CN114173810A - 针对bcma的三特异性结合分子及其用途 - Google Patents

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Abstract

本披露提供了特异性结合至BCMA、人T细胞受体复合物的组分和CD2或肿瘤相关抗原的多特异性结合分子，包含所述多特异性结合分子的缀合物，和包含所述多特异性结合分子和所述缀合物的药物组合物。本披露进一步提供了使用所述多特异性结合分子治疗与BCMA表达相关的疾病和障碍的方法。本披露还进一步提供了被工程化以表达所述多特异性结合分子的重组宿主细胞，以及通过在表达所述多特异性结合分子的条件下培养所述宿主细胞来产生所述多特异性结合分子的方法。

Description

针对BCMA的三特异性结合分子及其用途
1.相关申请的交叉引用
本申请要求2019年5月21日提交的美国临时申请号62/850,889以及2019年5月30日提交的美国临时申请号62/854,667的优先权益，各申请的内容通过引用以其全文并入本文。
2.序列表
本申请含有已经以ASCII格式电子递交的序列表，并且将该序列表通过引用以其全文特此并入。创建于2020年5月13日的所述ASCII副本名为NOV-005WO_SL.txt且大小为595,602字节。
3.技术领域
本披露总体上涉及与BCMA、CD3或T细胞上的TCR复合物的其他组分、和CD2或人肿瘤相关抗原(“TAA”)接合的多特异性结合分子以及它们用于治疗与BCMA表达相关的疾病和障碍的用途。
4.背景技术
BCMA是在B细胞谱系的细胞上表达的肿瘤坏死家族受体(TNFR)成员。BCMA表达在具有长寿的浆细胞命运的终末分化的B细胞(包括浆细胞、浆母细胞以及活化的B细胞和记忆B细胞的亚群)上是最高的。BCMA参与调节浆细胞的存活以维持长期体液免疫。BCMA的表达已与多种癌症、自身免疫性障碍和感染性疾病有关。BCMA表达增加的癌症包括一些血液癌，如多发性骨髓瘤、霍奇金氏(Hodgkin)淋巴瘤和非霍奇金氏(non-Hodgkin)淋巴瘤、各种白血病和胶质母细胞瘤。
重定向靶向T细胞裂解(RTCC)是用于一线治疗和难治性治疗的令人兴奋的机制。具有出色选择性的抗体和抗体片段已成功地以多种形式进行了工程化，以实现将T细胞交联到靶细胞上的单一受体所需的双重特异性。
需要改善的靶向BCMA的RTCC方法。
5.发明内容
本披露通过提供与BCMA、CD3或T细胞上的T细胞受体(TCR)复合物的其他组分，以及CD2或人肿瘤相关抗原(“TAA”)接合的多特异性结合分子(“MBM”)，扩展了重定向靶向T细胞裂解(RTCC)的原理。不受理论的束缚，本发明人相信在单个多特异性分子中结合CD2-和TCR复合物-接合可以刺激促进T细胞介导的肿瘤细胞裂解的主要信号通路(例如，通过聚集TCR)和第二共刺激通路两者以诱导T细胞增殖并潜在地克服无反应性。同样不受理论的束缚，据信接合除BCMA和TCR复合物的组分之外的TAA，与使用仅靶向BCMA和TCR复合物组分的双特异性接合物相比，通过靶向更多数量的癌性B细胞，将改善癌症(例如B细胞恶性肿瘤)的RTCC治疗的临床结果。
在一个方面，本披露提供了结合至(1)人BCMA，(2)CD3或TCR复合物的其他组分，和(3)CD2的MBM(例如，三特异性结合分子(“TBM”))。
在另一方面，本披露提供了结合至(1)人BCMA，(2)CD3或TCR复合物的其他组分，和(3)TAA的MBM(例如，三特异性结合分子(“TBM”))。
MBM(例如，TBM)包含至少三个抗原结合模块(“ABM”)，其可以结合(i)BCMA(ABM1)，(ii)TCR复合物的组分(ABM2)，和(iii)CD2或TAA(ABM3)。在一些实施例中，每个抗原结合模块能够在其他抗原结合模块中的每一个与其各自的靶结合的同时结合其各自的靶。ABM1是基于免疫球蛋白的，而ABM2和ABM3可以是基于免疫球蛋白的或基于非免疫球蛋白的。因此，MBM(例如，TBM)可以包括基于免疫球蛋白的ABM或基于免疫球蛋白和基于非免疫球蛋白的ABM的任何组合。可以用于MBM(例如，TBM)中的基于免疫球蛋白的ABM描述于下文中的7.2.1节和具体实施例1至142、145至741、782至793、798至803、和833至856中。可以用于MBM(例如，TBM)中的基于非免疫球蛋白的ABM描述于下文中的7.2.2节和具体实施例143至144、743至782和795至797中。结合至人BCMA的示例性ABM的其他特征描述于下文中的7.5节和具体实施例1至142中。结合至TCR复合物的组分的示例性ABM的其他特征描述于下文中的7.6节和具体实施例151至741中。结合至CD2的示例性ABM的其他特征描述于下文中的7.7节和具体实施例742至793中。结合至TAA的示例性ABM的其他特征描述于下文中的7.8节和具体实施例794至856中。
MBM(例如TBM)的ABM(或其部分)可以相互连接，例如，通过短肽接头或通过Fc结构域相互连接。用于连接ABM以形成MBM的方法和组分描述于下文中的7.3节和具体实施例857至1159中。
MBM(例如TBM)具有至少三个ABM(例如TBM至少是三价的)，但还可以具有多于三个ABM。例如，MBM(例如，TBM)可以具有四个ABM(即四价)、五个ABM(即五价)、或六个ABM(即六价)，条件是该MBM具有至少一个可以结合BCMA的ABM，至少一个可以结合TCR复合物的组分的ABM，和至少一个可以结合CD2或TAA的ABM。示例性三价、四价、五价、和六价TBM构型示出于图1中并描述于下文中的7.4节和具体实施例1160至1263中。
本披露进一步提供了编码MBM的核酸(以单个核酸或多个核酸的形式)和工程化以表达本披露的核酸和MBM的重组宿主细胞和细胞系。示例性核酸、宿主细胞、和细胞系描述于下文中的7.9节和具体实施例1653至1660中。
本披露进一步提供了包含本披露的MBM的药物缀合物。为了方便起见，此类缀合物在本文中被称为“抗体-药物缀合物”或“ADC”，尽管一些ABM可能是非免疫球蛋白结构域。ADC的实例描述于下文中的7.10节和具体实施例1396至1435中。
还提供了包含MBM和ADC的药物组合物。药物组合物的实例描述于下文中的7.11节和具体实施例1494中。
本文进一步提供了使用该MBM、ADC和本披露的药物组合物，例如用于治疗增殖性病症(例如，癌症)(BCMA在其上表达)、用于治疗自身免疫性障碍、和用于治疗与BCMA表达相关的其他疾病和病症的方法。示例性方法描述于下文中的7.12节和具体实施例1495至1575中。
本披露进一步提供了使用与其他药剂和疗法组合的MBM、ADC、和药物组合物的方法。组合疗法的示例性药剂、疗法、和方法描述于下文中的7.13节和具体实施例1576至具体实施例1652中。
6.附图说明
图1A-1V：示例性TBM构型。图1A示出了图1B-1V中示出的示例性TBM构型的组分。并未示出连接每条链的不同结构域的全部区(例如，省略了连接scFv的VH结构域和VL结构域的接头、连接Fc的CH2结构域和CH3结构域的铰链等)。图1B-1P示出了三价TBM；图1Q-1S示出了四价TBM；图1T示出了五价TBM，并且图1U-1V示出了六价TBM。
图2A-2B：实例2的三特异性构建体的示意图。
图3A-3F：实例2的RTCC测定结果。图3A：E:T比率为5:1；图3B：E:T比率为3:1；图3C：E:T比率为1:1；图3D：E:T比率为1:3；图3E：E:T比率为1:5；图3F：图注说明。
图4A-4C：在实例2的细胞因子释放测定中以E:T比率为1:5对细胞因子IFN-γ(图4A)、IL-2(图4B)和TNF-α(图4C)的测量。在每个图中，从左到右针对如下示出了数据：AB3_TCR-CD58三特异性、AB3_CD58 TCR三特异性、BSP、OAA、AB3_TCR-HEL双特异性。
图5：CD58的示意性图示。
7.具体实施方式
7.1.定义
如本文所用的，以下术语旨在具有以下含义：
ABM链：单个ABM可以作为一个多肽链存在(例如，在scFv的情况下)或通过多于一个多肽链的缔合形成(例如，在Fab的情况下)。如本文所用的，所述术语“ABM链”是指存在于单一多肽链上的ABM的全部或部分。所述术语“ABM链”的使用旨在为了方便起见并且仅出于描述的目的，并且不意味着特定构型或生产方法。
ADCC：如本文所用的“ADCC”或“抗体依赖性细胞介导的细胞毒性”是指细胞介导的反应，其中表达FcγR的非特异性细胞毒性细胞识别靶细胞上的结合抗体并且随后导致所述靶细胞的裂解。ADCC与结合至FcγRIIIa相关；结合至FcγRIIIa的提高导致ADCC活性的提高。
ADCP：如本文所用的“ADCP”或抗体依赖性细胞介导的吞噬作用是指细胞介导的反应，其中表达FcγR的非特异性吞噬细胞识别靶细胞上的结合抗体并且随后导致所述靶细胞的吞噬作用。
另外的药剂：为了方便起见，与MBM组合使用的药剂在本文中被称为“另外的”药剂。
抗体：如本文所用的术语“抗体”是指免疫球蛋白家族的多肽(或多肽的组)，所述多肽(或多肽的组)能够非共价、可逆地并且特异性地结合抗原。例如，天然存在的IgG类型的“抗体”是包含由二硫键相互连接的至少两条重链(H)和两条轻链(L)的四聚体。每条重链由重链可变区(本文中缩写为VH)和重链恒定区组成。所述重链恒定区由三个结构域(CH1、CH2和CH3)组成。每条轻链由轻链可变区(本文中缩写为VL)和轻链恒定区组成。所述轻链恒定区由一个结构域(在本文缩写为CL)组成。VH和VL区可进一步细分为高变区，称为互补性决定区(CDR)，其间穿插有称为框架区(FR)的较保守区。每个VH和VL由从氨基末端排到羧基末端按以下顺序排列的三个CDR和四个FR构成：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合，这些宿主组织或因子包括免疫系统的各种细胞(例如，效应细胞)和经典补体系统的第一组分(Clq)。所述术语“抗体”包括但不限于：单克隆抗体、人抗体、人源化抗体、骆驼化(camelised)抗体、嵌合抗体、双特异性或多特异性抗体和抗独特型(抗Id)抗体(包括，例如，针对本披露的抗体的抗Id抗体)。这些抗体可以属于任何同种型/类型(例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)或亚类(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)。
将轻链和重链二者分成结构同源性区和功能同源性区。术语“恒定”和“可变”是在功能上使用。在这点上，应当理解轻链(VL)和重链(VH)部分的可变结构域均决定抗原识别和特异性。相反地，轻链(CL)和重链(CH1、CH2或CH3)的恒定结构域赋予重要生物学特性例如分泌、经胎盘移动性(transplacentalmobility)、Fc受体结合、补体结合等。按照惯例，恒定区结构域离抗体的抗原结合位点或者氨基末端越远，它的编号越大。N末端是可变区并且在C末端是恒定区；CH3结构域和CL结构域实际上分别包含重链和轻链的羧基末端。
抗体片段：如本文所用的，所述术语抗体的“抗体片段”是指抗体的一个或多个部分。在一些实施例中，这些部分是抗体的一个或多个接触结构域的一部分。在一些其他的实施例中，这些部分是抗原结合片段(其保留了非共价地、可逆地并且特异性地结合抗原的能力)，有时在本文中被称为“抗原结合片段”、“其抗原结合片段”、“抗原结合部分”等。结合片段的实例包括但不限于单链Fv(scFv)，Fab片段，由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；F(ab)2片段，包含在铰链区通过二硫桥连接的两个Fab片段的二价片段；由VH和CH1结构域组成的Fd片段；由抗体的单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段；由VH结构域组成的dAb片段(Ward等人,(1989)Nature[自然]341:544-546)；以及分离的互补性决定区(CDR)。因此，所述术语“抗体片段”涵盖抗体的蛋白水解片段(例如，Fab和F(ab)2片段)和包含抗体(例如，scFv)的一个或多个部分的工程化的蛋白质。
抗体片段还可以掺入到单结构域抗体、大型抗体(maxibody)、微型抗体(minibody)、胞内抗体、双体抗体、三体抗体、四体抗体、v-NAR和bis-scFv中(参见例如，Hollinger和Hudson,2005Nature Biotechnology[自然生物技术]23:1126-1136)。可以将抗体片段移植到基于多肽例如III型纤连蛋白(Fn3)的支架中(参见美国专利号6,703,199，其描述了纤连蛋白多肽单体)。
可以将抗体片段掺入包含一对串联Fv区段(例如，VH-CH1-VH-CH1)的单链分子中，与互补的轻链多肽(例如，VL-VC-VL-VC)一起形成一对抗原结合区(Zapata等人,1995,Protein Eng.[蛋白工程]8:1057-1062；和美国专利号5,641,870)。
抗体编号系统：在本说明书中，除非另外说明，对抗体结构域中编号的氨基酸残基的参考基于EU编号系统(例如，在表11C-1-11C-2中)。该系统最初由Edelman等人,1969,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA[美国国家科学院院刊]63:78-85设计并且由Kabat等人,1991,于Sequences of Proteins of Immunological Interest[具有免疫学重要性的蛋白质序列],美国国立卫生研究院美国卫生与人力资源服务部(US Department of Health andHuman Services,NIH,USA)中做了详细描述。
抗原结合模块：如本文所用的术语“抗原结合模块”或“ABM”是指MBM具有非共价地、可逆地并且特异性结合至抗原的能力的部分。ABM可以是基于免疫球蛋白的或基于非免疫球蛋白的。如本文所用的，所述术语“ABM1”和“BCMA ABM”(等)是指特异性结合至BCMA的ABM，所述术语“ABM2”和“TCR ABM”(等)是指特异性结合至TCR复合物的组分的ABM，所述术语“ABM3”是指特异性结合至CD2或TAA(取决于上下文)的ABM，所述术语“CD2 ABM”(等)是指特异性结合至CD2的ABM，并且所述术语“TAA ABM”(等)是指特异性结合至TAA的ABM。所述术语ABM1、ABM2、和ABM3仅仅为了方便起见使用并不旨在传达MBM的任何特定构型。在一些实施例中，ABM2结合至CD3(本文中被称为“CD3 ABM”等)。因此，涉及ABM2和多个ABM2的披露也适用于CD3 ABM。
抗原结合结构域：所述术语“抗原结合结构域(ABD)”是指分子具有非共价地、可逆地并且特异性地结合至抗原的能力的部分。示例性抗原结合结构域包括抗原结合片段和基于免疫球蛋白的支架和基于非免疫球蛋白的支架的部分，所述支架保留了非共价地、可逆地并且特异性地结合抗原的能力。如本文所用的，所述术语“抗原结合结构域”涵盖了抗体片段，所述抗体片段保留了非共价地、可逆地并且特异性地结合抗原的能力。
抗原结合片段：所述术语抗体的“抗原结合片段”是指抗体的部分，所述抗体保留了非共价地、可逆地并且特异性地结合至抗原的能力。
缔合：所述术语“缔合”在MBM的上下文中是指两个或更多个多肽链之间的功能性关系。特别地，所述术语“缔合”意指两个或更多个多肽彼此缔合，例如，通过分子相互作用非共价缔合或通过一个或多个二硫桥或化学交联共价缔合，从而产生功能性MBM(例如TBM)，其中ABM1、ABM2和ABM3可以结合其各自的靶标。MBM中可能存在的缔合的实例包括(但不限于)Fc结构域中的Fc区之间的缔合(如在7.3.1.5节中所述的同二聚体或异二聚体)、Fab或Fv中的VH区与VL区之间的缔合、以及Fab中的CH1与CL之间的缔合。
B细胞：如本文所用的，所述术语“B细胞”是指B细胞谱系的细胞，所述细胞是淋巴细胞亚型的白细胞中的一个类型。B细胞的实例包括浆母细胞、浆细胞、淋巴浆细胞样细胞、记忆B细胞、滤泡B细胞、边缘区B细胞、B-1细胞、B-2细胞、和调节B细胞。
B细胞恶性肿瘤：如本文所用的，B细胞恶性肿瘤是指B细胞的不受控增殖。B细胞恶性肿瘤的实例包括非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、霍奇金氏淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤。例如，B细胞恶性肿瘤可以是但不限于：多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)/小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、边缘区淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤(瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症)、毛细胞白血病、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、纵隔灰区淋巴瘤(MGZL)、脾边缘区B细胞淋巴瘤、MALT的结外边缘区B细胞淋巴瘤、结节边缘区B细胞淋巴瘤、和原发性渗出性淋巴瘤、和浆细胞样树突状细胞瘤。
BCMA：如本文所用，术语“BCMA”是指B细胞成熟抗原。BCMA(也称为TNFRSF17、BCM或CD269)是肿瘤坏死受体(TNFR)家族的成员，并且主要在终末分化的B细胞(例如记忆B细胞和浆细胞)上表达。其配体包括B细胞活化因子(BAFF)和增殖诱导配体(APRIL)。蛋白质BCMA由基因TNFRSF17编码。示例性BCMA序列可获得于Uniprot数据库，登录号为Q02223。
结合序列：参考表11、12、13、14、或17(包括其子部分)，所述术语“结合序列”意指具有一整组该表中所列出的CDR、VH-VL对、或scFv的ABM。
二价：在抗原结合分子的上下文中，如本文所用的术语“二价”是指具有两个抗原结合结构域的抗原结合分子。所述结构域可以是相同的或不同的。因此，二价抗原结合分子可以是单特异性或双特异性的。
癌症：所述术语“癌症”是指以异常细胞的不受控(并且常常是迅速的)生长为特征的疾病。癌细胞可以局部或通过血流和淋巴系统扩散到身体的其他部位。本文描述了多种癌症的实例并且所述实例包括但不限于：白血病、多发性骨髓瘤、无症状性骨髓瘤、霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤，例如，任何前述任何类型的BCMA阳性癌症。所述术语“癌性B细胞”是指正在经历或已经经历不受控增殖的B细胞。
CD3：所述术语“CD3”或“分化簇3”是指T细胞受体的分化簇3共受体。CD3有助于活化细胞毒性T细胞(例如，CD8+初始T细胞)和辅助性T细胞(例如，CD4+初始T细胞)并且由四条不同的链构成：一条CD3γ链(例如，Genbank登录号NM_000073和MP_000064(人))、一条CD3δ链(例如，Genbank登录号NM_000732、NM_001040651、NP_00732和NP_001035741(人))、和两条CD3ε链(例如，Genbank登录号NM_000733和NP_00724(人))。CD3的链是含有单一细胞外免疫球蛋白结构域的免疫球蛋白超家族的高度相关的细胞表面蛋白。CD3分子与T细胞受体(TCR)和ζ链缔合以形成T细胞受体(TCR)复合物，所述复合物的作用是在T淋巴细胞中产生活化信号。
除非明确地另有说明，否则在本申请中对CD3的引用可以是指CD3共受体、CD3共受体复合物、或CD3共受体复合物的任何多肽链。
嵌合抗体：所述术语“嵌合抗体”(或其抗原结合片段)是抗体分子(或其抗原结合片段)，其中(a)所述恒定区或其部分被改变、置换或更换，使得所述抗原结合位点(可变区)与不同或改变的类型、效应子功能和/或种类的恒定区连接，或者与赋予嵌合抗体新特性的完全不同的分子(例如酶、毒素、激素、生长因子、药物等)连接；或(b)所述可变区或其部分被改变、置换或更换为具有不同或改变的抗原特异性的可变区。例如，可以通过用来自人免疫球蛋白的恒定区替代其恒定区来修饰小鼠抗体。由于被人恒定区置换，所述嵌合抗体可以保留其识别抗原的特异性，同时与原始小鼠抗体相比在人体中具有降低的抗原性。
组合：如本文所用的，“组合”施用意指在受试者患病期间将两种(或更多种)不同的治疗递送至受试者，例如在受试者被诊断患有障碍后并且在所述障碍被治愈或清除前或者在由于其他原因终止治疗前递送两种或更多种治疗。
互补性决定区：如本文所用，术语“互补性决定区”或“CDR”是指抗体可变区内的赋予抗原特异性和结合亲和力的氨基酸的序列。例如，一般来说，每个重链可变区中存在三种CDR(例如，CDR-H1、CDR-H2、和CDR-H3)，并且每个轻链可变区中存在三种CDR(CDR-L1、CDR-L2、和CDR-L3)。给定CDR的精确氨基酸序列边界可以使用许多熟知方案中的任一种来确定，这些方案包括由以下文献描述的那些：Kabat等人,1991,“Sequences of Proteins ofImmunological Interest”[具有免疫学重要性的蛋白序列]，第5版，美国国立卫生研究院，公共卫生事业部，马里兰州贝塞斯达市(“卡巴特”编号方案)；Al-Lazikani等人,1997,JMB273:927-948(“乔西亚”编号方案)和ImMunoGenTics(IMGT)编号(Lefranc,1999,TheImmunologist[免疫学者]7:132-136(1999)；Lefranc等人,2003,Dev.Comp.Immunol.[发育免疫学与比较免疫学]27:55-77(“IMGT”编号方案)。例如，对于经典形式，根据Kabat，将重链可变结构域(VH)中的CDR氨基酸残基编号为31-35(CDR-H1)、50-65(CDR-H2)和95-102(CDR-H3)；并将轻链可变结构域(VL)中的CDR氨基酸残基编号为24-34(CDR-L1)、50-56(CDR-L2)和89-97(CDR-L3)。根据乔西亚，将VH中的CDR氨基酸编号为26-32(CDR-H1)、52-56(CDR-H2)和95-102(CDR-H3)；并将VL中的氨基酸残基编号为26-32(CDR-L1)、50-52(CDR-L2)和91-96(CDR-L3)。通过结合卡巴特和乔西亚的CDR定义，CDR由人VH中的氨基酸残基26-35(CDR-H1)、50-65(CDR-H2)和95-102(CDR-H3)和人VL中的氨基酸残基24-34(CDR-L1)、50-56(CDR-L2)和89-97(CDR-L3)组成。根据IMGT，将VH中的CDR氨基酸残基编号为约26-35(CDR-H1)、51-57(CDR-H2)和93-102(CDR-H3)，并将VL中的CDR氨基酸残基编号为约27-32(CDR-L1)、50-52(CDR-L2)和89-97(CDR-L3)(根据“卡巴特”编号)。根据IMGT，可以使用程序IMGT/DomainGap Align确定抗体的CDR区。
并行：术语“并行”不限于在完全相同的时间施用疗法(例如，预防剂或治疗剂)，而是意指将包含MBM或ADC的药物组合物以一种顺序并在一定时间间隔内向受试者施用，使得所述分子可以与一种或多种另外的疗法一起发挥作用，以提供增加的益处(与如果以其他方式施用它们时相比)。
保守序列修饰：所述术语“保守序列修饰”是指不显著影响或改变MBM或其组分(例如，ABM或Fc区)的结合特征的氨基酸修饰。此类保守修饰包括氨基酸取代、添加和缺失。可以通过标准技术，例如定点诱变和PCR介导的诱变将修饰引入MBM中。保守氨基酸取代是其中氨基酸残基被具有类似侧链的氨基酸残基置换的取代。具有相似侧链的氨基酸残基的家族已在本领域中进行了定义。这些家族包括具有以下项的氨基酸：碱性侧链(例如赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、酸性侧链(例如天冬氨酸、谷氨酸)、不带电荷的极性侧链(例如甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、色氨酸)、非极性的侧链(例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸)、β-分支侧链(例如苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)以及芳香族侧链(例如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)。因此，MBM中的一个或多个氨基酸残基可以用来自相同侧链家族的其他氨基酸残基来置换，并且可以测试所述改变的MBM的例如与靶分子的结合和/或有效异源二聚化和/或效应子功能。
双体抗体：如本文所用的，所述术语“双体抗体”是指具有两个抗原结合位点的小抗体片段，其典型地由scFv链的配对形成。每个scFv包含连接至相同多肽链(VH-VL，其中VH位于VL的N-末端或C-末端)中的轻链可变结构域(VL)的重链可变结构域(VH)。不同于典型的scFv(其中VH和VL通过接头分离，所述接头允许相同多肽链上的VH和VL配对并形成抗原结合结构域)，双体抗体典型地包含接头，但所述接头太短不足以允许相同链上的VH和VL结构域配对，从而迫使VH和VL结构域与另一条链的互补结构域配对并产生了两个抗原结合位点。双体抗体更全面地描绘于以下文献中：例如，EP 404,097；WO93/11161；和Hollinger等人,1993,Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美国国家科学院院刊]90:6444-6448。
dsFv：所述术语“dsFv”是指二硫键稳定型Fv片段。在dsFv中，VH和VL通过结构域间二硫键连接。为产生此类分子，将VH和VL的框架区中的各一个氨基酸突变为半胱氨酸，其反过来形成稳定的链间二硫键。典型地，VH中的位置44和VL中的位置100突变为半胱氨酸。参见Brinkmann,2010,Antibody Engineering[抗体工程化]181-189,DOI:10.1007/978-3-642-01147-4_14。所述术语dsFv涵盖所谓的dsFv(其中VH和VL通过链间二硫键而不是接头肽连接的分子)或scdsFv(其中VH和VL通过接头和链间二硫键连接的分子)。
效应子功能：所述术语“效应子功能”是指抗体分子的活性，其是由通过抗体的结构域而不是抗原结合结构域的结合介导的，通常由效应分子的结合介导的。效应子功能包括补体介导的效应子功能，其是由例如所述补体的C1组分与所述抗体的结合介导的。补体的活化在细胞病原体的调理作用和裂解中是重要的。补体的活化还刺激炎症响应并且可参与自身免疫性超敏响应。效应子功能还包括Fc受体(FcR)介导的效应子功能，其可由抗体的恒定结构域与Fc受体(FcR)的结合引发。抗体与细胞表面上的Fc受体的结合触发许多重要的和多种的生物响应，包括抗体包覆的颗粒的吞噬和破坏、免疫复合物的清除、杀伤细胞对抗体包覆的靶细胞的溶解(称为抗体依赖性细胞介导的细胞毒性，或ADCC)、炎症介质的释放、胎盘转移以及免疫球蛋白产生的控制。抗体的效应子功能可以通过改变例如，增强或减少抗体对效应分子如Fc受体或补体组分的亲和力来改变。通常将通过修饰效应分子结合位点来改变结合亲和力，并且在此情况下，定位感兴趣的位点并以合适的方式修饰至少部分位点是适宜的。还设想，针对效应分子的抗体上的结合位点的改变不需要显著地改变整体结合亲和力，但可以改变相互作用的几何形状，导致效应子机制无效，如在非生产性结合中一样。进一步设想的是，效应子功能还可以通过修饰不直接参与效应分子结合但以其他方式参与效应子功能的性能的位点来改变。
表位：表位或抗原决定簇是抗原的部分，所述抗原可被如本文所述的抗体或其他的抗原结合部分识别。表位可以是线性的或构象型的。
Fab：如本文所用的，“Fab”或“Fab区”是指包含VH、CH1、VL、和CL免疫球蛋白结构域的多肽区。这些术语可以指单独的这一区域，或指在本披露的抗原结合分子的背景中的这一区域。
通过附接至VH结构域的CH1结构域与附接至VL结构域的CL结构域的缔合，形成了Fab结构域。所述VH结构域与所述VL结构域配对以构成Fv区，并且所述CH1结构域与所述CL结构域配对以进一步稳定结合模块。两个恒定结构域之间的二硫键可以进一步稳定Fab结构域。
Fab区可通过免疫球蛋白分子的蛋白水解切割(例如，使用酶例如木瓜蛋白酶)或通过重组表达来产生。在天然免疫球蛋白分子中，通过两条不同的多肽链的缔合(例如，一条链上的VH-CH1与另一条链上的VL-CL缔合)，形成了Fab。所述Fab区典型地重组表达，典型地在两条多肽链上，尽管单链Fab在本文中也考虑在内。
Fc结构域：所述术语“Fc结构域”是指一对缔合的Fc区。这两个Fc区二聚化以产生Fc结构域。Fc结构域中的两个Fc区可以是相同的(此类Fc结构域本文中被称为“Fc同二聚体”)或彼此不同的(此类Fc结构域本文中被称为“Fc异二聚体”)。
Fc区：如本文所用的，所述术语“Fc区”或“Fc链”是指包含IgG分子的CH2-CH3结构域的多肽，并且在一些情况下，包括铰链。在人IgG1的EU编号中，所述CH2-CH3结构域包含氨基酸231至氨基酸447，并且所述铰链是氨基酸216至氨基酸230。因此，“Fc区”的定义包括氨基酸231-447(CH2-CH3)或216-447(铰链-CH2-CH3)、或其片段。在此上下文中的“Fc片段”可含有来自N-末端和C-末端中的一者或两者的更少的氨基酸，但仍然保留了与另一Fc区形成二聚体的能力，所述能力是如使用标准方法(通常基于尺寸)可检测的(例如，非变性色谱、尺寸排阻色谱)。人IgG Fc区在本披露中具有特定的用途，并且可以是来自人IgG1、IgG2或IgG4的Fc区。
Fv：所述术语“Fv”是指可从免疫球蛋白衍生的最小抗体片段，其含有完整的靶识别和结合位点。该区域由以紧密、非共价缔合的一个重链和一个轻链可变结构域的二聚体(VH-VL二聚体)组成。在该构型中，每个可变结构域的三个CDR相互作用以限定VH-VL二聚体表面上的靶结合位点。通常，六种CDR赋予靶标对抗体的结合特异性。然而，在一些情况下，甚至单一可变结构域(或仅包含对靶标具有特异性的三种CDR的Fv的一半)也可以具有识别并结合靶标的能力。在本文中对VH-VL二聚体的引用并不旨在传达任何特定构型。通过举例但不限制的方式，所述VH和VL可以以本文所述的任何构型结合在一起形成半抗体，或者可以各自存在于单独的半抗体上，并且当单独的半抗体缔合时结合在一起形成抗原结合结构域，例如形成本披露的TBM。当存在于单一多肽链(例如，scFv)上时，所述VH是所述VL的N-末端或C-末端。
半抗体：所述术语“半抗体”是指包含至少一个ABM或一条ABM链并且可以与包含ABM或ABM链的另一个分子通过例如二硫桥或分子相互作用(例如，Fc异二聚体之间的杵臼结构相互作用)缔合的分子。半抗体可以由一条多肽链或多于一条多肽链(例如，Fab的两条多肽链)组成。在实施例中，半抗体包含Fc区。
半抗体的实例是包含抗体(例如，IgG抗体)的重链和轻链的分子。半抗体的另一实例是包含第一多肽和第二多肽的分子，所述第一多肽包含VL结构域和CL结构域，所述第二多肽包含VH结构域、CH1结构域、铰链结构域、CH2结构域、和CH3结构域，其中VL和VH结构域形成ABM。半抗体的又一实例是包含scFv结构域、CH2结构域和CH3结构域的多肽。
半抗体可能包括多于一个ABM，例如包含(以从N-末端至C-末端的顺序)scFv结构域、CH2结构域、CH3结构域、和另一scFv结构域的半抗体。
半抗体还可能包括ABM链，当与在另一个半抗体中的另一条ABM链缔合时，所述ABM链形成了完整的ABM。
因此，MBM(例如TBM)可以包含一个，更典型地两个，或甚至多于两个半抗体，并且半抗体可以包含一个或多个ABM或一条或多条ABM链。
在一些MBM中，第一半抗体将与第二半抗体缔合，例如，异二聚化。在其他的MBM中，第一半抗体将共价连接至第二半抗体，例如通过二硫桥或化学交联。在又其他的MBM中，第一半抗体将与第二半抗体通过共价附接和非共价相互作用，例如二硫桥和杵臼结构相互作用缔合。
所述术语“半抗体”仅旨在用于描述性目的并且不表示特定构型或生产方法。半抗体作为“第一”半抗体、“第二”半抗体、“左”半抗体、“右”半抗体等的描述仅仅是为了方便起见和描述性目的。
六价：在抗原结合分子(例如，TBM)的上下文中，如本文所用的术语“六价”是指具有六个抗原结合结构域的抗原结合分子。尽管不同的构型(例如，结合至BCMA的三个抗原结合结构域、结合至TCR复合物的组分的两个抗原结合结构域、以及结合至CD2或TAA的一个抗原结合结构域，或结合至BCMA的三个抗原结合结构域、结合至CD2或TAA的两个抗原结合结构域、以及结合至TCR复合物组分的一个抗原结合结构域)在本披露的范围内，但本披露的六价TBM通常具有三对各自结合至相同抗原的抗原结合结构域。六价TBM的实例示意性地示出于图1U-1V中。
臼：在杵臼结构的上下文中，“臼(hole)”是指至少一条氨基酸侧链，其凹进第一Fc链的界面并且因此可定位在第二Fc链的相邻交界表面上的互补性“杵(knob)”中，从而稳定Fc异二聚体，并且从而例如相比于Fc同二聚体，更有利于Fc异二聚体形成。
宿主细胞或重组宿主细胞：所述术语“宿主细胞”或“重组宿主细胞”是指例如，通过引入异源核酸，进行基因工程化的细胞。应当理解，这种术语不仅意指特定的受试者细胞，而且意指这种细胞的子代。因为某些变化可在后代中由于突变或环境影响而发生，这种子代可能在事实上与亲本细胞不同，但是仍然包括在如本文所用的术语“宿主细胞”范围内。宿主细胞例如在染色体外异源表达载体上可以瞬时地携带异源核酸，或例如通过将异源核酸整合进宿主细胞基因组稳定地携带异源核酸。为了表达本披露的MBM的目的，宿主细胞可以是哺乳动物来源的细胞系或具有哺乳动物样特征的细胞系，如猴肾细胞(COS，例如，COS-1、COS-7)、HEK293、幼仑鼠肾(BHK，例如，BHK21)、中国仓鼠卵巢(CHO)、NSO、PerC6、BSC-1、人肝细胞癌细胞(例如，Hep G2)、SP2/0、HeLa、马-达氏牛肾(MDBK)、骨髓瘤和淋巴瘤细胞、或其衍生物和/或工程化的变体。工程化的变体包括，例如，聚糖谱(glycan profile)修饰的和/或位点特异性整合位点衍生物。
人抗体：如本文所用的，所述术语“人抗体”包括具有可变区的抗体，其中框架区和CDR区两者均衍生自人来源的序列。此外，如果抗体含有恒定区，则所述恒定区也衍生自此类人序列，例如人种系序列或人种系序列的突变形式，或者含有衍生自人框架序列分析的共有框架序列的抗体，例如如以下文献中所述：Knappik等人,2000,J Mol Biol[分子生物学杂志]296,57-86。免疫球蛋白可变结构域(例如，CDR)的结构和位置可以使用熟知的编号方案(例如，卡巴特编号方案、乔西亚编号方案、或卡巴特和乔西亚的组合)来定义(参见例如，Lazikani等人,1997,J.Mol.Bio.[分子生物学杂志]273:927 948；Kabat等人,1991,Sequences of Proteins of Immunological Interest[免疫学相关蛋白序列],第5版,NIH公开号91-3242美国卫生与人力资源服务部；Chothia等人,1987,J.Mol.Biol.[分子生物学杂志]196:901-917；Chothia等人,1989,Nature[自然]342:877-883)。
人抗体可以包括不是由人序列编码的氨基酸残基(例如，通过在体外随机诱变或位点特异性诱变、或通过在体内体细胞突变、或保守取代来引入突变以促进稳定性或生产)。然而，如本文所用的，所述术语“人抗体”不旨在包括其中衍生自另一种哺乳动物物种(例如小鼠)种系的CDR序列已被移植到人类框架序列中的抗体。
人源化：所述术语非人(例如，鼠)抗体的“人源化”形式是含有源自非人免疫球蛋白的最小序列的嵌合抗体。在大多数情况下，人源化抗体是人类免疫球蛋白(受体抗体)，其中来自受体高变区的残基被来自非人类物种(如小鼠、大鼠、兔或非人类灵长类动物)的具有所希望特异性、亲和力和容量的高变区(供体抗体)的残基置换。在一些情况下，人免疫球蛋白的框架区(FR)残基由相应非人类残基置换。此外，人源化抗体可包含在受者抗体或供者抗体中未发现的残基。进行这些修饰以进一步改善抗体性能。通常，人源化抗体将包含基本上所有如下项：至少一个，典型地两个可变结构域，其中所有或基本上所有高变环对应于非人类免疫球蛋白的那些高变环，且所有或基本上所有FR是人类免疫球蛋白lo序列的那些FR。人源化抗体任选地还包含免疫球蛋白恒定区(Fc)，典型地人免疫球蛋白恒定区的至少一部分。有关进一步的细节，参见Jones等人,1986,Nature[自然]321:522-525；Riechmann等人,1988,Nature[自然]332:323-329；和Presta,1992,Curr.Op.Struct.Biol.[结构生物学的研究现状]2:593-596。另参见以下评论文章和其中引用的参考文献：Vaswani和Hamilton,1998,Ann.Allergy,Asthma&Immunol.[过敏、哮喘和免疫学年鉴]1:105-115；Harris,1995,Biochem.Soc.Transactions[生化学会会刊]23:1035-1038；Hurle和Gross,1994,Curr.Op.Biotech.[当前生物技术观点]5:428-433。
杵：在杵臼结构的上下文中，“杵(knob)”是指至少一条氨基酸侧链，其从第一Fc链的表面突出并且因此可定位于第二Fc链的界面上的互补性“臼”中，从而稳定所述Fc异二聚体，并且从而例如相比于Fc同二聚体，更有利于Fc异二聚体形成。
杵臼(Knobs and holes)(或杵臼结构(knobs-into-holes))：Fc异二聚化的一个机制在本领域中通常称为“杵臼(knobs and holes)”、或“杵臼结构(knob-in-holes或knobs-into-holes)”。这些术语是指产生空间影响以有利于Fc异二聚体(相比于Fc同二聚体)形成的氨基酸突变，如以下所描述，例如Ridgway等人,1996,Protein Engineering[蛋白质工程]9(7):617；Atwell等人,1997,J.Mol.Biol.[分子生物学杂志]270:26；和美国专利号8,216,805。杵臼结构突变可以与其他策略组合以改善异二聚化，例如，如在7.3.1.6节中所述。
单克隆抗体：如本文所用的，所述术语“单克隆抗体”是指衍生自相同遗传来源的多肽，包括抗体、抗体片段、分子(包括TBM)等。
单价：在抗原结合分子的上下文中，如本文所用的术语“单价”是指具有单一抗原结合结构域的抗原结合分子。
多特异性结合分子：所述术语“多特异性结合分子”或“MBM”是指特异性结合至至少两个抗原并包含两个或更多个抗原结合结构域的分子。所述抗原结合结构域可以各自独立地是抗体片段(例如，scFv、Fab、纳米抗体)、配体、或非抗体衍生的结合物(例如，纤连蛋白、Fynomer、DARPin)。
突变或修饰：在多肽的伯氨基酸序列的上下文中，所述术语“修饰”和“突变”是指相对于参考多肽多肽序列中的氨基酸取代、插入、和/或缺失。另外，所述术语“修饰”进一步涵盖对氨基酸残基的改变，例如通过化学缀合(例如，药物或聚乙二醇部分的化学缀合)或翻译后修饰(例如，糖基化)。
核酸：术语“核酸”在本文中可与术语“多核苷酸”互换使用，并且是指呈单链或双链形式的脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸及其聚合物。该术语包括含有已知核苷酸类似物或修饰的骨架残基或连接的核酸，该核酸是合成的、天然存在的和非天然存在的，具有与参考核酸相似的结合特性，并且以类似于参考核苷酸的方式代谢。此类类似物的实例包括但不限于硫代磷酸酯、氨基磷酸酯、甲基膦酸酯、手性-甲基膦酸酯、2-O-甲基核糖核苷酸、和肽-核酸(PNA)。
除非另外指出，否则特定的核酸序列还隐含地涵盖其保守修饰的变体(例如，简并密码子取代)和互补序列，以及明确指明的序列。具体地，如下文详述，简并密码子取代可以通过产生如下序列而实现，在这些序列中，一个或多个所选择的(或全部)密码子的第三位被混合碱基和/或脱氧肌苷残基取代(Batzer等人,(1991)核酸Res.[核酸研究]19:5081；Ohtsuka等人,(1985)J.Biol.Chem.[生物化学杂志]260:2605-2608；和Rossolini等人,(1994)Mol.Cell.Probes[分子与细胞探针]8:91-98)。
可操作地连接：所述术语“可操作地连接”是指两个或更多个肽或多肽结构域或核酸(例如，DNA)区段之间的功能性关系。在融合蛋白或其他多肽的上下文中，所述术语“可操作地连接”意指连接两个或更多个氨基酸区段从而产生功能多肽。例如，在本披露的MBM的上下文中，单独的ABM(或ABM的链)可以通过肽接头序列。在编码融合蛋白的核酸，如本披露的MBM的多肽链的上下文中，“可操作地连接”意指连接两个核酸使得由所述两个核酸编码的氨基酸序列保持在框内。在转录调节的上下文中，所述术语是指转录调节序列与转录序列的功能性关系。例如，如果启动子或增强子序列在适当的宿主细胞或其他表达系统中刺激或调控编码序列的转录，则启动子或增强子序列可操作地连接至编码序列。
五价：在抗原结合分子(例如，TBM)的上下文中，如本文所用的术语“五价”是指具有五个抗原结合结构域的抗原结合分子。本披露的五价TBM通常具有(a)各自结合至相同抗原的两对抗原结合结构域，和结合至第三抗原的单个抗原结合结构域，或者(b)结合至相同抗原的三个抗原结合结构域，和各自结合至单独抗原的两个抗原结合结构域。五价TBM的实例示意性地示出于图1T中。
多肽和蛋白质：术语“多肽”和“蛋白质”在本文中可互换使用来指氨基酸残基的聚合物。所述术语涵盖氨基酸聚合物，其中一个或多个氨基酸残基是相应天然存在的氨基酸的人工化学模拟物，以及适用于天然存在的氨基酸聚合物和非天然存在的氨基酸聚合物。另外，所述术语涵盖例如通过一个或多个侧链或末端的合成衍生化、糖基化、聚乙二醇化、循环排列、环化、连接至其他分子的接头、融合至蛋白质或蛋白质结构域、和添加肽标签或肽标记来衍生化的氨基酸聚合物。
识别：如本文所用的，所述术语“识别”是指发现并与其表位相互作用(例如，结合)的ABM。
序列同一性：两个相似的序列(例如，抗体可变结构域)的序列同一性可以通过算法，例如以下的算法测量：Smith,T.F.和Waterman,M.S.(1981)“Comparison OfBiosequences[生物序列比对],”Adv.Appl.Math.[应用数学进展]2:482[局部同源性算法(local homology algorithm)]；Needleman,S.B.和Wunsch,CD.(1970)“A General MethodApplicable To The Search For Similarities In The Amino Acid Sequence Of TwoProteins[适用于寻找两种蛋白质氨基酸序列相似性的通用方法],”J.Mol.Biol.[分子生物学杂志]48:443[同源比对算法(homology alignment algorithm)],Pearson,W.R.和Lipman,D.J.(1988)“Improved Tools For Biological Sequence Comparison[改进的生物序列比对工具],”Proc.Natl.Acad.Sci.(U.S.A.)[国家科学院院刊](美国)85:2444[寻找相似性方法(search for similarity method)]；或Altschul,S.F.等人,(1990)“BasicLocal Alignment Search Tool[基本局部比对搜索工具],”J.Mol.Biol.[分子生物学杂志]215:403-10,“BLAST”算法(the“BLAST”algorithm)，参见blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi。当使用任一前述算法时，使用了默认参数(针对窗口长度、空位罚分等)。在一个实施例中，使用BLAST算法，使用默认参数，计算序列同一性。
任选地，在长度为至少约50个核苷酸(或在肽或多肽的情况下，至少约10个氨基酸)的区域上测定同一性，或者在一些情况下，在长度为100至500个或1000个或更多个核苷酸(或者20、50、200或更多个氨基酸)的区域上测定同一性。在一些实施例中，同一性是在确定的结构域(例如，抗体的VH或VL)上测定的。除非另有说明，两个序列之间的序列同一性在所述两个序列中更短一个的整个长度上测定。
单链Fab或scFab：所述术语“单链Fab”和“scFab”意指多肽，所述多肽包含抗体重链可变结构域(VH)、抗体恒定结构域1(CH1)、抗体轻链可变结构域(VL)、抗体轻链恒定结构域(CL)和接头，使得所述VH和VL与彼此缔合并且所述CH1和CL与彼此缔合。在一些实施例中，抗体结构域和接头在N-末端至C-末端的方向上具有以下顺序之一：a)VH-CH1-接头-VL-CL，b)VL-CL-接头-VH-CH1，c)VH-CL-接头-VL-CH1或d)VL-CH1-接头-VH-CL。所述接头可以是具有至少30个氨基酸，例如32个与50个之间的氨基酸的多肽。所述单链Fab通过CL结构域和CH1结构域之间的天然二硫键稳定化。
单链Fv或scFv：如本文所用的术语“单链Fv”或“scFv”是指包含抗体的VH和VL结构域的抗体片段，其中这些结构域存在于单一多肽链中。所述Fv多肽可以进一步在VH与VL结构域之间包含多肽接头，所述多肽接头使scFv能够形成抗原结合所希望的结构。关于scFv的综述，参见Plückthun，于The Pharmacology of Monoclonal Antibodies[单克隆抗体药理学],第113卷,Rosenburg和Moore编,(1994)Springer-Verlag[施普林格],纽约,第269-315页。
特异性地(或选择性地)结合：所述术语“特异性地(或选择性地)结合”至抗原或表位是指结合反应，其决定着蛋白质和其他生物制剂的异质群体中同源抗原或表位的存在。结合反应可以由但不需要由抗体或抗体片段介导，但是还可以由例如7.2节中描述的任何类型的ABM(例如配体，DARPin等)介导。ABM典型地还具有小于5x10-2M、小于10-2M、小于5x10-3M、小于10-3M、小于5x10-4M、小于10-4M、小于5x10-5M、小于10-5M、小于5x10-6M、小于10-6M、小于5x10-7M、小于10-7M、小于5x10-8M、小于10-8M、小于5x10-9M、或小于10-9M的解离速率常数(KD)(koff/kon)，并且以比其结合至非特异性抗原(例如，HSA)的亲和力大至少两倍的亲和力结合至靶抗原。所述术语“特异性结合”不排除跨物种反应性。例如，“特异性结合”至来自一个物种的抗原的抗原结合模块(例如，抗体的抗原结合片段)还可“特异性结合”至一个或多个其他的物种中的所述抗原。因此，此类跨物种反应性本身不改变抗原结合模块作为“特异性”结合物的分类。在某些实施例中，特异性结合至人抗原的抗原结合模块(例如，ABM1、ABM2和/或ABM3)与一个或多个非人哺乳动物物种，例如，灵长类动物物种(包括但不限于食蟹猴(Macaca fascicularis)、普通猕猴(Macaca mulatta)、和豚尾猴(Macacanemestrina)中的一个或多个)或啮齿动物物种(例如，小鼠(Mus musculus))具有跨物种反应性。在其他实施例中，抗原结合模块(例如，ABM1、ABM2和/或ABM3)不具有跨物种反应性。
受试者：术语“受试者”包括人类和非人类动物。非人动物包括所有脊椎动物，例如哺乳动物和非哺乳动物，如非人灵长类、绵羊、狗、牛、鸡、两栖动物、和爬行动物。除非指出时，否则术语“患者”或“受试者”在本文中可互换地使用。
VH结构域的串联：如本文所用的，所述术语“VH结构域(或VH)的串联”是指一串VH结构域，其由抗体的许多相同的VH结构域组成。VH结构域中的每一个(除了串联的末端的最后一个)的C-末端均连接至(使用或不使用接头)另一个VH结构域的N-末端。串联具有至少2个VH结构域，并且在MBM的具体实施例中具有3、4、5、6、7、8、9、或10个VH结构域。VH的串联可以通过使用重组方法(使用或不使用接头)以所希望的顺序连接每个VH结构域的编码核酸(这确保了所述核酸被制备为单一多肽链)来产生(例如，如7.3.3节所述)。所述串联中的第一VH结构域的N-末端被定义为所述串联的N-末端，而所述串联中的最后的VH结构域的C-末端被定义为所述串联的C-末端。
VL结构域的串联：如本文所用的，所述术语“VL结构域(或VL)的串联”是指一串VL结构域，其由抗体的许多相同的VL结构域组成。VL结构域中的每一个(除了串联的末端的最后一个)的C-末端连接至(使用或不使用接头)另一个VL的N-末端。串联具有至少2个VL结构域，并且在具体的实施例中，MBM具有3、4、5、6、7、8、9、或10个VL结构域。VL的串联可以通过使用重组方法(使用或不使用接头)以所希望的顺序连接每个VL结构域的编码核酸(这确保了所述核酸被制备为单一多肽链)来产生(例如，如7.3.3节所述)。所述串联中的第一VL结构域的N-末端被定义为所述串联的N-末端，而所述串联中的最后的VL结构域的C-末端被定义为所述串联的C-末端。
靶抗原：如本文所用的，“靶抗原”是指非共价地、可逆地并且特异性地被抗原结合结构域结合的分子。
四价：在抗原结合分子(例如，TBM)的上下文中，如本文所用的术语“四价”是指具有四个抗原结合结构域的抗原结合分子。本披露的四价TBM通常具有结合至相同抗原(例如BCMA)的两个抗原结合结构域和各自结合至单独抗原(例如TCR复合物的组分和CD2或TAA)的两个抗原结合结构域。四价TBM的实例示意性地示出于图1Q-1S中。
治疗有效量：“治疗有效量”是指以必要的剂量和在必要的时间段内有效实现所需治疗结果的量。
治疗(Treat、Treatment和Treating)：如本文所用的，所述术语“治疗(treat、treatment和treating)”是指由施用一种或多种本披露的MBM(例如，TBM)导致的疾病或障碍(例如增殖性障碍)的进展、严重性和/或持续时间的减少或缓解，或者障碍的一种或多种症状(例如，一种或多种可辨别的症状)的缓解。在一些实施例中，所述术语“治疗(treat、treatment和treating)”是指改善障碍的至少一种可测量的物理参数，如肿瘤的生长，这不一定是患者可辨别的。在其他实施例中，术语“治疗(treat、treatment和treating)”是指通过例如稳定可辨别的症状来物理地，或通过例如稳定物理参数来生理地，或通过两者，抑制障碍的进展。在一些实施例中，所述术语“治疗(treat、treatment和treating)”可以是指减少或稳定肿瘤大小或癌细胞计数。
三特异性结合分子：所述术语“三特异性结合分子”或“TBM”是指特异性结合至三个抗原并包含三个或更多个抗原结合结构域的分子。本披露的TBM包含至少一个对BCMA具有特异性的抗原结合结构域、至少一个对TCR复合物的组分具有特异性的抗原结合结构域、以及至少一个对CD2或TAA具有特异性的抗原结合结构域。所述抗原结合结构域可以各自独立地是抗体片段(例如，scFv、Fab、纳米抗体)、配体、或非抗体衍生的结合物(例如，纤连蛋白、Fynomer、DARPin)。代表性TBM示出在图1中。TBM可以包含一个、两个、三个、四个或甚至更多个多肽链。例如，图1M中所示的TBM包含单一多肽链，所述单一多肽链包含通过ABM接头连接的三个scFv和一个单一多肽链。图1K中所示的TBM包含两条多肽链，所述多肽链包含三个通过Fc结构域等连接的scFv。图1J中所示的TBM包含三条多肽链，形成scFv、配体和通过Fc结构域等连接的Fab。图1C中所示的TBM包含四条多肽链，形成通过Fc结构域等连接的三个Fab。图1U中所示的TBM包含6条多肽链，形成通过Fc结构域等连接的四个Fab和两个scFv。
三价：在抗原结合分子(例如，TBM)的上下文中，如本文所用的术语“三价”是指具有三个抗原结合结构域的抗原结合分子。本披露的TBM是三特异性的并且特异性结合至BCMA、TCR复合物的组分和CD2或TAA。因此，三价TBM具有三个各自结合至不同抗原的抗原结合结构域。三价TBM的实例示意性地示出于图1B-1V中。
肿瘤：所述术语“肿瘤”可与本文中的术语“癌症”互换使用，例如，两个术语均涵盖实体和液体瘤，例如弥漫型或循环肿瘤。如本文所用，所述术语“癌症”或“肿瘤”包括恶化前以及恶性癌症和肿瘤。
肿瘤相关抗原：所述术语“肿瘤相关抗原”或“TAA”是指在癌细胞表面上完全或作为片段(例如，MHC/肽)表达的分子(典型地是蛋白质、碳水化合物、脂质或它们的一些组合)，并且其可用于优先将药理学药剂靶向癌细胞。在一些实施例中，TAA是由正常细胞和癌细胞两者表达的标记物，例如谱系标记物，例如B细胞上的CD19。在一些实施例中，TAA是与正常细胞相比在癌细胞中过表达的细胞表面分子，例如，与正常细胞相比，1倍过表达、2倍过表达、3倍过表达或更多。在一些实施例中，TAA是在癌细胞中不适当合成的细胞表面分子，例如，与正常细胞上表达的分子相比含有缺失、添加或突变的分子。在一些实施例中，TAA将仅在癌细胞的细胞表面上完全或作为片段(例如，MHC/肽)表达，并且不在正常细胞的表面上合成或表达。因此，所述术语“TAA”涵盖对癌细胞特异的抗原，有时称为肿瘤特异性抗原(“TSA”)。尽管BCMA具有肿瘤相关抗原的特征，但术语“肿瘤相关抗原”和“TAA”在整个披露中用于指除了BCMA之外的分子。
可变区：如本文所用的，“可变区”或“可变结构域”是指免疫球蛋白的区，其包含基本上由Vκ、Vλ、和/或VH基因(这些基因分别组成了κ、λ、和重链免疫球蛋白遗传基因座)中的任一种编码的一个或多个Ig结构域并且含有赋予抗原特异性的CDR。“可变重结构域”可以与“可变轻结构域”配对以形成抗原结合结构域(“ABD”)或抗原结合模块(“ABM”)。另外，每个可变结构域包含三个高变区(“互补决定区”、“CDR”)(对于可变重结构域为CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3并且对于可变轻结构域为CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3)和四个框架(FR)区，其从氨基末端至羧基末端以如下顺序排列：FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4。
载体：所述术语“载体”意指能够转运与其连接的另一多核苷酸的多核苷酸分子。一种类型的运载体是“质粒”，其是指环状双链DNA环，其中可以连接附加的DNA区段。另一种类型的运载体是病毒运载体，其中附加的DNA区段可以连接到病毒基因组中。某些载体能够在引入它们的宿主细胞中自主复制(例如，具有细菌复制起点的细菌载体和附加型哺乳动物载体)。其他载体(例如，非附加型哺乳动物载体)可以在引入宿主细胞中后整合到宿主细胞的基因组中，从而与宿主基因组一起复制。此外，某些载体能够指导与它们可操作地连接的基因的表达。此类的载体在本文中被称为“重组表达载体”(或简称为“表达载体”)。通常，在重组DNA技术中有用的表达载体通常呈质粒的形式。在本说明书中，“质粒”和“运载体”可互换使用，因为质粒是最常用的运载体形式。然而，本披露旨在包括这种其他形式的表达载体，如病毒载体(例如，复制缺陷型逆转录病毒、腺病毒和腺相关病毒)，它们具有相同的功能。
VH：所述术语“VH”是指抗体的免疫球蛋白重链(包括Fv、scFv、dsFv或Fab的重链)的可变区。
VL：所述术语“VL”是指免疫球蛋白轻链(包括Fv、scFv、dsFv或Fab的轻链)的可变区。
VH-VL或VH-VL对：在参考VH-VL对时，无论位于相同的多肽链或不同的多肽链上，所述术语“VH-VL”和“VH-VL对”是为了方便起见使用，并且不旨在传达任何特定的方向，除非上下文中做了另外的说明。因此，包含“VH-VL”或“VH-VL对”的scFv可具有处于任何方向的VH和VL结构域，例如，VH位于VL的N-末端或VL位于VH的N-末端。
7.2.抗原结合模块
典型地，MBM的一个或多个ABM包含基于免疫球蛋白的抗原结合结构域，例如抗体片段或衍生物的序列。这些抗体片段和衍生物典型地包括抗体的CDR并且可以包括更大的片段和其衍生物，例如，Fab、scFab、Fv、和scFv。
基于免疫球蛋白的ABM可以包含对VH和/或VL内的框架残基的修饰，例如，以改善含有ABM的MBM的特性。例如，可以进行框架修饰以降低MBM的免疫原性。用于进行此类框架修饰的一种方法是将ABM的一个或多个框架残基“回复突变”为相应的种系序列。可以通过将框架序列与衍生出所述ABM的种系序列进行比较来鉴定此类残基。为了使框架区序列“匹配”所希望的种系构型，可以通过例如定点诱变将残基“回复突变”成相应的种系序列。具有这种“回复突变的”ABM的MBM旨在为本披露所涵盖。
另一种类型的框架修饰包括使框架区内或甚至一个或多个CDR区内的一个或多个残基突变以去除T细胞表位，从而降低MBM的潜在免疫原性。此方法也称为“去免疫化”，并且在Carr等人的美国专利公开号20030153043中有进一步详细描述。
ABM也可以被修饰为具有改变的糖基化，这可以是有用的，例如增加MBM对其一种或多种抗原的亲和力。此类碳水化合物修饰可以通过例如改变ABM序列内的一个或多个糖基化位点来实现。例如，可以进行一个或多个氨基酸取代，这导致消除一个或多个可变区框架糖基化位点，从而消除所述位点的糖基化。这种无糖基化可以增加MBM对于抗原的亲和力。此种方法描述于例如Co等人的美国专利号5,714,350和6,350,861中。
7.2.1.基于免疫球蛋白的模块
7.2.1.1.Fab
在某些方面，ABM是Fab结构域。Fab结构域可以通过免疫球蛋白分子的蛋白水解切割，使用酶例如木瓜蛋白酶，或通过重组表达来产生。Fab结构域典型地包含附接至VH结构域的CH1结构域，所述CH1结构域与附接至VL结构域的CL结构域配对。
在野生型免疫球蛋白中，所述VH结构域与所述VL结构域配对以构成Fv区，并且所述CH1结构域与所述CL结构域配对以进一步稳定结合模块。两个恒定结构域之间的二硫键可以进一步稳定Fab结构域。
对于本披露的MBM(例如TBM)，有利的是使用Fab异二聚化策略以允许属于相同的ABM的Fab结构域的正确缔合并且最小化属于不同ABM的Fab结构域的异常配对。例如，可以使用下表1中所示的Fab异二聚化策略：
Figure BDA0003459917200000281
Figure BDA0003459917200000291
因此，在某些实施例中，通过彼此交换Fab的VL和VH结构域或彼此交换CH1和CL结构域，例如，WO 2009/080251中所述，来促进Fab的两个多肽之间的正确缔合。
还可以通过在CH1结构域中引入一个或多个氨基酸修饰和在Fab的CL结构域中引入一个或多个氨基酸修饰和/或在VH结构域中引入一个或多个氨基酸修饰和在VL结构域中引入一个或多个氨基酸修饰，来促进正确的Fab配对。被修饰的氨基酸典型地是VH:VL和CH1:CL相互作用的一部分，使得Fab组分优先相互配对，而不是与其他Fab的组分配对。
在一个实施例中，所述一个或多个氨基酸修饰限于可变(VH、VL)和恒定(CH1、CL)结构域的保守框架残基，如通过残基的卡巴特编号所指示。Almagro,2008,Frontiers InBioscience[生物科学前沿]13:1619-1633提供了基于卡巴特、乔西亚和IMGT编号方案的框架残基的定义。
在一个实施例中，所述在VH和CH1和/或VL和CL结构域中引入的修饰是彼此互补的。可基于空间和疏水性接触、静电/电荷相互作用或所述多种相互作用的任何组合来实现重链和轻链界面的互补性。蛋白质表面之间的互补性在文献中以如下术语：锁钥组合(lockand key fit)、杵臼结构、凸起和空腔、供体和受体等进行了广泛的描述，其全部暗示了两个接触表面之间的结构和化学匹配的本质。
在一个实施例中，所述一个或多个引入的修饰引入了跨越Fab组分的界面的新的氢键。在一个实施例中，所述一个或多个引入的修饰引入了跨越Fab组分的界面的新的盐桥。示例性取代描述于WO 2014/150973和WO 2014/082179中。
在一些实施例中，所述Fab结构域包含在CH1结构域中的192E取代和在CL结构域中的114A和137K取代，其中在CH1和CL结构域之间引入了盐桥(参见Golay等人,2016,JImmunol[免疫学杂志]196:3199-211)。
在一些实施例中，所述Fab结构域包含在CH1结构域中的143Q和188V取代和在CL结构域中的113T和176V取代，其作用是交换CH1和CL结构域之间的疏水性和极性接触区(参见Golay等人,2016,JImmunol[免疫学杂志]196:3199-211)。
在一些实施例中，所述Fab结构域在VH、CH1、VL、CL结构域的一些或全部中可以包含修饰以引入正交Fab界面，其促进Fab结构域的正确装配(Lewis等人,2014NatureBiotechnology[自然生物技术]32:191-198)。在实施例中，在VH结构域中引入39K、62E修饰，在CH1结构域中引入H172A、F174G修饰，在VL结构域中引入1R、38D、(36F)修饰，并且在CL结构域中引入L135Y、S176W修饰。在另一个实施例中，在VH结构域中引入39Y修饰并且在VL结构域中引入38R修饰。
Fab结构域也可以被修饰以用工程化二硫键置换天然CH1:CL二硫键，从而提高Fab组分配对的效率。例如，可以通过在CH1结构域中引入126C和在CL结构域中引入121C来引入工程化的二硫键(参见Mazor等人,2015,MAbs 7:377-89)。
还可以通过用促进正确装配的替代性结构域来置换CH1结构域和CL结构域来修饰Fab结构域。例如，Wu等人,2015,MAbs 7:364-76，描述了用αT细胞受体的恒定结构域置换CH1结构域并且用T细胞受体的β结构域取代CL结构域，并且通过在VL结构域中引入38D修饰并且在VH结构域中引入39K修饰，将这些结构域置换与VL和VH结构域之间的另外的电荷-电荷相互作用配对。
ABM可以包含单链Fab片段，其是由抗体重链可变结构域(VH)、抗体恒定结构域1(CH1)、抗体轻链可变结构域(VL)、抗体轻链恒定结构域(CL)和接头组成的多肽。在一些实施例中，抗体结构域和接头在N-末端至C-末端的方向上具有以下顺序之一：a)VH-CH1-接头-VL-CL，b)VL-CL-接头-VH-CH1，c)VH-CL-接头-VL-CH1或d)VL-CH1-接头-VH-CL。所述接头可以是具有至少30个氨基酸，例如，32个和50个之间的氨基酸的多肽。所述单链Fab结构域通过CL结构域与CH1结构域之间的天然二硫键稳定化。
在实施例中，单链Fab片段中的抗体结构域和接头在N-末端至C-末端的方向上具有以下顺序之一：a)VH-CH1-接头-VL-CL，或b)VL-CL-接头-VH-CH1。在一些情况下，使用了VL-CL-接头-VH-CH1。
在另一个实施例中，单链Fab片段中的抗体结构域和接头在N-末端至C-末端的方向上具有以下顺序之一：a)VH-CL-接头-VL-CH1或b)VL-CH1-接头-VH-CL。
任选地，在单链Fab片段中，除了CL结构域和CH1结构域之间的天然二硫键，抗体重链可变结构域(VH)和抗体轻链可变结构域(VL)也通过在以下位置间引入二硫键而进行二硫键稳定化：i)重链可变结构域位置44至轻链可变结构域位置100，ii)重链可变结构域位置105至轻链可变结构域位置43，或iii)重链可变结构域位置101至轻链可变结构域位置100(根据卡巴特的EU索引进行编号)。
单链Fab片段的此类进一步的二硫键稳定化通过在单链Fab片段的可变结构域VH和VL之间引入二硫键来实现。引入非天然二硫桥以稳定单链Fv的技术描述于以下文献中：例如，WO 94/029350,Rajagopal等人,1997,Prot.Engin.[蛋白质工程]10:1453-59；Kobayashi等人,1998,Nuclear Medicine&Biology[核医学和生物学],25:387-393；和Schmidt,等人,1999,Oncogene[致癌基因]18:1711-1721。在一个实施例中，单链Fab片段的可变结构域之间的任选的二硫键在重链可变结构域位置44与轻链可变结构域位置100之间。在一个实施例中，单链Fab片段的可变结构域之间的任选的二硫键在重链可变结构域位置105与轻链可变结构域位置43之间(根据卡巴特的EU索引进行编号)。
7.2.1.2.scFv
单链Fv或“scFv”抗体片段包含单一多肽链中的抗体的VH和VL结构域，能够作为单链多肽进行表达，并且保留了衍生其的完整抗体的特异性。通常，所述scFv多肽进一步包含VH和VL结构域之间的多肽接头，所述接头能够使scFv形成所希望的结构用于靶结合。适合用于连接scFV的VH和VL链的接头的实例是在7.3.3节中鉴定的ABM接头，例如指定为L1至L54的任何接头。
除非另有说明，否则如本文所用的，scFv可以例如相对于多肽的N-末端和C-末端以任一顺序具有VL和VH可变区，即所述scFv可以包含VL-接头-VH或者可以包含VH-接头-VL。
为产生scFv编码核酸，所述VH和VL编码DNA片段可操作地连接至编码接头的另一片段，例如编码7.3.3节中所述的任何ABM接头(如氨基酸序列(Gly4～Ser)3(SEQ ID NO:1))，使得所述VH和VL序列可以作为连续单链蛋白质(其VL和VH区通过柔性接头连接)进行表达(参见例如，Bird等人,1988,Science[科学]242:423-426；Huston等人,1988,Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美国国家科学院院刊]85:5879-5883；McCafferty等人,1990,Nature[自然]348:552-554)。
7.2.1.3.其他基于免疫球蛋白的模块
MBM还可以包含具有免疫球蛋白形式的ABM，所述免疫球蛋白形式除了Fab或scFv之外的例如Fv、dsFv、(Fab’)2、单一结构域抗体(SDAB)、VH或VL结构域、或骆驼科动物VHH结构域(还称为纳米抗体)。
ABM可以是由单一VH或VL结构域构成的单一结构域抗体，所述单一VH或VL结构域表现出对靶标的充分的亲和力。在一些实施例中，所述单结构域抗体是骆驼科动物VHH结构域(参见例如，Riechmann,1999,Journal of Immunological Methods[免疫学方法杂志]231:25-38；WO 94/04678)。
7.2.2.基于非免疫球蛋白的模块
在某些实施例中，ABM中的一种或多种衍生自非抗体支架蛋白质(包括但不限于：设计型锚蛋白重复序列蛋白(designed ankyrin repeat protein，DARPin)、Avimer(亲合力多聚体(avidity multimer)的简称)、抗运载蛋白(Anticalin)/脂质运载蛋白、Centyrin、库尼茨结构域(Kunitz domain)、Adnexin、Affilin、Affitin(也称为Nonfitin)、打结素(Knottin)、Pronectin、Versabody、Duocalin、和Fynomer)、配体、受体、细胞因子或趋化因子。
可用于MBM的非免疫球蛋白支架包括在如下中列出的那些：Mintz和Crea,2013,Bioprocess International[生物工艺国际期刊]11(2):40-48的表3和4；Vazquez-Lombardi等人,2015,Drug Discovery Today[今日药物发现]20(10):1271-83的图1、表1和图I；Skrlec等人,2015,Trends in Biotechnology[生物技术趋势]33(7):408-18的表1和第2栏。Mintz和Crea,2013,Bioprocess International[生物工艺国际期刊]11(2):40-48的表3和4；Vazquez-Lombardi等人,2015,Drug Discovery Today[今日药物发现]20(10):1271-83的图1、表1和图I；Skrlec等人,2015,Trends in Biotechnology[生物技术趋势]33(7):408-18的表1和第2栏(统称为“支架披露”)。在具体的实施例中，披露内容涉及Adnexin的支架披露通过引用并入。在另一个实施例中，披露内容涉及Avimer的支架披露通过引用并入。在另一个实施例中，披露内容涉及Affibody的支架披露通过引用并入。在又另一个实施例中，披露内容涉及抗运载蛋白的支架披露通过引用并入。在又另一个实施例中，披露内容涉及DARPin的支架披露通过引用并入。在又另一个实施例中，披露内容涉及库尼茨结构域的支架披露通过引用并入。在又另一个实施例中，披露内容涉及打结素(Knottin)的支架披露通过引用并入。在又另一个实施例中，披露内容涉及Pronectin的支架披露通过引用并入。在又另一个实施例中，披露内容涉及Nanofitin的支架披露通过引用并入。在又另一个实施例中，披露内容涉及Affilin的支架披露通过引用并入。在又另一个实施例中，披露内容涉及腺连蛋白(Adnectin)的支架披露通过引用并入。在又另一个实施例中，披露内容涉及ABD的支架披露通过引用并入。在又另一个实施例中，披露内容涉及Adhiron的支架披露通过引用并入。在又另一个实施例中，披露内容涉及Affimer的支架披露通过引用并入。在又另一个实施例中，披露内容涉及Alphabody的支架披露通过引用并入。在又另一个实施例中，披露内容涉及犰狳重复蛋白(Armadillo Repeat Protein)的支架披露通过引用并入。在又另一个实施例中，披露内容涉及Atrimer/四连接素(Tetranectin)的支架披露通过引用并入。在又另一个实施例中，披露内容涉及Obody/OB-fold的支架披露通过引用并入。在又另一个实施例中，披露内容涉及Centyrin的支架披露通过引用并入。在又另一个实施例中，披露内容涉及Repebody的支架披露通过引用并入。在又另一个实施例中，披露内容涉及抗运载蛋白的支架披露通过引用并入。在又另一个实施例中，披露内容涉及Atrimer的支架披露通过引用并入。在又另一个实施例中，披露内容涉及二环肽(bicyclic peptide)的支架披露通过引用并入。在又另一个实施例中，披露内容涉及cys-knot的支架披露通过引用并入。在又另一个实施例中，披露内容涉及Fn3支架(包括腺连蛋白、Centryrin、Pronectin、和Tn3)的支架披露通过引用并入。
在实施例中，ABM可以是设计型锚蛋白重复序列蛋白(“DARPin”)。DARPin是抗体模拟蛋白，其典型地表现出高特异性和高亲和力靶蛋白结合。它们一般经基因工程化并衍生自天然锚蛋白质并且由这些蛋白质中的至少三个、通常四个或五个重复基序组成。对于四重复或五重复DARPin，它们的分子质量分别是约14或18kDa(千道尔顿)。DARPin的实例可以见于例如美国专利号7,417,130中。包含DARPin结合模块和基于免疫球蛋白的结合模块的多特异性结合分子披露于，例如，美国公开号2015/0030596A1中。
在另一个实施例中，ABM可以是Affibody。Affibody是熟知的并且是指衍生自葡萄球菌蛋白A的一个IgG结合结构域的基于58个氨基酸残基蛋白结构域的亲和蛋白。
在另一个实施例中，ABM可以是抗运载蛋白。抗运载蛋白是熟知的并且是指另一抗体模拟技术，其中所述结合特异性衍生自脂质运载蛋白。抗运载蛋白还可以格式化为双重靶向蛋白，称为Duocalin。
在另一个实施例中，ABM可以是Versabody。Versabody是熟知的并且是指另一抗体模拟技术。它们是具有>15％半胱氨酸的3-5kDa的小蛋白质，其形成高二硫键密度支架，置换了典型蛋白质的疏水核。
其他的非免疫球蛋白ABM包括“A”结构域寡聚物(也称为Avimer)(参见例如，美国专利申请公开号2005/0164301、2005/0048512、和2004/017576)、基于Fn3的蛋白质支架(参见例如，美国专利申请公开2003/0170753)、VASP多肽、禽类胰腺多肽(Avian pancreaticpolypeptide，aPP)、四连接素(基于CTLD3)、Affililin(基于γB-晶体蛋白/泛素)、打结素、SH3结构域、PDZ结构域、淀粉酶抑肽(Tendamistat)、新制癌菌素(Neocarzinostatin)、蛋白质A结构域、脂质运载蛋白、转铁蛋白、或库尼茨结构域。在一个方面，用于构建MBM的ABM包含如在WO 2011/130324中所示的基于纤连蛋白的支架。
7.3.连接子
预期的是，MBM可以在一些情况下包括直接互相连接的成对的ABM或ABM链(例如，Fab的VH-CH1或VL-CL组分)，例如，作为没有接头的融合蛋白。例如，MBM包含连接单个ABM或ABM链的连接子部分。连接子部分的使用可以改善靶结合，例如通过提高MBM中ABM的柔性并且因此减少空间位阻。通过例如，Fc结构域(各Fc结构域代表一对缔合的Fc区)和/或ABM接头，ABM可以互相连接。Fc结构域的使用将典型地需要使用铰链区作为ABM或ABM链的连接子用于最佳的抗原结合。因此，所述术语“连接子”涵盖但不限于Fc区、Fc结构域、铰链区、和ABM接头。
可以选择或修饰连接子以，例如提高或降低本披露的MBM的生物半衰期。例如，为了降低生物半衰期，可以将一个或多个氨基酸突变引入Fc-铰链片段的CH2-CH3结构域界面区域中，使得包含所述片段的MBM相比于天然Fc-铰链结构域SpA结合，具有受损的葡萄球菌蛋白A(SpA)结合。在美国专利号6,165,745中，由Ward等人进一步详细描述了这一方法。可替代地，可以修饰MBM以提高其生物半衰期。例如，可以引入以下突变中的一种或多种：如在美国专利号6,277,375中由Ward所述的T252L、T254S、T256F。可替代地，为了增加生物半衰期，可以在CH1或CL区内改变MBM，以含有取自IgG的Fc区的CH2结构域的两个环的补救受体结合表位，如Presta等人的美国专利号5,869,046和6,121,022中所述。
Fc结构域(由两个Fc区配对形成)、铰链区和ABM接头的实例分别描述于7.3.1节、7.3.2节、和7.3.3节中。
7.3.1.Fc结构域
MBM(例如TBM)可以包括衍生自任何合适物种的Fc结构域。在一个实施例中，所述Fc结构域衍生自人Fc结构域。
所述Fc结构域可衍生自任何合适类型的抗体，包括IgA(包括亚类IgA1和IgA2)、IgD、IgE、IgG(包括亚类IgG1、IgG2、IgG3和IgG4)、和IgM。在一个实施例中，所述Fc结构域衍生自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。在一个实施例中，所述Fc结构域衍生自IgG1。在一个实施例中，所述Fc结构域衍生自IgG4。
所述Fc结构域包含两条多肽链，各自被称为重链Fc区。这两个重链Fc区二聚化以产生Fc结构域。所述Fc结构域中的这两个Fc区可以彼此相同或不同。在天然抗体中，所述Fc区典型地是同一的，但出于产生多特异性结合分子的目的，例如，本披露的TBM，所述Fc区可有利地不同以允许异二聚化，如下文7.3.1.5节所述。
典型地，每个重链Fc区包含两个或三个重链恒定结构域或由其组成。
在天然抗体中，IgA、IgD和IgG的重链Fc区由两个重链恒定结构域(CH2和CH3)构成并且IgE和IgM的Fc区由三个重链恒定结构域(CH2、CH3和CH4)构成。这些抗体二聚化以产生Fc结构域。
在本披露中，所述重链Fc区可以包含来自一个或多个不同类型(例如一个、两个或三个不同类型)的抗体的重链恒定结构域。
在一个实施例中，所述重链Fc区包含衍生自IgG1的CH2和CH3结构域。衍生自人IgG1的重链Fc区的示例性序列在SEQ ID NO:872中给出：
DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSP(SEQ ID NO:872)。
在一些实施例中，本披露的MBM包含Fc区，其氨基酸序列包含用7.3.1节及其子节中所述的一种或多种取代修饰的SEQ ID NO:872的氨基酸序列。
在一个实施例中，所述重链Fc区包含衍生自IgG2的CH2和CH3结构域。
在一个实施例中，所述重链Fc区包含衍生自IgG3的CH2和CH3结构域。
在一个实施例中，所述重链Fc区包含衍生自IgG4的CH2和CH3结构域。
在一个实施例中，所述重链Fc区包含来自IgM的CH4结构域。所述IgM CH4结构域典型地位于CH3结构域的C-末端。
在一个实施例中，所述重链Fc区包含衍生自IgG的CH2和CH3结构域和衍生自IgM的CH4结构域。
将认识到，用于产生针对本披露的MBM的重链Fc区的重链恒定结构域可以包括如上所述天然存在的恒定结构域的变体。此类变体相比于野生型恒定结构域可包含一个或多个氨基酸变异。在一个实例中，本披露的所述重链Fc区包含至少一个恒定结构域，其在序列上与野生型恒定结构域不同。将认识到，所述变体恒定结构域可以比野生型恒定结构域更长或更短。例如，所述变体恒定结构域与野生型恒定结构域是至少60％同一或相似的。在另一个实例中，所述恒定结构域是至少70％同一或相似的。在另一个实例中，所述恒定结构域是至少75％同一或相似的。在另一个实例中，所述恒定结构域是至少80％同一或相似的。在另一个实例中，所述恒定结构域是至少85％同一或相似的。在另一个实例中，所述恒定结构域是至少90％同一或相似的。在另一个实例中，所述恒定结构域是至少95％同一或相似的。在另一个实例中，所述恒定结构域是至少99％同一或相似的。示例性Fc变体描述于下文中的7.3.1.1节至7.3.1.5节中。
IgM和IgA作为常见H2L2抗体单元的共价多聚物天然存在于人类中。当掺入J-链时，IgM作为五聚体存在，或者当缺乏J-链时，IgM作为六聚体存在。IgA作为单体和二聚体形式存在。IgM和IgA的重链具有至C-末端恒定结构域的18个氨基酸的延伸，其称为尾部(tailpiece)。所述尾部包括形成多聚物中的重链之间的二硫键的半胱氨酸残基，并且据信在聚合中具有重要作用。所述尾部还含有糖基化位点。在某些实施例中，本披露的MBM不包含尾部。
掺入本披露的MBM(例如TBM)中的所述Fc结构域可以包含改变蛋白质的一个或多个功能特性的一个或多个修饰，例如血清半衰期、补体固定、Fc受体结合、和/或抗原依赖性细胞毒性。此外，MBM可以经化学修饰(例如，一个或多个化学部分可以附接至MBM)或经修饰以改变其糖基化，从而再次改变MBM的一种或多种功能特性。
抗体分子的效应子功能包括补体介导的效应子功能，其是由例如所述补体的C1组分与所述抗体的结合介导的。补体的活化在病原体的调理作用和直接裂解中是重要的。另外，它通过募集和活化吞噬细胞至补体活化的位点刺激炎症响应。效应子功能包括Fc受体(FcR)介导的效应子功能，其可由抗体的恒定结构域与Fc受体(FcR)的结合引发。效应细胞表面上Fc受体的抗原-抗体复合物介导的交联触发大量重要和不同的生物学响应，包括抗体包被的颗粒的吞噬和破坏、免疫复合物的清除、杀伤细胞裂解抗体包被的靶细胞(称为抗体依赖性细胞介导的细胞毒性、或ADCC)、炎性介质的释放、胎盘转运和免疫球蛋白产生的控制。
可以通过以下方式改变Fc区：将至少一个氨基酸残基置换为不同氨基酸残基以改变效应子功能。例如，一个或多个氨基酸可以用不同氨基酸残基置换，使得Fc区对效应配体具有改变的亲和力。改变亲和力的效应配体可以是例如Fc受体或补体的C1组分。例如，Winter等人在美国专利号5,624,821和5,648,260中均描述了这一方法。修饰的Fc区还可以改变C1q结合和/或减少或消除补体依赖性细胞毒性(CDC)。例如，Idusogie等人在美国专利号6,194,551中描述了这一方法。修饰的Fc区还可以改变Fc区固定补体的能力。例如，Bodmer等人在PCT公开WO94/29351中描述了这一方法。同种异型氨基酸残基包括但不限于：IgG1、IgG2、和IgG3亚类的重链的恒定区以及κ同种型的轻链的恒定区，如Jefferis等人,2009,MAbs,1:332-338所述。
还可以修饰Fc区以“沉默”所述效应子功能，例如，减少或消除MBM介导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和/或抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)的能力。例如，可以通过在Fc区中引入突变来实现这一目标。本领域中已描述了此类突变：LALA和N297A(Strohl,2009,Curr.Opin.Biotechnol.[当前生物技术观点]20(6):685-691)；和D265A(Baudino等人,2008,J.Immunol.[免疫学杂志]181:6664-69；Strohl,同上)。沉默Fc IgG1抗体的实例包含号称的LALA突变体，所述突变体在IgG1 Fc氨基酸序列中包含L234A和L235A突变。沉默IgG1抗体的另一个实例包含D265A突变。另一沉默IgG1抗体包含所谓的DAPA突变体，所述突变体包含IgG1 Fc氨基酸序列中的D265A和P329A突变。另一个沉默IgG1抗体包含N297A突变，所述突变导致无糖基化/非糖基化的抗体。
可以修饰Fc区以提高含有所述Fc区的MBM介导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和/或抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)的能力，例如，通过修饰一个或多个氨基酸残基以提高MBM对活化Fcγ受体的亲和力，或降低MBM对抑制性Fcγ受体的亲和力。人激活性Fcγ受体包括FcγRIa、FcγRIIa、FcγRIIIa和FcγRIIIb，并且人抑制性Fcγ受体包括FcγRIIb。例如Presta在PCT公开WO 00/42072中描述了这一方法。此外，已经绘制了人IgG1上针对FcγRl、FcγRII、FcγRIII和FcRn的结合位点，并且已经描述了具有改善的结合的变体(参见Shields等人,J.Biol.Chem.[生物化学杂志]276:6591-6604,2001)。已经描述了单克隆抗体的Fc介导的效应子功能的优化例如提高的ADCC/ADCP功能(参见Strohl,2009,CurrentOpinion in Biotechnology[当前生物技术观点]20:685-691)。可以增强ADCC/ADCP功能的突变包括一个或多个选自以下的突变：G236A、S239D、F243L、P247I、D280H、K290S、R292P、S298A、S298D、S298V、Y300L、V305I、A330L、I332E、E333A、K334A、A339D、A339Q、A339T、和P396L(所有位置通过EU编号)。
还可以修饰Fc区以提高MBM介导ADCC和/或ADCP的能力，例如，通过修饰一个或多个氨基酸以提高MBM对活化受体的亲和力，所述活化受体典型地不识别所述亲本MBM，如FcαRI。这一方法描述于例如，Borrok等人,2015,mAbs.7(4):743-751。
因此，在某些方面，本披露的所述MBM可以包括具有改变的效应子功能(例如但不限于结合至Fc受体，例如FcRn或白细胞受体(例如，如上所述或在7.3.1.1节所述)、结合至补体(例如如上所述或在7.3.1.2节所述)、修饰的二硫键结构(例如如上所述或在7.3.1.3节所述)或改变的糖基化模式(例如如上所述或在7.3.1.4节所述))的Fc结构域。还可以改变Fc结构域以包括改善非对称MBM的可以制造性的修饰，例如通过允许异二聚化(所述异二聚化是不同Fc区相对同一Fc区的优先配对)。异二聚化允许MBM的产生，其中不同ABM通过含有具有不同序列的Fc区的Fc结构域相互连接。异二聚化策略的实例示例于7.3.1.5节(及其子节)中。
将认识到，可以按任何合适的方式组合7.3.1.1节至7.3.1.5节中所述的任何修饰以实现所希望的功能特性和/或将7.3.1.1节至7.3.1.5节中所述的任何修饰与其他的修饰组合以改变所述MBM的特性。在一些实施例中，MBM包含在位置233、234、235、236、237、239、265、266、267、268、269、297、299、322、327、328、329、330、331和332(EU编号)的1、2、3、4、5、6、或多于6处具有突变的IgG1 Fc结构域。例如，MBM可以包含在位置233、234、235、236、237、239、265、266、267、268、269、297、299、322、327、328、329、330、331和332的1、2、3、4、5、6、或多于6处具有突变的SEQ ID NO:872的IgG1序列。
7.3.1.1.具有改变的FcR结合的Fc结构域
与对应天然免疫球蛋白相比，所述MBM(例如TBM)的Fc结构域可以示出改变的与一个或多个Fc受体(FcR)的结合。与任何具体Fc受体的结合可以被提高或降低。在一个实施例中，所述Fc结构域包含一个或多个修饰，所述修饰改变其Fc-受体结合谱。
人细胞可以表达大量膜结合FcR，其选自FcαR、FcεR、FcγR、FcRn和聚糖受体。一些细胞还能够表达可溶性(胞外结构域)FcR(Fridman等人,1993,J Leukocyte Biology[白细胞生物学杂志]54:504-512)。FcγR可以进一步通过IgG结合亲和力(高/低)和生物学作用(活化/抑制)划分。人FcγRI广泛地被认为是唯一的“高亲和力”受体，而所有其他的都被认为是中等至低等。由于其细胞内ITIM基序，FcγRIIb是具有“抑制性”功能性的唯一受体，而由于ITAM基序或与常见FcγR--γ链配对，所有其他的被认为是“活化的”。FcγRIIIb在以下方面也是独特的：尽管是活化的，但它与所述细胞通过GPI锚缔合。总之，人表达六种“标准”FcγR：FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIb、FcγRIIc、FcγRIIIa、和FcγRIIIb。除了这些序列，还有大量序列或同种异型变体分散在这些家族中。这些序列中的一些据发现具有重要的功能后果并且因此有时被认为是它们自己的受体亚型。实例包括FcγRIIaH134R、FcγRIIbI190T、FcγRIIIaF158V、FcγRIIIbNA1、FcγRIIIbNA2、和FcγRIIISH。每个受体序列已示出对IgG的4种亚类具有不同的亲和力：IgG1、IgG2、IgG3和IgG4(Bruhns,1993,Blood[血液]113:3716-3725)。其他的物种具有略微不同的FcγR数量和功能性，其中小鼠系统是目前研究最完善的并且由4FcγR，FcγRI FcγRIIb FcγRIII FcγRIV组成(Bruhns,2012,Blood[血液]119:5640-5649)。由于细胞上的人FcγRI对IgG1/IgG3/IgG4的亲和力(约10-8M)和这些IgG在血清中的浓度(约10mg/ml)，细胞上的人FcγRI通常被认为被正常血清条件中的单体IgG“占据”。因此，在其表面上携带FcγRI的细胞被认为能够通过结合的多特异性IgG替代性地对它们的抗原环境进行“筛选”或“取样”。对IgG亚类具有较低亲和力的其他受体(在约10-5-10-7M的范围内)通常被认为是“未占据的”。低亲和力受体因此内在地对涉及抗体的免疫复合物的检测和通过其的活化敏感。在抗体免疫复合物中的所述提高的Fc密度导致结合亲合力与低亲和力FcγR的提高的功能亲和力。使用许多方法，体外示出了这一点(Shields等人,2001,J Biol Chem[生物化学杂志]276(9):6591-6604；Lux等人,2013,JImmunol[免疫学杂志]190:4315-4323)。这还被认为是使用抗RhD治疗人ITP的主要作用方式之一(Crow,2008,Transfusion Medicine Reviews[输血医学评论]22:103-116)。
许多细胞类型表达多种类型的FcγR并且因此取决于生物学背景，IgG或抗体免疫复合物结合至携带FcγR的细胞可以具有多种的和复杂的结果。最简单的是，细胞可以接受活化的、抑制性的或混合的信号。这可以导致以下事件，如吞噬作用(例如，巨噬细胞和中性粒细胞)、抗原加工(例如，树突细胞)、减少的IgG产生(例如，B细胞)或脱粒(例如，中性粒细胞、肥大细胞)。有数据支持以下结论：来自FcγRIIb的抑制性信号可以主导活化信号(Proulx,2010,Clinical Immunology[临床免疫学]135:422-429)。
可制备大量有用的Fc取代以改变与FcγR受体中的一个或多个的结合。导致提高的结合和降低的结合的取代可以是有用的。例如，已知提高的与FcγRIIIa的结合通常导致提高的ADCC(抗体依赖性细胞介导的细胞毒性；细胞介导的反应，其中表达FcγR的非特异性细胞毒性细胞识别靶细胞上的结合的抗体并且随后导致靶细胞的裂解)。相似地，降低的与FcγRIIb(抑制性受体)的结合在一些情况下也可以是有益的。可用于本披露中的氨基酸取代包括US 2006/0024298(尤其是图41)、US2006/0121032、US 2006/0235208、US 2007/0148170、和US 2019/0100587中所列出的那些。可使用的特定变体包括但不限于236A、239D、239E、332E、332D、239D/332E、267D、267E、328F、267E/328F、236A/332E、239D/332E/330Y、239D、332E/330L、243A、243L、264A、264V、299T、265A/297A/329A、265N/297D/329G、和265E/297Q/329S。
FcRn在维持成人和儿童的血清中的IgG的长期半衰期具有关键的作用。所述受体在酸化囊泡(pH<6.5)中结合IgG，保护IgG分子不被降解，并且然后将其在血液中在7.4的更高pH中释放。
FcRn不同于白细胞Fc受体，并且相反地，具有与MHC I类分子的结构相似性。由β2-微球蛋白链构成的异二聚体非共价附接至包括三个细胞外结构域的膜结合链上。这些结构域之一(包括碳水化合物链)与β2-微球蛋白一起与Fc的CH2和CH3结构域之间的位点相互作用。所述相互作用包括针对IgG上的组氨酸残基制备的盐桥，所述组氨酸残基在pH<6.5是带正电的。在更高的pH，所述His残基失去了它们的正电荷，FcRn-IgG相互作用被减弱并且IgG解离。
在一个实施例中，MBM包含结合至人FcRn的Fc结构域。
在一个实施例中，所述Fc结构域具有(例如一个或两个)Fc区，所述Fc区包含在位置310处，并且在一些情况下，还包含在位置435处的组氨酸残基。这些组氨酸残基对于人FcRn结合是重要的。在一个实施例中，在位置310和435处的组氨酸残基是天然残基，即位置310和435是未经修饰的。可替代地，这些组氨酸残基中的一个或两个可能由于修饰而存在。
所述MBM可以包含改变Fc结合至FcRn的一个或多个Fc区。所述改变的结合可以是提高的结合或降低的结合。
在一个实施例中，所述MBM包含Fc结构域，其中至少一个(和任选地两个)Fc区包含一个或多个修饰，使得它与相应的天然免疫球蛋白相比以更高的亲和力和亲合力结合至FcRn。
提高与FcRn受体结合并提高血清半衰期的Fc取代描述于US2009/0163699中，包括但不限于：434S、434A、428L、308F、259I、428L/434S、259I/308F、436I/428L、436I或V/434S、436V/428L和259I/308F/428L。
在一个实施例中，通过用谷氨酰胺残基取代位置250处的苏氨酸残基(T250Q)来修饰所述Fc区。
在一个实施例中，通过用酪氨酸残基取代位置252处的甲硫氨酸残基(M252Y)来修饰所述Fc区。
在一个实施例中，通过用苏氨酸残基取代位置254处的丝氨酸残基(S254T)来修饰所述Fc区。
在一个实施例中，通过用谷氨酸残基取代位置256处的苏氨酸残基(T256E)来修饰所述Fc区。
在一个实施例中，通过用丙氨酸残基取代位置307处的苏氨酸残基(T307A)来修饰所述Fc区。
在一个实施例中，通过用脯氨酸残基取代位置307处的苏氨酸残基(T307P)来修饰所述Fc区。
在一个实施例中，通过用半胱氨酸残基取代位置308处的缬氨酸残基(V308C)来修饰所述Fc区。
在一个实施例中，通过用苯丙氨酸残基取代位置308处的缬氨酸残基(V308F)来修饰所述Fc区。
在一个实施例中，通过用脯氨酸残基取代位置308处的缬氨酸残基(V308P)来修饰所述Fc区。
在一个实施例中，通过用丙氨酸残基取代位置311处的谷氨酰胺残基(Q311A)来修饰所述Fc区。
在一个实施例中，通过用精氨酸残基取代位置311处的谷氨酰胺残基(Q311R)来修饰所述Fc区。
在一个实施例中，通过用亮氨酸残基取代位置428处的甲硫氨酸残基(M428L)来修饰所述Fc区。
在一个实施例中，通过用赖氨酸残基取代位置433处的组氨酸残基(H433K)来修饰所述Fc区。
在一个实施例中，通过用苯丙氨酸残基取代位置434处的天冬酰胺残基(N434F)来修饰所述Fc区。
在一个实施例中，通过用酪氨酸残基取代位置434处的天冬酰胺残基(N434Y)来修饰所述Fc区。
在一个实施例中，通过用酪氨酸残基取代位置252处的甲硫氨酸残基，用苏氨酸残基取代位置254处的丝氨酸残基，和用谷氨酸残基取代位置256处的苏氨酸残基(M252Y/S254T/T256E)来修饰所述Fc区。
在一个实施例中，通过用脯氨酸残基取代位置308处的缬氨酸残基，和用酪氨酸残基取代位置434处的天冬酰胺残基(V308P/N434Y)来修饰所述Fc区。
在一个实施例中，通过用酪氨酸残基取代位置252处的甲硫氨酸残基，用苏氨酸残基取代位置254处的丝氨酸残基，用谷氨酸残基取代位置256处的苏氨酸残基，用赖氨酸残基取代位置433处的组氨酸残基和用苯丙氨酸残基取代位置434处的天冬酰胺残基(M252Y/S254T/T256E/H433K/N434F)来修饰所述Fc区。
将认识到，上述所列的任一修饰可以组合以改变FcRn结合。
在一个实施例中，所述MBM包含Fc结构域，其中一个或两个Fc区包含一个或多个修饰，使得所述Fc结构域与相应的天然免疫球蛋白相比以更低的亲和力和亲合力结合至FcRn。
在一个实施例中，除了在位置310处和/或位置435处的组氨酸，所述Fc区包含任何氨基酸残基。
所述MBM可以包含Fc结构域，其中一个或两个Fc区包含提高其与FcγRIIb结合的一个或多个修饰。FcγRIIb是人类中唯一的抑制性受体并且是在B细胞上发现的唯一的Fc受体。
在一个实施例中，通过用天冬氨酸残基取代位置238处的脯氨酸残基(P238D)来修饰所述Fc区。
在一个实施例中，通过用丙氨酸残基取代位置258处的谷氨酸残基(E258A)来修饰所述Fc区。
在一个实施例中，通过用丙氨酸残基取代位置267处的丝氨酸残基(S267A)来修饰所述Fc区。
在一个实施例中，通过用谷氨酸残基取代位置267处的丝氨酸残基(S267E)来修饰所述Fc区。
在一个实施例中，通过用苯丙氨酸残基取代位置328处的亮氨酸残基(L328F)来修饰所述Fc区。
在一个实施例中，通过用丙氨酸残基取代位置258处的谷氨酸残基并且用丙氨酸残基取代位置267处的丝氨酸残基(E258A/S267A)来修饰所述Fc区。
在一个实施例中，通过用谷氨酸残基取代位置267处的丝氨酸残基并且用苯丙氨酸残基取代位置328处的亮氨酸残基(S267E/L328F)来修饰所述Fc区。
将认识到，上述所列的任一修饰可以组合以提高FcγRIIb结合。
在一个实施例中，提供了包含Fc结构域的MBM，所述Fc结构域展示出与FcγR降低的结合。
在一个实施例中，MBM包含Fc结构域，其中一个或两个Fc区包含一个或多个降低与FcγR的Fc结合的修饰。
所述Fc结构域可以衍生自IgG1。
在一个实施例中，通过用丙氨酸残基取代位置234处的亮氨酸残基(L234A)来修饰所述Fc区。
在一个实施例中，通过用丙氨酸残基取代位置235处的亮氨酸残基(L235A)来修饰所述Fc区。
在一个实施例中，通过用精氨酸残基取代位置236处的甘氨酸残基(G236R)来修饰所述Fc区。
在一个实施例中，通过用丙氨酸残基(N297A)或谷氨酰胺残基(N297Q)取代位置297处的天冬酰胺残基来修饰所述Fc区。
在一个实施例中，通过用丙氨酸残基取代位置298处的丝氨酸残基(S298A)来修饰所述Fc区。
在一个实施例中，通过用精氨酸残基取代位置328处的亮氨酸残基(L328R)来修饰所述Fc区。
在一个实施例中，通过用丙氨酸残基取代位置234处的亮氨酸残基并且用丙氨酸残基取代位置235处的亮氨酸残基(L234A/L235A)来修饰所述Fc区。
在一个实施例中，通过用丙氨酸残基取代位置234处的苯丙氨酸残基并且用丙氨酸残基取代位置235处的亮氨酸残基(F234A/L235A)来修饰所述Fc区。
在一个实施例中，通过用精氨酸残基取代位置236处的甘氨酸残基并且用精氨酸残基取代位置328处的亮氨酸残基(G236R/L328R)来修饰所述Fc区。
在一个实施例中，通过用丙氨酸残基取代位置265处的天冬氨酸残基、用丙氨酸残基取代位置297处的天冬酰胺残基，并且用丙氨酸残基取代位置329处的脯氨酸残基(D265A/N297A/P329A)来修饰所述Fc区。
在一个实施例中，通过用天冬酰胺残基取代位置265处的天冬氨酸残基、用天冬氨酸残基取代位置297处的天冬酰胺残基，并且用甘氨酸残基取代位置329处的脯氨酸残基(D265N/N297D/P329G)来修饰所述Fc区。
在一个实施例中，通过用谷氨酰胺残基取代位置265处的天冬氨酸残基、用谷氨酰胺残基取代位置297处的天冬酰胺残基，并且用丝氨酸残基取代位置329处的脯氨酸残基(D265E/N297Q/P329S)来修饰所述Fc区。
将认识到，上述所列的任一修饰可以组合以降低FcγR结合。
在一个实施例中，MBM包含Fc结构域，其中一个或两个Fc区包含一个或多个修饰，所述修饰降低Fc结合至FcγRIIIa而不影响Fc结合至FcγRII。
在一个实施例中，通过用丙氨酸残基取代位置239处的丝氨酸残基(S239A)来修饰所述Fc区。
在一个实施例中，通过用丙氨酸残基取代位置269处的谷氨酸残基(E269A)来修饰所述Fc区。
在一个实施例中，通过用丙氨酸残基取代位置293处的谷氨酸残基(E293A)来修饰所述Fc区。
在一个实施例中，通过用苯丙氨酸残基取代位置296处的酪氨酸残基(Y296F)来修饰所述Fc区。
在一个实施例中，通过用丙氨酸残基取代位置303处的缬氨酸残基(V303A)来修饰所述Fc区。
在一个实施例中，通过用甘氨酸残基取代位置327处的丙氨酸残基(A327G)来修饰所述Fc区。
在一个实施例中，通过用丙氨酸残基取代位置338处的赖氨酸残基(K338A)来修饰所述Fc区。
在一个实施例中，通过用丙氨酸残基取代位置376处的天冬氨酸残基(D376A)来修饰所述Fc区。
将认识到，上述所列的任一修饰可以组合以降低FcγRIIIa结合。
具有降低的FcR结合的Fc区变体可称为“FcγR消融变体”、“FcγR沉默变体”或“Fc敲出(FcKO或KO)”变体。针对一些治疗性应用，希望的是减少或除去Fc结构域与一个或多个或全部Fcγ受体(例如，FcγR1、FcγRIIa、FcγRIIb、FcγRIIIa)的正常结合以避免另外的作用机制。即，例如，在许多实施例中，尤其在单价结合CD3的MBM的用途中，通常希望的是消融FcγRIIIa结合以消除或显著地降低ADCC活性。在一些实施例中，本文所述的MBM的至少一个Fc区包含一个或多个Fcγ受体消融变体。在一些实施例中，两个Fc区均包含一个或多个Fcγ受体消融变体。这些消融变体描述于表2中，并且每一个可以独立地并任选地被包括或排除，其中一些方面利用了消融变体，所述消融变体选自由以下组成的组：G236R/L328R、E233P/L234V/L235A/G236del/S239K、E233P/L234V/L235A/G236del/S267K、E233P/L234V/L235A/G236del/S239K/A327G、E233P/L234V/L235A/G236del/S267K/A327G、E233P/L234V/L235A/G236del、D265A/N297A/P329A、D265N/N297D/P329G、和D265E/N297Q/P329S(“del”表示缺失，例如，G236del是指在位置236处的甘氨酸的缺失)。应当注意，本文所引用的消融变体消融FcγR结合但通常不消融FcRn结合。
Figure BDA0003459917200000491
Figure BDA0003459917200000501
在一些实施例中，本披露的MBM包含第一Fc区和第二Fc区。在一些实施例中，所述第一Fc区和/或所述第二Fc区可包含以下突变：E233P、L234V、L235A、G236del、和S267K。
人IgG1的Fc结构域具有与Fcγ受体最高的结合，并且因此当异二聚体抗体的主链中的恒定结构域(或Fc结构域)是IgG1时，可以使用消融变体。
可替代地，或除了IgG1背景中的消融变体，在糖基化位置297处的突变，例如，用丙氨酸残基(N297A)或用谷氨酰胺残基(N297Q)取代位置297处的天冬酰胺残基例如，可显著地消融与例如FcγRIIIa结合。人IgG2和IgG4与Fcγ受体的结合天然减少，并且因此那些主链可在具有或不具有消融变体的情况下使用。
7.3.1.2.具有改变的补体结合的Fc结构域
MBM(例如TBM)可以包含Fc结构域，其中一个或两个Fc区包含改变Fc与补体结合的一个或多个修饰。改变的补体结合可以是提高的结合或降低的结合。
在一个实施例中，所述Fc区包含降低其结合至C1q的一个或多个修饰。经典补体途径的引发以将六聚C1q蛋白质与抗原结合的IgG和IgM的CH2结构域结合开始。
在一个实施例中，MBM包含Fc结构域，其中一个或两个Fc区包含降低Fc与C1q结合的一个或多个修饰。
在一个实施例中，通过用丙氨酸残基取代位置234处的亮氨酸残基(L234A)来修饰所述Fc区。
在一个实施例中，通过用丙氨酸残基取代位置235处的亮氨酸残基(L235A)来修饰所述Fc区。
在一个实施例中，通过用谷氨酸残基取代位置235处的亮氨酸残基(L235E)来修饰所述Fc区。
在一个实施例中，通过用丙氨酸残基取代位置237处的甘氨酸残基(G237A)来修饰所述Fc区。
在一个实施例中，通过用丙氨酸残基取代位置322处的赖氨酸残基(K322A)来修饰所述Fc区。
在一个实施例中，通过用丙氨酸残基取代位置331处的脯氨酸残基(P331A)来修饰所述Fc区。
在一个实施例中，通过用丝氨酸残基取代位置331处的脯氨酸残基(P331S)来修饰所述Fc区。
在一个实施例中，MBM包含衍生自IgG4的Fc结构域。IgG4比IgG1具有天然更低的补体活化谱，还具有与FcγR的更弱的结合。因此，在一个实施例中，所述MBM包含IgG4 Fc结构域并且还包含提高FcγR结合的一个或多个修饰。
将认识到，上述所列的任一修饰可以组合以降低C1q结合。
7.3.1.3.具有改变的二硫键结构的Fc结构域
MBM(例如TBM)可以包括包含一个或多个修饰以产生和/或除去半胱氨酸残基的Fc结构域。通过在单对的多肽单体之间形成二硫桥，半胱氨酸残基在基于Fc的多特异性结合分子的同时装配中具有重要作用。因此，通过改变半胱氨酸残基的数量和/或位置，修饰MBM结构以产生具有改善的治疗特性的蛋白质是可能的。
MBM可以包含Fc结构域，其中一个或两个Fc区(例如两个Fc区)包含在位置309处的半胱氨酸残基。在一个实施例中，通过修饰来产生在位置309处的半胱氨酸残基，例如，针对衍生自IgG1的Fc结构域，用半胱氨酸残基(L309C)取代在位置309处的亮氨酸残基，针对衍生自IgG2的Fc结构域，用半胱氨酸残基(V309C)取代在位置309处的缬氨酸残基。
在一个实施例中，通过用半胱氨酸残基取代位置308处的缬氨酸残基(V308C)来修饰所述Fc区。
在一个实施例中，通过将核心铰链序列CPPC(SEQ ID NO:2)突变为SPPS(SEQ IDNO:3)来除去铰链区中的两个二硫键。
7.3.1.4.具有改变的糖基化的Fc结构域
在某些方面，提供了具有改善的可制造性的MBM(例如TBM)，所述MBM包含比相应的免疫球蛋白更少的糖基化位点。这些蛋白质具有较不复杂的翻译后糖基化模式并且因此对于制造商来说更简单并且花费更少。
在一个实施例中，通过用丙氨酸残基(N297A)或谷氨酰胺残基(N297Q)取代位置297处的天冬酰胺残基来除去CH2结构域中的糖基化位点。除了改善的可制造性，这些糖基化突变体还降低了如上在本文所述的FcγR结合。
在一些实施例中，可以制备如下的MBM，其具有改变的糖基化类型，如具有降低量的岩藻糖基残基的低岩藻糖基化的抗体或具有提高的二等分GlcNac结构的抗体。已经证明这类改变的糖基化模式增加了抗体的ADCC能力。此类碳水化合物修饰可以通过例如在具有改变的糖基化机制的宿主细胞中表达MBM来完成。具有改变的糖基化机制的细胞已在本领域中描述，并且可用作宿主细胞，在所述宿主细胞中表达MBM，从而产生具有改变的糖基化的MBM。例如，Hang等人的EP 1,176,195描述了具有功能破坏的FUT8基因的细胞系，其编码岩藻糖基转移酶，使得在这种细胞系中表达的抗体显示出低岩藻糖基化。Presta在PCT公开WO 03/035835中描述了变体CHO细胞系Lecl3细胞，其将岩藻糖附接至Asn(297)连接的碳水化合物的能力降低，还导致在所述宿主细胞中表达的抗体的低岩藻糖基化(还参见Shields等人,2002,J.Biol.Chem.[生物化学杂志]277:26733-26740)。Umana等人在PCT公开WO 99/54342中描述了如下细胞系，所述细胞系被工程化以表达糖蛋白修饰性糖基转移酶(例如，β(1,4)-N乙酰基葡糖胺基转移酶III(GnTIII))，使得在工程化细胞系中表达的抗体显示出增加的二等分GlcNac结构，所述二等分GlcNac结构导致抗体的ADCC活性增加(还参见Umana等人,Nat.Biotech.[自然生物技术]17:176-180,1999)。
7.3.1.5.Fc异二聚化
许多多特异性分子形式需要两个Fc区之间的二聚化，不同于天然免疫球蛋白，所述两个Fc区可操作地连接至非同一的抗原结合结构域(或其部分，例如，Fab的VH或VH-CH1)。形成Fc结构域的两个Fc区的不充分的异二聚化一直是提高所希望的多特异性分子的产生的障碍并且代表了纯化的挑战。本领域可获得的多种方法可以用于增强可能存在于本披露的MBM(例如TBM)中的Fc区的二聚化，例如如在以下所披露的：EP 1870459 A1；美国专利号5,582,996；美国专利号5,731,168；美国专利号5,910,573；美国专利号5,932,448；美国专利号6,833,441；美国专利号7,183,076；美国专利申请公开号2006204493A1；和PCT公开号WO 2009/089004 A1。
本披露提供了包含Fc异二聚体的MBM(例如TBM)，即包含异源、非同一Fc区的Fc结构域。异二聚化策略用于增强可操作地连接至不同的ABM(或其部分，例如，Fab的VH或VH-CH1)的Fc区的二聚化并降低可操作地连接至相同ABM或其部分的Fc区的二聚化。典型地，Fc异二聚体中的每个Fc区包含抗体的CH3结构域。所述CH3结构域衍生自任何同种型、类型或亚类、和在IgG(IgG1、IgG2、IgG3和IgG4)类型的一些情况下的抗体的恒定区，如前述节中所述。
典型地，除了CH3结构域，所述MBM还包含其他抗体片段，如，本文所述的CH1结构域、CH2结构域、铰链结构域、一个或多个VH结构域、一个或多个VL结构域、一个或多个CDR、和/或抗原结合片段。在一些实施例中，所述两个杂多肽是形成双特异性或多特异性分子的两个重链。在CH3结构域处的两个不同的重链的异二聚化产生了所希望的抗体或抗体样分子，而同一的重链的同二聚化将降低所希望的抗体或分子的产生。在示例性实施例中，所述两条或更多条杂多肽链包含两条链，所述两条链包含CH3结构域并且形成了本披露以上所述的任何多特异性分子形式的分子。在实施例中，包含CH3结构域的所述两条杂多肽链包含有利于所述多肽的异二聚体缔合的修饰(相对于未修饰的链)。在下表3和7.3.1.5.1节至7.3.1.5.7节中提供了修饰策略的多种实例。
Figure BDA0003459917200000541
Figure BDA0003459917200000551
Figure BDA0003459917200000561
Figure BDA0003459917200000571
Figure BDA0003459917200000581
Figure BDA0003459917200000591
Figure BDA0003459917200000601
Figure BDA0003459917200000611
Figure BDA0003459917200000621
Figure BDA0003459917200000631
Figure BDA0003459917200000641
Figure BDA0003459917200000651
可以配对以形成Fc异二聚体并且可以包含在本披露的MBM中的示例性异源、非同一Fc序列对包括(i)SEQ ID NO:869和SEQ ID NO:870，和(ii)SEQ ID NO:869和SEQ ID NO:871。
DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:869)
DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:870)
DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:871)
具有SEQ ID NO:869-871之一的氨基酸序列的Fc区可以被修饰以包括7.3.1节(包括其子节)中所述的一个或多个取代，例如包括对应于表3中所列出的消融变体的一个或多个取代。在一些实施例中，MBM包含在位置233、234、235、236、237、239、265、266、267、268、269、297、299、322、327、328、329、330、331和332(EU编号)的1、2、3、4、5、6、或多于6处具有突变(例如7.3.1节(包括其子节)中所述的一个或多个突变)的SEQ ID NO:869-871之一的氨基酸序列的Fc区。例如，MBM可以包含在位置233、234、235、236、237、239、265、266、267、268、269、297、299、322、327、328、329、330、331和332的1、2、3、4、5、6、或多于6处具有突变的SEQID NO:869的氨基酸序列的Fc区和/或在位置233、234、235、236、237、239、265、266、267、268、269、297、299、322、327、328、329、330、331和332的1、2、3、4、5、6、或多于6处具有突变的SEQ ID NO:870的氨基酸序列的Fc区和/或在位置233、234、235、236、237、239、265、266、267、268、269、297、299、322、327、328、329、330、331和332的1、2、3、4、5、6、或多于6处具有突变的SEQ ID NO:871的氨基酸序列的Fc区。
7.3.1.5.1.空间变体
MBM(例如TBM)可以包含一个或多个，例如，多个，对Fc结构域的一个或多个恒定结构域的修饰，例如，对CH3结构域的修饰。在一个实例中，MBM(例如TBM)包含两个多肽，每个多肽包含抗体的重链恒定结构域，例如，CH2或CH3结构域。在实例中，两个重链恒定结构域，例如，MBM(例如TBM)的CH2或CH3结构域包含一个或多个修饰，所述修饰允许两个链之间的异二聚体缔合。在一个方面，所述一个或多个修饰布置在两条重链的CH2结构域上。在一个方面，所述一个或多个修饰布置在所述MBM的至少两个多肽的CH3结构域上。
Fc异源二聚化的一个机制在本领域中通常称为“杵臼(knobs and holes)”、或“杵臼结构(knob-in-holes或knobs-into-holes)”。这些术语是指产生空间影响以有利于Fc异二聚体(相比于Fc同二聚体)形成的氨基酸突变，如以下所描述，例如Ridgway等人,1996,Protein Engineering[蛋白质工程]9(7):617；Atwell等人,1997,J.Mol.Biol.[分子生物学杂志]270:26；美国专利号8,216,805。杵臼结构突变可以与其他策略组合以改善异二聚化。
在一个方面，对包含重链恒定结构域的MBM的第一多肽的一个或多个修饰可以产生“杵”并且对MBM的第二多肽的一个或多个修饰产生了“臼”，使得包含重链恒定结构域的MBM的多肽的异二聚化产生了“杵”以与“臼”界面接合(interface)(例如，相互作用，例如，第一多肽的CH2结构域与第二多肽的CH2结构域相互作用，或第一多肽的CH3结构域与第二多肽的CH3结构域相互作用)。所述杵从包含重链恒定结构域的MBM的第一多肽的界面上突出并且因此可定位于在与包含重链恒定结构域的MBM的第二多肽的界面中的互补性“臼”中以稳定异源多聚物，并且从而有利于异源多聚物形成(例如相对于同源多聚物)。所述杵可存在于最初的界面中或可合成引入(例如，通过改变编码所述界面的核酸)。用于形成杵的输入残基通常是天然存在的氨基酸残基并且可以选自精氨酸(R)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)和色氨酸(W)。在一些情况下，选择了色氨酸和酪氨酸。在实施例中，用于形成突起的最初残基具有小侧链容积，例如丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸或缬氨酸。
“臼”包含至少一个氨基酸侧链，所述氨基酸侧链凹进包含重链恒定结构域的MBM的第二多肽的界面中并且因此容纳包含重链恒定结构域的MBM的第一多肽的相邻交界表面上的相应的杵。所述臼可存在于最初的界面中或可以合成方式引入(例如，通过改变编码界面的核酸)。用于形成臼的所述输入残基通常是天然存在的氨基酸残基并且在一些实施例中选自丙氨酸(A)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)和缬氨酸(V)。在一个实施例中，所述氨基酸残基是丝氨酸、丙氨酸或苏氨酸。在另一个实施例中，用于形成臼的最初的残基具有大的侧链容积，例如酪氨酸、精氨酸、苯丙氨酸或色氨酸。
在实施例中，在残基366、405或407处修饰第一CH3结构域以产生“杵”或“臼”(如上所述)，并且在以下处修饰与第一CH3结构域异二聚化的第二CH3结构域以产生与第一CH3结构域的“杵”或“臼”互补的“臼”或“杵”：残基407(如果修饰了在第一CH3结构域中的残基366)、残基394(如果修饰了在第一CH3结构域中的残基405)、或残基366(如果修饰了第一CH3结构域中的残基407)。
在另一个实施例中，在残基366处修饰第一CH3结构域，并且在残基366、368和/或407处修饰与第一CH3结构域异二聚化的第二CH3结构域，以产生与第一CH3结构域的“杵”或“臼”互补的“臼”或“杵”。在一个实施例中，对第一CH3结构域的修饰在位置366处引入了酪氨酸(Y)残基。在实施例中，对第一CH3的修饰是T366Y。在一个实施例中，对第一CH3结构域的修饰在位置366处引入色氨酸(W)残基。在实施例中，对第一CH3的修饰是T366W。在一些实施例中，对与第一CH3结构域(在位置366处进行了修饰(例如，具有在位置366处引入的酪氨酸(Y)或色氨酸(W)，例如，包含修饰T366Y或T366W))异二聚化的第二CH3结构域的修饰包含在位置366处的修饰、在位置368处的修饰和在位置407处的修饰。在一些实施例中，在位置366处的修饰引入了丝氨酸(S)残基，在位置368处的修饰引入了丙氨酸(A)，并且在位置407处的修饰引入了缬氨酸(V)。在一些实施例中，所述修饰包含T366S、L368A和Y407V。在一个实施例中，多特异性分子的第一CH3结构域包含修饰T366Y，并且与第一CH3结构域异二聚化的第二CH3结构域包含修饰T366S、L368A和Y407V，反之亦然。在一个实施例中，多特异性分子的第一CH3结构域包含修饰T366W，并且与第一CH3结构域异二聚化的第二CH3结构域包含修饰T366S、L368A和Y407V，反之亦然。
另外的空间或“偏移”(例如杵臼结构)修饰描述于PCT公开号WO 2014/145806(例如，WO 2014/145806的图3、图4和图12)、PCT公开号WO 2014/110601、和PCT公开号WO 2016/086186、WO 2016/086189、WO 2016/086196和WO 2016/182751中。KIH变体的实例包含含有L368D和K370S修饰的第一恒定链，其与包含S364K和E357Q修饰的第二恒定链配对。
适合用于任何本披露的MBM中的另外的杵臼结构修饰对进一步描述于例如，WO1996/027011、和Merchant等人,1998,Nat.Biotechnol.[自然生物技术],16:677-681中。
在进一步的实施例中，所述CH3结构域可以另外地经修饰以引入一对半胱氨酸残基。不受理论的束缚，据信，引入能够形成二硫键的一对半胱氨酸残基向包含配对的CH3结构域的异二聚化MBM(例如TBM)提供了稳定性。在一些实施例中，所述第一CH3结构域包含在位置354处的半胱氨酸，并且与第一CH3结构域异二聚化的第二CH3结构域包含在位置349处的半胱氨酸。在一些实施例中，所述第一CH3结构域包含在位置354处的半胱氨酸(例如，包含修饰S354C)和在位置366处的酪氨酸(Y)(例如，包含修饰T366Y)，并且与第一CH3结构域异二聚化的第二CH3结构域包含在位置349处的半胱氨酸(例如，包含修饰Y349C)、在位置366处的丝氨酸(例如，包含修饰T366S)、在位置368处的丙氨酸(例如，包含修饰L368A)、和在位置407处的缬氨酸(例如，包含修饰Y407V)。在一些实施例中，所述第一CH3结构域包含在位置354处的半胱氨酸(例如，包含修饰S354C)和在位置366处的色氨酸(W)(例如，包含修饰T366W)，并且与第一CH3结构域异二聚化的第二CH3结构域包含在位置349处的半胱氨酸(例如，包含修饰Y349C)、在位置366处的丝氨酸(例如，包含修饰T366S)、在位置368处的丙氨酸(例如，包含修饰L368A)、和在位置407处的缬氨酸(例如，包含修饰Y407V)。
可用于产生异二聚体的另外的机制有时称为“静电导向”，如在以下中所述：Gunasekaran等人,2010,J.Biol.Chem.[生物化学杂志]285(25):19637。这在本文中有时被称为“电荷对”。在这一实施例中，使用静电将形成向异二聚化偏移。这些变体还可以对pI具有作用，并且因此对纯化也有作用，并且因此可以在一些情况下被认为是pI变体。然而，鉴于产生了这些变体以促使异二聚化并且这些不被用作纯化工具，它们被分类为“空间变体”。这些变体包括但不限于，与D221R/P228R/K409R配对的D221E/P228E/L368E和与C220R/E224R/P228R/K409R配对的C220E/P228E/368E。
可与其他的变体(任选地并且独立地以任意量)组合的另外的变体，例如本文所概述的pI变体或US 2012/0149876的图37中示出的其他空间变体。
在一些实施例中，本文所概述的空间变体可以任选地并独立地与任何pI变体(或其他的变体如Fc变体、FcRn变体)一起并入一个或两个Fc区中，并且可以独立地并且任选地被包括在本披露的MBM内或排除在本披露的MBM以外。
表4中可见一列合适的偏移变体，其示出在许多实施例中有具体应用的一些变体对。在许多实施例中有具体用途的是如下组的变体对，包括但不限于，S364K/E357Q:L368D/K370S；L368D/K370S:S364K；L368E/K370S:S364K；T411T/E360E/Q362E:D401K；L368D/K370S:S364K/E357L；和K370S:S364K/E357Q。在命名方面，所述变体对“S364K/E357Q:L368D/K370S”意指Fc区之一具有双变体组S364K/E357Q并且其他的具有双变体组L368D/K370S。
Figure BDA0003459917200000701
Figure BDA0003459917200000711
Figure BDA0003459917200000721
Figure BDA0003459917200000731
Figure BDA0003459917200000741
Figure BDA0003459917200000751
Figure BDA0003459917200000761
在一些实施例中，MBM包含第一Fc区和第二Fc区。在一些实施例中，所述第一Fc区包含以下突变：L368D和K370S，并且所述第二Fc区包含以下突变：S364K和E357Q。在一些实施例中，所述第一Fc区包含以下突变：S364K和E357Q，并且所述第二Fc区包含以下突变：L368D和K370S。
7.3.1.5.2.可替代的杵臼(Knob and Hole)：IgG异二聚化
可以通过在衍生自IgG1抗体类型的CH3结构域中引入一个或多个修饰来提高包含配对的CH3结构域的MBM(例如TBM)的多肽链的异二聚化。在实施例中，所述修饰包含对一个CH3结构域的K409R修饰，所述CH3结构域与第二CH3结构域中的F405L修饰配对。另外的修饰还可，或可替代地，是在位置366、368、370、399、405、407、和409处。在一些情况下，包含此类修饰的多肽的异二聚化在还原条件下，例如，在25℃-37℃，例如，25℃或37℃下，10-100mM2-MEA(例如，25、50、或100mM 2-MEA)持续1-10，例如，1.5-5，例如，5小时实现。
本文所述的氨基酸置换可以使用熟知的技术引入CH3结构域中(参见例如McPherson,编辑,1991,Directed Mutagenesis:a Practical Approach[定向诱变：实用方法]；Adelman等人,1983,DNA,2:183)。
所述IgG异二聚化策略进一步描述于例如，WO 2008/119353、WO 2011/131746、和WO 2013/060867中。
在本节中所述的任一实施例中，所述CH3结构域可另外地经修饰以引入一对半胱氨酸残基，如7.3.1.3节所述。
7.3.1.5.3.pI(等电点)变体
通常，如技术人员将理解的，pI变体有两个一般类别：提高蛋白质pI(碱性改变)的那些和降低蛋白质pI的那些(酸性改变)。如本文所述，可以进行这些变体的所有组合：一个Fc区可以是野生型、或不会展示出与野生型显著不同的pI的变体，并且另一个的碱性或酸性程度可以更大。可替代地，改变每一个Fc区，其中一个碱性程度更大而另一个酸性程度更大。
pI变体的示例性组合示出于表5中。如本文所概述并且如表5所示，这些改变相对于IgG1示出，但是可以以该方式改变所有同种型、以及同种型杂交体。在重链恒定结构域来自IgG2-4的情况下，还可以使用R133E和R133Q。
Figure BDA0003459917200000771
在一个实施例中，pI变体的组合具有包含208D/295E/384D/418E/421D变体(当相比于人IgG1时为N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D)的一个Fc区(阴性Fab侧)和包含带正电的scFv接头，例如，L36(在7.3.3节中所述)的第二Fc区(阳性scFv侧)。然而，如技术人员所理解的，所述第一Fc区包括了包含位置208的CH1结构域。因此，在不包括CH1结构域的构建体中(例如针对不使用CH1结构域作为结构域之一的MBM，例如为在图1K中所描述的形式)，阴性pI变体Fc组可以包括295E/384D/418E/421D变体(当相对于人IgG1时，为Q295E/N384D/Q418E/N421D)。
在一些实施例中，第一Fc区具有来自表5的一组取代并且第二Fc区连接至带电荷的接头(例如，选自7.3.3节中所述的那些)。
在一些实施例中，MBM包含第一Fc区和第二Fc区。在一些实施例中，所述第一Fc区包含以下突变：N208D、Q295E、N384D、Q418E、和N421D。在一些实施例中，所述第二Fc区包含以下突变：N208D、Q295E、N384D、Q418E、和N421D。
7.3.1.5.4.同位素变体
另外，本披露的许多实施例依赖于将在特定位置处的pI氨基酸从一个IgG同种型“输入”另一个中，从而减少或消除了不需要的免疫原性被引入变体的可能性。这些变体中的许多示出于美国公开2014/0370013的图21中。即，IgG1是用于各种原因(包括高效应子功能)的治疗性抗体的共同同种型。然而，IgG1的重恒定区具有比IgG2更高的pI(8.10比7.31)。通过将在特定位置处的IgG2残基引入IgG1主链中，所得的Fc区的pI被降低(或提高)并且另外地展示出更长的血清半衰期。例如，IgG1在位置137处具有甘氨酸(pI 5.97)，并且IgG2具有谷氨酸(pI 3.22)；输入谷氨酸将影响所得的蛋白质的pI。如下所述，通常需要大量氨基酸取代以显著地影响变体抗体的pI。然而，如下文所讨论的，应当注意的是，甚至IgG2分子中的改变也允许血清半衰期提高。
在其他实施例中，产生了非同种型氨基酸变化以降低所得的蛋白质的整体电荷状态(例如，通过将更高pI氨基酸改变为更低pI氨基酸)，或以允许为了稳定性的结构调节，如下文进一步所述。
另外，通过pI工程化包含两个半抗体的MBM的重和轻恒定结构域，可以看见每个半抗体中的显著变化。使两个半抗体的pI相差至少0.5可允许通过离子交换色谱或等电子聚焦、或对等电点敏感的其他的方法的分离。
7.3.1.5.5.计算pI
包含Fc区和ABD或ABD链的半抗体的pI可取决于变体重链恒定结构域的pI和总半抗体(包括变体重链恒定结构域和ABD或ABD链)的pI。因此，在一些实施例中，使用美国公开2014/0370013的图19中的图表，基于变体重链恒定结构域计算pI的变化。如本文所讨论的，工程化哪一个半抗体通常由半抗体的固有pI决定。可替代地，可以比对每个半抗体的pI。
7.3.1.5.6.还赋予更佳的FcRn体内结合的pI变体
在pI变体降低Fc区的pI的情况下，其可具有改善的体内血清潴留的附加益处。
pI变体Fc区据信为体内抗原结合分子提供了更长的半衰期，因为在pH 6在内体中结合至FcRn隔绝了Fc(Ghetie和Ward,1997,Immunol Today.[今日免疫学]18(12):592-598)。所述内体腔室然后使Fc再循环至细胞表面。一旦腔室打开至细胞外空间，更高的pH，约7.4，诱导Fc释放回血液中。在小鼠中，Dall’Acqua等人示出，在pH 6和pH 7.4具有提高的FcRn结合的Fc突变体实际上具有降低的血清浓度和与野生型Fc相同的半衰期(Dall’Acqua等人,2002,J.Immunol.[免疫学杂志]169:5171-5180)。在pH 7.4Fc对FcRn的亲和力提高被认为可以防止Fc被释放回血液中。因此，将提高Fc的体内半衰期的所述Fc突变在更低pH下将理想地提高FcRn结合并且在更高pH下仍然允许Fc的释放。氨基酸组氨酸在6.0至7.4的pH范围中改变了其电荷状态。因此，在Fc/FcRn复合物的重要位置处发现His残基并不令人惊讶。
已有人提出，具有可变区的抗体(具有更低的等电点)还可具有更长的血清半衰期(Igawa等人,2010,PEDS.23(5):385-392)。然而，人们对这一发现的机制仍然知之甚少。此外，可变区在抗体之间是不同的。具有降低的pI和延长的半衰期的恒定区变体会提供更加模块化的方法以改善如本文所述的MBM的药代动力学特性。
7.3.1.5.7.极性桥
可以基于“极性桥”基本原理通过引入修饰来提高包含Fc结构域的MBM(例如TBM)的多肽链的异二聚化，所述基本原理是将在两条多肽链的结合界面处制造残基以与异二聚体构型中具有相似(或互补性)物理特性的残基相互作用，同时与同二聚体构型中具有不同物理特性的残基相互作用。特别地，设计这些修饰从而在异二聚体形成中，极性残基与极性残基相互作用，而疏水残基与疏水残基相互作用。相比之下，在同二聚体形成中，修饰残基，从而极性残基与疏水残基相互作用。异二聚体构型中有利的相互作用和同二聚体构型中不利的相互作用一起作用使得Fc区形成异二聚体比形成同二聚体的可能性更大。
在示例性实施例中，上述修饰在CH3结构域的残基364、368、399、405、409、和411中的一个或多个位置处产生。
在一些实施例中，将选自由S364L、T366V、L368Q、N399K、F405S、K409F和R411K组成的组的一个或多个修饰引入两个CH3结构域之一中。可以将选自由Y407F、K409Q和T411N组成的组的一个或多个修饰引入第二CH3结构域中。
在另一个实施例中，将选自由S364L、T366V、L368Q、D399K、F405S、K409F和T411K组成的组的一个或多个修饰引入到一个CH3结构域中，而将选自由Y407F、K409Q和T411D组成的组的一个或多个修饰引入到第二CH3结构域中。
在一个示例性实施例中，一个CH3结构域的位置366处的苏氨酸的最初残基被缬氨酸置换，而另一个CH3结构域的位置407处的酪氨酸的最初残基被苯丙氨酸置换。
在另一个示例性实施例中，一个CH3结构域的位置364处的丝氨酸的最初残基被亮氨酸置换，而在相同CH3结构域的位置368处的亮氨酸的最初残基被谷氨酰胺置换。
在又另一个示例性实施例中，一个CH3结构域的位置405处的苯丙氨酸的最初残基被丝氨酸置换并且这一CH3结构域的位置409处的赖氨酸的最初残基被苯丙氨酸置换，而另一CH3结构域的位置409处的赖氨酸的最初残基被谷氨酰胺置换。
在又另一个示例性实施例中，一个CH3结构域的位置399处的天冬氨酸的最初残基被赖氨酸置换，并且相同CH3结构域的位置411处的苏氨酸的最初残基被赖氨酸置换，而另一CH3结构域的位置411处的苏氨酸的最初残基被天冬氨酸置换。
本文所述的氨基酸置换可以使用熟知的技术引入CH3结构域中(参见例如McPherson,编辑,1991,Directed Mutagenesis:a Practical Approach[定向诱变：实用方法]；Adelman等人,1983,DNA,2:183)。所述极性桥策略描述于，例如，WO 2006/106905、WO2009/089004和K.Gunasekaran等人,(2010),JBC 285:19637-19646中。
另外的极性桥修饰描述于，例如，PCT公开号WO 2014/145806(例如，WO 2014/145806的图6)，PCT公开号WO 2014/110601，和PCT公开号WO 2016/086186、WO 2016/086189、WO 2016/086196和WO 2016/182751中。极性桥变体的实例包含含有N208D、Q295E、N384D、Q418E和N421D修饰的恒定链。
在本文所述的任何实施例中，所述CH3结构域可另外地经修饰以引入一对半胱氨酸残基，如7.3.1.3节所述。
用于增强异二聚化的另外的策略描述于，例如，WO 2016/105450、WO 2016/086186、WO 2016/086189、WO 2016/086196、WO 2016/141378、和WO 2014/145806、和WO2014/110601中。任何所述策略均可以用于本文所述的MBM。
7.3.1.6.异二聚化变体和其他Fc变体的组合
如技术人员将理解的，只要Fc结构域的Fc区保留它们二聚化的能力，全部所列举的异二聚化变体(包括偏移和/或pI变体)可任选地并独立地以任何方式组合。另外，所有这些变体可以与异二聚化形式中的任一个组合。
在pI变体的情况下，当有具体用途的实施例在表5中示出时，根据改变Fc异二聚体中的两个Fc区之间的pI差异以促进纯化的基本原则，可以产生其他的组合。
另外，异二聚化变体、偏移和pI中的任一个也独立地并且任选地与Fc消融变体、Fc变体、FcRn变体组合，如本文中所通常概述的。
在一些实施例中，可用于本披露中的偏移和pI变体的具体组合是T366S/L368A/Y407V:T366W(任选地包括桥接二硫键，T366S/L368A/Y407V/Y349C:T366W/S354C)，其中一个Fc区包含Q295E/N384D/Q418E/N481D并且另一个Fc区包含带正电的scFv接头(当所述形式包括scFv结构域时)。如技术人员将理解的，“杵臼结构”变体不改变pI，并且因此可以用在Fc异二聚体中的任一个Fc区上。
在一些实施例中，可用于本披露的第一和第二Fc区包括氨基酸取代S364K/E357Q:L368D/K370S，其中第一和/或第二Fc区包括消融变体取代233P/L234V/L235A/G236del/S267K，并且第一和/或第二Fc区包含pI变体取代N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D(pl_(-)_等电_A)。
7.3.2.铰链区
MBM(例如TBM)还可以包含铰链区，例如将抗原结合模块连接至Fc区的铰链区。所述铰链区可以是天然的或经修饰的铰链区。铰链区典型地发现于Fc区的N-末端。
天然铰链区是在天然存在的抗体中的Fab和Fc结构域之间通常可发现的铰链区。经修饰的铰链区是与天然铰链区在长度和/或组成上有差异的任何铰链。此类铰链可以包括来自其他物种的铰链区，例如人、小鼠、大鼠、兔、鲨鱼、猪、仓鼠、骆驼、羊驼或山羊铰链区。其他经修饰的铰链区可以包含衍生自来自与所述重链Fc区不同类型或亚类的抗体的完整的铰链区。可替代地，所述经修饰的铰链区可包含天然铰链或重复单元的部分，其中重复中的每个单元衍生自天然铰链区。在进一步的替代方案中，可通过将一个或多个半胱氨酸或其他残基转化为中性残基，例如丝氨酸或丙氨酸，或通过将合适放置的残基转化为半胱氨酸残基来改变所述天然铰链区。通过此类方式，可以提高或降低铰链区中半胱氨酸残基的数量。该方法在Bodmer等人的美国专利号5,677,425中进一步描述。改变铰链区中半胱氨酸残基的数量可以例如，促进轻链和重链的装配，或者提高或降低MBM的稳定性。其他经修饰的铰链区可以完全是合成的并且可以被设计以具有所希望的性质例如长度、半胱氨酸组成和柔性。
以下文献中描述了许多经修饰的铰链区：例如，于美国专利号5,677,425、WO9915549、WO 2005003170、WO 2005003169、WO 2005003170、WO 9825971和WO 2005003171中。
合适的铰链序列的实例示出于表6中。
Figure BDA0003459917200000831
Figure BDA0003459917200000841
在一个实施例中，所述重链Fc区在其N-末端处具有完整的铰链区。
在一个实施例中，所述重链Fc区和铰链区衍生自IgG4并且所述铰链区包含经修饰的序列CPPC(SEQ ID NO:2)。与含有序列CPPC(SEQ ID NO:2)的IgG1相比，人IgG4的核心铰链区含有序列CPSC(SEQ ID NO:12)。存在于IgG4序列中的丝氨酸残基导致在这一区域中的柔性提高，并且因此一部分分子在相同蛋白质链中形成二硫键(链内二硫键)而不是桥接至IgG分子中的其他重链上以形成链间二硫键。(Angel等人,1993,Mol lmmunol[分子免疫学]30(1):105-108)。将丝氨酸残基改变为脯氨酸以给出与IgG1相同的核心序列允许链间二硫键在IgG4铰链区中完全形成，因此降低了纯化的产物中的异质性。这一改变的同种型被命名为IgG4P。
7.3.3.ABM接头
在某些方面，本披露提供了包含至少三个AMB的MBM(例如TBM)，其中ABM的两个或更多个组分(例如，scFv的VH和VL)、两个或更多个ABM、或ABM和非ABM结构域(例如，二聚化结构域，如Fc区)通过肽接头互相连接。此类接头在本文中被称为“ABM接头”，与如在例如7.10.2节中所述的用于附接药物至MBM的ADC接头不同。
肽接头的范围可以是2个氨基酸至60个或更多个氨基酸，并且在某些方面，肽接头的范围是3个氨基酸至50个氨基酸、4至30个氨基酸、5至25个氨基酸、10至25个氨基酸或12至20个氨基酸。在具体的实施例中，肽接头的长度是2个氨基酸、3个氨基酸、4个氨基酸、5个氨基酸、6个氨基酸、7个氨基酸、8个氨基酸、9个氨基酸、10个氨基酸、11个氨基酸、12个氨基酸、13个氨基酸、14个氨基酸、15个氨基酸、16个氨基酸、17个氨基酸、18个氨基酸、19个氨基酸、20个氨基酸、21个氨基酸、22个氨基酸、23个氨基酸、24个氨基酸、25个氨基酸、26个氨基酸、27个氨基酸、28个氨基酸、29个氨基酸、30个氨基酸、31个氨基酸、32个氨基酸、33个氨基酸、34个氨基酸、35个氨基酸、36个氨基酸、37个氨基酸、38个氨基酸、39个氨基酸、40个氨基酸、41个氨基酸、42个氨基酸、43个氨基酸、44个氨基酸、45个氨基酸、46个氨基酸、47个氨基酸、48个氨基酸、49个氨基酸、或50个氨基酸。
可以使用带电荷的和/或柔性接头。
可以用于MBM的柔性ABM接头的实例包括如下中所披露的那些：Chen等人,2013,Adv Drug Deliv Rev.[先进药物递送综述]65(10):1357-1369和Klein等人,2014,ProteinEngineering,Design&Selection[蛋白质工程化、设计和选择]27(10):325-330。特别有用的柔性接头是(GGGGS)n(也称为(G4S)n)(SEQ ID NO:25)。在一些实施例中，n是1和10之间的任何数字，即，1、2、3、4、5、6、7、8、9、和10，或以上述数字中的任意两个为端点的任何范围，例如，1至5、2至5、3至6、2至4、1至4等。
用于本披露的MBM的合适的ABM接头的其他实例示出于下表7中：
Figure BDA0003459917200000861
Figure BDA0003459917200000871
在各个方面，本披露提供了包含一个或多个ABM接头的MBM(例如TBM)。ABM接头中的每一个的长度范围可以是2个氨基酸至60个氨基酸，例如，4至30个氨基酸，5至25个氨基酸，10至25个氨基酸或12至20个氨基酸，任选地选自上述表7。在具体的实施例中，所述MBM包含两个、三个、四个、五个或六个ABM接头。所述ABM接头可以位于所述MBM的一条、两条、三条、四条或甚至更多条多肽链上。
7.4.示例性三特异性结合分子
示例性TBM构型示出于图1中。图1A示出了图1B-1V中所示TBM构型的组分。scFv、Fab、基于非免疫球蛋白的ABM、和Fc各自可以具有针对7.2节和7.3节中的这些组分所述的特征。图1示出的TBM构型的组分可以通过7.2节和7.3节中所述的任何方法(例如，通过直接键、ABM接头、二硫键、用杵臼结构相互作用修饰的Fc结构域等)彼此缔和。图1中示出的多种组分的方向和缔和仅仅为示例性的；如技术人员将理解的，其他的方向和缔合可以是合适的(例如，在7.2节和7.3节中所述)。
TBM不限于图1中示出的构型。可以使用的其他构型是本领域技术人员已知的。参见例如，WO 2014/145806；WO 2017/124002；Liu等人,2017,Front Immunol.[免疫学前沿]8:38；Brinkmann&Kontermann,2017,mAbs 9:2,182-212；US 2016/0355600；Klein等人,2016,MAbs8(6):1010-20；和US 2017/0145116。
7.4.1.示例性三价TBM
本披露的TBM可以是三价的，即，它们具有三个抗原结合结构域，其中一个结合BCMA，其中一个结合TCR复合物的组分，并且其中一个结合CD2或TAA。
示例性三价TBM构型示出于图1B至图1P中。
如图1B-1K和1N-1P中所描绘，TBM可以包含两个半抗体，其中一个包含两个ABM并且另一个包含一个ABM，所述两个半抗体通过Fc结构域配对。
在图1B的实施例中，所述第一(或左)半抗体包含scFv和Fc区，并且所述第二(或右)半抗体包含Fab、scFv和Fc区。所述第一和第二半抗体通过形成Fc结构域的Fc区缔和。
在图1C的实施例中，所述第一(或左)半抗体包含两个Fab和Fc区，并且所述第二(或右)半抗体包含Fab和Fc区。所述第一和第二半抗体通过形成Fc结构域的Fc区缔和。
在图1D的实施例中，所述第一(或左)半抗体包含Fab、scFv和Fc区，并且所述第二(或右)半抗体包含Fab和Fc区。所述第一和第二半抗体通过形成Fc结构域的Fc区缔和。
在图1E的实施例中，所述第一(或左)半抗体包含scFv和Fc区，并且所述第二(或右)半抗体包含两个Fab和Fc区。所述第一和第二半抗体通过形成Fc结构域的Fc区缔和。
在图1F的实施例中，所述第一(或左)半抗体包含scFv、Fc区、和Fab，并且所述第二(或右)半抗体包含Fab和Fc区。所述第一和第二半抗体通过形成Fc结构域的Fc区缔和。
在图1G的实施例中，所述第一(或左)半抗体包含scFv和Fc区，并且所述第二(或右)半抗体包含Fab、Fc区、和scFV。所述第一和第二半抗体通过形成Fc结构域的Fc区缔和。
在图1H的实施例中，所述第一(或左)半抗体包含两个Fab和Fc区，并且所述第二(或右)半抗体包含基于非免疫球蛋白的ABM和Fc区。所述第一和第二半抗体通过形成Fc结构域的Fc区缔和。
在图1I的实施例中，所述第一(或左)半抗体包含Fab、scFv、和Fc区，并且所述第二(或右)半抗体包含基于非免疫球蛋白的ABM和Fc区。所述第一和第二半抗体通过形成Fc结构域的Fc区缔和。
在图1J的实施例中，所述第一(或左)半抗体包含Fab和Fc区，并且所述第二(或右)半抗体包含scFv、基于非免疫球蛋白的ABM和Fc区。所述第一和第二半抗体通过形成Fc结构域的Fc区缔和。
在图1K的实施例中，所述第一(或左)半抗体包含scFv和Fc区，并且所述第二(或右)半抗体包含scFv、Fc区、和第二scFv。所述第一和第二半抗体通过形成Fc结构域的Fc区缔和。
在图1N的实施例中，所述第一(或左)半抗体包含Fab、Fc区、和scFv，并且所述第二(或右)半抗体包含Fab、和Fc区。所述第一和第二半抗体通过形成Fc结构域的Fc区缔和。
在图1O的实施例中，所述第一(或左)半抗体包含Fab、Fc区、和scFab，并且所述第二(或右)半抗体包含Fab和Fc区。所述第一和第二半抗体通过形成Fc结构域的Fc区缔和。
在图1P的实施例中，所述第一(或左)半抗体包含Fab、基于非免疫球蛋白的ABM、和Fc区，并且所述第二(或右)半抗体包含scFv和Fc区。所述第一和第二半抗体通过形成Fc结构域的Fc区缔和。
可替代地，如图1L所描绘，三价TBM可以包含两个半抗体，其中每个包含一个完整的ABM和另一个ABM的一部分(一个是VH，另一个是VL)。所述两个半抗体通过Fc结构域配对，因此VH和VL缔和以形成完整的抗原结合Fv结构域。
所述TBM可以是单链，如图1M所示。图1M的TBM包含通过接头连接的三个scFv结构域。
在图1B-1P所示的每种构型中，被指定为X、Y和Z的每个结构域代表ABM1、ABM2、或ABM3，尽管不必须以这样的顺序。换句话说，X可以是ABM1、ABM2、或ABM3，Y可以是ABM1、ABM2、或ABM3，并且Z可以是ABM1、ABM2、或ABM3，只要TBM包含一个ABM1、一个ABM2、和一个ABM3。
因此，在本披露中提供了如图1B至1P中任一个所示的三价TBM，其中X是ABM1，Y是ABM3并且Z是ABM2(为了方便起见，ABM的这一构型被指定为“T1”)。
本披露还提供了如图1B至图1P中任一个所示的三价TBM，其中X是ABM1，Y是ABM2并且Z是ABM3(为了方便起见，ABM的这一构型被指定为“T2”)。
本披露进一步提供了如图1B至图1P中任一个所示的三价TBM，其中X是ABM3，Y是ABM1并且Z是ABM2(为了方便起见，ABM的这一构型被指定为“T3”)。
本披露又进一步提供了如图1B至图1P中任一个所示的三价TBM，其中X是ABM3，Y是ABM2并且Z是ABM1(为了方便起见，ABM的这一构型被指定为“T4”)。
本披露又进一步提供了如图1B至图1P中任一个所示的三价TBM，其中X是ABM2，Y是ABM1并且Z是ABM3(为了方便起见，ABM的这一构型被指定为“T5”)。
本披露又进一步提供了如图1B至图1P中任一个所示的三价TBM，其中X是ABM2，Y是ABM3并且Z是ABM1(为了方便起见，ABM的这一构型被指定为“T6”)。
7.4.2.示例性四价TBM
本披露的TBM可以是四价的，即，它们具有四个抗原结合结构域，其中一个或两个结合BCMA，其中一个或两个结合TCR复合物的组分，并且其中一个或两个结合CD2或TAA。
示例性四价TBM构型示出于图1Q-1S中。
如图1Q-1S所描绘的，四价TBM可以包含两个半抗体，其中每个包含两个完整的ABM，所述两个半抗体通过Fc结构域配对。
在图1Q的实施例中，所述第一(或左)半抗体包含Fab、Fc区、和第二Fab，并且所述第二(或右)半抗体包含Fab、Fc区、和第二Fab。所述第一和第二半抗体通过形成Fc结构域的Fc区缔和。
在图1R的实施例中，所述第一(或左)半抗体包含Fab、Fc区、和scFv，并且所述第二(或右)半抗体包含Fab、Fc区、和scFv。所述第一和第二半抗体通过形成Fc结构域的Fc区缔和。
在图1S的实施例中，所述第一(或左)半抗体包含Fab、Fc区、和scFv，并且所述第二(或右)半抗体包含scFv、Fc区、和Fab。所述第一和第二半抗体通过形成Fc结构域的Fc区缔和。
在图1Q-1S所示的构型中，X、Y、Z、和A中的每一个代表ABM1、ABM2、或ABM3(尽管不必须以这样的顺序)，并且其条件是所述TBM包含至少一个ABM1、至少一个ABM2、和至少一个ABM3。因此，所述四价ABM将包括针对BCMA、TCR复合物的组分、和CD2或TAA之一的两个ABM。在一些情况下，四价TBM具有两个BCMA ABM。
因此，本披露提供了如图1Q-1S中任一个所示的四价TBM，其中X、Y、Z、和A是针对BCMA、TCR复合物的组分和CD2或TAA的ABM，如表8所示。
Figure BDA0003459917200000921
7.4.3.示例性五价TBM
本披露的TBM可以是五价的，即，它们具有五个抗原结合结构域，其中一个、两个、或三个结合BCMA，其中一个、两个、或三个结合TCR复合物的组分，并且其中一个、两个或三个结合CD2或TAA。
示例性五价TBM构型示出于图1T中。
如图1T中所描绘，五价TBM可以包含两个半抗体，其中一个包含两个完整的ABM并且另一个包含一个完整的ABM，所述两个半抗体通过Fc结构域配对。
在图1T的实施例中，所述第一(或左)半抗体包含Fab、scFv和Fc区，并且所述第二(或右)半抗体包含Fab、Fc区、和scFv。所述第一和第二半抗体通过形成Fc结构域的Fc区缔和。
在图1T所示的构型中，X、Y、Z、A、和B中的每一个代表ABM1、ABM2、或ABM3(尽管不必须以这样的顺序)，并且其条件是所述TBM包含至少一个ABM1、一个ABM2、和一个ABM3。因此，所述五价TBM可以包括针对BCMA、TCR复合物的组分、和CD2或TAA中两个的两个ABM，或针对BCMA、TCR复合物的组分、和CD2或TAA中之一的三个ABM。在一些情况下，五价TBM具有两个或三个BCMA ABM。在一些实施例中，五价TBM具有三个ABM1、一个ABM2和一个ABM3。
因此，在本披露中提供了如图1T所示的五价TBM，其中X、Y、Z、A、和B是针对BCMA、TCR复合物的组分、和CD2或TAA的ABM，如表9所示。
Figure BDA0003459917200000931
Figure BDA0003459917200000941
Figure BDA0003459917200000951
Figure BDA0003459917200000961
7.4.4.示例性六价TBM
本披露的TBM可以是六价的，即，它们具有六个抗原结合结构域，其中一个、两个、三个、或四个结合BCMA，其中一个、两个、三个、或四个结合TCR复合物的组分，并且其中一个、两个、三个或四个结合CD2或TAA。
示例性六价TBM构型示出于图1U-1V中。
如图1U-1V中所描绘，五价TBM可以包含两个半抗体，其中一个包含两个完整的ABM并且另一个包含一个完整的ABM，所述两个半抗体通过Fc结构域配对。
在图1U的实施例中，所述第一(或左)半抗体包含Fab、第二Fab、Fc区、和scFv，并且所述第二(或右)半抗体包含Fab、第二Fab、Fc区、和scFv。所述第一和第二半抗体通过形成Fc结构域的Fc区缔和。
在图1V的实施例中，所述第一(或左)半抗体包含第一Fv、第二Fv、第三Fv、和Fc区，并且所述第二(或右)半抗体包含第一Fv、第二Fv、第三Fv、和Fc区。所述第一和第二半抗体通过形成Fc结构域的Fc区缔和。
在图1U-1V所示的构型中，X、Y、Z、A、B、和C中的每一个代表ABM1、ABM2、或ABM3(尽管不必须以这样的顺序)，并且其条件是所述TBM包含至少一个ABM1、一个ABM2、和一个ABM3。因此，所述六价TBM可以包括(i)针对BCMA、TCR复合物的组分、和CD2或TAA中每一个的两个ABM，(ii)针对BCMA、TCR复合物的组分、和CD2或TAA中之一的三个ABM，或(iii)针对BCMA、TCR复合物的组分、和CD2或TAA中之一的四个ABM。例如，六价ABM可以包括针对BCMA的三个ABM、针对CD2或TAA的两个ABM以及针对TCR复合物的组分的一个ABM。又如，六价ABM可以包括针对BCMA的三个ABM、针对TCR复合物的组分的两个ABM以及针对CD2或TAA的一个ABM。在一些情况下，六价TBM具有两个、三个、或四个BCMA ABM。在一些实施例中，六价TBM具有三个BCMA ABM。在其他实施例中，六价TBM具有四个BCMA ABM。
因此，在本披露中提供了如图1U-1V中任一个所示的六价TBM，其中X、Y、Z、A、B、和C是针对BCMA、TCR复合物的组分、和CD2或TAA的ABM，如表10所示。
Figure BDA0003459917200000981
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Figure BDA0003459917200001001
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Figure BDA0003459917200001081
7.5.BCMA ABM
所述MBM(例如，TBM)可以含有特异性结合至人BCMA的ABM(ABM1)。BCMA是在B细胞谱系的细胞上表达的肿瘤坏死家族受体(TNFR)成员。BCMA表达在具有长寿的浆细胞命运的终末分化的B细胞(包括浆细胞、浆母细胞以及活化的B细胞和记忆B细胞的亚群)上是最高的。BCMA参与调节浆细胞的存活以维持长期体液免疫。BCMA的表达最近已与许多癌症、自身免疫性障碍和传染病有关。BCMA表达增加的癌症包括一些血液癌，如多发性骨髓瘤、霍奇金氏(Hodgkin)淋巴瘤和非霍奇金氏(non-Hodgkin)淋巴瘤、各种白血病和胶质母细胞瘤。
ABM1可以包含例如抗BCMA抗体或其抗原结合结构域。所述抗BCMA抗体或其抗原结合结构域可以包含例如表11A-1至表11P(统称为“表11”)中所列出的CDR、VH、VL、或scFV序列。
Figure BDA0003459917200001091
Figure BDA0003459917200001101
Figure BDA0003459917200001111
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Figure BDA0003459917200001621
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Figure BDA0003459917200001642
Figure BDA0003459917200001651
表11A-1至表11B-2列出了衍生自示例性BCMA结合分子的CDR序列的CDR共有序列。所述CDR共有序列包括基于以下的序列：示例性BCMA结合分子的卡巴特CDR序列、示例性BCMA结合分子的乔西亚CDR序列、示例性BCMA结合分子的IMGT CDR序列、示例性BCMA结合分子的卡巴特和乔西亚CDR序列的组合、示例性BCMA结合分子的卡巴特和IMGT CDR序列的组合、以及示例性BCMA结合分子的乔西亚和IMGT CDR序列的组合。示例性BCMA结合分子的具体CDR序列列于表11C1至表11N-2中。示例性VL和VH序列分别列于表11O-1和表11O-2中。示例性scFv序列列于表11P中。
在一些实施例中，ABM1包含具有表11A-1或表11B-1中列出的任一CDR共有序列的氨基酸序列的轻链CDR。在具体实施例中，本披露提供了包含ABM1的MBM，所述ABM1包含(或可替代地，由以下组成：)选自表11A-1或表11B-1所述的轻链CDR中的一个、两个、三个或更多个轻链CDR。
在一些实施例中，ABM1包含具有表11A-2或表11B-2中列出的任一重链CDR的氨基酸序列的重链CDR。在具体实施例中，本披露提供了包含ABM1的MBM，所述ABM1包含(或可替代地，由以下组成：)选自表11A-2或表11B-2所述的重链CDR中的一个、两个、三个或更多个重链CDR。
在一些实施例中，ABM1包含如在表11A-1和表11A-2中所列出的C1的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11A-1和表11A-2中所列出的C2的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11A-1和表11A-2中所列出的C3的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11A-1和表11A-2中所列出的C4的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11A-1和表11A-2中所列出的C5的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11A-1和表11A-2中所列出的C6的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11A-1和表11A-2中所列出的C7的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11A-1和表11A-2中所列出的C8的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11A-1和表11A-2中所列出的C9的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11A-1和表11A-2中所列出的C10的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11A-1和表11A-2中所列出的C11的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11A-1和表11A-2中所列出的C12的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些实施例中，ABM1包含如在表11B-1和表11B-2中所列出的C13的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11B-1和表11B-2中所列出的C14的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11B-1和表11B-2中所列出的C15的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11B-1和表11B-2中所列出的C16的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11B-1和表11B-2中所列出的C17的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11B-1和表11B-2中所列出的C18的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11B-1和表11B-2中所列出的C19的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11B-1和表11B-2中所列出的C20的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11B-1和表11B-2中所列出的C21的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11B-1和表11B-2中所列出的C22的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11B-1和表11B-2中所列出的C23的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11B-1和表11B-2中所列出的C24的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11B-1和表11B-2中所列出的C25的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11B-1和表11B-2中所列出的C26的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11B-1和表11B-2中所列出的C27的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11B-1和表11B-2中所列出的C28的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些实施例中，ABM1包含具有表11C-1、表11D-1、表11E-1、表11F-1、表11G-1、表11H-1、表11I-1、表11J-1、表11K-1(a)、表11K-1(b)、表11L-1、表11M-1、表11N-1(a)或表11N-1(b)中列出的任一CDR的氨基酸序列的轻链CDR。在具体实施例中，ABM1包含轻链CDR，所述轻链CDR包含(或可替代地，由以下组成：)选自表11C-1、表11D-1、表11E-1、表11F-1、表11G-1、表11H-1、表11I-1、表11J-1、表11K-1(a)、表11K-1(b)、表11L-1、表11M-1、表11N-1(a)和表11N-1(b)中所述的轻链CDR中的一个、两个、三个、或更多个轻链CDR。
在一些实施例中，ABM1包含具有表11C-2、表11D-2、表11E-2、表11F-2、表11G-2、表11H-2、表11I-2、表11J-2、表11K-2、表11L-2、表11M-2、或表11N-2中列出的任一重链CDR的氨基酸序列的重链CDR。在具体实施例中，ABM1包含重链CDR，所述重链CDR包含(或可替代地，由以下组成：)选自表11C-2、表11D-2、表11E-2、表11F-2、表11G-2、表11H-2、表11I-2、表11J-2、表11K-2、表11L-2、表11M-2、和表11N-2中所述的重链CDR中的一个、两个、三个、或更多个重链CDR。
在一些实施例中，ABM1包含具有表11O-1中所述的任何VL结构域的氨基酸序列的VL结构域。在其他实施例中，ABM1可包括已突变的氨基酸，但其VL结构域与表11O-1中所述的序列中所描述的VL结构域仍然具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、或99％同一性。
在一些实施例中，ABM1包含具有表11O-2中所述的任何VH结构域的氨基酸序列的VH结构域。在其他实施例中，ABM1可包括已突变的氨基酸，但其VH结构域与表11O-2中所述的序列中所描述的VH结构域仍然具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、或99％同一性。
在其他实施例中，ABM1包括已突变的氨基酸，但其CDR区与表11中所述的CDR序列仍然具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、或99％同一性。在一些实施例中，此类ABM包括突变型氨基酸序列，其中当与表11中所述的CDR序列相比时，CDR区中不超过1、2、3、4或5个氨基酸已突变。
其他ABM包括VH和/或VL结构域，所述结构域包含与表11中所述的VH和/或VL序列具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、或99％同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，ABM1包括VH和/或VL结构域，其中当与表11中所述的序列中所描述的VH和/或VL结构域相比时，不超过1、2、3、4或5个氨基酸已突变，同时保留了基本上相同的治疗活性。
VH和VL序列(氨基酸序列和编码所述氨基酸序列的核苷酸序列)可以“混合并匹配”以产生其他的BCMA结合ABM。可以使用已知的结合测定(例如，ELISA)来测试此类“混合并匹配的”BCMA结合ABM。当链被混合且匹配时，来自特定VH/VL配对的VH序列应当用结构上相似的VH序列置换。来自特定VH/VL配对的VL序列应当用结构上相似的VL序列置换。
因此，在一个实施例中，本披露提供了具有ABM1的MBM，所述ABM1具有：包含选自表11-O2中所述的任一VH序列的氨基酸序列的重链可变区(VH)；和包含表11-O1中所述的氨基酸序列的轻链可变区(VL)。
在另一个实施例中，本披露提供了具有ABM1的MBM，所述ABM1包含如表11所述的CDR-H1、如表11所述的CDR-H2、如表11所述的CDR-H3、如表11所述的CDR-L1、如表11所述的CDR-L2、和如表11所述的CDR-L3。
在一些实施例中，ABM1包含如在表11C-1和表11C-2中所列出的AB1的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11D-1和表11D-2中所列出的AB1的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11E-1和表11E-2中所列出的AB1的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11F-1和表11F-2中所列出的AB1的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11G-1和表11G-2中所列出的AB1的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11H-1和表11H-2中所列出的AB1的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些实施例中，ABM1包含如在表11C-1和表11C-2中所列出的AB2的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11D-1和表11D-2中所列出的AB2的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11E-1和表11E-2中所列出的AB2的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11F-1和表11F-2中所列出的AB2的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11G-1和表11G-2中所列出的AB2的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11H-1和表11H-2中所列出的AB2的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些实施例中，ABM1包含如在表11C-1和表11C-2中所列出的R1F2的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11D-1和表11D-2中所列出的R1F2的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11E-1和表11E-2中所列出的R1F2的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11F-1和表11F-2中所列出的R1F2的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11G-1和表11G-2中所列出的R1F2的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11H-1和表11H-2中所列出的R1F2的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些实施例中，ABM1包含如在表11C-1和表11C-2中所列出的PALF03的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11D-1和表11D-2中所列出的PALF03的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11E-1和表11E-2中所列出的PALF03的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11F-1和表11F-2中所列出的PALF03的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11G-1和表11G-2中所列出的PALF03的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11H-1和表11H-2中所列出的PALF03的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些实施例中，ABM1包含如在表11C-1和表11C-2中所列出的PALF04的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11D-1和表11D-2中所列出的PALF04的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11E-1和表11E-2中所列出的PALF04的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11F-1和表11F-2中所列出的PALF04的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11G-1和表11G-2中所列出的PALF04的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11H-1和表11H-2中所列出的PALF04的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些实施例中，ABM1包含如在表11C-1和表11C-2中所列出的PALF05的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11D-1和表11D-2中所列出的PALF05的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11E-1和表11E-2中所列出的PALF05的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11F-1和表11F-2中所列出的PALF05的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11G-1和表11G-2中所列出的PALF05的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11H-1和表11H-2中所列出的PALF05的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些实施例中，ABM1包含如在表11C-1和表11C-2中所列出的PALF06的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11D-1和表11D-2中所列出的PALF06的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11E-1和表11E-2中所列出的PALF06的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11F-1和表11F-2中所列出的PALF06的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11G-1和表11G-2中所列出的PALF06的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11H-1和表11H-2中所列出的PALF06的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些实施例中，ABM1包含如在表11C-1和表11C-2中所列出的PALF07的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11D-1和表11D-2中所列出的PALF07的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11E-1和表11E-2中所列出的PALF07的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11F-1和表11F-2中所列出的PALF07的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11G-1和表11G-2中所列出的PALF07的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11H-1和表11H-2中所列出的PALF07的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些实施例中，ABM1包含如在表11C-1和表11C-2中所列出的PALF08的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11D-1和表11D-2中所列出的PALF08的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11E-1和表11E-2中所列出的PALF08的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11F-1和表11F-2中所列出的PALF08的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11G-1和表11G-2中所列出的PALF08的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11H-1和表11H-2中所列出的PALF08的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些实施例中，ABM1包含如在表11C-1和表11C-2中所列出的PALF09的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11D-1和表11D-2中所列出的PALF09的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11E-1和表11E-2中所列出的PALF09的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11F-1和表11F-2中所列出的PALF09的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11G-1和表11G-2中所列出的PALF09的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11H-1和表11H-2中所列出的PALF09的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些实施例中，ABM1包含如在表11C-1和表11C-2中所列出的PALF12的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11D-1和表11D-2中所列出的PALF12的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11E-1和表11E-2中所列出的PALF12的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11F-1和表11F-2中所列出的PALF12的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11G-1和表11G-2中所列出的PALF12的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11H-1和表11H-2中所列出的PALF12的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些实施例中，ABM1包含如在表11C-1和表11C-2中所列出的PALF13的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11D-1和表11D-2中所列出的PALF13的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11E-1和表11E-2中所列出的PALF13的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11F-1和表11F-2中所列出的PALF13的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11G-1和表11G-2中所列出的PALF13的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11H-1和表11H-2中所列出的PALF13的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些实施例中，ABM1包含如在表11C-1和表11C-2中所列出的PALF14的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11D-1和表11D-2中所列出的PALF14的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11E-1和表11E-2中所列出的PALF14的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11F-1和表11F-2中所列出的PALF14的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11G-1和表11G-2中所列出的PALF14的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11H-1和表11H-2中所列出的PALF14的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些实施例中，ABM1包含如在表11C-1和表11C-2中所列出的PALF15的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11D-1和表11D-2中所列出的PALF15的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11E-1和表11E-2中所列出的PALF15的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11F-1和表11F-2中所列出的PALF15的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11G-1和表11G-2中所列出的PALF15的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11H-1和表11H-2中所列出的PALF15的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些实施例中，ABM1包含如在表11C-1和表11C-2中所列出的PALF16的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11D-1和表11D-2中所列出的PALF16的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11E-1和表11E-2中所列出的PALF16的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11F-1和表11F-2中所列出的PALF16的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11G-1和表11G-2中所列出的PALF16的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11H-1和表11H-2中所列出的PALF16的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些实施例中，ABM1包含如在表11C-1和表11C-2中所列出的PALF17的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11D-1和表11D-2中所列出的PALF17的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11E-1和表11E-2中所列出的PALF17的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11F-1和表11F-2中所列出的PALF17的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11G-1和表11G-2中所列出的PALF17的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11H-1和表11H-2中所列出的PALF17的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些实施例中，ABM1包含如在表11C-1和表11C-2中所列出的PALF18的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11D-1和表11D-2中所列出的PALF18的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11E-1和表11E-2中所列出的PALF18的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11F-1和表11F-2中所列出的PALF18的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11G-1和表11G-2中所列出的PALF18的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11H-1和表11H-2中所列出的PALF18的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些实施例中，ABM1包含如在表11C-1和表11C-2中所列出的PALF19的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11D-1和表11D-2中所列出的PALF19的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11E-1和表11E-2中所列出的PALF19的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11F-1和表11F-2中所列出的PALF19的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11G-1和表11G-2中所列出的PALF19的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11H-1和表11H-2中所列出的PALF19的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些实施例中，ABM1包含如在表11C-1和表11C-2中所列出的PALF20的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11D-1和表11D-2中所列出的PALF20的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11E-1和表11E-2中所列出的PALF20的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11F-1和表11F-2中所列出的PALF20的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11G-1和表11G-2中所列出的PALF20的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11H-1和表11H-2中所列出的PALF20的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些实施例中，ABM1包含如在表11I-1和表11I-2中所列出的AB3的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11J-1和表11J-2中所列出的AB3的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11K-1和表11K-2中所列出的AB3的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11L-1和表11L-2中所列出的AB3的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11M-1和表11M-2中所列出的AB3的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11N-1和表11N-2中所列出的AB3的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些实施例中，ABM1包含如在表11I-1和表11I-2中所列出的PI-61的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11J-1和表11J-2中所列出的PI-61的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11K-1和表11K-2中所列出的PI-61的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11L-1和表11L-2中所列出的PI-61的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11M-1和表11M-2中所列出的PI-61的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11N-1和表11N-2中所列出的PI-61的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些实施例中，ABM1包含如在表11I-1和表11I-2中所列出的H2/L2-22的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11J-1和表11J-2中所列出的H2/L2-22的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11K-1和表11K-2中所列出的H2/L2-22的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11L-1和表11L-2中所列出的H2/L2-22的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11M-1和表11M-2中所列出的H2/L2-22的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11N-1和表11N-2中所列出的H2/L2-22的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些实施例中，ABM1包含如在表11I-1和表11I-2中所列出的H2/L2-88的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11J-1和表11J-2中所列出的H2/L2-88的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11K-1和表11K-2中所列出的H2/L2-88的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11L-1和表11L-2中所列出的H2/L2-88的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11M-1和表11M-2中所列出的H2/L2-88的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11N-1和表11N-2中所列出的H2/L2-88的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些实施例中，ABM1包含如在表11I-1和表11I-2中所列出的H2/L2-36的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11J-1和表11J-2中所列出的H2/L2-36的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11K-1和表11K-2中所列出的H2/L2-36的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11L-1和表11L-2中所列出的H2/L2-36的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11M-1和表11M-2中所列出的H2/L2-36的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11N-1和表11N-2中所列出的H2/L2-36的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些实施例中，ABM1包含如在表11I-1和表11I-2中所列出的H2/L2-34的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11J-1和表11J-2中所列出的H2/L2-34的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11K-1和表11K-2中所列出的H2/L2-34的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11L-1和表11L-2中所列出的H2/L2-34的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11M-1和表11M-2中所列出的H2/L2-34的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11N-1和表11N-2中所列出的H2/L2-34的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些实施例中，ABM1包含如在表11I-1和表11I-2中所列出的H2/L2-68的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11J-1和表11J-2中所列出的H2/L2-68的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11K-1和表11K-2中所列出的H2/L2-68的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11L-1和表11L-2中所列出的H2/L2-68的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11M-1和表11M-2中所列出的H2/L2-68的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11N-1和表11N-2中所列出的H2/L2-68的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些实施例中，ABM1包含如在表11I-1和表11I-2中所列出的H2/L2-18的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11J-1和表11J-2中所列出的H2/L2-18的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11K-1和表11K-2中所列出的H2/L2-18的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11L-1和表11L-2中所列出的H2/L2-18的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11M-1和表11M-2中所列出的H2/L2-18的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11N-1和表11N-2中所列出的H2/L2-18的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些实施例中，ABM1包含如在表11I-1和表11I-2中所列出的H2/L2-47的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11J-1和表11J-2中所列出的H2/L2-47的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11K-1和表11K-2中所列出的H2/L2-47的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11L-1和表11L-2中所列出的H2/L2-47的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11M-1和表11M-2中所列出的H2/L2-47的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11N-1和表11N-2中所列出的H2/L2-47的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些实施例中，ABM1包含如在表11I-1和表11I-2中所列出的H2/L2-20的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11J-1和表11J-2中所列出的H2/L2-20的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11K-1和表11K-2中所列出的H2/L2-20的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11L-1和表11L-2中所列出的H2/L2-20的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11M-1和表11M-2中所列出的H2/L2-20的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11N-1和表11N-2中所列出的H2/L2-20的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些实施例中，ABM1包含如在表11I-1和表11I-2中所列出的H2/L2-80的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11J-1和表11J-2中所列出的H2/L2-80的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11K-1和表11K-2中所列出的H2/L2-80的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11L-1和表11L-2中所列出的H2/L2-80的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11M-1和表11M-2中所列出的H2/L2-80的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11N-1和表11N-2中所列出的H2/L2-80的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些实施例中，ABM1包含如在表11I-1和表11I-2中所列出的H2/L2-83的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11J-1和表11J-2中所列出的H2/L2-83的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11K-1和表11K-2中所列出的H2/L2-83的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11L-1和表11L-2中所列出的H2/L2-83的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11M-1和表11M-2中所列出的H2/L2-83的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11N-1和表11N-2中所列出的H2/L2-83的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些实施例中，ABM1包含如在表11I-1和表11I-2中所列出的H3-1的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11J-1和表11J-2中所列出的H3-1的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11K-1和表11K-2中所列出的H3-1的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11L-1和表11L-2中所列出的H3-1的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11M-1和表11M-2中所列出的H3-1的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11N-1和表11N-2中所列出的H3-1的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些实施例中，ABM1包含如在表11I-1和表11I-2中所列出的H3-2的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11J-1和表11J-2中所列出的H3-2的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11K-1和表11K-2中所列出的H3-2的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11L-1和表11L-2中所列出的H3-2的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11M-1和表11M-2中所列出的H3-2的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11N-1和表11N-2中所列出的H3-2的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些实施例中，ABM1包含如在表11I-1和表11I-2中所列出的H3-3的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11J-1和表11J-2中所列出的H3-3的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11K-1和表11K-2中所列出的H3-3的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11L-1和表11L-2中所列出的H3-3的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11M-1和表11M-2中所列出的H3-3的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11N-1和表11N-2中所列出的H3-3的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些实施例中，ABM1包含如在表11I-1和表11I-2中所列出的H3-4的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11J-1和表11J-2中所列出的H3-4的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11K-1和表11K-2中所列出的H3-4的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11L-1和表11L-2中所列出的H3-4的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11M-1和表11M-2中所列出的H3-4的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11N-1和表11N-2中所列出的H3-4的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些实施例中，ABM1包含如在表11I-1和表11I-2中所列出的H3-5的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11J-1和表11J-2中所列出的H3-5的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11K-1和表11K-2中所列出的H3-5的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11L-1和表11L-2中所列出的H3-5的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11M-1和表11M-2中所列出的H3-5的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11N-1和表11N-2中所列出的H3-5的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些实施例中，ABM1包含如在表11I-1和表11I-2中所列出的H3-6的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11J-1和表11J-2中所列出的H3-6的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11K-1和表11K-2中所列出的H3-6的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11L-1和表11L-2中所列出的H3-6的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11M-1和表11M-2中所列出的H3-6的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11N-1和表11N-2中所列出的H3-6的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些实施例中，ABM1包含如在表11I-1和表11I-2中所列出的H3-7的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11J-1和表11J-2中所列出的H3-7的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11K-1和表11K-2中所列出的H3-7的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11L-1和表11L-2中所列出的H3-7的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11M-1和表11M-2中所列出的H3-7的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11N-1和表11N-2中所列出的H3-7的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些实施例中，ABM1包含如在表11I-1和表11I-2中所列出的H3-8的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11J-1和表11J-2中所列出的H3-8的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11K-1和表11K-2中所列出的H3-8的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11L-1和表11L-2中所列出的H3-8的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11M-1和表11M-2中所列出的H3-8的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11N-1和表11N-2中所列出的H3-8的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些实施例中，ABM1包含如在表11I-1和表11I-2中所列出的H3-9的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11J-1和表11J-2中所列出的H3-9的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11K-1和表11K-2中所列出的H3-9的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11L-1和表11L-2中所列出的H3-9的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11M-1和表11M-2中所列出的H3-9的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11N-1和表11N-2中所列出的H3-9的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些实施例中，ABM1包含如在表11I-1和表11I-2中所列出的H3-10的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11J-1和表11J-2中所列出的H3-10的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11K-1和表11K-2中所列出的H3-10的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11L-1和表11L-2中所列出的H3-10的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11M-1和表11M-2中所列出的H3-10的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11N-1和表11N-2中所列出的H3-10的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些实施例中，ABM1包含如在表11I-1和表11I-2中所列出的H3-11的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11J-1和表11J-2中所列出的H3-11的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11K-1和表11K-2中所列出的H3-11的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11L-1和表11L-2中所列出的H3-11的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11M-1和表11M-2中所列出的H3-11的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11N-1和表11N-2中所列出的H3-11的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些实施例中，ABM1包含如在表11I-1和表11I-2中所列出的H3-12的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11J-1和表11J-2中所列出的H3-12的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11K-1和表11K-2中所列出的H3-12的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11L-1和表11L-2中所列出的H3-12的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11M-1和表11M-2中所列出的H3-12的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11N-1和表11N-2中所列出的H3-12的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些实施例中，ABM1包含如在表11I-1和表11I-2中所列出的H3-13的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11J-1和表11J-2中所列出的H3-13的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11K-1和表11K-2中所列出的H3-13的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11L-1和表11L-2中所列出的H3-13的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11M-1和表11M-2中所列出的H3-13的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11N-1和表11N-2中所列出的H3-13的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些实施例中，ABM1包含如在表11I-1和表11I-2中所列出的H3-14的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11J-1和表11J-2中所列出的H3-14的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11K-1和表11K-2中所列出的H3-14的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11L-1和表11L-2中所列出的H3-14的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11M-1和表11M-2中所列出的H3-14的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11N-1和表11N-2中所列出的H3-14的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些实施例中，ABM1包含如在表11I-1和表11I-2中所列出的H3-15的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11J-1和表11J-2中所列出的H3-15的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11K-1和表11K-2中所列出的H3-15的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11L-1和表11L-2中所列出的H3-15的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11M-1和表11M-2中所列出的H3-15的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11N-1和表11N-2中所列出的H3-15的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些实施例中，ABM1包含如表11O-1和表11O-2中所列出的AB1的轻链可变序列和/或重链可变序列。在一些实施例中，ABM1包含如表11O-1和表11O-2中所列出的AB2的轻链可变序列和/或重链可变序列。在一些实施例中，ABM1包含如表11O-1和表11O-2中所列出的R1F2的轻链可变序列和/或重链可变序列。在一些实施例中，ABM1包含如表11O-1和表11O-2所列出的PALF03的轻链可变序列和/或重链可变序列。在一些实施例中，ABM1包含如表11O-1和表11O-2中所列出的PALF04的轻链可变序列和/或重链可变序列。在一些实施例中，ABM1包含如表11O-1和表11O-2中所列出的PALF05的轻链可变序列和/或重链可变序列。在一些实施例中，ABM1包含如表11O-1和表11O-2中所列出的PALF06的轻链可变序列和/或重链可变序列。在一些实施例中，ABM1包含如表11O-1和表11O-2中所列出的PALF07的轻链可变序列和/或重链可变序列。在一些实施例中，ABM1包含如表11O-1和表11O-2中所列出的PALF08的轻链可变序列和/或重链可变序列。在一些实施例中，ABM1包含如表11O-1和表11O-2中所列出的PALF09的轻链可变序列和/或重链可变序列。在一些实施例中，ABM1包含如表11O-1和表11O-2中所列出的PALF12的轻链可变序列和/或重链可变序列。在一些实施例中，ABM1包含如表11O-1和表11O-2中所列出的PALF13的轻链可变序列和/或重链可变序列。在一些实施例中，ABM1包含如表11O-1和表11O-2中所列出的PALF14的轻链可变序列和/或重链可变序列。在一些实施例中，ABM1包含如表11O-1和表11O-2中所列出的PALF15的轻链可变序列和/或重链可变序列。在一些实施例中，ABM1包含如表11O-1和表11O-2中所列出的PALF16的轻链可变序列和/或重链可变序列。在一些实施例中，ABM1包含如表11O-1和表11O-2中所列出的PALF17的轻链可变序列和/或重链可变序列。在一些实施例中，ABM1包含如表11O-1和表11O-2中所列出的PALF18的轻链可变序列和/或重链可变序列。在一些实施例中，ABM1包含如表11O-1和表11O-2中所列出的PALF19的轻链可变序列和/或重链可变序列。在一些实施例中，ABM1包含如表11O-1和表11O-2中所列出的PALF20的轻链可变序列和/或重链可变序列。在一些实施例中，ABM1包含如表11O-1和表11O-2中所列出的AB3的轻链可变序列和/或重链可变序列。在一些实施例中，ABM1包含如表11O-1和表11O-2中所列出的PI-61的轻链可变序列和/或重链可变序列。在一些实施例中，ABM1包含如表11O-1和表11O-2中所列出的H3-1的轻链可变序列和/或重链可变序列。在一些实施例中，ABM1包含如表11O-1和表11O-2中所列出的H3-2的轻链可变序列和/或重链可变序列。在一些实施例中，ABM1包含如表11O-1和表11O-2中所列出的H3-3的轻链可变序列和/或重链可变序列。在一些实施例中，ABM1包含如表11O-1和表11O-2中所列出的H3-4的轻链可变序列和/或重链可变序列。在一些实施例中，ABM1包含如表11O-1和表11O-2中所列出的H3-5的轻链可变序列和/或重链可变序列。在一些实施例中，ABM1包含如表11O-1和表11O-2中所列出的H3-6的轻链可变序列和/或重链可变序列。在一些实施例中，ABM1包含如表11O-1和表11O-2中所列出的H3-7的轻链可变序列和/或重链可变序列。在一些实施例中，ABM1包含如表11O-1和表11O-2中所列出的H3-8的轻链可变序列和/或重链可变序列。在一些实施例中，ABM1包含如表11O-1和表11O-2中所列出的H3-9的轻链可变序列和/或重链可变序列。在一些实施例中，ABM1包含如表11O-1和表11O-2中所列出的H3-10的轻链可变序列和/或重链可变序列。在一些实施例中，ABM1包含如表11O-1和表11O-2中所列出的H3-11的轻链可变序列和/或重链可变序列。在一些实施例中，ABM1包含如表11O-1和表11O-2中所列出的H3-12的轻链可变序列和/或重链可变序列。在一些实施例中，ABM1包含如表11O-1和表11O-2中所列出的H3-13的轻链可变序列和/或重链可变序列。在一些实施例中，ABM1包含如表11O-1和表11O-2中所列出的H3-14的轻链可变序列和/或重链可变序列。在一些实施例中，ABM1包含如表11O-1和表11O-2中所列出的H3-15的轻链可变序列和/或重链可变序列。
在一些实施例中，ABM1包含如在表11P中所列出的H2/L2-88的scFv序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11P中所列出的H2/L2-36的scFv序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11P中所列出的H2/L2-34的scFv序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11P中所列出的H2/L2-68的scFv序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11P中所列出的H2/L2-18的scFv序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11P中所列出的H2/L2-47的scFv序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11P中所列出的H2/L2-20的scFv序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11P中所列出的H2/L2-80的scFv序列。在一些实施例中，ABM1包含如在表11P中所列出的H2/L2-83的scFv序列。
鉴于ABM1结合BCMA以及抗原结合特异性主要由CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2、和CDR-L3区提供，所述CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2、和CDR-L3序列可以“混合并匹配”。可以使用已知的结合测定(例如，ELISA)来测试此类“混合并匹配的”BCMA结合ABM。当混合并匹配VH CDR序列时，来自特定VH序列的CDR-H1、CDR-H2和/或CDR-H3序列应当置换为一种或多种结构上相似的CDR序列。同样，当混合并匹配VL CDR序列时，来自特定VL序列的CDR-L1、CDR-L2和/或CDR-L3序列应当置换为一种或多种结构上相似的CDR序列。对于普通技术人员来说容易清楚的是，可以通过用来自本文所示CDR序列的结构相似序列取代一个或多个VH和/或VL CDR区序列来产生新颖的VH和VL序列。
在一些实施例中，ABM1包含VL序列(选自表11O-1中所列出的VL序列)和VH序列(选自表11O-2所列的VH序列)。在一些实施例中，ABM1包含CDR-H1序列，所述CDR-H1序列选自表11A-2、表11B-2、表11C-2、表11D-2、表11E-2、表11F-2、表11G-2、表11H-2、表11I-2、表11J-2、表11K-2、表11L-2、表11M-2、和表11N-2中列出的CDR-H1序列；CDR-H2序列，所述CDR-H2序列选自表11A-2、表11B-2、表11C-2、表11D-2、表11E-2、表11F-2、表11G-2、表11H-2、表11I-2、表11J-2、表11K-2、表11L-2、表11M-2、和表11N-2中列出的CDR-H2序列；CDR-H3序列，所述CDR-H3序列选自表11A-2、表11B-2、表11C-2、表11D-2、表11E-2、表11F-2、表11G-2、表11H-2、表11I-2、表11J-2、表11K-2、表11L-2、表11M-2、和表11N-2中列出的CDR-H3序列；CDR-L1序列，所述CDR-L1序列选自表11A-1、表11B-1、表11C-1、表11D-1、表11E-1、表11F-1、表11G-1、表11H-1、表11I-1、表11J-1、表11K-1(a)、表11K-1(b)、表11L-1、表11M-1、表11N-1(a)、和表11N-1(b)中列出的CDR-L1序列；CDR-L2序列，所述CDR-L2序列选自表11A-1、表11B-1、表11C-1、表11D-1、表11E-1、表11F-1、表11G-1、表11H-1、表11I-1、表11J-1、表11K-1(a)、表11K-1(b)、表11L-1、表11M-1、表11N-1(a)、和表11N-1(b)中列出的CDR-L2序列；和CDR-L3序列，所述CDR-L3序列选自表11A-1、表11B-1、表11C-1、表11D-1、表11E-1、表11F-1、表11G-1、表11H-1、表11I-1、表11J-1、表11K-1(a)、表11K-1(b)、表11L-1、表11M-1、表11N-1(a)、和表11N-1(b)中所列出的CDR-L3序列。
可以通过基因改组、基序改组、外显子改组和/或密码子改组(统称为“DNA改组”)等技术生成另外的BCMA ABM。DNA改组可以用来改变本披露的分子或其片段的活性(例如，具有更高亲和力和更低解离速率的分子或其片段)。通常参见，美国专利号5,605,793、5,811,238、5,830,721、5,834,252、和5,837,458；Patten等人,(1997)Curr.OpinionBiotechnol.[当前生物技术观点]8:724-33；Harayama,(1998)Trends Biotechnol.[生物技术趋势]16(2):76-82；Hansson等人,(1999)J.Mol.Biol.[分子生物学杂志]287:265-76；以及Lorenzo和Blasco,(1998)Biotechniques[生物技术]24(2):308-313。可以通过在重组之前借助易错PCR、随机核苷酸插入或其他方法进行随机诱变，改变本文所述的BCMA ABM。
7.6.TCR ABM
MBM(例如TBM)含有特异性结合至TCR复合物的组分的ABM。所述TCR是二硫键连接的膜锚定异二聚体蛋白，其通常由作为与不变CD3链分子的复合物的部分表达的高可变α和β链组成。表达这一受体的T细胞被称为α:β(或αβ)T细胞，尽管少数T细胞(称为γδT细胞)表达替代的受体(由可变γ和δ链形成)。
在实施例中，MBM含有特异性结合至CD3的ABM。
7.6.1.CD3 ABM
MBM(例如TBM)可以含有特异性结合至CD3的ABM。所述术语“CD3”是指T细胞受体的分化簇3共受体(或共受体复合物、或共受体复合物的多肽链)。NCBI登录P04234、P07766和P09693中提供了人CD3的多肽链的氨基酸序列。CD3蛋白质还可包括变体。CD3蛋白质还可包括片段。CD3蛋白质还包括CD3氨基酸序列的翻译后修饰。翻译后修饰包括但不限于N-连接的和O-连接的糖基化。
在一些实施例中，MBM(例如TBM)可以包含ABM，所述ABM是抗CD3抗体(例如，如在US2016/0355600、WO 2014/110601、和WO 2014/145806中所述的)或其抗原结合结构域。表12A中提供了可以在MBM(例如TBM)中使用的示例性抗CD3 VH、VL、和scFV序列。
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如由卡巴特编号方案(卡巴特等人,1991,Sequences of Proteins ofImmunological Interest[具有免疫学重要性的蛋白质序列],第5版,公共卫生事业部,美国国立卫生研究院,马里兰州贝塞斯达市)、乔西亚编号方案(Al-Lazikani等人,1997,J.Mol.Biol[分子生物学杂志]273:927-948)，以及卡巴特和乔西亚编号的组合定义的许多CD3结合物的CDR序列分别在表12B-12D中提供。
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在一些实施例中，MBM(例如TBM)可以包含CD3 ABM，所述CD3 ABM包含如由卡巴特编号定义的CD3-1至CD3-130中任一项的CDR(例如，如在表12B中所列出)。在其他实施例中，MBM(例如TBM)可以包含CD3 ABM，所述CD3 ABM包含如由乔西亚编号定义的CD3-1至CD3-130中任一项的CDR(例如，如在表12C中所列出)。在又其他实施例中，MBM(例如TBM)可以包含CD3 ABM，所述CD3 ABM包含如由卡巴特和乔西亚编号的组合定义的CD3-1至CD3-130中任一项的CDR(例如，如在表12D中所列出)。
在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-1的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-2的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-3的CDR序列。在一些实施例中，CD3ABM包含CD3-4的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-5的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-6的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-7的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-8的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-9的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-10的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-11的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-12的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-13的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-14的CDR序列。在一些实施例中，CD3ABM包含CD3-15的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-16的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-17的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-18的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-19的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-20的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-21的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-22的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-23的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-24的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-25的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-26的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-27的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-28的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-29的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-30的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-31的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-32的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-33的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-34的CDR序列。在一些实施例中，CD3ABM包含CD3-35的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-36的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-37的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-38的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-39的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-40的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-41的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-42的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-43的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-44的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-45的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-46的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-47的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-48的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-49的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-50的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-51的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-52的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-53的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-54的CDR序列。在一些实施例中，CD3ABM包含CD3-55的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-56的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-57的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-58的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-59的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-60的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-61的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-62的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-63的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-64的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-65的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-66的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-67的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-68的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-69的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-70的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-71的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-72的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-73的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-74的CDR序列。在一些实施例中，CD3ABM包含CD3-75的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-76的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-77的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-78的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-79的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-80的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-81的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-82的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-83的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-84的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-85的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-86的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-87的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-88的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-89的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-90的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-91的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-92的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-93的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-94的CDR序列。在一些实施例中，CD3ABM包含CD3-95的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-96的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-97的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-98的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-99的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-100的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-101的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-102的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-103的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-104的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-105的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-106的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-107的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-108的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-109的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-110的CDR序列。在一些实施例中，CD3ABM包含CD3-111的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-112的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-113的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-114的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-115的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-116的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-117的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-118的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-119的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-120的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-121的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-122的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-123的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-124的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-125的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-126的CDR序列。在一些实施例中，CD3ABM包含CD3-127的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-128的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-129的CDR序列。在一些实施例中，CD3 ABM包含CD3-130的CDR序列。
MBM(例如，TBM)可包含CD3-1至CD3-130中任一项的完整重和轻可变序列。在一些实施例中，MBM包含CD3 ABM，其包含CD3-1的VH和VL序列。在一些实施例中，MBM包含CD3ABM，其包含CD3-1的VH和VL序列。在一些实施例中，MBM包含CD3 ABM，其包含CD3-2的VH和VL序列。在一些实施例中，MBM包含CD3 ABM，其包含CD3-3的VH和VL序列。在一些实施例中，MBM包含CD3 ABM，其包含CD3-4的VH和VL序列。在一些实施例中，MBM包含CD3 ABM，其包含CD3-5的VH和VL序列。在一些实施例中，MBM包含CD3 ABM，其包含CD3-6的VH和VL序列。在一些实施例中，MBM包含CD3 ABM，其包含CD3-7的VH和VL序列。在一些实施例中，MBM包含CD3 ABM，其包含CD3-8的VH和VL序列。在一些实施例中，MBM包含CD3 ABM，其包含CD3-9的VH和VL序列。在一些实施例中，MBM包含CD3 ABM，其包含CD3-10的VH和VL序列。在一些实施例中，MBM包含CD3 ABM，其包含CD3-11的VH和VL序列。在一些实施例中，MBM包含CD3 ABM，其包含CD3-12的VH和VL序列。在一些实施例中，MBM包含CD3 ABM，其包含CD3-13的VH和VL序列。在一些实施例中，MBM包含CD3 ABM，其包含CD3-14的VH和VL序列。在一些实施例中，MBM包含CD3 ABM，其包含CD3-15的VH和VL序列。在一些实施例中，MBM包含CD3 ABM，其包含CD3-16的VH和VL序列。在一些实施例中，MBM包含CD3 ABM，其包含CD3-17的VH和VL序列。在一些实施例中，MBM包含CD3 ABM，其包含CD3-18的VH和VL序列。在一些实施例中，MBM包含CD3 ABM，其包含CD3-19的VH和VL序列。在一些实施例中，MBM包含CD3 ABM，其包含CD3-20的VH和VL序列。在一些实施例中，MBM包含CD3 ABM，其包含CD3-21的VH和VL序列。在一些实施例中，MBM包含CD3ABM，其包含CD3-22的VH和VL序列。在一些实施例中，MBM包含CD3 ABM，其包含CD3-23的VH和VL序列。在一些实施例中，MBM包含CD3 ABM，其包含CD3-24的VH和VL序列。在一些实施例中，MBM包含CD3 ABM，其包含CD3-25的VH和VL序列。在一些实施例中，MBM包含CD3 ABM，其包含CD3-26的VH和VL序列。在一些实施例中，MBM包含CD3 ABM，其包含CD3-27的VH和VL序列。在一些实施例中，MBM包含CD3 ABM，其包含CD3-28的VH和VL序列。在一些实施例中，MBM包含CD3 ABM，其包含CD3-129的VH和VL序列。在一些实施例中，MBM包含CD3 ABM，其包含CD3-130的VH和VL序列。
除了表12B-12D中所述的CDR组(即，针对CD3-1至CD3-130中每个的六个CDR的组)，本披露提供了变体CDR组。在一个实施例中，只要所述CD3 ABM仍然能够结合至所述靶抗原，一组6个CDR与表12B-12D中所述的CDR组可以具有1、2、3、4或5个氨基酸变化，如通过Biacore、表面等离子体共振(SPR)和/或BLI(生物膜层干涉技术，例如，Octet测定)测定中的至少一种所测量的。
除了披露于表12A中的可变重和可变轻结构域(其形成了针对CD3的ABM)，本披露提供了变体VH和VL结构域。在一个实施例中，只要所述ABM仍然能够结合至靶抗原，则变体VH和VL结构域各自与表12A中所列出的VH和VL结构域可以具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸的变化，如通过Biacore、表面等离子体共振(SPR)和/或BLI(生物膜层干涉技术，例如，Octet测定)测定中的至少一种所测量的。在另一个实施例中，只要所述ABM仍然能够结合至所述靶抗原，则变体VH和VL与披露于表12A中的各个VH或VL是至少90％、95％、97％、98％或99％同一的，如通过Biacore、表面等离子体共振(SPR)和/或BLI(生物膜层干涉技术，例如，Octet测定)测定中的至少一种所测量的。
在一些实施例中，MBM可以包含ABM，所述ABM是如在WO 2020/052692中所述的CD3结合分子或其抗原结合结构域。表AA至表AJ-2(统称为“表A”)列出了可以包括在CD3结合ABM中的CD3结合分子的序列。
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表AA中的组C1 CDR序列是基于CD3结合分子NOV292、NOV589、NOV567和在结合物名称中包括“sp11a”的CD3结合分子的卡巴特CDR序列、乔西亚CDR序列、IMGT CDR序列、及其组合。表AB中的组C2 CDR序列是基于CD3结合分子NOV453、NOV229、NOV580、NOV221和在结合物名称中包括“sp9a”的CD3结合分子的卡巴特CDR序列、乔西亚CDR序列、IMGT CDR序列、及其组合。表AC中的组C3 CDR序列是基于CD3结合分子NOV123、sp10b、NOV110、和NOV832的卡巴特CDR序列、乔西亚CDR序列、IMGT CDR序列、及其组合。
WO 2020/052692的实例中所述的CD3结合分子的具体CDR序列列于表AB-1至表AH-2中。WO 2020/052692中所述的VH和VL序列分别列于表AJ-1和表AJ-2中。
在一些实施例中，CD3 ABM可以包含具有表AA、表AB、或表AC中列出的任一CDR共有序列的氨基酸序列的重链CDR。在具体的实施例中，CD3 ABM可以包含(或可替代地，由以下组成：)选自表AA、表AB、或表AC中所述的重链CDR中的一个、两个、三个、或更多个重链CDR。
在一些实施例中，CD3 ABM可以包含具有表AA、表AB、或表AC中列出的任一CDR共有序列的氨基酸序列的轻链CDR。在具体的实施例中，CD3 ABM可以包含(或可替代地，由以下组成：)选自表AA、表AB、或表AC中所述的轻链CDR中的一个、两个、三个、或更多个轻链CDR。
在一些实施例中，CD3 ABM可以包含表AA中所列出的CDR-H1序列、CDR-H2序列、CDR-H3序列、CDR-L1序列、CDR-L2序列和CDR-L3序列。
在一些实施例中，在表AA中指定为X1的氨基酸是T。在一些实施例中，在表AA中指定为X1的氨基酸是A。在一些实施例中，在表AA中指定为X2的氨基酸是S。在一些实施例中，在表AA中指定为X2的氨基酸是R。在一些实施例中，在表AA中指定为X3的氨基酸是N。在一些实施例中，在表AA中指定为X3的氨基酸是Y。在一些实施例中，在表AA中指定为X3的氨基酸是Q。在一些实施例中，在表AA中指定为X4的氨基酸是H。在一些实施例中，在表AA中指定为X4的氨基酸是S。在一些实施例中，在表AA中指定为X5的氨基酸是M。在一些实施例中，在表AA中指定为X5的氨基酸是L。在一些实施例中，在表AA中指定为X6的氨基酸是K。在一些实施例中，在表AA中指定为X6的氨基酸是R。在一些实施例中，在表AA中指定为X7的氨基酸是S。在一些实施例中，在表AA中指定为X7的氨基酸是K。在一些实施例中，在表AA中指定为X55的氨基酸是F。在一些实施例中，在表AA中指定为X55的氨基酸是Y。在一些实施例中，在表AA中指定为X55的氨基酸是S。在一些实施例中，在表AA中指定为X8的氨基酸是W。在一些实施例中，在表AA中指定为X8的氨基酸是Y。在一些实施例中，在表AA中指定为X8的氨基酸是S。在一些实施例中，在表AA中指定为X8的氨基酸是T。在一些实施例中，在表AA中指定为X9的氨基酸是W。在一些实施例中，在表AA中指定为X9的氨基酸是Y。在一些实施例中，在表AA中指定为X9的氨基酸是S。在一些实施例中，在表AA中指定为X9的氨基酸是T。在一些实施例中，在表AA中指定为X10的氨基酸是H。在一些实施例中，在表AA中指定为X10的氨基酸是Y。在一些实施例中，在表AA中指定为X11的氨基酸是S。在一些实施例中，在表AA中指定为X11的氨基酸是G。在一些实施例中，在表AA中指定为X12的氨基酸是I。在一些实施例中，在表AA中指定为X12的氨基酸是L。在一些实施例中，在表AA中指定为X13的氨基酸是V。在一些实施例中，在表AA中指定为X13的氨基酸是G。在一些实施例中，在表AA中指定为X14的氨基酸是R。在一些实施例中，在表AA中指定为X14的氨基酸是N。在一些实施例中，在表AA中指定为X15的氨基酸是D。在一些实施例中，在表AA中指定为X15的氨基酸是E。在一些实施例中，在表AA中指定为X15的氨基酸是L。在一些实施例中，在表AA中指定为X16的氨基酸是G。在一些实施例中，在表AA中指定为X16的氨基酸是N。在一些实施例中，在表AA中指定为X16的氨基酸是E。在一些实施例中，在表AA中指定为X17的氨基酸是R。在一些实施例中，在表AA中指定为X17的氨基酸是S。在一些实施例中，在表AA中指定为X18的氨基酸是V。在一些实施例中，在表AA中指定为X18的氨基酸是T。在一些实施例中，在表AA中指定为X19的氨基酸是N。在一些实施例中，在表AA中指定为X19的氨基酸是T。在一些实施例中，在表AA中指定为X20的氨基酸是R。在一些实施例中，在表AA中指定为X20的氨基酸是L。在一些实施例中，在表AA中指定为X21的氨基酸是F。在一些实施例中，在表AA中指定为X21的氨基酸是E。在一些实施例中，在表AA中指定为X22的氨基酸是S。在一些实施例中，在表AA中指定为X22的氨基酸是Y。在一些实施例中，在表AA中指定为X23的氨基酸是S。在一些实施例中，在表AA中指定为X23的氨基酸是Y。在一些实施例中，在表AA中指定为X24的氨基酸是S。在一些实施例中，在表AA中指定为X24的氨基酸是A。在一些实施例中，在表AA中指定为X25的氨基酸是H。在一些实施例中，在表AA中指定为X25的氨基酸是T。在一些实施例中，在表AA中指定为X26的氨基酸是F。在一些实施例中，在表AA中指定为X26的氨基酸是Y。在一些实施例中，在表AA中指定为X27的氨基酸是W。在一些实施例中，在表AA中指定为X27的氨基酸是Y。
在一些实施例中，CD3 ABM可以包含CDR-H1序列C1-1。在一些实施例中，CD3 ABM可以包含CDR-H1序列C1-2。在一些实施例中，CD3 ABM可以包含CDR-H1序列C1-3。在一些实施例中，CD3 ABM可以包含CDR-H1序列C1-4。
在一些实施例中，CD3 ABM可以包含CDR-H2序列C1-5。在一些实施例中，CD3 ABM可以包含CDR-H2序列C1-6。在一些实施例中，CD3 ABM可以包含CDR-H2序列C1-7。
在一些实施例中，CD3 ABM可以包含CDR-H3序列C1-8。在一些实施例中，CD3 ABM可以包含CDR-H3序列C1-9。在一些实施例中，CD3 ABM可以包含CDR-H3序列C1-10。在一些实施例中，CD3 ABM可以包含CDR-H3序列C1-11。
在一些实施例中，CD3 ABM可以包含CDR-L1序列C1-12。在一些实施例中，CD3 ABM可以包含CDR-L1序列C1-13。在一些实施例中，CD3 ABM可以包含CDR-L1序列C1-14。在一些实施例中，CD3 ABM可以包含CDR-L1序列C1-15。在一些实施例中，CD3 ABM可以包含CDR-L1序列C1-16。在一些实施例中，CD3 ABM可以包含CDR-L1序列C1-17。
在一些实施例中，CD3 ABM可以包含CDR-L2序列C1-18。在一些实施例中，CD3 ABM可以包含CDR-L2序列C1-19。
在一些实施例中，CD3 ABM可以包含CDR-L3序列C1-20。在一些实施例中，CD3 ABM可以包含CDR-L3序列C1-21。在一些实施例中，CD3 ABM可以包含CDR-L3序列C1-22。在一些实施例中，CD3 ABM可以包含CDR-L3序列C1-23。
在一些实施例中，CD3 ABM可以包含表AB中所列出的CDR-H1序列、CDR-H2序列、CDR-H3序列、CDR-L1序列、CDR-L2序列和CDR-L3序列。
在一些实施例中，在表AB中指定为X28的氨基酸是V。在一些实施例中，在表AB中指定为X28的氨基酸是I。在一些实施例中，在表AB中指定为X29的氨基酸是F。在一些实施例中，在表AB中指定为X29的氨基酸是Y。在一些实施例中，在表AB中指定为X30的氨基酸是N。在一些实施例中，在表AB中指定为X30的氨基酸是S。在一些实施例中，在表AB中指定为X31的氨基酸是A。在一些实施例中，在表AB中指定为X31的氨基酸是S。在一些实施例中，在表AB中指定为X32的氨基酸是T。在一些实施例中，在表AB中指定为X32的氨基酸是K。在一些实施例中，在表AB中指定为X33的氨基酸是T。在一些实施例中，在表AB中指定为X33的氨基酸是A。在一些实施例中，在表AB中指定为X34的氨基酸是S。在一些实施例中，在表AB中指定为X34的氨基酸是R。在一些实施例中，在表AB中指定为X35的氨基酸是N。在一些实施例中，在表AB中指定为X35的氨基酸是G。在一些实施例中，在表AB中指定为X36的氨基酸是S。在一些实施例中，在表AB中指定为X36的氨基酸是A。在一些实施例中，在表AB中指定为X37的氨基酸是A。在一些实施例中，在表AB中指定为X37的氨基酸是T。在一些实施例中，在表AB中指定为X37的氨基酸是S。在一些实施例中，在表AB中指定为X38的氨基酸是N。在一些实施例中，在表AB中指定为X38的氨基酸是D。在一些实施例中，在表AB中指定为X39的氨基酸是N。在一些实施例中，在表AB中指定为X39的氨基酸是K。在一些实施例中，在表AB中指定为X40的氨基酸是D。在一些实施例中，在表AB中指定为X40的氨基酸是N。在一些实施例中，在表AB中指定为X41的氨基酸是H。在一些实施例中，在表AB中指定为X41的氨基酸是N。在一些实施例中，在表AB中指定为X42的氨基酸是Q。在一些实施例中，在表AB中指定为X42的氨基酸是E。在一些实施例中，在表AB中指定为X43的氨基酸是R。在一些实施例中，在表AB中指定为X43的氨基酸是S。在一些实施例中，在表AB中指定为X43的氨基酸是G。
在一些实施例中，CD3 ABM可以包含CDR-H1序列C2-1。在一些实施例中，CD3 ABM可以包含CDR-H1序列C2-2。在一些实施例中，CD3 ABM可以包含CDR-H1序列C2-3。在一些实施例中，CD3 ABM可以包含CDR-H1序列C2-4。
在一些实施例中，CD3 ABM可以包含CDR-H2序列C2-5。在一些实施例中，CD3 ABM可以包含CDR-H2序列C2-6。在一些实施例中，CD3 ABM可以包含CDR-H2序列C2-7。
在一些实施例中，CD3 ABM可以包含CDR-H3序列C2-8。在一些实施例中，CD3 ABM可以包含CDR-H3序列C2-9。
在一些实施例中，CD3 ABM可以包含CDR-L1序列C2-10。在一些实施例中，CD3 ABM可以包含CDR-L1序列C2-11。在一些实施例中，CD3 ABM可以包含CDR-L1序列C2-12。
在一些实施例中，CD3 ABM可以包含CDR-L2序列C2-13。在一些实施例中，CD3 ABM可以包含CDR-L2序列C2-14。在一些实施例中，CD3 ABM可以包含CDR-L2序列C2-15。
在一些实施例中，CD3 ABM可以包含CDR-L3序列C2-16。在一些实施例中，CD3 ABM可以包含CDR-L3序列C2-17。
在一些实施例中，CD3 ABM可以包含表AC中所列出的CDR-H1序列、CDR-H2序列、CDR-H3序列、CDR-L1序列、CDR-L2序列和CDR-L3序列。
在一些实施例中，在表AC中指定为X44的氨基酸是G。在一些实施例中，在表AC中指定为X44的氨基酸是A。在一些实施例中，在表AC中指定为X45的氨基酸是H。在一些实施例中，在表AC中指定为X45的氨基酸是N。在一些实施例中，在表AC中指定为X46的氨基酸是D。在一些实施例中，在表AC中指定为X46的氨基酸是G。在一些实施例中，在表AC中指定为X47的氨基酸是A。在一些实施例中，在表AC中指定为X47的氨基酸是G。在一些实施例中，在表AC中指定为X48的氨基酸是N。在一些实施例中，在表AC中指定为X48的氨基酸是K。在一些实施例中，在表AC中指定为X49的氨基酸是V。在一些实施例中，在表AC中指定为X49的氨基酸是A。在一些实施例中，在表AC中指定为X50的氨基酸是N。在一些实施例中，在表AC中指定为X50的氨基酸是V。在一些实施例中，在表AC中指定为X51的氨基酸是A。在一些实施例中，在表AC中指定为X51的氨基酸是V。在一些实施例中，在表AC中指定为X52的氨基酸是Y。在一些实施例中，在表AC中指定为X52的氨基酸是F。在一些实施例中，在表AC中指定为X53的氨基酸是I。在一些实施例中，在表AC中指定为X53的氨基酸是V。在一些实施例中，在表AC中指定为X54的氨基酸是I。在一些实施例中，在表AC中指定为X54的氨基酸是H。
在一些实施例中，CD3 ABM可以包含CDR-H1序列C3-1。在一些实施例中，CD3 ABM可以包含CDR-H1序列C3-2。在一些实施例中，CD3 ABM可以包含CDR-H1序列C3-3。在一些实施例中，CD3 ABM可以包含CDR-H1序列C3-4。
在一些实施例中，CD3 ABM可以包含CDR-H2序列C3-5。在一些实施例中，CD3 ABM可以包含CDR-H2序列C3-6。在一些实施例中，CD3 ABM可以包含CDR-H2序列C3-7。
在一些实施例中，CD3 ABM可以包含CDR-H3序列C3-8。在一些实施例中，CD3 ABM可以包含CDR-H3序列C3-9。
在一些实施例中，CD3 ABM可以包含CDR-L1序列C3-10。在一些实施例中，CD3 ABM可以包含CDR-L1序列C3-11。在一些实施例中，CD3 ABM可以包含CDR-L1序列C3-12。
在一些实施例中，CD3 ABM可以包含CDR-L2序列C3-13。在一些实施例中，CD3 ABM可以包含CDR-L2序列C3-14。
在一些实施例中，CD3 ABM可以包含CDR-L3序列C3-15。在一些实施例中，CD3 ABM可以包含CDR-L3序列C3-16。
在一些实施例中，CD3 ABM可以包含表AD-1中所列出的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列，以及表AD-2中所列出的对应CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
在一些实施例中，CD3 ABM可以包含表AE-1中所列出的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列，以及表AE-2中所列出的对应CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
在一些实施例中，CD3 ABM可以包含表AF-1中所列出的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列，以及表AF-2中所列出的对应CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
在一些实施例中，CD3 ABM可以包含表AG-1中所列出的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列，以及表AG-2中所列出的对应CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
在一些实施例中，CD3 ABM可以包含表AH-1中所列出的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列，以及表AH-2中所列出的对应CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
在一些实施例中，CD3 ABM可以包含表AI-1中所列出的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列，以及表AI-2中所列出的对应CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
在一些实施例中，CD3 ABM可以包含具有表AB-1、表AC-1、表AD-1、表AE-1、表AF-1、表AG-1、表AH-1、或表AI-1中列出的任一CDR的氨基酸序列的重链CDR。在具体的实施例中，CD3 ABM可以包含(或可替代地，由以下组成：)选自表AB-1、表AC-1、表AD-1、表AE-1、表AF-1、表AG-1、表AH-1、和表AI-1中所述的重链CDR中的一个、两个、三个、或更多个重链CDR。
在一些实施例中，CD3 ABM可以包含具有表AB-2、表AC-2、表AD-2、表AE-2、表AF-2、表AG-2、表AH-2、或表AI-2中列出的任一CDR的氨基酸序列的轻链CDR。在具体的实施例中，CD3 ABM可以包含(或可替代地，由以下组成：)选自表AB-2、表AC-2、表AD-2、表AE-2、表AF-2、表AG-2、表AH-2、和表AI-2中所述的轻链CDR中的一个、两个、三个、或更多个轻链CDR。
其他CD3 ABM包括已突变的氨基酸，但其CDR区与表A中所述的CDR序列仍然具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、或99％同一性。在一些实施例中，此类CD3 ABM包括突变型氨基酸序列，其中当与表A中所述的CDR序列相比时，CDR区中不超过1、2、3、4或5个氨基酸已突变。
在一些实施例中，CD3 ABM可以包含具有表A中所述的任何VH和/或VL结构域的氨基酸序列的VH和/或VL结构域。其他CD3 ABM包括VH和/或VL结构域，所述结构域包含与表A中所述的VH和/或VL序列具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、或99％同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，CD3 ABM包括VH和/或VL结构域，其中当与表A中所述的序列中所描述的VH和/或VL结构域相比时，不超过1、2、3、4或5个氨基酸已突变，同时保留了基本上相同的治疗活性。
VH和VL序列(氨基酸序列和编码所述氨基酸序列的核苷酸序列)可以“混合并匹配”以产生其他的CD3 ABM。可以使用本领域已知的结合测定法(例如，FACS测定法)测试这种“混合且匹配的”CD3 ABM。当链被混合且匹配时，来自特定VH/VL配对的VH序列应当用结构上相似的VH序列置换。来自特定VH/VL配对的VL序列应当用结构上相似的VL序列置换。
因此，在一个实施例中，CD3 ABM包含：包含选自表A-J1中所述的任一VH序列的氨基酸序列的重链可变区(VH)；和包含表A-J2中所述的氨基酸序列的轻链可变区(VL)。
在一些实施例中，特异性结合至人CD3的所述抗原结合结构域是基于非免疫球蛋白的并且相反地，衍生自非抗体支架蛋白，例如在7.2.2节中所述的非抗体支架蛋白之一。在实施例中，特异性结合至人CD3的抗原结合结构域包含WO 2017/013136中所述的Affilin-144160。Affilin-144160具有以下氨基酸序列：
MQIFVKTLTGKTITLEVEPSDTIENVKAKIQDKEGIPPDQQWLWFAGKQLEDGRTLSDYNIQKESTLKLWLVDKAAMQIFVYTRTGKTITLEVEPSDTIENVKAKIQDKEGIPPDQQRLIWAGKQLEDGRTLSDYNIALESGLHLVLRLRAA(SEQ ID NO:498)。
7.6.2.TCR-α/βABM
MBM(例如TBM)可以含有特异性结合至TCR-α链、TCR-β链、或TCR-αβ二聚体的ABM。示例性抗TCR-α/β抗体是已知的(参见例如，US 2012/0034221；Borst等人,1990,HumImmunol.[人类免疫学]29(3):175-88(描述了抗体BMA031))。表13中提供了抗体BMA031的VH、VL、和卡巴特CDR序列。
Figure BDA0003459917200003371
Figure BDA0003459917200003381
在实施例中，ABM2可以包含抗体BMA031的CDR序列。在其他实施例中，ABM2可以包含抗体BMA031的VH和VL序列。
7.6.3.TCR-γ/δABM
MBM(例如TBM)可以含有特异性结合至TCR-γ链、TCR-δ链、或TCR-γδ二聚体的ABM。示例性抗TCR-γ/δ抗体是已知的(参见例如，美国专利号5,980,892(描述了δTCS1，其通过以登录号HB 9578保藏于ATCC的杂交瘤产生))。
7.7.CD2 ABMs
7.7.1.基于免疫球蛋白的CD2 ABM
MBM(例如TBM)可以包含为抗CD2抗体或其抗原结合结构域的ABM。示例性抗CD2抗体是已知的(参见例如，US 6,849,258、CN 102827281A、US 2003/0139579 A1、和US 5,795,572)。表14提供了可以包含在抗CD2抗体或其抗原结合片段中的示例性CDR、VH、和VL序列，以用于本披露的MBM。
Figure BDA0003459917200003391
Figure BDA0003459917200003401
在一些实施例中，CD2 ABM包含CD2-1的CDR序列(SEQ ID NO:505-510)。在一些实施例中，CD2 ABM包含CD2-1的重链和轻链可变序列(SEQ ID NO:511-512)。在一些实施例中，CD2 ABM包含hu1CD2-1的重链和轻链可变序列(SEQ ID NO:513-514)。在一些实施例中，CD2ABM包含hu2CD2-1的重链和轻链可变序列(分别为SEQ ID NO:511和514)。
在其他实施例中，CD2 ABM可以包含由杂交瘤产生的抗体9D1的CDR序列，所述杂交瘤于2012年5月16日保藏于中国培养物保藏委员会普通微生物中心，其保藏号为CGMCC6132，并且其描述于CN102827281A中。在其他实施例中，CD2 ABM可以包含由杂交瘤产生的抗体LO-CD2b的CDR序列，所述杂交瘤于1999年6月22日保藏于美国模式培养物保藏所，其保藏号为PTA-802，并且其描述于US 2003/0139579 A1中。在又其他实施例中，CD2 ABM可以包含由在重组大肠杆菌中表达克隆的构建体产生的CD2 SFv-Ig的CDR序列，所述重组大肠杆菌于1993年4月9日保藏于ATCC，其保藏号为69277，并且其描述于US 5,795,572中。
在其他实施例中，CD2 ABM可以包含抗体9D1的VH和VL序列。在其他实施例中，CD2ABM可以包含抗体LO-CD2b的VH和VL序列。在又其他实施例中，CD2 ABM可以包含由在重组大肠杆菌中表达克隆的构建体产生的CD2 SFv-Ig的VH和VL序列，所述重组大肠杆菌具有ATCC保藏号69277。
7.7.2.基于CD58的CD2 ABM
在某些方面，本披露提供了MBM，其包含作为配体的CD2 ABM。所述CD2 ABM特异性结合至人CD2，其天然配体是CD58，也称为LFA-3。CD58/LFA-3蛋白是在多种细胞类型表面上表达(Dustin等人,1991,Annu.Rev.Immunol.[免疫学年度综述]9:27)并在以抗原依赖性和抗原非依赖性两种方式介导T细胞与APC的相互作用中发挥作用(Wallner等人,1987,J.Exp.Med.[实验医学杂志]166:923)的糖蛋白。因此，在某些方面，所述CD2 ABM是CD58部分。如本文所用的，CD58部分包含与CD58的CD2结合部分具有至少70％序列同一性(例如，与CD58的CD2结合部分具有至少70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％同一性)的氨基酸序列。人CD58的序列具有Uniprot标识符P19256(www.uniprot.org/uniprot/P19256)。已经确定，含有全长CD58的氨基酸残基30-123(即，在下表15中指定为CD58-6的序列)的CD58片段足以结合至CD2。Wan等人,1999,Cell[细胞]97:791-803。因此，在某些方面，CD58部分包含与CD58的氨基酸30-123具有至少70％序列同一性(例如，与指定为CD58-6的氨基酸序列具有至少70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％同一性)的氨基酸序列。
CD58与CD2之间的相互作用已经通过x射线结晶学和分子模型绘制出来。残基E25、K29、K30、K32、D33、K34、E37、D84和K87的取代(其中编号是指成熟多肽中的)减少了与CD2的结合。Ikemizu等人,1999,Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美国国家科学院院刊]96:4289-94。因此，在一些实施例中，所述CD58部分保留E25、K29、K30、K32、D33、K34、E37、D84和K87处的野生型残基。
相比之下，下列取代(其中编号是指全长多肽)不影响与CD2的结合：F29S；V37K；V49Q；V86K；T113S；和L121G。因此，CD58部分可以包括一个、两个、三个、四个、五个或所有六个前述取代。
在一些实施例中，所述CD58部分被工程化以包括一对半胱氨酸取代基，其在重组表达时产生二硫桥。可以被半胱氨酸取代以在表达时形成二硫桥的示例性氨基酸对(其中编号是指全长多肽)是(a)V45C取代和M105C取代；(b)V54C取代和G88C取代；(c)V45C取代和M114C取代；以及(d)W56C取代和L90C取代。
示例性CD58部分提供在以下表15中：
Figure BDA0003459917200003421
Figure BDA0003459917200003431
Figure BDA0003459917200003441
7.7.3.基于CD48的CD2 ABM
在某些方面，本披露提供了MBM，其包含作为CD48部分的CD2ABM。如本文所用的，CD48部分包含与CD48的CD2结合部分具有至少70％序列同一性(例如，与CD48的CD2结合部分具有至少70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％同一性)的氨基酸序列。人CD48的序列具有Uniprot标识符P09326(www.uniprot.org/uniprot/P09326)，其包括信号肽(氨基酸1-26)和GPI锚(氨基酸221-243)。在某些方面，CD48部分包含与由具有Uniprot标识符P09326的氨基酸27-220组成的氨基酸序列具有至少70％序列同一性(例如，至少70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％同一性)的氨基酸序列。人CD48具有Ig样C2I型结构域(具有Uniprot标识符P09326的氨基酸29-127)和Ig样C2 2型结构域(具有Uniprot标识符P09326的氨基酸132-212)。因此，在一些实施例中，CD48部分包含与由具有Uniprot标识符P09326的氨基酸29-212组成的氨基酸序列、与C2 I型结构域(具有Uniprot标识符P09326的氨基酸29-127)和/或与Ig样C2 2型结构域(具有Uniprot标识符P09326的氨基酸132-212)具有至少70％序列同一性(例如，至少70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％同一性)的氨基酸序列。在一些实施例中，CD48部分可以相对于具有Uniprot标识符P09326的序列包含一种或多种天然变体。例如，CD48部分可以包括E102Q取代。又如，CD48部分可以包含对应于CD-48同种型或其CD2结合部分(例如，具有Uniprot标识符P09326-2的同种型或其CD2结合部分)的氨基酸序列。
7.8.肿瘤相关抗原ABM
MBM(例如TBM)可以包含特异性结合至肿瘤相关抗原(TAA)的ABM。在一些实施例中，所述TAA是人TAA。所述抗原可能存在或不存在于正常细胞上。在某些实施例中，与正常细胞相比，所述TAA在肿瘤细胞上优先表达或上调。在其他实施例中，所述TAA是谱系标记物。
在某些实施例中，与正常B细胞相比，所述TAA在癌性B细胞上表达或上调。在其他实施例中，所述TAA是B细胞谱系标记物。
预期任何类型的B细胞恶性肿瘤都可以被本披露的MBM靶向。可以被靶向的示例性类型的B细胞恶性肿瘤包括霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、和多发性骨髓瘤。NHL的实例包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)/小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤(瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症)、毛细胞白血病、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、纵隔灰区淋巴瘤(MGZL)、脾边缘区B细胞淋巴瘤、MALT的结外边缘区B细胞淋巴瘤、结节边缘区B细胞淋巴瘤、和原发性渗出性淋巴瘤。
可以被MBM(例如TBM)靶向的TAA的实例包括CD19、CD20、CD22、CD123、CD33、CLL1、CD138(也称为联合蛋白聚糖-1、SDC1)、CS1、CD38、CD133、FLT3、CD52、TNFRSF13C(TNF受体超家族成员13C，在本领域中也称为BAFFR：B细胞活化因子受体)、TNFRSF13B(TNF受体超家族成员13B，在本领域中也称为TACI：跨膜活化因子和CAML交互因子)、CXCR4(C-X-C基序趋化因子受体4)、PD-L1(程序性死亡配体1)、LY9(淋巴细胞抗原9，在本领域中也称为CD229)、CD200、FCGR2B(IgG受体IIb的Fc片段，在本领域中也称为CD32b)、CD21、CD23、CD24、CD40L、CD72、CD79a、和CD79b。在一些实施例中，所述TAA是CD19。在一些实施例中，所述TAA是CD20。在一些实施例中，所述TAA是CD22。在一些实施例中，所述TAA是CD123。在一些实施例中，所述TAA是CD33。在一些实施例中，所述TAA是CLL1。在一些实施例中，所述TAA是CD138。在一些实施例中，所述TAA是CS1。在一些实施例中，所述TAA是CD38。在一些实施例中，所述TAA是CD133。在一些实施例中，所述TAA是FLT3。在一些实施例中，所述TAA是CD52。在一些实施例中，所述TAA是TNFRSF13C。在一些实施例中，所述TAA是TNFRSF13B。在一些实施例中，所述TAA是CXCR4。在一些实施例中，所述TAA是PD-L1。在一些实施例中，所述TAA是LY9。在一些实施例中，所述TAA是CD200。在一些实施例中，所述TAA是CD21。在一些实施例中，所述TAA是CD23。在一些实施例中，所述TAA是CD24。在一些实施例中，所述TAA是CD40L。在一些实施例中，所述TAA是CD72。在一些实施例中，所述TAA是CD79a。在一些实施例中，所述TAA是CD79b。
TAA结合ABM可以包含例如抗TAA抗体或其抗原结合片段。所述抗TAA抗体或抗原结合片段可以包含例如表16中所列出抗体的CDR序列。在一些实施例中，所述抗TAA抗体或其抗原结合结构域具有表16中所列出抗体的重链和轻链可变区序列。
Figure BDA0003459917200003471
Figure BDA0003459917200003481
Figure BDA0003459917200003491
在某些实施例中，所述TAA选自CD19和CD20。在一些实施例中，所述TAA是CD19。CD19是人B细胞标记物并且在成熟B细胞上发现，但在浆细胞上没有发现。CD19在早期前B细胞发育过程中表达，并持续直到浆细胞分化。CD19在正常B细胞和其异常生长可能导致B细胞淋巴瘤的癌性B细胞两者上表达。例如，CD19在B细胞系癌症上表达，包括但不限于非霍奇金氏淋巴瘤(B-NHL)、慢性淋巴细胞性白血病、和急性淋巴细胞性白血病。
在某些方面，MBM(例如TBM)包含特异性结合至CD19的ABM3。下表17列出了可以掺入特异性结合至CD19的ABM中的示例性CDR和可变结构域序列。
Figure BDA0003459917200003492
Figure BDA0003459917200003501
Figure BDA0003459917200003511
Figure BDA0003459917200003521
Figure BDA0003459917200003531
在某些方面，ABM3包含重链CDR，其具有如在表17中所列出的CD19-H1、CD19-H2A、和CD19-H3的氨基酸序列；和轻链CDR，其具有如在表17中所列出的CD19-L1、CD19-L2、和CD19-L3的氨基酸序列。在实施例中，ABM3包含重链可变区，其具有如在表17中所列出的VHA的氨基酸序列；和轻链可变区，其具有如在表17中所列出的VLA的氨基酸序列。
在其他方面，ABM3包含重链CDR，其具有如在表17中所列出的CD19-H1、CD19-H2B、和CD19-H3的氨基酸序列；和轻链CDR，其具有如在表17中所列出的CD19-L1、CD19-L2、和CD19-L3的氨基酸序列。在实施例中，ABM3包含重链可变区，其具有如在表17中所列出的VHB的氨基酸序列；和轻链可变区，其具有如在表17中所列出的VLB的氨基酸序列。
在其他方面，ABM3包含重链CDR，其具有如在表17中所列出的CD19-H1、CD19-H2C、和CD19-H3的氨基酸序列；和轻链CDR，其具有如在表17中所列出的CD19-L1、CD19-L2、和CD19-L3的氨基酸序列。在实施例中，ABM3包含重链可变区，其具有如在表17中所列出的VHC的氨基酸序列；和轻链可变区，其具有如在表17中所列出的VLB的氨基酸序列。
在其他方面，ABM3包含重链CDR，其具有如在表17中所列出的CD19-H1、CD19-H2D、和CD19-H3的氨基酸序列；和轻链CDR，其具有如在表17中所列出的CD19-L1、CD19-L2、和CD19-L3的氨基酸序列。在实施例中，ABM3包含重链可变区，其具有如在表17中所列出的VHD的氨基酸序列；和轻链可变区，其具有如在表17中所列出的VLB的氨基酸序列。
在又其他方面，ABM3呈scFV的形式。示例性抗CD19 scFv包含如在表17中所列出的CD19-scFv1至CD19-scFv12中任一种的氨基酸序列。
7.9.核酸和宿主细胞
在另一方面，本披露提供了编码本披露的MBM(例如TBM)的核酸(即，多核苷酸)。在一些实施例中，所述MBM由单个核酸编码。在其他实施例中，所述MBM由多个(例如两个、三个、四个或更多个)核酸编码。
单个核酸可以编码包含单一多肽链的MBM、包含两条或更多条多肽链的MBM、或包含多于两条多肽链的MBM的一部分(例如，单个核酸可以编码包含三条、四条或更多条多肽链的TBM的两条多肽链，或包含四条或更多条多肽链的TBM的三条多肽链)。对于表达的单独控制，编码两条或更多条多肽链的可以读框可以在单独的转录调节元件(例如，启动子和/或增强子)的控制下。编码两个或更多个多肽的可以读框还可以通过相同的转录调节元件控制，并且通过内部核糖体进入位点(IRES)序列分离，以允许翻译进不同多肽中。
在一些实施例中，包含两条或更多条多肽链的MBM由两种或更多种核酸编码。编码MBM的核酸的数量可以等于或小于MBM中多肽链的数量(例如，当多于一条多肽链被单个核酸编码时)。
所述核酸可以是DNA或RNA(例如，mRNA)。
在另一方面，本披露提供了宿主细胞和含有本披露的核酸的载体。所述核酸可存在于单一运载体或不同运载体中，所述运载体存在于相同宿主细胞或不同宿主细胞中，如下文中更详细地所述的。
7.9.1.运载体
本披露提供了包含核苷酸序列的载体，所述核苷酸序列编码本文所述的MBM(例如TBM)或MBM组分。在一个实施例中，所述载体包含编码本文所述的基于免疫球蛋白的ABM的核苷酸。在一个实施例中，所述载体包含编码本文所述的Fc结构域的核苷酸。在一个实施例中，所述载体包含编码本文所述的基于重组非免疫球蛋白的ABM的核苷酸。载体可以编码一个或多个ABM、一个或多个Fc结构域、一个或多个基于非免疫球蛋白的ABM、或其任何组合(例如，当多种组分或子组分被编码为单一多肽链时)。在一个实施例中，载体包含本文所述的核苷酸序列。所述载体包括但不限于病毒、质粒、粘粒、λ噬菌体或酵母人工染色体(YAC)。
可以使用多种载体系统。例如，一类载体利用衍生自动物病毒的DNA元件，例如牛乳头瘤病毒、多瘤病毒、腺病毒、牛痘病毒、杆状病毒、逆转录酶病毒(劳氏肉瘤病毒、MMTV或MOMLV)或SV40病毒。另一类载体利用衍生自RNA病毒的RNA元件，例如塞姆利基森林病毒(Semliki Forest virus)、东部马脑炎病毒(Eastern Equine Encephalitis virus)和黄病毒。
另外，将DNA稳定地整合进其染色体中的细胞可通过引入一个或多个标记物(其允许对转染的宿主细胞进行选择)进行选择。所述标记物可以向例如营养缺陷型宿主提供质子移变，可以提供杀微生物剂抗性(例如，抗生素)、或对重金属如铜等的抗性。所述可以选择的标记物基因可以直接连接至待表达的DNA序列，或通过共转化引入相同的细胞。mRNA的最佳合成也可能需要另外的元件。这些元件可包括拼接信号，以及转录启动子、增强子、和终止信号。
一旦含有构建体的表达运载体或DNA序列被制备用于表达，所述表达运载体可以被转染或引入适宜的宿主细胞中。可以使用多种技术，例如像，原生质体融合、磷酸钙沉淀、电穿孔、逆转录病毒转导、病毒转染、基因枪、基于脂质的转染或其他的常规技术，来实现这一目标。用于培养所得的转染细胞和回收表达的多肽的方法和条件是本领域技术人员已知的，并且可以根据基于本说明书中所用的特定表达运载体和哺乳动物宿主细胞进行改变或优化。
7.9.2.细胞
本披露还提供了包含本披露的核酸的宿主细胞。
在一个实施例中，所述宿主细胞被基因工程化以包含本文所述的一个或多个核酸。
在一个实施例中，通过使用表达盒使宿主细胞基因工程化。短语“表达盒”是指核苷酸序列，其能够影响在与此类序列相容的宿主中的基因的表达。此类盒可以包括启动子，具有或不具有内含子的可读框和终止信号。还可以使用在实现表达中必需或有帮助的其他因子，例如诱导型启动子。
本披露还提供了包含本文所述的载体的宿主细胞。
所述细胞可以是但不限于真核细胞、细菌细胞、昆虫细胞、或人细胞。合适的真核细胞包括，但不限于Vero细胞、HeLa细胞、COS细胞、CHO细胞、HEK293细胞、BHK细胞、和MDCKII细胞。合适的昆虫细胞包括，但不限于Sf9细胞。
7.10.抗体-药物缀合物
MBM(例如TBM)可以例如经由接头与药物部分缀合。为了方便起见，此类缀合物在本文中被称为抗体-药物缀合物(或“ADC”)，尽管事实是所述ABM中的一种或多种(或全部)可能基于非免疫球蛋白支架。
在某些方面，所述药物部分发挥细胞毒性或细胞抑制活性。在一个实施例中，所述药物部分选自美登木素生物碱、驱动蛋白样蛋白KIF11抑制剂、V-ATP酶(液泡型H+-ATP酶)抑制剂、促凋亡剂、Bcl2(B细胞淋巴瘤2)抑制剂、MCL1(髓细胞白血病1)抑制剂、HSP90(热休克蛋白90)抑制剂、IAP(细胞凋亡抑制剂)抑制剂、mTOR(雷帕霉素机制性靶标)抑制剂、微管稳定剂、微管去稳定剂、奥瑞斯他汀、多拉司他汀、MetAP(甲硫氨酸氨基肽酶)、CRM1(染色体维持1)抑制剂、DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、线粒体中磷酰基转移反应的抑制剂、蛋白质合成抑制剂、激酶抑制剂、CDK2(细胞周期蛋白依赖性激酶2)抑制剂、CDK9(细胞周期蛋白依赖性激酶9)抑制剂、驱动蛋白抑制剂、HDAC(组蛋白脱乙酰酶)抑制剂、DNA损伤剂、DNA烷基化剂、DNA嵌入剂、DNA小沟结合物、RNA聚合酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、或DHFR(二氢叶酸还原酶)抑制剂。
在一个实施例中，所述接头选自可切割接头、不可切割接头、亲水接头、原带电荷(procharged)接头、或基于二羧酸的接头。
在一些实施例中，所述ADC是根据结构式(I)的化合物：
[D-L-XY]n-Ab
或其盐，其中每个“D”彼此独立地代表细胞毒性剂和/或细胞抑制剂(“药物”)；每个“L”彼此独立地代表接头；“Ab”代表本文所述的MBM；每个“XY”代表在接头上的官能团Rx和在抗体上的“互补性”官能团Ry之间形成的连接，并且n代表与ADC连接的药物的数量，或ADC的药物与抗体的比率(DAR)。
可以包含ADC的各种抗体(Ab)的一些实施例包括上述MBM的各种实施例。
在结构式(I)的ADC和/或盐的一些实施例中，每个D是相同的和/或每个L是相同的。
可包含本披露的ADC的细胞毒性剂和/或细胞抑制剂(D)和接头(L)的一些实施例，以及与ADC连接的细胞毒性剂和/或细胞抑制剂的数量，在下面更详细地描述。
7.10.1.细胞毒性剂和/或细胞抑制剂
所述细胞毒性剂和/或细胞抑制剂可以是已知抑制细胞生长和/或细胞复制和/或杀死细胞的任何药剂，特别是癌和/或肿瘤细胞。许多具有细胞毒性和/或细胞抑制特性的药剂在文献中是已知的。多种类型的细胞毒性剂和/或细胞抑制剂的非限制性实例包括，例如但不限于，放射性核素、烷基化剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、DNA嵌入剂(例如，沟结合剂，如小沟结合物)、RNA/DNA抗代谢物、细胞周期调节剂、激酶抑制剂、蛋白质合成抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、线粒体抑制剂、和抗有丝分裂剂。
以下提供这些多种类型中的某些内的药剂的具体非限制性实例。
烷基化剂：亮氨酸溶肉瘤素((L-亮氨酸，N-[N-乙酰基-4-[双-(2-氯乙基)氨基]-DL-苯基丙氨酰基]-,乙基酯；NSC 167780；CAS注册号3577897))；AZQ((1,4-环己二烯-1,4-二氨基甲酸,2,5-双(1-吖丙啶基)-3,6-二氧代-,二乙基酯；NSC 182986；CAS注册号57998682))；BCNU((N,N'-双(2-氯乙基)-N-亚硝基脲；NSC 409962；CAS注册号154938))；白消安(1,4-丁二醇二甲磺酸酯；NSC 750；CAS注册号55981)；(羧基邻苯二甲酸)铂(NSC27164；CAS注册号65296813)；CBDCA((顺式-(1,1-环丁烷二羧酸根)二氨铂(II))；NSC241240；CAS注册号41575944))；CCNU((N-(2-氯乙基)-N'-环己基-N-亚硝基脲；NSC 79037；CAS注册号13010474))；CHIP(异丙铂；NSC 256927)；苯丁酸氮芥(NSC 3088；CAS注册号305033)；氯脲霉素((2-[[[(2-氯乙基)亚硝基氨基]羰基]氨基]-2-脱氧-D-吡喃葡萄糖；NSC 178248；CAS注册号54749905))；顺-铂(顺铂；NSC 119875；CAS注册号15663271)；氯乙矾(clomesone)(NSC 338947；CAS注册号88343720)；氰基吗啉多柔比星(cyanomorpholinodoxorubicin)(NCS 357704；CAS注册号88254073)；甲基二磺酸乙二醇脂(NSC 348948；CAS注册号99591738)；去水卫矛醇(dianhydrogalactitol)(5,6-二环氧半乳糖醇；NSC 132313；CAS注册号23261203)；氟多潘(fluorodopan)(5-[(2-氯乙基)-(2-氟乙基)氨基]-6-甲基-尿嘧啶；NSC 73754；CAS注册号834913)；海沙梵(hepsulfam)(NSC329680；CAS注册号96892578)；海苷宋(hycanthone)(NSC 142982；CAS注册号23255938)；美法仑(melphalan)(NSC 8806；CAS注册号3223072)；甲基CCNU(1-(2-氯乙基)-3-(反式-4-甲基环己烷)-1-亚硝基脲；NSC 95441；13909096)；丝裂霉素C(NSC 26980；CAS注册号50077)；米托唑酰(mitozolamide)(NSC 353451；CAS注册号85622953)；氮芥(双(2-氯乙基)甲基胺盐酸盐；NSC 762；CAS注册号55867)；PCNU((1-(2-氯乙基)-3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-亚硝基脲；NSC 95466；CAS注册号13909029))；哌嗪烷基化剂((1-(2-氯乙基)-4-(3-氯丙基)-哌嗪二盐酸盐；NSC 344007))；哌嗪二酮(NSC135758；CAS注册号41109802)；哌泊溴烷(pipobroman)((N,N-双(3-溴丙酰基)哌嗪；NSC 25154；CAS注册号54911))；甲基丝裂霉素(N-甲基丝裂霉素C；NSC 56410；CAS注册号801525)；螺海因芥(spirohydantoin mustard)(NSC 172112；CAS注册号56605164)；替罗昔隆(teroxirone)(异氰尿酸三缩水甘油酯；NSC296934；CAS注册号2451629)；四铂(NSC 363812；CAS注册号62816982)；噻替派(thio-tepa)(N,N',N”-三-1,2-乙二基巯基磷酰胺基；NSC 6396；CAS注册号52244)；曲他胺(triethylenemelamine)(NSC 9706；CAS注册号51183)；尿嘧啶氮芥(uracil nitrogenmustard)(尿嘧啶氮芥(desmethyldopan)；NSC 34462；CAS注册号66751)；Yoshi-864(双(3-甲磺酰氧基丙基)胺盐酸盐；NSC 102627；CAS注册号3458228)。
拓扑异构酶I抑制剂：喜树碱(NSC 94600；CAS注册号7689-03-4)；多种喜树碱衍生物和类似物(例如，NSC 100880、NSC 603071、NSC 107124、NSC 643833、NSC 629971、NSC295500、NSC 249910、NSC 606985、NSC 74028、NSC 176323、NSC 295501、NSC 606172、NSC606173、NSC 610458、NSC 618939、NSC 610457、NSC 610459、NSC 606499、NSC 610456、NSC364830、和NSC 606497)；吗啉异柔比星(morpholinisoxorubicin)(NSC 354646；CAS注册号89196043)；SN-38(NSC 673596；CAS注册号86639-52-3)。
拓扑异构酶II抑制剂：多柔比星(NSC 123127；CAS注册号25316409)；氨萘非特(苯并异喹啉二酮；NSC 308847；CAS注册号69408817)；m-AMSA((4'-(9-吖啶基氨基)-3'-甲氧基甲磺酰基苯胺；NSC 249992；CAS注册号51264143))；蒽吡唑(anthrapyrazole)衍生物(NSC 355644)；依托泊苷(VP-16；NSC 141540；CAS注册号33419420)；甲氧基吡唑啉吖啶(pyrazoloacridine)(吡唑并[3,4,5-kl]吖啶-2(6H)-丙胺,9-甲氧基-N,N-二甲基-5-硝基-,单甲磺酸酯；NSC 366140；CAS注册号99009219)；比生群盐酸盐(NSC 337766；CAS注册号71439684)；柔红霉素(daunorubicin)(NSC 821151；CAS注册号23541506)；脱氧多柔比星(deoxydoxorubicin)(NSC 267469；CAS注册号63950061)；米托蒽醌(mitoxantrone)(NSC301739；CAS注册号70476823)；美诺立尔(menogaril)(NSC 269148；CAS注册号71628961)；N,N-二苄基道诺霉素(NSC 268242；CAS注册号70878512)；噁烷噻唑(NSC 349174；CAS注册号105118125)；正定苯酰肼(NSC 164011；CAS注册号36508711)；替尼泊苷(VM-26；NSC122819；CAS注册号29767202)。
DNA嵌入剂：安曲霉素(anthramycin)(CAS注册号4803274)；奇卡霉素A(chicamycin A)(CAS注册号89675376)；托马霉素(tomaymycin)(CAS注册号35050556)；DC-81(CAS注册号81307246)；西伯利亚霉素(sibiromycin)(CAS注册号12684332)；吡咯并苯并二氮杂卓(pyrrolobenzodiazepine)衍生物(CAS注册号945490095)；SGD-1882((((S)-2-(4-氨基苯基)-7-甲氧基-8-(3-4(S)-7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)--5-氧代-5,11a-二氢-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂卓-8-基)氧基)丙氧基)-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂卓-5(11aH)-酮)；SG2000(SJG-136；(11aS,11a'S)-8,8'-(丙烷-1,3-二基双(氧基))双(7-甲氧基-2-亚甲基-2,3--二氢-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂卓-5(11aH)-酮)；NSC 694501；CAS注册号232931576)。
RNA/DNA抗代谢物：丙氨菌素(L-alanosine)(NSC 153353；CAS注册号59163416)；5-氮胞苷(NSC 102816；CAS注册号320672)；5-氟尿嘧啶(NSC 19893；CAS注册号51218)；阿西维辛(acivicin)(NSC 163501；CAS注册号42228922)；氨喋呤衍生物N-[2-氯-5-[[(2,4-二氨基-5-甲基-6-喹唑啉基)甲基]氨基]苯甲酰基-]L-天冬氨酸(NSC 132483)；氨喋呤衍生物N-[4-[[(2,4-二氨基-5-乙基-6-喹唑啉基)甲基]氨基]苯甲酰基]L-天冬氨酸(NSC184692)；氨喋呤衍生物N-[2-氯-4-[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]氨基]苯甲酰基]L-天冬氨酸一水合物(NSC 134033)；叶酸拮抗剂(antifo)((Nα-(4-氨基-4-脱氧蝶酰基)-N7-半邻苯二甲酰基-L-鸟氨酸；NSC 623017))；贝克可溶性叶酸拮抗剂(Baker's solubleantifol)(NSC 139105；CAS注册号41191042)；二氯烯丙基羟萘醌(dichlorallyl lawsone)(2-(3,3-二氯烯丙基)-3-羟基-1,4-萘醌；NSC 126771；CAS注册号36417160)；布喹那(Brequinar)(NSC368390；CAS注册号96201886)；替加氟(ftorafur)(前药；5-氟-1-(四 氢-2-呋喃基)-尿嘧啶；NSC 148958；CAS注册号37076689)；5,6-二氢-5-氮胞苷(NSC 264880；CAS注册号62402317)；甲氨蝶呤(NSC 740；CAS注册号59052)；甲氨蝶呤衍生物(N-[[4-[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲基氨基]-1-萘基]羰基]L-谷氨酸；NSC 174121)；PALA(N-(膦酰基乙酰基)-L-天冬氨酸盐；NSC 224131；CAS注册号603425565)；吡唑呋喃菌素(pyrazofurin)(NSC 143095；CAS注册号30868305)；三甲曲沙(trimetrexate)(NSC352122；CAS注册号82952645)。
DNA抗代谢物：3-HP(NSC 95678；CAS注册号3814797)；2'-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷(NSC 27640；CAS注册号50919)；5-HP(NSC 107392；CAS注册号19494894)；α-TGDR(α-2'-脱氧-6-硫鸟嘌呤核苷；NSC 71851CAS注册号2133815)；阿非迪霉素甘氨酸盐(NSC 303812；CAS注册号92802822)；阿糖胞苷(胞嘧啶阿拉伯糖苷；NSC 63878；CAS注册号69749)；5-氮杂-2'-脱氧胞苷(NSC 127716；CAS注册号2353335)；β-TGDR(β-2'-脱氧-6-硫鸟嘌呤核苷；NSC 71261；CAS注册号789617)；环胞苷(cyclocytidine)(NSC 145668；CAS注册号10212256)；胍唑(NSC 1895；CAS注册号1455772)；羟基脲(NSC 32065；CAS注册号127071)；肌苷二醛(NSC 118994；CAS注册号23590990)；macbecin II(NSC 330500；CAS注册号73341738)；吡唑并咪唑(pyrazoloimidazole)(NSC 51143；CAS注册号6714290)；硫鸟嘌呤(NSC 752；CAS注册号154427)；硫嘌呤(NSC 755；CAS注册号50442)。
细胞周期调节剂：水飞蓟素(silibinin)(CAS注册号22888-70-6)；表没食子儿茶酚没食子酸(epigallocatechin gallate)(EGCG；CAS注册号989515)；原花青素衍生物(例如，原花青素A1[CAS注册号103883030]、原花青素B1[CAS注册号20315257]、原花青素B4[CAS注册号29106512]、槟榔鞣质(arecatannin)B1[CAS注册号79763283])；异黄酮类(例如，染料木素[4',5,7-三羟基异黄酮；CAS注册号446720]、大豆苷元[4',7-二羟基异黄酮，CAS注册号486668])；吲哚-3-甲醇(CAS注册号700061)；槲皮素(NSC 9219；CAS注册号117395)；雌氮芥(NSC 89201；CAS注册号2998574)；诺考达唑(nocodazole)(CAS注册号31430189)；鬼臼毒素(CAS注册号518285)；酒石酸长春瑞滨(NSC 608210；CAS注册号125317397)；念珠藻素(NSC 667642；CAS注册号124689652)。
激酶抑制剂：阿法替尼(CAS注册号850140726)；阿昔替尼(CAS注册号319460850)；ARRY-438162(比美替尼)(CAS注册号606143899)；柏舒替尼(CAS注册号380843754)；卡赞替尼(CAS注册号1140909483)；色瑞替尼(ceritinib)(CAS注册号1032900256)；克佐替尼(CAS注册号877399525)；达拉非尼(CAS注册号1195765457)；达沙替尼(NSC732517；CAS注册号302962498)；厄洛替尼(NSC 718781；CAS注册号183319699)；依维莫司(NSC 733504；CAS注册号159351696)；磷玛替尼(NSC 745942；CAS注册号901119355)；吉非替尼(gefitinib)(NSC 715055；CAS注册号184475352)；依鲁替尼(CAS注册号936563961)；伊马替尼(NSC716051；CAS注册号220127571)；拉帕替尼(CAS注册号388082788)；仑伐替尼(CAS注册号857890392)；莫利替尼(CAS 366017096)；尼罗替尼(CAS注册号923288953)；宁特达尼(CAS注册号656247175)；帕柏西利(CAS注册号571190302)；帕佐帕尼(NSC 737754；CAS注册号635702646)；培加他尼(CAS注册号222716861)；珀那替尼(CAS注册号1114544318)；雷帕霉素(NSC226080；CAS注册号53123889)；瑞拉非尼(CAS注册号755037037)；AP 23573(地磷莫司(ridaforolimus))(CAS注册号572924540)；INCB018424(卢利替尼)(CAS注册号1092939177)；ARRY-142886(舍美替尼)(NSC 741078；CAS注册号606143-52-6)；西罗莫司(NSC226080；CAS注册号53123889)；索拉非尼(NSC 724772；CAS注册号475207591)；舒尼替尼(NSC 736511；CAS注册号341031547)；托西替尼(CAS注册号477600752)；坦罗莫司(NSC683864；CAS注册号163635043)；曲美替尼(CAS注册号871700173)；万迪他尼(CAS注册号443913733)；维拉非尼(CAS注册号918504651)；SU6656(CAS注册号330161870)；CEP-701(来他替尼)(CAS注册号111358884)；XL019(CAS注册号945755566)；PD-325901(CAS注册号391210109)；PD-98059(CAS注册号167869218)；ATP竞争性TORC1/TORC2抑制剂，包括PI-103(CAS注册号371935749)、PP242(CAS注册号1092351671)、PP30(CAS注册号1092788094)、Torin 1(CAS注册号1222998368)、LY294002(CAS注册号154447366)、XL-147(CAS注册号934526893)、CAL-120(CAS注册号870281348)、ETP-45658(CAS注册号1198357797)、PX 866(CAS注册号502632668)、GDC-0941(CAS注册号957054307)、BGT226(CAS注册号1245537681)、BEZ235(CAS注册号915019657)、XL-765(CAS注册号934493762)。
蛋白质合成抑制剂：吖啶黄(CAS注册号65589700)；氨丁卡霉素(NSC 177001；CAS注册号39831555)；阿贝卡星(CAS注册号51025855)；阿司米星(CAS注册号55779061)；阿奇霉素(NSC 643732；CAS注册号83905015)；卡那霉素B(CAS注册号4696768)；氯四环素(NSC13252；CAS注册号64722)；克拉霉素(NSC 643733；CAS注册号81103119)；克林霉素(CAS注册号18323449)；氯摩四环素(CAS注册号1181540)；放线菌酮(CAS注册号66819)；放线菌素D(NSC 3053；CAS注册号50760)；达福普汀(CAS注册号112362502)；地美环素(CAS注册号127333)；地贝卡星(CAS注册号34493986)；双氢链霉素(CAS注册号128461)；地红霉素(CAS注册号62013041)；多西环素(CAS注册号17086281)；吐根碱(NSC 33669；CAS注册号483181)；红霉素(NSC 55929；CAS注册号114078)；氟红霉素(CAS注册号83664208)；弗氏菌丝素(新霉素B；CAS注册号119040)；庆大霉素(NSC 82261；CAS注册号1403663)；甘氨环素类，例如替加环素(CAS注册号220620097)；潮霉素B(CAS注册号31282049)；异帕米星(CAS注册号67814760)；交沙霉素(NSC 122223；CAS注册号16846245)；卡那霉素(CAS注册号8063078)；酮内酯类，例如泰利霉素(CAS注册号191114484)、喹红霉素(CAS注册号205110481)、和索利霉素(CAS注册号760981837)；林可霉素(CAS注册号154212)；赖甲环素(CAS注册号992212)；甲氯环素(NSC 78502；CAS注册号2013583)；美他环素(美他环素盐酸盐；NSC 356463；CAS注册号914001)；麦迪霉素(CAS注册号35457808)；米诺环素(NSC141993；CAS注册号10118908)；美欧卡霉素(CAS注册号55881077)；新霉素(CAS注册号119040)；奈替米星(CAS注册号56391561)；竹桃霉素(CAS注册号3922905)；噁唑烷酮类，例如羟哌噁酮(CAS注册号165800044)、吗啉噁酮(CAS注册号165800033)、珀司唑烷(CAS注册号252260029)、雷迪唑烷(CAS注册号869884786)、冉贝唑烷(ranbezolid)(CAS注册号392659380)、舒替唑烷(CAS注册号168828588)、特迪唑烷(CAS注册号856867555)；氧四环素(NSC 9169；CAS注册号2058460)；巴龙霉素(CAS注册号7542372)；青哌环素(CAS注册号4599604)；肽基转移酶抑制剂，例如氯霉素(NSC 3069；CAS注册号56757)和衍生物(例如叠氮氯霉素(CAS注册号13838089)、氟甲砜霉素(CAS注册号73231342)、和甲砜霉素(CAS注册号15318453))、和截短侧耳素(例如瑞他帕林(CAS注册号224452668)、泰妙菌素(CAS注册号55297955)、沃尼妙林(CAS注册号101312929))；吡利霉素(CAS注册号79548735)；嘌呤霉素(NSC 3055；CAS注册号53792)；奎奴普丁(CAS注册号120138503)；核糖霉素(CAS注册号53797356)；罗他霉素(CAS注册号74014510)；罗利环素(CAS注册号751973)；罗红霉素(CAS注册号80214831)；西梭霉素(CAS注册号32385118)；奇放线菌素(CAS注册号1695778)；螺旋霉素(CAS注册号8025818)；链阳霉素类，例如普那霉素(CAS注册号270076603)、奎奴普丁/达福普丁(CAS注册号126602899)、和维吉尼霉素(CAS注册号11006761)；链霉素(CAS注册号57921)；四环素(NSC 108579；CAS注册号60548)；托普霉素(CAS注册号32986564)；三乙酰夹竹桃霉素(CAS注册号2751099)；泰乐菌素(CAS注册号1401690)；威大霉素(CAS注册号49863481)。
组蛋白脱乙酰酶抑制剂：阿诺司他(CAS注册号783355602)；贝诺司他(NSC726630；CAS注册号414864009)；西达本胺(CAS注册号743420022)；恩诺司他(CAS注册号209783802)；吉诺司他(CAS注册号732302997)；莫诺司他(CAS注册号726169739)；帕比司他(CAS注册号404950807)；奎诺司他(CAS注册号875320299)；瑞诺司他(CAS注册号864814880)；洛米迪星(CAS注册号128517077)；萝卜硫素(CAS注册号4478937)；硫脲基丁腈(KevetrinTM；CAS注册号6659890)；丙戊酸(NSC 93819；CAS注册号99661)；沃诺司他(NSC701852；CAS注册号149647789)；ACY-1215(罗诺司他(rocilinostat)；CAS注册号1316214524)；CUDC-101(CAS注册号1012054599)；CHR-2845(特诺司他；CAS注册号914382608)；CHR-3996(CAS注册号1235859138)；4SC-202(CAS注册号910462430)；CG200745(CAS注册号936221339)；SB939(普诺司他；CAS注册号929016966)。
线粒体抑制剂：水鬼蕉碱(pancratistatin)(NSC 349156；CAS注册号96281311)；若丹明-123(CAS注册号63669709)；依地福新(NSC324368；CAS注册号70641519)；d-α-维生素E琥珀酸酯(NSC 173849；CAS注册号4345033)；化合物11β(CAS注册号865070377)；阿司匹林(NSC 406186；CAS注册号50782)；玫瑰树碱(CAS注册号519233)；小檗碱(CAS注册号633658)；浅蓝菌素(CAS注册号17397896)；GX015-070(
Figure BDA0003459917200003661
1H-吲哚,2-(2-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-3-甲氧基-2H-吡咯-5-基)-；NSC 729280；CAS注册号803712676)；南蛇藤醇(雷公藤红素；CAS注册号34157830)；二甲双胍(NSC 91485；CAS注册号1115704)；亮绿(NSC 5011；CAS注册号633034)；ME-344(CAS注册号1374524556)。
抗有丝分裂剂：别秋水仙碱(NSC 406042)；奥瑞斯他汀，例如MMAE(单甲基奥瑞斯他汀E；CAS注册号474645-27-7)和MMAF(单甲基奥瑞斯他汀F；CAS注册号745017-94-1；软海绵素B(NSC 609395)；秋水仙素(NSC 757；CAS注册号64868)；秋水仙素衍生物(N-苯甲酰基-脱乙酰基苯甲酰胺；NSC 33410；CAS注册号63989753)；多拉司他汀10(NSC 376128；CAS注册号110417-88-4)；美登木素(NSC 153858；CAS注册号35846-53-8)；rhozoxin(NSC 332598；CAS注册号90996546)；紫杉醇(NSC 125973；CAS注册号33069624)；紫杉醇衍生物(2'-N-[3-(二甲基氨基)丙基]谷氨酸酯紫杉醇；NSC 608832)；硫代秋水仙碱(3-脱甲基硫代秋水仙碱；NSC 361792)；三苯甲基半胱氨酸(NSC 49842；CAS注册号2799077)；硫酸长春碱(NSC49842；CAS注册号143679)；硫酸长春新碱(NSC 67574；CAS注册号2068782)。
包括或可以被修饰以包括与MBM的附接位点的任何这些药剂可以包括在本文披露的ADC中。
在一些实施例中，所述细胞毒性剂和/或细胞抑制剂是抗有丝分裂剂。
在一些实施例中，所述细胞毒性剂和/或细胞抑制剂是奥瑞斯他汀，例如，单甲基奥瑞斯他汀E(“MMAE”)或单甲基奥瑞斯他汀F(“MMAF”)。
7.10.2.ADC接头
在本披露的ADC中，所述细胞毒性剂和/或细胞抑制剂通过ADC接头的方式与MBM连接。将细胞毒性剂和/或细胞抑制剂与ADC的MBM连接的ADC接头可以是短的、长的、疏水的、亲水的、柔性的或刚性的，或者可以由各自独立地具有上述提及特性中的一种或多种的片段组成，使得所述接头可以包括具有不同特性的片段。所述接头可以是多价的，使得它们将多于一种药剂共价连接至MBM上的单个位点，或者所述接头可以是单价的，使得它们将单一药剂共价连接至MBM上的单个位点。
如本领域技术人员将理解的，所述ADC接头通过在一个位置处与细胞毒性剂和/或细胞抑制剂形成共价连接并在另一个位置处与MBM形成共价连接将细胞毒性剂和/或细胞抑制剂与MBM连接。通过ADC接头上的官能团与药剂和MBM上的官能团之间的反应形成共价连接。如本文所用的，所述表述“ADC接头”旨在包括(i)ADC接头的未缀合形式，其包括能够将ADC接头与细胞毒性剂和/或细胞抑制剂共价连接的官能团和能够将ADC接头与MBM共价连接的官能团；(ii)ADC接头的部分缀合形式，其包括官能团，所述官能团能够将ADC接头与MBM共价连接，并且所述ADC接头与细胞毒性剂和/或细胞抑制剂共价连接，或反之亦然；以及(iii)ADC接头的完全缀合形式，其与细胞毒性剂和/或细胞抑制剂和MBM两者共价连接。在本披露的ADC接头和ADC，以及用于将接头-药剂与MBM缀合的合成子的一些实施例中，包含ADC接头上的官能团的部分和在ADC接头与MBM之间形成的共价连接具体地分别表示为Rx和XY。
所述ADC接头是(但不必)对细胞外的条件具有化学稳定性的，并且可以设计成在细胞内裂解、死亡和/或以其他方式特异性降解。可替代地，可以使用不被设计为在细胞内特异性切割或降解的ADC接头。选择稳定或不稳定的ADC接头可取决于细胞毒性剂和/或细胞抑制剂的毒性。对于对正常细胞有毒的药剂，可以使用稳定的接头。可以使用选择性或靶向的且对正常细胞具有较低毒性的药剂，因为ADC接头对细胞外环境的化学稳定性不太重要。多种可用于在ADC的上下文中将药物与MBM连接的ADC接头是已知的。这些ADC接头以及其他ADC接头中的任一个可以用于将细胞毒性剂和/或细胞抑制剂与本披露ADC的MBM连接。
可以用于将许多细胞毒性剂和/或细胞抑制剂与单个MBM分子连接的示例性多价ADC接头描述于例如WO 2009/073445；WO 2010/068795；WO 2010/138719；WO 2011/120053；WO 2011/171020；WO 2013/096901；WO 2014/008375；WO 2014/093379；WO 2014/093394；WO2014/093640中描述的方法来确定。例如，Mersana等人开发的Fleximer接头技术具有使具有良好的物理化学特性的高DAR ADC成为可能的潜力。如下所示，Mersana技术基于经由一系列酯键将药物分子掺入增溶的聚乙缩醛主链中。所述方法可提供高负载的ADC(DAR高达20)，同时保持良好的物理化学特性。
树突型接头的另外的实例可以在以下文献中找到：US 2006/116422；US 2005/271615；de Groot等人,2003,Angew.Chem.Int.Ed.[应用化学-国际版]42:4490-4494；Amir等人,2003,Angew.Chem.Int.Ed.[应用化学-国际版]42:4494-4499；Shamis等人,2004,J.Am.Chem.Soc.[美国化学学会杂志]126:1726-1731；Sun等人,2002,Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters[生物有机化学与药物化学通讯]12:2213-2215；Sun等人,2003,Bioorganic&Medicinal Chemistry[生物有机化学和药物化学快报]11:1761-1768；King等人,2002,Tetrahedron Letters[四面体快报]43:1987-1990。
可以使用的示例性单价ADC接头描述于，例如，Nolting,2013,Antibody-DrugConjugates[抗体-药物缀合物],Methods in Molecular Biology[分子生物学中的方法]1045:71-100；Kitson等人,2013,CROs—MOs--Chemica—ggi--ChemistryToday[CROs—MOs--Chemica—ggi--今日化学]31(4):30-38；Ducry等人,2010,Bioconjugate Chem.[生物缀合化学]21:5-13；Zhao等人,2011,J.Med.Chem.[药物化学杂志]54:3606-3623；美国专利号7,223,837；美国专利号8,568,728；美国专利号8,535,678；和WO 2004010957。
通过举例但不限制的方式，可以包括在ADC中的一些可切割和不可切割的接头描述如下。
7.10.2.1.可切割的ADC接头
在某些实施例中，所述选择的ADC接头在体内是可切割的。可切割的ADC接头可包括化学或酶促不稳定的或者可降解的连接。可切割的ADC接头通常依赖于细胞内的过程来释放药物，例如细胞质的减少、暴露于溶酶体中的酸性条件、或通过细胞内特定蛋白酶或其他酶的切割。可切割的ADC接头通常掺入一个或多个化学键，所述化学键是可化学切割的或可酶切的，而ADC接头的其余部分是不可切割的。在某些实施例中，ADC接头包含化学不稳定基团，例如腙和/或二硫化物基团。包含化学不稳定基团的接头利用血浆和一些细胞质区室之间的差异特性。促进含有腙的ADC接头的药物释放的细胞内条件是内体和溶酶体的酸性环境，而含有二硫化物的ADC接头在含有高硫醇浓度的细胞溶质中还原，例如谷胱甘肽。在某些实施例中，通过使用化学不稳定基团附近的取代基引入空间位阻，可以增加包含化学不稳定基团的ADC接头的血浆稳定性。
酸性不稳定基团，例如腙，在血液中性pH环境(pH 7.3-7.5)的全身循环过程中保持完整，并且一旦ADC内化为细胞的轻度酸性内体的区室(pH 5.0-6.5)和溶酶体的隔室(pH4.5-5.0)则进行水解并释放药物。这种pH依赖性释放机制与药物的非特异性释放有关。为了提高ADC接头的腙基团的稳定性，可以通过化学修饰(例如取代)改变ADC接头，从而允许调节以在溶酶体中实现更有效的释放，同时使循环损失最小化。
含腙的ADC接头可含有另外的切割位点，例如另外的酸不稳定切割位点和/或酶促不稳定切割位点。包括示例性含腙的ADC接头的ADC包括以下结构：
Figure BDA0003459917200003701
其中D和Ab分别代表细胞毒性剂和/或细胞抑制剂(药物)和Ab，并且n代表与MBM连接的药物-ADC接头的数量。在某些ADC接头如接头(Ig)中，所述ADC接头包含两个可切割的基团-二硫化物和腙部分。对于此类ADC接头，未经修饰的游离药物的有效释放需要酸性pH或二硫化物还原和酸性pH。例如(Ih)和(Ii)的接头已经显示出对单个腙切割位点有效。
当ADC内化到酸性细胞区室中时，在体循环期间保持完整并经历水解并释放药物的另外的ADC接头包括碳酸盐。此类ADC接头可以用于细胞毒性剂和/或细胞抑制剂可以通过氧共价附接的情况。
可以包括在ADC接头中的其他酸不稳定基团包括含有顺式-乌头酰基的ADC接头。顺式-乌头酰基化学物质使用与酰胺键并置的羧酸以加速酰胺在酸性条件下的水解。
可切割的ADC接头也可包括二硫化物基团。二硫化物在生理pH下是热力学稳定的并且被设计成在细胞内内化时释放药物，其中与细胞外环境相比细胞质提供显著更多的还原环境。二硫键的断裂通常需要细胞质硫醇辅因子的存在，例如(还原的)谷胱甘肽(GSH)，使得含二硫化物的ADC接头在循环中相当稳定，选择性地释放细胞溶质中的药物。细胞内酶蛋白二硫化物异构酶或能够切割二硫键的类似酶也可以促进细胞内二硫键的优先切割。据报道，相比于在大约5种肿瘤细胞的循环中的GSH或半胱氨酸(最丰富的低分子量硫醇)的显著更低浓度，GSH以范围为0.5-10mM的浓度存在于细胞中，其中不规律的血流导致缺氧状态，导致还原酶的活性增强，并且因此导致甚至更高的谷胱甘肽浓度。在某些实施例中，含有二硫化物的ADC接头的体内稳定性可以通过ADC接头的化学修饰来增强，例如，使用与二硫键相邻的空间位阻。
包括含有二硫化物的示例性ADC接头的ADC包括以下结构：
Figure BDA0003459917200003721
其中D和Ab分别代表药物和MBM，n代表与MBM连接的药物-ADC接头的数量，并且R在每次出现时独立地选自例如氢或烷基。在某些实施例中，增加与二硫键相邻的空间位阻增加了ADC接头的稳定性。当一个或多个R基团选自低级烷基如甲基时，例如(Ij)和(Il)的结构显示出增加的体内稳定性。
可以使用的另一种类型的可切割ADC接头是ADC接头，其被酶特异性切割。此类ADC接头通常是基于肽的或包括充当酶的底物的肽区域。与化学不稳定的ADC接头相比，基于肽的ADC接头在血浆和细胞外环境中往往更稳定。肽键通常具有良好的血清稳定性，因为溶酶体蛋白水解酶由于内源性抑制剂而在血液中具有非常低的活性，并且具有与溶酶体相比不利的高血液pH值。从MBM释放药物特别是由于溶酶体蛋白酶(例如组织蛋白酶和纤溶酶)的作用而发生。这些蛋白酶可以在某些肿瘤细胞中以升高的水平存在。
在示例性实施例中，所述可切割的肽选自四肽，如Gly-Phe-Leu-Gly(SEQ ID NO:553)、Ala-Leu-Ala-Leu(SEQ ID NO:554)；或二肽，如Val-Cit、Val-Ala、Met-(D)Lys、Asn-(D)Lys、Val-(D)Asp、Phe-Lys、Ile-Val、Asp-Val、His-Val、NorVal-(D)Asp、Ala-(D)Asp 5、Met-Lys、Asn-Lys、Ile-Pro、Me3Lys-Pro、苯基Gly-(D)Lys、Met-(D)Lys、Asn-(D)Lys、Pro-(D)Lys、Met-(D)Lys、Asn-(D)Lys、AM Met-(D)Lys、Asn-(D)Lys、AW Met-(D)Lys、和Asn-(D)Lys。在某些实施例中，由于较长肽的疏水性，可以在较长的多肽上选择二肽。
已经描述了多种基于二肽的可切割ADC接头，其用于将如多柔比星、丝裂霉素、喜树碱、吡咯并苯并二氮杂卓、他利霉素和奥瑞斯他汀/奥瑞斯他汀家族成员的药物与MBM连接(参见，Dubowchik等人,1998,J.Org.Chem.[生物缀合化学]67:1866-1872；Dubowchik等人,1998,Bioorg.Med.Chem.Lett.[生物有机化学与医药化学通讯]8(21):3341-3346；Walker等人,2002,Bioorg.Med.Chem.Lett.[生物有机化学与医药化学通讯]12:217-219；Walker等人,2004,Bioorg.Med.Chem.Lett.[生物有机化学与医药化学通讯]14:4323-4327；Sutherland等人,2013,Blood[血液]122:1455-1463；和Francisco等人,2003,Blood[血液]102:1458-1465)。所有这些二肽ADC接头或这些二肽ADC接头的修饰形式都可以用于本披露的ADC中。可以使用的其他二肽ADC接头包括在ADC中发现的那些，例如西雅图遗传学公司(Seattle Genetics)的本妥昔单抗SGN-35(AdcetrisTM)、西雅图遗传学公司SGN-75(抗CD-70、Val-Cit-单甲基奥瑞斯他汀F(MMAF))、西雅图遗传学公司SGN-CD33A(抗CD-33、Val-Ala-(SGD-1882))、塞德斯医疗公司(Celldex Therapeutics)格仑妥木单抗(CDX-011)(抗NMB、Val-Cit-单甲基奥瑞斯他汀E(MMAE))、和细胞分裂素PSMA-ADC(PSMA-ADC-1301)(抗PSMA，Val-Cit-MMAE)。
可酶切的ADC接头可包括自杀式间隔子，以在空间上将药物与酶切位点分开。药物与肽ADC接头的直接附接可以导致药物的氨基酸加合物的蛋白水解释放，从而损害其活性。使用自杀式间隔子允许在酰胺键水解时消除完全活性的未经化学修饰的药物。
一种自杀式间隔子是双功能的对氨基苄醇基团，其通过氨基基团与肽连接，形成酰胺键，而含胺的药物可通过氨基甲酸酯官能团附接至ADC接头的苄羟基基团(PABC)。所得的前药在蛋白酶介导的切割后被活化，导致1,6-消除反应，释放未修饰的药物、二氧化碳和ADC接头基团的残余物。以下方案描述了对氨基苄基醚的片段化和药物的释放：
Figure BDA0003459917200003741
其中X-D代表未修饰的药物。
还描述了这种自杀式基团的杂环变体。参见例如，美国专利号7,989,434。
在一些实施例中，所述可酶切的ADC接头是基于β-葡糖醛酸的ADC接头。通过溶酶体酶β-葡糖醛酸糖苷酶切割β-葡糖苷酸糖苷键可以实现药物的容易释放。该酶大量存在于溶酶体内，并且在一些肿瘤类型中过表达，而细胞外的酶活性低。基于β-葡萄糖醛酸的ADC接头可用于避免由于β-葡糖苷酸的亲水性而导致ADC发生聚集的趋势。在一些实施例中，基于β-葡萄糖醛酸的ADC接头可以用作与疏水性药物连接的ADC的ADC接头。以下方案描述了从含有基于β-葡萄糖醛酸的ADC接头的ADC释放药物：
Figure BDA0003459917200003751
已经描述了多种基于β-葡萄糖醛酸的可切割的ADC接头，其用于将例如奥瑞斯他汀、喜树碱和多柔比星类似物、CBI小沟结合物、和psymberin等药物连接至MBM(参见Nolting,第5章“Linker Technology in Antibody-Drug Conjugates[抗体-药物缀合物中的接头技术],”于：Antibody-Drug Conjugates:Methods in Molecular Biology[抗体-药物偶联物：分子生物学方法]中,第1045卷,第71-100页,Laurent Ducry(编辑),斯普林格科学与商业医学公司(Springer Science&Business Medica,LLC),2013；Jeffrey等人,2006,Bioconjug.Chem.[生物缀合化学]17:831-840；Jeffrey等人,2007,Bioorg.Med.Chem.Lett.[生物有机化学与医药化学通讯]17:2278-2280；和Jiang等人,2005,J.Am.Chem.Soc.[美国化学学会杂志]127:11254-11255)。所有这些基于β-葡萄糖醛酸的ADC接头均可用于本披露的ADC中。
另外，含有苯酚基团的细胞毒性剂和/或细胞抑制剂可以通过苯酚氧与ADC接头共价键合。WO 2007/089149中描述的一种此类ADC接头依赖于如下方法，其中二氨基-乙烷“SpaceLink”与传统的基于“PABO”自杀式基团一起使用以递送苯酚。下文示意性地描绘了ADC接头的切割，其中D代表具有苯酚羟基基团的细胞毒性剂和/或细胞抑制剂。
Figure BDA0003459917200003761
可切割的ADC接头可包括不可切割的部分或区段，和/或可切割的区段或部分可包括在另外的不可切割的ADC接头中以使其可切割。仅举例来说，聚乙二醇(PEG)和相关聚合物可包括聚合物主链中的可切割的基团。例如，聚乙二醇或聚合物ADC接头可包括一个或多个可切割的基团，例如二硫化物、腙或二肽。
其他可包括在ADC接头中的可降解连接包括通过PEG羧酸或活化的PEG羧酸与生物活性剂上的醇基反应形成的酯键，其中此类酯基通常在生理条件下水解以释放生物活性剂。可水解降解的连接包括但不限于碳酸酯连接；由胺和醛反应得到的亚胺键；通过醇与磷酸基团反应形成的磷酸酯键；作为醛和醇的反应产物的缩醛键；作为甲酸酯和醇的反应产物的原酸酯键；以及由亚磷酰胺基团形成的寡核苷酸键，包括但不限于位于聚合物末端和寡核苷酸的5'羟基基团。
在某些实施例中，所述ADC接头包含可酶切肽部分，例如，包含结构式(IVa)或(IVb)的ADC接头：
Figure BDA0003459917200003771
或其盐，其中：肽代表可被溶酶体酶切割的肽(图示为C→N且未显示羧基和氨基“末端”)；T代表包含一个或多个乙二醇单元或亚烷基链或其组合的聚合物；Ra选自氢、烷基、磺酸盐和甲基磺酸盐；P是从0至5的范围内的整数；q是0或1；x是0或1；y是0或1；
Figure BDA0003459917200003772
代表ADC接头与细胞毒性剂和/或细胞抑制剂的附接点；以及*代表与ADC接头的其余部分的附接点。
在某些实施例中，所述肽选自三肽或二肽。在具体的实施例中，所述二肽选自：Val-Cit；Cit-ValAla-Ala、Ala-Cit、Cit-Ala、Asn-Cit、Cit-Asn、Cit-Cit、Val-Glu、Glu-Val、Ser-Cit、Cit-Ser、Lys-Cit、Cit-Lys、Asp-Cit、Cit-Asp、Ala-Val、Val-Ala、Phe-Lys、Val-Lys、Ala-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、Ile-Cit、Phe-Arg、和Trp-Cit。在某些实施例中，所述二肽选自：Cit-Val和Ala-Val。
可以包括在ADC中的根据结构式(IVa)的ADC接头的具体示例性实施例包括下面所示的ADC接头(如图所示，所述ADC接头包括适合于将ADC接头与MBM共价连接的基团)：
Figure BDA0003459917200003781
Figure BDA0003459917200003791
可以包括在ADC中的根据结构式(IVb)的ADC接头的具体示例性实施例包括下面所示的ADC接头(如图所示，所述ADC接头包括适合于将ADC接头与MBM共价连接的基团)：
Figure BDA0003459917200003792
Figure BDA0003459917200003801
Figure BDA0003459917200003811
Figure BDA0003459917200003821
Figure BDA0003459917200003831
在某些实施例中，所述ADC接头包含可酶切肽部分，例如，包含结构式(IVc)或(IVd)的ADC接头：
Figure BDA0003459917200003832
或其盐，其中：肽代表可被溶酶体酶切割的肽(图示为C→N且未显示羧基和氨基“末端”)；T代表包含一个或多个乙二醇单元或亚烷基链或其组合的聚合物；Ra选自氢、烷基、磺酸盐和甲基磺酸盐；P是从0至5的范围内的整数；q是0或1；x是0或1；y是0或1；■x
Figure BDA0003459917200003833
代表ADC接头与细胞毒性剂和/或细胞抑制剂的附接点；以及*代表与ADC接头的其余部分的附接点。
可以包括在ADC中的根据结构式(IVc)的ADC接头的具体示例性实施例包括下面所示的ADC接头(如图所示，所述ADC接头包括适合于将ADC接头与MBM共价连接的基团)：
Figure BDA0003459917200003834
Figure BDA0003459917200003841
可以包括在ADC中的根据结构式(IVd)的ADC接头的具体示例性实施例包括下面所示的ADC接头(如图所示，所述ADC接头包括适合于将ADC接头与MBM共价连接的基团)：
Figure BDA0003459917200003842
Figure BDA0003459917200003851
Figure BDA0003459917200003861
在某些实施例中，包含结构式(IVa)、(IVb)、(IVc)、或(IVd)的ADC接头进一步包含通过暴露于酸性介质而可切割的碳酸酯部分。在具体的实施例中，所述ADC接头通过氧附接至细胞毒性剂和/或细胞抑制剂。
7.10.2.2.不可切割的接头
虽然可切割的ADC接头可以提供某些优势，但是包含ADC的ADC接头不需要是可切割的。对于不可切割的ADC接头，药物的释放不依赖于血浆和一些细胞质区室之间的差异特性。假定药物的释放在ADC经由抗原介导的胞吞作用内化并递送至溶酶体区室后发生，其中所述MBM通过细胞内蛋白水解降解而降解至氨基酸水平。该过程释放药物衍生物，所述药物衍生物由药物、ADC接头和与ADC接头共价附接的氨基酸残基形成。来自具有不可切割的ADC接头的缀合物的氨基酸药物代谢物更亲水并且通常膜可渗透性更低，这导致更少的旁邻效应(bystander effects)和更少的非特异性毒性(与具有可切割的ADC接头的缀合物相比)。通常，具有不可切割ADC接头的ADC在循环中具有比具有可切割ADC接头的ADC更高的稳定性。不可切割的ADC接头可以是亚烷基链，或者本质上可以是聚合的，例如像基于聚亚烷基二醇聚合物、酰胺聚合物，或可以包括亚烷基链、聚亚烷基二醇和/或酰胺聚合物的区段。
已经描述了用于将药物与MBM连接的多种不可切割的ADC接头。参见，Jeffrey等人,2006,Bioconjug.Chem.[生物缀合化学]17；831-840；Jeffrey等人,2007,Bioorg.Med.Chem.Lett.[生物有机化学与医药化学通讯]17:2278-2280；和Jiang等人,2005,J.Am.Chem.Soc.[美国化学学会杂志]127:11254-11255。所有这些ADC接头可以包括在本披露的ADC中。
在某些实施例中，所述ADC接头在体内是不可切割的，例如根据结构式(VIa)、(VIb)、(VIc)或(VId)的ADC接头(如图所示，所述ADC接头包括适合于将ADC接头与MBM共价连接的基团：
Figure BDA0003459917200003871
或其盐，其中：Ra选自氢、烷基、磺酸盐和甲基磺酸盐；Rx是包含能够将ADC接头与MBM共价连接的官能团的部分；以及
Figure BDA0003459917200003873
代表ADC接头与细胞毒性剂和/或细胞抑制剂的附接点)。
可以包括在ADC中的根据结构式(VIa)-(VId)的ADC接头的具体示例性实施例包括下面所示的ADC接头(如图所示，所述ADC接头包括适合于将ADC接头与MBM共价连接的基团，并且
Figure BDA0003459917200003874
代表与细胞毒性剂和/或细胞抑制剂的附接点)：
Figure BDA0003459917200003872
Figure BDA0003459917200003881
7.10.2.3.用于将接头附接到MBM的基团
可以使用多种基团将ADC接头-药物合成子附接至MBM(例如TBM)以产生ADC。附接基团本质上可以是亲电子的，并且包括：马来酰亚胺基团、活化的二硫化物、活性酯(例如NHS酯和HOBt酯)、卤代甲酸酯、酰基卤、烷基和苄基卤化物(例如卤代乙酰胺)。如下所讨论的，还存在与“自稳定性”马来酰亚胺和“桥接二硫化物”相关的新兴技术，其可以根据本披露使用。使用的具体基团将部分取决于与MBM的附接位点。
在下面的示意图中描绘了在MBM缀合条件下自发水解以给出具有改善稳定性的ADC物质的“自稳定性”马来酰亚胺基团的一个实例。参见US20130309256 A1；还参见Lyon等人,Nature Biotech published online[网上出版的自然生物科技],doi:10.1038/nbt.2968。
正常体系
Figure BDA0003459917200003882
Figure BDA0003459917200003891
随时间导致″DAR损失″
SGN MaIDPR(马来酰亚胺基二丙基氨基)体系：
Figure BDA0003459917200003892
Polytherics公司披露了一种桥接一对巯基基团的方法，所述基团衍生自天然铰链二硫键的还原。参见，Badescu等人，2014，Bioconjugate Chem.[生物缀合化学]25:1124-1136。所述反应描绘于下面的示意图中。该方法的一个优点是能够通过完全还原IgG(以给出4对巯基)然后与4当量的烷基化剂反应来合成富集的DAR4 ADC。含有“桥连二硫化物”的ADC具有增加的稳定性。
Figure BDA0003459917200003901
″桥连的二硫键″
类似地，如下所描绘，已经开发了能够桥接一对巯基基团的马来酰亚胺衍生物(下面的1)。参见WO 2013/085925。
Figure BDA0003459917200003911
7.10.2.4.ADC接头选择考虑
如本领域技术人员所知，为特定ADC选择的ADC接头可以受多种因素影响，包括但不限于与MBM的附接位点(例如，lys、cys或其他氨基酸残基)、药物药效团的结构限制和药物的亲脂性。为ADC选择的具体ADC接头应寻求平衡针对特定MBM/药物组合的这些不同因子。关于受ADC中ADC接头选择影响的因素的综述，参见Nolting,第5章“Linker Technologyin Antibody-Drug Conjugates,[抗体-药物缀合物中的接头技]”于：Antibody-DrugConjugates:Methods in Molecular Biology[抗体-药物偶联物：分子生物学方法]中,第1045卷,第71-100页,Laurent Ducry(编辑),斯普林格科学与商业医学公司(SpringerScience&Business Medica,LLC),2013。
例如，已观察到ADC影响对存在于抗原阳性肿瘤细胞附近的旁邻抗原阴性细胞的杀伤。ADC对旁邻细胞的杀伤机制表明，在ADC的细胞内加工过程中形成的代谢产物可以发挥作用。通过抗原阳性细胞中的ADC代谢产生的中性细胞毒性代谢物似乎在旁邻细胞杀伤中起作用，同时可以防止带电荷的代谢物穿过膜扩散进入介质，因此不会影响旁邻杀伤。在某些实施例中，选择ADC接头以减弱由ADC的细胞代谢物引起的旁邻杀伤效应。在某些实施例中，选择ADC接头以增加旁邻杀伤效应。
ADC接头的特性还可以在使用和/或存储条件下影响ADC的聚集。典型地，文献中报道的ADC含有不超过3-4个药物分子/抗体分子(参见例如，Chari,2008,Acc Chem Res[化学研究报告]41:98-107)。由于ADC的聚集，尝试获得更高的药物-抗体比(“DAR”)通常是失败的，特别是如果药物和ADC接头都是疏水的(King等人,2002,J Med Chem[药物化学杂志]45:4336-4343；Hollander等人,2008,Bioconjugate Chem[生物缀合化学]19:358-361；Burke等人,2009Bioconjugate Chem[生物缀合化学]20:1242-1250)。在许多情况下，高于3-4的DAR作为增加效力的手段可以是有益的。在细胞毒性剂和/或细胞抑制剂本质上是疏水性的情况下，可能需要选择相对亲水的ADC接头作为减少ADC聚集的手段，尤其是在需要大于3-4的DARS的情况下。因此，在某些实施例中，ADC接头掺入化学部分，所述化学部分在储存和/或使用期间减少ADC的聚集。ADC接头可以掺入极性或亲水基团，例如带电荷基团或在生理pH下变为带电荷的基团，以减少ADC的聚集。例如，ADC接头可以掺入带电荷的基团，如在生理pH下使例如羧酸盐或质子化物(例如胺)去质子化的盐或基团。
已报道可产生高达20的DAR、可以用于将多种细胞毒性剂和/或细胞抑制剂与MBM连接的示例性多价ADC接头描述于WO 2009/073445；WO 2010/068795；WO 2010/138719；WO2011/120053；WO 2011/171020；WO 2013/096901；WO 2014/008375；WO 2014/093379；WO2014/093394；WO 2014/093640中描述的方法来确定。
在具体的实施例中，如通过尺寸排阻色谱法(SEC)测定，ADC在储存或使用期间的聚集小于约10％。在具体的实施例中，如通过尺寸排阻色谱法(SEC)测定的，ADC在储存或使用期间的聚集小于10％，例如小于约5％、小于约4％、小于约3％、小于约2％、小于约1％、小于约0.5％、小于约0.1％、或甚至更低。
7.10.3.制造ADC的方法
可以使用熟知的化学物质合成ADC。所选择的化学物质尤其将取决于一种或多种细胞毒性剂和/或细胞抑制剂、ADC接头和用于将ADC接头附接至MBM的基团的特性。通常，根据式(I)的ADC可以根据以下方案制备：
D-L-Rx+Ab-Ry→[D-L-XY]n-Ab (I)
其中D、L、Ab、XY和n是如前所定义的，并且Rx和Ry代表能够彼此形成共价连接的互补基团，如上所讨论的。
基团Rx和Ry的特性将取决于用于将合成子D-L-Rx与MBM连接的化学物质。通常，所使用的化学物质不应改变MBM的完整性，例如其结合其靶标的能力。在一些情况下，缀合抗体的结合特性将与未缀合的MBM的结合特性非常相似。用于将分子与生物分子(特别是免疫球蛋白，其组分典型地是本披露的MBM的结构单元)缀合的多种化学物质和技术是熟知的。参见例如，Amon等人,“Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs InCancer Therapy[癌症疗法中用于药物免疫靶向的单克隆抗体]”于：MonoclonalAntibodies And Cancer Therapy[单克隆抗体和癌症疗法]中,Reisfeld等人编辑,艾伦利斯出版公司(Alan R.Liss,Inc.),1985；Hellstrom等人,“Antibodies For Drug Delivery[用于药物递送的抗体]”于：Controlled Drug Delivery[药物控制递送]中,Robinson等人编辑,马塞尔·德克尔公司(Marcel Dekker,Inc.),第2版1987；Thorpe,“AntibodyCarriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy:A Review,[癌症疗法中细胞毒性剂的抗体载体：综述]”于：Monoclonal Antibodies'84:Biological And ClinicalApplications[单克隆抗体'84：生物和临床应用]中,Pinchera等人编辑,1985；“Analysis,Results,and Future Prospective of the Therapeutic Use of RadiolabeledAntibody In Cancer Therapy,[放射标记的抗体在癌症疗法中的治疗用途的未来前景]”于：Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy[用于癌症检测和治疗的单克隆抗体]中,Baldwin等人编辑,学术出版社公司(Academic Press),1985；Thorpe等人,1982,Immunol.Rev.[免疫学综述]62:119-58；PCT公开WO 89/12624。这些化学物质中的任一种都可以用于将合成子与MBM连接。
用于将合成子连接到可接近的赖氨酸残基上的许多官能团Rx和化学物质是已知的，并且包括例如但不限于NHS-酯和异硫氰酸酯。
用于将合成子连接到半胱氨酸残基的可接近的游离巯基上的许多官能团Rx和化学物质是已知的，并且包括例如但不限于卤代乙酰基和马来酰亚胺。
然而，缀合化学物质不限于可用的侧链基团。通过将适当的小分子与胺连接，可以将例如胺的侧链转化为其他有用的基团，例如羟基。该策略可以用于通过将多功能小分子与MBM的可接近的氨基酸残基的侧链缀合来增加抗体上可用的连接位点的数量。然后将适合于将合成子共价连接到这些“转化的”官能团的官能团Rx包括在合成子中。
还可以将MBM工程化以包括用于缀合的氨基酸残基。用于工程化MBM以包括可用于在ADC的上下文中缀合药物的非遗传编码的氨基酸残基的方法描述于Axup等人,2012,ProcNatl Acad Sci USA.[美国国家科学院院刊]109(40):16101-16106中，用于将合成子连接到非编码氨基酸的化学物质和官能团也是如此。
典型地，合成子与MBM的氨基酸残基的侧链连接，包括例如可接近的赖氨酸残基的伯氨基基团或可接近的半胱氨酸残基的巯基基团。通过还原链间二硫键可以获得游离的巯基基团。
对于其中Ry是巯基基团的连接(例如，当Rx是马来酰亚胺时)，所述MBM通常首先完全或部分被还原以破坏半胱氨酸残基之间的链间二硫桥。
不参与二硫桥的半胱氨酸残基可以通过修饰一个或多个密码子而工程化成MBM。还原这些未配对的半胱氨酸产生适于缀合的巯基基团。在一些实施例中，MBM经工程化以引入一个或多个半胱氨酸残基作为与药物部分缀合的位点(参见，Junutula等人,2008,NatBiotechnol[自然生物技术],26:925-932)。
可以在恒定区中选择半胱氨酸取代的位点以提供稳定且均一的缀合物。MBM可以具有，例如，两个或更多个半胱氨酸取代，并且这些取代可以与如本文所述的其他修饰和缀合方法组合使用。用于在抗体的特定位置处插入半胱氨酸的方法是已知的，参见例如Lyons等人,1990,Protein Eng.[蛋白质工程],3:703-708、WO 2011/005481、WO2014/124316、WO2015/138615。在某些实施例中，MBM包含用在选自重链的以下位置的恒定区上的半胱氨酸对一个或多个氨基酸的取代：位置117、119、121、124、139、152、153、155、157、164、169、171、174、189、205、207、246、258、269、274、286、288、290、292、293、320、322、326、333、334、335、337、344、355、360、375、382、390、392、398、400和422，其中所述位置是根据EU系统编号的。在一些实施例中，MBM包含用在选自轻链的以下位置的恒定区上的半胱氨酸对一个或多个氨基酸的取代：位置107、108、109、114、129、142、143、145、152、154、156、159、161、165、168、169、170、182、183、197、199、和203，其中所述位置是根据EU系统编号的，并且其中轻链是人κ轻链。在某些实施例中，MBM包含用在恒定区上的半胱氨酸对两个或更多个氨基酸的取代的组合，其中所述组合包含在重链的位置375处、重链的位置152处、重链的位置360处、或轻链的位置107处的取代，并且其中所述位置是根据EU系统编号的。在某些实施例中，MBM包含用在恒定区上的半胱氨酸对一个氨基酸的取代，其中所述取代在重链的位置375处、重链的位置152处、重链的位置360处、轻链的位置107处、轻链的位置165处、或轻链的位置159处，并且其中所述位置是根据EU系统编号的，并且其中轻链是κ链。
在具体的实施例中，MBM包含用在恒定区上的半胱氨酸对两个氨基酸的取代的组合，其中所述MBM在重链的位置152和375处包含半胱氨酸，其中所述位置是根据EU系统编号的。
在其他具体的实施例中，MBM包含在重链的位置360处用半胱氨酸对一个氨基酸的取代，其中所述位置是根据EU系统编号的。
在其他具体的实施例中，MBM包含在轻链的位置107处用半胱氨酸对一个氨基酸的取代，其中所述位置是根据EU系统编号的，并且其中轻链是κ链。
用于掺入工程化半胱氨酸的其他位置可以包括，例如但不限于：人IgG1重链上的位置S112C、S113C、A114C、S115C、A176C、5180C、S252C、V286C、V292C、S357C、A359C、S398C、S428C(卡巴特编号)和人Igκ轻链上的位置V110C、S114C、S121C、S127C、S168C、V205C(卡巴特编号)(参见例如，美国专利号7,521,541、美国专利号7,855,275和美国专利号8,455,622)。
可以另外地或可替代地修饰可以用于本文披露的ADC中的MBM以引入一种或多种其他反应性氨基酸(除半胱氨酸外)，包括Pcl、吡咯赖氨酸、肽标签(如S6、A1和ybbR标签)、和非天然氨基酸，代替天然序列的至少一个氨基酸，因此在所述MBM上提供反应位点用于与药物部分缀合。例如，可以修饰MBM以掺入Pcl或吡咯赖氨酸(W.Ou等人,2011,PNAS,108(26):10437-10442；WO 2014124258)或非天然氨基酸(Axup等人,2012,PNAS,109:16101-16106；审查参见C.C.Liu和P.G.Schultz,2010,Annu Rev Biochem[生物化学年鉴]79:413-444；Kim等人,2013,Curr Opin Chem Biol.[化学生物学研究现状]17:412-419)作为与药物缀合的位点。类似地，可以将用于酶促缀合方法的肽标签引入MBM中(参见，Strop等人2013,Chem Biol.[化学生物学]20(2):161-7；Rabuka,2010,Curr Opin Chem Biol.[化学生物学研究现状]14(6):790-6；Rabuka等人,2012,Nat Protoc.[自然实验手册]7(6):1052-67)。另一个例子是使用4'-磷酸泛酰巯基乙胺基转移酶(PPTase)用于辅酶A类似物的缀合(WO 2013184514)。根据已知方法，此类经修饰或工程化的MBM可与有效负载或接头-有效负载组合缀合。
如本领域技术人员将理解的，与MBM分子连接的药剂(例如，细胞毒性剂和/或细胞抑制剂)的数量可以变化，使得ADC的集合在本质上可以是异质的，其中一些MBM含有一种连接的药剂，一些含有两种连接的药剂，一些含有三种连接的药剂等(并且有些不含连接的药剂)。异质性程度尤其将取决于用于连接药剂的化学物质。例如，在所述MBM被还原以产生用于附接的巯基基团的情况下，通常产生每分子具有0、2、4、6或8种连接的药剂的MBM的异质混合物。此外，通过限制附接化合物的摩尔比，通常产生每分子具有0、1、2、3、4、5、6、7或8种连接的药剂的MBM。因此，应理解，根据上下文，所述药物MBM比(DTR)可以是MBM的集合的平均值。例如，“DTR4”可以指未进行纯化分离特定DTR峰的ADC制剂，并且可以包含具有不同数量的附接的细胞抑制剂和/或细胞毒性剂/MBM的ADC分子的异质混合物(例如，0、2、4、6、8种试剂/MBM)，但平均药物与MBM比为4。类似地，在一些实施例中，“DTR2”是指异质ADC制剂，其中平均药物与MBM比为2。
当希望富集的制剂时，可以经由纯化异质混合物，例如经由柱色谱法，例如疏水相互作用色谱法，获得具有确定数量的连接的药剂(例如，细胞毒性剂和/或细胞抑制剂)的MBM。
纯度可以通过多种已知方法评估。作为实例，可以经由HPLC或其他色谱法分析ADC制剂，并通过分析所得峰的曲线下面积来评估纯度。
7.11.药物组合物
MBM(例如TBM)(以及它们的缀合物；除非上下文另有说明，否则本披露中对MBM的引用也指包含MBM的缀合物，如ADC)可以配制为包含所述MBM的药物组合物，例如含有一种或多种药学上可以接受的赋形剂或载体。为了制备包含本披露的MBM的药物或无菌组合物，可以将MBM制剂与一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体组合。
例如，MBM的配制品可以通过将MBM与生理上可接受的载体、赋形剂、或稳定剂以例如冻干粉剂、浆液、水溶液、洗剂或悬浮液的形式混合来制备(参见例如，Hardman等人,2001,Goodman and Gilman'sThe Pharmacological Basis of Therapeutics[Goodman和Gilman的治疗的药理学基础],McGraw-Hill(麦格劳-希尔集团),纽约,纽约州；Gennaro,2000,Remington:The Science and Practice of Pharmacy[雷明顿：药学科学与实践],利平科特·威廉斯和威尔金斯出版公司(Lippincott,Williams,and Wilkins),纽约,纽约州；Avis等人(编辑),1993,Pharmaceutical Dosage Forms:General Medications[药物剂型：一般药物],马塞尔·德克尔公司,纽约；Lieberman等人(编辑),1990,PharmaceuticalDosage Forms:Tablets[药物剂型：片剂],马塞尔·德克尔公司,纽约；Lieberman等人(编辑),1990,Pharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems[药物剂型：分散系统],马塞尔·德克尔公司(Marcel Dekker),纽约；Weiner和Kotkoskie,2000,Excipient Toxicityand Safety[赋形剂毒性和安全性],马塞尔德克尔公司(Marcel Dekker,Inc.),纽约,纽约州)。
为MBM选择施用方案取决于若干种因素，包括MBM的血清或组织周转速率、症状水平、MBM的免疫原性、以及靶细胞的可及性。在某些实施例中，施用方案使递送至受试者的MBM的量最大化，与可接受水平的副作用一致。因此，递送的MBM的量部分地取决于具体MBM和正在治疗的病症的严重程度。选择适当剂量的抗体和小分子的指南是可获得的(参见例如，Wawrzynczak,1996,Antibody Therapy[抗体疗法],Bios Scientific Pub.Ltd(Bios科学出版社有限公司),牛津郡,英国；Kresina(编辑),1991,Monoclonal Antibodies,Cytokines and Arthritis[单克隆抗体、细胞因子和关节炎],马塞尔德克尔公司(MarcelDekker),纽约,纽约州；Bach(编辑),1993,Monoclonal Antibodies and Peptide Therapyin Autoimmune Diseases[自免疫疾病中的单克隆抗体和肽疗法],马塞尔德克尔公司(Marcel Dekker),纽约,纽约州；Baert等人,2003,New Engl.J.Med.[新英格兰医学杂志]348:601-608；Milgrom等人,1999,New Engl.J.Med.[新英格兰医学杂志]341:1966-1973；Slamon等人,2001,New Engl.J.Med.[新英格兰医学杂志]344:783-792；Beniaminovitz等人,2000,New Engl.J.Med.[新英格兰医学杂志]342:613-619；Ghosh等人,2003,NewEngl.J.Med.[新英格兰医学杂志]348:24-32；Lipsky等人,2000,New Engl.J.Med.[新英格兰医学杂志]343:1594-1602)。
由临床医生，例如，使用本领域已知或疑似影响治疗或预计影响治疗的参数或因素确定适当的剂量。通常，剂量始于或多或少小于最佳剂量的量并此后将它以小增量增加，直至相对于任何不利副作用，实现所期望的或最佳的效果。重要的诊断量值包括症状(例如炎症)的那些量值或产生的炎性细胞因子的水平。
可以改变本披露药物组合物中MBM的实际剂量水平，以便获得一定量的MBM，其有效地实现对于特定的受试者、组合物和施用方式的所希望的治疗反应，而对所述受试者没有毒性。所选择的剂量水平将取决于多种药代动力学因素，包括特定MBM的活性，施用途径，施用时间，所采用的特定MBM的排泄速率，治疗持续时间，与所采用的特定MBM组合的其他药剂(例如活性药剂，如治疗药物或化合物和/或用作载体的惰性材料)，所治疗受试者的年龄、性别、体重、状况、一般健康状况和先前病史，以及医学领域中已知的类似因素。
包含MBM的组合物可以通过连续输注，或以例如一天、一周的间隔或每周1-7次按剂量提供。可以通过静脉内、皮下、局部、口服、经鼻、经直肠、肌肉内、脑内或通过吸入来提供剂量。示例性剂量方案是涉及避免显著的不期望的副作用的最大剂量或给药频率的方案。
特定受试者的有效量可以根据如以下的因素改变：所治疗的病症、受试者的总体健康状况、施用的方法、途径和剂量和副作用的严重程度(参见，例如，Maynard等人,(1996),A Handbook of SOPs for Good Clinical Practice[用于良好临床实践的SOP指南],国际药物出版社(Interpharm Press),佛罗里达州波卡拉顿(Boca Raton,Fla.)；Dent(2001)Good Laboratory and Good Clinical Practice[良好实验和良好临床实践],厄奇出版社(Urch Publ.),伦敦,英国)。
施用途径可以是通过例如局部或皮肤应用，通过静脉内、腹膜内、脑内、肌内、眼内、动脉内、脑脊内、病灶内进行的注射或输注，或通过缓释系统或植入物(参见例如，Sidman等人,1983,Biopolymers[生物聚合物]22:547-556；Langer等人,1981,J.Biomed.Mater.[控释生物活性材料国际研讨会学报]Res.[生物医学材料研究杂志]15:167-277；Langer,1982,Chem.Tech.[化学技术]12:98-105；Epstein等人,1985Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美国国家科学院院刊]82:3688-3692；Hwang等人,1980Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美国国家科学院院刊]77:4030-4034；美国专利号6,350,466和6,316,024)。必要时，组合物也可以包含增溶剂和用于减轻注射部位疼痛的局部麻醉药如利多卡因。此外，也可以采用肺部施用，例如通过使用吸入器或雾化器以及具有雾化剂的配制品。参见例如，美国专利号6,019,968、5,985,320、5,985,309、5,934,272、5,874,064、5,855,913、5,290,540、和4,880,078；以及PCT公开号WO 92/19244、WO 97/32572、WO97/44013、WO 98/31346、和WO 99/66903。
本披露的组合物还可以使用多种已知方法中的一种或多种经由一种或多种施用途径施用。如本领域技术人员将理解的，施用途经和/或方式将随所希望的结果而变化。选择的MBM的施用途径包括静脉内、肌肉内、皮内、腹膜内、皮下、脊柱或其他一般施用途径，例如通过注射或输注。一般施用可代表除了肠道和局部施用以外的施用方式，通常通过注射，并且包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬脑膜外以及胸骨内注射和输注。可替代地，本披露的组合物可以经由非一般途径施用，例如局部、表皮或粘膜施用途径，例如，鼻内、口服、阴道、直肠、舌下或局部施用。在一个实施例中，所述MBM通过输注施用。在另一个实施例中，MBM皮下施用。
如果MBM以控释或缓释系统施用，则可以使用泵来实现控释或缓释(参见Langer,同上；Sefton,1987,CRC Crit.Ref Biomed.Eng.[CRC在生物医学工程中的参考评论]14:20；Buchwald等人,1980,Surgery[外科手术]88:507；Saudek等人,1989,N.Engl.J.Med.[新英格兰医学杂志]321:574)。聚合物材料可以用于实现本披露治疗剂的控释或缓释(参见例如，Medical Applications of Controlled Release[控释药物的医学应用],Langer和Wise(编辑),CRC Pres.[CRC出版社],Boca Raton,Fla.[佛罗里达州波卡拉顿](1974)；Controlled Drug Bioavailability,Drug Product Design and Performance[受控的药物生物利用率、药物产物设计以及性能],Smolen和Ball(编),Wiley[威利出版公司],NewYork[纽约市](1984)；Ranger和Peppas,1983,J.,Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.[高分子科学杂志-高分子化学评论]23:61；还参见Levy等人,1985,Science[科学]228:190；During等人,1989,Ann.Neurol.[神经病学进展]25:351；Howard等人,1989,J.Neurosurg.[神经外科杂志]71:105)；美国专利号5,679,377；美国专利号5,916,597；美国专利号5,912,015；美国专利号5,989,463；美国专利号5,128,326；PCT公开号WO 99/15154；以及PCT公开号WO 99/20253)。用于缓释配制品中的聚合物的实例包括但不限于聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸)、聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙交酯(PLG)、聚酸酐、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚(乙烯醇)、聚丙烯酰胺、聚(乙二醇)、聚丙交酯(PLA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)以及聚原酸酯。在一个实施例中，用于缓释配制品的聚合物是惰性的，不含可浸出的杂质，在储存时稳定，无菌并且可生物降解。可以将控释或缓释系统置于预防或治疗靶标附近，因此仅需要全身剂量的一部分(参见例如，Goodson,于Medical Applications of Controlled Release[控释的医学应用],同上,第2卷,第115-138页(1984))。
控释系统在Langer的综述中讨论(1990,Science[科学]249:1527-1533)。可以使用本领域技术人员已知的任何技术来产生包含本披露的一种或多种MBM的持续释放配制品。参见，例如，美国专利号4,526,938；PCT公开WO 91/05548；PCT公开WO 96/20698；Ning等人,1996,Radiotherapy&Oncology[放射疗法和肿瘤学]39:179-189；Song等人,1995,PDAJournal of Pharmaceutical Science&Technology[PDA药学科学与技术]50:372-397；Cleek等人,1997,Pro.Int'l.Symp.Control.相对Bioact.Mater.[控释生物活性材料国际研讨会学报]24:853-854；和Lam等人,1997,Proc.Int'l.Symp.ControlRel.Bioact.Mater.[控释生物活性材料国际研讨会学报]24:759-760。
如果局部施用MBM，则它们可以以软膏剂、乳膏剂、透皮贴剂、洗剂、凝胶、洗发剂、喷雾剂、气溶胶、溶液、乳油剂、或本领域技术人员熟知的其他形式配制。参见例如，Remington's Pharmaceutical Sciences and Introduction to Pharmaceutical DosageForms[雷明顿制药科学和药物剂型简介],第19版,Mack Pub.Co.(马克出版公司),伊斯顿,宾夕法尼亚州(1995)中。对于不可喷雾的局部剂型，通常使用粘性至半固体或固体形式，其包含载剂或一种或多种与局部施用相容并且具有动态粘度的赋形剂，在一些情况下，其具有大于水的动态粘度。合适的配制品包括但不限于溶液、悬浮液、乳油剂、乳膏剂、软膏剂、粉剂、搽剂、油膏剂等，如果希望，可以是灭菌的或与辅助剂(例如，防腐剂、稳定剂、润湿剂、缓冲液、或盐)混合，用于影响各种特性，例如像渗透压。其他合适的局部剂型包括可喷雾气溶胶制剂，其中在一些情况下将活性成分与固体或液体惰性载体组合包装在具有加压的挥发性物质(例如，气体推进剂，如氟利昂(Freon))的混合物中或挤瓶中。如果希望，还可以将保湿剂或湿润剂添加到药物组合物和剂型中。此类另外的成分的实例是熟知的。
如果鼻内施用包含MBM的组合物，则可以将所述MBM以气溶胶形式、喷雾剂、雾化剂或以滴剂形式配制。特别地，用于根据本披露使用的预防剂和治疗剂可以使用一种合适的推进剂(例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体)以从加压式包装或喷雾器的气溶胶喷雾展现的形式方便地进行递送。在增压式气溶胶的情况下，剂量单位可通过提供阀以递送计量的量来确定。在吸入器或吹入器中使用的胶囊剂和药筒(由例如明胶组成)可以配制成含有化合物和合适散剂基料(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
MBM(例如TBM)可以以组合疗法方案施用，如下文中的7.13节中所述。
在某些实施例中，可以配制MBM以确保体内适当分布。例如，血脑屏障(BBB)排除许多高度亲水性化合物。为确保本披露的治疗性化合物穿过BBB(如果希望)，可以将它们以例如脂质体配制。对于制备脂质体的方法，参见例如，美国专利号4,522,811；5,374,548；和5,399,331。脂质体可以包括被选择性运输至特定细胞或器官中，由此增强靶向药物递送的一个或多个部分(参见例如，Ranade,1989,J.Clin.Pharmacol.[临床药理学杂志]29:685)。示例性靶向部分包括叶酸或生物素(参见例如，Low等人的美国专利号5,416,016)；甘露糖苷(Umezawa等人,1988,Biochem.Biophys.Res.Commun.[生物化学与生物物理研究通讯]153:1038)；抗体(Bloeman等人,1995,FEBS Lett.[欧洲生化学会联合会快报]357:140；Owais等人,1995,Antimicrob.Agents Chemother.[抗微生物剂化学疗法]39:180)；表面活性剂蛋白质A受体(Briscoe等人,1995,Am.J.Physiol.[美国生理学杂志]1233:134)；p 120(Schreier等人,1994,J.Biol.Chem.[生物化学杂志]269:9090)；还参见Keinanen和Laukkanen,1994,FEBS Lett.[欧洲生化学会联合会快报]346:123；Killion和Fidler,1994,Immunomethods[免疫方法]4:273。
当用于组合疗法时，例如，如下文中的7.13节中所述，可以将MBM和一种或多种另外的药剂以相同药物组合物施用至受试者。可替代地，组合疗法的MBM和一种或多种另外的药剂可以以单独的药物组合物并行施用至受试者。
本文所述的治疗方法可以进一步包括进行“伴随诊断”测试，由此测试来自作为MBM疗法候选者的受试者的样品的MBM靶向的BCMA表达和/或TAA表达。伴随诊断测试可以在MBM疗法启动之前和/或在MBM治疗方案期间进行，以监测受试者对MBM疗法的持续适用性。伴随诊断中使用的药剂可以是MBM本身或另一种诊断剂，例如针对由MBM识别的BCMA或TAA的标记的单特异性抗体或用于检测TAA RNA的核酸探针。可以在伴随诊断测定中测试的样品可以是其中可以存在由MBM靶向的细胞的任何样品，例如肿瘤(例如，实体瘤)活组织切片、淋巴、粪便、尿液、血液或可能含有循环肿瘤细胞的任何其他体液。
7.12.治疗适应症
MBM可用于治疗与BCMA表达相关的任何疾病。例如，MBM可用于治疗经历过与BCMA表达升高相关的疾病的治疗的受试者，其中经历过针对升高水平的BCMA治疗的受试者表现出与升高水平的BCMA相关的疾病。
在一个方面，本披露提供抑制表达BCMA的肿瘤细胞生长的方法，所述方法包括使肿瘤细胞与MBM接触，从而抑制肿瘤细胞的生长。
在一个方面，本披露提供了治疗和/或预防免疫受损个体中出现的疾病的方法，所述方法包括施用本披露的MBM。特别地，本文披露了治疗与BCMA表达相关的疾病、障碍和病症的方法，包括施用本披露的MBM。
在某些方面，本文披露了治疗处于患有与BCMA表达相关的疾病、障碍和病症风险的患者的方法，所述方法包括施用本披露的MBM。
因此，本披露提供了用于治疗或预防与BCMA表达相关的疾病、障碍和病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本披露的MBM。
本披露还提供了用于预防、治疗和/或控制与表达BCMA的细胞相关的疾病(例如，表达BCMA的血液癌症或非典型癌症)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用MBM。在一个方面，受试者是人。与表达BCMA的细胞相关的病症的非限制性实例包括病毒或真菌感染，以及与粘膜免疫相关的病症。
7.12.1.癌症以及癌症相关疾病和障碍
在一个方面，本披露提供了一种治疗受试者的癌症的方法。所述方法包括向受试者施用MBM，从而治疗受试者的癌症。可通过MBM治疗的癌症的实例是与BCMA表达相关的癌症。
在一个方面，本披露提供了用于治疗癌症的方法，其中部分肿瘤对BCMA是阴性的，并且部分肿瘤对BCMA是阳性的。
在一个方面，本披露提供通过使用本披露的MBM治疗癌症的方法，其中BCMA在正常细胞和癌细胞上表达，但在正常细胞上以较低水平表达。在一个实施例中，所述方法进一步包括选择以一定亲和力结合的MBM：所述亲和力允许MBM结合并杀伤表达BCMA的癌细胞，但杀伤小于30％、25％、20％、15％、10％、5％或更少的表达BCMA的正常细胞，例如如通过本文所述的测定所确定的。例如，可以使用杀伤测定法，如基于Cr51 CTL的流式细胞术。在一个实施例中，所述MBM具有ABM1，所述ABM1对于BCMA具有10-4M至10-8M，例如10-5M至10-7M，例如10-6M或10-7M的结合亲和力KD。
在一个方面，本文披露了治疗增殖性疾病(例如癌症或恶性肿瘤或癌前病症(例如骨髓增生异常、骨髓增生异常综合征或白血病前期))的方法，所述包括施用MBM。在一个方面，所述癌症是血液学癌症。血液学癌症病症是影响血液、骨髓和淋巴系统的癌症类型，如白血病和恶性淋巴组织增生病症。在一个方面，所述血液学癌症是白血病。与BCMA相关的疾病或障碍的实例是多发性骨髓瘤(也称为MM)(参见Claudio等人,Blood.[血液]2002,100(6):2175-86；和Novak等人,Blood.[血液]2004,103(2):689-94)。多发性骨髓瘤，也称为浆细胞骨髓瘤或卡勒氏(Kahler)病，是以骨髓中异常或恶性血浆B细胞积聚为特征的癌症。通常，癌细胞侵入邻近的骨骼，破坏骨骼结构并导致骨痛和骨折。大多数骨髓瘤病例的特征还在于副蛋白(也称为M蛋白或骨髓瘤蛋白)的产生，所述副蛋白是恶性浆细胞的克隆增殖过量而产生的异常免疫球蛋白。根据国际骨髓瘤工作组(International Myeloma WorkingGroup,IMWG)的诊断标准，血清副蛋白水平超过30g/L即诊断为多发性骨髓瘤(参见Kyle等人(2009),Leukemia.[白血病]23:3-9)。多发性骨髓瘤的其他症状或体征包括肾功能减退或肾功能衰竭、骨病变、贫血、高钙血症和神经症状。
可以通过本文所述的组合物和方法治疗的其他浆细胞增殖性障碍包括但不限于无症状性骨髓瘤(冒烟型多发性骨髓瘤或惰性骨髓瘤)、意义未明的单克隆丙种球蛋白血症(MGUS)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、浆细胞瘤(例如，浆细胞恶性增殖、孤立性骨髓瘤、孤立性浆细胞瘤、髓外浆细胞瘤和多发性浆细胞瘤)、全身性淀粉样蛋白轻链淀粉样变性、和POEMS综合征(也称为克罗-富克斯综合征、高月病和PEP综合征)。
与BCMA相关的疾病或病症的另一个实例是霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤(参见Chiu等人,Blood.[血液]2007,109(2):729-39；He等人,J Immunol.[免疫学杂志]2004,172(5):3268-79)。
霍奇金氏淋巴瘤(HL)也称为霍奇金氏病，是起源于白细胞或淋巴细胞的淋巴系统癌症。构成淋巴瘤的异常细胞称为里德-斯德伯格(Reed-Sternberg)细胞。在霍奇金氏淋巴瘤中，癌症从一个淋巴结组扩散到另一个淋巴结组。根据里德-斯德伯格细胞形态和里德-斯德伯格细胞周围的细胞组成(通过淋巴结活检确定)，霍奇金氏淋巴瘤可细分为四种病理亚型：结节性硬化HL、混合细胞亚型、淋巴细胞富集或淋巴细胞优势、淋巴细胞耗减。一些霍奇金氏淋巴瘤也可以是结节性淋巴细胞优势型霍奇金氏淋巴瘤，或者可以是未指明的。霍奇金氏淋巴瘤的症状和体征包括颈部、腋窝或腹股沟的淋巴结无痛性肿胀、发烧、盗汗、体重减轻、疲劳、瘙痒或腹痛。
非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)包括多种血癌，血癌包括除霍奇金氏淋巴瘤之外的任何类型的淋巴瘤。非霍奇金氏淋巴瘤的亚型主要通过细胞形态学、染色体畸变和表面标志物来分类。NHL亚型(或NHL相关癌症)包括B细胞淋巴瘤，如但不限于伯基特淋巴瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病(B-CLL)、B细胞幼淋巴细胞白血病(B-PLL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)(例如，血管内大B细胞淋巴瘤和原发性纵隔B细胞淋巴瘤)、滤泡性淋巴瘤(例如，滤泡中心淋巴瘤、滤泡小裂细胞)、毛细胞白血病、高级B细胞淋巴瘤(伯基特样)、淋巴浆细胞性淋巴瘤(瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症)、套细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤(例如，结外边缘区B细胞淋巴瘤或粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、结节边缘区B细胞淋巴瘤和脾边缘区B细胞淋巴瘤)、浆细胞瘤/骨髓瘤、前体B淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤(PB-LBL/L)、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、原发性眼内淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)；和T细胞淋巴瘤，如但不限于间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、成人T细胞淋巴瘤/白血病(例如，冒烟型、慢性、急性和淋巴瘤性)、血管中心性淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤(例如，蕈样肉芽肿、塞扎里(Sezary)综合征等)、结外自然杀伤/T细胞淋巴瘤(鼻型)、肠病型肠T细胞淋巴瘤、大颗粒淋巴细胞白血病、前体T淋巴母细胞性淋巴瘤/白血病(T-LBL/L)、T细胞慢性淋巴细胞性白血病/幼淋巴细胞性白血病(T-CLL/PLL)、和未指明的外周T细胞淋巴瘤。霍奇金氏淋巴瘤的症状和体征包括颈部、腋窝或腹股沟的淋巴结无痛性肿胀、发烧、盗汗、体重减轻、疲劳、瘙痒、腹痛、咳嗽或胸痛。
BCMA表达也与瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)(也称为淋巴浆细胞性淋巴瘤(LPL))相关联。(参见Elsawa等人,Blood.[血液]2006,107(7):2882-8)。瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症以前被认为与多发性骨髓瘤相关联，但最近被归类为非霍奇金氏淋巴瘤的亚型。WM的特征在于不受控制的B细胞淋巴细胞增殖，导致贫血并产生过量的副蛋白或免疫球蛋白M(IgM)，该副蛋白使血液变稠并导致高粘滞综合征。WM的其他症状或体征包括发烧、盗汗、疲劳、贫血、体重减轻、淋巴结病变或脾肿大、视力模糊、头晕、鼻出血、牙龈出血、不常见的瘀伤、肾功能损伤或衰竭、淀粉样变性或周围神经病变。
与BCMA表达相关的疾病或障碍的另一个实例是脑癌。具体而言，BCMA的表达与星形细胞瘤或胶质母细胞瘤有关(参见Deshayes等人,Oncogene.[癌基因]2004,23(17):3005-12,Pelekanou等人.,PLoS One.[公共科学图书馆：综合]2013,8(12):e83250)。星形细胞瘤是由星形胶质细胞产生的肿瘤，星形胶质细胞是脑中的一种神经胶质细胞类型。胶质母细胞瘤(也称为多形性胶质母细胞瘤或GBM)是星形细胞瘤的最恶性形式，并且被认为是脑癌的最晚期(IV期)。胶质母细胞瘤有两种变体：巨细胞胶质母细胞瘤和神经胶质肉瘤。其他星形细胞瘤包括幼年毛细胞星形细胞瘤(JPA)、纤维性星形细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤(PXA)、胚胎发育不良性神经上皮瘤(DNET)和退行性星形细胞瘤(AA)。
与胶质母细胞瘤或星形细胞瘤相关的症状或体征包括脑部压力增加、头痛、癫痫发作、记忆丧失、行为改变、身体一侧运动或感觉丧失、语言功能障碍、认知缺损、视力缺损、恶心、呕吐以及手臂或腿部虚弱。
手术移除肿瘤(或切除)是尽可能多地除去神经胶质瘤而不损伤或对正常周围脑损伤最小的标准治疗。通常在手术后使用放疗和/或化疗来抑制和减缓来自任何其余癌细胞或卫星病灶的复发疾病。放射治疗包括全脑放疗(常规体外束辐射)、靶向三维适形放射治疗和靶向放射性核素。通常用于治疗胶质母细胞瘤的化疗剂包括替莫唑胺(temozolomide)、吉非替尼(gefitinib)或厄洛替尼(erlotinib)和顺铂。血管生成抑制剂(如贝伐单抗(Bevacizumab)
Figure BDA0003459917200004081
)通常也与化疗和/或放疗组合使用。
支持性治疗经常也用于缓解神经症状和改善神经功能，并且与本文所述的任何癌症疗法组合施用。主要支持性药剂包括抗惊厥药和皮质类固醇。因此，本披露的组合物和方法可以与任何标准或支持性治疗组合使用，以治疗胶质母细胞瘤或星形细胞瘤。
本披露提供用于治疗癌症的组合物和方法。在一个方面，所述癌症是血液癌症，包括但不限于白血病或淋巴瘤。在一个方面，本文披露了治疗癌症和恶性肿瘤的方法，所述癌症和恶性肿瘤包括但不限于，例如，急性白血病，其包括但不限于，例如B细胞急性淋巴细胞性白血病(“BALL”)、T细胞急性淋巴细胞性白血病(“TALL”)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)；一种或多种慢性白血病，其包括但不限于例如慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)；另外的血液癌或血液病症，包括但不限于例如B细胞幼淋巴细胞性白血病、母细胞性浆细胞样树突状细胞瘤、伯基特淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞白血病、小细胞或大细胞滤泡性淋巴瘤、恶性淋巴组织增生症、MALT淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常和骨髓增生异常综合征、非霍奇金氏淋巴瘤、浆母细胞淋巴瘤、浆细胞样树突状细胞瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、和“白血病前期”(这是由髓系血细胞的无效产生(或发育不良)联合的血液病症的多样化集合)等。此外，与BCMA表达相关的疾病包括但不限于例如表达BCMA的非典型和/或非经典癌症、恶性肿瘤、癌前病症或增殖性疾病。
在一些实施例中，本披露的MBM可以用于治疗疾病，包括但不限于浆细胞增殖性障碍(例如，无症状性骨髓瘤(冒烟型多发性骨髓瘤或惰性骨髓瘤))、意义未明的单克隆丙种球蛋白血症(MGUS)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、浆细胞瘤(例如，浆细胞恶性增殖、孤立性骨髓瘤、孤立性浆细胞瘤、髓外浆细胞瘤和多发性浆细胞瘤)、全身性淀粉样蛋白轻链淀粉样变性、和POEMS综合征(也称为克罗-富克斯综合征、高月病和PEP综合征)。
在一些实施例中，MBM可以用于治疗疾病，包括但不限于癌症，例如本文所述的癌症，例如前列腺癌(例如，去势抵抗性或治疗抵抗性前列腺癌或转移性前列腺癌)、胰腺癌、肺癌。
本披露还提供了用于抑制表达BCMA的细胞群的增殖或减少表达BCMA的细胞群的方法，所述方法包括使包含表达BCMA的细胞群与本披露的MBM接触。在一方面，本披露提供了用于抑制表达BCMA的癌细胞群的增殖或减少表达BCMA的癌细胞群的方法，所述方法包括使表达BCMA的癌细胞群与MBM接触。在一个方面，本披露提供了用于抑制表达BCMA的癌细胞群的增殖或减少表达BCMA的癌细胞群的方法，所述方法包括使表达BCMA的癌细胞群与MBM接触。在某些方面，在患有骨髓性白血病或与表达BCMA的细胞相关的另一种癌症的受试者中、或者在骨髓性白血病或与表达BCMA的细胞相关的另一种癌症的动物模型中，相对于阴性对照，所述方法将细胞和/或癌细胞的数量、数目、量或百分比减少至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少65％、至少75％、至少85％、至少95％、或至少99％。在一个方面，受试者是人。
本披露提供了用于预防与表达BCMA的细胞相关的癌症复发的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用MBM。
7.12.2.非癌症相关疾病和障碍
与BCMA表达相关的非癌症相关疾病和病症也可以通过本文披露的组合物和方法治疗。与BCMA表达相关的非癌症相关疾病和病症的实例包括但不限于：病毒感染；例如，HIV、真菌感染，例如新型隐球菌(C.neoformans)；和自身免疫性疾病。
可以用本披露的MBM治疗的自身免疫性障碍包括系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征、硬皮病、类风湿性关节炎(RA)、幼年特发性关节炎、移植物抗宿主病、皮肌炎、I型糖尿病、桥本氏甲状腺炎、格雷夫斯病、爱迪生氏病、乳糜泻、与黏膜免疫相关的病症、肠易激综合征(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、恶性贫血、寻常型天疱疮、白癜风、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、巨细胞动脉炎、重症肌无力、多发性硬化症(MS)(例如，复发缓解型多发性硬化症(RRMS))、肾小球肾炎、肺出血肾炎综合征、大疱性类天疱疮、溃疡性结肠炎、格巴二氏综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、抗磷脂综合征、发作性睡病、结节病、和韦格纳氏肉芽肿病。
在一些实施例中，本披露的MBM用于治疗系统性红斑狼疮(SLE)。
在一些实施例中，本披露的MBM用于治疗干燥综合征。
在一些实施例中，本披露的MBM用于治疗硬皮病。
在一些实施例中，本披露的MBM用于治疗类风湿性关节炎(RA)。
在一些实施例中，本披露的MBM用于治疗幼年特发性关节炎。
在一些实施例中，本披露的MBM用于治疗移植物抗宿主病。
在一些实施例中，本披露的MBM用于治疗皮肌炎。
在一些实施例中，本披露的MBM用于治疗I型糖尿病。
在一些实施例中，本披露的MBM用于治疗桥本氏甲状腺炎。
在一些实施例中，本披露的MBM用于治疗格雷夫斯病。
在一些实施例中，本披露的MBM用于治疗爱迪生氏病。
在一些实施例中，本披露的MBM用于治疗乳糜泻。
在一些实施例中，本披露的MBM用于治疗克罗恩病。
在一些实施例中，本披露的MBM用于治疗恶性贫血。
在一些实施例中，本披露的MBM用于治疗寻常型天疱疮。
在一些实施例中，本披露的MBM用于治疗白癜风。
在一些实施例中，本披露的MBM用于治疗自身免疫性溶血性贫血。
在一些实施例中，本披露的MBM用于治疗特发性血小板减少性紫癜。
在一些实施例中，本披露的MBM用于治疗巨细胞动脉炎。
在一些实施例中，本披露的MBM用于治疗重症肌无力。
在一些实施例中，本披露的MBM用于治疗多发性硬化症(MS)。在一些实施例中，所述MS是复发缓解型多发性硬化症(RRMS)。
在一些实施例中，本披露的MBM用于治疗肾小球肾炎。
在一些实施例中，本披露的MBM用于治疗肺出血肾炎综合征。
在一些实施例中，本披露的MBM用于治疗大疱性类天疱疮。
在一些实施例中，本披露的MBM用于治疗溃疡性结肠炎。
在一些实施例中，本披露的MBM用于治疗格巴二氏综合征。
在一些实施例中，本披露的MBM用于治疗慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病。
在一些实施例中，本披露的MBM用于治疗抗磷脂综合征。
在一些实施例中，本披露的MBM用于治疗发作性睡病。
在一些实施例中，本披露的MBM用于治疗结节病。
在一些实施例中，本披露的MBM用于治疗韦格纳氏肉芽肿病。
7.13.组合疗法
本披露的MBM(例如TBM)可以与其他已知的药剂和疗法组合使用。例如，所述MBM可用于治疗方案，所述治疗方案与手术、化疗、抗体、辐射、肽疫苗、类固醇、细胞毒素、蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物(例如IMiD)、BH3模拟物、细胞因子疗法、干细胞移植或其任何组合进行组合。不受理论的束缚，据信，本披露的MBM的优点之一是它们可以避免向患有癌症(例如，B细胞恶性肿瘤)的受试者施用单独的抗体的需要。因此，在某些实施例中，所述一种或多种另外的药剂并不包括抗体(例如利妥昔单抗)。
为了方便起见，与MBM组合使用的药剂在本文中被称为“另外的”药剂。
如本文所用的，“组合”施用意指在受试者患病期间将两种(或更多种)不同的治疗递送至受试者，例如在受试者被诊断患有障碍后并且在所述障碍被治愈或清除前或者在由于其他原因终止治疗前递送两种或更多种治疗。在一些实施例中，第一治疗的递送在第二治疗的递送开始时仍在进行，所以就施用而言存在重叠。这在本文中有时被称为“同时递送”或“并行递送”。例如，可以将每种疗法在相同的时间或以任何顺序依序在不同的时间点给予至受试者；然而，如果不在相同的时间施用，则它们应当在时间上充分接近地施用，从而以提供所期望的治疗效果。
MBM和一种或多种另外的药剂可以以相同或分开的组合物同时或依序施用。对于依序施用，可以首先施用所述MBM，并且可以其次施用另外的药剂，或者可以颠倒施用顺序。
所述MBM和一种或多种另外的药剂可以以任何适当的形式和通过任何合适的途径施用至受试者。在一些实施例中，所述施用途径是相同的。在其他实施例中，所述施用途径是不同的。
在其他实施例中，一种治疗的递送在另一种治疗的递送开始前结束。
在每一种情况的一些实施例中，治疗因组合施用而更有效。例如，与不存在第一治疗的条件下施用第二治疗所观察到的结果相比，第二治疗更有效，例如使用更少的第二治疗观察到等效的作用，或者第二治疗将症状减少更大的程度，或者观察到对第一治疗而言类似的情况。在一些实施例中，与一种治疗不存在的情况下递送另一种治疗所观察到的结果相比，递送使得症状或与所述障碍相关的有他参数减少更多。两种治疗的作用可以部分累加、完全累加或大于累加。所述递送可以使得当递送第二治疗时，递送的第一治疗的作用仍然是可检测的。
MBM和/或另外的药剂可以在活性障碍期间，或在缓解或活性较低的疾病期间施用。MBM可以在用一种或多种另外的药剂治疗之前施用，与用一种或多种另外的药剂治疗并行施用，在用一种或多种另外的药剂治疗后施用，或在障碍缓解期间施用。
当组合施用时，可以将MBM和/或一种或多种另外的药剂以比单独使用(例如，作为单一疗法)的每种药剂的量或剂量更高、更低或相同的量或剂量施用。
本披露的组合疗法的一种或多种另外的药剂可以并行施用至受试者。可以将每种疗法以任何适当的形式并通过任何合适的途径一起或分别施用于受试者。
所述MBM和一种或多种另外的药剂可以通过相同或不同施用途径施用至受试者。
可以循环施用所述MBM和一种或多种另外的药剂。循环疗法涉及施用第一疗法(例如，第一预防剂或治疗剂)一段时间，随后施用第二疗法(例如，第二预防剂或治疗剂)一段时间，任选地，随后施用第三疗法(例如，预防剂或治疗剂)一段时间等，并重复这种依序施用，即循环，以减少对所述疗法之一的抗性的发展，以避免或减少所述疗法之一的副作用，和/或以改善所述疗法的功效。
在某些情况下，所述一种或多种另外的药剂是其他抗癌剂、抗过敏剂、抗恶心剂(或抗呕剂)、镇痛药、细胞保护剂及其组合。
在一个实施例中，MBM与抗癌剂(例如，化学治疗剂)组合施用。示例性化疗剂包括蒽环类(例如，多柔比星(例如，脂质体多柔比星))、长春花生物碱(例如，长春花碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨)、烷基化剂(例如，环磷酰胺、达卡巴嗪、美法仑、异环磷酰胺、替莫唑胺)、免疫细胞抗体(例如，阿仑珠单抗、吉妥单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、奥比妥珠单抗、奥法木单抗、达雷妥木单抗、依洛妥珠单抗)、抗代谢物(包括例如叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂(例如，氟达拉滨))、mTOR抑制剂、TNFR糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白(GITR)激动剂、蛋白酶体抑制剂(例如，阿克拉霉素A、胶霉毒素或硼替佐米)、免疫调制剂如沙利度胺或沙利度胺衍生物(例如，来那度胺)。
考虑用于组合疗法的一般化疗药剂包括阿那曲唑
Figure BDA0003459917200004141
比卡鲁胺
Figure BDA0003459917200004142
硫酸博莱霉素
Figure BDA0003459917200004143
白消安
Figure BDA0003459917200004144
白消安注射液
Figure BDA0003459917200004145
卡培他滨
Figure BDA0003459917200004146
N4-戊氧基羰基-5-脱氧-5-氟胞苷、卡铂
Figure BDA0003459917200004147
卡莫司汀
Figure BDA0003459917200004148
苯丁酸氮芥
Figure BDA0003459917200004149
顺铂
Figure BDA00034599172000041410
克拉屈滨
Figure BDA00034599172000041411
环磷酰胺(
Figure BDA00034599172000041412
或
Figure BDA00034599172000041413
)、阿糖胞苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷
Figure BDA00034599172000041414
阿糖胞苷脂质体注射液
Figure BDA00034599172000041415
达卡巴嗪
Figure BDA00034599172000041416
更生霉素(放线菌素D、Cosmegan)、盐酸柔红霉素
Figure BDA00034599172000041417
柠檬酸柔红霉素脂质体注射液
Figure BDA00034599172000041418
地塞米松、多西他赛
Figure BDA00034599172000041419
盐酸多柔比星
Figure BDA00034599172000041420
Figure BDA00034599172000041421
依托泊苷
Figure BDA00034599172000041422
磷酸氟达拉滨
Figure BDA00034599172000041423
5-氟尿嘧啶
Figure BDA00034599172000041424
氟他胺
Figure BDA00034599172000041425
tezacitibine、吉西他滨(二氟脱氧胞苷(difluorodeoxycitidine))、羟基脲
Figure BDA00034599172000041426
伊达比星
Figure BDA00034599172000041427
异环磷酰胺
Figure BDA00034599172000041428
伊立替康
Figure BDA00034599172000041429
L-天冬酰胺酶
Figure BDA00034599172000041430
甲酰四氢叶酸钙、美法仑
Figure BDA00034599172000041431
6-巯基嘌呤
Figure BDA00034599172000041432
甲氨蝶呤
Figure BDA00034599172000041433
米托蒽醌(mitoxantrone)
Figure BDA00034599172000041434
吉妥单抗(mylotarg)、紫杉醇
Figure BDA00034599172000041435
phoenix(Yttrium90/MX-DTPA)、喷司他丁、polifeprosan 20共卡莫司汀植入物
Figure BDA00034599172000041436
柠檬酸它莫西芬
Figure BDA00034599172000041437
替尼泊苷
Figure BDA00034599172000041438
6-硫鸟嘌呤、噻替派(thiotepa)、替拉扎明(tirapazamine)
Figure BDA00034599172000041439
注射用托泊替康盐酸盐
Figure BDA00034599172000041440
长春花碱
Figure BDA00034599172000041441
长春新碱
Figure BDA00034599172000041442
和长春瑞滨
Figure BDA00034599172000041443
尤其受关注的用于与本披露的MBM组合的抗癌剂包括：蒽环霉素；烷基化剂；抗代谢物；抑制钙依赖性磷酸酶钙调磷酸酶或p70S6激酶FK506)或抑制p70S6激酶的药物；mTOR抑制剂；免疫调节剂；长春花生物碱；蛋白酶体抑制剂；GITR激动剂(例如，GWN323)；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；CDK4激酶抑制剂；BTK抑制剂；MKN激酶抑制剂；DGK激酶抑制剂；溶瘤病毒；BH3模拟物；和细胞因子疗法。
MBM可以与一种或多种抗癌剂组合施用，所述抗癌剂防止或减缓由MBM的ABM中的一个或多个靶向的抗原的脱落，由此减少可溶性抗原的量，和/或增加细胞表面结合的抗原的量。例如，MBM可以与ADAM10/17抑制剂(例如INCB7839)组合施用，例如用来阻断通过ADAM10/17的从癌细胞释放的抗原的脱落，或可以与磷脂酶抑制剂组合施用，例如用来阻断通过磷脂酶的从癌细胞释放的抗原的脱落。对于与本披露的MBM组合，还特别感兴趣的是γ分泌酶调节剂，例如γ分泌酶抑制剂(GSI)。
示例性的烷化剂包括但不限于氮芥、乙烯亚胺衍生物、烷基磺酸盐、亚硝基脲和三氮烯)：乌拉莫司汀(Aminouracil
Figure BDA0003459917200004151
Figure BDA0003459917200004152
Figure BDA0003459917200004153
Uracil nitrogen
Figure BDA0003459917200004154
Figure BDA0003459917200004155
)、氮芥(chlormethine)
Figure BDA0003459917200004156
环磷酰胺(
Figure BDA0003459917200004157
Figure BDA0003459917200004158
RevimmuneTM)、异环磷酰胺
Figure BDA0003459917200004159
美法仑
Figure BDA00034599172000041510
苯丁酸氮芥
Figure BDA00034599172000041511
哌泊溴烷
Figure BDA00034599172000041512
三乙烯蜜胺
Figure BDA00034599172000041513
三乙烯硫代磷酰胺、替莫唑胺
Figure BDA00034599172000041514
噻替派
Figure BDA00034599172000041515
白消安
Figure BDA00034599172000041516
Figure BDA00034599172000041517
卡莫司汀
Figure BDA00034599172000041518
洛莫司汀
Figure BDA00034599172000041519
链脲佐菌素
Figure BDA00034599172000041520
和达卡巴嗪
Figure BDA00034599172000041521
另外的示例性烷化剂包括而不限于奥沙利铂
Figure BDA00034599172000041522
替莫唑胺(
Figure BDA00034599172000041523
和
Figure BDA00034599172000041524
)；更生霉素(也称为放线菌素-D、
Figure BDA00034599172000041525
)；美法仑(也称为L-PAM、L-溶肉瘤素和苯丙氨酸氮芥、
Figure BDA00034599172000041526
)；六甲蜜胺(也称为六甲基三聚氰胺(HMM)、
Figure BDA00034599172000041527
)；卡莫司汀
Figure BDA00034599172000041528
苯达莫司汀
Figure BDA00034599172000041529
白消安(
Figure BDA00034599172000041530
和
Figure BDA00034599172000041531
)；卡铂
Figure BDA00034599172000041532
洛莫司汀(也称为CCNU、
Figure BDA0003459917200004161
)；顺铂(也称为CDDP、
Figure BDA0003459917200004162
和
Figure BDA0003459917200004163
-AQ)；苯丁酸氮芥
Figure BDA0003459917200004164
环磷酰胺(
Figure BDA0003459917200004165
和
Figure BDA0003459917200004166
)；达卡巴嗪(也称为DTIC、DIC和咪唑甲酰胺、
Figure BDA0003459917200004167
)；六甲蜜胺(也称为六甲基三聚氰胺(HMM)、
Figure BDA0003459917200004168
)；异环磷酰胺
Figure BDA0003459917200004169
Prednumustine；丙卡巴肼
Figure BDA00034599172000041610
二氯甲基二乙胺(也称为氮芥、盐酸氮芥和盐酸二氯甲基二乙胺、
Figure BDA00034599172000041611
)；链脲佐菌素
Figure BDA00034599172000041612
噻替派(也称为硫代磷酰胺、TESPA和TSPA、
Figure BDA00034599172000041613
)；环磷酰胺
Figure BDA00034599172000041614
Figure BDA00034599172000041615
和盐酸苯达莫司汀
Figure BDA00034599172000041616
示例性mTOR抑制剂包含例如坦罗莫司；地磷莫司(正式地称为deferolimus，(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-2,3,10,14,20-五氧杂-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧基环己基二甲基次膦酸酯，也称为AP23573和MK8669，并且描述于PCT公开号WO 03/064383中)；依维莫司(
Figure BDA00034599172000041617
或RAD001)；雷帕霉素(AY22989，
Figure BDA00034599172000041618
)；塞马莫德(simapimod)(CAS 164301-51-3)；emsirolimus，(5-{2,4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇(AZD8055)；2-氨基-8-[反式-4-(2-羟基乙氧基)环己基]-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(PF04691502，CAS 1013101-36-4)；和N2-[1,4-二氧代-4-[[4-(4-氧代-8-苯基-4H-1-苯并吡喃-2-基)吗啉-4-基]甲氧基]丁基]-L-精氨酰甘氨酰-L-α-天冬氨酰L-丝氨酸-(SEQ IDNO:555),内盐(SF1126，CAS 936487-67-1)和XL765。
示例性免疫调节剂包括例如阿托珠单抗(可购自
Figure BDA00034599172000041619
)；聚乙二醇非格司亭
Figure BDA00034599172000041620
来那度胺(CC-5013，
Figure BDA00034599172000041621
)；IMID(例如沙利度胺
Figure BDA00034599172000041622
来那度胺、泊马度胺、和阿普斯特)、actimid(CC4047)；和IRX-2(包括白介素1、白介素2、和干扰素γ的人细胞因子的混合物，CAS 951209-71-5，可购自IRX治疗公司(IRX Therapeutics))。
示例性蒽环霉素包括例如，多柔比星(
Figure BDA0003459917200004171
和
Figure BDA0003459917200004172
)；博莱霉素
Figure BDA0003459917200004173
柔红霉素(盐酸柔红霉素、道诺霉素、和盐酸红比霉素，
Figure BDA0003459917200004174
)；柔红霉素脂质体(柔红霉素柠檬酸盐脂质体，
Figure BDA0003459917200004175
)；米托蒽醌(DHAD，
Figure BDA0003459917200004176
)；表柔比星(EllenceTM)；伊达比星(
Figure BDA0003459917200004177
Idamycin
Figure BDA0003459917200004178
)；丝裂霉素C
Figure BDA0003459917200004179
格尔德霉素；除莠霉素；近灰霉素(ravidomycin)；和去乙酰近灰霉素(desacetylravidomycin)。
示例性长春花生物碱包括例如，酒石酸长春瑞滨
Figure BDA00034599172000041710
长春新碱
Figure BDA00034599172000041711
和长春地辛
Figure BDA00034599172000041712
)；长春碱(也称为硫酸长春碱、长春花碱和VLB，
Figure BDA00034599172000041713
和
Figure BDA00034599172000041714
)；和长春瑞滨
Figure BDA00034599172000041715
示例性蛋白酶体抑制剂包括硼替佐米
Figure BDA00034599172000041716
卡非佐米(PX-171-007，(S)-4-甲基-N-((S)-1-(((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代戊-2-基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰胺基)-4-苯基丁酰胺基)-戊酰胺)；marizomib(NPI-0052)；艾沙佐米柠檬酸盐(MLN-9708)；delanzomib(CEP-18770)；和O-甲基-N-[(2-甲基-5-噻唑基)羰基]-L-丝氨酰基-O-甲基-N-[(1S)-2-[(2R)-2-甲基-2-环氧乙烷基]-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基]-L-丝氨酰胺(ONX-0912)。
示例性BH3模拟物包括维尼托克莱克斯(venetoclax)(ABT-737，4-{4-[(4’-氯-2-二苯基基)甲基]-1-哌嗪基}-N-[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)-2-丁基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺和那维托克莱克斯(navitoclax)(以前称为ABT-263)。
示例性细胞因子疗法包括白介素2(IL-2)和干扰素-α(IFN-α)。
在某些方面，不同的化学治疗剂的“混合物”作为一种或多种另外的药剂施用。
在一个方面，本披露提供了一种用于治疗患有与BCMA表达相关的疾病的受试者的方法，所述方法包括将有效量的以下施用至受试者：(i)本披露的MBM、和(ii)γ分泌酶抑制剂(GSI)。
在一个方面，本披露提供了一种用于治疗已接受针对与BCMA表达相关的疾病的治疗的受试者的方法，所述方法包括将有效量的以下施用至受试者：(i)本披露的MBM、和(ii)GSI。
在一个实施例中，所述MBM和所述GSI同时或依序施用。在一个实施例中，所述MBM在施用GSI之前施用。在一个实施例中，所述GSI在施用MBM之前施用。在一个实施例中，所述MBM和所述GSI同时施用。
在一个实施例中，所述GSI在施用MBM之前施用(例如GSI在施用MBM之前1、2、3、4、或5天施用)，任选地其中在施用GSI之后和施用MBM之前，所述受试者显示细胞表面BCMA表达水平的增加和/或可溶性BCMA水平的降低。
在一些实施例中，所述GSI是降低γ分泌酶的表达和/或功能的小分子，例如本文披露的小分子GSI。在一个实施例中，所述GSI选自LY-450139、PF-5212362、BMS-708163、MK-0752、ELN-318463、BMS-299897、LY-411575、DAPT、BMS-906024、PF-3084014、RO4929097、和LY3039478。在一个实施例中，所述GSI选自PF-5212362、ELN-318463、BMS-906024、和LY3039478。示例性GSI披露于Takebe等人,Pharmacol Ther.[药理学与治疗学]2014年2月；141(2):140-9；和Ran等人,EMBO Mol Med.[EMBO分子医学]2017年7月；9(7):950-966。
在一些实施例中，MK-0752与多西他赛组合施用。在一些实施例中，MK-0752与吉西他滨组合施用。在一些实施例中，BMS-906024与化疗组合施用。
在一些实施例中，所述GSI可以是具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；
Figure BDA0003459917200004191
其中环A是芳基或杂芳基；R1、R2、和R4中的每个独立地是氢、C1-C6烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基，其中每个C1-C6烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基被0-6次独立出现的卤素、-ORA、-SRA、-C(O)ORA、-C(O)N(RA)(RB)、-N(RA)(RB)、或-C(NRC)N(RA)(RB)取代；每个R3a、R3b、R5a、和R5b独立地是氢、卤素、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基，其中每个C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基被0-6次独立出现的卤素、-OH、-ORA、-SRA、-C(O)ORA、-C(O)N(RA)(RB)、-N(RA)(RB)、或-C(NRC)N(RA)(RB)取代；R6是氢、C1-C6烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基，其中每个C1-C6烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基被0-6次独立出现的卤素、-OH、或C1-C6烷氧基取代；并且每个RA、RB、和RC独立地氢、C1-C6烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基，其中每个C1-C6烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基被0-6次独立出现的卤素、-OH、或C1-C6烷氧基取代。
在一些实施例中，环A是芳基(例如，苯基)。在一些实施例中，R1是-CH3。在一些实施例中，R2和R4中的每个独立地是氢。在一些实施例中，R3a是-CH3且R3b是氢。在一些实施例中，R5a是氢且R5b是-CH(CH3)2。在一些实施例中，R6是氢。
在另外的实施例中，所述GSI是美国专利号7,468,365中描述的化合物。在一个实施例中，所述GSI是LY-450139，即司马西特，(S)-2-羟基-3-甲基-N-((S)-1-(((S)-3-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)丁酰胺，或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，所述GSI是
Figure BDA0003459917200004201
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述GSI是具有式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐；
Figure BDA0003459917200004202
其中环B是芳基或杂芳基；L是键、C1-C6亚烷基、-S(O)2-、-C(O)-、-N(RE)(O)C-、或-OC(O)-；每个R7独立地是卤素、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基，其中每个C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基独立地被0-6次出现的卤素、-ORD、-SRD、-C(O)ORD、-C(O)N(RD)(RE)、-N(RD)(RE)、或-C(NRF)N(RD)(RE)取代；R8是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基，其中，每个C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基被0-6次独立出现的卤素、-ORD、-SRD、-C(O)ORD、-C(O)N(RD)(RE)、-N(RD)(RE)、或-C(NRF)N(RD)(RE)取代；R9和R10中的每个独立地是氢、卤素、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基，其中每个C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基被0-6次独立出现的卤素、-ORD、-SRD、-C(O)ORD、-C(O)N(RD)(RE)、-N(RD)(RE)、或-C(NRI)N(RG)(RH)取代；每个RD、RE、和RF独立地是氢、C1-C6烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基，其中每个C1-C6烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基被0-6次独立出现的卤素、-OH、或C1-C6烷氧基取代；并且n是0、1、2、3、4或5。
在一些实施例中，环B是杂芳基(例如，硫代呋喃基)。在一些实施例中，L是-S(O)2。在一些实施例中，R7是氯并且n是1。在一些实施例中，R8是-CH2OH。在一些实施例中，R9和R10中的每个独立地是-CF3。
在另外的实施例中，所述GSI是美国专利号7,687,666中描述的化合物。在一个实施例中，所述GSI是PF-5212362，即贝伽司他(begacestat)，GSI-953，或(R)-5-氯-N-(4,4,4-三氟-1-羟基-3-(三氟甲基)丁烷-2-基)噻吩-2-磺胺，或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，所述GSI是
Figure BDA0003459917200004211
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述GSI是具有式(III)的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003459917200004212
其中环C和环D中的每个独立地是芳基或杂芳基；
R11、R12、和R14中的每个独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基，其中每个C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-S(O)RG-、-S(O)2RG-、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基被0-6次独立出现的卤素、-ORG、-SRG、-C(O)ORG、-C(O)N(RG)(RH)、-N(RG)(RH)、或-C(NRI)N(RG)(RH)取代；R13a和R13b中的每个是氢、卤素、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基，其中每个C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基被0-6次独立出现的卤素、-ORG、-SRG、-C(O)ORG、-C(O)N(RG)(RH)、-N(RG)(RH)、或-C(NRI)N(RG)(RH)取代；每个R15和R16独立地是卤素、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基，其中每个C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基被0-6次独立出现的卤素、-ORG、-SRG、-C(O)ORG、-C(O)N(RG)(RH)、-N(RG)(RH)、或-C(NRI)N(RG)(RH)取代；每个RG、RH、和RI独立地是氢、C1-C6烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基，其中每个C1-C6烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基被0-6次独立出现的卤素、-OH、或C1-C6烷氧基取代；并且m、n、和p中的每个独立地是0、1、2、3、4、或5。
在一些实施例中，环C是芳基(例如，苯基)。在一些实施例中，环D是杂芳基(例如，1,2,4-噁二唑)。在一些实施例中，R15是氟且n是1。在一些实施例中，p是0。在一些实施例中，m是1。在一些实施例中，R14是-S(O)2RG且RG是氯苯基。在一些实施例中，R13a是-CH2CH2CF3且R13b是氢。在一些实施例中，每个R11和R12独立地是氢。
在另外的实施例中，所述GSI是美国专利号8,084,477中描述的化合物。在一个实施例中，所述GSI是BMS-708163，即阿伽司他(avagacestat)，或(R)-2-((4-氯-N-(2-氟-4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)苯基)磺酰胺)-5,5,5-三氟戊酰胺，或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，所述GSI是
Figure BDA0003459917200004231
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述GSI是具有式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003459917200004232
其中R17选自
a.
Figure BDA0003459917200004233
b.
Figure BDA0003459917200004234
c.
Figure BDA0003459917200004235
和
d.
Figure BDA0003459917200004241
R18是低级烷基、低级炔基、-(CH2)n-O-低级烷基、-(CH2)n-S-低级烷基、-(CH2)n-CN、-(CR'R”)n-CF3、-(CR'R”)n-CHF2、-(CR'R”)n-CH2F、-(CH2)n、-C(O)O-低级烷基、-(CH2)n-卤素，或是任选地被一个或多个选自下组的取代基取代的-(CH2)n-环烷基，该组由以下组成：苯基、卤素和CF3；R'、R”各自独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或羟基；R19、R20各自独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基、苯基或卤素；R21是氢、低级烷基、-(CH2)n-CF3或-(CH2)n-环烷基；R22是氢或卤素；R23是氢或低级烷基；R24是氢、低级烷基、低级炔基、-(CH2)n-CF3、-(CH2)n-环烷基或任选地被卤素取代的-(CH2)n-苯基；R25是氢、低级烷基、-C(O)H、-C(O)-低级烷基、-C(O)-CF3、-C(O)-CH2F、-C(O)-CHF2、-C(O)-环烷基、-C(O)-(CH2)n-O-低级烷基、-C(O)O-(CH2)n-环烷基、-C(O)-苯基(其任选地被一个或多个选自下组的取代基取代，该组由以下组成：卤素和-C(O)O-低级烷基)，或者是-S(O)2-低级烷基、-S(O)2-CF3、-(CH2)n-环烷基，或者是任选地被卤素取代的-(CH2)n-苯基；n是0、1、2、3或4。
在一些实施例中，R17是5,7-二氢-6H-二苯并[b,d]氮杂卓-6-酮基。在一些实施例中，每个R19和R20独立地是-CH3。在一些实施例中，R18是CH2CF2CF3。
在一些实施例中，所述GSI是美国专利号7,160,875中描述的化合物。在一个实施例中，所述GSI是RO4929097，即，(S)-2,2-二甲基-N1-(6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基)-N3-(2,2,3,3,3-五氟丙基)丙二酰胺，或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，所述GSI是
Figure BDA0003459917200004242
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述GSI是
Figure BDA0003459917200004251
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述GSI是具有式(V)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003459917200004252
其中
q是0或1；Z代表卤素、-CN、-NO2、-N3、-CF3、-OR2a、-N(R2a)2、-CO2R2a、-OCOR2a、-COR2a、-CON(R2a)2、-OCON(R2a)2、-CONR2a(OR2a)、-CON(R2a)N(R2a)2、-CONHC(＝NOH)R2a、杂环基、苯基或杂芳基，所述杂环基、苯基或杂芳基带有0-3个选自如下的取代基：卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OR2a、-N(R2a)2、-CO2R2a、-COR2a、-CON(R2a)2和C1-4烷基；R27代表H、C1-4烷基、或OH；R26代表H或C1-4烷基；条件是当m是1时，R26和R27不都代表C1-4烷基；Ar1代表C6-10芳基或杂芳基，其中任一个带有0-3个独立地选自如下的取代基：卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OH、-OCF3、C1-4烷氧基或C1-4烷基(其任选地带有选自如下的取代基：卤素、CN、NO2、CF3、OH和C1-4烷氧基)；Ar2代表C6-10芳基或杂芳基，其中任一个带有0-3个独立地选自如下的取代基：卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OH、-OCF3、C1-4烷氧基或C1-4烷基(其任选地带有选自如下的取代基：卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OH和C1-4烷氧基)；R2a代表H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3_6环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基，其中任一个任选地带有选自如下的取代基：卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OR2b、-CO2R2b、-N(R2b)2、-CON(R2b)2、Ar和COAr；或R2a代表Ar；或两个R2a基团与它们相互附接的氮原子一起可以形成带有0-4个独立地选自如下的取代基的N-杂环基基团：＝O、＝S、卤素、C1-4烷基、-CN、-NO2、-CF3、-OH、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、CO2H、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氨基甲酰基、Ar和COAr；R2b代表H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C2-6烯基，其中任一个任选地带有选自如下的取代基：卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OH、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、-CO2H、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氨基甲酰基、Ar和COAr；或R2b代表Ar；或两个R2b基团与它们相互附接的氮原子一起可以形成带有0-4个独立地选自如下的取代基的N-杂环基基团：＝O、＝S、卤素、C1-4烷基、-CN、-NO2、CF3、-OH、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、-CO2H、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氨基甲酰基、Ar和COAr；Ar代表带有0-3个选自如下的取代基的苯基或杂芳基：卤素、C1-4烷基、-CN、-NO2、-CF3、-OH、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基和二(C1-4烷基)氨基甲酰基。
在一些实施例中，q是1。在一些实施例中，Z是CO2H。在一些实施例中，R27和R26中的每个独立地是氢。在一些实施例中，Ar1是氯苯基。在一些实施例中，Ar2是二氟苯基。
在一些实施例中，所述GSI是美国专利号6,984,663中描述的化合物。在一个实施例中，所述GSI是MK-0752，即，3-((1S,4R)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-4-(2,5-二氟苯基)环己基)丙酸，或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述GSI是
Figure BDA0003459917200004261
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述GSI是具有式(VI)的化合物或其药学上可接受的盐。
Figure BDA0003459917200004271
其中A’不存在或选自
Figure BDA0003459917200004272
和-S(O)2-；
Z选自-CH2、-CH(OH)、-CH(C1-C6烷基)、-CH(C1-C6烷氧基)、-CH(NR33R34)、-CH(CH2(OH))、-CH(CH(C1-C4烷基)(OH))和-CH(C(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)(OH))，例如-CH(C(CH3)(CH3)(OH))或-CH(C(CH3)(CH2CH3)(OH))；R27选自C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C1-C20烷氧基、C2-C20烯氧基、C1-C20羟基烷基、C3-C8环烷基、苯并(C3-C8环烷基)、苯并(C3-C8杂环烷基)、C4-C8环烯基、(C5-C11)二-或三环烷基、苯并(C5-C11)二-或三环烷基、C7-C11三环烯基、(3-8元)杂环烷基、C6-C14芳基和(5-14元)杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基和烯氧基的每个氢原子任选地独立地被卤素置换，并且其中所述环烷基、苯并(C3-C8环烷基)、环烯基、(3-8元)杂环烷基、C6-C14芳基和(5-14元)杂芳基任选地独立地被从一至四个独立地选自如下的取代基取代：任选地被从一至三个卤素原子取代的C1-C10烷基、任选地被从一至三个卤素原子取代的C1-C10烷氧基、C1-C10羟基烷基、卤素(例如氟)、-OH、-CN、-NR33R34、-C(＝O)NR33R34、-C(＝O)R35、C3-C8环烷基和(3-8元)杂环烷基；R28选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基和C5-C8环烯基，其中R28任选地独立地被从一至三个独立地选自如下的取代基取代：任选地被从一至三个卤素原子取代的C1-C4烷基、任选地被从一至三个卤素原子取代的C1-C4烷氧基、卤素和-OH；或R27和R28连同A’基团(当存在时)一起，与R28所附接的氮原子，或者R27和R28连同R27和R28所附接的氮原子一起(当A’不存在时)，可任选地形成四至八元环；R29选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C5-C6环烯基和(3-8元)杂环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和杂环烷基各自任选地独立地被从一至三个独立地选自如下的取代基取代：C1-C4烷氧基、卤素、-OH-S(C1-C4)烷基和(3-8元)杂环烷基；R30是氢、C1-C6烷基或卤素；或R29和R30可以连同它们所附接的碳原子任选地形成选自如下的部分：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基和全氢-2H-吡喃，其中所述通过R29和R30形成的部分任选地被从一至三个独立地选自如下的取代基取代：任选地被从一至三个卤素原子取代的C1-C6烷基、任选地被从一至三个卤素原子取代的C1-C6烷氧基、卤素、-OH、-CN和烯丙基；R31选自氢、C1-C6烷基、C2-C6亚烷基、C1-C6烷氧基、卤素、-CN、C3-C12环烷基、C4-C12环烯基和C6-C10芳基、(5-10元)杂芳基，其中所述R31的烷基、亚烷基和烷氧基各自任选地独立地被从一至三个独立地选自如下的取代基取代：卤素和-CN，并且其中所述R31的环烷基、环烯基和芳基和杂芳基各自任选地独立地被从一至三个独立地选自如下的取代基取代：任选地被从一至三个卤素原子取代的C1-C4烷基、任选地被从一至三个卤素原子取代的C1-C4烷氧基、卤素和-CN；R32选自氢、C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20羟基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烯基、(C5-C20)二-或三环烷基、(C7-C20)二-或三环烯基、(3-12元)杂环烷基、(7-20元)杂二-或杂三环烷基、C6-C14芳基和(5-15元)杂芳基，其中R32任选地独立地被从一至四个独立地选自如下的取代基取代：任选地被从一至三个卤素原子取代的C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、-OH、-CN、-NO2、-NR33R34、-C(＝O)NR33R34、-C(＝O)R35、-C(＝O)OR35、-S(O)nNR33R34、-S(O)nR35、C3-C12环烷基、任选地被从一至三个OH或卤素基团取代的(4-12元)杂环烷基、(4-12元)杂环烷氧基、C6-C14芳基、(5-15元)杂芳基、C6-C12芳基氧基和(5-12元)杂芳基氧基；或R33和R34可以连同它们各自所附接的碳原子和氮原子一起任选地形成：(5-8元)杂环烷基环、(5-8元)杂环烯基环或(6-10元)杂芳基环，其中所述杂环烷基、杂环烯基和杂芳基环各自任选地独立地被从一至三个独立地选自如下的取代基取代：卤素、任选地被从一至三个卤素原子取代的C1-C6烷基、任选地被从一至三个卤素原子取代的C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基、-OH、-(CH2)0-10NR33R34、-(CH2)0-10C(＝O)NR33R34、-S(O)2NR33R34和C3-C12环烷基；R33和R34各自独立地选自氢、C1-C10烷基(其中C1-C10烷基的每个氢原子任选地独立地被卤素原子(例如氟原子)置换)、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C6烷氧基(其中C1-C6烷氧基的每个氢原子任选地独立地被卤素原子置换)、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、-C(＝O)R11、-S(O)nR11、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、(C5-C11)二-或三环烷基、(C7-C11)二-或三环烯基、(3-8元)杂环烷基、C6-C14芳基和(5-14元)杂芳基，其中所述烷基和烷氧基各自任选地独立地被从一至三个独立地选自如下的取代基取代：卤素和-OH，并且其中所述环烷基、环烯基、二-或三环烷基、二-或三环烯基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自任选地独立地被从一至三个独立地选自如下的取代基取代：卤素、-OH、任选地被从一至六个卤素原子取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基和C1-C6羟基烷基；或NR33R34可以形成(4-7元)杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地包含从一至两个另外的独立地选自N、O、和S的杂原子，并且其中所述杂环烷基任选地含有从一至三个双键，并且其中所述杂环烷基任选地独立地被从一至三个独立地选自如下的取代基取代：任选地被从一至六个卤素原子取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C1-C6羟基烷基、C2-C6羟基烯基、C2-C6羟基炔基、卤素、-OH、-CN、-NO2、-C(＝O)R35、-C(＝O)OR35、-S(O)nR35和-S(O)nNR33R34；R35选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、(C5-C11)二-或三环烷基、-(C7-C11)二-或三环烯基、(3-8元)杂环烷基、C6-C10芳基和(5-14元)杂芳基，其中所述R35的烷基任选地独立地被从一至三个独立地选自如下的取代基取代：-OH、-CN和C3-C8环烷基，并且其中烷基的每个氢原子任选地独立地被卤素原子(例如氟原子)置换，并且其中所述R35的环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自任选地独立地被从一至三个独立地选自如下的取代基取代：卤素、任选地被从一至三个卤素原子取代的C1-C8烷基、-OH、-CN和C3-C8环烷基；n在每种情况下是独立地选自0、1、2和3的整数；以及此类化合物的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述GSI是美国专利号7,795,447中描述的化合物。在一个实施例中，所述GSI是PF-3084014，即，尼伽司他或(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氢萘基-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基氨基)丙烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺，或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述GSI是
Figure BDA0003459917200004301
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述化合物是具有式(VII)的化合物：
Figure BDA0003459917200004302
或其药学上可接受的盐，其中k是1、2、或3；R36是芳基C1-C8烷基、芳基C2-C6烯基、或芳基炔基，其中所述芳基基团被0-5次出现的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷氧基、芳基烷氧基、芳基氧基、C1-C6烷氧基羰基、-OCH2CH2O-、-OCH2O-、-C(O)NR43R44、-NHR′、-NR′R″、-N(R16)C(O)R17、杂环烷基、苯基、芳基C1-C6烷酰基、苯基烷氧基、苯基氧基、CN、-SO2-芳基、-S(O)nR25、-(C1-C4烷基)-S(O)xR25、-(C1-C4烷基)-SO2-芳基、OH、C1-C6硫代烷氧基、C2-C6烯基、-OSO2-芳基、或CO2H取代，其中每个杂芳基独立地被0-3次出现的如下取代：C1-C6烷基、被0-2次出现的卤素取代的杂芳基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或CN、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤素、或被0-5次出现的卤素取代的苯基、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、CF3、OCF3、CN、或C1-C6硫代烷氧基，
其中每个杂环烷基和芳基独立地被0-2次出现的如下取代：卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤素、或被0-5次出现的卤素取代的苯基、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、CF3、OCF3、CN、或C1-C6硫代烷氧基；R16是氢或C1-C6烷基；R17是C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、OH、芳基氧基、杂芳基氧基、芳基(C1-C6)烷氧基、-NR18R19、环烷基、或芳基烷基，其中每个的环状部分独立地被0-5次出现的如下取代：烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、CN、NH2、NH(烷基)、N(烷基)(烷基)、CO2H、或C1-C6烷氧基羰基；R18和R19独立地是氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或芳基(C1-C6)烷基，其中每个的环状部分独立地被0-3次出现的如下取代：烷基、烷氧基、卤素、羟基、CF3、或OCF3；每个R′独立地是氢、C1-C6烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、C1-C6烷酰基、C3-C8环烷基、芳基(C1-C6)烷酰基、杂环烷基、杂芳基(C1-C4)烷基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、杂环烷基(C1-C6)烷酰基、或杂芳基(C1-C6)烷酰基，其中所述烷基和烷酰基基团的烷基部分任选地被卤素或C1-C6烷氧基取代并且所述芳基和杂芳基基团任选地被烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基取代；每个R″独立地是氢或C1-C6烷基，其中所述烷基基团任选地被卤素取代；
R36是C3-C7环烷基(C1-C6烷基)，其中所述环状部分被0-5次出现的如下取代：卤素、C1-C6烷基、OH、烷氧基羰基、或C1-C6烷氧基；或R36是C1-C14烷基、C2-C16烯基、或C2-C8炔基，其中每个被0-5次出现的如下取代：OH、卤素、C1-C6烷氧基、芳基、芳基烷氧基、芳基氧基、杂芳基、杂环烷基、芳基(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C6烷基)、-NR′R″、C1-C6硫代烷氧基、-NHS(O)xR25、-N(C1-C6烷基)-S(O)nR25、-S(O)xR25、-C(O)NR43R44、-N(R16)C(O)NR16R17、或-N(R16)C(O)R17；其中上述芳基基团被0-3次出现的如下取代：OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、或卤素；R43和R44独立地是氢、C1-C6烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基烷酰基、烯基、环烷基、炔基、环烯基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、或吲哚基，其中每个烷基被0-3次出现的如下取代：NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、OH、C1-C6硫代烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、CN、卤素、或任选地被OH或苯基取代的烷氧基，其中所述芳基、杂芳基和杂环烷基基团被0-3次出现的如下取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、OCF3、OH、卤素、硫代烷氧基、苯基或杂芳基；或R43、R44、和它们所附接的氮原子形成含有从3至7个环成员的杂环烷基环，其中R43和R44或由R43、R44和他们所附接的氮原子形成的杂环基环的所述环状部分被0-3次出现的如下取代：烷基、烷氧基、卤素、OH、硫代烷氧基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、CF3、OCF3、任选地被卤素取代的苯基、-(C1-C4烷基)-N(H或C1-C4烷基)-苯基、C1-C4羟基烷基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基烷酰基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C6烷基)、C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、杂环烷基烷基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烷酰基、杂芳基、或-SO2(C1-C6烷基)；x是0、1、或2；R25是C1-C6烷基、OH、NR26R27；R26和R27独立地是氢、C1-C6烷基、苯基(C1-C4烷基)、芳基、或杂芳基；或R26、R27和它们所附接的氮形成杂环烷基环；
R36是杂芳基(C1-C6)烷基，其中所述环状部分被0-5次出现的如下取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基、-SO2-芳基、-S(O)xR25、(C1-C4烷基)-S(O)xR25、CN、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、-NR′R″、-C(O)NR′R″、杂环烷基，其中上述芳基基团被0-4次出现的如下取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、或CN；其中上述杂芳基和杂环烷基基团被0-3次出现的如下取代：卤素、CF3、(C1-C4)烷基、C1-C6硫代烷氧基、OH、C1-C4羟基烷基、或C1-C4烷氧基；或
R36是杂环烷基(C1-C6烷基)，其中所述环状部分被0-3次出现的如下取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基、-SO2-芳基、-S(O)xR25、(C1-C4烷基)-S(O)xR25、CN、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、-NR′R″、-C(O)NR′R″、杂环烷基；
R37是氢、C1-C6烷基、或苯基(C1-C4)烷基；R38是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、CN；R39是氢、卤素、任选地-CO2-(C1-C6烷基)被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、CN、芳基氧基、异氰酸基、-SO2(C1-C6烷基)、-NHR′、-NR′R″、C1-C6烷酰基、杂芳基、芳基；或
R38和R39和它们所附接的碳原子形成杂环烷基环，所述杂环烷基环被0-3次出现的如下取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、或C1-C4烷酰基，其中所述烷酰基基团被0-3个卤素原子取代；R40是氢、-SO2NR′R″、卤素；或R39和R40以及它们所附接的碳原子形成苯并环；或R39和R40以及它们所附接的碳原子形成1-氧杂-2,3-二氮杂环戊基环；
R40和R41独立地是氢或F；或R40、R41、以及它们所附接的碳原子形成1,2,5-噁二唑基环；或R40、R41、以及它们所附接的碳原子形成萘基环。
在一些实施例中，R36是4-溴苄基。在一些实施例中，R37是氢。在一些实施例中，k是2。在一些实施例中，R38、R40、R41、和R42中的每个独立地是氢。在一些实施例中，R39是氯。
在一些实施例中，所述GSI是美国专利号7,939,657中描述的化合物。在一个实施例中，所述GSI是ELN-318463，即HY-50882或(R)-N-(4-溴苄基)-4-氯-N-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)苯磺胺，或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述GSI是
Figure BDA0003459917200004341
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述GSI是具有式(VIII)的化合物：
Figure BDA0003459917200004342
或其药学上可接受的盐，其中R1是-CH2CF3或-CH2CH2CF3；R2是-CH2CF3、-CH2CH2CF3、或-CH2CH2CH2CF3；R3是氢或-CH3；每个Ra独立地是F、CI、-CN、-OCH3、和/或-NHCH2CH2OCH3；并且z是0、1、或2。
在一些实施例中，R1是-CH2CH2CF3CH2CH2CF3。在一些实施例中，R2是-CH2CH2CF3。在一些实施例中，R3是-CH3。在一些实施例中，z是0。
在一些实施例中，所述GSI是美国专利号8,629,136中描述的化合物。在一个实施例中，所述GSI是BMS-906024，即，(2R,3S)-N-[(3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基]-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺，或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，所述GSI是
Figure BDA0003459917200004343
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述GSI是美国专利号8,629,136中描述的化合物。在一个实施例中，所述GSI是LY3039478，即克瑞伽司他(crenigacestat)或4,4,4-三氟-N-((R)-1-(((S)-5-(2-羟基乙基)-6-氧代-6,7-二氢-5H-苯并[d]吡啶并[2,3-b]氮杂卓-7-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)丁酰胺，或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述GSI是：
Figure BDA0003459917200004351
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述GSI是BMS-299897，即，2-[(1R)-1-[[(4-氯苯基)磺酰基](2,5-二氟苯基)氨基]乙基-5-氟苯丁酸或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述GSI是
Figure BDA0003459917200004352
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述GSI是LY-411575，即，LSN-411575，(S)-2-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-2-羟基乙酰胺基)-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基)丙酰胺，或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述GSI是
Figure BDA0003459917200004353
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述GSI是DAPT，即，N-[(3,5-二氟苯基)乙酰基]-L-丙氨酰基-2-苯基]甘氨酸-1,1-二甲基乙基酯或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述GSI是
Figure BDA0003459917200004361
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述GSI是具有下式的化合物：
Figure BDA0003459917200004362
其中，z1是0、1或2；X1是C(R3)或N；R1是氢、卤素、—N3、—CF3、—CCl3、—CBr3、—CI3、—CN、—CHO、—OR1A、—NR1AR1B、—COOR1A、—C(O)NR1AR1B、—NO2、—SR1A、—S(O)n1OR1A、—S(O)n1NR1AR1B、—NHNR1AR1B、—ONR1AR1B、—NHC(O)NHNR1AR1B、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；R2是氢、卤素、—N3、—CF3、—CCl3、—CBr3、—CI3、—CN、—CHO、—OR2A、—NR2AR2B、—COOR2A、—C(O)NR2AR2B、—NO2、—SR2A、—S(O)n2R2A、—S(O)n2OR2A、—S(O)n2NR2AR2B、—NHNR2AR2B、—ONR2AR2B、—NHC(O)NHNR2AR2B、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；R3是氢、卤素、—N3、—CF3、—CCl3、—CBr3、—CI3、—CN、—CHO、—OR3A、—NR3AR3B、—COOR3A、—C(O)NR3AR3B、—NO2、—SR3A、—S(O)n3R3A、—S(O)n3OR3A、—S(O)n3ONR3AR3B、—NHNR3AR3B、—ONR3AR3B、—NHC(O)NHNR3AR3B、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；R4是氢、卤素、—N3、—CF3、—CCl3、—CBr3、—CI3、—CN、—CHO、—OR4A、—NR4AR4B、—COOR4A、—C(O)NR4AR4B、—NO2、—SR4A、—S(O)n4R4A、—S(O)n4OR4A、—S(O)n4NR4AR4B、—NHNR4AR4B、—ONR4AR4B、—NHC(O)NHNR4AR4B、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；R5是氢、卤素、—N3、—CF3、—CCl3、—CBr3、—CI3、—CN、—CHO、—OR5A、—NR5AR5B、—COOR5A、—C(O)NR5AR5B、—NO2、—SR5A、—S(O)n5R5A、—S(O)n5OR5A、—S(O)n5NR5AR5B、—NHNR5AR5B、—ONR5AR5B、—NHC(O)NHNR5AR5B、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基，其中R4和R5任选地连接在一起以形成取代的或未取代的杂环烷基、或取代的或未取代的杂芳基；R6是—CF3、取代的或未取代的环丙基、或取代的或未取代的环丁基；R7独立地是氢、卤素、—N3、—CF3、—CCl3、—CBr3、—CI3、—CN、—CHO、—OR7A、—NR7AR7B、—COOR7A、—C(O)NR7AR7B、—NO2、—SR7A、—S(O)n7R7A、—S(O)n7OR7A、—S(O)n7NR7AR7B、—NHNR7AR7B、—ONR7AR7B、—NHC(O)NHNR7AR7B、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；R1A、R1B、R2A、R2B、R3A、R3B、R4A、R4B、R5A、R5B、R7A和R7B独立地是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；并且n1、n2、n3、n4、n5和n7独立地是1或2。
在一些实施例中，所述具有式(VIII-a)、(VIII-b)、(VIII-c)、或(VIII-d)的GSI描述于国际专利公开号WO 2014/165263(例如，在实施例P1-P12)中。在一些实施例中，所述具有式(VIII-a)、(VIII-b)、(VIII-c)、或(VIII-d)的GSI选自：
Figure BDA0003459917200004381
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述GSI是具有式(IX)的化合物：
Figure BDA0003459917200004391
或其药学上可接受的盐，其中A是4至7元螺环状环，其包含至少一个选自下组的杂原子，该组由以下组成：N、O、S、S(O)2、P(O)R1、和N—S(O)2—R1，其中所述螺环状环任选地被1至3个选自下组的取代基取代，该组由以下组成：C1-3烷基和＝O；R1是任选地被卤素取代的C1-6烷基；每个L1独立地选自下组，该组由以下组成：1)任选地被卤素取代的C1-3烷基，和2)卤素；每个L2独立地选自下组，该组由以下组成：1)任选地被卤素取代的C1-3烷基，和2)卤素；并且
n是0至3。
在一些实施例中，所述GSI是美国专利公开号US-2015-307533(例如，在13-16页上的表)中描述的化合物。在一些实施例中，所述GSI选自：
Figure BDA0003459917200004392
Figure BDA0003459917200004401
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述GSI是具有式(X)的化合物：
Figure BDA0003459917200004402
或其药学上可接受的盐，其中R1是羟基或氟；R2是C1-C4烷基；R3是氢或苯基；R4是氢、苯基、或C1-C4烷基；R5是氢或苯基；其条件是R3、R4、和R5之一不是氢且另两个是氢。
在一些实施例中，所述GSI是美国专利号8,188,069中描述的化合物。在一个实施例中，所述GSI是
Figure BDA0003459917200004403
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述GSI是具有式(XI)的化合物：
Figure BDA0003459917200004404
或其药学上可接受的盐，其中：R1是1)氢，2)任选地被1至5个卤素或苯基取代的(C1-C6)烷基，其中所述苯基任选地被1至3个卤素取代，3)任选地被1至3个(C1-C6)烷基或1至5个卤素取代的苯基，或4)任选地被1至3个(C1-C6)烷基或1至5个卤素取代的(C4-C6)环烷基；R2是1)氢，2)任选地被1至5个卤素或苯基取代的(C1-C6)烷基，其中所述苯基任选地被1至3个卤素取代，或3)任选地被1至3个卤素取代的苯基；R3是(C1-C6)烷基、—OH或卤素；
X是—NR4—、—O—、—S—、或—SO2—；R4是氢或(C1-C3)烷基；
P是1至3；m是0或1；n是0至3；并且Ar2—Ar1选自下组，该组由以下组成：
Figure BDA0003459917200004411
Figure BDA0003459917200004412
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述GSI是美国专利号9,096,582(例如，在13-17页上的表)中描述的化合物。在一些实施例中，所述GSI是：
Figure BDA0003459917200004421
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述GSI是具有式(XII)的化合物：
Figure BDA0003459917200004422
或其药学上可接受的盐，其中或所述其药学上可接受的盐，其中：独立地选择R1、R2、R3、R8、R9、R10、和W；W选自下组，该组由以下组成：—S(O)—、和—S(O)2—；R1选自下组，该组由以下组成：H、烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烯基、环烷基烷基-、融合的苯并环烷基(即，苯并融合的环烷基)、融合的苯并杂环烷基(即，苯并融合的杂环烷基)、融合的杂芳基环烷基(即，杂芳基融合的环烷基)、融合的杂芳基杂环烷基(即，杂芳基融合的-杂环烷基)、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-、杂环烯基-和杂环烷基-；其中烷基-、烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烯基-、环烷基烷基-、融合的苯并环烷基、融合的苯并杂环烷基、融合的杂芳基环烷基、融合的杂芳基杂环烷基、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-、杂环烯基和杂环烷基-R1基团中的每个任选地被1-5个独立地选择的R21基团取代；R2和R3各自独立地选自下组，该组由以下组成：H、烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烯基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-、杂环烯基-、和杂环烷基-；其中烷基-、烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烯基、环烷基烷基-、环烯基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-、杂环烯基-和杂环烷基-R1基团中的每个任选地被1-5个独立地选择的R21基团取代；或R2和R3一起，连同它们所连接的原子，形成选自下组的环，该组由以下组成：(a)5至6元杂环烷基环，除W之外且除与W相邻的N之外所述杂环烷基环任选地包含至少一个独立地选自下组的其他杂原子，该组由以下组成：—O—、—S(O)—、—S(O)2、和—C(O)—，以及(b)5至6元杂环烯基环，除W之外且除与W相邻的N之外所述杂环烯基任选地包含至少一个独立地选自下组的其他杂原子，该组由以下组成：—O—、—S(O)—、—S(O)2、和—C(O)—；其中所述环任选地被1-5个独立地选择的R21基团取代；或R2和R3一起连同它们所连接的原子，以及R1和R3一起连同它们所键合的原子，形成融合环部分：
Figure BDA0003459917200004431
其中环A是选自下组的环，该组由以下组成：
(a)5至6元杂环烷基环，除W之外且除与W相邻的N之外所述杂环烷基环任选地包含至少一个独立地选自下组的其他杂原子，该组由以下组成：—O—、—NR14—、—S(O)—、—S(O)2、和—C(O)—，以及(b)5至6元杂环烯基环，除W之外且除与W相邻的N之外所述杂环烯基任选地包含至少一个独立地选自下组的其他杂原子，该组由以下组成：—O—、—NR14—、—S(O)—、—S(O)2、和—C(O)—，以及其中所述融合环部分任选地被1-5个独立地选择的R21基团取代；或R1和R3一起与它们所连接的原子形成融合的苯并杂环烷基环，并且其中所述融合环任选地被1-5个独立地选择的R21基团取代，R8选自下组，该组由以下组成：H、烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烯基、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-、杂环烯基-和杂环烷基-；其中R8烷基-、烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烯基、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基、杂环烯基-和杂环烷基-中的每个任选地被1-3个独立地选择的R21基团取代；R9选自下组，该组由以下组成：烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烯基、环烷基烷基、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-、杂环烯基-、和杂环烷基-，其中R9烷基-、烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烯基、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-、杂环烯基-、杂环烷基-和杂环烷基-中的每个任选地被1-3个独立地选择的R21基团取代；
R10选自下组，该组由以下组成：键、烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烯基、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-、杂环烯基-、杂环烷基-、杂环基烯基-、
Figure BDA0003459917200004441
其中X选自下组，该组由以下组成：O、—N(R14)—或—S—；并且
其中R10部分中的每个任选地被1-3个独立地选择的R21基团取代；R14选自下组，该组由以下组成：H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、杂环基烷基、杂环基烯基-、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、—ON、—C(O)R15、—C(O)OR15、—C(O)N(R15)(R16)、—S(O)N(R15)(R16)、—S(O)2N(R15)(R16)、—C(═NOR15)R16、和—P(O)(OR15)(OR16)；R15、R16和R17独立地选自下组，该组由以下组成：H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、芳基杂环基、(R18)n-烷基、(R18)n-环烷基、(R18)n-环烷基烷基、(R18)n-杂环基、、(R18)n-杂环基烷基、(R18)n-芳基、(R18)n-芳基烷基、(R18)n-杂芳基和(R18)n-杂芳基烷基；每个R18独立地选自下组，该组由以下组成：烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、—NO2、卤素、杂芳基、HO-烷氧基烷基、—CF3、—CN、烷基-CN、—C(O)R19、—C(O)OH、—C(O)OR19、—C(O)NHR20、—C(O)NH2、—C(O)NH2—C(O)N(烷基)2、—C(O)N(烷基)(芳基)、—C(O)N(烷基)(杂芳基)、—SR19、—S(O)2R20、—S(O)NH2、—S(O)NH(烷基)、—S(O)N(烷基)(烷基)、—S(O)NH(芳基)、—S(O)2NH2、—S(O)2NHR19、—S(O)2NH(杂环基)、—S(O)2N(烷基)2、—S(O)2N(烷基)(芳基)、—OCF3、—OH、—OR20、—O-杂环基、、—O-环烷基烷基、—O-杂环基烷基、—NH2、—NHR20、—N(烷基)2、—N(芳基烷基)2、—N(芳基烷基)-(杂芳基烷基)、—NHC(O)R20、—NHC(O)NH2、—NHC(O)NH(烷基)、—NHC(O)N(烷基)(烷基)、—N(烷基)C(O)NH(烷基)、—N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、—NHS(O)2R20、—NHS(O)2NH(烷基)、—NHS(O)2N(烷基)(烷基)、—N(烷基)S(O)2NH(烷基)和—N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；或相邻的碳上的两个R18部分可以连接在一起以形成
Figure BDA0003459917200004451
R19选自下组，该组由以下组成：烷基、环烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基烷基；R20选自下组，该组由以下组成：烷基、环烷基、芳基、卤素取代的芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；每个R21独立地选自由以下组成的组：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、—ON、—OR15、—C(O)R15、—C(O)OR15、—C(O)N(R15)(R16)、—SR15、—S(O)N(R16)(R16)、—CH(R15)(R16)、—S(O)2N(R16)(R16)、—C(═NOR16)R16、—P(O)(OR15)(OR16)、—N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、—N(R15)C(O)R16、—CH2—N(R15)C(O)R16、—CH2—N(R15)C(O)N(R16)(R17)、—OH2—R15；—CH2N(R15)(R16)、—N(R15)S(O)R16、—N(R15)S(O)2R16、—CH2—N(R15)S(O)2R16、—N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、—N(R15)S(O)N(R16)(R17)、—N(R15)C(O)N(R16)(R17)、—CH2—N(R15)C(O)N(R16)(R17)、—N(R15)C(O)OR16、—CH2—N(R15)C(O)OR16、—S(O)R15、═NOR15、—N3、—NO2和—S(O)2R15；其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、和杂芳基烷基R21基团中的每个任选地被1至5个独立地选择的R22基团取代；并且每个R22基团独立地选自下组，该组由以下组成：烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、—CF3、—CN、—OR15、—C(O)R15、—C(O)OR15、-烷基-C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、—SR15、—S(O)N(R15)(R16)、—S(O)2N(R15)(R16)、—C(═NOR15)R16、—P(O)(OR15)(OR16)、—N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、—N(R15)C(O)R16、—CH2—N(R15)C(O)R16、—N(R15)S(O)R16、—N(R15)S(O)2R16、—CH2—N(R15)S(O)2R16、—N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、—N(R15)S(O)N(R16)(R17)、—N(R15)C(O)N(R16)(R17)、—CH2—N(R15)C(O)N(R16)(R17)；—N(R15)C(O)OR16、—CH2—N(R15)C(O)OR16、—N3、═NOR15、—NO2、—S(O)R15和—S(O)2R15。
在一些实施例中，所述GSI是美国专利公开号US-2011-0257163(例如，在段落[0506]至[0553])中描述的化合物。在一些实施例中，所述具有式(XII)的化合物是药学上可接受的酯。在一些实施例中，所述具有式(XII)的化合物选自：
Figure BDA0003459917200004461
Figure BDA0003459917200004471
Figure BDA0003459917200004472
及其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述GSI是具有式(XIII)的化合物：
Figure BDA0003459917200004473
或其药学上可接受的盐，其中所述A-环是芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中每个环任选地在可被取代的位置被如下取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、CN、苯氧基、—S(O)0-2—(C1-C6烷基)、—NR10R11、C1-C6烷酰基、C0-C3烷基CO2R′、杂芳基、杂环烷基、芳基、芳烷基、或—SO2NR10R11；R1和R2组合以形成[3.3.1]或[3.2.1]环系统，其中环系统中的0或1个碳任选地被—O—、—S(O)x—、或—NR15—基团置换；并且其中所述[3.3.1]或[3.2.1]环系统任选地被1、2、3、或4个独立地是如下的基团取代：氧代、卤素、C1-C6烷基、—O(C1-C2烷基)O—、—S(C1-C2烷基)S—、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、羟基、羟基烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷氧基、—C(O)OR13、—(C1-C4烷基)-C(O)OR16、—CONR10R11、—OC(O)NR10R11、—NR′C(O)OR″、—NR′S(O)2R″、—OS(O)2R′、—NR′COR″、CN、═N—NR12、或═N—O—R13；其中x是0、1、或2；R10和R11在每次出现时独立地是氢或C1-C6烷基，其中所述烷基任选地被芳基取代，其中所述芳基任选地被1至5个独立地是如下的基团取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2；或
R10和R11一起可形成3-8元环，其任选地包括N、O或S等另外的杂原子；R12是氢、C1-C6烷基或—SO2-芳基，其中所述芳基任选地被1至5个独立地是如下的基团取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2；R13是氢或任选地被芳基、羟基、或卤素取代的C1-C6烷基，其中所述芳基任选地被1至5个独立地是如下的基团取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2；
R15是氢，芳基，杂芳基，—SO2R′，—C(O)R′，—C(O)OR′，或任选地被芳基、羟基、或卤素取代的C1-C6烷基，其中所述芳基基团任选地被1至5个独立地是如下的基团取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2；以及R′和R″独立地是氢、C1-C6烷基、卤代烷基、C2-C6烯基或任选地被1至5个独立地是如下的基团取代的苯基：卤素、C1-C6烷基、—C(O)OR′、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、苯氧基、—SO2—(C1-C6烷基)、—NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基、NO2、或—SO2NR10R11。
在一些实施例中，所述GSI是美国专利公开号US-2011-178199(例如，在段落[0798]至[0799]和表1-4)中描述的化合物。在一些实施例中，所述具有式(XIII)的化合物包含桥连的n-二环磺胺或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述GSI选自：
Figure BDA0003459917200004491
Figure BDA0003459917200004492
及其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述GSI是具有式(XIV)的化合物：
Figure BDA0003459917200004493
或其药学上可接受的盐，其中R选自下组，该组由以下组成：(1)-吡啶基、(2)-吡唑啉基、(3)-1,2,4-噁二唑基、(4)-(C1-C2)烷基-吡啶基、(5)-(C1-C2)烷基-吡唑啉基、以及(6)-(C1-C2)烷基-1,2,4-噁二唑基，其中所述吡啶基、吡唑啉基、和-1,2,4-噁二唑基是未取代的或被一个L1基团取代；R1独立地选自下组，该组由以下组成：卤素、(C1-C6)烷基、—CN、—CF3、—O—(C1-C6)烷基、—O-(卤代(C1-C6)烷基)、—C(O)—O—(C1-C6)—OH-取代的(C1-C4)烷基、卤代(C1-C6)烷基、—(C1-C4)烷氧基-OH、—(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基和—S(O)2(C1-C6)烷基；n是0、1、2、或3；Ar选自下组，该组由以下组成：任选地被1个或2个L2基团取代的苯基、和任选地被1个或2个L2基团取代的吡啶基；
L1独立地选自下组，该组由以下组成：—OCH3、—NH2、═O、和(C1-C5)烷基；并且L2独立地选自下组，该组由以下组成：卤素、(C1-C6)烷基、—CN、—CF3、—O—(C1-C6)烷基、—O-(卤代(C1-C6)烷基)、—C(O)—O—(C1-C6)烷基、—OH取代的(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、—OH取代的(C1-C4)烷氧基、—(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基和—S(O)2(C1-C6)烷基。
在一些实施例中，所述GSI是美国专利号9,226,927(例如，化合物4、8a、8b、11、14、25a、25b、25c、25d、25e、25f、25g、25h、27a、或27b)中描述的化合物。在一些实施例中，所述具有式(XIV)的化合物包含桥连的n-二环磺胺或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述GSI选自：
Figure BDA0003459917200004501
Figure BDA0003459917200004502
及其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述GSI是降低γ分泌酶的表达和/或功能的抗体分子。在一些实施例中，所述GSI是靶向γ分泌酶亚单元的抗体分子。在一些实施例中，所述GSI选自抗早老素抗体分子、抗呆蛋白(nicastrin)抗体分子、抗APH-1抗体分子、或抗PEN-2抗体分子。
靶向γ分泌酶亚单元(例如，例如，早老素、呆蛋白、APH-1、或PEN-2)的示例性抗体分子描述于US 8,394,376、US 8,637,274、和US 5,942,400中。
在一个方面，本披露提供了一种用于治疗患有B细胞病症或障碍的受试者的方法，所述方法包括将有效量的以下施用至受试者：(i)MBM、和(ii)γ分泌酶调节剂(例如，GSI)。可以用MBM和γ分泌酶调节剂的组合治疗的示例性B细胞病症或障碍包括多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞性白血病、B细胞非霍奇金氏淋巴瘤、浆细胞瘤、霍奇金氏淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、无裂核小细胞性淋巴瘤、地方性伯基特淋巴瘤、散发性伯基特淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、结外黏膜相关性淋巴组织淋巴瘤、结节性单核细胞样B细胞淋巴瘤、脾淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、大细胞淋巴瘤、弥漫性混合细胞性淋巴瘤、免疫母细胞性淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、肺B细胞血管中心性淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、具有不确定恶性潜能的B细胞增殖、淋巴瘤样肉芽肿病、移植后淋巴组织增生性障碍、免疫调节障碍、类风湿性关节炎、重症肌无力、特发性血小板减少性紫癜、抗磷脂综合征、查加斯病、格雷夫斯病、韦格纳氏肉芽肿病、结节性多动脉炎、干燥综合症、寻常型天疱疮、硬皮病、多发性硬化症、抗磷脂综合征、ANCA相关性血管炎、古德帕斯丘氏病、川崎病、自身免疫性溶血性贫血、急进性肾小球肾炎、重链疾病、原发性或免疫细胞相关性淀粉样变性、和意义不明确的单克隆丙种球蛋白病。
在一些实施例中，所述γ分泌酶调节剂是描述于WO 2017/019496中的γ分泌酶调节剂。在一些实施例中，所述γ分泌酶调节剂是γ-分泌酶抑制剂I(GSI I)Z-Leu-Leu-正亮氨酸；γ-分泌酶抑制剂II(GSI II)；γ-分泌酶抑制剂III(GSI III)，N-苄氧羰基-Leu-亮氨酸、N-(2-萘甲酰基)-Val-苯丙氨醛；γ-分泌酶抑制剂IV(GSI IV)；γ-分泌酶抑制剂V(GSI V)，N-苄氧羰基-Leu-苯丙氨醛；γ-分泌酶抑制剂VI(GSI VI)，1-(S)-内切-N-(1,3,3)-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基)-4-氟苯基磺胺；γ-分泌酶抑制剂VII(GSI VII)，薄荷基氧基羰基-LL-CHO；γ-分泌酶抑制剂IX(GSI IX)，(DAPT)，N-[N-(3,5-二氟苯乙酰基-L-丙氨酰基)]-S-苯基甘氨酸叔丁基酯；γ-分泌酶抑制剂X(GSI X)，{1S-苄基-4R-[1-(1S-氨基甲酰基-2-苯乙基氨基甲酰基)-1S-3-甲基丁基氨基甲酰基]-2R-羟基-5-苯基戊基}氨基甲酸叔丁基酯；γ-分泌酶抑制剂XI(GSI XI)，7-氨基-4-氯-3-甲氧基异香豆素；γ-分泌酶抑制剂XII(GSI XII)，Z-Ile-Leu-CHO；γ-分泌酶抑制剂XIII(GSI XIII)，Z-Tyr-Ile-Leu-CHO；γ-分泌酶抑制剂XIV(GSI XIV)，Z-Cys(t-Bu)-Ile-Leu-CHO；γ-分泌酶抑制剂XVI(GSI XVI)，N-[N-3,5-二氟苯乙酰基]-L-丙氨酰基-S-苯基甘氨酸甲基酯；γ-分泌酶抑制剂XVII(GSI XVII)；γ-分泌酶抑制剂XIX(GSI XIX)，苯并[e][l,4]二氮杂卓-3-基)-丁酰胺；γ-分泌酶抑制剂XX(GSI XX)，(S,S)-2-[2-(3,5-二氟苯基)乙酰基氨基]-N-(5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基)丙酰胺；γ-分泌酶抑制剂XXI(GSI XXI)，(S,S)-2-[2-(3,5-二氟苯基)-乙酰基氨基]-N-(l-甲基-2-氧代-5-苯基-2-,3-二氢-lH-苯并[e][l,4]二氮杂卓-3-基)-丙酰胺；γ40分泌酶抑制剂I，N-反式-3,5-二甲氧基肉桂酰基-Ile-亮氨酸；γ40分泌酶抑制剂II，N-叔丁基氧基羰基-Gly-Val-缬氨酸；异戊酰基-VV-Sta-A-Sta-OCH3；MK-0752(默克公司)；MRK-003(默克公司)；司马西特/LY450139(礼来公司(Eli Lilly))；RO4929097；PF-03084014；BMS-708163；MPC-7869(γ-分泌酶改性剂)、YO-01027(二苯并氮杂卓)；LY411575(礼来公司(Eli Lilly and Co.))；L-685458(西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich))；BMS-289948(4-氯-N-(2,5-二氟苯基)-N-((lR)-{4-氟-2-[3-(lH-咪唑-l-基)丙基]苯基}乙基)苯磺胺盐酸盐)；或BMS-299897(4-[2-((lR)-l-{[(4-氯苯基)磺酰基]-2,5-二氟苯胺基}乙基)-5-氟苯基丁酸)(百时美施贵宝公司(BristolMyers Squibb))。
在一些实施例中，MBM可以与沙利度胺类化合物的成员组合使用。沙利度胺类别化合物的成员包括，但不限于，来那度胺(CC-5013)、泊马度胺(CC-4047或ACTIMID)、沙利度胺及其盐和衍生物。在一些实施例中，所述化合物可以是沙利度胺类化合物的一个、两个、三个或更多个成员的混合物。沙利度胺类似物和沙利度胺类似物的免疫调节剂特性描述于Bodera和Stankiewicz,Recent Pat Endocr Metab Immune Drug Discov.[内分泌最新专利代谢免疫药物发现]2011年9月；5(3):192-6.沙利度胺类似物和E3泛素的结构复合物描述于Gandhi等人,Br J Haematol.[英国血液病杂志]2014年3月；164(6):811-21中。通过利度胺类似物调节E3泛素连接酶描述于Fischer等人,Nature.[自然]2014年8月7日；512(7512):49-53中。
在一些实施例中，所述沙利度胺类化合物的成员包含具有式(I)的化合物：
Figure BDA0003459917200004531
或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、或互变异构体，其中：
X是O或S；
R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、碳环基、杂环基、芳基、或杂芳基，其中每个任选地被一个或多个R4取代；
R2a和R2b中的每个独立地是氢或C1-C6烷基；或R2a和R2b连同与它们所附接的碳原子形成羰基基团或硫代羰基基团；
每个R3独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、卤素、氰基、-C(O)RA、-C(O)ORB、-ORB、-N(RC)(RD)、-C(O)N(RC)(RD)、-N(RC)C(O)RA、-S(O)xRE、-S(O)xN(RC)(RD)、或-N(RC)S(O)xRE，其中每个烷基、烯基、炔基、和杂烷基独立地且任选地被一个或多个R6取代；
每个R4独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、卤素、氰基、氧代、-C(O)RA、-C(O)ORB、-ORB、-N(RC)(RD)、-C(O)N(RC)(RD)、-N(RC)C(O)RA、-S(O)xRE、-S(O)xN(RC)(RD)、-N(RC)S(O)xRE、碳环基、杂环基、芳基、或杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、碳环基、杂环基、芳基、和杂芳基独立地且任选地被一个或多个R7取代；
RA、RB、RC、RD、和RE中的每个独立地是氢或C1-C6烷基；
每个R6独立地是C1-C6烷基、氧代、氰基、-ORB、-N(RC)(RD)、-C(O)N(RC)(RD)、-N(RC)C(O)RA、芳基、或杂芳基，其中每个芳基和杂芳基独立地且任选地被一个或多个R8取代；
每个R7独立地是卤素、氧代、氰基、-ORB、-N(RC)(RD)、-C(O)N(RC)(RD)、或-N(RC)C(O)RA；
每个R8独立地是C1-C6烷基、氰基、-ORB、-N(RC)(RD)、-C(O)N(RC)(RD)、或-N(RC)C(O)RA；
n是0、1、2、3或4；并且
x是0、1、或2。
在一些实施例中，X是O。
在一些实施例中，R1是杂环基。在一些实施例中，R1是6元杂环基、或5元杂环基。在一些实施例中，R1是含氮杂环基。在一些实施例中，R1是哌啶基(例如，哌啶-2,6-二酮基)。
在一些实施例中，R2a和R2b中的每个独立地是氢。在一些实施例中，R2a和R2b连同与它们所附接的碳原子形成羰基基团。
在一些实施例中，R3是C1-C6杂烷基、-N(RC)(RD)或-N(RC)C(O)RA。在一些实施例中，R3是C1-C6杂烷基(例如，CH2NHC(O)CH2-苯基-叔丁基)、-N(RC)(RD)(例如，NH2)、或-N(RC)C(O)RA(例如，NHC(O)CH3)。
在实施例中，X是O。在实施例中，R1是杂环基(例如，哌啶-2,6-二酮基)。在实施例中，R2a和R2b中的每个独立地是氢。在实施例中，n是1。在实施例中，R3是-N(RC)(RD)(例如，-NH2)。在实施例中，所述化合物包含来那度胺，例如，3-(4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，或其药学上可接受的盐。在实施例中，所述化合物是来那度胺，例如，根据下式：
Figure BDA0003459917200004551
在实施例中，X是O。在实施例中，R1是杂环基(例如，哌啶基-2,6-二酮基)。在一些实施例中，R2a和R2b连同与它们所附接的碳原子形成羰基基团。在实施例中，n是1。在实施例中，R3是-N(RC)(RD)(例如，-NH2)。在实施例中，所述化合物包含泊马度胺，例如，4-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮，或其药学上可接受的盐。在实施例中，所述化合物是泊马度胺，例如，根据下式：
Figure BDA0003459917200004552
在实施例中，X是O。在实施例中，R1是杂环基(例如，哌啶基-2,6-二酮基)。在实施例中，R2a和R2b连同与它们所附接的碳原子形成羰基基团。在实施例中，n是0。在实施例中，所述化合物包含沙利度胺，例如，2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮，或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，所述产物是沙利度胺，例如，根据下式：
Figure BDA0003459917200004553
在实施例中，X是O。在实施例中，R1是杂环基(例如，哌啶-2,6-二酮基)。在实施例中，R2a和R2b中的每个独立地是氢。在实施例中，n是1。在实施例中，R3是C1-C6杂烷基(例如，CH2NHC(O)CH2-苯基-叔丁基)。在实施例中，所述化合物包含2-(4-(叔丁基)苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)乙酰胺，或其药学上可接受的盐。在实施例中，所述化合物具有如下式所示的结构：
Figure BDA0003459917200004561
在一些实施例中，所述化合物是具有式(I-a)的化合物：
Figure BDA0003459917200004562
或其药学上可接受的盐、酯、水合物、或互变异构体，其中：
环A是碳环基、杂环基、芳基、或杂芳基，其中每个任选地被一个或多个R4取代；
M不存在、是C1-C6烷基、是C2-C6烯基、是C2-C6炔基、或是C1-C6杂烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、和杂烷基任选地被一个或多个R4取代；
R2a和R2b中的每个独立地是氢或C1-C6烷基；或R2a和R2b连同与它们所附接的碳原子形成羰基基团或硫代羰基基团；
R3a是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、卤素、氰基、-C(O)RA、-C(O)ORB、-ORB、-N(RC)(RD)、-C(O)N(RC)(RD)、-N(RC)C(O)RA、-S(O)xRE、-S(O)xN(RC)(RD)、或-N(RC)S(O)xRE，其中每个烷基、烯基、炔基、和杂烷基任选地被一个或多个R6取代；
每个R3独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、卤素、氰基、-C(O)RA、-C(O)ORB、-ORB、-N(RC)(RD)、-C(O)N(RC)(RD)、-N(RC)C(O)RA、-S(O)xRE、-S(O)xN(RC)(RD)、或-N(RC)S(O)xRE，其中每个烷基、烯基、炔基、和杂烷基独立地且任选地被一个或多个R6取代；
每个R4独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、卤代、氰基、氧代、-C(O)RA、-C(O)ORB、-ORB、-N(RC)(RD)、-C(O)N(RC)(RD)、-N(RC)C(O)RA、S(O)xRE、-S(O)xN(RC)(RD)、-N(RC)S(O)xRE、碳环基、杂环基、芳基、或杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、或杂芳基独立地且任选地被一个或多个R7取代；
RA、RB、RC、RD、和RE中的每个独立地是氢或C1-C6烷基；
每个R6独立地是C1-C6烷基、氧代、氰基、-ORB、-N(RC)(RD)、-C(O)N(RC)(RD)、-N(RC)C(O)RA、芳基、或杂芳基，其中每个芳基或杂芳基独立地且任选地被一个或多个R8取代；
每个R7独立地是卤素、氧代、氰基、-ORB、-N(RC)(RD)、-C(O)N(RC)(RD)、或-N(RC)C(O)RA；
每个R8独立地是C1-C6烷基、氰基、-ORB、-N(RC)(RD)、-C(O)N(RC)(RD)、或-N(RC)C(O)RA；
n是0、1、2、或3；
o是0、1、2、3、4、或5；并且
x是0、1、或2。
在一些实施例中，X是O。
在一些实施例中，M不存在。
在一些实施例中，环A是杂环基。在一些实施例中，环A是杂环基，例如，6元杂环基、或5元杂环基。在一些实施例中，环A是含氮杂环基。在一些实施例中，环A是哌啶基(例如，哌啶-2,6-二酮基)。
在一些实施例中，M不存在且环A是杂环基(例如，哌啶基，例如，哌啶-2,6-二酮基)。
在一些实施例中，R2a和R2b中的每个独立地是氢。在一些实施例中，R2a和R2b连同与它们所附接的碳原子形成羰基基团。
在一些实施例中，R3a是氢、-N(RC)(RD)或-N(RC)C(O)RA。在一些实施例中，R3a是氢。在一些实施例中，R3a是-N(RC)(RD)(例如，-NH2)。在一些实施例中，R3a是-N(RC)C(O)RA(例如，NHC(O)CH3)。
在一些实施例中，R3是C1-C6杂烷基(例如，CH2NHC(O)CH2-苯基-叔丁基)。在一些实施例中，n是0或1。在一些实施例中，n是0。在一些实施例中，n是1。
所述化合物可包含一种或多种手性中心或作为一种或多种立体异构体存在。在一些实施例中，所述化合物包含单一手性中心且是立体异构体(例如，R立体异构体和S立体异构体)的混合物。在一些实施例中，所述混合物包含一定比率的R立体异构体与S立体异构体，例如，R立体异构体与S立体异构体的比率为约1:1(即，外消旋混合物)。在一些实施例中，所述混合物包含R立体异构体与S立体异构体，其比例为约51:49、约52:48、约53:47、约54:46、约55:45、约60:40、约65:35、约70:30、约75:25、约80:20、约85:15、约90:10、约95:5、或约99:1。在一些实施例中，所述混合物包含S立体异构体与R立体异构体，其比例为约51:49、约52:48、约53:47、约54:46、约55:45、约60:40、约65:35、约70:30、约75:25、约80:20、约85:15、约90:10、约95:5、或约99:1。在一些实施例中，所述化合物是具有式(I)或式(I-a)的单一立体异构体，例如，单一R立体异构体或单一S立体异构体。
在一些实施例中，所述MBM与激酶抑制剂组合施用。在一个实施例中，所述激酶抑制剂是PI3-激酶抑制剂，例如，CLR457、BGT226、或BYL719。在一个实施例中，所述激酶抑制剂是CDK4抑制剂，例如本文所述的CDK4抑制剂，例如CDK4/6抑制剂，例如像6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮,盐酸盐(也称为帕柏西利或PD0332991)。在一个实施例中，所述激酶抑制剂是BTK抑制剂，例如本文描述的BTK抑制剂，例如像依鲁替尼。在一个实施例中，所述激酶抑制剂是mTOR抑制剂，例如本文描述的mTOR抑制剂，例如像雷帕霉素、雷帕霉素类似物、OSI-027。所述mTOR抑制剂可以是例如mTORC1抑制剂和/或mTORC2抑制剂，例如本文描述的mTORC1抑制剂和/或mTORC2抑制剂。在一个实施例中，所述激酶抑制剂是MNK抑制剂，例如本文描述的MNK抑制剂，例如像4-氨基-5-(4-氟苯胺基)-吡唑并[3,4-d]嘧啶。所述MNK抑制剂可以是例如MNK1a、MNK1b、MNK2a和/或MNK2b抑制剂。在一个实施例中，所述激酶抑制剂是本文所述的双PI3K/mTOR抑制剂，例如像PF-04695102。在一个实施例中，所述激酶抑制剂是DGK抑制剂，例如本文所述的DGK抑制剂，例如像DGKinh1(D5919)或DGKinh2(D5794)。
在一个实施例中，所述激酶抑制剂是选自以下的BTK抑制剂：依鲁替尼(PCI-32765)、GDC-0834；RN-486；CGI-560；CGI-1764；HM-71224；CC-292；ONO-4059；CNX-774；和LFM-A13。在实施例中，所述BTK抑制剂不会降低或抑制白细胞介素-2诱导型激酶(ITK)的激酶活性，并且选自GDC-0834、RN-486；CGI-560；CGI-1764；HM-71224；CC-292；ONO-4059；CNX-774；和LFM-A13。
在一个实施例中，所述激酶抑制剂是BTK抑制剂，例如依鲁替尼(PCI-32765)。在一些实施例中，将MBM与依鲁替尼(也称为PCI-32765)组合施用至受试者(例如，施用至患有CLL、MCL、或SLL的受试者)。例如，受试者可以在染色体17的短臂中具有缺失(例如白血病细胞中的del(17p))。在其他实例中，受试者不具有del(17p)。在一些实施例中，受试者患有复发CLL或SLL，例如受试者此前已施用癌症疗法(例如此前已施用一次、两次、三次、或四次先前癌症疗法)。在一些实施例中，受试者患有难治性CLL或SLL。在其他实施例中，受试者患有滤泡性淋巴瘤，例如复发或难治性滤泡性淋巴瘤。在一些实施例中，将依鲁替尼以约300-600mg/天(例如约300-350、350-400、400-450、450-500、500-550、或550-600mg/天，例如约420mg/天或约560mg/天)的剂量例如口服施用。在一些实施例中，依鲁替尼以每天约250mg、300mg、350mg、400mg、420mg、440mg、460mg、480mg、500mg、520mg、540mg、560mg、580mg、600mg(例如，250mg、420mg或560mg)的剂量施用一段时间，例如每天施用达21天周期，或每天施用达28天周期。在一个实施例中，施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多个周期的依鲁替尼。在一些实施例中，将依鲁替尼与利妥昔单抗组合施用。参见例如，Burger等人(2013)Ibrutinib In Combination With Rituximab(iR)Is Well Tolerated and Induces aHigh Rate Of Durable Remissions In Patients With High-Risk ChronicLymphocytic Leukemia(CLL):New,Updated Results Of a Phase II Trial In40Patients[与利妥昔单抗(iR)组合的依鲁替尼耐受良好并且在高风险慢性淋巴细胞性白血病(CLL)患者中诱导高比率的持久缓解：40名患者的II期试验的新的更新结果],文摘675,55th ASH Annual Meeting and Exposition,New Orleans,LA 7-10Dec[12月7-10日路易斯安娜州新奥尔良第55届ASH年会和博览会上的演讲]。不受理论的束缚，据认为添加依鲁替尼增强了T细胞增殖应答，并且可以使T细胞从T-辅助性-2(Th2)转变为T-辅助性-1(Th1)表型。Th1和Th2是辅助性T细胞的表型，其中Th1相比Th2指导不同的免疫响应途径。Th1表型与促炎响应相关，例如用于杀伤细胞(如细胞内病原体/病毒或癌细胞)，或使自身免疫响应永久化。Th2表型与嗜酸性粒细胞积累和抗炎症响应相关。
在一些实施例中，将MBM与表皮生长因子受体(EGFR)的抑制剂组合施用。
在一些实施例中，该EGFR抑制剂是(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺(化合物A40)或在PCT公开号WO 2013/184757中披露的化合物。
在一些实施例中，所述EGFR抑制剂，例如，(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺(化合物A40)、或在PCT公开号WO 2013/184757中披露的化合物，以例如每天150-250mg的剂量施用。在一些实施例中，所述EGFR抑制剂，例如，(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺(化合物A40)、或在PCT公开号WO2013/184757中披露的化合物，以约150、200、或250mg，或约150-200或200-250mg的剂量施用。
在一些实施例中，所述EGFR抑制剂(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺(化合物A40)、或在PCT公开号WO 2013/184757中披露的化合物，是共价的、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂。在某些实施例中，所述EGFR抑制剂，(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺(化合物A40)、或在PCT公开号WO 2013/184757中披露的化合物，抑制活化性EGFR突变(L858R，ex19del)。在其他实施例中，所述EGFR抑制剂，(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺(化合物A40)、或在PCT公开号WO 2013/184757中披露的化合物，不抑制、或不实质上抑制野生型(wt)EGFR。化合物A40在EGFR突变NSCLC患者中显示出功效。在一些实施例中，所述EGFR抑制剂(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺(化合物A40)、或在PCT公开号WO2013/184757中披露的化合物还抑制TEC家族激酶中的一种或多种激酶。Tec家族激酶包括，例如，ITK、BMX、TEC、RLK、和BTK，并且在T-细胞受体传播和趋化因子受体信号传导中是最重要的(Schwartzberg等人(2005)Nat.Rev.Immunol.[免疫学综述]第284-95页)。例如，化合物A40可以抑制ITK，其中生化IC50为1.3nM。ITK是Th2细胞存活的关键酶，其抑制作用导致Th2和Th1细胞之间平衡的转变。
在一些实施例中，所述EGFR抑制剂选自厄洛替尼、吉非替尼、塞妥昔单抗、帕尼妥木单抗、奈西妥木单抗、PF-00299804、尼莫妥珠单抗、或RO5083945之一。
在一些实施例中，所述MBM与腺苷A2A受体(A2AR)拮抗剂组合施用。示例性A2AR拮抗剂包括，例如，PBF509(帕罗生物制药公司/诺华公司(Palobiofarma/Novartis))、CPI444/V81444(卡沃斯公司/基因泰克公司(Corvus/Genentech))、AZD4635/HTL-1071(阿斯利康公司/海普泰公司(AstraZeneca/Heptares))、维帕迪南(Redox/Juno公司)、GBV-2034(Globavir公司)、AB928(阿克斯生物科学公司(Arcus Biosciences))、茶碱、伊曲茶碱(协和发酵工业株式会社(Kyowa Hakko Kogyo))、托扎迪南/SYN-115(Acorda公司)、KW-6356(协和发酵工业株式会社)、ST-4206(理地安生物科学公司(Leadiant Biosciences))、普瑞迪南/SCH 420814(默克公司/谢林公司(Merck/Schering))、和NIR178(诺华公司)。
在某些实施例中，所述A2AR拮抗剂是PBF509。PBF509和其他A2AR拮抗剂披露于US8,796,284和WO 2017/025918中。在某些实施例中，所述A2AR拮抗剂是5-溴-2,6-二-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺。在某些实施例中，该A2AR拮抗剂具有以下结构：
Figure BDA0003459917200004621
在某些实施例中，该A2AR拮抗剂是CPI444/V81444。CPI-444和其他A2AR拮抗剂披露于WO 2009/156737中。在某些实施例中，所述A2AR拮抗剂是(S)-7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-((6-(((四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺。在某些实施例中，所述A2AR拮抗剂是(R)-7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-((6-(((四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺，或其外消旋体。在某些实施例中，所述A2AR拮抗剂是7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-((6-(((四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺。在某些实施例中，该A2AR拮抗剂具有以下结构：
Figure BDA0003459917200004622
在某些实施例中，A2AR拮抗剂是AZD4635/HTL-1071。A2AR拮抗剂披露于WO 2011/095625中。在某些实施例中，所述A2AR拮抗剂是6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺。在某些实施例中，该A2AR拮抗剂具有以下结构：
Figure BDA0003459917200004631
在某些实施例中，该A2AR拮抗剂是ST-4206(理地安生物科学公司(LeadiantBiosciences))。在某些实施例中，所述A2AR拮抗剂是描述于US 9,133,197中的A2AR拮抗剂。在某些实施例中，该A2AR拮抗剂具有以下结构：
Figure BDA0003459917200004632
在某些实施例中，所述A2AR拮抗剂是描述于US 8114845、US9029393、US20170015758、或US 20160129108中的A2AR拮抗剂。
在某些实施例中，该A2AR拮抗剂是伊曲茶碱(CAS登记号：155270-99-8)。伊曲茶碱也称为KW-6002或8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮。例如，在LeWitt等人,(2008)Annals of Neurology[神经病学年鉴]63(3):295-302)中披露了伊曲茶碱。
在某些实施例中，该A2aR拮抗剂是托扎迪南(Biotie)。托扎迪南也称为SYN115或4-羟基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-1,3-苯并噻唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-甲酰胺。托扎迪南阻断在A2a受体上的内源性腺苷的作用，导致多巴胺对D2受体的作用增强，并抑制mGluR5受体上的谷氨酸的作用。在一些实施例中，A2aR拮抗剂是普瑞迪南(CAS登记号：377727-87-2)。普瑞迪南也称为SCH 420814或2-(2-呋喃基)-7-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-哌嗪基]乙基]7H-吡唑并[4,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺。普瑞迪南被开发为一种药物，可作为腺苷A2A受体的有效和选择性拮抗剂。
在某些实施例中，所述A2aR拮抗剂是维帕迪南。维帕迪南也称为BIIB014、V2006、或3-[(4-氨基-3-甲基苯基)甲基]-7-(呋喃-2-基)三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺。
其他示例性A2aR拮抗剂包括例如，ATL-444、MSX-3、SCH-58261、SCH-412,348、SCH-442,416、VER-6623、VER-6947、VER-7835、CGS-15943、或ZM-241,385。
在一些实施例中，A2aR拮抗剂是A2aR途径拮抗剂(例如，CD-73抑制剂，例如抗CD73抗体)是MEDI9447。MEDI9447是对CD73具有特异性的单克隆抗体。通过CD73靶向腺苷的细胞外产生可降低腺苷的免疫遏制性作用。MEDI9447报道为具有一系列活性，例如，抑制CD73外核苷酸酶活性、减轻AMP介导的淋巴细胞抑制、以及抑制同基因肿瘤生长。MEDI9447可以驱动肿瘤微环境中骨髓和淋巴浸润白细胞群体两者的变化。这些变化包括例如CD8效应细胞和活化的巨噬细胞的增加，以及骨髓源性抑制细胞(MDSC)和调节性T淋巴细胞的比例的降低。
在一些实施例中，MBM与表达CAR的细胞疗法(例如表达CD19CAR的细胞疗法)组合施用。
在一个实施例中，所述CD19 CAR的抗原结合结构域具有与描述于Nicholson等人Mol.Immun.[分子免疫学]34(16-17):1157-1165(1997)中的FMC63 scFv片段相同或相似的结合特异性。在一个实施例中，所述CD19 CAR的抗原结合结构域包括在Nicholson等人Mol.Immun.[分子免疫学]34(16-17):1157-1165(1997)中描述的scFv片段。
在一些实施例中，所述CD19 CAR包括根据WO 2014/153270的表3的抗原结合结构域(例如，人源化抗原结合结构域)。WO 2014/153270还描述了测定多种CAR构建体的结合和功效的方法。
在一个方面，亲本鼠scFv序列是在PCT公开WO 2012/079000中提供的CAR19构建体。在一个实施例中，所述抗CD19结合结构域是WO 2012/079000中所述的scFv。
在一个实施例中，所述CAR分子包含在PCT公开WO 2012/079000中作为SEQ ID NO:12提供的融合多肽序列，其提供鼠来源的特异性结合至人CD19的scFv片段。
在一个实施例中，CD19 CAR包含在PCT公开WO 2012/079000中作为SEQ ID NO:12提供的氨基酸序列。
在一个实施例中，所述CD19 CAR具有USAN名称TISAGENLECLEUCEL-T。在实施例中，CTL019通过T细胞的基因修饰来制备，其是通过用含有在EF-1α启动子控制下的CTL019转基因的自身失活、复制缺陷型慢病毒(LV)运载体的转导进行稳定插入来介导。CTL019可以是转基因阳性和阴性T细胞的混合物，其基于转基因阳性T细胞百分比递送至受试者。
在其他实施例中，所述CD19 CAR包含根据WO 2014/153270的表3的抗原结合结构域(例如人源化抗原结合结构域)。
对于临床环境，鼠CD19抗体的人源化可以是所希望的，其中小鼠特异性残基在接受CART19治疗(即，用CAR19构建体转导的T细胞治疗)的患者中可以诱导人-抗-小鼠抗原(HAMA)应答。人源化CD19CAR序列的产生、表征和功效描述于国际申请WO 2014/153270中，包括实例1-5(第115-159页)。
在一些实施例中，CD19 CAR构建体描述于PCT公开WO 2012/079000中。
含有人源化抗CD19 scFv结构域的CD19 CAR构建体描述于PCT公开WO 2014/153270中。
可以根据本披露使用本领域任何已知的CD19 CAR，例如任何已知的CD19 CAR的CD19抗原结合结构域。例如，LG-740；CD19 CAR描述于以下中：美国专利号8,399,645；美国专利号7,446,190；Xu等人,Leuk Lymphoma.[白血病淋巴瘤]2013 54(2):255-260(2012)；Cruz等人,Blood[血液]122(17):2965-2973(2013)；Brentjens等人,Blood[血液]118(18):4817-4828(2011)；Kochenderfer等人,Blood[血液]116(20):4099-102(2010)；Kochenderfer等人,Blood[血液]122(25):4129-39(2013)；以及16th Annu Meet Am SocGen Cell Ther(ASGCT)[美国基因与细胞治疗学会(ASGCT)第16届年度会议](5月15-18日，盐湖城)2013,文摘10。
示例性CD19 CAR包括本文所述的CD19 CAR，或描述于以下中的抗CD19 CAR：Xu等人Blood[血液]123.24(2014):3750-9；Kochenderfer等人.Blood[血液]122.25(2013):4129-39；Cruz等人.Blood[血液]122.17(2013):2965-73；NCT00586391、NCT01087294、NCT02456350、NCT00840853、NCT02659943、NCT02650999、NCT02640209、NCT01747486、NCT02546739、NCT02656147、NCT02772198、NCT00709033、NCT02081937、NCT00924326、NCT02735083、NCT02794246、NCT02746952、NCT01593696、NCT02134262、NCT01853631、NCT02443831、NCT02277522、NCT02348216、NCT02614066、NCT02030834、NCT02624258、NCT02625480、NCT02030847、NCT02644655、NCT02349698、NCT02813837、NCT02050347、NCT01683279、NCT02529813、NCT02537977、NCT02799550、NCT02672501、NCT02819583、NCT02028455、NCT01840566、NCT01318317、NCT01864889、NCT02706405、NCT01475058、NCT01430390、NCT02146924、NCT02051257、NCT02431988、NCT01815749、NCT02153580、NCT01865617、NCT02208362、NCT02685670、NCT02535364、NCT02631044、NCT02728882、NCT02735291、NCT01860937、NCT02822326、NCT02737085、NCT02465983、NCT02132624、NCT02782351、NCT01493453、NCT02652910、NCT02247609、NCT01029366、NCT01626495、NCT02721407、NCT01044069、NCT00422383、NCT01680991、NCT02794961、或NCT02456207。
在一些实施例中，所述MBM与CD20抑制剂组合施用。
在一个实施例中，所述CD20抑制剂是抗CD20抗体或其片段。在实施例中，所述抗体是单特异性抗体，并且在另一个实施例中，抗体是双特异性抗体。在实施例中，所述CD20抑制剂是嵌合小鼠/人单克隆抗体，例如利妥昔单抗。在实施例中，所述CD20抑制剂是人单克隆抗体，如奥法木单抗。在实施例中，所述CD20抑制剂是人源化抗体，如奥瑞珠单抗(ocrelizumab)、维妥珠单抗(veltuzumab)、奥比妥珠单抗(obinutuzumab)、奥卡妥珠单抗(ocaratuzumab)或PRO131921(基因泰克公司)。在实施例中，所述CD20抑制剂是融合蛋白，所述融合蛋白包含抗CD20抗体的一部分，如TRU-015(特鲁比昂药品公司(TrubionPharmaceuticals))。
在一些实施例中，所述MBM与表达CD22 CAR的细胞疗法(例如，表达结合至人CD22的CAR的细胞)组合施用。
在一些实施例中，所述MBM与CD22抑制剂组合施用。在一些实施例中，所述CD22抑制剂是小分子或抗CD22抗体分子。在一些实施例中，所述抗体是单特异性抗体，任选地缀合至第二药剂(例如化学治疗剂)。例如，在实施例中，所述抗体是抗CD22单克隆抗体-MMAE缀合物(例如，DCDT2980S)。在实施例中，所述抗体是抗CD22抗体的scFv，例如抗体RFB4的scFv。该scFv可以与假单胞菌外毒素-A的全部或片段融合(例如，BL22)。在实施例中，所述抗体是人源化抗CD22单克隆抗体(例如，依帕珠单抗(epratuzumab))。在实施例中，所述抗体或其片段包括抗CD22抗体的Fv部分，所述Fv部分任选地与假单胞菌外毒素-A的全部或片段(例如，38KDa片段)共价融合(例如，帕舒托-莫塞妥莫单抗(moxetumomab pasudotox))。在实施例中，所述抗CD22抗体是抗CD19/CD22双特异性抗体，任选地缀合至毒素。例如，在一个实施例中，所述抗CD22抗体包含任选地与白喉毒素(DT)的全部或一部分(例如，白喉毒素(DT)的前389个氨基酸，DT 390)连接的抗CD19/CD22双特异性部分(例如，识别人CD19和CD22的两种scFv配体)，例如配体定向毒素，如DT2219ARL)。在另一个实施例中，所述双特异性部分(例如，抗CD19/抗CD22)与毒素如去糖基化的蓖麻毒蛋白A链(例如，Combotox)连接。
在一些实施例中，所述CD22抑制剂是多特异性抗体分子，例如双特异性抗体分子，例如结合CD20和CD3的双特异性抗体分子。结合CD20和CD3的示例性双特异性抗体分子披露于WO 2016086189和WO2016182751中。在一些实施例中，所述结合CD20和CD3的双特异性抗体分子是如披露于WO 2016086189的图74以及SEQ ID NO:323、324和325中的XENP13676。
在一些实施例中，所述表达CD22 CAR的细胞疗法包括根据WO2016/164731的抗原结合结构域。
在一些实施例中，所述MBM与FCRL2或FCRL5抑制剂组合施用。在一些实施例中，所述FCRL2或FCRL5抑制剂是抗FCRL2抗体分子，例如双特异性抗体分子，例如结合FCRL2和CD3的双特异性抗体。在一些实施例中，所述FCRL2或FCRL5抑制剂是抗FCRL5抗体分子，例如双特异性抗体分子，例如结合FCRL5和CD3的双特异性抗体。在一些实施例中，所述FCRL2或FCRL5抑制剂是表达FCRL2 CAR的细胞疗法。在一些实施例中，所述FCRL2或FCRL5抑制剂是表达FCRL5 CAR的细胞疗法。
示例性抗FCRL5抗体分子披露于US 20150098900、US20160368985、WO 2017096120中(例如，披露于WO 2017096120中的抗体ET200-001、ET200-002、ET200-003、ET200-006、ET200-007、ET200-008、ET200-009、ET200-010、ET200-011、ET200-012、ET200-013、ET200-014、ET200-015、ET200-016、ET200-017、ET200-018、ET200-019、ET200-020、ET200-021、ET200-022、ET200-023、ET200-024、ET200-025、ET200-026、ET200-027、ET200-028、ET200-029、ET200-030、ET200-031、ET200-032、ET200-033、ET200-034、ET200-035、ET200-037、ET200-038、ET200-039、ET200-040、ET200-041、ET200-042、ET200-043、ET200-044、ET200-045、ET200-069、ET200-078、ET200-079、ET200-081、ET200-097、ET200-098、ET200-099、ET200-100、ET200-101、ET200-102、ET200-103、ET200-104、ET200-105、ET200-106、ET200-107、ET200-108、ET200-109、ET200-110、ET200-111、ET200-112、ET200-113、ET200-114、ET200-115、ET200-116、ET200-117、ET200-118、ET200-119、ET200-120、ET200-121、ET200-122、ET200-123、ET200-125、ET200-005和ET200-124)。
示例性FCRL5 CAR分子披露于WO 2016090337中。
在一些实施例中，所述MBM与IL15/IL-15Ra复合物组合施用。在一些实施例中，IL-15/IL-15Ra复合物选自NIZ985(诺华公司)、ATL-803(亚拉斯托公司(Altor))或CYP0150(Cytune公司)。
在一些实施例中，所述IL-15/IL-15Ra复合物包含人IL-15，其与人IL-15Ra的可溶形式复合。该复合物可以包含共价或非共价连接至IL-15Rα的可溶性形式的IL-15。在具体的实施例中，人IL-15非共价地与可溶形式的IL-15Ra结合。在具体的实施例中，所述组合物的人IL-15包含WO 2014/066527中所述的氨基酸序列，并且所述人IL-15Ra的可溶形式包含WO 2014/066527中所述的氨基酸序列。本文所述的分子可以通过运载体、宿主细胞、和在WO2007/084342中描述的方法制得。
在一些实施例中，所述IL-15/IL-15Ra复合物是ALT-803，IL-15/IL-15Ra Fc融合蛋白(IL-15N72D:IL-15RaSu/Fc可溶性复合物)。ALT-803披露于WO 2008/143794中。
在一些实施例中，所述IL-15/IL-15Ra复合物包含与IL-15Ra的sushi结构域融合的IL-15(CYP0150，Cytune公司)。IL-15Ra的sushi结构域是指在IL-15Ra的信号肽之后的第一半胱氨酸残基处开始并且在所述信号肽之后的第四个半胱氨酸残基处结束的结构域。与IL-15Ra的sushi结构域融合的IL-15的复合物披露在WO 2007/04606和WO 2012/175222中。
在一些实施例中，所述MBM与PD-1抑制剂组合施用。在一些实施例中，PD-1抑制剂选自PDR001(诺华公司(Novartis))、纳武单抗(百时美施贵宝公司(Bristol-MyersSquibb))、派姆单抗(默克公司(Merck&Co))、匹地利珠单抗(CureTech公司)、MEDI0680(医学免疫公司(Medimmune))、REGN2810(再生元公司(Regeneron))、TSR-042(泰萨罗公司(Tesaro))、PF-06801591(辉瑞制药公司(Pfizer))、BGB-A317(百济神州公司(Beigene))、BGB-108(百济神州公司)、INCSHR1210(因赛特公司(Incyte))、或AMP-224(安普利公司(Amplimmune))。在一个实施例中，所述PD-1抑制剂是抗PD-1抗体分子。在一个实施例中，所述PD-1抑制剂是如描述于US 2015/0210769中的抗PD-1抗体分子。
在一个实施例中，抗PD-1抗体分子是纳武单抗(百时美施贵宝公司)，也称为MDX-1106、MDX-1106-04、ONO-4538、BMS-936558、或
Figure BDA0003459917200004701
纳武单抗(克隆5C4)和其他抗PD-1抗体披露在US8,008,449和WO 2006/121168中。在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子包含以下中的一个或多个：纳武单抗的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。
在一个实施例中，抗PD-1抗体分子是派姆单抗(默克公司(Merck&Co))，也称为Lambrolizumab、MK-3475、MK03475、SCH-900475、或
Figure BDA0003459917200004702
派姆单抗和其他抗PD-1抗体披露于Hamid,O.等人,(2013)New England Journal of Medicine[新英格兰医学期刊]369(2):134-44、US 8,354,509、和WO 2009/114335中。在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子包含以下中的一个或多个：兰洛利珠单抗的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。
在一个实施例中，抗PD-1抗体分子是匹地利珠单抗(CureTech公司)，也称为CT-011。匹地利珠单抗和其他抗PD-1抗体披露于Rosenblatt,J.等人,(2011)J Immunotherapy[免疫疗法杂志]34(5):409-18；US 7,695,715；US 7,332,582；和US 8,686,119中。在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子包含以下中的一个或多个：匹地利珠单抗的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。
在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子是MEDI0680(英商梅迪缪思有限公司)，也称为AMP-514。MEDI0680和其他抗PD-1抗体披露于US 9,205,148和WO 2012/145493中。在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子包含以下中的一种或多种：MEDI0680的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。
在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子是REGN2810(再生元公司)。在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子包含以下中的一种或多种：REGN2810的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。
在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子是PF-06801591(辉瑞公司)。在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子包含以下中的一种或多种：PF-06801591的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。
在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子是BGB-A317或BGB-108(百济神州公司)。在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子包含以下中的一种或多种：BGB-A317、或BGB-108的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。
在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子是INCSHR1210(因赛特公司)，也称为INCSHR01210或SHR-1210。在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子包含以下中的一种或多种：INCSHR1210的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。
在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子是TSR-042(泰萨罗公司)，也称为ANB011。在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子包含以下中的一种或多种：TSR-042的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。
其他已知的抗PD-1抗体包括描述于例如以下中的那些：WO 2015/112800、WO2016/092419、WO 2015/085847、WO 2014/179664、WO 2014/194302、WO 2014/209804、WO2015/200119、US 8,735,553、US 7,488,802、US 8,927,697、US 8,993,731、和US 9,102,727。
在一个实施例中，所述抗PD-1抗体是与本文所述的抗PD-1抗体之一竞争与PD-1上的相同表位结合和/或结合PD-1上的相同表位的抗体。
在一个实施例中，所述PD-1抑制剂是例如如美国8,907,053中所述抑制PD-1信号传导途径的肽。在一个实施例中，所述PD-1抑制剂是免疫粘附素(例如包含融合到恒定区(例如免疫球蛋白序列的Fc区)的PD-L1或PD-L2的细胞外或PD-1结合部分的免疫粘附素)。在一个实施例中，所述PD-1抑制剂是AMP-224(B7-DCIg(安普利公司(Amplimmun))，例如披露于WO 2010/027827和WO 2011/066342中)。
在一些实施例中，所述MBM与PD-L1抑制剂组合施用。在一些实施例中，所述PD-L1抑制剂选自FAZ053(诺华公司)；阿特利珠单抗(基因泰克公司/罗氏公司)；阿维鲁单抗(默克雪兰诺公司(Merck Serono)和辉瑞制药公司)；度伐鲁单抗(英商梅迪缪思有限公司/阿斯利康公司)；或BMS-936559(百时美施贵宝)。
在一个实施例中，所述PD-L1抑制剂是抗PD-L1抗体分子。在一个实施例中，所述PD-L1抑制剂是如披露于US 2016/0108123中的抗PD-L1抗体分子。
在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子是阿特利珠单抗(基因泰克公司/罗氏公司)，也称为MPDL3280A、RG7446、RO5541267、YW243.55.S70、或TECENTRIQTM。阿特利珠单抗和其他抗PD-L1抗体披露于US 8,217,149中。在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子包含以下中的一个或多个：阿特利珠单抗的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。
在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子是阿维鲁单抗(默克雪兰诺公司和辉瑞公司)，也称为MSB0010718C。阿维鲁单抗和其他抗PD-L1抗体披露于WO 2013/079174中。在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子包含以下中的一个或多个：阿维鲁单抗的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。
在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子是度伐鲁单抗(英商梅迪缪思有限公司/阿斯利康公司)，也称为MEDI4736。度伐鲁单抗和其他抗PD-L1抗体披露于US 8,779,108中。在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子包含以下中的一个或多个：度伐鲁单抗的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。
在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子是BMS-936559(百时美施贵宝公司)，也称为MDX-1105或12A4。BMS-936559和其他抗PD-L1抗体披露于US 7,943,743和WO 2015/081158中。在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子包含以下中的一个或多个：BMS-936559的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。
其他已知的抗PD-L1抗体包括描述于例如以下中的那些：WO 2015/181342、WO2014/100079、WO 2016/000619、WO 2014/022758、WO 2014/055897、WO 2015/061668、WO2013/079174、WO 2012/145493、WO 2015/112805、WO 2015/109124、WO 2015/195163、US 8,168,179、US 8,552,154、US 8,460,927、和US 9,175,082。
在一些实施例中，所述MBM与LAG-3抑制剂组合施用。在一些实施例中，LAG-3抑制剂选自LAG525(诺华公司)、BMS-986016(百时美施贵宝公司)、或TSR-033(Tesaro公司)。
在一个实施例中，所述LAG-3抑制剂是抗LAG-3抗体分子。在一个实施例中，所述LAG-3抑制剂是如披露于US 2015/0259420中的抗LAG-3抗体分子。
在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子是BMS-986016(百时美施贵宝公司)，也称为BMS986016。BMS-986016和其他抗LAG-3抗体披露于WO 2015/116539和US 9,505,839中。在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子包含以下的一种或多种：BMS-986016的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。
在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子是TSR-033(泰萨罗公司)。在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子包含以下的一种或多种：TSR-033的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。
在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子是IMP731或GSK2831781(GSK公司和普瑞马生物医药公司)。IMP731和其他抗LAG-3抗体披露于WO 2008/132601和US 9,244,059中。在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子包含以下的一种或多种：IMP731的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子包含以下中的一种或多种：GSK2831781的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。
其他已知的抗LAG-3抗体包括例如WO 2008/132601、WO 2010/019570、WO 2014/140180、WO 2015/116539、WO 2015/200119、WO 2016/028672、US 9,244,059、US 9,505,839中描述的那些。
在一个实施例中，所述抗LAG-3抑制剂是可溶性LAG-3蛋白质，例如，IMP321(普瑞马生物医药公司)，例如，如披露于WO 2009/044273中。
在一些实施例中，所述MBM与TIM-3抑制剂组合施用。在一些实施例中，所述TIM-3抑制剂是MBG453(诺华公司)或TSR-022(泰萨罗公司(Tesaro))。
在一个实施例中，所述TIM-3抑制剂是抗TIM-3抗体分子。在一个实施例中，所述TIM-3抑制剂是如披露于US 2015/0218274中的抗TIM-3抗体分子。
在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子是TSR-022(安奈普泰斯生物有限公司(AnaptysBio)/泰萨罗公司)。在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含以下中的一种或多种：TSR-022的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含以下的一种或多种：APE5137或APE5121的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。APE5137、APE5121、和其他抗TIM-3抗体披露于WO 2016/161270中。
在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子是抗体克隆F38-2E2。在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含以下中的一种或多种：F38-2E2的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。
其他已知的抗TIM-3抗体包括例如，在WO 2016/111947、WO 2016/071448、WO2016/144803、US 8,552,156、US 8,841,418、和US 9,163,087中描述的那些。
在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体是与本文所述的抗TIM-3抗体之一竞争与TIM-3上的相同表位结合和/或结合至TIM-3上的相同表位的抗体。
在一些实施例中，所述MBM与转化生长因子β(TGF-β)抑制剂组合施用。在一些实施例中，该TGF-β抑制剂是夫苏木单抗(CAS登记号：948564-73-6)。夫苏木单抗也称为GC1008。夫苏木单抗是结合和抑制TGF-β同种型1、2和3的人单克隆抗体。例如，在WO 2006/086469、US 8,383,780、和US 8,591,901中披露了夫苏木单抗。
在一些实施例中，该TGF-β抑制剂是XOMA 089。XOMA 089也称为XPA.42.089。XOMA089是完全人单克隆抗体，其结合并中和TGF-β1和2配体，并披露于PCT公开号WO 2012/167143中。
在一些实施例中，所述MBM与抗CD73抗体分子组合施用。在一个实施例中，抗CD73抗体分子是完整的抗体分子或其抗原结合片段。在某些实施例中，所述抗CD73抗体分子结合CD73蛋白质并减少例如，抑制或拮抗CD73(例如，人CD73)的活性。
在一个实施例中，所述抗CD73抗体分子是披露于WO 2016/075099中的抗CD73抗体。在一个实施例中，所述抗CD73抗体分子是MEDI9447，例如，如披露于WO 2016/075099中。MEDI 9447的可替代的名称包括克隆10.3或73combo3。MEDI 9447是IgG1抗体，其抑制例如，拮抗CD73的活性。MEDI 9447和其他抗CD73抗体分子还披露于WO2016/075176和US2016/0129108中。
在一个实施例中，抗CD73抗体分子包含MEDI 9477的重链可变结构域、轻链可变结构域、或二者。
在一个实施例中，所述抗CD73抗体分子是披露于WO 2016/081748中的抗CD73抗体。在一个实施例中，所述抗CD73抗体分子是11F11，例如，如披露于WO 2016/081748中。11F11是IgG2抗体，其抑制例如，拮抗CD73的活性。衍生自11F11的抗体，例如，CD73.4和CD73.10；11F11的克隆，例如，11F11-1和11F11-2；和其他抗CD73抗体分子披露于WO2016/081748和US 9,605,080中。
在一个实施例中，抗CD73抗体分子包含11F11-1或11F11-2的重链可变结构域、轻链可变结构域、或二者。
在一个实施例中，所述抗CD73抗体分子是披露于例如US 9,605,080中的抗CD73抗体。
在一个实施例中，所述抗CD73抗体分子是CD73.4，例如，如披露于US 9,605,080中。在一个实施例中，抗CD73抗体分子包含CD73.4的重链可变结构域、轻链可变结构域、或二者。
在一个实施例中，所述抗CD73抗体分子是CD73.10，例如，如披露于US 9,605,080中。在一个实施例中，抗CD73抗体分子包含CD73.10的重链可变结构域、轻链可变结构域、或二者。
在一个实施例中，所述抗CD73抗体分子是披露于WO2009/0203538中的抗CD73抗体。在一个实施例中，所述抗CD73抗体分子是067-213，例如，如披露于WO 2009/0203538中。
在一个实施例中，抗CD73抗体分子包含067-213的重链可变结构域、轻链可变结构域、或二者。
在一个实施例中，所述抗CD73抗体分子是披露于US 9,090,697中的抗CD73抗体。在一个实施例中，所述抗CD73抗体分子是TY/23，例如，如披露于US 9,090,697中。在一个实施例中，抗CD73抗体分子包含TY/23的重链可变结构域、轻链可变结构域、或二者。
在一个实施例中，所述抗CD73抗体分子是披露于WO 2016/055609中的抗CD73抗体。在一个实施例中，抗CD73抗体分子包含在WO 2016/055609中披露的抗CD73抗体的重链可变结构域、轻链可变结构域、或二者。
在一个实施例中，所述抗CD73抗体分子是披露于WO 2016/146818中的抗CD73抗体。在一个实施例中，抗CD73抗体分子包含在WO 2016/146818中披露的抗CD73抗体的重链可变结构域、轻链可变结构域、或二者。
在一个实施例中，所述抗CD73抗体分子是披露于WO2004/079013中的抗CD73抗体。在一个实施例中，抗CD73抗体分子包含在WO 2004/079013中披露的抗CD73抗体的重链可变结构域、轻链可变结构域、或二者。
在一个实施例中，所述抗CD73抗体分子是披露于WO2012/125850中的抗CD73抗体。在一个实施例中，抗CD73抗体分子包含在WO 2012/125850中披露的抗CD73抗体的重链可变结构域、轻链可变结构域、或二者。
在一个实施例中，所述抗CD73抗体分子是披露于WO2015/004400中的抗CD73抗体。在一个实施例中，抗CD73抗体分子包含在WO2015/004400中披露的抗CD73抗体的重链可变结构域、轻链可变结构域、或二者。
在一个实施例中，所述抗CD73抗体分子是披露于WO2007/146968中的抗CD73抗体。在一个实施例中，抗CD73抗体分子包含在WO 2007146968中披露的抗CD73抗体的重链可变结构域、轻链可变结构域、或二者。
在一个实施例中，所述抗CD73抗体分子是披露于US2007/0042392中的抗CD73抗体。在一个实施例中，抗CD73抗体分子包含在US 2007/0042392中披露的抗CD73抗体的重链可变结构域、轻链可变结构域、或二者。
在一个实施例中，所述抗CD73抗体分子是披露于US2009/0138977中的抗CD73抗体。在一个实施例中，抗CD73抗体分子包含在US 2009/0138977中披露的抗CD73抗体的重链可变结构域、轻链可变结构域、或二者。
在一个实施例中，所述抗CD73抗体分子是在Flocke等人,Eur J Cell Biol.[欧洲细胞生物学杂志]1992年6月；58(1):62-70中披露的抗CD73抗体。在一个实施例中，所述抗CD73抗体分子包含在Flocke等人,Eur JCell Biol.[欧洲细胞生物学杂志]1992年6月；58(1):62-70中披露的抗CD73抗体的重链可变结构域、轻链可变结构域、或两者。
在一个实施例中，抗CD73抗体分子是在Stagg等人,PNAS.[美国国家科学院院刊]2010年1月107(4):1547-1552中披露的抗CD73抗体。在一些实施例中，所述抗CD73抗体分子是如在Stagg等人中披露的TY/23或TY11.8。在一个实施例中，所述抗CD73抗体分子包含在Stagg等人中披露的抗CD73抗体的重链可变结构域、轻链可变结构域、或二者。
在一些实施例中，所述MBM与白介素-17(IL-17)抑制剂组合施用。
在一些实施例中，所述IL-17抑制剂是苏金单抗(CAS注册号：875356-43-7(重链)和875356-44-8(轻链))。苏金单抗还被称为AIN457和
Figure BDA0003459917200004781
苏金单抗是特异性结合至IL-17A的重组人单克隆IgG1/κ抗体。其表达于重组中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系中。苏金单抗描述于，例如，WO 2006/013107、US 7,807,155、US 8,119,131、US 8,617,552、和EP 1776142中。
在一些实施例中，所述IL-17抑制剂是CJM112。CJM112还被称为XAB4。CJM112是靶向IL-17A的(例如，IgG1/κ同种型的)完全人单克隆抗体。CJM112披露于，例如，WO 2014/122613中。
CJM112可以与人、食蟹猴、小鼠和大鼠IL-17A结合并在体外和体内中和这些细胞因子的生物活性。IL-17A作为IL-17家族的成员，是一种主要的促炎细胞因子，已被证明在许多免疫介导的病症，例如牛皮癣和癌症中发挥重要作用(Witowski等人(2004)CellMol.Life Sci.[细胞分子生命科学]第567-79页；Miossec和Kolls(2012)Nat.Rev.DrugDiscov.[自然评论药物发现]第763-76页)。
在一些实施例中，所述IL-17抑制剂是艾塞吉珠单抗(CAS注册号：1143503-69-8)。艾塞吉珠单抗还被称为LY2439821。艾塞吉珠单抗是靶向IL-17A的人源化IgG4单克隆抗体。艾塞吉珠单抗描述于，例如，WO 2007/070750、US 7,838,638、和US 8,110,191中。
在一些实施例中，所述IL-17抑制剂是布洛鲁单抗(CAS注册号：1174395-19-7)。布洛鲁单抗还被称为AMG 827或AM-14。布洛鲁单抗结合至白介素-17受体A(IL-17RA)并阻止IL-17活化受体。布洛鲁单抗披露于，例如，WO 2008/054603、US 7,767,206、US 7,786,284、US 7,833,527、US 7,939,070、US 8,435,518、US 8,545,842、US 8,790,648、和US 9,073,999中。
在一些实施例中，所述MBM与白介素-1β(IL-1β)抑制剂组合施用。
在一些实施例中，所述IL-1β抑制剂是卡那单抗。卡那单抗也称为ACZ885或
Figure BDA0003459917200004791
卡那单抗是人单克隆IgG1/κ抗体，其中和人IL-1β的生物活性。卡那吉努单抗披露于，例如，WO 2002/16436、US 7,446,175、和EP 1313769中。
在一些实施例中，所述MBM与CD32B抑制剂组合施用。在一些实施例中，所述CD32B抑制剂是抗CD32B抗体分子。示例性抗CD32B抗体分子披露于US8187593、US8778339、US8802089、US20060073142、US20170198040、和US20130251706中。
在一些实施例中，所述MBM与表18中列出的化合物之一组合施用。
Figure BDA0003459917200004801
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在一些实施例中，MBM与CAR-T疗法、NIZ985、GITR激动剂中的一种或多种组合施用，所述GITR激动剂例如GWN323、PTK787、MBG453、mAb12425、CLR457、BGT226、BYL719、AMN107、ABL001、IDH305/LQS305、LJM716、MCS110、WNT974/LGK974、BLZ945、NIR178、QBM076、MBG453、CGS-20267、LHS534、LKG960、LDM099/SHP099、TNO155、LCL161、MAP855/LQN716、RAD001、LEJ511、LDK378、LOU064、LSZ102、LEQ506、RAF265/CHIR265、卡那吉努单抗、格沃吉珠单抗、阿那靳雷、利那西普、CGS-20267、PSC833、GGP-57148B、CGM097、HDM201、LBH589、PKC412、LHC165、MAK683、INC280、INC424、LJE704、LAG525、和NIS793。
在一些实施例中，所述MBM与标准治疗组合施用。
多发性骨髓瘤和相关疾病的标准治疗包括化疗、干细胞移植(自体或同种异体)、放疗和其他药物疗法。经常使用的抗骨髓瘤药物包括烷基化剂(例如，苯达莫司汀、环磷酰胺和美法仑)、蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米)、皮质类固醇(例如，地塞米松和泼尼松)和免疫调节剂(例如，沙利度胺和来那度胺或
Figure BDA0003459917200004951
)或它们的任何组合。双膦酸盐药物也经常与标准抗MM治疗组合施用以预防骨质流失。年龄超过65-70岁的患者不太可能进行干细胞移植。在某些情况下，双自体干细胞移植是年龄不超过60岁且对第一次移植反应不佳的患者的选择。本披露的组合物和方法可以与多发性骨髓瘤的任何一种目前处方治疗组合施用。
霍奇金氏淋巴瘤通常用放疗、化疗或造血干细胞移植来治疗。非霍奇金氏淋巴瘤最常见的治疗方法是R-CHOP，它由四种不同的化疗药物(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙)和利妥昔单抗
Figure BDA0003459917200004952
组成。通常用于治疗NHL的其他疗法包括其他化学治疗剂、放疗、干细胞移植(自体或同种异体骨髓移植)或生物疗法，如免疫疗法。生物治疗剂的其他实例包括但不限于利妥昔单抗
Figure BDA0003459917200004953
托西莫单抗(tositumomab)
Figure BDA0003459917200004954
依帕珠单抗(epratuzumab)
Figure BDA0003459917200004955
和阿仑单抗(alemtuzumab)
Figure BDA0003459917200004956
本披露的组合物和方法可以与霍奇金氏淋巴瘤或非霍奇金氏淋巴瘤的任何一种目前处方治疗组合施用。
WM的标准治疗包括化疗，特别是利妥昔单抗
Figure BDA0003459917200004957
其他化学治疗药物(如苯丁酸氮芥
Figure BDA0003459917200004958
环磷酰胺
Figure BDA0003459917200004959
氟达拉滨
Figure BDA00034599172000049510
克拉屈滨(cladribine)
Figure BDA00034599172000049511
长春新碱和/或沙利度胺)可以组合使用。皮质类固醇(如泼尼松)也可以与化疗组合施用。血浆去除术或血浆交换通常在患者的整个治疗过程中使用，以通过从血液中除去副蛋白来缓解一些症状。在某些情况下，干细胞移植是一些患者的选择。
具有结合至CD3的ABM2的MBM可以与减少或改善与结合至CD3的MBM的施用相关的副作用的药剂组合施用。与施用CD3结合剂相关的副作用包括但不限于细胞因子释放综合征(“CRS”)和噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)(也称为巨噬细胞激活综合征(MAS))。CRS的症状可包括高烧、恶心、短暂性低血压、缺氧等。CRS可以包括临床体质上体征和症状，如发烧、疲劳、厌食、肌痛、眩晕、恶心、呕吐和头痛。CRS可以包括临床皮肤体征和症状，如皮疹。CRS可以包括临床胃肠道体征和症状，如恶心、呕吐和腹泻。CRS可以包括临床呼吸道体征和症状，如呼吸急促和低氧血症。CRS可以包括临床心血管体征和症状，如心动过速、脉压加宽、低血压、心输出量增加(早期)和潜在的心输出量减少(晚期)。CRS可以包括临床凝血体征和症状，如升高的d-二聚体、伴有或不伴有出血的低纤维蛋白原血症。CRS可以包括临床肾体征和症状，如氮血症。CRS可以包括临床肝体征和症状，如转氨酶升高(transaminitis)和高胆红素血症。CRS可以包括临床神经的体征和症状，如头痛、精神状态改变、精神错乱、发狂、唤词困难或明显失语、幻觉、震颤、辨距不良、步态改变、和癫痫发作。
因此，本文所述的方法可以包括向受试者施用具有结合至CD3的ABM2的MBM，并且进一步施用一种或多种药剂以控制由用所述MBM治疗引起的可以溶性因子水平升高。在一个实施例中，所述受试者体内升高的可溶性因子是IFN-γ、TNFα、IL-2和IL-6中的一种或多种。在一个实施例中，受试者中升高的因子是IL-1、GM-CSF、IL-10、IL-8、IL-5和不规则趋化因子(fraktalkine)中的一种或多种。因此，施用以治疗此副作用的药剂可以是中和这些可溶性因子中的一种或多种的药剂。在一个实施例中，中和这些可溶形式中的一种或多种的药剂是抗体或其抗原结合片段。此类药剂的实例包括但不限于类固醇(例如,皮质类固醇)、TNFα抑制剂、IL-1R抑制剂和IL-6抑制剂。TNFα抑制剂的实例是抗TNFα抗体分子如英夫利昔单抗、阿达木单抗、塞妥珠单抗、和戈利木单抗。TNFα抑制剂的另一个实例是融合蛋白，如依那西普(entanercept)。TNFα的小分子抑制剂包括但不限于黄嘌呤衍生物(例如己酮可可碱)和安非他酮。IL-6抑制剂的实例是抗IL-6抗体分子如托珠单抗(toc)、萨瑞鲁单抗、伊斯利莫、CNTO 328、ALD518/BMS-945429、CNTO 136、CPSI-2364、CDP6038、VX30、ARGX-109、FE301、和FM101。在一个实施例中，抗IL-6抗体分子是托珠单抗。基于IL-1R的抑制剂的实例是阿那白滞素(anakinra)。
在一些实施例中，向受试者给予皮质类固醇，例如像甲基泼尼松龙、氢化可的松等。在一些实施例中，在施用结合CD3的MBM之前，向所述受试者施用与苯那君和泰诺组合的皮质类固醇(例如甲基强的松龙、氢化可的松)，以减轻CRS风险。
在一些实施例中，向受试者给予血管加压剂，例如像去甲肾上腺素、多巴胺、苯肾上腺素、肾上腺素、血管加压素、或其任何组合。
在一个实施例中，可以向受试者施用解热剂。在一个实施例中，可以向受试者施用镇痛剂。
8.实例
8.1.实例1：抗BCMA抗体的产生和表征
使用噬菌体展示鉴定了与人和食蟹猴BCMA二者发生交叉反应的抗BCMA抗体。进行表11中命名为R1F2的选定抗体的亲和力成熟以产生对BCMA具有增加的亲和力的抗体。获得了衍生自亲本R1F2抗体的几种另外的抗BCMA抗体。这些抗体在表11中被命名为“AB1/AB2家族”结合物。使用噬菌体展示单独鉴定的另一种抗体(在表11中命名为PI-61)也进行了亲和力成熟以产生对BCMA具有增加的亲和力的克隆。获得了衍生自亲本PI-61抗体的几种另外的抗BCMA抗体。这些抗体在表11中被命名为“AB3家族”结合物。
产生了具有AB1、AB2和AB3的VH和VL序列的抗BCMA x抗CD3双特异性抗体。发现双特异性抗体在BCMA+多发性骨髓瘤细胞系的体外RTCC测定中具有活性，并发现在NSG小鼠的KMS11-Luc多发性骨髓瘤原位肿瘤模型中具有抗肿瘤活性。
8.2.实例2：结合BCMA、TCR复合物的组分、和CD2的TBM的生产和表征
具有包含AB3的VH和VL序列的BCMA ABM、TCR ABM和CD2ABM的TBM以杵臼结构(KIH)形式生产并表征。该实例的TBM示意性地示出于图2A-2B中。该实例的每个TBM包含第一半抗体(示意性地示出为图2A-2B中所示的每个构建体的左半部分)和第二半抗体(示意性地示出为图2A-2B中所示的每个构建体的右半部分)。不受理论的束缚，据信在TBM中结合CD2和TCR复合物-接合可以刺激促进T细胞介导的肿瘤细胞裂解的主要信号通路(例如，通过聚集TCR)和第二共刺激通路两者以诱导T细胞增殖并潜在地克服无反应性。
8.2.1.材料与方法
8.2.1.1.编码TBM的质粒
合成了编码靶向BCMA、TCR复合物的组分、和CD2的两个TBM的蛋白质的质粒。
针对第一TBM(示意性地示出于图2A中)，编码经密码子优化的抗BCMA重链的质粒被合成为融合体，其包含(在N-末端至C-末端方向上)(i)融合至恒定hIgG1 CH1结构域的AB3 VH结构域，(ii)接头，(iii)对应于BMA031的抗TCR scFv，(iv)第二接头，和(v)hIgG1Fc区，其含有用于臼的T366S、L368A、和Y407V突变，以促进TBM的异二聚化和沉默突变。编码轻链的质粒被合成为融合体，其包含(在N-末端至C-末端方向上)AB3 VL结构域和恒定的人λ序列。编码第二半抗体的质粒被合成为融合体，其包含(在N-末端至C-末端方向上)(i)CD58(CD58-6)的IgV结构域，(ii)接头，和(iii)恒定hIgG1结构域，其含有用于杵的T366W突变，以促进TBM的异二聚化和沉默突变。
针对第二TBM(示意性地示出于图2B中)，编码经密码子优化的抗BCMA重链的质粒被合成为融合体，其包含(在N-末端至C-末端方向上)(i)融合至恒定hIgG1 CH1结构域的AB3 VH结构域，(ii)接头，(iii)CD58(CD58-6)的IgV结构域，(iv)第二接头，和(v)hIgG1 Fc区，其含有用于臼的T366S、L368A、和Y407V突变，以促进TBM的异二聚化和沉默突变。编码轻链的质粒被合成为融合体，其包含(在N-末端至C-末端方向上)AB3 VL结构域和恒定的人λ序列。编码第二半抗体的质粒被合成为融合体，其包含(在N-末端至C-末端方向上)(i)对应于BMA031的抗TCR scFv，(ii)接头，和(iii)恒定hIgG1结构域，其含有用于杵的T366W突变，以促进TBM的异二聚化和沉默突变。
还产生了架构抗体(architectural antibody)对照，以评估抗BCMA和抗CD3 ABM的几何形状对功能活性的影响。产生了对应于AB3_TCR-CD58的构建体(AB3_TCR-HEL)，其中CD2 ABM被置换为抗鸡蛋溶菌酶的Vhh。还产生了对应于AB3_TCR-CD58但没有CD2ABM的单臂抗体(OAA)，以及相应的在单独的半抗体(BSP)上具有BCMA ABM和CD3 ABM的双特异性抗体。
TBM组分的氨基酸序列示出于表19-A(没有Fc序列)和表19-B(具有Fc序列)中。
Figure BDA0003459917200004991
Figure BDA0003459917200005001
Figure BDA0003459917200005011
Figure BDA0003459917200005012
Figure BDA0003459917200005021
Figure BDA0003459917200005031
Figure BDA0003459917200005041
8.2.1.2.表达与纯化
通过共转染HEK293细胞中的相应链，瞬时表达了TBM。简而言之，使用PEI作为转染试剂用重链和轻链质粒转染细胞，其中最终DNA:PEI比率为1:3。每升培养物使用1mg质粒转染具有200万个细胞/mL血清介质的培养物。在表达5天后，经由离心和过滤通过使介质澄清来收获TBM。使用1ml树脂/100mL上清液，经由抗CH1亲和力批量结合(CaptureSelect IgG-CH1亲和力基质，美国马萨诸塞州沃尔瑟姆市的赛默飞世尔科技公司)或蛋白A(rProteinASepharose，快速流动，瑞典乌普萨拉的GE医疗公司)批量结合进行纯化。在温和混合的情况下，使蛋白质结合至少2小时，并将上清液装载到重力过滤柱上。用20-50个CV的PBS洗涤树脂。将TBM用20个CV的50mM柠檬酸盐，90mM NaCl(pH 3.2)，50mM蔗糖洗脱。将洗脱的TBM级分用1M柠檬酸钠50mM蔗糖调节至pH 5.5。当存在聚集体时，使用Hi Load 16/60Superdex 200级柱(瑞典乌普萨拉的GE医疗生命科学公司集团(GE Healthcare Life Sciences,Uppsala,Sweden))进行制备型尺寸排阻色谱法作为最终的精修步骤。为了确认所表达的TBM的蛋白质的同一性与初级氨基酸序列的预测质量相匹配，通过高效液相色谱结合质谱分析蛋白质。
双特异性构建体被类似地表达和纯化。
8.2.1.3.RTCC测定
评估了三特异性和双特异性构建体在肿瘤靶细胞中诱导T细胞介导的细胞凋亡的潜力。简而言之，将表达huBCMA的KMS11靶细胞工程化以过表达萤火虫荧光素酶。收获细胞，并将其重悬于含有10％FBS的RPMI介质(英杰公司编号11875-093)中。将每孔2,500个靶细胞接种在平底384孔板中。经由阴性选择(Stemcell Technologies公司编号17951)从来自冷冻保存的PBMC中分离人泛T效应细胞，所述PBMC通过Ficoll密度梯度离心从白细胞单采术样品(Hemacare公司编号PB001F-1)中分离。然后将纯化的T细胞添加到板中，以获得5:1、3:1、1:1、1:3或1:5的最终E:T比率。将共培养的细胞与所有构建体和对照的系列稀释液一起孵育。为了归一化，平均最大发光是指与效应细胞(但没有任何测试构建体)共孵育的靶细胞。在37℃、5％CO2下孵育48小时后，将OneGlo荧光素酶底物(普洛麦格公司编号E6120)添加到板中。在10分钟孵育后，在Envision读板仪上测量发光。使用以下方程计算特异性裂解百分比：
特异性裂解(％)＝(1-(样品发光/平均最大发光))*100
8.2.1.4.细胞因子释放测定
分析了三特异性构建体在肿瘤靶细胞存在下诱导T细胞介导的细胞因子从头分泌的能力。简而言之，将表达huBCMA的KMS11靶细胞工程化以过表达萤火虫荧光素酶。收获细胞，并将其重悬于含有10％FBS的RPMI介质(英杰公司编号11875-093)中。将每孔10,000个靶细胞接种在平底96孔板中。经由阴性选择(Stemcell Technologies公司编号17951)从来自冷冻保存的PBMC中分离人泛T效应细胞，所述PBMC通过Ficoll密度梯度离心从白细胞单采术样品(Hemacare公司编号PB001F-1)中分离。然后将纯化的T细胞添加到板中，以获得5:1、1:1或1:5的最终E:T比率。将共培养的细胞与所有构建体和对照的系列稀释液一起孵育。在37℃、5％CO2下孵育24小时后，通过以300x g离心5min收获上清液，用于随后的分析。根据制造商的说明，使用V-PLEX Proinflammatory Panel 1试剂盒(MesoScale Discovery公司编号K15049D)进行多重ELISA。
8.2.2.结果
RTCC数据示出于图3A-3E中并且细胞因子水平示出于图4A-4C中。每个构建体在RTCC测定中都是有活性的。
8.3.实例3：结合BCMA、CD3和CD2的TBM的生产和表征
根据实例2中描述的材料和方法生产并表征以杵臼结构(KIH)形式靶向BCMA、CD3和CD2的TBM，不同的是实例2构建体的TCR ABM被置换为如表20-A(无Fc序列)和表20-B(有Fc序列)所示的CD3结合物的序列。
Figure BDA0003459917200005071
Figure BDA0003459917200005081
Figure BDA0003459917200005091
Figure BDA0003459917200005101
Figure BDA0003459917200005111
RTCC和细胞因子释放测定如实例2中那样进行。三特异性构建体在RTCC测定中具有活性。
8.4.实例4：工程CD58以提高稳定性
8.4.1.背景技术
人CD58含有具有29个氨基酸的信号肽和两个Ig样结构域。被称为结构域1的最N-末端Ig样结构域是V型的，类似于抗体的可变区，并且被称为结构域2的第二个结构域是C型的，类似于抗体的恒定区。CD58结构域结构的示意图示出于图5中。
如实例2所示，CD58的与CD2相互作用的结构域1可以用于代替多特异性结合分子中的抗CD2抗体结合片段。然而，CD58表现出比免疫球蛋白更低的稳定性。
为了提高人CD58结构域1的稳定性，将蛋白质工程化以包含一对半胱氨酸，其在表达时形成二硫桥以稳定分子。
将四对不同的氨基酸工程化以被半胱氨酸置换：(1)V45和M105，(2)V45和M114，(3)V54和G88以及(4)W56和L90。
8.4.2.材料与方法
8.4.2.1.重组表达
为了评估结合和生物物理特征，从HEK293细胞连同CD2细胞外结构域中瞬时产生并纯化CD58二硫化物变体。所有质粒都针对哺乳动物表达进行了密码子优化。用C-末端Avi标签和N-末端8xhis标签(SEQ ID NO:564)随后是用于在纯化后切割his标签的EVNLYFQS序列(SEQ ID NO:565)产生人和食蟹猴CD2构建体。在表达过程中经由共转染编码BirA酶的质粒对CD2构建体进行位点选择性生物素化。用C-末端8xhis标签(SEQ ID NO:564)表达了CD58。用标准方法在HEK293F细胞中进行瞬时表达和纯化。所述序列示出于表21中。
Figure BDA0003459917200005121
Figure BDA0003459917200005131
对于表达，使用PEI作为转染试剂进行转染。对于小规模(<5L)转染，使细胞在加湿的培养箱(85％)中、在8％CO2下、在定轨振荡器(100rpm)上的摇瓶中生长。以1DNA:3PEI的比率进行转染。将1mg/L质粒培养物用于以200万个细胞/mL在Expi293介质中进行转染。在表达5天后，离心培养物并过滤。使用1ml树脂/100mL上清液，经由Nickel-NTA批量结合进行纯化。在温和混合的情况下，使蛋白质结合至少2小时，并将混合物装载到重力过滤柱上。用30个CV的PBS洗涤树脂。用咪唑洗脱蛋白质。将洗脱的蛋白质浓缩，并且经由制备型尺寸排阻色谱法(Hi Load 16/60Superdex 75级柱，瑞典乌普萨拉的GE医疗公司)进行最终纯化。为了确认所表达的蛋白质的同一性与初级氨基酸序列的预测质量相匹配，通过高效液相色谱结合质谱分析蛋白质。
8.4.2.2.稳定性
使用标准技术，使用差示扫描量热法(DSC)和差示扫描荧光分析法(DSF)两者评估二硫化物稳定的变体的改善的热稳定性。对于DSF，在96孔PCR板中，将1-3ug每种构建体以25ul总体积添加到1x Sypro Orange(赛默飞世尔公司)中。使用配备有C1000热循环仪的Bio-Rad CFX96 RT-PCR系统，以0.5℃/分钟将温度从25℃升至95℃，并监测荧光。将制造商提供的软件用于确定Tm。
对于DSC，将所有样品都透析到HEPES缓冲盐水(HBS)中，并稀释至0.5mg/mL的最终浓度。通过以1℃/分钟将温度从25℃升至100℃，过滤时间为2秒钟，并设置中等增益，使用MicroCal VP-Capillary DSC系统(马尔文公司(Malvern)测定Tm和Tonset。
8.4.2.3.结合亲和力
为了确保通过添加稳定的二硫化物变体保持结合亲和力不被破坏，对所得重组CD58蛋白进行等温量热法(ITC)以确定它们的表观KD和与重组人CD2的结合化学计量学(n)。
简而言之，将重组人CD2和重组人CD58变体透析到HEPES缓冲盐水(HBS)中。将CD2稀释至最终浓度为100μM，CD58变体稀释至10μM。经由多次注射将CD2滴定到10μM CD58变体中，并使用MicroCal VP-ITC等温滴定量热计(马尔文公司)测定ΔH(千卡/摩尔)。将CD2滴定到HBS中用作参考，并根据所得数据确定KD和n。
8.4.3.结果
构建体的DSF和DSC测量的结果示出于下表22中。
Figure BDA0003459917200005151
亲和力研究的结果示出于下表23中。添加稳定的二硫化物对亲和力或结合化学计量没有不利的影响。
Figure BDA0003459917200005152
9.具体实施例、参考文献的引用
虽然已经说明和描述了多种具体的实施例，但应当理解，在不脱离一种或多种本披露的精神和范围的情况下，可以进行多种改变。本披露通过以下列出的编号的实施例来例证。
1.一种多特异性结合分子(MBM)，所述多特异性结合分子包含：
(a)一种抗原结合模块1(ABM1)，所述抗原结合模块1特异性结合至人BCMA并且包含在表11A-1、表11B-1、表11C-1、表11D-1、表11E-1、表11F-1、表11G-1、表11H-1、表11I-1、表11J-1、表11K-1(a)、表11K-1(b)、表11L-1、表11M-1、表11N-1(a)、或表11N-1(b)中所列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列，以及分别在表11A-2、表11B-2、表11C-2、表11D-2、表11E-2、表11F-2、表11G-2、表11H-2、表11I-2、表11J-2、表11K-2、表11K-2、表11L-2、表11M-2、表11N-2或表11N-2中列出的相应的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列；
(b)特异性结合至人T细胞受体(TCR)复合物的组分的抗原结合模块2(ABM2)；和
(c)特异性结合至人CD2或人肿瘤相关抗原(TAA)的抗原结合模块3(ABM3)。
2.如实施例1所述的MBM，其中ABM1包含在表11A-1、表11B-1、表11C-1、表11D-1、表11E-1、表11F-1、表11G-1、表11H-1、表11I-1、表11J-1、表11K-1(a)、表11L-1、表11M-1、或表11N-1(a)中所列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列、以及分别在表11A-2、表11B-2、表11C-2、表11D-2、表11E-2、表11F-2、表11G-2、表11H-2、表11I-2、表11J-2、表11K-2、表11L-2、表11M-2、或表11N-2中列出的相应的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
3.如实施例1或实施例2所述的MBM，其中ABM1包含表11A-1所列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列和表11A-2所列出的相应的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
4.如实施例1或实施例2所述的MBM，其中ABM1包含表11B-1所列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列和表11B-2所列出的相应的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
5.如实施例1或实施例2所述的MBM，其中ABM1包含表11C-1所列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列和表11C-2所列出的相应的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
6.如实施例1或实施例2所述的MBM，其中ABM1包含表11D-1所列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列和表11D-2所列出的相应的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
7.如实施例1或实施例2所述的MBM，其中ABM1包含表11E-1所列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列和表11E-2所列出的相应的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
8.如实施例1或实施例2所述的MBM，其中ABM1包含表11F-1所列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列和表11F-2所列出的相应的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
9.如实施例1或实施例2所述的MBM，其中ABM1包含表11G-1所列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列和表11G-2所列出的相应的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
10.如实施例1或实施例2所述的MBM，其中ABM1包含表11H-1所列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列和表11H-2所列出的相应的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
11.如实施例1或实施例2所述的MBM，其中ABM1包含表11I-1所列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列和表11I-2所列出的相应的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
12.如实施例1或实施例2所述的MBM，其中ABM1包含表11J-1所列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列和表11J-2所列出的相应的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
13.如实施例1或实施例2所述的MBM，其中ABM1包含表11K-1(a)所列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列和表11K-2所列出的相应的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
14.如实施例1所述的MBM，其中ABM1包含表11K-1(b)所列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列和表11K-2所列出的相应的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
15.如实施例1或实施例2所述的MBM，其中ABM1包含表11L-1所列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列和表11L-2所列出的相应的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
16.如实施例1或实施例2所述的MBM，其中ABM1包含表11M-1所列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列和表11M-2所列出的相应的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
17.如实施例1或实施例2所述的MBM，其中ABM1包含表11N-1(a)所列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列和表11N-2所列出的相应的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
18.如实施例1所述的MBM，其中ABM1包含表11N-1(b)所列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列和表11N-2所列出的相应的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
19.如实施例3所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是C1的那些序列。
20.如实施例3所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是C2的那些序列。
21.如实施例3所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是C3的那些序列。
22.如实施例3所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是C4的那些序列。
23.如实施例3所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是C5的那些序列。
24.如实施例3所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是C6的那些序列。
25.如实施例3所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是C7的那些序列。
26.如实施例3所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是C8的那些序列。
27.如实施例3所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是C9的那些序列。
28.如实施例3所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是C10的那些序列。
29.如实施例3所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是C11的那些序列。
30.如实施例3所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是C12的那些序列。
31.如实施例4所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是C13的那些序列。
32.如实施例4所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是C14的那些序列。
33.如实施例4所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是C15的那些序列。
34.如实施例4所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是C16的那些序列。
35.如实施例4所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是C17的那些序列。
36.如实施例4所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是C18的那些序列。
37.如实施例4所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是C19的那些序列。
38.如实施例4所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是C20的那些序列。
39.如实施例4所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是C21的那些序列。
40.如实施例4所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是C22的那些序列。
41.如实施例4所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是C23的那些序列。
42.如实施例4所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是C24的那些序列。
43.如实施例4所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是C25的那些序列。
44.如实施例4所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是C26的那些序列。
45.如实施例4所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是C27的那些序列。
46.如实施例4所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是C28的那些序列。
47.如实施例5-10中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是AB1的那些序列。
48.如实施例5-10中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是AB2的那些序列。
49.如实施例5-10中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是R1F2的那些序列。
50.如实施例5-10中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是PALF03的那些序列。
51.如实施例5-10中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是PALF04的那些序列。
52.如实施例5-10中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是PALF05的那些序列。
53.如实施例5-10中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是PALF06的那些序列。
54.如实施例5-10中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是PALF07的那些序列。
55.如实施例5-10中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是PALF08的那些序列。
56.如实施例5-10中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是PALF09的那些序列。
57.如实施例5-10中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是PALF12的那些序列。
58.如实施例5-10中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是PALF13的那些序列。
59.如实施例5-10中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是PALF14的那些序列。
60.如实施例5-10中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是PALF15的那些序列。
61.如实施例5-10中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是PALF16的那些序列。
62.如实施例5-10中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是PALF17的那些序列。
63.如实施例5-10中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是PALF18的那些序列。
64.如实施例5-10中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是PALF19的那些序列。
65.如实施例5-10中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是PALF20的那些序列。
66.如实施例11-18中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是AB3的那些序列。
67.如实施例11-18中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是PI-61的那些序列。
68.如实施例11-18中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是H2/L2-22的那些序列。
69.如实施例11-18中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是H2/L2-88的那些序列。
70.如实施例11-18中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是H2/L2-36的那些序列。
71.如实施例11-18中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是H2/L2-34的那些序列。
72.如实施例11-18中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是H2/L2-68的那些序列。
73.如实施例11-18中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是H2/L2-18的那些序列。
74.如实施例11-18中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是H2/L2-47的那些序列。
75.如实施例11-18中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是H2/L2-20的那些序列。
76.如实施例11-18中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是H2/L2-80的那些序列。
77.如实施例11-18中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是H2/L2-83的那些序列。
78.如实施例11-18中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是H3-1的那些序列。
79.如实施例11-18中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是H3-2的那些序列。
80.如实施例11-18中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是H3-3的那些序列。
81.如实施例11-18中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是H3-4的那些序列。
82.如实施例11-18中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是H3-5的那些序列。
83.如实施例11-18中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是H3-6的那些序列。
84.如实施例11-18中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是H3-7的那些序列。
85.如实施例11-18中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是H3-8的那些序列。
86.如实施例11-18中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是H3-9的那些序列。
87.如实施例11-18中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是H3-10的那些序列。
88.如实施例11-18中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是H3-11的那些序列。
89.如实施例11-18中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是H3-12的那些序列。
90.如实施例11-18中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是H3-13的那些序列。
91.如实施例11-18中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是H3-14的那些序列。
92.如实施例11-18中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是H3-15的那些序列。
93.如实施例1或实施例2所述的MBM，其中ABM1包含在表11O-1中列出的轻链可变序列和在表11O-2中列出的相应的重链可变序列。
94.如实施例93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是AB1的那些序列。
95.如实施例93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是AB2的那些序列。
96.如实施例93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是AB3的那些序列。
97.如实施例93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是R1F2的那些序列。
98.如实施例93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是PALF03的那些序列。
99.如实施例93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是PALF04的那些序列。
100.如实施例93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是PALF05的那些序列。
101.如实施例93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是PALF06的那些序列。
102.如实施例93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是PALF07的那些序列。
103.如实施例93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是PALF08的那些序列。
104.如实施例93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是PALF09的那些序列。
105.如实施例93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是PALF12的那些序列。
106.如实施例93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是PALF13的那些序列。
107.如实施例93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是PALF14的那些序列。
108.如实施例93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是PALF15的那些序列。
109.如实施例93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是PALF16的那些序列。
110.如实施例93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是PALF17的那些序列。
111.如实施例93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是PALF18的那些序列。
112.如实施例93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是PALF19的那些序列。
113.如实施例93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是PALF20的那些序列。
114.如实施例93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是PI-61的那些序列。
115.如实施例93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是H2/L2-88的那些序列。
116.如实施例93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是H2/L2-36的那些序列。
117.如实施例93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是H2/L2-34的那些序列。
118.如实施例93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是H2/L2-68的那些序列。
119.如实施例93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是H2/L2-18的那些序列。
120.如实施例93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是H2/L2-47的那些序列。
121.如实施例93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是H2/L2-20的那些序列。
122.如实施例93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是H2/L2-80的那些序列。
123.如实施例93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是H2/L2-83的那些序列。
124.如实施例93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是H3-1的那些序列。
125.如实施例93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是H3-2的那些序列。
126.如实施例93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是H3-3的那些序列。
127.如实施例93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是H3-4的那些序列。
128.如实施例93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是H3-5的那些序列。
129.如实施例93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是H3-6的那些序列。
130.如实施例93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是H3-7的那些序列。
131.如实施例93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是H3-8的那些序列。
132.如实施例93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是H3-9的那些序列。
133.如实施例93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是H3-10的那些序列。
134.如实施例93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是H3-11的那些序列。
135.如实施例93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是H3-12的那些序列。
136.如实施例93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是H3-13的那些序列。
137.如实施例93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是H3-14的那些序列。
138.如实施例93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是H3-15的那些序列。
139.如实施例1-138中任一项所述的MBM，其中ABM1是抗体、抗体片段、scFv、dsFv、Fv、Fab、scFab、(Fab’)2、或单结构域抗体(SDAB)。
140.如实施例139所述的MBM，其中ABM1包含抗体或其抗原结合结构域。
141.如实施例139所述的MBM，其中ABM1包含scFv。
142.如实施例141所述的MBM，其中ABM1的scFv包含表11P所列出的序列。
143.如实施例1至142中任一项所述的MBM，其中ABM2是基于非免疫球蛋白支架的ABM。
144.如实施例143所述的MBM，其中ABM2是Kunitz结构域、Adnexin、亲合体、DARPin、Avimer、Anticalin、脂质运载蛋白、Centyrin、Versabody、Knottin、Adnectin、Pronectin、Affitin/Nanofitin、Affilin、Atrimer/四连接素、二环肽、cys-knot、Fn3支架、Obody、Tn3、Affimer、BD、Adhiron、Duocalin、Alphabody、Armadillo重复蛋白质、Repebody、或Fynomer。
145.如实施例1至142中任一项所述的MBM，其中ABM2是基于免疫球蛋白支架的ABM。
146.如实施例145所述的MBM，其中ABM2是抗体、抗体片段、scFv、dsFv、Fv、Fab、scFab、(Fab’)2、单结构域抗体(SDAB)、VH或VL结构域、或骆驼科动物VHH结构域。
147.如实施例146所述的MBM，其中ABM2是抗体或其抗原结合结构域。
148.如实施例146所述的MBM，其中ABM2是scFv。
149.如实施例146所述的MBM，其中ABM2是Fab。
150.如实施例149所述的MBM，其中ABM2是Fab异二聚体。
151.如实施例1至150中任一项所述的MBM，其中所述TCR复合物的组分是CD3。
152.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-1的CDR序列。
153.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-2的CDR序列。
154.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-3的CDR序列。
155.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-4的CDR序列。
156.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-5的CDR序列。
157.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-6的CDR序列。
158.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-7的CDR序列。
159.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-8的CDR序列。
160.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-9的CDR序列。
161.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-10的CDR序列。
162.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-11的CDR序列。
163.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-12的CDR序列。
164.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-13的CDR序列。
165.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-14的CDR序列。
166.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-15的CDR序列。
167.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-16的CDR序列。
168.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-17的CDR序列。
169.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-18的CDR序列。
170.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-19的CDR序列。
171.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-20的CDR序列。
172.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-21的CDR序列。
173.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-22的CDR序列。
174.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-23的CDR序列。
175.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-24的CDR序列。
176.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-25的CDR序列。
177.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-26的CDR序列。
178.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-27的CDR序列。
179.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-28的CDR序列。
180.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-29的CDR序列。
181.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-30的CDR序列。
182.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-31的CDR序列。
183.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-32的CDR序列。
184.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-33的CDR序列。
185.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-34的CDR序列。
186.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-35的CDR序列。
187.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-36的CDR序列。
188.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-37的CDR序列。
189.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-38的CDR序列。
190.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-39的CDR序列。
191.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-40的CDR序列。
192.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-41的CDR序列。
193.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-42的CDR序列。
194.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-43的CDR序列。
195.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-44的CDR序列。
196.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-45的CDR序列。
197.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-46的CDR序列。
198.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-47的CDR序列。
199.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-48的CDR序列。
200.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-49的CDR序列。
201.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-50的CDR序列。
202.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-51的CDR序列。
203.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-52的CDR序列。
204.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-53的CDR序列。
205.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-54的CDR序列。
206.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-55的CDR序列。
207.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-56的CDR序列。
208.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-57的CDR序列。
209.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-58的CDR序列。
210.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-59的CDR序列。
211.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-60的CDR序列。
212.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-61的CDR序列。
213.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-62的CDR序列。
214.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-63的CDR序列。
215.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-64的CDR序列。
216.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-65的CDR序列。
217.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-66的CDR序列。
218.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-67的CDR序列。
219.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-68的CDR序列。
220.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-69的CDR序列。
221.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-70的CDR序列。
222.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-71的CDR序列。
223.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-72的CDR序列。
224.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-73的CDR序列。
225.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-74的CDR序列。
226.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-75的CDR序列。
227.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-76的CDR序列。
228.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-77的CDR序列。
229.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-78的CDR序列。
230.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-79的CDR序列。
231.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-80的CDR序列。
232.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-81的CDR序列。
233.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-82的CDR序列。
234.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-83的CDR序列。
235.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-84的CDR序列。
236.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-85的CDR序列。
237.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-86的CDR序列。
238.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-87的CDR序列。
239.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-88的CDR序列。
240.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-89的CDR序列。
241.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-90的CDR序列。
242.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-91的CDR序列。
243.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-92的CDR序列。
244.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-93的CDR序列。
245.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-94的CDR序列。
246.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-95的CDR序列。
247.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-96的CDR序列。
248.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-97的CDR序列。
249.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-98的CDR序列。
250.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-99的CDR序列。
251.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-100的CDR序列。
252.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-101的CDR序列。
253.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-102的CDR序列。
254.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-103的CDR序列。
255.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-104的CDR序列。
256.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-105的CDR序列。
257.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-106的CDR序列。
258.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-107的CDR序列。
259.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-108的CDR序列。
260.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-109的CDR序列。
261.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-110的CDR序列。
262.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-111的CDR序列。
263.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-112的CDR序列。
264.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-113的CDR序列。
265.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-114的CDR序列。
266.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-115的CDR序列。
267.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-116的CDR序列。
268.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-117的CDR序列。
269.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-118的CDR序列。
270.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-119的CDR序列。
271.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-120的CDR序列。
272.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-121的CDR序列。
273.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-122的CDR序列。
274.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-123的CDR序列。
275.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-124的CDR序列。
276.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-125的CDR序列。
277.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-126的CDR序列。
278.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-127的CDR序列。
279.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-128的CDR序列。
280.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-129的CDR序列。
281.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-130的CDR序列。
282.如实施例152至281中任一项所述的MBM，其中所述CDR由卡巴特编号定义，如在表12B中所列出。
283.如实施例152至281中任一项所述的MBM，其中所述CDR由乔西亚编号定义，如在表12C中所列出。
284.如实施例152至281中任一项所述的MBM，其中所述CDR由卡巴特编号和乔西亚编号的组合所定义，如在表12D中所列出。
285.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-1的重链和轻链可变序列，如在表12A中所列出。
286.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-2的重链和轻链可变序列，如在表12A中所列出。
287.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-3的重链和轻链可变序列，如在表12A中所列出。
288.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-4的重链和轻链可变序列，如在表12A中所列出。
289.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-5的重链和轻链可变序列，如在表12A中所列出。
290.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-6的重链和轻链可变序列，如在表12A中所列出。
291.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-7的重链和轻链可变序列，如在表12A中所列出。
292.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-8的重链和轻链可变序列，如在表12A中所列出。
293.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-9的重链和轻链可变序列，如在表12A中所列出。
294.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-10的重链和轻链可变序列，如在表12A中所列出。
295.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-11的重链和轻链可变序列，如在表12A中所列出。
296.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-12的重链和轻链可变序列，如在表12A中所列出。
297.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-13的重链和轻链可变序列，如在表12A中所列出。
298.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-14的重链和轻链可变序列，如在表12A中所列出。
299.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-15的重链和轻链可变序列，如在表12A中所列出。
300.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-16的重链和轻链可变序列，如在表12A中所列出。
301.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-17的重链和轻链可变序列，如在表12A中所列出。
302.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-18的重链和轻链可变序列，如在表12A中所列出。
303.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-19的重链和轻链可变序列，如在表12A中所列出。
304.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-20的重链和轻链可变序列，如在表12A中所列出。
305.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-21的重链和轻链可变序列，如在表12A中所列出。
306.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-22的重链和轻链可变序列，如在表12A中所列出。
307.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-23的重链和轻链可变序列，如在表12A中所列出。
308.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-24的重链和轻链可变序列，如在表12A中所列出。
309.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-25的重链和轻链可变序列，如在表12A中所列出。
310.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-26的重链和轻链可变序列，如在表12A中所列出。
311.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-27的重链和轻链可变序列，如在表12A中所列出。
312.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-28的重链和轻链可变序列，如在表12A中所列出。
313.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-129的重链和轻链可变序列，如在表12A中所列出。
314.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含CD3-130的重链和轻链可变序列，如在表12A中所列出。
315.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含在表12A中指定为CD3-12的scFv的氨基酸序列。
316.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含在表12A中指定为CD3-21的scFv的氨基酸序列。
317.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含在表12A中指定为CD3-22的scFv的氨基酸序列。
318.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含在表12A中指定为CD3-23的scFv的氨基酸序列。
319.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含在表12A中指定为CD3-24的scFv的氨基酸序列。
320.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含在表12A中指定为CD3-25的scFv的氨基酸序列。
321.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含在表12A中指定为CD3-26的scFv的氨基酸序列。
322.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含在表12A中指定为CD3-27的scFv的氨基酸序列。
323.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含在表12A中指定为CD3-28的scFv的氨基酸序列。
324.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含在表12A中指定为CD3-129的scFv的氨基酸序列。
325.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含在表12A中指定为CD3-130的scFv的氨基酸序列。
326.如实施例151所述的MBM，其中ABM2包含表AA、表AB、或表AC中所列出的CDR-H1序列、CDR-H2序列、CDR-H3序列、CDR-L1序列、CDR-L2序列、和CDR-L3序列。
327.如实施例326所述的MBM，其中ABM2包含表AA中所列出的CDR-H1序列、CDR-H2序列、CDR-H3序列、CDR-L1序列、CDR-L2序列、和CDR-L3序列。
328.如实施例327所述的MBM，其中在表AA中指定为X1的氨基酸是T。
329.如实施例327所述的MBM，其中在表AA中指定为X1的氨基酸是A。
330.如实施例327至329中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X2的氨基酸是S。
331.如实施例327至329中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X2的氨基酸是R。
332.如实施例327至331中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X3的氨基酸是N。
333.如实施例327至331中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X3的氨基酸是Y。
334.如实施例327至331中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X3的氨基酸是Q。
335.如实施例327至334中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X4的氨基酸是H。
336.如实施例327至334中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X4的氨基酸是S。
337.如实施例327至336中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X5的氨基酸是M。
338.如实施例327至336中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X5的氨基酸是L。
339.如实施例327至338中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X6的氨基酸是K。
340.如实施例327至338中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X6的氨基酸是R。
341.如实施例327至340中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X7的氨基酸是S。
342.如实施例327至340中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X7的氨基酸是K。
343.如实施例327至342中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X55的氨基酸是F。
344.如实施例327至342中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X55的氨基酸是Y。
345.如实施例327至342中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X55的氨基酸是S。
346.如实施例327至345中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X8的氨基酸是W。
347.如实施例327至345中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X8的氨基酸是Y。
348.如实施例327至345中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X8的氨基酸是S。
349.如实施例327至345中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X8的氨基酸是T。
350.如实施例327至349中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X9的氨基酸是W。
351.如实施例327至349中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X9的氨基酸是Y。
352.如实施例327至349中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X9的氨基酸是S。
353.如实施例327至349中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X9的氨基酸是T。
354.如实施例327至353中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X10的氨基酸是H。
355.如实施例327至353中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X10的氨基酸是Y。
356.如实施例327至355中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X11的氨基酸是S。
357.如实施例327至355中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X11的氨基酸是G。
358.如实施例327至357中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X12的氨基酸是I。
359.如实施例327至357中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X12的氨基酸是L。
360.如实施例327至359中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X13的氨基酸是V。
361.如实施例327至359中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X13的氨基酸是G。
362.如实施例327至361中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X14的氨基酸是R。
363.如实施例327至361中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X14的氨基酸是N。
364.如实施例327至363中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X15的氨基酸是D。
365.如实施例327至363中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X15的氨基酸是E。
366.如实施例327至363中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X15的氨基酸是L。
367.如实施例327至366中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X16的氨基酸是G。
368.如实施例327至366中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X16的氨基酸是N。
369.如实施例327至366中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X16的氨基酸是E。
370.如实施例327至369中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X17的氨基酸是R。
371.如实施例327至369中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X17的氨基酸是S。
372.如实施例327至371中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X18的氨基酸是V。
373.如实施例327至371中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X18的氨基酸是T。
374.如实施例327至373中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X19的氨基酸是N。
375.如实施例327至373中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X19的氨基酸是T。
376.如实施例327至375中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X20的氨基酸是R。
377.如实施例327至375中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X20的氨基酸是L。
378.如实施例327至377中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X21的氨基酸是F。
379.如实施例327至377中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X21的氨基酸是E。
380.如实施例327至379中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X22的氨基酸是S。
381.如实施例327至379中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X22的氨基酸是Y。
382.如实施例327至381中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X23的氨基酸是S。
383.如实施例327至381中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X23的氨基酸是Y。
384.如实施例327至383中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X24的氨基酸是S。
385.如实施例327至383中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X24的氨基酸是A。
386.如实施例327至385中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X25的氨基酸是H。
387.如实施例327至385中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X25的氨基酸是T。
388.如实施例327至387中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X26的氨基酸是F。
389.如实施例327至387中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X26的氨基酸是Y。
390.如实施例327至389中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X27的氨基酸是W。
391.如实施例327至389中任一项所述的MBM，其中在表AA中指定为X27的氨基酸是Y。
392.如实施例327至391中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CDR-H1序列C1-1。
393.如实施例327至391中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CDR-H1序列C1-2。
394.如实施例327至391中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CDR-H1序列C1-3。
395.如实施例327至391中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CDR-H1序列C1-4。
396.如实施例327至395中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CDR-H2序列C1-5。
397.如实施例327至395中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CDR-H2序列C1-6。
398.如实施例327至395中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CDR-H2序列C1-7。
399.如实施例327至398中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CDR-H3序列C1-8。
400.如实施例327至398中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CDR-H3序列C1-9。
401.如实施例327至398中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CDR-H3序列C1-10。
402.如实施例327至398中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CDR-H3序列C1-11。
403.如实施例327至402中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CDR-L1序列C1-12。
404.如实施例327至402中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CDR-L1序列C1-13。
405.如实施例327至402中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CDR-L1序列C1-14。
406.如实施例327至402中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CDR-L1序列C1-15。
407.如实施例327至402中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CDR-L1序列C1-16。
408.如实施例327至402中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CDR-L1序列C1-17。
409.如实施例327至408中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CDR-L2序列C1-18。
410.如实施例327至408中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CDR-L2序列C1-19。
411.如实施例327至410中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CDR-L3序列C1-20。
412.如实施例327至410中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CDR-L3序列C1-21。
413.如实施例327至410中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CDR-L3序列C1-22。
414.如实施例327至410中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CDR-L3序列C1-23。
415.如实施例326所述的MBM，其中ABM2包含表AB中所列出的CDR-H1序列、CDR-H2序列、CDR-H3序列、CDR-L1序列、CDR-L2序列、和CDR-L3序列。
416.如实施例415所述的MBM，其中在表AB中指定为X28的氨基酸是V。
417.如实施例415所述的MBM，其中在表AB中指定为X28的氨基酸是I。
418.如实施例415至417中任一项所述的MBM，其中在表AB中指定为X29的氨基酸是F。
419.如实施例415至417中任一项所述的MBM，其中在表AB中指定为X29的氨基酸是Y。
420.如实施例415至419中任一项所述的MBM，其中在表AB中指定为X30的氨基酸是N。
421.如实施例415至419中任一项所述的MBM，其中在表AB中指定为X30的氨基酸是S。
422.如实施例415至421中任一项所述的MBM，其中在表AB中指定为X31的氨基酸是A。
423.如实施例415至421中任一项所述的MBM，其中在表AB中指定为X31的氨基酸是S。
424.如实施例415至423中任一项所述的MBM，其中在表AB中指定为X32的氨基酸是T。
425.如实施例415至423中任一项所述的MBM，其中在表AB中指定为X32的氨基酸是K。
426.如实施例415至425中任一项所述的MBM，其中在表AB中指定为X33的氨基酸是T。
427.如实施例415至425中任一项所述的MBM，其中在表AB中指定为X33的氨基酸是A。
428.如实施例415至427中任一项所述的MBM，其中在表AB中指定为X34的氨基酸是S。
429.如实施例415至427中任一项所述的MBM，其中在表AB中指定为X34的氨基酸是R。
430.如实施例415至429中任一项所述的MBM，其中在表AB中指定为X35的氨基酸是N。
431.如实施例415至429中任一项所述的MBM，其中在表AB中指定为X35的氨基酸是G。
432.如实施例415至431中任一项所述的MBM，其中在表AB中指定为X36的氨基酸是S。
433.如实施例415至431中任一项所述的MBM，其中在表AB中指定为X36的氨基酸是A。
434.如实施例415至433中任一项所述的MBM，其中在表AB中指定为X37的氨基酸是A。
435.如实施例415至433中任一项所述的MBM，其中在表AB中指定为X37的氨基酸是T。
436.如实施例415至433中任一项所述的MBM，其中在表AB中指定为X37的氨基酸是S。
437.如实施例415至436中任一项所述的MBM，其中在表AB中指定为X38的氨基酸是N。
438.如实施例415至436中任一项所述的MBM，其中在表AB中指定为X38的氨基酸是D。
439.如实施例415至438中任一项所述的MBM，其中在表AB中指定为X39的氨基酸是N。
440.如实施例415至438中任一项所述的MBM，其中在表AB中指定为X39的氨基酸是K。
441.如实施例415至440中任一项所述的MBM，其中在表AB中指定为X40的氨基酸是D。
442.如实施例415至440中任一项所述的MBM，其中在表AB中指定为X40的氨基酸是N。
443.如实施例415至442中任一项所述的MBM，其中在表AB中指定为X41的氨基酸是H。
444.如实施例415至442中任一项所述的MBM，其中在表AB中指定为X41的氨基酸是N。
445.如实施例415至444中任一项所述的MBM，其中在表AB中指定为X42的氨基酸是Q。
446.如实施例415至444中任一项所述的MBM，其中在表AB中指定为X42的氨基酸是E。
447.如实施例415至446中任一项所述的MBM，其中在表AB中指定为X43的氨基酸是R。
448.如实施例415至446中任一项所述的MBM，其中在表AB中指定为X43的氨基酸是S。
449.如实施例415至446中任一项所述的MBM，其中在表AB中指定为X43的氨基酸是G。
450.如实施例415至449中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CDR-H1序列C2-1。
451.如实施例415至449中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CDR-H1序列C2-2。
452.如实施例415至449中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CDR-H1序列C2-3。
453.如实施例415至449中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CDR-H1序列C2-4。
454.如实施例415至453中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CDR-H2序列C2-5。
455.如实施例415至453中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CDR-H2序列C2-6。
456.如实施例415至453中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CDR-H2序列C2-7。
457.如实施例415至456中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CDR-H3序列C2-8。
458.如实施例415至456中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CDR-H3序列C2-9。
459.如实施例415至458中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CDR-L1序列C2-10。
460.如实施例415至458中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CDR-L1序列C2-11。
461.如实施例415至458中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CDR-L1序列C2-12。
462.如实施例415至461中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CDR-L2序列C2-13。
463.如实施例415至461中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CDR-L2序列C2-14。
464.如实施例415至461中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CDR-L2序列C2-15。
465.如实施例415至464中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CDR-L3序列C2-16。
466.如实施例415至464中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CDR-L3序列C2-17。
467.如实施例326所述的MBM，其中ABM2包含表AC中所列出的CDR-H1序列、CDR-H2序列、CDR-H3序列、CDR-L1序列、CDR-L2序列、和CDR-L3序列。
468.如实施例467所述的MBM，其中在表AC中指定为X44的氨基酸是G。
469.如实施例467所述的MBM，其中在表AC中指定为X44的氨基酸是A。
470.如实施例467至469中任一项所述的MBM，其中在表AC中指定为X45的氨基酸是H。
471.如实施例467至469中任一项所述的MBM，其中在表AC中指定为X45的氨基酸是N。
472.如实施例467至471中任一项所述的MBM，其中在表AC中指定为X46的氨基酸是D。
473.如实施例467至471中任一项所述的MBM，其中在表AC中指定为X46的氨基酸是G。
474.如实施例467至473中任一项所述的MBM，其中在表AC中指定为X47的氨基酸是A。
475.如实施例467至473中任一项所述的MBM，其中在表AC中指定为X47的氨基酸是G。
476.如实施例467至475中任一项所述的MBM，其中在表AC中指定为X48的氨基酸是N。
477.如实施例467至475中任一项所述的MBM，其中在表AC中指定为X48的氨基酸是K。
478.如实施例467至477中任一项所述的MBM，其中在表AC中指定为X49的氨基酸是V。
479.如实施例467至477中任一项所述的MBM，其中在表AC中指定为X49的氨基酸是A。
480.如实施例467至479中任一项所述的MBM，其中在表AC中指定为X50的氨基酸是N。
481.如实施例467至479中任一项所述的MBM，其中在表AC中指定为X50的氨基酸是V。
482.如实施例467至481中任一项所述的MBM，其中在表AC中指定为X51的氨基酸是A。
483.如实施例467至481中任一项所述的MBM，其中在表AC中指定为X51的氨基酸是V。
484.如实施例467至483中任一项所述的MBM，其中在表AC中指定为X52的氨基酸是Y。
485.如实施例467至483中任一项所述的MBM，其中在表AC中指定为X52的氨基酸是F。
486.如实施例467至485中任一项所述的MBM，其中在表AC中指定为X53的氨基酸是I。
487.如实施例467至485中任一项所述的MBM，其中在表AC中指定为X53的氨基酸是V。
488.如实施例467至487中任一项所述的MBM，其中在表AC中指定为X54的氨基酸是I。
489.如实施例467至487中任一项所述的MBM，其中在表AC中指定为X54的氨基酸是H。
490.如实施例467至489中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CDR-H1序列C3-1。
491.如实施例467至489中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CDR-H1序列C3-2。
492.如实施例467至489中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CDR-H1序列C3-3。
493.如实施例467至489中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CDR-H1序列C3-4。
494.如实施例467至493中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CDR-H2序列C3-5。
495.如实施例467至493中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CDR-H2序列C3-6。
496.如实施例467至493中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CDR-H2序列C3-7。
497.如实施例467至496中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CDR-H3序列C3-8。
498.如实施例467至496中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CDR-H3序列C3-9。
499.如实施例467至498中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CDR-L1序列C3-10。
500.如实施例467至498中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CDR-L1序列C3-11。
501.如实施例467至498中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CDR-L1序列C3-12。
502.如实施例467至501中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CDR-L2序列C3-13。
503.如实施例467至501中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CDR-L2序列C3-14。
504.如实施例467至503中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CDR-L3序列C3-15。
505.如实施例467至503中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CDR-L3序列C3-16。
506.如实施例151所述的MBM，其中ABM2分别包含表AD-1、表AE-1、表AF-1、表AG-1、表AH-1、或表AI-1中所列出的CDR-H1CDR-H2、和CDR-H3序列，以及表AD-2、表AE-2、表AF-2、表AG-2、表AH-2、或表AI-2中所列出的相应的CDR-L1、CDR-L2、和CDR-L3序列。
507.如实施例506所述的MBM，其中ABM2包含表AD-1所列出的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列和表AD-2所列出的相应的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
508.如实施例506所述的MBM，其中ABM2包含表AE-1所列出的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列和表AE-2所列出的相应的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
509.如实施例506所述的MBM，其中ABM2包含表AF-1所列出的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列和表AF-2所列出的相应的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
510.如实施例506所述的MBM，其中ABM2包含表AG-1所列出的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列和表AG-2所列出的相应的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
511.如实施例506所述的MBM，其中ABM2包含表AH-1所列出的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列和表AH-2所列出的相应的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
512.如实施例506所述的MBM，其中ABM2包含表AI-1所列出的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列和表AI-2所列出的相应的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
513.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含NOV292的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
514.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含NOV123的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
515.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含Sp10b的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
516.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含NOV453的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
517.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含NOV229的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
518.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含NOV110的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
519.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含NOV832的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
520.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含NOV589的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
521.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含NOV580的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
522.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含NOV567的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
523.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含NOV221的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
524.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_bkm1的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
525.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11a_bkm2的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
526.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_hz0的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
527.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A_HZ1的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
528.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_sansPTM_hz1的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
529.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_sansPTM_rat的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
530.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_YY的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
531.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A_VHVL_SS的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
532.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A_VHVL_WS的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
533.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_SW的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
534.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A_VHVL_TT的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
535.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A_VHVL_TW的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
536.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A_VHVL_WT的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
537.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A VH3_VLK_3的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
538.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VH1_VK2的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
539.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A_VH3_VLK1的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
540.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A_VH5_VK2的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
541.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp9aFW1_VL_VH_S56G的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
542.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP9AFW4_VL_VH_S56G的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
543.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp9aFW1_VL_VH的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
544.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp9aFW4_VLVH的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
545.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp9arabtor_VHVL的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
546.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp9arabtor_VLVH的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
547.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_YY_SANSPTM的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
548.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_YY_SANSPTM_Y的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
549.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_YY_SANSPTM_S的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
550.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_YY_Y的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
551.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_YY_s的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
552.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_SS_SANSPTM的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
553.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_SS_SANSPTM_Y的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
554.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_SS_SANSPTM_S的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
555.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_SS_Y的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
556.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_SS_S的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
557.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_SS_SANSPTM的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
558.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_WS_SANSPTM_Y的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
559.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_WS_SANSPTM_S的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
560.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_WS_Y的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
561.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_WS_S的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
562.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_WS_SANSPTM的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
563.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_SW_SANSPTM_Y的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
564.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_SW_SANSPTM_S的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
565.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_SW_Y的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
566.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_SW_S的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
567.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_SW_SANSPTM的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
568.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_TW_SANSPTM_Y的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
569.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_TW_SANSPTM_S的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
570.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_TW_Y的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
571.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_TW_S的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
572.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_TW_SANSPTM的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
573.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_TT_SANSPTM_Y的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
574.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_TT_SANSPTM_S的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
575.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_TT_Y的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
576.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_TT_S的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
577.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_TT_SANSPTM的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
578.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11AVH3_VLK_3_Y的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
579.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11AVH3_VLK_3_S的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
580.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11AVH3_VLK_3_Y_PTM的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
581.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11AVH3_VLK_3_S_PTM的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
582.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11AVH3_VLK_3_Y_SW的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
583.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11AVH3_VLK_3_S_SW的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
584.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11AVH3_VLK_3_Y_PTM_SW的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
585.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11AVH3_VLK_3_S_SWPTM的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
586.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11AVH3_VLK_SWPTM的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
587.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11AVH3_VLK_3_SW的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
588.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VH1_VK2_Y的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
589.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VH1_VK2_S的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
590.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VH1_VK2_Y_PTM的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
591.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VH1_VK2_S_PTM的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
592.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VH1_VK2_Y_SW的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
593.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VH1_VK2_S_SW的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
594.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VH1_VK2_Y_PTM的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
595.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VH1_VK2_S_PTM_SW的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
596.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VH1_VK2_SW的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
597.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VH1_VK2_SW_PTM的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
598.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A_VH3_VLK1_Y的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
599.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A_VH3_VLK1_S的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
600.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A_VH3_VLK1_Y_PTM的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
601.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A_VH3_VLK1_S_PTM的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
602.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A_VH3_VLK1_Y_SW的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
603.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A_VH3_VLK1_S_SW的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
604.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A_VH3_VLK1_Y_PTM的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
605.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A_VH3_VLK1_S_PTM_SW的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
606.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A_VH3_VLK1PTM_SW的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
607.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A_VH3_VLK1_SW的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
608.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A_VH5_VK2_Y的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
609.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A_VH5_VK2_S的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
610.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A_VH5_VK2_Y_PTM的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
611.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A_VH5_VK2_S_PTM的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
612.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A_VH5_VK2_Y_SW的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
613.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A_VH5_VK2_S_SW的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
614.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A_VH5_VK2_Y_PTM_SW的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
615.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A_VH5_VK2_S_PTM_SW的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
616.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A_VH5_VK2_PTM_SW的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
617.如实施例507-512中任一项所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A_VH5_VK2_SW的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列。
618.如实施例506所述的MBM，其中ABM2包含在表AJ-1中列出的重链可变序列和在表AJ-2中列出的相应的轻链可变序列。
619.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含NOV292的重链可变序列和轻链可变序列。
620.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含NOV123的重链可变序列和轻链可变序列。
621.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含Sp10b的重链可变序列和轻链可变序列。
622.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含NOV453的重链可变序列和轻链可变序列。
623.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含NOV229的重链可变序列和轻链可变序列。
624.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含NOV110的重链可变序列和轻链可变序列。
625.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含NOV832的重链可变序列和轻链可变序列。
626.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含NOV589的重链可变序列和轻链可变序列。
627.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含NOV580的重链可变序列和轻链可变序列。
628.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含NOV567的重链可变序列和轻链可变序列。
629.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含NOV221的重链可变序列和轻链可变序列。
630.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_bkm1的重链可变序列和轻链可变序列。
631.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11a_bkm2的重链可变序列和轻链可变序列。
632.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_hz0的重链可变序列和轻链可变序列。
633.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A_HZ1的重链可变序列和轻链可变序列。
634.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_sansPTM_hz1的重链可变序列和轻链可变序列。
635.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_sansPTM_rat的重链可变序列和轻链可变序列。
636.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_YY的重链可变序列和轻链可变序列。
637.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A_VHVL_SS的重链可变序列和轻链可变序列。
638.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A_VHVL_WS的重链可变序列和轻链可变序列。
639.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_SW的重链可变序列和轻链可变序列。
640.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A_VHVL_TT的重链可变序列和轻链可变序列。
641.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A_VHVL_TW的重链可变序列和轻链可变序列。
642.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A_VHVL_WT的重链可变序列和轻链可变序列。
643.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11AVH3_VLK_3的重链可变序列和轻链可变序列。
644.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VH1_VK2的重链可变序列和轻链可变序列。
645.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A_VH3_VLK1的重链可变序列和轻链可变序列。
646.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A_VH5_VK2的重链可变序列和轻链可变序列。
647.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp9aFW1_VL_VH_S56G的重链可变序列和轻链可变序列。
648.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP9AFW4_VL_VH_S56G的重链可变序列和轻链可变序列。
649.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp9aFW1_VL_VH的重链可变序列和轻链可变序列。
650.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp9aFW4_VLVH的重链可变序列和轻链可变序列。
651.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp9arabtor_VHVL的重链可变序列和轻链可变序列。
652.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp9arabtor_VLVH的重链可变序列和轻链可变序列。
653.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_YY_SANSPTM的重链可变序列和轻链可变序列。
654.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_YY_SANSPTM_Y的重链可变序列和轻链可变序列。
655.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_YY_SANSPTM_S的重链可变序列和轻链可变序列。
656.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_YY_Y的重链可变序列和轻链可变序列。
657.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_YY_s的重链可变序列和轻链可变序列。
658.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_SS_SANSPTM的重链可变序列和轻链可变序列。
659.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_SS_SANSPTM_Y的重链可变序列和轻链可变序列。
660.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_SS_SANSPTM_S的重链可变序列和轻链可变序列。
661.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_SS_Y的重链可变序列和轻链可变序列。
662.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_SS_S的重链可变序列和轻链可变序列。
663.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_SS_SANSPTM的重链可变序列和轻链可变序列。
664.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_WS_SANSPTM_Y的重链可变序列和轻链可变序列。
665.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_WS_SANSPTM_S的重链可变序列和轻链可变序列。
666.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_WS_Y的重链可变序列和轻链可变序列。
667.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_WS_S的重链可变序列和轻链可变序列。
668.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_WS_SANSPTM的重链可变序列和轻链可变序列。
669.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_SW_SANSPTM_Y的重链可变序列和轻链可变序列。
670.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_SW_SANSPTM_S的重链可变序列和轻链可变序列。
671.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_SW_Y的重链可变序列和轻链可变序列。
672.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_SW_S的重链可变序列和轻链可变序列。
673.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_SW_SANSPTM的重链可变序列和轻链可变序列。
674.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_TW_SANSPTM_Y的重链可变序列和轻链可变序列。
675.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_TW_SANSPTM_S的重链可变序列和轻链可变序列。
676.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_TW_Y的重链可变序列和轻链可变序列。
677.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_TW_S的重链可变序列和轻链可变序列。
678.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_TW_SANSPTM的重链可变序列和轻链可变序列。
679.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_TT_SANSPTM_Y的重链可变序列和轻链可变序列。
680.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_TT_SANSPTM_S的重链可变序列和轻链可变序列。
681.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_TT_Y的重链可变序列和轻链可变序列。
682.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_TT_S的重链可变序列和轻链可变序列。
683.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VHVL_TT_SANSPTM的重链可变序列和轻链可变序列。
684.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11AVH3_VLK_3_Y的重链可变序列和轻链可变序列。
685.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11AVH3_VLK_3_S的重链可变序列和轻链可变序列。
686.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11AVH3_VLK_3_Y_PTM的重链可变序列和轻链可变序列。
687.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11AVH3_VLK_3_S_PTM的重链可变序列和轻链可变序列。
688.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11AVH3_VLK_3_Y_SW的重链可变序列和轻链可变序列。
689.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11AVH3_VLK_3_S_SW的重链可变序列和轻链可变序列。
690.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11AVH3_VLK_3_Y_PTM_SW的重链可变序列和轻链可变序列。
691.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11AVH3_VLK_3_S_SWPTM的重链可变序列和轻链可变序列。
692.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11AVH3_VLK_SWPTM的重链可变序列和轻链可变序列。
693.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11AVH3_VLK_3_SW的重链可变序列和轻链可变序列。
694.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VH1_VK2_Y的重链可变序列和轻链可变序列。
695.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VH1_VK2_S的重链可变序列和轻链可变序列。
696.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VH1_VK2_Y_PTM的重链可变序列和轻链可变序列。
697.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VH1_VK2_S_PTM的重链可变序列和轻链可变序列。
698.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VH1_VK2_Y_SW的重链可变序列和轻链可变序列。
699.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VH1_VK2_S_SW的重链可变序列和轻链可变序列。
700.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VH1_VK2_Y_PTM的重链可变序列和轻链可变序列。
701.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VH1_VK2_S_PTM_SW的重链可变序列和轻链可变序列。
702.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VH1_VK2_SW的重链可变序列和轻链可变序列。
703.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_sp11a_VH1_VK2_SW_PTM的重链可变序列和轻链可变序列。
704.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A_VH3_VLK1_Y的重链可变序列和轻链可变序列。
705.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A_VH3_VLK1_S的重链可变序列和轻链可变序列。
706.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A_VH3_VLK1_Y_PTM的重链可变序列和轻链可变序列。
707.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A_VH3_VLK1_S_PTM的重链可变序列和轻链可变序列。
708.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A_VH3_VLK1_Y_SW的重链可变序列和轻链可变序列。
709.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A_VH3_VLK1_S_SW的重链可变序列和轻链可变序列。
710.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A_VH3_VLK1_Y_PTM的重链可变序列和轻链可变序列。
711.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A_VH3_VLK1_S_PTM_SW的重链可变序列和轻链可变序列。
712.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A_VH3_VLK1PTM_SW的重链可变序列和轻链可变序列。
713.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A_VH3_VLK1_SW的重链可变序列和轻链可变序列。
714.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A_VH5_VK2_Y的重链可变序列和轻链可变序列。
715.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A_VH5_VK2_S的重链可变序列和轻链可变序列。
716.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A_VH5_VK2_Y_PTM的重链可变序列和轻链可变序列。
717.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A_VH5_VK2_S_PTM的重链可变序列和轻链可变序列。
718.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A_VH5_VK2_Y_SW的重链可变序列和轻链可变序列。
719.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A_VH5_VK2_S_SW的重链可变序列和轻链可变序列。
720.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A_VH5_VK2_Y_PTM_SW的重链可变序列和轻链可变序列。
721.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A_VH5_VK2_S_PTM_SW的重链可变序列和轻链可变序列。
722.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A_VH5_VK2_PTM_SW的重链可变序列和轻链可变序列。
723.如实施例618所述的MBM，其中ABM2包含CD3_SP11A_VH5_VK2_SW的重链可变序列和轻链可变序列。
724.如实施例1至150中任一项所述的MBM，其中所述TCR复合物的组分是TCR-α、TCR-β、或TCR-α/β二聚体。
725.如实施例724所述的MBM，其中所述TCR复合物的组分是TCR-α。
726.如实施例724所述的MBM，其中所述TCR复合物的组分是TCR-β。
727.如实施例724所述的MBM，其中所述TCR复合物的组分是TCR-α/β二聚体。
728.如实施例724所述的MBM，其中ABM2包含BMA031的CDR序列。
729.如实施例728所述的MBM，其中所述CDR序列由卡巴特编号定义。
730.如实施例728所述的MBM，其中所述CDR序列由乔西亚编号定义。
731.如实施例728所述的MBM，其中所述CDR序列由卡巴特编号和乔西亚编号的组合定义。
732.如实施例728所述的MBM，其中ABM2包含BMA031的重链和轻链可变序列。
733.如实施例1至150中任一项所述的MBM，其中所述TCR复合物的组分是TCR-γ、TCR-δ、或TCR-γ/δ二聚体。
734.如实施例733所述的MBM，其中所述TCR复合物的组分是TCR-γ。
735.如实施例733所述的MBM，其中所述TCR复合物的组分是TCR-δ。
736.如实施例733所述的MBM，其中所述TCR复合物的组分是TCR-γ/δ二聚体。
737.如实施例733所述的MBM，其中ABM2包含δTCS1的CDR序列。
738.如实施例737所述的MBM，其中所述CDR序列由卡巴特编号定义。
739.如实施例737所述的MBM，其中所述CDR序列由乔西亚编号定义。
740.如实施例737所述的MBM，其中所述CDR序列由卡巴特编号和乔西亚编号的组合定义。
741.如实施例737所述的MBM，其中ABM2包含δTCS1的重链和轻链可变序列。
742.如实施例1至741中任一项所述的MBM，其中ABM3特异性结合至人CD2。
743.如实施例742所述的MBM，其中ABM3是基于非免疫球蛋白支架的ABM。
744.如实施例743所述的MBM，其中ABM3是Kunitz结构域、Adnexin、亲合体、DARPin、Avimer、Anticalin、脂质运载蛋白、Centyrin、Versabody、Knottin、Adnectin、Pronectin、Affitin/Nanofitin、Affilin、Atrimer/四连接素、二环肽、cys-knot、Fn3支架、Obody、Tn3、Affimer、BD、Adhiron、Duocalin、Alphabody、Armadillo重复蛋白质、Repebody、或Fynomer。
745.如实施例743所述的MBM，其中ABM3包含CD2配体的受体结合结构域。
746.如实施例745所述的MBM，其中所述CD2配体是CD58。
747.如实施例745所述的MBM，其中所述CD2配体是CD48。
748.如实施例745所述的MBM，其中ABM3是CD58部分。
749.如实施例748所述的MBM，其中所述CD58部分包含如在表15中所列出的CD58-1的氨基酸序列。
750.如实施例748所述的MBM，其中所述CD58部分包含如在表15中所列出的CD58-2的氨基酸序列。
751.如实施例748所述的MBM，其中所述CD58部分包含如在表15中所列出的CD58-3的氨基酸序列。
752.如实施例748所述的MBM，其中所述CD58部分包含如在表15中所列出的CD58-4的氨基酸序列。
753.如实施例748所述的MBM，其中所述CD58部分包含如在表15中所列出的CD58-5的氨基酸序列。
754.如实施例753所述的MBM，其中指定为B的氨基酸是苯丙氨酸。
755.如实施例753所述的MBM，其中指定为B的氨基酸是丝氨酸。
756.如实施例753至755中任一项所述的MBM，其中指定为J的氨基酸是缬氨酸。
757.如实施例753至755中任一项所述的MBM，其中指定为J的氨基酸是赖氨酸。
758.如实施例753至757中任一项所述的MBM，其中指定为O的氨基酸是缬氨酸。
759.如实施例753至757中任一项所述的MBM，其中指定为O的氨基酸是谷氨酰胺。
760.如实施例753至759中任一项所述的MBM，其中指定为U的氨基酸是缬氨酸。
761.如实施例753至759中任一项所述的MBM，其中指定为U的氨基酸是赖氨酸。
762.如实施例753至761中任一项所述的MBM，其中指定为X的氨基酸是苏氨酸。
763.如实施例753至761中任一项所述的MBM，其中指定为X的氨基酸是丝氨酸。
764.如实施例753至763中任一项所述的MBM，其中指定为Z的氨基酸是亮氨酸。
765.如实施例753至763中任一项所述的MBM，其中指定为Z的氨基酸是甘氨酸。
766.如实施例748所述的MBM，其中所述CD58部分包含如在表15中所列出的CD58-6的氨基酸序列。
767.如实施例748所述的MBM，其中所述CD58部分包含如在表15中所列出的CD58-7的氨基酸序列。
768.如实施例767所述的MBM，其中指定为J的氨基酸是缬氨酸。
769.如实施例767所述的MBM，其中指定为J的氨基酸是赖氨酸。
770.如实施例767至769中任一项所述的MBM，其中指定为O的氨基酸是缬氨酸。
771.如实施例767至769中任一项所述的MBM，其中指定为O的氨基酸是谷氨酰胺。
772.如实施例748所述的MBM，其中所述CD58部分包含如在表15中所列出的CD58-8的氨基酸序列。
773.如实施例748所述的MBM，其中所述CD58部分包含如在表15中所列出的CD58-9的氨基酸序列。
774.如实施例748所述的MBM，其中所述CD58部分包含如在表15中所列出的CD58-10的氨基酸序列。
775.如实施例748所述的MBM，其中所述CD58部分包含如在表15中所列出的CD58-11的氨基酸序列。
776.如实施例745所述的MBM，其中ABM3是CD48部分。
777.如实施例776所述的MBM，其中所述CD48部分与Uniprot标识符P09326的氨基酸序列的氨基酸27-220具有至少70％的序列同一性。
778.如实施例776所述的MBM，其中所述CD48部分与Uniprot标识符P09326的氨基酸序列的氨基酸27-220具有至少80％的序列同一性。
779.如实施例776所述的MBM，其中所述CD48部分与Uniprot标识符P09326的氨基酸序列的氨基酸27-220具有至少90％的序列同一性。
780.如实施例776所述的MBM，其中所述CD48部分与Uniprot标识符P09326的氨基酸序列的氨基酸27-220具有至少95％的序列同一性。
781.如实施例776所述的MBM，其中所述CD48部分与Uniprot标识符P09326的氨基酸序列的氨基酸27-220具有至少99％的序列同一性。
782.如实施例742所述的MBM，其中ABM3是基于免疫球蛋白支架的ABM。
783.如实施例782所述的MBM，其中ABM3是抗体、抗体片段、scFv、dsFv、Fv、Fab、scFab、(Fab’)2、单结构域抗体(SDAB)、VH或VL结构域、或骆驼科动物VHH结构域。
784.如实施例783所述的MBM，其中ABM3是抗体或其抗原结合结构域。
785.如实施例783所述的MBM，其中ABM3是scFv。
786.如实施例783所述的MBM，其中ABM3是Fab。
787.如实施例786所述的MBM，其中ABM3是Fab异二聚体。
788.如实施例782至787中任一项所述的MBM，其中ABM3包含CD2-1的CDR序列。
789.如实施例788所述的MBM，其中ABM3包含CD2-1的重链和轻链可变序列。
790.如实施例788所述的MBM，其中ABM3包含hu1CD2-1的重链和轻链可变序列。
791.如实施例788所述的MBM，其中ABM3包含hu2CD2-1的重链和轻链可变序列。
792.如实施例788所述的MBM，其中ABM3包含Medi 507的CDR序列。
793.如实施例792所述的MBM，其中ABM3包含Medi 507的重链和轻链可变序列。
794.如实施例1至741中任一项所述的MBM，其中ABM3特异性结合至人TAA。
795.如实施例794所述的MBM，其中ABM3是基于非免疫球蛋白支架的ABM。
796.如实施例795所述的MBM，其中如果TAA是受体，则ABM3包含所述受体的配体的受体结合结构域，并且如果TAA是配体，则ABM3包含所述配体的受体的配体结合结构域。
797.如实施例795所述的MBM，其中ABM1是Kunitz结构域、Adnexin、亲合体、DARPin、Avimer、Anticalin、脂质运载蛋白、Centyrin、Versabody、Knottin、Adnectin、Pronectin、Affitin/Nanofitin、Affilin、Atrimer/四连接素、二环肽、cys-knot、Fn3支架、Obody、Tn3、Affimer、BD、Adhiron、Duocalin、Alphabody、Armadillo重复蛋白质、Repebody、或Fynomer。
798.如实施例794所述的MBM，其中ABM3是基于免疫球蛋白支架的ABM。
799.如实施例798所述的MBM，其中ABM3是抗体、抗体片段、scFv、dsFv、Fv、Fab、scFab、(Fab’)2、单结构域抗体(SDAB)、VH或VL结构域、或骆驼科动物VHH结构域。
800.如实施例799所述的MBM，其中ABM3是抗体或其抗原结合结构域。
801.如实施例799所述的MBM，其中ABM3是scFv。
802.如实施例799所述的MBM，其中ABM3是Fab。
803.如实施例802所述的MBM，其中ABM3是Fab异二聚体。
804.如实施例794至803所述的MBM，其中所述TAA是在作为B细胞来源浆细胞的癌性B细胞上表达的TAA。
805.如实施例794至803所述的MBM，其中所述TAA是在非浆细胞的癌性B细胞上表达的TAA。
806.如实施例794至805所述的MBM，其中所述TAA选自CD19、CD20、CD22、CD123、CD33、CLL1、CD138、CS1、CD38、CD133、FLT3、CD52、TNFRSF13C、TNFRSF13B、CXCR4、PD-L1、LY9、CD200、FCGR2B、CD21、CD23、CD24、CD40L、CD72、CD79a、和CD79b。
807.如实施例806所述的MBM，其中所述TAA是CD19。
808.如实施例806所述的MBM，其中所述TAA是CD20。
809.如实施例806所述的MBM，其中所述TAA是CD22。
810.如实施例806所述的MBM，其中所述TAA是CD123。
811.如实施例806所述的MBM，其中所述TAA是CD33。
812.如实施例806所述的MBM，其中所述TAA是CLL1。
813.如实施例806所述的MBM，其中所述TAA是CD138。
814.如实施例806所述的MBM，其中所述TAA是CS1。
815.如实施例806所述的MBM，其中所述TAA是CD38。
816.如实施例806所述的MBM，其中所述TAA是CD133。
817.如实施例806所述的MBM，其中所述TAA是FLT3。
818.如实施例806所述的MBM，其中所述TAA是CD52。
819.如实施例806所述的MBM，其中所述TAA是TNFRSF13C。
820.如实施例806所述的MBM，其中所述TAA是TNFRSF13B。
821.如实施例806所述的MBM，其中所述TAA是CXCR4。
822.如实施例806所述的MBM，其中所述TAA是PD-L1。
823.如实施例806所述的MBM，其中所述TAA是LY9。
824.如实施例806所述的MBM，其中所述TAA是CD200。
825.如实施例806所述的MBM，其中所述TAA是FCGR2B。
826.如实施例806所述的MBM，其中所述TAA是CD21。
827.如实施例806所述的MBM，其中所述TAA是CD23。
828.如实施例806所述的MBM，其中所述TAA是CD24。
829.如实施例806所述的MBM，其中所述TAA是CD40L。
830.如实施例806所述的MBM，其中所述TAA是CD72。
831.如实施例806所述的MBM，其中所述TAA是CD79a。
832.如实施例806所述的MBM，其中所述TAA是CD79b。
833.如实施例807所述的MBM，其中ABM3包含：
(a)具有指定为CD19-H1的CDR的氨基酸序列的CDR-H1；
(b)具有指定为CD19-H2A、HD19-H2B、CD19-H2C和CD19-H2D的CDR中任一种的氨基酸序列的CDR-H2；
(c)具有指定为CD19-H3的CDR的氨基酸序列的CDR-H3；
(d)具有指定为CD19-L1的CDR的氨基酸序列的CDR-L1；
(e)具有指定为CD19-L2的CDR的氨基酸序列的CDR-L2；和
(f)具有指定为CD19-L23的CDR的氨基酸序列的CDR-L3。
834.如实施例833所述的MBM，其中ABM3包含：
(a)具有指定为CD19-VHA、CD19-VHB、CD19-VHC、和CD19-VHD的VH中任一种的氨基酸序列的VH；和
(b)具有指定为CD19-VLA和CD19-VLB的VL中任一种的氨基酸序列的VL。
835.如实施例807所述的MBM，其中ABM3包含具有如表17中所列出的CD19-H1、CD19-H2A和CD19-H3的氨基酸序列的重链CDR和具有如表17中所列出的CD19-L1、CD19-L2和CD19-L3的氨基酸序列的轻链CDR。
836.如实施例807所述的MBM，其中ABM3包含具有如表17中所列出的VHA的氨基酸序列的重链可变区和具有如表17中所列出的VLA的氨基酸序列的轻链可变区。
837.如实施例807所述的MBM，其中ABM3包含具有如表17中所列出的CD19-H1、CD19-H2B和CD19-H3的氨基酸序列的重链CDR和具有如表17中所列出的CD19-L1、CD19-L2和CD19-L3的氨基酸序列的轻链CDR。
838.如实施例807所述的MBM，其中ABM3包含具有如表17中所列出的VHB的氨基酸序列的重链可变区和具有如表17中所列出的VLB的氨基酸序列的轻链可变区。
839.如实施例807所述的MBM，其中ABM3包含具有如表17中所列出的CD19-H1、CD19-H2C和CD19-H3的氨基酸序列的重链CDR和具有如表17中所列出的CD19-L1、CD19-L2和CD19-L3的氨基酸序列的轻链CDR。
840.如实施例807所述的MBM，其中ABM3包含具有如表17中所列出的VHC的氨基酸序列的重链可变区和具有如表2中所列出的VLB的氨基酸序列的轻链可变区。
841.如实施例807所述的MBM，其中ABM3包含具有如表17中所列出的CD19-H1、CD19-H2D和CD19-H3的氨基酸序列的重链CDR和具有如表17中所列出的CD19-L1、CD19-L2和CD19-L3的氨基酸序列的轻链CDR。
842.如实施例807所述的MBM，其中ABM3包含具有如表17中所列出的VHD的氨基酸序列的重链可变区和具有如表17中所列出的VLB的氨基酸序列的轻链可变区。
843.如实施例807所述的MBM，其中ABM3包含scFv，所述scFv包含CD19-scFv1的氨基酸序列，如在表17中所列出。
844.如实施例807所述的MBM，其中ABM3包含scFv，所述scFv包含CD19-scFv2的氨基酸序列，如在表17中所列出。
845.如实施例807所述的MBM，其中ABM3包含scFv，所述scFv包含CD19-scFv3的氨基酸序列，如在表17中所列出。
846.如实施例807所述的MBM，其中ABM3包含scFv，所述scFv包含CD19-scFv4的氨基酸序列，如在表17中所列出。
847.如实施例807所述的MBM，其中ABM3包含scFv，所述scFv包含CD19-scFv5的氨基酸序列，如在表17中所列出。
848.如实施例807所述的MBM，其中ABM3包含scFv，所述scFv包含CD19-scFv6的氨基酸序列，如在表17中所列出。
849.如实施例807所述的MBM，其中ABM3包含scFv，所述scFv包含CD19-scFv7的氨基酸序列，如在表17中所列出。
850.如实施例807所述的MBM，其中ABM3包含scFv，所述scFv包含CD19-scFv8的氨基酸序列，如在表17中所列出。
851.如实施例807所述的MBM，其中ABM3包含scFv，所述scFv包含CD19-scFv9的氨基酸序列，如在表17中所列出。
852.如实施例807所述的MBM，其中ABM3包含scFv，所述scFv包含CD19-scFv10的氨基酸序列，如在表17中所列出。
853.如实施例807所述的MBM，其中ABM3包含scFv，所述scFv包含CD19-scFv11的氨基酸序列，如在表17中所列出。
854.如实施例807所述的MBM，其中ABM3包含scFv，所述scFv包含CD19-scFv12的氨基酸序列，如在表17中所列出。
855.如实施例798至803中任一项所述的MBM，其中ABM3包含表16中描述的结合序列。
856.如实施例855所述的MBM，其中ABM3包含表16中列出的抗体的CDR或可变区序列。
857.如实施例1至856中任一项所述的MBM，其包含一起形成Fc异二聚体的第一变体Fc区和第二变体Fc区。
858.如实施例857所述的MBM，其中所述第一和第二变体Fc区包含氨基酸取代S364K/E357Q:L368D/K370S。
859.如实施例857所述的MBM，其中所述第一和第二变体Fc区包含氨基酸取代L368D/K370S:S364K。
860.如实施例857所述的MBM，其中所述第一和第二变体Fc区包含氨基酸取代L368E/K370S:S364K。
861.如实施例857所述的MBM，其中所述第一和第二变体Fc区包含氨基酸取代T411T/E360E/Q362E:D401K。
862.如实施例857所述的MBM，其中所述第一和第二变体Fc区包含氨基酸取代L368D 370S:S364/E357L。
863.如实施例857所述的MBM，其中所述第一和第二变体Fc区包含氨基酸取代370S:S364K/E357Q。
864.如实施例857所述的MBM，其中所述第一和第二变体Fc区包含在WO 2014/110601的图4中列出的任何一种空间变体的氨基酸取代(转载于表3中)。
865.如实施例857所述的MBM，其中所述第一和第二变体Fc区包含在WO 2014/110601的图5中列出的任何一种变体的氨基酸取代(转载于表3中)。
866.如实施例857所述的MBM，其中所述第一和第二变体Fc区包含在WO 2014/110601的图6中列出的任何一种变体的氨基酸取代(转载于表3中)。
867.如实施例857至866中任一项所述的MBM，其中至少一个Fc区包含消融变体修饰。
868.如实施例867所述的MBM，其中所述消融变体修饰选自表2。
869.如实施例868所述的MBM，其中所述消融变体修饰包含G236R。
870.如实施例868所述的MBM，其中所述消融变体修饰包含S239G。
871.如实施例868所述的MBM，其中所述消融变体修饰包含S239K。
872.如实施例868所述的MBM，其中所述消融变体修饰包含S239Q。
873.如实施例868所述的MBM，其中所述消融变体修饰包含S239R。
874.如实施例868所述的MBM，其中所述消融变体修饰包含V266D。
875.如实施例868所述的MBM，其中所述消融变体修饰包含S267K。
876.如实施例868所述的MBM，其中所述消融变体修饰包含S267R。
877.如实施例868所述的MBM，其中所述消融变体修饰包含H268K。
878.如实施例868所述的MBM，其中所述消融变体修饰包含E269R。
879.如实施例868所述的MBM，其中所述消融变体修饰包含299R。
880.如实施例868所述的MBM，其中所述消融变体修饰包含299K。
881.如实施例868所述的MBM，其中所述消融变体修饰包含K322A。
882.如实施例868所述的MBM，其中所述消融变体修饰包含A327G。
883.如实施例868所述的MBM，其中所述消融变体修饰包含A327L。
884.如实施例868所述的MBM，其中所述消融变体修饰包含A327N。
885.如实施例868所述的MBM，其中所述消融变体修饰包含A327Q。
886.如实施例868所述的MBM，其中所述消融变体修饰包含L328E。
887.如实施例868所述的MBM，其中所述消融变体修饰包含L328R。
888.如实施例868所述的MBM，其中所述消融变体修饰包含P329A。
889.如实施例868所述的MBM，其中所述消融变体修饰包含P329H。
890.如实施例868所述的MBM，其中所述消融变体修饰包含P329K。
891.如实施例868所述的MBM，其中所述消融变体修饰包含A330L。
892.如实施例868所述的MBM，其中所述消融变体修饰包含A330S/P331S。
893.如实施例868所述的MBM，其中所述消融变体修饰包含I332K。
894.如实施例868所述的MBM，其中所述消融变体修饰包含I332R。
895.如实施例868所述的MBM，其中所述消融变体修饰包含V266D/A327Q。
896.如实施例868所述的MBM，其中所述消融变体修饰包含V266D/P329K。
897.如实施例868所述的MBM，其中所述消融变体修饰包含G236R/L328R。
898.如实施例868所述的MBM，其中所述消融变体修饰包含E233P/L234V/L235A/G236del/S239K。
899.如实施例868所述的MBM，其中所述消融变体修饰包含E233P/L234V/L235A/G236del/S267K。
900.如实施例868所述的MBM，其中所述消融变体修饰包含E233P/L234V/L235A/G236del/S239K/A327G。
901.如实施例868所述的MBM，其中所述消融变体修饰包含E233P/L234V/L235A/G236del/S267K/A327G。
902.如实施例868所述的MBM，其中所述消融变体修饰包含E233P/L234V/L235A/G236del。
903.如实施例868所述的MBM，其中所述消融变体修饰包含S239K/S267K。
904.如实施例868所述的MBM，其中所述消融变体修饰包含267K/P329K。
905.如实施例868所述的MBM，其中所述消融变体修饰包含D265A/N297A/P329A。
906.如实施例868所述的MBM，其中所述消融变体修饰包含D265N/N297D/P329G。
907.如实施例868所述的MBM，其中所述消融变体修饰包含D265E/N297Q/P329S。
908.如实施例867至907中任一项所述的MBM，其中包含所述消融变体修饰的Fc区可操作地连接至ABM1。
909.如实施例867至907中任一项所述的MBM，其中包含所述消融变体修饰的Fc区可操作地连接至ABM2。
910.如实施例867至907中任一项所述的MBM，其中包含所述消融变体修饰的Fc区可操作地连接至ABM3。
911.如实施例867至907中任一项所述的MBM，其中两个变体Fc区均包含所述消融变体修饰。
912.如实施例857至911中任一项所述的MBM，其中至少一个Fc区进一步包含pI变体取代。
913.如实施例912所述的MBM，其中所述pI变体取代选自表3。
914.如实施例913所述的MBM，其中所述pI变体取代包含pl_ISO(-)中存在的取代。
915.如实施例913所述的MBM，其中所述pI变体取代包含pl_(-)_等电_A中存在的取代。
916.如实施例913所述的MBM，其中所述pI变体取代包含pl_(-)_等电_B中存在的取代。
917.如实施例913所述的MBM，其中所述pI变体取代包含Pl_ISO(+RR)中存在的取代。
918.如实施例913所述的MBM，其中所述pI变体取代包含pl_ISO(+)中存在的取代。
919.如实施例913所述的MBM，其中所述pI变体取代包含pl_(+)_等电_A中存在的取代。
920.如实施例913所述的MBM，其中所述pI变体取代包含pl_(+)_等电_B中存在的取代。
921.如实施例913所述的MBM，其中所述pI变体取代包含pl_(+)等电_E269Q/E272Q中存在的取代。
922.如实施例913所述的MBM，其中所述pI变体取代包含pl_(+)等电_E269Q/E283Q中存在的取代。
923.如实施例913所述的MBM，其中所述pI变体取代包含pl_(+)_等电_E2720/E283Q中存在的取代。
924.如实施例913所述的MBM，其中所述pI变体取代包含pl_(+)_等电_E269Q中存在的取代。
925.如实施例857至924中任一项所述的MBM，其中所述第一和/或第二Fc区进一步包含选自434A、434S、428L、308F、259I、428L/434S、259I/308F、436I/428L、4361或V/434S、436V/428L、252Y、252Y/254T/256E、259I/308F/428L、236A、239D、239E、332E、332D、239D/332E、267D、267E、328F、267E/328F、236A/332E、239D/332E/330Y、239D、332E/330L、236R、328R、236R/328R、236N/267E、243L、298A和299T中的一个或多个氨基酸取代。
926.如实施例857至924中任一项所述的MBM，其中所述第一和/或第二Fc区进一步包含氨基酸取代434A、434S或434V。
927.如实施例926所述的MBM，其中所述第一和/或第二Fc区进一步包含氨基酸取代428L。
928.如实施例926至927中任一项所述的MBM，其中所述第一和/或第二Fc区进一步包含氨基酸取代308F。
929.如实施例926至928中任一项所述的MBM，其中所述第一和/或第二Fc区进一步包含氨基酸取代259I。
930.如实施例926至929中任一项所述的MBM，其中所述第一和/或第二Fc区进一步包含氨基酸取代436I。
931.如实施例926至930中任一项所述的MBM，其中所述第一和/或第二Fc区进一步包含氨基酸取代252Y。
932.如实施例926至931中任一项所述的MBM，其中所述第一和/或第二Fc区进一步包含氨基酸取代254T。
933.如实施例926至932中任一项所述的MBM，其中所述第一和/或第二Fc区进一步包含氨基酸取代256E。
934.如实施例926至933中任一项所述的MBM，其中所述第一和/或第二Fc区进一步包含氨基酸取代239D或239E。
935.如实施例926至934中任一项所述的MBM，其中所述第一和/或第二Fc区进一步包含氨基酸取代332E或332D。
936.如实施例926至935中任一项所述的MBM，其中所述第一和/或第二Fc区进一步包含氨基酸取代267D或267E。
937.如实施例926至936中任一项所述的MBM，其中所述第一和/或第二Fc区进一步包含氨基酸取代330L。
938.如实施例926至937中任一项所述的MBM，其中所述第一和/或第二Fc区进一步包含氨基酸取代236R或236N。
939.如实施例926至938中任一项所述的MBM，其中所述第一和/或第二Fc区进一步包含氨基酸取代328R。
940.如实施例926至939中任一项所述的MBM，其中所述第一和/或第二Fc区进一步包含氨基酸取代243L。
941.如实施例926至940中任一项所述的MBM，其中所述第一和/或第二Fc区进一步包含氨基酸取代298A。
942.如实施例926至941中任一项所述的MBM，其中所述第一和/或第二Fc区进一步包含氨基酸取代299T。
943.如实施例857所述的MBM，其中：
(a)所述第一和第二变体Fc区包含氨基酸取代S364K/E357Q:L368D/K370S；
(b)所述第一和/或第二变体Fc区包含所述消融变体修饰E233P/L234V/L235A/G236del/S267K，并且
(c)所述第一和/或第二变体Fc区包含所述pI变体取代N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D(pl_(-)_等电_A)。
944.如实施例943所述的MBM，其中所述第一变体Fc区包含所述消融变体修饰E233P/L234V/L235A/G236del/S267K。
945.如实施例943至944中任一项所述的MBM，其中所述第二变体Fc区包含所述消融变体修饰E233P/L234V/L235A/G236del/S267K。
946.如实施例943至945中任一项所述的MBM，其中所述第一变体Fc区包含所述pI变体取代N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D(pl_(-)_等电_A)。
947.如实施例943至946中任一项所述的MBM，其中所述第二变体Fc区包含所述pI变体取代N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D(pl_(-)_等电_A)。
948.如实施例857至947中任一项所述的MBM，其中所述第一或第二变体Fc区包含与SEQ ID NO:869至少90％同一的氨基酸序列。
949.如实施例857至947中任一项所述的MBM，其中所述第一或第二变体Fc区包含与SEQ ID NO:869至少95％同一的氨基酸序列。
950.如实施例857至947中任一项所述的MBM，其中所述第一或第二变体Fc区包含用实施例858至947中任一项所列举的取代修饰的SEQ ID NO:869的氨基酸序列。
951.如实施例857至947中任一项所述的MBM，其中所述第一或第二变体Fc区包含在位置233、234、235、236、237、239、265、266、267、268、269、297、299、322、327、328、329、330、331和332的1、2、3、4、5或6处具有取代的SEQ ID NO:869的氨基酸序列，任选地其中所述取代中的一个或多个是如实施例858至947中任一项所列举的取代。
952.如实施例857至951中任一项所述的MBM，其中所述第一或第二变体Fc区包含与SEQ ID NO:870至少90％同一的氨基酸序列。
953.如实施例857至951中任一项所述的MBM，其中所述第一或第二变体Fc区包含与SEQ ID NO:870至少95％同一的氨基酸序列。
954.如实施例857至951中任一项所述的MBM，其中所述第一或第二变体Fc区包含用实施例858至947中任一项所列举的取代修饰的SEQ ID NO:870的氨基酸序列。
955.如实施例857至951中任一项所述的MBM，其中所述第一或第二变体Fc区包含在位置233、234、235、236、237、239、265、266、267、268、269、297、299、322、327、328、329、330、331和332的1、2、3、4、5或6处具有取代的SEQ ID NO:870的氨基酸序列，任选地其中所述取代中的一个或多个是如实施例858至947中任一项所列举的取代。
956.如实施例857至951中任一项所述的MBM，其中所述第一或第二变体Fc区包含与SEQ ID NO:871至少90％同一的氨基酸序列。
957.如实施例857至951中任一项所述的MBM，其中所述第一或第二变体Fc区包含与SEQ ID NO:871至少95％同一的氨基酸序列。
958.如实施例857至951中任一项所述的MBM，其中所述第一或第二变体Fc区包含用实施例858至947中任一项所列举的取代修饰的SEQ ID NO:871的氨基酸序列。
959.如实施例857至951中任一项所述的MBM，其中所述第一或第二变体Fc区包含在位置233、234、235、236、237、239、265、266、267、268、269、297、299、322、327、328、329、330、331和332的1、2、3、4、5或6处具有取代的SEQ ID NO:871的氨基酸序列，任选地其中所述取代中的一个或多个是如实施例858至947中任一项所列举的取代。
960.如实施例857至959中任一项所述的MBM，其中所述第一或第二变体Fc区包含与SEQ ID NO:872至少90％同一的氨基酸序列。
961.如实施例857至959中任一项所述的MBM，其中所述第一或第二变体Fc区包含与SEQ ID NO:872至少95％同一的氨基酸序列。
962.如实施例857至959中任一项所述的MBM，其中所述第一或第二变体Fc区包含用实施例858至947中任一项所列举的取代修饰的SEQ ID NO:872的氨基酸序列。
963.如实施例857至959中任一项所述的MBM，其中所述第一或第二变体Fc区包含在位置233、234、235、236、237、239、265、266、267、268、269、297、299、322、327、328、329、330、331和332的1、2、3、4、5或6处具有取代的SEQ ID NO:872的氨基酸序列，任选地其中所述取代中的一个或多个是如实施例858至947中任一项所列举的取代。
964.如实施例1至856中任一项所述的MBM，其包含Fc结构域。
965.如实施例964所述的MBM，其中所述Fc结构域是Fc异二聚体。
966.如实施例965所述的MBM，其中所述Fc异二聚体包含在表3中列出的任何Fc修饰。
967.如实施例965所述的MBM，其中所述Fc异二聚体包含杵臼结构(“KIH”)修饰。
968.如实施例967所述的MBM，其中所述KIH修饰是在7.3.1.5.1节或表3中所述的KIH修饰中的任一种。
969.如实施例967所述的MBM，其中所述KIH修饰是在7.3.1.5.2节或表3中所述的替代KIH修饰中的任一种。
970.如实施例965至969中任一项所述的MBM，其包含极性桥修饰。
971.如实施例970所述的MBM，其中所述极性桥修饰是在7.3.1.5.7节或表3中所述的极性桥修饰中的任一种。
972.如实施例965至971中任一项所述的MBM，其包含指定为Fc1至Fc 150的Fc修饰中的至少一种。
973.如实施例972所述的MBM，其包含指定为Fc 1至Fc 5的Fc修饰中的至少一种。
974.如实施例972所述的MBM，其包含指定为Fc 6至Fc 10的Fc修饰中的至少一种。
975.如实施例972所述的MBM，其包含指定为Fc 11至Fc 15的Fc修饰中的至少一种。
976.如实施例972所述的MBM，其包含指定为Fc 16至Fc 20的Fc修饰中的至少一种。
977.如实施例972所述的MBM，其包含指定为Fc 21至Fc 25的Fc修饰中的至少一种。
978.如实施例972所述的MBM，其包含指定为Fc 26至Fc 30的Fc修饰中的至少一种。
979.如实施例972所述的MBM，其包含指定为Fc 31至Fc 35的Fc修饰中的至少一种。
980.如实施例972所述的MBM，其包含指定为Fc 36至Fc 40的Fc修饰中的至少一种。
981.如实施例972所述的MBM，其包含指定为Fc 41至Fc 45的Fc修饰中的至少一种。
982.如实施例972所述的MBM，其包含指定为Fc 46至Fc 50的Fc修饰中的至少一种。
983.如实施例972所述的MBM，其包含指定为Fc 51至Fc 55的Fc修饰中的至少一种。
984.如实施例972所述的MBM，其包含指定为Fc 56至Fc 60的Fc修饰中的至少一种。
985.如实施例972所述的MBM，其包含指定为Fc 61至Fc 65的Fc修饰中的至少一种。
986.如实施例972所述的MBM，其包含指定为Fc 66至Fc 70的Fc修饰中的至少一种。
987.如实施例972所述的MBM，其包含指定为Fc 71至Fc 75的Fc修饰中的至少一种。
988.如实施例972所述的MBM，其包含指定为Fc 76至Fc 80的Fc修饰中的至少一种。
989.如实施例972所述的MBM，其包含指定为Fc 81至Fc 85的Fc修饰中的至少一种。
990.如实施例972所述的MBM，其包含指定为Fc 86至Fc 90的Fc修饰中的至少一种。
991.如实施例972所述的MBM，其包含指定为Fc 91至Fc 95的Fc修饰中的至少一种。
992.如实施例972所述的MBM，其包含指定为Fc 96至Fc 100的Fc修饰中的至少一种。
993.如实施例972所述的MBM，其包含指定为Fc 101至Fc 105的Fc修饰中的至少一种。
994.如实施例972所述的MBM，其包含指定为Fc 106至Fc 110的Fc修饰中的至少一种。
995.如实施例972所述的MBM，其包含指定为Fc 111至Fc 115的Fc修饰中的至少一种。
996.如实施例972所述的MBM，其包含指定为Fc 116至Fc 120的Fc修饰中的至少一种。
997.如实施例972所述的MBM，其包含指定为Fc 121至Fc 125的Fc修饰中的至少一种。
998.如实施例972所述的MBM，其包含指定为Fc 126至Fc 130的Fc修饰中的至少一种。
999.如实施例972所述的MBM，其包含指定为Fc 131至Fc 135的Fc修饰中的至少一种。
1000.如实施例972所述的MBM，其包含指定为Fc 136至Fc 140的Fc修饰中的至少一种。
1001.如实施例972所述的MBM，其包含指定为Fc 141至Fc 145的Fc修饰中的至少一种。
1002.如实施例972所述的MBM，其包含指定为Fc 146至Fc 150的Fc修饰中的至少一种。
1003.如实施例964至1002中任一项所述的MBM，其中所述Fc结构域具有改变的效应子功能。
1004.如实施例1003所述的MBM，其中所述Fc结构域具有与一种或多种Fc受体的改变的结合。
1005.如实施例1004所述的MBM，其中所述一种或多种Fc受体包含FcRN。
1006.如实施例1004或实施例1005所述的MBM，其中所述一种或多种Fc受体包含白细胞受体。
1007.如实施例964至1006中任一项所述的MBM，其中所述Fc具有经修饰的二硫键架构。
1008.如实施例964至1007中任一项所述的MBM，其中所述Fc具有改变的糖基化模式。
1009.如实施例964至1008中任一项所述的MBM，其中所述Fc包含铰链区。
1010.如实施例1009所述的MBM，其中所述铰链区包含在7.3.2节中所述的任一铰链区。
1011.如实施例1010所述的MBM，其中所述铰链区包含指定为H1的铰链区的氨基酸序列。
1012.如实施例1010所述的MBM，其中所述铰链区包含指定为H2的铰链区的氨基酸序列。
1013.如实施例1010所述的MBM，其中所述铰链区包含指定为H3的铰链区的氨基酸序列。
1014.如实施例1010所述的MBM，其中所述铰链区包含指定为H4的铰链区的氨基酸序列。
1015.如实施例1010所述的MBM，其中所述铰链区包含指定为H5的铰链区的氨基酸序列。
1016.如实施例1010所述的MBM，其中所述铰链区包含指定为H6的铰链区的氨基酸序列。
1017.如实施例1010所述的MBM，其中所述铰链区包含指定为H7的铰链区的氨基酸序列。
1018.如实施例1010所述的MBM，其中所述铰链区包含指定为H8的铰链区的氨基酸序列。
1019.如实施例1010所述的MBM，其中所述铰链区包含指定为H9的铰链区的氨基酸序列。
1020.如实施例1010所述的MBM，其中所述铰链区包含指定为H10的铰链区的氨基酸序列。
1021.如实施例1010所述的MBM，其中所述铰链区包含指定为H11的铰链区的氨基酸序列。
1022.如实施例1010所述的MBM，其中所述铰链区包含指定为H12的铰链区的氨基酸序列。
1023.如实施例1010所述的MBM，其中所述铰链区包含指定为H13的铰链区的氨基酸序列。
1024.如实施例1010所述的MBM，其中所述铰链区包含指定为H14的铰链区的氨基酸序列。
1025.如实施例1010所述的MBM，其中所述铰链区包含指定为H15的铰链区的氨基酸序列。
1026.如实施例1010所述的MBM，其中所述铰链区包含指定为H16的铰链区的氨基酸序列。
1027.。如实施例1010所述的MBM，其中所述铰链区包含指定为H17的铰链区的氨基酸序列。
1028.如实施例1010所述的MBM，其中所述铰链区包含指定为H18的铰链区的氨基酸序列。
1029.如实施例1010所述的MBM，其中所述铰链区包含指定为H19的铰链区的氨基酸序列。
1030.如实施例1010所述的MBM，其中所述铰链区包含指定为H20的铰链区的氨基酸序列。
1031.如实施例1010所述的MBM，其中所述铰链区包含指定为H21的铰链区的氨基酸序列。
1032.如实施例1至1031中任一项所述的MBM，其包含至少一个scFv结构域。
1033.如实施例1032所述的MBM，其中至少一个scFv包含连接所述VH和VL结构域的接头。
1034.如实施例1033所述的MBM，其中所述接头的长度为5至25个氨基酸。
1035.如实施例1034所述的MBM，其中所述接头的长度为12至20个氨基酸。
1036.如实施例1033至1035中任一项所述的MBM，其中所述接头是带电荷的接头和/或柔性接头。
1037.如实施例1033至1036中任一项所述的MBM，其中所述接头选自接头L1至L54中的任一个。
1038.如实施例1037所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L1的接头的氨基酸序列。
1039.如实施例1037所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L2的接头的氨基酸序列。
1040.如实施例1037所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L3的接头的氨基酸序列。
1041.如实施例1037所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L4的接头的氨基酸序列。
1042.如实施例1037所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L5的接头的氨基酸序列。
1043.如实施例1037所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L6的接头的氨基酸序列。
1044.如实施例1037所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L7的接头的氨基酸序列。
1045.如实施例1037所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L8的接头的氨基酸序列。
1046.如实施例1037所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L9的接头的氨基酸序列。
1047.如实施例1037所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L10的接头的氨基酸序列。
1048.如实施例1037所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L11的接头的氨基酸序列。
1049.如实施例1037所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L12的接头的氨基酸序列。
1050.如实施例1037所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L13的接头的氨基酸序列。
1051.如实施例1037所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L14的接头的氨基酸序列。
1052.如实施例1037所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L15的接头的氨基酸序列。
1053.如实施例1037所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L16的接头的氨基酸序列。
1054.如实施例1037所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L17的接头的氨基酸序列。
1055.如实施例1037所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L18的接头的氨基酸序列。
1056.如实施例1037所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L19的接头的氨基酸序列。
1057.如实施例1037所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L20的接头的氨基酸序列。
1058.如实施例1037所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L21的接头的氨基酸序列。
1059.如实施例1037所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L22的接头的氨基酸序列。
1060.如实施例1037所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L23的接头的氨基酸序列。
1061.如实施例1037所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L24的接头的氨基酸序列。
1062.如实施例1037所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L25的接头的氨基酸序列。
1063.如实施例1037所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L26的接头的氨基酸序列。
1064.如实施例1037所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L27的接头的氨基酸序列。
1065.如实施例1037所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L28的接头的氨基酸序列。
1066.如实施例1037所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L29的接头的氨基酸序列。
1067.如实施例1037所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L30的接头的氨基酸序列。
1068.如实施例1037所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L31的接头的氨基酸序列。
1069.如实施例1037所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L32的接头的氨基酸序列。
1070.如实施例1037所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L33的接头的氨基酸序列。
1071.如实施例1037所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L34的接头的氨基酸序列。
1072.如实施例1037所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L35的接头的氨基酸序列。
1073.如实施例1037所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L36的接头的氨基酸序列。
1074.如实施例1037所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L37的接头的氨基酸序列。
1075.如实施例1037所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L38的接头的氨基酸序列。
1076.如实施例1037所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L39的接头的氨基酸序列。
1077.如实施例1037所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L40的接头的氨基酸序列。
1078.如实施例1037所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L41的接头的氨基酸序列。
1079.如实施例1037所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L42的接头的氨基酸序列。
1080.如实施例1037所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L43的接头的氨基酸序列。
1081.如实施例1037所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L44的接头的氨基酸序列。
1082.如实施例1037所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L45的接头的氨基酸序列。
1083.如实施例1037所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L46的接头的氨基酸序列。
1084.如实施例1037所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L47的接头的氨基酸序列。
1085.如实施例1037所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L48的接头的氨基酸序列。
1086.如实施例1037所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L49的接头的氨基酸序列。
1087.如实施例1037所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L50的接头的氨基酸序列。
1088.如实施例1037所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L51的接头的氨基酸序列。
1089.如实施例1037所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L52的接头的氨基酸序列。
1090.如实施例1037所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L53的接头的氨基酸序列。
1091.如实施例1037所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L54的接头的氨基酸序列。
1092.如实施例1至1091中任一项所述的MBM，其包含至少一个Fab结构域。
1093.如实施例1092所述的MBM，其中至少一个Fab结构域包含在表1中列出的Fab异二聚化修饰中的任一种。
1094.如实施例1093所述的MBM，其中至少一个Fab结构域包含指定为F1的Fab异二聚化修饰。
1095.如实施例1093所述的MBM，其中至少一个Fab结构域包含指定为F2的Fab异二聚化修饰。
1096.如实施例1093所述的MBM，其中至少一个Fab结构域包含指定为F3的Fab异二聚化修饰。
1097.如实施例1093所述的MBM，其中至少一个Fab结构域包含指定为F4的Fab异二聚化修饰。
1098.如实施例1093所述的MBM，其中至少一个Fab结构域包含指定为F5的Fab异二聚化修饰。
1099.如实施例1093所述的MBM，其中至少一个Fab结构域包含指定为F6的Fab异二聚化修饰。
1100.如实施例1093所述的MBM，其中至少一个Fab结构域包含指定为F7的Fab异二聚化修饰。
1101.如实施例1至1100中任一项所述的MBM，其包含至少两个ABM：ABM和ABM链，或经由接头相互连接的两条ABM链。
1102.如实施例1101所述的MBM，其中所述接头的长度为5至25个氨基酸。
1103.如实施例1102所述的MBM，其中所述接头的长度为12至20个氨基酸。
1104.如实施例1101至1103中任一项所述的MBM，其中所述接头是带电荷的接头和/或柔性接头。
1105.如实施例1101至1104中任一项所述的MBM，其中所述接头选自接头L1至L54中的任一个。
1106.如实施例1105所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L1的接头的氨基酸序列。
1107.如实施例1105所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L2的接头的氨基酸序列。
1108.如实施例1105所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L3的接头的氨基酸序列。
1109.如实施例1105所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L4的接头的氨基酸序列。
1110.如实施例1105所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L5的接头的氨基酸序列。
1111.如实施例1105所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L6的接头的氨基酸序列。
1112.如实施例1105所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L7的接头的氨基酸序列。
1113.如实施例1105所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L8的接头的氨基酸序列。
1114.如实施例1105所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L9的接头的氨基酸序列。
1115.如实施例1105所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L10的接头的氨基酸序列。
1116.如实施例1105所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L11的接头的氨基酸序列。
1117.如实施例1105所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L12的接头的氨基酸序列。
1118.如实施例1105所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L13的接头的氨基酸序列。
1119.如实施例1105所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L14的接头的氨基酸序列。
1120.如实施例1105所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L15的接头的氨基酸序列。
1121.如实施例1105所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L16的接头的氨基酸序列。
1122.如实施例1105所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L17的接头的氨基酸序列。
1123.如实施例1105所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L18的接头的氨基酸序列。
1124.如实施例1105所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L19的接头的氨基酸序列。
1125.如实施例1105所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L20的接头的氨基酸序列。
1126.如实施例1105所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L21的接头的氨基酸序列。
1127.如实施例1105所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L22的接头的氨基酸序列。
1128.如实施例1105所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L23的接头的氨基酸序列。
1129.如实施例1105所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L24的接头的氨基酸序列。
1130.如实施例1105所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L25的接头的氨基酸序列。
1131.如实施例1105所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L26的接头的氨基酸序列。
1132.如实施例1105所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L27的接头的氨基酸序列。
1133.如实施例1105所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L28的接头的氨基酸序列。
1134.如实施例1105所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L29的接头的氨基酸序列。
1135.如实施例1105所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L30的接头的氨基酸序列。
1136.如实施例1105所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L31的接头的氨基酸序列。
1137.如实施例1105所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L32的接头的氨基酸序列。
1138.如实施例1105所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L33的接头的氨基酸序列。
1139.如实施例1105所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L34的接头的氨基酸序列。
1140.如实施例1105所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L35的接头的氨基酸序列。
1141.如实施例1105所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L36的接头的氨基酸序列。
1142.如实施例1105所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L37的接头的氨基酸序列。
1143.如实施例1105所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L38的接头的氨基酸序列。
1144.如实施例1105所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L39的接头的氨基酸序列。
1145.如实施例1105所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L40的接头的氨基酸序列。
1146.如实施例1105所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L41的接头的氨基酸序列。
1147.如实施例1105所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L42的接头的氨基酸序列。
1148.如实施例1105所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L43的接头的氨基酸序列。
1149.如实施例1105所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L44的接头的氨基酸序列。
1150.如实施例1105所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L45的接头的氨基酸序列。
1151.如实施例1105所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L46的接头的氨基酸序列。
1152.如实施例1105所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L47的接头的氨基酸序列。
1153.如实施例1105所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L48的接头的氨基酸序列。
1154.如实施例1105所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L49的接头的氨基酸序列。
1155.如实施例1105所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L50的接头的氨基酸序列。
1156.如实施例1105所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L51的接头的氨基酸序列。
1157.如实施例1105所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L52的接头的氨基酸序列。
1158.如实施例1105所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L53的接头的氨基酸序列。
1159.如实施例1105所述的MBM，其中所述接头区包含指定为L54的接头的氨基酸序列。
1160.如实施例1至1159中任一项所述的MBM，其是三价MBM。
1161.如实施例1160所述的MBM，其中所述三价MBM具有在图1B-1P中描绘的构型中的任一种。
1162.如实施例1161所述的MBM，其中所述三价MBM具有图1B中所描绘的构型。
1163.如实施例1161所述的MBM，其中所述三价MBM具有图1C中所描绘的构型。
1164.如实施例1161所述的MBM，其中所述三价MBM具有图1D中所描绘的构型。
1165.如实施例1161所述的MBM，其中所述三价MBM具有图1E中所描绘的构型。
1166.如实施例1161所述的MBM，其中所述三价MBM具有图1F中所描绘的构型。
1167.如实施例1161所述的MBM，其中所述三价MBM具有图1G中所描绘的构型。
1168.如实施例1161所述的MBM，其中所述三价MBM具有图1H中所描绘的构型。
1169.如实施例1161所述的MBM，其中所述三价MBM具有图1I中所描绘的构型。
1170.如实施例1161所述的MBM，其中所述三价MBM具有图1J中所描绘的构型。
1171.如实施例1161所述的MBM，其中所述三价MBM具有图1K中所描绘的构型。
1172.如实施例1161所述的MBM，其中所述三价MBM具有图1L中所描绘的构型。
1173.如实施例1161所述的MBM，其中所述三价MBM具有图1M中所描绘的构型。
1174.如实施例1161所述的MBM，其中所述三价MBM具有图1N中所描绘的构型。
1175.如实施例1161所述的MBM，其中所述三价MBM具有图1O中所描绘的构型。
1176.如实施例1161所述的MBM，其中所述三价MBM具有图1P中所描绘的构型。
1177.如实施例1161至1176中任一项所述的MBM，其中所述ABM具有指定为T1的构型。
1178.如实施例1161至1176中任一项所述的MBM，其中所述ABM具有指定为T2的构型。
1179.如实施例1161至1176中任一项所述的MBM，其中所述ABM具有指定为T3的构型。
1180.如实施例1161至1176中任一项所述的MBM，其中所述ABM具有指定为T4的构型。
1181.如实施例1161至1176中任一项所述的MBM，其中所述ABM具有指定为T5的构型。
1182.如实施例1161至1176中任一项所述的MBM，其中所述ABM具有指定为T6的构型。
1183.如实施例1至1159中任一项所述的MBM，其是四价MBM。
1184.如实施例1183所述的MBM，其中所述四价MBM具有在图1Q-1S中描绘的构型中的任一种。
1185.如实施例1184所述的MBM，其中所述四价MBM具有图1Q中所描绘的构型。
1186.如实施例1184所述的MBM，其中所述四价MBM具有图1R中所描绘的构型。
1187.如实施例1184所述的MBM，其中所述四价MBM具有图1S中所描绘的构型。
1188.如实施例1184至1187中任一项所述的MBM，其中所述ABM具有指定为Tv 1至Tv 24的构型中的任一种。
1189.如实施例1188所述的MBM，其中所述ABM具有指定为Tv 1的构型。
1190.如实施例1188所述的MBM，其中所述ABM具有指定为Tv 2的构型。
1191.如实施例1188所述的MBM，其中所述ABM具有指定为Tv 3的构型。
1192.如实施例1188所述的MBM，其中所述ABM具有指定为Tv 4的构型。
1193.如实施例1188所述的MBM，其中所述ABM具有指定为Tv 5的构型。
1194.如实施例1188所述的MBM，其中所述ABM具有指定为Tv 6的构型。
1195.如实施例1188所述的MBM，其中所述ABM具有指定为Tv 7的构型。
1196.如实施例1188所述的MBM，其中所述ABM具有指定为Tv 8的构型。
1197.如实施例1188所述的MBM，其中所述ABM具有指定为Tv 9的构型。
1198.如实施例1188所述的MBM，其中所述ABM具有指定为Tv 10的构型。
1199.如实施例1188所述的MBM，其中所述ABM具有指定为Tv 11的构型。
1200.如实施例1188所述的MBM，其中所述ABM具有指定为Tv 12的构型。
1201.如实施例1188所述的MBM，其中所述ABM具有指定为Tv 13的构型。
1202.如实施例1188所述的MBM，其中所述ABM具有指定为Tv 14的构型。
1203.如实施例1188所述的MBM，其中所述ABM具有指定为Tv 15的构型。
1204.如实施例1188所述的MBM，其中所述ABM具有指定为Tv 16的构型。
1205.如实施例1188所述的MBM，其中所述ABM具有指定为Tv 17的构型。
1206.如实施例1188所述的MBM，其中所述ABM具有指定为Tv 18的构型。
1207.如实施例1188所述的MBM，其中所述ABM具有指定为Tv 19的构型。
1208.如实施例1188所述的MBM，其中所述ABM具有指定为Tv 20的构型。
1209.如实施例1188所述的MBM，其中所述ABM具有指定为Tv 21的构型。
1210.如实施例1188所述的MBM，其中所述ABM具有指定为Tv 22的构型。
1211.如实施例1188所述的MBM，其中所述ABM具有指定为Tv 23的构型。
1212.如实施例1188所述的MBM，其中所述ABM具有指定为Tv 24的构型。
1213.如实施例1至1159中任一项所述的MBM，其是五价MBM。
1214.如实施例1213所述的MBM，其中所述五价MBM具有图1T中所描绘的构型。
1215.如实施例1214所述的MBM，其中所述ABM具有指定为Pv 1至Pv 80的构型中的任一种。
1216.如实施例1215所述的MBM，其中所述ABM具有选自指定为Pv 1至Pv 10的构型中的任一种的构型。
1217.如实施例1215所述的MBM，其中所述ABM具有选自指定为Pv 11至Pv 20的构型中的任一种的构型。
1218.如实施例1215所述的MBM，其中所述ABM具有选自指定为Pv 21至Pv 30的构型中的任一种的构型。
1219.如实施例1215所述的MBM，其中所述ABM具有选自指定为Pv 31至Pv 40的构型中的任一种的构型。
1220.如实施例1215所述的MBM，其中所述ABM具有选自指定为Pv 41至Pv 50的构型中的任一种的构型。
1221.如实施例1215所述的MBM，其中所述ABM具有选自指定为Pv 51至Pv 60的构型中的任一种的构型。
1222.如实施例1215所述的MBM，其中所述ABM具有选自指定为Pv 61至Pv 70的构型中的任一种的构型。
1223.如实施例1215所述的MBM，其中所述ABM具有选自指定为Pv 71至Pv 80的构型中的任一种的构型。
1224.如实施例1215所述的MBM，其中所述ABM具有选自指定为Pv 81至Pv 90的构型中的任一种的构型。
1225.如实施例1215所述的MBM，其中所述ABM具有选自指定为Pv 91至Pv 100的构型中的任一种的构型。
1226.如实施例1至1159中任一项所述的MBM，其是六价MBM。
1227.如实施例1226所述的MBM，其中所述六价MBM具有图1U或图1V中所描绘的构型。
1228.如实施例1227所述的MBM，其中所述六价MBM具有图1U中所描绘的构型。
1229.如实施例1227所述的MBM，其中所述六价MBM具有图1V中所描绘的构型。
1230.如实施例1227至1229中任一项所述的MBM，其中所述ABM具有指定为Hv 1至Hv 330的构型中的任一种。
1231.如实施例1230所述的MBM，其中所述ABM具有选自指定为Hv 1至Hv 10的构型中的任一种的构型。
1232.如实施例1230所述的MBM，其中所述ABM具有选自指定为Hv 11至Hv 20的构型中的任一种的构型。
1233.如实施例1230所述的MBM，其中所述ABM具有选自指定为Hv 21至Hv 30的构型中的任一种的构型。
1234.如实施例1230所述的MBM，其中所述ABM具有选自指定为Hv 31至Hv 40的构型中的任一种的构型。
1235.如实施例1230所述的MBM，其中所述ABM具有选自指定为Hv 41至Hv 50的构型中的任一种的构型。
1236.如实施例1230所述的MBM，其中所述ABM具有选自指定为Hv 51至Hv 60的构型中的任一种的构型。
1237.如实施例1230所述的MBM，其中所述ABM具有选自指定为Hv 61至Hv 70的构型中的任一种的构型。
1238.如实施例1230所述的MBM，其中所述ABM具有选自指定为Hv 71至Hv 80的构型中的任一种的构型。
1239.如实施例1230所述的MBM，其中所述ABM具有选自指定为Hv 81至Hv 90的构型中的任一种的构型。
1240.如实施例1230所述的MBM，其中所述ABM具有选自指定为Hv 91至Hv 100的构型中的任一种的构型。
1241.如实施例1230所述的MBM，其中所述ABM具有选自指定为Hv 101至Hv 110的构型中的任一种的构型。
1242.如实施例1230所述的MBM，其中所述ABM具有选自指定为Hv 111至Hv 120的构型中的任一种的构型。
1243.如实施例1230所述的MBM，其中所述ABM具有选自指定为Hv 121至Hv 130的构型中的任一种的构型。
1244.如实施例1230所述的MBM，其中所述ABM具有选自指定为Hv 131至Hv 140的构型中的任一种的构型。
1245.如实施例1230所述的MBM，其中所述ABM具有选自指定为Hv 141至Hv 150的构型中的任一种的构型。
1246.如实施例1230所述的MBM，其中所述ABM具有选自指定为Hv 151至Hv 160的构型中的任一种的构型。
1247.如实施例1230所述的MBM，其中所述ABM具有选自指定为Hv 161至Hv 70的构型中的任一种的构型。
1248.如实施例1230所述的MBM，其中所述ABM具有选自指定为Hv 171至Hv 80的构型中的任一种的构型。
1249.如实施例1230所述的MBM，其中所述ABM具有选自指定为Hv 181至Hv 90的构型中的任一种的构型。
1250.如实施例1230所述的MBM，其中所述ABM具有选自指定为Hv 191至Hv 200的构型中的任一种的构型。
1251.如实施例1230所述的MBM，其中所述ABM具有选自指定为Hv 201至Hv 210的构型中的任一种的构型。
1252.如实施例1230所述的MBM，其中所述ABM具有选自指定为Hv 211至Hv 220的构型中的任一种的构型。
1253.如实施例1230所述的MBM，其中所述ABM具有选自指定为Hv 221至Hv 230的构型中的任一种的构型。
1254.如实施例1230所述的MBM，其中所述ABM具有选自指定为Hv 231至Hv 240的构型中的任一种的构型。
1255.如实施例1230所述的MBM，其中所述ABM具有选自指定为Hv 241至Hv 250的构型中的任一种的构型。
1256.如实施例1230所述的MBM，其中所述ABM具有选自指定为Hv 251至Hv 260的构型中的任一种的构型。
1257.如实施例1230所述的MBM，其中所述ABM具有选自指定为Hv 261至Hv 270的构型中的任一种的构型。
1258.如实施例1230所述的MBM，其中所述ABM具有选自指定为Hv 271至Hv 280的构型中的任一种的构型。
1259.如实施例1230所述的MBM，其中所述ABM具有选自指定为Hv 281至Hv 290的构型中的任一种的构型。
1260.如实施例1230所述的MBM，其中所述ABM具有选自指定为Hv 291至Hv 300的构型中的任一种的构型。
1261.如实施例1230所述的MBM，其中所述ABM具有选自指定为Hv 301至Hv 310的构型中的任一种的构型。
1262.如实施例1230所述的MBM，其中所述ABM具有选自指定为Hv 311至Hv 320的构型中的任一种的构型。
1263.如实施例1230所述的MBM，其中所述ABM具有选自指定为Hv 321至Hv 330的构型中的任一种的构型。
1264.如实施例1至1263中任一项所述的MBM，其中每个抗原结合模块能够在其他抗原结合模块中的每一个与其各自的靶结合的同时结合其各自的靶。
1265.如实施例1至1264中任一项所述的MBM，其中ABM1、ABM2和ABM3中的任一个、任两个、或全部三个具有跨物种反应性。
1266.如实施例1265所述的MBM，其中ABM1在一种或多种非人哺乳动物物种中进一步特异性结合至BCMA。
1267.如实施例1265或实施例1266所述的MBM，其中ABM2在一种或多种非人哺乳动物物种中进一步特异性结合至所述TCR复合物的组分。
1268.如实施例1264至1267中任一项所述的MBM，其中ABM3在一种或多种非人哺乳动物物种中进一步特异性结合至CD2或TAA。
1269.如实施例1265至1268中任一项所述的MBM，其中所述一种或多种非人哺乳动物物种包含一种或多种非人灵长类物种。
1270.如实施例1269所述的MBM，其中所述一种或多种非人灵长类物种包含食蟹猴。
1271.如实施例1269所述的MBM，其中所述一种或多种非人灵长类物种包含猕猴。
1272.如实施例1269所述的MBM，其中所述一种或多种非人灵长类物种包含豚尾猴。
1273.如实施例1265至1272中任一项所述的MBM，其中所述一种或多种非人哺乳动物物种包含小家鼠。
1274.如实施例1至1273中任一项所述的MBM，其中ABM1、ABM2和ABM3中的任一个、任两个、或全部三个不具有跨物种反应性。
1275.如实施例1至1274中任一项所述的MBM，其已任选地在哺乳动物宿主细胞中被重组产生，所述宿主细胞任选地选自Vero细胞、HeLa细胞、COS细胞、CHO细胞、HEK293细胞、BHK细胞和MDCKII细胞。
1276.如实施例1至1275中任一项所述的MBM，其中MBM是三特异性结合分子(TBM)。
1277.如实施例1至1276中任一项所述的MBM，所述MBM用作药物。
1278.如实施例1至1276中任一项所述的MBM，所述MBM用于治疗与BCMA的表达相关的疾病或障碍。
1279.如实施例1278所述的MBM，其中所述疾病或障碍包含癌症。
1280.如实施例1279所述的MBM，其中所述癌症包含B细胞恶性肿瘤。
1281.如实施例1280所述的MBM，其中所述B细胞恶性肿瘤选自霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
1282.如实施例1279所述的MBM，其中所述癌症是霍奇金氏淋巴瘤。
1283.如实施例1282所述的MBM，其中所述霍奇金氏淋巴瘤是结节硬化性霍奇金氏淋巴瘤。
1284.如实施例1282所述的MBM，其中所述霍奇金氏淋巴瘤是混合细胞亚型霍奇金氏淋巴瘤。
1285.如实施例1282所述的MBM，其中所述霍奇金氏淋巴瘤是淋巴细胞富集型或淋巴细胞优势型霍奇金氏淋巴瘤。
1286.如实施例1282所述的MBM，其中所述霍奇金氏淋巴瘤是淋巴细胞耗减型霍奇金氏淋巴瘤。
1287.如实施例1279所述的MBM，其中所述癌症是非霍奇金氏淋巴瘤。
1288.如实施例1287所述的MBM，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是B细胞淋巴瘤或T细胞淋巴瘤。
1289.如实施例1287所述的MBM，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是B细胞淋巴瘤。
1290.如实施例1287所述的MBM，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)/小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤(瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症)、毛细胞白血病、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、纵隔灰区淋巴瘤(MGZL)、脾边缘区B细胞淋巴瘤、MALT的结外边缘区B细胞淋巴瘤、结节边缘区B细胞淋巴瘤、或原发性渗出性淋巴瘤。
1291.如实施例1290所述的MBM，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
1292.如实施例1290所述的MBM，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是滤泡性淋巴瘤。
1293.如实施例1290所述的MBM，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)/小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)。
1294.如实施例1290所述的MBM，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是套细胞淋巴瘤(MCL)。
1295.如实施例1290所述的MBM，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是边缘区淋巴瘤。
1296.如实施例1290所述的MBM，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是伯基特淋巴瘤。
1297.如实施例1290所述的MBM，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是淋巴浆细胞性淋巴瘤(瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症)。
1298.如实施例1290所述的MBM，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是毛细胞白血病。
1299.如实施例1290所述的MBM，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤。
1300.如实施例1290所述的MBM，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是原发性纵隔大B细胞淋巴瘤。
1301.如实施例1290所述的MBM，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是纵隔灰区淋巴瘤(MGZL)。
1302.如实施例1290所述的MBM，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是脾边缘区B细胞淋巴瘤。
1303.如实施例1290所述的MBM，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是MALT的结外边缘区B细胞淋巴瘤。
1304.如实施例1290所述的MBM，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是结节边缘区B细胞淋巴瘤。
1305.如实施例1290所述的MBM，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是原发性渗出性淋巴瘤。
1306.如实施例1287所述的MBM，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是T细胞淋巴瘤。
1307.如实施例1306所述的MBM，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、成人T细胞淋巴瘤/白血病、血管中心性淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、结外自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤、肠病型肠T细胞淋巴瘤、前体T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病(T-LBL/L)、或未指明的外周T细胞淋巴瘤。
1308.如实施例1307所述的MBM，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。
1309.如实施例1307所述的MBM，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是成人T细胞淋巴瘤/白血病。
1310.如实施例1307所述的MBM，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是血管中心性淋巴瘤。
1311.如实施例1307所述的MBM，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤。
1312.如实施例1307所述的MBM，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是皮肤T细胞淋巴瘤。
1313.如实施例1307所述的MBM，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是结外自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤。
1314.如实施例1307所述的MBM，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是肠病型肠T细胞淋巴瘤。
1315.如实施例1307所述的MBM，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是前体T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病(T-LBL/L)。
1316.如实施例1307所述的MBM，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是未指明的外周T细胞淋巴瘤。
1317.如实施例1279所述的MBM，其中所述癌症是多发性骨髓瘤。
1318.如实施例1279所述的MBM，其中所述癌症是浆细胞样树突状细胞瘤。
1319.如实施例1279所述的MBM，其中所述癌症包含白血病。
1320.如实施例1319所述的MBM，其中所述白血病是B细胞急性淋巴细胞性白血病(“BALL”)、T细胞急性淋巴细胞性白血病(“TALL”)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、B细胞慢性淋巴细胞性白血病(B-CLL)、B细胞幼淋巴细胞白血病(B-PLL)、多毛细胞白血病、浆细胞瘤/骨髓瘤、前体B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(PB-LBL/L)、大颗粒淋巴细胞白血病、前体T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病(T-LBL/L)、T细胞慢性淋巴细胞性白血病/幼淋巴细胞白血病(T-CLL/PLL)。
1321.如实施例1320所述的MBM，其中所述白血病是B细胞急性淋巴细胞性白血病(“BALL”)。
1322.如实施例1320所述的MBM，其中所述白血病是T细胞急性淋巴细胞性白血病(“TALL”)。
1323.如实施例1320所述的MBM，其中所述白血病是急性淋巴细胞性白血病(ALL)。
1324.如实施例1320所述的MBM，其中所述白血病是慢性髓细胞性白血病(CML)。
1325.如实施例1320所述的MBM，其中所述白血病是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。
1326.如实施例1320所述的MBM，其中所述白血病是B细胞慢性淋巴细胞性白血病(B-CLL)。
1327.如实施例1320所述的MBM，其中所述白血病是B细胞幼淋巴细胞白血病(B-PLL)。
1328.如实施例1320所述的MBM，其中所述白血病是多毛细胞白血病。
1329.如实施例1320所述的MBM，其中所述白血病是浆细胞瘤/骨髓瘤。
1330.如实施例1320所述的MBM，其中所述白血病是前体B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(PB-LBL/L)。
1331.如实施例1320所述的MBM，其中所述白血病是大颗粒淋巴细胞白血病。
1332.如实施例1320所述的MBM，其中所述白血病是前体T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病(T-LBL/L)。
1333.如实施例1320所述的MBM，其中所述白血病是T细胞慢性淋巴细胞性白血病/幼淋巴细胞白血病(T-CLL/PLL)。
1334.如实施例1279所述的MBM，其中所述癌症是脑癌。
1335.如实施例1334所述的MBM，其中所述脑癌是星形细胞瘤或胶质母细胞瘤。
1336.如实施例1335所述的MBM，其中所述脑癌是星形细胞瘤。
1337.如实施例1335所述的MBM，其中所述脑癌是胶质母细胞瘤。
1338.如实施例1279所述的MBM，其中所述癌症是前列腺癌。
1339.如实施例1338所述的MBM，其中所述前列腺癌是去势抗性前列腺癌。
1340.如实施例1338所述的MBM，其中所述前列腺癌是治疗抗性前列腺癌。
1341.如实施例1338所述的MBM，其中所述前列腺癌是转移性前列腺癌。
1342.如实施例1279所述的MBM，其中所述癌症是胰腺癌。
1343.如实施例1279所述的MBM，其中所述癌症是肺癌。
1344.如实施例1278所述的MBM，其中所述疾病或障碍包含浆细胞肿瘤。
1345.如实施例1344所述的MBM，其中浆细胞肿瘤包含郁积型多发性骨髓瘤(SMM)或意义不明确的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)。
1346.如实施例1345所述的MBM，其中所述浆细胞肿瘤包含郁积型多发性骨髓瘤(SMM)。
1347.如实施例1345所述的MBM，其中所述浆细胞肿瘤包含意义不明确的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)。
1348.如实施例1278所述的MBM，其中所述疾病或障碍包含浆细胞瘤。
1349.如实施例1348所述的MBM，其中所述浆细胞瘤是浆细胞恶性增生、孤立性骨髓瘤、孤立性浆细胞瘤、髓外浆细胞瘤、或多发性浆细胞瘤。
1350.如实施例1348所述的MBM，其中所述浆细胞瘤是浆细胞恶性增生。
1351.如实施例1348所述的MBM，其中所述浆细胞瘤是孤立性骨髓瘤。
1352.如实施例1348所述的MBM，其中所述浆细胞瘤是孤立性浆细胞瘤。
1353.如实施例1348所述的MBM，其中所述浆细胞瘤是髓外浆细胞瘤。
1354.如实施例1348所述的MBM，其中所述浆细胞瘤是多发性浆细胞瘤。
1355.如实施例1278所述的MBM，其中所述疾病或障碍包含全身性淀粉样蛋白轻链淀粉样变性。
1356.如实施例1278所述的MBM，其中所述疾病或障碍包含POEMS综合征。
1357.如实施例1278所述的MBM，其中所述疾病或障碍是感染。
1358.如实施例1357所述的MBM，其中所述感染是病毒感染。
1359.如实施例1358所述的MBM，其中所述病毒感染是HIV感染。
1360.如实施例1357所述的MBM，其中所述感染是真菌感染。
1361.如实施例1360所述的MBM，其中所述真菌感染是新型隐球菌感染。
1362.如实施例1278所述的MBM，其中所述疾病或障碍是自身免疫性障碍。
1363.如实施例1362所述的MBM，其中所述自身免疫性障碍选自系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征、硬皮病、类风湿性关节炎(RA)、幼年特发性关节炎、移植物抗宿主病、皮肌炎、I型糖尿病、桥本氏甲状腺炎、格雷夫斯病、爱迪生氏病、乳糜泻、克罗恩病、恶性贫血、寻常型天疱疮、白癜风、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、巨细胞动脉炎、重症肌无力、多发性硬化症(MS)(例如复发缓解型多发性硬化症(RRMS))、肾小球肾炎、肺出血肾炎综合征、大疱性类天疱疮、溃疡性结肠炎、格巴二氏综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、抗磷脂综合征、发作性睡病、结节病、和韦格纳氏肉芽肿病。
1364.如实施例1362所述的MBM，其中所述自身免疫性障碍是系统性红斑狼疮(SLE)。
1365.如实施例1362所述的MBM，其中所述自身免疫性障碍是干燥综合征。
1366.如实施例1362所述的MBM，其中所述自身免疫性障碍是硬皮病。
1367.如实施例1362所述的MBM，其中所述自身免疫性障碍是类风湿性关节炎(RA)。
1368.如实施例1362所述的MBM，其中所述自身免疫性障碍是幼年特发性关节炎。
1369.如实施例1362所述的MBM，其中所述自身免疫性障碍是移植物抗宿主病。
1370.如实施例1362所述的MBM，其中所述自身免疫性障碍是皮肌炎。
1371.如实施例1362所述的MBM，其中所述自身免疫性障碍是I型糖尿病。
1372.如实施例1362所述的MBM，其中所述自身免疫性障碍是桥本氏甲状腺炎。
1373.如实施例1362所述的MBM，其中所述自身免疫性障碍是格雷夫斯病。
1374.如实施例1362所述的MBM，其中所述自身免疫性障碍是爱迪生氏病。
1375.如实施例1362所述的MBM，其中所述自身免疫性障碍是乳糜泻。
1376.如实施例1362所述的MBM，其中所述自身免疫性障碍是克罗恩病。
1377.如实施例1362所述的MBM，其中所述自身免疫性障碍是恶性贫血。
1378.如实施例1362所述的MBM，其中所述自身免疫性障碍是寻常型天疱疮。
1379.如实施例1362所述的MBM，其中所述自身免疫性障碍是白癜风。
1380.如实施例1362所述的MBM，其中所述自身免疫性障碍是自体免疫性溶血性贫血。
1381.如实施例1362所述的MBM，其中所述自身免疫性障碍是特发性血小板减少性紫癜。
1382.如实施例1362所述的MBM，其中所述自身免疫性障碍是巨细胞动脉炎。
1383.如实施例1362所述的MBM，其中所述自身免疫性障碍是重症肌无力。
1384.如实施例1362所述的MBM，其中所述自身免疫性障碍是多发性硬化症(MS)。
1385.如实施例1362所述的MBM，其中所述MS是复发缓解型多发性硬化症(RRMS)。
1386.如实施例1362所述的MBM，其中所述自身免疫性障碍是肾小球肾炎。
1387.如实施例1362所述的MBM，其中所述自身免疫性障碍是肺出血肾炎综合征。
1388.如实施例1362所述的MBM，其中所述自身免疫性障碍是大疱性类天疱疮。
1389.如实施例1362所述的MBM，其中所述自身免疫性障碍是溃疡性结肠炎。
1390.如实施例1362所述的MBM，其中所述自身免疫性障碍是格巴二氏综合征。
1391.如实施例1362所述的MBM，其中所述自身免疫性障碍是慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病。
1392.如实施例1362所述的MBM，其中所述自身免疫性障碍是抗磷脂综合征。
1393.如实施例1362所述的MBM，其中所述自身免疫性障碍是发作性睡病。
1394.如实施例1362所述的MBM，其中所述自身免疫性障碍是结节病。
1395.如实施例1362所述的MBM，其中所述自身免疫性障碍是韦格纳氏肉芽肿病。
1396.一种缀合物，其包含如实施例1至1276中任一项所述的MBM，以及药剂，任选地是治疗剂、诊断剂、掩盖部分、可切割的部分、或其任何组合。
1397.如实施例1396所述的缀合物，其中所述药剂是细胞毒性剂或细胞抑制剂。
1398.如实施例1397所述的缀合物，其中所述药剂是在7.10节中所述的药剂中的任一种。
1399.如实施例1397或1398所述的缀合物，其中所述药剂是7.10.1节所述的药剂中的任一种。
1400.如实施例1396至1399中任一项所述的缀合物，其中所述MBM缀合至放射性核素。
1401.如实施例1396至1399中任一项所述的缀合物，其中所述MBM缀合至烷基化剂。
1402.如实施例1396至1399中任一项所述的缀合物，其中所述MBM缀合至拓扑异构酶抑制剂，所述拓扑异构酶抑制剂任选地是拓扑异构酶I抑制剂或拓扑异构酶II抑制剂。
1403.如实施例1396至1399中任一项所述的缀合物，其中所述MBM缀合至DNA损伤剂。
1404.如实施例1396至1399中任一项所述的缀合物，其中所述MBM缀合至DNA嵌入剂，任选地是凹槽结合剂，如小凹槽结合剂。
1405.如实施例1396至1399中任一项所述的缀合物，其中所述MBM缀合至RNA/DNA抗代谢物。
1406.如实施例1396至1399中任一项所述的缀合物，其中所述MBM缀合至激酶抑制剂。
1407.如实施例1396至1399中任一项所述的缀合物，其中所述MBM缀合至蛋白质合成抑制剂。
1408.如实施例1396至1399中任一项所述的缀合物，其中所述MBM缀合至组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂。
1409.如实施例1396至1399中任一项所述的缀合物，其中所述MBM缀合至线粒体抑制剂，所述线粒体抑制剂任选地是线粒体中磷酰基转移反应的抑制剂。
1410.如实施例1396至1399中任一项所述的缀合物，其中所述MBM缀合至抗有丝分裂剂。
1411.如实施例1396至1399中任一项所述的缀合物，其中所述MBM缀合至美登木素生物碱。
1412.如实施例1396至1399中任一项所述的缀合物，其中所述MBM缀合至驱动蛋白抑制剂。
1413.如实施例1396至1399中任一项所述的缀合物，其中所述MBM缀合至驱动蛋白样蛋白质KIF11抑制剂。
1414.如实施例1396至1399中任一项所述的缀合物，其中所述MBM缀合至V-ATP酶(液泡型H+-ATP酶)抑制剂。
1415.如实施例1396至1399中任一项所述的缀合物，其中所述MBM缀合至促凋亡剂。
1416.如实施例1396至1399中任一项所述的缀合物，其中所述MBM缀合至Bcl2(B细胞淋巴瘤2)抑制剂。
1417.如实施例1396至1399中任一项所述的缀合物，其中所述MBM缀合至MCL1(骨髓细胞白血病1)抑制剂。
1418.如实施例1396至1399中任一项所述的缀合物，其中所述MBM缀合至HSP90(热休克蛋白90)抑制剂。
1419.如实施例1396至1399中任一项所述的缀合物，其中所述MBM缀合至IAP(细胞凋亡抑制剂)抑制剂。
1420.如实施例1396至1399中任一项所述的缀合物，其中所述MBM缀合至mTOR(雷帕霉素的机制靶标)抑制剂。
1421.如实施例1396至1399中任一项所述的缀合物，其中所述MBM缀合至微管稳定剂。
1422.如实施例1396至1399中任一项所述的缀合物，其中所述MBM缀合至微管去稳定剂。
1423.如实施例1396至1399中任一项所述的缀合物，其中所述MBM缀合至澳瑞斯他汀。
1424.如实施例1396至1399中任一项所述的缀合物，其中所述MBM缀合至多拉司他汀。
1425.如实施例1396至1399中任一项所述的缀合物，其中所述MBM缀合至MetAP(甲硫氨酸氨基肽酶)。
1426.如实施例1396至1399中任一项所述的缀合物，其中所述MBM缀合至CRM1(染色体维持蛋白1)抑制剂。
1427.如实施例1396至1399中任一项所述的缀合物，其中所述MBM缀合至DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂。
1428.如实施例1396至1399中任一项所述的缀合物，其中所述MBM缀合至蛋白酶体抑制剂。
1429.如实施例1396至1399中任一项所述的缀合物，其中所述MBM缀合至蛋白质合成抑制剂。
1430.如实施例1396至1399中任一项所述的缀合物，其中所述MBM缀合至CDK2(细胞周期蛋白依赖性激酶2)抑制剂。
1431.如实施例1396至1399中任一项所述的缀合物，其中所述MBM缀合至CDK9(细胞周期蛋白依赖性激酶9)抑制剂。
1432.如实施例1396至1399中任一项所述的缀合物，其中所述MBM缀合至RNA聚合酶抑制剂。
1433.如实施例1396至1399中任一项所述的缀合物，其中所述MBM缀合至DHFR(二氢叶酸还原酶)抑制剂。
1434.如实施例1396至1433中任一项所述的缀合物，其中将所述药剂用接头附接至所述MBM，所述接头任选地是可切割的接头或不可切割的接头，例如在7.10.2节中所述的接头。
1435.如实施例1396至1434中任一项所述的缀合物，其中所述细胞毒性或细胞抑制剂经由如7.10.2节中所述的接头缀合至所述MBM。
1436.一种包含根据实施例1至1395中任一项所述的多个MBM分子或根据实施例1396至1435中任一项所述的多个缀合分子的MBM制剂，任选地其中所述多个包含至少100、至少1,000、至少10,000、或至少100,000个MBM分子或缀合分子。
1437.如实施例1436所述的制剂，其中所述制剂中至少50％的所述MBM分子具有相同的一级氨基酸序列。
1438.如实施例1436所述的制剂，其中所述制剂中至少60％的所述MBM分子具有相同的一级氨基酸序列。
1439.如实施例1436所述的制剂，其中所述制剂中至少70％的所述MBM分子具有相同的一级氨基酸序列。
1440.如实施例1436所述的制剂，其中所述制剂中至少80％的所述MBM分子具有相同的一级氨基酸序列。
1441.如实施例1436所述的制剂，其中所述制剂中至少90％的所述MBM分子具有相同的一级氨基酸序列。
1442.如实施例1436所述的制剂，其中所述制剂中至少95％的所述MBM分子具有相同的一级氨基酸序列。
1443.如实施例1436所述的制剂，其中所述制剂中至少97％的所述MBM分子具有相同的一级氨基酸序列。
1444.如实施例1436所述的制剂，其中所述制剂中至少98％的所述MBM分子具有相同的一级氨基酸序列。
1445.如实施例1436所述的制剂，其中所述制剂中至少99％的所述MBM分子具有相同的一级氨基酸序列。
1446.如实施例1436所述的制剂，其中所述制剂中50％至95％的所述MBM分子具有相同的一级氨基酸序列。
1447.如实施例1436所述的制剂，其中所述制剂中50％至80％的所述MBM分子具有相同的一级氨基酸序列。
1448.如实施例1436所述的制剂，其中所述制剂中50％至70％的所述MBM分子具有相同的一级氨基酸序列。
1449.如实施例1436所述的制剂，其中所述制剂中60％至95％的所述MBM分子具有相同的一级氨基酸序列。
1450.如实施例1436所述的制剂，其中所述制剂中60％至80％的所述MBM分子具有相同的一级氨基酸序列。
1451.如实施例1436所述的制剂，其中所述制剂中60％至70％的所述MBM分子具有相同的一级氨基酸序列。
1452.如实施例1436所述的制剂，其中所述制剂中70％至95％的所述MBM分子具有相同的一级氨基酸序列。
1453.如实施例1436所述的制剂，其中所述制剂中70％至80％的所述MBM分子具有相同的一级氨基酸序列。
1454.如实施例1436所述的制剂，其中所述制剂中80％至95％的所述MBM分子具有相同的一级氨基酸序列。
1455.如实施例1436所述的制剂，其中所述制剂中95％至99％的所述MBM分子具有相同的一级氨基酸序列。
1456.如实施例1436至1455中任一项所述的制剂，其中所述制剂中至少50％的所述MBM分子具有相同的链间交联。
1457.如实施例1436至1455中任一项所述的制剂，其中所述制剂中至少60％的所述MBM分子具有相同的链间交联。
1458.如实施例1436至1455中任一项所述的制剂，其中所述制剂中至少70％的所述MBM分子具有相同的链间交联。
1459.如实施例1436至1455中任一项所述的制剂，其中所述制剂中至少80％的所述MBM分子具有相同的链间交联。
1460.如实施例1436至1455中任一项所述的制剂，其中所述制剂中至少90％的所述MBM分子具有相同的链间交联。
1461.如实施例1436至1455中任一项所述的制剂，其中所述制剂中至少95％的所述MBM分子具有相同的链间交联。
1462.如实施例1436至1455中任一项所述的制剂，其中所述制剂中至少97％的所述MBM分子具有相同的链间交联。
1463.如实施例1436至1455中任一项所述的制剂，其中所述制剂中至少98％的所述MBM分子具有相同的链间交联。
1464.如实施例1436至1455中任一项所述的制剂，其中所述制剂中至少99％的所述MBM分子具有相同的链间交联。
1465.如实施例1436至1455中任一项所述的制剂，其中所述制剂中50％至95％的所述MBM分子具有相同的链间交联。
1466.如实施例1436至1455中任一项所述的制剂，其中所述制剂中50％至80％的所述MBM分子具有相同的链间交联。
1467.如实施例1436至1455中任一项所述的制剂，其中所述制剂中50％至70％的所述MBM分子具有相同的链间交联。
1468.如实施例1436至1455中任一项所述的制剂，其中所述制剂中60％至95％的所述MBM分子具有相同的链间交联。
1469.如实施例1436至1455中任一项所述的制剂，其中所述制剂中60％至80％的所述MBM分子具有相同的链间交联。
1470.如实施例1436至1455中任一项所述的制剂，其中所述制剂中60％至70％的所述MBM分子具有相同的链间交联。
1471.如实施例1436至1455中任一项所述的制剂，其中所述制剂中70％至95％的所述MBM分子具有相同的链间交联。
1472.如实施例1436至1455中任一项所述的制剂，其中所述制剂中70％至80％的所述MBM分子具有相同的链间交联。
1473.如实施例1436至1455中任一项所述的制剂，其中所述制剂中80％至95％的所述MBM分子具有相同的链间交联。
1474.如实施例1436至1455中任一项所述的制剂，其中所述制剂中95％至99％的所述MBM分子具有相同的链间交联。
1475.如实施例1436至1474中任一项所述的制剂，其中所述制剂中至少50％的所述MBM分子具有相同的ABM1:ABM2:ABM3比率。
1476.如实施例1436至1474中任一项所述的制剂，其中所述制剂中至少60％的所述MBM分子具有相同的ABM1:ABM2:ABM3比率。
1477.如实施例1436至1474中任一项所述的制剂，其中所述制剂中至少70％的所述MBM分子具有相同的ABM1:ABM2:ABM3比率。
1478.如实施例1436至1474中任一项所述的制剂，其中所述制剂中至少80％的所述MBM分子具有相同的ABM1:ABM2:ABM3比率。
1479.如实施例1436至1474中任一项所述的制剂，其中所述制剂中至少90％的所述MBM分子具有相同的ABM1:ABM2:ABM3比率。
1480.如实施例1436至1474中任一项所述的制剂，其中所述制剂中至少95％的所述MBM分子具有相同的ABM1:ABM2:ABM3比率。
1481.如实施例1436至1474中任一项所述的制剂，其中所述制剂中至少97％的所述MBM分子具有相同的ABM1:ABM2:ABM3比率。
1482.如实施例1436至1474中任一项所述的制剂，其中所述制剂中至少98％的所述MBM分子具有相同的ABM1:ABM2:ABM3比率。
1483.如实施例1436至1474中任一项所述的制剂，其中所述制剂中至少99％的所述MBM分子具有相同的ABM1:ABM2:ABM3比率。
1484.如实施例1436至1474中任一项所述的制剂，其中所述制剂中50％至95％的所述MBM分子具有相同的ABM1:ABM2:ABM3比率。
1485.如实施例1436至1474中任一项所述的制剂，其中所述制剂中50％至80％的所述MBM分子具有相同的ABM1:ABM2:ABM3比率。
1486.如实施例1436至1474中任一项所述的制剂，其中所述制剂中50％至70％的所述MBM分子具有相同的ABM1:ABM2:ABM3比率。
1487.如实施例1436至1474中任一项所述的制剂，其中所述制剂中60％至95％的所述MBM分子具有相同的ABM1:ABM2:ABM3比率。
1488.如实施例1436至1474中任一项所述的制剂，其中所述制剂中60％至80％的所述MBM分子具有相同的ABM1:ABM2:ABM3比率。
1489.如实施例1436至1474中任一项所述的制剂，其中所述制剂中60％至70％的所述MBM分子具有相同的ABM1:ABM2:ABM3比率。
1490.如实施例1436至1474中任一项所述的制剂，其中所述制剂中70％至95％的所述MBM分子具有相同的ABM1:ABM2:ABM3比率。
1491.如实施例1436至1474中任一项所述的制剂，其中所述制剂中70％至80％的所述MBM分子具有相同的ABM1:ABM2:ABM3比率。
1492.如实施例1436至1474中任一项所述的制剂，其中所述制剂中80％至95％的所述MBM分子具有相同的ABM1:ABM2:ABM3比率。
1493.如实施例1436至1474中任一项所述的制剂，其中所述制剂中95％至99％的所述MBM分子具有相同的ABM1:ABM2:ABM3比率。
1494.一种药物组合物，其包含如实施例1至1276中任一项所述的MBM、如实施例1396至1435中任一项所述的缀合物、或如实施例1436至1493中任一项所述的制剂，以及赋形剂。
1495.一种治疗患有与BCMA的表达相关的疾病或障碍的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的如实施例1至1395中任一项所述的MBM、如实施例1396至1435中任一项所述的缀合物、如实施例1436至1493中任一项所述的制剂、或如实施例1494所述的药物组合物。
1496.如实施例1495所述的方法，其中所述疾病或障碍包含癌症。
1497.如实施例1496所述的方法，其中所述癌症包含B细胞恶性肿瘤。
1498.如实施例1497所述的方法，其中当所述MBM是与TAA特异性结合的MBM时，所述B细胞恶性肿瘤包括表达BCMA和TAA二者的癌性B细胞。
1499.如实施例1497所述的方法，其中当所述MBM是与TAA特异性结合的MBM时，所述B细胞恶性肿瘤包括表达BCMA但不表达TAA的癌性B细胞，以及表达TAA但不表达BCMA的癌性B细胞。
1500.如实施例1497至1499中任一项所述的方法，其中所述B细胞恶性肿瘤选自霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
1501.如实施例1496所述的方法，其中所述癌症是霍奇金氏淋巴瘤。
1502.如实施例1501所述的方法，其中所述霍奇金氏淋巴瘤是结节硬化性霍奇金氏淋巴瘤。
1503.如实施例1501所述的方法，其中所述霍奇金氏淋巴瘤是混合细胞亚型霍奇金氏淋巴瘤。
1504.如实施例1501所述的方法，其中所述霍奇金氏淋巴瘤是淋巴细胞富集型或淋巴细胞优势型霍奇金氏淋巴瘤。
1505.如实施例1501所述的方法，其中所述霍奇金氏淋巴瘤是淋巴细胞耗减型霍奇金氏淋巴瘤。
1506.如实施例1496所述的方法，其中所述癌症是非霍奇金氏淋巴瘤。
1507.如实施例1506所述的方法，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是B细胞淋巴瘤或T细胞淋巴瘤。
1508.如实施例1507所述的方法，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是B细胞淋巴瘤。
1509.如实施例1508所述的方法，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)/小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤(瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症)、毛细胞白血病、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、纵隔灰区淋巴瘤(MGZL)、脾边缘区B细胞淋巴瘤、MALT的结外边缘区B细胞淋巴瘤、结节边缘区B细胞淋巴瘤、或原发性渗出性淋巴瘤。
1510.如实施例1509所述的方法，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
1511.如实施例1509所述的方法，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是滤泡性淋巴瘤。
1512.如实施例1509所述的方法，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)/小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)。
1513.如实施例1509所述的方法，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是套细胞淋巴瘤(MCL)。
1514.如实施例1509所述的方法，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是边缘区淋巴瘤。
1515.如实施例1509所述的方法，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是伯基特淋巴瘤。
1516.如实施例1509所述的方法，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是淋巴浆细胞性淋巴瘤(瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症)。
1517.如实施例1509所述的方法，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是毛细胞白血病。
1518.如实施例1509所述的方法，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤。
1519.如实施例1509所述的方法，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是原发性纵隔大B细胞淋巴瘤。
1520.如实施例1509所述的方法，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是纵隔灰区淋巴瘤(MGZL)。
1521.如实施例1509所述的方法，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是脾边缘区B细胞淋巴瘤。
1522.如实施例1509所述的方法，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是MALT的结外边缘区B细胞淋巴瘤。
1523.如实施例1509所述的方法，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是结节边缘区B细胞淋巴瘤。
1524.如实施例1509所述的方法，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是原发性渗出性淋巴瘤。
1525.如实施例1507所述的方法，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是T细胞淋巴瘤。
1526.如实施例1525所述的方法，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、成人T细胞淋巴瘤/白血病、血管中心性淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、结外自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤、肠病型肠T细胞淋巴瘤、前体T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病(T-LBL/L)、或未指明的外周T细胞淋巴瘤。
1527.如实施例1526所述的方法，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。
1528.如实施例1526所述的方法，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是成人T细胞淋巴瘤/白血病。
1529.如实施例1526所述的方法，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是血管中心性淋巴瘤。
1530.如实施例1526所述的方法，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤。
1531.如实施例1526所述的方法，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是皮肤T细胞淋巴瘤。
1532.如实施例1526所述的方法，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是结外自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤。
1533.如实施例1526所述的方法，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是肠病型肠T细胞淋巴瘤。
1534.如实施例1526所述的方法，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是前体T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病(T-LBL/L)。
1535.如实施例1526所述的方法，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤是未指明的外周T细胞淋巴瘤。
1536.如实施例1496所述的方法，其中所述癌症是多发性骨髓瘤。
1537.如实施例1496所述的方法，其中所述癌症是浆细胞样树突状细胞瘤。
1538.如实施例1496所述的方法，其中所述癌症包含白血病。
1539.如实施例1538所述的方法，其中所述白血病是B细胞急性淋巴细胞性白血病(“BALL”)、T细胞急性淋巴细胞性白血病(“TALL”)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、B细胞慢性淋巴细胞性白血病(B-CLL)、B细胞幼淋巴细胞白血病(B-PLL)、多毛细胞白血病、浆细胞瘤/骨髓瘤、前体B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(PB-LBL/L)、大颗粒淋巴细胞白血病、前体T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病(T-LBL/L)、T细胞慢性淋巴细胞性白血病/幼淋巴细胞白血病(T-CLL/PLL)。
1540.如实施例1538所述的方法，其中所述白血病是B细胞急性淋巴细胞性白血病(“BALL”)。
1541.如实施例1538所述的方法，其中所述白血病是T细胞急性淋巴细胞性白血病(“TALL”)。
1542.如实施例1538所述的方法，其中所述白血病是急性淋巴细胞性白血病(ALL)。
1543.如实施例1538所述的方法，其中所述白血病是慢性髓细胞性白血病(CML)。
1544.如实施例1538所述的方法，其中所述白血病是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。
1545.如实施例1538所述的方法，其中所述白血病是B细胞慢性淋巴细胞性白血病(B-CLL)。
1546.如实施例1538所述的方法，其中所述白血病是B细胞幼淋巴细胞白血病(B-PLL)。
1547.如实施例1538所述的方法，其中所述白血病是多毛细胞白血病。
1548.如实施例1538所述的方法，其中所述白血病是浆细胞瘤/骨髓瘤。
1549.如实施例1538所述的方法，其中所述白血病是前体B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(PB-LBL/L)。
1550.如实施例1538所述的方法，其中所述白血病是大颗粒淋巴细胞白血病。
1551.如实施例1538所述的方法，其中所述白血病是前体T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病(T-LBL/L)。
1552.如实施例1538所述的方法，其中所述白血病是T细胞慢性淋巴细胞性白血病/幼淋巴细胞白血病(T-CLL/PLL)。
1553.如实施例1496所述的方法，其中所述癌症是脑癌。
1554.如实施例1553所述的方法，其中所述脑癌是星形细胞瘤或胶质母细胞瘤。
1555.如实施例1554所述的方法，其中所述脑癌是星形细胞瘤。
1556.如实施例1554所述的方法，其中所述脑癌是胶质母细胞瘤。
1557.如实施例1496所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
1558.如实施例1557所述的方法，其中所述前列腺癌是去势抗性前列腺癌。
1559.如实施例1557所述的方法，其中所述前列腺癌是治疗抗性前列腺癌。
1560.如实施例1557所述的方法，其中所述前列腺癌是转移性前列腺癌。
1561.如实施例1496所述的方法，其中所述癌症是胰腺癌。
1562.如实施例1496所述的方法，其中所述癌症是肺癌。
1563.如实施例1496所述的方法，其中所述疾病或障碍包含浆细胞肿瘤。
1564.如实施例1563所述的方法，其中浆细胞肿瘤包含郁积型多发性骨髓瘤(SMM)或意义不明确的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)。
1565.如实施例1564所述的方法，其中所述浆细胞肿瘤包含郁积型多发性骨髓瘤(SMM)。
1566.如实施例1564所述的方法，其中所述浆细胞肿瘤包含意义不明确的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)。
1567.如实施例1495所述的方法，其中所述疾病或障碍包含浆细胞瘤。
1568.如实施例1567所述的方法，其中所述浆细胞瘤是浆细胞恶性增生、孤立性骨髓瘤、孤立性浆细胞瘤、髓外浆细胞瘤、或多发性浆细胞瘤。
1569.如实施例1567所述的方法，其中所述浆细胞瘤是浆细胞恶性增生。
1570.如实施例1567所述的方法，其中所述浆细胞瘤是孤立性骨髓瘤。
1571.如实施例1567所述的方法，其中所述浆细胞瘤是孤立性浆细胞瘤。
1572.如实施例1567所述的方法，其中所述浆细胞瘤是髓外浆细胞瘤。
1573.如实施例1567所述的方法，其中所述浆细胞瘤是多发性浆细胞瘤。
1574.如实施例1495所述的方法，其中所述疾病或障碍包含全身性淀粉样蛋白轻链淀粉样变性。
1575.如实施例1495所述的方法，其中所述疾病或障碍包含POEMS综合征。
1576.如实施例1495至1537中任一项所述的方法，其进一步包括向所述受试者施用至少一种另外的药剂。
1577.如实施例1576所述的方法，其中所述另外的药剂是化学治疗剂。
1578.如实施例1576或实施例1577所述的方法，其中所述另外的药剂是蒽环霉素。
1579.如实施例1576或实施例1577所述的方法，其中所述另外的药剂是长春花生物碱。
1580.如实施例1576或实施例1577所述的方法，其中所述另外的药剂是烷基化剂。
1581.如实施例1576或实施例1577所述的方法，其中所述另外的药剂是免疫细胞抗体。
1582.如实施例1576或实施例1577所述的方法，其中所述另外的药剂是抗代谢物。
1583.如实施例1576或实施例1577所述的方法，其中所述另外的药剂是腺苷脱氨酶抑制剂。
1584.如实施例1576或实施例1577所述的方法，其中所述另外的药剂是mTOR抑制剂。
1585.如实施例1576或实施例1577所述的方法，其中所述另外的药剂是TNFR糖皮质激素诱导的TNFR相关的蛋白质(GITR)激动剂。
1586.如实施例1576或实施例1577所述的方法，其中所述另外的药剂是蛋白酶体抑制剂。
1587.如实施例1576或实施例1577所述的方法，其中所述另外的药剂是BH3模拟物。
1588.如实施例1576或实施例1577所述的方法，其中所述另外的药剂是细胞因子。
1589.如实施例1576或实施例1577所述的方法，其中所述另外的药剂防止或减缓BCMA从癌细胞脱落和/或当所述MBM特异性结合TAA时，防止或减缓TAA从癌细胞脱落。
1590.如实施例1589所述的方法，其中所述另外的药剂包含ADAM10抑制剂和/或ADAM 17抑制剂。
1591.如实施例1589所述的方法，其中所述另外的药剂包含磷脂酶抑制剂。
1592.如实施例1576或实施例1577所述的方法，其中所述另外的药剂是γ分泌酶抑制剂。
1593.如实施例1576或实施例1577所述的方法，其中所述另外的药剂是免疫调节剂。
1594.如实施例1576或实施例1577所述的方法，其中所述另外的药剂是沙利度胺衍生物。
1595.如实施例1576或实施例1577所述的方法，其中所述另外的药剂是EGFR抑制剂。
1596.如实施例1576或实施例1577所述的方法，其中所述另外的药剂是腺苷A2A受体拮抗剂。
1597.如实施例1576或实施例1577所述的方法，其中所述另外的药剂是CD20抑制剂。
1598.如实施例1576或实施例1577所述的方法，其中所述另外的药剂是CD22抑制剂。
1599.如实施例1576或实施例1577所述的方法，其中所述另外的药剂是FCRL2抑制剂。
1600.如实施例1576或实施例1577所述的方法，其中所述另外的药剂是FCRL5抑制剂。
1601.如实施例1576或实施例1577所述的方法，其中所述另外的药剂是IL-15/IL15-Ra复合物。
1602.如实施例1576或实施例1577所述的方法，其中所述另外的药剂是PD-1抑制剂。
1603.如实施例1576或实施例1577所述的方法，其中所述另外的药剂是PD-L1抑制剂。
1604.如实施例1576或实施例1577所述的方法，其中所述另外的药剂是LAG-3抑制剂。
1605.如实施例1576或实施例1577所述的方法，其中所述另外的药剂是TIM-3抑制剂。
1606.如实施例1576或实施例1577所述的方法，其中所述另外的药剂是TGF-β抑制剂。
1607.如实施例1576或实施例1577所述的方法，其中所述另外的药剂是CD73抑制剂。
1608.如实施例1576或实施例1577所述的方法，其中所述另外的药剂是IL-17抑制剂。
1609.如实施例1576或实施例1577所述的方法，其中所述另外的药剂是CD32B抑制剂。
1610.如实施例1576或实施例1577所述的方法，其中所述另外的药剂是选自在表18中列出的那些药剂。
1611.如实施例1576所述的方法，其中所述另外的药剂是减少或改善与MBM的施用相关的副作用的药剂，所述MBM结合CD3。
1612.如实施例1611所述的方法，其中所述另外的药剂包含
类固醇(例如皮质类固醇)；TNFα的抑制剂(例如抗TNFα抗体分子，如英利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗、或戈利木单抗；融合蛋白，如依那西普；TNFα的小分子抑制剂，如黄嘌呤衍生物(例如己酮可可碱)或安非他酮)；IL-6抑制剂(例如IL-6抗体分子，如托珠单抗(toc)、萨瑞鲁单抗、伊斯利莫单抗、CNTO 328、ALD518/BMS-945429、CNTO 136、CPSI-2364、CDP6038、VX30、ARGX-109、FE301、或FM101)；基于IL-1R的抑制剂，如阿那白滞素；与苯那君和泰诺的组合的皮质类固醇(例如甲基强的松龙或氢化可的松)；血管加压剂(例如去甲肾上腺素、多巴胺、苯肾上腺素、肾上腺素、血管加压素、或其任何组合)；解热剂；或镇痛剂。
1613.如实施例1576至1612中任一项所述的方法，其中所述另外的药剂不是抗体。
1614.如实施例1495所述的方法，其中所述疾病或障碍是感染。
1615.如实施例1614所述的方法，其中所述感染是病毒感染。
1616.如实施例1615所述的方法，其中所述病毒感染是HIV感染。
1617.如实施例1614所述的方法，其中所述感染是真菌感染。
1618.如实施例1617所述的方法，其中所述真菌感染是新型隐球菌感染。
1619.如实施例1495所述的方法，其中所述疾病或障碍是自身免疫性障碍。
1620.如实施例1619所述的方法，其中所述自身免疫性障碍选自系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征、硬皮病、类风湿性关节炎(RA)、幼年特发性关节炎、移植物抗宿主病、皮肌炎、I型糖尿病、桥本氏甲状腺炎、格雷夫斯病、爱迪生氏病、乳糜泻、克罗恩病、恶性贫血、寻常型天疱疮、白癜风、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、巨细胞动脉炎、重症肌无力、多发性硬化症(MS)(例如复发缓解型多发性硬化症(RRMS))、肾小球肾炎、肺出血肾炎综合征、大疱性类天疱疮、溃疡性结肠炎、格巴二氏综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、抗磷脂综合征、发作性睡病、结节病、和韦格纳氏肉芽肿病。
1621.如实施例1620所述的方法，其中所述自身免疫性障碍是系统性红斑狼疮(SLE)。
1622.如实施例1620所述的方法，其中所述自身免疫性障碍是干燥综合征。
1623.如实施例1620所述的方法，其中所述自身免疫性障碍是硬皮病。
1624.如实施例1620所述的方法，其中所述自身免疫性障碍是类风湿性关节炎(RA)。
1625.如实施例1620所述的方法，其中所述自身免疫性障碍是幼年特发性关节炎。
1626.如实施例1620所述的方法，其中所述自身免疫性障碍是移植物抗宿主病。
1627.如实施例1620所述的方法，其中所述自身免疫性障碍是皮肌炎。
1628.如实施例1620所述的方法，其中所述自身免疫性障碍是I型糖尿病。
1629.如实施例1620所述的方法，其中所述自身免疫性障碍是桥本氏甲状腺炎。
1630.如实施例1620所述的方法，其中所述自身免疫性障碍是格雷夫斯病。
1631.如实施例1620所述的方法，其中所述自身免疫性障碍是爱迪生氏病。
1632.如实施例1620所述的方法，其中所述自身免疫性障碍是乳糜泻。
1633.如实施例1620所述的方法，其中所述自身免疫性障碍是克罗恩病。
1634.如实施例1620所述的方法，其中所述自身免疫性障碍是恶性贫血。
1635.如实施例1620所述的方法，其中所述自身免疫性障碍是寻常型天疱疮。
1636.如实施例1620所述的方法，其中所述自身免疫性障碍是白癜风。
1637.如实施例1620所述的方法，其中所述自身免疫性障碍是自体免疫性溶血性贫血。
1638.如实施例1620所述的方法，其中所述自身免疫性障碍是特发性血小板减少性紫癜。
1639.如实施例1620所述的方法，其中所述自身免疫性障碍是巨细胞动脉炎。
1640.如实施例1620所述的方法，其中所述自身免疫性障碍是重症肌无力。
1641.如实施例1620所述的方法，其中所述自身免疫性障碍是多发性硬化症(MS)。
1642.如实施例1641所述的方法，其中所述MS是复发缓解型多发性硬化症(RRMS)。
1643.如实施例1620所述的方法，其中所述自身免疫性障碍是肾小球肾炎。
1644.如实施例1620所述的方法，其中所述自身免疫性障碍是肺出血肾炎综合征。
1645.如实施例1620所述的方法，其中所述自身免疫性障碍是大疱性类天疱疮。
1646.如实施例1620所述的方法，其中所述自身免疫性障碍是溃疡性结肠炎。
1647.如实施例1620所述的方法，其中所述自身免疫性障碍是格巴二氏综合征。
1648.如实施例1620所述的方法，其中所述自身免疫性障碍是慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病。
1649.如实施例1620所述的方法，其中所述自身免疫性障碍是抗磷脂综合征。
1650.如实施例1620所述的方法，其中所述自身免疫性障碍是发作性睡病。
1651.如实施例1620所述的方法，其中所述自身免疫性障碍是结节病。
1652.如实施例1620所述的方法，其中所述自身免疫性障碍是韦格纳氏肉芽肿病。
1653.一种或多种核酸，所述一种或多种核酸编码如实施例1至1395中任一项所述的MBM。
1654.如实施例1653所述的一种或多种核酸，所述一种或多种核酸是DNA。
1655.如实施例1654所述的一种或多种核酸，所述一种或多种核酸呈一种或多种载体的形式，任选地为表达载体。
1656.如实施例1653所述的一种或多种核酸，所述一种或多种核酸是mRNA。
1657.一种细胞，所述细胞被工程化以表达如实施例1至1395中任一项所述的MBM。
1658.一种细胞，所述细胞经一种或多种表达载体转染，所述表达载体包含在一种或多种启动子的控制下的一种或多种编码如实施例1至1395中任一项所述的MBM的核酸序列。
1659.如实施例1657或实施例1658所述的细胞，其中所述MBM的表达处于一种或多种诱导型启动子的控制之下。
1660.如实施例1657至1659中任一项所述的细胞，其中所述MBM以可分泌的形式产生。
1661.一种产生MBM的方法，所述方法包括：
(a)在所述MBM表达的条件下将如实施例1657至1660中任一项所述的细胞进行培养；和
(b)从细胞培养物中回收所述MBM。
10.通过引用并入
本申请中引用的所有出版物、专利、专利申请和其他文献出于所有目的通过引用以其全文并入本文中，其程度如同每个单独的出版物、专利、专利申请或其他文献出于所有目的被单独指出以通过引用并入。在本文并入的一个或多个参考文献和本披露的教导之间存在任何不一致的情况下，预期的是本说明书的教导。
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Claims (201)

1.一种多特异性结合分子(MBM)，所述多特异性结合分子包含：
(a)一种抗原结合模块1(ABM1)，所述抗原结合模块1特异性结合至人BCMA并且包含在表11A-1、表11B-1、表11C-1、表11D-1、表11E-1、表11F-1、表11G-1、表11H-1、表11I-1、表11J-1、表11K-1(a)、表11K-1(b)、表11L-1、表11M-1、表11N-1(a)、或表11N-1(b)中所列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列，以及分别在表11A-2、表11B-2、表11C-2、表11D-2、表11E-2、表11F-2、表11G-2、表11H-2、表11I-2、表11J-2、表11K-2、表11K-2、表11L-2、表11M-2、表11N-2或表11N-2中列出的相应的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列；
(b)特异性结合至人T细胞受体(TCR)复合物的组分的抗原结合模块2(ABM2)；和
(c)特异性结合至人CD2或人肿瘤相关抗原(TAA)的抗原结合模块3(ABM3)。
2.如权利要求1所述的MBM，其中ABM1包含在表11A-1、表11B-1、表11C-1、表11D-1、表11E-1、表11F-1、表11G-1、表11H-1、表11I-1、表11J-1、表11K-1(a)、表11L-1、表11M-1、或表11N-1(a)中所列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列，以及分别在表11A-2、表11B-2、表11C-2、表11D-2、表11E-2、表11F-2、表11G-2、表11H-2、表11I-2、表11J-2、表11K-2、表11L-2、表11M-2、或表11N-2中列出的相应的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
3.如权利要求1或权利要求2所述的MBM，其中ABM1包含表11A-1所列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列和表11A-2所列出的相应的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
4.如权利要求1或权利要求2所述的MBM，其中ABM1包含表11B-1所列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列和表11B-2所列出的相应的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
5.如权利要求1或权利要求2所述的MBM，其中ABM1包含表11C-1所列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列和表11C-2所列出的相应的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
6.如权利要求1或权利要求2所述的MBM，其中ABM1包含表11D-1所列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列和表11D-2所列出的相应的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
7.如权利要求1或权利要求2所述的MBM，其中ABM1包含表11E-1所列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列和表11E-2所列出的相应的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
8.如权利要求1或权利要求2所述的MBM，其中ABM1包含表11F-1所列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列和表11F-2所列出的相应的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
9.如权利要求1或权利要求2所述的MBM，其中ABM1包含表11G-1所列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列和表11G-2所列出的相应的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
10.如权利要求1或权利要求2所述的MBM，其中ABM1包含表11H-1所列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列和表11H-2所列出的相应的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
11.如权利要求1或权利要求2所述的MBM，其中ABM1包含表11I-1所列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列和表11I-2所列出的相应的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
12.如权利要求1或权利要求2所述的MBM，其中ABM1包含表11J-1所列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列和表11J-2所列出的相应的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
13.如权利要求1或权利要求2所述的MBM，其中ABM1包含表11K-1(a)所列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列和表11K-2所列出的相应的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
14.如权利要求1所述的MBM，其中ABM1包含表11K-1(b)所列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列和表11K-2所列出的相应的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
15.如权利要求1或权利要求2所述的MBM，其中ABM1包含表11L-1所列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列和表11L-2所列出的相应的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
16.如权利要求1或权利要求2所述的MBM，其中ABM1包含表11M-1所列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列和表11M-2所列出的相应的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
17.如权利要求1或权利要求2所述的MBM，其中ABM1包含表11N-1(a)所列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列和表11N-2所列出的相应的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
18.如权利要求1所述的MBM，其中ABM1包含表11N-1(b)所列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列和表11N-2所列出的相应的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
19.如权利要求3所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是C1的那些序列。
20.如权利要求3所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是C2的那些序列。
21.如权利要求3所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是C3的那些序列。
22.如权利要求3所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是C4的那些序列。
23.如权利要求3所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是C5的那些序列。
24.如权利要求3所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是C6的那些序列。
25.如权利要求3所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是C7的那些序列。
26.如权利要求3所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是C8的那些序列。
27.如权利要求3所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是C9的那些序列。
28.如权利要求3所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是C10的那些序列。
29.如权利要求3所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是C11的那些序列。
30.如权利要求3所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是C12的那些序列。
31.如权利要求4所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是C13的那些序列。
32.如权利要求4所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是C14的那些序列。
33.如权利要求4所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是C15的那些序列。
34.如权利要求4所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是C16的那些序列。
35.如权利要求4所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是C17的那些序列。
36.如权利要求4所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是C18的那些序列。
37.如权利要求4所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是C19的那些序列。
38.如权利要求4所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是C20的那些序列。
39.如权利要求4所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是C21的那些序列。
40.如权利要求4所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是C22的那些序列。
41.如权利要求4所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是C23的那些序列。
42.如权利要求4所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是C24的那些序列。
43.如权利要求4所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是C25的那些序列。
44.如权利要求4所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是C26的那些序列。
45.如权利要求4所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是C27的那些序列。
46.如权利要求4所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是C28的那些序列。
47.如权利要求5至10中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是AB1的那些序列。
48.如权利要求5至10中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是AB2的那些序列。
49.如权利要求5至10中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是R1F2的那些序列。
50.如权利要求5至10中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是PALF03的那些序列。
51.如权利要求5至10中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是PALF04的那些序列。
52.如权利要求5至10中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是PALF05的那些序列。
53.如权利要求5至10中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是PALF06的那些序列。
54.如权利要求5至10中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是PALF07的那些序列。
55.如权利要求5至10中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是PALF08的那些序列。
56.如权利要求5至10中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是PALF09的那些序列。
57.如权利要求5至10中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是PALF12的那些序列。
58.如权利要求5至10中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是PALF13的那些序列。
59.如权利要求5至10中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是PALF14的那些序列。
60.如权利要求5至10中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是PALF15的那些序列。
61.如权利要求5至10中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是PALF16的那些序列。
62.如权利要求5至10中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是PALF17的那些序列。
63.如权利要求5至10中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是PALF18的那些序列。
64.如权利要求5至10中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是PALF19的那些序列。
65.如权利要求5至10中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是PALF20的那些序列。
66.如权利要求11至18中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是AB3的那些序列。
67.如权利要求11至18中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是PI-61的那些序列。
68.如权利要求11至18中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是H2/L2-22的那些序列。
69.如权利要求11至18中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是H2/L2-88的那些序列。
70.如权利要求11至18中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是H2/L2-36的那些序列。
71.如权利要求11至18中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是H2/L2-34的那些序列。
72.如权利要求11至18中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是H2/L2-68的那些序列。
73.如权利要求11至18中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是H2/L2-18的那些序列。
74.如权利要求11至18中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是H2/L2-47的那些序列。
75.如权利要求11至18中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是H2/L2-20的那些序列。
76.如权利要求11至18中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是H2/L2-80的那些序列。
77.如权利要求11至18中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是H2/L2-83的那些序列。
78.如权利要求11至18中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是H3-1的那些序列。
79.如权利要求11至18中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是H3-2的那些序列。
80.如权利要求11至18中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是H3-3的那些序列。
81.如权利要求11至18中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是H3-4的那些序列。
82.如权利要求11至18中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是H3-5的那些序列。
83.如权利要求11至18中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是H3-6的那些序列。
84.如权利要求11至18中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是H3-7的那些序列。
85.如权利要求11至18中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是H3-8的那些序列。
86.如权利要求11至18中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是H3-9的那些序列。
87.如权利要求11至18中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是H3-10的那些序列。
88.如权利要求11至18中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是H3-11的那些序列。
89.如权利要求11至18中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是H3-12的那些序列。
90.如权利要求11至18中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是H3-13的那些序列。
91.如权利要求11至18中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是H3-14的那些序列。
92.如权利要求11至18中任一项所述的MBM，其中所述CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列是H3-15的那些序列。
93.如权利要求1或权利要求2所述的MBM，其中ABM1包含在表11O-1中列出的轻链可变序列和在表11O-2中列出的相应的重链可变序列。
94.如权利要求93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是AB1的那些序列。
95.如权利要求93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是AB2的那些序列。
96.如权利要求93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是AB3的那些序列。
97.如权利要求93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是R1F2的那些序列。
98.如权利要求93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是PALF03的那些序列。
99.如权利要求93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是PALF04的那些序列。
100.如权利要求93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是PALF05的那些序列。
101.如权利要求93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是PALF06的那些序列。
102.如权利要求93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是PALF07的那些序列。
103.如权利要求93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是PALF08的那些序列。
104.如权利要求93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是PALF09的那些序列。
105.如权利要求93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是PALF12的那些序列。
106.如权利要求93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是PALF13的那些序列。
107.如权利要求93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是PALF14的那些序列。
108.如权利要求93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是PALF15的那些序列。
109.如权利要求93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是PALF16的那些序列。
110.如权利要求93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是PALF17的那些序列。
111.如权利要求93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是PALF18的那些序列。
112.如权利要求93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是PALF19的那些序列。
113.如权利要求93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是PALF20的那些序列。
114.如权利要求93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是PI-61的那些序列。
115.如权利要求93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是H2/L2-88的那些序列。
116.如权利要求93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是H2/L2-36的那些序列。
117.如权利要求93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是H2/L2-34的那些序列。
118.如权利要求93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是H2/L2-68的那些序列。
119.如权利要求93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是H2/L2-18的那些序列。
120.如权利要求93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是H2/L2-47的那些序列。
121.如权利要求93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是H2/L2-20的那些序列。
122.如权利要求93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是H2/L2-80的那些序列。
123.如权利要求93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是H2/L2-83的那些序列。
124.如权利要求93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是H3-1的那些序列。
125.如权利要求93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是H3-2的那些序列。
126.如权利要求93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是H3-3的那些序列。
127.如权利要求93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是H3-4的那些序列。
128.如权利要求93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是H3-5的那些序列。
129.如权利要求93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是H3-6的那些序列。
130.如权利要求93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是H3-7的那些序列。
131.如权利要求93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是H3-8的那些序列。
132.如权利要求93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是H3-9的那些序列。
133.如权利要求93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是H3-10的那些序列。
134.如权利要求93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是H3-11的那些序列。
135.如权利要求93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是H3-12的那些序列。
136.如权利要求93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是H3-13的那些序列。
137.如权利要求93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是H3-14的那些序列。
138.如权利要求93所述的MBM，其中所述轻链可变序列和相应的重链可变序列是H3-15的那些序列。
139.如权利要求1至138中任一项所述的MBM，其中ABM1是抗体、抗体片段、scFv、dsFv、Fv、Fab、scFab、(Fab’)2、或单结构域抗体(SDAB)。
140.如权利要求139所述的MBM，其中ABM1包含抗体或其抗原结合结构域。
141.如权利要求139所述的MBM，其中ABM1包含scFv。
142.如权利要求141所述的MBM，其中ABM1的scFv包含表11P所列出的序列。
143.如权利要求1至142中任一项所述的MBM，其中ABM2是基于非免疫球蛋白支架的ABM。
144.如权利要求1至142中任一项所述的MBM，其中ABM2是基于免疫球蛋白支架的ABM。
145.如权利要求1至144中任一项所述的MBM，其中所述TCR复合物的组分是CD3。
146.如权利要求145所述的MBM，其中ABM2包含表12A至表12D中任一个中列出的任何结合序列。
147.如权利要求1至144中任一项所述的MBM，其中所述TCR复合物的组分是TCR-α、TCR-β、TCR-α/β二聚体、TCR-γ、TCR-δ、或TCR-γ/δ二聚体。
148.如权利要求1至147中任一项所述的MBM，其中ABM3特异性结合至人CD2。
149.如权利要求148所述的MBM，其中ABM3是基于非免疫球蛋白支架的ABM。
150.如权利要求149所述的MBM，其中ABM3包含CD2配体的受体结合结构域。
151.如权利要求150所述的MBM，其中ABM3是CD58部分。
152.如权利要求151所述的MBM，其中所述CD58部分包含如在表15中所列出的CD58-1的氨基酸序列。
153.如权利要求151所述的MBM，其中所述CD58部分包含如在表15中所列出的CD58-2的氨基酸序列。
154.如权利要求151所述的MBM，其中所述CD58部分包含如在表15中所列出的CD58-3的氨基酸序列。
155.如权利要求151所述的MBM，其中所述CD58部分包含如在表15中所列出的CD58-4的氨基酸序列。
156.如权利要求151所述的MBM，其中所述CD58部分包含如在表15中所列出的CD58-5的氨基酸序列。
157.如权利要求151所述的MBM，其中所述CD58部分包含如在表15中所列出的CD58-6的氨基酸序列。
158.如权利要求151所述的MBM，其中所述CD58部分包含如在表15中所列出的CD58-7的氨基酸序列。
159.如权利要求151所述的MBM，其中所述CD58部分包含如在表15中所列出的CD58-8的氨基酸序列。
160.如权利要求151所述的MBM，其中所述CD58部分包含如在表15中所列出的CD58-9的氨基酸序列。
161.如权利要求151所述的MBM，其中所述CD58部分包含如在表15中所列出的CD58-10的氨基酸序列。
162.如权利要求151所述的MBM，其中所述CD58部分包含如在表15中所列出的CD58-11的氨基酸序列。
163.如权利要求150所述的MBM，其中ABM3是CD48部分。
164.如权利要求148所述MBM，其中ABM3是基于免疫球蛋白支架的ABM。
165.如权利要求1至147中任一项所述的MBM，其中ABM3特异性结合至人TAA。
166.如权利要求165所述的MBM，其中ABM3是基于非免疫球蛋白支架的ABM。
167.如权利要求165所述的MBM，其中ABM3是基于免疫球蛋白支架的ABM。
168.如权利要求165至167所述的MBM，其中所述TAA是在作为B细胞来源浆细胞的癌性B细胞上表达的TAA。
169.如权利要求165至167所述的MBM，其中所述TAA是在非浆细胞的癌性B细胞上表达的TAA。
170.如权利要求165至169所述的MBM，其中所述TAA选自CD19、CD20、CD22、CD123、CD33、CLL1、CD138、CS1、CD38、CD133、FLT3、CD52、TNFRSF13C、TNFRSF13B、CXCR4、PD-L1、LY9、CD200、FCGR2B、CD21、CD23、CD24、CD40L、CD72、CD79a、和CD79b。
171.如权利要求167所述的MBM，其中ABM3包含在表16或表17中所列出的结合序列。
172.如权利要求1至171中任一项所述的MBM，其包含Fc结构域。
173.如权利要求172所述的MBM，其中所述Fc结构域是Fc异二聚体。
174.如权利要求173所述的MBM，其中所述Fc异二聚体包含在表3中列出的任何Fc修饰。
175.如权利要求172至174中任一项所述的MBM，其中所述Fc结构域具有改变的效应子功能。
176.如权利要求1至175中任一项所述的MBM，其是三价MBM。
177.如权利要求176所述的MBM，其中所述三价MBM具有在图1B-1P中描绘的构型中的任一种。
178.如权利要求1至175中任一项所述的MBM，其是四价MBM。
179.如权利要求178所述的MBM，其中所述四价MBM具有在图1Q-1S中描绘的构型中的任一种。
180.如权利要求1至175中任一项所述的MBM，其是五价MBM。
181.如权利要求180所述的MBM，其中所述五价MBM具有在图1T中描绘的构型。
182.如权利要求1至175中任一项所述的MBM，其是六价MBM。
183.如权利要求182所述的MBM，其中所述六价MBM具有在图1U或图1V中描绘的构型。
184.如权利要求1至183中任一项所述的MBM，其中每个抗原结合模块能够在其他抗原结合模块中的每一个与其各自的靶结合的同时结合其各自的靶。
185.如权利要求1至184中任一项所述的MBM，其中所述MBM是三特异性结合分子(TBM)。
186.一种缀合物，其包含如权利要求1至185中任一项所述的MBM，以及药剂，任选地是治疗剂、诊断剂、掩盖部分、可切割的部分、或其任何组合。
187.一种包含如权利要求1至185中任一项所述的多个MBM分子或如权利要求186所述的多个缀合分子的MBM制剂，任选地其中所述多个包含至少100、至少1,000、至少10,000、或至少100,000个MBM分子或缀合分子。
188.一种药物组合物，其包含如权利要求1至185中任一项所述的MBM、如权利要求186所述的缀合物、或如权利要求187任一项所述的制剂，和赋形剂。
189.一种治疗患有与BCMA的表达相关的疾病或障碍的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如权利要求1至185中任一项所述的MBM、如权利要求186所述的缀合物、如权利要求187所述的制剂、或如权利要求188所述的药物组合物。
190.如权利要求189所述的方法，其中所述疾病或障碍包含癌症。
191.如权利要求190所述的方法，其中所述癌症包含B细胞恶性肿瘤。
192.如权利要求191所述的方法，其中当所述MBM是与TAA特异性结合的MBM时，所述B细胞恶性肿瘤包含表达BCMA和TAA二者的癌性B细胞。
193.如权利要求191所述的方法，其中当所述MBM是与TAA特异性结合的MBM时，所述B细胞恶性肿瘤包含表达BCMA但不表达TAA的癌性B细胞，以及表达TAA但不表达BCMA的癌性B细胞。
194.如权利要求191至193中任一项所述的方法，其中所述B细胞恶性肿瘤选自选自霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、和多发性骨髓瘤。
195.如权利要求190至194中任一项所述的方法，所述方法进一步包括向所述受试者施用至少一种另外的药剂。
196.如权利要求189所述的方法，其中所述疾病或障碍是自身免疫性障碍。
197.如权利要求196所述的方法，其中所述自身免疫性障碍选自系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征、硬皮病、类风湿性关节炎(RA)、幼年特发性关节炎、移植物抗宿主病、皮肌炎、I型糖尿病、桥本氏甲状腺炎、格雷夫斯病、爱迪生氏病、乳糜泻、克罗恩病、恶性贫血、寻常型天疱疮、白癜风、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、巨细胞动脉炎、重症肌无力、多发性硬化症(MS)(例如复发缓解型多发性硬化症(RRMS))、肾小球肾炎、肺出血肾炎综合征、大疱性类天疱疮、溃疡性结肠炎、格巴二氏综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、抗磷脂综合征、发作性睡病、结节病、和韦格纳氏肉芽肿病。
198.一种或多种核酸，所述一种或多种核酸编码如权利要求1至185中任一项所述的MBM。
199.一种细胞，所述细胞被工程化以表达如权利要求1至185中任一项所述的MBM。
200.一种细胞，所述细胞经一种或多种表达载体转染，所述表达载体包含在一种或多种启动子的控制下的编码如权利要求1至185中任一项所述的MBM的一种或多种核酸序列。
201.一种产生MBM的方法，所述方法包括：
(a)在所述MBM表达的条件下将如权利要求199或权利要求200所述的细胞进行培养；和
(b)从细胞培养物中回收所述MBM。
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