CN111777619A - 2-氧代螺[吲哚啉-3,4`-吡喃]酮类化合物及其合成方法和应用 - Google Patents

2-氧代螺[吲哚啉-3,4`-吡喃]酮类化合物及其合成方法和应用 Download PDF

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Abstract

2‑氧代螺[吲哚啉‑3,4'‑吡喃]酮类化合物，其结构通式如下式之一所示，其制备方法为：选用1‑苯基‑1,3‑丁二酮或苯偶酰、取代靛红、丙二腈为原料，杂环
Figure DDA0002633653060000012
Base衍生物为催化剂，经过一步反应，得到了一类2‑氧代螺[吲哚啉‑3,4'‑吡喃]酮类化合物。本发明的2‑氧代螺[吲哚啉‑3,4'‑吡喃]酮类化合物部分对人三阳性乳腺癌细胞、人三阴性乳腺癌细胞以及人非小细胞肺癌细胞具有不同程度的抑制作用。部分化合物对两种耐药菌、携带不同耐药基因的金黄色葡萄球菌及三种普通细菌具有不同程度的抑菌活性。

Description

2-氧代螺[吲哚啉-3,4`-吡喃]酮类化合物及其合成方法和 应用
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一类新型2-氧代螺[吲哚啉-3,4’-吡喃]酮衍生物及其合成方法和应用。
背景技术
靛红又名吲哚满二酮，是一类重要的含氮杂环化合物，广泛存在于天然产物和药物分子结构中。靛红及其衍生物很容易越过血脑屏障，因此具有广谱生物学特性，如抗真菌、抗疟疾、抗结核、抗病毒和抗癌等。
目前，一些含有靛红骨架的化合物已经应用到临床(式A)，如：中药青黛(Indigofera tinctoria L)中分离出来的双吲哚类化合物靛玉红(Indiyubin)、能靶向针对多种受体酪氨酸激酶的舒尼替尼(Sunitinib)、小分子酪氨酸激酶抑制剂-尼达尼布(Nintedanib)、有效VEGFR(Flk-1/KDR)自体磷酸化抑制剂的赛马尼布(Semaxanib)、维生素类药物橙皮苷(Hesperadin)等。
Figure BDA0002633653050000011
螺靛红类以及螺氧靛红类化合物是具有代表性的靛红衍生物，主要存在于天然产物中，是很多生物碱和天然产物重要的骨架。目前已经分离得到多种化合物(式B)，例如柯诺辛 (Corynoxine)、马钱子茶碱(Strychnofoline)等。
Figure BDA0002633653050000021
因此其合成方法引起了合成化学家的关注。然而，由于催化剂活性不足、合成方法类型较少(只有氧化重排和分子内曼尼希反应等)等原因，只有活性高、位阻小的环状二酮可以参与螺靛红类以及螺氧靛红类化合物的合成，使得这些方法底物适用范围窄、难以获得结构新颖多样化的目标产物。到目前为止，尚无将活性低、位阻大的链状二酮用于合成螺靛红类以及螺氧靛红类化合物的报道。
Figure BDA0002633653050000023
base(式C)是第一个合成得到的N中心手性化合物，由于其独特的结构特征，作为有机催化剂，TB在结构上具备诸多优势，如具有双手性、含多个催化活性位点、合适的二面角、极大的分子刚性等。另外，TB骨架具有极大的修饰空间，可通过调节官能团控制其碱性和位阻。对TB骨架进行合理修饰，增加催化位点得到的杂环
Figure BDA0002633653050000024
Base衍生物是优秀的高活性、高选择性有机碱催化剂。
Figure BDA0002633653050000022
发明内容
本发明的目的在于，以杂环
Figure BDA0002633653050000025
Base衍生物1(3,8-双(4-甲氧基苯基)-1,6-二苯基 -1,4,6,9-四氢-5,10-甲氧基吡唑啉[3,4-b:3’,4’-f][1,5]二氮唑啉)为催化剂，1-苯基-1,3-丁二酮(或苯偶酰)、取代靛红、丙二腈等为原料，经过一步反应，制得一类具有抗肿瘤或抑菌2-氧代螺 [吲哚啉-3,4’-吡喃]酮衍生物。
具体而言，本发明提供了一类2-氧代螺[吲哚啉-3,4’-吡喃]酮衍生物，其结构式为下式之一：
Figure BDA0002633653050000031
本发明还提供了上述2-氧代螺[吲哚啉-3,4’-吡喃]酮类化合物的制备方法，包括：将1-苯基-1,3-丁二酮或二苯甲酰基甲烷与下式3所示取代靛红、丙二腈、下式1所示
Figure BDA0002633653050000034
base 衍生物和乙腈加入容器中，加热回流一段时间，反应结束后，调节pH，萃取，合并有机层，干燥，除去溶剂，纯化得目标产物
Figure BDA0002633653050000032
Figure BDA0002633653050000033
进一步的，所述加热回流的温度是80℃，时间是16h。
本发明还提供了上述2-氧代螺[吲哚啉-3,4’-吡喃]酮类化合物在制备抗肿瘤药物和抗菌药物中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
以具有多个催化位点的杂环
Figure BDA0002633653050000035
Base衍生物为催化剂，采用一锅法高效催化合成了一系列2-氧代螺[吲哚啉-3,4’-吡喃]酮衍生物，成方法简单，原料易得，条件温和，后处理方便；
由于使用了高效催化剂，大位阻、低活性的1,3-二酮得以作为底物参与反应，底物范围宽，产物结构更加新颖、复杂，生物活性高；
本发明的部分2-氧代螺[吲哚啉-3,4’-吡喃]酮衍生物对人三阳性乳腺癌细胞(MCF-7)、人三阴性乳腺癌细胞(MDA-MB-231)或人非小细胞肺癌细胞(A549)表现出优良的细胞毒性。化合物5k和5m对A549表现出极强的特异性抑制活性，在制备抗肿瘤新药方面具有应用潜力。
本发明的部分2-氧代螺[吲哚啉-3,4’-吡喃]酮衍生物对18H8和金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)中的一种或两种具有抑制活性。其中化合物5k和5m对金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)表现出较好的抑制活性，其MIC均可以达到10.00μM，在制备相应抗菌药物方面具有应用潜力。
具体实施方式：
实施例1 2-氧代螺[吲哚啉-3,4’-吡喃]酮衍生物5的合成
将1-苯基-1,3-丁二酮2或二苯甲酰基甲烷2’(0.42mmol)、取代靛红3(0.4mmol)、丙二腈 4(0.8mmol)、
Figure BDA0002633653050000043
base衍生物1(0.08mmol)和10mL乙腈加入50mL圆底烧瓶中，80℃回流16h，反应结束后(TLC监测)，用饱和NaHCO3(水溶液)调节pH＝7，混合物用 CH2Cl2萃取(50mL×3)，合并有机层，无水Na2SO4干燥，真空下除去溶剂，柱层析纯化得产物5(V二氯甲烷:V甲醇＝80:1)。
具体反应路线如下：
Figure BDA0002633653050000041
Figure BDA0002633653050000042
下面详细说明以下各化合物的合成过程：
Figure BDA0002633653050000051
1.制备化合物5a
化合物5a的结构式为：(R＝-CH3 R’＝5-CH3)
Figure BDA0002633653050000052
将1-苯基-1,3-丁二酮2(0.06804g，0.42mmol)、5-甲基靛红(0.06480g，0.4mmol)、丙二腈4(0.05280g，0.8mmol)、
Figure BDA0002633653050000053
base衍生物1(0.04528g，0.08mmol)和10mL乙腈加入50mL圆底烧瓶中，80℃回流16h，反应结束后(TLC监测)，用饱和NaHCO3(水溶液) 调节pH＝7，混合物用CH2Cl2萃取(50mL×3)，合并有机层，无水Na2SO4干燥，真空下除去溶剂，柱层析纯化得产物5a(V二氯甲烷:V甲醇＝80:1)。
分子式为：C22H18N3O3
中文命名为：
2’-氨基-5’-苯甲酰基-5,6’-二甲基-2-氧代螺[吲哚啉-3,4’-吡喃]-3’-腈
英文命名为：
2’-amino-5’-benzoyl-5,6’-dimethyl-2-oxospiro[indoline-3,4’-pyran]-3’-carbonitrile
外观：白色固体
熔点：232.6-233.3℃
核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H,N-H),7.89-7.25(m,5H,Ar-H),7.19(s,2H,-NH2),7.11(s,1H,Ar-H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),6.59(d,J＝8.0Hz, 1H,Ar-H),2.12(s,3H,-CH3),1.68(s,3H,-CH3).
核磁共振碳谱：13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ194.5,178.5,160.2,153.5,140.0,138.9, 133.84,133.2,130.9,129.5,129.4,129.4,125.4,118.4,111.9,109.6,56.6,55.4,50.5,49.5,21.1, 20.0.
质谱：HRMS(ESI)m/z:calcd for C22H18N3O3[M+H]+:372.1342；found:372.1343.
化合物5b的结构式为：(R＝-CH3 R’＝7-Cl)
Figure BDA0002633653050000061
将1-苯基-1,3-丁二酮2(0.06804g，0.42mmol)、7-氯靛红(0.07300g，0.4mmol)、丙二腈 4(0.05280g，0.8mmol)、
Figure BDA0002633653050000063
base衍生物1(0.04528g，0.08mmol)和10mL乙腈加入50 mL圆底烧瓶中，80℃回流16h，反应结束后(TLC监测)，用饱和NaHCO3(水溶液)调节 pH＝7，混合物用CH2Cl2萃取(50mL×3)，合并有机层，无水Na2SO4干燥，真空下除去溶剂，柱层析纯化得产物5b(V二氯甲烷:V甲醇＝80:1)。
分子式为：C21H15ClN3O3
中文命名为：
2’-氨基-5’-苯甲酰基-7-氯-6’-甲基-2-氧代螺[吲哚啉-3,4’-吡喃]-3’-腈
英文命名为：
2’-amino-5’-benzoyl-7-chloro-6’-methyl-2-oxospiro[indoline-3,4’-pyran]-3’-carbonitrile
外观：粉红色固体
熔点：223.2-224.0℃.
核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H,N-H),7.79(d,J＝8.0Hz,2H, Ar-H),7.64(t,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.48(t,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.35(s,2H,-NH2),7.32(d,J＝ 8.0Hz,1H,Ar-H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),6.86(t,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),1.70(s,3H, -CH3).
核磁共振碳谱：13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ194.4,178.8,160.4,154.8,140.7,138.8, 134.9,134.0,129.5,129.4,129.4,123.6,123.4,123.4,118.2,114.1,111.6,56.6,51.3,20.2,19.1.
质谱：HRMS(ESI)m/z:calcd for C21H15ClN3O3[M+H]+:392.0796；found:392.0800.
化合物5c的结构式为：(R＝-CH3 R’＝5-Cl)
Figure BDA0002633653050000062
将1-苯基-1,3-丁二酮2(0.06804g，0.42mmol)、5-氯靛红(0.07300g，0.4mmol)、丙二腈 4(0.05280g，0.8mmol)、
Figure BDA0002633653050000064
base衍生物1(0.04528g，0.08mmol)和10mL乙腈加入50 mL圆底烧瓶中，80℃回流16h，反应结束后(TLC监测)，用饱和NaHCO3(水溶液)调节pH＝7，混合物用CH2Cl2萃取(50mL×3)，合并有机层，无水Na2SO4干燥，真空下除去溶剂，柱层析纯化得产物5c(V二氯甲烷:V甲醇＝80:1)。
分子式为：C21H15ClN3O3
中文命名为：
2’-氨基-5’-苯甲酰基-5-氯-6’-甲基-2-氧螺[吲哚啉-3,4’-吡喃]-3’-腈
英文命名为：
2’-amino-5’-benzoyl-5-chloro-6’-methyl-2-oxospiro[indoline-3,4’-pyran]-3’-carbonitrile
外观：白色固体
熔点：255.3-255.8℃
核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H,N-H),7.81(d,J＝8.0Hz,2H, Ar-H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.49(t,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.44(s,1H,Ar-H),7.31(s,2H, -NH2),7.14(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),1.69(s,3H,-CH3).
核磁共振碳谱：13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ194.4,178.6,160.5,154.9,141.8,138.9, 135.3,133.9,129.5,129.4,129.2,126.2,124.9,118.3,111.4,111.3,55.9,50.7,20.3.
质谱：HRMS(ESI)m/z:calcd for C21H15ClN3O3[M+H]+:392.0796；found:392.0794.
化合物5d的结构式为：(R＝-CH3 R’＝7-CH3)
Figure BDA0002633653050000071
将1-苯基-1,3-丁二酮2(0.06804g，0.42mmol)、7-甲基靛红(0.06480g，0.4mmol)、丙二腈4(0.05280g，0.8mmol)、
Figure BDA0002633653050000072
base衍生物1(0.04528g，0.08mmol)和10mL乙腈加入50mL圆底烧瓶中，80℃回流16h，反应结束后(TLC监测)，用饱和NaHCO3(水溶液) 调节pH＝7，混合物用CH2Cl2萃取(50mL×3)，合并有机层，无水Na2SO4干燥，真空下除去溶剂，柱层析纯化得产物5d(V二氯甲烷:V甲醇＝80:1)。
分子式为：C22H18N3O3
中文命名为：
2’-氨基-5’-苯甲酰基-6’，7-二甲基-2-氧螺[吲哚啉-3,4’-吡喃]-3’-腈
英文命名为：
2’-amino-5’-benzoyl-6’,7-dimethyl-2-oxospiro[indoline-3,4’-pyran]-3’-carbonitrile
外观：白色固体
熔点：227.6-228.3℃
核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H,N-H),7.78(d,J＝8.0Hz,2H, Ar-H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.47(t,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.21(s,2H,-NH2),7.12(d,J ＝8.0Hz,1H,Ar-H),6.89(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),6.73(t,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),2.15(s,3H, -CH3),1.68(s,3H,-CH3).
核磁共振碳谱：13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ194.5,178.4,160.2,153.6,140.1,138.9, 133.8,133.2,130.9,129.5,129.4,129.4,129.3,125.4,118.4,111.9,109.6,56.6,55.4,50.5,21.1, 20.0.
质谱：HRMS(ESI)m/z:calcd for C22H18N3O3[M+H]+:372.1342；found:372.1342.
化合物5e的结构式为：(R＝-CH3 R’＝4-Cl)
Figure BDA0002633653050000081
将1-苯基-1,3-丁二酮2(0.06804g，0.42mmol)、4-氯靛红(0.07300g，0.4mmol)、丙二腈 4(0.05280g，0.8mmol)、
Figure BDA0002633653050000082
base衍生物1(0.04528g，0.08mmol)和10mL乙腈加入50 mL圆底烧瓶中，80℃回流16h，反应结束后(TLC监测)，用饱和NaHCO3(水溶液)调节 pH＝7，混合物用CH2Cl2萃取(50mL×3)，合并有机层，无水Na2SO4干燥，真空下除去溶剂，柱层析纯化得产物5e(V二氯甲烷:V甲醇＝80:1)。
分子式为：C21H15ClN3O3
中文命名为：
2’-氨基-5’-苯甲酰基-4-氯-6’-甲基-2-氧螺[吲哚啉-3,4’-吡喃]-3’-腈
英文命名为：
3’-((l2-azanylidene)-l3-methyl)-2’-amino-5’-benzoyl-4-chloro-6’-methylspiro [indoline-3,4’-pyran]-2-one
外观：白色固体
熔点：236.9-237.1℃
核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,1H,N-H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H, Ar-H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.49(t,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.33(s,2H,-NH2),7.17(d,J ＝7.8Hz,1H,Ar-H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),6.75(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),1.73(s,1H, -CH3).
核磁共振碳谱：13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ194.4,178.4,160.5,154.8,142.2,138.9, 135.7,133.9,132.1,129.5,129.4,127.6,118.3,113.9,111.8,111.3,55.9,55.5,50.7,20.2.
质谱：HRMS(ESI)m/z:calcd for C21H15ClN3O3[M+H]+:392.0796；found:392.0795.
化合物5f的结构式为：(R＝-CH3 R’＝5-Br)
Figure BDA0002633653050000091
将1-苯基-1,3-丁二酮2(0.06804g，0.42mmol)、5-溴靛红(0.09080g，0.4mmol)、丙二腈 4(0.05280g，0.8mmol)、
Figure BDA0002633653050000093
base衍生物1(0.04528g，0.08mmol)和10mL乙腈加入50 mL圆底烧瓶中，80℃回流16h，反应结束后(TLC监测)，用饱和NaHCO3(水溶液)调节 pH＝7，混合物用CH2Cl2萃取(50mL×3)，合并有机层，无水Na2SO4干燥，真空下除去溶剂，柱层析纯化得产物5f(V二氯甲烷:V甲醇＝80:1)。
分子式为：C21H15BrN3O3
中文命名为：
2’-氨基-5’-苯甲酰基-5-溴-6’-甲基-2-氧螺[吲哚啉-3,4’-吡喃]-3’-腈
英文命名为：
3’-((l2-azanylidene)-l3-methyl)-2’-amino-5’-benzoyl-5-bromo-6’-methylspiro [indoline-3,4’-pyran]-2-one
外观：白色固体
熔点：262.5-262.7℃
核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H,N-H)),7.80(d,J＝8.0Hz,2H, Ar-H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.54(s,1H,Ar-H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.32(s, 2H,-NH2),7.26(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),6.70(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),1.69(s,3H,-CH3).
核磁共振碳谱：13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ194.2,178.7,160.5,155.3,153.7,138.8, 136.2,134.2,133.9,129.5,129.4,118.4,114.2,111.8,111.5,110.2,56.5,55.8,55.5,50.9,20.1.
质谱：HRMS(ESI)m/z:calcd for C21H15BrN3O3[M+H]+:436.0291；found:436.0291.
化合物5g的结构式为：(R＝-CH3 R’＝5-OCH3)
Figure BDA0002633653050000092
将1-苯基-1,3-丁二酮2(0.06804g，0.42mmol)、5-甲氧基靛红(0.07120g，0.4mmol)、丙二腈4(0.05280g，0.8mmol)、
Figure BDA0002633653050000102
base衍生物1(0.04528g，0.08mmol)和10mL乙腈加入50mL圆底烧瓶中，80℃回流16h，反应结束后(TLC监测)，用饱和NaHCO3(水溶液) 调节pH＝7，混合物用CH2Cl2萃取(50mL×3)，合并有机层，无水Na2SO4干燥，真空下除去溶剂，柱层析纯化得产物5g(V二氯甲烷:V甲醇＝80:1)。
分子式为：C22H18N3O4
中文命名为：
2’-氨基-5’-苯甲酰基-5-甲氧基-6’-甲基-2-氧代螺并[吲哚啉-3,4’-吡喃]-3’-腈
英文命名为：
3’-((l2-azanylidene)-l3-methyl)-2’-amino-5’-benzoyl-5-methoxy-6’-methylspiro [indoline-3,4’-pyran]-2-one
外观：黄色固体
熔点：260.9-261.3℃
核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H,N-H),7.81(d,J＝8.0Hz,2H, Ar-H),7.60(t,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.48(t,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.22(s,2H,-NH2),6.98(s,1H, Ar-H),6.62(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),3.57(s,3H,-OCH3),1.68(s,3H,-CH3).
核磁共振碳谱：13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ194.4,178.8,160.4,154.8,142.4,138.8, 134.9,133.9,132.3,129.5,129.4,123.9,123.9,118.2,118.2,111.7,102.3,56.1,55.4,51.5,20.3.
质谱：HRMS(ESI)m/z:calcd for C22H18N3O4[M+H]+:388.1291；found:388.1291.
化合物5h的结构式为：(R＝-CH3 R’＝7-Br)
Figure BDA0002633653050000101
将1-苯基-1,3-丁二酮2(0.06804g，0.42mmol)、7-溴靛红(0.09080g，0.4mmol)、丙二腈 4(0.05280g，0.8mmol)、
Figure BDA0002633653050000103
base衍生物1(0.04528g，0.08mmol)和10mL乙腈加入50 mL圆底烧瓶中，80℃回流16h，反应结束后(TLC监测)，用饱和NaHCO3(水溶液)调节 pH＝7，混合物用CH2Cl2萃取(50mL×3)，合并有机层，无水Na2SO4干燥，真空下除去溶剂，柱层析纯化得产物5h(V二氯甲烷:V甲醇＝80:1)。
分子式为：C21H15BrN3O3
中文命名为：
2’-氨基-5’-苯甲酰基-7-溴-6’-甲基-2-氧螺[吲哚啉-3,4’-吡喃]-3’-腈
英文命名为：
3’-((l2-azanylidene)-l3-methyl)-2’-amino-5’-benzoyl-7-bromo-6’-methylspiro [indoline-3,4’-pyran]-2-one
外观：白色固体
熔点：241.3-242.1℃
核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H,N-H),7.77(d,J＝8.0Hz,2H, Ar-H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.49(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.37-7.31(m,3H,-NH2, Ar-H),7.28(d,J＝7.9Hz,1H,Ar-H),6.80(t,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),1.70(s,3H,-CH3).
核磁共振碳谱：13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ198.8,194.1,177.9,177.9,160.9,158.0, 156.2,144.8,144.4,138.8,132.8,129.7,129.6,129.5,129.4,128.9,114.3,55.5,31.0,20.5.
质谱：HRMS(ESI)m/z:calcd for C21H15BrN3O3[M+H]+:436.0291；found:436.0287.
化合物5i的结构式为：(R＝-CH3 R’＝5,7-CH3)
Figure BDA0002633653050000111
将1-苯基-1,3-丁二酮2(0.06804g，0.42mmol)、5,7-二甲基靛红(0.07080g，0.4mmol)、丙二腈4(0.05280g，0.8mmol)、
Figure BDA0002633653050000112
base衍生物1(0.04528g，0.08mmol)和10mL乙腈加入50mL圆底烧瓶中，80℃回流16h，反应结束后(TLC监测)，用饱和NaHCO3(水溶液)调节pH＝7，混合物用CH2Cl2萃取(50mL×3)，合并有机层，无水Na2SO4干燥，真空下除去溶剂，柱层析纯化得产物5i(V二氯甲烷:V甲醇＝80:1)。
分子式为：C23H20N3O3
中文命名为：
2’-氨基-5’-苯甲酰基-5,6’，7-三甲基-2-氧代螺[吲哚啉-3,4’-吡喃]-3’-腈
英文命名为：
3’-((l2-azanylidene)-l3-methyl)-2’-amino-5’-benzoyl-5,6’,7-trimethylspiro [indoline-3,4’-pyran]-2-one
外观：白色固体
熔点：171.2-171.9℃
核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H,N-H),7.74(d,J＝8.0Hz,2H, Ar-H),7.60(t,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.49(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.19(s,2H,-NH2),6.93(s,1H, Ar-H),6.70(s,1H,Ar-H),2.09(d,J＝7.5Hz,6H,2*-CH3),1.68(s,3H,-CH3).
核磁共振碳谱：13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ194.3,179.2,160.4,153.5,138.9,138.8, 133.8,132.9,130.8,129.5,129.4,129.4,118.6,112.0,100.0,56.8,56.6,50.7,21.0,20.0,19.1, 16.7.
质谱：HRMS(ESI)m/z:calcd for C23H20N3O3[M+H]+:386.1505；found:386.1499
化合物5j的结构式为：(R＝-CH3 R’＝6-Br)
Figure BDA0002633653050000121
将1-苯基-1,3-丁二酮2(0.06804g，0.42mmol)、6-溴靛红(0.09080g，0.4mmol)、丙二腈 4(0.05280g，0.8mmol)、
Figure BDA0002633653050000122
base衍生物1(0.04528g，0.08mmol)和10mL乙腈加入50 mL圆底烧瓶中，80℃回流16h，反应结束后(TLC监测)，用饱和NaHCO3(水溶液)调节 pH＝7，混合物用CH2Cl2萃取(50mL×3)，合并有机层，无水Na2SO4干燥，真空下除去溶剂，柱层析纯化得产物5j(V二氯甲烷:V甲醇＝80:1)。
分子式为：C21H15BrN3O3
中文命名为：
2’-氨基-5’-苯甲酰基-6-溴-6’-甲基-2-氧代螺并[吲哚啉-3,4’-吡喃]-3’-腈
英文命名为：
3’-((l2-azanylidene)-l3-methyl)-2’-amino-5’-benzoyl-6-bromo-6’-methylspiro [indoline-3,4’-pyran]-2-one
外观：黄色固体
熔点：211.5-211.9℃
核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H,N-H),7.77(d,J＝7.4Hz,2H, Ar-H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.48(t,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.36-7.25(m,3H,-NH2,Ar-H), 7.02(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),6.87(s,1H,Ar-H),1.69(s,3H,-CH3).
核磁共振碳谱：13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ194.4,178.7,160.5,154.8,144.7,138.8, 133.9,132.5,129.5,129.4,126.6,126.6,124.9,121.9,118.2,112.7,111.5,55.8,50.2,20.2.
质谱：HRMS(ESI)m/z:calcd for C21H15BrN3O3[M+H]+:436.0291；found:436.0287.
化合物5k的结构式为：(R＝-PhR’＝5-Cl)
Figure BDA0002633653050000131
将二苯甲酰基甲烷2’(0.09408g，0.42mmol)、5-氯靛红(0.07300g，0.4mmol)、丙二腈 4(0.05280g，0.8mmol)、
Figure BDA0002633653050000133
base衍生物1(0.04528g，0.08mmol)和10mL乙腈加入50mL圆底烧瓶中，80℃回流16h，反应结束后(TLC监测)，用饱和NaHCO3(水溶液)调节 pH＝7，混合物用CH2Cl2萃取(50mL×3)，合并有机层，无水Na2SO4干燥，真空下除去溶剂，柱层析纯化得产物5k(V二氯甲烷:V甲醇＝80:1)。
分子式为：C26H17ClN3O3
中文命名为：
2’-氨基-5’-苯甲酰基-5-氯-2-氧代-6’-苯基螺[吲哚啉-3,4’-吡喃]-3’-腈
英文命名为：
2’-amino-5’-benzoyl-5-chloro-2-oxo-6’-phenylspiro[indoline-3,4’-pyran]-3’-carbonitrile
外观：黄色固体
熔点：205.1-205.7℃
核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.65(s,1H,N-H),7.52(d,J＝8.0Hz,5H, Ar-H),7.26(s,2H,-NH2),7.22-6.87(m,7H,Ar-H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H).
核磁共振碳谱：13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ194.4,178.3,160.9,154.8,141.8,137.6, 134.9,133.1,132.3,131.1,129.6,129.5,129.3,128.5,128.4,126.1,125.1,118.2,111.4,111.4,55.9, 51.5.
质谱：HRMS(ESI)m/z:calcd for C26H17ClN3O3[M+H]+:454.0953；found:454.0950.
化合物5l的结构式为：(R＝-PhR’＝4-Cl)
Figure BDA0002633653050000132
将二苯甲酰基甲烷2’(0.09408g，0.42mmol)、4-氯靛红(0.07300g，0.4mmol)、丙二腈 4(0.05280g，0.8mmol)、
Figure BDA0002633653050000134
base衍生物1(0.04528g，0.08mmol)和10mL乙腈加入50mL圆底烧瓶中，80℃回流16h，反应结束后(TLC监测)，用饱和NaHCO3(水溶液)调节pH＝7，混合物用CH2Cl2萃取(50mL×3)，合并有机层，无水Na2SO4干燥，真空下除去溶剂，柱层析纯化得产物5l(V二氯甲烷:V甲醇＝80:1)。
分子式为：C26H17ClN3O3
中文命名为：
2’-氨基-5’-苯甲酰基-4-氯-2-氧代-6’-苯基螺[吲哚啉-3,4’-吡喃]-3’-腈
英文命名为：
2’-amino-5’-benzoyl-4-chloro-2-oxo-6’-phenylspiro[indoline-3,4’-pyran]-3’-carbonitrile
外观：白色固体
熔点：251.2-251.7℃
核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H,N-H),7.55-7.43(m,4H,-NH2, Ar-H),7.30-7.19(m,5H,Ar-H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.10(t,J＝7.4Hz,2H,Ar-H),6.95 (d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H).
核磁共振碳谱：13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ194.5,177.7,161.4,156.8,144.5,137.7, 132.9,132.4,131.3,131.3,131.0,130.4,129.8,129.7,129.6,128.7,128.3,122.9,118.0,110.7, 109.2,54.2,52.1.
质谱：HRMS(ESI)m/z:calcd for C26H17ClN3O3[M+H]+:454.0953；found:454.0951.
化合物5m的结构式为：(R＝-PhR’＝7-Cl)
Figure BDA0002633653050000141
将二苯甲酰基甲烷2’(0.09408g，0.42mmol)、7-氯靛红(0.07300g，0.4mmol)、丙二腈 4(0.05280g，0.8mmol)、
Figure BDA0002633653050000142
base衍生物1(0.04528g，0.08mmol)和10mL乙腈加入50mL圆底烧瓶中，80℃回流16h，反应结束后(TLC监测)，用饱和NaHCO3(水溶液)调节 pH＝7，混合物用CH2Cl2萃取(50mL×3)，合并有机层，无水Na2SO4干燥，真空下除去溶剂，柱层析纯化得产物5m(V二氯甲烷:V甲醇＝80:1)。
分子式为：C26H17ClN3O3
中文命名为：
2’-氨基-5’-苯甲酰基-7-氯-2-氧代-6’-苯基螺[吲哚啉-3,4’-吡喃]-3’-腈
英文命名为：
2’-amino-5’-benzoyl-7-chloro-2-oxo-6’-phenylspiro[indoline-3,4’-pyran]-3’-carbonitrile
外观：灰色固体
熔点：229.9-230.6℃.
核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H,N-H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H, Ar-H),7.49(s,2H,-NH2),7.32(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.26(d,J＝8.0Hz,3H,Ar-H),7.22-7.13 (m,4H,Ar-H),7.11(t,J＝7.8Hz,2H,Ar-H),6.85(t,J＝8.0Hz,1H,Ar-H).
核磁共振碳谱：13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ194.5,178.6,161.0,154.9,140.7,137.6, 134.7,133.2,133.2,132.3,131.2,129.7,129.6,129.5,128.7,128.5,123.6,123.6,118.2,114.2, 111.7,56.1,52.1.
质谱：HRMS(ESI)m/z:calcd for C26H17ClN3O3[M+H]+:454.0953；found:454.0951.
化合物5n的结构式为：(R＝-PhR’＝5-Br)
Figure BDA0002633653050000151
将二苯甲酰基甲烷2’(0.09408g，0.42mmol)、5-溴靛红(0.09080g，0.4mmol)、丙二腈 4(0.05280g，0.8mmol)、
Figure BDA0002633653050000152
base衍生物1(0.04528g，0.08mmol)和10mL乙腈加入50mL圆底烧瓶中，80℃回流16h，反应结束后(TLC监测)，用饱和NaHCO3(水溶液)调节 pH＝7，混合物用CH2Cl2萃取(50mL×3)，合并有机层，无水Na2SO4干燥，真空下除去溶剂，柱层析纯化得产物5n(V二氯甲烷:V甲醇＝80:1)。
分子式为：C26H17BrN3O3
中文命名为：
2’-氨基-5’-苯甲酰基-5-溴-2-氧代-6’-苯基螺[吲哚啉-3,4’-吡喃]-3’-腈
英文命名为：
2’-amino-5’-benzoyl-5-bromo-2-oxo-6’-phenylspiro[indoline-3,4’-pyran]-3’-carbonitrile
外观：黄色固体
熔点：227.1-227.6℃.
核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.65(s,1H,N-H),7.59(d,J＝8.0Hz,3H, Ar-H),7.46(s,2H,-NH2),7.26(d,J＝8.0Hz,4H,Ar-H),7.17(t,J＝8.0,3H,Ar-H),7.11(t,J＝ 8.0Hz,2H,Ar-H),6.73(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H).
核磁共振碳谱：13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ194.5,178.3,161.0,154.9,142.2,137.7, 135.4,133.2,133.2,132.4,132.2,132.2,131.1,129.7,129.6,128.6,128.5,127.9,118.3,113.9, 111.9,111.47,100.0,56.0,51.5.
质谱：HRMS(ESI)m/z:calcd for C26H17BrN3O3[M+H]+:498.0447；found:498.0443.
化合物5o的结构式为：(R＝-PhR’＝7-Br)
Figure BDA0002633653050000161
将二苯甲酰基甲烷2’(0.09408g，0.42mmol)、7-溴靛红(0.09080g，0.4mmol)、丙二腈 4(0.05280g，0.8mmol)、
Figure BDA0002633653050000162
base衍生物1(0.04528g，0.08mmol)和10mL乙腈加入50mL圆底烧瓶中，80℃回流16h，反应结束后(TLC监测)，用饱和NaHCO3(水溶液)调节 pH＝7，混合物用CH2Cl2萃取(50mL×3)，合并有机层，无水Na2SO4干燥，真空下除去溶剂，柱层析纯化得产物5o(V二氯甲烷:V甲醇＝80:1)。
分子式为：C26H17BrN3O3
中文命名为：
2’-氨基-5’-苯甲酰基-7-氯-6’-甲基-2-氧代螺[吲哚啉-3,4’-吡喃]-3’-腈
英文命名为：
2’-amino-5’-benzoyl-7-bromo-2-oxo-6’-phenylspiro[indoline-3,4’-pyran]-3’-carbonitrile
外观：灰色固体
熔点：232.2-232.7℃.
核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H,N-H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H, Ar-H),7.48(s,2H,-NH2),7.35(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.32-7.22(m,4H,Ar-H),7.23-7.14(m, 3H,Ar-H),7.10(t,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),6.78(t,J＝8.0Hz,1H,Ar-H).
核磁共振碳谱：13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ194.5,178.3,161.0,154.9,142.2,137.7, 135.4,133.2,132.4,132.2,131.1,129.7,129.6,128.6,128.4,127.9,118.3,113.9,111.9,111.5,56.0, 51.5.
质谱：HRMS(ESI)m/z:calcd for C26H17BrN3O3[M+H]+:498.0437；found:498.0439.
化合物5p的结构式为：(R＝-PhR’＝6-Br)
Figure BDA0002633653050000171
将二苯甲酰基甲烷2’(0.09408g，0.42mmol)、6-溴靛红(0.09080g，0.4mmol)、丙二腈 4(0.05280g，0.8mmol)、
Figure BDA0002633653050000173
base衍生物1(0.04528g，0.08mmol)和10mL乙腈加入50mL圆底烧瓶中，80℃回流16h，反应结束后(TLC监测)，用饱和NaHCO3(水溶液)调节 pH＝7，混合物用CH2Cl2萃取(50mL×3)，合并有机层，无水Na2SO4干燥，真空下除去溶剂，柱层析纯化得产物5p(V二氯甲烷:V甲醇＝80:1)。
分子式为：C26H17BrN3O3
中文命名为：
2’-氨基-5’-苯甲酰基-6-溴-2-氧代-6’-苯基螺[吲哚啉-3,4’-吡喃]-3’-腈
英文命名为：
2’-amino-5’-benzoyl-6-bromo-2-oxo-6’-phenylspiro[indoline-3,4’-pyran]-3’-carbonitrile
外观：黄色固体
熔点：212.8-213.2℃.
核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H,N-H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H, Ar-H),7.47(s,2H,-NH2),7.30(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.25(d,J＝8.0Hz,3H,Ar-H),7.22-7.14 (m,3H,Ar-H),7.11(t,J＝7.4Hz,2H,Ar-H),7.01(d,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),6.92(s,1H,Ar-H).
核磁共振碳谱：13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ194.5,178.3,161.0,154.9,142.2,137.7, 135.4,133.2,133.2,132.4,132.2,132.2,131.2,129.7,129.6,128.6,128.5,127.9,118.3,113.9, 111.9,111.5,100.0,56.0,51.5.
质谱：HRMS(ESI)m/z:calcd for C26H17BrN3O3[M+H]+:498.0447；found:498.0446.
化合物5q的结构式为：(R＝-PhR’＝5,7-CH3)
Figure BDA0002633653050000172
将二苯甲酰基甲烷2’(0.09408g，0.42mmol)、5,7-二甲基靛红(0.07080g，0.4mmol)、丙二腈4(0.05280g，0.8mmol)、
Figure BDA0002633653050000182
base衍生物1(0.04528g，0.08mmol)和10mL乙腈加入50mL圆底烧瓶中，80℃回流16h，反应结束后(TLC监测)，用饱和NaHCO3(水溶液)调节pH＝7，混合物用CH2Cl2萃取(50mL×3)，合并有机层，无水Na2SO4干燥，真空下除去溶剂，柱层析纯化得产物5q(V二氯甲烷:V甲醇＝80:1)。
分子式为：C28H22N3O3
中文命名为：
2’-氨基-5’-苯甲酰基-5,7-二甲基-2-氧代-6’-苯基螺[吲哚啉-3,4’-吡喃]-3’-腈
英文命名为：
2’-amino-5’-benzoyl-5,7-dimethyl-2-oxo-6’-phenylspiro[indoline-3,4’-pyran]-3’-carbonitrile
外观：灰色固体
熔点：201.4-201.7℃.
核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H,N-H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H, Ar-H),7.33(s,2H,-NH2),7.25(d,J＝8.0Hz,3H,Ar-H),7.18(d,J＝8.0Hz,3H,Ar-H),7.13(t,J ＝8.0Hz,2H,Ar-H),6.94(s,1H,Ar-H),6.71(s,1H,Ar-H),2.13(s,3H,-CH3),2.04(s,3H,-CH3).
核磁共振碳谱：13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ194.5,178.6,161.0,154.9,140.7,137.6, 134.7,133.2,133.2,132.3,131.3,129.7,129.6,129.5,128.7,128.5,123.6,123.6,118.2,114.2, 111.7,56.1,52.1,20.1,19.1.
质谱：HRMS(ESI)m/z:calcd for C28H22N3O3[M+H]+:448.1661；found:448.1659.
各化合物的物理性质(产率、熔点)如表1所示：
表1化合物的产率、熔点
Figure BDA0002633653050000181
Figure BDA0002633653050000191
实施例2本发明各产物的抗肿瘤活性
本实施例通过MTT法测试了化合物5对人肝癌细胞(HepG2)、非小细胞肺癌细胞(247)、人非小细胞肺癌细胞(A549)三种癌细胞的抗肿瘤活性以及对人肝上皮细胞(THLE)、人支气管上皮样细胞(HBE)的毒性(以顺铂(DPP)和阿霉素(DOX)为阳性对照)，测试结果如表2所示。
表2化合物5对三种细胞系的IC50(μM)a
Figure BDA0002633653050000192
aIC50大于等于50μg/mL标记为“-”
表2结果表明:8个化合物(5b、5e、5g、5i、5j、5k、5m、5o)对以上三种癌细胞株中的一种或多种具有很好抑制效果。
化合物(5b、5e、5k、5o)对人三阳性乳腺癌细胞(MCF-7)具有较好的毒性作用，其IC50值均小于100.00μM。进一步研究，有望发展为高效的抗人三阳性乳腺癌(MCF-7)药物。
5e、5g、5j、5k、5m、5o对人三阴性乳腺癌细胞(MDA-MB-231)表现出优良的细胞毒性，为开发抗人三阴性乳腺癌细胞(MDA-MB-231)新药提供了新的分子骨架。
5e、5g、5i、5j、5k、5m、5o对人非小细胞肺癌细胞(A549)有较强细胞毒性作用。尤其是化合物5k和5m对A549表现出极强的抑制活性，其IC50值分别为7.15μM和5.09μM，同时该化合物对其他癌细胞株表现出较低抑制，显示出该化合物对A549的特异选择性，深入研究有望发展为特异性抗肺癌药物。
实施例3本发明各产物的抗菌活性
以临床分离的携带NDM-1基因重组质粒的大肠杆菌(18H5)和携带不同耐药基因的金黄色葡萄球菌(18H8)两种耐药菌和三种普通细菌(大肠杆菌(Escherichia coli)、金黄色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)以及肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae))，以美罗培南(Meropenem) 作为阳性对照对该系列两类共17个螺环靛红类化合物进行抗菌活性测试。
用甲醇将产物配置成10μM，吸出6μL到新的离心管，待甲醇挥干留下定量的固体产物加入6μL DMSO及294μL Luria-Bertani(LB)溶液(保证最终96孔板中的DMSO溶液少于2％)，由此将产物配成200μM的样品再用LB溶液按比例稀释成20μM、2μM，在96孔板的第一排各孔中加入50μL浓度为200μM的药物溶液，第二排各孔加入50μL溶度为20μM 的药物溶液，第三排各孔加入50μL溶度为2μM的药物溶液。吸取50μL单一菌液到各孔中并使药液和菌液混匀。在新的一块96孔板中只加菌液，作为负对照B0；然后测其吸光度值为B1，在37℃培养箱培养18-20h后，再测其吸光度值B2，并计算其抑菌率，按照抑菌率大于90％为有效的原则，化合物在此要求下的最低抑制浓度(MIC,μM)见表3。
抑菌率(％)＝[1-(样品OD600增加量(B2-B1)/负对照OD600增加量(B2-B1))]×100％
表3化合物5对五种菌株的最低抑菌浓度(MIC,μg/mL)a
Figure BDA0002633653050000201
a最低抑菌浓度大于百分之50％的标记为“-”。
以对细菌抑制率大于90％视为有效原则，产物对革兰氏阳性菌具有较好的抑制活性，而对革兰氏阴性菌无作用。对18H5及大肠杆菌(Escherichia coli)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)均无抑制作用。四个化合物(5h、5k、5m、5n)对18H8和金黄色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)中的一种或两种具有抑制活性。其中化合物5k和5m对金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)表现出较好的抑制活性，其MIC均可以达到10.00μM。

Claims (5)

1.2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-吡喃]酮衍生物，其特征在于，其结构式为下式之一：
Figure FDA0002633653040000011
。
2.如权利要求1所述的2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-吡喃]酮类化合物的制备方法，包括：将1-苯基-1,3-丁二酮或二苯甲酰基甲烷与下式3所示取代靛红、丙二腈、下式1所示
Figure FDA0002633653040000013
base衍生物和乙腈加入容器中，加热回流一段时间，反应结束后，调节pH，萃取，合并有机层，干燥，除去溶剂，纯化得目标产物
Figure FDA0002633653040000012
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特在于，所述加热回流的温度是80℃，时间是16h。
4.权利要求1中所述2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-吡喃]酮类化合物在制备抗肿瘤药物的应用。
5.权利要求1中所述2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-吡喃]酮类化合物在制备抗菌药物中的应用。
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