CN116589460A - 吡啶并[1,2-b]吲唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种吡啶并[1,2‑b]吲唑的制备方法，其主要特点是，包括步骤：以吡啶鎓酰胺和邻二碘苯为原料，在氢化钠的存在下，反应得到吡啶并[1,2‑b]吲唑。反应操作简单，条件温和，不需要高温和过渡金属的催化，副产物少，原料均便宜易得且安全性高，是一种直接制备吡啶并[1,2‑b]吲唑的新颖方法。这类反应制备成本低廉，具有重要的应用价值。
Description
技术领域
本发明属于有机合成，具体涉及一种吡啶并[1,2-b]吲唑的合成方法。
背景技术
吡啶并[1,2-b]吲唑(pyridine[1,2-b]indazole)是一种有趣的氮杂稠环化合物，众所周知，吲唑类衍生物在成药性方面有着巨大的潜力。例如，Axitinib被用于癌症的治疗，盐酸苄达明则在抗炎方面有着良好的表现。而对于吡啶并[1,2-b]吲唑，这类化合物可用于材料科学领域，吡啶并[1,2-b]吲唑有着蓝色的荧光，具有良好的光电性能，有潜力成为新型有机发光材料。
目前，吡啶并[1,2-b]吲唑的合成方法主要是从叠氮化物出发，构建新的N-N键和C-N键(Angew.Chem.Int.Ed.2013,11862-11866)，这一类方法通常需要长时间的高温，或者过渡金属催化剂以及危险的叠氮化物。另外，还有从硝基直接环化的策略(J.Am.Chem.Soc.2017,139,6839-6842)，该方法需要复杂的膦烷催化剂以及不可避免的高温。
因此，目前的方法大都需要苛刻的反应条件，而且部分原料不易获取，价格较昂贵，给操作带来了一定的不便性和危险性，不利于商业化应用。
发明内容
本发明的目的是为了克服上述现有技术中的至少一个缺点，提供一种吡啶并[1,2-b]吲唑的制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供了以下的技术方案：
本发明公开了一种吡啶并[1,2-b]吲唑的制备方法，其主要特点是，包括步骤：以吡啶鎓酰胺和邻二碘苯为原料，在氢化钠的存在下，反应得到吡啶并[1,2-b]吲唑。邻二碘苯在氢化钠介导下原位生成苯炔中间体与吡啶鎓酰胺类化合物直接进行[3+2]环加成反应生成吡啶并[1,2-b]吲唑，该方法的原料便宜易得，底物制备步骤简短，反应条件温和，丰富了吡啶并[1,2-b]吲唑的合成方法，具有很大的应用价值，特别是避免了现有方法所需要的苛刻的反应条件或是过渡金属催化剂以及原料较难获取的弊端。
较佳地，包括具体步骤：在氮气氛围下，将吡啶鎓酰胺和氢化钠悬浮于无水溶剂中，滴加邻二碘苯，反应得到吡啶并[1,2-b]吲唑。可以使用注射器滴加邻二碘苯。
较佳地，吡啶鎓酰胺的酰胺为对甲苯磺酰基、苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、苄氧羰基中的一种或几种。优选，对甲苯磺酰基和对甲氧基苯甲酰基，更优选，对甲氧基苯甲酰基。
较佳地，吡啶鎓酰胺的吡啶鎓片段为取代或未取代的吡啶鎓，取代基为烷基、烷氧基、芳基、卤素中的一种；卤素为氟、氯、溴或碘。
“烷基”指的是直链或支链饱和烃基，优选，C1-C10烷基。例如，甲基、乙基、异丙基等。
“烷氧基”指的是与氧原子共价键合的烷基，具有-O-R(R指代烷基)的结构通式，优选，C1-C6烷氧基。例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
“芳基”指的是具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环基团，例如苯基和萘基。
较佳地，反应溶剂为THF、DMA、DMF、DME、二氧六环中的一种或几种，优选THF和DMA，更优选THF。
较佳地，反应温度为0℃～50℃，优选10℃～室温。
较佳地，吡啶鎓酰胺的浓度为0.025M～0.1M，优选0.05M。
较佳地，吡啶鎓酰胺、邻二碘苯的摩尔量比为1:(1～3)，优选为1：2；吡啶鎓酰胺、氢化钠的摩尔量比为1:(2～4)，优选为1：3。
较佳地，吡啶鎓酰胺为(4-甲氧基苯甲酰基)(吡啶-1-鎓-1-基)酰胺，化学结构如下：
R选自烷基、烷氧基、芳基、卤素中的一种；卤素为氟、氯、溴或碘。
本发明首次公开了，邻二碘苯在氢化钠的介导下原位生成苯炔中间体在温和的条件下与吡啶鎓酰胺通过[3+2]环加成生成吡啶并[1,2-b]吲唑，避免了高温和过渡金属催化；实验操作简单，放大时仍能得到较好的产率；产物对有机合成、药物化学和材料化学具有重要意义。
附图说明
图1为吡啶并[1,2-b]吲唑1H NMR谱图。
图2为吡啶并[1,2-b]吲唑13C NMR谱图。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
下述实施例中所述试验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所涉及的试剂或耗材，如无特殊说明，均可通过商业途径获得。
本发明提供的方法为：在氮气氛围下，将吡啶鎓酰胺和氢化钠悬浮于无水溶剂中，随后用注射器滴加邻二碘苯，反应得到吡啶并[1,2-b]吲唑。反应示意如下：
吡啶鎓酰胺底物需提前制备，所有原料均为市售产品，具体制备操作以及测试方法为常规技术。
核磁谱图1H NMR和13C NMR均使用Bruker DRX-400(400MHZ)和Bruker AVANCE-600(600MHZ)核磁共振仪测定，样品溶剂为CDCl3(7.26ppm)。核磁数据报告包括：化学位移，峰面积积分，偶合常数，峰型等。TLC薄层色谱板为烟台黄海化工厂生产，在254nm或365nm波长下可视化监测，快速柱层析所用硅胶目数为200-300目。所用试剂都为市售分析纯或化学纯，无特殊说明，直接使用；NaH分散于矿物油中，60％。无水溶剂均为重蒸溶剂或市售干燥溶剂(百灵威)。
实施例一
在氮气氛围下，将(4-甲氧基苯甲酰基)(吡啶-1-鎓-1-基)酰胺(0.5mmol，1.0equiv)和氢化钠(1.5mmol，3.0equiv)称量于反应瓶中，悬浮于无水THF(10ml)中，在室温下常规搅拌五分钟，随后加入邻二碘苯(1.0mmol，2.0equiv)，加完后在10℃下继续反应24小时。反应完成后，向反应液中加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，柱层析分离，得到产物吡啶并[1,2-b]吲唑，收率为69％。
黄色固体，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.80(d,J＝6.9Hz,1H),8.11(dd,J＝13.0,8.4Hz,2H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.60-7.54(m,1H),7.39-7.33(m,1H),7.26-7.21(m,1H),7.19(td,J＝6.9,1.3Hz,1H)；13C NMR(151MHz,CDCl3):δ149.63,135.46,128.53,128.01,122.06,119.84,118.04,116.33,115.60,115.23；LR-MS(EI-TOF)：m/z 168.1[M]+。
图1为吡啶并[1,2-b]吲唑1H NMR谱图。图2为吡啶并[1,2-b]吲唑13C NMR谱图。
实施例二
在氮气氛围下，将(4-甲氧基苯甲酰基)(吡啶-1-鎓-1-基)酰胺(0.5mmol，1.0equiv)和氢化钠(1.5mmol，3.0equiv)称量于反应瓶中，悬浮于无水THF(10ml)中，在室温下常规搅拌五分钟，随后加入邻二碘苯(1.0mmol，2.0equiv)，加完后在室温下继续反应24小时。反应完成后，向反应液中加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，柱层析分离，得到产物吡啶并[1,2-b]吲唑，收率为44％。
实施例三
在氮气氛围下，将(4-甲氧基苯甲酰基)(吡啶-1-鎓-1-基)酰胺(0.5mmol，1.0equiv)和氢化钠(1.5mmol，3.0equiv)称量于反应瓶中，悬浮于无水THF(10ml)中，在室温下常规搅拌五分钟，随后加入邻二碘苯(1.0mmol，2.0equiv)，加完后在10℃下继续反应12小时。反应完成后，向反应液中加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，柱层析分离，得到产物吡啶并[1,2-b]吲唑，收率为53％。
实施例四
在氮气氛围下，将(4-甲氧基苯甲酰基)(吡啶-1-鎓-1-基)酰胺(0.5mmol，1.0equiv)和氢化钠(1.5mmol，3.0equiv)称量于反应瓶中，悬浮于无水THF(20ml)中，在室温下常规搅拌五分钟，随后加入邻二碘苯(1.0mmol，2.0equiv)，加完后在10℃继续反应24小时。反应完成后，向反应液中加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，柱层析分离，得到产物吡啶并[1,2-b]吲唑，收率为39％。
实施例五
在氮气氛围下，将(4-甲氧基苯甲酰基)(吡啶-1-鎓-1-基)酰胺(0.5mmol，1.0equiv)和氢化钠(1.0mmol，2.0equiv)称量于反应瓶中，悬浮于无水THF(10ml)中，在10℃下常规搅拌五分钟，随后加入邻二碘苯(1.0mmol，2.0equiv)，加完后在室温下继续反应24小时。反应完成后，向反应液中加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，柱层析分离，得到产物吡啶并[1,2-b]吲唑，收率为47％。
实施例六
在氮气氛围下，将苯甲酰基(吡啶-1-鎓-1-基)酰胺(0.5mmol，1.0equiv)和氢化钠(1.5mmol，3.0equiv)称量于反应瓶中，悬浮于无水THF(10ml)中，在室温下常规搅拌五分钟，随后加入邻二碘苯(1.0mmol，2.0equiv)，加完后在10℃下继续反应12小时。反应完成后，向反应液中加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，柱层析分离，得到产物吡啶并[1,2-b]吲唑，收率为21％。
实施例七
在氮气氛围下，将(4-甲基苯磺酰基)(吡啶-1-鎓-1-基)酰胺(0.5mmol，1.0equiv)和氢化钠(1.5mmol，3.0equiv)称量于反应瓶中，悬浮于无水THF(10ml)中，在室温下常规搅拌五分钟，随后加入邻二碘苯(1.0mmol，2.0equiv)，加完后在10℃下继续反应12小时。反应完成后，向反应液中加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，柱层析分离，得到产物吡啶并[1,2-b]吲唑，收率为25％。
实施例八
在氮气氛围下，将(叔丁氧羰基)(吡啶-1-鎓-1-基)酰胺(0.5mmol，1.0equiv)和氢化钠(1.5mmol，3.0equiv)称量于反应瓶中，悬浮于无水THF(10ml)中，在室温下常规搅拌五分钟，随后加入邻二碘苯(1.0mmol，2.0equiv)，加完后在10℃下继续反应12小时。TLC检测显示原料(叔丁氧羰基)(吡啶-1-鎓-1-基)酰胺并没有发生反应，产物收率为0％。
本发明公开了邻二碘苯在氢化钠介导下原位生成苯炔中间体，10℃的条件下与吡啶鎓酰胺[3+2]环加成反应直接生成吡啶并[1,2-b]吲唑。这类反应操作简单，条件温和，不需要高温和过渡金属的催化，副产物少，原料均便宜易得且安全性高，是一种直接制备吡啶并[1,2-b]吲唑的新颖方法。这类反应制备成本低廉，具有重要的应用价值。
在此说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是，很显然仍可以作出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，说明书和附图应被认为是说明性的而非限制性的。
Claims (9)
1.一种吡啶并[1,2-b]吲唑的制备方法，其特征在于，包括步骤：以吡啶鎓酰胺和邻二碘苯为原料，在氢化钠的存在下，反应得到吡啶并[1,2-b]吲唑。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括具体步骤：在氮气氛围下，将吡啶鎓酰胺和氢化钠悬浮于无水溶剂中，滴加邻二碘苯，反应得到吡啶并[1,2-b]吲唑。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，吡啶鎓酰胺的酰胺为对甲苯磺酰基、苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、苄氧羰基中的一种或几种。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，吡啶鎓酰胺的吡啶鎓片段为取代或未取代的吡啶鎓，取代基为烷基、烷氧基、芳基、卤素中的一种；卤素为氟、氯、溴或碘。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，反应溶剂为THF、DMA、DMF、DME、二氧六环中的一种或几种。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，反应温度为0℃～50℃。
7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，吡啶鎓酰胺的浓度为0.025M～0.1M。
8.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，吡啶鎓酰胺、邻二碘苯的摩尔量比为1:(1～3)；吡啶鎓酰胺、氢化钠的摩尔量比为1:(2～4)。
9.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，吡啶鎓酰胺为(4-甲氧基苯甲酰基)(吡啶-1-鎓-1-基)酰胺，化学结构如下：
R选自烷基、烷氧基、芳基、卤素中的一种；卤素为氟、氯、溴或碘。
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