KR960002853B1 - 6환 화합물 - Google Patents

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다이이찌 세이야꾸 가부시끼가이샤
스즈기 다다시
가부시끼가이샤 야구르트 혼샤
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Abstract

내용 없음.

Description

6환 화합물
본 발명은 항종양 활성을 갖는 신규의 화합물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
켐프토텍신(camptothecin)은 켐프토테카 아큐미나타(camptotheca acuminata)의 목피(木皮), 뿌리, 열매, 잎으로부터 분리된 5환 알칼로이드이다. 이 화합물은 헥산 합성 억제능을 가기 때문에 항종양 활성을 나타낸다고 알려져 왔다. 그러나 미합중국에서 실시한 임상 실험의 결과에 따르면 이 화합물은 안전성 문제가 발견되었기에 의약품으로서의 연구 및 개발이 중지되었다.
그후, 활성이 향상되고 독성이 감소된 캠프토텍신 유도체에 관한 연구가 세계적으로 행해졌다. 그러나 이 유도체에 관한 만족할만한 임상적 결과가 보고되지 않았다.
본 발명자는 좀더 우수한 작용 및 높은 안정성을 갖는 켐프토텍신 유도체를 얻기 위하여 광범위하게 연구한 결과, 캠프토텍신 보다 탁월한 활성을 갖는 신규의 화합물을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 하기 일반식(Ⅰ)의 6환 화합물을 제공하는 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1및 R2는 각각 수소원자 ; 히드록시기 ; 탄소수 1-5개의 알킬기 ; 탄소수 1-6개의 알케닐기 ; 탄소수 1-6개의 알키닐기 ; 탄소수 1-6개의 알콕시기 ; 탄소수 1-6개의 아미노알콕시기 ; 할로겐원자 ; 니트로기 ; 시아노기 ; 메르캅토기 ; 탄소수 1-6개의 알킬티오기 ; 탄소수 1-6개의 히드록시 알킬기 ; 탄소수 1-6개의 할로게노 알킬기 ; 탄소수 1-6개의 시아노 알킬기 ; 탄소수 1-6개의 니트로 알킬기 ; 보호기 또는 탄소수 1-6개의 알킬기를 함유하여도 좋은 탄소수 1-6개의 아미노 알킬기 ; 아미노 부분에 보호기 또는 탄소수 1-6개의 알킬기를 갖어도 좋은 탄소수 1-6개의 아미노 알킬아미노기, 탄소수 1-6개의 알킬기, 탄소수 1-6개의 알콕시기, 아미노기, 할로게노기, 니트로기 또는 시아노기를 갖는 탄소수 1-6개의 복소환 알킬기 ; 탄소수 1-6개의 알킬기, 틴소수 1-6개의 알콕시기, 아미노기(보호기를 함유하여도 좋음), 할로게노기, 니트로기, 시아노기 또는 보호기를 함유하여도 좋은 탄소수 1-6개의 복소환 알킬 아미노기 ; 복소환의 질소 원자 또는 아미노 부분에 보호기 또는 탄소수 1-6개의 알킬기를 갖어도 좋은 아미노 복소환기 ; 복소환의 질소원자 또는 아미노 부분에 보호기 또는 탄소수 1-6개의 알킬기를 갖어도 좋은 아미노 복소환기 ; 복소환의 질소원자 또는 아미노 부분에 보호기 또는 탄소수 1-6개의 알킬기를 갖어도 좋은 복소환 아미노기 ; 보호기 또는 탄소수 1-6개의 알킬기를 갖어도 좋은 카바모일기 ; 탄소수 1-6개의 알킬기, 탄소수 1-6개의 알콕시기, 아미노기, 히드록시기, 할로게노기, 니트로기 및 시아노기를 갖어도 좋은 복소환 카르보닐기를 나타내며, R3는 탄소수 1-6개의 알킬기를 나타내고, Z는 산소, 황, 일반식 CH-R4(식중, R4는 수소원자 또는 탄소수 1-6개의 알킬기이다.) 또는 일반식 N-R5(식중, R5는 수소원자, 탄소수 1-6개의 알킬기 또는 아미노기의 보호기이다)를 나타내며, m 및 n은 각각 0, 1 또는 2를 나타낸다.
본 발명의 다른 목적은 상기 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 기타 목적, 태양 및 잇점은 후술하는 바에 의해 더욱 명백해질 것이다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 R1,R2,R3,R4및 R5의 정의에서 아미노기, 히드록시기, 할로게노기, 티오기 및 복소환기와 같은 관능 치환기를 갖고 있든 또는 갖고 있지 않든, 상술한 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 및 알콕시기의 탄소 원자의 수는 1-6개의 범위이고, "복소환"이라는 용어는 복소환 화합물로부터 유래되고 탄소원자수 4-7개와 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1-3개의 복소원자를 갖는 화합물을 의미한다.
환 구성 원자의 넘버링과 A 내지 F환의 표시는 다음 일반식(ⅠA)에서 나타낸 것과 같이 정의된다 :
Figure kpo00002
상기식에서, Z는 -CH2-, -O-, -S-, -NH- 및 -N(아실)-를 나타내며, R3는 에틸기를 나타낸다.
9위치의 부제탄소 주위 배열에서 S-배열(F-환 치환체에 대해)은 항종양 활성의 면에서 더 바람직하다.
R1, R2, R3, 및 R4가 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기일때, 탄소수 1-6개의 R1, R2화합물은 특히 에틸기, 메틸기 등이 바람직하다.
아미노기의 보호기로서 예컨대, 포르밀기, 아세틸기, 트리틸기, tert-부톡시카르보닐기, p-메톡시벤질옥시카르보닐기 등을 들 수 있다.
복소환의 예로는, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 이미다졸린, 모르포린 등에서 유도된 기를 들 수 있다.
R1및 R2의 좀더 구체적인 예로는 메틸, 에틸, 히드록시, 클로로, 브로모, 니트로, 아미노, 히드라지노, 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노에톡시, 디메틸히드라지노, (피롤리딘-3-일)아미노, (모르포린-1-일)아미노, 2-아미노에톡시아미노, 2-디메틸아미노, 피페리딘-1-일, 4-아미노피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-아미노피페라진-1-일, 피페라진-1-일-아미노, 4-메틸피페라진-1-일-아미노, 4-아미노피페라진-1-일-아미노 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 다음 반응식에 의해 예시된 방법으로 제조될 수 있다.
Figure kpo00003
즉, 아미노케톤 화합물 Ⅱ와 피라노 인돌리진 화합물 Ⅲ(유럽 특허 출원 제0220601-A호)은 프리드렌더(Friendlaeder reaction)[Organic Reactions, 28, 37-202, 존 윌리 & 썬스 등, 뉴욕(1982)]으로 축합시켜 화합물(Ⅰ)을 생성한다.
아미노케톤 화합물(Ⅱ)은 공지 화합물이며 당 분야에서 알려진 제법에 따라 쉽게 제조할 수 있다.
화합물(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 축합 폐환 반응의 조건은, 산 및 염기 존재하에서 실온 또는 고온에서 반응시키는 조건으로 적절하게 선택할 수 있다.
반응의 효과는 용매 존재하에서가 바람직하다. 용매가 반응을 일으키지 않는한 사용되는 용매의 종류에는 특별한 제한이 없다. 용매로서는 벤젠, 톨루엔, 크시렌 등과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름,1,1-디클로로에탄, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 디메틸 셀로솔브, 디에틸 셀로솔브, 디글림 등과 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, 프로판올, tert-부탄올 등과 같은 저급 알코올류 ; 아세트아미드, 디메틸 아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 아미드류 ; 및 아세트산을 사용할 수 있다. 바람직한 용매로서는 벤젠, 톨루엔 및 아세트산을 들 수 있다.
반응에 이용된 염기로서는 무기염기 또는 유기염기이다. 무기염기의 예로는, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 등과 같은 알칼리금속의 수산화물, 탄산염 및 중탄산염이다. 또한 나트륨 히드라이드도 사용할 수 있다. 유기염기로서는, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등과 같은 알칼리금속의 알콕사이드류 ; 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등과 같은 tert-알킬아민류 ; N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, N,N-디메틸아미노피리딘 등과 같은 방향족 4차 아민류 ; 피리딘, 1,8-디아자비시클로운데센 등을 들 수 있다. 바람직한 염기로서는 탄산칼륨과 트리에틸아민이다. 어떤 경우에서의 화합물(Ⅲ)은 알칼리 조건하에서 불안정하다. 따라서 주어진 반응 조건이 염기일때는 잘 고려하여 사용하여야 한다. 예컨대, 비교적 낮은 온도로 반응을 진행시킬 경우, 짧은 시간 동안 혹은 산성 조건하에서 진행시켜 측정하여야 한다.
반응온도는 일반적으로 20-150℃, 바람직하기로는 80-120℃이다. 그러나 화합물(Ⅲ)의 안정성에 따라 냉각하여 반응시키는 것이 요구된다.
반응시간은 1-48시간 이내이며, 일반적으로 1-24시간 이내에 반응은 완결된다.
전형적인 반응의 예로서는, 벤젠 또는 p-톨루엔 술폰산 존재하에 반응 혼합물을 톨루엔 중에서 환류시키거나 혹은 아세트산 중에서 환류시키는 것이다.
R1,R2,R5가 존재한다면 아미노기의 보호기는 산 또는 알칼리로 환원 또는 가수분해시켜 제거할 수 있다
알콕시기를 갖는 화합물은 톨루엔, 벤젠 등과 같은 불활성 용매중 염화 알루미늄 또는 브롬화 알루미늄과 함께 처리하거나 브롬화수소산으로 가열하여 히드록시 화합물로 전환시킬 수 있다.
니트로기를 갖는 화합물은 촉매로 백금, 팔라듐 등을 사용하여 촉매 환원시켜 상응하는 아미노 화합물로 전환시킬 수 있다.
아미노기를 갖는 화합물은 아질산 나트륨등으로 처리한 후 디아조늄염을 가수분해 함으로서 디아조늄 화합물을 경유하여 상응하는 히드록시 화합물로 전환시킬수 있다.
또한, 아미노기를 갖는 화합물은 샌드메이어 반응(Sandmeyer reaction)에 의해 상술한 디아조늄염을 경유하여 상응하는 할로게노 화합물로 전환시킬 수 있다. 샌드메이어 반응의 일반적인 조건은 염화구리(Ⅱ), 브롬화 구리(Ⅱ)등을 사용하는 방법에 적용시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 필요에 따라 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물을 사용하여 알칼리금속염 또는 알칼리토금속염으로 전환시키거나 또는 이들 화합물이 아미노기등을 갖고 있는 염기성 화합물일 경우에는 염산, 황산, 인산 등과 같은 무기산이나 포름산, 아세트산 등과 같은 유기산을 사용하여 이들의 염으로 전환시킬 후 생리적으로 허용가능한 염으로 전환시킬 수 있다.
이와 같이 제조된 본 발명 화합물의 항종양 효과는 이하 시험예로서 설명한다.
[시험예 1]
p388 쥐의 백혈병 세포(1×106/생쥐)를 0일날 수컷 CDF-1생쥐(1그룹당 5-6마리의 생쥐, 7-10주된, 21-34g)에게 이식하고, 1일째 되는날 시험화합물을 복강내 투여하였다.
시험 화합물을 나트륨염으로 전환시킨 후 물 또는 생리식염수로 용해시키거나 0.9% 벤질 알코올,0.4%트원 80 또는 0.5% CMC를 함유하는 생리식염수에 현탁시킨다.
항종양 효과는 대조군의 생존일수 중간치(C)에 대한 처리군의 생존일수 중간치(T)의 백분율로 평가하였다.
그 결과를 아래 표에 나타내었다.
Figure kpo00004
[시험예 2]
시험 화합물을 P388 생쥐 백혈병 세포(2×104/㎖)를 함유하는 현탁액에 첨가하고 이 세포를 5% CO2중 30℃에서 배양하였다. 72시간 후에 이 세포의 수를 세어 IC50값으로 결정하였다. 그 결과를 하기 표에 나타냈다.
Figure kpo00005
실험 결과로 부터 명백한 것처럼 본 발명의 화합물은 우수한 항종양 활성과 높은 안정성을 갖고 있기 때문에 각종 종양을 치료하기 위한 항종양 약품으로 적용될 수 있다.
이 화합물은 구강, 주사, 정맥내 주사, 근육내 주사 또는 피하 주사, 그밖의 적절한 방법으로 투여할 수 있다. 이들중, 바람직한 투여 방법은 수용액 제제형태로 정맥내 주사 또는 구강 투여하는 것이다. 수용액제제는, 이 화합물에 아민 치환체가 있을때는 생리적 허용되는 산으로 산 부가물로 전환시켜 제조할 수 있고, 화합물에 아민 치환체가 없을 때에는 나트륨염 같은 알칼리 금속염으로 전환시켜 제조할 수 있다. 이 화합물을 구강으로 투여할때, 부가염이 아닌 화합물 또는 염의 형태로 할 수 있다.
본 발명 화합물을 함유하는 항종양 약품의 적절한 제제형태는 여러가지 종류에서 선택되며, 이러한 약품의 제제형태는 통상적으로 사용된 방법으로 제조하였다. 제제형태의 구강 투여로서는, 정제, 분산제, 과립제, 캡슐제, 액제, 시럽제, 엘릭시르제, 유제또는 수성현탁제등을 들 수 있다.
주사제로서는, 안정화제, 보존제또는 가용화 보조제를 함유하여도 좋다. 이러한 성분을 함유하여도 좋은 화합물의 용액은 용기에 넣고 예컨대 동결 건조로 고화시킨다. 이러한 동결 건조제제는 투여시 주사제로 투여한다. 용기는 일회 주사액 혹은 분활 투여 주사제로 할 수 있다.
액체 제제로는 현탁제, 유화제등과 같은 첨가물을 함유하여도 좋은 액제, 현탁액, 유화액 등으로 할 수 있다.
본 발명의 항종양 화합물의 복용량은 일반적으로 10mg-1g/성인/일이며, 바람직하기로는 200-400mg/성인/일이다.
본 발명의 화합물의 비율은 제제로서 0.1% 이상이며, 바람직하기로는 1-50%이다.
본 발명의 다른 태양은 후술하는 구체적인 예에 의해 명백해질 것이며 본 발명이 여기에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
[실시예 1]
9-에틸-2,3-디히드로-4,9-디히드록시-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4' : 6,7]인돌리지노[1,2-b]-퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온(일반식 ⅠA에서, Z=-CH2-, R1=4-OH, R2=H 및 R3=Et)의 제조
120㎖의 아세트산에 1.44g의 8-아미노-3,4-디히드로-5-히드록시-1(2H)-나프탈레논·히드로클로라이드[일반식 Ⅱ에서, Z=-CH2, m=0, n=2, R1=5-OH, R2=H ; C. F. Schwender et al., J. Med. Chem., 16, 254-257(1973)]와 1.94g의 7,8-디히드로-4-에틸-4-히드록시-1H-피라노[3,4-f]인돌리진-3,6,10(4H)트리온(일반식Ⅲ에서 R3=Et)을 녹이고 이 용액을 100℃에서 11시간 동안 교반한다.
냉각한 후, 여과하여 불용성 물질을 수집하고 에틸아세테이트와 에탄올로 연속해서 세척하였다. 잔류물을 0.6N 수산화나트륨 240㎖로 녹인다. 이 용액을 디클로로메탄과 에틸아세테이트로 세척하였다. 염산을 사용하여 pH1로 조절하고 여과하여 침전물을 수집하고 물과 에탄올로 세척하여 1.35g의 표제화합물을 얻었다.
융점 : 270-280℃(분해)
NMR(DMSO-d6) δ : 0.89(3H,t,J=7.0Hz,CH3), 1.6-2.3(4H,m,C2-H,CH3,CH2), 2.7-3.3(4H,m,C1-H,C3-H), 5.20(2H,s,C15-H), 5.41(2H,s,C12-H), 7.27(1H,s,C8-H), 7.48(1H,d,J=9.2Hz,C5-H), 7.85(1H,d,J=9.2Hz,C6-H)
Figure kpo00007
: 3424, 1758, 1653, 1587
원소분석 : (C23H20N2O5ㆍ2/3H2O)
계산치(%) : C ; 66.34, H ; 5.16, N ; 6.73
실측치(%) : C ; 66.38, H ; 5.17, N ; 6.75
[실시예 2]
9-에틸-1,2-디히드로-9-히드록시-4-메틸-12H-피라노[4,3,2-데]피라노[3',4': 6,7]인돌리지노[1,2-b]-퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온(일반식 ⅠA에서, Z=-O-, R1=4-Me, R2=H 및 R3=Et)의 제조
150㎖의 아세트산에 644mg의 5-아미노-8-메틸-4-크로마논(일반식 Ⅱ에서, Z=-O-,m=0, n=2, R1=8-Me, R2=H ; C.A., Vol.60, 9236g)과 857mg의 7,8-디히드로-4-에틸-4-히드록시-1H-피라노[3,4-f]인돌리진-3,6,10(4H)-트리온을 첨가한 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반한다. 용매의 약2/3를 증류 제거한 후, 클로로포름 및 아세트산을 반응 혼합물에 연속해서 첨가하고 여과하여 불용성 물질을 수집하였다. 잔류물을 클로로포름, 메탄올 및 물로 세척하고 표제화합물 322mg을 얻었다.
융점 : 284-300℃(분해)
NMR(DMSO-d6) δ : 0.88(3H,t,J=7.2Hz,CH3CH2), 1.89(2H,q,J=7.2Hz,CH3CH2), 2.36(3H,s,CH3-C4), 2.54(2H,t,J=5.4Hz,C1-H), 4.53(2H,t,J=5.4Hz,C2-H), 5.25(2H,s,C15-H), 5.44(2H,s,C12-H), 6.51(1H,s,OH), 7.31(1H,s,C8-H), 7.66(2H,s,C5-H,C6-H)
Figure kpo00009
: 3406, 1743, 1659, 1614
원소분석 : (C23H20N2O5)
계산치(%) : C ; 68.31, H ; 4.98, N ; 6.93
실측치(%) : C ; 68.02, H ; 5.03, N ; 6.86
[실시예 3]
9-에틸-1,2-디히드로-9-히드록시-4-메틸-12H-티이노[4,3,2-데]피라노[3',4' : 6,7]인돌리지노[1,2-b]-퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온(일반식 ⅠA에서, Z=-S-, R1=4-Me, R2=H 및 R3=Et)의 제조
100㎖의 톨루엔에 1.82g의 5-아미노-8-메틸-4-티오크로마논[일반식 Ⅱ에서, Z=-S-, m=0, n=2, R1=8-Me 및 R2=H ; A. Rui et al., J. Helerocyclic Chem., 11, 515-518(1974)]과 2.22g의 7,8-디히드로-4-에틸-4-히드록시-1H-피라노[3,4-f]인돌리진-3,6,10(4H)-트리온을 첨가한 혼합물을 딘스타크기로 환류하에 30분간 가열시킨다. 이 혼합물에 700mg의 P-톨루엔 술폰산을 첨가하고, 7.5시간 동안 교반하면서 가열한다. 냉각후, 여과하여 침전물을 수집하고 물, 에탄올, 에틸 아세테이트 및 에테르로 연속해서 세척하고 건조시켜 2.0g의 표제화합물이 피스타치오(Pistachion)색을 갖는 결정으로 얻어졌다.
융점 : 300℃ 이상(분해)
NMR(DMSO-d6) δ : 0.88(3H,t,J=7.0Hz,CH3CH2), 1.89(2H,q,J=7.0Hz,CH3CH2), 2.43(3H,s,CH3-C4),3.2-3.6(4H,m,C1-H & C2-H),5.24(2H,s,C12-H또는C15-H), 5.47(2H,s,C15-H 또는 C12-H),7.33(1H,s,C8-H),7.67(1H,d,J=9.0Hz,C6-H), 7.86(1H,d,J=9.0Hz,C5-H).
Figure kpo00011
: 3300, 1746, 1653, 1599, 1557
원소분석 : (C23H20N2O4S)
계산치(%) : C ; 65.70, H ; 4.79, N ; 6.66
실측치(%) : C ; 65.58, H ; 4.87, N ; 6.57
[실시예 4]
9-에틸-1,2-디히드로-9-히드록시-4-메틸-3H,12H-피라노[3',4': 6,7]인돌리지노[1,2-c]벤조[ij][2,7]-나프틸리딘-10,13(9H,15H)-디온(일반식ⅠA에서, Z=-NH-, R1=4-Me, R2=H 및 R3=Et)의 제조
(1) 3-(2-메틸-5-니트로아닐리노)프로피온산 :
300㎖의 아세토니트릴에 60g의 4-니트로-o-톨루이딘을 녹인다. 25㎖의 β-프로피오락톤 용액에 약 30분 동안 환류하게 가열하면서 적가한다. 환류는 3.5시간 더 계속한다. 냉각후, 반응 혼합물의 용매를 증류 제거한다. 잔류물을 10% 수산화나트륨 수용액 1ℓ에 용해시키고, 이 용액을 에테르로 2회 세척한다.
수층을 진한 염산을 첨가하여 pH 2로 조절한다. 여과하여 침전물을 수집하여 물로 세척하고 건조시켜 황색 결정의 표제화합물 36.4g을 얻었다.
융점:192-195℃
NMR(DMSO-d6) δ : 2.17(3H,s,CH3),2.59(2H,t,J=6.5Hz,C2-H), 3.42(2H,br,t,J=6.5Hz,C3-H),5.4-5.7(1H,m,N-H),7.20(1H,d,J=9.0Hz,C'3-H), 7.26(1H,d,J=2.0Hz,C'6-H), 7.40(1H,dd,J=9.0Hz,2.0Hz,C'4-H)
(2) 3-(5-아미노-2-메틸아닐리노)프로피온산 :
140㎖의 에탄올과 디옥산(1:1)혼합 용매에 상기 (1)에서 제조된 화합물 5.2g을 녹인다. 이 용액에 150mg의 산화 백금(Ⅳ)을 첨가하고 이 혼합물을 접촉 수첨 반응시킨다. 여과하여 촉매를 제거한 후, 여과물을 증발 건조시켜 담갈색의 표제화합물 4.61g을 얻었다.
NMR(DMSO-d6) δ : 1.89(3H,s,CH3), 2.52(2H,t,J=7.2Hz,C2-H), 3.22(2H,t,J=7.2Hz,C3-H), 5.79(1H,dd,J=8.0Hz,2.0Hz,C'4-H), 5.88(1H,d,J=2.0Hz,C'6-H), 6.60(1H,d,J=8.0Hz,C'3-H)
(3) 5-아미노-8-메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-온 :
80g의 폴리인산을 100-110℃로 가열시키고, 여기에 상기 (2)에서 제조된 화합물 4.6g을 첨가하여 교반하면서 점차적으로 녹인다. 혼합물을 냉수에 넣어 냉각시키고 10% 수산화나트륨 수용액으로 pH 11로 조절한 후 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척한 후 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 감압하에 용매를 제거한다. 잔류물을 용리제로서 에틸아세테이트-헥산(4 : 6)을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 제거한 후 목적 화합물을 함유하는 획분으로 부터 표제화합물 2.24g을 주황색의 유상으로 얻었다.
NMR(DMSO-d6) δ : 1.92(3H,s,CH3), 2.59(2H,t,J=7.0Hz,C2-H), 3.48(2H,t,J=7.0Hz,C2-H), 5.80(1H,d,J=9.0Hz,C6-H), 6.83(1H,d,J=9.0Hz,C7-H)
(4) 5-벤질옥시 카르보닐 아미노-8-메틸-2,3-디히드로 퀴놀린-4(1H)-온 :
10㎖의 벤젠에 상기 (3)에서 제조된 화합물 266mg을 녹인다. 이 용액에 0.22㎖의 염화 벤질 옥시 카르보닐과 0.13㎖의 피리딘을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응물을 물로 세척하고 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 에틸 아세테이트 -헥산(1 : 2)를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 결정의 표제화합물 402mg을 얻었다
NMR(CDCl3) δ : 2.08(3H,s,C3-H), 2.78(2H,t,J=7.7Hz,C3-H), 3.58(2H,t,J=7.7Hz,C2-H), 5.19(2H,s,Ph-CH2-), 7.14(1H,d,J=8.5Hz,C6-H), 7.1-7.6(5H,m,-Ph), 7.65(1H,d,J=8.5HZ,C7-H)
(5) 1-아세틸-5-벤질옥시카르보닐 아미노-8-메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-온 :
20㎖의 벤젠에 상기 (4)에서 제조한 화합물 400mg을 녹인다. 이 용액에 0.28㎖의 아세틸 클로라이드 및 0.34㎖의 피리딘을 첨가한 혼합물을 실온에서 20분간 교반하였다. 그 다음 혼합물을 1.5시간 동안 가열환류시킨다. 반응물을 물로 세척하고 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후 무수황산 나트륨상에서 건조시킨다.
감압하게 용매를 제거하여 무색 결정의 표제화합물 446mg을 얻었다.
NMR(CDCl3) δ : 1.57(3H,s,CH3CO), 1.95(3H,br.s,CH3), 2.1-2.4(2H,m,C3-H), 2.5-3.6(2H,m,C2-H), 5.21(2H,s,Ph-CH2-), 7.25-7.5(6H,m,Ph-H,C6-H), 8.35(1H,d,J=9.0Hz,C7-H)
(6) 1-아세틸-5-아미노-8-메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-온
(일반식 Ⅱ에서, Z=-N(Ac)-, m=0, n=2, R1=H, R2=8-Me) :
메탄올과 디옥산(2 : 1)의 혼합 용매 30㎖에 상기 (5)에서 제조한 화합물 446mg을 녹인다. 이 용액에 아세트산 2적을 가하고, 물 2㎖ 및 10% 팔라듐/탄소 60mg을 첨가하고 이 혼합물을 접촉 수첨 반응시킨다. 여과하여 촉매를 제거하고 여액을 증발 건고시킨다. 잔류물을 용리제로서 에틸 아세테이트-헥산(1:1)혼합물을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 표제화합물을 함유하는 획분을 농축시켜 녹황색 결정의 표제화합물을 272mg을 얻었다.
융점 : 124-125℃
NMR(DMSO-d6) δ : 1.97(3H,s,CH3CO), 2.41(3H,s,CH3), 2.5-3.0(2H,m,C3-H), 3.0-3.5(1H,m,C2-H), 4.8-5.2(1H,m,C2-H), 6.0-6.5(2H,m,NH2), 6.53(1H,d,J=8.5Hz,C6-H), 7.14(1H,d,J=8.5Hz,C7-H)
(7) 9-에틸-1,2-디히드로-9-히드록시-4-메틸-3H, 12H-피라노[3',4' : 6,7]인돌리지노[1,2-c]벤조[ij][2,7]-나프틸리딘-10,13(9H,15H)-디온 :
20㎖의 톨루엔에 상기 (6)에서 제조한 화합물 123mg과 134mg의 7,8-디히드로-4-에틸-4-히드록시-1H-피라노[3,4-f]인돌리진-3,6,10(4H)-트리온을 첨가하고 이 혼합물을 딘스타크기를 사용하여 30분간 교반하며 가열하였다. 반응물에 50mg의 p-톨루엔 술폰산을 첨가하고 이 혼합물을 다시 7시간 교반하여 가열 환류시켰다. 냉각후, 여과하여 결정물을 수집하고 에틸아세테이트, 에탄올, 물, 에탄올 및 에테르로 연속해서 철저히 세척한 후 건조시켰다. 황식을 띤 거친 분말에 진한 염산 10㎖를 첨가하고 이 혼합물을 수욕상에서 1.5시간 가열하였다. 냉각후, 10% 수산화나트륨 수요액을 반응물에 첨가하여 약 pH 7로 조절한다.
여과하여 침전물을 수집하고 물, 에탄올, 에틸 아세테이트 및 에테르로 연속해서 철저히 세척하고 건조시켜 표제화합물 50mg을 얻었다.
융점 : 300℃ 이상(분해)
NMR(DMSO-d6) δ : 0.88(3H,t,J=7.0Hz,CH3CH2), 1.89(2H,q,J=7.0Hz,CH3CH2), 2.25(3H,s,CH3), 3.0-3.6(4H,m,C1-H & ; C2-H), 5.17(2H,s,C15-H 또는 C12-H), 5.41(2H,s,C12-H 또는 C15-H), 6.00(1H,br.s,NH), 6.34(1H,s,OH), 7.26(1H,d,J=9.0Hz,C6-H), 7.29(1H,s,C8-H), 7.45(1H,d,J=9.0Hz,C5-H),
Figure kpo00020
:3406, 1746, 1659, 1593, 1455
원소분석 : (C23H21,N3O4ㆍH2O)
계산치(%) : C ; 65.55, H ; 5.50, N ; 9.97
실측치(%) : C ; 65.21, H ; 5.22, N ; 9.78
[실시예 5]
4-클로로-9-에틸-2,3-디히드로-9-히드록시-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4' : 6,7]인돌리지노[1,2-b]-퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온
(일반식 ⅠA에서, Z=-CH2-, R1=4-C1, R2=H, R3=Et)의 제조
(1) 5-클로로-3,4-디히드로-8-니트로-1(2H)-나프탈레논 :
78㎖의 진한 황산에 13.08g의 5-클로로-3,4-디히드로-1(2H)-나프탈레논을 녹인다. 이 용액에 0℃에서 78㎖의 진한 황산에 8.82g의 질산 칼륨을 용해시켜 얻은 용액을 첨가하고 1.5시간 동안 교반한다. 반응물을 물 1ℓ에 넣은 후 디클로로메탄을 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 세척한 후 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 남은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피한다. 용리제로서 클로로포름-n-헥산(1 : 3)의 혼합 용매를 사용한 획분에서 표제화합물7.29g을 얻었다.
융점 : 120-121℃(글로로포름-n-헥산)
NMR(CDCl3) δ : 2.0-2.5(2H,m,C3-H), 2.73(2H,t,J=7.6Hz,C2-H), 3.07(2H,t,J=6.0Hz,C4-H), 7.30(1H,d,J=8.0Hz,C6-H), 7.64(1H,d,J=8.0Hz,C7-H).
Figure kpo00022
: 1698, 1587, 1539
원소분석 : (C10H8NO3C1)
계산치(%) : C ; 53.23, H ; 3.57, N ; 6.21
실측치(%) : C ; 53.15, H ; 3.59, N ; 6.25
(2) 8-아미노-5-클로로-3,4-디히드로-1(2H)-나프탈레논 : (일반식 Ⅱ에서, Z=-CH2-, m=0, n=2, R1=C1 및 R2=H)
15㎖의 에탄올, 7㎖의 디옥산, 3g의 라니니켈의 혼합물에 상기 (1)에서 제조한 화합물 600mg을 첨가하고 이 혼합물을 1.5시간 동안 수소 기류하 환원시킨다. 혼합물을 여과하여 라니니켈을 제거하고 여액을 증발 건고시켜 표제화합물 479mg을 얻었다.
융점 : 84-86℃ (디클로로메탄-n-헥산)
NMR(CDCl3) δ : 2.05(2H,tt,J=6.1,6.4Hz,C3-H),2.63(2H,t,J=6.4Hz,C2-H), 2.95(2H,t,J=6.1Hz,C4-H),5.4(2H,bs,NH2),6.45(1H,d,J=8.5Hz,C7-H), 7.21(1H,d,J=8.5Hz,C6-H)
Figure kpo00024
: 3454, 3340, 1644, 1608, 1455
원소분석 : (C10H10NOC1)
계산치(%) :C ; 61.39, H ; 5.15, N ; 7.16
실측치(%):C ; 61.41, H ; 5.11, N ; 7.17
(3) 4-클로로-9-에틸-2,3-디히드로-9-히드록시-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4' : 6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 :
60㎖의 톨루엔에 상기 (2)에서 제조한 화합물 479mg, 429mg의 7,8-디히드로-4-에틸-4-히드록시-1H-피라노[3,4-f]인돌리진-3,6,10(4H)-트리온 및 251mg의 p-톨루엔 술폰산을 첨가하고 딘스타 크기를 사용하여 2시간 동안 가열환류시킨다. 반응물을 냉각시키고 여과하여 침전물을 수집하여 에틸아세테이트 및 디클로로 메탄으로 연속해서 철저히 세척하고 클로로포름과 메탄올의 혼합용매로 재결정하여 표제화합물 346mg을 얻었다.
융점 : 258-268℃ (분해)
NMR(DMSO-d6) δ : 0.89(3H,t,J=7.2Hz,CH3), 1.88(2H,q,J=7.2Hz,CH3CH2), 1.8-2.4(2H,m,C2-H), 3.0-3.4(4H,m,C1-H9C3-H), 5.27(2H,s,C15-H), 5.43(2H,s,C12-H), 6.47(1H,s,OH), 7.33(1H,s,C8-H), 7.83(1H,d,J=9.0Hz,C6-H), 7.99(1H,d,J=9.0Hz,C5-H)
Figure kpo00026
: 3484, 1743, 1662, 1611
원소분석 : (C23H19N2O4C1)
계산치(%) : C ; 65.33, H ; 4.53, N ; 6.62
실측치(%) : C ; 65.49, H ; 4.60, N ; 6.60
[실시예 6]
(S)-9-에틸-2,3-디히드로-4,9-디히드록시-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4' : 6.7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온
(일반식 ⅠA에서, Z=-CH2-, R1=4-OH, R2=H 및 R3=Et)의 제조
120㎖의 아세트산에 1.44g의 8-아미노-3,4-디히드로-5-히드록시-1(2H)-나프탈레논 히드로 클로라이드(일반식 Ⅱ에서, Z=-CH2-, m=0, n=2, R1=5-OH, R2=H)와 (S)-7,8-디히드로-4-에틸-4-히드록시-1H-피라노[3,4-f]인돌리진-3,6,10(4H)-트리온(일반식 Ⅲ에서, R3=Et) 1.94g을 용해시키고 100℃에서 11시간 동안 교반한다. 그다음 실시예 1과 동일하게 처리하여 표제화합물을 얻었다.
융점 : 221-226℃(분해)
[α]D23=-23.0℃(C=0.235, DMSO중)
NMR(DMSO-d6) δ : 0.94(3H,t,J=7Hz,CH3), 1.70-2.40(4H,m,C2-H & CH2CH3), 2.80-3.30(4H,m,C2-H & C3-H), 5.20(2H,s,CH2-N), 5.46(2H,s,CH2-O), 7.29(1H,s,C8-H), 7.50(1H,d,J=8.9Hz,C5-H), 7.86(1H,d,J=8.9Hz,C6-H)
Figure kpo00029
: 3428, 1740, 1658, 1592
원소분석 : (C23H20N2O5ㆍ1/2H2O)
계산치(%) : C ; 66.82, H ; 5.12, N ; 6.78
실측치(%) : C ; 67.10, H ; 5.04, N ; 6.55
[실시예 7]
8-에틸-1,2-디히드로-8-히드록시-3-메톡시-11H-시클로펜타[데]피라노[3',4' : 6,7]인돌리지노[1,2,-b]-퀴놀린-9,12(8H,14H)-디온(일반식 Ⅰ에서, Z=-CH2-, m=1, n=0, R1=3-OMe, R2=H)의 제조
13㎖의 메탄올과 670mg의 7-아미노-4-메톡시인단-1-온(일반식 Ⅱ에서, Z=-CH2-, m=1, n=0, R1=4-OMe, R2H)을 용해시킨 혼합물에 진한 염산 2㎖를 가한다. 용매를 증발 건고시킨후 860mg의 4-에틸-7,8-디히드로-4-히드록시-1H-피라노[3,4,-f]인돌리진-3,6,10(4H)-트리온과 80m의 아세트산을 첨가하고, 잔류물을 100℃에서 9시간 교반한다. 여과하여 침전물을 수집하고 클로로포름과 메탄올로 충분히 세척하여 90mg의 표제화합물을 얻었다.
융점 : 300℃ 이상(분해)
NMR(CF3COOD) δ : 1.17(3H,t,J=7Hz,CH3CH2), 2.19(2H,q,J=7Hz,CH3CH2), 3.8-4.0(4H,m,C1-H,C2-H), 4.24(3H,s,CH3O), 5.74(2H,s,C14-H), 5.66-5.97(2H,ABq,J=18HzC11-H), 8.14(1H,d,J=9Hz,C4-H), 8.31(1H,d,J=9Hz,C5-H), 8.43(1H,s,C7-H)
원소분석 : (C23H20N2O5ㆍ7/4H2O)
계산치(%) : C ; 63.37, H ; 5.43, N ; 6.43
실측치(%) : C ; 63.62, H ; 5.14, N ; 6.13
[실시예 8]
8-에틸-1,2-디히드로-3,8-디히드록시-11H-시클로펜타[데]피라노(3',4' : 6,7]인돌리지노[1,2-b]-퀴놀린-9,12(8H,14H)-디온(일반식 Ⅰ에서 Z=-CH2-,m=1,n=0,R1=3-OH,R2=H,R3=Et)의 제조
2.28g의 7-아미노-4-메톡시인단-1-온에 47% 브롬화수소산 110㎖를 첨가한 혼합물을 3.5시간동안 가열환류시킨다. 반응물을 어름에 넣고 중탄산 나트륨을 첨가하여 중화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 포하 염화 나트륨수용액으로 세척하여 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 증발건고시켜 7-아미노-4-히드록시인단-1-은 2.10g을 얻었다.
융점 : 270℃(분해)
NMR(CDCl3) δ : 2.5-2.7(1H,m,C2-H),2.8-3.0(2H,m,C3-H), 6.43(1H,d,J=8.5Hz,C6-H), 6.84(1H,d,J=8.5Hz,C5-H)
280㎖의 1,2-디클로로에탄에 위에서 얻어진 화합물 1.00g, 1.61g의 4-에틸-7,8디히드로-4-히드록시-1H-피라노[3,4-f]인돌리진-3,6,10(4H)-트리온과 350mg의 p-톨루엔 술폰산을 첨가한 혼합물을 30분간 가열 환류시킨다. 반응물에 에탄올 90㎖를 첨가하고 이 혼합물을 20.5시간 동안 환류시킨다. 1.61g의 4-에틸-7,8-디히드로-4-히드록시-1H-피라노[3,4-f]인돌리진-3,6,10(4H)-트리온을 반응물에 첨가하고 13시간 더 가열 환류시킨다. 여과하여 침전물을 얻었다.
여액에 클로로포름 100㎖, 메탄올 80㎖ 및 10% 염산 40㎖을 첨가한 반응물을 1시간동안 환류시킨다. 여과하여 불용성 물질을 수집하고 아세트산으로 재결정하여 표제화합물 375mg을 얻었다.
융점 : 270℃(분해)
NMR(CF3COOD) δ : 1.18(3H,t,J=8Hz,CH3),2.18(2H,q,J=8Hz, CH3CH2), 3.7-4.1(4H,m,C1-H,C2-H),575(2H,s,C14-H),5.65,5.98(2H,ABq,J=17Hz,C11-H), 8.05(1H,d,J=10Hz,C4-H),8.15(1H,d,J=10Hz,C5-H), 8.29(1H,s,C7-H)
Figure kpo00033
:3300, 1749, 1653, 1587, 1497
원소분석 : (C22H18N2O5ㆍ3/4H2O)
계산치(%) : C ; 65.42, H ; 4.87, N ; 6.94
실측치(%) : C ; 65.59, H ; 5.13, N ; 7.10
[실시예 9]
8-에틸-1,2-디히드로-3,8-디히드록시-11H-시크로펜타[데]피라노[3',4' : 6,7]인돌리지노[1,2-b]-퀴놀린-9,12(8H,14H)-디온(일반식 Ⅰ에서, Z=-CH2-,m=1,n=0,R1=3-OH,R2=H, R3=Et)의 제조
실시예 7에서 제조한 화합물 46mg과 47% 브롬화수소산 2㎖의 혼합물을 2시간동안 환류시킨다. 반응물을 어름에 넣고 여과하여 불용성 물질을 수집한다. 여과물을 물, 메탄올, 에틸 아세테이트 및 클로로포름으로 연속해서 세척하고 아세트산으로 재결정하여 표제화합물 22mg을 얻었다. 이 화합물의 NMR 스펙트럼은 실시예 8에서 제조한 화합물과 동일하다.
원소분석 : (C22H18N2O5ㆍ5/4H2O)
계산치(%) : C ; 63.99, H ; 5.00, N ; 6.78
실측치(%) : C ; 63.93, H ; 5.10, N ; 6.55
[실시예 10]
9-에틸-1,2-디히드로-9-히드록시-4-메톡시-12H-피라노[4,3,2-데]피라노[3',4' : 6,7]인돌리지노[1,2-b]-퀴놀린-10,13-9H,15H)-디온(일반식 IA에서, Z=-O-,R1=4-OMe, R2=H, R3=Et)의 제조
(1) 3-(3-아세틸 아미노-6-메톡시 페녹시)프로피온산 :
50㎖의 물에 3.26g의 수산화칼륨을 용해시킨 다음 50㎖의 디옥산을 가한다. 이용액에 9g의 N-(3-히드록시-4-메톡시페닐)아세트 아미드를 첨가한 후 100mg의 18-크라운-6-을 가한다.
혼합물에 4g의 β-프로피오탁톤을 가하고 실온에서 교반하였다. 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 반응물에 물 100㎖을 첨가한 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 세척하였다. 수층을 10% 염산으로 산성화하여 에틸아세테이트로 3회 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건고한다. 용매를 증발 건고하여 담갈색 분말을 얻었다. 분말을 아세트산으로 재결정하여 무색 분말의 표제화합물 2.8g을 얻었다.
융점 : 157-158℃
NMR(DMSO-d6) δ : 1.99(3H,s,CH3), 2.69(2H,t,J=7Hz,OCH2), 3.70(3H,s,OCH3), 4.10(2H,t,J=7Hz,CH2), 6.85(1H,d,J=9Hz,Ar), 7.08(1H,dd,J=9 및 3Hz,Ar), 7.29(1H,d,J=3Hz,Ar)
(2) 5-아미노-8-메톡시-4-크로마논 :
6N 염산 20㎖에 상기 (1)에서 제조한 화합물 1g을 용해시킨 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시킨다. 용매를 증발 건고하여 담갈색의 분말 960mg을 수집하여 황산 10㎖에 녹인다. 반응물을 질소 기류하에서 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수에 넣고 중탄산 나트륨으로 알칼리화하여 에틸 아세테이트로 추출하여, 추출물을 물로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 표제화합물 190mg을 얻었다.
융점 : 124-125℃
NMR(CDCl3) δ : 2.79(2H,t,J=7Hz,C3-H), 3.80(3H,s,Me), 4.52(2H,t,J=7Hz,C2-H), 6.16(1H,d,J=9Hz,C6-H), 6.96(1H,d,J=9Hz,C7-H)
(3) 9-에틸-1,2-디히드로-9-히드록시-4-메톡시-12H-피라노
[4,3,2-데]피라노[3',4' : 6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 :
20㎖의 아세트산에 상기 (2)에서 제조한 화합물 410mg과 560mg의 4-에틸-7,8-디히드로-4-히드록시-1H-피라노[3,4-f]인돌리진-3,6,10(4H)-트리온을 첨가한 혼합물을 5시간 동안 질소기류하 환류시킨다. 냉각후, 여과하여 침전물을 수집하여 아세톤으로 세척하고 아세트산으로 재결정하여 표제화합물 590mg을 얻었다.
융점 : 273-276℃(분해)
NMR(DMSO-d6) δ : 3.96(3H,s,Me), 5.25(2H,s,C12-H Or C15-H), 5.43(2H,s,C12-H OR C15-H), 6.46(1H,s,OH), 7.30(1H,s,C8-H), 7.76(2H,s,C5& C6-H)
Figure kpo00038
: 3406, 3094, 1743, 1662, 1608
원소분석 : (C23H20N2O6)
계산치(%) : C ; 65.71, H ; 4.80, N ; 6.66
실측치(%) : C ; 65.18, H ; 4.80, N ; 6.48
[실시예 11]
9-에틸-1,2-디히드로-4,9-디히드록시-12H-피라노[4,3,2-데]피라노[3',4' : 6,7]인돌리지노[1,2-b]-퀴놀린-10.13(9H,15H)-디온(일반식 IA에서, Z=-O-,R1=4-OH,R2=H,R3=Et)의 제조
실시예 10에서 제조한 화합물 412mg과 47% 브롬화수소산 10㎖의 혼합물을 질소 기류하에 1시간 동안 가열 환류시킨다. 반응물을 빙수에 넣고 원심분리하여 침전물을 수집한다. 침전물을 물과 아세톤으로 세척하고 클로로포름-메탄올의 혼합물로 재결정하여 표제화합물 390mg을 얻었다.
융점 : 273-274℃(분해)
NMR(DMSO-d6) δ :0.90(3H,t,J=7Hz,CH3), 1.88(2H,q,J=7Hz,CH3CH2), 5.23(2H,s,C12-H or C15-H), 5.42(2H,s,C12-H 또는 C15-H), 6.42(1H,br,s,OH), 7.29(1H,s,C18-H),7.47(J=1H,d,J=9Hz,C5-H), 7.64(1H,d,J=9Hz,C6-H)
Figure kpo00040
: 3400, 3106, 1755, 1656, 1584
원소분석 : (C22H18N2O5ㆍ1/2H2O)
계산치(%) : C ; 63.61, H ; 4.61, N ; 6.74
실측치(%) : C ; 63.81, H ; 4.78, N ; 6.72
[실시예 12]
4-[2-(디메틸 아미노)에톡시]-9-에틸-2,3-디히드로-9-히드록시-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4' : 6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15)-디온(일반식중 IA에서, Z=-CH2, R1=4Me2NCH2CH2O,R2=H9,R3=Et)의 제조
(1) 5-[2-(디메틸 아미노)에톡시]-3,4-디히드로-8-니트로-1-(2H)-나프탈레논 :
25㎖의 디메틸 포름 아미드, 1.39g의 3,4-디히드로-5-히드록시-8-니트로-1(2H)-나프탈레논 및 9.38g의 탄산칼륨의 혼합물을 90℃에서 15분간 교반한다. 반응물에 2-(디메틸 아미노)에틸 클로라이드 3.09g의 첨가한 혼합물을 동일 온도로 30분간 더 교반하였다. 용매를 증발 건고시키고 잔류물을 용리제로서 클로로포름과 메탄올(100 : 2)의 혼합 용매를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여 물질의 표제화합물 1.26g을 얻었다.
NMR(CDCl3) δ :1.95-2.35(2H,m,C3-H), 2.37(6H,s,CH3), 2.70(2H,t,J=6.1Hz,C2-H 또는 C4-H), 2.81(2H,t,J=5.5Hz,N-CH2), 2.92(2H,t,J=6.1Hz,C4-H 또는 C2-H), 4.15(2H,t,J=5.5Hz,O-CH2), 6.98(1H,d,J=8.7Hz,C6-H), 7.37(1H,d,J=8.7Hz,C7-H)
(2) 8-아미노-5-[2-(디메틸 아미노)에톡시]-3,4-디히드로-1(2H)-나프탈레논ㆍ히드로 클로라이드 :
상기 (1)에서 제조한 화합물 1.10g을 에탄올 25㎖에 용해시켰다. 용액에 88mg의 산화 백금을 첨가한 혼합물을 수소기압으로 진탕시켰다. 흡수된 수소가 265㎖일 때 환원이 정지되었다. 반응물에 진한 염산 3㎖를 첨가하고 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 용매를 제거하여 표제화합물 1.34g을 얻었다.
융점 : 150-160℃(분해)
NMR(CD3OD) δ : 1.9-2.4(2H,m,C3-H), 2.75(2H,t,J=6.4Hz,C2-H 또는 C4-H), 3.06(6H,s,Me), 3.03-3.3(2H,m,C4-H 또는 C2-H), 3.75(2H,t,J=5.5Hz, N=CH2), 4.54(2H,t,J=5.5Hz,O-CH2), 7.43(2H,s,C6-H, C7-H)
(3) 4-[2-(디메틸아미노)-에톡시]-9-에틸-2,3-디히드로-9-히드록시-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4' : 6,7]-인돌리지노[1,2-b]-퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 :
50㎖의 아세트산에 상기 (2)에서 제조된 화합물 705mg과 579mg의 4-에틸-7,8-디히드로-4-히드록시-1H-피라노[3,4-f]인돌리진-3,6,10(4H)트리온을 첨가한 혼합물을 6시간 동안 환류시킨다. 여과하여 침전물을 수집하고 메탄올 재결정하여 표제화합물 359mg을 얻었다.
융점 : 215-230℃(분해)
NMR(DMSO-d6) δ : 0.89(3H,t,J=7.1Hz,CH3CH2), 1.88(2H,q,J=7.1Hz,CH3CH2), 1.80-2.25(2H,m,C2-H), 2.91(6H,d,J=5.0Hz,N-CH3), 2.80-3.30(4H,m,C1-H,C3-H), 3.65-3.80(2H,m,N-CH2CH2), 4.59(2H,t,J=4.4Hz,O-CH2CH2), 5.19(2H,s,C15-H), 7.32(1H,s,C8-H), 7.74(1H,d,J=9.5Hz,C5-H), 8.03(1H,d,J=9.5Hz,C6-H)
Figure kpo00044
: 3300, 2224, 1920, 1740, 1704, 1653, 1614
원소분석 : (C27H29N3O5ㆍ2HClㆍ1/2H2O)
계산치(%) : C ; 58.17, H ; 5.79, N ; 7.54, Cl ; 12.72
실측치(%) : C ; 58.22, H ; 5.87, N ; 7.39, Cl ; 12.64
[실시예 13]
9-에틸-1,2-디히드로-4-(3-디메틸 아미노)-프로필 아미노-9-히드록시-12H-티이노[4,3,2-데]피라노[3',4' : 6,7]-인돌리지노[1,2,-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온ㆍ히드로클로라이드(일반시 IA에서, Z=-S-, R1=Me2NCH2CH2CH2NH,R2=H,R3=Et)의 제조
(1) 5-아세틸 아미노-8-아미노-4-티오크로마논 :
아세트산 1ℓ중 5-아세틸 아미노-8-니트로-4-티오크로마논 23.2g의 용액에 10%팔라듐-탄소 5g을 첨가한 혼합물을 접촉 수첨 반응시킨다. 여과하여 촉매를 제거한 후, 용매를 증발시키고 잔류물에 헥산을 첨가한다. 침전물을 여과하여 표제화합물 19.4g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 2.19(3H,s,NHCOCH3), 2.8-3.4(4H,C2-H & C3-H), 6.88(1H,d,J=9.0Hz, C7-H), 8.34(1H,d,J=9.0Hz,C6-H)
(2) 5-아세틸아미노-8-디메틸 아미노 프로필 아미노-4-티오크로마논 :
446mg의 5-아세틸 아미노-8-아미노-4-티오크로마논과 620mg의 3-(디메틸 아미노)프로필 클로라이드ㆍ히드로클로라이드 혼합물을 145℃에서 15분간 가열하였다. 냉각후, 혼합물에 10% 수산화 나트륨 수용액을 첨가한 다음 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 디클로로메탄층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 건조시켰다. 용매를 증발 건고하여 잔류물을 용리제로서 클로로포름-메탄올(20:1)의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시킨다. 표제화합물을 함유하는 획분으로 부터 용매를 증발시켜 황색 유상의 물질 225mg을 얻었다.
NMR(CDCl3) δ : 1.6-2.0(2H,m,NHCH2CH2CH2N), 2.18(3H,s,NHCOCH3), 2.28(6H,s,NMe2), 2.45(2H,t,J=6.6Hz,NHCH2CH2CH2N), 2.7-3.4(6H,m,NHCH2CH2CH2N, C2-H & ; C3-H), 6.79(1H,d,J=9.0Hz,C7-H), 8.37(1H,d,J=9.0Hz,C6-H)
(3) 9-에틸-1,2-디히드로-4-(3-디메틸 아미노)프로필 아미노-9-히드록시-12H-티이노[4,3,2-데]피라노[3',4 : 6,7"-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10.13(9H,15H)-디온ㆍ디히드로클로라이드 :
상기 (2)에서 제조된 화합물 225g과 진한 염산 5㎖의 혼합물을 70-80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각후, 혼합물을 10% 수산화나트륨 수용액으로 약 알칼리로 만들었다. 반응물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고 추출물을 포화 염화나트륨수용액으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발 건고하여 잔류물에 메탄올 5㎖와 진한 염산 1㎖를 첨가한다. 그런다음 용매를 증발 건고한다. 이러한 과정을 4회 반복한다.
얻어진 잔류물에 167mg의 7,8-디히드로-4-에틸-4-히드록시-1H-피라노[3,4-f]인돌리진-3,6,10(4H)트리온과 10㎖의 아세트산을 첨가한 혼합물을 6시간 동안 환류시킨다. 냉각후, 여과하여 침전물을 수집하고 에틸아세테이트, 클로로포름으로 세척한 후, 에테르로 세척하고 최종적으로 건조시켜 적갈색 분말을 얻었다. 분말을 고속 액체 크로마토그래피[컬럼 : nucleocil C18(Nagel사 제조) ; 용리제 : 메탄올과 물(7 : 3, 염산으로 pH3으로 조절)]로 정제시켜 적자색 결정의 표제화합물 62mg을 얻었다.
융점 : 265-270℃
NMR(D2O) δ : 1.04(3H,t,J=7.0,Hz,CH2CH3), 1.9-2.3(4H,m,CH2CH3및 NHCH2CH2CH2NMe2),3.02(6H,s,NMe2),2.9-3.5(8H,m,C2-H,C3-H,및 NHCH2CH2CH2NMe2), 4.06(1H,d,J=20Hz,C12-H), 4.21(1H,d,J=20Hz,C12-H), 5.42(2H,br.s,C15-H), 7.13(1H,d,J=9.0Hz,C5-H), 7.16(1H,s,C8-H), 7.44(1H,d,J=9.0Hz, C6-H)
Figure kpo00048
: 1746, 1653, 1608, 1533, 1416, 1161
원소분석 : (C27H30N4O4Sㆍ2HClㆍH2O)
계산치(%) : C ; 54.27, H ; 5.73, N ; 9.38
실측치(%) : C ; 54.71, H ; 5.63, N ; 9.52
[실시예 14]
9-에틸-2,3-디히드로-9-히드록시-4-메톡시-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4' : 6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10.13(9H,15H)-디온(일반식 IA에서, Z=-CH2-,R1=4-OMe,R2=H,R3=Et)의 제조
(1) 8-니트로-3,4-디히드로-5-메톡시-1-(2H)-나프탈레논 :
5㎖의 N,N-디메틸포름 아미드에 415mg의 8-니트로-3,4-디히드로-5-히드록시-1(2H)-나프탈레논을 녹인다. 이 용액에 60% 수소화 나트륨 88mg을 첨가한 혼합물을 5분 동안 교반한다. 반응물에 요드화메틸 0.38mg을 첨가하고 1시간 더 교반하였다.
반응물을 빙수에 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시켜 농축시킨다. 용매를 증발 건고한다. 잔류물에 에테르와 n-헥산의 혼합 용매를 첨가하고 여과하여 침전물을 수집하고 표제화합물 385mg을 얻었다.
융점 : 90-100℃(분해)
NMR(CDCl3) δ : 1.8-2.4(2H,m,C3-H), 2.4-3.1(4H,m,C2-H,C4-H), 3.92(3H,s,OCH3), 6.95(1H,d,J=9.0Hz,C6-H), 7.42(1H,d,J=9.0Hz,C7-H)
원소분석 : (C11H11NO4)
계산치(%) : C ; 59.72, H ; 5.01, N ; 6.33
실측치(%) : C ; 59.82, H ; 5.09, N ; 6.27
(2) 8-아미노-3,4-디히드로-5-메톡시-1(2H)-나프탈레논ㆍ히드로클로라이드 :
에탄올과 디옥산(1 : 1)의 혼합 용매 20㎖에 상기 (1)에서 제조한 화합물 320mg을 용해시켰다. 이 용액에 아세트산 5적을 가하고 산화 백금 50mg을 첨가한 혼합물을 접촉 수첨반응 하였다.
여과하여 촉매를 제거하였다. 여액에 1N 염산 1.6㎖를 첨가한다. 용매를 증발 건고시키고 잔류물에 에테르를 첨가하였다. 여과하여 침전물을 수집하고, 표제화합물 273mg을 얻었다.
융점 : 165-175℃(분해)
NMR(D2O) δ : 1.8-2.4(2H,m,C3-H),2.4-3.2(4H,m,C2-H,C4-H), 3.91(3H,s,OCH3), 7.29(2H,s,C6-H,C7-H)
원소분석 : (C11H13NO2ㆍHClㆍ1/4H2O)
계산치(%) : C ; 56.90, H ; 6.31, N ; 6.03
실측치(%) : C ; 56.94, H ; 6.29, N ; 6.08
(3) 9-에틸-2,3-디히드로-9-히드록시-4-메톡시-1H,12H-벤조[데]피라노[3'4' : 6,7] 인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13-(9H,15H)-디온:
25㎖의 아세트산에 상기 (2)에서 제조한 화합물 500mg과 530mg의 7,8-디히드로-4-에틸-4-히드록시-1H-피라노[3,4 : f]인돌리진-3,6,10(4H)-트리온을 용해시킨 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반한다. 냉각후 여과하여 침전물을 수집하고 클로로포름과 에테르로 연속하여 세척하여 550mg의 표제화합물을 얻었다.
융점 : 265-270℃(분해)
NMR(DMSO-d6) : 0.89(3H,t,J=7.0Hz,CH3), 1.7-2.2(4H,m,C2-H,CH3CH2), 2.9-3.3(4H,m,C1-H,C3-H), 3.99(3H,s,OCH3), 5.25(2H,s,C15-H), 5.47(2H,s,C12-H), 7.32(1H,s,C8-H), 7.77(1H,d,J=9.0Hz,C5-H), 8.08(1H,d,J=9.0Hz,C6-H)
Figure kpo00051
: 1746, 1659, 1608
원소분석 : (C24H22N2O5ㆍ1/4H2O)
계산치(%) : C ; 68.15, H ; 5.36, N ; 6.62
실측치(%) : C ; 67.92, H ; 5.29, N ; 6.69
[실시예 15]
4-(2-디에틸아미노)에틸아미노-1,2-디히드로-9-에틸-9-히드록시-12H-티이노[4,3,2-데]피라노-[3',4' : 6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10.13(9H,15H)-디온ㆍ디히드로클로라이드(일반식 IA에서, Z=-S-,R1=Et2NCH2CH2NH,R2=H,R3=Et)의 제조
(1) 5-아세틸아미노-8-(2-디에틸아미노)에틸아미노-4-티오크로몬 :
5㎖의 디에틸아세트아미드에 227mg의 5-아셀틸아미노--8-아미노-4-티오크로몬과 540mg의 2-(디에틸아미노)-에틸클로라이드 히드로클로라이드를 녹인다. 이 용액에 210mg의 탄산칼륨을 가하고 145℃에서 10시간동안 교반한다. 반응 혼합물에 물을 넣고 10% 수산화나트륨 수용액으로 알칼리화 한 다음 에틸아세테이트로 추출한다. 이 추출물을 물로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조한 다음 용매를 증발 건고한다. 잔류물을 용리제로서 클로로포름과 메탄올 (20 : 1)의 혼합용매를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 표제화합물을 함유하는 획분을 농축하여 상기 표제화합물 125mg을 적갈색의 유상으로 얻었다.
NMR(CDCl3) δ : (1.10(6H,t,J=7.0Hz,N(CH2CH3)2), 2.25(3H,s,NHCOCH3), 2.4-3.3(8H,m,NHCH2CH2N(CH2CH3)2), 6.97(1H,d,J=10.0Hz,C3-H), 6.98(1H,d,J=9.0Hz,C7-H), 7.86(1H,d,J=10.0Hz,C2-H), 8.80(1H,d,J=9.0Hz,C6-H)
(2) 5-아세틸아미노-8-(2-디에틸아미노)에틸아미노-4-티오크로마논 :
10㎖의 아세트산에 125mg의 5-아세틸아미노-8-(2-디에틸아미노)에틸아미노-4-티오크로몬을 녹였다. 이 용액에 120mg의 10% 팔라듐-탄소를 가하고 이 용액을 접촉 수첨 반응시켰다. 여과하여 촉매를 제거하고 여액을 증발 건고했다. 잔류물을 용리제로 클로로포름 및 메탄올(20 : 1)의 혼합 용매를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 표제화합물을 함유하는 획분을 농축하여 83㎖의 표제화합물을 적갈색의 유상으로 얻었다.
NMR(CDCl3) δ : 1.14(6H,t,J=7.0Hz,N(CH2CH3)2), 2.19(3H,s,NHCOCH3), 2.78(4H,q,J=7.0Hz,N(CH2CH3)2), 2.5-3.5(8H,m,C2-H,C3-H, 및 NHCH2CH2N), 6.79(1H,d,J=9.0Hz, 또는 C7-H), 8.36(1H,d,J=9.0Hz,C7-H, 또는 C8-H)
(3) 4-(2-디에틸 아미노)에틸-1,2-디히드로-9-에틸-9-히드록시-12H-티이노[4,3,2-데]파라노[3',4' : 6,7]인돌리지노-[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온ㆍ디히드로클로라이드 :
2㎖의 농염산에 80mg의 5-아세틸 아미노-8-(2-디에틸 아미노)에틸-4-티오크로마논을 용해시키고 이 혼합물을 80℃에서 3시간 교반하였다. 냉각후, 이 혼합물을 10% 수산화 나트륨 수용액으로 알칼리화 한후 디클로로메탄으로 3회 추출한디. 이 추출물을 포화 염화 나트륨 수용액으로 포화시킨 후 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증발건고하고 잔류물에 메탄올과 1㎖의 농염산을 첨가한 다음 용매를 증발 건고한다.
용매와 염산의 첨가 제거를 4회 반복한다. 최종적으로 얻어진 잔류물에 34mg의 7,8-디히드로-4-에틸-4-히드록시-1H-피라노[3,4-f]인돌리진-3,6,10(4H)트리온 및 3㎖ 아세트산을 가하고 7시간 환류한다. 반응 혼합물을 농축 시켜 약 1㎖되도록 한다.
농축 에틸 아세테이트에 가하고 여과하여 침전물을 얻은 다음 에틸 아세테이트, 클로로포름 및 에테르로 세척한 다음 건고하여 적갈색 분말을 얻었다. 이 물질을 고속 액체 크로마토그래피(컬럼 : nucleocilc18; 용리제 : 염산으로 pH를 3으로 조정한 메탄올/물(7/3)의 혼합용매)하여 적자색 결정의 표제화합물 39mg을 얻었다.
융점 : 215-220℃
NMR(DMSO-d6) δ : 0.88(3H,t,J=7.0Hz,CH2,CH3), 1.25(6H,t,J=7.0Hz,N(CH2CH3)2), 1.88(2H,q,J=7.0Hz,H2CH3), 3.1-3.4(8H,m,NHCH2CH2N(CH2CH3)2), 3.47(2H,m,C1-H), 3.81(2H,m,C2-H), 5.28(2H,s,C14-H), 5.46(2H,s,C12-H), 7.27(1H,s,C8-H), 7.59(1H,d,J=10.0Hz,C5-H), 7.91(1H,d,J=10.0,C6-H)
Figure kpo00055
: 1743, 1653, 1614, 1533, 1419, 1296
원소분석 : (C28H32H4O4Sㆍ2HClㆍ3/2H2O)
계산치(%) : C ; 54.19, H ; 6.01, N ; 9.03
실측치(%) : C ; 54.24, H ; 5.91, N ; 9.04
[실시예 16]
4-시아노-1,2-디히드로-9-에틸-9-히드록시-12H-티이노[4,3,2-데]피라노[3',4' : 6,7]인돌리지노[1,2-b]-퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온(일반식 IA중, Z=-S-,R1=4-CN,R2=H,R3=Et)의 제조
(1) 5-아세틸 아미노-8-시아노-4-티오크로마논
1.762mg의 5-아세틸 아미노-8-아미노-4-티오크로마논에 28% 염산 및 7.5g의 어름을 가한다. 이 혼합물에 0.552g의 아질산 나트륨을 함유하는 수용액 2㎖를 내부온도를 0℃로 유지하면서 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반한 다음 탄산 나트륨으로 중화하여 디아조늄염의 수용액을 제조한다.
7.5㎖의 물에 1.90g의 염화철(Ⅱ)을 현탁시킨다. 이 현탁액에 3.19g의 시안화 칼륨을 함유하는 수용액 6.5㎖를 첨가하고 아이스 배스에서 1시간 교반한 다음 다시 13㎖의 에틸 아세테이트를 가하여 2상을 형성한다. 상기 디아조늄의 수용액을 2층 혼합물에 가하고 0℃에서 30분간 격렬하게 교반한 다음 실온에서 30분, 80℃에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물에 클로로포름을 첨가하고 격렬하게 진탕한다. 여과하여 불용 물질을 제거하고 클로로포름층을 분리한다. 수층을 다시 클로로포름으로 2회 추출한다. 합한 클로로포름층을 물 및 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 세척한 다음 건조한 후 용매를 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔컬럼 크로마토그래피하여 표제화합물을 함유하는 클로로포름 획분을 농축한다. 잔류물에 헥산을 첨가하여 생성 침전물을 여과하여 모으고 건조하여 980mg의 표제화합물을 얻었다.
융점 : 192-196℃
NMR(CDCl3) δ : 2.26(3H,s,CH3), 3.0-3.5(4H,m,C2-H 및 C3-H), 7.63(1H,d,J=9.0Hz,C6-H 또는 C6-H), 8.62(1H,d,J=9.0Hz,C7-H 또는 C6-H)
Figure kpo00057
: 3136, 2218, 1704, 1644
(2) 5-아미노-8-시아노-4-티오크로마논 :
6㎖의 농염산에 상기 (1)에서 제조한 화합물 202mg을 녹이고, 이 용액을 80-90℃에서 4시간 가열한다. 냉각후, 이 혼합물을 10% 수산화 나트륨 수용액으로 알칼리화한다. 이 혼합물을 클로로포름으로 4회 추출하고, 이 추출물을 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척한 후 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 다음 용매를 증발시킨다. 잔류물을 용리제로서 클로로포름을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 한후 표제화합물을 함유하는 획분을 농축하였다. 잔류물에 헥산을 첨가하여 생성된 황색 결정을 여과 수집하여 155mg의 표제화합물을 얻었다.
NMR(CDCl3) δ : 2.9-3.4(4H,m,C2-H 및 C3-H), 6.36(1H,d,J=8.5Hz,C6-H), 7.31(1H,d,J=8.5Hz,C7-H)
Figure kpo00059
: 3430, 3310, 2206, 1629, 1605
(3) 4-시아노-1,2-디히드로-9-에틸-9-히드록시-12H-티이노[4,3,2-데]-피라노[3',4' : 6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13-(9H,15H)-디온 :
50㎖의 톨루엔에 상기 (2)에서 제조한 화합물 83mg 및 117mg의 4-에틸-7,8-디히드로-4-히드록시-1H-피라노[3,4-f]인돌리진-3,6,10(4H)-트리온을 가했다. 이 혼합물을 딘스타크기(Deanstark apparatus)중에서 30분 동안 가열 교반하고 소량의 p-톨루엔 술폰산을 혼합물에 가한후 7시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각하여 침적된 결정을 여과하여 수집한 후 클로로포름, 에틸아세테이트, 메탄올 및 에테르로 연속하여 세척한 다음 건조시켜 황색분말의 표제화합물 137mg을 얻었다.
융점 : 300℃이상(분해)
NMR(DMSO-d6) δ : 0.92(3H,t,J=7.0Hz,CH3CH2), 1.90(2H,q,J=7.0Hz,CH3CH2), 3.2-3.8(4H,m,C1-H 및 C2-H) 5.37(2H,br.s,C12-H), 5.46(2H,br.s,C15-H), 7.36(1H,s,C11-H), 7.97(2H,s,C5-H 및 C6-H)
Figure kpo00061
: 3400, 2944, 2224, 1747, 1662, 1611
원소분석 : (C27H17N3O4S)
계산치(%) : C ; 64.03, H ; 3.97, N ; 9.74
실측치(%) : C ; 63.95, H ; 4.05, N ; 9.55
[실시예 17]
4-아세틸 아미노 메틸-1,2-디히드로-9-에틸-9-히드록시-12H-티이노[4,3,2-데]피라노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온(일반식 IA에서, Z=-s-,R1=4-CH2NHAc,R2=H,R3=Er)의 제조
(1) 5-아세틸 아미노-8-아미노-4-티오 크로마논 :
실시예 16 (1)에서 제조한 화합물 980mg을 30㎖의 아세트산에 녹이고 이 용액에 900mg의 10% 팔라듐-탄소을 첨가해 접촉 수첨 반응시켰다. 여과하여 촉매를 제거하고 여액의 용매를 증발건고 했다. 잔류물에 15㎖ 농염산을 첨가하고 이 혼합물 80℃에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 농축 건고 하고, 소량의 물을 잔류물에 가한 다음 10% 수산화 나트륨 수용액으로 약알칼리로 만들었다. 이 혼합물을 10% 메탄올성 클로로포름으로 4회 추출했다. 이 추출액을 무수 황산 나트륨상에서 건조한 후 용매를 증발건고했다. 잔류물에 n-헥산을 첨가하고 생성된 황색 결정을 여과하여 수집하면 500mg의 표제화합물이 얻어진다.
융점 : 106-110℃이상
NMR(CDCl3) δ : 2.8-3.3(4H,m,C2-H 및 C3-H), 3.75(2H,s,-CH2NH2), 6.36(1H,d,J=8.3Hz,C6-H 또는 C7-H), 6.3-7.0(2H,m,NH2), 7.12(1H,d,J=8.3Hz,C7-H 또는 C6-H)
Figure kpo00063
: 3400, 3352, 3280, 1608
(2) 8-아세틸 아미노 메틸-5-아미노-4-티오크로마논 :
상기 (1)에서 제조한 화합물 117mg을 1% 피리딘-톨루엔 혼합용매 8㎖에 용해하였다. 이 용액에 1㎖의 8.8% 무수 아세트산-톨루엔을 빙냉 교반하면서 서서히 가한다. 실온에서 30분간 계속해서 교반한 후, 용매를 반응 혼합물로부터 증류시켜 제거하고 클로로포름을 가한다. 이 혼합물을 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척한다. 용매를 증발 건고하고, 잔류물에 소량의 에틸 아세테이트와 헥산을 첨가하여 생성된 결정을 여과하여 수집하면 178mg의 표제화합물을 얻는다.
NMR(CDCl3) δ : 1.99(3H,SCOCH3), 2.8-3.3(4H,m,C2-H 및 C3-H), 4.35(2H,d,J=4.6Hz,CH2NHCOCH3), 6.36(1H,d,J=8.5Hz,C6-H), 6.45-6.80(1H,m,NHCOCH3), 7.17(1H,d,J=8.5Hz,C7-H)
Figure kpo00065
: 3423, 3298, 2914, 1623, 1605, 1557
(3) 4-아세틸 아미노 메틸-1,2-디히드로-9-에틸-9-히드록시-12H-티이노[4,3,2-데]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]-퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 :
30㎖의 아세트산에 상기 (2)에서 제조한 화합물 746mg, 780mg의 4-에틸-7,8-디히드로-4-히드록시-1H-파라노[3,4-f]인돌리진-3,6,10(4H)-트리온 및 소량의 p-톨루엔 술폰산을 용해하고 이 혼합물을 100-110℃에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 증발 건고하고 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하여 침적된 결정을 여과하여 수집하고 에틸 아세테이트, 클로로포름, 에탄올로 연속해서 충분히 세척하고 건조하여 황색분말의 표제화합물 360mg을 얻었다.
융점 : 267-271℃(분해)
NMR(DMSO-d6) δ : 0.90(3H,t,J=7.0Hz,CH3,CH2), 1.88(2H,q,J=7.0Hz,CH3CH2), 1.95(3H,s,COCH3), 3.2-3.6(4H,m,C1-H 및 C2-H), 4.04(2H,br.d,J=6Hz,CH2NHCOCH3), 5.27(2H,br.s, C15-H), 5.43(2H,br.s,C12-H), 6.46(1H,s,OH), 7.33(1H,s,C7-H), 7.67(1H,d,J=8.5Hz,C5-H 또는 C6-H), 7.91(1H,d,J=8.5Hz,C6-H 또는 C5-H),
Figure kpo00067
: 3406, 1758, 1670, 1617, 1554
원소분석 : (C25H23N2O5Sㆍ3/4H2O)
계산치(%) : C ; 61.15, H ; 5.03, N ; 8.56
실측치(%) : C ; 61.25, H ; 4.97, N ; 8.36
[실시예 18]
4-아미노 메틸-1,2-디히드로-9-에틸-9-히드록시-12H-티이노[4,3,2-데]피라노[3',4' : 6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온ㆍ모노히드로 클로라이드(일반식 IA에서, Z=-S-,R1=4-CH2NH2,R2=H,R3=Et)의 제조
실시예 16에서 제조한 화합물 50mg을 50% 에탄올-디옥산 40㎖에 현탁시켰다. 이 현탁액에 2㎖의 농염산과 50mg의 산화 백금(Ⅳ)을 첨가하고 접촉 수첨 반응시켰다. 촉매를 여과한 후 여액을 증발시키고 건고한다. 잔류물에 10㎖의 10% 염산을 첨가하고 불용물질을 여과하여 제거했다. 용매를 증발건고 하고 잔류물을 고속 액체 컬럼 크로마토그래피[컬럼 : nucleocil-C18; 용리제 : 메탄올/물/1N염산(100/100/3)의 혼합용매]로 정제하여 9mg의 표제화합물을 얻었다.
융점 : 300℃ 이상
NMR(DMSO-d6) δ : 0.89(3H,t,J=7.0Hz,CH3CH2), 1.90(2H,q,J=7.0Hz,CH3CH2), 3.3-3.8(4H,m,C1-H 및 C2-H), 4.2-4.4(2H,m,CH2NH2), 5.29(2H,br.s,C15-H), 5.48(2H,br.s,C12-H), 6.4-6.6(1H,m,-OH), 7.34(1H,s,C8-H), 7.85(1H,d,J=9Hz,C5-H 또는 C6-H), 8.02(1H,d,J=9Hz,C6-H 또는 C5-H)
Figure kpo00069
: 3450, 1740, 1660,
원소분석 : (C23H21N3O4SHClㆍ3/4H2O)
계산치(%): C ; 56.94, H ; 4.88, N ; 8.66
실측치(%): C ; 57.03, H ; 4.92, N ; 8.54
[실시예 19]
4-아세틸 아미노-1,2-디히드로-9-에틸-9-히드록시-12H-티이노[4,3,2-데]필노[3',4' : 6,7]인 돌리지노-[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온(일반식 IA에서 Z=-S-, R1=4-NHAc,R2=H,R3=Et)의 제조
(1) 8-아세틸 아미노-5-아미노-4-티오크로마논 :
100㎖의 디클로로 메탄에 2.88g의 5.8-디아미노-4-티오크로마논을 녹였다. 이 용액에 2.07㎖의 트리에틸 아민을 첨가했다. 이 혼합물을 어름과 소금으로 냉각시키고, 1.05㎖의 아세틸 클로라이드를 함유하는 디클로로메탄 20㎖를 1시간에 걸쳐 가했다. 완전히 첨가한 후, 다시 1시간 동안 계속 교반 했다. 클로로포름을 가해 침전을 녹이고 클로로포름층을 물로 세척한 후, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조했다. 용매를 증발 건고하고 잔류물을 용리제로서 클로로포름-에틸 아세테이트(2 : 1)의 혼합 용매를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고 용매를 증발 시켜 표제화합물을 함유하는 획분을 얻었다. 이리하여 2.76g의 표제화합물이 피스타치오 색을 결정으로 얻어졌다.
NMR(CDCl3) δ : 2.17(3H,s,COCH3), 2.8-3.3(4H,m,C2-H 및 C3-H), 6.40(1H,d,J=9.0Hz,C6-H), 7.39(1H,d,J=9.0Hz,C7-H)
(2) 4-아세틸 아미노-1,2-디히드로-9-에틸-9-히드록시-12H-티이노[4,3,2-데]피라노[3'4' : 6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 :
40㎖의 톨루엔과 상기 (1)에서 제조한 화합물 300mg, 300mg의 7,8-디히드로-4-에틸-4-히드록시-1H-피라노[3,4-f]인돌리진-3,6,10(4H)-트리온 및 소량의 P-톨루엔 술폰산의 용액을 딘스타크기를 사용하여 6시간 환류하였다. 냉각후, 침적된 결정을 여과하여 수집하고 에틸 아세테이트, 클로로포름, 에탄올 및 에테르로 연속해서 충분히 세척하고 건조하여 352mg의 표제화합물을 얻었다.
융점 : 300℃ 이상
NMR(DMSO-d6) δ : 0.89(3H,t,J=7.2Hz,CH3CH2), 1.88(2H,q,J=7.2Hz,CH3CH2), 2.12(3H,s,NHCH3), 3.1-3.7(4H,m,C1-H 및 C2-H), 5.27(2H,br.s,C15-H), 5.43(2H,br.s,C12-H), 6.49(1H,s,OH), 7.32(1H,s,C8-H), 7.74(1H,d,J=9Hz,C5-H 또는 C6-H), 7.89(1H,d,J=C6-H 또는 C5-H)
Figure kpo00072
: 3430, 1745, 1700, 1655, 1605
원소분석 : (C24H21N3O5Sㆍ1/4H2O)
계산치(%) : C ; 61.59, H ; 4.63, N ; 8.98
실측치(%) : C ; 61.88, H ; 4.72, N ; 8.93
[실시예 20]
4-아미노-1,2-디히드로-9-에틸-9-히드록시-12H-티이노[4,3,2-데]피라노[3',4' : 6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온(일반식 IA에서, Z=-S-,R1=
4-NH2,R2=H,R3=Et)의 제조
실시예 19에서 제조한 화합물 352mg을 60% 황산 4㎖에 녹이고 이 용액을 100℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 빙수에 넣고 10% 수산화나트륨 수용액으로 알칼리화 했다. 황색 침전물을 여과하여 수집하고 물, 에탄올, 에틸 아세테이트, 클로로포름 및 에테르로 연속해서 충분히 세척하고 건조하여 257mg의 황색 분말을 표제화합물을 얻었다.
융점 : 260-262℃(분해)
NMR(DMSO-d6) δ : 0.88(3H,t,J=7.2Hz,CH3CH2), 1.87(2H,q,J=7.2Hz,CH3CH2), 3.0-3.6(4H,m,C1-H 및 C2-H), 5.18(2H,s,C15-H), 5.40(2H,s,C12-H), 5.65(2H,br,s,NH2), 6.43(1H,s,OH), 7.20(1H,s,C8-H), 7.31(1H,d,J=9.2Hz,C5-H 또는 C6-H), 7.70(1H,d,J=9.2Hz,C6-H 또는 C5-H)
Figure kpo00074
: 3460, 3358, 1746, 1656, 1596, 1158
원소분석 : (C22H19N3O4Sㆍ1/4H2O)
계산치(%) : C ; 62.03, H ; 4.61, N ; 9.86
실측치(%) : C ; 61.75, H ; 4.35, N ; 9.56
[실시예 21]
1,2-디히드로-9-에틸-9-히드록시-12H-티이노-[4,3,2-데]피라노[3',4' : 6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온(일반식 IA에서 Z=-S-,R1=H,R2=H,R3=Et)의 제조
55㎖의 10% 염산에 1g의 5-아세틸 아미노-8-아미노-4-티오크로마논을 현탁시켰다. 이 현탁액에 320mg의 아질산 나트륨을 함유하는 수용액 10㎖를 빙-염욕에서 냉각하에 첨가하고 이 혼합물을 30분간 교반한 후 9㎖의 냉차아인산에 넣었다. 혼합물을 10℃에서 10분간 교반한 후 실온에서 2일간 교반했다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 추출물을 수세한 후 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하였다. 무수 황산 나트륨상에서 건조했다. 용매를 증류하에 제거한 후, 잔류물을 헥산-클로로포름(1 : 1)의 혼합물로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하였다. 표제화합물 및 그의 아세틸화 이성체를 함유하는 획분으로 부터 용매를 증발시켰다.
잔류물에 5㎖의 농염산을 첨가하고 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 10% 수산화나트륨 수용액으로 알칼리화 하고 물 및 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조했다. 잔류물을 용리제로서 헥산-클로로포름(1:1)의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하였다. 목적 화합물을 함유하는 획분을 증발시켜 280mg의 표제화합물을 황색 오일상으로 얻었다.
NMR(CDCl3) δ : 2.9-3.0(4H,m,C2-H 및 C3-H), 6.35(1H,dd,J=7.8Hz,C6-H), 6.52(1H,dd,J=7.8Hz 1.1Hz,C8-H), 7.05(1H,t,J=7.8Hz,C7-H)
(2) 1,2-디히드로-9-에틸-9-히드록시-12H-티이노[4,3,2-데]-피라노[3',4' : 6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13-(9H,15H)-디온 :
30㎖의 톨루엔, 상기 (1)에서 제조한 화합물 276mg, 400mg의 7,8-디히드로-4-에틸-4-히드록시-1H-피라노[3,4-f]인돌리진-3,6,10(4H)-트리온 및 170mg의 p-톨루엔 술폰산의 혼합 용액을 딘스타크기를 사용하여 4.5시간 환류했다. 냉각후, 침적된 결정을 여과하여 수집하고, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 50% 물-메탄올, 메탄올 및 에테르로 연속해서 충분히 세척한 후 아세트산으로 재결정하여 273mg의 표제화합물을 얻었다.
융점 : 298-300℃(분해)
NMR(DMSO-d6) δ : 0.89(3H,t,J=7.2Hz,CH3CH2), 1.92(2H,q,J=7.0Hz,CH3CH2), 3.1-3.7(4H,m,C1-H 및 C2-H), 5.24(2H,s,C15-H), 5.43(2H,s,C12-H), 6.50(1H,s,OH), 7.33(1H,s,C8-H), 7.50(1H,dd,J=1.8Hz, 7.5Hz,C6-H), 7.68(1H,t,J=7.5Hz,C5-H), 7.90(1H,dd,J=1.8Hz,7.5Hz,C4-H)
Figure kpo00077
: 3538, 1746, 1662, 1614
원소분석 : (C22H18N2O4Sㆍ3/4CH3CO2H)
계산치 : C ; 62.52, H ; 4.69, N ; 6.20
실측치 : C ; 62.68, H ; 4.56, N ; 6.10
[실시예 22]
1,2-디히드로-9-에틸-4-(포르밀 피페라진-1-일)-9-히드록시-3H, 12H-피라노[3',4' : 6,7]인돌리지노[1,2-c]-벤조[ij][2,7]나프틸리딘-10,13(9H,15H)-디온(일반실 IA에서, Z=-NH-,
Figure kpo00078
(1) 3-아미노-4-(4-포르밀피페라진-1-일)니트로 벤젠 :
57g의 2-클로로-5-니트로 아닐린을 250㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 녹였다. 이 용액에 86g의 무수 피페라진을 가하고 150℃에서 48시간 가열하였다. 물을 반응 혼합물에 가한 후 클로로포름으로 추출했다. 추출물을 물로 세척한 후 건조했다. 용매를 증발 건고하고 잔류물에 에테르를 가했다. 침적된 결정을 여과하여 수집하여 20.4g의 표제화합물을 얻었다.
융점 : 180-190℃
NMR(DMSO-d6) δ : 2.6-3.8(8H,m,피페라진-H),5.43(2H,br.s,NH2), 6.99(1H,d,J=8.7Hz,C5-H), 7.44(1H,dd,J=8.6Hz,2.6Hz,C6-H), 7.57(1H,d,J=2.6Hz,C2-H), 8.08(1H,s,CHO)
Figure kpo00080
: 1662, 1512, 1335
원소분석 : (C11H14N4O3Sㆍ1//4H2O)
계산치 : C ; 51.86, H ; 5.75, N ; 21.99
실측치 : C ; 51.89, H ; 5.61, N ; 21.59
(2) 3-에톡시카르보닐에틸 아미노-4-(4-포르밀피페라진-1-일)-니트로 벤젠 :
25㎖의 N,N-디메틸 포름아미드에 상기 (1)에서 제조한 화합물 2.5g을 녹였다. 이 용액에 1.5g의 요드화 나트륨을 가한후 120℃에 가열하고 교반하면서 830mg의 무수 탄산 칼륨과 1.9㎖의 에틸 β-브로모프로피오네이트를 가한다. 1시간 후, 동량의 무수 탄산 칼륨과 에틸 β-브로모프로피오네이트를 다시 혼합물에 가하고, 120℃에서 격렬하게 교반하면서 하룻밤 동안 가열한다. 용매를 증발 건고하고 잔류물에 클로로포름을 가한다. 용매를 증발 건고하고 잔류물을 용리제로서 클로로포름-메탄올(50 : 1)의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제화합물을 함유하는 획분을 얻었다. 획분에서 용매를 증발시켜 1.0g의 표제화합물을 얻었다.
NMR(CDCl3) δ : 1.28(3H,t,J=7Hz,CH2CH3), 2.69(2H,t,J=6Hz,NHCH2CH2), 2.8-4.0(10H,m,NHCH2CH2,피페라진-H), 4.18(2H,q,J=7Hz,CH2CH3), 5.24(1H,t,NH), 6.95(1H,d,J=9Hz,C5-H), 7.43(1H,d,J=2Hz,C2-H), 7.59(1H,dd,J=9Hz,2Hz,C6-H), 8.11(1H,s,CHO)
Figure kpo00084
: 1732, 1674, 1522, 1338
(3) 3-카르복실 에틸 아미노-4-(4-포르밀피페라진-1-일)-니트로 벤젠 :
10㎖의 메탄올을 상기 (2)에서 제조한 화합물 1.0g을 녹였다. 이 용액에 1N의 수산화 나트륨 수용액 4.4㎖를 첨가하고 2시간 후, 1N 염산 4.5㎖를 첨가했다. 유기용매를 증발시킨후 여과하여 침전물을 수집하고 물 및 에테르로 세척하여 0.8g의 표제화합물을 얻었다.
NMR(DMSO-d6) δ : 2.5-3.1(4H,m,NHCH2CH2), 3.1-3.9(8H,m,피페라진-H), 5.63(1H,t,NH), 7.08(1H,d,J=8Hz,C5-H), 7.33(1H,d,J=2Hz,C2-H), 7.51(1H,dd,J=8Hz,2Hz,C6-H), 8.08(1H,s,CHO)
Figure kpo00086
: 1719, 1626, 1338
원소분석 : (C14H18N4O5)
계산치 : C ; 52.17, H ; 5.63, N ; 17.38
실측치 : C ; 51.96, H ; 5.78, N ; 17.25
(4) 3-카르복실 에틸 아미노-4-(4-포르밀 피페라진-1-일)-아미노 벤젠 :
30㎖의 에탄올과 30㎖의 디옥산에 상기(3)에서 제조한 화합물 700mg을 녹였다. 이 용액에 100mg의 산화 백금(Ⅳ)을 첨가하고 이 혼합물을 접촉 수첨반응 시켰다. 촉매를 제거한 후, 잔류물을 증발시키고 클로로포름-메탄올-에테르로 고체화 했다. 증발시켜 침전물을 수집하여 530mg의 표제화합물을 얻었다.
NMR(DMSO-d6) δ : 2.4-3.8(2H,m,NHCH2CH2, 피페라진-H), 5.82(1H,dd,J=8Hz,2Hz,C6-H), 5.91(1H,d,J=2Hz,C2-H), 6.63(1H,d,J=8Hz,C5-H), 8.02(1H,s,CHO)
Figure kpo00088
: 1716, 1644, 1521
원소분석 : (C14H20N4O3ㆍ1/2H2O)
계산치 : C ; 55.80, H ; 7.03, N ; 18.59
실측치 : C ; 56.07, H ; 7.22, N ; 17.98
(5) 5-아미노-8-(4-포르밀피페라진-1-일)-2,3-디히드로 퀴놀린-4-(1H)-온 :
12g의 인산과 상기 (4)에서 제조한 화합물 1.2g의 혼합물을 100℃에서 30분간 가열 교반했다. 반응 혼합물을 물에 넣고, 이 혼합물을 탄산 칼륨으로 중화한 후 클로로포름으로 추출하였다. 이 추출물을 물로 세척하고 건조했다. 용매를 증발 건고시키고 잔류물을 용리제로서 클로로포름-메탄올(30 : 1)의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제화합물을 함유하는 획분을 얻었다. 획분에서 용매를 증발시켜 0.27g의 표제화합물을 얻었다.
NMR(CDCl3) δ : 2.4-3.8(12H,m,C2-H,C3-H피페라진-H), 4.3-4.6(1H,br.s,NH), 5.60(2H,br.s,NH2), 5.85(1H,d,J=9Hz,arom-H), 6.92(1H,d,J=9Hz,arom-H),8.08(1H,s,CHO)
Figure kpo00090
: 1668, 1611, 1500
원소분석 : (C14H18N4O2ㆍ1/3H2O)
계산치 : C ; 59.98, H ; 6.71, N ; 19.99
실측치 : C ; 59.94, H ; 6.67, N ; 19.59
(6) 1,2-디히드로-9-에틸-4-(4-포르밀피페라진-1-일)-9-히드록시-3H,12H-피라노[3',4' : 6,7]인돌리지노[1,2-c]-벤조[ij][2,7]나트틸리딘-10,13(9H,15H)-디온 :
20㎖의 아세트산에 상기 (5)에서 제조한 화합물 2.0g과 7.8-디히드로-4-에틸-4-히드록시-1H-피라노[3,4-f]인돌리진-3,6,10-4H)-트리온을 녹였다. 이 용액을 질소기류하 100℃에서 6시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 용리제로서 클로로포름-메탄올(50 : 1)의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제화합물이 함유된 획분을 얻었다. 획분에서 용매를 증발시켜 335mg의 표제화합물을 얻었다.
융점 : 210-215℃(분해)
NMR(CDCl3) δ : 1.01(3H,t,J=7Hz,CH2CH3), 1.6-2.3(2H,m,CH2CH3), 2.4-4.2(12H,m,피페라진-H, C1-H, C2-H), 5.17(2H,s,C15-H), 5.29,5.70(2H,ABq,J=17Hz,C12-H), 7.53(1H,s,arom-H), 7.54(1H,s,arom-H), 7.64(1H,s,arom-H), 8.14(1H,s,CHO)
Figure kpo00092
: 1749, 1662, 1605
원소분석 : (C27H27N5O5ㆍ9/4H2O)
계산치 : C ; 59.83, H ; 5.86, N ; 12.92
실측치 : C ; 59.77, H ; 5.69, N ; 12.46
[실시예 23]
1,2-디히드로-9-에틸-9-히드록시-4-(페파리진-1-일)-3H,12H-피라노[3',4' : 6,7]인돌리지노 [1,2-c]-벤조[ij][2,7]나프틸리딘-10,13(9H,15H)-디온ㆍ디히드로 클로라이드(일반식 IA에서,
Z=-NH,
Figure kpo00093
R2=H2, R3=Et)의 제조
6N 염산 3㎖중 실시예 22에서 제조한 화합물 300mg을 100℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 얻어진 잔류물을 고속 액체 크로마토그래피[칼럼 : nucleocil-C18; 용리제 : 메탄올 및 물(3 : 7)의 혼합 용매로서 염산으로 pH 3으로 조정]하여 표제화합물 225mg을 얻었다.
융점 : 220-240℃(분해)
NMR(DMSO-d6) δ : 0.88(3H,t,J=7.0Hz,CH2CH3), 1.6-2.1(2H,m,CH2CH3), 2.8-5.2(12H,m,피페라진-H,C1-H,C2-H), 5.24(2H,s,C15-H 또는 C12-H), 5.43(2H,s,C15-H 또는 C12-H), 7.48(1H,s,C8-H), 7.44(1H,d,J=9Hz,arom-H), 7.64(1H,d,J=9Hz,arom-H)
Figure kpo00095
: 1760, 1675, 1630
원소분석 : (C26H27N5O4ㆍ2HClㆍ11/4H2O)
계산치 : C ; 52.40, H ; 5.83, N ; 11.75
실측치 : C ; 52.47, H ; 5.40, N ; 11.50
[실시예 24]
1,2-디히드로-9-에틸-9-히드록시-4-메톡시-12H-티이노[4,3,2-데]피라노[3',4' : 6,7]인돌리지노[1,2-b]-퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 : (일반식 IA에서, Z=-S-,R1=4-OMe, R2=H,R3=Et)의 제조
(1) 5-아세틸아미노-8-히드록시-4-티오크로마논 :
35%의 황산 3㎖에 3g의 5-아세틸 아미노-8-아미노-4-티오크로마논을 용해했다. 이 용액에 빙수 10㎖를 가하고 교반하면서 1.12g의 아질산 나트륨 수용액 13㎖를 적가했다. 다시 30분 동안 계속 교반하고 소량의 요소를 반응 혼합물에 가한 다음 32%질산 구리 용액 500㎖에 격렬하게 교반하면서 가했다. 이어서, 1.69g의 산화 구리(Ⅱ)를 가하고 이 혼합물을 30분간 교반한 후 클로로포름으로 추출했다. 이 혼합물을 무수 황산 나트륨상에서 건조했다. 용매를 증발시키고 잔류물을 용리제로서 헥산-에틸 아세테이트(1 : 1)의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하였다. 목적 혼합물이 함유된 획분으로부터 용매를 제거하여 290mg의 표제화합물을 얻었다.
NMR(CDCl3) δ : 2.23(3H,s,COCH3), 3.0-3.4(4H,m,C2-H 및 C3-H), 7.09(1H,d,J=9.2Hz,C7-H), 8.40(1H,d,J=9.2Hz,C6-H)
(2) 5-아세틸 아미노-8-메톡시-4-티오크로마논 :
20㎖의 아세톤에 상기 (1)에서 제조한 화합물 180mg, 0.1㎖의 요드화 메틸 및 110mg의 탄산 칼륨을 첨가하고 이 혼합물을 3.5시간 환류했다. 용매를 제거한 후, 에틸 아세테이트를 잔류물에 가하고 이 혼합물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척한 후, 무수 황산 나트륨상에서 건조했다. 증류하여 용매를 제거하고 잔류물을 용리제로서 클로로포름-에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하였다. 목적화합물을 함유하는 획분으로부터 용매를 제거하여 174mg의 표제화합물을 얻었다.
NMR(CDCl3) δ : 2.21(3H,s,COCH3), 2.9-3.4(4H,m,C2-H 및 C3-H), 3.90(3H,s,OCH3), 7.0(1H,d,J=9.3Hz,C7-H), 8.45(1H,d,J=9.3Hz,C6-H)
(3) 5-아미노-8-메톡시-4-티오크로마논 :
상기 (2)에서 제조한 화합물 172mg을 35% 황산 3㎖에 녹이고 이 용액을 50-60℃에서 5시간 교반했다. 냉각후, 이 혼합물을 중탄산 나트륨으로 중화했다. 이 혼합물을 클로로포름으로 3회 추출하고 추출물을 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조했다. 용매를 증류하여 제거하고 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트(5 : 1)의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하였다. 목적화합물을 함유하는 획분을 농축하여 123mg의 표제화합물을 얻었다.
NMR(CDCl3) δ : 2.8-3.3(4H,m,C2-H 및 C3-H), 3.80(3H,s,OCH3), 6.35(1H,d,J=9.0Hz,C6-H 또는 C7-H), 6.89(1H,d,J=9.0Hz,C7-H 또는 C6-H)
(4) 1,2-디히드로-9-에틸-9-히드록시-4-메톡시-12H-티이노[4,3,2-데]피라노[3',4' : 6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 :
5㎖의 아세트산에 상기 (3)에서 제조한 화합물 120mg 및 4-에틸-7,8-디히드로-1H-피라노[3,4-f]인돌리진-3,6,10(4H)-트리온150mg을 녹였다. 이 용액을 4시간 동안 가열 환류한 후 냉각했다. 여과하여 침전물을 수집하고 에틸 아세테이트 및 클로로포름으로 충분히 세척하고 건조하여 170mg의 표제화합물을 황색 결정으로 얻었다.
융점 : 289-292℃
NMR(DMSO-d6) δ : 0.88(3H,t,J=7Hz,CH2CH3), 1.88(2H,q,J=7Hz,CH3CH2), 3.15-3.45(4H,m,C1-H 및 CH2), 4.02(3H,s,OCH3), 5.25(2H,br.s,C15-H), 5.43(2H,br.s,C12-H), 6.49(1H,s,OH), 7.30(1H,s,C8-H), 7.84(1H,d,J=9.9Hz,C5-H 또는 C6-H), 8.08(1H,d,J=9.9Hz,C6-H 또는 C5-H)
Figure kpo00100
: 3466, 3100, 2938, 1743, 1659, 1602
원소분석 : (C23H20N2O5ㆍ1/2H2O)
계산치 : C ; 62.01, H ; 4.75, N ; 6.29
실측치 : C ; 62.20, H ; 4.78, N ; 6.13
[실시예 25]
1,2-디히드로-4,9-디히드록시-9-에틸-12H-티이노[4,3,2-데]피라노[3',4' : 6,7]인돌리지노[1,2-b]-퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 : (일반식 IA에서, Z=-S-,R1=4-OH, R2=H, R3=Et)의 제조
47% 브롬화수소산 5㎖에 실시예 24에 제조한 화합물 102mg을 첨가하고 이 혼합물을 질소 기류하에서 7.5시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 빙수에 넣고 10% 수산화 나트륨 수용액으로 알칼리화 했다. 불용성 물질을 제거하고 이 혼합물을 농염산으로 다시 산성화 했다. 여과하여 침전물을 수집하고 물, 에탄올 및 에틸아세테이트로 세척하고 건조하여 95mg의 표제화합물을 황색 분말로 얻었다.
융점 : 250℃ 이상(분해)
NMR(DMSO-d6) δ : 0.89(3H,t,J=7Hz,CH3CH2), 1.87(2H,q,J=7Hz,CH3CH2), 3.0-3.6(4H,m,C1-H및 C2-H), 5.21(2H,br,s,C15-H), 5.41(2H,br,s,C12-H), 6.43(1H,s,C9-OH), 7.26(1H,s,C8-H), 7.44(1H,d,J=9Hz,C5-H 또는 C6-H)
: 3406, 1746, 1653, 1581
원소분석 : (C22H18N2O5Sㆍ5/5H2O)
계산치 : C ; 59.38, H ; 4.64, N ; 6.29
실측치 : C ; 59.36, H ; 4.64, N ; 5.99
[실시예 26]
4-클로로-1,2-디히드로-9-에틸-9-히드록시-3H,12H-피라노[3',4' : 6,7]인돌리지노[1,2-c]벤조[ij][2,7]-나프틸리딘-10,13(9H,15H)-디온: (일반식 IA에서, Z=-NH-, R1=4-Cl, R2=H, R3=Et)의 제조
(1) 2-시아노 메틸 아미노-4-니트로 클로로 벤젠 :
700㎖의 디클로로메탄에 103g의 2-클로로-5-니트로 아닐린으로 현탁시켰다. 이 현탁액에 55㎖의 아크릴로 니트릴을 가한 다음 8㎖의 트리톤 B를 실온에서 교반하에 적가한다. 1시간 후, 30㎖의 아크릴로 니트릴과 5㎖의 트리톤 B를 다시 첨가하고 이 혼합물을 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에 클로로포름을 가하고 물로 세척한 후 건조한다. 이 혼합물을 농축하고 농축물에 에테르를 가한다. 여과하여 침전물을 수집하여 65g의 표제화합물을 얻었다.
융점 : 130-140℃
NMR(CDCl3) δ : 2.74(2H,t,J=6.5Hz,CH2CN), 3.67(2H,q,J=6.5Hz,NHCH2), 4.5-5.3(1H,br,NH), 7.2-7.8(3H,m,arom-H)
Figure kpo00104
: 2254, 1533, 1344
원소분석 : (C9H8N3O2Cl)
계산치 : C ; 47.91, H ; 3.57, N ; 18.62
실측치 : C ; 47.87, H ; 3.53, N ; 18.69
(2) 2-카르복시 메틸 아미노-4-니트로 클로로 벤젠 :
상기 (1)에서 제조한 화합물 65g, 아세트산 130㎖ 및 농염산 325㎖의 혼합물을 교반하면서 80℃에서 30분간 가열한 다음 냉각한다. 반응 혼합물에 물을 가한다. 여과하여 침전물을 수집하고 물 및 에테르로 세척하여 55g의 표제화합물을 얻었다.
융점 : 160-162℃(분해)
NMR(CDCl3+CD3OD) δ : 2.69(2H,t,J=6Hz,CH2CN), 3.57(2H,t,J=6Hz,NHCH2), 7.2-7.8(3H,m,arom-H)
Figure kpo00106
: 1719, 1530, 735
원소분석 : (C9H9N2O4Clㆍ1/5H2O)
계산치 : C ; 43.54, H ; 3.82, N ; 11.28, Cl ; 14.28
실측치 : C ; 43.79, H ; 3.50, N ; 11.53, Cl ; 14.87
(3) 4-아미노-2-카르복시 에틸 아미노 클로로 벤젠 :
상기 (2)에서 제조한 화합물 10g을 260㎖의 에탄올-디옥산(1 : 1) 혼합물에 녹이고 촉매로서 라니니켈을 사용하여 접촉 수첨 반응시켰다. 촉매를 제거하고 여액을 농축하여 10g의 표제화합물을 얻었다.
융점 : 90-105℃
NMR(CDCl3+CD3OD) δ :2.63(2H,t,J=6.5Hz,CH2CN), 3.43(2H,t,J=6.5Hz,NHCH2), 6.07(1H,s,arom-H), 6.0-6.4(1H,s,arom-H),7.0-7.3(1H,arom-H)
Figure kpo00108
: 1608, 1512, 633
원소분석 : (C9H11N2O2Cl ㆍ1/4H2O)
계산치 : C ; 49.32, H ; 5.06, N ; 12.78
실측치 : C ; 49.48, H ; 5.36, N ; 12.76
(4) 1H-5-아미노-4-옥소-8-클로로-2,3-디히드로 퀴놀린 :
100g의 폴리인산과 상기 (3)에서 제조한 화합물 9.0g의 혼합물을 교반하면서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고 탄산칼륨으로 중화한 후 클로로포름으로 추출했다. 추출물을 건조하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2.55g의 표제화합물을 얻었다.
NMR(CDCl3) δ : 2.68(2H,t,J=7.5Hz,CH2CN), 3.58(2H,t,J=7.2Hz,NHCH2), 5.86(1H,d,J=8.5Hz,arom-H), 4.0-7.0(3H,br,NH,NH2), 7.06(1H,d,J=8.5Hz,arom-H)
(5) 4-클로로-1,2-디히드로-9-에틸-9-히드록시-3H,12H-피라노-[3',4' : 6,7]인돌리지노[1,2-c]벤조[ij][2,7]나프틸리딘-10,13(9H,15H)-디온 :
5㎖의 아세트산에 상기 (4)에서 제조한 화합물 350mg과 7,8-디히드로-4-에틸-4-히드록시-1H-피라노[3,4-f]인돌리진-3,6,10(4H)-트리온 468mg을 용해하고, 이 용액을 90℃에서 5시간 교반했다. 냉각후, 여과하여 침전물을 수집하고 클로로포름-메탄올로 녹였다. 그런 다음, 이 용액에 에테르를 가하고 여과하고 침전물을 수집하여 60mg의 표제화합물을 얻었다.
융점 : 230-240℃(분해)
NMR(CDCl3+CD3OD) δ : 1.04(3H,t,J=7Hz,CH2CH3), 1.7-2.2(2H,m,CH2CH3), 3.6-3.9(2H,m,CH2), 5.22(2H,s,C15-H), 5.32-5.67(2H,ABq,J=16Hz,C12-H), 7.4-7.8(2H,C5-H,C6-H), 7.72(1H,s,C8-H)
Figure kpo00111
: 1746, 1662, 1608
원소분석 : (C22H18N3O4Cl ㆍ1/2H2O)
계산치 : C ; 61.05, H ; 4.42, N ; 9.71, Cl ; 8.21
실측치 : C ; 60.92, H ; 4.40, N ; 9.69, Cl ; 8.87
[실시예 27]
3-아세틸-1,2-디히드로-9-에틸-9-히드록시-12H-피라노[3',4' : 6,7]인돌리지노[1,2-c]벤조[ij][2,7]-나프틸리딘-10,13(9H,15H)-디온(일반식 IA에서, Z=-NAc-, R1=4-OMe, R2=H, R3=Et)의 제조
(1) 에틸 3-(2-메톡시-5-니트로 아닐리노)프로피오네이트 :
100g의 2-에톡시-5-니트로 아닐린을 120-130℃까지 가열하여 용융시키고 여기에 50g의 중탄산 나트륨을 가한 다음 100㎖의 에틸 β-브로모프로피오네이트를 2시간에 걸쳐 적가했다. 이 혼합물을 동일 온도에서 2시간 더 교반했다. 냉각후, 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 가하고 물 및 포화 염화 나트륨 수용액에서 세척한 후 무수 황산 나트륨상에서 건조했다. 용매를 제거하고 잔류물에 에테르를 가한 다음 여과하여 침적된 결정을 수집했다. 에탄올-헥산의 혼합 용매로 재결정하여 75.66g의 표제화합물을 얻었다.
NMR(CDCl3) δ : 1.27(3H,t,J=7.0Hz,CH3CH2), 2.66(2H,t,J=6.2Hz,C2-H), 3.60(2H,t,J=6.2Hz,C3-H), 3.94(3H,s,OCH3), 4.18(2H,q,J=7.0Hz,CH3CH2), 6.75(1H,d,J=8.8Hz,C'3-H), 7.41(1H,d,J=2.6Hz,C'6-H), 7.63(1H,dd,J=8.8Hz,2.6Hz, C'4-H)
(2) 3-(2-메톡시-5-니트로 아닐리노)프로피온산 :
100㎖의 에탄올과 상기 (1)에서 제조한 화합물 10g의 혼합물에 1N 수산화 나트륨 수용액 40㎖를 가하고 이 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 농축하여 약 30㎖로 만든 후, 70㎖의 물을 가했다. 이 혼합물을 염산으로 농축했다. 여과하여 침전물을 수집하고 10% 에탄올-물로 재결정하여 8.6g의 표제화합물을 얻었다.
NMR(CDCl3) δ : 2.74(2H,t,J=6.3Hz,C2-H), 3.65(2H,t,J=6.3Hz,C3-H), 3.94(3H,s,OCH3), 6.76(1H,d,J=8.7Hz,C'3-H), 7.42(1H,d,J=2.6Hz,C'6-H), 7.66(1H,dd,J=8.7Hz, 2.6Hz,C'4-H)
(3) 5-아미노-8-메톡시-2,3-디히드록 퀴놀린-4-(1H)-온 :
상기 (2)에서 제조한 화합물 8.59g을 130㎖의 디옥산, 130㎖의 에탄올 및 5㎖의 농염산을 함유하는 혼합 용매에 녹였다. 이 용액에 500mg의 산화 백금(Ⅳ)을 가해 접촉 수첨 반응 시켰다. 여과하여 촉매를 제거하고 용액을 증발 건고하여 3-(5-아미노-2-메톡시 아닐리노)프로피온산 히드로 클로라이드의 조품(粗品)을 얻었다. 이것을 250g의 폴리인산에 가하고 110-120℃의 온도에서 20분간 가열했다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 냉각시켰다. 반응 혼합물을 빙수에 넣고 충탄산 나트륨으로 중화한 다음 추출물을 에틸 아세테이트로 3회 세척했다. 추출물을 물 및 포화 염화 나트륨으로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조했다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트(3 : 1)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피했다. 표제화합물을 함유하는 획분을 농축하여 2.14g의 표제화합물을 얻었다.
NMR(CDCl3) δ : 2.73(2H,t,J=7Hz,C3-H),3.79(2H,t,J=7Hz,C2-H), 3.81(3H,s,OCH3), 5.92(1H,d,J=9Hz,C6-H 또는 C7-H), 6.88(1H,d,J=9Hz,C7-H 또는 C6-H)
(4) 5-벤질 옥시 카르보닐 아미노-6-메톡시-2,3-디히드로 퀴놀린-4(1H)-온 :
20㎖의 메틸렌 클로라이드에 상기 (3)에서 제조한 화합물 1.28g을 녹였다. 이 용액에, 0.6㎖의 피리딘과 1.1㎖의 벤질 옥시 카르보닐 클로라이드를 가하고 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조했다. 용매를 증발 시킨 후, 잔류물을 용리제로서 헥산-에틸 아세테이트(4 : 1)의 혼합 용매를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하였다. 표제화합물을 함유하는 획분을 농축하고 농축물에 헥산을 가했다. 여과로 결정을 수집하여 1.87g의 표제화합물을 얻었다.
NMR(CDCl3) δ : 2.70(2H,t,J=7Hz,C3-H), 3.56(2H,t,J=7Hz,C2-H), 3.83(3H,s,OCH3), 5.19(2H,s,CH2Ar), 6.84(1H,d,J=9Hz,C7-H), 7.2-7.55(5H,m,Ar), 7.60(1H,d,J=9Hz,C6-H)
(5) 1-아세틸-5-벤질 옥시 카르보닐 아미노-8-메톡시-2,3-디히드로퀴놀린-4-(1H)-온 :
20㎖의 메틸렌 클로라이드에 상기 (4)에서 제조한 화합물 510mg을 녹였다. 이 용액에 1.2㎖의 트리 에틸 아민 및 1.0㎖의 아세틸 클로라이드를 가한후 1시간 동안 환류 시켰다. 반응 혼합물을 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척한 후 무수 황산 나트륨상에서 건조했다. 용매를 제거하여 455mg의 표제화합물을 얻었다.
NMR(CDCl3) δ : 2.05(3H,s,COOH3), 2.6-3.6(4H,m,C2-H, 및 C3-H), 3.86(3H,s,OCH3), 5.21(2H,s,-CH2Ar), 7.2-7.6(6H,m,C2-H 및 Ar), 8.33(1H,d,J=9Hz,C6-H)
(6) 1-아세틸-5-아미노-8-메톡시-2,3-디히드로 퀴놀린-4(1H)-온 :
40㎖의 에탄올-디옥산(1 : 1) 혼합물에 상기 (5)에서 제조한 화합물 560mg을 녹였다. 여기에 100mg의 10% 팔라듐-탄소를 가하여 접촉 수첨 반응시켰다. 여과하여 촉매를 제거하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 헥산-에틸 아세테이트(1 : 1)의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하였다. 표제화합물을 함유하는 획분을 증발시켜 358mg의 표제화합물을 얻었다.
NMR(CDCl3) δ : 2.07(3H,s,COCH3), 2.3-3.0(2H,m,C3-H), 3.0-3.6(1H,m,C2-H), 3.77(3H,s,OCH3), 4.8-5.2(1H,m,C2-H), 6.56(1H,d,J=9Hz,C6-H), 7.07(1H,d,J=9Hz,C7-H)
(7) 3-아세틸-1,2-디히드로-9-에틸-9-히드록시-4-메톡시-12H-피라노[3'.4' : 6,7]인돌리지노[1,2-c]벤조[ij][2,7]-나프틸리딘-10,13(3H,9H,15H)-디온 :
20㎖의 아세트산에 상기 (6)에서 제조한 화합물 773mg과 7,8-디히드로-4-에틸-4-히드록시-1H-피라노[3,4-f]인돌리진-3,6,10(4H)-트리온 780mg을 녹인 다음 질소기류하에서 4.5시간 환류시켰다. 냉각 후, 용매를 제거하고 잔류물에 아세톤을 가했다. 여과하여 침전물을 수집하고 아세톤, 에틸 아세테이트 및 클로로포름으로 충분히 세척한 다음 건조하여 584mg의 표제화합물을 얻었다.
융점 : 292-295℃(분해)
NMR(CMSO-d6) δ : 0.88(3H,t,J=7Hz,CH3CH2), 1.88(2H,q,J=7Hz,H3CH2), 2.00(3H,s,COCH3), 3.14-3.44(4H,m,C2-H 및 C2-H), 4.02(3H,s,OCH3), 5.25(2H,br.s,C15-H), 5.43(2H,br.s,C12-H), 6.49(1H,s,OH), 7.30(1H,s,C8-H), 7.84(1H,d,J=9HZ,C5-H 또는 C6-H), 8.08(1H,d,J=9Hz,C6-H 또는 C5-H)
Figure kpo00120
: 3400, 2944, 1758, 1659, 1605
원소분석 : (C25H23N3O6ㆍ3/2H2O)
계산치 : C ; 61.47, H ; 5.36, N ; 8.60
실측치 : C ; 61.32, H ; 5.26, N ; 8.32
[실시예 28]
1,2-디히드로-9-에틸-9-히드록시-4-메톡시-12H-피라노[3',4' : 6,7]인돌리지노[1,2-c] 벤조[ij][2,7]-나프틸리딘-10,13(3H,9H,15H)-디온(일반식 IA에서, Z=-NH-, R1=4-OMe, R2=H, R3=Et)의 제조
47% 브롬산 5㎖와 실시예 27에서 제조한 화합물 114mg의 혼합물을 질소 기류하에서 2시간 동안 환류했다. 반응 혼합물을 빙수에 넣고 원심 분리하여 침전물을 수집한 다음 물, 아세톤 및 에탄올로 세척하고 건조하여 84mg의 표제화합물을 얻었다.
융점 : 300℃ 이상
NMR(DMSO-d6) δ : 0.88(3H,t,J=7Hz,CH3CH2), 1.86(2H,q,J=7Hz,CH3CH2), 3.1-3.8(4H,m,C1-H 및 C2-H), 3.94(3H,s,OCH3), 5.20(2H,br.s,C15-H), 5.41(2H,br.s,C12-H), 7.27(1H,s,C8-H), 7.38(1H,d,J=9Hz,C5-H 또는 C6-H), 7.89(1H,d,J=9Hz,C6-H 또는 C5-H)
Figure kpo00122
: 3412, 1746, 1659, 1608
원소분석 : (C23H21N3O5ㆍ2H2O)
계산치 : C ; 60.65, H ; 5.53, N ; 9.22
실측치 : C ; 60.64, H ; 5.26, N ; 8.96
[실시예 29]
4-아세틸 아미노-9-에틸-1,2-디히드로-9-히드록시-12H-피라노[4,3,2-데]피라노[3',4' : 6,7]인돌리지노-[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온(일반식 IA에서, Z=-O-, R1=4-NHAc, R2=H, R3=Et의 제조)
(1) 2-히드록시-4-니트로 페닐 아세트 아미드 :
10㎖의 피리딘 중 1.54g의 2-히드록시-4-니트로 아닐린의 용액에 2.05g의 무수 아세트산을 가하고 이 혼합물을 하룻밤동안 정치했다. 반응 혼합물을 빙수에 넣고 여과하여 황색 침전물을 수집한 다음 물로 세척하고 건조하여 2.12g의 황색 분말을 얻었다. 이 분말을 20㎖의 메탄올에 현탁시키고 여기에 1N 수산화나트륨 수용액 8.9㎖를 적가했다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하고 10% 염산으로 중화했다. 여과하여 침전물을 수집하고 물로 세척한 후 건조하여 1.4g의 표제화합물을 황색분말로 얻었다.
NMR(DMSO-d6) δ : 2.20(3H,s,CH3), 7.75(1H,d,J=3Hz,C3-H), 7.80(1H,dd,J=3 및 9Hz,C5-H), 8.38(1H,d,J=9Hz,C6-H),
(2) 3-(2-아세틸 아미노-6-니트로)페녹시-1-프로판올 :
200㎖의 N,N-디메틸 포름 아미드중 상기 (1)에서 제조한 화합물 10g의 용액에 505 수소화 나트륨 2.5g을 서서히 가한 후 이용액을 20분 동안 교반했다. 여기에 100mg의 18-크라운-6-에테르를 가한 후 7.2g의 3-클로로-1-프로판올을 적가했다. 이 혼합물을 80℃에서 2일 동안 교반했다. 반응 혼합물을 빙수에 넣고 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 10% 수산화나트륨 수용액 및 물로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조했다. 용매를 증발시켜 황색 고형 물질을 얻었다. 잔류물을 클로로포름-n-헥산의 혼합물로 재결정하여 63g의 표제화합물을 황색 결정으로 얻었다.
융점 : 133-135℃
NMR(CDCl3) δ : 1.70(1H,t,J=5Hz,OH), 2.00-2.30(2H,m,C2-H), 2.24(3H,s,CH3), 3.94(2H,dt,J=5 및 6Hz,C1-H), 4.32(2H,t,J=6.5Hz,C3-H), 7.77(1H,d,J=3Hz,Ar), 7.90(1H,dd,J=3 및 9Hz), 8.28(1H,br,s,NH), 8.58(1H,d,J=9Hz,Ar)
(3) 3-(2-아세틸 아미노-5-니트로)페녹시 프로피온산 :
150㎖의 아세톤에 상기 (2)에서 제조한 화합물 3.6g을 녹인 용액을 0℃까지 냉각한다. 2.67g의 무수 크롬산으로부터 제조한 죤슨 시약(Jones reagent) 약 7㎖를 서서히 가하고, 이 용액을 15분동안 교반 하였다. 여기에 600㎖의 물을 가했다. 여과하여 침전물을 수집하고 물로 세척한 다음 건조하여 2.8g의 표제화합물을 무색 분말로 얻었다.
융점 : 198-200℃
NMR(DMSO-d6) δ : 2.21(3H,s,CH3), 2.86(2H,t,J=6.5(Hz,C3-H), 4.36(2H,t,J=6.5Hz,C2-H), 7.80-8.00(2H,m,Ar), 8.42(1H,d,J=9Hz,Ar), 9.35(1H,br.s,NH)
(4) 8-아세틸 아미노-5-아미노-4-크로마논 :
상기 (3)에서 제조한 화합물 7.9g을 에탄올-물(170㎖-40m)의 혼합물에 가했다. 여기에 300mg의 산화백금(Ⅳ)을 가해 접촉 수첨 반응 시켰다. 여과하여 불용 물질을 제거하고 용매를 증발 건고 시켜 7.0g의 백색 분말을 얻었다. 이 분말을 30㎖의 농황산에 녹이고 이 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열했다. 이 혼합물에 빙수를 넣고 탄산 나트륨으로 염기화 한 다음 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조 한 후 용매를 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 클로로포름-메탄올(99:1)의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 했다. 표제화합물을 함유하는 획분을 증발시켜 1.5g의 표제화합물을 황색 분말로 얻었다.
NMR(CDCl3) δ : 2.17(3H,s,CH3), 2.81(2H,t,J=7Hz,C3-H), 4.52(2H,t,J=7Hz,C2-H), 6.25(1H,d,J=9Hz,C6-H), 8.15(1H,d,J=9Hz,C7-H)
(5) 4-아세틸 아미노-9-에틸-1,2-디히드로-9-히드록시-12H-피리노[4,3,2-데]피라노[3',4' : 6,7]인돌리치노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온 :
3㎖의 아세트산에 상기 (4)에서 제조한 화합물 70mg가 4-에틸-7,8-디히드로-4-히드록시-1H-피라노[3,4-f]인돌리진-3,6,10-(4H)-트리온 90mg을 녹인 후 질소 기류하 5시간 동안 환류시켰다. 냉각후, 여과하여 침전물을 수집하고 아세톤을 세척하고 아세트산으로 재결정하여 60mg의 표제화합물을 얻었다.
융점 : 280-285℃(분해)
Figure kpo00127
Mass m/e 447(M+), 403
[실시예 30]
4-아미노-9-에틸-1,2-디히드로-8-히드록시-12H-피라노[4,3,2-데]피라노[3',4' : 6,7]인돌리지노[1,2-b]-퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온(일반식 IA에서, Z=-O-, R1=4-NH, R2=H, R3=Et)의 제조
6N 염산 10㎖에 실시예 29에서 제조한 화합물 50mg을 가하고, 이 혼합물을 질소 기류하 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발 건고한 잔류물에 에탄올을 가했다. 이 조작을 3회 반복하여 황색 분말을 얻고 이를 메탄올로 재결정하여 40mg의 표제화합물을 황색 결정 분말로 얻었다.
융점 : 240-245℃(분해)
NMR(DMSO-d6) δ : 0.98(3H,t,J=7Hz,CH3), 5.20(2H,s,C12-H 또는 C15-H), 5.42(2H,s,C12-H 또는 C15-H), 6.43(1H,br.s,OH), 7.23(1H,s,C8-H), 7.37(1H,d,J=9Hz,C5-H), 7.60(1H,d,J=9Hz,C6-H)
Figure kpo00129
: 3420, 3360, 1750, 1655, 1600
원소분석 : (C22H19N3O6ㆍ1/4H2O)
계산치 : C ; 64.46, H ; 4.80, N ; 10.25
실측치 : C ; 64.77, H ; 5.11, N ; 10.21
상기 실시예에서 제조한 화합물 및 상기 실시예와 동일 또는 유사한 방법에 따라 제조한 화합물을 포함한 본 발명의 화합물을 하기 표에 나타냈다.
Figure kpo00130
Figure kpo00131
Figure kpo00132
Figure kpo00133
본 발명의 수많은 변형 및 개량이 상기 기술에 비추어 볼때 가능하다. 따라서 첨부된 청구의 범위는 이해되어야 하며 본 발명은 여기에 구체적으로 기술된 것 이상 달리 실시될 수 있다.

Claims (2)

  1. 하기 일반식 (Ⅰ)의 화합물 :
    Figure kpo00134
    상기식에서, R1및 R2는 각각 수소원자 ; 히드록시기 ; 탄소수 1-6개의 알킬기 ; 탄소수 1-6개의 알케닐기 ; 탄소수 1-6개의 알키닐기 ; 탄소수 1-6개의 알콕시기 ; 탄소수 1-6개의 아미노알콕시기 ; 할로겐원자 ; 니트로기 ; 시아노기 ; 메르캅토기 ; 탄소수 1-6개의 알킬티오기 ; 탄소수 1-6개의 히드록시 알킬기 ; 탄소수 1-6개의 할로게노 알킬기 ; 탄소수 1-6개의 시아노 알킬기 ; 탄소수 1-6개의 니트로 알킬기 ; 보호기 또는 탄소수 1-6개의 알킬기를 함유하여도 좋은 탄소수 1-6개의 아미노 알킬기 ; 아미노 부분에 보호기 또는 탄소수 1-6개의 알킬기를 갖어도 좋은 탄소수 1-6개의 아미노 알킬 아미노기 ; 탄소수 1-6개의 알킬기, 탄소수 1-6개의 알콕시기, 아미노기, 할로게노기, 니트로기 또는 시아노기를 갖는 탄소수 1-6개의 복소환 알킬기 ; 탄소수 1-6개의 알킬기, 탄소수 1-6개의 알콕시기, 아미노기(보호기를 함유하여도 좋음), 할로게노기, 니트로기, 시아노기 또는 보호기를 함유하여도 좋은 탄소수 1-6개의 복소환 알킬 아미노기, 복소환의 질소원자 또는 아미노 부분에 보호기 또는 탄소수 1-6개의 알킬기를 갖어도 좋은 아미노 복소환기 ; 복소환의 질소원자 또는 아미노 부분에 보호기 또는 탄소수 1-6개의 알킬기를 갖어도 좋은 복소환 아미노기; 보호기 또는 탄소수 1-6개의 알킬기를 갖어도 좋은 카바모일기 ; 탄소수 1-6개의 알킬기, 탄소수 1-6개의 알콕시기, 아미노기, 히드록시기, 할로게노기, 니트로기 및 시아노기를 갖어도 좋은 복소환 카르보닐기를 나타내며, R3는 탄소수 1-6개의 알킬기를 나타내고, Z는 산소, 황, 일반식 CH-R4(식중, R4는 수소원자 또는 탄소수 1-6개의 알킬기이다.) 또는 일반식 N-R5(식중, R5는 수소원자, 탄소수 1-6개의 알킬기 또는 아미노기의 보호기이다)를 나타내며, m 및 n은 각각 0,1 또는 2를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 일반식 (Ⅰ)에서 F환 치환기에 S형 입체 배위를 갖는 화합물.
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Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4939255A (en) * 1987-06-24 1990-07-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Hexa-cyclic camptothecin derivatives
US5552154A (en) * 1989-11-06 1996-09-03 The Stehlin Foundation For Cancer Research Method for treating cancer with water-insoluble s-camptothecin of the closed lactone ring form and derivatives thereof
JP3008226B2 (ja) * 1991-01-16 2000-02-14 第一製薬株式会社 六環性化合物
US5658920A (en) * 1991-01-16 1997-08-19 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted 1H,12H-benz-[DE]pyrano[3',4':6,7] indolizino[1,2-B]quinoline-10,13(9H,15H)-dione compound
US6407115B1 (en) * 1991-01-16 2002-06-18 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Hexa-cyclic compound
US6080751A (en) * 1992-01-14 2000-06-27 The Stehlin Foundation For Cancer Research Method for treating pancreatic cancer in humans with water-insoluble S-camptothecin of the closed lactone ring form and derivatives thereof
US5446047A (en) * 1992-07-23 1995-08-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Camptothecin analogues
US5391745A (en) * 1992-07-23 1995-02-21 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Methods of preparation of camptothecin analogs
US6504029B1 (en) 1995-04-10 2003-01-07 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Condensed-hexacyclic compounds and a process therefor
US5663177A (en) * 1995-05-31 1997-09-02 Smithkline Beecham Corporation Water soluble camptothecin analogs
US5670500A (en) * 1995-05-31 1997-09-23 Smithkline Beecham Corporation Water soluble camptothecin analogs
US5942386A (en) * 1995-06-07 1999-08-24 Thomas Jefferson University Anti-fungal agents and methods of identifying and using the same
SG50747A1 (en) * 1995-08-02 1998-07-20 Tanabe Seiyaku Co Comptothecin derivatives
SG88737A1 (en) 1996-10-30 2002-05-21 Tanabe Seiyaku Co S type 2-substituted hydroxy-2-indolidinylbutyric ester compounds and process for preparation thereof
KR19980076076A (ko) * 1997-04-04 1998-11-16 유현식 전선용 발포성 수지조성물
US6046209A (en) * 1997-05-27 2000-04-04 Smithkline Beecham Corporation Water soluble camptothecin analogs
IN189180B (ko) * 1997-07-09 2003-01-04 Chong Kun Dang Corp
JP4094710B2 (ja) 1997-11-06 2008-06-04 株式会社ヤクルト本社 新規なカンプトテシン誘導体
AU775373B2 (en) 1999-10-01 2004-07-29 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
FR2801309B1 (fr) * 1999-11-18 2002-01-04 Adir Nouveaux composes analogues de la camptothecine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
BR0214615A (pt) 2001-11-30 2004-09-14 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Composto hexacìclico
US8034831B2 (en) 2002-11-06 2011-10-11 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
WO2004073601A2 (en) * 2003-02-21 2004-09-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Process for the preparation of hexacyclic camptothecin derivatives
CN1964979B (zh) 2004-04-09 2011-07-27 中外制药株式会社 新颖的水溶性前药
TW200744603A (en) 2005-08-22 2007-12-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel anticancer concomitant drug
CN102060713A (zh) * 2010-12-09 2011-05-18 中华人民共和国嘉兴出入境检验检疫局 用于检测偶氮类染料的芳香胺半抗原及其制备方法
CN118221763A (zh) 2019-03-29 2024-06-21 免疫医疗有限公司 化合物及其缀合物
TW202140076A (zh) 2020-01-22 2021-11-01 英商梅迪繆思有限公司 化合物及其軛合物
MX2022009052A (es) 2020-01-22 2022-08-15 Medimmune Ltd Compuestos y conjugados de estos.
US11806405B1 (en) 2021-07-19 2023-11-07 Zeno Management, Inc. Immunoconjugates and methods
WO2023180484A1 (en) 2022-03-23 2023-09-28 Synaffix B.V. Antibody-conjugates for targeting of tumours expressing ptk7
IL315207A (en) 2022-03-23 2024-10-01 Synaffix B V Antibody pairs for targeting TROP-2 expressing tumors
WO2023180490A1 (en) 2022-03-23 2023-09-28 Synaffix B.V. Antibody-conjugates for targeting of tumours expressing nectin-4
AU2023237620A1 (en) 2022-03-23 2024-08-29 Synaffix B.V. Antibody-conjugates for targeting of tumours expressing carcinoembyronic antigen
WO2024140933A1 (zh) * 2022-12-30 2024-07-04 长春金赛药业有限责任公司 喜树碱衍生物、药物组合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US32518A (en) * 1861-06-11 Improvement in city railroads
JPS51288A (ja) * 1974-06-18 1976-01-05 Tamura Seisakusho Kk Hanshakyoshinhoshasochi
US4399282A (en) * 1979-07-10 1983-08-16 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Camptothecin derivatives
US4399276A (en) * 1981-01-09 1983-08-16 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha 7-Substituted camptothecin derivatives
JPS5839685A (ja) * 1981-09-04 1983-03-08 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体及びその製造法
US4473692A (en) * 1981-09-04 1984-09-25 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Camptothecin derivatives and process for preparing same
JPS58154582A (ja) * 1982-03-10 1983-09-14 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体およびその製造法
JPS6019790A (ja) * 1983-07-14 1985-01-31 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体
EP0220601B1 (en) * 1985-10-21 1991-12-11 Daiichi Seiyaku Co., Ltd. Pyranoindolizine derivatives and preparation process thereof
US4939255A (en) * 1987-06-24 1990-07-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Hexa-cyclic camptothecin derivatives
US5004758A (en) * 1987-12-01 1991-04-02 Smithkline Beecham Corporation Water soluble camptothecin analogs useful for inhibiting the growth of animal tumor cells
JPH0615547B2 (ja) * 1988-01-20 1994-03-02 株式会社ヤクルト本社 新規なカンプトテシン誘導体

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Publication number Publication date
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