JP7471987B2 - 改善された免疫グロブリン可変ドメイン - Google Patents
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Description
a)以下の表1で言及された配列番号:3~20のFW4配列の内の1つ
又は、
b)配列番号:3~20のFW4配列の内の少なくとも1つに対して、3つ未満、好ましくは2つ未満のアミノ酸差を有する配列。ここで、(i)Kabatナンバリングの112位に対応する位置におけるアミノ酸残基が、K又はQのいずれかであり、ここで、(ii)Kabatナンバリングの103位に対応する位置におけるアミノ酸残基が、好ましくは、W又はRであり、(iii)Kabatナンバリングの104位に対応する位置におけるアミノ酸残基が、好ましくは、Gであり、(iv)Kabatナンバリングの106位に対応する位置におけるアミノ酸残基が、好ましくは、Gであり、(v)Kabatナンバリングの107位に対応する位置におけるアミノ酸残基が、好ましくは、Tであり、(vi)Kabatナンバリングの108位に対応する位置におけるアミノ酸残基が、好ましくは、Q又はLであり(及び、ヒト化ナノボディでは、好ましくは、Lであり)、(vii)Kabatナンバリングの109位に対応する位置におけるアミノ酸残基が、好ましくは、Vであり、(viii)Kabatナンバリングの110位に対応する位置におけるアミノ酸残基が、好ましくは、Tであり(又は、代替的に、KもしくはQであることができ)、(ix)Kabatナンバリングの111位に対応する位置におけるアミノ酸残基が、好ましくは、Vである。以下の表2に、このようなFW4配列の(Kabatに従ってナンバリングされた)種々の位置に存在することができるアミノ酸残基の一部の非限定的な例を提供する。
a)WGQGTQVTVKS(配列番号:3)又はWGQGTQVTVQS(配列番号:12)
又は、
b)配列番号:3及び/又は配列番号:12に対して、3つ未満、好ましくは2つ未満のアミノ酸差(例えば、1つのみのアミノ酸差)を有する配列。ここで、(i)Kabatナンバリングの112位に対応する位置におけるアミノ酸残基が、K又はQのいずれかであり、ここで、(ii)Kabatナンバリングの103位に対応する位置におけるアミノ酸残基が、好ましくは、W又はRであり、(iii)Kabatナンバリングの104位に対応する位置におけるアミノ酸残基が、好ましくは、Gであり、(iv)Kabatナンバリングの106位に対応する位置におけるアミノ酸残基が、好ましくは、Gであり、(v)Kabatナンバリングの107位に対応する位置におけるアミノ酸残基が、好ましくは、Tであり、(vi)Kabatナンバリングの108位に対応する位置におけるアミノ酸残基が、好ましくは、Q又はLであり(及び、ヒト化ナノボディでは、好ましくは、Lであり)、(vii)Kabatナンバリングの109位に対応する位置におけるアミノ酸残基が、好ましくは、Vであり、(viii)Kabatナンバリングの110位に対応する位置におけるアミノ酸残基が、好ましくは、Tであり(又は、代替的に、KもしくはQであることができ)、(ix)Kabatナンバリングの111位に対応する位置におけるアミノ酸残基が、好ましくは、Vである。再度、表2に、このようなFW4配列の(Kabatに従ってナンバリングされた)種々の位置に存在することができるアミノ酸残基の一部の非限定的な例を提供する。
a)表3中の配列番号:23~40として提供されるアミノ酸配列の内の1つ
[ここで、(i)配列番号:23~40中の(X)nC末端伸長に先立つFW4配列のアミノ酸残基は、VHドメインにおけるFW4のアミノ酸位置(すなわち、Kabatナンバリングに従った103~113位)に対応し、(ii)nは、1~10、好ましくは、1~5、例えば、1、2、3、4、又は5(及び好ましくは、1又は2、例えば、1)であり、(iii)各Xは、(好ましくは、天然の)アミノ酸残基であり、アラニン(A)、グリシン(G)、バリン(V)、ロイシン(L)、又はイソロイシン(I)から独立して選択され、好ましくは、これらからなる群より独立して選択される]
又は、
b)配列番号:23~40のアミノ酸配列の内の少なくとも1つに対して、3つ未満、好ましくは2つ未満のアミノ酸差を有するアミノ酸配列[ここで、前記アミノ酸差は、VHドメインにおけるFW4のアミノ酸位置に対応する位置、すなわち、Kabatナンバリングに従った103~113位においてであり、ただし、C末端伸長(X)n中の任意のアミノ酸差は無視される)。ここで、(i)Kabatナンバリングの112位に対応する位置におけるアミノ酸残基は、K又はQのいずれかであり、(ii)nは、1~10、好ましくは、1~5、例えば、1、2、3、4、又は5(及び好ましくは、1又は2、例えば、1)であり、(iii)各Xは、(好ましくは、天然の)アミノ酸残基であり、アラニン(A)、グリシン(G)、バリン(V)、ロイシン(L)、又はイソロイシン(I)から独立して選択され、好ましくは、これらからなる群より独立して選択される。再度、先の文章で言及された特徴(i)~(iii)に対して更に、このようなアミノ酸配列において、(iv)Kabatナンバリングの103位に対応する位置におけるアミノ酸残基は、好ましくは、W又はRであり、(v)Kabatナンバリングの104位に対応する位置におけるアミノ酸残基は、好ましくは、Gであり、(vi)Kabatナンバリングの106位に対応する位置におけるアミノ酸残基は、好ましくは、Gであり、(vii)Kabatナンバリングの107位に対応する位置におけるアミノ酸残基は、好ましくは、Tであり、(viii)Kabatナンバリングの108位に対応する位置におけるアミノ酸残基は、好ましくは、Q又はLであり(及び、ヒト化ナノボディでは、好ましくは、Lであり)、(ix)Kabatナンバリングの109位に対応する位置におけるアミノ酸残基は、好ましくは、Vであり、(x)Kabatナンバリングの110位に対応する位置におけるアミノ酸残基は、好ましくは、Tであり(又は、代替的に、KもしくはQであることができ)、(xi)Kabatナンバリングの111位に対応する位置におけるアミノ酸残基は、好ましくは、Vである。再度、表2に、各位置に存在することができる、潜在的なアミノ酸残基について、参照がなされる。
a)WGQGTQVTVKS(X)n(配列番号:23)又はWGQGTQVTVQS(X)n(配列番号:32)[同配列中、(ii)nは、1~10、好ましくは、1~5、例えば、1、2、3、4、又は5(及び好ましくは、1又は2、例えば、1)であり、(iii)各Xは、(好ましくは、天然の)アミノ酸残基であり、アラニン(A)、グリシン(G)、バリン(V)、ロイシン(L)、又はイソロイシン(I)から独立して選択され、好ましくは、これらからなる群より独立して選択される]であるアミノ酸配列
又は
b)WGQGTQVTVKS(X)n(配列番号:23)又はWGQGTQVTVQS(X)n(配列番号:32)のアミノ酸配列の内の少なくとも1つに対して、3つ未満、好ましくは2つ未満のアミノ酸差を有するアミノ酸配列(ここで、前記アミノ酸差は、VHドメインにおけるFW4のアミノ酸位置に対応する位置、すなわち、Kabatナンバリングに従った103~113位においてであり、ただし、C末端伸長(X)n中の任意のアミノ酸差は無視される)。ここで、(i)Kabatナンバリングの112位に対応する位置におけるアミノ酸残基は、K又はQのいずれかであり、(ii)nは、1~10、好ましくは、1~5、例えば、1、2、3、4、又は5(及び好ましくは、1又は2、例えば、1)であり、(iii)各Xは、(好ましくは、天然の)アミノ酸残基であり、アラニン(A)、グリシン(G)、バリン(V)、ロイシン(L)、又はイソロイシン(I)から独立して選択され、好ましくは、これらからなる群より独立して選択される。再度、このようなアミノ酸配列に対して、先の段落で記載された特徴(vi)~(xi)も、好ましくは適用する。
(a)n=1及びX=Ala;
(b)n=2及び各X=Ala;
(c)n=3及び各X=Ala;
(d)n=2及び少なくとも一方のX=Ala(ここで、残りのアミノ酸残基Xは、任意の天然のアミノ酸から独立して選択されるが、好ましくは、Val、Leu、及び/又はIleから独立して選択される);
(e)n=3及び少なくとも1つのX=Ala(ここで、残りのアミノ酸残基Xは、任意の天然のアミノ酸から独立して選択されるが、好ましくは、Val、Leu、及び/又はIleから独立して選択される);
(f)n=3及び少なくとも2つのX=Ala(ここで、残りのアミノ酸残基Xは、任意の天然のアミノ酸から独立して選択されるが、好ましくは、Val、Leu、及び/又はIleから独立して選択される);
(g)n=1及びX=Gly;
(h)n=2及び各X=Gly;
(i)n=3及び各X=Gly;
(j)n=2及び少なくとも一方のX=Gly(ここで、残りのアミノ酸残基Xは、任意の天然のアミノ酸から独立して選択されるが、好ましくは、Val、Leu、及び/又はIleから独立して選択される);
(k)n=3及び少なくとも1つのX=Gly(ここで、残りのアミノ酸残基Xは、任意の天然のアミノ酸から独立して選択されるが、好ましくは、Val、Leu、及び/又はIleから独立して選択される);
(l)n=3及び少なくとも2つのX=Gly(ここで、残りのアミノ酸残基Xは、任意の天然のアミノ酸から独立して選択されるが、好ましくは、Val、Leu、及び/又はIleから独立して選択される);
(m)n=2及び各X=Ala又はGly;
(n)n=3及び各X=Ala又はGly;
(o)n=3及び少なくとも1つのX=Ala又はGly(ここで、残りのアミノ酸残基Xは、任意の天然のアミノ酸から独立して選択されるが、好ましくは、Val、Leu、及び/又はIleから独立して選択される);又は、
(p)n=3及び少なくとも2つのX=Ala又はGly(ここで、残りのアミノ酸残基Xは、任意の天然のアミノ酸から独立して選択されるが、好ましくは、Val、Leu、及び/又はIleから独立して選択される)。
「ナノボディ」という用語は、一般的には、国際公開公報第08/020079号又は同第09/138519号に定義された通りであり、このため、具体的な態様では、一般的には、VHH、ヒト化VHH、もしくはラクダ化VH(例えば、ラクダ化ヒトVHドメイン)又は、一般的には、配列最適化VHH(例えば、化学的安定性及び/又は可溶性の最適化、公知のヒトフレームワーク領域との最大オーバーラップ、ならびに最大発現等)を意味する。ナノボディ(Nanobody)又はナノボディ(Nanobodies)という用語は、Ablynx N. V.の登録商標であるため、ナノボディ(Nanobody)(登録商標)又はナノボディ(Nanobodies)(登録商標)とも呼ぶことができることが留意される。
-CDR1は、アミノ酸配列SFGMS(配列番号:41)であり;
-CDR2は、アミノ酸配列SISGSGSDTLYADSVKG(配列番号:42)であり;
-CDR3は、アミノ酸配列GGSLSR(配列番号:43)であり;
-112位におけるアミノ酸残基は、K又はQのいずれかであり、
場合により、そのC末端において、C末端伸張(X)n[同伸長中、nは、1~10、好ましくは、1~5、例えば、1、2、3、4、又は5(及び好ましくは、1又は2、例えば、1)であり、各Xは、(好ましくは、天然の)アミノ酸残基であり、アラニン(A)、グリシン(G)、バリン(V)、ロイシン(L)、又はイソロイシン(I)から独立して選択され、好ましくは、これらからなる群より独立して選択される]を含有し(再度、このようなC末端伸長は、好ましくは、本明細書で更に記載された通りであり、また再度、このようなナノボディは、例えば、本明細書で言及された1つ以上の他の特定のアミノ酸残基/置換、例えば、11L、L11V、L11K、14A、P14A、14P、A14P、89T、V89T、89L、V89L、108L、Q108L、110Q、T110Q、110K、及び/又はT110Kを含有することができ、ただし通常は、112位がK又はQである場合、110位における更なる置換の存在は、多くの場合、必ずしも必要ではないであろう。その場合には、110位は、好ましくは、Tである)。また、(i)41位は、例えば、国際公開公報第08/020079号の表A-6で言及された、41位についてのアミノ酸残基(すなわち、ヒトVH3残基及び/又はラクダ化VHH残基)の内の1つであることができ、特に、プロリン(P)、セリン(S)、スレオニン(T)、アラニン(A)、又はロイシン(L)であることができる(又は、これらから選択することができる)。これらのアミノ酸残基は、ヒト又はラマのいずれかにおけるこの位置に最も頻繁に生じるアミノ酸残基の一部であり、とりわけ、プロリン(P)又はアラニン(A)のいずれかであることができる。及び/又は、(ii)42位は、例えば、国際公開公報第08/020079号の表A-6で言及された、42位についてのアミノ酸残基(すなわち、ヒトVH3残基及び/又はラクダ化VHH残基)の内の1つであることができ、特に、グリシン(G)又はグルタミン酸(E)であることができる(又は、これらから選択することができる)。及び/又は、(iii)87位は、例えば、国際公開公報第08/020079号の表A-7で言及された、87位についてのアミノ酸残基(すなわち、ヒトVH3残基及び/又はラクダ化VHH残基)の内の1つであることができ、特に、スレオニン(T)又はアラニン(A)であることができる(又は、これらから選択することができる)。
-CDR1は、アミノ酸配列SFGMS(配列番号:41)であり;
-CDR2は、アミノ酸配列SISGSGSDTLYADSVKG(配列番号:42)であり;
-CDR3は、アミノ酸配列GGSLSR(配列番号:43)であり;
-112位におけるアミノ酸残基は、K又はQのいずれかであり、
場合により、そのC末端において、C末端伸張(X)n[同伸長中、nは、1~10、好ましくは、1~5、例えば、1、2、3、4、又は5(及び好ましくは、1又は2、例えば、1)であり、各Xは、(好ましくは、天然の)アミノ酸残基であり、アラニン(A)、グリシン(G)、バリン(V)、ロイシン(L)、又はイソロイシン(I)から独立して選択され、好ましくは、これらからなる群より独立して選択される]を含有し(再度、このようなC末端伸長は、好ましくは、本明細書で更に記載された通りであり、また再度、このようなナノボディは、例えば、本明細書で言及された1つ以上の他の特定のアミノ酸残基/置換、例えば、11L、L11V、L11K、14A、P14A、14P、A14P、89T、V89T、89L、V89L、108L、Q108L、110Q、T110Q、110K、及び/又はT110Kを含有することができ、ただし通常は、112位がK又はQである場合、110位における更なる置換の存在は、多くの場合、必ずしも必要ではないであろう。その場合には、110位は、好ましくは、Tである)。また、(i)41位は、例えば、国際公開公報第08/020079号の表A-6で言及された、41位についてのアミノ酸残基(すなわち、ヒトVH3残基及び/又はラクダ化VHH残基)の内の1つであることができ、特に、プロリン(P)、セリン(S)、スレオニン(T)、アラニン(A)、又はロイシン(L)であることができる(又は、これらから選択することができる)。これらのアミノ酸残基は、ヒト又はラマのいずれかにおけるこの位置に最も頻繁に生じるアミノ酸残基の一部であり、とりわけ、プロリン(P)又はアラニン(A)のいずれかであることができる。及び/又は、(ii)42位は、例えば、国際公開公報第08/020079号の表A-6で言及された、42位についてのアミノ酸残基(すなわち、ヒトVH3残基及び/又はラクダ化VHH残基)の内の1つであることができ、特に、グリシン(G)又はグルタミン酸(E)であることができる(又は、これらから選択することができる)。及び/又は、(iii)87位は、例えば、国際公開公報第08/020079号の表A-7で言及された、87位についてのアミノ酸残基(すなわち、ヒトVH3残基及び/又はラクダ化VHH残基)の内の1つであることができ、特に、スレオニン(T)又はアラニン(A)であることができる(又は、これらから選択することができる)。
-CDR1は、アミノ酸配列SFGMS(配列番号:41)であり;
-CDR2は、アミノ酸配列SISGSGSDTLYADSVKG(配列番号:42)であり;
-CDR3は、アミノ酸配列GGSLSR(配列番号:43)であり;
-89位におけるアミノ酸残基は、Tであり、
場合により、そのC末端において、C末端伸張(X)n[同伸長中、nは、1~10、好ましくは、1~5、例えば、1、2、3、4、又は5(及び好ましくは、1又は2、例えば、1)であり、各Xは、(好ましくは、天然の)アミノ酸残基であり、アラニン(A)、グリシン(G)、バリン(V)、ロイシン(L)、又はイソロイシン(I)から独立して選択され、好ましくは、これらからなる群より独立して選択される]を含有し(再度、このようなC末端伸長は、好ましくは、本明細書で更に記載された通りであり、また再度、このようなナノボディは、例えば、本明細書で言及された1つ以上の他の特定のアミノ酸残基/置換、例えば、11L、L11V、L11K、14A、P14A、14P、A14P、108L、Q108L、110K、T110K、110Q、T110Q、112Q、112K、S112Q、及び/又はS112Kを含有することができ、ただし通常は、89位がTである場合、110及び/又は112位における1つ又は2つの更なる置換の存在は、多くの場合、必ずしも必要ではないであろう。その場合には、110位は、好ましくは、Tであり、112位は、好ましくは、Sである)。また、(i)41位は、例えば、国際公開公報第08/020079号の表A-6で言及された、41位についてのアミノ酸残基(すなわち、ヒトVH3残基及び/又はラクダ化VHH残基)の内の1つであることができ、特に、プロリン(P)、セリン(S)、スレオニン(T)、アラニン(A)、又はロイシン(L)であることができる(又は、これらから選択することができる)。これらのアミノ酸残基は、ヒト又はラマのいずれかにおけるこの位置に最も頻繁に生じるアミノ酸残基の一部であり、とりわけ、プロリン(P)又はアラニン(A)のいずれかであることができる。及び/又は、(ii)42位は、例えば、国際公開公報第08/020079号の表A-6で言及された、42位についてのアミノ酸残基(すなわち、ヒトVH3残基及び/又はラクダ化VHH残基)の内の1つであることができ、特に、グリシン(G)又はグルタミン酸(E)であることができる(又は、これらから選択することができる)。及び/又は、(iii)87位は、例えば、国際公開公報第08/020079号の表A-7で言及された、87位についてのアミノ酸残基(すなわち、ヒトVH3残基及び/又はラクダ化VHH残基)の内の1つであることができ、特に、スレオニン(T)又はアラニン(A)であることができる(又は、これらから選択することができる)。
-CDR1は、アミノ酸配列SFGMS(配列番号:41)であり;
-CDR2は、アミノ酸配列SISGSGSDTLYADSVKG(配列番号:42)であり;
-CDR3は、アミノ酸配列GGSLSR(配列番号:43)であり;
-89位におけるアミノ酸残基は、Tであり、
場合により、そのC末端において、C末端伸張(X)n[同伸長中、nは、1~10、好ましくは、1~5、例えば、1、2、3、4、又は5(及び好ましくは、1又は2、例えば、1)であり、各Xは、(好ましくは、天然の)アミノ酸残基であり、アラニン(A)、グリシン(G)、バリン(V)、ロイシン(L)、又はイソロイシン(I)から独立して選択され、好ましくは、これらからなる群より独立して選択される]を含有し(再度、このようなC末端伸長は、好ましくは、本明細書で更に記載された通りであり、また再度、このようなナノボディは、例えば、本明細書で言及された1つ以上の他の特定のアミノ酸残基/置換、例えば、11L、L11V、L11K、14A、P14A、14P、A14P、108L、Q108L、110K、T110K、110Q、T110Q、112Q、112K、S112Q、及び/又はS112Kを含有することができ、ただし通常は、89位がTである場合、110及び/又は112位における1つ又は2つの更なる置換の存在は、多くの場合、必ずしも必要ではないであろう。その場合には、110位は、好ましくは、Tであり、112位は、好ましくは、Sである)。また、(i)41位は、例えば、国際公開公報第08/020079号の表A-6で言及された、41位についてのアミノ酸残基(すなわち、ヒトVH3残基及び/又はラクダ化VHH残基)の内の1つであることができ、特に、プロリン(P)、セリン(S)、スレオニン(T)、アラニン(A)、又はロイシン(L)であることができる(又は、これらから選択することができる)。これらのアミノ酸残基は、ヒト又はラマのいずれかにおけるこの位置に最も頻繁に生じるアミノ酸残基の一部であり、とりわけ、プロリン(P)又はアラニン(A)のいずれかであることができる。及び/又は、(ii)42位は、例えば、国際公開公報第08/020079号の表A-6で言及された、42位についてのアミノ酸残基(すなわち、ヒトVH3残基及び/又はラクダ化VHH残基)の内の1つであることができ、特に、グリシン(G)又はグルタミン酸(E)であることができる(又は、これらから選択することができる)。及び/又は、(iii)87位は、例えば、国際公開公報第08/020079号の表A-7で言及された、87位についてのアミノ酸残基(すなわち、ヒトVH3残基及び/又はラクダ化VHH残基)の内の1つであることができ、特に、スレオニン(T)又はアラニン(A)であることができる(又は、これらから選択することができる)。
-CDR1は、アミノ酸配列SFGMS(配列番号:41)であり;
-CDR2は、アミノ酸配列SISGSGSDTLYADSVKG(配列番号:42)であり;
-CDR3は、アミノ酸配列GGSLSR(配列番号:43)であり;
-89位におけるアミノ酸残基は、Lであり、
-110位におけるアミノ酸残基は、K又はQであり、
場合により、そのC末端において、C末端伸張(X)n[同伸長中、nは、1~10、好ましくは、1~5、例えば、1、2、3、4、又は5(及び好ましくは、1又は2、例えば、1)であり、各Xは、(好ましくは、天然の)アミノ酸残基であり、アラニン(A)、グリシン(G)、バリン(V)、ロイシン(L)、又はイソロイシン(I)から独立して選択され、好ましくは、これらからなる群より独立して選択される]を含有し(再度、このようなC末端伸長は、好ましくは、本明細書で更に記載された通りであり、また再度、このようなナノボディは、例えば、本明細書で言及された1つ以上の他の特定のアミノ酸残基/置換、例えば、11L、L11V、L11K、14A、P14A、14P、A14P、108L、及び/又はQ108L;ならびにS112K又はS112Qを含有することができ、ただし通常は、89位がLであり、110位がK又はQである場合、112位における更なる置換の存在は、多くの場合、必ずしも必要ではないであろう。その場合には、112位は、好ましくは、Sである)。血清アルブミンに対するこれらのVHドメインにおいて、112位におけるアミノ酸は、好ましくは、Sであり、前記VHドメインは、好ましくは、配列番号:95~98の内の1つであるC末端を有する。また、(i)41位は、例えば、国際公開公報第08/020079号の表A-6で言及された、41位についてのアミノ酸残基(すなわち、ヒトVH3残基及び/又はラクダ化VHH残基)の内の1つであることができ、特に、プロリン(P)、セリン(S)、スレオニン(T)、アラニン(A)、又はロイシン(L)であることができる(又は、これらから選択することができる)。これらのアミノ酸残基は、ヒト又はラマのいずれかにおけるこの位置に最も頻繁に生じるアミノ酸残基の一部であり、とりわけ、プロリン(P)又はアラニン(A)のいずれかであることができる。及び/又は、(ii)42位は、例えば、国際公開公報第08/020079号の表A-6で言及された、42位についてのアミノ酸残基(すなわち、ヒトVH3残基及び/又はラクダ化VHH残基)の内の1つであることができ、特に、グリシン(G)又はグルタミン酸(E)であることができる(又は、これらから選択することができる)。及び/又は、(iii)87位は、例えば、国際公開公報第08/020079号の表A-7で言及された、87位についてのアミノ酸残基(すなわち、ヒトVH3残基及び/又はラクダ化VHH残基)の内の1つであることができ、特に、スレオニン(T)又はアラニン(A)であることができる(又は、これらから選択することができる)。
-CDR1は、アミノ酸配列SFGMS(配列番号:41)であり;
-CDR2は、アミノ酸配列SISGSGSDTLYADSVKG(配列番号:42)であり;
-CDR3は、アミノ酸配列GGSLSR(配列番号:43)であり;
-89位におけるアミノ酸残基は、Lであり、
-110位におけるアミノ酸残基は、K又はQであり、
場合により、そのC末端において、C末端伸張(X)n[同伸長中、nは、1~10、好ましくは、1~5、例えば、1、2、3、4、又は5(及び好ましくは、1又は2、例えば、1)であり、各Xは、(好ましくは、天然の)アミノ酸残基であり、アラニン(A)、グリシン(G)、バリン(V)、ロイシン(L)、又はイソロイシン(I)から独立して選択され、好ましくは、これらからなる群より独立して選択される]を含有し(再度、このようなC末端伸長は、好ましくは、本明細書で更に記載された通りであり、また再度、このようなナノボディは、例えば、本明細書で言及された1つ以上の他の特定のアミノ酸残基/置換、例えば、11L、L11V、L11K、14A、P14A、14P、A14P、108L、及び/又はQ108L;ならびにS112K又はS112Qを含有することができ、ただし通常は、89位がLであり、110位がK又はQである場合、112位における更なる置換の存在は、多くの場合、必ずしも必要ではないであろう。その場合には、112位は、好ましくは、Sである)。血清アルブミンに対するこれらのVHドメインにおいて、112位におけるアミノ酸は、好ましくは、Sであり、前記VHドメインは、好ましくは、配列番号:95~98の内の1つであるC末端を有する。また、(i)41位は、例えば、国際公開公報第08/020079号の表A-6で言及された、41位についてのアミノ酸残基(すなわち、ヒトVH3残基及び/又はラクダ化VHH残基)の内の1つであることができ、特に、プロリン(P)、セリン(S)、スレオニン(T)、アラニン(A)、又はロイシン(L)であることができる(又は、これらから選択することができる)。これらのアミノ酸残基は、ヒト又はラマのいずれかにおけるこの位置に最も頻繁に生じるアミノ酸残基の一部であり、とりわけ、プロリン(P)又はアラニン(A)のいずれかであることができる。及び/又は、(ii)42位は、例えば、国際公開公報第08/020079号の表A-6で言及された、42位についてのアミノ酸残基(すなわち、ヒトVH3残基及び/又はラクダ化VHH残基)の内の1つであることができ、特に、グリシン(G)又はグルタミン酸(E)であることができる(又は、これらから選択することができる)。及び/又は、(iii)87位は、例えば、国際公開公報第08/020079号の表A-7で言及された、87位についてのアミノ酸残基(すなわち、ヒトVH3残基及び/又はラクダ化VHH残基)の内の1つであることができ、特に、スレオニン(T)又はアラニン(A)であることができる(又は、これらから選択することができる)。
-CDR1は、アミノ酸配列SFGMS(配列番号:41)であり;
-CDR2は、アミノ酸配列SISGSGSDTLYADSVKG(配列番号:42)であり;
-CDR3は、アミノ酸配列GGSLSR(配列番号:43)であり;
-89位におけるアミノ酸残基は、Lであり、
-11位におけるアミノ酸残基は、Vであり、
ここで、好ましくは、
-110位におけるアミノ酸残基は、K、Q、又はTの内の1つ、及びより好ましくは、Tであり、
-112位におけるアミノ酸残基は、K、Q、又はSの内の1つ、及びより好ましくは、Sであり、
場合により、そのC末端において、C末端伸張(X)n[同伸長中、nは、1~10、好ましくは、1~5、例えば、1、2、3、4、又は5(及び好ましくは、1又は2、例えば、1)であり、各Xは、(好ましくは、天然の)アミノ酸残基であり、アラニン(A)、グリシン(G)、バリン(V)、ロイシン(L)、又はイソロイシン(I)から独立して選択され、好ましくは、これらからなる群より独立して選択される]を含有し(再度、このようなC末端伸長は、好ましくは、本明細書で更に記載された通りであり、また再度、このようなナノボディは、例えば、本明細書で言及された1つ以上の他の特定のアミノ酸残基/置換、例えば、14A、P14A、14P、A14P、108L、Q108Lを適切に含有することができる)。再度、89位にL及び11位にVを有する血清アルブミンに対するこれらのVHドメインにおいて、110位におけるアミノ酸は、好ましくは、Tであり、112位におけるアミノ酸は、好ましくは、Sであり、前記VHドメインは、好ましくは、配列番号:95~98の内の1つであるC末端を有する。また、(i)41位は、例えば、国際公開公報第08/020079号の表A-6で言及された、41位についてのアミノ酸残基(すなわち、ヒトVH3残基及び/又はラクダ化VHH残基)の内の1つであることができ、特に、プロリン(P)、セリン(S)、スレオニン(T)、アラニン(A)、又はロイシン(L)であることができる(又は、これらから選択することができる)。これらのアミノ酸残基は、ヒト又はラマのいずれかにおけるこの位置に最も頻繁に生じるアミノ酸残基の一部であり、とりわけ、プロリン(P)又はアラニン(A)のいずれかであることができる。及び/又は、(ii)42位は、例えば、国際公開公報第08/020079号の表A-6で言及された、42位についてのアミノ酸残基(すなわち、ヒトVH3残基及び/又はラクダ化VHH残基)の内の1つであることができ、特に、グリシン(G)又はグルタミン酸(E)であることができる(又は、これらから選択することができる)。及び/又は、(iii)87位は、例えば、国際公開公報第08/020079号の表A-7で言及された、87位についてのアミノ酸残基(すなわち、ヒトVH3残基及び/又はラクダ化VHH残基)の内の1つであることができ、特に、スレオニン(T)又はアラニン(A)であることができる(又は、これらから選択することができる)。
-CDR1は、アミノ酸配列SFGMS(配列番号:41)であり;
-CDR2は、アミノ酸配列SISGSGSDTLYADSVKG(配列番号:42)であり;
-CDR3は、アミノ酸配列GGSLSR(配列番号:43)であり;
-89位におけるアミノ酸残基は、Lであり、
-11位におけるアミノ酸残基は、Vであり、
及び好ましくは、
-110位におけるアミノ酸残基は、K、Q、又はTの内の1つ、及びより好ましくは、Tであり、
-112位におけるアミノ酸残基は、K、Q、又はSの内の1つ、及びより好ましくは、Sであり、
場合により、そのC末端において、C末端伸張(X)n[同伸長中、nは、1~10、好ましくは、1~5、例えば、1、2、3、4、又は5(及び好ましくは、1又は2、例えば、1)であり、各Xは、(好ましくは、天然の)アミノ酸残基であり、アラニン(A)、グリシン(G)、バリン(V)、ロイシン(L)、又はイソロイシン(I)から独立して選択され、好ましくは、これらからなる群より独立して選択される]を含有し(再度、このようなC末端伸長は、好ましくは、本明細書で更に記載された通りであり、また再度、このようなナノボディは、例えば、本明細書で言及された1つ以上の他の特定のアミノ酸残基/置換、例えば、11L、L11V、L11K、14A、P14A、14P、A14P、108L、及び/又はQ108Lを含有することができる)。89位にL及び11位にVを有する血清アルブミンに対するこれらのVHドメインにおいて、110位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、Tであり、112位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、Sであり、前記VHドメインは、好ましくは、配列番号:95~98の内の1つであるC末端を有する。また、(i)41位は、例えば、国際公開公報第08/020079号の表A-6で言及された、41位についてのアミノ酸残基(すなわち、ヒトVH3残基及び/又はラクダ化VHH残基)の内の1つであることができ、特に、プロリン(P)、セリン(S)、スレオニン(T)、アラニン(A)、又はロイシン(L)であることができる(又は、これらから選択することができる)。これらのアミノ酸残基は、ヒト又はラマのいずれかにおけるこの位置に最も頻繁に生じるアミノ酸残基の一部であり、とりわけ、プロリン(P)又はアラニン(A)のいずれかであることができる。及び/又は、(ii)42位は、例えば、国際公開公報第08/020079号の表A-6で言及された、42位についてのアミノ酸残基(すなわち、ヒトVH3残基及び/又はラクダ化VHH残基)の内の1つであることができ、特に、グリシン(G)又はグルタミン酸(E)であることができる(又は、これらから選択することができる)。及び/又は、(iii)87位は、例えば、国際公開公報第08/020079号の表A-7で言及された、87位についてのアミノ酸残基(すなわち、ヒトVH3残基及び/又はラクダ化VHH残基)の内の1つであることができ、特に、スレオニン(T)又はアラニン(A)であることができる(又は、これらから選択することができる)。
-11位におけるアミノ酸残基は、Vであり、及び、
-14位におけるアミノ酸残基は、A又はPの一方であり、及び、
-41位におけるアミノ酸残基は、A又はPの一方であり、及び、
-89位におけるアミノ酸残基は、Lであり、及び、
-108位におけるアミノ酸残基は、Q又はLの一方であり、及び、
-110位におけるアミノ酸残基は、T、K、又はQの内の1つであり、及び、
-112位におけるアミノ酸残基は、S、K、又はQの内の1つであり、
ここで、前記VHドメインは、場合により、C末端伸長(X)n[同伸長中、nは、1~10、好ましくは、1~5、例えば、1、2、3、4、又は5(及び好ましくは、1又は2、例えば、1)であり、各Xは、(好ましくは、天然の)アミノ酸残基であり、アラニン(A)、グリシン(G)、バリン(V)、ロイシン(L)、又はイソロイシン(I)から独立して選択され、好ましくは、これらからなる群より独立して選択される]を含有する(このC末端伸長は、好ましくは、本明細書で更に記載された通りである)。また、(i)42位は、例えば、国際公開公報第08/020079号の表A-6で言及された、42位についてのアミノ酸残基(すなわち、ヒトVH3残基及び/又はラクダ化VHH残基)の内の1つであることができ、特に、グリシン(G)又はグルタミン酸(E)であることができる(又は、これらから選択することができる)。及び/又は、(ii)87位は、例えば、国際公開公報第08/020079号の表A-7で言及された、87位についてのアミノ酸残基(すなわち、ヒトVH3残基及び/又はラクダ化VHH残基)の内の1つであることができ、特に、スレオニン(T)又はアラニン(A)であることができる(又は、これらから選択することができる)。好ましくは、この段落のVHドメインにおいて、110位におけるアミノ酸残基は、Tであり、112位におけるアミノ酸残基は、Sである。再度、本発明の他のVHドメインについてと同様に、このようなVHドメインは、任意の適切なターゲット(及び特に、治療関連ターゲット)に対することができる。具体的な一態様によれば、このようなVHドメインは、血清アルブミンに対する。
-11位におけるアミノ酸残基は、L、V、又はKの内の1つであり、及び、
-14位におけるアミノ酸残基は、A又はPの一方であり、及び、
-41位におけるアミノ酸残基は、A又はPの一方であり、及び、
-89位におけるアミノ酸残基は、T、V、又はLの内の1つであり、及び、
-108位におけるアミノ酸残基は、Q又はLの一方であり、及び、
-110位におけるアミノ酸残基は、T、K、又はQの内の1つであり、及び、
-112位におけるアミノ酸残基は、S、K、又はQの内の1つであり、
ここで、下記のいずれかであり、(i)112位におけるアミノ酸残基は、KもしくはQの一方であり、及び/又は、(ii)89位におけるアミノ酸残基は、Tであり、及び/又は、(iii)89位におけるアミノ酸残基は、Lであり、110位におけるアミノ酸残基は、KもしくはQの一方であり、及び、(iv)(i)~(iii)の各場合において、11位におけるアミノ酸は、好ましくは、Vであり、
ここで、前記VHドメインは、場合により、C末端伸長(X)n[同伸長中、nは、1~10、好ましくは、1~5、例えば、1、2、3、4、又は5(及び好ましくは、1又は2、例えば、1)であり、各Xは、(好ましくは、天然の)アミノ酸残基であり、アラニン(A)、グリシン(G)、バリン(V)、ロイシン(L)、又はイソロイシン(I)から独立して選択され、好ましくは、これらからなる群より独立して選択される]を含有する(このC末端伸長は、好ましくは、本明細書で更に記載された通りである)。また、(i)42位は、例えば、国際公開公報第08/020079号の表A-6で言及された、42位についてのアミノ酸残基(すなわち、ヒトVH3残基及び/又はラクダ化VHH残基)の内の1つであることができ、特に、グリシン(G)又はグルタミン酸(E)であることができる(又は、これらから選択することができる)。及び/又は、(ii)87位は、例えば、国際公開公報第08/020079号の表A-7で言及された、87位についてのアミノ酸残基(すなわち、ヒトVH3残基及び/又はラクダ化VHH残基)の内の1つであることができ、特に、スレオニン(T)又はアラニン(A)であることができる(又は、これらから選択することができる)。本発明の別の態様は、この段落で記載された、VHドメイン(及び特に、ISVDであるVHドメイン、及びとりわけ、ナノボディであるVHドメイン)に関し、ここで、11位におけるアミノ酸残基は、Vであり、110位におけるアミノ酸残基は、K又はQのいずれかであり(及びここで、14、41、89、108、及び112位におけるアミノ酸残基は、上記ビュレットで列記された通りであることができ、42及び87位におけるアミノ酸残基は、例えば、この段落で記載された通りであることができ、このVHドメインは、場合により、この段落で記載されたC末端伸長(X)nを含有することができる)。
-11位におけるアミノ酸残基は、L、V、又はKの内の1つであり、及び、
-14位におけるアミノ酸残基は、A又はPの一方であり、及び、
-41位におけるアミノ酸残基は、A又はPの一方であり、及び、
-89位におけるアミノ酸残基は、T、V、又はLの内の1つであり、及び、
-108位におけるアミノ酸残基は、Q又はLの一方であり、及び、
-110位におけるアミノ酸残基は、T、K、又はQの内の1つであり、及び、
-112位におけるアミノ酸残基は、S、K、又はQの内の1つであり、
ここで、下記のいずれかであり、(i)112位におけるアミノ酸残基は、KもしくはQの一方であり、89位におけるアミノは、T、V、又はLの内の1つであり(及び好ましくは、Vであり)、110位におけるアミノ酸残基は、T、K、又はQの内の1つであり(及び好ましくは、Tであり)、及び/又は、(ii)89位におけるアミノ酸残基は、Tであり、112位におけるアミノ酸残基は、S、K、又はQの内の1つであり(及び好ましくは、Sであり)、110位におけるアミノ酸残基は、T、K、又はQの内の1つであり(及び好ましくは、Tであり)、及び/又は、(iii)89位におけるアミノ酸残基は、Lであり、110位におけるアミノ酸残基は、KもしくはQの一方であり、112位におけるアミノ酸残基は、S、K、又はQの内の1つであり(及び好ましくは、Sであり)、及び、(iv)(i)~(iii)の各場合において、11位におけるアミノ酸は、好ましくは、Vであり、
ここで、前記VHドメインは、場合により、C末端伸長(X)n[同伸長中、nは、1~10、好ましくは、1~5、例えば、1、2、3、4、又は5(及び好ましくは、1又は2、例えば、1)であり、各Xは、(好ましくは、天然の)アミノ酸残基であり、アラニン(A)、グリシン(G)、バリン(V)、ロイシン(L)、又はイソロイシン(I)から独立して選択され、好ましくは、これらからなる群より独立して選択される]を含有する(このC末端伸長は、好ましくは、本明細書で更に記載された通りである)。また、(i)42位は、例えば、国際公開公報第08/020079号の表A-6で言及された、42位についてのアミノ酸残基(すなわち、ヒトVH3残基及び/又はラクダ化VHH残基)の内の1つであることができ、特に、グリシン(G)又はグルタミン酸(E)であることができる(又は、これらから選択することができる)。及び/又は、(ii)87位は、例えば、国際公開公報第08/020079号の表A-7で言及された、87位についてのアミノ酸残基(すなわち、ヒトVH3残基及び/又はラクダ化VHH残基)の内の1つであることができ、特に、スレオニン(T)又はアラニン(A)であることができる(又は、これらから選択することができる)。本発明の別の態様は、この段落で記載された、VHドメイン(及び特に、ISVDであるVHドメイン、及びとりわけ、ナノボディであるVHドメイン)に関し、ここで、11位におけるアミノ酸残基は、Vであり、110位におけるアミノ酸残基は、K又はQのいずれかであり(及びここで、14、41、89、108、及び112位におけるアミノ酸残基は、上記ビュレットで列記された通りであることができ、42及び87位におけるアミノ酸残基は、例えば、この段落で記載された通りであることができ、このVHドメインは、場合により、この段落で記載されたC末端伸長(X)nを含有することができる)。
-11位におけるアミノ酸残基は、L、V、又はKの内の1つであり、及び、
-14位におけるアミノ酸残基は、A又はPの一方であり、及び、
-41位におけるアミノ酸残基は、A又はPの一方であり、及び、
-89位におけるアミノ酸残基は、T、V、又はLの内の1つであり、及び、
-108位におけるアミノ酸残基は、Q又はLの一方であり、及び、
-110位におけるアミノ酸残基は、T、K、又はQの内の1つであり、及び、
-112位におけるアミノ酸残基は、S、K、又はQの内の1つであり、
ここで、下記のいずれかであり、(i)112位におけるアミノ酸残基は、KもしくはQの一方であり、又は、(ii)89位におけるアミノ酸残基は、Tであり、又は、(iii)89位におけるアミノ酸残基は、Lであり、110位におけるアミノ酸残基は、KもしくはQの一方であり、及び、(iv)(i)~(iii)の各場合において、11位におけるアミノ酸は、好ましくは、Vであり、
ここで、前記VHドメインは、場合により、C末端伸長(X)n[同伸長中、nは、1~10、好ましくは、1~5、例えば、1、2、3、4、又は5(及び好ましくは、1又は2、例えば、1)であり、各Xは、(好ましくは、天然の)アミノ酸残基であり、アラニン(A)、グリシン(G)、バリン(V)、ロイシン(L)、又はイソロイシン(I)から独立して選択され、好ましくは、これらからなる群より独立して選択される]を含有する(このC末端伸長は、好ましくは、本明細書で更に記載された通りである)。また、(i)42位は、例えば、国際公開公報第08/020079号の表A-6で言及された、42位についてのアミノ酸残基(すなわち、ヒトVH3残基及び/又はラクダ化VHH残基)の内の1つであることができ、特に、グリシン(G)又はグルタミン酸(E)であることができる(又は、これらから選択することができる)。及び/又は、(ii)87位は、例えば、国際公開公報第08/020079号の表A-7で言及された、87位についてのアミノ酸残基(すなわち、ヒトVH3残基及び/又はラクダ化VHH残基)の内の1つであることができ、特に、スレオニン(T)又はアラニン(A)であることができる(又は、これらから選択することができる)。本発明の別の態様は、この段落で記載された、VHドメイン(及び特に、ISVDであるVHドメイン、及びとりわけ、ナノボディであるVHドメイン)に関し、ここで、11位におけるアミノ酸残基は、Vであり、110位におけるアミノ酸残基は、K又はQのいずれかであり(及びここで、14、41、89、108、及び112位におけるアミノ酸残基は、上記ビュレットで列記された通りであることができ、42及び87位におけるアミノ酸残基は、例えば、この段落で記載された通りであることができ、このVHドメインは、場合により、この段落で記載されたC末端伸長(X)nを含有することができる)。
-11位におけるアミノ酸残基は、L、V、又はKの内の1つであり、及び、
-14位におけるアミノ酸残基は、A又はPの一方であり、及び、
-41位におけるアミノ酸残基は、A又はPの一方であり、及び、
-89位におけるアミノ酸残基は、T、V、又はLの内の1つであり、及び、
-108位におけるアミノ酸残基は、Q又はLの一方であり、及び、
-110位におけるアミノ酸残基は、T、K、又はQの内の1つであり、及び、
-112位におけるアミノ酸残基は、S、K、又はQの内の1つであり、
ここで、下記のいずれかであり、(i)112位におけるアミノ酸残基は、KもしくはQの一方であり、89位におけるアミノは、T、V、又はLの内の1つであり(及び好ましくは、Vであり)、110位におけるアミノ酸残基は、T、K、又はQの内の1つであり(及び好ましくは、Tであり)、又は、(ii)89位におけるアミノ酸残基は、Tであり、112位におけるアミノ酸残基は、S、K、又はQの内の1つであり(及び好ましくは、Sであり)、110位におけるアミノ酸残基は、T、K、又はQの内の1つであり(及び好ましくは、Tであり)、又は、(iii)89位におけるアミノ酸残基は、Lであり、110位におけるアミノ酸残基は、KもしくはQの一方であり、112位におけるアミノ酸残基は、S、K、又はQの内の1つであり(及び好ましくは、Sであり)、及び、(iv)(i)~(iii)の各場合において、11位におけるアミノ酸は、好ましくは、Vであり、
ここで、前記VHドメインは、場合により、C末端伸長(X)n[同伸長中、nは、1~10、好ましくは、1~5、例えば、1、2、3、4、又は5(及び好ましくは、1又は2、例えば、1)であり、各Xは、(好ましくは、天然の)アミノ酸残基であり、アラニン(A)、グリシン(G)、バリン(V)、ロイシン(L)、又はイソロイシン(I)から独立して選択され、好ましくは、これらからなる群より独立して選択される]を含有する(このC末端伸長は、好ましくは、本明細書で更に記載された通りである)。また、(i)42位は、例えば、国際公開公報第08/020079号の表A-6で言及された、42位についてのアミノ酸残基(すなわち、ヒトVH3残基及び/又はラクダ化VHH残基)の内の1つであることができ、特に、グリシン(G)又はグルタミン酸(E)であることができる(又は、これらから選択することができる)。及び/又は、(ii)87位は、例えば、国際公開公報第08/020079号の表A-7で言及された、87位についてのアミノ酸残基(すなわち、ヒトVH3残基及び/又はラクダ化VHH残基)の内の1つであることができ、特に、スレオニン(T)又はアラニン(A)であることができる(又は、これらから選択することができる)。本発明の別の態様は、この段落で記載された、VHドメイン(及び特に、ISVDであるVHドメイン、及びとりわけ、ナノボディであるVHドメイン)に関し、ここで、11位におけるアミノ酸残基は、Vであり、110位におけるアミノ酸残基は、K又はQのいずれかであり(及びここで、14、41、89、108、及び112位におけるアミノ酸残基は、上記ビュレットで列記された通りであることができ、42及び87位におけるアミノ酸残基は、例えば、この段落で記載された通りであることができ、このVHドメインは、場合により、この段落で記載されたC末端伸長(X)nを含有することができる)。
-11位におけるアミノ酸残基は、L、V、又はKの内の1つであり、及び、
-14位におけるアミノ酸残基は、A又はPの一方であり、及び、
-41位におけるアミノ酸残基は、A又はPの一方であり、及び、
-89位におけるアミノ酸残基は、T、V、又はLの内の1つであり、及び、
-108位におけるアミノ酸残基は、Q又はLの一方であり、及び、
-110位におけるアミノ酸残基は、T、K、又はQの内の1つであり、及び、
-112位におけるアミノ酸残基は、S、K、又はQの内の1つであり、
ここで、下記のいずれかであり、(i)112位におけるアミノ酸残基は、KもしくはQの一方であり、89位におけるアミノ酸残基は、Vであり、110位におけるアミノ酸残基は、Tであり、又は、(ii)89位におけるアミノ酸残基は、Tであり、112位におけるアミノ酸残基は、Sであり、110位におけるアミノ酸残基は、Tであり、又は、(iii)89位におけるアミノ酸残基は、Lであり、110位におけるアミノ酸残基は、KもしくはQの一方であり、112位におけるアミノ酸残基は、Sであり(及び好ましくは、Sであり)、及び、(iv)(i)~(iii)の各場合において、11位におけるアミノ酸は、好ましくは、Vであり、
ここで、前記VHドメインは、場合により、C末端伸長(X)n[同伸長中、nは、1~10、好ましくは、1~5、例えば、1、2、3、4、又は5(及び好ましくは、1又は2、例えば、1)であり、各Xは、(好ましくは、天然の)アミノ酸残基であり、アラニン(A)、グリシン(G)、バリン(V)、ロイシン(L)、又はイソロイシン(I)から独立して選択され、好ましくは、これらからなる群より独立して選択される]を含有する(このC末端伸長は、好ましくは、本明細書で更に記載された通りである)。また、(i)42位は、例えば、国際公開公報第08/020079号の表A-6で言及された、42位についてのアミノ酸残基(すなわち、ヒトVH3残基及び/又はラクダ化VHH残基)の内の1つであることができ、特に、グリシン(G)又はグルタミン酸(E)であることができる(又は、これらから選択することができる)。及び/又は、(ii)87位は、例えば、国際公開公報第08/020079号の表A-7で言及された、87位についてのアミノ酸残基(すなわち、ヒトVH3残基及び/又はラクダ化VHH残基)の内の1つであることができ、特に、スレオニン(T)又はアラニン(A)であることができる(又は、これらから選択することができる)。本発明の別の態様は、この段落で記載された、VHドメイン(及び特に、ISVDであるVHドメイン、及びとりわけ、ナノボディであるVHドメイン)に関し、ここで、11位におけるアミノ酸残基は、Vであり、110位におけるアミノ酸残基は、K又はQのいずれかであり(及びここで、14、41、89、108、及び112位におけるアミノ酸残基は、上記ビュレットで列記された通りであることができ、42及び87位におけるアミノ酸残基は、例えば、この段落で記載された通りであることができ、このVHドメインは、場合により、この段落で記載されたC末端伸長(X)nを含有することができる)。
-11位におけるアミノ酸残基は、L、V、又はKの内の1つであり、及び、
-14位におけるアミノ酸残基は、A又はPの一方であり、及び、
-41位におけるアミノ酸残基は、A又はPの一方であり、及び、
-89位におけるアミノ酸残基は、T、V、又はLの内の1つであり、及び、
-108位におけるアミノ酸残基は、Q又はLの一方であり、及び、
-110位におけるアミノ酸残基は、T、K、又はQの内の1つであり、及び、
-112位におけるアミノ酸残基は、S、K、又はQの内の1つであり、
ここで、下記のいずれかであり、(i)112位におけるアミノ酸残基は、KもしくはQの一方であり、及び/又は、(ii)89位におけるアミノ酸残基は、Tであり、及び/又は、(iii)89位におけるアミノ酸残基は、Lであり、110位におけるアミノ酸残基は、KもしくはQの一方であり、及び、(iv)(i)~(iii)の各場合において、11位におけるアミノ酸は、好ましくは、Vであり、
ここで、前記VHドメインは、C末端伸長(X)n[同伸長中、nは、1~10、好ましくは、1~5、例えば、1、2、3、4、又は5(及び好ましくは、1又は2、例えば、1)であり、各Xは、(好ましくは、天然の)アミノ酸残基であり、アラニン(A)、グリシン(G)、バリン(V)、ロイシン(L)、又はイソロイシン(I)から独立して選択され、好ましくは、これらからなる群より独立して選択される]を含有する(このC末端伸長は、好ましくは、本明細書で更に記載された通りである)。また、(i)42位は、例えば、国際公開公報第08/020079号の表A-6で言及された、42位についてのアミノ酸残基(すなわち、ヒトVH3残基及び/又はラクダ化VHH残基)の内の1つであることができ、特に、グリシン(G)又はグルタミン酸(E)であることができる(又は、これらから選択することができる)。及び/又は、(ii)87位は、例えば、国際公開公報第08/020079号の表A-7で言及された、87位についてのアミノ酸残基(すなわち、ヒトVH3残基及び/又はラクダ化VHH残基)の内の1つであることができ、特に、スレオニン(T)又はアラニン(A)であることができる(又は、これらから選択することができる)。本発明の別の態様は、この段落で記載された、VHドメイン(及び特に、ISVDであるVHドメイン、及びとりわけ、ナノボディであるVHドメイン)に関し、ここで、11位におけるアミノ酸残基は、Vであり、110位におけるアミノ酸残基は、K又はQのいずれかであり(及びここで、14、41、89、108、及び112位におけるアミノ酸残基は、上記ビュレットで列記された通りであることができ、42及び87位におけるアミノ酸残基は、例えば、この段落で記載された通りであることができ、このVHドメインは、場合により、この段落で記載されたC末端伸長(X)nを含有することができる)。
-11位におけるアミノ酸残基は、L、V、又はKの内の1つであり、及び、
-14位におけるアミノ酸残基は、A又はPの一方であり、及び、
-41位におけるアミノ酸残基は、A又はPの一方であり、及び、
-89位におけるアミノ酸残基は、T、V、又はLの内の1つであり、及び、
-108位におけるアミノ酸残基は、Q又はLの一方であり、及び、
-110位におけるアミノ酸残基は、T、K、又はQの内の1つであり、及び、
-112位におけるアミノ酸残基は、S、K、又はQの内の1つであり、
ここで、下記のいずれかであり、(i)112位におけるアミノ酸残基は、KもしくはQの一方であり、89位におけるアミノは、T、V、又はLの内の1つであり(及び好ましくは、Vであり)、110位におけるアミノ酸残基は、T、K、又はQの内の1つであり(及び好ましくは、Tであり)、及び/又は、(ii)89位におけるアミノ酸残基は、Tであり、112位におけるアミノ酸残基は、S、K、又はQの内の1つであり(及び好ましくは、Sであり)、110位におけるアミノ酸残基は、T、K、又はQの内の1つであり(及び好ましくは、Tであり)、及び/又は、(iii)89位におけるアミノ酸残基は、Lであり、110位におけるアミノ酸残基は、KもしくはQの一方であり、112位におけるアミノ酸残基は、S、K、又はQの内の1つであり(及び好ましくは、Sであり)、及び、(iv)(i)~(iii)の各場合において、11位におけるアミノ酸は、好ましくは、Vであり、
ここで、前記VHドメインは、C末端伸長(X)n[同伸長中、nは、1~10、好ましくは、1~5、例えば、1、2、3、4、又は5(及び好ましくは、1又は2、例えば、1)であり、各Xは、(好ましくは、天然の)アミノ酸残基であり、アラニン(A)、グリシン(G)、バリン(V)、ロイシン(L)、又はイソロイシン(I)から独立して選択され、好ましくは、これらからなる群より独立して選択される)を含有する(このC末端伸長は、好ましくは、本明細書で更に記載された通りである)。また、(i)42位は、例えば、国際公開公報第08/020079号の表A-6で言及された、42位についてのアミノ酸残基(すなわち、ヒトVH3残基及び/又はラクダ化VHH残基)の内の1つであることができ、特に、グリシン(G)又はグルタミン酸(E)であることができる(又は、これらから選択することができる)。及び/又は、(ii)87位は、例えば、国際公開公報第08/020079号の表A-7で言及された、87位についてのアミノ酸残基(すなわち、ヒトVH3残基及び/又はラクダ化VHH残基)の内の1つであることができ、特に、スレオニン(T)又はアラニン(A)であることができる(又は、これらから選択することができる)。本発明の別の態様は、この段落で記載された、VHドメイン(及び特に、ISVDであるVHドメイン、及びとりわけ、ナノボディであるVHドメイン)に関し、ここで、11位におけるアミノ酸残基は、Vであり、110位におけるアミノ酸残基は、K又はQのいずれかであり(及びここで、14、41、89、108、及び112位におけるアミノ酸残基は、上記ビュレットで列記された通りであることができ、42及び87位におけるアミノ酸残基は、例えば、この段落で記載された通りであることができ、このVHドメインは、場合により、この段落で記載されたC末端伸長(X)nを含有することができる)。
-11位におけるアミノ酸残基は、L、V、又はKの内の1つであり、及び、
-14位におけるアミノ酸残基は、A又はPの一方であり、及び、
-41位におけるアミノ酸残基は、A又はPの一方であり、及び、
-89位におけるアミノ酸残基は、T、V、又はLの内の1つであり、及び、
-108位におけるアミノ酸残基は、Q又はLの一方であり、及び、
-110位におけるアミノ酸残基は、T、K、又はQの内の1つであり、及び、
-112位におけるアミノ酸残基は、S、K、又はQの内の1つであり、
ここで、下記のいずれかであり、(i)112位におけるアミノ酸残基は、KもしくはQの一方であり、又は、(ii)89位におけるアミノ酸残基は、Tであり、又は、(iii)89位におけるアミノ酸残基は、Lであり、110位におけるアミノ酸残基は、KもしくはQの一方であり、及び、(iv)(i)~(iii)の各場合において、11位におけるアミノ酸は、好ましくは、Vであり、
ここで、前記VHドメインは、C末端伸長(X)n[同伸長中、nは、1~10、好ましくは、1~5、例えば、1、2、3、4、又は5(及び好ましくは、1又は2、例えば、1)であり、各Xは、(好ましくは、天然の)アミノ酸残基であり、アラニン(A)、グリシン(G)、バリン(V)、ロイシン(L)、又はイソロイシン(I)から独立して選択され、好ましくは、これらからなる群より独立して選択される]を含有する(このC末端伸長は、好ましくは、本明細書で更に記載された通りである)。また、(i)42位は、例えば、国際公開公報第08/020079号の表A-6で言及された、42位についてのアミノ酸残基(すなわち、ヒトVH3残基及び/又はラクダ化VHH残基)の内の1つであることができ、特に、グリシン(G)又はグルタミン酸(E)であることができる(又は、これらから選択することができる)。及び/又は、(ii)87位は、例えば、国際公開公報第08/020079号の表A-7で言及された、87位についてのアミノ酸残基(すなわち、ヒトVH3残基及び/又はラクダ化VHH残基)の内の1つであることができ、特に、スレオニン(T)又はアラニン(A)であることができる(又は、これらから選択することができる)。本発明の別の態様は、この段落で記載された、VHドメイン(及び特に、ISVDであるVHドメイン、及びとりわけ、ナノボディであるVHドメイン)に関し、ここで、11位におけるアミノ酸残基は、Vであり、110位におけるアミノ酸残基は、K又はQのいずれかであり(及びここで、14、41、89、108、及び112位におけるアミノ酸残基は、上記ビュレットで列記された通りであることができ、42及び87位におけるアミノ酸残基は、例えば、この段落で記載された通りであることができ、このVHドメインは、場合により、この段落で記載されたC末端伸長(X)nを含有することができる)。
-11位におけるアミノ酸残基は、L、V、又はKの内の1つであり、及び、
-14位におけるアミノ酸残基は、A又はPの一方であり、及び、
-41位におけるアミノ酸残基は、A又はPの一方であり、及び、
-89位におけるアミノ酸残基は、T、V、又はLの内の1つであり、及び、
-108位におけるアミノ酸残基は、Q又はLの一方であり、及び、
-110位におけるアミノ酸残基は、T、K、又はQの内の1つであり、及び、
-112位におけるアミノ酸残基は、S、K、又はQの内の1つであり、
ここで、
下記のいずれかであり、(i)112位におけるアミノ酸残基は、KもしくはQの一方であり、89位におけるアミノは、T、V、又はLの内の1つであり(及び好ましくは、Vであり)、110位におけるアミノ酸残基は、T、K、又はQの内の1つであり(及び好ましくは、Tであり)、又は、(ii)89位におけるアミノ酸残基は、Tであり、112位におけるアミノ酸残基は、S、K、又はQの内の1つであり(及び好ましくは、Sであり)、110位におけるアミノ酸残基は、T、K、又はQの内の1つであり(及び好ましくは、Tであり)、又は、(iii)89位におけるアミノ酸残基は、Lであり、110位におけるアミノ酸残基は、KもしくはQの一方であり、112位におけるアミノ酸残基は、S、K、又はQの内の1つであり(及び好ましくは、Sであり)、及び、(iv)(i)~(iii)の各場合において、11位におけるアミノ酸は、好ましくは、Vであり、
ここで、前記VHドメインは、C末端伸長(X)n[同伸長中、nは、1~10、好ましくは、1~5、例えば、1、2、3、4、又は5(及び好ましくは、1又は2、例えば、1)であり、各Xは、(好ましくは、天然の)アミノ酸残基であり、アラニン(A)、グリシン(G)、バリン(V)、ロイシン(L)、又はイソロイシン(I)から独立して選択され、好ましくは、これらからなる群より独立して選択される]を含有する(このC末端伸長は、好ましくは、本明細書で更に記載された通りである)。また、(i)42位は、例えば、国際公開公報第08/020079号の表A-6で言及された、42位についてのアミノ酸残基(すなわち、ヒトVH3残基及び/又はラクダ化VHH残基)の内の1つであることができ、特に、グリシン(G)又はグルタミン酸(E)であることができる(又は、これらから選択することができる)。及び/又は、(ii)87位は、例えば、国際公開公報第08/020079号の表A-7で言及された、87位についてのアミノ酸残基(すなわち、ヒトVH3残基及び/又はラクダ化VHH残基)の内の1つであることができ、特に、スレオニン(T)又はアラニン(A)であることができる(又は、これらから選択することができる)。本発明の別の態様は、この段落で記載された、VHドメイン(及び特に、ISVDであるVHドメイン、及びとりわけ、ナノボディであるVHドメイン)に関し、ここで、11位におけるアミノ酸残基は、Vであり、110位におけるアミノ酸残基は、K又はQのいずれかであり(及びここで、14、41、89、108、及び112位におけるアミノ酸残基は、上記ビュレットで列記された通りであることができ、42及び87位におけるアミノ酸残基は、例えば、この段落で記載された通りであることができ、このVHドメインは、場合により、この段落で記載されたC末端伸長(X)nを含有することができる)。
-11位におけるアミノ酸残基は、L、V、又はKの内の1つであり、及び、
-14位におけるアミノ酸残基は、A又はPの一方であり、及び、
-41位におけるアミノ酸残基は、A又はPの一方であり、及び、
-89位におけるアミノ酸残基は、T、V、又はLの内の1つであり、及び、
-108位におけるアミノ酸残基は、Q又はLの一方であり、及び、
-110位におけるアミノ酸残基は、T、K、又はQの内の1つであり、及び、
-112位におけるアミノ酸残基は、S、K、又はQの内の1つであり、
ここで、下記のいずれかであり、(i)112位におけるアミノ酸残基は、KもしくはQの一方であり、89位におけるアミノは、Vであり、110位におけるアミノ酸残基は、Tであり、又は、(ii)89位におけるアミノ酸残基は、Tであり、112位におけるアミノ酸残基は、Sであり、110位におけるアミノ酸残基は、Tであり、又は、(iii)89位におけるアミノ酸残基は、Lであり、110位におけるアミノ酸残基は、KもしくはQの一方であり、112位におけるアミノ酸残基は、Sであり(及び好ましくは、Sであり)、及び、(iv)(i)~(iii)の各場合において、11位におけるアミノ酸は、好ましくは、Vであり、
ここで、前記VHドメインは、C末端伸長(X)n[同伸長中、nは、1~10、好ましくは、1~5、例えば、1、2、3、4、又は5(及び好ましくは、1又は2、例えば、1)であり、各Xは、(好ましくは、天然の)アミノ酸残基であり、アラニン(A)、グリシン(G)、バリン(V)、ロイシン(L)、又はイソロイシン(I)から独立して選択され、好ましくは、これらからなる群より独立して選択される]を含有する(このC末端伸長は、好ましくは、本明細書で更に記載された通りである)。また、(i)42位は、例えば、国際公開公報第08/020079号の表A-6で言及された、42位についてのアミノ酸残基(すなわち、ヒトVH3残基及び/又はラクダ化VHH残基)の内の1つであることができ、特に、グリシン(G)又はグルタミン酸(E)であることができる(又は、これらから選択することができる)。及び/又は、(ii)87位は、例えば、国際公開公報第08/020079号の表A-7で言及された、87位についてのアミノ酸残基(すなわち、ヒトVH3残基及び/又はラクダ化VHH残基)の内の1つであることができ、特に、スレオニン(T)又はアラニン(A)であることができる(又は、これらから選択することができる)。本発明の別の態様は、この段落で記載された、VHドメイン(及び特に、ISVDであるVHドメイン、及びとりわけ、ナノボディであるVHドメイン)に関し、ここで、11位におけるアミノ酸残基は、Vであり、110位におけるアミノ酸残基は、K又はQのいずれかであり(及びここで、14、41、89、108、及び112位におけるアミノ酸残基は、上記ビュレットで列記された通りであることができ、42及び87位におけるアミノ酸残基は、例えば、この段落で記載された通りであることができ、このVHドメインは、場合により、この段落で記載されたC末端伸長(X)nを含有することができる)。
-2つの免疫グロブリンシングル可変ドメイン(互いに直接又は適切なリンカーを介して連結)、すなわち、延長した半減期を付与する(前記)一方の免疫グロブリンシングル可変ドメイン(例えば、ナノボディ)と、特に治療ターゲットに対することができる他方の免疫グロブリンシングル可変ドメイン(例えば、ナノボディ);
-3つの免疫グロブリンシングル可変ドメイン(互いに直接又は適切なリンカーを介して連結)、すなわち、延長した半減期を付与する(前記)1つの免疫グロブリンシングル可変ドメイン(例えば、ナノボディ)と、特に治療ターゲットに対することができる他の2つの免疫グロブリンシングル可変ドメイン(例えば、2つの他のナノボディ)(ここで、前記他の2つの免疫グロブリンシングル可変ドメインは、同じターゲットに対し、2つの異なるターゲットに対し、又は同じターゲット上の2つの異なるエピトープに対することができる);又は
-4つの免疫グロブリンシングル可変ドメイン(互いに直接又は適切なリンカーを介して連結)、すなわち、延長した半減期を付与する(前記)1つの免疫グロブリンシングル可変ドメイン(例えば、ナノボディ)と、特に治療ターゲットに対することができる他の2つの免疫グロブリンシングル可変ドメイン(例えば、2つの他のナノボディ)(ここで、前記他の3つの免疫グロブリンシングル可変ドメインは、同じターゲットに対し、2つもしくは3つの異なるターゲットに対し、及び/又は、同じターゲット上の2つもしくは3つの異なるエピトープに対することができる)
-11位におけるアミノ酸残基は、L、V、又はKの内の1つであり、及び、
-14位におけるアミノ酸残基は、A又はPの一方であり、及び、
-41位におけるアミノ酸残基は、A又はPの一方であり、及び、
-89位におけるアミノ酸残基は、T、V、又はLの内の1つであり、及び、
-108位におけるアミノ酸残基は、Q又はLの一方であり、及び、
-110位におけるアミノ酸残基は、T、K、又はQの内の1つであり、及び、
-112位におけるアミノ酸残基は、S、K、又はQの内の1つであり、
ここで、下記のいずれかであり、(i)112位におけるアミノ酸残基は、KもしくはQの一方であり、及び/又は、(ii)89位におけるアミノ酸残基は、Tであり、及び/又は、(iii)89位におけるアミノ酸残基は、Lであり、110位におけるアミノ酸残基は、KもしくはQの一方であり、及び、(iv)(i)~(iii)の各場合において、11位におけるアミノ酸は、好ましくは、Vである。また場合により、このようなライブラリに存在するISVDは、(本発明のVHドメインについて本明細書で更に記載された)C末端伸長を含有することができ、及び/又は、適切なタグ(例えば、ヒスチジンタグ)を適切に含有することができる。
-11位におけるアミノ酸残基は、Vであり、及び、
-14位におけるアミノ酸残基は、A又はPの一方であり、及び、
-41位におけるアミノ酸残基は、A又はPの一方であり、及び、
-89位におけるアミノ酸残基は、Lであり、及び、
-108位におけるアミノ酸残基は、Q又はLの一方であり、及び、
-110位におけるアミノ酸残基は、T、K、又はQの内の1つであり、及び、
-112位におけるアミノ酸残基は、S、K、又はQの内の1つである。
以下の実験部で使用したヒトサンプルを、商業的供給元又はヒトボランティアのいずれかから取得し(全ての必要とされる同意及び承認を得た後)、適用される法律及び規則の要件(医療秘匿及び患者プライバシーに関するものを含むが、これらに限定されない)に従って使用した。
ヒトサンプル中の既存の抗体のナノボディへの結合における、112位における置換の影響を決定し、国際公開公報第12/175741号に記載されたC末端アラニン伸長の影響と比較した。
実施例1で使用したのと同じナノボディ変異体を、全身性エリテマトーデス(SLE)について陽性であることが確認された患者から得られた7つの血清サンプルからの既存の抗体による結合について試験した。比較のために、2名の健康なヒトボランティアからの血漿サンプルを含めた。
(特定のフレームワーク変異を有し、C末端アラニン伸長を有する又は有さない)4種類のナノボディを、全身性エリテマトーデス(SLE)について陽性であることが確認された患者から得られた5つの血清サンプルからの既存の抗体の結合について試験した。比較のために、健康なヒトボランティアからの1つの血漿サンプルを含めた。
本明細書で記載されたように、特定のSLE患者から得られたサンプルは、C末端伸長が存在する場合でも、VHドメインの露出したC末端に結合することができる既存の抗体/因子を含有すると考えられる。V89T変異が、C末端伸長の存在の有無に関わらず、このような結合を低下させ、又は、妨げ/除去することができるかを調査した。結果を、以下の表C及びEにも示す。
本明細書で記載されたように、特定のSLE患者から得られたサンプルは、C末端伸長が存在する場合でも、VHドメインの露出したC末端に結合することができる既存の抗体/因子を含有すると考えられる。V89L及び/又はT110QもしくはT110K変異(又は、それらの組み合わせ)が、C末端伸長の存在の有無に関わらず、このような結合を低下させ、又は、妨げ/除去することができるかを調査した。結果を、以下の表H及びIにも示す。これらの表は、2つの別々の実験からのデータを表わす(上記表Dにも、V89L変異と組み合わせた本発明のS112Q変異についてのデータを示す)。また、表Iで使用されたナノボディを、図5及び表Jに示されたデータを生成するのにも使用した。
多価構築物を、下記ナノボディに基づいて調製する。
ナノボディA(治療ターゲットに対する):
ナノボディB(血清アルブミンに対する):
ナノボディC(治療ターゲットに対する):
具体的な一態様では、本発明のVHドメイン(及び特に、本発明のISVD、及びとりわけ、本発明のナノボディ)及び本発明の化合物は、イオンチャネルKv1.3に対することができる。
-11位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、L、V、又はKから選択され(及び最も好ましくは、Vであり)、及び、
-14位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-41位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-89位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、V、又はLから選択され、及び、
-108位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、Q又はLから選択され、及び、
-110位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、K、又はQから選択され、及び、
-112位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、S、K、又はQから選択され、
このため、下記のいずれか、(i)112位は、KもしくはQであり、又は、(ii)110位は、KもしくはQであり、11位は、Vであり、又は、(iii)89位は、Tであり、又は、(iv)89位は、Lであり、110位は、KもしくはQであり、又は、(v)11位は、Vであり、89位は、Lであり、又は、(i)~(v)の任意の適切な組み合わせである。
-本発明のVHドメイン中において、(i)CDR1(Kabatによる)は、配列番号:166の配列又は、配列番号:166の配列と1つもしくは2つのアミノ酸差を有するアミノ酸配列であり、(ii)CDR2(Kabatによる)は、配列番号:167の配列又は、配列番号:167の配列と1つもしくは2つのアミノ酸差を有するアミノ酸配列であり、そして(iii)CDR3(Kabatによる)は、配列番号:168の配列又は、配列番号:168の配列と1つもしくは2つのアミノ酸差を有するアミノ酸配列であり;及び更により好ましくは、(i)CDR1(Kabatによる)は、配列番号:166の配列であり、(ii)CDR2(Kabatによる)は、配列番号:167の配列であり、そして(iii)CDR3(Kabatによる)は、配列番号:168の配列であり、及び/又は、
-本発明のVHドメイン中において、(i)CDR1(Abmによる)は、配列番号:169の配列又は、配列番号:169の配列と1つもしくは2つのアミノ酸差を有するアミノ酸配列であり、(ii)CDR2(Abmによる)は、配列番号:170の配列又は、配列番号:170の配列と1つもしくは2つのアミノ酸差を有するアミノ酸配列であり、そして(iii)CDR3(Abmによる)は、配列番号:171の配列又は、配列番号:171の配列と1つもしくは2つのアミノ酸差を有するアミノ酸配列であり;及び更により好ましくは、(i)CDR1(Abmによる)は、配列番号:169の配列であり、(ii)CDR2(Abmによる)は、配列番号:170の配列であり、そして(iii)CDR3(Abmによる)は、配列番号:178の配列である。
-11位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、L、V、又はKから選択され(及び最も好ましくは、Vであり)、及び、
-14位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-41位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-89位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、V、又はLから選択され、及び、
-108位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、Q又はLから選択され、及び、
-110位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、K、又はQから選択され、及び、
-112位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、S、K、又はQから選択され、
このため、下記のいずれか、(i)112位は、KもしくはQであり、又は、(ii)110位は、KもしくはQであり、11位は、Vであり、又は、(iii)89位は、Tであり、又は、(iv)89位は、Lであり、110位は、KもしくはQであり、又は、(v)11位は、Vであり、89位は、Lであり、又は、(i)~(v)の任意の適切な組み合わせである。
具体的な一態様では、本発明のVHドメイン(及び特に、本発明のISVD、及びとりわけ、本発明のナノボディ)及び本発明の化合物は、IL-23に対することができる。
-11位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、L、V、又はKから選択され(及び最も好ましくは、Vであり)、及び、
-14位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-41位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-89位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、V、又はLから選択され、及び、
-108位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、Q又はLから選択され、及び、
-110位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、K、又はQから選択され、及び、
-112位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、S、K、又はQから選択され、
このため、下記のいずれか、(i)112位は、KもしくはQであり、又は、(ii)110位は、KもしくはQであり、11位は、Vであり、又は、(iii)89位は、Tであり、又は、(iv)89位は、Lであり、110位は、KもしくはQであり、又は、(v)11位は、Vであり、89位は、Lであり、又は、(i)~(v)の任意の適切な組み合わせである。
-11位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、L、V、又はKから選択され(及び最も好ましくは、Vであり)、及び、
-14位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-41位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-89位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、V、又はLから選択され、及び、
-108位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、Q又はLから選択され、及び、
-110位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、K、又はQから選択され、及び、
-112位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、S、K、又はQから選択され、
このため、下記のいずれか、(i)112位は、KもしくはQであり、又は、(ii)110位は、KもしくはQであり、11位は、Vであり、又は、(iii)89位は、Tであり、又は、(iv)89位は、Lであり、110位は、KもしくはQであり、又は、(v)11位は、Vであり、89位は、Lであり、又は、(i)~(v)の任意の適切な組み合わせである。このようなISVのCDRは、好ましくは、先の2つの段落で定義された通りである。
-11位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、L、V、又はKから選択され(及び最も好ましくは、Vであり)、及び、
-14位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-41位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-89位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、V、又はLから選択され、及び、
-108位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、Q又はLから選択され、及び、
-110位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、K、又はQから選択され、及び、
-112位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、S、K、又はQから選択され、
このため、下記のいずれか、(i)112位は、KもしくはQであり、又は、(ii)110位は、KもしくはQであり、11位は、Vであり、又は、(iii)89位は、Tであり、又は、(iv)89位は、Lであり、110位は、KもしくはQであり、又は、(v)11位は、Vであり、89位は、Lであり、又は、(i)~(v)の任意の適切な組み合わせである。再度、このようなISVのCDRは、好ましくは、先の2つの段落で定義された通りである。
具体的な一態様では、本発明のVHドメイン(及び特に、本発明のISVD、及びとりわけ、本発明のナノボディ)及び本発明の化合物は、OX40-Lに対することができる。
-11位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、L、V、又はKから選択され(及び最も好ましくは、Vであり)、及び、
-14位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-41位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-89位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、V、又はLから選択され、及び、
-108位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、Q又はLから選択され、及び、
-110位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、K、又はQから選択され、及び、
-112位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、S、K、又はQから選択され、
このため、下記のいずれか、(i)112位は、KもしくはQであり、又は、(ii)110位は、KもしくはQであり、11位は、Vであり、又は、(iii)89位は、Tであり、又は、(iv)89位は、Lであり、110位は、KもしくはQであり、又は、(v)11位は、Vであり、89位は、Lであり、又は、(i)~(v)の任意の適切な組み合わせである。
-11位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、L、V、又はKから選択され(及び最も好ましくは、Vであり)、及び、
-14位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-41位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-89位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、V、又はLから選択され、及び、
-108位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、Q又はLから選択され、及び、
-110位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、K、又はQから選択され、及び、
-112位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、S、K、又はQから選択され、
このため、下記のいずれか、(i)112位は、KもしくはQであり、又は、(ii)110位は、KもしくはQであり、11位は、Vであり、又は、(iii)89位は、Tであり、又は、(iv)89位は、Lであり、110位は、KもしくはQであり、又は、(v)11位は、Vであり、89位は、Lであり、又は、(i)~(v)の任意の適切な組み合わせである。このようなISVのCDRは、好ましくは、先の2つの段落で定義された通りである。
具体的な一態様では、本発明のVHドメイン(及び特に、本発明のISVD、及びとりわけ、本発明のナノボディ)及び本発明の化合物は、IgEに対することができる。
-11位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、L、V、又はKから選択され(及び最も好ましくは、Vであり)、及び、
-14位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-41位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-89位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、V、又はLから選択され、及び、
-108位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、Q又はLから選択され、及び、
-110位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、K、又はQから選択され、及び、
-112位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、S、K、又はQから選択され、
このため、下記のいずれか、(i)112位は、KもしくはQであり、又は、(ii)110位は、KもしくはQであり、11位は、Vであり、又は、(iii)89位は、Tであり、又は、(iv)89位は、Lであり、110位は、KもしくはQであり、又は、(v)11位は、Vであり、89位は、Lであり、又は、(i)~(v)の任意の適切な組み合わせである。
-11位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、L、V、又はKから選択され(及び最も好ましくは、Vであり)、及び、
-14位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-41位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-89位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、V、又はLから選択され、及び、
-108位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、Q又はLから選択され、及び、
-110位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、K、又はQから選択され、及び、
-112位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、S、K、又はQから選択され、
このため、下記のいずれか、(i)112位は、KもしくはQであり、又は、(ii)110位は、KもしくはQであり、11位は、Vであり、又は、(iii)89位は、Tであり、又は、(iv)89位は、Lであり、110位は、KもしくはQであり、又は、(v)11位は、Vであり、89位は、Lであり、又は、(i)~(v)の任意の適切な組み合わせである。このようなISVのCDRは、好ましくは、先の2つの段落で定義された通りである。
具体的な一態様では、本発明のVHドメイン(及び特に、本発明のISVD、及びとりわけ、本発明のナノボディ)及び本発明の化合物は、CXCR-4に対することができる。
-11位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、L、V、又はKから選択され(及び最も好ましくは、Vであり)、及び、
-14位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-41位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-89位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、V、又はLから選択され、及び、
-108位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、Q又はLから選択され、及び、
-110位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、K、又はQから選択され、及び、
-112位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、S、K、又はQから選択され、
このため、下記のいずれか、(i)112位は、KもしくはQであり、又は、(ii)110位は、KもしくはQであり、11位は、Vであり、又は、(iii)89位は、Tであり、又は、(iv)89位は、Lであり、110位は、KもしくはQであり、又は、(v)11位は、Vであり、89位は、Lであり、又は、(i)~(v)の任意の適切な組み合わせである。
-11位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、L、V、又はKから選択され(及び最も好ましくは、Vであり)、及び、
-14位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-41位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-89位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、V、又はLから選択され、及び、
-108位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、Q又はLから選択され、及び、
-110位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、K、又はQから選択され、及び、
-112位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、S、K、又はQから選択され、
このため、下記のいずれか、(i)112位は、KもしくはQであり、又は、(ii)110位は、KもしくはQであり、11位は、Vであり、又は、(iii)89位は、Tであり、又は、(iv)89位は、Lであり、110位は、KもしくはQであり、又は、(v)11位は、Vであり、89位は、Lであり、又は、(i)~(v)の任意の適切な組み合わせである。このようなISVのCDRは、好ましくは、先の2つの段落で定義された通りである。
-11位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、L、V、又はKから選択され(及び最も好ましくは、Vであり)、及び、
-14位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-41位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-89位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、V、又はLから選択され、及び、
-108位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、Q又はLから選択され、及び、
-110位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、K、又はQから選択され、及び、
-112位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、S、K、又はQから選択され、
このため、下記のいずれか、(i)112位は、KもしくはQであり、又は、(ii)110位は、KもしくはQであり、11位は、Vであり、又は、(iii)89位は、Tであり、又は、(iv)89位は、Lであり、110位は、KもしくはQであり、又は、(v)11位は、Vであり、89位は、Lであり、又は、(i)~(v)の任意の適切な組み合わせである。再度、このようなISVのCDRは、好ましくは、先の2つの段落で定義された通りである。
具体的な一態様では、本発明のVHドメイン(及び特に、本発明のISVD、及びとりわけ、本発明のナノボディ)及び本発明の化合物は、HER-3に対することができる。
-11位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、L、V、又はKから選択され(及び最も好ましくは、Vであり)、及び、
-14位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-41位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-89位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、V、又はLから選択され、及び、
-108位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、Q又はLから選択され、及び、
-110位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、K、又はQから選択され、及び、
-112位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、S、K、又はQから選択され、
このため、下記のいずれか、(i)112位は、KもしくはQであり、又は、(ii)110位は、KもしくはQであり、11位は、Vであり、又は、(iii)89位は、Tであり、又は、(iv)89位は、Lであり、110位は、KもしくはQであり、又は、(v)11位は、Vであり、89位は、Lであり、又は、(i)~(v)の任意の適切な組み合わせである。
-11位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、L、V、又はKから選択され(及び最も好ましくは、Vであり)、及び、
-14位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-41位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-89位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、V、又はLから選択され、及び、
-108位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、Q又はLから選択され、及び、
-110位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、K、又はQから選択され、及び、
-112位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、S、K、又はQから選択され、
このため、下記のいずれか、(i)112位は、KもしくはQであり、又は、(ii)110位は、KもしくはQであり、11位は、Vであり、又は、(iii)89位は、Tであり、又は、(iv)89位は、Lであり、110位は、KもしくはQであり、又は、(v)11位は、Vであり、89位は、Lであり、又は、(i)~(v)の任意の適切な組み合わせである。このようなISVのCDRは、好ましくは、先の2つの段落で定義された通りである。
-11位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、L、V、又はKから選択され(及び最も好ましくは、Vであり)、及び、
-14位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-41位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-89位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、V、又はLから選択され、及び、
-108位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、Q又はLから選択され、及び、
-110位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、K、又はQから選択され、及び、
-112位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、S、K、又はQから選択され、
このため、下記のいずれか、(i)112位は、KもしくはQであり、又は、(ii)110位は、KもしくはQであり、11位は、Vであり、又は、(iii)89位は、Tであり、又は、(iv)89位は、Lであり、110位は、KもしくはQであり、又は、(v)11位は、Vであり、89位は、Lであり、又は、(i)~(v)の任意の適切な組み合わせである。再度、このようなISVのCDRは、好ましくは、先の2つの段落で定義された通りである。
具体的な一態様では、本発明のVHドメイン(及び特に、本発明のISVD、及びとりわけ、本発明のナノボディ)及び本発明の化合物は、TNFに対することができる。
-11位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、L、V、又はKから選択され(及び最も好ましくは、Vであり)、及び、
-14位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-41位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-89位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、V、又はLから選択され、及び、
-108位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、Q又はLから選択され、及び、
-110位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、K、又はQから選択され、及び、
-112位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、S、K、又はQから選択され、
このため、下記のいずれか、(i)112位は、KもしくはQであり、又は、(ii)110位は、KもしくはQであり、11位は、Vであり、又は、(iii)89位は、Tであり、又は、(iv)89位は、Lであり、110位は、KもしくはQであり、又は、(v)11位は、Vであり、89位は、Lであり、又は、(i)~(v)の任意の適切な組み合わせである。
-11位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、L、V、又はKから選択され(及び最も好ましくは、Vであり)、及び、
-14位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-41位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-89位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、V、又はLから選択され、及び、
-108位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、Q又はLから選択され、及び、
-110位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、K、又はQから選択され、及び、
-112位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、S、K、又はQから選択され、
ここで、下記のいずれか、(i)112位は、KもしくはQであり、又は、(ii)110位は、KもしくはQであり、11位は、Vであり、又は、(iii)89位は、Tであり、又は、(iv)89位は、Lであり、110位は、KもしくはQであり、又は、(v)11位は、Vであり、89位は、Lであり、又は、(i)~(v)の任意の適切な組み合わせである。このようなISVのCDRは、好ましくは、先の2つの段落で定義された通りである。
具体的な一態様では、本発明のVHドメイン(及び特に、本発明のISVD、及びとりわけ、本発明のナノボディ)及び本発明の化合物は、TNFに対することができる。
-11位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、L、V、又はKから選択され(及び最も好ましくは、Vであり)、及び、
-14位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-41位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-89位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、V、又はLから選択され、及び、
-108位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、Q又はLから選択され、及び、
-110位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、K、又はQから選択され、及び、
-112位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、S、K、又はQから選択され、
このため、下記のいずれか、(i)112位は、KもしくはQであり、又は、(ii)110位は、KもしくはQであり、11位は、Vであり、又は、(iii)89位は、Tであり、又は、(iv)89位は、Lであり、110位は、KもしくはQであり、又は、(v)11位は、Vであり、89位は、Lであり、又は、(i)~(v)の任意の適切な組み合わせである。
-11位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、L、V、又はKから選択され(及び最も好ましくは、Vであり)、及び、
-14位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-41位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-89位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、V、又はLから選択され、及び、
-108位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、Q又はLから選択され、及び、
-110位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、K、又はQから選択され、及び、
-112位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、S、K、又はQから選択され、
このため、下記のいずれか、(i)112位は、KもしくはQであり、又は、(ii)110位は、KもしくはQであり、11位は、Vであり、又は、(iii)89位は、Tであり、又は、(iv)89位は、Lであり、110位は、KもしくはQであり、又は、(v)11位は、Vであり、89位は、Lであり、又は、(i)~(v)の任意の適切な組み合わせである。このようなISVのCDRは、好ましくは、先の2つの段落で定義された通りである。
具体的な一態様では、本発明のVHドメイン(及び特に、本発明のISVD、及びとりわけ、本発明のナノボディ)及び本発明の化合物は、c-Metに対することができる。
-11位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、L、V、又はKから選択され(及び最も好ましくは、Vであり)、及び、
-14位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-41位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-89位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、V、又はLから選択され、及び、
-108位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、Q又はLから選択され、及び、
-110位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、K、又はQから選択され、及び、
-112位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、S、K、又はQから選択され、
このため、下記のいずれか、(i)112位は、KもしくはQであり、又は、(ii)110位は、KもしくはQであり、11位は、Vであり、又は、(iii)89位は、Tであり、又は、(iv)89位は、Lであり、110位は、KもしくはQであり、又は、(v)11位は、Vであり、89位は、Lであり、又は、(i)~(v)の任意の適切な組み合わせである。
ここで、
-11位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、L、V、又はKから選択され(及び最も好ましくは、Vであり)、及び、
-14位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-41位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-89位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、V、又はLから選択され、及び、
-108位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、Q又はLから選択され、及び、
-110位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、K、又はQから選択され、及び、
-112位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、S、K、又はQから選択され、
このため、下記のいずれか、(i)112位は、KもしくはQであり、又は、(ii)110位は、KもしくはQであり、11位は、Vであり、又は、(iii)89位は、Tであり、又は、(iv)89位は、Lであり、110位は、KもしくはQであり、又は、(v)11位は、Vであり、89位は、Lであり、又は、(i)~(v)の任意の適切な組み合わせである。このようなISVのCDRは、好ましくは、先の2つの段落で定義された通りである。
-11位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、L、V、又はKから選択され(及び最も好ましくは、Vであり)、及び、
-14位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-41位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-89位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、V、又はLから選択され、及び、
-108位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、Q又はLから選択され、及び、
-110位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、K、又はQから選択され、及び、
-112位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、S、K、又はQから選択され、
このため、下記のいずれか、(i)112位は、KもしくはQであり、又は、(ii)110位は、KもしくはQであり、11位は、Vであり、又は、(iii)89位は、Tであり、又は、(iv)89位は、Lであり、110位は、KもしくはQであり、又は、(v)11位は、Vであり、89位は、Lであり、又は、(i)~(v)の任意の適切な組み合わせである。このようなISVのCDRは、好ましくは、先の2つの段落で定義された通りである。
具体的な一態様では、本発明のVHドメイン(及び特に、本発明のISVD、及びとりわけ、本発明のナノボディ)及び本発明の化合物は、RANK-Lに対することができる。
-11位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、L、V、又はKから選択され(及び最も好ましくは、Vであり)、及び、
-14位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-41位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-89位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、V、又はLから選択され、及び、
-108位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、Q又はLから選択され、及び、
-110位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、K、又はQから選択され、及び、
-112位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、S、K、又はQから選択され、
このため、下記のいずれか、(i)112位は、KもしくはQであり、又は、(ii)110位は、KもしくはQであり、11位は、Vであり、又は、(iii)89位は、Tであり、又は、(iv)89位は、Lであり、110位は、KもしくはQであり、又は、(v)11位は、Vであり、89位は、Lであり、又は、(i)~(v)の任意の適切な組み合わせである。
-11位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、L、V、又はKから選択され(及び最も好ましくは、Vであり)、及び、
-14位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-41位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-89位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、V、又はLから選択され、及び、
-108位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、Q又はLから選択され、及び、
-110位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、K、又はQから選択され、及び、
-112位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、S、K、又はQから選択され、
このため、下記のいずれか、(i)112位は、KもしくはQであり、又は、(ii)110位は、KもしくはQであり、11位は、Vであり、又は、(iii)89位は、Tであり、又は、(iv)89位は、Lであり、110位は、KもしくはQであり、又は、(v)11位は、Vであり、89位は、Lであり、又は、(i)~(v)の任意の適切な組み合わせである。このようなISVのCDRは、好ましくは、先の2つの段落で定義された通りである。
具体的な一態様では、本発明のVHドメイン(及び特に、本発明のISVD、及びとりわけ、本発明のナノボディ)及び本発明の化合物は、CXCR-7に対することができる。
-11位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、L、V、又はKから選択され(及び最も好ましくは、Vであり)、及び、
-14位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-41位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-89位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、V、又はLから選択され、及び、
-108位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、Q又はLから選択され、及び、
-110位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、K、又はQから選択され、及び、
-112位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、S、K、又はQから選択され、
このため、下記のいずれか、(i)112位は、KもしくはQであり、又は、(ii)110位は、KもしくはQであり、11位は、Vであり、又は、(iii)89位は、Tであり、又は、(iv)89位は、Lであり、110位は、KもしくはQであり、又は、(v)11位は、Vであり、89位は、Lであり、又は、(i)~(v)の任意の適切な組み合わせである。
-11位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、L、V、又はKから選択され(及び最も好ましくは、Vであり)、及び、
-14位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-41位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-89位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、V、又はLから選択され、及び、
-108位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、Q又はLから選択され、及び、
-110位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、K、又はQから選択され、及び、
-112位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、S、K、又はQから選択され、
ここで、下記のいずれか、(i)112位は、KもしくはQであり、又は、(ii)110位は、KもしくはQであり、11位は、Vであり、又は、(iii)89位は、Tであり、又は、(iv)89位は、Lであり、110位は、KもしくはQであり、又は、(v)11位は、Vであり、89位は、Lであり、又は、(i)~(v)の任意の適切な組み合わせである。このようなISVのCDRは、好ましくは、先の2つの段落で定義された通りである。
-11位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、L、V、又はKから選択され(及び最も好ましくは、Vであり)、及び、
-14位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-41位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-89位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、V、又はLから選択され、及び、
-108位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、Q又はLから選択され、及び、
-110位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、K、又はQから選択され、及び、
-112位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、S、K、又はQから選択され、
このため、下記のいずれか、(i)112位は、KもしくはQであり、又は、(ii)110位は、KもしくはQであり、11位は、Vであり、又は、(iii)89位は、Tであり、又は、(iv)89位は、Lであり、110位は、KもしくはQであり、又は、(v)11位は、Vであり、89位は、Lであり、又は、(i)~(v)の任意の適切な組み合わせである。再度、このようなISVのCDRは、好ましくは、先の2つの段落で定義された通りである。
具体的な一態様では、本発明のVHドメイン(及び特に、本発明のISVD、及びとりわけ、本発明のナノボディ)及び本発明の化合物は、A-ベータに対することができる。
-11位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、L、V、又はKから選択され(及び最も好ましくは、Vであり)、及び、
-14位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-41位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-89位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、V、又はLから選択され、及び、
-108位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、Q又はLから選択され、及び、
-110位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、K、又はQから選択され、及び、
-112位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、S、K、又はQから選択され、
このため、下記のいずれか、(i)112位は、KもしくはQであり、又は、(ii)110位は、KもしくはQであり、11位は、Vであり、又は、(iii)89位は、Tであり、又は、(iv)89位は、Lであり、110位は、KもしくはQであり、又は、(v)11位は、Vであり、89位は、Lであり、又は、(i)~(v)の任意の適切な組み合わせである。
-11位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、L、V、又はKから選択され(及び最も好ましくは、Vであり)、及び、
-14位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-41位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-89位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、V、又はLから選択され、及び、
-108位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、Q又はLから選択され、及び、
-110位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、K、又はQから選択され、及び、
-112位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、S、K、又はQから選択され、
このため、下記のいずれか、(i)112位は、KもしくはQであり、又は、(ii)110位は、KもしくはQであり、11位は、Vであり、又は、(iii)89位は、Tであり、又は、(iv)89位は、Lであり、110位は、KもしくはQであり、又は、(v)11位は、Vであり、89位は、Lであり、又は、(i)~(v)の任意の適切な組み合わせである。このようなISVのCDRは、好ましくは、先の2つの段落で定義された通りである。
-11位におけるアミノ酸残基は、好ましくは、L、V、又はKから選択され(及び最も好ましくは、Vであり)、及び、
-14位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-41位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、A又はPから選択され、及び、
-89位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、V、又はLから選択され、及び、
-108位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、Q又はLから選択され、及び、
-110位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、T、K、又はQから選択され、及び、
-112位におけるアミノ酸残基は、好ましくは適切に、S、K、又はQから選択され、
このため、下記のいずれか、(i)112位は、KもしくはQであり、又は、(ii)110位は、KもしくはQであり、11位は、Vであり、又は、(iii)89位は、Tであり、又は、(iv)89位は、Lであり、110位は、KもしくはQであり、又は、(v)11位は、Vであり、89位は、Lであり、又は、(i)~(v)の任意の適切な組み合わせである。再度、このようなISVのCDRは、好ましくは、先の2つの段落で定義された通りである。
3つの半減期延長抗A-ベータ構築物(一般式[A-ベータ-1]-9GS-ALB8-9GS-[A-ベータ-2]-A)を試験し、既存の抗体による結合について、本明細書で記載された全体的なプロトコールを使用して比較した。本発明の2つの構築物は、3つ全ての構築ブロック中(すなわち、2つの抗A-ベータナノボディ中及び血清アルブミン結合ナノボディ中)に本発明の示された変異を有した。参照構築物(配列番号:766)は、いずれの構築ブロック中にも、本発明の変異を有さなかった。試験した全ての構築物は、C末端アラニンを有する。結果を、表CC-1及び図31Aに提供する。
以下の表DD及びEEは、Alb-8(表DD)及びAlb-23(表EE)それぞれに基づく、本発明の血清アルブミン結合ナノボディの一部の好ましく、非限定的な例を提供する。
Claims (37)
- VLドメインとの相互作用無しに、機能的な抗原結合部位を形成する、VHH、ヒト化VHH、ラクダ化VH、シングルドメイン抗体、ドメイン抗体、又はdAbである重鎖免疫グロブリンシングル可変ドメイン(ISVD)であって、89位におけるアミノ酸残基は、Lであり、及び11位におけるアミノ酸残基は、Vであり、ここで、アミノ酸残基/位置は、Kabatに従ったナンバリングで示される、重鎖ISVD。
- (i)T、I、A、K、又はQから選択される110位におけるアミノ酸を含有し;(ii)S、F、K、又はQから選択される112位におけるアミノ酸を含有する、請求項1記載の重鎖ISVD。
- (i)T、K、又はQから選択される110位におけるアミノ酸を含有し;(ii)S、K、又はQから選択される112位におけるアミノ酸を含有する、請求項2記載の重鎖ISVD。
- (i)Tである110位におけるアミノ酸を含有し;(ii)Sである112位におけるアミノ酸を含有する、請求項3記載の重鎖ISVD。
- (i)K、又はQから選択される110位におけるアミノ酸を含有し;(ii)Sである112位におけるアミノ酸を含有する、請求項3記載の重鎖ISVD。
- P14AもしくはA14P置換、及び/又は、Q108L置換をさらに含有する、請求項2~5のいずれか一項記載の重鎖ISVD。
- 前記重鎖ISVDが、C末端伸長(X)n[同伸長中、nが、1~10であり;そして各Xが、独立して選択される、アミノ酸残基である]を含有する、請求項1~6のいずれか一項記載の重鎖ISVD。
- 重鎖ISVDのC末端が、VTVSS(配列番号:76)、VTVSS(X)n(配列番号:77)、VTVKS(配列番号:1)、VTVKS(X)n(配列番号:21)、VTVQS(配列番号:2)、VTVQS(X)n(配列番号:22)、VKVSS(配列番号:95)、VKVSS(X)n(配列番号:97)、VQVSS(配列番号:96)、VQVSS(X)n(配列番号:98)、VZVZS(配列番号:107、同配列中、各アミノ酸残基Zは、独立して、K又はQである)、又はVZVZSX(n)(配列番号:108、同配列中、各アミノ酸残基Zは、独立して、K又はQである)(これらの配列中、nが、1~10であり;そして各Xが、独立して選択される、アミノ酸残基である)の内の1つである、請求項1~7のいずれか一項記載の重鎖ISVD。
- nが、1、2、3、4、又は5である、請求項7又は8記載の重鎖ISVD。
- 各Xが、独立して選択される、天然のアミノ酸残基である、請求項7~9のいずれか一項記載の重鎖ISVD。
- 各Xが、アラニン(A)、グリシン(G)、バリン(V)、ロイシン(L)、又はイソロイシン(I)からなる群より独立して選択されるアミノ酸残基である、請求項10記載の重鎖ISVD。
- 重鎖ISVDのC末端が、VTVSS(配列番号:76)、VKVSS(配列番号:95)、VQVSS(配列番号:96)、VTVSS(X)n(配列番号:77)、VKVSS(X)n(配列番号:97)、又はVQVSS(X)n(配列番号:98)(これらの配列中、X及びnは、請求項8~11のいずれか一項において定義されるとおりである)の内の1つである、請求項8~11のいずれか一項記載の重鎖ISVD。
- 重鎖ISVDのC末端が、VTVSS(配列番号:76)、又はVTVSS(X)n(配列番号:77)(これらの配列中、X及びnは、請求項8~11のいずれか一項において定義されるとおりである)の内の1つである、請求項12記載の重鎖ISVD。
- VLドメインとの相互作用無しに、機能的な抗原結合部位を形成する、VHH、ヒト化VHH、ラクダ化VH、シングルドメイン抗体、ドメイン抗体、又はdAbである重鎖免疫グロブリンシングル可変ドメイン(ISVD)であって、
11位におけるアミノ酸残基は、Vであり;ならびに
14位におけるアミノ酸残基は、A及びPの一方であり;ならびに
41位におけるアミノ酸残基は、A及びPの一方であり;ならびに
89位におけるアミノ酸残基は、Lであり;ならびに
108位におけるアミノ酸残基は、Q及びLの一方であり;ならびに
110位におけるアミノ酸残基は、T、K、及びQの内の1つであり;ならびに
112位におけるアミノ酸残基は、S、K、及びQの内の1つであり、
ここで、アミノ酸残基/位置は、Kabatに従ったナンバリングで示される、重鎖ISVD。 - 110位におけるアミノ酸残基が、Tである、請求項14記載の重鎖ISVD。
- 110位におけるアミノ酸残基が、K又はQの一方である、請求項14記載の重鎖ISVD。
- 前記重鎖ISVDが、C末端伸長(X)n[同伸長中、nが、1~10であり;そして各Xが、独立して選択される、アミノ酸残基である]を含有する、請求項14~16のいずれか一項記載の重鎖ISVD。
- nが、1、2、3、4、又は5である、請求項17記載の重鎖ISVD。
- 各Xが、独立して選択される、天然のアミノ酸残基である、請求項17又は18記載の重鎖ISVD。
- 各Xが、アラニン(A)、グリシン(G)、バリン(V)、ロイシン(L)、又はイソロイシン(I)からなる群より独立して選択されるアミノ酸残基である、請求項19記載の重鎖ISVD。
- VHHドメイン、ヒト化VHHドメイン、又はラクダ化VHドメインである、請求項1~20のいずれか一項記載の重鎖ISVD。
- Kv1.3、IL-23、OX40-L、IgE、CXCR-4、HER-3、TNF、c-Met、RANK-L、CXCR-7、又はA-ベータに対する、請求項1~21のいずれか一項記載の重鎖ISVD。
- ヒト血清アルブミンに特異的に結合することができる、請求項1~21のいずれか一項記載の重鎖ISVD。
- ヒト血清アルブミンに特異的に結合することができ、及び
CDR1は、アミノ酸配列SFGMS(配列番号:41)であり;
CDR2は、アミノ酸配列SISGSGSDTLYADSVKG(配列番号:42)であり;
CDR3は、アミノ酸配列GGSLSR(配列番号:43)である、
請求項23記載の重鎖ISVD。 - 配列番号:109~122の内の1つを含む、又はからなる、請求項23又は24記載の重鎖ISVD。
- 請求項1~21のいずれか一項記載の重鎖ISVDを含むライブラリ。
- 請求項1~21のいずれか一項記載の重鎖ISVDをコードする核酸を含むライブラリ。
- 発現ライブラリである、請求項27記載のライブラリ。
- 合成ライブラリである、請求項26~28のいずれか一項記載のライブラリ。
- 少なくとも100種類の重鎖ISVD又は核酸を含有する、請求項26~29のいずれか一項記載のライブラリ。
- 106種類を超える重鎖ISVD又は核酸を含有する、請求項30記載のライブラリ。
- 少なくとも1つの請求項1~25のいずれか一項記載の重鎖ISVDを含むポリペプチド、構築物、又は化合物。
- 請求項1~25のいずれか一項記載の重鎖ISVD、又は請求項32記載のポリペプチド、構築物、もしくは化合物をコードする核酸。
- 適切なホスト生物中において、請求項33記載の核酸を発現させることを含む、請求項1~25のいずれか一項記載の重鎖ISVD又は請求項32記載のポリペプチド、構築物、もしくは化合物を生成するための方法。
- 請求項1~25のいずれか一項記載の重鎖ISVD、請求項32記載のポリペプチド、構築物、もしくは化合物、又は請求項33記載の核酸を含む組成物。
- 医薬組成物である、請求項35記載の組成物。
- 医薬における使用のための、請求項1~25のいずれか一項記載の重鎖免疫グロブリンシングル可変ドメイン、又は請求項32記載のポリペプチド、構築物、もしくは化合物。
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EP4273162A1 (en) * | 2022-05-06 | 2023-11-08 | Numab Therapeutics AG | Antibody variable domains and antibodies having decreased immunogenicity |
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WO2023222825A1 (en) | 2022-05-18 | 2023-11-23 | Vib Vzw | Sarbecovirus spike s2 subunit binders |
WO2023240156A1 (en) | 2022-06-08 | 2023-12-14 | Tidal Therapeutics, Inc. | Ionizable cationic lipids and lipid nanoparticles, and methods of synthesis and use thereof |
US20240109965A1 (en) | 2022-06-14 | 2024-04-04 | Ablynx N.V. | Immunoglobulin single variable domains targeting t cell receptor |
WO2024023271A1 (en) | 2022-07-27 | 2024-02-01 | Ablynx Nv | Polypeptides binding to a specific epitope of the neonatal fc receptor |
WO2024068744A1 (en) | 2022-09-27 | 2024-04-04 | Vib Vzw | Antivirals against human parainfluenza virus |
WO2024083843A1 (en) | 2022-10-18 | 2024-04-25 | Confo Therapeutics N.V. | Amino acid sequences directed against the melanocortin 4 receptor and polypeptides comprising the same for the treatment of mc4r-related diseases and disorders |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008539772A (ja) | 2005-05-18 | 2008-11-20 | アブリンクス エン.ヴェー. | 腫瘍壊死因子−アルファに対する改良ナノボディ(商標) |
JP2010531145A (ja) | 2007-06-25 | 2010-09-24 | エスバテック アン アルコン バイオメディカル リサーチ ユニット エルエルシー | 抗体の修飾方法並びに改善された機能特性を有する修飾された抗体 |
WO2012175741A2 (en) | 2011-06-23 | 2012-12-27 | Ablynx Nv | Techniques for predicting, detecting and reducing aspecific protein interference in assays involving immunoglobulin single variable domains |
JP2021130681A (ja) | 2014-05-16 | 2021-09-09 | アブリンクス エン.ヴェー. | 改善された免疫グロブリン可変ドメイン |
Family Cites Families (87)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1545106C3 (de) | 1963-07-16 | 1979-05-31 | Union Carbide Corp., New York, N.Y. (V.St.A.) | Verfahren zur Herstellung von linearen Polyarylenpolyäthern |
IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
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EP1400536A1 (en) | 1991-06-14 | 2004-03-24 | Genentech Inc. | Method for making humanized antibodies |
DE69334305D1 (de) | 1992-08-21 | 2010-01-28 | Univ Bruxelles | Immunoglobuline ohne leichte Ketten |
WO1999042077A2 (en) | 1998-02-19 | 1999-08-26 | Xcyte Therapies, Inc. | Compositions and methods for regulating lymphocyte activation |
BR0008758A (pt) | 1999-01-15 | 2001-12-04 | Genentech Inc | Variantes de polipeptìdeos parentais com funçãoefetora alterada, polipeptìdeos, composição ácidonucleico isolado, vetor, célula hospedeira,método para produzir uma variante depolipeptìdeo, método para o tratamento de umadesordem em mamìferos e método para produziruma região fc variante |
CA2441903C (en) * | 2000-05-26 | 2012-07-31 | National Research Council Of Canada | Single-domain brain-targeting antibody fragments derived from llama antibodies |
US7829084B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-11-09 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding constructs and methods for use thereof |
US20100081792A1 (en) | 2001-06-28 | 2010-04-01 | Smithkline Beecham Corporation | Ligand |
AU2002360243A1 (en) | 2001-07-26 | 2003-05-06 | Tanox, Inc. | Agents that activate or inhibit toll-like receptor 9 |
JP2005289809A (ja) * | 2001-10-24 | 2005-10-20 | Vlaams Interuniversitair Inst Voor Biotechnologie Vzw (Vib Vzw) | 突然変異重鎖抗体 |
ES2263984T3 (es) | 2002-06-28 | 2006-12-16 | Domantis Limited | Ligandos doble-especificos con una vida media serica aumentada. |
US20060002935A1 (en) | 2002-06-28 | 2006-01-05 | Domantis Limited | Tumor Necrosis Factor Receptor 1 antagonists and methods of use therefor |
US9321832B2 (en) | 2002-06-28 | 2016-04-26 | Domantis Limited | Ligand |
FR2846667B1 (fr) | 2002-11-06 | 2004-12-31 | Pasteur Institut | Fragments variables d'anticorps de camelides a chaine unique diriges contre le peptide beta-amyloide 1-42 et leurs applications pour le diagnostic et le traitement des maladies neuroagregatives |
NZ563471A (en) | 2002-11-08 | 2009-04-30 | Ablynx Nv | Camelidae antibodies against imminoglobulin E and use thereof for the treatment of allergic disorders |
EP2267027A3 (en) | 2002-11-08 | 2011-07-20 | Ablynx N.V. | Method of administering therapeutic polypeptides, and polypeptides therefor |
GB0230203D0 (en) | 2002-12-27 | 2003-02-05 | Domantis Ltd | Fc fusion |
KR20050092029A (ko) | 2003-01-10 | 2005-09-16 | 아블린쓰 엔.브이. | 폰 빌레브란트 인자(vWF) 또는 콜라겐에 대한낙타과로부터의 재조합 VHH 단일 도메인 항체 |
AU2005227326B2 (en) * | 2004-03-24 | 2009-12-03 | Xencor, Inc. | Immunoglobulin variants outside the Fc region |
MXPA06014031A (es) | 2004-06-01 | 2007-10-08 | Domantis Ltd | Anticuerpos de fusion biespecificos con vida media de serica mejorada. |
US20080107601A1 (en) | 2004-10-13 | 2008-05-08 | Ablynx N.V. | Nanobodies Tm Against Amyloid-Beta and Polypeptides Comprising the Same for the Treatment of Degenerative Neural Diseases Such as Alzheimer's Disease |
EP2769990A3 (en) | 2004-12-02 | 2015-02-25 | Domantis Limited | Bispecific domain antibodies targeting serum albumin and GLP-1 or PYY |
CN101133084A (zh) | 2004-12-02 | 2008-02-27 | 多曼蒂斯有限公司 | 采用白细胞介素-1ⅰ型受体拮抗剂治疗呼吸道疾病的方法 |
WO2006122825A2 (en) | 2005-05-20 | 2006-11-23 | Ablynx Nv | Single domain vhh antibodies against von willebrand factor |
US7989219B2 (en) | 2005-05-31 | 2011-08-02 | Canon Kabushiki Kaisha | Bispecific capturing molecule |
PE20071101A1 (es) * | 2005-08-31 | 2007-12-21 | Amgen Inc | Polipeptidos y anticuerpos |
BRPI0619224A2 (pt) | 2005-12-01 | 2017-06-20 | Domantis Ltd | monômero de anticorpo de domínio, ligando, ácidos nucleicos isolado e recombinante, vetor, célula hospedeira, método para produzir um monômero de dab de ligando, composição farmacêutica, dispositivo de liberação de medicamento, uso de um monômero de anticorpo de domínio, e, método para tratar uma doença inflamatória, artrite ou doença respiratória |
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FR2894741B1 (fr) | 2005-12-08 | 2009-12-04 | Centre Nat Etd Spatiales | Chaine de reception par satellite |
AU2007209201A1 (en) | 2006-01-24 | 2007-08-02 | Domantis Limited | Fusion proteins that contain natural junctions |
WO2008020079A1 (en) | 2006-08-18 | 2008-02-21 | Ablynx N.V. | Amino acid sequences directed against il-6r and polypeptides comprising the same for the treatment of deseases and disorders associated with il-6-mediated signalling |
WO2008068280A1 (en) | 2006-12-05 | 2008-06-12 | Ablynx N.V. | Peptides capable of binding to serum proteins |
AU2007331672A1 (en) | 2006-12-15 | 2008-06-19 | Ablynx N.V. | Amino acid sequences that modulate the interaction between cells of the immune system |
NZ581097A (en) | 2007-05-24 | 2012-03-30 | Ablynx Nv | Amino acid sequences directed against rank-l and polypeptides comprising the same for the treatment of bone diseases and disorders |
EP2215123A1 (en) | 2007-11-27 | 2010-08-11 | Ablynx N.V. | Immunoglobulin constructs |
AU2009231439A1 (en) | 2008-03-31 | 2009-10-08 | Glaxo Group Limited | Drug fusions and conjugates |
JP2011516603A (ja) | 2008-04-17 | 2011-05-26 | アブリンクス エン.ヴェー. | 血清タンパク質と結合することが可能なペプチド、並びにこれを含む化合物、構築物及びポリペプチド |
DE102008023620A1 (de) | 2008-05-15 | 2009-11-19 | Mettler-Toledo (Albstadt) Gmbh | Funktionseinheit mit einer aufrufbaren Funktion und Verfahren zu deren Aufruf |
WO2009138494A2 (en) * | 2008-05-15 | 2009-11-19 | Ablynx N.V. | Amino acid sequences directed against toll-like receptors and polypeptides comprising the same for the treatment of diseases related to toll-like receptors |
EP2285833B1 (en) | 2008-05-16 | 2014-12-17 | Ablynx N.V. | AMINO ACID SEQUENCES DIRECTED AGAINST CXCR4 AND OTHER GPCRs AND COMPOUNDS COMPRISING THE SAME |
EP2143735A1 (en) * | 2008-07-10 | 2010-01-13 | Institut Pasteur | Variable domains of camelid heavy-chain antibodies directed against glial fibrillary acidic proteins |
AR072999A1 (es) | 2008-08-11 | 2010-10-06 | Medarex Inc | Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos |
US20110200525A1 (en) | 2008-10-09 | 2011-08-18 | Patz Jr Edward F | Vhh antibody fragments for use in the detection and treatment of cancer |
SG174497A1 (en) | 2009-03-27 | 2011-10-28 | Glaxo Group Ltd | Drug fusions and conjugates |
AU2010243551B2 (en) | 2009-04-30 | 2015-03-26 | Ablynx Nv | Method for the production of domain antibodies |
WO2010130832A2 (en) | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Ablynx N.V. | Amino acid sequences directed against dickkopf-1 and polypeptides comprising the same for the treatment of diseases and disorders associated with bone loss and/or osteolytic lesions |
EP2435480A1 (en) | 2009-05-27 | 2012-04-04 | Ablynx N.V. | Biparatopic protein constructs directed against il-23 |
HUE051430T2 (hu) | 2009-07-10 | 2021-03-01 | Ablynx Nv | Eljárás variábilis domének elõállítására |
US8306355B2 (en) | 2009-07-13 | 2012-11-06 | Sharp Laboratories Of America, Inc. | Methods and systems for reducing compression artifacts |
EP2486056A1 (en) | 2009-10-09 | 2012-08-15 | Ablynx N.V. | Immunoglobulin single variable domain directed against human cxcr4 and other cell associated proteins and methods to generate them |
WO2011073180A1 (en) | 2009-12-14 | 2011-06-23 | Ablynx N.V. | Single variable domain antibodies against ox40l, constructs and therapeutic use |
WO2011075861A1 (en) | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Esbatech, An Alcon Biomedical Research Unit Llc | Method for decreasing immunogenicity |
MA34025B1 (fr) | 2010-03-03 | 2013-02-01 | Boehringer Ingelheim Int | Polypeptides se liant au bêta-a |
US8937164B2 (en) | 2010-03-26 | 2015-01-20 | Ablynx N.V. | Biological materials related to CXCR7 |
EP2563814A1 (en) | 2010-04-30 | 2013-03-06 | Ablynx N.V. | Amino acid sequences of nanobodies directed against p19 subunit of the heterodimeric cytokine il-23 |
CN102906118B (zh) | 2010-05-20 | 2017-07-28 | 埃博灵克斯股份有限公司 | 与her3相关的生物材料 |
WO2011161266A1 (en) | 2010-06-25 | 2011-12-29 | Ablynx Nv | Improved immunoglobulin single variable domains and constructs thereof directed against cxcr4 |
JP2013145769A (ja) | 2010-08-04 | 2013-07-25 | Kri Inc | 異方性希土類ボンド磁石とその製造方法 |
EP2621953B1 (en) | 2010-09-30 | 2017-04-05 | Ablynx N.V. | Biological materials related to c-met |
US20130310281A1 (en) * | 2011-02-02 | 2013-11-21 | Glaxo Group Limited | Novel antigen binding proteins |
CA2831415A1 (en) | 2011-03-28 | 2012-10-04 | Ablynx Nv | Bispecific anti-cxcr7 immunoglobulin single variable domains |
UA117218C2 (uk) | 2011-05-05 | 2018-07-10 | Мерк Патент Гмбх | Поліпептид, спрямований проти il-17a, il-17f та/або il17-a/f |
AU2012273928A1 (en) | 2011-06-23 | 2014-02-06 | Ablynx Nv | Immunoglobulin single variable domains directed against IgE |
EP4218933A1 (en) | 2011-06-23 | 2023-08-02 | Ablynx NV | Serum albumin binding proteins |
US20130019175A1 (en) * | 2011-07-14 | 2013-01-17 | Microsoft Corporation | Submenus for context based menu system |
EP2987806A3 (en) | 2011-08-17 | 2016-07-13 | Glaxo Group Limited | Modified single variable domain antibodies with reduced binding to anti-drug-antibodies |
CA2850261C (en) | 2011-09-30 | 2021-04-20 | Ablynx Nv | C-met immunoglobulin single variable domains |
PL2627773T3 (pl) | 2011-10-17 | 2017-11-30 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Ograniczony łańcuch ciężki immonoglobuliny pochodzącej od myszy |
US20130129727A1 (en) | 2011-11-17 | 2013-05-23 | Nanjingjinsirui Science & Technology Biology Corporation | Methods and systems for increasing protein stability |
EP2809681B1 (en) * | 2012-01-31 | 2018-12-05 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-asic1 antibodies and uses thereof |
TWI641619B (zh) | 2012-06-25 | 2018-11-21 | 美商再生元醫藥公司 | 抗-egfr抗體及其用途 |
US20140161796A1 (en) | 2012-09-13 | 2014-06-12 | Andreas Loew | Single chain proteins with c-terminal modifications |
US9667316B2 (en) | 2013-05-17 | 2017-05-30 | The Boeing Company | Aircraft data transmission using phase separation |
EP3368569B1 (en) | 2015-10-30 | 2021-02-24 | Ablynx NV | Polypeptides against il-23 |
NO2768984T3 (ja) | 2015-11-12 | 2018-06-09 | ||
US10875918B2 (en) | 2015-11-12 | 2020-12-29 | Ablynx N.V. | P2X7 receptor binders and polypeptides comprising the same |
EP3974449A1 (en) | 2015-11-13 | 2022-03-30 | Ablynx NV | Improved serum albumin-binding immunoglobulin variable domains |
UA121914C2 (uk) | 2015-11-18 | 2020-08-10 | Мерк Шарп І Доум Корп. | Молекула, що зв'язує pd1 і lag3 |
MA43258A (fr) | 2015-11-18 | 2018-09-26 | Merck Sharp & Dohme | Liants pd1/ctla4 |
KR102095140B1 (ko) | 2015-11-18 | 2020-03-31 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | Ctla4 결합제 |
CA3005488A1 (en) | 2015-11-18 | 2017-05-26 | Ablynx Nv | Improved serum albumin binders |
CN110461870B (zh) | 2017-01-17 | 2023-09-29 | 埃博灵克斯股份有限公司 | 改进的血清白蛋白结合物 |
JP2023505492A (ja) | 2019-12-06 | 2023-02-09 | アブリンクス・エヌ・フェー | TNFαおよびIL-23を標的化する免疫グロブリン単一可変ドメインを含むポリペプチド |
AR120698A1 (es) * | 2019-12-09 | 2022-03-09 | Ablynx Nv | Polipéptidos que comprenden dominios variables únicos de inmunoglobulina que se dirigen a il-13 y tslp |
TW202239763A (zh) * | 2020-12-18 | 2022-10-16 | 比利時商艾伯霖克斯公司 | 包含靶向IL-6和TNF-α的免疫球蛋白單可變結構域的多肽 |
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JP2010531145A (ja) | 2007-06-25 | 2010-09-24 | エスバテック アン アルコン バイオメディカル リサーチ ユニット エルエルシー | 抗体の修飾方法並びに改善された機能特性を有する修飾された抗体 |
WO2012175741A2 (en) | 2011-06-23 | 2012-12-27 | Ablynx Nv | Techniques for predicting, detecting and reducing aspecific protein interference in assays involving immunoglobulin single variable domains |
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