급한 바와 같이, 본 발명은 또한 하기 표 DD 또는 EE에 열거된 혈청 알부민 결합 나노바디 중 하나를 포함하는 폴리펩티드, 단백질, 화합물 또는 구조물(특히 본 발명의 화합물)에 관한 것이다. 상기 폴리펩티드, 단백질, 화합물 또는 구조물(특히, 본 발명의 화합물)은 적어도 한 가지의 치료 표적에 대한 적어도 한 개(예를 들어 1, 2, 3개)의 결합 도메인 또는 결합 단위(예를 들어 ISVD, 특히 본 발명의 ISV)를 더 포함할 수 있다. 또한, 상기 폴리펩티드, 단백질, 화합물 또는 구조물은 치료 표적(들)과 관련하여 적합하게는 단일특이적, 이중 특이적 또는 삼중 특이적일 수 있으며, 2가, 3가, 4가 이상일 수 있다. 또한, 적합한 링커를 포함할 수 있고, 본원에 기재된 C-말단 연장부를 포함할 수 있다.
특히, 상기 폴리펩티드, 단백질, 화합물 또는 구조물은 (본원에 기재된) 본 발명의 화합물일 수 있고/거나 (본 발명의 화합물에 대한 바람직한 실시양태를 포함하여) 본 발명의 화합물에 대해 본원에서 추가로 기재된 바와 같을 수 있다(따라서, ISVD, 특히 나노바디를 포함하는 화합물이 특히 바람직하다). 따라서, 표 DD 또는 EE에 열거된 혈청 알부민 결합 나노바디중 한 가지를 포함하는 본 발명의 화합물은 본 발명의 추가적인 측면을 형성한다.
<표 DD>
<표 EE>
SEQUENCE LISTING <110> Ablynx NV <120> Improved Immunoglobulin Variable Domains <130> 180970 <140> PCT/EP2015/060643 <141> 2015-05-13 <150> US 61/994552 <151> 2014-05-16 <150> US 61/014015 <151> 2014-06-18 <150> US 62/040167 <151> 2014-08-21 <150> US 62/047560 <151> 2014-09-08 <150> US 62/133600 <151> 2015-03-16 <160> 766 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> C-terminal amino acid sequence <400> 1 Val Thr Val Lys Ser 1 5 <210> 2 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> C-terminal amino acid sequence <400> 2 Val Thr Val Gln Ser 1 5 <210> 3 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FR4 sequence <400> 3 Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Lys Ser 1 5 10 <210> 4 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FR4 sequence <400> 4 Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Ser 1 5 10 <210> 5 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FR4 sequence <400> 5 Arg Gly Gln Gly Thr Arg Val Thr Val 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Thr Gln Val Thr Val Lys Ser Xaa 1 5 10 <210> 24 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FR4 sequence <220> <221> SITE <222> (12)..(12) <223> Xaa stands for (X)n which means C-terminal extension with n amino acids, wherein each position is chosen independently from any amino acids <400> 24 Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Ser Xaa 1 5 10 <210> 25 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FR4 sequence <220> <221> SITE <222> (12)..(12) <223> Xaa stands for (X)n which means C-terminal extension with n amino acids, wherein each position is chosen independently from any amino acids <400> 25 Arg Gly Gln Gly Thr Arg Val Thr Val Lys Ser Xaa 1 5 10 <210> 26 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FR4 sequence <220> <221> SITE <222> (12)..(12) <223> Xaa stands for (X)n which means C-terminal extension with n amino acids, wherein each position is chosen independently from any amino acids <400> 26 Trp Gly Leu Gly Thr Gln Val Thr Ile Ser Ser Xaa 1 5 10 <210> 27 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FR4 sequence <220> <221> SITE <222> (12)..(12) <223> Xaa stands for (X)n which means C-terminal extension with n amino acids, wherein each position is chosen independently from any amino acids <400> 27 Gly Ser Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Lys Ser Xaa 1 5 10 <210> 28 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FR4 sequence <220> <221> SITE <222> (12)..(12) <223> Xaa stands for (X)n which means C-terminal extension with n amino acids, wherein each position is chosen independently from any amino acids <400> 28 Leu Arg Gly Gly Thr Gln Val Thr Val Lys Ser Xaa 1 5 10 <210> 29 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FR4 sequence <220> <221> SITE <222> (12)..(12) <223> Xaa stands for (X)n which means C-terminal extension with n amino acids, wherein each position is chosen independently from any amino acids <400> 29 Arg Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Ser Xaa 1 5 10 <210> 30 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FR4 sequence <220> <221> SITE <222> (12)..(12) <223> Xaa stands for (X)n which means C-terminal extension with n amino acids, wherein each position is chosen independently from any amino acids <400> 30 Arg Ser Arg Gly Ile Gln Val Thr Val Lys Ser Xaa 1 5 10 <210> 31 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FR4 sequence <220> <221> SITE <222> (12)..(12) <223> Xaa stands for (X)n which means C-terminal extension with n amino acids, wherein each position is chosen independently from any amino acids <400> 31 Trp Gly Lys Gly Thr Gln Val Thr Val Lys Ser Xaa 1 5 10 <210> 32 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FR4 sequence <220> <221> SITE <222> (12)..(12) <223> Xaa stands for (X)n which means C-terminal extension with n amino acids, wherein each position is chosen independently from any amino acids <400> 32 Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Gln Ser Xaa 1 5 10 <210> 33 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FR4 sequence <220> <221> SITE <222> (12)..(12) <223> Xaa stands for (X)n which means C-terminal extension with n amino acids, wherein each position is chosen independently from any amino acids <400> 33 Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr Val Gln Ser Xaa 1 5 10 <210> 34 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FR4 sequence <220> <221> SITE <222> (12)..(12) <223> Xaa stands for (X)n which means C-terminal extension with n amino acids, wherein each position is chosen independently from any amino acids <400> 34 Arg Gly Gln Gly Thr Arg Val Thr Val Gln Ser Xaa 1 5 10 <210> 35 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FR4 sequence <220> <221> SITE <222> (12)..(12) <223> Xaa stands for (X)n which means C-terminal extension with n amino acids, wherein each position is chosen independently from any amino acids <400> 35 Trp Gly Leu Gly Thr Gln Val Thr Ile Ser Ser Xaa 1 5 10 <210> 36 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FR4 sequence <220> <221> SITE <222> (12)..(12) <223> Xaa stands for (X)n which means C-terminal extension with n amino acids, wherein each position is chosen independently from any amino acids <400> 36 Gly Ser Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Gln Ser Xaa 1 5 10 <210> 37 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FR4 sequence <220> <221> SITE <222> (12)..(12) <223> Xaa stands for (X)n which means C-terminal extension with n amino acids, wherein each position is chosen independently from any amino acids <400> 37 Leu Arg Gly Gly Thr Gln Val Thr Val Gln Ser Xaa 1 5 10 <210> 38 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FR4 sequence <220> <221> SITE <222> (12)..(12) <223> Xaa stands for (X)n which means C-terminal extension with n amino acids, wherein each position is chosen independently from any amino acids <400> 38 Arg Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Gln Ser Xaa 1 5 10 <210> 39 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FR4 sequence <220> <221> SITE <222> (12)..(12) <223> Xaa stands for (X)n which means C-terminal extension with n amino acids, wherein each position is chosen independently from any amino acids <400> 39 Arg Ser Arg Gly Ile Gln Val Thr Val Gln Ser Xaa 1 5 10 <210> 40 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FR4 sequence <220> <221> SITE <222> (12)..(12) <223> Xaa stands for (X)n which means C-terminal extension with n amino acids, wherein each position is chosen independently from any amino acids <400> 40 Trp Gly Lys Gly Thr Gln Val Thr Val Gln Ser Xaa 1 5 10 <210> 41 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR sequence <400> 41 Ser Phe Gly Met Ser 1 5 <210> 42 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR sequence <400> 42 Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 43 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR sequence <400> 43 Gly Gly Ser Leu Ser Arg 1 5 <210> 44 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 44 His His His His His His Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly 1 5 10 15 Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 20 25 30 Phe Thr Phe Ser Ser Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 35 40 45 Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr 50 55 60 Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn 65 70 75 80 Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp 85 90 95 Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 45 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 45 His His His His His His Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly 1 5 10 15 Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 20 25 30 Phe Thr Phe Ser Ser Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 35 40 45 Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr 50 55 60 Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn 65 70 75 80 Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp 85 90 95 Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala 115 120 <210> 46 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 46 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 47 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 47 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Lys Ser 115 <210> 48 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 48 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Lys Ser Ala 115 <210> 49 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 49 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Lys Ser Ala Ala 115 <210> 50 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 50 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Lys Ser Ala Ala Ala 115 <210> 51 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 51 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val 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Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Lys Ser Gly Gly Gly 115 <210> 54 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 54 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Gln Ser 115 <210> 55 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 55 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Gln Ser Ala 115 <210> 56 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 56 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp 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Nanobody sequence <400> 66 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Lys Ser Gly 115 <210> 67 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 67 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys 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95 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Gln Ser Ala 115 <210> 71 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 71 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Gln Ser Ala Ala 115 <210> 72 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 72 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Gln Ser Ala Ala Ala 115 <210> 73 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 73 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Gln Ser Gly 115 <210> 74 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 74 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Gln Ser Gly Gly 115 <210> 75 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 75 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Gln Ser Gly Gly Gly 115 <210> 76 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> C-terminal sequence <400> 76 Val Thr Val Ser Ser 1 5 <210> 77 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> C-terminal sequence <220> <221> SITE <222> (6)..(6) <223> Xaa stands for (X)n which means C-terminal extension with n amino acids, wherein each position is chosen independently from any amino acids <400> 77 Val Thr Val Ser Ser Xaa 1 5 <210> 78 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 78 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 79 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 79 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Ala 115 <210> 80 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 80 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Ala Ala 115 <210> 81 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 81 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg 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Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Gly Gly 115 <210> 84 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 84 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Gly Gly Gly 115 <210> 85 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 85 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 86 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 86 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Ala 115 <210> 87 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 87 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Ala Ala 115 <210> 88 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 88 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Ala Ala Ala 115 <210> 89 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 89 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Gly 115 <210> 90 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 90 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Gly Gly 115 <210> 91 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 91 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Gly Gly Gly 115 <210> 92 <211> 128 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 92 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Asn Asn Tyr 20 25 30 Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 35 40 45 Ala Ala Ile Thr Arg Ser Gly Val Arg Ser Gly Val Ser Ala Ile Tyr 50 55 60 Gly Asp Ser Val Lys 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94 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Arg Ser Ile Gly Arg Leu Asp 20 25 30 Arg Met Gly Trp Tyr Arg His Arg Pro Gly Glu Pro Arg Glu Leu Val 35 40 45 Ala Thr Ile Thr Gly Gly Ser Ser Ile Asn Tyr Gly Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ile Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn 85 90 95 Phe Asn Lys Tyr Val Thr Ser Arg Asp Thr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 95 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> C-terminal amino acid sequence <400> 95 Val Lys Val Ser Ser 1 5 <210> 96 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> C-terminal amino acid sequence <400> 96 Val Gln Val Ser Ser 1 5 <210> 97 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> C-terminal amino acid sequence <220> <221> SITE <222> (6)..(6) <223> Xaa stands for (X)n which means C-terminal extension with n amino acids, wherein each position is chosen independently from any amino acids <400> 97 Val Lys Val Ser Ser Xaa 1 5 <210> 98 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> C-terminal amino acid sequence <220> <221> SITE <222> (6)..(6) <223> Xaa stands for (X)n which means C-terminal extension with n amino acids, wherein each position is chosen independently from any amino acids <400> 98 Val Gln Val Ser Ser Xaa 1 5 <210> 99 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FR4 sequence <400> 99 Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Ser 1 5 10 <210> 100 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FR4 sequence <400> 100 Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Gln Ser 1 5 10 <210> 101 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FR4 sequence <400> 101 Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Lys Val Ser Ser 1 5 10 <210> 102 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FR4 sequence <400> 102 Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Gln Val Ser Ser 1 5 10 <210> 103 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FR4 sequence <220> <221> SITE <222> (12)..(12) <223> Xaa stands for (X)n which means C-terminal extension with n amino acids, wherein each position is chosen independently from any amino acids <400> 103 Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Ser Xaa 1 5 10 <210> 104 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FR4 sequence <220> <221> SITE <222> (12)..(12) <223> Xaa stands for (X)n which means C-terminal extension with n amino acids, wherein each position is chosen independently from any amino acids <400> 104 Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Gln Ser Xaa 1 5 10 <210> 105 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FR4 sequence <220> <221> SITE <222> (12)..(12) <223> Xaa stands for (X)n which means C-terminal extension with n amino acids, wherein each position is chosen independently from any amino acids <400> 105 Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Lys Val Ser Ser Xaa 1 5 10 <210> 106 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FR4 sequence <220> <221> SITE <222> (12)..(12) <223> Xaa stands for (X)n which means C-terminal extension with n amino acids, wherein each position is chosen independently from any amino acids <400> 106 Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Gln Val Ser Ser Xaa 1 5 10 <210> 107 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> C-terminal amino acid sequence <220> <221> SITE <222> (2)..(2) <223> X is independently K or Q <220> <221> SITE <222> (4)..(4) <223> X is independently K or Q <400> 107 Val Xaa Val Xaa Ser 1 5 <210> 108 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> C-terminal amino acid sequence <220> <221> SITE <222> (2)..(2) <223> X is independently K or Q <220> <221> SITE <222> (4)..(4) <223> X is independently K or Q <220> <221> SITE <222> (6)..(6) <223> Xaa stands for (X)n which means C-terminal extension with n amino acids, wherein each position is chosen independently from any amino acids <400> 108 Val Xaa Val Xaa Ser Xaa 1 5 <210> 109 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 109 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Asn 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 110 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 110 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Asn 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Ala 115 <210> 111 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 111 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Asn 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Ala Ala 115 <210> 112 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 112 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Asn 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Ala Ala Ala 115 <210> 113 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 113 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Asn 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Gly 115 <210> 114 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 114 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Asn 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Gly Gly 115 <210> 115 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 115 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Asn 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Gly Gly Gly 115 <210> 116 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 116 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 117 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 117 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Ala 115 <210> 118 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 118 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Ala Ala 115 <210> 119 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 119 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Ala Ala Ala 115 <210> 120 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 120 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Gly 115 <210> 121 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 121 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Gly Gly 115 <210> 122 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 122 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Gly Gly Gly 115 <210> 123 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 123 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Asn 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Lys 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 124 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 124 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Asn 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Lys 100 105 110 Val Ser Ser Ala 115 <210> 125 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 125 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Asn 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Lys 100 105 110 Val Ser Ser Ala Ala 115 <210> 126 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 126 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Asn 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Lys 100 105 110 Val Ser Ser Ala Ala Ala 115 <210> 127 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 127 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Asn 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Lys 100 105 110 Val Ser Ser Gly 115 <210> 128 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 128 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Asn 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Lys 100 105 110 Val Ser Ser Gly Gly 115 <210> 129 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 129 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Asn 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Lys 100 105 110 Val Ser Ser Gly Gly Gly 115 <210> 130 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 130 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Lys 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 131 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 131 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Lys 100 105 110 Val Ser Ser Ala 115 <210> 132 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 132 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr 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sequence <400> 134 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Lys 100 105 110 Val Ser Ser Gly 115 <210> 135 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 135 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 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Gly Val Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 305 310 315 320 Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val 325 330 335 Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr 340 345 350 Cys Ala Ala Ala Tyr Arg Gly Thr Ala Ile Asn Val Arg Arg Ser Tyr 355 360 365 Ser Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala 370 375 380 <210> 763 <211> 382 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody construct <400> 763 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val His Ser Gly Pro Thr Phe Arg Thr Asp 20 25 30 Thr Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Phe Val 35 40 45 Ala Ala Val Thr Trp Asn Ser Gly Arg Ile Asn Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Leu 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ala His Arg Phe Val Val Gly Gly Asn Arg Val Glu Asp Trp Arg 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Gln Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val 130 135 140 Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe 145 150 155 160 Thr Phe Ser Ser Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys 165 170 175 Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu 180 185 190 Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala 195 200 205 Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr 210 215 220 Ala Leu Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln 225 230 235 240 Gly Thr Leu Val Gln Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 245 250 255 Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly 260 265 270 Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Asn Asn 275 280 285 Tyr Asn Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Phe 290 295 300 Val Ala Ala Val Ser Arg Ser Gly Val Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 305 310 315 320 Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val 325 330 335 Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr 340 345 350 Cys Ala Ala Ala Tyr Arg Gly Thr Ala Ile Asn Val Arg Arg Ser Tyr 355 360 365 Ser Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala 370 375 380 <210> 764 <211> 382 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody construct <400> 764 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val His Ser Gly Pro Thr Phe Arg Thr Asp 20 25 30 Thr Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Phe Val 35 40 45 Ala Ala Val Thr Trp Asn Ser Gly Arg Ile Asn Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Leu 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ala His Arg Phe Val Val Gly Gly Asn Arg Val Glu Asp Trp Arg 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Gln Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val 130 135 140 Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe 145 150 155 160 Thr Phe Ser Ser Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys 165 170 175 Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu 180 185 190 Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala 195 200 205 Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr 210 215 220 Ala Leu Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln 225 230 235 240 Gly Thr Leu Val Gln Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 245 250 255 Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly 260 265 270 Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Asn Asn 275 280 285 Tyr Asn Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Phe 290 295 300 Val Ala Ala Val Ser Arg Ser Gly Val Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 305 310 315 320 Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val 325 330 335 Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr 340 345 350 Cys Ala Ala Ala Tyr Arg Gly Thr Ala Ile Asn Val Arg Arg Ser Tyr 355 360 365 Ser Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Lys Val Ser Ser Ala 370 375 380 <210> 765 <211> 382 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody construct <400> 765 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val His Ser Gly Pro Thr Phe Arg Thr Asp 20 25 30 Thr Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Phe Val 35 40 45 Ala Ala Val Thr Trp Asn Ser Gly Arg Ile Asn Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Leu 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ala His Arg Phe Val Val Gly Gly Asn Arg Val Glu Asp Trp Arg 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Gln Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val 130 135 140 Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe 145 150 155 160 Thr Phe Ser Ser Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys 165 170 175 Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu 180 185 190 Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala 195 200 205 Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr 210 215 220 Ala Leu Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln 225 230 235 240 Gly Thr Leu Val Gln Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 245 250 255 Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly 260 265 270 Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Asn Asn 275 280 285 Tyr Asn Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Phe 290 295 300 Val Ala Ala Val Ser Arg Ser Gly Val Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 305 310 315 320 Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val 325 330 335 Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr 340 345 350 Cys Ala Ala Ala Tyr Arg Gly Thr Ala Ile Asn Val Arg Arg Ser Tyr 355 360 365 Ser Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala 370 375 380 <210> 766 <211> 382 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody construct <400> 766 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val His Ser Gly Pro Thr Phe Arg Thr Asp 20 25 30 Thr Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Phe Val 35 40 45 Ala Ala Val Thr Trp Asn Ser Gly Arg Ile Asn Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ala His Arg Phe Val Val Gly Gly Asn Arg Val Glu Asp Trp Arg 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu 130 135 140 Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe 145 150 155 160 Thr Phe Ser Ser Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys 165 170 175 Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu 180 185 190 Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala 195 200 205 Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr 210 215 220 Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln 225 230 235 240 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 245 250 255 Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly 260 265 270 Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Asn Asn 275 280 285 Tyr Asn Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Phe 290 295 300 Val Ala Ala Val Ser Arg Ser Gly Val Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 305 310 315 320 Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val 325 330 335 Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 340 345 350 Cys Ala Ala Ala Tyr Arg Gly Thr Ala Ile Asn Val Arg Arg Ser Tyr 355 360 365 Ser Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala 370 375 380

Claims (72)

  1. VH 도메인으로서, (i) 위치 112의 아미노산 잔기가 K 또는 Q 중 하나이고/거나; (ii) 위치 89의 아미노산 잔기가 T이고/거나; (iii) 위치 89의 아미노산 잔기가 L이고 위치 110의 아미노산 잔기가 K 또는 Q 중 하나이고; (iv) (i) 내지 (iii)의 각 경우에, 위치 11의 아미노산이 바람직하게는 V이고; 상기 VH 도메인이 C-말단 연장부 (X)n을 함유하며, 여기서 n은 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 5, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5(바람직하게는 1 또는 2, 예를 들어 1)이고; 각 X는 독립적으로 선택되는, 바람직하게는 알라닌(A), 글리신(G), 발린(V), 류신(L) 또는 이소류신(I)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 (바람직하게는 자연 발생) 아미노산 잔기인 VH 도메인.
  2. 제1항에 있어서, 면역글로불린 단일 가변 도메인인 VH 도메인.
  3. 제2항에 있어서, 나노바디인 VH 도메인.
  4. VH 도메인으로서, 위치 112의 아미노산 잔기가 K 또는 Q 중 하나인 VH 도메인.
  5. 제4항에 있어서, C-말단 연장부 (X)n을 함유하는 VH 도메인으로서, 여기서 n은 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 5, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5(바람직하게는 1 또는 2, 예를 들어 1)이고; 각 X는 독립적으로 선택되는, 바람직하게는 알라닌(A), 글리신(G), 발린(V), 류신(L) 또는 이소류신(I)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 (바람직하게는 자연 발생) 아미노산 잔기인 VH 도메인.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 면역글로불린 단일 가변 도메인인 VH 도메인.
  7. 제6항에 있어서, 나노바디인 VH 도메인.
  8. VH 도메인으로서, 위치 89의 아미노산 잔기가 T이고, 상기 VH 도메인이 C-말단 연장부 (X)n을 함유하며, 여기서 n은 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 5, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5(바람직하게는 1 또는 2, 예를 들어 1)이고; 각 X는 독립적으로 선택되는, 바람직하게는 알라닌(A), 글리신(G), 발린(V), 류신(L) 또는 이소류신(I)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 (바람직하게는 자연 발생) 아미노산 잔기인 VH 도메인.
  9. 제8항에 있어서, 면역글로불린 단일 가변 도메인인 VH 도메인.
  10. 제9항에 있어서, 나노바디인 VH 도메인.
  11. VH 도메인으로서, 위치 89의 아미노산 잔기가 L이고 위치 110의 아미노산 잔기가 K 또는 Q 중 하나인 VH 도메인.
  12. 제11항에 있어서, 상기 VH 도메인이 C-말단 연장부 (X)n을 함유하고, 여기서 n은 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 5, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5(바람직하게는 1 또는 2, 예를 들어 1)이고; 각 X는 독립적으로 선택되는, 바람직하게는 알라닌(A), 글리신(G), 발린(V), 류신(L) 또는 이소류신(I)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 (바람직하게는 자연 발생) 아미노산 잔기인 VH 도메인.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 면역글로불린 단일 가변 도메인인 VH 도메인.
  14. 제13항에 있어서, 나노바디인 VH 도메인.
  15. VH 도메인으로서, 위치 11의 아미노산 잔기가 V이고 위치 110의 아미노산 잔기가 K 또는 Q 중 하나인 VH 도메인.
  16. 제15항에 있어서, 상기 VH 도메인이 C-말단 연장부 (X)n을 함유하고, 여기서 n은 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 5, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5(바람직하게는 1 또는 2, 예를 들어 1)이고; 각 X는 독립적으로 선택되는, 바람직하게는 알라닌(A), 글리신(G), 발린(V), 류신(L) 또는 이소류신(I)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 (바람직하게는 자연 발생) 아미노산 잔기인 VH 도메인.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 면역글로불린 단일 가변 도메인인 VH 도메인.
  18. 제17항에 있어서, 나노바디인 VH 도메인.
  19. VH 도메인으로서, 위치 89의 아미노산 잔기가 L이고 위치 11의 아미노산 잔기가 V인 VH 도메인.
  20. 제19항에 있어서, 상기 VH 도메인이 C-말단 연장부 (X)n을 함유하고, 여기서 n은 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 5, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5(바람직하게는 1 또는 2, 예를 들어 1)이고; 각 X는 독립적으로 선택되는, 바람직하게는 알라닌(A), 글리신(G), 발린(V), 류신(L) 또는 이소류신(I)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 (바람직하게는 자연 발생) 아미노산 잔기인 VH 도메인.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 면역글로불린 단일 가변 도메인인 VH 도메인.
  22. 제21항에 있어서, 나노바디인 VH 도메인.
  23. VH 도메인으로서,
    ­ 위치 11의 아미노산 잔기가 L, V 또는 K 중 하나이고;
    ­ 위치 14의 아미노산 잔기가 A 또는 P 중 하나이고;
    ­ 위치 41의 아미노산 잔기가 A 또는 P 중 하나이고;
    ­ 위치 89의 아미노산 잔기가 T, V 또는 L 중 하나이고;
    ­ 위치 108의 아미노산 잔기가 Q 또는 L 중 하나이고;
    ­ 위치 110의 아미노산 잔기가 T, K 또는 Q 중 하나이고;
    ­ 위치 112의 아미노산 잔기가 S, K 또는 Q 중 하나이며;
    (i) 위치 112의 아미노산 잔기가 K 또는 Q 중 하나이고/거나; (ii) 위치 89의 아미노산 잔기가 T이고/거나; (iii) 위치 89의 아미노산 잔기가 L이고 위치 110의 아미노산 잔기가 K 또는 Q 중 하나이고; (iv) (i) 내지 (iii)의 각 경우에, 위치 11의 아미노산이 바람직하게는 V이고;
    상기 VH 도메인이 경우에 따라 C-말단 연장부 (X)n을 함유하며, 여기서 n은 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 5, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5(바람직하게는 1 또는 2, 예를 들어 1)이고; 각 X는 독립적으로 선택되는, 바람직하게는 알라닌(A), 글리신(G), 발린(V), 류신(L) 또는 이소류신(I)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 (바람직하게는 자연 발생) 아미노산 잔기인 VH 도메인.
  24. 제23항에 있어서, 면역글로불린 단일 가변 도메인인 VH 도메인.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 나노바디인 VH 도메인.
  26. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 위치 112의 아미노산 잔기가 K 또는 Q 중 하나인 VH 도메인.
  27. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 위치 89의 아미노산 잔기가 T인 VH 도메인.
  28. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 위치 89의 아미노산 잔기가 L이고 위치 110의 아미노산 잔기가 K 또는 Q 중 하나인 VH 도메인.
  29. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 위치 89의 아미노산 잔기가 L이고 위치 11의 아미노산 잔기가 V인 VH 도메인.
  30. 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VH 도메인이 C-말단 연장부 (X)n을 함유하고, 여기서 n은 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 5, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5(바람직하게는 1 또는 2, 예를 들어 1)이고; 각 X는 독립적으로 선택되는, 바람직하게는 알라닌(A), 글리신(G), 발린(V), 류신(L) 또는 이소류신(I)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 (바람직하게는 자연 발생) 아미노산 잔기인 VH 도메인.
  31. VH 도메인으로서,
    ­ 위치 11의 아미노산 잔기가 L이고;
    ­ 위치 14의 아미노산 잔기가 A 또는 P 중 하나이고;
    ­ 위치 41의 아미노산 잔기가 A 또는 P 중 하나이고;
    ­ 위치 89의 아미노산 잔기가 T, V 또는 L 중 하나이고;
    ­ 위치 108의 아미노산 잔기가 Q 또는 L 중 하나이고;
    ­ 위치 110의 아미노산 잔기가 K 또는 Q 중 하나이고;
    ­ 위치 112의 아미노산 잔기가 S, K 또는 Q 중 하나이고;
    상기 VH 도메인이 경우에 따라 C-말단 연장부 (X)n을 함유하며, 여기서 n은 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 5, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5(바람직하게는 1 또는 2, 예를 들어 1)이고; 각 X는 독립적으로 선택되는, 바람직하게는 알라닌(A), 글리신(G), 발린(V), 류신(L) 또는 이소류신(I)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 (바람직하게는 자연 발생) 아미노산 잔기인 VH 도메인.
  32. 제31항에 있어서, 면역글로불린 단일 가변 도메인인 VH 도메인.
  33. 제30항 또는 제31항에 있어서, 나노바디인 VH 도메인.
  34. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VH 도메인이 C-말단 연장부 (X)n을 함유하고, 여기서 n은 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 5, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5(바람직하게는 1 또는 2, 예를 들어 1)이고; 각 X는 독립적으로 선택되는, 바람직하게는 알라닌(A), 글리신(G), 발린(V), 류신(L) 또는 이소류신(I)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 (바람직하게는 자연 발생) 아미노산 잔기인 VH 도메인.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 혈청 알부민에 특이적으로 결합할 수 있는 VH 도메인.
  36. 제35항에 있어서, 면역글로불린 단일 가변 도메인인 VH 도메인.
  37. 제36항에 있어서, 나노바디인 VH 도메인.
  38. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 VH 도메인의 라이브러리.
  39. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 VH 도메인을 코딩하는 핵산 잔기의 라이브러리.
  40. 제39항에 있어서, 발현 라이브러리인 라이브러리.
  41. 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 합성 라이브러리인 라이브러리.
  42. 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 100개 이상의 상이한 서열, 예를 들어 1000개 이상의 상이한 서열, 구체적으로 105개 초과의 상이한 서열, 더 구체적으로 106개 초과의 상이한 서열, 예를 들어 108 내지 1010개 또는 그 이상의 상이한 서열을 함유하는 라이브러리.
  43. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 VH 도메인의 라이브러리.
  44. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 VH 도메인을 코딩하는 핵산 잔기의 라이브러리.
  45. 제44항에 있어서, 발현 라이브러리인 라이브러리.
  46. 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 합성 라이브러리인 라이브러리.
  47. 제43항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 100개 이상의 상이한 서열, 예를 들어 1000개 이상의 상이한 서열, 구체적으로 105개 초과의 상이한 서열, 더 구체적으로 106개 초과의 상이한 서열, 예를 들어 108 내지 1010개 또는 그 이상의 상이한 서열을 함유하는 라이브러리.
  48. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 VH 도메인의 라이브러리.
  49. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 VH 도메인을 코딩하는 핵산 잔기의 라이브러리.
  50. 제48항에 있어서, 발현 라이브러리인 라이브러리.
  51. 제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 합성 라이브러리인 라이브러리.
  52. 제48항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 100개 이상의 상이한 서열, 예를 들어 1000개 이상의 상이한 서열, 구체적으로 105개 초과의 상이한 서열, 더 구체적으로 106개 초과의 상이한 서열, 예를 들어 108 내지 1010개 또는 그 이상의 상이한 서열을 함유하는 라이브러리.
  53. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 VH 도메인의 라이브러리.
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