KR100757463B1 - 캠토테신의 제조방법 - Google Patents

캠토테신의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100757463B1
KR100757463B1 KR1020027011699A KR20027011699A KR100757463B1 KR 100757463 B1 KR100757463 B1 KR 100757463B1 KR 1020027011699 A KR1020027011699 A KR 1020027011699A KR 20027011699 A KR20027011699 A KR 20027011699A KR 100757463 B1 KR100757463 B1 KR 100757463B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
camptothecin
cpt
mmol
hydroxycamptothecin
methoxycamptothecin
Prior art date
Application number
KR1020027011699A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20020087071A (ko
Inventor
야에가시다카시
오가와다카노리
사와다세이고
Original Assignee
가부시끼가이샤 야구르트혼샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 가부시끼가이샤 야구르트혼샤 filed Critical 가부시끼가이샤 야구르트혼샤
Publication of KR20020087071A publication Critical patent/KR20020087071A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100757463B1 publication Critical patent/KR100757463B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

염화이리노테칸 및 각종 캠토테신 유도체의 출발화합물인 캠토테신을 저렴하고 간편하게 대량생산하기 위한 캠토테신의 제조방법으로서,
(a) 9-메톡시캠토테신 또는 9-메톡시캠토테신을 함유하는 천연소재를 가수분해하는 공정,
(b) 공정(a)에서 얻어지는 9-히드록시캠토테신을 9-O-퍼플루오로 탄소수 1 내지 4의 저급알킬술포닐화 또는 9-O-페닐테트라졸릴화하고, 이어서 수소화분해함에 따라 캠토테신으로 변환하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 캠토테신의 제조방법을 제공한다.
9-메톡시캠토테신, 캠토테신

Description

캠토테신의 제조방법{Process for Producing Camptothecin}
본 발명은 항종양제인 염산 이리노테칸 및 각종 캠토테신유도체의 제조원료로서 유용한 캠토테신의 신규 제조방법에 관한 것이다.
캠토테신(이하, CPT라 한다)은 중국을 원산지로 하는 희수(喜樹: Camptothecaacuminata, Nyssaeceae) 등의 천연소재로부터 단리되는 5환식 알카로이드이며, 이를 출발화합물로 하여 제조되는 항종양활성을 갖는 여러가지 유용한 반합성유도체가 본 발명자들에 의한 탐색연구에 의해 제공되어 왔다(예를 들어, 일본국 특개평 1-186892호, 일본국 특개평 1-131179호, 일본국 특개평 8-73461호 및 일본국 특개평 11-140085호 공보 등을 참조).
캠토테신으로부터 유도되는 7-에틸-10-피페리디노피페리디노카르보닐옥시캠토테신(이하, "CPT-11"라고도 한다)은 높은 항종양활성을 가지며, 또 독성이 적은 화합물로서, 현재 항종양제(일반명: 염산이리노테칸)로서 널리 판매되고 있다. 또, CPT-11의 유연체에도 동일한 항종양효과를 갖는 것이 많이 알려져 있다.
그런데, 원재료인 희수 등의 천연소재로부터 얻어지는 CPT의 양은 극히 적기때문에, 유용한 유도체인 CPT-11 등의 수요가 높아짐에 따라서, 식수(植樹)하는 등의 원재료조달수단을 강구하고 있음에도 불구하고 CPT를 충분량 공급하는 일이 곤 란하게 되리라고 예상된다. 또, 전합성(全合成)에 의한 제법도 검토되고 있으나, 설비, 수율 및 비용 등의 면에서 문제가 많으며, 실용화까지는 이르지 못하고 있는 것이 현상태이다.
따라서, 본 발명의 과제는 염산이리노테칸 및 각종 캠토텐신 유도체의 출발화합물인 CPT를 값싸고 간편하게 공급하는 것이다.
본 발명자들은 상기의 과제를 해결하기 위하여 예의연구를 진행하던 중, 종래 폐기되어 있었던 희수 등의 천연소재에 함유되어 있는 CPT유연체에 착안한 결과, 9-메톡시캠토테신(이하, "9-MC"라고도 한다)이 CPT제조의 부산물로서 뜻밖에도 상당량이 얻어지고 있다는 것을 구명하였다. 또한 이를 유용하게 이용할 수 있도록 연구를 거듭한 결과, 9-MC를 출발물질로 하여 CPT를 간편하고 효율 좋게 제조하고, 이에 의해서 CPT를 안정적으로 공급할 수 있는 수단을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 캠토테신의 제조방법으로서, 다음의 (a) 및 (b)공정;
(a) 9-메톡시캠토테신 또는 9-메톡시캠토테신을 함유하는 천연소재를 가수분해하는 공정,
(b) 공정(a)에서 얻어지는 9-히드록시캠토테신을 9-O-퍼플루오로 탄소수 1 내지 4의 저급알킬술포닐화 또는 9-O-페닐테트라졸릴화하고, 이어서 수소화분해함에 따라 캠토테신으로 변환하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 상기 방법에 관한 것이다.
또, 본 발명은 (b)공정에 있어서, 9-히드록시캠토테신을 9-O-트리플루오로메 탄술포닐화하는 것을 특징으로 하는 상기 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 9-히드록시캠토테신이 20(S)체이며, 캠토테신이 20(S)-캠토테신인 상기 캠토테신의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, CPT의 출발화합물이 되는 9-MC로는 각종 천연소재 등으로부터 단리, 정제한 것, 유사한 화합물로부터 화학적으로 변환한 것, 또는 9-MC를 포함하는 천연소재 그 자체를 사용할 수가 있다. 9-MC를 포함하는 천연소재로는, 예를 들어 희수, 쿠사미즈키(Nothapodytes foetida), Ervatamia heyneana, 사츠마이나모리(Ophiorrhiza japonica)등을 들 수 있지만, 특히 상기 쿠사미즈키는 9-MC의 함량이 높기 때문에, 이를 사용하는 것이 바람직하다. 이들 천연소재를 사용하는 경우에는, 먼저 소재를 그대로 혹은 잘게 자르거나, 파쇄 등의 처리를 실시한 후, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세트산에틸, 클로로포름-메탄올 혼합액, 디클로로메탄메탄올 혼합액 등의 유기용매로 추출한다. 이렇게 하여 얻어지는 추출액은 이를 건조하여 그대로 사용하여도 좋고, 또 칼럼크로마토그래프법, 재결정, 재침전 등의 수단으로 적절히 정제한 것을 사용하여도 좋다.
본 발명에 있어서는, 먼저 9-MC 또는 9-MC를 함유하는 천연소재를 가수분해하여 9-히드록시캠토테신(이하, "9-HC"라고도 한다)으로 변환시킨다. 변환시키는 방법으로는 퀴놀린 또는 클로로포름 등 가운데 요오드트리메틸시란으로 처리하는 방법, 디메틸포름아미드를 용매로 사용하여 에틸메르캡탄 나트륨, 티오페녹시드 칼륨, 티오크레조레이트 나트륨 등과 가열하는 방법, 디메틸술폭시드 중 시안화나트륨과 가열하는 방법, 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄을 용매로 사용하고 삼염 화붕소, 삼브롬화붕소 또는 삼브롬화붕소·디메틸술피드착체로 처리하는 방법, 피리딘염산염으로 가열하는 방법, 염화알루미늄으로 처리하는 방법, 티오아니솔존재하에 트리플루오로메탄술폰산으로 처리하는 방법, 57% 요오드화수소산과 가열하는 방법(여기서, 아세트산중 붉은 인의 존재하에 반응을 실시하여도 좋다), 47% 브롬화수소산과 가열하는 방법(여기서 아세트산, 디옥산 등의 보조용매를 사용하여도 좋다) 등을 들 수 있고, 그 중에서도 효율이 좋고, 저렴하고 간편한 47% 브롬화수소산과 비등환류시키는 방법을 사용하는 것이 바람직하다.
이어서, 상기의 반응에서 얻어진 9-HC를 CPT에로 변환시킨다. 변환 방법으로는 9-HC를 트리플레이트(OSO2CF3: OTf)체로 유도하여 수소화분해하는 방법, 노나플레이트(OSO2C4F9-n:ONf)체로 유도하여 수소화분해하는 방법, 1-페닐-5-테트라졸릴옥시(OTz)체로 유도하여 수소화분해하는 방법 등을 들 수 있다.
상기의 어느 CPT변환공정에서도 CPT를 얻을 수 있으나, 특히 공정수가 적고, 사용하는 시약이 저렴하며, 수소화분해에 수소원으로서 수소가스를 사용하지 않고, 저렴한 포름산을 사용하여 실시할 수 있으며, 또한 통상 사용되는 반응장치에서 가열교반할 수 있다는 간편한 조작으로 CPT를 제조할 수 있다는 점과, 또 각 공정이효율 좋게 진행하는 점 때문에, 9-HC를 염화트리플루오로메탄술포닐, 무수트리플루오로메탄술폰산 또는 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 등을 사용하여 처리하고, N-트리플루오로메탄술포닐옥시캠토테신(이하 9-OTfC라고 기재한다)으로 변환시키고, 다시 팔라듐촉매를 사용하여 트리에틸아민 또는 n-부틸아민 등의 삼급아민의 존재하에 포름산을 수소원으로하여 수소화분해함에 따라 9-OTfC를 CPT로 변환시키는 것이 바람직하다.
이하, 본 발명에 의한 9-MC를 원료로 하는 CPT의 제조방법의 실시형태에 대하여 설명하는바, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다.
하기 도면은 9-MC가 CPT에로 변환하는 체계도이다.
Figure 112002029238910-pct00001
9-MC로부터 CPT로 변환하기 위한 바람직한 실시형태는 다음의 3공정;
① 9-히드록시프토테신(9-HC)의 제조공정,
② 9-트리플루오르메탄술포닐옥시캠토테신(9-OTfC)의 제조공정,
③ 캠토테신의 제조공정(9-OTfC의 수소화분해)를 포함한다.
보다 상세하게 설명하면, 구체적으로
①에서, 9-메톡시캠토테신(9-MC)을 47%브롬화수소산에 현탁하고, 감압하에 탈기하고, 아르곤가스치환후 교반하면서 가열하는 것에 의하여 9-HC가 얻어진다. 47% 브롬화수소산의 사용량은 1g에 대하여 10mL∼100mL의 범위이며, 바람직하게는 15mL∼25mL의 범위에서 사용할 수 있다. 가열온도는 100℃∼180℃이며, 바람직하게는 160℃∼180℃이다. 또 반응시간은 1∼24시간이며, 바람직하게는 3∼4시간 가열하는 것이 바람직하다.
원료인 9-MC는 특히 정제품이 아니어도 사용할 수가 있다.
또 이 공정은 방향족메톡시기의 가수분해에 일반적으로 사용되는 다른 공지의 방법을 사용할 수도 있다.
②에서, 상기 9-HC에 N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 클로로포름 등을 용매로서 사용하고, 염기의 존재하에 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드, 염화트리플루오로메탄술포닐 또는 무수트리플루오로메탄술폰산을 1.0당량∼5.0당량 첨가하고, 빙냉에서부터 100℃로 0.5시간∼3시간 반응시킴에 따라 9-OTfC를 얻을 수 있다. 이 반응은 바람직하게는 아르곤가스 등의 불활성가스 분위기하에서 실시된다. 원료인 9-HC는 단리하여 그대로 사용하여도 좋고, 칼럼크로마토그래프법, 재결정 또는 재침전 등의 수단으로 적절히 정제한 것을 사용하여도 좋다.
염기로는 트리에틸아민, n-부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘 등의 유기염기류, 또는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨 등의 알카리금속염류를 들 수 있다. 바람직하게는, 용매로서 N,N-디메틸포름아미드를 사용하고, 3.0당량∼7.0당량의 트리에틸아민의 존재하에 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드를 1.5∼3.5당량 사용하여 50℃∼60℃에서 0.5∼1시간 가열함에 따라 대략 정량적으로 9-OTfC를 얻을 수 있다. 또, 트리프루오로메탄술폰산에스테르화제로서 염 화트리플루오르메탄술포닐이나 무수트리플루오로메탄술폰산을 사용하는 경우에, 용매는 디클로로메탄, 클로로포름 등이 바람직하다.
③에서는, 9-OTfC를 N,N-디메틸포름아미드를 용매로 하고, 염기의 존재하에 팔라듐촉매를 사용하고, 수소원으로서 포름산을 첨가하여 아르곤가스분위기하의 40℃-80℃에서 1시간∼18시간 가열 교반하고, 수소화분해함에 따라 CPT가 얻어진다. 이 경우, 분자체(molecular sieve) 3Å(MS3Å)를 첨가함으로써 반응이 촉진된다.
염기로는, 예를 들어 트리에틸아민 또는 n-트리부틸아민 등의 3급아민을 들 수 있으며, 3∼20당량의 범위에서 사용할 수 있다. 또, 포름산은 2∼10당량의 범위에서 사용할 수 있다. 팔라듐촉매로는, 예를 들어 아세트산팔라듐(Pd(OAc)2)-트리페닐포스핀(Ph3P), 아세트산팔라듐-1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(DPPF), 아세트산팔라듐-트리n-부틸포스핀(n-Bu3P), 테트라퀴스트리페닐포스핀팔라듐(Pd(PPh3) 4, 디클로로비스트리페닐포스핀팔라듐(PdCl2(PPh3)2) 등을 들 수 있다. 팔라듐촉매는 4∼50몰% 사용할 수 있다. 아세트산팔라듐의 경우, 포스핀리간드를 8∼100몰% 첨가한다. 또, 팔라듐촉매의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드를 용매로 하여 염기로서 탄산칼륨, 수소원으로서 보란·디메틸아민착체를 사용하여 실시할 수도 있다.
바람직하게는 팔라듐촉매로서, 아세트산팔라듐을 3∼6몰%, 트리페닐포스핀을 6∼12몰% 또는 디클로로비스트리페닐포스핀팔라듐을 5∼15몰% 사용하고, 염기로서 트리에틸아민을 3∼14당량, 포름산을 1.5∼7당량 첨가하고, 아르곤가스 등의 불활성가스분위기하에서 60℃ 부근에서 2∼6시간 반응시키는 것이 바람직하다.
이 수소화분해의 공정은 트리플레이트화반응후 9-OTfC를 단리하지 않고 사용하여도 좋으며, 또 칼럼크로마토그래프법 또는 재결정 등의 수단에 의하여 적절히 정제한 것을 사용하여도 좋다.
또한, 본 발명에서 사용되는 출발화합물, 중간화합물 및 얻어지는 목적화합물에는 그 입체이성체, 광학이성체, 호변이성체 등도 포함된다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는바, 이에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
(실시예 1) 9-히드록시캠토테신(9-HC)의 제조;
Figure 112002029238910-pct00002
9-메톡시캠토테신(9-MC; 10g, 26.43mmol)을 47% 브롬화수소산(200mL)에 현탁하고, 감압하에 탈기하여 아르곤가스분위기하에서 3.5시간 비등환류하였다. 반응혼합물을 실온에서 냉각하고, 교반하면서 물(900mL)에 분할 주입하고, 석출물을 셀라이트패드상에서 여과하고 수세하였다. 여과물을 20% 메탄올함유 클로로포름에 용해하고, 활성탄(20g) 및 무수황산 나트륨을 가하여 1시간 교반하여 여과한 후, 감압하에 농축건조 고형화하여 굵은 생성물을 얻었다. 굵은 생성물을 실리카겔칼럼크로 마토그래프법(8% 메탄올함유 클로로포름)에 의해 정제하여, 다갈색 고체 9-히드록시캠토테신(9-HC);mp 231∼237℃(분해)(6.47mg, 수율 67%)을 얻었다.
이하에, NMR스펙트럼, IR스펙트럼 및 MS스펙트럼을 나타낸다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.87(3H, t, J=7Hz, 20-CH2CH 3 ), 1.78-1.98(2H, m, 20-CH 2 CH3), 5.26(2H, s), 5.42(2H, s), 6.73-7.46(1H, br, D2 O exchangable), 7.03(1H, d, J=7Hz), 7.32(1H, s, 14-H), 7.52-7.70(2H, m), 7.83(1H, s, 7-H), 10.50-10.92(1H, br, D2O exchangable)
IR(KBr): 3390, 3121, 1749, 1657, 1616, 1591 cm-1.
EI-MS m/z: 364(M+).
(실시예 2) 9-트리플루오르메탄술포닐옥시캠토테신(9-OTfC)의 제조;
Figure 112002029238910-pct00003
9-히드록시캠토테신(9-HC; 300mg, 0.82mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(8mL) 용액에, 아르곤가스분위기하의 실온에서 트리에틸아민(0.34mL, 2.47mmol, 3.0eq)및 N-페닐트리플루오르메탄술폰이미드(442mg, 1.24mmol, 1.5eq)를 첨가하고, 0.5시간 교반하였다. 박층크로마토그래피법(클로로포름:메탄올=20:1)에 의해 원료의 소실을 확인하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물에 클로로포름(200mL) 및 물(100mL)을 첨가하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 클로로포름(5mL)에 용해하고, 이에 n-헥산(50ml)을 첨가하여 석출물을 흡인여과하고, 감압하에 건조하여 담황색 고체 9-트리플루오로메탄술포닐옥시캠토테신(9-OTfC): mp 263-266℃(분해)(350g, 수율 86%)을 얻었다.
이하에, NMR스펙트럼, IR스펙트럼 및 MS스펙트럼을 나타낸다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.05(3H, t, J=7Hz), 1.83-1.96(2H, m), 3.77(1H, s), 5.32(1H, d, J=17Hz), 5.38(2H, s), 5.76(1H, d, J=17Hz), 7.65(1H, d, J=8Hz), 7.71(1H, s), 7.87(1H, t, J=8Hz), 8.30(1H, d, J=8Hz), 8.62(1H, s)
IR(KBr): 3387, 1751, 1663, 1626, 1607 cm-1.
EI-MS m/z: 496(M+).
(실시예 3) 캠토테신(CPT)의 제조(9-OTfC의 수소화분해반응);
Figure 112002029238910-pct00004
9-트리플루오로메탄술포닐옥시캠토테신(9-OTfC; 100mg, 0.20mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(5mL)용액에, 실온에서 교반하면서 트리에틸아민(61mg, 0.606mmol, 3.0eq), 아세트산팔라듐(2mg, 0.0081mmol, 4mol%), 트리페닐포스핀(4mg, 0.0162mmol, 8mol%) 및 포름산(19mg, 0.404mmol, 2.0eq)을 첨가하고, 아르곤가스분위기하의 60℃에서 1시간 교반하였다. 박층크로마토그래프법(클로로포름: 메탄올=50:1)에 의해 원료의 소실을 확인하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물에 클로로포름(5mL) 및 n-헥산(200mL)을 첨가하고, 발생한 침전물을 흡인여과하여, 황색고체 캠토테신(CPT)(44mg, 수율 63%)을 얻었다.
이하에, NMR스펙트럼을 나타낸다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 0.88(3H, t, J=7Hz), 1.83-1.90(2H, m), 5.29(2H, s), 5.42(2H, s), 6.53(1H, s), 7.35(1H, s), 7.69-7.73(1H, m), 7.84-7.88(1H, m), 8.12-8.18(2H, m), 8.69(1H, s)
(실시예 4) 9-HC로부터 캠토테신으로의 원포트반응에 의한 제조;
9-히드록시캠토테신(9-HC; 300mg, 0.82mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(15mL)용액에, 트리에틸아민(0.68ml, 4.92mmol, 6.0eq.) 및 N-페닐트리플루오르메탄술폰이미드(879mg, 2.46mmol, 3.0eq.)을 가하고, 아르곤가스분위기하의 60℃에서 0.5시간 교반하였다. 박층크로마토그래프법(클로로포름:메탄올=20:1)에 의해 원료의 소실을 확인한 후, 이 반응용액에 트리에틸아민(1.14mL, 8.20mmol, 10.0eq.), 디클로로비스트리페닐포스핀팔라듐(58mg, 0.08mmol, 10mol%), 포름산(189mg, 4.10mmol, 5.0eq.)을 첨가하고 60℃에서 3시간 가열하였다. 박층크로마토그래프법(클로로포름:메탄올=50:1)에 의해 9-TfC의 소실을 확인하고, 반응혼합물을 방치 냉각후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물에 클로로포름(5mL) 및 n-헥산(200mL)을 첨가하고, 발생한 침전물을 흡인여과하여 황색고체 캠토테신(209mg, 수율 73%)을 얻었다.
(실시예 5) 9-노나플루오로부탄술포닐옥시캠토테신(9-ONfC)의 제조;
Figure 112002029238910-pct00005
9-히드록시캠토테신(9-HC; 180mg, 0.49 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(15mL) 용액에, 아르곤가스분위기하의 실온에서 수소화나트륨(광유중60% 분산)(30mg, 0.74mmol, 1.5eq) 및 노나플루오로부탄술포닐플루오리드(243mg, 0.74mmol, 1.5eq)을 첨가하고, 2시간 교반하였다. 반응액을 교반하에 정제수(200mL)중에 주입하고, 이 용액에 클로로포름(200mL) 및 0.1염산(50mL)을 첨가하였다. 발생한 침전물을 여과하고, 여과액의 유기층을 분할채취하여 정제수 및 포화식염수(각 100mL)에 의해 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래프법(1% 메탄올함유 클로로포름)에 의해 정제하여, 황색고체 9-노나플루오로부탄술포닐옥시캠토테신(9-ONfC); mp 260-262℃(분해)(85mg, 수율 27%)을 얻었다.
이하에, NMR스펙트럼, IR스펙트럼 및 MS스펙트럼을 나타낸다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.05(3H, t, J=7Hz), 1.85-1.96(2H, m), 3.74(1H, s), 5.32(1H, d, J=17Hz), 5.38(2H, s), 5.77(1H, d, J=17Hz), 7.67(1H, d, J=8Hz), 7.70(1H, s), 7.85-7.89(1H, m), 8.30(1H, d, J=9Hz), 8.63(1H, s). IR(KBr): 3396, 1755, 1663, 1603cm-1.
EI-MS m/z: 646(M+).
(실시예 6) 캠토테신(CPT)의 제조(9-ONfC의 수소화분해반응);
Figure 112002029238910-pct00006
9-노나플루오로부탄술포닐옥시캠토테신(9-ONfC; 50mg, 0.077mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(3mL)용액에, 트리에틸아민(107㎕, 0.77mmol, 10.0eq), 디클로로비스트리페닐포스핀팔라듐(5mg, 0.0077mmol, 10mol%) 및 포름산(15㎕, 0.39mmol, 5.0eq)을 차례로 첨가하고, 아르곤가스분위기하의 60℃에서 0.5시간 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물에 아세톤(20mL)을 첨가하고, 발생한 침전물을 흡인여과하여 캠토테신(CPT)(25mg, 수율 93%)을 얻었다.
(실시예 7) 9-(1-페닐-5-테트라졸릴옥시)캠토테신(9-OTzC)의 제조;
Figure 112002029238910-pct00007
9-히드록시캠토테신(9-HC; 560mg, 1.54mmol)의 건조 N,N-디메틸포름아미드(50ml)용액에, 아르곤가스분위기하의 실온에서 tert-부톡시칼륨(208mg, 1.85mmol, 1.2eq)을 첨가하고, 10분간 교반한 후, 이 용액에 5-클로로-1-페닐테트라졸(334mg, 1.85mmol, 1.2eq)을 첨가하여 6시간 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 클로로포름으로 추출하여 불용물을 여과하였다. 추출액을 감압하에서 건고하고, 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래프법(1% 메탄올함유 아세트산에틸)에 의해 정제하여 황색고체 9-(1-페닐-5-테트라졸릴옥시)캠토테신(9-OTzC); mp 169-175℃(분해)(375mg, 수율 48%)을 얻었다.
이하에, NMR스펙트럼, IR스펙트럼 및 MS스펙트럼을 나타낸다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.02(3H, t, J=7Hz), 1.78-1.97(2H, m), 3.82(1H, br-s), 5.22(2H, br-s), 5.29(1H, d, J=16Hz), 5.72(1H, d, J=16Hz), 7.55-7.75(4H, m), 7.82-7.93(4H, m), 8.15-8.24(1H, m), 8.45(1H, d, J=1Hz),
IR(KBr): 3420, 1751, 1659, 1597, 1539cm-1.
EI-MS m/z: 508(M+)
(실시예 8) 캠토테신(CPT)의 제조(9-OTzC의 수소화분해반응);
Figure 112002029238910-pct00008
9-(1-페닐-5-테트라졸릴옥시)캠토테신(9-OTzC; 100mg, 0.39mmol)의 디옥산-에탄올(1:1)(20mL)용액에, 10%팔라듐/탄소(15mg)를 첨가하여, 수소가스분위기하의 40℃부근에서 24시간 격렬하게 교반하였다. 촉매를 여과하고, 감압하에서 건조하여 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래프법(2% 메탄올함유 클로로포름)에 의해 정제하여 캠토테신(20mg, 수율 29%)을 얻었다.
염산이리노테칸 및 각종 캠토텐신 유도체의 출발화합물인 CPT를 저렴하면서도 간편하게 공급할 수 있다.

Claims (3)

  1. 캠토테신의 제조방법에 있어서,
    (a) 9-메톡시캠토테신 또는 9-메톡시캠토테신을 함유하는 희수, 쿠사미즈키(Nothapodytes foetida), 어바타미아 헤이네아나(Ervatamia heyneana), 및 사츠마이나모리(Ophiorrhiza japonica)로 구성되는 군에서 선택되는 하나 또는 2종 이상의 추출물을 가수분해하는 공정,
    (b) 공정(a)에서 얻어지는 9-히드록시캠토테신을 9-O-퍼플루오로 탄소수 1 내지 4의 저급알킬술포닐화 또는 9-O-페닐테트라졸릴화하고, 이어서 수소화분해함에 따라 캠토테신으로 변환하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 캠토테신의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, (b)공정에서, 9-히드록시캠토테신을 9-O-트리플루오로메탄술포닐화하는 것을 특징으로 하는 캠토테신의 제조방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 9-히드록시캠토테신이 20(S)체이며, 캠토테신이 20(S)-캠토테신인 것을 특징으로 하는 캠토테신의 제조방법.
KR1020027011699A 2000-03-22 2001-03-21 캠토테신의 제조방법 KR100757463B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2000-00079385 2000-03-22
JP2000079385 2000-03-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20020087071A KR20020087071A (ko) 2002-11-21
KR100757463B1 true KR100757463B1 (ko) 2007-09-11

Family

ID=18596639

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027011699A KR100757463B1 (ko) 2000-03-22 2001-03-21 캠토테신의 제조방법

Country Status (14)

Country Link
US (1) US6743918B2 (ko)
EP (1) EP1270579B1 (ko)
JP (1) JP4624633B2 (ko)
KR (1) KR100757463B1 (ko)
CN (1) CN1228341C (ko)
AR (1) AR027687A1 (ko)
AT (1) ATE327995T1 (ko)
AU (2) AU2001242735B2 (ko)
BR (1) BR0109343A (ko)
CA (1) CA2402364C (ko)
DE (1) DE60120139T2 (ko)
MX (1) MXPA02009203A (ko)
TW (1) TWI287016B (ko)
WO (1) WO2001070747A1 (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ299329B6 (cs) * 2003-08-26 2008-06-18 Pliva-Lachema A.S. Zpusob výroby 7-ethyl-10-[ 4-(1-piperidino)-1-piperidino]karbonyloxykamptothecinu
CZ299593B6 (cs) * 2003-12-16 2008-09-10 Pliva-Lachema A. S. Zpusob výroby 7-ethyl-10-hydroxykamptothecinu
TWI396690B (zh) 2006-04-27 2013-05-21 Yakult Honsha Kk 喜樹鹼衍生物的製造方法
CN108570057A (zh) * 2017-03-13 2018-09-25 烟台药物研究所 一种合成7-乙基-10-羟基喜树碱的方法
CN113880855A (zh) * 2021-09-02 2022-01-04 兰州大学 一种9-氟喜树碱衍生物的制备及其在抗肿瘤方面的用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6185319A (ja) * 1984-10-03 1986-04-30 Yakult Honsha Co Ltd 抗腫瘍剤
JPH01186892A (ja) * 1988-01-20 1989-07-26 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6019790A (ja) * 1983-07-14 1985-01-31 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体
US4496555A (en) * 1983-07-19 1985-01-29 Wayne State University Compounds and compositions for inhibiting estrogen sulfotransferase transferase activity, process and novel intermediates therein
US4568673A (en) * 1984-03-20 1986-02-04 Wayne State University Compositions inhibiting murine MXT ductal carcinoma
HU199805B (en) * 1986-01-16 1990-03-28 Schering Corp Process for producing condensed benzazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4981968A (en) * 1987-03-31 1991-01-01 Research Triangle Institute Synthesis of camptothecin and analogs thereof
JP2538792B2 (ja) 1987-06-25 1996-10-02 株式会社ヤクルト本社 新規なカンプトテシン誘導体
US4868291A (en) * 1987-08-20 1989-09-19 Bristol-Myers Company 4'-deshydroxyepipodophyllotoxin glucosides: synthesis and use
US5004758A (en) * 1987-12-01 1991-04-02 Smithkline Beecham Corporation Water soluble camptothecin analogs useful for inhibiting the growth of animal tumor cells
JPH0873461A (ja) 1994-09-06 1996-03-19 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体、その製造法および抗腫瘍剤
JP4094710B2 (ja) 1997-11-06 2008-06-04 株式会社ヤクルト本社 新規なカンプトテシン誘導体

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6185319A (ja) * 1984-10-03 1986-04-30 Yakult Honsha Co Ltd 抗腫瘍剤
JPH01186892A (ja) * 1988-01-20 1989-07-26 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
CA2402364A1 (en) 2001-09-27
US20040087609A1 (en) 2004-05-06
DE60120139D1 (de) 2006-07-06
KR20020087071A (ko) 2002-11-21
US6743918B2 (en) 2004-06-01
JP4624633B2 (ja) 2011-02-02
EP1270579A1 (en) 2003-01-02
DE60120139T2 (de) 2007-04-12
CA2402364C (en) 2008-07-08
WO2001070747A1 (fr) 2001-09-27
AU2001242735B2 (en) 2005-05-26
EP1270579B1 (en) 2006-05-31
BR0109343A (pt) 2002-12-17
AU4273501A (en) 2001-10-03
TWI287016B (en) 2007-09-21
EP1270579A4 (en) 2004-07-07
ATE327995T1 (de) 2006-06-15
AR027687A1 (es) 2003-04-09
MXPA02009203A (es) 2004-04-02
CN1228341C (zh) 2005-11-23
CN1419558A (zh) 2003-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102586854B1 (ko) 치환된 다환성 피리돈 유도체의 제조 방법 및 그의 결정
HU219911B (hu) Pirazolo-piridin-származékok, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
BRPI0609399A2 (pt) método para produzir compostos da 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina 1-substituìda e intermediários dos mesmos
CN116410207A (zh) 一类泛素化特异性蛋白酶抑制剂及其制备方法与应用
CN115605475A (zh) 一种免疫抑制剂、其制备方法和应用
WO2004078721A1 (ja) 環状ベンズアミジン誘導体の製造方法
CN110330485B (zh) 一类茚并异喹啉类化合物及其制备方法
KR100757463B1 (ko) 캠토테신의 제조방법
CN112047880B (zh) 一类氮杂黄酮衍生物及其作为抗肿瘤药物的应用
CN110804059B (zh) 氨基甲酸酯类化合物、药物组合物及其应用
JP3652708B2 (ja) シクロアルカ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬品
US5459269A (en) 14-halo-camptothecins
Miki et al. Acid‐catalyzed reactions of 3‐(hydroxymethyl)‐and 3‐(1‐hydroxyethyl) pyrazolo [1, 5‐a] pyridines
CN110078749B (zh) 3a，3a′-双呋喃[2,3-b]吲哚啉类化合物、制备方法、药物组合物及应用
AU640831B2 (en) Process for preparing benzo(c)phenanthridinium derivatives, and novel compounds prepared by said process
EP0947514B1 (en) Novel phenanethridinium derivatives
JPS636070B2 (ko)
JPH07101956A (ja) ヒドロキシカンプトテシン化合物の製法
CN116178365A (zh) 盐酸小檗碱衍生物及其制备方法和应用
CN116589460A (zh) 吡啶并[1,2-b]吲唑的制备方法
CN117209438A (zh) 一种1,2,4三氮唑-3-酮化合物的制备方法
CN117751122A (zh) 作为Wee-1抑制剂的1,2-二氢-3H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-酮化合物
KR0183438B1 (ko) 항암활성을 나타내는 신규 캠토쎄신 유도체
Razus et al. Synthesis and properties of 4-(3-Substituted azulen-1-yl)-2, 6-diphenylpyridines
WO2003068778A1 (en) A process for the preparation of 10-hydroxy-9-n,n-dimethylaminomethyl-5-(2'-fluoroethoxy)-20(s)-camptothecin hydrochloride

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20110811

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120821

Year of fee payment: 6

LAPS Lapse due to unpaid annual fee